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FRMACOS ANTIMALRICOS

I.

INTRODUCCIN:
La Malaria supone un grave problema de salud pblica ya que causa
una elevada morbilidad y mortalidad tanto en nios, como en adultos.
Ocurre en 99 pases y ms de 3 mil millones de personas estn en
riesgo de padecer sta enfermedad.
Segn el informe sobre el Paludismo de 2012 realizado por la OMS, el
80% de los casos se concentran en slo 14 pases, siendo el continente
Africano (frica subsahariana) y en la India los ms afectados.
Plasmodium o Malaria son los dos trminos empleados para definir una
misma enfermedad producida por un parsito (protozoo) del gnero
Plasmodium que es transmitido por la picadura de las hembras del
mosquito anfeles (Gnero Anopheles).
El mosquito Anopheles es el vector de la malaria. Existen ms de 400
especies de Anopheles, pero slo 40 de ellas se consideran vectores
importantes de la enfermedad. Algunos Anopheles, como A. gambiae
son muy antropoflicos, por lo que son muy efectivos en la transmisin
humana.
Existen cuatro especies de plasmodios que pueden afectar al hombre:
Plasmodium falciparum (ver anexo N1), Plasmodium vivax (ver
anexo N2), Plasmodium malariae (ver anexo N3) y Plasmodium
ovale (ver anexo N4). De todos ellos la infeccin ms comn es la
causada por P. falciparum, que adems es la que causa una
enfermedad ms grave siendo la que mayor nmero de muertes
produce.
El paludismo o malaria es una enfermedad parasitaria conocida desde la
antigedad. Este parsito es uno de los patgenos humanos ms
importantes y ha desempeado un papel muy significativo en el
desarrollo y propagacin de las diferentes culturas humanas. Se han
encontrado papiros del Antiguo Egipto que hacen referencia a la
aparicin de fiebres intermitentes tras las crecidas de El Nilo. Asimismo
en la Antigua Grecia y Roma el paludismo se conoca con el nombre de
fiebres tercianas o cuartanas (segn se produjeran los ataques cada 48
cada 72 horas). El hecho de que la enfermedad estuviera asociada a
la presencia de zonas pantanosas dio origen a los dos nombres con los
que se la conoce actualmente, paludismo (del latn palus = pantano) y
malaria (del italiano mala aria = mal aire).

Aunque sea una enfermedad ampliamente distribuida en los trpicos, el


riesgo de adquisicin es muy heterogneo, y vara de pas a pas, e
incluso de zona a zona dentro del mismo pas. De todos los casos de
malaria ms del 90% ocurren en frica.
El destino geogrfico, la ruta especfica seguida, la duracin del mismo,
el tipo de viaje o la estacin del ao en que se realiza son factores
determinantes del riesgo. Podra decirse que el mayor corresponde a
frica del oeste y frica del este, seguido de Papa Nueva Guinea, islas
Salomn y frica del sur, el riesgo es intermedio en el subcontinente
indio y el riesgo es bajo en las reas tursticas de Amrica latina y del
sudeste de Asia. No obstante, en reas concretas de Brasil, India y
Tailandia el riesgo es considerable.
Las especies parasitarias tambin presentan una distribucin geogrfica
particular. El P. falciparum se distribuye por todas las zonas paldicas y
predomina en frica subsahariana (donde ocurren el 83% de todas las
infecciones de malaria falcipara); P. malariae tiene un rea de
distribucin similar a la de P. falciparum pero es mucho menos
frecuente; P. vivax predomina en Amrica central y del sur y en el
subcontinente indio; y P. ovale es el sustituto del P. vivax en frica y es
muy raro fuera de ella. El riesgo viene de la mano de P. falciparum, la
ms virulenta y la ms resistente a los antipaldicos, y la casi totalidad
de las muertes estn producidas por P. falciparum y adquiridas en
frica subsahariana.
En el siguiente mapa se representan las zonas de riesgo a nivel mundial.
Para una informacin ms detallada sobre el riesgo de malaria en cada
pas puedes consultar la seccin pas por pas. (Ver anexo n 5)
Con el tratamiento del paludismo sucede algo parecido, ya que la
corteza del rbol Chinchona era utilizado por los peruanos como
producto natural para controlar la malaria; y tambin en la antigua China,
los herboristas usaban la artemisina para tratar la fiebre, la cual fue
redescubierta en 1970, al encontrarse el Manual Chino de
Prescripciones para Tratamientos de Emergencia (340 a. C.). Esta
farmacopea contiene recetas de t de Artemisia annua, para fiebre (no
especficamente para malaria). Sin embargo, no fue hasta el siglo XX
cuando se descubrieron y aislaron los compuestos qumicos con
actividad antimalrica y, por lo tanto, cuando surgieron los primeros
frmacos para combatir esta enfermedad.
Al inicio de la I Guerra Mundial los aspectos esenciales de la
fisiopatologa clnica de la malaria eran ya suficientemente conocidos,
mientras que desde el punto de vista teraputico la quinina, obtenida

mediante extraccin, representaba el nico principio activo. Durante el


conflicto los dos bandos enfrentados seran golpeados por la malaria, lo
que supondra la baja de gran cantidad de personal, a esto hay que
aadir que debido a la situacin blica, el aprovisionamiento del
medicamento estara dificultado. Por lo que la obtencin de terapias
alternativas a la quinina supona una gran ventaja.
Aunque esta situacin supuso un gran avance en la investigacin de la
enfermedad y en sus tratamientos. La creciente aparicin de resistencias
tanto por parte del protozoo a los antipaldicos, como del mosquito por
los insecticidas; supone una amenaza para el control del paludismo.
A la hora de establecer un tratamiento antimalrico debemos tener en
cuenta:
A. Zona geogrfica donde se contrajo:
Segn el ndice de parasitemia, podemos clasificar la geografa
en:
reas Hipoendmicas: menos de un 10% de la poblacin
se ve afectada.
reas Mesoendmicas: entre un 11 y un 50% de
afectacin.
reas Hiperendmicas: las cifras alcanzan entre un 51 y un
75%.
reas Holoendmicas: ms de un 75%.Una persona puede
ser picado por un mosquito ms de una vez al da.
B. Especie de Plasmodium.
C. Clnica:
El ciclo de la enfermedad se divide en dos fases: la fase preeritroctica, que comprende el periodo desde la inoculacin de los
esporozoitos por parte del mosquito hasta la entrada de los
merozoitos en los hemates, y la eritroctica, a partir de la entrada
de los merozoitos. Durante la fase preeritroctica se producen
mnimos cambios a nivel histolgico, por lo que es un periodo
asintomtico. Las manifestaciones clnicas se producen durante la
fase eritroctica y por mecanismos diversos.
Pueden distinguirse tres fases:
Periodo frio, de hasta una hora de duracin, en el que
aparecen mialgias, cefalea, malestar general y sensacin
de frio.
Periodo caliente, en el que la temperatura puede alcanzar
los 41C, que dura entre dos y seis horas.
Periodo ltico, con diaforesis, somnolencia y debilidad.
Otros sntomas o signos que se pueden encontrar durante un
acceso febril son artralgias, diarrea, calambres abdominales,
hepatomegalia, esplenomegalia, taquicardia, etc. y dentro de los

hallazgos de laboratorio se puede encontrar leucopenia o


trombopenia.
Adems de estos signos y sntomas, P.falciparum, es capaz de
producir una forma ms grave de la enfermedad denominada
Paludismo grave cuyas caractersticas clnicas son las siguientes:
prdida de conciencia o coma profundo, postracin, incapacidad
para alimentarse, convulsiones mltiples (ms de dos episodios
en 24 horas), sndrome de dificultad respiratoria, colapso
circulatorio o shock, ictericia clnica ms indicios de disfuncin de
otro rgano vital, hemorragia espontnea y edema pulmonar
(radiolgico).

II.

DEFINICIN Y CARACTERSTICAS GENERALES:


La Malaria es una enfermedad causada por protozoarios del genero
Plasmodium. Las especies de Plasmodium clsicamente reconocidas
como causantes de malaria humana son P. falciparum, P. vivax, P.
malariae y P. ovale, pero en los ltimos aos en pases del Asia se ha
incrementado el reporte de casos de malaria por P. Knowlesi. Los
Plasmodium son transmitidos al hombre por mosquitos hembras del
gnero Anopheles, que estando infectados, al picar, inoculan los
esporozoitos, forma infectante del parsito. La transmisin tambin
puede ocasionalmente ocurrir por inoculacin directa de glbulos rojos
infectados por va transfusional, como transmisin vertical de una madre
infectada al feto y en forma casual por pinchazos con jeringas
contaminadas. Tres de los parsitos causantes de malaria son
encontrados exclusivamente en humanos: P. falciparum, P. vivax y P.
ovale. El P. malariae es encontrado tambin en simios africanos. En
Colombia aproximadamente 70% de los casos son por P. vivax y
prcticamente todo el resto de la notificacin es por P. falciparum. El
reporte de casos de malaria por P. malarie en nuestro medio es muy
escaso. Malaria por P. ovale ha sido reistrada en casos importados de
frica y, si bien este tipo de malaria ha sido descrita, se considera que
no existe transmisin en el pas.
Las caractersticas clnicas de la malaria dependen de la especie de
Plasmodium, del nmero de parsitos y del estado inmunitario del
hospedero humano. El cuadro clnico clsico consiste en escalofro,
fiebre y sudoracin. El ataque agudo se inicia con accesos febriles
precedidos por escalofro, seguidos de intensa sudoracin, repetidos
cada 24, 48 o 72 horas, segn la especie de Plasmodium (Ver anexo n).
En el pasado, dicho comportamiento de la fiebre llev a denominar la
infeccin por cada especie segn las caractersticas de la fiebre: P.

vivax: terciana benigna o terciana simple, P. malariae: fiebre cuartana,


P. falciparum: terciana maligna o subterciana. Esa clsica periodicidad
de los paroxismos se desarrolla solo si el paciente no es tratado hasta
que la infeccin llega a ser sincronizada, de forma que un suficiente
nmero de eritrocitos conteniendo esquizontes maduros se rompen
simultneamente. Sin embargo la fiebre intermitente es normalmente
ausente al comienzo de la enfermedad. Los primeros sntomas son poco
especficos y similares a los de una infeccin sistmica de origen viral:
dolor de cabeza, debilidad, fatiga, malestar abdominal y dolores en
articulaciones y msculos. Antes de iniciarse el acceso febril se presenta
un perodo de escalofros, fro intenso y progresivo, seguido de temblor
incontrolable. Esta fase tiene una duracin hasta de media hora.
Seguidamente, asciende la temperatura hasta desaparecer el escalofro,
apareciendo el perodo febril, cuya duracin es de ms o menos 6 a 8
horas. Este perodo febril suele acompaarse de los otros sntomas.
Despus de la fiebre, se presenta abruptamente sudoracin profusa, la
temperatura cae hasta su valor normal y desaparecen los sntomas. Al
terminar la sudoracin el paciente entra en un perodo asintomtico,
durante el cual se siente mejor y aun puede reanudar sus actividades
hasta el prximo acceso febril. En este estado de la enfermedad, cuando
no hay evidencia de disfuncin de rganos vitales, la letalidad es baja
siempre que se provea tratamiento rpido y efectivo. Pero si son usados
medicamentos inefectivos o si el tratamiento se retarda en su inicio
(especialmente en malaria por P. falciparum) la carga de parsitos
continua aumentando y puede desencadenarse una malaria complicada.
El paciente puede en pocas horas progresar a una enfermedad grave,
con una o ms de las siguientes manifestaciones: coma, acidosis
metablica, anemia severa, hipoglicemia, falla renal aguda o edema
agudo del pulmn. En este estado, la letalidad en personas que reciben
tratamiento antimalrico puede llegar a ser de 15-20%. Si no se trata, la
malaria complicada es casi siempre fatal. En la malaria por P. vivax la
reactivacin de las formas de hipnozoitos en el hgado lleva a nuevos
episodios clnicos denominados recadas. Los factores desencadenantes
pueden ser resfriados, fatiga, trauma, embarazo, infecciones incluyendo
malaria falciparum intercurrente y otras enfermedades. Estos nuevos
episodios, que se presentan entre los 2 6 meses posteriores al cuadro
inicial, contribuyen de forma importante a la perpetuacin de la endemia
por esta forma de malaria. Los sntomas prodrmicos de dolor de
cabeza, dolor de espalda, nuseas y malestar general pueden ser muy
leves o estar ausentes en las recadas.

III.

CICLO DE VIDA DEL PLASMODIUM:


En el mosquito se desarrolla el ciclo esporognico con reproduccin
sexuada, en donde se producen los esporozotos que pasan por la
picadura al ser humano. En las personas infectadas se efecta el ciclo
esquizognico que se inicia con la invasin de los esporozotos al
hgado y contina con la invasin a los eritrocitos en donde se
reproducen asexualmente y son los responsables de la hemlisis.
Adems en la sangre se forman los gametocitos que infectan a los
mosquitos.
Existen dos ciclos diferentes: uno que se desarrolla en el mosquito,
llamado ciclo esporognico, en el cual hay reproduccin sexual y otro
que se efecta en el hombre, con reproduccin asexual, llamado ciclo
esquizognico.
De acuerdo a la definicin de huspedes definitivos e intermediarios,
segn el tipo de reproduccin del parsito, sexual o asexual, el mosquito
es, en esta parasitosis, husped definitivo y el hombre husped
intermediario. (Ver anexo n6)
1. Ciclo esporognico:
Se efecta en las hembras de mosquitos del gnero Anopheles,
que se infectan al ingerir sangre de una persona que tenga los
parsitos sexualmente diferenciados en machos y hembras,
llamados respectivamente microgametocitos y macrogametocitos
(figura 7-A). Estas formas sexuadas entran al estmago del
mosquito, los microgametocitos comienzan el proceso de
exflagelacin (figura 7-B), en el cual la cromatina se divide en
varios fragmentos (alrededor de 8), que se localizan en la periferia
del parsito y originan formas flageladas, mviles, llamadas
microgametos, que al liberarse buscan las clulas femeninas para
fecundarlas. Los macrogametocitos maduran y se trasforman en
macrogametos; en cada uno de estos se forman de uno a dos
cuerpos polares que se mueven a la superficie del parsito, para
recibir un microgameto que lo fecunda.
Ocurre as la fusin de sus cromatinas, para conformar el huevo o
zigote. Este se trasforma en una clula alargada y mvil, de
aproximadamente 20 de longitud, llamada oocinete (figura 7-C),
la cual penetra la pared del estmago del mosquito y se coloca
entre las capas epitelial y muscular. All crece y se forma el
ooquiste (figura 7-D) que es redondeado, el cual al llegar a su
madurez alcanza un tamao aproximado de 50 . En su interior

ocurre la divisin del ncleo y el citoplasma, para constituir gran


cantidad de elementos filamentosos llamados esporozotos
(figura 7-E). Al estallar el ooquiste se liberan estos esporozotos y
se diseminan por el cuerpo del mosquito, pero se localizan de
preferencia en las glndulas salivares, donde permanecen hasta
ser inoculados al hombre durante una nueva picadura. La
duracin del ciclo en el mosquito vara entre siete y catorce das,
segn la especie de Plasmodium, y factores relacionados con el
vector y el ambiente como temperatura y humedad relativa.
2. Ciclo esquizognico
El ciclo en el hombre comienza con la picadura del mosquito
Anopheles hembra infectada, que inocula esporozotos a los
capilares sanguneos. Estas formas parasitarias son fusiformes,
mviles, de aproximadamente 14 de longitud, que permanecen
en la circulacin alrededor de 30 minutos, antes de invadir los
hepatocitos. Existen dos etapas de reproduccin esquizognica:
pre eritroctica y eritroctica.
a) Etapa pre eritroctica. Se inicia con la penetracin de los
esporozotos a los hepatocitos. Dentro de cada hepatocito
parasitado se forma el esquizonte tisular primario,
constituido por mltiples ncleos con su correspondiente
citoplasma.
Este esquizonte madura y deforma la clula heptica (Ver
anexo n8). Despus de seis a doce das sufre ruptura, y
libera miles de merozotos tisulares, los cuales van a la
circulacin para invadir los eritrocitos. En P. vivax y P.
ovale algunas formas tisulares se desarrollan muy
lentamente en el hgado y pueden permanecer latentes por
varios meses, por lo cual se han llamado hipnozotos.
Cuando estos salen tardamente a la circulacin producen
las recadas de la enfermedad. Esto no sucede con P.
falciparum y P. malariae. El nmero de merozotos en el
esquizonte pre-eritroctico, se ha calculado as: P. malariae
2.000, P. vivax 10.000; P. ovale, 15.000 y P. falciparum
30.000.
b) Etapa eritroctica. Los merozotos procedentes de
esquizontes tisulares invaden los eritrocitos, en donde
toman
inicialmente
forma
anillada,
denominados
trofozotos, que al madurar adquieren una configuracin
irregular. Utilizan la hemoglobina para su nutricin,

aprovechando la globina de la clula, de la cual queda


como producto residual el pigmento malrico o hemozona,
que aparece en el protoplasma del parsito como
acmulos de color caf oscuro. Al dividir su cromatina se
constituye el esquizonte, que madura y toma forma de
roseta, llamada as por la distribucin de los fragmentos de
cromatina, el citoplasma y el pigmento malrico. P.
falciparum realiza la formacin de esquizontes en los
eritrocitos adheridos a las paredes de los capilares
viscerales. El esquizonte maduro al romper el eritrocito
libera un nmero de merozotos cuya morfologa se
presenta en forma esquemtica. (Ver anexo n9) El
nmero de merozotos vara de acuerdo a la especie de
Plasmodium. La liberacin de merozotos ocurre cada 48
horas en P. vivax, P. falciparum y P. ovale, y cada 72
horas en P. malariae. Cada una de estas formas del
parsito invade un nuevo eritrocito y da comienzo a otro
ciclo eritroctico. Algunos merozotos, al parecer, tienen una
determinacin gentica para constituir los elementos
masculinos y femeninos o sean los gametocitos, que
circulan como formas infectantes para los mosquitos y no
producen sintomatologa en el hombre. Estos gametocitos
no llevan a reactivacin de la infeccin humana y si no son
ingeridos
por
los
mosquitos,
desaparecen
espontneamente de la sangre. En P. falciparum, los
gametocitos aparecen en la sangre circulante una a tres
semanas despus de haber parasitemia asexuada y
permanecen cuatro a seis semanas despus de terminada.
En P. vivax aparecen y desaparecen junto con las formas
asexuadas.
IV.

