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FISIOLOGIA DE LA HORMONA ANTIDIURETICA

La neurohipfisis es una prolongacin elongadadel hipotlamo ventral que se fija a lasuperficie dorsal ycaudal de la adenohipfisis.Las dos nicas hormonas conocidas quese secretan a nivel de la neurohipfisis de un adulto humano sonla vasopresina y la oxitocina. Cada una de ellas es un nonapptidocompuesto por un anillo disulfuro de seismiembros y un tallo de tres miembros al que se une el grupo carboxilo terminal. La vasopresina difiere de la oxitocina nicamente en la sustitucin de la fenilalanina por isoleucina en el anillo y de la arginina por leucina en el tallo.

Hormona Antidiuretica
La vasopresina (AVP) u Hormona Antidiuretica (ADH) se produce en las neuronas magnocelulares de los ncleos paraventricular y supraptico del hipotlamo y est codificada por el genAVPNeurophysinII localizado en el cromosoma 20p13. Estructuralmente este gen est formado por tres exones que expresan un polipptido precursor de 164 aminocidos, el preproAVPNPII, que tras una serie de modificaciones en el retculo endoplsmico y en el aparato de Golgi dar lugar a la propia AVP, a la neurofisina II (NPII) y a una copeptina. Estas protenas precursoras son empaquetadas en grnulos en el aparato de Golgi y desde aqu las vesculas neurosecretoras son transportadas por los axones a la hipfisis posterior. La mayora de la vasopresina sintetizada se almacena intracelularmente y slo del 10 al 20% del almacenamiento total de la hormona dentro de la hipfisis posterior puede ser liberada fcilmente bajo algn estmulo secretor que determine su fusin con la membrana axonal y su liberacin como hormona al espacio extracelular y la circulacin general.

Una vez secretada a la circulacin, la vasopresina se acompaa de su protena transportadora, neurofisina-II, una protena encargada de proteger a la hormona AVP de la degradacin durante su almacenamiento y de proveer las propiedades solubles en el plasma. La vasopresina es liberada luego en sus sitios blanco por la vasopresinasa lista para activar los receptores especficos. La AVP cuenta con una vida media muy corta de aproximadamente 15 a 20 minutos, debido a la protelisis que sufre en sus tejidos blanco por medio de las aminopeptidasas y vasopresinasas circulantes.

Regulacin de la Hormona Antidiuretica


La regulacin de su secrecin se da por medio de dos vas de estimulacin, cada una ofrecida por la naturaleza de su actividad osmoreguladora y hemodinmica. En condiciones fisiologas, el estmuloms importante para la regulacin de la secrecin de AVP es la presin osmtica del agua. El efectode esta variable sobre la secrecin de vasopresina est mediado por un osmorreceptor situado en el hipotlamo anterior, cercano pero separado de los ncleos suprapticos y paraventricular.

La osmolaridad plasmtica normal mantenida a travs del equilibrio hdrico regulado por la actividad del tubo urinfero oscila entre 280-295mOsm/Kg de H2O. Con osmolaridades plasmticas por debajode un nivel mnimo o valor umbral, la vasopresinaplasmtica es suprimida uniformemente hastaniveles bajos o no detectables. Por encima deeste punto, la vasopresina plasmtica aumenta enproporcin directa a la osmolaridad plasmtica.

Se cree que el estmulo base interacta con la distensibilidad y contraccin celular estimulada por la tonicidad del plasma y del volumen celular. Un ligero aumento del 1% de la osmolaridad plasmtica es capaz de estimular a las clulas de la lminaterminalis del hipotlamo para activar la secrecin de ADH, al tiempo que una reduccin en el margen produce una disminucin dramtica de su secrecin por los ncleos magnocelulares.La secrecin de vasopresina, asimismo, puedeestar afectada por cambios en el volumen sanguneoo de la presin arterial. Estas influenciashemodinmicas estn mediadas principalmentepor aferentes neurognicas que se originan en barorreceptores localizados en lasaurculas del corazn y en el cayado artico y en el seno carotideo, yque alcanzan el tallo cerebral por medio de losnervios vagos e hipoglosos.

