FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS

TABLETAS

PARTE IV

QFB. Oscar Arturo Manzano Yescas

QFB. Marco Tulio Morales Delgado
Grupo Gylsa, S.A. de C.V.
Tel 56114565

INTRODUCCIN
Las tabletas son formas farmacuticas slidas de dosificacin unitaria, obtenidas por
compresin mecnica de granulados o de mezclas de polvos con uno o varios principios
activos, con la adicin, en la mayora de los casos, de diversos excipientes.
Las tabletas constituyen en la actualidad la forma farmacutica slida ms administrada
por va oral. Contienen uno o ms principios activos y diversos excipientes, llamados en
ocasiones coadyuvantes, y se obtienen por compresin de la mezcla resultante de unos y
otros. La forma, el tamao y el peso de los comprimidos pueden variar sensiblemente de
unos a otros. Por lo general, el tamao se sita entre 5 y 17 mm; el peso, entre 0.1 y 1.5
g, y la forma puede ser redonda, oblonga, biconvexa, ovoide, etc. (Fig.1) Sobre la
superficie pueden llevar una inscripcin y una ranura para fraccionarlos y facilitar as el
ajuste posolgico a las necesidades individuales.

Figura 1. Diversas Formas y Tamaos de Tabletas

CLASIFICACIN

Podemos clasificar a las tabletas de administracin oral en tres grupos:

1. Tabletas no recubiertas.
2. Tabletas recubiertas
a) Con recubrimiento de azcar.
b) Con recubrimiento de pelcula fina.
3. Tabletas especiales
a) Efervescentes
b) De disolucin en la cavidad bucal:
tabletas bucales y sublinguales
c) Con recubrimiento gastrorresistente o entrico
d) De capas mltiples
e) De liberacin controlada o modificada, que puede ser sostenida,
retardada o prolongada , lenta, rpida o acelerada, o pulstil
f) Masticables.

CARACTERSTICAS DE LAS TABLETAS

En la tabla 1, se enlistan algunas de las ventajas y desventajas de esta forma
farmacutica
Tabla 1. Ventajas y Desventajas de las Tabletas

Ventajas

Desventajas

Dosificacin Exacta

Pueden ser confundidas con dulces.

Fcil de Administrar

Formulacin limitada en algunas ocasiones:

Grandes dosis no pueden ser formuladas en
tabletas.

Aceptado por los pacientes (Conformidad) No pueden ser administradas en pacientes

que presenten vomito o que se encuentren
inconscientes.
Pueden controlar la actividad del activo.

Algunos pacientes pueden tener dificultad

de deglucin.

Estabilidad

Problemas en la uniformidad de contenido

(exactitud y precisin en la uniformidad de
contenido) para dosis bajas del frmaco.

Manufactura econmica

Biodisponibilidad comprometida (baja

solubilidad del frmaco; mal formulacin).

OBJETIVOS DE LA FORMULACIN DE TABLETAS

Preformulacin
El objetivo de los estudios de preformulacin es desarrollar un portafolio de
informacin detallada sobre el frmaco que sirva como un sistema de parmetros contra
los cuales la formulacin pueda ser realizada. En las investigaciones de la
preformulacin se disean e identifican las propiedades fisicoqumicas del principio
activo y excipientes y como estos, pueden influir en el diseo de la formulacin, mtodo
de manufactura, y propiedades farmacocinticas y biofarmacuticas.
Identidad y Pureza
El estudio de cualquier activo debe comenzar con la determinacin de identidad y
pureza. Tales pruebas son necesarias para identificar degradantes, contaminantes y
pueden incluirse pruebas organolpticas como color, olor y sabor. Otras pruebas aparte
de la valoracin que pueden ayudar a determinar la pureza de los compuestos, son:
Punto de fusin, rotacin especifica, pH, metales pesados, residuo de ignicin, etc. Las
impurezas pueden ocasionalmente afectar la estabilidad

Propiedades del Cristal y Polimorfismo

Muchas sustancias activas aparecen en ms de un forma polimorfa. La forma es
determinada por ciertas condiciones durante el paso de cristalizacin (Fig. 2).
Ocasionalmente los principios activos son precipitados de una manera tal que las
molculas no se organizan en ningn patrn de sistema, dando por resultado un polvo
amorfo. Es tambin posible que los slidos encierren solventes estequiometricamente
para formar solvatos.
Aunque son qumicamente idnticos, las diferentes formas polimorficas de los
compuestos estn asociadas con diferentes energas libres y por lo tanto poseen
diferentes propiedades fsicas que pueden impactar significativamente en el
funcionamiento del producto. Estas incluyen diferencias en la solubilidad y la
velocidad de disolucin (afectando la biodisponibilidad), estabilidad del estado slido
(afectando la potencia), caractersticas de deformacin (afectando la compactibilidad), y
el tamao de partcula y forma (afectando la densidad del polvo y las propiedades de
flujo). La forma con la energa ms baja es la ms estable.
La transformacin polimrfica puede ocurrir durante el proceso farmacutico, por
ejemplo en la reduccin del tamao de partcula, en la granulacin hmeda, en el secado
e igualmente durante el proceso de compactacin. Diferentes pruebas son empleadas
para determinar las propiedades del cristal incluyendo el anlisis trmico diferencial,
calorimetra diferencial de barrido, y difraccin de rayos X.

Figura 2. Cristal de Carbamazepina Obtenida de una Solucin Supersaturada.