RESISTENCIA DE LA MALARIA EN EL PER Y EN EL MUNDO:


La malaria es producida principalmente por dos especies: Plasmodium
Falciparum y el Plasmodium Vivax. La principal droga antimalarica
utilizada mundialmente es la cloroquina. El frmaco resistencia del P.
Vivax a la cloroquina ha sido reportada solamente en Papa-Nueva
Guinea, Indonesia y existen reportes no confirmados en Brasil; y en el
Per el P. Vivax es sensible a la cloroquina.
La situacin de frmaco-resistencia de P. Falciparum a antimalaricos es
diferente, la mayor parte de pases de frica, Asia y Amrica del Sur han
reportado resistencia a cloroquina, como alternativa se utiliza
sulfadoxina-pirimetamina.

El P. Falciparum ha desarrollado resistencia a otras drogas


antimalaricas En Tailandia ha sido confirmada la resistencia in vivo a
mefloquina e in vitro en frica. En pases como Brasil y otros de Asia
sud-oriente esta diminuyendo la sensibilidad a quinina, hasta el
momento no se ha demostrado resistencia a derivados de la
artemisinina.
La resistencia del P. Falciparum a los antimalaricos se origina por
mutacin, la exposicin a dosis subptimas de medicamentos genera
presin para la seleccin de cepas resistentes mutantes.
En el Per, desde 1996 existen indicios del surgimiento de la resistencia
de P. Falciparum a la cloroquina en el Norte y la Amazonia del pas.
Estudio Nacional multicntrico explorativo realizado entre 1998 y 1999
revelo la existencia real de la resistencia del P. Facilparum a la
cloroquina en la amazonia y en el Norte del pas en niveles mayores de
30%, as como resistencia a la sulfadoxina-piremetamina en la Amazonia
en los mismo niveles, mantenindose la eficacia de la quinina en un
100%:
V.

TRATAMIENTO CONTRA LA MALARIA:


1. TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA:
A. QUININA
a) Estructura qumica:
Es un alcaloide principal de la planta Cincona o rbol de
la fiebre. La quinina contiene un grupo quinolina unido a
un anillo quinuclidina a travs de un alcohol secundario.
Su esteroismero, quinidina, es ms potente como
antipaldico, pero ms txico que la quinina.
b) Mecanismo de accin y resistencia de los parsitos:
La quinina ejerce accin contra las formas eritrociticas
asexuales y no tiene ningn efecto importante sobre las
formas hepticas de los plasmodios paldicos.
Este frmaco es ms toxico y menos eficaz que la
cloroquina contra los plasmodios susceptibles a los dos
frmacos. Sin embargo la quinina, junto como con su
esteroismero quinidina, es muy til para el tratamiento
parenteral de la enfermedad producida por P. falciparum
resistente a frmacos. Dada su toxicidad y su semivida

breve, la quinidina por lo regular se utiliza en la


quimioprofilaxis.
Se piensa que mecanismo antipaldico de la quinina
comparten similitudes con la cloroquina por cuanto
puede unirse al hem y evitar su intoxicacin.
La amplificacin gnica de pfmrd1 en P. falciparum,
implicado en la resistencia de la mefloquina y la
halofantrina, puede contribuir a la disminucin de la
susceptibilidad a la quinina in vivo. Las mutaciones
puntuales pfmrd1 tambin contribuyen a la resistencia a
la qunina, sobre todo la mutacin de N1042D.
Accin sobre el musculo estriado:
La quinina incrementa la respuesta de tensin a
un solo estmulo mximo aplicado en forma
directa al musculo o a travs de los nervios, pero
tambin aumenta el periodo refractario del
msculo de manera que disminuye la respuesta a
la estimulacin tetnica. La excitabilidad dela
regin en la placa terminal motora disminuye, por
lo que se reduce las repuestas a la estimulacin
nerviosa iterativa y a la acetilcolina.
Por consiguiente la quinina puede antagonizar las
acciones de la fisostigmina sobre el musculo
esttriado con la misma eficacia que el curare. El
efecto sobre el musculo estriado puede
aumentarse con la administracin concomitante
de gentamicina. La quinina tambin puede
producir dificultad respiratoria alarmante y
disfagia en los pacientes con miastenia grave. La
quinina tambin produce alivio asintomtico de la
monotona congnita.
c) Farmacocintica y farmacodinmia:
La quinina se absorbe con facilidad cuando se
administra por va oral o intramuscular. En el primer
caso, la absorcin ocurre en su mayor parte en la
porcin superior del intestino delgado. Despus de una
dosis oral, las concentraciones plasmticas alcanzan un
mximo en 3 a 8 h, disminuye con una semivida de 11h.
La farmacocintica de la quinina puede cambiar segn
la gravedad de la infeccin paldica. En los pacientes

con infeccin grave, las dosis teraputicas normales


pueden producir concentraciones plasmticas mximas
de quinina de hasta 15mg/L sin causar toxicidad
importante.
En cambio, las concentraciones >10 mg/L pueden
producir reacciones farmacolgicas graves. Las
concentraciones plasmticas alta de glucoprotenas
1acidas producidas en el paludismo grave pueden
impedir la toxicidad al unirse a la quinina y reducir la
fraccin libre del frmaco. Las concentraciones de
quinina son ms bajas en los eritrocitos (33 - 40%) y en
el lquido cefalorraqudeo (2 5%) que en el plasma, y
el frmaco llega con facilidad a los tejidos fetales.
Solo cerca del 20% de una dosis administrada es
excreta sin modificacin de la orina. El principal
metabolito de la quinina, 3-hidroxiquinina, retienen
alguna antipaldica y puede acumularse y quiz causar
toxicidad en los pacientes con insuficiencia renal. La
propia excrecin renal de quinina es ms rpida cuando
la orina es acida.
d) Dosis:
Sulfato de quinidina (de absorcin inmediata):
Administracin oral:
Adultos: inicialmente 200-300 mg cada 6-8 horas.
Segn las concentraciones plasmticas de
quinidina, estas dosis pueden ser aumentadas a
600 mg cada 6 horas.
Nios: se han administrado 20-60 mg/kg/da o
900 mg/m2 da divididos en 4 dosis
Sulfato de quinidina (a liberacin sostenida):
Adultos: 300-600 mg por va oral cada 1-12
horas.
Gluconato de quinidina
Administracin intramuscular:
Adultos: se recomienda una dosis inicial de 600
mg (como gluconato) seguida de 400 mg (en
forma de gluconato) cada 2 horas todas las veces
que sea necesario, ajustando las dosis en funcin
de la respuesta clnica.
Administracin intravenosa:
Adultos: 800 mg (en forma de gluconato) en 50
ml de dextrosa al 5% administrados a razn de 1

ml/min bajo monitorizacin electrocardiogrfica y


de la presin arterial
Nios: no se recomienda esta va de
administracin.
Gluconato de quinidina (de liberacin sostenida)
Administracin oral:
Adultos: 324-648 mg por va oral cada 8-12
horas.
Quinidina poligalacturonato
Administracin oral:
Adultos: 275-550 mg por Ia oral cada 6-8 horas.
Alternativamente puede administrarse una dosis
inicial de 275 mg cada 2-3 horas durante 5-6
horas o hasta que se obtenga una respuesta
clnica o se produzcan sntomas de toxicidad.

e) Usos teraputicos:
La quinina ha sido el tratamiento de eleccin para el
paludismo por P. Falciparum resistente a frmacos y
grave. Sin embargo, el advenimiento del tratamiento con
artemisinina est cambiando esta situacin pues tanto
las artemisininas orales como las intravenosas se han
introducido en la prctica clnica. En la enfermedad
grave, el empleo rpido de dosis de carga de quinina
intravenosa es indispensable y puede salvar la vida del
paciente. Despus, se administra el frmaco oral para
mantener las concentraciones teraputicas en cuanto se
tolere, y se contina durante cinco a siete das. Se
administra esquizonticidas sanguneos de accin ms
lenta, como las tetraciclinas o la clindamicina, al mismo
tiempo para intensificar la eficacia de la quinina, sobre
todo para infecciones de cepas P. falciparum
resistentes a mltiples frmacos.
f) Toxicidad y efectos secundarios:
La dosis letal de quinina en los adultos es de 2 8 g. La
quinina se asocia a una triada de efectos txicos
relacionados con la dosis cuando se administran todas
las dosis teraputicas completas o cuando es excesiva.
Estos son: cinconismo, hipoglucemiante e hipotensin.
Las formas leves de cinconismo que consisten en
acfenos, hipoacusia para los tonos agudos,
alteraciones visuales, cefalea, disforia, nuseas y
vmitos e hipotensin postural, se presentan a menudo

pero desaparecen poco despus de suspender el


frmaco. La hipoglicemia tambin es frecuente, sobre
todo en el tratamiento del paludismo grave y puede ser
letal sino se trata de inmediato con glucosa intravenosa.
La medicacin prolongada o dosis individuales altas
tambin producen manifestaciones gastrointestinales,
cardiovasculares y cutneas.
El odo y la vista se afectan de manera particular. La
alteracin funcional del VIII par craneal produce
acfenos, disminucin de la agudeza auditiva y vrtigo.
Los signos visuales consisten en visin borrosa,
alteracin de la percepcin de los colores, fotofobia,
diplopa, ceguera nocturna, campos visuales reducidos,
escotomas, midriasis e incluso ceguera.
La quinina incluso en dosis teraputicas, pueden causar
hiperinsulinemia e hipoglucemia grave debido a su
potente efecto estimulador de la clulas del pncreas.
g) Precauciones, contraindicaciones e interacciones:
No se utiliza en los pacientes que manifiestan
hipersensibilidad. Se debe suspender de inmediato la
quinina si aparecen signos de hemolisis. Se debe evitar
en pacientes con acfenos o neuritis ptica.
Puesto que las soluciones parenterales de quinina son
muy irritante, no se debe administrar el frmaco por va
subcutnea. Las soluciones concentradas pueden
causar abscesos cuando se inyecta por va
intramuscular, o tromboflebitis cuando se aplica
mediante venoclisis,
La quinina retrasa la absorcin y aumenta las
concentraciones plasmticas de digoxina, tambin
pueden incrementar las concentraciones plasmticas de
warfarina y de anticoagulantes.
La accin de la quinina en las uniones neuromusculares
intensifica
el
efecto
de
los
bloqueadores
neuromusculares y se contrapone a la accin de los
inhibidores de la acetilcolinesterasa.
Algunas interacciones:

Cevimelina: al ser metabolizada por las


isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 3A4 y
CYP2D6, los niveles plasmticos de cevimelina
puede aumentar cuando se administra con
quinidina
Tacrolimus: la quinidina y el tacrolimus son
metabolizados por el mismo sistema enzimtico y
pueden interferirse mutuamente, reducindose el
metabolismo de ambos con el correspondiente
aumento de la toxicidad. Se recomienda una
estrecha
monitorizacin
de
los
niveles
plasmticos de ambos frmacos
Dalfopristina: la dalfopristina y la quinupristina
pueden reducir el aclaramiento de la quinidina al
inhibir la CYP 3A4.
Nifedipina:
reduce
las
concentraciones
plasmticas de la quinidina. Adems, la quinidina
pueden potenciar los efectos hipotensores de la
nifedipina
Haloperidol: la administracin de haloperidol a
pacientes pretratados con quinidina ocasiona
unas concentraciones plasmticas y un rea bajo
la curva del haloperidol mayores que en los
sujetos no pretratados. Sin embargo, se
desconoce la significancia clnica de esta
interaccin.
La acetazolamida y el bicarbonato sdico:
pueden aumentar la reabsorcin tubular de la
quinidina al alcalinizar la orina, por lo que pueden
producirse niveles plasmticos ms elevados,
con los correspondientes efectos txicos. Los
diurticos tiazdicos podran actuar de la misma
manera, si bien el efecto sobre el pH de la orina
de estos frmacos a las dosis teraputicas no
parece revestir ninguna significancia clnica.
La quinidina puede potenciar los efectos de los
bloqueantes neuromusculares, produciendo un
bloqueo que no es revertido por la neostigmina.
Si se administra la quinidina poco despus de un
agente bloqueante neuromuscular, puede ser
necesaria la asistencia respiratoria

B. CLOROQUINA

a) Estructura:
La cloroquina es una 4-aminoquinolina que difiere de la
quinacrina en que posee una quinolina en lugar del
ncleo acridina y en que carece de la mitad metoxi.
b) Mecanismo de accin:
La cloroquina interfiere en la sntesis de cidos
nucleicos, posiblemente por una intercalacin con el
ADN del plasmodio. Se postula tambin que la
ferriprotoporfirina IX o la hemina liberada de la
degradacin de la hemoglobina en los eritrocitos
parasitados pueda ser un receptor para la cloroquina. El
complejo frmaco-hemina afectara la estructura de la
membrana del plasmodio y producira su muerte. Es
posible que en la accin esquizontocida participen dos
mecanismos: su tropismo por los lisosomas del parsito
( la cloroquina es una base dbil ) y su accin sobre el
pigmento hemina. Otro mecanismo sera la inhibicin de
la calmodulina.
c) Farmacocintica y farmacodinmia:
La cloroquina se absorbe bien el tubo digestivo y con
rapidez en zonas intramusculares y subcutneas. Este
frmaco se fija de manera extensa en los tejidos, sobre
todo hgado, bazo, rin, pulmn, tejidos que contienen
melanina, y en menor medida, encfalo y medula
espinal.
La cloroquina se une en forma moderada (60%) a las
protenas plasmticas y experimenta biotransformacin
considerable por medio de CYP heptico en dos
metabolitos
activos,
la
desetilcloroquina
y
bisdecetilcloroquina. Estos metabolitos pueden alcanzar
concentraciones plasmticas de 40 y el 10% de la
cloroquina, respectivamente. La depuracin renal de
cloroquina es casi la mitad de la depuracin sistmica
total. La cloroquina y la desetilcloroquina sin cambios
componen > 50 y 25% de los productos del frmaco en
la orina, respectivamente, y la excrecin renal de los
dos compuestos se incrementa en la acidificacin de la
orina.

