HORMONAS PLACENTARIAS.

Dr. Luis Gangas R. Prof. Asoc. Dr. Arnaldo Porcile J. Post Grado Depto Ginecologa y Obstetricia. Facultad de Medicina. Campus Oriente. Universidad de Chile.
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Generalidades
Se producen hormonas proteicas y esteroides. Esteroideas:estrgenos, progesterona, aldosterona, desoxicorticosterona, cortisol. Proteicas:Lactgeno placentario, hCG, ACTH, y otros pptidos,
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Gonadotrofina corinica humana (hCG).

Glucoprotena de accin similar a LH. Acta a travs de los receptores para LH/hCG en la membrana plasmtica. Se produce casi exclusivamente en la placenta aunque existen tu malignos que tambin la producen (Neoplasias del trofoblasto) y en tejidos no malignos del hombre y la mujer no embarazada principalmente a/n de la glndula hipfisis.
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Gonadotrofina corinica humana (hCG).

Caractersticas qumicas: Glucoprotena. Vida 1/2 24 horas. Compuesta de 2 unidades ( y ). Estructuralmente relacionada con LH, FSH y la TSH ya que poseen idntica subunidad .
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Gonadotrofina corinica humana (hCG).

Biosntesis
La sntesis de las cadenas y se regulan en forma separada; un nico gen (cromosoma 6) codifica pero existen 8 genes para la familia -hCG/-LH (cromosoma 19). Las subunidades y de la hCG se sintetizan en forma de precursores de alto PM las cuales son clivadas por endopeptidasas microsomales para ser rpidamente liberadas de la clula.
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Gonadotrofina corinica humana (hCG).

Biosntesis
La velocidad de sntesis de la subunidad es el paso limitante para la formacin de la hCG completa.

Sitios celulares de origen:

Se sintetiza principalmente en el sincitiotrofoblasto aunque se ha encontrado en el cito en fases tempranas de embarazo.
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Gonadotrofina corinica humana (hCG).

Regulacin de la biosntesis de subunidades de hCG:
La cantidad de mRNA para la sntesis de y hCG en el sincitiotrofoblasto es mayor durante el 1 trimestre del embarazo. Por ello un buen marcador de embarazo de fetos normales. Los genes para unidades y se expresan antes de la diferenciacin completa del trofoblasto en sincitio y citotrofoblasto.
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Gonadotrofina corinica humana (hCG).

Concentraciones de hCG en suero y orina: La hCG intacta es detectable en plasma en aproximadamente 7,5 a 9,5 das despus del pick secretorio de LH de la mitad del ciclo que precede a la ovulacin por lo que es posible que la hCG ingrese a la circulacin materna en el momento de implante del blastocisto.
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Gonadotrofina corinica humana (hCG).

Niveles elevados o disminuidos de hCG hCG en embarazos mltiples, feto nico con eritroblastosis fetal, mola hidatidiforme, coriocarcinoma, sndrome de Down. El embarazo ectpico y la amenaza de aborto se asocian a hCG.
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Gonadotrofina corinica humana (hCG).

Concentraciones de hCG en suero y orina:
hCG aumenta rpidamente y su nivel mximo es entre las 8 a 10 sem. Los niveles de hCG en orina se correlacionan con los encontrados en plasma. Comienza a declinar aproximadamente a las 10 a 12 semanas estabilizndose a las 20 semanas.
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Gonadotrofina corinica humana (hCG).

Regulacin de la sntesis de hCG Estara a cargo de la GnRh y la inhibina placentarias.

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Gonadotrofina corinica humana (hCG).

Depuracin metablica de hCG:
Es de 3 mL/min. La depuracin renal es responsable del 30% y el resto por otras vas (metabolismo heptico y renal). Los ndices de depuracin de subunidades y son 10 y 30 veces mayor que de la hCG intacta.
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Gonadotrofina corinica humana (hCG).

Funciones biolgicas de la hCG: Rescate del cuerpo lteo: funcin ms importante de la hCG para asegurar la produccin de progesterona. Estimulacin de testculos fetales para la produccin de de testosterona. La secrecin de testosterona es mxima en el mismo momento en que se alcanza el pick de hCG y al actuar como sustituto de la LH estimula la reproduccin de las clulas de Leydig testicular fetal para promover la diferenciacin sexual.
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Gonadotrofina corinica humana (hCG).

