Fisiopat Shock

Cuidado crtico cardiovascular
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Fisiopatologa del shock

Ricardo Buitrago Jessika Valderr alderrama Ricardo Buitrago Bernal, MD.; Jessika Valderrama vila, MD.; Esperanza lvarez Esperanza lvarez Dueas, MD.
El shock es un sndrome en el cual ocurre una falla circulatoria que puede ser desencadenada por mltiples causas. Se define como una perfusin tisular inadecuada para los requerimientos metbolicos, que puede llevar a que la clula no tenga la energa necesaria para cumplir su funcin y mantener su estructura, que de persistir finalmente lleva a muerte celular y disfuncin orgnica. Clnicamente la falla circulatoria se caracteriza por varios signos segn la causa desencadenante, pero termina en hipotensin la cual est definida como una presin arterial sistlica menor de 90 mm Hg o una reduccin entre el 30% y el 40% de los valores previos que el paciente maneja, as mismo un llenado capilar lento mayor de 2 a 3 segundos. El paciente puede presentar adems alteracin del estado mental por hipoperfusin cerebral, oliguria con diuresis menor de 0.5 mL/kg/h y taquicardia definida como frecuencia cardaca mayor de 90 latidos/minuto. Obviamente, las manifestaciones del shock son tardas durante el curso de la falla circulatoria, lo que quiere decir que cuando stas se presentan, la falla circulatoria ya ha sobrepasado todos los mecanismos de defensa y compensatorios que tiene el organismo para revertir la anoxia tisular, por lo cual el diagnstico debe ser precoz, con una teraputica agresiva que prevenga lesiones celulares adicionales y un rescate temprano de los tejidos y rganos comprometidos e hipoperfundidos, para evitar la falla multiorgnica a la cual se asocia y que determina su alta mortalidad (1, 2). El ser humano es un organismo multicelular y por eso necesita un sistema que permita intercambiar nutrientes, oxgeno y desechos con el medio ambiente, una consecuencia es la intercomunicacin e interdependencia entre los diferentes rganos, haciendo que un evento crtico en un rgano no permanezca aislado de los otros. Otra consecuencia es que el hombre es un sistema no lineal complejo, es decir cada rgano y sistema mantiene una relacin variable con los otros, dependiendo de diferentes estmulos y de la presencia o ausencia de otras variables, es decir lo nico constante es la variabilidad, y que una tendencia a la constancia significa prdida de esa interdependencia por alteraciones de comunicacin. Un sistema fundamental en esta intercomunicacin es el sistema cardiovascular constituido por una bomba y un circuito; las alteraciones de la bomba, del circuito o de su contenido, tendrn consecuencias deletreas en la
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capacidad de perfusin y cada cambio en uno de estos componentes tendr una compensacin en uno de los otros componentes para mantener la homeostasia. Estos cambios compensatorios podrn mantener, en condiciones anormales, una perfusin suficiente para los requerimientos tisulares (3). La capacidad de compensacin ser el determinante del umbral para producir el colapso del sistema que determina as el estado de shock, ya sea por falla de bomba (cardiognico), del circuito (distributivo) o de su contenido (hipovolmico). El acoplamiento entre la bomba y el circuito es lineal cumpliendo el principio de interdependencia con regulacin directa a travs de flujo y tambin por mediadores circulantes. El circuito tiene un componente macrocirculatorio que regula el flujo y el contenido por mecanismos sistmicos, como los neurohormonales, en respuesta a sustancias circulantes como las catecolaminas, el sistema renina-angiotensina y la vasopresina, permitiendo que a pesar de falla cardaca o prdidas de volumen intravascular no se comprometa la microcirculacin, ni la funcin celular. Pero, cuando el compromiso es muy rpido o severo no podr ser compensado adecuadamente, produciendo alteraciones de la microcirculacin, que es entonces dependiente del flujo (bomba y volumen) y de la macrocirculacin. A su vez la microcirculacin regula la distribucin del flujo y la macrocirculacin. Por muchos aos se ha hablado de un esfnter precapilar como una estructura anatmica, que nunca ha podido ser encontrada y que probablemente no exista, siendo las arteriolas de cuarto orden (A4) las que ejerceran esta regulacin y podran tener un efecto de esfnter bajo la influencia de mecanismos locales: mecnicos (migenos) y humorales (adenosina, xido ntrico, endotelina, prostaglandina I, angiotensina II, tromboxano y pptido natriurtico entre otros). La macrocirculacin es regulada predominantemente por mecanismos sistmicos y es ajustada por mecanismos locales (vasoactivos), mientras que la microcirculacin es regulada primariamente por mecanismos locales aunque es influenciada por las respuestas sistmicas. La funcin principal de la macrocirculacin es conducir y almacenar, mientras la microcirculacin distribuye e intercambia (4, 5) (Figura 1).
Figura 1. Esquema de macro y microcirculacin.
La funcin del sistema cardiovascular es permitir que las clulas y los tejidos puedan recibir sus requerimientos para una adecuada actividad metablica. Dicha funcin es interdependiente con la de todos los rganos, como por ejemplo el pulmn; y cumple a la vez otras funciones que permiten la comunicacin entre diferentes rganos, al tiempo que aporta elementos de proteccin y reparacin para los diferentes tejidos. Por ello, cuando el sistema cardiovascular no es capaz de mantener su funcin de perfundir los tejidos de acuerdo con sus requerimientos, se presenta una disfuncin orgnica que puede ser multisistmica; a su vez la disfuncin de diferentes rganos se acompaar de una respuesta cardiovascular. El sndrome de bajo gasto cardaco es la condicin en la cual el corazn como bomba es incapaz de mantener una perfusin adecuada para los requerimientos de los tejidos, conllevando una respuesta neuro-humoral y tisular compensatoria. Muchas veces, cuando dichos mecanismos compensatorios no son suficientes para compensar y mantener la perfusin tisular, se producirn alteraciones en el metabolismo celular con disoxia que caracterizan el estado de shock (6). Hay descripciones sobre el sistema cardiovascular y pacientes con insuficiencia cardaca desde civilizaciones antiguas como la egipcia y la griega, sin embargo la comprensin de los mecanismos involucrados no progres hasta que Harvey describi la circulacin en 1628. A partir de entonces, modelos hemodinmi-
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cos como los de Starling, permitieron entender determinantes de la funcin cardiovascular como el llenado ventricular (precarga), la contractilidad, la postcarga (resistencia a la eyeccin) y la frecuencia cardaca. Sin embargo, se han visto involucrados otros elementos como los neurohumorales, que se caracterizan por una mayor actividad simptica, activacin del eje renina-angiotensina-aldosterona, incremento de catecolaminas circulantes (a partir de la glndula suprarrenal), liberacin de la hormona antidiurtica o vasopresina, secrecin de factor natriurtico atrial (ANF), y respuesta endotelial a estos factores que involucra una mayor produccin de endotelina y estrs oxidativo, por produccin de radicales libres de oxgeno (superxido) (7). La activacin neuro-humoral desencadena un mayor trabajo miocrdico que transitoriamente podr compensar para mantener una perfusin tisular adecuada, pero a largo plazo determinar una mayor prdida de miocardio y remodelacin ventricular. A su vez la hipoperfusin tisular produce una respuesta inflamatoria con liberacin de citoquinas como el factor de necrosis tumoral (TNF), que contribuye a la prdida de miocitos por apoptosis. El objetivo de esta respuesta neuroendocrina es mantener un gasto cardaco adecuado a travs del aumento de la frecuencia cardaca secundario a mayor actividad simptica, incremento de la precarga por aumento del retorno venoso secundario a vasoconstriccin venosa y aumento del volumen circulante a travs de retencin de sodio y agua por aldosterona y hormona antidiurtica, incremento del inotropismo secundario a la estimulacin simptica, y vasoconstriccin arterial que busca asegurar presiones de perfusin adecuadas a pesar de la disminucin del gasto cardaco. La sobre-estimulacin simptica prolongada produce deplecin de la noradrenalina intraneuronal miocrdica, reduccin de la densidad de receptores betamiocrdicos y down regulation de dichos receptores por diferentes mecanismos, como por ejemplo internalizacin y aumento de las protenas G inhibitorias (7).
Alteraciones en la microcirculacin secundarias a la hipoperfusin, producen redistribucin del flujo sanguneo regional e intravascular, que determina disfuncin de algunos rganos como el intestino, que amplifican la respuesta inflamatoria y contribuyen a determinar la muerte. El principal mecanismo tisular compensador es el aumento de la extraccin de oxgeno, la cual variar dependiendo del tejido, siendo el corazn el rgano con la mayor capacidad de extraccin de oxgeno a la hemoglobina, llegando a ser hasta del 75%. De acuerdo con esta capacidad cada rgano tendr un punto a partir del cual ser incapaz de mantener un metabolismo aerbico y la produccin de ATP a travs de la gliclisis; dicho nivel se conoce como el umbral anaerobio y determina el predominio de vas metablicas alternas como la gliclisis anaerobia, las cuales son menos eficientes en la produccin de ATP . Es importante entender que una de las funciones del sistema cardiovascular es aportar oxgeno a los tejidos, para ser utilizado como comburente en la oxidacin de los diferentes substratos. Por esta razn, el monitoreo de la extraccin y consumo de oxgeno es un indicador de la actividad metablica tisular y, por lo tanto, de la produccin de ATP , que finalmente es el determinante de la capacidad de mantener la estructura celular y cumplir una funcin. En la medida que el aporte de oxgeno disminuye aumenta la extraccin de oxgeno, buscando mantener los requerimientos metablicos sin alcanzar el umbral anaerobio que de esta forma es desplazado hacia la izquierda; cuando este nivel es alcanzado el organismo entra en una fase en la que el consumo de oxgeno se vuelve dependiente del aporte. Si la capacidad del sistema cardiovascular de aportar oxgeno a la mitocondria no es suficiente para mantener la actividad de la cadena respiratoria, no se generar el gradiente de protones necesarios para que funcione la ATP sintasa, produciendo un dficit de ATP y un exceso de hidrogeniones (acidosis metablica), concepto conocido como disoxia. El exceso de NADH al no poder ser oxidado en la cadena respiratoria inhibe la piruvato deshidrogenasa, derivando el piruvato a lactacto por medio de la lactato deshidrogenasa. Por este motivo, el monitoreo de hidrogeniones o de lactato son indicadores de la actividad mitocondrial y por lo tanto de una adecuada perfusin (8).
