Plasticidad

neural
Cambios en el nmero, tipo y funcin de las conexiones del sistema nervioso,
en la morfologa y funcin de la gla y en las interacciones neurona-gla
son la base de la adaptacin de los vertebrados a condiciones ambientales
y fisiolgicas cambiantes. Agrupados bajo la denominacin plasticidad neural,
estos cambios subyacen bajo el aprendizaje, la respuesta a la deshidratacin
o la reparacin de lesiones

Manuel Nieto Sampedro

l trmino plasticidad fue introducido en 1890 por el psiclogo

William James para describir
la naturaleza modificable del
comportamiento humano. En los ltimos aos del siglo XIX, Santiago Ramn
y Cajal propuso que estas modificaciones comportamentales tendran seguramente un sustrato anatmico. Sin
embargo, tras la muerte de Cajal se adopt
una forma rgida de ver el sistema nervioso central (SNC) adulto. Suponase
que, una vez terminado su desarrollo, la
anatoma del SNC se mantena inalterable, salvo los procesos degenerativos.
Frente a esa corriente de opinin general, Liu y Chambers demostraron en 1958
el fenmeno de formacin de brotes axonales en el SNC adulto. En los ltimos
tres decenios se se ha acumulado pruebas abrumadoras de que el sistema nervioso mantiene, durante toda la vida del
organismo, la capacidad de modificacin anatmica y funcional.
Se admite hoy que las redes neuronales que componen el sistema nervioso de
los mamferos permanecen plsticas,
modificables, a lo largo del curso entero
de la vida de estos organismos. Dicha
plasticidad constituye una de sus adaptaciones ms importantes. Englobado
bajo la denominacin de plasticidad neu-

72

ral (neural se refiere a neuronal y glial),

el concepto est plenamente aceptado.
Ahora se trata de descubrir sus bases
celulares y moleculares. Los estmulos
que inducen la plasticidad neural abarcan experiencias de todo tipo, presiones
ambientales, modificaciones en el estado
interno del organismo o lesiones.

Neuronas y gla:
una unidad funcional
Las principales clases celulares del tejido
nervioso son las neuronas y las clulas
gliales. Las neuronas, clulas altamente
especializadas en la recepcin y transmisin rpidas de mensajes, tienen un
cuerpo pequeo y mltiples ramificaciones que cubren una extensa superficie, lo que permite optimizar su intercomunicacin.
El cerebro humano contiene ms de
diez mil millones de neuronas; el cerebelo, de diez a cien mil millones. Las sinapsis, o contactos sinpticos, son los sitios
donde una neurona transmite el mensaje
o impulso nervioso a otra neurona. Una
neurona tpica del SNC recibe decenas
de miles de contactos sinpticos, aunque
las neuronas de Purkinje del cerebelo
pueden recibir hasta 200.000.
Las conexiones entre neuronas dan
lugar a circuitos neuronales. En buena
medida, la plasticidad del sistema nervioso es plasticidad sinptica; concierne,

pues, a la posibilidad de modificacin

del tipo, forma, nmero y funcin de las
sinapsis y, por ende, de los circuitos neuronales. Procesos tan dispares como el
aprendizaje y la memoria, la respuesta
a situaciones fisiolgicas diversas (el
embarazo o la sed) y la recuperacin despus de sufrir lesiones tienen, por base
comn, la plasticidad sinptica.
Pero la funcin del tejido nervioso
slo puede comprenderse si tomamos en
consideracin las otras clulas caractersticas de este tejido, las gliales. Desde
hace tiempo se sabe que el nmero de
clulas gliales decuplica el de neuronas
y que la gla constituye aproximadamente la mitad de la masa del tejido nervioso.
En 1859 por Rudolf Virchow descubra la gla y la describa como una suerte
de cola o pegamento nervioso. Cristaliz
as una imagen esttica de la misma, que
persisti entre neuroanatomistas y neuropatlogos a lo largo de los 100 aos
siguientes. Pero esa visin ha cambiado
en los dos ltimos decenios, en paralelo
a la consideracin de la funcin nerviosa; dominada sta antao por un enfoque neuronal, se contempla hoy desde
la perspectiva de una unidad funcional
neurona-gla, que abarca, por tanto, el
desarrollo neural, la actividad nerviosa,
su mantenimiento y sus manifestaciones patolgicas (vase la figura 1). La
Mente y cerebro 03/2003

Mente y cerebro 03/2003

MANUEL NIETO SAMPEDRO

idea de una unidad funcional dinmica

neurona-gla, que ha experimentado un
particular desarrollo en los ltimos 15
aos, debe su formulacin explcita a
Arenander y de Vellis y, ms tarde, Nieto
Sampedro, quienes llamaron la atencin
sobre ese conjunto formado por una neurona y su gla asociada, que permite y
potencia la funcin y plasticidad del
mismo.
Los tipos fundamentales de gla en el
SNC son la astrogla, la oligodendrogla
y la microgla. De ellos, la astrogla y la
microgla constituyen los tipos de gla
que guardan una relacin ms directa
con la plasticidad neural.
Los astrocitos, o clulas astrogliales,
estn ntimamente asociados, por una
parte, a las neuronas y, por otra, al resto
del organismo. Adems de constituir la
envoltura de las sinapsis centrales, forman la glia limitans (as se llama la frontera entre el organismo y su SNC, una
capa de cuerpos de astrocitos y su lmina
basal asociada). A los astrocitos se debe
tambin la barrera hematoenceflica.
Sensibles a iones, potasio sobre todo,
los astrocitos unen, transportan y metabolizan neurotransmisores. Hay incluso
tipos capaces de despolarizarse en respuesta a los neurotransmisores excitatorios y de conducir potenciales de
accin.
Los pies terminales de la astrogla se
hallan en contacto con los vasos sanguneos. Poseen regiones especializadas de alta conductancia que controlan
el paso de nutrientes, oxgeno, vitaminas y hormonas de la sangre al tejido
nervioso.
Todos los astrocitos se comunican
directamente entre s mediante uniones
de intervalo (gap-junctions). Es muy
probable que se den uniones mixtas del
mismo tipo en virtud de la cuales establezcan comunicacin tambin directa
con las neuronas. De hecho, Steve Smith
y su equipo han comprobado que los
astrocitos se comunican entre s y con
las neuronas mediante olas de iones calcio (Ca2+). El contacto de estas ondas de
Ca2+ con las neuronas moviliza el Ca2+,
es decir, lo saca de sus sitios de almacenamiento intracelular, con consecuencias fisiolgicas diversas.
Para liberar glutamato los astrocitos
no precisan vesculas. Esa sustancia constituye el neurotransmisor excitatorio ms
abundante en el SNC. Adems, los astrocitos sintetizan xido ntrico, un neuromodulador altamente difusible, que puede
de afectar de un modo poderoso a neuronas y gla.
Semejante elenco de propiedades confiere a los astrocitos la capacidad de vigi-

1.

