Tema 5

SNTESIS DE FRMACOS CON

ESTRUCTURA
HETEROCCLICA
CONDENSADA CON BENCENO

1 Anillos pentagonales con un heterotomo condensados

con benceno: Indoles
2.

Anillos pentagonales con dos heterotomos

condensados
con
un
anillo
de
benceno:
Bencimidazoles

3. Anillos hexagonales con un heterotomo condensados

con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas
4. Sntesis de frmacos que contienen anillos hexagonales
con dos heterotomos condensados con un benceno y
compuestos
relacionados:
Benzopiridazinas
y
benzopirimidinas
5. Sntesis de frmacos que contienen anillos heptagonales
con dos heterotomos condensados con benceno:
Benzodiazepinas
2

1. Anillos pentagonales con un heterotomo

condensados con benceno: Indoles

N
H

SNTESIS DE INDOLES
Sntesis de Fischer
Arilhidrazona + cido mineral o de Lewis

extrusin de NH3 con cierre simultneo del anillo

Ruta de mayor aplicacin en la sntesis de frmacos a

partir de precursores no heterocclicos
R1
N N
H
Arilhidrazona

R2

R1

PPA, AcH
BF3, ZnCl2, etc.

R2

- NH3

N
H
Indol

Mecanismo probable de la sntesis de Fischer

Retrosntesis

R1

R1
R2

N
H

N NH2
H
Fenilhidracina

R2

1. Formacin de la hidrazona
2. Protonacin
3. -Eliminacin
4. Ruptura del enlace N-N
5. Recuperacin de la aromaticidad en el anillo de
benceno y ataque nucleoflico sobre la imina
6. Extrusin del amoniaco

1. Formacin de la hidrazona
R1
+
O

N NH2
H

R1

- H2O

R2

N N
R2
H
Fenilhidrazona

Fenilhidracina

2. Protonacin

R1
N N
H

R2

R1

H
catlisis
cida

N N
H H

R2

3. -Eliminacin
H R1

R1

-H
N N
H H

R2

N
H

N
H

R2
5

4. Ruptura del enlace N-N

H

R1
N
H

N
H

R1
NH HN

R2

R2

5. Recuperacin de la aromaticidad en el anillo de benceno

y ataque nucleoflico sobre la imina
H

R1

R1
-H
NH HN

R2
N NH
H

R2

6. Extrusin del amoniaco

R1

R1
R2
N NH
H

R1

- NH3

H
N R2
H

NH2

R2
N
H

Aplicacin:
Sntesis de la indometacina (primer antiinflamatorio no esterodico)
CH2COOCH3

H3CO
O

N NH2
H

- H2O

CH3

CH2COOCH3
NaOH
N
H

N N
H
CH2COOH

H3CO

CH3

CH3

(CH3)3COH
cat

CH3

N
H

CH2COOC(CH3)3

H3CO

CH2COOCH3
HCl

H3CO

H3CO

CH2COOC(CH3)3

H3CO
HNa

N
H

H3CO

CH3
Cl

CH3
O

Cl

COCl

O
Cl

CH2COOH
N

calor

CH3

Indometacina

O
O

calor
H

OH
O

H
7

1.

Anillos
pentagonales con un
condensados con benceno: Indoles

heterotomo

2.

Anillos pentagonales con dos heterotomos

condensados
con
un
anillo
de
benceno:
Bencimidazoles

3. Anillos hexagonales con un heterotomo condensados

con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas
4.

Sntesis de frmacos que contienen anillos

hexagonales con dos heterotomos condensados con
un
benceno
y
compuestos
relacionados:
Benzopiridazinas y benzopirimidinas

5.

Sntesis de frmacos que contienen anillos

heptagonales con dos heterotomos condensados con
benceno: Benzodiazepinas

2. Anillos pentagonales con dos heterotomos

condensados con un anillo de benceno: Bencimidazoles
N

+
N
H
Benceno

Imidazol

N
H
Bencimidazol

Compuestos con aplicacin teraputica

- Antihelmnticos
- Neurolpticos
- Antiemticos
- Antiulcerosos
- Antihistamnicos

Representacin
numerosa y
variada

 Estrategia sinttica
Sntesis de Philips
Condensacin de o-fenilendiaminas
+
cidos carboxlicos o derivados
N

NH2

N
H

NH2

HO

Bencimidazol

o-fenilendiamina

- Una de las ms utilizadas

10

 Aplicacin de la sntesis de Philips

OBTENCIN DEL CLEMIZOL (antihistamnico H1)
NH2

NH3

O
+

NH2

O
+

CH2Cl

CH2Cl
O

NH2

HO

control cintico
calor control
termodinmico
N
CH2Cl
N
H

1. NaOH
2. Cl

CH2Cl
CH2Cl

N
CH2

Cl

Clemizol
11

1.

