HORMONOTERAPIA EN

EL CNCER DE
PRSTATA

Simposio GICOR, Madrid 13-14 de

noviembre 2008


Introduccin

Tipos de tratamientos hormonales

Efectos secundarios

Controversias





Bloqueo andrognico mximo vs monoterapia:

BAM vs LHRHa
Bloqueo intermitente
Bloqueo inmediato vs diferido

INTRODUCCIN

El cncer de prstata es una enfermedad

hormono-dependiente: la testosterona es
esencial para el crecimiento y perpetuacin
de las clulas tumorales.

Las estrategias teraputicas se dirigen a

disminuir o eliminar la produccin y/o
accin de la testosterona sobre las clulas
tumorales.

El 95% de los andrgenos son producidos

por los testculos y el 5% en las
suprarrenales y son regulados por el eje
hipotlamo-hipofisario.

Sabemos que a pesar de que la mayora de los pacientes responden al

tratamiento hormonal, progresan posteriormente a pesar de la
supresin andrognica: status hormono-independiente.

Se han propuesto diversos mecanismos:



Sobreexpresin o hipersensibilidad del receptor de andrgenos:

el receptor puede ser estimulado por bajas dosis de andrgenos
Mutaciones del receptor que resultan en prdida de especificidad
(receptor promiscuo) que es activado por una gran cantidad de
ligandos entre los que se incluyen citoquinas, factores de
crecimiento y factores de transduccin de seales como proteinKinasas.
Activacin de vas alternativas que regulan proliferacin y
apoptosis, como bcl2, que pueden promover la progresin tumoral
mediante mecanismos no mediados por el receptor de andrgenos.

Para que la enfermedad se considere hormonorefractaria:

Progresin con la DA manteniendo los niveles de
testosterona en niveles de castracin.

Duracin media de la respuesta a una primera linea

hormonal en cncer metastsico: 18-24 meses aunque
no es extrao respuestas prolongadas durante 8-10
aos.

El porcentaje de respuestas a segundas lneas oscila

entre el 20-60%; con una duracin entre 4 y 6 meses.

No est demostrada la superioridad de alguno de los

frmacos utilizados en segundas lneas.

TIPOS DE TRATAMIENTO HORMONAL:

Castracin:
 Orquiectoma bilateral
 Anlogos de la LHRH
 Antagonistas de receptores GnRH
 Estrgenos

Antiandrgenos: Esteroideos/ no esteroideos

Progestgenos

Inhibidores de la produccin de andrgenos
suprarrenales

Otros: Mifepristone, calcitriol, liarozole

Orquiectoma bilateral

Procedimiento sencillo que suele realizarse con

anestesia local.
Consigue niveles de castracin en suero a las 24
horas.
Indicada en pacientes que no van a cumplir de forma
adecuada el tratamiento farmacolgico.
Asociado a problemas psicolgicos.
Posible utilizar prtesis de suero salino.

Anlogos de LHRH

Actan a nivel hipofisario: Inicialmente producen un de LH

al estimular la hipfisis, que estimulan al testculo para
producir ms testosterona pero tras 2-3 semanas los
niveles caen a niveles de castracin </=0,5ng/ml

Efecto directo antiproliferativo sobre las clulas tumorales

las clulas cancerosas expresan un nmero elevado de
receptores de gonadotropinas, de forma similar a los
expresados en la hipfisis, induciendo apoptosis.

Eficacia y efectos adversos similares a la castracin

quirrgica, con resultados comparables en supervivencia y
tiempo a la progresin.

Su efecto es reversible aunque los niveles de testosterona

puede que no vuelvan a valores normales tras su uso
prolongado.

Tipos de anlogos

Procrin

Eligard

Zoladex

Decapeptyl

Suprefact

Compuesto

leuprorelina

leuprorelina

goserelina

triptorelina

buserelina

Va adm.

