CURSO: Parasitologa

PROFESORES: RAL TELLO CASANOVA

SUSANA GUTIRREZ MORENO

MONOGRAFIA

TTULO: MECANISMOS DE EVASIN DE LA RESPUESTA INMUNE

INTEGRANTES:
JACKELINE ANGUNO NALVARTE
MARIA DE LOS NGELES ORMEO
MARIA JOS ORMEO
ANA CLAUDIA GUTIRREZ
MARIA CLAUDIA RODRGUEZ
HORARIO DE CLASE
DA

: martes

HORA

: 08 a.m. 10 a.m.

Entre los principales parsitos que presentan mecanismos de evasin

de la respuesta inmune, tenemos:

PARSITOSPRINCIPALES ESTRATEGIAS DE EVASIN

RESULTADO

PARSITOSPRINCIPALES ESTRATEGIAS DE EVASIN

RESULTADO

TRYPANOSOMA BRUCEI

La enfermedad del sueo se conoce tambin como tripanosomiasis africana y

est causada por un pequeo parsito unicelular protozoo (Tripanosoma
brucei), transmitido al ser humano por la picadura de la mosca tse-ts, nativa
de frica, que acta como vector. En esta enfermedad se afecta seriamente el
cerebro y las meninges. La enfermedad progresa lentamente, y si no se trata
adecuadamente, suele ser mortal.
El husped del parsito es la mosca tse-ts, que puede transmitirlo a las
personas y otros animales por su picadura. La picadura es dolorosa y suele
notarse, pero no todas las picaduras implican que se padecer la enfermedad.
A continuacin el parsito se multiplica en la piel de la zona de la picadura y
luego pasa a la sangre y desde ah a los ganglios linfticos y al sistema
nervioso central. El parsito se reproduce (dividindose por la mitad) en la
sangre y as su nmero aumenta. Cuando una mosca pica a un humano o un
animal infectado, puede ella misma infectarse y despus de unas semanas
puede a su vez transmitir la infeccin por su picadura.

VSG : variantes glicoprotecas de superficie

El genoma de Trypanosoma brucei contiene cientos de genes VSG, de los
cuales solamente expresa uno a la vez.

El parsito tiene cassettes de genes VSGs que le permite regular cambios de

diferentes glicoprotenas. El hospedador monta una RI frente al VSG1 actual,
pero el parsito cambia a VSG2. Los parsitos que expresan el VSG2 escapan la
deteccin por Ac1, por lo que son capaces de replicar y continuar la infeccin
hasta que un nuevo Ac2 se forma en contra del VSG2. El proceso se repite,
permitiendo que el parsito sobreviva por meses o aos.
Sin embargo, la variacin antignica no es el nico factor determinante de la
capacidad increblemente exitosa de este parsito para evadir las defensas
inmunitarias. Este fenmeno hace que sea difcil desarrollar una vacuna contra
la enfermedad.
No se sabe que es directamente responsable de la la resistencia de los
tripanosomas africanos a del complemento o lisis mediada por el nivel elevado
de
interfern-gamma (IFN-g), ( se cree que se trata de una protena que induce a
las clulas CD8 del huesped )y la supresin profunda de muchas respuestas
inmunes que se producen en el husped infectado.
activacin policlonal masiva de las clulas B y una generalizada supresin de
algunos humoral (clulas B) y celular (Clulas T). resultados de la activacin
celular en una gran produccin de IgM, sin embargo ya que los anticuerpos
recin sintetizados
no reaccionan exclusivamente con el VSG y otros
antgenos de tripanosomas. Con frecuencia son heterospecificos en su
reactividad y pueden ser autoanticuerpos dirigido contra las protenas y los
nucleico cidos del husped. niveles considerablemente elevados de IgM y
antgeno resultante, a su vez causa la hiperplasia del sistema
reticuloendotelial,
especialmente
el bazo y los ganglios linfticos, y es probable que sean responsable de muchas
de las caractersticas patgenas de la infeccin.
la enorme produccin de IgM no es seguido por el aumento concomitante en
IgG normalmente y otros Ac, y la proliferacin de clulas T es severamente
reprimida. Sin embargo, la concentracin de IFN-gamma es aumentado
ciertos estadios del tripanosoma Africano, especficamente, procclicos y
epimastigotes que se encuentran en la mosca tsetse, son altamente
susceptibles a la va alterna del complemento (VAC). Sin embargo, en el
estadio metacclico infectivo, despliegan una cubierta gruesa que constituye
una barrera fsica
protectora contra el complejo de ataque a la membrana (MAC).

