Evasión inmunitaria de las bacterias

Las bacterias poseen paredes celulares formadas por proteínas que constituyen uno de los
principales factores de antigenicidad (Reyes et al., 2009). Uno de los mecanismos de evasión
que poseen las bacterias, es la capacidad de alterar la estructura de sus proteínas, de modo
que logra invalidar el efecto de los anticuerpos específicos que han sido creados para proteger
al huésped de una reinfección (OCW, 2001).
Según el Proyecto OpenCourseWare (2001), esta alteración puede darse por un cambio de
fase antigénica que es activado de vez en cuando y sintetiza proteínas nuevas que son
funcionalmente equivalentes, pero generan respuestas diferenciadas en los anticuerpos. Otra
forma en que se produce el cambio antigénico es através del reordenamiento de un solo gen
que surge cuando el primer proceso infeccioso ha sido neutralizado por los anticuerpos,
algunas de las bacterias sobrevivientes reordenan genes y sintetizan nuevos antígenos que no
pueden ser neutralizados por los preformados.
Una de las bacterias que posee este mecanismo de evasión es Campylobacter fetus subespecie
venerealis, bacteria que coloniza tracto genital bovino, esta altera su cubierta superficial de
modo que la respuesta inmune localizada sea incapaz de afectar a las bacterias que han
logrado cambiar su estructura. Esta población bacteriana se multiplica hasta el desarrollo de
una nueva respuesta inmune que eliminará la mayoría de ellas, las restantes comenzarán
nuevamente este ciclo con un antígeno diferente (Tizard, 2009).
Existen cepas de Campylobacter fetus denominadas S-Layer (+) que son resistentes a la
fagocitosis y actividad bacteriana del suero, debido a la incapacidad del componente C3b del
complemento de adherirse a estas células por su alta variabilidad antigénica, permitiendo que
se produzca la evasión de la respuesta del sistema inmune hasta que el huésped alcance una
respuesta inmunitaria de especificidad y magnitud necesarias para eliminar la infección
(Briane, Schang & Chiapparrone, 2019).
Otro ejemplo de bacterias que poseen la capacidad de alterar su estructura superficial como
mecanismo de evasión es Anaplasma marginale, microorganismo colonizador del interior de
eritrocitos. Esta bacteria crea un ciclo continuo de niveles de Anaplasma en la sangre que
aumenta y disminuye en intervalos de 6 a 8 semanas (Tizard, 2009). Esto se debe a las
variantes antigénicas emergentes, codificadas por genes msp2, capaces de crear, al menos 4
tipos de variantes genéticas durante cada ciclo, lo que hace que la respuesta inmune de cada
ciclo sea dirigida a la población antigénicamente diferente, influyendo así en la persistencia
de la enfermedad (Eleizalde & Reyna, 2014). De este modo, cuando el pico de este ciclo
desciende, se debe a que, la mayoría de las variantes generadas por el msp2 han sido
reconocidas por parte de la respuesta inmune del hospedador (Eleizalde & Reyna, 2014).
TLR5 reconoce una región conservada de la flagelina bacteriana. Algunas bacterias móviles
de importancia, como C. jejuni, H. pylori, y Bartonella bacilliformis sintetizan una forma
poco común de flagelina que no es reconocida por TLR5. Las proteobacterias α y ε poseen
cambios específicos de aminoácidos que impiden el reconocimiento de TLR5, lo que puede
ser demostrado por la actividad agonista de TLR5 contribuida por los dominios D0-D1 N- y
C-terminales del operón FliC encargado de codificar la flagelina; sin embargo, el dominio
D0-D1 N-terminal de FliC es más crítico para esta actividad, y por ende uno es mas capaz de
inducir respuesta del receptor que el otro (Nayady et al., 2015). Estas bacterias necesitan los
flagelos para infectar a sus hospedadores mamíferos, de manera que la evitación de TLR5 es
esencial para su supervivencia.
En el caso del receptor TLR9, este reconoce dinucleótidos CpG no metilados presentes en el
ADN bacteriano. Pero las bacterias son capaces de variar la frecuencia de los dinucleótidos
CpG en su ADN y, por ende, su capacidad para activar TLR9. Algunas bacterias que son
potentes estimuladores de las señales de TLR9 son M. tuberculosis y Pseudomonas
aeruginosa, y en menor medida C. jejuni y Staphylococcus epidermidis.