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Desde este punto de vista, el manejo del shock debe estar dirigido al restablecimiento de la microcirculacin, y la homeostasia celular y subcelular, basados en los mecanismos fisiopatolgicos involucrados en los diferentes estados asociados a la hipoperfusin tisular. Al comprender que el gasto cardaco es uno de los principales determinantes de la perfusin tisular, el anlisis de sus determinantes se vuelve esencial para un adecuado manejo. La precarga determinada por la elongacin de la fibra miocrdica antes de la contraccin, puede interpretarse como la energa potencial elstica acumulada en el elemento contrctil, que permitir un trabajo ventricular ms eficiente, con una mayor conversin de energa potencial elstica y qumica (ATP) en energa cintica (gasto cardaco). Deber determinarse la condicin de distensibilidad de la cmara ventricular relacionando las curvas de presin-volumen propuestas por Suga y Sagawa, y tener en cuenta que tanto condiciones patolgicas como la isquemia que disminuye la distensibilidad, como las intervenciones teraputicas pueden modificarla (9) (Figura 2). El principal determinante de la precarga es el retorno venoso, dependiente del gradiente de presiones entre la cmara auricular derecha y los vasos perifricos. A nivel tisular, donde el corazn deja de ejercer una funcin como bomba impelente, pero donde an no ejerce un efecto de succin, la presin que maneja el circuito es la presin circulatoria media, que depende de la capacitancia vascular y del volumen circulante efectivo (VCE) (Figura 3).
volumen circulante efectivo
Figura 3. Distribucin del volumen intravascular. PCM= presin circulatoria media, Vt = volumen no estresado, C= capacitancia vascular.
El volumen circulante efectivo o estresado es el volumen capaz de ejercer presin sobre la pared del vaso e iniciar el retorno venoso; al disminuir el volumen total (hipovolemia) disminuye el volumen circulante efectivo y se produce una compensacin mediada por una respuesta vasoconstrictora que redistribuye el volumen intravascular restante para asegurar el volumen circulante efectivo a partir del volumen no estresado. En la medida que ocurra vasodilatacin aumentar el volumen no estresado y disminuir el efectivo, alteracin de la distribucin del volumen intravascular que disminuye el retorno venoso y el gasto cardaco (Figura 4). Asegurar una adecuada precarga es la primera intervencin que debe realizarse en el paciente con bajo gasto cardaco. El monitoreo de las presiones de llenado ventricular (presin venosa central o presin en cua pulmonar) y de la respuesta de los signos vitales a las cargas de volumen, permitirn identificar el requerimiento de lquidos intravenosos; por ejemplo, si el paciente disminuye la frecuencia cardaca y aumenta la presin arterial, permitir saber que los lquidos endovenosos son la intervencin necesaria. Presiones de llenado elevadas sugerirn que la intervencin necesaria es el manejo de la postcarga o el soporte de la contractilidad (Figura 5). La postcarga determinada como la tensin sistlica de la pared ventricular, se comprende como el trabajo (transformacin de energa) que tiene que realizar el
Figura 2. Curvas de funcin ventricular.
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Figura 4. Alteraciones de la capacitancia y del volumen intravascular.
Figura 6. Interaccin entre postcarga y funcin ventricular (9).
Figura 5. Modificaciones de la funcin ventricular (modificado de Rosenthal MH. Managment of cardiogenic, hyperdynamic and hypovolemic shock. ASA 1998: 165-80.).
La frecuencia cardaca y el ritmo cardaco son determinantes fundamentales del gasto cardaco y del consumo de oxgeno miocrdico. La bradicardia inadecuada puede ser secundaria a trastornos de conduccin o a frmacos como betabloqueadores o calcioantagonistas. A su vez, las taquiarritmias producirn disminucin del gasto cardaco al limitar el tiempo de llenado ventricular y aumentar el consumo de oxgeno miocrdico. El control de arritmias debe ser prioritario en el manejo del paciente con bajo gasto cardaco. La contractilidad es el cuarto determinante del gasto cardaco y no se debe analizar en forma independiente del componente vascular, puesto que en parte ser trabajo esttico hasta vencer la postcarga y el resto ser trabajo dinmico, que produce la eyeccin ventricular; a mayor postcarga mayor trabajo esttico y menor trabajo dinmico, a mayor precarga menor requerimiento de ATP para mantener la misma eyeccin. La contraccin se inicia con la entrada de calcio por los canales voltaje-dependiente, que inducir la salida de ms calcio del retculo sarcoplsmico. Este calcio se une a la troponina C, que produce cambios conformacionales en la tropomiosina permitiendo el deslizamiento entre actina y miosina. El movimiento de la miosina sobre la actina depender de la hidrlisis del ATP por un ATP-asa miofibrilar y su relajacin depender de la restitucin de este ATP Por esto, el estado contrctil est directamente rela. cionado con la concentracin de calcio intracelular; el grado de acortamiento depende del calcio y del traslapamiento de las miofibrillas previo a la contraccin.
ventrculo antes de poder iniciar la eyeccin; depender entonces de la impedancia de los vasos elsticos como la aorta, de la resistencia ejercida en los vasos musculares, de la deflecin de la onda de pulso a lo largo del rbol vascular, de la viscosidad sangunea y del peso del volumen eyectado. En la medida que aumente la postcarga disminuir el gasto cardaco haciendo que el trabajo ventricular sea menos eficiente (Figura 6). Sin embargo, el aumento de la postcarga es un mecanismo compensatorio ante la disminucin del gasto cardaco, que busca mantener la presin arterial y por lo tanto la perfusin a rganos vitales, por eso su manipulacin con vasodilatadores arteriales que mejoran la funcin ventricular desviando la curva hacia la izquierda, debe evitar el deterioro de esta presin de perfusin, usualmente mayor de 70 mm Hg de presin arterial media (Figura 6).
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La concentracin de calcio intracelular es modulada por la concentracin de AMPc, que puede incrementarse al ser activada la adenil-ciclasa incrementando su produccin, o al inhibirse la fosfodiesterasa III que lo degrada. Las catecolaminas, la tiroxina y el glucagn permiten la activacin de la adenil-ciclasa, que activa una proten-quinasa A, que fosforila los canales de calcio y permite la entrada de calcio con aumento de la contractilidad. La relajacin se da por la activacin del fosfolamban por fosforilacin a travs de una proten-quinasa A, activada por AMPc. Al ser fosforilado, el fosfolamban se disocia de la calcio-ATPasa, permitiendo recaptar el calcio dentro del retculo sarcoplsmico por estas bombas dependientes del ATP Igual cantidad de calcio a la . que entr saldr por intercambiadores con sodio o por bombas calcio-ATPasa . El soporte de la contractilidad debe considerar la resolucin de la isquemia cuando est presente y un adecuado soporte metablico miocrdico, por lo cual el uso de soluciones glucosa-insulina-potasio puede tener un efecto inotrpico positivo y aumento del calcio libre intracelular recordando que esto ltimo incrementa el consumo miocrdico de oxgeno y puede disminuir la distensibilidad (10). Otro punto importante en el anlisis de la disfuncin miocrdica es determinar si es ventricular izquierda o derecha. Es bien sabido que el ventrculo derecho es una cmara de baja presin y muy dependiente, por lo tanto, de la precarga. Las elevaciones de la resistencia vascular pulmonar son muy mal manejadas por el ventrculo derecho y rpidamente producen falla derecha. El ventrculo izquierdo es capaz de manejar mejor los incrementos de la postcarga siempre y cuando exista un adecuado elemento contrctil. Disminuir la resistencia vascular pulmonar y mantener una adecuada precarga, ser fundamental en el manejo de la disfuncin ventricular derecha, mientras que el soporte inotrpico ser ms necesario en la disfuncin sistlica ventricular izquierda.
go ms que existir diferentes tipos de shock, en realidad existen distintos componentes en los estados de shock que llevan a la falla microcirculatoria. No hay un estado de shock puro en el que solamente existan alteraciones del volumen intravascular y de disfuncin ventricular, que lleven a hipoperfusin o alteracin de la capacitancia vascular que altere el volumen circulante efectivo en forma aislada. En realidad en estos tres tipos de shock bsicos, tanto el sptico o distributivo como el cardiognico y el hipovolmico, siempre hay fenmenos asociados de los otros tipos de shock. El shock es una condicin final que tiene tres componentes, los cuales varan en intensidad. As se puede entender que pacientes que se encuentran en shock cardiognico, en donde ha sido la disfuncin cardaca el elemento predominante o etiolgico que haya determinado las alteraciones de la macro y la microcirculacin, pueden estar hipovolmicos y requerir como medida de reanimacin inicial la administracin de volumen. Se plantea entonces que ms que cuatro tipos diferentes de shock, existen tres componentes fundamentales del shock, que se interrelacionan entre ellos para determinar la severidad de la hipoperfusin o la inadecuada perfusin tisular. Estos componentes fundamentales del shock son los mismos que determinan la perfusin: una bomba que se encarga de aportar la energa necesaria para el movimiento y flujo sanguneo, un componente de volumen intravascular que determina el volumen circulante efectivo y un circuito que vara en su capacitancia y, por lo tanto, permite que el volumen sea redistribuido tanto a nivel intravascular como regional (Figura 7).
Tipos o componentes del shock

El shock se ha clasificado en cuatro tipos: sptico, cardiognico, hipovolmico y obstructivo. Sin embarFigura 7. Componentes de los estados del shock.
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La interrelacin que se observa entre los diferentes componentes del shock, hace que cuando el paciente se encuentra con una severa disfuncin ventricular, como puede observarse en pacientes con infarto de miocardio en quienes hay prdida de la masa contrctil miocrdica, al igual que en pacientes con alteraciones valvulares o complicaciones mecnicas del infarto, que impiden que la bomba acte en forma adecuada, se produzcan alteraciones de la macrocirculacin que determinan fenmenos de hipoperfusin tisular, capaces de producir insuficiencia circulatoria esplcnica, que activa respuestas inflamatorias locales y sistmicas. A travs de estos mediadores humorales al shock cardiognico se asocian alteraciones en la permeabilidad vascular e inflamacin sistmica, as como aumento de la presin hidrosttica, que favorece la salida de lquido hacia el espacio extravascular generando un componente hipovolmico (11). Los estados de sepsis y shock sptico se asocian a la produccin de mediadores humorales y a aumento de la produccin de xido ntrico por activacin de xido-sintasa inducible, que producen depresin miocrdica y disfuncin ventricular. A su vez, en el shock distributivo se presenta disminucin de la resistencia vascular sistmica, produciendo disminucin de la presin arterial diastlica, que es el principal determinante de la presin de perfusin coronaria. A travs de mediadores humorales, depresores miocrdicos y disminucin de la presin de perfusin coronaria, el shock distributivo y el sptico se asocian a disfuncin miocrdica. De igual forma, en el shock distributivo hay alteraciones de la permeabilidad vascular que permiten que el volumen intravascular se extravase y se produzca un componente hipovolmico (11). En el shock hipovolmico se produce hipoperfusin esplcnica, que al igual que en el shock cardiognico activa una respuesta inflamatoria sistmica. De tal forma que hay interrelacin de los mecanismos que determinan la perfusin tisular: la bomba, el circuito y el volumen que se encuentra dentro de ellas, que producen un resultado final que es el shock y la alteracin de la microcirculacin que la lleva a ser incapaz de mantener un adecuado aporte de oxgeno a la clula y a sus mitocondrias.
Si bien desde el punto de vista clnico el shock obstructivo puede cobrar importancia porque es un evento mecnico, de igual forma repercute sobre la capacidad del corazn para bombear sangre. El neumotrax a tensin altera el retorno venoso impidiendo que el corazn reciba una precarga adecuada para mantener el gasto cardaco, al igual que ocurre en el taponamiento cardaco en el cual la acumulacin de lquido dentro del saco pericrdico hace que no pueda ocurrir un retorno venoso adecuado. Fenmenos obstructivos como el tromboembolismo pulmonar masivo, determinan que a pesar que el corazn mantiene su capacidad de bomba, es incapaz de bombear la sangre correctamente, de tal forma que las condiciones del shock obstructivo repercuten directamente sobre la bomba y su capacidad de mantener un gasto cardaco adecuado, en forma similar a lo observado en el shock cardiognico. Por esto se plantea que ms que existir cuatro tipos de shock existen tres componentes, que en forma simultnea se asocian en menor o mayor magnitud para determinar un evento final que es el shock.