IMAGEN MORFOLOGICA DE LA UNIDAD NEURONA-GLIA. Cuando Lafarga,

Berciano y Blanco, de la Universidad de Cantabria, reconstruyeron la imagen
tridimensional de un ncleo del cerebelo de la rata sumando secciones consecutivas
muy finas, teidas especficamente para gla, la imagen obtenida fue la de una neurona
envuelta en una malla de delicadas prolongaciones astrocticas (azul). Los agujeros de la
malla corresponden a los sitios de contacto sinptico.

lar sin cesar la actividad de las neuronas

y de modificarla directa e indirectamente.
Operan como controladores del microambiente neural, con mecanismos de
retroalimentacin. Entre sus misiones
principales, corresponde a los astrocitos
mantener estable la composicin de este
microambiente y adecuada para la actividad neuronal habitual. Cualquier modificacin de la composicin desencadena
una respuesta glial compensatoria; puede
sta consistir en eliminar el exceso de
molculas neuroexcitatorias (antes de
que alcancen niveles excitotxicos) o
producir factores neurotrficos que permitan el tamponamiento efectivo de la
concentracin de Ca2+ intracelular, para
as evitar la apoptosis neuronal. (Llmase
apoptosis a la muerte celular que forma
parte del programa de desarrollo de un

organismo. Se distingue de la necrosis

en que produce la eliminacin rpida y
completa de los residuos celulares.)
Aunque se conocen bastante menos
las propiedades de la microgla, se est
experimentando un avance notable en la
investigacin sobre este tipo de clula
glial, que desempea una funcin esencial en la intercomunicacin etre los sistemas nervioso e inmunitario.
En resumen, el tejido nervioso consta
de asociaciones de grupos de neuronas
y clulas gliales que actan como unidades de funcin fisiolgica. En estos
conjuntos dinmicos neurona-gla, las
clulas gliales son las controladoras fundamentales del microambiente celular
en lo que se refiere a composicin inica,
niveles de neurotransmisores y suministro de citocinas y otros factores de cre-

73

MANUEL NIETO SAMPEDRO

SINAPSIS GLUTAMATERGICA

ASTROCITO

CAPILAR

GLUCOSA
Pir
LACTATO

Lac
GLUTAMINA

GLUTAMATO

Na+

Gln

GLUCOSA

GLUTAMATO

A GLUCOSA

K+
OH/HXO3

GLICOLISIS
Na+ Ca2+

METABOTROPICO IONOTROPICO
RECEPTORES DE GLUTAMATO

Na+
G

Na+/K+
ATPasa

ATP
PGK
ADP
K+

2.

IMAGEN FUNCIONAL DE LA UNIDAD NEURONA-GLIA. La plasticidad del

sistema nervioso slo puede coprenderse si tomamos en consideracin las funciones
complementarias de los componentes celulares esenciales del tejido, o sea, neuronas,
clulas gliales y capilares sanguneos.

cimiento. Ante las perturbaciones presentadas se da siempre una respuesta

conjunta de ambos grupos celulares del
sistema nervioso.

Renovacin de sinapsis y
evolucin de la plasticidad neural
La expresin mxima de la plasticidad
neural de un organismo se observa,
durante el desarrollo, en el perodo de
sinaptognesis. En el curso de la misma,
las sinapsis pasan por ciclos de formacin y regresin.
En 1941 Clark C. Speidel observ el
proceso sinaptognico en las terminaciones sensoriales del renacuajo vivo.
Speidel contempl, en una misma arborizacin sensorial, terminales en reposo,
otros en proceso de crecimiento y otros
terminales en clara regresin. Con el
tiempo y de acuerdo con las condiciones ambientales, algunos terminales en
reposo se transformaban en conos de crecimiento; otros que estaban creciendo
se estabilizaban o degeneraban. En definitiva, Speidel observ que, en el sistema
nervioso en desarrollo, las sinapsis eran
estructuras dinmicas.
La renovacin (turnover) de las sinapsis se mantiene en mamferos adultos de
manera ms limitada, aunque suficiente
para mediar cambios en su tipo, forma,
nmero y funcin. La renovacin de una
poblacin de sinapsis implica la ruptura
de unos contactos sinpticos y su substitucin por otros nuevos. Dentro de esta
poblacin, una sinapsis individual puede
desaparecer sin ser remplazada; asimismo, puede formarse una sinapsis nueva
donde antes no exista ninguna.