Diversos

factores

hemodinmicos

pueden

afectar

la

secrecin

de

vasopresina. Tanto la hipotensin como la hipovolemia (sin hipotensin) pueden, si son lo suficientemente severas, producir marcadas elevaciones plasmticas de

vasopresina. Se ha demostrado incrementos en las concentraciones plasmticas de vasopresina con cambios tan pequeos como una disminucin del 5% de la presin arterial media. Sinembargo, esta respuesta no es consistente hastaque la presin arterial haya disminuido enaproximadamente 15%. Posteriores

reduccionesen la presin arterial producen niveles de vasopresinamucho mayores a los observados conlos estmulos osmticos importantes.Adems, diferentes estudios han demostrado que lareduccin en el 10% del volumen sanguneo produceun aumento significativo en la actividadantidiurtica, y cambios

sustanciales en la volemia combinados con flebotoma y ortostatismo conllevan a un aumento marcado de AVP.

El control de la secrecin de vasopresina tiene como propsito ya sea de balance hdrico o si fuesenecesario, para mantener presin arterial en grados de hipovolemia y/o hipotensinleve o moderada. El efecto antidiurtico se obtiene a niveles plasmticos bajos (5 pg/mL) y el efecto vasopresor al momento de exceder las concentraciones plasmticas de 30 pg/mL. De esta forma, los niveles muy altos de vasopresina que se observan durante la hipotensin severa, muestran claramente, la contribucin de la recuperacin hemodinmica y su papel probable en la fisiologa.Con incrementos pequeosde vasopresina plasmtica, el control corporal deagua puede ser mantenido sin alteraciones importantesen la osmolaridad plasmtica. Cuandoel estmulo hemodinmico es mucho ms severo,el sistema de osmorregulacin se encuentramuy comprometido, mientras tanto, los nivelesde vasopresina se siguen incrementando para lograrun efecto antidiurtico mximo. Bajo estascondiciones, la capacidad de regular la osmolaridadse encuentra prcticamente perdida mientras se mantiene la actividad vasopresora. El anlisisde la interaccin entre el control en los sistemasosmtico y hemodinmico, provee unavisin de cmo se encuentra organizada la unidadneurohipofisial.

De todo esto, se debe tomar en cuenta, que si lahipotonicidad es lo suficientemente grande enmagnitud, suprimir completamente los

efectosestimuladores que puedan generar la hipotensino la hipovolemia moderada. Esto indica, que los dos tipos de estmulo, deben interactuar de algunaforma para las clulas neurosecretoras. La liberacin de vasopresina tambin est regulada bajo el control del sistema nervioso simptico. Bajo condiciones de reposo o cuando son tensados, los barorreceptores inhiben la secrecin de vasopresina. La disminucin de la actividad debida a hipotensin arterial reduce la captacin del barorreceptor neuronal y da por resultado liberacin de vasopresina por el hipotlamo.Otros secretagogos importantes de vasopresina incluyen las

endotoxinas y citokinas proinflamatorias, como IL-1 ,IL-6 y TNF- .Otros estmulos no osmticos que tambin pueden disparar la liberacin de vasopresina incluyen dolor, nusea, hipoxia, agentes anestsicos, y varios agentes qumicos endgenos y exgenos como lanoradrenalina y la acetilcolina.

Receptores para la Hormona Antidiuretica


Los receptores de vasopresina se dividen en dos tipos V1y V2. Los receptores V1 tienen subtipos los cualesse encuentran denominados segn su localizacin,V1a (vasculares/hepticos) y V1b (hipfisisanterior). Estos al igual que los receptores AT1 de angiotensina, y los alfa adrenrgicos seacoplan con la va de la G s, el cual es un subtipode protenas G que activan a la fosfolipasa C(va fosfatilinositol) en las membranas plasmticasde las clulas del msculo liso, en las paredesde los vasos sanguneos y de otros tejidos.Los receptores V1b, son tambin denominadosV3, en donde el calcio, se comporta como segundomensajero.