Anillos
pentagonales con un
condensados con benceno: Indoles

heterotomo

2.

Anillos pentagonales con dos heterotomos

condensados
con
un
anillo
de
benceno:
Bencimidazoles

3. Anillos hexagonales con un heterotomo condensados

con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas
4.

Sntesis de frmacos que contienen anillos

hexagonales con dos heterotomos condensados con
un
benceno
y
compuestos
relacionados:
Benzopiridazinas y benzopirimidinas

5.

Sntesis de frmacos que contienen anillos

heptagonales con dos heterotomos condensados con
benceno: Benzodiazepinas
12

3. Anillos hexagonales con un heterotomo condensados

con benceno:
Quinolinas e Isoquinolinas
3.1. Quinolinas
3.2. Isoquinolinas

2
8

1
Q uinolina

+
N

N 2

7
8

Isoquinolina

- Frecuentes en la naturaleza
- Sintetizados para explotar su posible actividad teraputica
13

3.1. QUINOLINAS

Se estudiarn
Estrategias generales de sntesis
Quinolinas de inters teraputico
A. Quinolinas antipaldicas
B. Quinolonas antibacterianas

R1

N
H

R2

O
5
4

R1

N
Antimalricos

4-quinolonas

4-hidroxiquinolenas

NH

OH
R1

COOH

N
R2
Quinolonas antibacterianas
8

14

 ESTRATEGIAS GENERALES DE SNTESIS

Habitualmente: anilinas + sintones tricarbonados

NH2

- Sntesis de Combes
Anilina + compuestos 1,3-dicarbonlicos
intermedios que pueden ciclarse
- Sntesis de Conrad-Limpach-Knorr
Anilina + -cetosteres 2- o 4-quinolonas

- Sntesis de Skraup
Anilina + compuesto carbonlico ,-insaturado
producto de adicin Ciclacin en medio cido y
oxidacin

15

 Sntesis de Combes

O
NH2

HO

calor
- H2 O

H
N
H

SEari H+
N
H

R
H

R
R

OH
R

OH2

OH

- H2 O

SEar
intram

N
H

N
H

H
R

R
- H2 O

-H
N
H

16

 Sintesis de Conrad-Limpach-Knorr
OEt

OEt

O
R

calor
R

SEari

H
OEt

T amb

4-quinolona

O
calor
NH2

R
R

calor
N
H

-H O
2

2-quinolona
N

17

 Sntesis de Skraup
H

H
O

H2SO4

calor

NH2

ox
N
quinolina

N
H
18

Mecanismo de la
sntesis de Skraup

O
H

O
H

H2N
N

N
H

H
OH

OH

-H
H

N
H

N
H

OH

Michael

NH2

- H2O

SEari
N
H

N
H

N
H
Dihidroquinolina
19

QUINOLINAS DE INTERS TERAPUTICO

A) QUINOLINAS ANTIPALDICAS
B) QUINOLONAS ANTIBACTERIANAS

R1

N
H

R2

O
5
6

R1

N
antimalricos

4-quinolonas

4-hidroxiquinolenas

NH

OH
R1

R1

COOH

N
8
R2
quinolonas antibacterianas

20

A) QUINOLINAS ANTIPALDICAS

Simplificacin del alcaloide quinina

- Cloroquina

HO
CH3O

- Primaquina
- Pamaquina

CH3
NH CH (CH2)3NEt2

Quinina

Alcaloide mayoritario de la
corteza de la quina

Cloroquina

Cl

H3CO
N
NHR

Pamaquina =

CH(CH2)3NEt2

Primaquina =

CH(CH2)3NH2

Pamaquina
primer antipaldico sinttico
precursor de la primaquina
21

CLOROQUINA (4-amino-7-cloroquinolina)
Uno de los antimalricos ms eficaces
Estrategia sinttica:
Sntesis de Conrad-Limpach-Knorr
OEt
- H2O