Funciones biolgicas de la hCG:
Estimulacin de la tiroides materna por hCG: en mujeres con Neoplasias trofoblsticas aparecen manifestaciones bioqumicas y clnicas de hipertiroidismo al ser la hCG un anlogo de la TSH. Promueve la secrecin de relaxina del cuerpo lteo y la vasodilatacin y relajacin del miometrio.
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Lactgeno placentario (hPL)

Posee actividad lactgena y smil-hormona de crecimiento (por su semejanza a la hormona de crecimiento). Se concentra en el sincitiotrofoblasto. Se produce sobre la segunda o tercera semana despus de la fertilizacin del vulo.
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Lactgeno placentario (hPL)

Caractersticas qumicas:
Cadena polipeptdica nica no glucosilada. Presenta semejanzas estructurales con la prolactina humana (hPRL) y hormona de crecimiento. Tambin se encuentra en algunos tumores malignos (carcinoma broncgeno, hepatoma, linfoma, feocromocitona).
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Lactgeno placentario (hPL)

Estructura y expresin del gen para la hPL:
Existen 5 genes que se encuentran ligados en el cromosoma 17.

Secrecin y metabolismo de hPL :

Representa entre un 7- 10% de las proteinas sintetizadas por los ribosomas placentarios. La mayor produccin se logra al final del embarazo.
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Lactgeno placentario (hPL)

Concentracin srica de hPL:
Presente a los 5 das de la concepcin. La concentracin aumenta en forma constante hasta las 34 a 36 semanas y se mantiene desde entonces su concentracin con relacin a la masa placentaria. Su papel sera mediado por efectos sobre la madre ms que en el feto.
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Lactgeno placentario (hPL)

Regulacin de la biosntesis de hPL:
Los niveles de mRNA para la hPL en el sincitiotrofoblasto permanecen relativamente constantes durante todo el embarazo. Por ello el ndice de produccin de hPL es proporcional a la masa placentaria.

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Lactgeno placentario (hPL)

Efectos metablicos de la hPL: Lipolsis y un de los cidos libres circulantes (fuente de energa para la madre y el feto). Efecto antiinsulnico, lo que conduce a un materno de insulina favoreciendo la sntesis proteica y proporciona fuente de aminocidos transportables al feto.
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Lactgeno placentario (hPL)

Embarazos sin hPL detectable: La presencia de hPL no es necesaria para que el embarazo llegue a trmino. 1 de cada 12000 embarazos. La hPL actuara principalmente como mecanismo de seguridad para garantizar el suministro de nutrientes al feto.
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Otras hormonas proteicas de la placenta humana:

Adenocorticotrofina (ACTH) corinica: Papel fisiolgico ? . No pasa de la madre al feto. Se origina de la proopiomelanocortrina (POMC)

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Otras hormonas proteicas de la placenta humana:

Tirotrofina corinica: Funcin fisiolgica ?.

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Otras hormonas proteicas de la placenta humana:

Relaxina: Estructura igual que la insulina y el factor de crecimiento nervioso. Acta sobre el msculo liso miometrial relajando el tero

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Otras hormonas proteicas de la placenta humana:

Protena relacionada con la hormona paratiroidea (PTH-rP):
Representara la hormona paratiroides fetal. La secrecin tisular de PTH-rP por el trofoblasto responde a modificaciones del nivel de calcio extracelular. Existe un transporte activo de calcio a travs del trofoblasto desde la madre al feto
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Otras hormonas proteicas de la placenta humana:

Variante de la hormona de crecimiento (hGH-V).

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Hormonas liberadoras smil-hipotalmicas:

Para c/u de las hormonas liberadoras o inhibidoras hipotalmicas existe una anloga producida por la placenta. Hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH): Se encuentra en el citotrofoblasto pero no en el sincitiotrofoblasto. Estimula la secrecin de hCG de la placenta.
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Hormonas liberadoras smil-hipotalmicas:

Hormona liberadora de corticotrofina (CRH): La CRH estn en el SHIE, parto prematuro, la asfixia fetal y el RCIU, en embarazos gemelares. Se sintetiza en el sincitiotrofoblasto. Funcin es poco clara, relajara la musculatura lisa endometrial y vascular e inducira inmunosupresin. Hormona liberadora de la hormona de crecimiento(GHRH).
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Otras hormonas peptdicas sintetizadas en la placenta:

Neuropptido-Y (NPY): Pptido de 36 aa. Altas concentraciones de potasio estimulan su liberacin. Inhibina y activina: Acta inhibiendo la produccin de FSH por la hipfisis impidiendo la ovulacin durante el embarazo.
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Otras hormonas peptdicas sintetizadas en la placenta:

Pptido atrial natriurtico: Acta induciendo natriursis, diuresis y relajacin vascular y uterina.

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Estrgenos:
Se sintetizan en el sincitiotrofoblasto. La biosntesis requiere la presencia de precursores esteroidales llegados por la circulacin. Cerca del termino del embarazo se presenta un gran estado estrognico.