La estimulacin de los receptores V1 provocavasoconstriccin, activacin plaquetaria, glicogenlisisy aumento de la hormona adrenocorticotrpica.De igual forma se ha visto que provocaestimulacin en los factores de trascripcin que ltimamente se lesha relacionado con crecimiento celular.

En contraste, los receptores V2 son encontradosen segmentos distales de la nefrona (Tubulos Colectores, Asa ascendentede Henle), que tambin por la va de laprotena G
s

provoca estimulacin a la adenilciclasa,incrementando la produccin

de un segundomensajero que es el AMPc y la activacinde la proten-kinasa A. Mediante lainterrupcin de esta cascada de fosforilacin, antagonistasde los

receptores V2, inhiben los canales de agua, Aquaporin-CD, canales de Naamilorida sensitivos, y transportadores de ureadentro de las membranas apicales de los conductoscolectores; de esta forma, la habilidad para reabsorber agua por el conducto colector, est reducida.

Existe evidencia reciente que indica la presencia de receptores V2 extrarrenales en las clulas endotelialesque estn relacionadas con la secrecin del factor de von Willebrand.Un nmero anlogo estructurales de la vasopresina han sido sintetizados y han sido evaluados tanto ensu potencia antidiurtica como en sus efectos hemostticos. De entre ellos se encuentra la deamino-8D-argininavasopresina, mejor conocida como Desmopresina, considerada como un agonista selectivoV2 con una insignificante actividad vasopresora, la cual ha sido demostrada en diferentes estudios tanto en humanos como en animales.Ademas se conoce que la vasopresina tiene actividad sobre los receptores oxitcicos, quizs por su similitud con la hormona hermana, y en los receptores purinergicos P2, encargados de la regulacin de la contractibilidad miocrdica y la vasodilatacin coronaria.

TRASTORNOS EN LA SECRECION DE ADH


Sndrome de mala secrecin de hormona antidiuretica

De los hospitalizados, el 2.5% presentan sndrome de Secrecin Inadecuada de hormona antidiurtica (SIADH) y entre los hiponatrmicosnormovolmicos, la mitad lo son por esta misma causa. Este sndrome es relativamente frecuente, observandose una secrecin inadecuadamente elevada para la hipoosmolaridad, produce una hiponatremia hipoosmolareuvolmica, con una orina ms

concentrada que el plasma. El balance de sodio (escape parcial a la accin de hormona antidiurtica) es normal o levemente disminuido, debido a los mecanismos que lo mantienen: leve hipervolemia con flujo urinario elevado, supresin del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y aumenta el pptido natriurtico atrial (PNA), por lo que no hay edema ni hipertensin arterial (HTA). Para que se manifieste la enfermedad se necesita un aumento de la secrecin de hormona antidiurtica (ADH) al ingerir ms de 500ml/dia de agua.

Evidencias en Exmenes de Laboratorio

Hiponatremia leve (es una pseudohiponatremia por lo que no se debe suministrar sodio al paciente)

  

Aumento de la osmolaridad urinaria Aumento del sodio urinario por aumento de la filtracin glomerular BUN, creatinina y cido rico disminuidos por hemodilucin y por aumento del aclaramiento de creatinina

Disminucin de albminas.

CriteriosDiagnosticos

   

Hipoosmolaridad (<300mmol/Kg). e hiponatremia. Osmolaridad urinaria superior a la Osmolaridad plasmtica. Sodio urinario semejante al ingerido. Ausencia de otras causas que alteren la dilucin de orina (funcin renal, suprarrenal, tiroidea normales).

 

Mejora de la natremia a la restriccin acuosa. Hormona antidiurtica (ADH) plasmtica no suprimida en Test de

sobrecarga de agua (evala osmolaridad plasmtica y urinaria).