74

En el caso ms general, el proceso de

renovacin sinptica abarca cuatro etapas: desconexin de las sinapsis; iniciacin y crecimiento de nuevos terminales axonales; formacin de nuevos
contactos sinpticos, y maduracin de las
nuevas sinapsis, es decir, aparicin de
vesculas sinpticas y densidades pre y
postsinpticas.
En cada uno de estos pasos, se sabe
que la gla puede o debe intervenir activamente. Los terminales presinpticos
que participan en la renovacin de sinapsis surgen de axones preexistentes, en un
proceso de formacin de brotes axonales (axon sprouts). Dependiendo del punto de origen del brote en el axn, se distinguen varios tipos: los brotes terminales
o ultraterminales son extensiones del
terminal presinptico; los brotes colaterales surgen como una rama nueva del
axn, independiente de otras terminaciones nerviosas preexistentes. Si el brote
se origina como continuacin renovada
del mun de un axn seccionado, se
denomina brote regenerativo.
La formacin de brotes axonales es
independiente de la posible formacin
subsecuente de nuevas sinapsis. De
hecho, en el SNC, los brotes frecuentemente degeneran y nunca llegan a establecer sinapsis. El trmino brote axonal
designa simplemente un tipo de respuesta
de crecimiento, que puede o no ser el primer paso en la formacin de una nueva
sinapsis.
En todo caso, el proceso de renovacin
de sinapsis y su importancia evolutiva
estn en el origen y son el eje de la plasticidad neural. Un sistema nervioso con

mayor capacidad de renovacin de sinapsis y, por ende, con mayor plasticidad de

sus circuitos neurales confiere una ventaja adaptativa al organismo, que la evolucin selecciona. En este sentido, la regulacin hipofisiaria del estado de hidratacin,
del parto o la lactancia que describiremos
a continuacin, suministran un ejemplo
claro de funcionamiento de la unidad neurona-gla, as como de las ventajas adaptativas que una renovacin sinptica ms
rpida y eficaz confiere a los mamferos
sobre otros organismos.
Los axones secretores de la neurohipfisis, que se originan en las neuronas
magnocelulares del ncleo supraptico
del hipotlamo,y terminan en los espacios que rodean a capilares fenestrados.
Aqu descargan sus productos de secrecin, pptidos hormonales. Dos de estos
pptidos, la oxitocina y la vasopresina,
ejercen efectos muy bien caracterizados; controlan la retencin de agua y la
contraccin de la musculatura lisa. En
una rata hembra hidratada y que no est
preada ni en perodo de lactancia, las
neuronas del ncleo supraptico se
encuentran separadas unas de otras por
astrocitos. De forma similar, sus terminaciones axonales estn aisladas de los
capilares por los pituicitos, clulas astrogliales especializadas que rodean completamente estos terminales.
La privacin de agua durante cuatro
o ms horas, la lactancia y los estadios
avanzados del embarazo, as como el
parto, inician la siguiente cascada de
acontecimientos: (i) el retraimiento de
los procesos gliales y, en consecuencia,
la aparicin de contactos tanto entre los
cuerpos celulares como entre las dendritas
de neuronas vecinas, posibilitando el
acoplamiento electrotnico entre estas
neuronas; (ii) la aparicin de contactos
sinpticos entre neuronas magnocelulares adyacentes; (iii) la retraccin de los
pituicitos, permitiendo con ello el acceso
de los terminales axonales al espacio
perivascular; (iv) la sustitucin de la
actividad elctrica irregular y lenta de
las neuronas suprapticas por un ritmo
rpido de actividad continua, con descargas ocasionales de alta frecuencia;
(v) la aparicin de sntesis de protenas,
en particular de las hormonas arriba indicadas y sus precursores.
Todos estos cambios ocurren concomitantemente con la respuesta fisiolgica apropiada; por ejemplo, la retencin
de agua en los riones o el aumento de
la presin mamaria. Se trata de cambios
reversibles. Adems, confieren al organismo la posibilidad de sobrevivir en
ambientes con humedad variable y a procrear en ellos con xito.
Mente y cerebro 03/2003

Los ciclos de formacin y regresin sinpticos observados por Speidel durante

el desarrollo del renacuajo y por otros
investigadores en el sistema hipotalmico o en el ncleo rojo de mamferos
adultos son casos claros de renovacin
sinptica inducida por estmulos naturales. Desde principios del siglo XX diversos investigadores, entre otros Cajal y
Jorge Tello, han venido proponiendo que
la plasticidad opera en el sistema nervioso, durante toda la vida del organismo. Las ventajas adaptativas resultantes de una renovacin de sinapsis eficaz
en las estructuras nerviosas asociadas al
aprendizaje y la memoria pueden inferirse de las modificaciones conductuales que causan y de sus consecuencias evolutivas, por ejemplo, el xito de
la especie humana.
No es fcil demostrar, por va experimental, la renovacin espontnea de
sinapsis en el SNC de mamferos adultos. A diferencia de la cola del renacuajo
utilizada por Speidel, el SNC de los mamferos adultos se resiste in vivo a la
observacin microscpica repetida. En
un mismo animal la observacin de
estructuras que implican la renovacin
de sinapsis ocurre en forma de instantneas; las estructuras a que aludimos
son axones en proceso de degeneracin
junto con otros en proceso de crecimiento
o estructuras postsinpticas (en particular densidades postsinpticas) desocupadas. Al no ser consecutivas en el
tiempo, tales observaciones slo pueden
considerarse pruebas circunstanciales
de la existencia de renovacin de sinapsis.
Los registros electrofisiolgicos podran ayudarnos a detectar la renovacin
sinptica en el animal vivo, en condiciones adecuadas. Pero cabe tal cmulo de
interpretaciones alternativas, resulta muy
raro poder llegar a una conclusin tajante.
Para establecer la presencia de renovacin sinptica se requieren estudios
anatmicos y electrofisiolgicos concomitantes.
Dadas las dificultades tcnicas, en los
ltimos decenios del siglo XX las investigaciones se centraron en los sistemas
en los que esta renovacin se iniciaba
mediante la induccin de un estmulo
experimental, para analizar luego las respuestas expresadas. La perturbacin
experimental que produce las respuestas ms intensas y reproducibles son las
lesiones. En coherencia con ello, una de
las estructuras del SNC objeto de mayor
atencin fue el giro dentado (o fascia
dentata) del hipocampo.
Mente y cerebro 03/2003