Alteraciones celulares
En la fisiopatologa del shock se encontraron el volumen intravascular, el corazn, el circuito de resistencia, la red capilar de intercambio, las conexiones arteriovenosas y el circuito venoso de capacitancia. Ante una disminucin crtica de la perfusin tisular, independiente de la causa que lo desencadene, la respuesta inicial incluye mecanismos neuro-hormonales que tienen como finalidad mantener el funcionamiento del sistema cardiovascular. Es as como lo primero que ocurre es un aumento en el tono vascular y de la contractilidad cardaca; la liberacin de hormonas vasoactivas como catecolaminas, angiotensina y vasopresina aumentan el tono arteriolar y venoso, as como el volumen central y el retorno venoso, promoviendo la retencin de lquidos para mantener la presin arterial y la perfusin sistmica, generando redistribucin del flujo sanguneo para nutrir rganos vitales como corazn y cerebro, obviamente robndole flujo a otros rganos como los lechos esplcnicos y sus rganos, los cuales pueden verse clnicamente como leo paraltico o cada de la diuresis. Cuando claudican los mecanismos compensatorios, se presenta disminucin de las
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presiones de perfusin; el corazn se torna isqumico y se liberan sustancias depresoras del miocardio, as mismo aparece la acidosis tisular, y la acidemia empeora el rendimiento cardiovascular y la respuesta a catecolaminas. Hay dilatacin arteriolar que empeora la hipotensin; y simultneamente a este mecanismo de defensa celular, ocurre vasoconstriccin post-capilar que aumenta las presiones capilares y favorece el incremento de volumen capilar. Hay una mayor prdida de volumen intravascular; se dispara la cascada inflamatoria que ocasiona fuga de lquido capilar, apertura de los circuitos arteriovenosos y taponamiento capilar con mayor isquemia esplcnica, favoreciendo la translocacin bacteriana, que lleva a segundas y terceras noxas, produciendo un crculo vicioso de hipoperfusin tisular con shock irreversible que se asocia a apoptosis y muerte celular (1). Las clulas que son activadas durante el perodo de isquemia, incrementan sus vas oxidativas. Con la reperfusin en presencia de oxgeno se generan radicales de oxgeno, los cuales son citotxicos y pueden llevar a lesin celular. Adems se activan factores de transcripcin para la sntesis de protenas de respuesta inflamatoria, se produce activacin de leucocitos y macrfagos, activacin de clulas endoteliales y de la va extrnseca de la coagulacin (por expresin de factor tisular en clulas endoteliales y monocitos), llevando a un sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS), disfuncin multiorgnica y muerte (12) (Figura 8). Una caracterstica del shock a nivel celular es la disoxia, es decir, la demanda celular de oxgeno excede la disponibilidad, sin poder mantener la fosforilacin oxidativa. Hay disoxia con funcionalidad conservada cuando la clula sigue produciendo ATP a pesar que , no recibe oxgeno en la cantidad que necesita, pero lo hace por medio de un metabolismo anaerobio que se asocia a acidosis. Cuando el aporte de oxgeno a la clula es muy bajo puede llevar a disoxia con funcionalidad alterada, es decir que a nivel celular la gliclisis anaerobia es tan ineficiente que no hay produccin de ATP por ello el funcionamiento celular se ve alterado y , puede llevar a muerte celular. La lesin isqumica obviamente es ocasionada por hipoperfusin e hipoxia celular, es lenta, con cambios a nivel celular, que comprometen la funcin y la resistencia celular para sopor-
tar noxas adicionales; la clula puede morir por mnimas noxas subsecuentes y un segundo golpe puede ser mortal (1).
Edema celular y radicales libres de oxgeno

El edema celular ocurre cuando hay disminucin en el intercambio inico entre sodio y potasio, los cuales son dependientes de ATP; tambin est afectada la produccin energtica clular que lleva a un incremento en el sodio intracelular que arrastra agua al interior de la clula y edema celular, adems hay disminucin del potencial transmembrana que puede aumentar la permeabilidad para otros iones como calcio. Cuando el calcio aumenta a nivel intracelular causa alteracin en la forma de contraccin del citoesqueleto celular. El calcio produce disfuncin a nivel mitocondrial con disminucin de respiracin su fosforilacin oxidativa, activacin de fosfolipasas con la respectiva liberacin de cidos grasos y activacin de la cascada del cido araquidnico, que lleva a lesin directa de la clula, as como tambin promueve la produccin de AMP cclico (1, 2). El calcio tambin aumenta la produccin de radicales libres de oxgeno que junto al AMP cclico estimulan los factores de transcripcin para la sntesis de nue-
Figura 8. Consecuencias y eventos en shock.
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vas protenas; as mismo se puede observar una disminucin de los mecanismos antioxidantes defensivos, que no aparecen de forma rpida, de modo que durante la isquemia el ATP se consume pero no se regenera. Como consecuencia se acumulan ADP AMP adenosina, inosina , , e hipoxantina-xantina intracelular y suficiente sustrato que cuando ocurre la reperfusin, con la conversin espontnea de xantina dehidrogenasa en xantina oxidasa durante la isquemia, lleva a la generacin y liberacin masiva de radicales libres de oxgeno (13). La reperfusin produce lesin por una respuesta inflamatoria descontrolada. La magnitud de la lesin por reperfusin depender del tiempo y la severidad de la isquemia o hipoxia, de la acumulacin de metabolitos txicos y de la presencia de oxgeno en el flujo de reperfusin. Se puede predecir entonces que los pacientes con shock severo y reanimacin retardada son los de mayor probabilidad de cursar con lesin por reperfusin y disfuncin orgnica posterior. Los radicales libres lesionan las membranas a nivel celular y subcelular, producen desnaturalizacin de las protenas y rompen los cromosomas. Las sustancias oxidantes que salen hacia la circulacin afectan las clulas endoteliales del rbol microvascular, estimulan factores de transcripcin que a nivel nuclear dirigen y activan la sntesis de protenas dependiendo del tipo celular y se activan una serie de receptores de superficie o molculas de adhesin. La respuesta inflamatoria que se desencadena es sistmica y se genera despus del shock, siendo responsable del dao celular y orgnico; ocurre horas o das despus de la resucitacin del paciente. La inflamacin postisqumica se inicia por la activacin de neutrfilos, macrfagos y clulas endoteliales. La activacin de macrfagos por liberacin de citoquinas amplifica la respuesta inflamatoria, y la activacin de leucocitos y macrfagos; la inflamacin secundaria determina la presencia de segundas noxas que llevan al shock recurrente, asocindose a translocacin bacteriana que puede llevar a sepsis. La activacin endotelial en respuesta a la lesin isqumica o hipxica aumenta la permeabilidad y las propiedades pro-coagulantes y expresa molculas de superficie que generan adhesin, activacin y migracin de leucocitos.
Disfuncin endotelial
Por mucho tiempo el endotelio fue considerado solamente como una superficie inerte cuya funcin era evitar la coagulacin y la trombosis. Sin embargo, desde hace un poco ms de 20 aos, el endotelio ha cobrado un papel primordial en la regulacin del tono vascular, y por su localizacin como un traductor de seales que vienen por va circulatoria, como un rgano cuya funcin tambin es interpretar y expresar las necesidades que presentan las clulas, los tejidos y los rganos. Esto le otorga al endotelio como rgano independiente y tal vez el ms extenso del cuerpo, una funcin no solamente reguladora vasoactiva, sino a la vez moduladora de la respuesta inmune, del crecimiento celular y de la regulacin de los niveles hemostticos e inflamatorios. Estas funciones ocurren a travs de receptores de membrana, molculas como protenas o partculas transportadoras de lpidos, metabolitos y hormonas o protenas de unin celular (tanto de interaccin clula-clula como de interaccin clula a matriz). El estrs oxidativo endotelial y su disfuncin son elementos que se presentan de manera comn a procesos inflamatorios tanto locales como sistmicos, en los cuales hay activacin y atraccin de leucocitos y plaquetas para favorecer fenmenos de degradacin y migracin. A la vez se debe entender que la disfuncin endotelial va a deteriorar an ms la perfusin, la hipoxia tisular y por lo tanto, la disfuncin orgnica subsecuente. La activacin endotelial conlleva la expresin de molculas de adhesin en su superficie, que permiten la interaccin con leucocitos, tanto neutrfilos como monocitos. Estos ltimos van a disminuir su velocidad en la medida que se adhieren a molculas del grupo de las selectinas y que tienen un equivalente a nivel de la superficie leucocitaria. Los leucocitos a travs de su rodamiento sobre las clulas endoteliales van a disminuir su velocidad, inicialmente localizndose en las capas externas del flujo sanguneo, para rodar sobre las clulas endoteliales y finalmente ser ancladas de forma ms firme a travs de otras molculas de adhesin del grupo de integrinas y as, posteriormente poder migrar a la regin subendotelial a travs de las uniones intercelulares.