IM

SC

SC

IM

SC

Antagonistas de los receptores GnRH:

Abarelix

Inhibe los receptores de GnRH, disminuyendo

rapidamente los niveles de LH producindose niveles de
castracin en pocos das
evita el efecto flare
Indicado en pacientes con tumores metastsicos muy
sintomticos.
Inconveniente: 3,3% de anafilaxia.

Retirado del mercado por ventas escasas y reacciones

locales mayores de las esperadas.

Antagonistas de los receptores GnRH:

Degarelix

Resultados de ensayo aleatorizado fase III de 12 meses

de duracin: pacientes con recaidas tras prostatectoma
o radioterapia (PSA>/=2ng/ml)
Leuprorelina 7,5mg mensuales vs degarelix: 240mg
iniciales y despues 80 o 160mg mensuales

Los niveles de testosterona caen rpidamente con el degarelix: el

96,1% a los 3 das y el 100% a los 14 das (comparado al 18% con
el leuprolide)
Los niveles se mantienen durante los 12 meses del estudio
Efectos secundarios parecidos. No reacciones alrgicas
sistmicas con el degarelix

ESMO 2008

Estrgenos

Actan por diversos mecanismos:


Inhiben el eje hipotlamo-hipofisario

Citotoxicidad directa sobre clulas sensibles o no a andrgenos

A altas dosis compiten con los andrgenos por los receptores
andrognicos.

Utilizados en segundas-terceras lneas

Los ms utilizados:

DES 3mgr./da. *Riesgo de tromboembolismo 5-18%

Estradiol transdrmico: modesta eficacia pero bien tolerado.

Estrgenos conjugados a altas dosis: 1.25mg. /8 horas
administrados de forma conjunta con warfarina: 1mgr./da

Estramustina: mostaza conjugada con un estrgeno: utilizada
generalmente en tumores hormonoresistentes unida a otros
agentes: taxanos, alcaloides de la vinca, etopsido.

Antiestrgenos

Se ha publicado la existencia de RE en las clulas de cncer de

prstata y en el estroma de tejidos privados de andrgenos.

Es posible una modesta respuesta a tamoxifeno en tumores

andrgeno-independientes o refractarios: Existen varios ensayos
fase II con respuestas de 0-24% de los pacientes.

Inhibidores de aromatasa 1 generacin: aminoglutetimida

reportaban respuestas del 13% por lo que se han realizado estudios
con inhibidores de 3 generacin: letrozol y anastrozol con pobres
resultados: niveles de PSA en < 10% de los pacientes.

Antiandrgenos

Flutamida: 250mg/8horas (vida media: 5 horas)


Utilizado tradicionalmente en el tratamiento combinado inicial.

Eficaz en segunda lnea, incluso en pacientes que hayan utilizado
bicalutamida como tratamiento inicial.

Mediana de tiempo a la progresin en segunda lnea de 6 meses

Bicalutamida: (vida media: 7 das)


Combinada con LHRHa para prevenir el efecto flare inicial
(50mgr./da) o en monoterapia 150 mgr./da

Tumores localmente avanzados no metastsicos + radioterapia
SLE vs rdt exclusiva.

Tumores metastsicos peores resultados que la castracin

Nilutamida: 200-300 mg/da (vida media: 2 das horas)


Eficaz en segunda lnea

Mediana de tiempo a la progresin 4,4 meses

> efectos adversos: neumonitis intersticial, alteraciones de la visin
nocturna e intolerancia al alcohol.

Antiandrgenos

Es posible que existan respuestas a bicalutamida en pacientes que
progresan con flutamida:
 la bicalutamida tiene mayor afinidad por los receptores
ndrognicos
 la bicalutamida mantiene su efecto antagonista incluso con los
receptores mutados

El efecto de retirada de la flutamida en pacientes que progresan tras
un bloqueo completo tambin se ha observado en el resto de los AA
y otros frmacos que actan sobre los receptores de andrgenos:
estrgenos, progestgenos y glucocorticoides.

El mecanismo por el que existen respuestas tras la retirada de los
antiandrgenos es desconocido. Existen distintas hiptesis:
Mutaciones en el receptor andrognico que provoca un efecto
paradjico de estimulacin de las clulas prostticas.