produccin de una glicoprotena (gp)-63 que

evade el efecto del complemento evitando la lisis
del parsito.
TLF-tripanosome lysing factors .
lipoprotenas de alta densidad son parte de la
sustancia que media la citlisis del parsito.
La inmunidad humana a algunos tripanosomas
africanos se debe a dos factores complejos de
suero (TLF-1 y -2), que ambos contienen la
protena relacionada con haptoglobina-(HPR) y la apolipoprotena LI (APOL1).
Esta resistencia est asociada con un bloque en TLF endocitosis y la retencin
del complejo en una estructura conocida como la pocket16 flagelar. La
refractariedad de determinadas cepas de T. brucei rhodensiese a la lisis
tambin se correlaciona con la expresin de un gen asociada a la resistencia
srica (SRA), que es equivalente a la variante truncada glycoprotein20
superficie. Es importante destacar que la transfeccin de SRA de T. brucei
rhodesiense en T. brucei confiere resistencia a la lisis por suero humano.
A diferencia de otros tripanosomtidos, T. brucei es un parsito extracelular
que se multiplica en la sangre y lquidos tisulares, por lo tanto se encuentra
continuamente expuesto a la respuesta inmunitaria del hospedador. Su xito
como patgeno es debido a una estrategia altamente sofisticada de variacin
antignica de su glicoprotena de superficie VSG.
La forma sangune del parsito est cubierta por una capa densa de esta
glicoprotena que cambia de manera estocstica con una cierta frecuenci,
permitiendo al parsito escapar de los anticuerpos especficos del hospedados
contra la VSG, posibilitando as una infeccin persistente.
Se han identificado diferentes mecanismos moleculares que dan lugar a la
variacin antignica en T. brucei.
El mecanismo ms frecuente implica recombinacin homloga. Dentro de este
tipo, se han descrito:

cambios por conversin gnica un gen VSG donador se duplica al VSG

ES
activo

Intercambio telomrico se da cuando dos VSGs son intercambiadas

Conversin telomrica el donador es un telmero con su gen VSG

asociado

Cambio en situ este mecanismo no requiere cambios en el DNA y

consiste en la activacin de un VSG ES antes inactivo y la
concomitante inactivaci dese hasta entonces VSG ES activo.

SITIOS DE EXPRESIN DEL GEN VSG

El gen VSG est precedio por una serie de repeticiones de ~ 70pb y el

VSG ES est separado a s vez del resto del cromosoma por otra serie
de repeticiones de 50 pb.

Se cree que estas repeticiones deben ser importantes tanto para el

control de la expresin como para el alto grado de recombinacin en
este locus.

El cambio en la VSG se produce por dos mecanismos.

A) Intercambio o alteracin de un gene activo. La transcripcin tiene

lugar en un nico cromosoma. La copia de VSG interna se duplica en
casette, y es translocada al sitio de expresin del telmero volvindose
activa.

B) Cambiando el telomero transcripcionalmente activo. Segn este

mecanismo, algunos genes de VSG se expresan sin duplicacin ni
translocacin. En estos casos el sitio telomrico activo en un cromosoma
es silenciado y un sitio telomrico en otro cromosoma es activado.

Trypanosomas africanos sufriendo variacin antignica. Se observan dos

poblaciones distintas en cuanto a la VSG. La reconocida por los Ac del
husped (verde) y un trypomastigota que presenta una VSG diferente
(flourescencia roja) que se encuentra as un paso por delante de la
respuesta humoral.