En cuanto a Mycobacterium, induce la producción de IFN-α/ß a través de la señalización por
el TLR9, pero que al mismo produce unión del TLR2 a sus agonistas lo que interfiere con la
función de TLR9 que además induce la presentación cruzada en las células dendríticas,
potencia el crosspriming, la maduración fenotípica y la actividad citotóxica de los T CD8+ in
vivo. (Nayady et al., 2015)
Evitación de la inmunidad innata
Muchas bacterias son capaces de bloquear diferentes mecanismos inmunitarios como: la
fagocitosis, principalmente por con capsula rica en polisacáridos; también la función del
receptor para Fc; la acción de los linfocitos T citotóxicos como puede ser el caso de los
superantígenos; la actividad del complemento cuando la bacteria es portadora de ácido
siálico; y por último, la variación antigénica, que puede ser la variación de la composición de
los Pili pues existen 10^6 de diferentes variaciones .(Julio César Klinger, 2007)
Se sabe de determinadas bacterias que pueden sobrevivir en el interior de las células
fagocíticas, y algunas impiden su reconocimiento por los receptores de estas células. Por
ejemplo, Staphylococcus aureus inhibe su fagocitosis mediante la expresión de la proteína A
en su superficie, que se une a la región Fc de las moléculas de IgG, evitando que los
anticuerpos sean reconocidos por los receptores para Fc de las células fagocíticas, o que
activen el complemento por la vía clásica. De manera similar, Taylorella equigenitalis se
puede unir a las IgG e IgM equinas.
El Staphylococcus aureus posee muchos mecanismos que niegan su destrucción por parte del
sistema inmune, entre los más destacados se encuentran:
Ø La producción de estafiloquinasa
La estafiloquinasa es una enzima extracelular codificada por el gen sak (Pascual, 2015). Esta
principalmente tiene 2 formas de evasión:
1. Impide la opsonización al inactivar la partícula C3b del sistema del complemento,
imposibilitando así el reconocimiento de células como macrófagos y neutrófilos que
normalmente generan su destrucción (Pulgarín, 2005).
2. Bloquea la lisis de su membrana cuando se une a péptidos como las α-defensinas
producidas por los neutrófilos, generando su neutralización e interrupción de la
función bactericida (Pascual, 2015).
Ø La producción de aureolisina
La aureolisina es una metaloproteinasa que funciona degradando ciertos péptidos
antimicrobianos del grupo de las catelicidinas como PR-39 en cerdos y LL-37 en humanos
(Rivas, Sada, Hernández, & Tsutsumi, 2006). Estos péptidos son producidos por neutrófilos,
monocitos y células cebadas (González, Galán, Morales, & Otero, 2017). Por lo tanto, esta se
considera como un mecanismo de evasión de la destrucción.
Ø La presencia del peptidoglucano
El peptidoglucano forma parte de pared celular bacteriana, a más de mantener la forma de la
bacteria, este puede presentar ciertas variaciones en sus componentes que lo vuelven
resistente a la destrucción provocada por unas enzimas llamadas lisozimas (Rico, 2015).
Estas enzimas son producidas por los leucocitos polimorfonucleares para destruir el enlace β
(1-4) presente entre N-acetilglucosamina y el ácido N-acetilmurámico del peptidoglicano
(Carrillo, 2013).
Ø La presencia de la catalasa
La catalasa es un enzima que impide la degradación de la bacteria en el proceso de
fagocitosis que realizan los leucocitos como los macrófagos y neutrófilos (Rojas & Arce,
2004). Una vez ingerida la bacteria se forma el fagosoma al interior del leucocito y a través
del sistema de la mieloperoxidasa este leucocito produce peróxido de hidrogeno el mismo
que intenta degradar a la bacteria, pero esto se dificulta por la presencia de la catalasa
bacteriana que convierte el H2O2 en agua y oxigeno impidiendo así su destrucción (Zendejas,
Ávalos, & Soto, 2014).