Obtencin de polimorfos
La obtencin de los polimorfos es afectada por los siguientes parmetros.
1. Manipulando adecuadamente los ndices de cristalizacin
2. Naturaleza del disolvente
4

3. Temperatura
4. Velocidad de enfriamiento
5. Agitacin
6. Cantidad de disolvente usado
7. Pureza del disolvente
Desde el punto de vista biofarmacutico la importancia del polimorfismo reside en que
las distintas formas van a diferir entre si con relacin a la solubilidad, forma cristalina,
compactacin de los polvos, propiedades de flujo, estabilidad, hay que conocer el
polimorfismo porque puede ser necesario recurrir a las diferentes formas polimrficas
en relacin a la estabilidad y biodisponibilidad del medicamento (Fig. 3)

Figura 3. Diferentes Formas Polimrficas de la Carbamazepina.

Las formas polimrficas metaestables que son ms solubles, son ms biodisponibles. Al
trabajar con una forma polimrfica metaestable hay que tener en cuenta su falta de
estabilidad, hay que aadir sustancias a la formulacin que aseguren la estabilidad,
conocer el origen de la inestabilidad, origen del polimorfo en su forma metaestable para
5

que no se produzcan variaciones durante la formulacin, sustancias como la

Polivinilpirrolidona (PVP), el cido algnico o la Carboximetil celulosa (CMC)
confieren estabilidad. Si el origen de la inestabilidad es la oxidacin habr que aadir un
antioxidante, si es el crecimiento bacteriano un bacteriosttico.
En los medicamentos distinguiremos entre la apariencia externa y la estructura
interna. Segn la estructura interna la sustancia puede ser amorfa o cristalina. El
aducto molecular se forma en el proceso de cristalizacin de un medicamento a partir
de una disolucin. Qumicamente son iguales (clatratos, capas y estras), en los aductos
no hay unin estequiomtrica con el disolvente, en los aductos se producen variaciones
en las propiedades fsico qumicas.
Los polimorfos aparecen con frecuencia en esteroides y barbitricos. La presencia de
aductos influye en la biodisponibilidad y en la estabilidad con comportamientos
farmacolgicos diferentes.
Hbito cristalino; indica la apariencia externa de los cristales que depende de la
nucleacin del cristal y de el crecimiento cristalino. La cristalizacin puede ser lenta o
rpida; si es rpida y a partir de un gran nmero de ncleos los cristales que se forman
no tienen apariencia externa reconocible; pocos ncleos y crecimiento lento producen
cristales perfectamente reconocibles y formas bastante regulares. En la formacin de los
hbitos intervienen: sobresaturacin, condiciones de cristalizacin (grado de
enfriamiento, agitacin, presencia de cosolutos o codisolventes), variaciones en las
condiciones de cristalizacin.
Las formas cristalinas irregulares tambin se llaman alotriomorficas. Normalmente los
hbitos cristalinos se reconocen visualmente o por microscopa ptica segn el tamao
del cristal, hay cristales tubulares, planos, aciculares, en forma de aguja, prismticos. El
no reconocer el hbito cristalino puede llevar a que aparezcan cambios en la
biodisponibilidad, solubilidad y velocidad de disolucin sin una explicacin.
Tcnicas para la identificacin de formas cristalinas.
1.- Microscopa, para manejar esta tcnica es necesario tener conocimientos de
cristalografa, los polimorfos tienen estructura interna diferente, lo cual influye en las
propiedades pticas. Los cristales tienen formas isotrpicas y anisotrpicas. La
termomicroscopa consiste en usar un microscopio polarizante dotado de una platina
caliente o fra que permita visualizar la solubilidad de polimorfos, solvatos o clatratos,
ya que trabajamos con puntos de fusin diferentes. Tambin pueden identificarse por las
diferencias de color frente a los ncleos cruzados.
2.- Infrarojos; proporcionan informacin sobre la estructura y en particular de las
uniones intermoleculares por puentes de hidrgeno.
3.- Rayos X; los difractogramas de rayos X son propios de cada especie cristalina, es
uno de los mejores mtodos para identificar estructuras cristalinas, se emplea tambin
para ver la cristabilidad; no se obtiene informacin referente a la estructura qumica.
hay que tener en cuenta que es necesario llevar a cabo un pulverizado previo, y esto
puede dar lugar a cambios polimrficos.
6

4.- Mtodos trmicos; anlisis trmico diferencial, calorimetra diferencial de barrido,

anlisis gravimtrico trmico.
Anlisis trmico diferencial. Compara entre la temperatura de la muestra y la del
material de referencia, cuando ambas se calientan en un mismo horno comn a una
velocidad de calentamiento controlada. Los cambios de temperatura se deben a
transiciones de entalpa y pueden ser endotrmicos o exotrmicos y suceden durante los
cambios fsicos o qumicos de la sustancia que son detectadas por un mtodo
diferencial, desfase entre la muestra y la sustancia de referencia plasmado en un
termograma. El mtodo se aplica en fenmenos de solvatacin, transiciones
polimorficas, observacin de mezclas eutecticas, anlisis de pureza de sustancias
medicamentosas y para conocer estudios de estabilidad del medicamento.
Calorimetra diferencial de barrido . Mide la energa necesaria para que la sustancia
estudiada y la de referencia se mantengan a la misma temperatura, determinando as la
entalpa de fusin. Se detectan polimorfos, pureza de la sustancia y de los posibles
polimorfos.
Anlisis gravimtrico trmico. Determina la perdida de peso en funcin de la
temperatura a velocidad de calentamiento controlado, bsicamente cuantitativo.
Tamao de Partcula, Forma y rea superficial.