Progestgenos

Actan por diversos mecanismos:


Inhiben el eje hipotlamo-hipofisario

Citotoxicidad directa

Inhiben la 5-alpha reductasa, inhibiendo el paso de testosterona
a DHT

Bloqueo de la unin de la DHT en el receptor

Inhiben la produccin de hormonas suprarrenales.

Acetato de megestrol (160-320mg/da) y acetato de

medroxiprogesterona

Utilidad:

Enfermedad metastsica en terceras lneas

Caquexia tumoral.

Sofocos (74% vs 20% grupo del placebo)

Inhibidores de la produccin de andrgenos

suprarrenales (inhiben el citocromo p450)







Ketoconazol: 200-400mgr/da
Aminoglutetimida: 250mgr/8 horas
Producen niveles de castracin en 24 horas
Suelen administrarse de forma conjunta con
hidroaltesona 30-40mgr/da para evitar el fracaso
suprarrenal agudo.
En algunos estudios se asocian a la retirada de
antiandrgenos:
* Aunque en los tumores que progresan por receptores andrognicos
mutados existe la respuesta paradjica de los antiandrgenos (efecto
agonista) con crecimiento tumoral y por ello mejoran con la retirada de
antiandrgenos, esos receptores mutados pueden conservar cierta
sensibilidad a andrgenos o coexistir con una subpoblacin de
receptores sensibles a la estimulacin andrognica.

Ketoconazol







Su uso es poco frecuente debido a sus efectos

secundarios: nauseas, vmitos en ms del 50% de los
pacientes, rash cutneo (10%), astenia, alteraciones
cutneas y ginecomastia.
Mejor con el estmago vaco
Su absorcin se interfiere por anticidos y H2
antagonistas
Respuestas descritas del 62% con duraciones medias de
3.5 meses.
Dosis de 200mg/da producen beneficios similares a
400mg con menores efectos secundarios y en algunos
casos respuestas adicionales con la escalada de dosis.

Aminoglutetimida

Efectos secundarios: nauseas, somnolencia, rash

cutneo, ataxia, hipotiroidismo, alteracin de las
enzimas hepticas y edemas.

Respuestas del 65% con una duracin media de 344

das.

Otros frmacos:

Corticoides a dosis bajas: Mejoras cortas (4 meses)


prednisona (10-20 mg/da)

Hidrocortisona (30-40mg/da)

Dexametasona a dosis bajas (0,75-2mg/2-3 veces al da)

Mifepristone:

Antagonista del receptor de andrgenos

Ensayo fase III

Calcitriol

Metabolito de la vit. D

actividad antitumoral en modelos preclnicos (inhibe la
proliferacin, induce apoptosis, diferenciacin
celular,capacidad invasiva y la angiognesis.

Liarozole: 300mgr/12 horas


Anlogo del Ketoconazol

Pacientes metastsicos tras fracaso a primera lnea, 20% de
respuestas

Tratamiento hormonal:
Secuencia de tratamientos ms utilizados

Tratamiento inicial
aLHRH +/- antiandrgenos 2-4 semanas
BAM: aLHRH + antiandrgeno
Orquiectoma
Antiandrgenos a dosis altas (no en metastsicos)

Tratamiento tras la recada


Retirada del antiandrgeno si BAM

Aadir un antiandrgeno si solo estaba con anlogos

Cambiar de antiandrgeno

aLHRH u orquiectoma si el primer tratamiento fue un AA

Corticoides

Ketoconazol+/- glucocorticoides

Estrgenos

EFECTOS SECUNDARIOS:

Osteoporosis-riesgo de fracturas
Sndrome metablico
Anemia
Sofocos
Ginecomastia-mastodinia
Disfuncin sexual
Trastornos cognitivos-depresin
Otros: Alteraciones hepticas, gastrointestinales,
respiratorias