TOXOPLASMA GONDI
En otras infecciones parasitarias como la toxoplasmosis, el parsito se adhiere
a las clulas del hospedador por medio de glucosaminaglicanas y las invade; el
parsito permanece dentro de la vacuola parasitfora, alterndola de manera
significativa al insertarle protenas a travs de la membrana, y previniendo que
se fusione con el sistema vesicular de la clula del hospedador y en
consecuencia de acidificarla o fusionarse con los lisosomas. El parsito se
divide y las nuevas generaciones abandonan la clula para invadir otras (39).
El Toxoplasma persiste a pesar de un SI funcional, debido a su capacidad de
activar una RI adquirida intensa durante la fase aguda, que elimina la mayora
de los taquizoitos y que los obliga a una conversin hacia el bradizoito que se
enquista y permanece predominantemente en el cerebro. Durante esta
conversin de estadio, tiene lugar un cambio dramtico en la composicin
antignica. La expresin de antgenos estadio especficos es uno de los
mecanismos claves por medio de los cuales el parsito se establece y
mantiene de manera ptima.

De igual manera, T. gondii tiene la capacidad de bloquear la respuesta potente

del IFN-, y esto puede constituir uno de los mecanismos principales que le
permiten sobrevivir en el hospedador (41). Asimismo, el parsito interfiere con
la expresin de molculas de clase II del MHC, lo que puede contribuir a la
supervivencia intracelular y establecimiento de una infeccin persistente (42).
Estudios en modelos in vitro e in vivo han demostrado la importancia del
balance de las citocinas pro- (IL-12) y antiinflamatorias (IL-10) en el control de
la infeccin por Toxoplasma.
Si bien, una parte de las manifestaciones clnicas del padecimiento es el
resultado de la destruccin tisular directa por el parsito, los cambios
inmunopatolgicos mediados por las citocinas pueden tambin contribuir a la
progresin de la enfermedad. Mientras que la IL-12 es importante en la ini
ciacin de una IMC fuerte y efectiva frente a los taquizoitos, la IL-10 parece
modular la sntesis tanto de la IL-12 como del IFN-, evitando una RI excesiva
que pueda causar en el hospedador una inflamacin extensa y dao tisular
(44). Asimismo, el parsito ejerce en el macrfago, efectos marcados sobre la
cascada de seales del factor nuclear-B (NF-B) y la proteincinasa activada
por mitgenos (MAPK). El balance entre la activacin e interferencia con el
sealamiento proinflamatorio posiblemente refleja la necesidad de alcanzar un

nivel apropiado de inmunidad que permite al hospedero y parsito mantener

una relacin estable.
RESPUESTA INMUNE

Iniciacin:

la fase
En En
la fase
crnica:
LXA4 (lipoxina A4)

Induce la Regula
Produce
y controla
la citoquina
produccin:pro-inflamatoria
las respuestas
y de
la
citoquinas
proexpresin de
inflamatorias

LEISHMANIA
Etapas en el ser humano. La leishmaniasis es transmitida por la
picadura de un insecto hematfago. El insecto inyecta en la sangre la
forma infecciosa, los promastigotes Los promastigotes son fagocitados
por los macrfagos
y se transforman en amastigotes . Estos se
multiplican en las clulas infectadas y afectan a distintos tejidos,
dependiendo en parte de la especie de Leishmania . Esto origina las
manifestaciones clnicas de la leishmaniasis.

Etapas en el insecto. El insecto se infecta al ingerir sangre con

macrfagos infectados por amastigotes . En el intestino del insecto, los
parsitos se diferencian en promastigotes , que se multiplican y migran
a la probscide . Si el insecto realiza otra picadura, los promastigotes
pasan a la sangre del husped, completndose el ciclo.

El promastigote metacilico se deposita en la dermis en una mezcla de

secreciones salivales e inmonurreguladoras . El promastigote metaciclico
del inocuo inicial o aquellos que se han loberado de los neutrfilos
infectados van a ser fagocitados por los macrfagos residentes o Celulas
dendrticas drmicas . El dao capilar u otro dao resultante del truma
de la picadura puede provocar la liberacin de IL-33 que va a facilitar el
recutamiento de neutrofilos