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La expresin de las molculas de adhesin ocurre en forma simultnea a la expresin de otra serie de protenas de defensa, como consecuencia de la activacin endotelial por citoquinas pro-inflamatorias. Simultneamente ocurren cambios conformacionales y estructurales, expresin de enzimas oxidativas incluyendo las de la gliclisis, con produccin de radicales libres que puede conllevar disfuncin endotelial con una menor respuesta de relajacin en respuesta al flujo, que se produce como consecuencia de disminucin de la actividad biolgica del xido ntrico, asociada a la respuesta inflamatoria y a la produccin de radicales libres. Adems de la prdida de la vasorrelajacin hay predisposicin a fenmenos trombticos, disminucin de fibrinlisis, mayor adhesin y agregacin plaquetaria, de igual forma que hay adhesin y migracin de leucocitos. El endotelio no slo cumple una funcin de regulacin del tono vascular sino que a la vez controla la interaccin del vaso tanto con las clulas subyacentes, como con los elementos circulantes en la sangre, pero a la vez cumple funciones de regulacin de la estructura del vaso a travs de induccin de apoptosis o en otros casos permite la proliferacin y migracin de msculo liso (14). El endotelio libera autacoides como prostaciclina y xido ntirico, que se comportan como hormonas tisulares, las cuales decisivamente afectan el tono vascular, el hipottico factor despolarizante derivado del endotelio, el cual podra corresponder a un epxido derivado del cido araquidnico. En la clula endotelial el complejo calciocalmodulina activa la xido ntrico sintasa constitutiva; bajo condiciones normales su secrecin basal mantiene la estructura y el tono vascular, a travs de la activacin por mediadores qumicos circulantes o de estmulos mecnicos como el estrs por friccin. El xido ntrico producido por esta enzima se difunde hacia el msculo liso subyacente actuando a nivel del grupo HEM en la guanilatociclasa, haciendo que se incremente la concentracin de AMP cclico, que mediar la relajacin muscular. La prostaglandina I-2 producir vasodilatacin a travs del aumento del AMP cclico. El factor hiperpolarizante derivado del endotelio al igual que el xido ntrico y la prostaciclina, inducen la hiperpolarizacin de la clula muscular,
abriendo canales de potasio, lo cual inhibe el flujo de calcio y media la vasodilatacin (14). A su vez el xido ntrico y la prostaglandina I-2 pueden mediar su efecto sobre otras clulas como los leucocitos circulantes y las plaquetas. La difusin del xido ntrico hacia el torrente sanguneo encontrar a las plaquetas para interactuar con el grupo HEM de su guanilato ciclasa, aumentando el GMP cclico plaquetario, que conlleva una inhibicin de la agregacin y adhesin plaquetaria; la prostaglandina I-2 incrementa el AMP cclico intraplaquetario y por este mecanismo ejerce un efecto antiagregante, ms no modifica la adhesin plaquetaria. El flujo regional total es determinado por las arteriolas, con vasoconstriccin de arteriolas largas de primer y segundo orden bajo un control central en respuesta a barorreceptores, para mantener la presin arterial, mientras la distribucin local del flujo es determinada por pequeas arteriolas de tercer y cuarto orden. El control de los vasos de distribucin est fundamentalmente bajo control local, respondiendo a metabolitos vasodilatadores y siendo refractario al control simptico sistmico; sin embargo el control de los vasos proximales es influenciado por el control del sistema nervioso y el tono simptico, aunque stos estn sujetos a una retro-alimentacin metablica, lo cual diferencia una macrocirculacin regulada por sustancias vasorreguladoras circulantes, principalmente catecolaminas, sistema renina-angiotensina-aldosterona y vasopresina, de una microcirculacin regulada metablicamente a nivel local, que busca mantener una presin de oxgeno intracelular por encima del nivel crtico, para proteger a los tejidos de la isquemia. Se sabe que la hipoxia aumenta en forma significativa la produccin de xido ntrico y prostaciclina, y activa canales de potasio ATP sensibles, probablemente a travs de la liberacin del factor hiperpolarizante derivado del endotelio (15). Las clulas endoteliales se encuentran no solamente involucradas en la extraccin de oxgeno a travs de la liberacin de autacoides, sino que son un sensor de oxgeno en los vasos, que podra responder o habilitarlos rpidamente ante una disminucin de la presin de oxgeno, sin la necesidad de la acumulacin de meta-
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bolitos vasodilatadores, de tal forma que as se disminuye el riesgo de dao celular por hipoxia. La transmisin y dispersin de la hiperpolarizacin a lo largo del rbol arterial a travs de las uniones intercelulares, reafirma el papel fundamental de las clulas endoteliales al conducir la hiperpolarizacin y la vasodilatacin en respuesta a la acetil-colina. Es consistente con la hiperpolarizacin asociada a canales de potasio ATP dependientes y a la vasodilatacin secundaria. El hecho que el uso de glibenclamida, que bloquea los canales ATP dependientes, se acompaa de una dramtica disminucin de la extraccin de oxgeno por los tejidos. Las clulas endoteliales y las musculares lisas no slo estn acopladas a nivel estructural y funcional, su relacin se establece desde la vida intrauterina, en donde embriolgicamente las clulas endoteliales regulan la proliferacin y migracin de las clulas musculares lisas subyacentes (14). Las clulas endoteliales tambin modulan la coagulacin a travs de la expresin de molculas en su superficie celular, que tienen propiedades anticoagulantes, tipo heparina o heparn sulfatos, capaces de acelerar la inactivacin de las proteasas de la coagulacin por la antitrombina; adems representan una reserva va del inhibidor de la va del factor tisular. La trombomodulina que es una protena ligadora de trombina en la superficie de las clulas endoteliales, es responsable de la inhibicin de la trombina activada, y cuando se une a la trombina forma un potente activador de la protena C. La prdida de la trombomodulina como resultado de la lesin endotelial y por lo tanto de la activacin de la protena C, representa uno de los eventos claves en la disfuncin endotelial y estados pro-coagulantes asociados a inflamacin. El factor Xa podra tambin inducir la secrecin o produccin de xido ntrico que conllevara una vasorrelajacin y expresin del factor tisular inducido por citoquinas, que podra contrarrestar el efecto pro-trombtico de la activacin endotelial inducida por citoquinas o endotoxina (14). Las citoquinas pro-inflamatorias incluyendo el factor de necrosis tumoral, interleuquina 1 e interleuquina 6 incrementa la permeabilidad de las clulas endoteliales, la cual es manifiesta 6 horas despus del estmulo y es mxima entre las 12 y 24 horas despus de
una lesin; a su vez alteraciones estructurales de las clulas endoteliales pueden permitir la interrupcin de la capa ntima endotelial y permitir la extravasacin de lquidos, clulas y material intravascular. La activacin simultnea de la respuesta inflamatoria y de la coagulacin es filogenticamente antigua; esta accin simultnea permite una adecuada defensa a traumas locales, sin embargo su sobre-expresin puede llevar a una coagulacin intravascular diseminada asociada a los procesos inflamatorios sistmicos (14). Modelos animales de shock han demostrado que en respuesta a la administracin de liposacridos hay una rpida disminucin de los factores de coagulacin y del recuento plaquetario en las primeras 24 horas, y un aumento de la expresin en los monocitos de factor tisular la cual puede ser sostenida hasta 5 das despus de una inyeccin inicial. En el shock sptico cuando la clula endotelial es activada por un estmulo inflamatorio mediado por citoquinas como el TNF-alfa, se produce un estado procoagulante, con aumento de la expresin de factor tisular de manera transcripcional a nivel de monocitos y clulas endoteliales, acompaado de internalizacin y liberacin de trombomodulina inactiva a la sangre, que se convierte en un indicador de disfuncin endotelial y alteraciones microcirculatorias, por lo tanto de disfuncin multiorgnica y muerte (14). A su vez las clulas endoteliales que presentan una mayor actividad pro-coagulante, muestran una disminucin de sus propiedades pro-fibrinolticas, en la cual el activador del plasmingeno tisular se encuentra bloqueado por la liberacin del inhibidor del activador de plasmingeno (PAI-1) a partir de los monocitos y las plaquetas. Se ha observado que diferentes intervenciones teraputicas para modular este estado inflamatorio y pro-coagulante, pueden reducir la disfuncin orgnica y la muerte. Es as como la utilizacin de protena C activada recombinante ha mostrado reducir la produccin de citoquinas, la interaccin leucocito-clula endotelial y la recuperacin de la fibrinlisis por inhibicin del PAI-1, mostrando reduccin en el riesgo relativo de muerte hasta en 19.43%. De igual forma, la utilizacin de inhibidores de la va del factor tisular y de antitrombina, pueden disminuir esta cascada inflamatoria y pro-coagulante. Los inhibidores de glicoprotena
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IIb/IIIa han mostrado disminuir la expresin de factor tisular en los monocitos a travs de disminucin de la activacin plaquetaria, lo cual fue asociado con menor lesin endotelial y recuperacin de la relajacin mediada por el endotelio, con mayor sobrevida de los animales en donde hay alteraciones de la relajacin vascular, alteraciones de la distribucin del flujo sanguneo, adhesin leucocitaria y disminucin de la modulacin de la coagulacin, que determinan la heterogenecidad en la microcirculacin y de la perfusin tisular (14). La sepsis se ve asociada con reduccin de la densidad capilar, incremento de la distancia intercapilar que lleva a un corto-circuito perifrico. La heterogenecidad de la suplencia de oxgeno a nivel microvascular con relacin a la demanda de oxgeno, determina en gran parte la disminucin de la extraccin de oxgeno observada en los pacientes con sepsis y shock sptico. La disfuncin endotelial inducida por citoquinas que puede producirse de manera temprana y ser persistente durante varios das, se conoce como aturdimiento endotelial. Aunque el perodo de exposicin a la endotoxina haya sido corto, en los pacientes spticos no se observa hiperemia reactiva como consecuencia de vasodilatacin mediada por flujo; tambin puede ser debido a que haya capilares reclutables. Las alteraciones de la respiracin celular a nivel del endotelio podran ser uno de los mediadores de la disfuncin endotelial que se presenta en los pacientes con sepsis.