Tanto en los adultos como en los nios, la cloroquina


manifiesta una farmacocintica compleja, de manera
que la concentraciones plasmticas del frmaco poco
despus de la administracin estn determinadas por la
velocidad de distribucin ms que por la velocidad de la
eliminacin.
Debido a la unin extensa de los tejidos, se necesita
una dosis de carga para lograr concentraciones
plasmticas eficaces. Despus de la administracin
parenteral, la entrada rpida en la circulacin sangunea
junto con la salida lenta de este compartimento puede
dar por resultado concentraciones altas transitorias que
pueden ser letales del frmaco en el plasma. De ah que
se administre la cloriquina parenteral en forma lenta
mediante una venoclisis constante o dividida en dosis
pequeas por va subcutnea o intramuscular.
La cloroquina conlleva menos efectos txicos cuando se
administra por va oral ya que las tasas de absorcin y
distribucin son ms equivalentes. Se alcanzan
concentraciones plasmticas mximas en un lapso de
aproximadamente 3 a 5 horas despus de la
administracin por esta va. La semivida de la
cloroquina aumenta de unos das a semanas a medida
que disminuye las concentraciones plasmticas, lo que
refleja la liberacin del frmaco de las amplias reservas
en los tejidos. La semivida terminal flucta de 30 a 60
das y se pueden detectar cantidades insignificantes del
frmaco en orina por aos despus de un esquema
teraputico.
d) Dosis:

Tratamiento de la malaria:
Tratamiento de ataques agudos:
Administracin oral (en forma de fosfato):
Adultos y adolescentes: La dosis inicial
recomendada es de 1000 mg (600 mg de
base) seguida de 500 mg cada 6-8 horas y
luego 500 mg una vez al da durante dos
das.
Nios: la dosis recomendada es de 16.5
mg (10 mg base)/kg (sin superar los 600
mg base), luego 8.3 mg (5 mg base)/kg

cada 6 horas y finalmente 8.3 mg (5 mg


base)/kg una vez al da durante 2 das
Administracin intramuscular (en forma de
clorhidrato):
Adultos y adolescentes: La dosis inicial
recomendada es de 200250 mg (160
200 mg base), repetida a la hora si fuera
necesario. La dosis mxima en 24 horas
es de 1000 mg (800 mg base). Tan pronto
sea posible se debe pasar a una
administracin oral.
Nios: la dosis inicial recomendada es
6.25 mg (5 mg base)/kg; repetir la dosis a
las 6 horas. Las dosis mximas diarias son
de 12.5 mg (10 mg base)/kg/da. Tan
pronto sea posible se debe pasar a una
administracin oral.
No se deben administrar en ningn caso
dosis superiores a las recomendadas a los
nios, que son particularmente sensibles a
los efectos txicos de la cloroquina. Se
han descrito serias reacciones adversas e
incluso
fatales
despus
de
la
administracin parenteral de cloroquina a
nios
Profilaxis de la malaria:
Administracin oral (en forma de fosfato):
Adultos y adolescentes: 500 mg (300 mg
base) una vez a la semana, comenzando
el tratamiento 2 semanas antes de llegar a
la zona endmica, continuando el
tratamiento al menos 8 semanas despus
de abandonar dicha zona. Si no fuera
posible la administracin previa, la primera
dosis debe ser doblada y administrada con
2 dosis divididas con un intervalo de 6
horas.
Nios: 8.3 mg (5 mg base)/kg de peso sin
exceder los 500 mg (300 mg base), una
vez
por
semana
comenzando
el
tratamiento 2 semanas antes de llegar a la
zona
endmica,
continuando
el
tratamiento al menos 8 semanas despus
de abandonar dicha zona. Si no fuera
posible la administracin previa, la primera

dosis debe ser doblada y administrada con


2 dosis divididas con un intervalo de 6
horas.
e) Reacciones adversas:
La toxicidad aguda por la cloroquina se presenta ms a
menudo cuando se administran dosis teraputicas o
altas con demasiada rapidez por vas parenterales. Las
manifestaciones toxicas tienen que ver sobre todo con
el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central.
Los efectos cardiovasculares son hipotensin,
vasodilatacin, depresin de la funcin del miocardio,
arritmias cardiacas y paro cardiaco final. Tambin puede
presentarse convulsiones y estados de coma por la
sobredosis. La dosis de cloroquina > 5 g administradas
por vas parenterales suelen ser letales. El tratamiento
inmediato con ventilacin mecnica, adrenalina y
diazepam puede salvar la vida del paciente.
La dosis de cloroquina administrada para el tratamiento
oral de la crisis paldica puede causar trastornos
gastrointestinales, cefaleas, alteraciones visuales y
urticaria. Tambin se presenta prurito con ms
frecuencia en personas de tez oscura. El tratamiento
prolongado en dosis supresivas a veces produce
efectos secundarios, cefaleas, visin borrosa, diplopa,
confusin,
convulsiones,
erupciones
cutneas
liquenoides, blanqueamiento del pelo, ensanchamiento
del intervalo QRS y anomalas de la onda T. Estas
complicaciones por lo general desaparecen poco
despus de que se suspende el frmaco. Se han
comunicado casos infrecuentes de hemolisis y
discrasias sanguneas. La cloroquina puede causar
pigmentacin de los lechos ungueales y las mucosas.
Tambin se ha informado que este frmaco interfiere en
la inmunogenicidad de determinadas vacunas.
Las dosis diarias altas de cloroquina o hidroxicloroquina
(>250 mg) que produce dosis totales acumuladas >1
g/kg, como las que se utilizan para tratar enfermedades
diferentes al paludismo, pueden dar como resultado
retinopatas irreversible y ototoxicidad. La retinopata al
parecer se debe a la acumulacin de frmaco en los
tejidos que contienen melaninas y se puede evitar si la

dosis diaria es de 250 mg. El tratamiento prolongado


con dosis altas de cloroquina o hidroxicloroquina
tambin puede causar miopata toxica, cardiopata y
neuropata perifrica. Estas reacciones mejoran si se
retiran con rapidez el frmaco. Pocas veces las
alteraciones neuropsiquiatras, incluido el suicidio,
pueden estar relacionadas con la sobredosis.
f) Indicaciones teraputicas:

Absorcin reducida por: anticidos y caoln,


administrar separados por un tiempo de 4 h.
Antagoniza el efecto de: neostigmina y
piridostigmina.
Incrementa
concentracin
plasmtica
de:
ciclosporina.
Aumento riesgo de convulsiones con: mefloquina
y bupropin.
Metabolismo heptico disminuido por: cimetidina.
Reduce absorcin gastrointestinal de: ampicilina.
Aumento de toxicidad heptica con: IMAO y
frmacos hepatotxicos.
Aumento de absorcin, riesgo de intoxicacin
digitlica con: digoxina.
Reduce el nivel plasmtico de: praziquantel.
Aumento de aparicin de dermatitis exfoliativa
con: fenilbutazona.
Incrementa el riesgo de sensibilizacin con:
probenecid.
Puede acentuar las miopatas y miocardiopatas
con: corticoides.
Reaccin distnica aguda con: metronidazol.
Riesgo elevado de reacciones cutneas con:
pirimetamina/sulfadoxina.

g) Contraindicaciones:
Hipersensibilidad y a 4-aminoquinolenas, retinopata o
deterioro campo visual, trastornos del sistema
hematopoytico, dficit de G6PDH (anemia hemoltica,
favismo), miastenia gravis, embarazo (excepto:
paludismo), lactancia.
C. AMODIAQUINA

Fuera de los Estados Unidos se distribuyen o estn en fase


de obtencin y estudio diversas quinolinas y antipaldicos
estructuralmente similares. La amodiaquina es congnere
de la cloroquina, pero en Estados Unidos no se recomienda
para quimioprofilaxia del paludismo por P. Falciparum
porque se vincula con efectos txicos en hgado y
agranulocitosis. Es un producto barato y muestra actividad
sustancial contra cepas resistentes a cloroquina; an est
en fase de debate y revaloracin su empleo en reas
endmicas en que hay pocas alternativas (Olliaro y
Mussano, 2003).
En un metaanalisis de estudios clnicos se observ que los
esquemas teraputicos de amodiaquina, con una dosis
total de hasta 35mg/Kg de peso corporal administrados en
el curso de tres das, eras tan bien tolerados como la
cloroquina para el tratamiento del paludismo por P.
Falciparum no complicado (Olliaro y Mussano, 2003). En
un estudio reciente se comunic un incremento del riesgo
de neutropenia tras el tratamiento con amodiaquina en
pacientes con infeccin por VIH que reciban tratamiento
antiviral (Gasasira et al.; 2008).
La amodiaquina in vivo es convertida con rapidez por CYP
heptico en monodesetil-amodiaquina. Este metabolito, que
retiene una actividad antipaldica considerable, tiene una
semivida en plasma de nueve a 18 das y alcanza un
concentracin mxima de ~ 500nM 2 horas despus de su
administracin oral.
En cambio, la amodiaquina tiene una semivida de ~3h y
alcanza una concentracin mxima de ~25nM al cabo de 30
min de su administracin oral. No obstante, la tasa de
depuracin de la amodiaquina in vivo muestra una
variacin entre los individuos que flucta de 78 a 943 ml
por minuto por kilogramo.

D. MEFLOQUINA
a) Historia:
La mefloquina fue desarrollada en el Walter Reed Army
Institute of Research (WRAIR), Estados Unidos de

Amrica en el ao 1970 como un anlogo sinttico de


la quinina, poco despus de haber terminado la Guerra
de Vietnam, donde aproximadamente el 1% de las
tropas norteamericanas que combata a diario,
contraan malaria. De un total de 250 000 compuestos
antimalricos comprobados, la mefloquina fue el
nmero 142 490. Sin embargo, la mefloquina no fue
aceptada por el FDA para el uso profilctico hasta el
ao 1989. El primer ensayo controlado en una poblacin
mixta se realiz en 2001. El Ejrcito Americanocomenz
a usar la mefloquina como su antimalarial primario
en 2009. En junio de 2010 se report el primer caso de
tratamiento efectivo contra la Leucoencefalopata Focal
Progresiva; utilizando mefloquina. Existen registros del
uso del medicamento para el tratamiento del virus de
John Cunningham, en los que la administracin de
mefloquina parece eliminar el virus del cuerpo del
paciente y prevenir el deterioro neurolgico posterior.
b) Estructura:
Del grupo de quinolin metanolaminas, la quinina es un
alcaloide obtenido de especies de plantas del gnero
Cinchonas y ha sido ampliamente usada desde que se
descubrieron sus propiedades antimalricas en el siglo
XIX.
La mefloquina surge posteriormente como producto de
programas de investigacin desarrollados para
combatir cepas de P. falciparum resistentes,
comenzando a emplearse
en
1978
para
la
prevencin y tratamiento de la enfermedad. Sin
embargo, debe destacarse que el mecanismo de
accin sobre la inhibicin de la hemozona para este
tipo de frmacos an no se ha elucidado
completamente.

c) Farmacocintica y farmacodinmia:
Se comporta como una mezcla racmica de 2 eritro
enantimeros cuyas tasas de liberacin, absorcin,
transporte, accin, degradacin y eliminacin pueden
diferir.

La edad, el origen tnico, el embarazo y la malaria


pueden modificar su farmacocintica, pero no afectan
los regmenes de dosis. La presentacin en tableta es
lentamente absorbida por el tracto gastrointestinal y
sufre efecto del primer paso. Las concentraciones picos
se alcanzan luego de su administracin oral entre 6 y 24
h despus de una dosis oral de 250 a 1 250 mg. Su
biodisponibilidad en forma de tableta es 85 % de la
formulacin, en solucin se incrementa con alimentos y
es mayor en individuos asiticos. Se distribuye
ampliamente en los tejidos y en fluidos, su volumen de
distribucin es 20 L/kg, este se disminuye en casos
de malaria y parece expandirse durante el embarazo.
Su unin a protenas plasmticas es 98 %. Cruza la
barrera placentaria y la excrecin es mnima en la leche
materna.
Se metaboliza en el hgado a 2 metabolitos, el principal
en forma de cido carboxlico, el cual es inactivo contra
el Plasmodium falciparum. Su principal va de
eliminacin es la biotransformacin heptica y su vida
media de eliminacin es 2 a 4 semanas (media, 21
das), pero tiene elevada variabilidad interindividual e
incluso se reduce en individuos con malaria no
complicada de 10 a 15 das. Se excreta el frmaco y
sus metabolitos por las heces y solo pequeas
cantidades (menos de 13 %) aparece en la orina. Se
cree
que
sufra
una
extensa
circulacin enteroheptica extensa y su eliminacin
fecal se incremente en pacientes enfermos de malaria.
El proceso de hemodilisis no es efectivo para su
eliminacin.
d) Dosis

Adultos:
Supresin
o quimioprofilaxis de
malaria: VO 250mg (1 tableta) el mismo da 1
vez/semana, empezar 1 semana antes de
viajar a la zona endmica y continuar por 4
semanas despus de abandonar la zona.
Tratamiento
de malaria (por P. falciparum
resistente
a la sulfadoxina/pirimetamina)
asociada al artesunato o artemetero: VO
12,5mg/Kg./da durante el 2 y 3 da de

tratamiento con artesunato (4mg/Kg./da por 3


das)
Nios: Supresin o quimioprofilaxis de malaria:
VO:
15 19 kg de peso: tableta
20 30 kg de peso: tableta
31 45 kg de peso: tableta
> 45 kg de peso: 1 tableta

e) Precauciones

Embarazo: estudios han demostrado efectos


teratognicos en ratas y conejos. No se recomienda
el uso de mefloquina y artesunato o artemetero
durante el 1 trimestre de embarazo.
Lactancia: se distribuye en la leche materna, usar
con precaucin, no se recomienda en nios
menores de 1 ao.
Pediatra: los nios menores de 6 aos son
ms sensibles a los efectos adversos (vmitos).
Geriatra: no se han descrito problemas hasta la
fecha.
Insuficiencia renal: usar con precaucin.
Insuficiencia heptica: usar con precaucin debido a
que el frmaco se metaboliza en el hgado.
Cardiopata,
disturbios
visuales,
trastornos
psiquitricos, convulsivos: exacerbacin.

f) Reacciones Adversas
La Direccin General de Medicamentos, Insumos y
Drogas (DIGEMID) del Ministerio de Salud, comunica a
los
profesionales
de
salud,
instituciones,
establecimientos farmacuticos y al pblico en general
que se ha dispuesto la modificacin del inserto en el
apartado de reacciones adversas, advertenciasprecauciones de los medicamentos de que contienen
MEFLOQUINA, medicamento indicado para el
tratamiento de malaria aguda de leve a moderada y
para la profilaxis de infecciones de malaria.
Los sntomas psiquitricos pueden incluir ansiedad,
paranoia, depresin, alucinaciones y comportamiento
psictico. Los sntomas neurolgicos pueden incluir
mareos o vrtigo, tinitus y prdida de equilibrio.

g) Interacciones

Medicamentos:
Cloroquina: incrementa riesgo de convulsiones.
Metoclopramida: puede elevarse la concentracin
srica de mefloquina. cido valproico: pueden
disminuir el efecto del cido valproico.
Halofantrina: puede ser potencialmente fatal al
prolongar el intervalo QT.
B-bloqueadores, bloqueadores de los canales de
calcio, antihistamnicos, antidepresivos triciclitos,
Quinidina o quinina: pueden prolongar el intervalo
QT
Alteraciones en pruebas de laboratorio
En
electrocardiograma:
Puede
causar
prolongacin del intervalo QT.
Almacenamiento y estabilidad
Mefloquina es fotolabil. Almacenar a la
temperatura de 15 a 30C en un envase cerrado.
Informacin bsica para el paciente
Tomar el medicamento junto con comidas y con
por lo menos 8 onzas de agua. Alternativa para los
nios e individuos que tienen dificultad para ingerir
la tableta, pueden triturarla y mezclarla con las
comidas.

h) Contraindicaciones:
Hipersensibilidad a la mefloquina y a frmacos
relacionados (quinina, quinidina). Antecedente de
enfermedades neuropsiquitricas como depresin,
esquizofrenia, psicosis o convulsiones.