El Streptococcus pyogenes posee dos mecanismos muy importantes que son:
Ø La producción de la proteasa de la interleucina-8
Esta proteasa se encarga de la destrucción de la interleucina-8 (IL-8) (Méndez & Barrera,
2016). La IL-8 es una quimioquina producida por monocitos, células endoteliales, células
epiteliales, neutrófilos y fibroblastos, cuya función principal es la de llamar a los neutrófilos
al lugar de invasión para destruir el agente extraño (Navarrete, 2000). Entonces la secreción
de esta proteasa de la IL-8 hace que sea casi imposible la quimiotaxis de leucocitos,
permaneciendo la bacteria dentro del hospedador sin ser eliminada.
Ø La presencia de la proteína M
Normalmente el factor H que es un factor regulador del sistema del complemento que junto
con otros factores impide la destrucción de las células del individuo cuando son reconocidas
como propias (Pascual, 2017). Pero la proteina M de la cápsula del Streptococcus tiene la
capacidad de unirse con este factor H, impidiendo asi que la bacteria sea destruida por el
sistema del complemento y de esta manera el microorganismo permanece en los tejidos
infectados (Pascual, 2017).
Salmonella typhimurium y enteritidis poseen el gen rck codificado por plásmidos,
relacionado con la resistencia a la fase inicial bacteriolítica de la proteína de suero C3 que
interviene en la cascada del complemento y por lo tanto inhibe la activación del complejo de
ataque a membrana (MAC), para permanecer así por más tiempo en el organismo (Mendoza ,
Herrero, & Rodicio, 2009).
 Toxinas
Las bacterias producen toxinas que pueden ser endotoxinas, componentes de la pared
bacteriana, o exotoxinas, proteínas secretadas de forma activa por la bacteria (Méndez, 2018).
Las endotoxinas, lipopolisacáridos o lipooligosacáridos (LPS), además de ser antígenos-timo-
independientes son potentes activadores de los macrófagos pudiendo así causar el shock
endotóxico. Las exotoxinas son proteínas que poseen acción específica, muchas son
citotóxicas, otras interfieren en las funciones normales de las células y otras estimulan la
síntesis de citocinas, que son quienes terminan produciendo la enfermedad e incluso el shock
tóxico (Romero & Iregui, 2010).
Algunas bacterias, como E. coli enteropatógeno, Yersinia pestis, M. tuberculosis y P.
aeruginosa, secretan moléculas que disminuyen la fagocitosis por los neutrófilos.
La bacteria Pseudomona utiliza un sistema de secreción de tipo III para inyectar toxinas en el
interior de la célula fagocítica. Especialmente la toxina ExoS que activa las GTPasas que
están asociadas a la disminución de la internalización de la bacteria por ciertas células, y le
sirven a la bacteria como un mecanismo de evasión de la fagocitosis interrumpiendo las rutas
de señalización intracelular (Paz- Zarza et al., 2019).
Streptococcus canis puede inhibir la quimiotaxis y la fagocitosis mediante la producción de
toxinas como la estreptolisina O, esta altera la integridad de la membrana de las células
epiteliales, de los neutrófilos y macrófagos del huésped mediante la formación de poros
(Gutiérrez et al., 2015). Así, se permite la internalización de la bacteria y la muerte de las
células del sistema inmunitario. La formación de los poros se produce en varias etapas:
 Una primera etapa de unión, dependiente de colesterol, a la membrana de la célula
diana, de las formas monoméricas a la membrana celular.
 Seguidamente se produce una oligomerización que da lugar al desarrollo del poro.
Estos poros resultan en la alteración de la integridad de las membranas e inducen la
apoptosis de las células (Pascual, 2017).
Varias bacterias Gram-negativas de importancia veterinaria, como Mannheimia haemolytica
y Fusobacterium necrophorum, secretan leucotoxinas, exotoxinas que producen su efecto
tóxico primario en contra de los leucocitos, en particular los leucocitos de rumiantes. Las
leucotoxinas son moléculas diversas, siendo las más importantes las proteínas RTX (Tizard,
2009).
M. haemolytica secreta una leucotoxina RTX que destruye a los neutrófilos, los macrófagos
alveolares y los linfocitos de los rumiantes. Esta leucotoxina se une al CD18 de los leucocitos
y, a bajas concentraciones, induce su apoptosis por la vía intrínseca, mientras que a una
concentración elevada genera la aparición de poros transmembrana y la necrosis celular
(Jaramillo, Trigo & Súarez).