sin arterial, y a otros rganos no vitales los excluy de estos mecanismos de autorregulacin, por lo tanto las variaciones de la presin arterial afectarn en forma directa su perfusin. Desde este punto de vista, la vida se mantiene gracias a la funcin de estos rganos vitales, pero desde el punto de vista patolgico, la muerte en realidad la determinan estos rganos no vitales que carecen de autorregulacin, cada vez ms conocida como hiperperfusin esplcnica. Las alteraciones en el flujo mesentrico llevan a fenmenos inflamatorios de traslocacin bacteriana, que desencadenan en forma sistmica una respuesta inflamatoria, que conlleva disfuncin orgnica y muerte. Los mecanismos locales de autorregulacin son fundamentalmente el mecanismo migeno, en el cual las clulas musculares lisas se contraen cuando aumenta la presin arterial y a travs de esto protegen a los rganos, pues todava no existen controles metablicos locales en los cuales la produccin de algunos meta, bolitos como el CO2, hidrogeniones, ADP adenosina o iones de potasio, que son producidos por las clulas y difundidos hacia el intersticio, sean capaces de modular el tono vascular produciendo vasodilatacin, es decir la clula comanda a su capilar y a travs de estos productos del metabolismo indica cundo requiere aporte adicional de oxgeno y de nutrientes. Cuando el capilar no responde a estos pedidos de auxilio que demanda la clula, se producir disfuncin celular por disoxia y un aporte inadecuado de oxgeno a la mitocondria, con incapacidad de la clula para producir ATP (14, 16). Existen diferentes condiciones clnicas en las cuales hay alteraciones en la macrocirculacin, como estados de hipovolemia o de falla cardaca en los cuales aparecen mecanismos circulantes compensatorios, que logran mantener a nivel sistmico la presin arterial y el volumen intravascular efectivo. Cuando estos mecanismos son superados, permiten alteraciones a nivel de la microcirculacin que producen alteraciones de la perfusin tisular y oxigenacin mitocondrial; esta es la diferencia que existe entre condiciones como la falla cardaca y el shock cardiognico, como la hipovolemia y el shock hipovolmico. Cuando los mecanismos sistmicos son superados, la microcirculacin trata de compensar la deficiencia en perfusin orgnica a tra-
Microcirculacin
El estado de shock es una condicin en la cual falla la microcirculacin en mantener una perfusin adecuada a los requerimientos metablicos de los tejidos; la falla de la microcirculacin puede ser primaria mediada por factores bioqumicos como citoquinas, o puede ser secundaria a una falla de la macrocirculacin que super los mecanismos compensatorios locales. La funcin de la microcirculacin es ajustar el flujo sanguneo tisular a las necesidades metablicas locales; estos mecanismos se diferencian en cada rgano, entendiendo por ejemplo que la naturaleza consider algunos rganos fundamentales o vitales, con mecanismos de autorregulacin que mantienen el flujo sanguneo constante independiente de las variaciones en la pre-
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vs de mecanismos locales; una vez que estos mecanismos locales son insuficientes se producen alteraciones y disfuncin a nivel celular-orgnico, que caracterizan el estado de shock. En el shock cardiognico y en el hipovolmico existen alteraciones primarias a nivel de la macrocirculacin, que han determinado todas las alteraciones de la perfusin tisular, es decir la microcirculacin conserva, cuando no ha sido prolongada la condicin de hipoperfusin, la capacidad de recuperarse una vez han sido corregidas las alteraciones macrocirculatorias; por lo tanto se debe restablecer un adecuado consumo de oxgeno una vez que se corrige el aporte. Sin embargo, en el shock sptico una caracterstica fundamental de su fisiopatologa es que a pesar de mantener una adecuado aporte de oxgeno, los signos de hipoxia y de disfuncin metablica persisten. La inadecuada perfusin tisular es heterognea y no es similar a nivel de todos los rganos, y ni si quiera es similar a nivel de un mismo rgano o tejido. Las intervenciones sistmicas que evalan el aporte y consumo de oxgeno, pueden llevar a pensar en forma errnea que la reanimacin ha sido adecuada, cuando an se mantienen tejidos y rganos hipoperfundidos y evolucionando hacia la disfuncin. La funcin de la macrocirculacin y su acople con la microcirculacin es asegurar un adecuado aporte de oxgeno a nivel mitocondrial y un adecuado aporte de nutrientes a la clula, para lograr producir sustratos energticos como el ATP , que le permitan mantener su estructura y funcin. La heterogenicidad en el aporte de oxgeno a los tejidos bajo condiciones extremas como sepsis, lleva a que la falla de algunos rganos sea ms frecuente y determinante de la respuesta inflamatoria. Se ha demostrado que las presiones de oxgeno a nivel de la mucosa intestinal son mucho ms bajas en condiciones de sepsis secundaria a endotoxemia, que las observadas a nivel del msculo esqueltico, en el cual la presin de oxgeno puede no verse alterada. Igualmente se ha planteado como hiptesis en el shock sptico, que las alteraciones a nivel de las vas metablicas de produccin de sustratos energticos se encuentran comprometidas y son incapaces de mantener la cadena respiratoria a pesar de un adecuado aporte de ox-
geno, por reduccin en la toma de glutamina e inactivacin de la piruvato deshidrogenasa. Sin embargo una hiptesis que toma ms fuerza para explicar las alteraciones en la extraccin de oxgeno es que la microcirculacin es heterognea y pueden encontrarse alteraciones en la redistribucin del flujo sanguneo, permitiendo que haya unidades bien perfundidas al lado de unidades que se encuentran hipxicas, lo que puede ser causado por alteraciones en la regulacin vascular secundaria a 'los mediadores inflamatorios como citoquinas y xido ntrico, como tambin por la presencia de trombos a nivel de la microcirculacin, que resultan en un defecto de la autorregulacin microvascular y de la capacidad de reclutar suficientes capilares para las necesidades locales de oxgeno. Las unidades microvasculares que son excluidas o hipxicas, presentan dficit de extraccin de oxgeno lo cual es una de las caractersticas de la sepsis. Las variables sistmicas de aporte de oxgeno se mantienen normales mientras que a nivel local existen unidades que se encuentran hipxicas, son estas unidades que en forma heterognea permanecen sacrificadas y excluidas de la reanimacin y las que van a determinar fenmenos de hipoxia mitocondrial, es decir disoxia, y van a llevar a un disbalance en la relacin NADH/NAD+, que es uno de los marcadores de disfuncin metablica y energtica celular que conllevan a la muerte. Una caracterstica de la disoxia es la acumulacin de NADH por la incapacidad de producir ATP (13,16). Una de las caractersticas de la hipoxia tisular y de la disoxia es la acumulacin del nicotinamida-adenndinucletido en forma reducida (NADH) que predominar sobre los niveles de NAD y es realmente esta relacin entre NADH y NAD uno de los marcadores finales de disoxia, prdida de las vas energticas y de muerte celular. En condiciones normales el aumento del NADH o la reduccin del ATP son el principal promotor de la respiracin celular, sin embargo en condiciones de isquemia o hipoxia es la tensin de oxgeno la limitante de la sintesis de ATP; de igual forma el consumo de oxgeno es indicador de hidrlisis y re-sintesis de ATP que , implica la realizacin de un trabajo biolgico (13). El oxgeno es transportado a los tejidos por dos mecanismos fundamentales por conveccin, es decir trans-
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porte directo, el cual ocurre predominantemente a nivel de las arteriolas, en donde se observa mayor gradiente en la cada de oxgeno del arterial al capilar, y por difusin, la cual ocurre fundamentalmente a nivel de la red capilar. El principal determinante del transporte de oxgeno por conveccin es el flujo sanguneo el cual es altamente heterogneo, mientras que el mecanismo de difusin a nivel de los capilares es especialmente homogneo. Nuevamente se enfatiza que bajo condiciones de hipoxemia o de shock la oxigenacin de la microcirculacin se convierte en altamente heterognea, con unidades microcirculatorias bien oxigenadas cercanas a unidades hipxicas. Esta heterogenicidad microvascular aparentemente sigue un patrn de distribucin anatmico, con lo cual las unidades que se sacrifican y se mantienen hipxicas a pesar de las medidas de reanimacin son generalmente las mismas; por ejemplo a nivel del corazn y del miocardio son las unidades microcirculatorias del subendocardio y subepicardico las primeras en alterarse bajo condiciones de isquemia y son las ltimas en recuperarse despus de las medidas de reperfusin. stas han sido llamadas por Ince y Sinaasappel unidades microcirculatorias dbiles, (microcirculatory weak units -MWU), plantendose entonces que la endotoxemia podra no afectar la va metablica per se, pero puede llevar a que las MWU se conviertan en disxicas, bajo condiciones en las cuales el aporte de oxgeno se encuentra restringido (15). Por medio de isquemia en modelos de isquemiareperfusin en shock endotxico, se demuestra cmo en el corazn son los lechos subendocrdico y subepicrdico los que se alteran en forma ms frecuente, y los que se recuperan mas tardamente, siendo las unidades dbiles del corazn. En el intestino son las unidades microcirculatorias de las vellosidades de la mucosa las que se sacrifican ms fcilmente, expresan mayor vulnerabilidad a la hipoxia, como consecuencia de la vasoconstriccin de la arteriola que nutre la vellosidad a nivel de la base, desencadenando un cortocircuito de este lecho. A nivel del rin, especficamente en la corteza, se ha observado alteracin en la relacin del flujo crtico-medular; a nivel del msculo, sin embargo, se observa una distribucin homog-
nea aun en condiciones de hipoxia y de sepsis, estando de esta forma los msculos relativamente protegidos de la sepsis y de la hipoxia, fundamentalmente por la ausencia de MWU. Tal vez este era el mecanismo primario por el cual ante una agresin los seres vivos aseguraban la capacidad de huir, por lo tanto ante cualquier agresin, se mantena la integridad muscular (15). Fundamentalmente, la presencia de MWU implica la presencia de cortocircuitos perifricos que llevan a que la presin de oxgeno a nivel microcirculatorio sea ms baja que la presin de oxgeno a nivel venoso; son estos cortocircuitos perifricos los que llevan a que la microcirculacin sea hipxica y a que las clulas sean disxicas en estados de shock y sepsis. En condiciones normales, la presin de oxgeno a nivel de la microcirculacin es igual o ligeramente ms alta que la presin venosa de oxgeno, pero en condiciones de shock hemorrgico o hipovolmico la presin venosa de oxgeno disminuye a un nivel de meseta, mientras que la presin de oxgeno a nivel de la microcirculacin contina descendiendo por debajo de este valor, resultando en disparidad entre la presin de oxgeno microcirculatoria y la venosa, la cual ha sido llamada el gap de la presin de oxgeno. Esta brecha de presin de oxgeno puede restablecerse o corregirse, en el caso de shock hemorrgico, con la administracin de cristaloides los cuales logran llevar esta brecha a una condicin mnima de los niveles basales. Una brecha capilovenular de oxgeno amplia, es una de las caractersticas de la endotoxemia, observndose tambin en el shock hipovolmico pero sin la misma severidad, lo cual se interpreta como un reflejo de la magnitud del cortocircuito que se presenta en las condiciones de shock sptico vs. shock hipovolmico, es decir las MWU que han sido excluidas y las cuales han sufrido el cortocircuito, son mucho mayores en sepsis y shock sptico que en shock hipovolmico y cardiognico (15). Estos cortocircuitos a nivel de la microcirculacin pueden explicar la condicin observada en sepsis en la cual hay signos de disoxia regional a pesar de un aporte adecuado o inclusive elevado de oxgeno. Los cortocircuitos pueden ocurrir por cuatro mecanismos: el primer mecanismo es un cortocircuito anatmico a travs de meta-arteriolas en el cual hay un transporte con-
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vectivo del oxgeno de la arteriola a la vnula, un segundo mecanismo sera una difusin directa del oxgeno de las arteriolas a las vnulas determinado por la proximidad anatmica entre vnulas y arteriolas el cual ha sido observado por ejemplo en la circulacin coronaria en condiciones de bajo flujo. En tercer mecanismo de este cortocircuito involucra heterogenicidad en la arquitectura microvascular, el cual producira un fenmeno de robo entre una unidad microcirculatoria hiperperfundida y otra dbil hipoperfundida, lo cual expresara que algunas unidades se encuentran en desventaja microcirculatoria y que seran excluidas o robadas por la vasodilatacin selectiva de otras unidades. Esta condicin puede ser agravada en algunos casos como sepsis, en la cual la arquitectura microvascular puede ser comprometida tambin por la presencia de micrombolos y la formacin de edema, haciendo que las unidades microcirculatorias dbiles sean ms difciles de reanimar. Un cuarto mecanismo ha sido propuesto por Gutirrez y colaboradores, planteando la incapacidad de la hemoglobina para soltar el oxgeno de una manera suficientemente rpida cuando pasa por la microcirculacin. Esto ocurre especialmente en condiciones de bajo nivel de saturacin de la hemoglobina, el cual podra estar en relacin directa con el tiempo de trnsito del eritrocito a travs de la microcirculacin, de tal forma que las condiciones de trnsito rpido por la microcirculacin se asocian a disminucin del aporte de oxgeno a los tejidos, como se ha observado en algunos modelos experimentales de sepsis (5, 15) (Figura 9). La liberacin temprana de mediadores inflamatorios como citoquinas y xido ntrico durante la sepsis, produce prdida de la autorregulacin a nivel de la microcirculacin, la cual causa heterogenicidad patolgica en el flujo sanguneo microcirculatorio, que conlleva un cortocircuito de las unidades microcirculatorias dbiles, que a su vez producen y mantienen estados de disoxia a pesar de las medidas que buscan incrementar el aporte de oxgeno en forma sistmica. Son estas unidades microcirculatorias dbiles y disxicas las que determinan una disminucin en la extraccin de oxgeno y niveles elevados de lactato y CO2 a nivel de la mucosa gstrica y de otros tejidos a pesar de un adecuado aporte global de oxgeno.
Figura 9. Tipos de alteraciones microcirculatorias en shock.