E. TETRACICLINA:
Las tetraciclinas terminaron por ser conocidas como
antibiticos de amplio espectro, por su actividad contra
Rickettsia, bacterias grampositivas y gramnegativas
aerobias y anaerobias y Chlamydia. La aparicin amplia de
resistencia a los antimicrobianos merm la actividad de
estos frmacos contra muchos grampositivos y
gramnegativos. Un nuevo grupo de derivados tetraciclnicos
recuper gran parte de la actividad, las glucilciclinas,

anlogos sintticos de las tetraciclinas, y entre ellas se ha


aprobado el uso de la tigeciclina que es un derivado 9-tertbutil-glucilamido de la minociclina.
a) Actividad antimicrobiana:
Las tetraciclinas son antibiticos bacteriostticos que
actan contra bacterias grampositivas y gramnegativas
aerobias y anaerobias de muy diversa ndole.
Las tetraciclinas tambin son eficaces contra otros
microorganismos como Rickettsia, Coxiella burnetii,
Mycoplasma pneumoniae, especies de Chlamydia y
de Legionella, Ureaplasma, algunas micobacterias
atpicas y especies de Plasmodium resistentes a
antimicrobianos con actividad en la pared celular. Los
compuestos de este grupo son activos contra muchas
espiroquetas que incluyen Borrelia recurrentis,
Borrelia burgdorferi (que causa la enfermedad de
Lyme), Treponema pallidum (el treponema de la sfilis)
y Treponema pertenue. Las tetraciclinas muestran
actividad contra Chlamydia y Mycoplasma.
Tambin son susceptibles a ellas algunas cepas no
tuberculosas de micobacterias (como M. marinum). Los
frmacos de esta clase no son activos contra hongos.
Los frmacos ms lipfilos, la minociclina y la
doxiciclina, son, en general los ms activos por peso y
les sigue en ese orden la tetraciclina. La resistencia de
una cepa bacteriana a cualquier miembro de la clase
resulta a veces en resistencia cruzada a otras
tetraciclinas. En trminos generales la tigeciclina
(aunque no de manera unnime) es activa contra
microorganismos que son susceptibles a las
tetraciclinas y tambin a otros cuya resistencia a dichos
frmacos es adquirida.
Las cepas bacterianas que tienen concentraciones
inhibidoras mnimas de tetraciclinas (MIC, minimum
inhibitory concentration) de 4 g/ml o menos, se
consideran
susceptibles,
excepto
Haemophilus
influenzae y Streptococcus pneumoniae, cuyos
valores crticos de susceptibilidad (definidos como el
lmite superior de la concentracin en el que las
bacterias se consideran an susceptibles a un frmaco

particular) son de 2 g/ml o menos, y Neisseria


gonorrhoeae con un valor crtico de 0.25 g/ml o
menos. El valor crtico de MIC para anaerobios
susceptibles es de 8 g/ml. Intrnsecamente, las
tetraciclinas son ms activas contra microorganismos
grampositivos que contra los gramnegativos, pero es
frecuente la resistencia adquirida a ellas.
En trminos generales, es susceptible H. influenzae,
pero muchas enterobacterias tienen resistencia
adquirida. Todas las cepas de Pseudomonas
aeruginosa son resistentes, pero 90% de las de
Burkholderia pseudomallei (la causa de la
melioidosis) son sensibles. Muchas cepas de Brucella
tambin son susceptibles. Las tetraciclinas siguen
siendo
tiles
en
infecciones
causadas
por
Haemophilus ducreyi (chancroide), Vibrio cholerae y
V. vulnificus e inhiben la proliferacin de Legionella
pneumophila, Campylobacter jejuni, Helicobacter
pylori, Yersinia pestis, Yersinia enterocolitica,
Francisella tularensis y Pasteurella multocida.
Algunas cepas de Neisseria gonorrhoeae ya no puede
anticiparse que sean susceptibles a la tetraciclina, y por
ello no se recomienda esta ltima para tratar las
infecciones por dicho microorganismo. Las tetraciclinas
son activas contra muchos microorganismos anaerobios
y facultativos.
En trminos generales, la tigeciclina tiene actividad igual
o mayor in vitro contra las bacterias, que las
tetraciclinas, que incluye la actividad contra
microorganismos que son resistentes a estas ltimas,
en particular los gramnegativos.
Se conocen algunas excepciones en las que otras
tetraciclinas pueden ser ms activas contra algunos
microorganismos
como
Stenotrophomonas
y
Ureaplasma. No se ha acumulado experiencia clnica
con la tigeciclina en infecciones causadas por
microorganismos como Burkholderia, Brucella,
Yersinia, Francisella y Pasteurella. Entre las cepas de
las que no se tienen datos sobre la actividad de la
tigeciclina (como ocurre con las tetraciclinas) estn
especies de Pseudomonas, Proteus y Providencia

b) Mecanismo de accin:
Las tetraciclinas y las glucilciclinas inhiben la sntesis de
protenas bacterianas al unirse al ribosoma bacteriano
30S e impedir el acceso del aminoacil tRNA al sitio
aceptor (A) en el complejo de ribosoma-mRNA. Los
frmacos penetran por difusin pasiva en las bacterias
gramnegativas a travs de conductos hidrfilos
formados por las porinas, que son protenas de la
membrana exterior celular, y por transporte activo,
gracias a un sistema dependiente de energa que
bombea todas las tetraciclinas a travs de la
membrana citoplsmica. Para la penetracin de estos
frmacos en bacterias grampositivas se necesita de
energa metablica, pero no se tienen suficientes datos
sobre tal proceso.
c) Resistencia:
La resistencia es mediada en forma predominante por
plsmidos y a menudo es inducible. Para que surja, se
necesitan tres mecanismos principales:
Disminucin de la acumulacin de la tetraciclina
como consecuencia de la menor penetracin del
antibitico o la adquisicin de una va de salida
dependiente de energa
Produccin de una protena de proteccin
ribosmica que desplace la tetraciclina del sitio en
que acta, una proteccin que tambin puede
aparecer por mutacin.
Inactivacin enzimtica de las tetraciclinas.
La resistencia cruzada o la ausencia de ella, entre las
tetraciclinas, depende del mecanismo operante. Por
ejemplo, las cepas de S. aureus que son resistentes a
tetraciclina segn la salida mediada por tetK pueden
ser aun as susceptibles a la minociclina. La resistencia
a la tetraciclina proveniente de un mecanismo de
proteccin ribosmica (tetM) origina resistencia cruzada
a la doxiciclina y la minociclina porque el sitio en que
actan (y protegen) es el mismo para todas las
tetraciclinas.
La fraccin glucilamido que es caracterstica de la
tigeciclina disminuye su afinidad por muchas de las

bombas de salida y as restablece la actividad contra


muchos microorganismos que presentan resistencia a la
tetraciclina, por intervencin de dicho mecanismo.
Tambin se intensifica la unin de las glucociclinas a los
ribosomas, y ello mejora la actividad contra aquellos
que poseen protenas de proteccin ribosmica y que
confieren resistencia a otras tetraciclinas.
d) Farmacodinamia:
La absorcin de muchas tetraciclinas despus de
ingeridas es incompleta. El porcentaje de una dosis oral
que se absorbe con el estmago vaco es pequea para
la demeclociclina y la tetraciclina (60 a 80%) y grande
para la doxiciclina (95%) y la minociclina (100%). El
porcentaje de frmaco no absorbido aumenta conforme
lo hace la dosis.
La tigeciclina no se absorbe apreciablemente desde las
vas gastrointestinales y por ello su nica presentacin
es para aplicacin parenteral. La absorcin de las
tetraciclinas ingeribles se produce ms bien en el
estmago y duodeno y es mayor en el sujeto en ayunas.
La absorcin puede disminuir con la ingestin
concomitante de cationes divalentes y trivalentes como
calcio, magnesio, aluminio, hierro y cinc. Sobre tal base,
interfieren en la absorcin de estos frmacos productos
lcteos, anticidos, geles de hidrxido de aluminio,
sales de calcio, magnesio, hierro o cinc; subsalicilato de
bismuto (pepto-bismol) y hierro y cinc como
complementos de la alimentacin. La menor absorcin
al parecer es consecuencia de la quelacin con tales
cationes y la formacin de complejos poco solubles. La
doxiciclina y la minociclina son afectadas menos que las
tetraciclinas y es posible que la administracin con
leche o alimentos con calcio no disminuya
sustancialmente la absorcin, pero ser mejor no
administrar
concomitantemente
anticidos
y
complementos de minerales.
La absorcin variable de las tetraciclinas administradas
por la boca hace que varen grandemente las
concentraciones plasmticas en individuos diferentes.
La tetraciclina se absorbe de modo incompleto.
Despus de una sola dosis ingerida, en cuestin de 2 a

4 h se alcanza la concentracin plasmtica mxima. Los


frmacos de esta categora tienen semividas que van de
6 a 12 h y a menudo se les administra dos a cuatro
veces al da. La administracin de 250 mg de
tetraciclina cada 6 h permite que se alcancen
concentraciones plasmticas mximas de 2 a 2.5 g/ml.
Incrementar la dosis de modo que exceda de 1 g cada 6
h no origina un aumento mayor de las concentraciones
plasmticas. La demeclociclina que tambin se absorbe
de manera incompleta, se administra en dosis diarias
menores que sus congneres mencionados, porque su
semivida de 16 h permite alcanzar concentraciones
plasmticas eficaces durante 24 a 48 h.
Las dosis de doxiciclina y minociclina ingeridas se
absorben perfectamente (90 a 100%) y tienen semividas
de 16 a 18 h. Sobre tal base, es posible administrarlas
con menor frecuencia y en cantidades menores que la
tetraciclina o la demeclociclina. Despus de la ingestin
de una dosis de 200 mg de doxiciclina, en 2 h se
alcanza una concentracin plasmtica mxima de 3
g/ml y la concentracin mencionada subsiste por arriba
de 1 g/ml durante 8 a 12 h.
Las concentraciones plasmticas son equivalentes, se
administre la doxiciclina por va oral o parenteral.
Las tetraciclinas se distribuyen de forma extensa en
todo el organismo, incluidos tejidos y secreciones, entre
otras, orina y lquido prosttico. Se acumulan en clulas
reticuloendoteliales del hgado, el bazo y mdula sea y
en hueso, dentina y esmalte de dientes que no han
salidas (intramaxilares). La tigeciclina se distribuye en
forma rpida y extensa en los tejidos y su volumen
aparente estimado es de 7 a 10 L/kg y por tal
distribucin extensa, los niveles mximos en suero que
alcanza dicho antibitico son relativamente pequeos (1
g/ml, aproximadamente).
No se necesita que las meninges estn inflamadas para
que pasen tetraciclinas al lquido cefalorraqudeo (LCR).
La penetracin de tales frmacos en casi todos los
dems lquidos y tejidos es excelente. Las
concentraciones en lquido sinovial y en la mucosa del
seno maxilar superior son similares a las del plasma.

Las tetraciclinas cruzan la placenta y penetran en la


circulacin fetal y en el lquido amnitico. En relacin
con la circulacin de la gestante, las concentraciones de
tetraciclinas en plasma del cordn umbilical y lquido
amnitico, son de 60 y 20%, respectivamente. Tambin
en la leche materna se identifican concentraciones
relativamente grandes de tales frmacos.
El rgano principal de eliminacin de casi todas las
antiguas tetraciclinas (como demeclociclina, tetraciclina)
es el rin, aunque tambin se concentran en el hgado
y son excretadas en la bilis. Despus de excrecin por
ella se absorben parcialmente de nuevo gracias a la
recirculacin enteroheptica. Las tetraciclinas son
eliminadas por las vas intestinales incluso si son
aplicadas por va parenteral. En la orina se excretan
cantidades similares de tetraciclina (20 a 60%) en
trmino de 24 h de la administracin oral o intravenosa.
La doxiciclina se excreta en gran medida en su estado
original y sin cambios, por la bilis y la orina; la tigeciclina
tambin se excreta en su mayor parte sin
modificaciones, junto con una cantidad pequea de
metabolitos glucuronizados, y la aminociclina es
metabolizada extensamente por parte del hgado, antes
de ser excretada.
En sujetos con disfuncin renal no es necesario ajustar
las dosis de los agentes mencionados. La disminucin
de la funcin heptica o la obstruccin del coldoco
aminoran la excrecin de dichos agentes por la bilis,
con lo cual su semivida es ms larga y sus
concentraciones plasmticas son ms altas. Las
recomendaciones para ajustes especficos de dosis en
casos de hepatopatas estn disponibles nicamente
para la tigeciclina. Los frmacos de este grupo, a causa
de su circulacin enteroheptica, pueden permanecer
en el cuerpo largo tiempo despus que se interrumpi
su administracin. Se cuenta con algunas pruebas de
interacciones entre la doxiciclina y agentesque inducen
enzimas del hgado como la fenitona y la rifampicina,
pero no en lo que se refiere a la minociclina o la
tigeciclina.
e) Usos teraputicos y dosis:

Las tetraciclinas se han utilizado extensamente para


combatir
enfermedades
infecciosas
y
como
complemento de alimentos para animales, y as facilitar
su crecimiento. Los usos anteriores han intensificado la
resistencia a las tetraciclinas entre microorganismos
grampositivos y gramnegativos y ello ha limitado su
empleo slo a unas cuantas infecciones bacterianas
comunes. Sin embargo, los frmacos de este grupo
siguen siendo tiles como productos de primera lnea
contra
infecciones
causadas
por
rickettsias,
micoplasmas y clamidias. Las glucilciclinas han
recuperado mucha de la actividad antibacteriana
perdida con las tetraciclinas a causa de resistencia, y se
les usa contra diversas infecciones por grampositivos y
gramnegativos.
Los nios mayores de ocho aos deben recibir 25 a 50
mg/kg de peso diariamente en cuatro fracciones. La
dosis diaria total de la tetraciclina intravenosa (no se le
distribuye ya en Estados Unidos) contra casi todas las
infecciones agudas es de 1 g (o 2 g en caso de
infeccin grave), divididos en fracciones iguales y
administrados a intervalos de 6 a 12 h. El pH bajo de la
tetraciclina, pero no de la doxiciclina ni de la minociclina,
origina en forma invariable inflamacin (flebitis) si se
introduce por goteo en una vena perifrica. La dosis
recomendada de demeclociclina es de 150 mg cada 6 h,
o de 300 mg cada 12 h para adultos, y de 6.6 a 13.2
mg/kg en dos a cuatro fracciones para nios mayores
de ocho aos. Rara vez se usa la demeclociclina como
antimicrobiano, porque conlleva mayores riesgos de
ocasionar reacciones de fotosensibilidad y diabetes
inspida nefrgena. La dosis oral o intravenosa de
doxiciclina para adultos es de 100 mg cada 12 h, el
primer da, para seguir con 50 mg cada 12 h; 100 mg
una vez al da o 100 mg dos veces al da, en caso de
haber una infeccin grave; en lo que toca a nios
mayores de ocho aos, la dosis es de 4 a 5 mg/kg al da
en dos fracciones el primer da, y seguir con 2 a 2.5
mg/kg de peso una o dos veces al da. La dosis de
minociclina en adultos es de 200 mg orales o IV, en la
etapa inicial, a la que seguirn 100 mg cada 12 h; en el
caso de los nios, la dosis inicial es de 4 mg/kg, y a

ellos seguirn 2 mg/kg cada 12 h. La tigeciclina se


administra por la vena a adultos, con una dosis inicial de
100 mg, a la que seguirn 50 mg cada 12 h Si la
persona tiene deficiencia heptica grave, despus de la
primera dosis se aplicar una dosis menor de
mantenimiento, de 25 mg cada 12 h. No se cuenta con
datos sobre dosis de la tigeciclina en nios.
Es importante no administrar las tetraciclinas por va
intramuscular porque causan irritacin local y es
pequea su absorcin. Es posible llevar al mnimo las
molestias gastrointestinales, las nuseas y los vmitos
si se administran los frmacos de este tipo con
alimentos. En trminos generales, el sujeto ingerir
tetraciclinas 2 h antes o 2 h despus de la
administracin conjunta de cualquiera de los frmacos
comentados. La colestiramina y el colestipol tambin se
unen a tetraciclinas orales e interfieren en la absorcin
de tales antibiticos.
d) Efectos adversos:

Tubo digestivo. Todas las tetraciclinas pueden


irritar el tubo digestivo, ms a menudo despus de
ingeridas. Las molestias en las vas mencionadas
tambin son caractersticas de la administracin de
tigeciclina. Se observan a veces ardor y molestias
epigstricas, molestias abdominales, nuseas,
vmitos y diarrea. Se puede mejorar la tolerancia si
se administran las tetraciclinas junto con alimentos,
pero no hay que consumirlas junto con productos
lcteos ni anticidos. Se ha vinculado el uso de
tetraciclina con esofagitis y lceras esofgicas, y
pancreatitis.
Muchas de las tetraciclinas se absorben en forma
incompleta de las vas gastrointestinales y las
elevadas concentraciones en las vas intestinales
pueden alterar en grado extraordinario la flora
entrica. Quedan suprimidas en forma notable
durante regmenes de tetraciclina por largo tiempo,
coliformes aerbicos y anaerbicos sensibles y
bacterias esporgenas grampositivas. Conforme
disminuye el nmero de coliformes en las heces
surge proliferacin de microorganismos resistentes

a las tetraciclinas, en particular especies de


Candida, enterococos, Proteus y Pseudomonas.
Durante la terapia con tetraciclinas pueden aparecer
moniliasis, algodoncillo o esofagitis por Candida.
Las tetraciclinas y las glucilciclinas a veces
ocasionan colitis seudomembranosa causada por
Clostridium difficile y su proliferacin excesiva y
dicho cuadro constituyen una complicacin que
puede causar la muerte.
Fotosensibilidad: La demeclociclina, la doxiciclina
y otras tetraciclinas y glucilciclinas en menor grado,
pueden producir reacciones leves o intensas de
fotosensibilidad en la piel de sujetos tratados y
expuestos a la luz solar. A veces aparecen oniclisis
e
hiperpigmentacin
de
las
uas
con
fotosensibilidad acompaante o sin ella.
Efectos txicos en el hgado: Se ha observado
hepatotoxicidad en sujetos en insuficiencia renal que
recibieron 2 g del frmaco o ms al da por va
parenteral, pero tal efecto tambin puede aparecer
cuando se administran grandes cantidades por va
oral. Se han sealado en contadas ocasiones casos
de hepatotoxicidad con la administracin de
doxiciclina,
aminociclina
y
tigeciclina.
Las
embarazadas son particularmente susceptibles al
dao del hgado inducido por tetraciclina.
Efectos txicos en riones: Las tetraciclinas
pueden agravar la hiperazoemia en individuos
nefrpatas, por sus efectos catablicos. La
doxiciclina, la minociclina y la tigeciclina tienen
menos efectos adversos en dichos rganos que
otras tetraciclinas. En algunos sujetos que reciben
demeclociclina se ha observado diabetes inspida
nefrgena, fenmeno que se ha aprovechado para
tratar el sndrome de secrecin inapropiada de
hormona antidiurtica. En personas que ingirieron
tetraciclina caduca y degradada se ha observado
sndrome de Fanconi, caracterizado por nuseas,
vmitos, poliuria, polidipsia, proteinuria, acidosis,
glucosuria y aminoaciduria. El cuadro sintomtico
probablemente es consecuencia del efecto txico de
los productos de degradacin, en los tbulos
proximales del rin. Por ningn concepto se
utilizarn tetraciclinas caducas.