O
Cl

NH2

CO2Et

Cl

EtO

OH

O
-EtOH
N

CO2Et

Cl

CO2Et

Cl

1. NaOH
2. calor

CH3
HN CH(CH2)3N(C2 H5)2

Cl

CH3
H2N CH(CH2)3N(C2 H5)2

Cl

CO2Et

OH
POCl3

Cl

Cl

Cloroquina

22

PRIMAQUINA y PAMAQUINA (8-amino-6-metoxiquinolinas)

Estrategia sinttica: sntesis de Skraup

H3CO
NH2

CHO

H3CO
Michael

H3CO
SEari
N
NO2 H

N
NO2 H

NO2

- H2O

calor

H3CO

H3CO

H3CO

ox

H3CO

H3CO
R Br
N

cat
NH2

N
NO2 H

N
NO2 H

H2

OH

N
NHR

NO2

Pamaquina =

CH(CH2)3NEt2

Primaquina =

CH(CH2)3NH2
23

QUINOLINAS DE INTERS TERAPUTICO

A) QUINOLINAS ANTIPALDICAS
B) QUINOLONAS ANTIBACTERIANAS

R1

N
H

R2

O
5
6

R1

4-quinolonas

4-hidroxiquinolenas

NH

OH
R1

N
antimalricos

R1

COOH

N
8
R2
quinolonas antibacterianas

24

B) QUINOLONAS ANTIBACTERIANAS
Utilidad teraputica: infecciones del tracto urinario
Mecanismo de accin:
Inhibicin de la replicacin y transcripcin del ADN
bacteriano Inhiben la sntesis de los cidos nucleicos
Ejemplos de quinolonas antibacterianas
O
O

O
COOH
Me

COOH

N
Et
cido nalidxico

N
Et

HN

HN

COOH

COOH
N

N
Et

cido pipedmico

cido oxolnico

COOH

N
HN

N
Et
25

Ciprofloxacino

Norfloxacino

Sntesis de la norfloxacina: Sntesis de Gould-Jacobson

F

EtO2C

Cl

CO2Et

NH2

EtO

OEt EtOH
Cl

O
F

CO2Et
N
H

CO2Et

SEari Cl

N
H
4-quinolona

O
F

1. HNa
2. CH3CH2 Br

Cl

1. NaOH
2. HCl

N
Et

COOH

CO2Et

Cl

N
Et

O
HN

NH

COOH

F
N
HN

N
Et

Norfloxacino

26

3. Anillos hexagonales con un heterotomo

condensados con benceno:
Quinolinas e Isoquinolinas
3.1. Quinolinas
- Cloroquina
Quinolinas
antipaldicas

- Primaquina

Quinolonas
antibacterianas

- Norfloxacina

- Pamaquina

3.2. Isoquinolinas
27

3.2. ISOQUINOLINAS
5

4
3

N2
8

Sistema presente en numerosos alcaloides

Derivados fisiolgicamente activos
alucingenos
agentes del SNC
hipotensivos
28

OPIO
Ltex de la adormidera
Contiene numerosos alcaloides
A) Alcaloides relacionados con la morfina
B) Derivados de 1-bencilisoquinolina:
H3CO
H3CO

Papaverina
OCH3
OCH3

29

 Papaverina

H3CO
N

H3CO
Papaverina

OCH3
OCH3

Principal

alcaloide

natural

de

tipo

bencilisoquinolnico
Obtencin: extraccin del opio o sntesis
Relajante de la fibra muscular lisa
En

la

teraputica

actualidad

carece

de

aplicacin
30

 PAPAVERINA

Estrategia sinttica: sntesis de Bischler-Napieralski

H3CO
H3CO

H3CO

O
CH2C Cl

NH2

H3CO

H3CO
H3CO

SEari
NH
O

CH2

OCH3
OCH3

H3CO

H3CO
H3CO

NH
HO

P2O5
- H2O
OCH3

OCH3

H3CO

H3CO
N

ox

OCH3
OCH3

H3CO

Papaverina

OCH3
OCH3
31

1.

Anillos
pentagonales con un
condensados con benceno: Indoles

heterotomo

2.

Anillos pentagonales con dos heterotomos

condensados
con
un
anillo
de
benceno:
Bencimidazoles

3. Anillos hexagonales con un heterotomo condensados

con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas
4.

Sntesis de frmacos que contienen anillos

hexagonales con dos heterotomos condensados con
un
benceno
y
compuestos
relacionados:
Benzopiridazinas y benzopirimidinas

5.