El hipocampo es una estructura cortical implicada en el aprendizaje y la

memoria. De una composicin anatmica bastante ms sencilla que el neocrtex, predominan en esta formacin
bilateral dos tipos de neuronas, las piramidales y las granulares; las primeras
dominan en el hipocampo propiamente
dicho, en tanto que las granulares lo
hacen en el giro dentado. En el hipocampo, el aferente extrnseco ms abundante son axones excitatorios procedentes de la corteza entorrinal.
La destruccin unilateral de la corteza entorrinal conduce a la prdida del
90 % de las sinapsis en los 2/3 externos
de las clulas granulares del giro dentado ipsilateral a la lesin. Esta desaferentacin masiva constituye, a su vez, la

seal desencadenante de sinaptognesis

reactiva, que conduce a la restitucin de
las sinapsis perdidas a partir de brotes
colaterales de los axones no afectados
por la lesin. Estos brotes tienen que
cruzar reas parcialmente desaferentadas para alcanzar sus dianas sinpticas,
restringidas a las ocupadas durante el
desarrollo. El crecimiento de los brotes
axonales reactivos guarda una correlacin temporal con cambios morfolgicos y moleculares en las clulas gliales
y las neuronas granulares.
En los ltimos aos hemos asistido a
una convergencia singular de avances
espectaculares en las tcnicas de anlisis de imagen, en microscopa y en potencia de los ordenadores, unidos a las
tcnicas de biologa molecular. Tales

3.

BROTES AXONALES del sistema nervioso de mamferos adultos. Los nuevos

terminales son, en general, brotes derivados de axones preexistentes. Los diversos tipos
de brotes axonales se clasifican de acuerdo con el lugar del axn original: los brotes
nodales nacen en los nodos de Ranvier de las fibras mielinizadas. En el caso ms
general, estos brotes se denominan colaterales, en particular si el axn originario
carece de mielina. Los brotes terminales o ultraterminales se originan en el botn
terminal. La figura esquematiza su apariencia en dos casos: a) en la unin
neuromuscular; c), en una sinapsis tpica del SNC, formada entre un axn y una
espina dendrtica. Si un axn es interrumpido por una lesin, el mun terminal
puede da lugar a brotes regenerativos (b).

AXON

VAINA
DE MIELINA

BROTE NODAL

BROTE
REGENERATIVO

CELULA POSTSINAPTICA

CELULA POSTSINAPTICA

BROTE TERMINAL

c
DENTRITA

BROTE TERMINAL

MANUEL NIETO SAMPEDRO

Renovacin experimental de
sinapsis: sinaptognesis reactiva

BROTE COLATERAL

AXON

75

MANUEL NIETO SAMPEDRO

HIPOCAMPO
RAFE
SEPTUM

CORTEZA
ENTORRINAL
CA4

SEPTUM
CELULA
GRANULAR

CORTEZA
ENTORRINAL
HACIA
CA3/CA4

SEPTUM,
CA3
RAFE Y CA4
CONTRALATERAL

Segunda etapa

CA1

CA2

CA4

NEURONAS
ENTORRINALES
CAPA MOLECULAR

CELULAS GRANULARES
DE LA FASCIA DENTATA

4. HISTOLOGIA DEL HIPOCAMPO. El hipocampo es una de las estructuras corticales

cuya anatoma y plasticidad ha merecido mayor atencin por parte de los
investigadores. Esta formado por dos estructuras principales, el hipocampo propiamente
dicho y el giro dentado o fascia dentata. Las clulas granulares predominan en el giro
dentado, mientras que en el hipocampo abundan las clulas piramidales. Los aferentes
extrnsecos ms importantes proceden de la corteza entorrinal y del septum. La
inervacin del giro dentado se muestra a la derecha en mayor detalle. El rea ocupada
por el rbol dendrtico de las clulas granulares se denomina capa molecular. Ms del
90 % de las sinapsis en los 2/3 externos de la capa molecular estn formadas por
aferentes procedentes de la corteza entorrinal. En el tercio de rbol dendrtico ms
cercano al soma, la mayora de los aferentes proceden de las clulas piramidales del rea
CA4 del hipocampo. Las fibras procedentes del septum terminan en una capa cercana al
cuerpo celular y en la llamada capa molecular externa. Los escasos aferentes que llegan
del raf se distribuyen homogneamente por todo el giro dentado.

progresos han posibilitado la incorporacin de marcadores proteicos fluorescentes en las sinapsis y la observacin
in vivo, a tiempo real, de estructuras pre
y postsinpticas.

Etapas de la renovacin
sinptica: primer paso
Los estudios de sinaptognesis reactiva,
realizados en el sistema descrito u otros
similares, han permitido establecer que
los mecanismos de renovacin de sinapsis que operan en el adulto son esencialmente los mismos que ya actuaron durante el desarrollo. La mayor diferencia
parece estribar en que, durante el desarrollo, hay un aumento en el nmero neto
de sinapsis, mientras que en el adulto predomina el proceso de sustitucin.
La primera etapa en el proceso de renovacin sinptica es la desconexin de
las sinapsis existentes. Este paso es anlogo, al menos formalmente, a la eliminacin de sinapsis que se observa durante

76

neurofilamentos, cuya polimerizacin

est, a su vez, controlada por la concentracin intracelular de calcio.
Puesto que la actividad sinptica conlleva variaciones considerables en la
concentracin de Ca2+ intraneuronal y
sta interacciona con la propagacin de
olas de Ca2+ en los astrocitos, es fcil
imaginar que el nivel de actividad sinptica controla la vida media de las terminaciones nerviosas.

el desarrollo. En el adulto ocurren, como

mnimo, dos procesos de desconexin:
en uno de ellos los terminales presinpticos degeneran; este proceso tiene lugar
lentamente y los estadios intermedios se
pueden observar al microscopio.
El otro proceso. mucho ms rpido,
con una duracin mxima de unas pocas
horas, es reversible; sucede sin degeneracin de terminales. Intervienen las
clulas gliales, que interponen finos
pseudpodos entre los elementos pre y
postsinpticos. La desconexin de sinapsis a travs de ese segundo proceso se
asemeja al control fisiolgico de la secrecin de hormonas por terminales hipotalmicos, as como a la prdida de aferentes en las neuronas axotomizadas.
No se conocen bien los detalles moleculares de ninguno de estos dos procesos. Se sospecha que en la degeneracin
espontnea de terminales se halla implicada la degradacin programada del citoesqueleto neuronal: los microtbulos y