La infeccin por Leishmaniarequiere de mecanismos que le permitan al

parsito replicar en el hospedador y resistir, al menos inicialmente, los
SIs innatos y adquiridos. Para lograrlo, elparsito invade los macrfagos
del mamfero pormedio de endocitosis mediada por receptores.El
protozoario se multiplica en el pH bajo de los endolisosomas ricos en
aminocidos, a los cuales su organismo se adapta , y desde donde
modulan el comportamiento de la clula para asegurar su supervivencia
y determinar el progreso de la enfermedad . En los macrfagos
infectados, las lipofosfoglicanas del parsito reducen la actividad de la
proteincinasa C y proteintirosin cinasas, ocasionado una atenuacin de
la activacin inmune inducida por IFN- . Otros efectos sobre el SI
incluyen una reduccin en los niveles de IL-12 producida por los
macrfagos y cantidades elevadas de TGF- e IL-10 elaboradas por
macrfagos y clulas T. Las especies de Leishmania pueden utilizar
catepsinas para activar al TGF-, y aumentar su concentracin para
modular la respuesta local de iNOS y losniveles de arginasa, lo que les
proporciona ventajas para sobrevivir .La IL-1 es un mediador importante
en la RI del hospedador en contra de desafos por microorganismos, ya
que la citocina proporciona una seal obligada durante la activacin de
la clulas T. L. donovanitiene la capacidad de evadir y suprimir la
respuesta de IL-1 por el macrfago, lo cual puede estar relacionado con
los defectos de la IMC que tienen lugar durante la infeccin con el

parsito . Adems, se ha postulado que Leishmania induce la presencia

de clulas CD4+ supresoras que son necesarias para regular
negativamente la induccin y expansin de clulas CD8+ protectoras.
En este sentido, se ha involucrado a las clulas T reguladoras (T regs)
CD4+ CD25 + en la regulacin de la RI frente a agentes infecciosos. La
acumulacin de estas T regs en sitios de infeccin crnica es
responsable de la persistencia del patgeno, una situacin que es
necesaria para el mantenimiento a largo plazo de la respuesta de
memoria . La Leishmania posee pptidos repetidos, uno de los cuales, el
octmero p183 sinttico, agrava el padecimiento al inducir clulas Th2,
preferentemente en ratones BALB/c que son susceptibles. Las clulas del
ganglio linftico de ratones inmunizados y estimulados con este pptido
proliferan intensamente, particularmente clulas T CD4 + , restringidas
a molculas de clase II del MHC, que secretan IL-4 pero escasa IL-2 e
IFN- .
Los ratones BALB/c inoculados con el pptido p183 y posteriormente
desafiados con L. major desarrollan una enfermedad exacerbada
significativamente . Adems, L. donovani suprime en el macrfago, la
expresin de molculas de clase I y II del MHC. La supresin de los
productos de los genes del MHC correlaciona con la duracin e
intensidad de la infeccin y no puede ser superada por la administracin
de IFN- . En consecuencia, L.donovan , trastorna una funcin crtica del
macrfago que es necesaria para la induccin de la inmunidad mediada
por linfocitos T

Los promastigotas metaclclicos de Leishmania son ingresados por

un mecanismo de fagocitosis medidada por receptor, la
maduracin del fagosoma puede ser transitoriamente inhibida por
LPG si se incorpara a la membrana del fagosoma (verde).

La leishmania evade la lisis mediada por el

complemanto al mismo tiempo que usa la activacin
complemento como forma de marcar clulas del
hosperedo.
Cuando los promastigotes prociclicos se transforman
en formas metaciclicas infectantes , la membrana se
altera para prevenir la insercin del complejo de
a membrana
Esto se relaciona con la expresin de un
lipofosfoglicano de superficie que es el doble de largo
formas prociclicos , pudiendo actuar como barrera a
la insercin del complejo de ataque

del

ataque

que en

El amastigota replicante reside en un fagolisosoma donde

sobrevive por medio de la produccin de glicoconjugados
de
membrana y secretados incluyendo GIPLS y proteofosfoglicano

Los macrfagos poseen mecanismos defensivos primarios que

incluyen la activacin del metabolismo oxidativo y la sntesis y
liberacin de metabolitos del cido araquidnico.
La fuente ms importante de especies reactivas del oxgeno (ROIs)
es la NADPH oxidasa, una enzima multicompomente que cataliza
la transferencia de electrones del NADPH al O2, resultando en la
produccin de superxido y perxido de hidrgeno.
Se piensa que la activacin de la protein quinasa C (PCK) y tirosin
fosfatasa (SPHI) son los dos eventos crticos en la regulacin de
las funciones del fagocito en respuesta a una variedad de
estmulos