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Estrgenos:
Biosntesis de estrgenos placentarios: En la placenta el acetato ni el colesterol pueden servir como precursores para la sntesis de estrgenos ya que no posee la enzima esteroide 17-hidroxlasa/17,20- desmolasa. Las glndulas suprarenales fetales proveen de precursores a la placenta para la produccin de estrgenos.
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Estrgenos:
Biosntesis de estrgenos placentarios: El principal precursor circulante es el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) para la formacin de 17 -estradiol. A las 30 semanas un 30% del DHEA-S secretado por las glndulas suprarrenales maternas es convertido en 17 -estradiol.
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Estrgenos:
Enzima aromatasa placentaria:
La formacin de DHEA a partir de androstenediona es catalizado por el complejo enzimico aromatasa que abarca un citocromo P-450 monooxigenasa especfico Ubicada en el sincitiotrofoblasto, convierte a DHEA-S a partir de androstenediona. Tambin se encuentra en otros tejidos como en el ovario, tejido adiposo, clulas de Sertoli y Leidig, en el cerebro, hgado fetal, en algunas clulas
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Estrgenos:
Estrgenos secretados: Dependen la naturaleza del sustrato disponible y de la isoenzima 17 HSD presente en los tejidos. En la placenta el 17 -estradiol es uno de los productos estrognicos secretados, pero adems la 16 -hidroxiandrostenediona es converstida en 16 -hidroxiestrona, la cual es convertida a estriol antes de la secrecin por el trofoblasto
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Estrgenos:
Metabolismo del DHEA-S en el plasma materno: Se produce una progresiva de la concentracin plasmtica de DHEA-S a medida que progresa el embarazo por un del ndice de depuracin metablica atribuible a: La remocin a travs de la conversin en 17 -estradiol a nivel del sincitio. La 16 -hidroxilacin acelerada del DHEA-S (a/n heptico materno). 30-40% del DHEA-S plasmtico se convierte en 16 -hidroxiDHEA.
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Estrgenos:
Metabolismo del DHEA-S en el plasma materno: las glndulas suprarrenales maternas no producen cantidad suficiente de DHEA-S durante el embarazo y son las suprarrenales fetales las que representan la fuente ms significativa de precursores para los estrgenos placentarios.
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Estrgenos:
Las glndulas suprarrenales fetales:
La corteza suprarrenal es la gran fuente de precursores (DHEA-S) para la formacin de estrgenos por parte de la placenta. Hay una sntesis directa de estriol a partir de esteroides 16 -hidroxi-C19, sobretodo el sulfato de 16 hidroxiDHEA y no por la alteracin del metabolismo de la estrona o el 17 -estradiol a favor del estriol en la madre o en el feto o por la 16 -hidroxilacin a nivel placentario.
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Estrgenos:
Las glndulas suprarrenales fetales:
Cerca del termino del embarazo, el feto es la fuente de un 90% del precursor del estriol placentario. Comparativamente es el rgano de mayor tamao del feto. El colesterol plasmtico fetal representa el principal precursor de la sntesis de esteriodes fetales.
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Estrgenos:
Las glndulas suprarrenales fetales:
La fuente de colesterol fetal es la sntesis de novo fetal mientras que la transferencia de colesterol desde la madre slo representa el 20% del colesterol fetal el desarrollo temprano de la glndula suprarrenal fetal est influido por la ACTH fetal o corionica Los principales productos secretorios de las GSR fetales son sulfato de pregnolona y DHEA-S
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Estrgenos:...
Las GSR pueden sintetizar colesterol a partir de dos fragmentos de carbono (acetato) pero el ndice de sntesis de colesterol de novo explica slo una pequea fraccin de los esteroides producidos. Las GSR fetales asimilan el colesterol derivado de la circulacin fetal que se encuentra como lipoproteinas ( LDL, HDL, VLDL) para mantener la esteroidognesis. La enzima limitante en la sntesis de novo del colesterol en las GSR es HMG CoA reductasa.
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Estrgenos:...
Las GSR son altamente dependientes de las LDL circulantes como fuentes de colesterol. La transferencia materna sera el responsable de no ms del 20% del colesterol en el plasma fetal. La mayora de la LDL presentes en plasma fetal deriva de la sntesis de novo en el hgado fetal. Existe una correlacin inversamente proporcionalentre los niveles de LDL en sangre de cordn y los niveles de DHEA-S
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Estrgenos:...
Alteraciones de la produccin de estrgenos placetarios: Muerte fetal Anencefalia fetal por falta de ACTH por lo que no existe DHEA-S Hipoplasia suprarrenal fetal por ausencia de precursores C
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Estrgenos:...
Alteraciones de la produccin de estrgenos placetarios: Carencia de sulfatasa placetaria: impide la hidrlisis de los sulfatos esteroides C , el primer paso enzimtico en utilizacin placentaria de stas hormonas en la biosntesis de estrgeno.
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Carencia de aromatasa en fetos de sexo masculino Sndrome de Down: por formacin inadecuada de esteroides C
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Estrgenos:...
Alteraciones de la produccin de estrogenos placetarios: Deficiencia de la biosntesis de LDL colesterol fetal, Eritroblastosis fetal, Disminucin de la utilizacin del LDL en las glndulas suprarrenales fetales: por muerte fetal o por un trastorno adquirido comn en SHIE o diabetes severa