No hay caracterstica quiz ms importante en un frmaco que el tamao de partcula en

la determinacin funcional de una formulacin. Esto es particularmente cierto en los
casos donde el frmaco es pobremente soluble.
La reduccin del tamao de partcula (micronizacin) es a menudo utilizada para
incrementar la velocidad de disolucin. Las partculas pequeas presentan una gran rea
superficial por unidad de peso a la disolucin media y por lo tanto se disuelve ms
rpido que las partculas grandes. El tamao de partcula y el rea superficial, son dos
de las ms importantes propiedades determinantes en la velocidad de solubilidad del
frmaco as como la potencia y la biodisponibilidad. Son numerosos los ejemplos de
problemas de biodisponibilidad y bioequivalencia debido a un inapropiado tamao de
partcula del frmaco.
El tamao de partcula y la forma del cristal juegan un papel importante en la
homogeneidad en la mezcla de polvos y la fuerza del mezclado. La segregacin durante
el proceso de compactacin tiene un efecto significativo en el contenido de uniformidad
en el producto final. El tamao de partcula puede tambin afectar la estabilidad del
principio activo. El rea superficial es crtica para la interaccin de los excipientes en
las tabletas y pueden afectar grandemente la estabilidad. Los mtodos para determinar
el tamao de partcula y la forma incluyen la microscopia ptica, la microscopia
electrnica de barrido, anlisis de malla, y varios equipos electrnicos de contadores de
partculas. Otros mtodos estn disponibles para medir el rea superficial incluyendo
permeabilidad del aire y varias tcnicas de adsorcin de gases.

Caractersticas Reologicas del Polvo

Las caractersticas reologicas del polvo son extremadamente importantes en los
procesos farmacuticos El conocimiento real de la densidad del polvo del principio
activo as como de los excipientes es extremadamente til:

Proveen perspectivas en cuanto al tamao final de la tableta y el tamao y tipo

de equipo necesario para el proceso.

Anticipan problemas en la mezcla fsica del polvo y de la homogenidad del

granel y producto final por que las diferencias significativas en la densidad real
pueden resultar en segregacin.

Anticipan problemas en las propiedades de flujo, como las propiedades que son
afectadas por la densidad.

Identifican diferencias en lotes y materias primas de diferentes proveedores por

las diferentes formas polimorficas al exhibir diferentes densidades reales.

Una comparacin de la densidad real y densidad aparente y pueden dar informacin de

la porosidad total, porosidad interparticular e intraparticular.
El contenido de humedad y la higroscopicidad de los excipientes es particularmente
importante, durante el proceso del producto as como del producto final, la estabilidad
puede ser afectada. La higroscopicidad, los isotermas de humedad, el contenido de
humedad en equilibrio pueden ser determinados por anlisis termogravimetricos y
mtodos de titulacin por Kart-Fischer
Para la evaluacin de las propiedades de flujo son utilizados los siguientes mtodos.

Angulo de Reposo.
Densidad Aparente y Relativa.
ndice de Carr.
Velocidad de flujo.
Observacin directa de variacin de peso durante la corrida de tableteado.

La ltima meta del anlisis de flujo es identificar el polvo y la mezcla de polvos para
proveer la menor variacin de peso en el producto final
Solubilidad y Permeabilidad
En algunos casos, la velocidad de disolucin en el fluido gastrointestinal es el paso
lmite en la absorcin. Los requerimientos de bioequivalencia establecidos por la FDA
8

define la baja solubilidad como <5mg/mL en agua, y la lenta velocidad de

disolucin debe ser <50% en 30 minutos. Sin embargo la solubilidad del frmaco debe
ser considerada junto con la dosis; es decir, incluso un frmaco poco soluble que tiene
una dosis teraputica suficientemente pequea puede disolverse totalmente bajo
condiciones fisiolgicas
El Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (SCB) es un marco cientfico para
clasificar los principios activos en base a su solubilidad acuosa y su permeabilidad
intestinal. Cuando se combina con la disolucin del producto, el SCB toma en cuenta
tres factores principales que gobiernan la velocidad y el alcance de la absorcin del
frmaco a partir de formas posolgicas orales slidas de Liberacin Inmediata (LI):
disolucin, solubilidad y permeabilidad intestinal. Segn el SCB, los principios activos
se clasifican de la siguiente manera:
Clase 1: Alta solubilidad - Alta permeabilidad
Clase 2: Baja solubilidad - Alta permeabilidad
Clase 3: Alta solubilidad - Baja permeabilidad
Clase 4: Baja solubilidad - Baja permeabilidad
Adems, se clasifican las formas posolgicas orales slidas de LI por su disolucin
rpida o lenta. Dentro de este marco, cuando se cumplen ciertos criterios, se puede usar
el SCB como herramienta de desarrollo del frmaco.
Es posible que las diferencias observadas in vivo entre la velocidad y el alcance de la
absorcin de un frmaco en dos productos orales slidos farmacuticamente
equivalentes se deban a diferencias en la disolucin del frmaco in vivo. Sin embargo,
cuando la disolucin in vivo de una forma posolgica oral slida de LI es rpida en
relacin con el vaciamiento gstrico y el frmaco tiene alta permeabilidad, es poco
probable que la velocidad y el alcance de la absorcin del frmaco dependan de la
disolucin y/o el tiempo de trnsito gastrointestinal del frmaco.
Estudios de Compatibilidad Frmaco- Excipiente
El conocimiento de la interaccin del frmaco con los excipientes es esencial para la
formulacin inicial del producto. Puede tambin ser necesario ms adelante durante el
proceso de escalamiento, cuando se presentan los problemas, para determinar las
incompatibilidades existentes cuales afectan la fabricacin o la estabilidad. Las
interacciones frmaco-.excipiente son a menudo directamente relacionadas con la
humedad presente en uno u otro de los componentes o de la humedad a la cual la
formulacin esta expuesta durante el proceso de almacenamiento. Estos estudios son
siempre realizados a condiciones aceleradas de humedad y temperatura.
La evaluacin incluye.
1. Inspeccin visual de los cambios en color y textura

2. Cromatografa de Lquidos de Alta Resolucin (CLAR) y Cromatografa en

Capa Fina (CCF) son comnmente utilizados con muestras de control inicial
3. Anlisis trmico diferencial
Los estudios de compatibilidad son esenciales para la caracterizacin de las materias
primas y la formulacin final.