Efectos en dientes: Los nios que reciben a corto o


largo plazo tetraciclina o glucilciclina pueden
presentar manchas pardas permanentemente en los
dientes. Cuanto mayor sea la dosis en relacin con
el peso corporal, ms intensas sern las manchas
del esmalte. La duracin del tratamiento al parecer
asume menor importancia que la cantidad total del
antibitico utilizado. El riesgo de tal efecto adverso
alcanzaba su mximo cuando se administraba una
tetraciclina a neonatos y lactantes antes de que
aparecieran los dientes caducos. Sin embargo, si las
tetraciclinas se administran entre los dos meses y
los cinco aos, lapso en que se calcifican dichos
dientes, puede surgir hiperpigmentacin de las
piezas permanentes. El depsito del frmaco en los
dientes y en los huesos posiblemente proviene de la
propiedad quelante y la formacin de un complejo
de ortofosfato de calcio-tetraciclina.
El tratamiento de la embarazada con tetraciclinas
puede manchar los dientes de sus hijos. El periodo
de mximo peligro para la dentadura se sita entre
la etapa media del embarazo hasta cuatro a seis
meses del periodo posnatal, en lo que toca a los
dientes de decidua anteriores, y de unos meses a
los cinco aos de edad para los dientes anteriores
permanentes, lapso en que se forma la corona. Sin
embargo, nios incluso de ocho aos pueden ser
susceptibles a presentar dicha complicacin de la
administracin de tetraciclinas.
Otros efectos txicos e irritantes: Las tetraciclinas
se depositan en el esqueleto del feto durante la
gestacin y en toda la niez y puede deprimir el
crecimiento de hueso en prematuros; tal situacin
puede revertirse fcilmente si el periodo de
exposicin al frmaco es breve. La tromboflebitis
suele aparecer despus de la administracin
intravenosa; dicho efecto irritante de las tetraciclinas
se ha utilizado en teraputica en personas con
derrames pleurales cancerosos, y en tal caso se
instila el frmaco en el espacio pleural en un mtodo
llamado pleurodesis.

La administracin de tetraciclina por largo tiempo


puede ocasionar leucocitosis, linfocitos atpicos,
granulacin txica de los granulocitos y prpura
trombocitopnica.
Las
tetraciclinas
pueden
ocasionar hipertensin intracraneal en lactantes de
corta edad, incluso si se administra en las dosis
teraputicas usuales. Salvo el incremento tensional,
el lquido cefalorraqudeo es normal. La tensin
rpidamente se normaliza cuando se interrumpe el
tratamiento y tal complicacin rara vez acaece en
personas de mayor edad. Las tetraciclinas ejercen
efectos diversos en clulas de mamferos, que no
dependen de su capacidad de inhibir la sntesis de
protenas bacterianas. Est en estudio la capacidad
de la doxiciclina como inhibidor de las
metaloproteinasas de matriz.
F. PRIMAQUINA:
a) Mecanismos de accin y resistencia de parsitos
La primaquina acta contra las etapas hepticas
primaria y latente de especies del genero Plasmodium
y evita las recadas en las infecciones por P. vivax y P.
ovale. Este frmaco y otras 8-aminoquinolinas tambin
despliegan actividad gametocida contra P. falciparum y
otras especies del genero Plasmodium. Sin embargo,
la primaquina no ejerce actividad contra los parsitos
asexuales en etapa hemtica.
No se ha dilucidado bien el mecanismo de accin de las
8-aminoquinolinas. La primaquina puede convertirse en
intermediarios
electroflicos
que
actan
como
mediadores de la oxidorreduccin. Tal actividad podra
contribuir a los efectos antipaldicos al generar
especies de oxigeno reactivo o al interferir en el
transporte de electrones en la mitocondria del parasito
(Vale et al., 2009).
Algunas cepas de P. vivax pueden mostrar resistencia
parcial a la primaquina (Baird et al., 2009).
b) Absorcin, excrecin y farmacocintica
La absorcin de la primaquina en el tubo digestivo se
aproxima al 100%. Despus de una sola dosis, la

concentracin plasmtica alcanza un mximo al cabo de


3 h y luego desciende con una semivida de eliminacin
variable que promedia 7 h. El volumen aparente de
distribucin es varias veces mayor que el del agua
corporal total debido a una distribucin considerable en
los tejidos.
La primaquina se une de preferencia a la protena
reactiva de fase aguda glicoprotena 1, lo cual puede
alterar la distribucin del frmaco libre segn su
concentracin en la sangre. La primaquina es
metabolizada con rapidez y solo una pequea fraccin
de una dosis administrada es excretada como frmaco
original. Es importante que la primaquina active el
CYP1A2. Por consiguiente, se debe tener precaucin al
administrar primaquina con frmacos metabolizados por
el CYP1A2 (incluida la warfarina) (Hill et al., 2006). El
principal metabolito, carboxiprimaquina, es inactivo.
c) Dosis:
Cuando se utiliza para la curacin total de la infeccin
por P. vivax y P. ovale, debe aplicarse primero una
pauta de tratamiento con un esquizonticida sanguneo
para eliminar cualquier parsito eritroctico.
Oral. Ads.: 15 mg (primoquina base) /da, durante 10-14
das. Las dosis curativas oscilan entre 10-30 mg/da
durante 10-14 das.
Nios: 0,2-0,3 mg/kg/da durante 10-14 das.
d) Usos teraputicos
La primaquina se utiliza sobre todo para la
quimioprofilaxis terminal y la curacin radical de las
infecciones por P. vivax y P. ovale (recurrente) debido a
su gran actividad contra las formas histicas latentes
(hipnozoitos) de estas especies del genero
Plasmodium. El compuesto se administra junto con un
esquizonticida hemtico, por lo general cloroquina, para
erradicar las etapas eritrociticas de estos plasmodios y
reducir la posibilidad de la resistencia farmacolgica
emergente.
Para la quimioprofilaxis terminal, se deben iniciar los
esquemas de primaquina poco antes o inmediatamente

despus que
endmica.

una

persona

abandona

una

zona

La curacin radical del paludismo por P. vivax o P.


ovale puede lograrse cuando el frmaco se administra
durante un periodo de latencia sintomtico de infeccin
supuesta (basada en los viajes o en la residencia en
una regin endmica) o durante una crisis aguda. La
administracin simultanea de un frmaco esquizonticida
mas primaquina es ms eficaz para la curacin radical
del tratamiento secuencial. Pocos estudios han
demostrado eficacia en la prevencin del paludismo por
P. falciparum y P. vivax cuando se administra la
primaquina en forma quimioprofilactica (Taylor y White,
2004). La actividad gamecitocida de la primaquina
tambin debe reducir el potencial de transmisin
durante el tratamiento farmacolgico de la infeccin por
P. falciparum.
d) Toxicidad y efectos secundarios
La primaquina tiene escasos efectos secundarios
cuando se administra a la mayora de los caucsicos en
las dosis teraputicas habituales. La primaquina puede
causar molestias abdominales leves a moderadas en
algunas personas. Tomar el frmaco a la hora de las
comidas a menudo alivia estos sntomas. Son menos
frecuentes anemia leve, cianosis (metahemoglobinemia)
y leucocitosis.
Las dosis altas (60 a 240 mg al da) exacerban los
sntomas abdominales y producen cierto grado de
metahemoglobinemia en la mayora de los individuos.
La metahemoglobinemia puede presentarse incluso con
las dosis habituales de primaquina y puede ser grave en
personas con deficiencia congnita de NADH
metahemoglobina reductasa (Coleman y Coleman,
1996).
La cloroquina y la dapsona pueden tener sinergia con la
primaquina para producir metahemoglobinemia en estos
pacientes. La granulocitopenia y la agranulocitosis son
complicaciones infrecuentes del tratamiento y en
general se asocian a la sobredosis. Otras reacciones

adversas y frecuentes son hipertensin, arritmias y


sntomas referibles al SNC.
Las dosis teraputicas o ms altas de primaquina
pueden causar hemolisis aguda y anemia hemoltica en
seres humanos con deficiencia de G6PD (Vale et al.,
2009). Este trastorno ligado a X, sobre todo debido a
sustituciones de aminocido en la enzima G6PD, afecta
a ms de 200 millones de personas en todo el mundo.
Ms de 400 variantes genticas de G6PD producen
respuestas variables a la lesin oxidativa. Alrededor del
11% de los estadounidenses de raza negra tiene la
variante A de G6PD y, por tanto, es vulnerable a la
hemolisis causada por los frmacos prooxidantes como
la primaquina.
La deficiencia de 6GPD es infrecuente en
Latinoamrica, pero puede presentarse en los
residentes de ascendencia africana. La hemolisis
provocada por la primaquina puede an ser ms grave
en grupos tnicos caucsicos, los que incluyen sardos,
judos sefardes, griegos e iranes; estas poblaciones
tienen una variante de 6GPD en la cual dos
sustituciones de aminocidos alteran la estabilidad y la
actividad de la enzima. Debido a que la sensibilidad a la
primaquina es heredada a travs de un gen ligado a X,
la hemolisis suele ser de gravedad intermedia en las
mujeres heterocigotas que tienen dos poblaciones de
eritrocitos, una normal y la otra deficiente en G6PD.
Debido a la penetrancia variable, estas mujeres son
afectadas con menos frecuencia que lo previsto. La
primaquina es el prototipo de >50 frmacos, incluidas
las sulfonamidas antipaldicas, que producen hemolisis
en personas con deficiencia de G6PD.
e) Precauciones y contraindicaciones.
Se debe descartar deficiencia de G6PD antes de la
administracin de primaquina.
Se ha utilizado primaquina con precaucin en personas
con la forma A de la deficiencia de G6PD, aunque los
beneficios del tratamiento no siempre superan los
riesgos.

No se debe utilizar el frmaco en los individuos con


deficiencia ms grave. Si se administra una dosis diaria
>30 mg de base de primaquina (>15 mg en pacientes
que pueden ser sensibles), entonces deben realizarse
biometras hemticas de seguimiento. Se debe
aconsejar a los pacientes que observen si su orina tiene
un color oscuro o esta tenida de sangre, lo cual indicara
hemolisis. No se debe administrar primaquina a
embarazadas y, al tratar a las madres en etapa de
lactacin, se debe asegurar que el lactante
amamantado tenga una concentracin normal de G6PD
(lo cual es difcil de valorar poco despus del parto).
La primaquina est contraindicada en los pacientes
graves agudos que sufren enfermedad sistmica
caracterizada por una tendencia a la granulocitopenia
(p. ej., formas activas de artritis reumatoide y lupus
eritematoso). No se debe administrar primaquina a
individuos que reciben otros frmacos que pueden
causar hemolisis o deprimir los elementos mieloides de
la medula sea.
G. HALOFANTRINA
El hidrocloruro de halofantrina, un fenantreno-metanol
relacionado con la quinina, es eficaz contra los estadios
eritrociticas (no otros) de las 4 especies de paludismo
humano. La absorcin por va oral es variable y aumenta
con los alimentos. Por su toxicidad implcita, no se debe
tomar con alimentos. Los niveles plasmticos pico se
presentan se presentan a las 16 horas despus de la
dosificacin, y la vida media es de aproximadamente 4
das.
Se excreta principalmente en las heces. El
mecanismo de accin de la halofantrina se desconoce.
La halofantrina es rpidamente eficaz contra muchas cepas
resistentes a cloroquina de Plasmodium falciparum, pero su
uso est limitado por la absorcin irregular y toxicidad
cardiaca por ello no se debe utilizar para quimioprofilaxis.
Como tratamiento contra el paludismo falciparum, la
halofantrina se da por va oral de tres dosis de 500 mg a
intervalos de 6 horas y es mejor repetir este curso para
individuos no inmunes.