El proceso complementario a la desconexin de sinapsis es la formacin de nuevos contactos sinpticos. Este proceso
implica el crecimiento de axones, dendritas o ambos, con la posterior diferenciacin de las estructuras caractersticas
de las sinapsis maduras. La formacin
de brotes axonales demanda dos requerimientos esenciales: la presencia de factores de crecimiento y la existencia de
un substrato apropiado para la adhesin
y crecimiento de las nuevas fibras.
Los factores de crecimiento son sustancias que las neuronas requieren para
sobrevivir y diferenciarse. Muchas sustancias ayudan a mantenerse vivas las
clulas nerviosas; por ejemplo, la glucosa o los iones potasio. Pero la caracterstica distintiva de los factores neurotrficos estriba en que actan a
concentraciones muy bajas (del orden
de 1012 M) y suelen ser polipptidos de
peso molecular bastante pequeo.
Existen varias familias de factores
neurotrficos, cada una de ellas especfica para un grupo definido de neuronas.
As, el factor de crecimiento nervioso
(NGF, de nerve growth factor) es el miembro ms conocido de las neurotrofinas,
una familia de factores esenciales para
la supervivencia de las neuronas simpticas y sensoriales. Los factores neurotrficos no inician, en general, el brote
de neuritas (axones y dendritas). Se limitan a permitir que las neuronas sobrevivan y reciban instrucciones de factores
especficos, responsables de la aparicin
de modificaciones definidas, tanto estructurales como funcionales.
Cuando se estudia la renovacin de
sinapsis en el adulto importan tres clases de factores instructivos: i) los factores neuritognicos, que causan la aparicin de brotes de neuritas; ii) los factores
quimiotcticos o direccionales, que
encauzan la orientacin del crecimiento
de las neuritas; iii) los factores que dirigen la eleccin de neurotransmisor, de
inters en la maduracin de las sinapsis.
En el estado actual de informacin
sobre factores de crecimiento se ha generado cierta confusin, porque algunos
Mente y cerebro 03/2003

factores desarrollan varias actividades

de stas. As, el primer factor conocido,
el NGF, descrito en 1951 por Rita LeviMontalcini y Hamburger, es neurotrfico
para neuronas simpticas, para algunas
neuronas sensoriales y para las neuronas
colinrgicas del SNC. Para las neuronas
simpticas, el NGF constituye tambin
un factor neuritognico y quimiotctico.
La laminina, una protena de la membrana
basal de alto peso molecular, puede, por
s misma o asociada a un proteoglicano
tipo heparan-sulfato, iniciar la formacin
de neuritas, lo mismo durante el desarrollo que tras una lesin. Adems, en el caso
de las neuronas sensoriales, el NGF evidencia una eficacia mayor como factor
neurotrfico y neuritognico cuando est
asociado a la laminina. Se conocen ya
otros factores neurotrficos especficos
para motoneuronas y otros tipos de neuronas del SNC.
Hasta 1982 se vino admitiendo que los
factores de crecimiento eran molculas
exclusivas del sistema nervioso perifrico o, como mucho, del sistema nervioso
central durante el desarrollo embrionario. Sin embargo, ese mismo ao Crutcher
y Collins e independientemente Nieto
Sampedro y colaboradores presentaron
pruebas convincentes de la presencia de
los factores neurotrficos presentes en el
SNC postnatal.
Por esas fechas Barde y su grupo purificaron un nuevo factor trfico, presente
en cerebro porcino. Un poco ms tarde,
Nieto Sampedro y colaboradores demostraron la presencia de esa clase de factores en el cerebro adulto, donde probablemente median la plasticidad sinptica
durante la sinaptognesis reactiva. Desde
entonces, estos resultados se han ratificado y extendido. Merced a la madura-

cin de la neurobiologa molecular se han

purificado, clonado y secuenciado nuevos factores trficos. Ha comenzado su
agrupacin sistemtica en familias con
estructuras y actividades biolgicas afines.
De los avances recientes para elucidar la accin de los factores neuritognicos el ms significativo ha sido la vinculacin de los modos de accin de las
protenas neuritognicas con los de los
factores trficos. Se lo debemos a Walsh
y su equipo. Descubrieron que las protenas de adhesin intercelular con actividad neuritognica operaban a travs un
dominio compartido con la tirosn-quinasa del receptor del factor de crecimiento fibroblstico, FGF.

Iones calcio
Aunque se conocen ya las lneas generales del mecanismo de accin de los
factores neurotrficos, quedan por esclarecer aspectos moleculares. La unin de
un factor a su receptor, una macromolcula con actividad enzimtica tirosnquinasa, inicia una cadena de reacciones en la neurona que comienza con la
activacin, por autofosforilacin, de la
tirosn-quinasa receptora. Se trata del
primer paso en una secuencia de fosforilacin de protenas, implicadas en la
regulacin de la concentracin intracelular del Ca2+.
Debe tenerse en cuenta que la regulacin exacta de los niveles de Ca2+ intracelular resulta crtica, pues repercute en
procesos neurales bsicos, frecuentemente contradictorios: metabolismo,
aprendizaje y apoptosis. Bastan una mnimas diferencias en los niveles de calcio
para que la clula viva o muera. La homeostasis del Ca2 est rigurosamente con-

5. LOS COMPONENTES MAS CARACTERISTICOS de las sinapsis maduras del

MANUEL NIETO SAMPEDRO

hipocampo de mamferos adultos son las densidades postsinpticas (DPS) en dendritas y

soma y las vesculas presinpticas (V) en los terminales axonales.