Circulacin esplcnica
La circulacin esplcnica cobra un papel fundamental en la fisiopatologa del shock y de la falla multiorgnica, puesto que el sacrificio que realiza el organismo del lecho mesentrico, buscando una autotransfusin a partir del volumen de reserva que se encuentra en este territorio hacia el volumen circulante, que puede ser hasta un 30% del volumen circulante para compensar la cada del volumen circulante efectivo y del gasto cardaco, lleva al sacrificio de estos rganos y desencadena la falla multiorgnica que puede conducir a la muerte. Es claro que fenmenos de isquemia mesentrica favorecen la translocacin bacteriana hacia la circulacin portal, con la consecuente activacin de macrfagos hepticos o clulas de Kupffer que son los responsables de la mayor parte de las citoquinas circulantes y de la respuesta inflamatoria sistmica. Dichos macrfagos podran actuar como quimiorreceptores sensibles a las presiones de oxgeno, que al descender la tensin de oxgeno producira su activacin. La circulacin esplcnica consta de dos circuitos en paralelo, uno para la muscularis propia y otro para la mucosa y submucosa; la irrigacin de la mucosa se encuentra conectada en serie a la submucosa. Esta organizacin anatmica en la cual la irrigacin de la ve-
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llosidad se produce a partir de una arteriola nica y no ramificada, que viaja desde la base de la vellosidad hacia la punta en donde comienza a ramificarse para producir una red de capilares que convergen hacia una vnula central a nivel de la base de la vellosidad, permite un mecanismo de contra-corriente en la cual hay disfusin de pequeas molculas como el oxgeno en forma rpida entre la arteriola y la vnula, lo cual puede producir fenmenos de cortocircuito de oxgeno en la vellosidad. Al igual que en otros rganos, la circulacin esplcnica tiene mecanismos de autoregulacin, que se manifiestan por fenmenos de hiperemia reactiva post-isqumica. Los mecanismos autorreguladores locales son similares a los de otros tejidos, una respuesta miognica la cual directamente es dependiente de la perfusin y mediado por xido ntrico, y una respuesta metablica regulada por aumento de los niveles de adenosina en respuesta a descensos del pH o de la tensin de oxgeno. Una caracterstica importante de este territorio es que durante los perodos de isquemia la perfusin de las diferentes capas del intestino se encuentran redistribuidas en forma desproporcionada, favoreciendo a las reas metablicamente ms activas, a pesar de esto las demandas metablicas incrementadas y el fenmeno de cortocircuito favorecido por esta anatoma de contracorriente, llevan a que la vellosidad y especialmente su punta sea especialmente susceptible a la isquemia (17). Cuando los rganos mesentricos se encuentran hipoperfundidos, la respuesta recproca es incrementar la tasa de extraccin de oxgeno, lo cual mantiene un consumo de oxgeno relativamente constante a pesar de la disminucin del flujo sanguneo. Esta respuesta se debe al reclutamiento de lechos capilares, con aumento en la densidad de capilares perfundidos, y el subsecuente aumento de la superficie de intercambio de nutrientes y disminucin de la distancia que tienen que difundir los nutrientes a las clulas y los tejidos. Este mecanismo es protector y especialmente ayuda en momentos de hipoperfusin, sin embargo el aumento de la tasa de extraccin a nivel de la mucosa intestinal lleva a que se reduzca la presin de oxgeno a nivel portal probablemente sin comprometer la perfusin heptica, siendo suficiente para proteger el intestino en condi-
ciones de isquemia leve o moderada, pero cuando la isquemia es severa supera esta capacidad compensatoria de la microcirculacin intestinal, produciendo lesin tisular y favoreciendo la traslocacin bacteriana. En estado de shock hemorrgico e hipovolmico, la vasoconstriccin sistmica a nivel de los vasos de resistencia del cuerpo es un mecanismo compensatorio para mantener la presin arterial, sin embargo esta respuesta es desproporcionadamente ms alta a nivel de la circulacin esplcnica, pues causa redistribucin del 30% del volumen sanguneo que se encuentra a nivel del lecho esplcnico y que al ir hacia la circulacin sistmica puede recuperar el volumen circulante efectivo; como consecuencia lleva a que la perfusin de los rganos mesentricos se encuentre preferencialmente comprometida en estas condiciones. Durante el shock cardiognico, el 40% del incremento de la resistencia vascular sistmica se debe solamente a vasoconstriccin del lecho mesentrico, dejando al intestino bajo una condicin de isquemia cuyo nico mecanismo de defensa es el incremento de la extraccin de oxgeno, que tendr una capacidad limitada de compensacin y que una vez sea superada llevar a isquemia tisular. Al igual que en otros territorios, la secrecin local de norepinefrina en las terminales simpticas y otros vasopresores circulantes como renina-angiotensina y vasopresina, son los encargados de mediar esta vasoconstriccin a nivel de los vasos de resistencia mesentricos. El responsable de esta respuesta vasoconstrictora desproporcionada a nivel de la circulacin esplcnica, es fundamentalmente el eje renina-angiotensina, y si bien los niveles de renina a nivel mesentrico no son diferentes de los circulantes, s se ha demostrado que la afinidad de los receptores por la angiotensina II es cinco veces ms alta a nivel del msculo liso vascular de los vasos de resistencia mesentricos. Esto conlleva que ante incrementos compensatorios de la activacin del eje renina-angiotensina se produzca una vasoconstriccin mayor y ms acentuada a nivel de la circulacin esplcnica de lo que ocurre a nivel de otros circuitos de la anatoma (17). De manera experimental, la administracin y bloqueo del eje renina-angiotensina antes del shock circulatorio incrementa la sobrevida, lo cual no se obser-
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va cuando el bloqueo es de la respuesta simptica. Otros mediadores vasoactivos como vasopresina que tambien es ms intensa en el lecho esplcnico, as como la disminucin de la generacin de xido ntrico pueden contribuir a la vasoconstriccin mesentrica en el shock hemorrgico, pero en una menor proporcin a lo observado por la hipersensibilidad del lecho esplcnico al sistema renina-angiotensina. Sin embargo, la autotransfusin que puede recibir el organismo a partir de la constriccin venosa esplcnica es mediada fundamentalmente por la respuesta simptica (17). En el shock sptico el aumento de la actividad metablica con desacople de la fosforilacin oxidativa y generacin de ATP sumado a mayor produccin de ra, dicales libres y cortocircuitos en la microcirculacin, determinan la lesin isqumica esplcnica. La produccin de radicales libres se asocia con incremento del consumo de oxgeno hasta en el 30%, pero a su vez estos radicales libres producidos por enzimas como la xantina oxidasa durante fenmenos de isquemia-reperfusin, son uno de los determinantes de la lesin de las vellosidades observadas durante los perodos de shock, convirtindose la xantina dehidrogenasa y oxidasa en uno de los traductores de las clulas endoteliales a las presiones de oxgeno e hipoxia. La xantina dehidrogenasa se encuentra constitutivamente presente en las clulas, utilizando el NAD como receptor de electrones. Es convertida por oxidacin de grupo sulfihidrilo en forma reversible o por protelisis en forma irreversible en xantina oxidasa que utiliza el oxgeno como receptor de electrones, en el metabolismo de la xantina proveniente de la adenina de la degradacin de la adenosina y del ADP (13).
Respuesta metablica al shock

La respuesta metablica al shock tiene diferentes fases que buscan la supervivencia, las cuales fueron descritas hace 60 aos por David Cuthbertson: una fase inicial que se produce en forma inmediata como respuesta al shock denominada como fase Ebb, que significa un receso en el cual hay una disminucin en la actividad metablica tratando de conservar la energa para funciones vitales de supervivencia, hay depresin de la vitalidad celular, con una duracin usualmente de
horas. Es un mecanismo de aturdimiento reactivo del metabolismo celular, que busca conservar la estructura celular y la vida a pesar de condiciones de deprivacin severa. Luego hay una segunda fase de hipermetabolismo conocida como Flow, en la cual resurge la vitalidad celular, con hipermetabolismo que tiene una mayor duracin, se extiende algunos das y su principal caracterstica es un catabolismo aumentado. Posteriormente fue descrita una tercera fase, hacia el final de la primera semana con un inicio y duracin que pueden ser variables. Por ser una fase de convalecencia o de recuperacin, en la cual hay reparacin de los daos ocurridos como consecuencia de la lesin, su extensin puede ser de varias semanas. Es importante entender que a pesar de que el shock es un evento transitorio sus consecuencias pueden ser duraderas e inclusive llevar varios meses hasta que se recuperen las reservas energticas del organismo (16, 18). Durante la fase Ebb la prioridad es la conservacin y restitucin de la volemia; durante estas horas hay retencin de agua y sodio que busca re-asegurar el volumen circulante efectivo. Esta primera fase de la respuesta al shock es dominada por las catecolaminas que buscan una movilizacin rpida y masiva de sustratos energticos para mantener la biosntesis de ATP La prio. ridad de la fase Ebb es la conservacin del volumen intravascular, sin embargo si no es seguida por una fase de provisin de energa, la prdida de la capacidad de suplir ATP evolucionar a la muerte celular (18). La fase flow cumple un papel fundamental, donde hay predominio de hormonas catablicas, como glucagn y cortisol, asociadas a depresin de la actividad anablica de la insulina. Se caracteriza por hiperglicemia, movilizacin masiva de grasas para suministrar caloras que permitan mantener una produccin adecuada de ATP a la vez que gluconognesis a partir de , protenas corporales. Este consumo de grasas y protenas corporales determinar en los pacientes con shock y trauma el deterioro de su masa corporal (18). Se entiende el shock como un fenmeno de estrs que conlleva un aumento del gasto energtico para lograr la supervivencia celular y que la disponibilidad de energa es un requerimiento fundamental para el mantenimiento de la vida. El oxgeno cumple un papel fun-
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damental como el comburente biolgico esencial, con el cual la cadena respiratoria puede mantener su capacidad de bombear protones hacia la membrana mitocondrial, gracias a que acta como un receptor de electrones y a que el gradiente electroqumico generado por la acumulacin de protones dentro de la membrana mitocondrial, aporta la energa necesaria para la sntesis de ATP y el movimiento del ATP sintasa. Durante la fase flow o hipermetablica el efecto beta-estimulante es marcado, hay secrecin de insulina pero hay contra-regulacin por hormonas catablicas como glucagn y cortisol que favorecen la hiperglicemia. Son las catecolaminas a su vez uno de los estmulos para la produccin de glucagn y ACTH, que se asocia tambin a niveles aumentados de hormona de crecimiento. Una de las consecuencias de este hipermetabolismo es un aumento del consumo de oxgeno, que tambin es necesario para la respuesta de defensa y reparacin. El organismo busca a travs de su respuesta inicial (fase Ebb) limitar la magnitud del dao; con la fase hipermetablica busca defenderse de la agresin, seguida por la fase de convalecencia en la cual se har la reparacin del dao. Podra existir una cuarta fase en la cual despus de la reparacin del dao hay un restablecimiento de las reservas energticas. Esta respuesta metablica es modulada por una respuesta endocrina con predominio en la fase Ebb de catecolaminas con disminucin de actividad de la insulina, aumento de los niveles de glucosa, lactato y cidos grasos libres; durante la fase un flow habr un predominio de catecolaminas y cortisol, con menor actividad y resistencia a linsulina. El aumento de glucagn lleva a un incremento de los niveles de glicemia y a un aumento de cidos grasos libres y del catabolismo de las protenas, que se asocian a aumento de nitrgeno ureico urinario. Durante la fase de convalecencia y adaptacin disminuye la actividad de las hormonas catablicas, por lo tanto hay disminucin de los cidos grasos libres, hay disminucin del catabolismo y protelisis tambin habr predominio de insulina. Finalmente, en la fase de restablecimiento de las reservas hay predominio de estas hormonas anablicas.
