HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS

Definición:
A este grupo pertenecen una serie de principios activos que actúan
directamente sobre el músculo cardiaco y por tanto ejercen su acción
terapéutica en la insuficiencia cardíaca congestiva o en las alteraciones del
ritmo cardíaco.
Los cardiotónicos son un grupo de productos naturales de naturaleza esteroídica,
bien conocidos desde la antigüedad por su toxicidad cardiaca y que han adquirido un
papel relevante en terapéutica desde la introducción de los digitalicos en la práctica
médica por Withering en 1785. De los más de 300 aislados hasta la fecha,
digoxina y digitoxina son los más utilizados para el tratamiento de la insuficiencia
cardiaca y de determinadas arritmias.

Distribución
Su distribución en la naturaleza está restringida a un número reducido de familias
botánicas, principalmente aquellas
estrechamente relacionadas a:

- Apocynaceae (géneros Nerium, Strophantus, Thevetia)

- Asclepiadaceae (Asclepias), apareciendo curiosamente en este último

género en el látex.
También se encuentran en otras familias de dicotiledóneas como:

- Cruciferae (Erysimum)

- Moraceae (Antiaris)

- Scrophulariaceae (Digitalis)

- Celastraceae (Euonymus)

- Tiliaceae (Corchorus)
- Ranunculaceae (Adonis, Helleborus)

- Sterculiaceae (Mansonia)
 - En algunas monocotiledóneas, especialmente en Liliaceae (Urginea).
Biosíntesis
Los heterósidos cardiotónicos son esteroides y por tanto derivan del cicloartano
que se origina por ciclación del escaleno. La desmetilación del cicloartano
conduce al colesterol, que sufre una oxidación dando 20α ,22β -
dihidroxicolesterol. A partir de este compuesto se libera aldehido caproico
originándose pregnenolona que se isomeriza y reduce a progesterona, Tras
reducción de la insaturación y del grupo ceto del anillo A y sucesivas hidroxilaciones
se forma 5β -pregnan-3,14,21-triol-20-ona al que se une un resto acetilo en la
cadena lateral que, tras ciclación, origina el anillo lactónico conduciendo a la
digitoxigenina y a partir de ella a los correspondientes heterósidos.

Estructura química
Se distinguen dos grupos, aquellos que presentan una lactona α− β insaturada de
cinco miembros (cardenólidos, 17) o de seis miembros (bufadienólidos, 18) en
posición 17β. La mayoría de geninas conocidas presentan dos OH-β en
posiciones 3 y 14, y difieren principalmente en el número de hidroxilos y el grado
de oxidación del carbono 19. Existen además dos series principales, diferenciadas
por la estereoisomería de la unión de los anillos A/B. La serie 5 α (trans A/B)
principalmente en Asclepiadaceae mientras que la serie 5β (cis A/B) se encuentra
en Apocynaceae y Scrophulariaceae.
Normalmente se encuentran en las plantas como heterósidos, salvo excepciones
como helebrigenin-3-acetato, estando la parte azucarada constituida por hasta
cuatro moléculas de azúcar, unida comúnmente al 3-OH. Tras la hidrólisis acida
de los cardiotónicos se han aislado hasta 20 azúcares diferentes, entre los que se
encuentran glucosa y ramnosa junto
con otros 6-desoxiazúcares, 2,6-didesoxihexosas (digitoxosa, 19), o sus 3-O-
éteres metílicos (cimarosa, 20; digitalosa, 21), 2-O-metil y 2-O-acetil azúcares.

Estructura general de las geninas de heterósidos cardiotónicos.