Leishmania evita la activacin del estallido respiratorio inhibiendo la activacin de la PKC en los
macrfagos.
La inhibicin de la fosforilacin proteica mediada por PKC se observ con lipofosfoglicano (LPG) que
acta como inhibidor competitivo del activador de PKC el diacilglicerol y/o alterando las propiedades
fsicas de la bicapa lipdica lo que inhibe la translocacin del PKC en la membrana
Esto es consistente con la disminucin de la sobrevida intracelular de mutantes de L. major
deficientes en LPG comparadas con mutantes en los cuales la expresin de LPG fu restaurada.

T crzi
Los tripomastigotas de T. cruzi entran al macrfago induciendo el reclutamiento
de lisosomas a la membrana plasmtica.
Residen transitoriamente en la VP antes de escapar al citoplasma via la
secrecin de una molcula formadora de poros, llamada Tc-TOX).

Reconocimiento

En
cruzi, el

VAC,

Trypanosoma
epimastigote
del vector es
susceptible a la
mientras que el

tripomastigote infectivo
extracelular es resistente.
Esta propiedad
se debe a
que el
tripomastigote posee una
gp160 que es homloga a la protena reguladora del complemento DAF (decay
accelerating factor); en la misma forma que este factor, la gp160 se une a C3b
e inhibe la captacin de miembros subsecuentes de la cascada del
complemento, previniendo la formacin de la convertasa y lisis del parsito.
Adems, el enlace de C3b a la gp160 permite a una proteasa del parsito
degradar a este complejo, lo cual puede representar un mecanismo para evitar
la lisis, as as como la opsonizacin mediada por complemento. Adems
produce otras molculas de la superficie con propiedades anti-complemento,
tales como T-DAF, gp58 / 68
Se ha observado que T. cruzi aumenta su resistencia a la eliminacin mediada
por Ac, durante su interaccin con el SI del hospedador. Se ha propuesto que la
IgM formada se enlaza a la superficie de los tripomastigotes e interfiere con el
enlace de anticuerpos IgG inhibidores, previniendo as su eliminacin
DAF (Decay accelerating factor o CD55), protena de membrana
reguladora del sistema del complemento que bloquea la formacin del
complejo de ataque de membrana y por ende la lisis de la celula blanco.

trypomastigote decay-accelerating factor (T-DAF) : anticuerpos policlonales se

muestran para inhibir la actividad de T-DAF y fueron capaces de inducir la lisis
de los parsitos.
Adems, el tripomastigote de T. cruzi expone una fosfatidilserina que dispara
una va de sealamiento del factor de crecimiento transformante (TGF)- que
conduce a la desaparicin de la xido ntrico sintetasa inducible (iNOS) en los
macrfagos infectados. Esta desactivacin del macrfago favorece la
supervivencia del parsito intracelular y puede ser una caracterstica comn de
parsitos intracelulares obligatorios que tienen que enfrentarse a macrfagos
activados
Otro mecanismo de evasin de T. cruzi lo lleva a cabo a travs de una
glucosilfosfatidilinositol (GPI) anclada a la mucina (AgC10) que se une al
macrfago e induce la secrecin de interleucina (IL)-1 pero no de IL- 12 o
factor de necrosis tumoral (TNF)-, esenciales para la proteccin de la
enfermedad de Chagas

PLASMODIUM

LA pfEMP1 (P. falciparum erythrocyte membrane protein 1)

pfEMP1 se expresa en la superficie de los GR infectados y juega un rol en
la adhesin de stas clulas al endotelio vascular via CD36 e ICAM-1.

Durante el curso de la infeccin, el husped produce Ac contra pfEMP1

que bloquean la adhesin o promueven respuesta de tipo ADCC.
Para evitar esta posibilidad pfEMP1 es variable, sufriendo variacin
clonal a una muy alta frecuencia de aprox. 2% por generacin.