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Estrgenos:...
Condiciones maternas que afectan la formacin de estrgenos en la placenta: Tratamiento con glucocorticoides: por inhibicin de la produccin de ACTH materna y fetal con menor produccin de precursor de la formacin de DHAE-S, Disfuncin de las glndulas suprarrenales maternas: enfermedad De Addison, Tumores ovricos maternos productores de andrgenos, *Enfermedad renal materna, *Trastornos hipertensivos y diabetes en la madre por disminucin del flujo teroplacentario, *Enfermedad trofoblstica neoplsica ya que 49 no existe una fuente fetal de esteroides.

Estrgenos:...
Condiciones maternas que afectan la formacin de estrgenos en la placenta: Tumores ovricos maternos productores de andrgenos Enfermedad renal materna, Trastornos hipertensivos y diabetes en la madre por disminucin del flujo tero-placentario Enfermedad trofoblstica neoplsica ya que no existe una fuente fetal de esteroides C .
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Estrgenos:...
Determinacin de estriol para evaluar estado fetal: Tericamente son un indicador del bienestar de la funcin placetaria. Se considera el estriol no conjugado pero en general no constituyen mayor utilidad clnica para la morbimortalidad perinatal
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Progesterona:
Despus de las 6 sem de embarazo la produccin ovrica de progesterona es escasa. En el embarazo normal se observa un gradual de los niveles plasmticos de progesterona que acompaa al aumento de los niveles de estriol y estradiol
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Progesterona:...
Fuente de colesterol para la biosntesis placentaria de progesterona La progesterona se sintetiza a partir del colesterol en una reaccin enzimtica de dos pasos (colesterol a pregnolona en las mitocondrias y pregnolona a progesterona en microsomas). La fuente de colesterol es aportada por el flujo sanguneo materno.
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Progesterona:...
Fuente de colesterol para la biosntesis placentaria de progesterona EL trofoblasto usa el LDL colesterol (principalmente materno) para sntesis de progesterona en un 90% El ndice de sntesis de progesterona depende en gran medida de la cantidad de receptores para LDL colesterol en la membrana plasmtica del trofoblasto (sincitiotrofoblasto) y, por lo tanto es independiente el flujo sanguneo tero-placentario.
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Progesterona:...
Fuente de colesterol para la biosntesis placentaria de progesterona: La actividad enzimtica responsable del clivaje de la cadena lateral de colesterol a/n de mitocondrias placentaria se encuentra permanentemente elevada. La sntesis de novo de colesterol por la placenta es casi nula. El feto contribuye con una cantidad mnima de precursores para la biosntesis placentaria de progesterona.
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Progesterona:...
Fuente de colesterol para la biosntesis placentaria de progesterona: los niveles de LDL colesterol normalmente no son limitantes del proceso de asimilacin placentaria de colesterolde la circulacin materna. La progesterona inhibe la actividad de la enzima que cataliza la esterificacin del colesterol lo que garantiza un nivel adecuado de colesterol.
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Progesterona:...
Receptores para LDL en el trofoblasto: Se encuentran en el sincitio La afinidad por estos receptores permanece constante durante todo el embarazo. Sntesis de progesterona y bienestar fetal: No existe correlacin entre progesterona y bienestar fetal.
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Progesterona:...
Metabolismo de progesterona durante el embarazo: En el embarazo hay un desproporcionado de 5 -dihidroprogesterona. La progesterona es tambin convertida en desoxicortisona (mineralocorticoide) presente en madre y feto.
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Progesterona:...
Secrecin direccional de esteroides desde el sincitio.: 85% de la progesterona placentaria ingresa al plasma materno y una cantidad muy escasa de progesterona plasmtica materna atraviesa la placenta para llegar al feto.

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Progesterona:...
Transferencia de esteroides desde el sincitio a los compartimientos sanguneos materno y fetal: Los esteroides secretados por el sincitio ingresan directamente en la circulacin materna. Los esteroides que van al compartimento fetal deben atravesar el citotrofoblasto y el espacio intervelloso, luego deben atravesar la pared de los capilares fetales para llegar a la sangre fetal.
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Progesterona:...
Transferencia de esteroides desde el sincitio a los compartimientos sanguneos materno y fetal: El resultado neto es la entrada significativamente > de esteroides a la madre.

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Bibliografa.
Cunninngham, MacDonald, Gant, Leveno, Gilstrap, Hankins, Clark: Williams Obstetricia, 20a ed. 1998; 6: 111-135. Prez A, Donoso E: Obstetricia Prez Snchez. Editorial Mediterrneo. 2a ed. 1992; 5: 83-96.

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