Por lo general es bien tolerada, los efectos adversos ms


frecuentes son: dolor abdominal, diarrea, vomito, tos,
erupcin cutnea, cefalea, prurito y elevacin de enzimas
hepticas. Con dosis estndar el efecto de mayor
preocupacin es la alteracin de la conduccin cardiaca,
con prolongacin de los intervalos QT y PR, y empeora con
tratamiento previo con mefloquina. Se contraindica en el
embarazo ya que es embriotxico en estudios animales.
H. ARTEMISINA Y SUS DERIVADOS:
La artemisina es un antimalrico extrado de la Artemisia
annua L, que se ha usado en el tratamiento de las
enfermedades febriles. La artemisina es un profrmaco que
se transforma en el derivado activo dihidroartemisina
(DHA), que es activo porque contiene un puente perxido
que interacta con el hierro formando un radical libre
reactivo.
La DI60 (Dosis que inhibe el crecimiento del 50% de los
parsitos) para los parsitos de la malaria es <1 nM. El
DHA reduce el factor del crecimiento del endotelio vascular
que afecta la patogenia de la infeccin in vivo. Por otra
parte, la DHA en concentraciones altas puede suprimir las
respuestas inmunolgicas humorales y celulares y, en
concentraciones bajas, estimular los linfocitos T.
Los derivados de la artemisina (dihidroartemisina,
artesunato [hidrosoluble], artemeter [liposoluble]) reducen
significativamente la biomasa del parsito en cada ciclo
asexuado, y son hoy en da antimalricos activos. Esta
rpida reduccin de la biomasa del parasito desempea un
papel terico principal cuando estos derivados se combinan
con otros antimalricos; la poblacin parasita presenta
menos resistencia a un segundo frmaco. Estos
compuestos se absorben bien y se eliminan rpidamente,
con una semivida de minutos para el artesunato y de horas
para el artemeter. Con excepcin de la artemisina, los otros
compuestos sufren una hidrolisis al metabolito activo DHA,
que tiene una semivida de eliminacin de 45 minutos.
Cuando la
artemisinas,
mefloquina.
rpidamente

mefloquina se usa en combinacin con


se reduce el ndice de resistencia a la
La artemisina y sus derivados actan
sobre los estadios eritrocticos asexuados de

P. vivax, sobre las especies resistentes a mltiples


frmacos de P. falciparum y tambin sobre especies
sensibles y/o resistentes a la cloroquina. Su potencia in
vivo es 10 - 100 veces superior a los otros frmacos
antimalricos. El artesunato se utiliza en combinacin con
el clorhidrato de mefloquina; la terapia debe iniciarse con
artesunato por va oral, en dosis de 4 mg/Kg (primer da) y
2 mg/Kg (los cuatro das siguientes). La dosis de 12 mg/Kg
es tanto para los adultos como para los nios. La
mefloquina se administra una vez en el segundo da del
tratamiento, en una dosis de 25 mg/Kg de mefloquina base.
I. ARTESUNATO:
El artesunato es un hemisuccinato derivado de la
artemisinina, soluble en agua. A su vez, la artemisinina es
una lactona sesquirterpnica presente en la Artemisia
annua, una planta medicinal china, conocida desde la
antigedad por sus propiedades antipirticas. El artesunato
y otros derivados de la artimisinina constituyen hoy da el
tratamiento estndar contra la malaria.
a) Mecanismo de accin:
El mecanismo de accin por medio del cual los
compuestos derivados de la artemisinina, incluyendo
el artesunato, disminuyen la gametocitemia
circulante, obedece principalmente a una rpida
eliminacin de las formas asexuadas y de los
gametocitos
inmaduros
de P.
falciparum que
constituyen la fuente para los gametocitos maduros.
Aunque no hay consenso sobre el mecanismo a
travs del cual derivados de la artemisinina matan
los parsitos, varias lneas de evidencia indican que
el artesunato ejerce su accin antimalrica al
perturbar la homeostasis redox en parsitos de la
malaria.
Cuando el parsito que provoca la malaria infecta a
una clula de sangre roja, que consume la
hemoglobina dentro de su vacuola digestivo, un
proceso que genera estrs oxidativo. En una teora,
el hierro del hemo reduce directamente el enlace
perxido en el artesunato, la generacin de especies

de hierro-oxo altavalentes y que resulta en una


cascada de reacciones que producen radicales de
oxgeno reactivo que daa el parsito y conducen a
su muerte. Una alternativa ms recientemente
descrito es que el artesunato interrumpen el ciclo
redox celular. Se ha sealado que el artesunato
elimina la fiebre en enfermos con paludismo
falciparum grave de 16 a 25 horas despus de la
administracin parenteral.
b) Farmacocintica:
El artesunato es inestable en solucin neutra y la
frmula inyectable debe prepararse inmediatamente
antes del uso en una solucin de bicarbonato de
sodio al 5% para producir la sal de artesunato de
sodio. Despus de la administracin parenteral, se
hidroliza rpidamente para transformarse en
dihidroartemisinina (DHA) que es el metabolito
activo. La preparacin oral probablemente se
hidroliza completamente antes de penetrar en la
circulacin sistmica.
La farmacocintica del artesunato ha sido
investigada despus de una dosis nica de 2.4 mg
/kg por va intravenosa administrada como un bolo
de 2 min de duracin en 28 adultos con malaria
por Plasmodium falciparum. Despus de la inyeccin
el artesunato fue rpidamente convertido en la
dihidroartemisina. La semi-vida plasmtica del
artesunato fue de 0.17 horas y la de la
dihidroartemisinina de 1.30 horas. Las mximas
concentraciones plasmticas del artesunato fueron
de 28.558 ng/mL mientras que la Cmax de la DHA
fue de 2.932 ng/mL.
c) Dosis:

Tratamiento del paludismo falciparum grave


en zonas donde hay indicios de resistencia a
la quinina en combinacin con mefloquina:
Administracin oral:
Adultos y nios de ms de seis meses: 5
mg/kg por va oral el primer da, seguidos de
2,5 mg/kg los das segundo y tercero en

combinacin con mefloquina (15 mg/kg) en


una dosis nica aplicada el segundo da. En
unas pocas zonas, se puede necesitar una
dosis mayor de mefloquina (25 mg/kg) para
obtener una curacin
Administracin parenteral:
Adultos y nios de ms de 6 meses: una
dosis de carga de 2 mg/kg debe ir seguida de
una dosis de 1 mg/kg despus de cuatro
horas y 24 horas. Posteriormente se debe
aplicar una dosis de 1 mg/kg al da hasta que
el enfermo pueda tolerar el artesunato por va
oral o durante un mximo de siete das
El artesunato por va parenteral se debe
emplear para el tratamiento del paludismo
falciparum gravenicamente cuando hay
indicios de que la eficacia antipaldica de la
quinina est disminuyendo.
d) Contraindicaciones:
El artesunato se clasifica dentro de la categora C de
riesgo en el embarazo. En las ratas, el artesunato en
dosis de 4 y 8 mg/kg ocasion un aumento en las
muertes fetales (resorciones tardas principalmente)
y un aumento en las prdidas post-implantacin
(37%). Con estas dosis se observ un aumento en la
incidencia de alteraciones viscerales y esquelticas.
Se tiene escasa experiencia con respecto al empleo
de este frmaco en el embarazo, pero la preparacin
parenteral no debe dejar de administrarse si se
considera que puede salvar la vida de la madre.
La inocuidad del artesunato durante el primer
trimestre no est establecida.
e) Interacciones:
El artesunato puede aumentar las concentraciones
plasmticas y el AUC de los frmacos que son
sustratos de la CYP2D6. En un estudio en
voluntarios la administracin de 180 mg pironaridina
tetrafosfato + 60 mg artesunato durante tres das
aument las concentraciones plasmticas de 100 mg
del metoprolol en un 48% y el AUC en el 26%. Se
deben tomar precauciones cuando se administran

frmacos que son sustratos de la CYP2D6 con la


combinacin artesunato/pironaridina.
El artesunato se utiliza concomitantemente con
mefloquina, amodiaquina, sulfadoxind-pirimetamina,
piperaquina y pironaridina.
f) Reacciones adversas:
Puede
producirse
una
fiebre
de
origen
medicamentoso. Se ha observado neurotoxicidad en
estudios sobre animales, pero no en los seres
humanos. Dada la incertidumbre acerca de los
efectos txicos, se debe actuar con cautela cuando
se aplica un tratamiento de ms de tres das.
Se ha observado cardiotoxicidad despus de la
administracin de dosis elevadas.
J. PIRIMETAMINA:
a) Indicaciones
Supresin o quimioprofilaxis de malaria.
Toxoplasmosis Espectro: Pirimetamina es un agente
esquizonticida sanguneo, son sensibles: la forma
eritroctica asexual de Plasmodium falciparum y
Toxoplasma gondii.
b) Dosis

Adultos: supresin o quimioprofilaxis de malaria:


en adultos y nios mayores de 10 aos; 25mg
1 vez/semana.
Toxoplasmosis: VO inicialmente 50 a 75mg/da
asociada con sulfonamida 1-4g VO durante 3
semanas, luego disminuir la dosis al 50% y
continuar por un adicional de 4 a 5 semanas.
Nios: supresin o quimioprofilaxis de malaria:
nios de 4 a 10 aos 12,5mg y nios menores de
4 aos 6,5mg 1 vez/semana.
Toxoplasmosis: VO 1mg/kg/da dividido en 2 dosis
equivalentes (c/ 12 h) luego de 2 a 4 das
disminuir la dosis al 50% (0.5mg/kg/da) y continuar
el tratamiento por un mes.

c) Mecanismo de accin:

La pirimetamina se une la dihidrofolato reductasa


inhibiendo su actividad en las clulas de mamferos y de
los parsitos. Su afinidad hacia la enzima protozoaria es
mucho mayor que hacia la enzima de los mamferos.
Por lo tanto, la sntesis de cido flico, esencial para la
supervivencia de los organismos susceptibles, queda
bloqueado. En comparacin con otros frmacos que
poseen un mecanismo similar, la pirimetamina es
aproximadamente 10 veces ms potente que el
trimetoprim, pero es menos potente que el metotrexato
o trimetrexato. Los organismos contra los cuales la
pirimetamina es activas incluyen Toxoplasma gondii,
Isospora belli, y Pneumocystis carinii. La pirimetamina,
en combinacin con dapsona, puede ser adecuada para
la prevencin del Plasmodium falciparum resistente a la
cloroquina. Sin embargo, para el tratamiento de la
infestacin por este organismo la pirimetamina tiene ser
utilizada con una sulfonamida y la quinina.
La pirimetamina es ineficaz frente al Plasmodium
vivax debido a su resistencia. La resistencia es alta en
las zonas donde la pirimetamina se ha utilizado
ampliamente. En general, la pirimetamina nunca se usa
como un nico agente para el tratamiento de la malaria.
d) Farmacocintica:
Despus de la administracin oral, la pirimetamina se
absorbe rpidamente en el tracto gastrointestinal,
alcanzando las concentraciones sricas mximas en 2-6
horas. La pirimetamina se une a las protenas
plasmticas en un 80 a 87%. La distribucin es
principalmente en los riones, los pulmones, el hgado y
el bazo, con concentraciones elvadas en las clulas
sanguneas. Se metaboliza en el hgado, produciendo
varios metabolitos no identificados. La semi-vida de la
pirimetamina oscila entre 80 y 123 horas, pero puede
ser tan baja como 23 horas en pacientes con SIDA, lo
que puede ser debido a cambios en la funcin heptica
o alteracin del metabolismo del frmaco. La
pirimetamina y sus metabolitos se excretan en la orina.
La excrecin urinaria puede persistir durante 30 das.

La pirimetamina atraviesa la placenta y se distribuye en


la leche materna.
d) Interacciones farmacolgicas:
La pirimetamina debe utilizarse con precaucin con
otros depresores de la mdula sea o con antagonistas
de folato, debido a su potencial para el desarrollo de
discrasias
sanguneas
incluyendo
la
anemia
megaloblstica, agranulocitosis, trombocitopenia
La combinacin de pirimetamina con sulfonamidas
puede ser sinrgica contra organismos susceptibles,
pero en cambio, la depresin de la mdula sea es ms
probable que ocurra con la terapia de combinacin. Los
recuentos hematolgicos deben monitorizarse de forma
rutinaria en los pacientes tratados con ambos frmacos
simultneamente.
Otros medicamentos que pueden interactuar con la
pirimetamina
de
esta
manera
incluyen
la
carbamazepina, la clozapina, cloranfenicol, fenotiazinas,
procainamida, los inhibidores anti-retrovirales de la
transcriptasa inversa, los agentes antineoplsicos, o los
agentes antitiroideos. Algunos autores sugieren
administrar rutinariamente leucovorina (cido folnico)
durante el tratamiento con pirimetamina incluso cuando
se no se utilizan ninguno de los frmacos anteriores.
El cido flico, la vitamina B9, puede interferir con la
accin de pirimetamina y por lo tanto, no debe utilizarse
concomitantemente con esta. Se ha descrito que el
cido flico ha interferido con la accin de pirimetamina
en el tratamiento de toxoplasmosis.
La combinacin de pirimetamina y clindamicina ha
demostrado ser beneficioso en el tratamiento de la
encefalitis toxoplsmica.
e) Precauciones:

Embarazo: cruza la placenta, no se ha


establecido su seguridad; sin embargo estudios
han demostrado efecto teratognico en ratas y
hmster.

Lactancia: no se ha establecido su seguridad; sin


embargo debido que se encuentra en la leche
materna no se recomienda su uso.
Pediatra: son los ms susceptibles a los efectos
adversos.
Geriatra: no se han descrito problemas hasta la
fecha.
Insuficiencia renal.
Insuficiencia heptica.
Deficiencia de G6PD: puede ocurrir hemlisis.
Pacientes con deficiencia de folatos, sndrome de
mal absorcin, alcoholismo.

f) Reacciones adversas:

Poco frecuente: leucopenia, trombocitopenia,


pancitopenia,
anemia
megaloblstica,
intolerancia gstrica (anorexia, nuseas, vmitos,
calambres abdominales).
Raras: rash, convulsiones, posible eosinofilia
pulmonar, dolor de cabeza, fatiga, irritabilidad.

g) Contraindicaciones:
Hipersensibilidad
a
la
Pirimetamina,
anemia
megaloblstica por deficiencia de cido flico.
h) Tratamiento de sobredosis y de efectos adversos
graves: La sobredosis es apreciable por anorexia,
vmitos y estimulacin del SNC, incluyendo
convulsiones. Anemia megaloblstica, trombocitopenia
y leucopenia tambin pueden ocurrir. Consiste en
administrar una dosis de 5 a 15mg/da de Leucovorin
durante 3 das o como se requiera, adems el
Diazepam puede ser usado para el control de las
convulsiones.
K. ATOVACUONA:
a) Historia:
Con base en la actividad antiprotozoaria de las
hidroxinaftoquinonas, se cre la atovacuona como un
derivado sinttico promisorio con una actividad potente
contra las especies de Plasmodium y los
microorganismos
patgenos
oportunistas

Pneumocystis jiroveci y Toxoplasma gondii. La FDA


autoriz este compuesto en 1992 para tratar la
neumona leve a moderada por P. jiroveci en pacientes
que no toleran trimetoprim- sulfametoxazol. Estudios
clnicos posteriores en individuos con paludismo por P.
falciparum no complicado revelaron que la atovacuona
produca respuestas iniciales satisfactorias, pero haba
recrudescencia por los parsitos y que stos eran muy
resistentes a la atovacuona. En cambio, la combinacin
de atovacuona y proguanilo produjo altas tasas de
curacin con toxicidad mnima. En Estados Unidos se
dispone de una combinacin fija de atovacuona con
clorhidrato de proguanilo para la quimioprofilaxis en el
paludismo y para tratar el paludismo por P. falciparum
no complicado en adultos y nios.
b) Aspectos qumicos:
La atovacuona es un anlogo de la ubicuinona que es
muy lipfilo.
c) Mecanismo de la accin:
La atovacuona tiene gran actividad contra los parsitos
de etapa hemtica asexuales P. falciparum en vitro
(con escasa actividad nanomolar) e in vivo en seres
humanos y en el modelo de primate Aotus. Este
frmaco es eficaz contra las etapas hepticas de P.
falciparum, pero no contra los hipnpzotos en etapa
heptica de P. vivax. La atovacuona tiene una accin
selectiva sobre el complejo bc1 del citocromo
mitocondrial para inhibir el transporte de electrones y
colapsar el potencial de membrana mitocondrial. La
principal funcin del transporte de electrones en la
mitocondria en P. falciparum es regenerar la
ubicuinona, que es el aceptor de electrones para la
dihidroorotato deshidrogenasa del parsito, una enzima
esencial para la biosntesis de pirimidina en el parsito
(Painter et al., 2007). La sinergia entre proguanilo y
atovacuona se debe a la capacidad del proguanilo no
metabolizado de intensificar la actividad mitocondrial de
la atovacuona (Fivelman et al., 2004, Srivastava et al.,
1999).

d) Dosis:
Tratamiento de la malaria P. falciparum resistente a
cloroquina o plamoduium spp. Las dosis segn peso:

5-8 Kg: proguanil/atovacuona 50 mg/125 mg (2


comprimidos de Malarone Peditrico)
9-10 Kg: proguanil/atovacuona 75 mg/187,5 mg
(3 comprimidos de Malarone Peditrico)
11-20 Kg: proguanil/atovacuona 100 mg/250 mg
(1 comprimido de Malarone)
21-30 Kg: proguanil/atovacuona 200 mg/500 mg
(2 comprimidos de Malarone)
31-40 Kg: proguanil/atovacuona 300 mg/750 mg
(3 comprimidos de Malarone).
40 Kg: proguanil/atovacuona 400 mg/1000 mg (4
comprimidos de Malarone).