Sntesis de frmacos que contienen anillos

heptagonales con dos heterotomos condensados con
benceno: Benzodiazepinas
32

4. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN

ANILLOS HEXAGONALES CON DOS
HETEROTOMOS CONDENSADOS CON UN
BENCENO Y COMPUESTOS RELACIONADOS
4.1. BENZOPIRIDAZINAS

4.2. BENZOPIRIMIDINAS

Benzopiridazinas

N
N

N
N
Benzopirimidinas
33

4.1. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN

EN SU MOLCULA BENZOPIRIDAZINAS
5

N3

N2
8

1
Ftalazina

N
+

N
5

N2

1
Cinolina
34

 Hidralazina
- Ejemplo de frmaco que contiene un anillo de ftalazina
- Actividad antihipertensora
OH

O
CO2H
C H
O

H2NNH2
- 2 H2O

NHNH2

Cl
POCl3

N
N

NH
N

N
N

H2NNH2

N
N
Hidralazina
35

4.2. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA

BENZOPIRIMIDINAS

Prazosin: antihipertensivo
Mecanismo: -bloqueante postsinptico simpaticoltico
H3CO
H3CO

H3CO

1. Nitracin
2. ox

CHO

H2N

NH2

H3CO

NO2

H3CO

CO2H

NH2

1. NH3/calor
2 . H2/Pd
H
N

H3CO

O
H3CO
H3CO
H3CO

CONH2
N

- 2 NH3

OH
N

OH

POCl3

O
NH

H3CO
O
H3CO

Cl
N

H3CO
Cl

36

H3CO

Cl

H3CO

NH3/THF

H3CO

H3CO

Cl

Cl

NH2
NH

HN

NH

H3CO

N
O

H3CO

COCl

NH2
O
N
H3CO
H3CO

N
N

NH2

Prazosin
37

Mecanismo de formacin de la benzopirimidindiona

H3CO

H2N

NH2

NH2

H
N

H3CO

O
H3CO

CONH2

NH2

CONH2
H
N

NH2

H
N

NH2

H
O
NH2 - NH3
NH2

NH2
O
H
N

NH2

O H
NH2
NH

NH2
O

NH

H3CO

- 2 NH3

- NH3

H
N

O
NH

O
38

1.

Anillos
pentagonales con un
condensados con benceno: Indoles

heterotomo

2.

Anillos pentagonales con dos heterotomos

condensados
con
un
anillo
de
benceno:
Bencimidazoles

3. Anillos hexagonales con un heterotomo condensados

con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas
4.

Sntesis de frmacos que contienen anillos

hexagonales con dos heterotomos condensados con
un
benceno
y
compuestos
relacionados:
Benzopiridazinas y benzopirimidinas

5.

Sntesis de frmacos que contienen anillos

heptagonales con dos heterotomos condensados con
benceno: Benzodiazepinas
39

5.
Sntesis de frmacos que contienen anillos
heptagonales con dos heterotomos condensados
con benceno: Benzodiazepinas
Mecanismo de accin
Potencian el efecto del GABA, cido
g-aminobutrico
(principal neurotransmisor inhibidor
en el cerebro)

2
3

N
6

Actividad teraputica
Ansiolticos
Hipnticos
Relajantes musculares
40

Diacepam (Aneurol)
NH2

NH2

H2NOH

Cl

N OH

Cl
Ph

Ph
O

CH3
NH

CH3 Cl
N COCH

Cl

Cl

N OH

Cl

(CH3)2SO4

Cl

OH

Ph

Ph
CH3
O
N

CH3
O
N

NaOH

- HCl
N

Cl

Ph

Cl

Ph
CH3
O
N

H2
cat

Diazepam
N

Cl
Ph

41

Ripacepam
H3 C

H3 C

H3C

NO2

HNO3
N

N
CH2CH3

H3C
N
AlCl3

H2NCH2CO2Et

SOCl2
N

COOH

H3 C

O
C

Sn

N
CH2CH3

N
H3CH2C

COOH
N
CH2CH3

NO2

H3C

NO2

HCl

NH2
O
C

N
CH2CH3
H3C

NH2
C

COCl
N
CH2CH3

OEt
N

H
N

N
O

N
H3CH2C

42

 Sntesis del pirazol

H3 C

H 3C
1. NaOH

COOEt

N
CH2CH3

H2 N

2. H3O

COOH
N
CH2CH3

H 3C

H 3C
O

O
COOEt

HO
NH
CH2CH3

COOEt

43