PARTES Y PROPIEDADES DE LAS TABLETAS

La parte central de una tableta es el ncleo. Las tabletas sin recubrimiento constan
nicamente de ncleo. El principio de fabricacin de los ncleos es simple, pero su
aplicacin plantea bastantes problemas habitualmente. No basta con colocar la cantidad
necesaria de polvo o granulado en la matriz de una tableteadora y compactarlo entre dos
punzones. Es preciso que ese polvo o granulado rena una serie de condiciones: por un
lado, las partculas han de aglutinarse suficientemente para resistir a golpes y
manipulaciones tras la compresin, y, a la vez, deben deslizarse sin resistencia por la
mquina y no adherirse a los punzones ni a otras partes; por otro lado, los comprimidos
tienen que disgregarse dentro del organismo para liberar el principio activo y disolverse
en los lquidos biolgicos para su absorcin. Adems, es muy importante que las
tabletas permanezcan estables fsica y qumicamente durante un determinado periodo de
exposicin al aire y a la luz, as como a ciertas temperaturas y grados de humedad. Por
ltimo, la aceptabilidad de las tabletas por el consumidor tiene igualmente una
relevancia nada desdeable. Esta es, de hecho, una razn fundamental para el
recubrimiento del ncleo con sustancias que, por ejemplo, oculten al paladar su sabor
amargo.
Por todos estos motivos, los principios activos requieren prcticamente siempre el
acompaamiento de excipientes y un tratamiento especial, la granulacin, para su
transformacin en tabletas mediante la compresin.

Excipientes
Diluentes
Los diluentes son sustancias con funcin de relleno, sin actividad farmacolgica,
utilizadas para alcanzar el tamao deseado de las tabletas. Se seleccionan en funcin de
las propiedades de compresin, la solubilidad, la capacidad absorbente, la alcalinidad o
10

acidez, etc. Uno de los diluentes ms utilizados es la lactosa, por su rapidez de

disolucin en agua y agradable sabor, pero sus propiedades de deslizamiento o flujo son
desfavorables. Otros excipientes de uso frecuente como diluentes son el almidn y la
celulosa microcristalina.

Tabla 2. Diluentes

Diluente

Comentarios

Carbonato de Calcio

Insoluble en agua (Cal-Carb, Millicarb, PharmaCarb,Sturcal)

Fosfato de Calcio Dibsico

Insoluble en agua, buenas propiedades de flujo,

disponible en forma anhidra (Cyfos, Calstar,
Calipharm, Emcompress)

Fosfato de Calcio Tribsico

Insoluble en agua (Tricafos, Tri-Cal, Tri-Tab)

Sulfato de Calcio

Insoluble en agua (Cal-tab, Compactrol)

Celulosa Microcristalina

Buenas propiedades de compresin, puede no

necesitar lubricantes, puede actuar como
desintegrante (Flocel, Microcel, Avicel, Emcocel,
Compactrol)

Celulosa Microcristalina Silificada

Combinacin de celulosa macrocristalina y

dixido de silicio. (Prosolv)

Celulosa Micronizada

(Elcema, Solka-Floc)

Dextratos

(Emdex)

11

Dextrosa

Azcar reductor, Higroscopico (Tebfine)

Fructosa

(Fluctofin)

Lactitol

(Finlac)

Lactosa Monohidratada

Diluente comnmente usado, Econmico,

participa en la reaccin de Millard (Fast-Flo,
Lactochem, Microtose, Pharmatose, Tablettose,
Zeparox.)

Carbonato de magnesio
Maltitol

(Maltisorb, Maltit)

Maltodextrina

(Glycidex, Lycatab,Maltrin)

Maltosa

(Advantose)

Manitol

Fcilmente soluble en agua, sabor fresco, uso en

tabletas masticables, (Pearlitol)

Cloruro de Sodio

Fcilmente soluble en agua

Sorbitol

(Parteck SI 400, Parteck SI 450)

Almidn

Utilizado tambin como agente desintegrante.

Almidn Pregelatinizado

Utilizado tambin como agente desintegrante.

(Lycatab, Pharma-Gel, Pre-Jel, Sepistab, Starch
1500, Stara 1500)

Azcar

Fcilmente soluble en agua, sabor dulce,

higroscpico, usado en conjuncin con lactosa

Azcar Compresible

(DINAC, Nutab)

Talco
Xilitol

Sabor Fresco (Xylifin, Xylitab)

Aglutinantes
Estas sustancias unen las partculas entre s cuando la sola presin no basta para
mantenerlas agrupadas en grnulos. Adems aumentan la resistencia a la ruptura de las
12

tabletas, pero reducen su velocidad de disolucin. Aunque pueden utilizarse en seco, en

general se agregan a la formulacin en solucin o dispersin para garantizar una
distribucin ms homognea. De entre los aglutinantes ms utilizados cabe destacar la
goma arbiga (acacia) y la gelatina como aglutinantes naturales, y de los sintticos, la
polivinilpirrolidona y ciertos derivados de la celulosa (metilcelulosa y
carboximetilcelulosa sdica y hidroxipropilmetilcelulosa).

Tabla 3. Aglutinantes
Aglutinantes

Concentracin en el
fluido de granulacin
(%p/v)

Comentarios

Goma Arbiga

Hasta 20

Produce grnulos muy duros.

Acido alginico

1-5

Carbomero

5-10

(Carbopol)

Carboximetilcelulosa Ca

5-15

(Nymcel)

Carboximetilcelulosa Na

5-15

(Nymcel) (Gelycel)

Celulosa Microcristalina

( F l o c e l , M i c r o c e l , Av i c e l ,
Emcocel, Vivacel)

Celulosa Micronizada

(Elcema, Solka Floc)

Etil Celulosa

1-3

(Aquacoat)

Gelatina

5-20

Forma geles con agua fra, por lo

tanto se usa en solucin tibia,
fuerte adhesivo.