Los requerimientos estructurales para manifestar actividad son los hidroxilos

13β y 14 β, la integridad del anillo lactónico en 17β y la orientación relativa de
los anillos. La actividad es máxima cuando los ciclos A/B, B/C y C/D están en
cis-trans-cis, disminuye fuertemente cuando A/B es trans. Los anillos C/D deben
estar obligatoriamente en cis.
Extracción, caracterización y valoración
La planta fresca contiene heterósidos primarios, que se obtienen tras estabilización
evitando de este modo su hidrólisis enzimática. Los heterósidos secundarios se
encuentran en la planta seca. Los heterósidos cardiotónicos son compuestos
polares y en general se extraen con etanol o mezclas etanol/agua. Tras defecación
plúmbica para eliminar fenoles y otras sustancias y extracción del filtrado con
cloroformo y cloroformo/metanol, se obtiene una fracción enriquecida en heterósidos
cardiotónicos sobre la que se realizan las reacciones de caracterización.
Los ensayos más comunes se basan en la actividad biológica y reacciones de
la lactona y la parte azucarada de los heterósidos. Actualmente las farmacopeas
no incluyen ensayos biológicos para drogas cardiotónicas.
Los principales métodos analíticos son:

A) Reacciones de coloración:
Específicas de los azúcares. Presentan interés las específicas para
2,6-didesoxihexosas, como la reacción de Keller-Killiani (adición de
ácido sulfúrico a una solución acética de los heterósidos en presencia
de sales férricas: anillo pardo-rojizo y la solución acética se colorea
lentamente de azul verdoso) y la de Pesez o del xantidrol (adición de
xantidrol a una solución acética de los heterósidos que contenga 1% de
ácido clorhídrico: aparición de coloración roja tras calentar al baño
maría).

Específicas de las geninas. Todas las reacciones del núcleo esteroide

(reacción de Liebermann) son válidas, pero carecen de especificidad. Se
recurre a reacciones específicas del anillo-γ -lactónico-α , β -insaturado de
cardenólidos. Reacción de Kedde (ácido 3,5-dinitrobenzoico: color rojo-
violáceo estable), Baljet (ácido pícrico: color naranja), Legal (nitroprusiato
sódico: color rojo poco estable). La farmacopea europea utiliza la

reacción de Baljet para la valoración midiendo la absorbancia a 540 nm.

 B) Reacciones de fluorescencia. Los heterósidos cardiotónicos dan
derivados deshidratados fluorescentes en medio ácido. Se forman
14 14.16
derivados ∆ y ∆ en caso de geninas hidroxiladas en 16 dando
fluorescencia mucho más intensa. B). Estas reacciones se pueden
utilizar para su caracterización y valoración espectrofluorimétrica.

Acciones farmacológicas
La actividad farmacológica de los heterósidos cardiotónicos se debe principalmente
a la genina mientras que la porción azucarada incrementa su polaridad, modificando
la intensidad y duración del efecto. Todos ejercen acciones similares
diferenciándose en sus características farmacocinéticas que están condicionadas
por el grado de hidroxilación de la genina. La digitoxina es muy liposoluble, se
reabsorbe prácticamente el 100% en el tubo digestivo y se une fuertemente a
proteínas plasmáticas. Su semivida de eliminación es de 7 días. La digoxina, menos
liposoluble, se reabsorbe menos en el tubo digestivo (65-75%) y se une a proteínas
en un 20-30%. Su semivida de eliminación es del orden de 1,5 días.
Actúan de forma indirecta a través del sistema nervioso autónomo reduciendo la
frecuencia sinusal (efecto cronótropo negativo) y la velocidad de conducción del
impulso cardiaco (efecto dromotropo negativo) debido al aumento en el tono vagal y
la reducción del tono simpático.
Presentan un estrecho margen terapéutico. A dosis tóxicas pueden inducir un
aumento del automatismo cardíaco, bloqueo de la conducción aurículo-
ventricular y aumento del tono simpático, efectos que explicarían la frecuente
aparición de extra-sístoles ventriculares, taquicardia y fibrilación ventricuiar
durante la intoxicación digitálica. La principal causa de intoxicación es la
administración conjunta de digitálicos y diuréticos que incrementan la eliminación
renal de potasio.