EFECTOS SECUNDARIOS:
OSTEOPOROSIS: RIESGO DE FRACTURAS

Durante el tratamiento con DA se produce una en la densidad mineral de la

cadera y cuerpos vertebrales 2-3% /ao x de la activacin de osteoclastos
a pesar de los suplementos de calcio y vit. D
aLHRH, orquiectoma bilateral (No los AA)
Otros factores: debilidad, de la masa muscular

RECOMENDACIONES:





Asesorar a los pacientes sobre su estilo de vida:


ejercicio

eliminar tabaco y alcohol

ingesta adecuada de calcio (1200-1500mg/da) y vit. D (200-600mg/da)
Densitometrias al inicio y cada 1-2 aos
Bifosfonatos si T score </= -2,5
Ensayo

pamidronato: 60mg iv cada 12 semanas
DART/GICOR:

acido zoledrnico: 4mg iv cada 3 meses
densitometrias

alendronato oral semanal (fosamax).

* En ensayo:

Denosumab: anticuerpo monoclonal subcutneo cada 6 meses.

Toremifeno: 60mg/da

EFECTOS SECUNDARIOS: SNDROME METABLICO

Prevalecia 55%
Al menos 3 de estos criterios

Alteraciones precoces,
deben detectarse tras
los 2 primeros meses
de tratamiento

Hiperglucemia>110mg/dl
Hipertriglicerinemia>150mg/dl
Colesterol HDL<40mg/dl
Permetro cintura > 102cm
Hipertensin arterial
ESTUDIO ANAMET

1.- Plan nutricional: Predominio

carbohidratos y protenas, baja en
grasa.
2.- Actividad fsica regular.
3.-Tratamiento farmacolgico :
Antihipertensivos
Hipolipemiantes
Antiagregantes plaquetarios

EFECTOS SECUNDARIOS:
Anemia

Implicados: AA, aLHRH

Falta de estimulacin de los precursores eritroides por la
testosterona y la DHT.

10% de los niveles de Hb

Nadir: A los 16 meses de tratamiento

10% de anemias sintomticas (normoctica-normocrmica)

Reversible

Valorar eritropoyetina

EFECTOS SECUNDARIOS:
Sofocos

Incidencia: 55-80%
Estimulacin inadecuada de los centros termorreguladores
del hipotlamo: vasodilatacin perifrica, rubor y
sudoracin
Suelen aparecer a los 3 meses
Diversos tratamientos:
 Antidepresivos: sertralina (25-100mg/da), venlafaxina
(12,5-75mg/12horas)
 clonidina ?
 acetato de megestrol: 20-40mg/da
 Otros: acupuntura, fitoestrgenos de soja, vit E ???

EFECTOS SECUNDARIOS

Ginecomastia-mastodinia

Estr
Estrgenos,
AA

4040-70%

BAM

50%

aLHRH

1313-25%

orquiectom
orquiectoma

10%

Diagnstico: clnico y radiolgico.

Se resuelve espontneamente si se suspende la

DA durante el primer ao, pero suele ser
permanente con duraciones ms prolongadas
por fibrosis e hialinizacin del tejido mamario
Tratamiento:
Radioterapia externa
Profilaxis: 2 sesiones de 6 Gy, sesin nica
de 12 Gy
Tratamiento: sesin nica de 10-12 Gy

Disbalance estrgeno-andrgeno

Ciruga: mastectoma subcutnea, liposuccin

Tamoxifeno (10-30mg/da durante 1-3 meses),

Proliferacin glandular, hiperplasia inhibidores de aromatasa (Anastrozol 1mg/da
endotelial, estroma y
durante 48 semanas) Mejores resultados con
vascularizacin y edema periductal TAM (no dar inhibidores)

EFECTOS SECUNDARIOS
Disfuncin erctil y de la lbido:

Disfuncin sexual

RT+DA corta: 88% de los pacientes

recuperaron los niveles de testosterona a los 612 meses
Deprivacin prolongada? recuperaron solo en
un 10%

El mantener erecciones durante la DA mediante frmacos

beneficia a la larga la funcin erctil al la oxigenacin y
prevenir la fibrosis peneana
Inhibidores selectivos de la 5-fosfodiesterasa (PD5): sildenafilo (50-100mg,
en ancianos 25mg), tadalafilo (10-20mg), vardenafilo (10-20mg)
Inyecciones intracavernosas o intrauretrales: alprostadilo (2,5-20g) +/fentolamina (0,5mg) y papaverina (15mg).
Dispositivos de vaco o prtesis peneanas (cilindros semirgidos maleables y
dispositivos inflables)

EFECTOS SECUNDARIOS

Trastornos cognitivos-depresin

Se desarrollan precozmente: 3 meses de DA

atencin, memoria, capacidad espacial, lenguaje.