Glucosa Liquida

Hasta 50

Goma Guar

1-10

Hidroxietil celulosa

2-6

(Cellosize)

Hidroxipropil celulosa

2-6

(Klucel, Methocel)

Hidroxipropil celulosa-baja
sustitucin

5-25

13

Hidroxipropilmetil celulosa

2-5

(Methocel, Pharmacoat)

Silicato de Aluminio y
Magnesio

2-10

(Pharmasorb, Veegum)

Maltodextrina

2-10

(Glucidex, Lycatab, Maltrin)

Metilcelulosa

1-5

(Celacol, Methocel)

Polidextrosa
Oxido de Polietileno
Povidona

(Litesse)
5
0.5-5

(Polyox)
Tambin conocida como PVP o
polivinilpirrolidona. Soluble en
agua y algunos solventes
orgnicos como el alcohol, puede
ser usado en granulaciones no
acuosas, muy comnmente
usado, material sinttico
( Povidona K29/32 USP 26,
FEUM 8a , Kollidon, Plasdone)

Alginato de Sodio

1-3

(Manucol)

Pasta de Almidn

5-25

Muy comnmente usado

Almidn Pregelatinizado

5-10

(Lycatab C, Pharma- Gel, Pre-Jel,

Sepistab, Starch 1500, Starx
1500)

Azcar

Higroscopico, las tabletas pueden

endurecer durante el
almacenamiento.

Agua

Apto para slidos que son

fcilmente solubles en agua.

Lubricantes y deslizantes
A veces se les denomina, de manera global, agentes antifriccin, pues una de sus
funciones principales consiste en reducir o eliminar la friccin entre la mezcla para
comprimir. Tambin actan como reguladores de flujo de la mezcla en la cmara de
compresin, lo que constituye propiamente su efecto deslizante. La accin lubricante
radica en la disminucin de la friccin entre las partculas durante la compresin,

14

mejorando as la transmisin de la fuerza de compresin en la masa de polvo o

granulado. El lubricante ms usado es el estearato de magnesio.
Tabla 4. Deslizantes
Deslizantes

Silicato de Calcio

Concentracin en la
Tableta (%p)
0.5-2

Celulosa Micronizada

1-2

Carbonato de Magnesio

1-3

Oxido de Magnesio

1-3

Silicato de Magnesio

0.5-2

Dixido de Silicio Coloidal

Comentarios

0.005-0.5

Almidn

2-10

Talco

1-10

(Elcema, Solka Floc)

Excelente deslizante
(HDKN20, Aerosil, Cab-o-sil)

Insoluble en agua pero no

hidrofobico.

Tabla 5. Lubricantes

Lubricantes

Estearato de Calcio
Acido Fumarico

Concentracin en la
Tableta (%p)
0.5 2.0
5.0

Comentarios

Insoluble en agua
Soluble en agua

Behenato de Glicerol

0.5 4.0

Insoluble en agua

Palmitoestearato de Glicerol

0.5 5.0

Insoluble en agua (Precirol)

15

Aceite Vegetal Hidrogenado

1.0-6.0

Insoluble en agua, puede ser

usado en conjuncin con talco
(Lubritab, Sterotex)

Luaril Sulfato de Magnesio

1.0 2.0

Soluble en agua tibia

Estearato de Magnesio

0.25 5.0

Insoluble en agua, excelente

lubricante, reduce la fuerza de
la tableta, prolonga los tiempos
de desintegracin y disolucin.

Polietilenglicol 4000 o 6000

2.0 5.0

Soluble
en
agua,
moderadamente efectivo,
tambin conocido como
macrogol (Carbowax)

Lauril Sulfato de Sodio

1.0 2.0

Soluble en agua, lubricante

moderado, a menudo empleado
en conjuncin con estearatos
(Empicol, Stearowet)

Estearil Fumarato de Sodio

0.5 2.0

Poco soluble en agua fra,

soluble en agua caliente (Pruv)

Almidn

2.0 10.0

Lubricante moderado

Acido esterico

1.0 3.0

Insoluble en agua

Talco

1.0 10.0

Insoluble en agua pero no

hidrofobico. Lubricante
moderado.

Estearato de Zinc

0.5 2.0

Insoluble en agua
.

Desintegrantes
Los desintegrantes se utilizan para acelerar la disgregacin del principio activo en el
agua y en los jugos gstricos, facilitando as su disolucin y absorcin. Esta funcin la
pueden ejercer en virtud de su solubilidad, mayor que la del principio activo; por
ejemplo, cuando este es un poco hidrosoluble. Tambin actan por su capacidad de
hinchamiento, favoreciendo la penetracin de los lquidos en el comprimido y la
separacin de los grnulos. Por ltimo, cuando los comprimidos son efervescentes, el
mecanismo de accin consiste en fomentar la liberacin de los gases previamente
incorporados- al contacto del comprimido con el agua, lo que conduce a su

16

disgregacin. Desintegrantes de uso frecuente son el almidn de maz o de papa, la

croscarmelosa, la crospovidona y el glicolato sdico de almidn.

Tabla 6. Desintegrantes.
Agente Desintegrante

Acido Alginico

Concentracin en la
Tableta (%p)

Comentarios

2-10

Dixido de Carbono

Creado in situ en las tabletas

efervescentes

Carboximetilcelulosa Calcica

1-15

(Nymcel)

Carboximetilcelulosa Sdica

1 -5

(Nymcel) (Gelycel)

Celulosa Microcristalina

Hasta 10

Para compresin directa, posee

algunas caractersticas de
lubricante ( Flocel, Microcel,
Avicel, Emcocel, Vivacel)

Celulosa Micronizada

5 15

(Solka Floc)

Croscaramelosa Sdica

0.5 5.0

(Ac-di-Sol, Solutab, Primellose)

Crospovidona

2.0 5.0

(Kolidon CL, Poliplasdone XL)

Docusato Sdico

0.5 1.0

Acta sobre todo como agente de

adherencia.