Profilaxis da malaria en reas de P. falciparum o P.


vivax resistentes a cloroquina.
Empezando 24h antes de entrar en zona de riesgo
paldico, 1 dosis diaria durante toda la estancia y
diariamente una semana despus de salir del rea de
riesgo. Las dosis diarias, segn peso son:

5-8 kg: proguanil/atovacuona: 12.5 mg/31.25 mg


9-10 kg: proguanil/atovacuona: 18.75 mg/46.88
mg
11-20 kg: proguanil/atovacuona 25 mg/ 62,5 mg
(1 comprimido de Malarone Peditrico)
21-30 kg: proguanil/atovacuona 50 mg/125 mg (2
comprimidos de Malarone Peditrico)
31-40 kg: proguanil/atovacuona 75 mg/187,5 mg
(3 comprimidos de MalaronePeditrico)
40 kg: proguanil/atovacuona 100 mg/250 mg (1
comprimido de Malarone).

e) Resistencia:
La resistencia a la atovacuona sola en P. falciparum
aparece con la facilidad in vitro e in vivo y la confieren
polimorfismos de un solo nucletido no sinnimos en el
gen del citocromo b ubicado en el genoma mitocondrial
(Kessl et al., 2007). En el complejo del citocromo bc1 de

Saccharomyces cerevisiae, la unin a la atovacuona


es inhibida por la introduccin de las mutaciones de
resistencia que se encuentra en P. falciparum. Se han
comunicado mutaciones similares en cepas resistentes
de especies paldicas de roedores, lo mismo que en T.
gondii y a tal vez P. jiroveci. La adicin de proguanilo
reduce mucho la frecuencia de aparicin de resistencia
a la atovacuona, conforme a la tasa de curacin con el
tratamiento in vivo. Sin embargo, una vez que se
presenta la resistencia a la atovacuona, disminuye la
sinergia del frmaco asociado proguanilo.
En la mutacin clase que se acompaa de resistencia
clnica a la combinacin atovacuona-proguanilo, la
tiroxina es reemplazada por serina, cistena o
asparagina en el codn 268 (Y268S/C/N) del gen del
citocromo b.
Cuando el tratamiento con atovacuona-proguanilo
fracasa a causa de la resistencia del parsito, las crisis
paldicas recurrentes suelen aparecer 20 a 30 das
despus del inicio del tratamiento. Entonces se debe
comenzar el tratamiento con diferentes frmacos. Es
ms probable que los fracasos del tratamiento ms
tempranos (durante las primeras dos semanas despus
de iniciado) se deban a una falta de cumplimiento o a
concentraciones insuficientes del frmaco (Musset et
al., 2006; Rose et al., 2008).
f) Farmacocintica y farmacodinamia:
La absorcin de atovacuona despus de una sola dosis
oral es lenta, errtica y variable debido a su naturaleza
tan lipfila y su escasa solubilidad acuosa. La absorcin
mejora cuando se toma el frmaco con una comida
grasa (Boggild et al., 2007). Ms del 99% del frmaco
se une a la protena plasmtica y las concentraciones
en el lquido cefalorraqudeo (LCR) son < 1% las
plasmticas.
Las caractersticas de la concentracin del frmaco en
funcin del tiempo a menudo muestran un doble pico en
la concentracin, aunque considerable variabilidad. El
primer pico aparece en un lapso de 1 a 6 h, en tanto
que el segundo ocurre uno a cuatro das despus de

una sola dosis. Este patn indica una circulacin


enteroheptica. Ante la falta de un segundo frmaco
que active las isoenzimas CYP, los seres humanos no
metabolizan en grado importante la atovacuona. El
frmaco es excretado en la bilis y >94% se detecta sin
cambio en las heces; slo aparecen cantidades
insignificantes en la orina. La atovacuona tiene una
semivida de eliminacin del plasma de dos a tres das
en los adultos y de uno a dos das en los nios, segn
se ha informado. La depuracin no se modifica con la
dosis o la administracin simultnea de proguanilo
(Boggild et al., 2007).

g) Usos teraputicos:

La combinacin atovacuona-proguanilo se utiliza para la


quimiofilaxis del paludismo en adultos y nios 11 kg
de peso y tratar el paludismo por P. falciparum no
complicado en adultos y nios 5 kg.

Un comprimido que contenga una dosis fija de 250 mg


de atovacuona y 100 mg de clorhidrato de proguanilo,
administrado por va oral, es muy eficaz y tolerable en
un esquema de tres das para tratar las crisis leves a
moderadas de paludismo por P.falciparum resistente a
cloroquina o sulfadoxina-pirimetamina (Looareesuwan
et al., 1999). Aunque el mismo esquema de tratamiento
seguido de un esquema de primaquina es eficaz para
tratar el paludismo por P. vivax (Lacy et al., 2002), son
escasas las pruebas indicativas de la eficacia de la
combinacin atovacuona-proguanilo como tratamiento
del paludismo no debido a P. falciparum (Boggild et al.,
2007). Los CDC no recomiendan la combinacin para el
tratamiento de la infeccin no debida a P. falciparum,
excepto para el paludismo causado por P. vivax
resistente a la cloroquina. La combinacin atovacuonaproguanilo es una combinacin de frmaco habitual
para la quimioprofilaxis del paludismo. Se puede

suspender una semana despus de salir de la zona


endmica pues los dos componentes tiene actividad
contra los parsitos en la etapa heptica.

La experiencia en la prevencin del paludismo no


debido a P. falciparum tambin es escasa (Ling et al.,
2002). La infeccin por P. vivax puede aparecer
despus de suspender el frmaco, lo que indica una
actividad imperfecta contra las etapas exoeritrocticas
de este parsito.

h) Interacciones Farmacolgicas:

La rifampicina y rifabutina pueden reducir los


niveles plasmticos de la atovacuona, por lo que
conviene evitar la administracin simultnea. La
tetraciclina, el ritonavir pueden reducir los niveles
plasmticos de la atovacuona, por lo que
conviene monitorizar el tratamiento.

La
atovacuona
posiblemente
reduce
la
concentracin plasmtica de indinavir, por lo que
conviene monitorizar el tratamiento. La
atovacuona posiblemente inhibe el metabolismo
de la zidovudina, aumentando su concentracin
plasmtica. Monitorizar la posible toxicidad por
zidovudina.

i) Toxicidad:

La atovacuona puede producir efectos secundarios


(dolor abdominal, nusea, vmito, diarrea, cefalea,
exantema) que obligan a suspender el tratamiento. El
vmito y la diarrea disminuyen la absorcin del frmaco
y originan el fracaso del tratamiento. Sin embargo, la

readministracin de este frmaco al cabo de 1 h


despus del vmito puede ser todava eficaz en
individuos con paludismo por P. falciparum. La
atovacuona a veces produce incremento de las
transaminasas o la amilasa en suero.

j) Precauciones y contraindicaciones:

Si bien por lo general se considera que la atovacuona


est exenta de riesgo, es necesario valorarla en nios <
11kg de peso, en embarazadas y en madres en
lactacin. Por consiguiente, aunque no se recomienda
de manera formal el frmaco en estas personas, hay
que valorar muy bien los riesgos y beneficios de su uso
(tanto en la quimioprofilaxis como en el tratamiento) en
cada paciente, teniendo en cuenta los efectos txicos
conocidos. Las valoraciones preclnicas de la
carcinogenicidad, la mutagenicidad y la teratogenicidad
han dado resultados negativos. La atovacuona puede
competir con determinados frmacos por la unin a las
protenas plasmticas, y el tratamiento con rifampicina,
un activador potente del metalismo de los frmacos
mediado por las isoenzimas CYP, permite reducir en
forma considerable las concentraciones plasmticas de
la atovacuona, en tanto que sta puede incrementar las
concentraciones plasmticas de la rifampicina. La
administracin concomitante plasmtica de atovacuona.

L. PROGUANILO:

a) Aspectos qumicos. El proguanilo y su metabolito de


triazina cicloguanil tienen las siguientes estructuras
qumicas:

El proguanilo tiene el margen de seguridad ms amplio


de una extensa serie de anlogos de biguanida
antipaldicos analizados. La sustitucin de dihalgeno
en las posiciones 3 y 4 del anillo de benceno genera
clorproguanilo, un profrmaco ms potente que el
proguanilo. El cicloguanilo, que es el metabolito, guarda
una relacin estructural con la pirimetamina.

b) Mecanismos de la accin y resistencia antipaldica:

En el paludismo por P. falciparum sensible al frmaco, el


proguanilo ejerce actividad contra las etapas hepaticas
primarias y tambin contra las etapas eritrocticas
asexuales, por lo que controla de manera adecuada la
crisis aguda y en general erradica la infeccin. El
proguanilo tambin tiene actividad contra el paludismo
agudo por P. vivax, pero dado que las etapas hsticas
latentes de P. vivax no resultan afectadas, puede haber
recadas despus de interrumpir el frmaco. El
tratamiento con proguanilo no destruye los gametocitos,
pero los ovocitos en el intestino del mosquito no se
pueden desarrollar en forma normal.

El cicloguanilo inhibe en forma selectiva la dihidrofolato


reductasa-timidilato sintetasa bifuncional de los
plasmodios sensibles e inhibe la sntesis de DNA y
produce agotamiento de los cofactores de folato
(Kamchonwongpaisan et al., 2004). Como se mencion
antes, se han identificado una serie de cambios de
aminocidos cerca del sitio de unin de la dihidrofolato
reductasa que producen resistencia a cicloguanilo o a la
pirimetamina o a los dos (Gregson y Plowe, 2005). De
manera especfica, la resistencia al cicloguanilo (y al
clorcicloguanilo) puede vincularse a mutaciones que
desencadenan sustituciones pares de A16V/S108T en
la dihidrofolato reductasa de Plasmodium. Adems, se
ha observado la resistencia cruzada ente el cicloguanilo
y la pirimetamina in vitro para las mutantes triples
(N51I/C59R/S108N)
y
cudruples

(N51I/C59R/S108N/I164L) de dihidrofolato reductasaquinidilato sintetasa, que son frecuentes en frica y en


Sudamrica, respectivamente (Peterson et al., 1990).
Las cepas paldicas muestran grados variables de
resistencia cruzada al cicloguanilo y a la pirimetamina,
lo que indica que la evolucin de los patrones de
mutacin en microorganismos individuales durante el
tratamiento es muy compleja.

No es necesaria la presencia de la dihidrofolato


reductasa de Plasmodium para la actividad antipaldica
intrnseca de proguanilo o clorproguanilo (Fidock y
Wellems, 1997). Sin embargo, la base molecular de
esta actividad alternativa sigue siendo enigmtica. El
proguanilo, como la biguanida, acenta la accin de
colapso del potencial de membrana de la mitocondria
que tiene la atovacuona contra P. falciparum, pero no
muestra tal actividad por si solo (Vaidya y Mather,
2009). En contraste con el cicloguanilo, la resistencia al
frmaco original, proguanilo, solo o en combinacin con
atovacuona, no est bien documentada.

c) Farmacocintica y farmacodinamia:
El proguanilo se absorbe de manera lenta pero
adecuada en el tubo digestivo. Despus de una sola
dosis oral, por lo general se alcanzan concentraciones
plasmticas mximas al cabo de 5 h. La media de la
semivida de eliminacin del plasma es ~180 a 200 h o
ms (German y Aweeka, 2008).
El metabolismo del proguanilo en mamferos segrega en
forma conjunta con los polimorfismos de oxidacin de la
mefenitoina, controlados por isoformas de la subfamilia
de los CYP2C. Solo cerca del 3% de los individuos
caucsicos tienen deficiencia de este fenotipo de
oxidacin, a diferencia de cerca del 20% de los asiticos
y los kenianos. El proguanilo se oxida para formar dos
metabolitos principales, el cicloguanilo y una 4clorofenilbiguanida inactiva. Con un esquema de
administracion diaria de 200 mg, las concentraciones

plasmticas de cicloguanilo en metabolizadores rpidos


superan los lmites teraputicos, en tanto que las
concentraciones de cicloguanilo en los metabolizadores
lentos no alcanzan cifras teraputicas. El proguanilo en
si no se acumula en forma considerable en los tejidos
durante la administracion a largo plazo, excepto en los
eritrocitos donde su concentracin es casi tres veces
mayor que la del plasma. El metabolito inactivo 4clorofenil-biguanida no se detecta con facilidad en el
plasma, pero aparece en cantidades crecientes en la
orina de metabolizadores lentos de proguanilo. En el ser
humano, 40 a 60% del proguanilo absorbido se excreta
en la orina, como frmaco original o como el metabolito
activo.
d) Usos teraputicos:
El proguanilo como frmaco individual no se
comercializa en Estados Unidos, pero se ha prescrito
como quimioprofilaxis en Inglaterra y Europa para
personas que viajan a regiones paldicas en frica. Las
cepas de P. falciparum resistentes a proguanilo surgen
con rapidez en zonas donde se utiliza el frmaco de
manera exclusiva, pero las infecciones intercurrentes
tambin pueden deberse a la conversin deficiente de
proguanilo en su metabolito antipaldico activo. Se ha
comunicado que el proguanilo es ineficaz contra las
cepas de P. falciparum resistentes a mltiples frmacos
en Tailandia y Nueva Guinea. Este frmaco puede
proteger contra las cepas de P. falciparum resistentes a
la cloroquina y a la combinacin pirimetaminasulfadoxina que se encuentran en frica subsahariana.
El proguanilo es eficaz y bien tolerado en combinacin
con la atovacuona, una vez al da durante tres das,
para tratar las cepas de P. falciparum o P. vivax
resistentes a frmacos. De hecho, esta combinacin
farmacolgica ha sido eficaz en el sureste de Asia,
donde prevalecen cepas de P. falciparum muy
resistentes a frmacos. P. falciparum adquiere con
facilidad resistencia clnica a la monoterapia con
proguanilo o atovacuona; sin embargo, la resistencia a
la combinacin es infrecuente a menos que la cepa al
principio sea resistente a la atovacuona. En cambio,

algunas cepas resistentes a proguanilo responden a


proguanilo ms atovacuona.
e) Toxicidad y efectos secundarios:
En dosis quimioprofilacticas de 200 a 300 mg al da, el
proguanilo ocasiona pocos efectos secundarios,
excepto por nausea y diarrea espordicos. Las dosis
altas (>1 g al da) pueden producir vmito, dolor
abdominal, diarrea, hematuria y la aparicin transitoria
de clulas epiteliales y cilindros en la orina. La
sobredosis accidental o deliberada muy alta (de hasta
15 g) no ha producido secuelas duraderas. Se han
tomado dosis de hasta 700 mg dos veces al da por ms
de dos semanas sin ninguna toxicidad grave. Se
considera que el proguanilo es seguro durante el
embarazo. Es bastante tolerable cuando se utiliza junto
con otros frmacos antipaldicos como la cloroquina, la
atovacuona, las tetraciclinas y otros antifolatos.

VI.

El Paludismo en la gestacin:
Paludismo y embarazo son condiciones mutuamente agravantes. Los
cambios fisiolgicos del embarazo y los cambios patolgicos debido a la
malaria tienen un efecto sinrgico, haciendo la vida difcil para la madre,
el nio y el mdico que los atiende. El paludismo por Plasmodium
Falciparum puede tener en un curso turbulento y dramtico en mujeres
embarazadas. Las primigrvidas no inmunizadas son generalmente las
ms afectadas. El paludismo ha sido reconocido desde hace aos como
un factor de riesgo para el embarazo. Las gestantes presentan mayor
incidencia de malaria y de sus complicaciones, McGregor en Gambia
entre 1981 y 1975 encontr una prevalencia de malaria de 31.8% en
gestantes y 25.9% en no gestantes. Diagne en Senegal en 1997,
encontr una prevalencia de malaria de 57.8% en mujeres embarazadas
y de 43.5% en no gestante, susceptibilidad que parece mantenerse
hasta 60 das despus del parto, tiempo requerido para que la
inmunomodulacin producida por el embarazo se revierta. En mujeres
embarazadas la morbilidad atribuible a la malaria incluye la anemia,
enfermedad febril, hipoglicemia, paludismo cerebral, edema pulmonar, la
sepsis puerperal y la mortalidad pueden presentarse asociadas a la
malaria grave y sangramiento. Los problemas en el recin nacido
incluyen el bajo peso al nacer, prematuridad, CIUR, paludismo congnito
y muerte.

A. Caractersticas del Paludismo en el embarazo:


El paludismo es ms comn en el embarazo comparado con la
poblacin general pudiendo estar entre sus causas la
immunosupresin y prdida de la inmunidad adquirida para el
paludismo. Suele ser ms atpico en la presentacin. Esto poda
ser atribuible a los cambios hormonales, inmunolgicos y
hematolgicos del embarazo.
Debido a los cambios hormonales e inmunolgicos, la parasitemia
tiende a ser 10 veces ms alta y por consiguiente, todas las
complicaciones del paludismo por falciparum son ms comunes
en el embarazo comparado con la poblacin noembarazada.
El paludismo por P. Falciparum en el embarazo es ms grave, la
mortalidad es tambin doble (13 %) comparada con la poblacin
no-embarazada (6.5 %). Algunos antipaldicos estn
contraindicados en el embarazo y podran causar efectos
adversos graves. Por tanto el tratamiento puede resultar difcil,
sobre todo en casos de paludismo por P. Falciparum severo.
El manejo de las complicaciones de la malaria podra ser difcil
debido a los diversos cambios fisiolgicos del embarazo. Debe
prestarse atencin cuidadosa al manejo de los fluidos, control de
temperatura, etc. Tambin las decisiones respecto a la induccin
de la labor de parto podran ser difciles y complicadas. Son
comunes la prdida fetal, el CIUR, y el trabajo de parto
prematuro.
B. Paludismo y paridad:
Diferentes estudios muestran una mayor incidencia de paludismo
gestacional durante el primer embarazo. McGregor observ en
Gambia, una prevalencia del 55.6% en primigestantes, 33.3%
durante la segunda gestacin y un 25.4% en mujeres que tenan
un tercer y ms embarazos. Se han planteado diversas hiptesis
sobre este fenmeno:
La placenta de las primigestas est inmunolgicamente
virgen al parsito y para el desarrollo de una respuesta
inmune se requiere de una exposicin antignica repetida.
Las primigestas tienen niveles sricos de cortisol ms
elevados.
Los estrgenos disminuyen la respuesta inmune celular en
la placenta y las primigestas producen ms estrgenos
placentarios que las multigestas.