Difciles de valorar ya que existen generalmente otros factores
asociados a un > riesgo de trastornos cognitivos:
Edad avanzada
Enfermedad vascular

Depresin: valorar tratamiento antidepresivo: sertralina o fluoxetina

Reversibles tras finalizar el tratamiento

CONTROVERSIAS

Bloqueo andrognico mximo vs monoterapia:

BAM vs LHRHa
Bloqueo intermitente
Bloqueo inmediato vs diferido

Bloqueo andrognico mximo vs monoterapia:

BAM vs LHRHa
Controvertido

Ventajas:


Beneficio modesto en
supervivencia 2.9% a
partir de los 5 aos de
seguimiento si se
utilizan AA no
esteroideos

Inconvenientes:



> efectos adversos

impacto en la calidad
de vida.
> coste

Meta-anlisis del Prostate Cancer Trialists Collaborative Group (27 estudios

randomizados, 8.275 ptes) , Samson, Seindfield y Schmitt (21 estudios
randomizados, 6871 ptes), Caubert y Tosteson (9 ensayos)

Bloqueo intermitente

Hiptesis:
Bloqueo intermitente:
periodo de sensibilidad al tratamiento
la supervivencia

Ventajas:
Controla

el PSA de forma similar al bloqueo mantenido

Menores efectos secundarios
Menor coste

Bloqueo intermitente
Actualmente 4 ensayos fase III
 Recada de PSA tras prostatectoma radical (EC507):
iguales resultados en control de la enfermedad, clara
ventaja en calidad de vida.
 Recada de PSA tras tratamiento radioterpico
Ensayo JPR7 del National Cancer Institute of Canada
(NCIC)
GICOR: Dr Casas-Ferrer


Cncer de prstata metastsico: SWOOG S9346,

INT-0162, NCIC PR8. Objetivos primarios:
supervivencia y efectos adversos.

Bloqueo intermitente: Recomendaciones

Pacientes seleccionados:








Fracaso bioqumico tras radioterapia o prostatectoma radical

Expectativa de supervivencia larga
Baja carga tumoral
TDPSA > 10-12 meses
Buena respuesta de PSA
Deseo de preservacin de la funcin sexual
Riesgo de fractura- osteoporosis

Procedimiento:



Fase on: mnimo 6-9 meses

Reintroduccin de la hormonoterapia en el punto de corte de
PSA el de inicio de rescate.
Fase off : controles cada 3-6 meses con PSA-testosterona

Bloqueo inmediato vs diferido

Existen al menos 4 ensayos en diferentes situaciones clnicas:

MRC (Medical Research Council trial): 938 pacientes con tumores
localmente avanzados o metastsicos asintomticos. En el grupo de
bloqueo precoz < progresin local, fracturas patolgicas, obstrucciones
uretrales, compresiones medulares. Impacto en supervivencia menos claro.

ECOG trial: 98 pacientes N+ tras prostatectoma radical. Mayor
supervivencia en el grupo de DA precoz.

EORTC 30846: 302 pacientes N+ sin prostatectoma: Tendencia a peor
supervivencia en al DA tarda.

EORTC 30891: Prospectivo, 985 ptes con tumores localizados no
susceptibles de tratamiento local: Beneficio modesto pero estadsticamente
significativa en SG para el bloqueo precoz.

Metaanlisis: Bloqueo precoz: >SLE, pequea pero

significativa mejoria en SG
Puede ser razonable por estas razones realizar un tratamiento precoz