Goma Guar

2.0 8.0

Hidroxipropil celulosa bajasustitucin.

5-0 25.0

Silicato de Aluminio y
Magnesio
Metilcelulosa

2.0 10.0

Polacrilin Potasico

2.0 10.0

(Veegum)

2.0 10.0
Resina de Intercambio Cationico
(Amberlite IRP88)

17

Poloxamer

5.0 10.0

Povidona

0.5 5.0

(Povidona K29/32 USP 29

FEUM 8a , Kollidon, Plasdone)

Alginato de Sodio

2.5 10

(Manucol)

Glicina carbonato de sodio

Fuente de Dioxido de carbono en

las tabletas efervescentes.

Lauril sulfato de sodio

0.5 2.0

Principalmente como agente de

adherencia, pero ayuda a la
desintegracin (Empicol)

Glicolato Sdico de Almidn

2.0 8.0

(Explotab, Primojel, Glycolis)

Almidn

2.0 10.0

Almidones de papa y maz, son

ms frecuentemente usados.

Almidn Pregelatinizado

5.0 10.0

(Lycatab, Pharma-Gel, Pre-Jel,

Sepistab, Starch 1500, Starx
1500)

Tabla 7.Diluentes para Compresin Directa

Diluente

Nombre Comercial

Comentarios

18

Fosfato de Calcio Dibsico

Emcompress, Di-Tab

Fosfato de Calcio Tribsico

Tri-Tab

Insoluble en agua

Compactrol

Insoluble en agua

Sulfato de Calcio
Celulosa Microcristalina

Avicel, Emcocel, Vivacel, Alta compresibilidad, acta

Flocel, Microcel, Ciclocel como desintegrante.

Celulosa Micronizada

Elcema

Dextrosa

Emdex

Lactitol

Finlac DC

Lactosa
Anhidra Alfa
Anhidra Beta
Spray-Dried

Buenas propiedades de flujo,

alta densidad, insoluble en
agua.

Pharmatose DCL15
Pharmatose DCL21
Fast-Flow, Zeparox,
Pharmatose DC11
Cellactose

Buenas propiedades de flujo.

Lycatab, Maltrin

Soluble en agua, leve efecto

lubricante

Manitol

Pearlitol

Fcilmente soluble en agua

Sorbitol

Neosorb, Parteck SI 400,

Parteck SI 450

Almidn de Maz
Pregelatinizado

Starch 1500, Starx 1500 Desintegrante

Azcar-maltodextrina
coprecipitada

Des-Tab, Dipac, Un-Tab

Buenas propiedades de flujo,

sensible a la humedad.

Xylitab

Fcilmente soluble en agua.

Mezcla coprocesada de
Lactosa- Celulosa
Maltodextrina

Xylitol

Mtodos de Manufactura
La seleccin del proceso adecuado para fabricar tabletas ser determinado por las
propiedades reologicas del frmaco, por el nivel de dosis y la economa de la operacin.

19

Compresin Directa
Granulacin Hmeda
Granulacin Seca

Compresin Directa
Este mtodo consiste en comprimir la mezcla del frmaco y excipientes, los cuales
tienen propiedades de fluidez y compresibilidad, esto es mediante la velocidad de flujo
y la compresibilidad. (Fig.4)

Ingrediente (s)
Activo (s)

Deslizante

Diluente

Mezclado

Lubricante

Agente
Desintegrante
Compresin

Figura 4. Compresin Directa

Tabla 8. Ventajas y Desventajas de la Compresin Directa

Ventajas

Desventajas

20

Menor costo en instalaciones, tiempo,

equipos, energa y espacio.

Es crtico el origen de las materias primas:

exigencias de control de calidad.

Elimina problemas en el proceso de

granulacin debido a la humedad y
temperatura (va hmeda) y presin (va
seca)

Dificultad en alcanzar dureza en

comprimidos con alto contenido de
principio activo.

Facilita la desintegracin del comprimido

en las partculas originales del principio
activo.

Distribucin no homognea del principio

activo, en bajas dosis debido al mal
mezclado( es necesario el uso de mezclas
ordenadas).

Disminuye la disparidad de tamao de

partcula en la formulacin.

Aumento de tamao de partcula para

aumentar la fluidez del principio activo en
dosis altas (disminuye la velocidad de
disolucin) (necesidad de aglutinantes)

Proporciona mayor estabilidad fsica y

qumica frente al envejecimiento.

Sobrelubricacin por exceso de mezclado

(disminucin de la velocidad de disolucin)
Necesidad de precomprensin para
comprimidos con alto contenido de
principio activo.
Limitaciones para preparar comprimidos
coloreados.

Granulacin por Va Hmeda

Este mtodo consiste en humectar la mezcla de polvos con una solucin del aglutinante,
proporcionando cohesividad a los componentes de la formulacin, obteniendo una masa
hmeda que se pasa a travs de una malla para obtener un granulado hmedo, se seca
en un horno y se tamiza para despus mezclar con el lubricante y comprimirlo
finalmente. (Fig. 5).