La paridad se relaciona tambin con las complicaciones del


paludismo, la incidencia de infeccin placentaria y las
complicaciones del producto. La mayor parasitemia durante el
segundo trimestre de gestacin se correlaciona con mayor
presencia de sntomas clnicos, mientras que algunos autores
informan el pico de parasitemia entre las semanas 13 a 16, otros
lo reportan entre las semanas 24 a 25. Segn Rohrig (1999), este
pico podra deberse a la mayor produccin de gonadotrpina
corinica humana durante estas semanas.

C. Fisiopatologa del paludismo en el embarazo:


La fisiopatologa del paludismo en el embarazo est muy
relacionada con la inmunidad modificada y la disponibilidad de un
nuevo rgano que es la placenta durante el embarazo.
a) Inmunologa
plasmodium:

del

embarazo

infeccin

por

Durante el embarazo aumenta la susceptibilidad a


infecciones debido a los mecanismos de adaptacin
inmunolgica, al parecer influenciados por diferentes
hormonas sexuales. Los estrgenos y progestgenos
van incrementndose en la placenta durante la gravidez
modulando la respuesta inmune local con disminucin
de la respuesta celular TH1 (mediada por citoquinas
como el factor de necrosis tumoral (FNT ), el
interfern g, IL11, IL2, IL6) y aumento de respuesta TH2
(IL4, IL5, IL10) para evitar la respuesta contra el
complejo mayor de histocompatibilidad paterno
expresado en este tejido.
La disminucin de respuesta TH1 provoca una menor
activacin de los macrfagos placentarios y aumenta la
susceptibilidad de la embarazada a las infecciones por
Plasmodium. Adems hay unos niveles sricos de
cortisol responsable de la inmunosupresin celular y del
mayor desarrollo de infecciones.
Una ruptura dramtica de la inmunidad adquirida ocurre
durante el embarazo, especialmente en las primigestas
(Paradjicamente, la inmunidad antipaldica eficaz es
completamente transferida al nio). Varias hiptesis han

sido expuestas para explicar la fisiopatologa del


paludismo en el embarazo:
Primera hiptesis: la prdida de la inmunidad de
antipaludica
es
compatible
con
la
immunosupresin general que ocurre durante el
embarazo; la reaccin linfoproliferativa reducida,
mantenida por elevados niveles de cortisol de
suero. Esto previene el rechazo fetal pero deja a
la mujer embarazada propensa a la infeccin. Sin
embargo, esto no explica la disminucin de la
susceptibilidad para el paludismo experimentada
por mujeres de multigrvidas.
Segunda hiptesis: lo que se transfiere es la
inmunidad pasiva mediada por anticuerpos, lo
que se pierde es la inmunidad mediada por
clulas y por lo tanto la madre embarazada es
afectada.
Tercera hiptesis: la placenta es un nuevo rgano
en el primigesta y permite que los parsitos
eviten la inmunidad existente del anfitrin o
permite a determinados fenotipos placenta
especficos de P. Falciparum multiplicarse. El
desarrollo de inmunidad especfica placentaria
puede explicar por lo tanto la susceptibilidad
reducida en multigravidas. Recientemente se ha
descubierto que las mujeres multigrvidas
pueden generar anticuerpos contra parsitos
especficos, y demuestran una enorme
disminucin en la cantidad de parsitos. La
susceptibilidad nica de primigrvidas para la
infeccin de la placenta puede ser explicada por
su inexperiencia inmunizada con la subpoblacin
de plasmodium.
Cuarta hiptesis: las mujeres embarazadas
exhiben una desviacin hacia citoquinas de tipo 2
y son por lo tanto propensas a las enfermedades
que requieren las respuestas de tipo 1 para la
proteccin como la tuberculosis, el paludismo,
leishmaniasis etc. Sin embargo, en mujeres
embarazadas infectadas se observa un cambio
del balance del ambiente de placentario local de
TH2 a TH1, compatible con la gran cantidad de
monocitos presentes en la placenta infectada.
Los niveles de IL-10 son reducidos, mientras que

los niveles de marcadores IFN , IL-2, y TNF de


respuesta de citoquina de tipo-1 estn elevados.
Estas citoquinas pro-inflamatorias explican la
fisiopatologa de la malaria materna: niveles
elevados de TNF estn relacionados con la
anemia materna severa; la sintomatologa de la
malaria y el ascenso localizado de citoquinas
contribuye a los resultados adversos del
embarazo.
b) Papel de Placenta, el nuevo rgano del embarazo:
P. Falciparum tiene una habilidad nica de citoadhesion
y molculas de adherencia como CD36 y la molcula-1
de adherencia intercelular podra estar involucradas en
el desarrollo de la malaria grave en nios y adultos noembarazada. El condroitin sulfato A y el cido
Hialurnico han sido identificado como las molculas de
adherencia para la unin del parsito a las clulas de la
placenta. El ligando putativo expresado por el parsito
es PfCSA-L y se ha encontrado que es antignicamente
consevado entre todos los casos de paludismo materno,
indicando una subpoblacin nica de P. Falciparum
que no se une a CD36. Los parsitos secuestrados a lo
largo de la superficie de la membrana placentaria,
especficamente las vellocidades trofoblsticas, el
trofoblasto extravelloso, y puentes sincitiales. Los
espacios intervellosos estn llenos de los parsitos y
macrfagos, interfiriendo con el transporte de oxgeno y
nutrientes hacia el feto. Se ha observado hipertrofia de
las vellosidades y necrosis fibrinoide de las vellosidades
(completa o parcial). Todos los tejidos de la placenta
presentan pigmentos paldicos (con o incluso sin
parsitos). Estos cambios impiden transferencia de
oxgeno y nutrientes y pueden causar la hemorragia
generalizada. Estos cambios contribuyen a las
complicaciones experimentadas tanto por la madre
como el nio.
D. Consecuencias del Paludismo durante el embarazo sobre el
producto de la gestacin
a) Bajo peso al nacer:

Es la complicacin ms frecuente, se ha explicado por


la adherencia especfica y acumulacin de glbulos
rojos parasitados en la placenta; el fenmeno se
produce en el sincitiotrofoblasto mediado por receptores
de tipo glucosaminoglucanos como el condroitin sulfato
A y el cido hialurnico, al que se unen los glbulos
rojos parasitados provocando el secuestro e impidiendo
el paso de oxgeno y nutrientes al producto de la
gestacin. Sin embargo, existen otros factores a los que
tambin se les ha responsabilizado en la disminucin
del peso fetal:
El secuestro placentario de Glbulos Rojos
infectados produce:
Reduccin del transporte de oxgeno y
nutrientes al ocasionar engrosamiento de
la membrana basal del trofoblasto.
Uso de nutrientes por el parsito para su
desarrollo y replicacin.
Disminucin
del
riego
sanguneo
placentario secundario a microinfartos.
La anemia explica el bajo peso al nacer en zonas
donde la prevalencia de esta complicacin es alta y
el compromiso placentario es bajo, lo que se
evidencia por:
Alta incidencia de bajo peso fetal en zonas
con baja prevalencia de infeccin
placentaria.
Escaso desarrollo ponderal en infecciones
por P. vivax en las cuales no existe
compromiso placentario pero si alta
prevalencia de anemia.
Disminucin de la anemia y el bajo peso
fetal con el uso de quimioprofilaxis con
antimalricos.
Parto Prematuro: La infeccin placentaria por
malaria produce aumento de citoquinas como el
FNT, IL1 y la IL6 que ocasiona produccin de
prostaglandinas que tienen accin excitatoria sobre
el msculo uterino.
b) Abortos y mortinatos:
McGregor y Brabin muestran una alta incidencia de
abortos y mortinatos en embarazadas con imunidad
baja, en zonas de baja endemicidad o con transmisin

inestable, y las primigrvidas poseen mayor riesgo de


complicaciones. Menon, citado por McGregor, considera
que la hiperpirexia es causa de aborto en la malaria
gestacional, cuando sta se presenta en etapas
tempranas del embarazo y Warell, citado por Jellife
atribuy el aborto a la mayor produccin de
prostaglandinas en la malaria, al ejercer accin
excitatoria sobre el msculo uterino. Estas hiptesis
convergen en la produccin de actividad uterina en las
primeras semanas del embarazo que desencadenara
los abortos tempranos.
c) Malaria congnita:
Esta forma de transmisin an no ha sido explicada, la
hiptesis ms aceptada es el paso del parsito a travs
de las vellosidades corinicas durante el embarazo o el
trabajo de parto; el diagnstico se realiza durante los
primeros das de vida evaluando la presencia de
parsitos en la sangre del neonato.
Se presenta hasta en un 13,4% en hijos de mujeres con
parasitemia en sangre o en placenta; esta incidencia en
el neonato se reduce a 9,7% el tercer da de nacido, a
8,8% al sptimo da, a 8,6% al catorceavo, y a 1,2% el
da 28. La presentacin clnica va desde casos
asintomticos en zonas de alta endemia hasta casos
con irritabilidad, fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia
e ictericia, que se presentan en hijos de pacientes que
viven en zonas de baja endemia o cuyo estado inmune
se encuentra comprometido.
E. Accin de los medicamentos antipaldicos sobre el feto y el
recin nacido:
Los estudios en animales han demostrado que, en general, todos
los antimalricos administrados a dosis altas son teratognicos.
En animales se ha documentado que:
La cloroquina administrada a dosis de 250-1.500
mg/kg aumentaba la mortalidad fetal en un 25% y a
dosis de 1.000 mg/kg produca malformaciones
oculares (anoftalma y microftalma) en el 45% de los
expuestos; tambin se han descrito malformaciones
esquelticas y retraso de la maduracin pulmonar al
administrarla al final de la gestacin.

Aunque el proguanil no se ha mostrado teratognico,


su derivado cclico y metablico activo, el cicloguanil,
cuando se administraba durante el primer da de la
gestacin, produca la muerte en el 90% de los
embriones.
La mefloquina, a dosis de 100 mg/kg ocasionaba
malformaciones esquelticas y de tejidos blandos,
as como retraso del crecimiento.
La doxiciclina no se ha revelado embriotxica ni
teratognica, y slo cuando se administraba durante
perodos prolongados produca bajo peso al nacer.
En general, las tetraciclinas se han relacionado con
anomalas seas y dentales.

La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) ha reunido diversas


notificaciones sobre la exposicin a los antimalricos durante la
gestacin. Entre 1965 y 1994, se recogieron 24 notificaciones de
anomalas congnitas asociadas al uso de cloroquina durante el
primer trimestre de la gestacin. En slo 4 casos el frmaco se
haba administrado a dosis profilcticas, y en los 20 restantes las
dosis utilizadas fueron superiores. En este mismo perodo,
reunieron 3 casos de anomalas congnitas asociadas a la
profilaxis con proguanil y 17 al uso de doxiciclina; de stos, tres
haban estado expuestos a dosis profilcticas (100 mg al da o 1,6
mg/kg/da) y 14 a dosis superiores (200 mg al da). En 1996 se
haban recogido los desenlaces de ms de 1.000 embarazos
expuestos a mefloquina, y no se corroboraba el efecto
embriotxico o teratognico que se haba observado en algunos
estudios toxicolgicos e indicados a partir de la notificacin de
casos aislados. Datos procedentes del laboratorio fabricante
documentaban el desenlace de 1.627 embarazos expuestos a
mefloquina; la mayora (97,7%) la haban recibido durante el
primer trimestre. Se produjeron 26 (4%) casos de malformaciones,
sin que se observara ningn patrn determinado, 33 problemas
perinatales y 587 recin nacidos normales.

Una revisin de la Biblioteca Cochrane analiz diversos ensayos


clnicos acerca de uso de frmacos para la prevencin del
paludismo en embarazadas. La revisin de los ensayos evalu si
administrar frmacos de forma sistemtica para prevenir el
paludismo tiene ventajas por los beneficios sobre la salud de la
madre y el recin nacido que se equilibran con los efectos
adversos del frmaco y con los riesgos del desarrollo de

resistencia de los parsitos del paludismo a estos frmacos. La


revisin encontr siete ensayos que estudiaban frmacos
administrados a todas las mujeres embarazadas, en los que no se
identific ningn beneficio para la madre o el recin nacido. La
revisin tambin encontr seis ensayos que incluan 2495 mujeres
embarazadas en su primer o segundo embarazo. Los frmacos,
como la cloroquina, la pirimetamina, el proguanil y la mefloquina,
administrados sistemticamente durante el primer o segundo
embarazo, disminuyeron el nmero de mujeres con anemia grave
durante el embarazo. Tambin se asociaron con mayor peso del
recin nacido y probablemente menos muertes perinatales. No fue
posible evaluar si haba alguna repercusin potencial sobre la
farmacorresistencia.
Se recomienda como antipaldicos a utilizar en el embarazo:

Todos trimestres: Mefloquina, Cloroquina;


Artesunate / Artemether / Arteether
2 trimestre: Pyrimethamina / sulfadoxina
3er trimestre: Pyrimethamina / sulfadoxina

Quinina;

ANEXOS
Ver anexo n1:

Ver anexo n2:

Ver anexo n3:

Ver anexo n4:

Ver anexo n5:

Ver anexo n6:

Ver anexo n7:

(Figura 7) Plasmodium. Ciclo de vida: 1. Paciente con gametocitos circulantes, fuente de


infeccin para el mosquito. 2. Anopheles hembra en posicin de picadura. 3. Ciclo
esporognico: a. gametocitos macho y hembra; b. Macrogameto y exflagelacin del
microgametocito; c. Fecundacin; d. Zigote; e. Oocinete, f. Ooquiste; g. Formacin de
esporozotos; h. Esporozoto infectante para el hombre. 4. El hombre adquiere la infeccin
por picadura de mosquitos infectados. 5. Ciclo esquizognico: a. Invasin del hepatocito; en
P. vivax y P. ovale existen hipnozotos responsables de las recadas; b. Formacin de
esquizonte tisular; c. Ruptura del esquizonte con liberacin de merozotos tisulares; d.

Ver anexo n8:

Ver anexon9:

Ver
anexo n10:

Figura 10. Esporogonia en el


mosquito: A. Gametocitos en sangre
ingerida por le hembra del mosquito; B.
Formacin de los gametos en el estmago
del
mosquito
(Exflagelacin);
C.
Formacin del oocinete despus de la
fecundacin; D. Formacin de los
ooquistes detrs de la mucosa del

Ver anexo n11:

Figura 11. Esquizonte


heptico. Hepatocito hipertrofiado
lleno de merozotos tisulares.

Ver anexo N12:

Figura 12. Merozotos eritrocticos. Ap,


anillos polares. Mn, micronemas. Mt, microtbulos.
M, mitocondria. Ce, cuerpo esfrico. CI, capa
interna. Ct, citostoma. Rop, roptrias. N, ncleo.

Ver anexo n13:

Ver anexo n14:

Ver

anexo
n15:

Su mecanismo de accin se
desconoce. Ejerce alguna actividad
antipaldica inhibiendo la
destoxificacin de la hemina, pero su
accin principal parece situarse en el
exterior de la vacuola digestiva, en el
citoplasma del parsito, donde se
encuentra su diana. La resistencia se
ha asociado fundamentalmente con un
aumento de la introduccin de la
molcula al interior de la vacuola
digestiva mediado por el transportador
PfMDR1 (figura 5), de tal forma que
disminuye la concentracin del
antimalrico en el escenario donde se
encuentra su diana.

Ver anexo n16:

Ver anexo n16:

Ver anexo n17:

Ver anexo n18:

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