trolada por mltiples sistemas dotados

de la precisin necesaria.
Volviendo a la relacin entre aprendizaje, memoria y factores de crecimiento, la concentracin de Ca2+ es el
punto de confluencia de la potenciacin
sinptica de larga duracin, LTP, y de la
polimerizacin y organizacin del citoesqueleto, o sea, del crecimiento de neuritas. Una actividad neuronal normal
mantiene la produccin normal de factores neurotrficos; un tratamiento con
niveles fisiolgicos de factores neurotrficos aumenta la eficacia sinptica.
Dos son las fuentes principales de factores de crecimiento: las clulas postsinpticas (otra neurona, una clula muscular o una clula glandular) y las clulas
gliales. Importa saber que la actividad
biolgica de los factores trficos requiere,
a menudo, la colaboracin de dos de ellos
al menos, de origen celular complementario.
En las clulas postsinpticas, la produccin de factores de crecimiento viene
regulada por la inervacin y por su consecuencia, la actividad elctrica. La produccin trfica decae cuando culmina la
inervacin, para aumentar tras la denervacin parcial o total. Ello explica porqu en el SNC los brotes axonales slo
crecen hasta distancias cortas y porqu,
cuando se facilita su crecimiento hasta
distancias ms largas, los terminales no
se adentran en el tejido del SNC: despus de una lesin, los brotes axonales
de origen local repueblan rpidamente
los sitios postsinpticos vacantes, deteniendo la produccin de factores de crecimiento por las clulas desaferentadas.
Veamos qu acontece con la gla, la
otra fuente principal de factores de crecimiento. Tras una lesin de la corteza
entorrinal, el curso temporal de la astrocitosis en el hipocampo mantiene una
estrecha correlacin con el curso temporal del aumento de los factores neuritognicos en esta estructura, as como con

Mente y cerebro 03/2003

77

TIEMPO POR CUADRANTE

(SEGUNDOS)

MANUEL NIETO SAMPEDRO

6. LA POTENCIACION DE LARGA
a

40
30
20
10
0

AMPLITUD
(TANTO POR CIENTO)

140

100

60
0

40
80
TIEMPO (MINUTOS)

la cintica de neuritognesis de las fibras

comisurales.
Hasta hace muy poco, slo podan
obtenerse datos indirectos sobre las clulas productoras de factores y las clulas
diana de la accin de estos pptidos. Se
recababan a travs de experimentos sencillos, en los que se examinaba por un
lado, in vivo, la anatoma de la respuesta
celular y por otro, in vitro, la produccin de factores de crecimiento. En la
actualidad, sin embargo, tras el clonaje
de muchos factores trficos y de sus
receptores, se puede comprobar directamente su lugar de produccin y accin,
mediante experimentos de hibridacin
in situ.

Etapa final
La etapa final de la renovacin de sinapsis corresponde a la maduracin de los
nuevos contactos sinpticos. En la unin
neuromuscular, la agrina, protena de la
membrana basal, induce la agrupacin
de los receptores del neurotransmisor
acetilcolina en la membrana postsinp-

78

DURACION (LTP) en el hipocampo

ocurre concomitantemente con el
aprendizaje. La ilustracin recoge los
resultados de un ensayo con los animales
de experimentacin entrenados a nadar
en una piscina circular llena de una
solucin acuosa opaca. Para descansar
deben encontrar la plataforma sumergida
(arriba, en rojo). Las trayectorias seguidas
por los animales (lnea irregular, arriba) se
registran con una cmara de televisin
acoplada a un ordenador que calcula el
tiempo que el animal permanece en cada
cuadrante (histograma central). Si la
plataforma se retira, los animales
entrenados nadan predominantemente en
el cuadrante donde la plataforma sola
estar (izquierda). Los animales a los que se
ha implantado una cnula que infunde
intraventricularmente un antagonista del
cido N-metil-D-asprtico no parecen
aprender, a juzgar por la naturaleza no
dirigida de sus trayectorias de natacin.
La falta de aprendizaje se refleja en que
nadan tiempos equivalentes en los cuatro
cuadrantes. Las ratas entrenadas que han
aprendido la localizacin de la plataforma
(abajo), presentan LTP en la proyeccin
entorrinal al giro dentado. El antagonista
D,L-APV (5-aminofosfonovalerato)
bloquea la induccin de LTP.

tica. Adems, despus de axotomizar las

neuronas motoras, los componentes de
la membrana basal del msculo previamente inervado pueden, por s solos,
acotar el sitio preciso donde los terminales regenerativos van a formar los nuevos contactos. En este caso, la membrana basal del msculo dirige tambin la
formacin y diferenciacin de uniones
neuromusculares maduras, con aparicin de vesculas presinpticas y de plegamientos postsinpticos.
El sistema nervioso central carece de
lmina basal propiamente dicha. Pero la
agrina y los abundantes proteoglicanos
extracelulares podran desempear un
papel anlogo, organizando la formacin de nuevas sinapsis. De hecho, el
cerebro contiene molculas solubles
capaces de inducir la aparicin de caractersticas postsinpticas en la membrana
basal del msculo.
Las estructuras ms arquetpicas de una
sinapsis madura en el SNC son los paquetes de neurotransmisor, las vesculas presinpticas de los terminales axonales y

las densidades postsinpticas (DPS) en

las espinas dendrticas.
Cuando observamos al microscopio
electrnico el SNC adulto, aparecen resaltadas las DPS. Esta estructuras subsinpticas muestran, durante la renovacin de sinapsis, el dinamismo de las
sinapsis a las que pertenecen. Segn el
lugar que ocupe en el SNC, cuando una
sinapsis pierde su componente presinptico la DPS correspondiente se conservar o desaparecer a las pocas horas
de la deaferentacin.
Lo mismo que las sinapsis, las DPS
se hallan implicadas en un ciclo de renovacin, cuyos estadios intermedios se
aprecian al microscopio electrnico. Uno
de estos estadios es una DPS con perforaciones e indentaciones mltiples,
que probablemente se degrada en pequeos fragmentos, cada uno de los cuales
originar una nueva espina dendrtica y,
tal vez, una nueva sinapsis.