Esta respuesta metablica es comn como mecanismo de defensa a condiciones de estrs severo; independiente de cul sea el componente que lleva al shock, en todos ellos se da retencin de agua mediada por hormona antidiurtica, retencin de sodio mediada por aldosterona, prdida de potasio intracelular compensado por ingreso de sodio e hidrgeno a la clula, puede llevar a disminucin del pH intracelular y alcalosis extracelular, prdida de nitrgeno con balance negativo de nitrgeno, hay reabsorcin renal de bicarbonato por aldosterona con hiperaldosteronismo, hiperglicemia como consecuencia de la movilizacin de sustratos energticos por hormonas catablicas como glucagn, cortisol y catecolaminas, con resistencia a la insulina (16,18).
Alteraciones inmunolgicas
El organismo responde al trauma buscando restaurar la homeostasia perdida durante la agresin. Tanto las condiciones premrbidas, como el tipo de lesin van a influir en la sobrevida y en las complicaciones que presente. Por esta razn el trauma severo y el shock deben ser asumidos como sistmicos en su manejo, comprendiendo que la lesin produce cambios compensatorios y patolgicos que van ms all del dao directo. Muchos de estos cambios involucran una respuesta inmune de defensa que en algunos puede ser insuficiente y en otros sobre-expresada, pero que no es exclusiva de los pacientes con trauma fsico, si no es comn a muchas de las condiciones que afectan al paciente crtico, en el cual se presentan otras alteraciones que producen una lesin que lleva al shock (19-21). Para recobrar el equilibrio perdido durante un trauma severo, se necesita que funcionen de manera coordinada los sistemas inmune, cardiovascular, endocrino y nervioso central. Estos sistemas reaccionan cada vez que el organismo es sometido a estrs. Sin embargo esta respuesta inmuno-neuro-endocrina al estrs se genera desde el momento mismo de la agresin, produciendo cambios inflamatorios que pueden determinar una disfuncin mltiple de rganos. La integridad del sistema inmune determina gran parte de las posibilidades de sobrevivir a un trauma y al shock. Una de las ms importantes funciones que
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tiene un equipo de trauma es recuperar y preservar la funcin del sistema inmune por medio de una serie de intervenciones que empiezan con el reconocimiento de las lesiones, la reanimacin enrgica y temprana del shock, y el mantenimiento de la perfusin de rganos. En el trauma se pueden producir lesiones autolimitadas con mecanismos de inflamacin local claramente definidos que llevan a la reparacin local de tejidos. Sin embargo tambin se puede producir una inflamacin sistmica (sndrome de respuesta inflamatoria sistmica), con respuestas que involucran sitios lejanos a los rganos inicialmente lesionados. Algunas de estas respuestas pueden ser mal adaptativas y el algunos casos irreversibles. Las respuestas fisiolgicas que se producen en el organismo cuando sucede un trauma o una hemorragia severa, incluyen eventos celulares y moleculares complejos, que involucran clulas polimorfonucleares y linfocitos que son reclutados en el sitio de la lesin con la finalidad de secretar mediadores de inflamacin para defensa. De igual manera, el endotelio del sitio de la lesin es una estructura anatmica y fisiolgicamente importante, que participa activamente dentro de la respuesta inflamatoria tanto local como sistmica. Adems, dentro de la respuesta inflamatoria interactan hormonas tales como catecolaminas, hormona adrenocorticotrpica, cortisol y glucagn; citoquinas como factor de necrosis tumoral alfa e interleuquinas como IL6, IL8, IL10, IL1b y otros productos celulares como proteasas, radicales libres de oxgeno, eicosanoides, reactantes de fase aguda y factores de crecimiento (Figura 10). El sistema nervioso central participa en la modulacin de la respuesta inmune con la liberacin de neurotransmisores, neuropptidos y hormonas. Los opiodes tienen una influencia compleja en la actividad inmunolgica; asi por ejemplo, altos niveles deprimen la funcin inmune pero bajos niveles la estimulan. La prolactina estimula la proliferacin de los esplenocitos y la secrecin de IL-2 e IL-3, adems de aumentar la secrecin de IL-1 e IL-6 por los macrfagos. La administracin de metoclopramida que incrementa los niveles circulantes de prolactina, tiene un efecto compa-
rable en la inmunidad celular. La melatonina que es la hormona liberada por la glndula pineal protege contra la inmunodepresin post-trauma. Adems el sistema neuroendocrino tambin es capaz de producir citoquinas (19-21). El trauma per se genera una respuesta de estrs que es normal, ya que se produce lesin directa de tejidos y hemorragia. La meta principal de esta respuesta de estrs es volver a un estado normal de homeostasia. Sin embargo existen otras metas como limitar la prdida de sangre y mejorar el flujo sanguneo local, as como el aporte de oxgeno y nutrientes a los tejidos. En el paciente traumatizado existe un comportamiento bimodal de la respuesta inflamatoria, tal como inicialmente lo describi Cuthbertson para la respuesta metablica. La duracin de estas fases indiscutiblemente va a depender de la eficacia de la reanimacin inicial. La fase Ebb hipodinmica busca limitar el dao inicial. La fase flow se caracteriza por ser una fase de hipermetabolismo y catabolismo proteico, la cual se correlaciona directamente con la severidad de la lesin inicial y busca la reparacin tisular. Esto contrasta con la fase Ebb durante el perodo de shock inicial, en la cual el organismo encamina todos sus procesos a conservar el volumen sanguneo para poder sobrevivir a la agresin inicial.
Figura 10. Niveles arbitrarios de citoquinas en sangre durante 24 horas post-trauma y shock hemorrgico (Tomado de Faist 19).
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En este proceso inflamatorio los polimorfonucleares, macrfagos y linfocitos son activados para producir mediadores de la inflamacin tales como citoquinas, xido ntrico y produccin de PAF (factor activador plaquetario). Los polimorfonucleares estn en capacidad de producir sustancias oxidantes como perxido de hidrgeno, cido hipocloroso, radicales libres de oxgeno y enzimas proteolticas como elastasas, y sustancias vasoactivas como leucotrienos, prostaglandinas y PAF. El PAF per se puede inducir adhesin de polimorfonuclares a las clulas endoteliales. Los radicales libres de oxgeno pueden producir peroxidacin de los lpidos de la membrana celular y pueden activar el sistema de bradiquininas, que produce vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular. La adrenalina se encarga de estimular la produccin de renina aumentando la produccin heptica de angiotensingeno I, que es convertido en angiotensina II a nivel pulmonar, la cual es el ms potente vasoconstrictor endgeno. A su vez estimula la activacin de aldosterona. Con todo lo anterior se trata de mantener el volumen circulante efectivo por medio del aumento de la reabsorcin de sodio a nivel del tbulo distal de la nefrona. Igualmente, se activa la secrecin de hormona antidiurtica para evitar la prdida de agua y mantener la volemia. Adems estimula la produccin de hormona de crecimiento. El resultado es el mantenimiento del volumen circulante, mientras la adrenalina se encarga de aumentar la contractilidad cardaca, aumentar la resistencia vascular sistmica y mejorar la presin y el flujo sanguneo. En esta cascada de eventos tambin es activado el complemento. Esta respuesta adaptativa adems de limitar la prdida de sangre, busca mejorar el aclaramiento de detritus celulares; sin embargo tiene otros efectos no tan benficos como el aumento de la permeabilidad microvascular y la contraccin del msculo liso vascular. Adems, aumenta la liberacin de histamina y de metabolitos del cido araquidnico. Cuando estas respuestas se perpetan con un inadecuado equilibrio entre sustancias pro-inflamatorias y sustancias anti-inflamatorias, el paciente puede evolucionar a un sndrome de disfuncin mltiple de rganos y fallecer.
La respuesta inmune al trauma severo y al shock, comienza minutos despus de la lesin inicial con la activacin de monocitos, que lleva a un incremento en la sntesis y liberacin de mediadores inflamatorios (Figura 11). La respuesta inflamatoria se correlaciona con la severidad y duracin de la hipotensin buscando iniciar la reparacin del dao, pero pudiendo inducir un compromiso inflamatorio sistmico. La presencia de sndrome de respuesta inflamatoria sistmica se observa en 30% de los traumas, con mortalidad hasta de 80% cuando conlleva falla mltiple de rganos. La sobreactivacin de los monocitos puede resultar en inmunoparlisis que slo ser compensada 3 a 5 das despus con el influjo de nuevos e inmaduros monocitos y macrfagos. La primera fase de la respuesta inflamatoria es mediada por la cascada de la coagulacin y la de complemento. En la primera hora del trauma ya se encuentran aumentados los niveles de receptor soluble para TNF, seguido por elevacin de antagonista del receptor para IL-1 que hace pico entre las 4 y 6 horas post-trauma. El aumento en los niveles del receptor soluble de IL-2 es ms lento pero persiste por varios das. Estos niveles reflejan el patrn de liberacin de las citoquinas primarias, y se pueden correlacionar con la severidad y el riesgo de complicaciones. Se observa un incremento significativo de IL-6 e IL-8 en las primeras 12 horas de reanimacin, al igual que una casi inmediata (en minutos) activacin de citoquinas quemotcticas (IL-8,
Figura 11. Representacin esquemtica de las posibles variaciones en la respuesta inmune (Tomado de Vincent 21).
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pptido 78 derivados de clulas epiteliales activador de neutrfilos) y molculas de adhesin solubles como sE-selectina y sP-selectina (19-21). La tasa de infecciones graves en los pacientes severamente traumatizados o crticos, se debe en parte a la supresin de la funcin inmune innata y adquirida. El grado de inmunodepresin parece ser paralelo a la severidad de la lesin. La marcada respuesta inflamatoria inicial se caracteriza por un incremento en la produccin de citoquinas y quemoquinas pro-inflamatorias como factor de necrosis tumoral alfa e interleuquinas (IL-1B, IL-6, IL8). Puede manifestarse como un sndrome de respuesta inflamatoria sistmica, con compromiso cardiovascular (inestabilidad hemodinmica), lesin pulmonar aguda (SDRA), coagulacin intravascular (CID) y disfuncin multiorgnica. Despus del estado inflamatorio (SIRS) se produce un estado de inmunodepresin, con supresin de la expresin de citoquinas, que produce una alta susceptibilidad a las infecciones sistmicas, descrito por Roger Bone como sndrome de respuesta anti-inflamatoria compensatoria (CARS). En algunos pacientes coexiste la excesiva inflamacin con una respuesta inmune deprimida conocida como sndrome de respuesta antiinflamatoria mixto (MARS). Este compromiso inmune se puede demostrar en anergia a pruebas cutneas, disminucin en la produccin de anticuerpos y disminucin de la fagocitosis, que se correlacionan con el desarrollo de infecciones (Figuras 12, 13 y 14).