21

Ingrediente (s)
Activo (s)

Aglutinante

Mezclado

Diluente

Solucin
Aglutinante

Agua

Granulacin

Secado

Tamizado

Mezclado

Deslizante
Lubricante

Compresin

Agente
Desintegrante

Fig. 5. Granulacin por Va Hmeda

Tabla 9. Ventajas y Desventajas de la Granulacin Va Hmeda.
22

Ventajas

Desventajas

Permite el manejo mecnico sin perder laTamao de partcula y solubilidad del

calidad de la mezcla.
principio activo (Afectando la Disolucin)
Mejora caractersticas de flujo de losDistribucin no uniforme de agentes
polvos: aumento de tamao y esfericidad deaglutinantes o desintegrantes (Se afecta la
las partculas.
Disolucin y la Dureza)
Mejora la cohesin durante y despus de laSegregacin del principio activo inducida
compactacin
por amasado y secado (Afectando
uniformidad de contenido)
Reduce el polvo fino y por lo tanto laExposicin del principio activo a altas
contaminacin cruzada.
temperaturas y humedad (Afectando la
Estabilidad).
Permite la incorporacin de lquidos aS o b r e l u b r i c a c i n ( A f e c t a n d o l a
polvos.
Disolucin).
Hace de superficies hidrofbicas ms
hidroflicas.
Permite el control de la forma y
distribucin de tamao de partcula.
Permite el recubrimiento de grnulos del
principio activo, por lo tanto mejora la
estabilidad o modifica la cesin.

Granulacin Va Seca (Doble Compresin)

El mtodo consiste en compactar una mezcla de polvos en unidades de peso mayor que
las tabletas finales, posteriormente son trituradas y tamizadas para dar el tamao de
grnulo, se adiciona el lubricante y desintegrante, se mezcla y se comprime para obtener
las tabletas deseadas. (Fig. 6)

23

Ingrediente Activo

(Aglutinante)

Diluente

Mezclado

Lubricante

Primera Compresin
Mezclado

Molienda

Tamizado

Deslizante
Lubricante

Mezclado

Agente
Desintegrante

Segunda
Compresin
Fig. 6. Granulacin por Va Seca (Doble Compresin)

Tabla 10. Ventajas y Desventajas Granulacin por Va Seca (Doble Compresin)

24

Ventajas
Permite la manipulacin mecnica sin
perdida de los atributos de la mezcla.

Desventajas
Tamao de partcula variable y problemas
en la solubilidad de los principios activos,
afectando la disolucin.

Mejora el flujo de los polvos por aumento Sobrecompactacin de los tabletones

de tamao de partcula.
iniciales (Disolucin)
Mejora la cohesin durante la
compactacin.

Posible sobrelubricacin debido al empleo

de agentes lubricantes pre y post
compresin inicial.

Permite la granulacin sin adicin de

lquidos o uso de calor.

Erosin y segregacin de partculas.

til para frmacos sensibles al calor y la

humedad.

Gran nivel de reprocesamiento.

No til para tabletas con principios activos
en bajas dosis.

EQUIPOS
Para producciones en gran escala, las mquinas rotativas ofrecen muchas ventajas. Un
cabezal con una cantidad de juego de punzones y matrices que giran en forma continua,
mientras la mezcla de polvos o granulado se desliza desde la tolva a travs de un
bastidor de alimentacin para llegar a las matrices colocadas sobre un placa de acero
que gira debajo. Este mtodo proporciona un llenado uniforme en la matriz y, por esta
razn, un peso exacto de la tableta. La compresin tiene lugar cuando los punzones
superior e inferior pasan entre un par de rodillos. Esta accin produce un efecto lento de
compresin sobre la cavidad matriz desde arriba y abajo, lo cual posibilita el escape del
aire atrapado. El punzn se eleva y eyecta el comprimido. Las correcciones del peso y la
dureza de los comprimidos se pueden realizar sin el uso de herramientas mientras la
maquina este funcionando. (Fig.7)

25

Figura 7. Tableteadora Fette Perfecta 2000

ETAPAS DE COMPROBACIN DE LA CALIDAD DE LAS TABLETAS
En cada uno de las etapas del proceso, se acostumbra a hacer ciertos controles o
inspecciones de calidad que pueden dividirse en varios tipos.

Materias primas y excipientes: Se les hacen los controles respectivos que

estipula la farmacopea oficial que sigue el laboratorio fabricante.

Etapa intermedia de produccin: Se deben controlar los procesos de molienda,

mezclado, granulacin, y secado, para verificar la buena marcha de las
operaciones, y si es preciso haciendo correcciones en los procesos. Los factores
claves en estas etapas son la frecuencia granulomtrica, cantidad de frmaco,
humedad, ngulo de reposo etc.

Fase final de produccin: Durante la compresin de un lote, se debe verificar

permanentemente el peso, dureza y friabilidad de los comprimidos, los datos se
deben pasar a grficos de control.

Control producto terminado: Cuando termina la produccin, se hace un

muestreo de este para hacer un anlisis detallado. Con base en estos resultados,
se decide si se aprueba, rechaza o se reprocesa el lote.

A las tabletas se les evalan sus propiedades fsicas, qumicas y farmacopeicas. Estas
propiedades en conjunto, describen la calidad total de cualquier formulacin dada segn
su mtodo de manufactura y condiciones de almacenamiento. Todas estas tres
propiedades pueden cambiar el perfil de estabilidad y por tanto se beben realizar.
Tabla. 11 Parmetros de comprobacin de la calidad de las tabletas.
26

Caracteres
organolpticos

Apariencia visual, olor, textura, sabor

Caracteres geomtricos Forma, grabados, y dimensiones

Caracteres qumicos

Contenido del frmaco, productos de

degradacin, contaminantes, y humedad.

Caracteres posolgicos Variacin de peso y uniformidad de

contenido.
Caracteres de
estabilidad

Estabilidad del frmaco a la luz,

humedad, calor.

Caracteres de
biodisponibilidad

Tiempo de desintegracin y velocidad

de disolucin

Nota: Los ensayos crticos son los de contenido de frmaco y biodisponibilidad.