Seales muy breves

causan efectos duraderos
La renovacin sinptica podra desempear un papel clave en los procesos de
aprendizaje y memoria. En ambos, las
pruebas experimentales y la propia historia personal nos dicen que los efectos
de estmulos de muy corta duracin pueden persistir largo tiempo. Percepciones
que duraron segundos o dcimas de
segundo en un momento de nuestra vida
se recuerdan muchos aos ms tarde.
La formacin de sinapsis y su renovacin constituyen el engrama, o registro neural de larga duracin. Las cuestiones principales del aprendizaje y la
memoria son los mecanismos de su formacin y modificacin, o sea, la traduccin de un estmulo breve en un registro duradero modificable. El estmulo
que inicia la renovacin natural de sinapsis es una estimulacin fisiolgica, elctrica, repetida, que activa una sinapsis
hebbiana. El mismo proceso que refuerza
la eficacia de esa sinapsis, debe traducirse en un cambio morfolgico en un
momento posterior. Esta opinin es simplemente una preferencia personal, que
me parece razonable. Propuesta ya por
Cajal a principios del siglo XX, la comparten ahora numerosos investigadores.
La sinapsis hebbiana se llama as
en honor de Donald Hebb. En 1949, Hebb
postul que una sinapsis que se usa repetidamente, se refuerza, adquiere mayor
eficacia. As reforzada, su umbral de
estimulacin desciende, es decir, para ser
activada la sinapsis necesita estmulos
de menor intensidad que los necesarios
originalmente; o, recibiendo el mismo

Mente y cerebro 03/2003

estmulo, produce una respuesta de mayor

amplitud.
En 1973 Bliss y su equipo acometieron registros electrofisiolgicos de neuronas del giro dentado del conejo estimuladas repetidamente a travs de la
corteza entorrinal. Descubrieron cambios
sinpticos acordes con los postulados
por Hebb. Denominaron a ese proceso
potenciacin de larga duracin (LTP,
long term potentiation). Contamos ya
con un arsenal de pruebas que asocian
con la LTP el mecanismo de almacenaje
de algunos tipos de memoria, particularmente en el hipocampo. Otras sinapsis de lugares del SNC diferentes, as
como sinapsis inhibitorias, pueden
potenciarse tambin. Por fin, parece muy
probable que la LTP constiuya uno de
los primeros pasos en la renovacin de
sinapsis.

contrario, contribuyen muy poco a la

despolarizacin postsinptica, porque
en el potencial de reposo de la membrana el canal asociado a este receptor
se ebcuentra bloqueado por iones Mg2+.
Sin embargo, cuando se producen estmulos repetidos que despolarizan la
membrana postsinptica, el Mg2+ se disocia del receptor de NMDAque, libre, facilita el paso a iones Ca2+ y Na+. Por tanto,
el receptor de tipo NMDA puede considerarse un detector molecular de coincidencia voltaje-dependiente, que permite la entrada de Ca2+ en la neurona
postsinptica cuando la actividad aferente sucede en conjuncin con la despo-

larizacin. Aunque se acepta que la LTP

se inicia postsinpticamente, se discute
la contribucin e importancia de los cambios en la eficacia del aferente presinptico.
Gracias a la disposicin anatmica de
los circuitos neuronales del hipocampo
y de los aferentes de la corteza entorrinal, un tren de estmulos corticales inicia una estimulacin recurrente, repetitiva del circuito con la frecuencia adecuada
para inducir LTP. Para reforzar la transmisin sinptica resultan imprescindibles la despolarizacin y el aumento de
los niveles de Ca2+ intracelular postsinpticos.

Bases bioqumicas de la LTP

La LTP se induce convenientemente
mediante la activacin simultnea de
una poblacin de sinapsis a frecuencias
entre 20 y 200 hertz. Esta estimulacin
tetanizante aporta el requerimiento esencial de Hebb: actividades concomitantes pre y postsinpticas. La fuerte despolarizacin de la neurona postsinptica
ocurre en un momento en el que an
queda en la sinapsis una concentracin
del neurotransmisor liberado, suficiente
para actuar sobre los receptores postsinpticos.
En el hipocampo, las sinapsis capaces de potenciacin son excitatorias y
glutamatrgicas. Utilizan, pues, el glutamato como neurotransmisor. El glutamato liberado en los terminales axonales acta sobre dos tipos de receptores
coexistentes en las espinas dendrticas:
los de tipo AMPA (que responden preferentemente al agonista AMPA) y los
de tipo NMDA (que responden preferentemente al agonista NMDA, N-metilD-aspartato).
En la transmisin sinptica habitual,
la llegada de un potencial de accin al
terminal axonal induce la liberacin de
glutamato; ste al actuar sobre los receptores postsinpticos de tipo AMPA provoca el paso de corriente postsinptica
despolarizante a travs de canales de
Na+. Los receptores tipo NMDA, por el

MANUEL NIETO SAMPEDRO

7. LOS ASTROCITOS PRESENTES EN

EL HIPOCAMPO de una rata adulta
normal se denominan astrocitos en
reposo. Sus mltiples prolongaciones estn
en contacto ntimo con neuronas y
capilares sanguneos
Mente y cerebro 03/2003

79

Sin embargo, dos procesos subsecuentes parecen esenciales para asegurar la durabilidad de la potenciacin.
Primero, la regulacin adicional de los
niveles de Ca2+ intracelular, que se logra
por activacin de receptores metabotrpicos, que afectan al metabolismo. El
segundo es la activacin de reguladores
de transcripcin y sntesis de protenas.
En ausencia de ambos, el reforzamiento
sinptico dura muy poco, menos de 1
hora.
La activacin de receptores metabotrpicos desencadena cascadas enzimticas intracelulares, mediadas por mensajeros secundarios: Ca2+, AMP cclico,
GMP cclico y productos de la degradacin de fosfolpidos, como inositol fosfatos y cido araquidnico. Cuando se
permite que el proceso de LTP contine
sin perturbaciones, la elevada concentracin intracelular de Ca2+ activa las
proteinquinasas, enzimas implicadas en
la fosforilacin de protenas. Algunas de
estas protenas son factores de transcripcin que requieren la fosforilacin
para cumplir su funcin.
Entre las quinasas que han despertado
mayor atencin deben mencionarse la
proteinquinasa C presinptica (PKC) y
la proteinquinasa II-dependiente de Ca2+
y calmodulina (CaMKII), una protena
postsinptica abundante en las espinas
dendrticas. Para la consolidacin de la
memoria de larga duracin el factor de
transcripcin crtico es CREB, fosforilado por la CaMK IV en respuesta a factores de crecimiento, y por la proteinquinasa A dependiente de AMP cclico.
Por ltimo, la investigacin reciente
acaba de subrayar la importancia de una
tirosinquinasa, capaz de fosforilar los
receptores de glutamato tipo NMDA
durante la induccin de LTP.
Primero en el cerebelo, y luego en el
hipocampo, se observ un fenmeno electrofisiolgico equivalente, aunque opuesto a la LTP. Nos referimos a la depresin
sinptica de larga duracin (LTD, de
long term depression). La LTD revierte
la potenciacin de las sinapsis sometidas a LTP mediante un mecanismo notablemente similar al que induce LTP.
Necesita tambin una elevacin en el
nivel de Ca2+ intracelular y la estimulacin prolongada (3 a 15 minutos), en este
caso a bajas frecuencias (1 a 2 hertz).
Sin embargo, el aumento en la concentracin de Ca2+ intracelular es mucho
menor que tras la estimulacin tetanizante. Por eso mismo, en lugar de activarse las quinasas, interviene la calcineurina, una fosfatasa con alta afinidad
para Ca2+, lo que conduce a la defosforilacin especfica de protenas. La depre-