Ausencia de edema, ortostatismo, deshidratacin

Sntomas de la hiponatremia causada por el SIADH




140-130mEq/L: abolicin de la sed, alteraciones gustativas, anorexia, calambres

 

130-120mEq/L: clicos abdominales, nuseas, vmitos. <120 mEq/L: aumento de peso y edema cerebral: debilidad, somnolencia, intranquilidad, convulsiones. confusin, delirio, desorientacin, fasciculaciones y

Diagnstico Diferencial

Se puede confundir los signos de hiponatremia e hipoosmolaridad, adems de los signos de dilucin urinaria con otras patologas como:

 

Hiponatremia dilucional (hipovolemia). Ejemplo: Enfermedad de Adison. Estados edematosos: insuficiencia cardiaca congestiva, DHC con ascitis, insuficiencia renal crnica terminal, hipotiroidismo.

  

Estados hipertensivos: estenosis renovascular, uso de diurticos. Polidipsia primaria: orina diluida. Pseudohiponatremias: aumento glucosa, triglicridos.

Causas de Sndrome de Secrecin Inadecuada de hormona antidiurtica (SIADH)

Cncer (carcinoma de clulas pequeas, carcinoma de pncreas, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, timoma, carcinoma de duodeno)

Enfermedad pulmonar (tuberculosis, abscesos, neumona, empiema, EPOC).

Transtornos del sistema nervioso central (fractura de crneo, hematoma subdural, meningitis) hemorragia subaracnoidea, atrofia cerebral, encefalitis,

Miscelneas renovascular).

(lupus

eritematoso

sistmico,

hipertensin

arterial

Idioptico.

Las drogas y enfermedades endocrinas, a pesar de que el mecanismo fisiopatolgico sea similar, no son consideradas como causas de Sndrome de Secrecin Inadecuada de Hormona Antidiurtica (SIADH).

Drogas:

clorpropamida,

vincristina,

ciclofosfamida,

carbamacepina,

anestsicos generales, antidepresivos tricclicos.


y

Enfermedades

endocrinas:

hipotiroidismo,

insuficiencia

suprarrenal,

insuficiencia adenohipofisiaria.

Mecanismos del Sndrome de Secrecin Inadecuada de hormona antidiurtica (SIADH):

Tipo A: (20%) hormona antidiurtica (ADH) aumenta sin relacin con la osmolaridad plasmtica. Enfermedades malignas y no malignas.

Tipo B: (35%) hormona antidiurtica (ADH) aumenta proporcionada a la osmolaridad plasmtica(se secreta ms ADH, frente a variaciones de la osmolaridad).

Tipo C: (35%) Tiene un nivel basal de hormona antidiurtica (ADH) elevada y sube cuando vara la osmolalidad.

Tipo D: (10%) La ADH responde normalmente frente a la osmolalidad, pero el rin responde ms eficientemente (ms sensible a la hormona antidiurtica (ADH)).

Tratamiento

Restringir el consumo de agua (menos de 500cc/da, para tener un balance hdrico negativo).

Disminucin de la accin de la hormona antidiurtica (ADH): Carbonato de litio (antagonista de los receptores) - demeclociclina y fenitona (disminuye la liberacin de ADH - si no se puede revertir la causa del Sndrome de Secrecin Inadecuada de hormona antidiurtica (SIADH)).

En casos de intoxicacin hdrica o niveles de sodio plasmtico (natremia) por debajo de 120: Furosemida 1mg/Kg. Se mide sodio eliminado y se repone: hipertnico (0.1ml/kg/min de cloruro sdico al 3% a velocidad lenta). Un aumento demasiado rpido produce mielinolisispontina central.

Si hay niveles de sodio plasmtico (natremia) por encima de 120mEq/l solo restriccin de agua (igual a la diuresis). Luego, al llegar a 135mEq/L, ingesta igual a la diuresis ms las prdidas insensibles.

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