Un cambio en las propiedades fsicas de las tabletas puede provocar un cambio bajo las
condiciones de estabilidad ambiental o acelerada que influye rotundamente en su
biodisponibilidad. En general las farmacopeas exigen los mismos tipos de pruebas pero
difieren en los equipos, y condiciones que exigen en cada una de ellas.
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
Durante el proceso de compresin suelen presentarse muchos problemas que pueden
agruparse en dos categoras: los relacionados con la formulacin (ingredientes,
granulometra del producto, contenido de agua, etc.) y la otra relacionada con el equipo
y condiciones ambientales de produccin (Humedad Relativa y tipo de equipo
utilizado). Los defectos de las tabletas son.
Laminacin y decapado (capping): Ocurre cuando en la eyeccin desde el punzn
superior se arranca la parte superior de la tableta. Este defecto puede ocurrir en el
momento del tableteado u horas despus. Las causas son:

Grnulos frgiles y porosos que hacen que se atrape aire durante la compresin,
y que no exista una deformacin plstica.

El exceso de finos que se genera al aplicar la presin de compresin.

Grnulos excesivamente secos o excesivamente hmedos.

Grnulos con fuerzas de adhesin muy fuertes.

Punzones no bien lubricados y excesiva velocidad de compresin.

Matrices con superficies de expansin que hacen que la tableta se parta

cuando asciende el punzn inferior al no haber espacio para desalojar el aire.

27

Pegado (sticking): De vez en cuando todo o parte del comprimido se pega a los
punzones o a la matriz. La causa es la excesiva humedad del granulado o de los
punzones, tambin pude ocurrir por lubricantes de bajo punto de fusin, punzones
rayados y uso de una muy baja presin de compactacin.
Ruidos en la tableteadora: Se producen por el rozamiento por la adhesin de la masa
de las tabletas a la pared de la matriz o a la cabeza del punzn inferior. Esto ocurre en
granulados muy hmedos, o muy poco lubricados o por el uso de punzones desgastados.
Fragilidad: Ocurre cuando la forma y tamao de los grnulos es muy irregular, tambin
por granulados muy porosos y falta de aglutinantes e insuficiente presin de
compactacin.
Excesiva dureza: Se produce por el exceso de aglutinantes, poca porosidad y
humectacin del granulado, forma y tamao irregular de este y excesiva presin de
compactacin.

BIBLIOGRAFIA.
1. Chowhan, Z.T. Excipients and Their Functionality in Drug Product Devepment.
Pharm. 1993, 17 (9), 72
2. Czeisler, J.L.; Penman, K.P. Diluents, Enciclopedia of Pharmaceutical
Technology, 1st Ed.; Swarbrick, J., Boylan, J.C., Eds.; Marcel Dekker, Inc.:New
Cork, 1991; 4, 40-43.

28

3. Augsburger, L.L.;Shangraw, R.F. Effect of Glidants in Tableting. J. Pharm. Sci.

1966, 55, 418.
4. Amidon, G.L.; Lennernas, H.; Shah, V.P.; Crisol, J.R. A Theorical Basis for a
Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product
Dissolution and In Vivo Bioavailability. Pharm. Res. 1995, 12, 413.
5. American Pharmaceutical Association and the Royal Pharmaceutical Society of
Great Britain. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3 rd Ed.; American
Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press: Washington, 2000.
6. Armstrong, A.M.; James, K.C. Understanding Experimetal Desing and
Interpretation in Pharmaceutics; Ellis Horwood Ltd: Chichester, UK, 1990.
7. Franz, R.M.; Browne, J.; Lewis, A. Experimental Desing, Modeling, and
Optimization Strategies for Product and Process Development, Pharmaceutical
Dosege Forms: Disperse Systems, 2nd Ed.; Lieberman, H.L.,Rieger, M., Banker,
G., Eds.; Marcel Dekker, Inc.: New Cork, 1996; 1, 427-514.
8. Peck, G.E.; Mc Curdy, V. E.; Banker, G.S. Tablet Formulation and Desing,
Pharmaceutical Dosege Forms: Tablets, 2nd Ed.; Lieberman, H.L., Lachman, L.,
Schwartz, J., Eds.; Marcel Dekker, Inc.: New York, 1989; 1, 75-130.
9. Polderman, J. Formulation and Preparation of Dosege Forms; Elsevier/NorthHolland: New York, 1977; 3-28.
10. Specifications and control tests on the finished products. 1992. Pp 1-11. http://
pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-3/pdfs-en/3aq11aen.pdf.
11. New technologies forum 4: Process measurenet and control. R. Alexander, J.A.
Clements, R. Guest. Pp. 1-18 http://www.rpsgb.org.uk/pdfs/ntf4.pdf.
12. Dennis cooper and simon carter. (2004) Una cierta informacin sobre la dureza
de la tableta. http://www.engsys.co.uk/spanish/testing.htm
13. Swarbrick, James. 1997. Encyclopedia of pharmaceutical Technology. Boylan,
James. Marcel dekker Inc.Tomo XIV. Pg. 407.

29

14. United States Pharmacopoeia 26- National formulary 21, The United States
Pharmacopoeial Convention,Inc. Rockville, MD, 2003. Chapter <905>pp. 1-8.
15. Egermann, H. (1980). Power Technol., 26:235; 27:203
16. United States Pharmacopoeia 26- National formulary 21, The United States
Pharmacopoeial Convention,Inc. Rockville, MD, 2003. Chapter <1216>pp. 1-3.
17. Fonner, Anderson and Banker. Characterization of granulations. Pp. 246-247.
18. United States Pharmacopoeia 26- National formulary 21, The United States
Pharmacopoeial Convention,Inc. Rockville, MD, 2003. Chapter <711>pp. 1-6.
19. Voigh, Rudolf. 1982. Tratado de tecnologa Farmacutica. Editorial Acribia.
Zaragoza. 3ra. Edicin. Zaragoza. pp. 212-213.

30