Las aflatoxinas fúngicas son toxinas producidas por hongos que se hallan contaminando los
granos almacenados, sobre todo cuando éstos están en áreas de excesiva humedad durante un
largo tiempo. Además, posee efectos inmunosupresores mediante una depresión humoral no
específica y alteración en los anticuerpos tisulares, reduciendo la resistencia de los pollos a
Pasteurella multocida y a Salmonella spp (Perusia & Rodríguez).
Otras bacterias, como B. anthracis, Streptococcus spp., L. monocytogenes, S. aureus y
Yersinia spp. Inducen la muerte de los linfocitos mediante la activación de las rutas
apoptóticas (Tizard, 2009).
Durante la bacteriemia en la cual las bacterias evaden la fagocitosis y resisten la acción
bactericida del complemento, logran sobrevivir y multiplicarse activamente en un ambiente
donde los mecanismos de defensa ya no funcionan (Chabalgoity, Pereira, & Rial, 2008). Por
citar algunos ejemplos:
 Salmonella Typhimurium es capaz de evitar la unión del complejo NOX, que es el
encargado de la muerte celular por alteración de algún microbio (Coyoy y Morán,
2012; Tizard, 2009).
 Streptococcus agalactiae, gracias a su constitución por ácido siálico previene la
activación de la vía alternativa del SC y el depósito de C3b sobre la superficie
bacteriana, impidiendo la opsonización (Moredo, Larsen, & Stanchi, 2019).
 La proteína M de S. pyogenes, se une a la proteína reguladora del complemento,
proteína de unión C4 (C4BP) y al Factor H, esto bloquea la fagocitosis del
complemento (Moredo, Larsen, & Stanchi, 2019).
Evasión de la inmunidad adquirida.
Ciertas toxinas bacterianas son capaces de fomentar la producción de citoquinas, mientras
que otras pueden inhibirlas. Las proteínas bacterianas que pueden inhibirlas son:
 Inhibidoras de la producción de linfoquinas IL-2, IL-4, etc.
 Inhibidoras de la producción de IFN-γ.
 Las que producen proteólisis sobre las citoquinas (Moredo, Larsen, & Stanchi, 2019).
Por citar algunos ejemplos:
 Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae
sintetizan proteasas específicas para unirse a las IgA, de manera que, logran impedir
la opsonización y fagocitosis mediada por la unión al receptor Fc (Tizard, 2009).
 Pseudomona aeruginosa produce elastasas, las cuales son enzimas que inactivan a
C3b y a C5a, impidiendo la opsonización por C3b y la lisis bacteriana por C5a
(Moredo, Larsen, & Stanchi, 2019).
 Streptococcus agalactiae codifica a la C5a-asa que inactiva proteolíticamente la
anafilotoxina humana C5a, la enzima que en estado soluble es neutralizada por
anticuerpos IgG presentes en el suero o plasma; pero, cuando está asociada a la
superficie de la cápsula de la bacteria, inactiva a C5a, impidiendo la lisis bacteriana
(Moredo, Larsen, & Stanchi, 2019).
 Brucella abortus sintetiza un mitógeno para los LB, estimulándolos a secretar IL-10,
produciendo una reacción exagerada del organismo por el incremento de IL-10. Esto
causa una inmunosupresión transitoria, dejando como resultado una infección crónica
(Milillo, 2018; Tizard, 2009).
Finalmente, se menciona que la formación de un biofilm brinda a la bacteria una barrera
física que incrementa su resistencia contra las defensas del huésped como la opsonización, la
lisis por el complemento y la fagocitosis (Nazar, 2007). La matriz del biofilm aparentemente
es la responsable de inhibir, principalmente, la opsonización, esto que está compuesta en su
mayor parte por agua seguido de exopolisacáridos, que recubren las células bacterianas y
crean un ambiente con concentraciones de nutrientes, pH y oxígeno que permiten a la
bacteria nutrirse mientras se encuentra a su vez protegida de respuestas inmunes (Nazar,
2007)

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