Figura 13. Concepto esquemtico de la patognesis del FOM post-trauma, resultado de la disfuncin en la respuesta inflamatoria (9).
Figura 14. Papel de la hipoperfusin intestinal en las infecciones y la FOM tarda (9).
Figura 12. Papel de la hipoperfusin intestinal en SIRS y FOM temprano (9).
La respuesta inflamatoria observada en trauma es similar a la que se presenta en sepsis, bypass cardiopulmonar, golpe de calor, pancreatitis, falla cardaca e inclusive en infarto de miocardio. Esta respuesta tiene dos componentes, el pro-inflamatorio y el anti-inflamatorio variando en magnitud y duracin, entre eventos inflamatorios y de paciente a paciente.
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La liberacin local de mediadores pro-inflamatorios promueve la restauracin del dao y la eliminacin o control de la infeccin. En la primera fase o pro-inflamatoria en la que predominan citoquinas como el TNF, se liberan mediadores anti-inflamatorios que tratan de restablecer el balance entre el estado pro-inflamatorio y el anti-inflamatorio. En la segunda fase o pro/antiinflamatoria, persisten citoquinas pro-inflamatorias y sus antagonistas como receptores solubles y citoquinas anti-inflamatorias (19-21). La liberacin de TNF es tan temprana como 30 minutos despus del trauma o del shock, alcanzando el pico a las 2 horas post-trauma y retornando a los valores normales antes de 24 horas. El TNF alfa que se detecta despus de 24 horas usualmente no es biolgicamente activo; el incremento de una forma soluble de su receptor probablemente lo inactiva biolgicamente. La IL-6 se eleva a partir de las 2 horas post-trauma y sus niveles permanecen elevados ms de 24 horas despus. En contraste con la elevacin temprana de las citoquinas pro-inflamatorias la elevacin de las antiinflamatorias es tarda. El factor transformante de crecimiento beta (TGF-) no es detectable hasta 24 horas despus del trauma, persistiendo hasta 72 horas posterior a la lesin. La administracin de anticuerpos contra TGF- restaura la depresin funcional de los macrfagos, que se observa de manera prolongada despus del trauma. La elevacin de prostaglandina E2 que inhibe la inmunidad celular, ocurre en las primeras dos horas del trauma, logrando prevenirse la depresin de los macrfagos con la administracin de inhibidores de la ciclo-oxigenasa como ibuprofn, as como con cidos grasos omega 3 que tambin inhiben el metabolismo del cido araquidnico. El grado y duracin de la respuesta inmune vara entre los pacientes, sin lograr restablecer en algunos ellos este balance inmune, con el riesgo de dao de rganos y de muerte. Un indicador de este estado es la relacin entre los niveles de IL-10 y TNF, teniendo mortalidad mayor los que tienen una alta relacin o poseen un mayor estado anti-inflmatorio, lo que indica que cierto estado inflamatorio es necesario para los mecanismos de defensa del husped.
Los niveles de citoquinas pro-inflamatorias son ms altos cuando ocurre shock y prdida sangunea con el trauma, que cuando ocurre slo trauma; lo cual puede relacionarse con mayor hipoperfusin del lecho esplcnico que estimula la respuesta -inflamatoria.
Funcin orgnica durante el shock

Se sabe que hay disfuncin cardaca y sta se manifiesta en falla circulatoria. Se dice que durante el infarto agudo del miocardio, la hipoperfusin y la isquemia miocrdica determinan la funcion cardaca; el pronstico est directamente relacionado con la magnitud del compromiso cardaco, la prdida del 40% del tejido miocrdico condiciona la aparicin de shock cardiognico, la produccin de factores depresores del miocardio contribuyen a la disfuncin cardaca en el shock sptico e hipovolmico por isquemia pancretica e intestinal. La hipotensin sostenida por rescate volumtrico inadecuado o por tardanza en la utilizacin de sustancias presoras en el corazn de pacientes diabticos, hipertensos o con enfermedad arterioesclertica ocasionan la aparicin de isquemia miocardica, an cuando las cifras de presin de perfusin coronaria no se encuentren por debajo de los valores que son aceptables. La disminucin de la densidad y afinidad de los receptores beta-adrenrgicos miocrdicos pueden disminuir la respuesta a catecolaminas endgenas y exgenas. La hipertensin pulmonar y el aumento de la postcarga de las cmaras derechas que se ven durante el shock sptico y el embolismo pulmonar, puede condicionar a disfuncin cardaca sobre todo cuando se asocia a sndrome de dificultad respiratoria agudo (SDRA). En el shock cardiognico y sptico hay disminucin de la complacencia ventricular. La rigidez ventricular del shock cardiognico es ocasionada por isquemia, en el paciente sptico las causas no son muy claras pero se observa un mejor pronstico en los pacientes con shock sptico que son capaces de producir dilatacin ventricular. El aumento de la frecuencia respiratoria y del volumen minuto acompaan a todas las formas de falla circulatoria, una respuesta defensiva tambin a la acidosis, la hipoxia y el shock.
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El trabajo respiratorio aumenta el consumo de oxgeno por la musculatura respiratoria. En los momentos que existe hipoperfusin tisular en otros rganos disminuye la disponibilidad de oxgeno y es por eso que se debe insistir en ventilacin mecnica en shock antes que existan parmetros de insuficiencia respiratoria, adems el compromiso mioptico intrnseco caracterstico de algunos tipos de shock, como el sptico, contribuyen a la disfuncin respiratoria que se observa en el paciente. A nivel renal la perfusin se compromete; en la falla circulatoria aumenta el tono arteriolar eferente, compensando la disminucin del flujo glomerular y manteniendo la filtracin glomerular hasta que es sobrepasado y se produce la falla renal. En el shock cardiognico la dilatacin de la auricular izquierda produce liberacin del factor natriurtico atrial que sirve como protector. Sin embargo, hay disminucin de la presin de perfusin renal, la cual puede tambin llevar a falla renal; la apertura de circuitos arteriovenosos con disminucin del flujo capilar nutricio, juega un papel muy importante en la falla renal del shock distributivo o sp-
tico, la rabdomilisis y la utilizacin de nefrotxicos, medios de contraste y antibiticos pueden contribuir parcialmente a la disfuncin renal del shock. El hgado que es uno de los rganos metablicos y uno de los centros depuradores ms importantes del organismo, lleva a isquemia centro-lobulillar que ser ms o menos grave dependiendo de la severidad del shock, observndose elevacin de las transaminasas en el shock hipodinmico severo. En el shock sptico se observa colestasis con aumento de bilirrubinas y fosfatasa alcalina normal o un poco elevada. Puede reflejar alteraciones en la funcin canalicular que es causada por las toxinas bacterianas. El flujo esplcnico se compromete de forma temprana y en cualquier causa de falla circulatoria a medida que ste se redistribuye hacia rganos mas importantes, la lesin intestinal isqumica y reperfusin causan leo paraltico temprano, se altera el mecanismo de defensa de barrera y es cuando ocurre la traslocacin bacteriana. Las alteraciones en el sistema de coagulacin son frecuentes, sobre todo en el shock sptico y en el traumtico. Hay trombocitopenia que se observa en la
Tabla 1
CAMBIOS DEL SISTEMA INMUNE EN TRAUMA Alteraciones especficas del sistema inmune
Linfopenia Relacin CD4: CD8 menor de 1 Disminucin de la proliferacin de clulas B y T Disminucin de la actividad de clulas T asesinas naturales - Disminucin de la actividad de IL2, IL3, interfern gamma
Disminucin de la expresin de receptor de IL2. Aumento de la produccin de IL1, IL4, IL10. Disminucin de la activacin de HLA, DR. Disminucin de la reactividad de pruebas cutneas de hipersensibilidad
Alteraciones de funciones no especficas del sistema inmune Monocitosis Aumentan los niveles plasmticos de IL6 (TNF alfa) Aumenta la sntesis de protenas de fase aguda Disminuye la produccin de IL-1 por macrfagos - Aumenta el nivel plasmtico de PGE2 producido por macrfagos - Disminuye la funcin granuloctica (quimiotaxisfagocitosis)
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mayora de los pacientes spticos y representa un fenmeno mediado inmunolgicamente. As mismo se puede observar que con la reanimacin hay hemodilucin que puede ocasionar trombocitopenia y prolongacin de los tiempos de coagulacin. La activacin de las cascada de coagulacin se observa en el shock sptico y en el traumtico por factores tisulares con lesin endotelial y por toxinas bacterianas con una aparicin de coagulacin intravascular diseminada y disminucin del fibringeno con evidencia de productos de degradacin del mismo. La mayora de los pacientes en shock muestra algn grado de compromiso neurolgico con alteracin del estado mental por hipoperfusin, hipoxemia, alteraciones electrolticas y cido-bsicas. La alcalosis respiratoria puede llevar a mayor hipoperfusin cerebral por disminucin del flujo cerebral. La presin de perfusin cerebral llega a valores crticos donde se puede ocasionar isquemia cerebral en las zonas de irrigacin limtrofe de la corteza y de la mdula espinal (12). La disfuncin orgnica en shock se producir como consecuencia de las alteraciones microcirculatorias, endoteliales e inmuno-inflamatorias que se asocian a isquemia e hipoxia celular y mitocondrial.
Existen mecanismos compensatorios comunes a estas alteraciones de perfusin que se caracterizan por una respuesta neuroendocrina y humoral en la cual hay una reaccin inicial de defensa que trata de proteger a los tejidos con hipoactividad y movilizacin de sustratos, y una respuesta posterior de hipermetabolismo que busca limitar el dao. Esta respuesta neuroendocrina no es aislada, pues se acompaa a la vez de mecanismos inflamatorios e inmunolgicos que conllevan las complicaciones finales del shock, la disfuncin rganica y la muerte. A su vez, la respuesta inflamatoria lleva en paralelo alteraciones en la coagulacin como estados de hipercoagulabilidad y disminucin de la fibrinlisis como consecuencia de procesos activos de inflamacin y disfuncin endotelial. El shock es una condicin de colapso microcirculatorio que conlleva un aporte inadecuado de oxgeno a las clulas y sus mitocondrias como consecuencia de alteraciones intrnsecas de la microcirculacin o extrnsecas a nivel de la macrocirculacin y de la bomba, que se acompaa de una respuesta neuroendocrina e inflamatoria que producen alteraciones inmunolgicas y de la coagulacin.
Conclusin
Finalmente, el estado de shock se define como una condicin en la cual la microcirculacin falla en mantener el aporte de oxgeno y los nutrientes necesarios para un metabolismo celular dicha falla de la microcirculacin ocurre como consecuencia de alteraciones primarias en la microcirculacin y secundaria a alteraciones en la macrocirculacin. Las alteraciones en la macrocirculacin pueden ser originadas en la incapacidad del corazn para bombear sangre, en alteraciones de la capacitancia vascular en donde se producen alteraciones de distribucin del volumen intravascular, entre un volumen que se encuentra con capacidad de generar presin y por lo tanto retorno venoso, y un volumen que se encuentra residual en el espacio intravascular y no ejerce ninguna tensin. Un tercer componente, el volumen intravascular, se puede encontrar comprometido y por lo tanto reduciendo el volumen circulante efectivo.
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