80

sin sinptica de larga duracin podra

guardar relacin con el olvido selectivo,
un fenmeno psicolgico fundamental
y tema de viva discusin e inters.

Potenciacin sinptica
y cambios morfolgicos
Aunque la correlacin entre LTP, aprendizaje y variaciones en el nmero y morfologa de las espinas dendrticas se
conoce desde hace varios aos, tard en
lograrse una prueba directa de dicha vinculacin. Segn parece ahora, los cambios morfolgicos postsinpticos constituyen una consecuencia razonable de
la sntesis de protenas, requerida en la
clula postsinptica para estabilizar la
LTP.
Menos obvio, sin embargo, resulta el
mecanismo de comunicacin entre el
componente postsinptico y el presinptico. Dos mensajeros retrgrados,
capaces de informar al terminal presinptico sobre el estado del componente
postsinptico, son el xido ntrico y el
cido araquidnico. Producido el primero por una sintasa dependiente de Ca2+
y calmodulina, se genera el segundo por
la fosfolipasa A2, tambin dependiente
de Ca 2+ . Ambos mensajeros parecen
actuar incrementando la liberacin del
neurotransmisor.
A partir de aqu, los posibles mecanismos de induccin de cambios morfolgicos sinpticos asociados a LTP
pertenecen todava al terreno de las hiptesis. La sntesis de factores neurotrficos aumenta drsticamente tras una estimulacin capaz de producir LTP, aumento
que persiste desde 24 horas hasta 7 das
tras estimulacin epileptiforme.
El autor de este artculo y sus colaboradores plantearon la posibilidad de
que las DPS creccieran por adicin de
material y que, alcanzado un tamao
mximo, se fragmentaran, lo que equivale a la divisin de las espinas dendrticas y la generacin de nuevos sitios
postsinpticos desocupados. Un sitio
postsinptico desocupado o inactivo es
un lugar donde se intensifica la sntesis
de factores neurotrficos.
Supusieron, adems, que las estimulaciones capaces de causar LTP promoveran tambin la renovacin de sinapsis y aumentaran el nmero de espinas
desocupadas. Los factores liberados en
estas espinas, por s solos o asociados a
glicosaminoglicanos u otras protenas,
despliegan la actividad neuritognica
necesaria para inducir la iniciacin de
brotes axonales, destinados a ocupar las
espinas vacas.
Adase a ello que una protena de
vesculas sinpticas implicada en la libe-

racin de neurotransmisor, la sinaptotagmina, promueve experimentalmente

la formacin de filopodios. Estas estructuras, ricas en actina, son tpicas de conos
de crecimiento presinpticos; as, la elevacin de la actividad presinptica conducira a niveles altos tanto de Ca2+ como
de sinaptotagmina, que seran capaces
de inducir la formacin de brotes ultraterminales, el tipo de brote axonal ms
frecuente en el SNC. Por el contrario, la
estimulacin a baja frecuencia inductora de LTD produce niveles de Ca 2+
bajos, si bien capaces de activar la calcineurina que, a su vez, causa la retraccin de los filopodios de los conos de
crecimiento axonal.
Muy probablemente, la clave de la traduccin de experiencias conductuales
en cambios morfolgicos est en la convergencia de los niveles de Ca2+ controlados por la actividad elctrica
(mediada por canales inicos regulados
por neurotransmisor) y por seales metablicas o de crecimiento (reguladas por
receptores metabotrpicos o factores de
crecimiento).
MANOLO AADE UN BREVE
PUNTO FINAL RECAPITULADOR

MANUEL NIETO SAMPEDRO es profesor

de investigacin del Consejo Superior de
Investigaciones Cientficas, en el departamento de plasticidad neural del Instituto
Cajal de Madrid. Licenciado en ciencias qumicas por la Universidad de Madrid, se doctor en bioqumica y microbiologa en el
Instituto Nacional de Investigaciones Mdicas
de Londres en 1971.

Bibliografa complementaria
HISTOLOGIE DU SYSTME NERVEUX DE LHOMME
VERTBRS. S. Ramn y Cajal., vol.
II. Editado por el CSIC, Madrid, captulo
36, pgs. 863-890; 1952.

AT DES

B RAIN F UNCTION , S YNAPSE R ENEWAL AND

P LASTICITY . C. W. Cotman y M. Nieto
Sampedro en Annual Review of Psychology,
vol. 33, pgs. 371-401; 1982.
CELL BIOLOGY OF SYNAPTIC PLASTICITY. C.
W. Cotman y M. Nieto Sampedro en Science,
vol. 225; pgs. 1287-1294; 1984.
LTP AND LTD: DINAMIC AND INTERACTIVE
PROCESSES OF SYNAPTIC PLASTICITY. R. C.
Malenka, en The Neuroscientist, vol. 1, pgs.
35-42; 1995.
PLASTICIDAD NEURAL: DEL APRENDIZAJE A LA
REPARACIN DE LESIONES. M. Nieto Sampedro
en Arbor, n.o 602; pgs. 89-126; 1999.

Mente y cerebro 03/2003