.2.1.

1 CALCULO DE PARAMETROS FARMACOCINETICOS EN EL CASO DE UNA

ADMINISTRACION INTRAVENOSA RAPIDA (BOLO)
A. A partir de Datos de concentracin sangunea.
El esquema ms sencillo es el que representa una eliminacin conforme a una cintica de primer
orden luego de una inyeccin intravenosa del frmaco.
Como la administracin puede considerarse instantnea y la distribucin en el organismo es
rpida, la farmacocintica puede describirse como un simple proceso de transferencia entre dos
compartimentos, tal cual se presenta en el esquema siguiente:

donde Q representa la cantidad de frmaco en el organismo considerado como un solo

compartimento con un volumen Vd; E es la cantidad total de frmaco eliminado por diferentes
vas. Adems, segn este esquema, el frmaco se elimina en forma inalterada, es decir, no ha
experimentado modificaciones por biotransformacin (metabolismo) a su paso por el organismo.
La velocidad de eliminacin del frmaco desde el organismo corresponde a una cintica de
primer orden, ya que es funcin de la concentracin del medicamento en el volumen total del
compartimento. La ecuacin que describe el proceso de cambio de la cantidad de frmaco en el
compartimento sanguneo en funcin del tiempo es:
dQ = -KQ ---------------------------------------------------------------------------------------[2.15]
dt
en que dQ/dt es la velocidad de cambio de la cantidad de frmaco en el organismo y el signo
negativo en el segundo miembro de la ecuacin indica que la cantidad decrece con el tiempo. La
integracin de la ecuacin [2.15] entre los lmites de tiempo cero y t conduce a:
Q = Q0 e-kt------------------------------------------------------------------------------------- [2.16]
donde Q0 representa la cantidad inicial de frmaco en el organismo (dosis administrada) y Q, la
cantidad de frmaco a un tiempo t. Esta ecuacin tambin puede expresarse en forma
logartmica como:
log Q = log Q0 - Kt ----------------------------------------------------------------------------[2.17]
.....................2,303
Es difcil determinar las cantidades de frmaco, simbolizado por Q y Q 0, si no se conoce
exactamente el volumen de fluido de distribucin del individuo. Por otra parte, lo que se mide en
la sangre es la concentracin de frmaco. Aqu es donde la nocin de volumen aparente de
distribucin encuentra su utilidad prctica, ya que permite expresar concentraciones en
cantidades y viceversa:
C = Q/Vd ---------------------------------------------------------------------------------[2.18]
Q = C Vd ------------------------------------------------------------------------------[2.19]
Por lo tanto:
log C = log C0 -_ Kt ----------------------------------------------------------------[2.20]
................... . 2.303
De este modo, al elaborar un grfico del logaritmo de la concentracin plasmtica en funcin del
tiempo, se obtiene una recta cuya pendiente es K/2,303, con una ordenada en el origen igual
al logaritmo de ta concentracin a tiempo cero, como se indica en la figura 2.4.

Fig. 2.4. Clculo de la constante de velocidad de eliminacin en grfico

semilogartmico de concentracin plasmtica en funcin del tiempo.
En consecuencia, como se conoce la dosis inyectada, puede calcularse el volumen de
distribucin aparente del frmaco, de acuerdo a la ecuacin [2.1].
Otra manera de calcular K consiste en emplear el concepto de tiempo medio de eliminacin del
frmaco, el cual puede ser obtenido en forma grfica a partir de la figura 2.4.
En consecuencia:
[2.21]
Problema 2.2 Calcular la constante de velocidad de eliminacin, el volumen de distribucin
aparente y la vida media de eliminacin de un frmaco que, al ser inyectado en una dosis de 200
mg por va intravenosa, se distribuye de acuerdo a un modelo monocompartimental. Los datos
de concentracin plasmtica en funcin del tiempo son:
C (mg/ml)
t (hr)
0,25
0,5
0,75
1,0
1,5
2,0
3,0
4,0
6,0

19,3
18,6
17,9
17,2
16,0
14,8
12,7
10,9
8,1

Si se realiza un grfico de C versus t, se ver que la eliminacin del frmaco es exponencial.

Luego, otro grfico de log C versus t ser lineal y la pendiente (m) de la recta es igual a -K/2,303.
En este caso,, la pendiente es igual a -0,065 por lo que K = m x 2,303 = -0,15hr -1.
Al prolongar la recta hacia la ordenada, el intercepto nos da el valor de log C 0 = 2,995 y antilog n
= 20 mg /ml.
Como Vd = Dosis
------------------ C0
Vd = 200 mg = 10 Litros
-----20 mg/L
t1/2 = 0,693 = 4,6 horas
--------- 0,15
B. A partir de datos de excrecin urinaria.
En los estudios farmacocinticos, es corriente la determinacin de parmetros de la cantidad
acumulativa de frmacos que se excretan por la orina durante un tiempo adecuado para que
todo el frmaco se elimine por esta va. En la aplicacin de este tipo de mtodos deben
satisfacerse varios requisitos:
a) el frmaco debe excretarse por el rin por lo menos en un 10% en forma inalterada, (no
metabolizada) con el fin de asegurar la precisin del mtodo.
b) salvo excepciones, debe recolectarse la orina hasta que todo el frmaco no metabolizado o
sus metabolitos sean excretados, sin perder ninguna fraccin. Se considera apropiado, para fines

prcticos, recolectar la orina por lo menos hasta 7 vidas medias de eliminacin donde,
tericamente, se ha eliminado el 99,2 % de la dosis administrada.
c) se supone que la velocidad de excrecin urinaria del frmaco corresponde a un proceso
cintico de primer orden.
Si se considera el modelo representado por el esquema, que simboliza la eliminacin de un
frmaco que no ha experimentado biotransformacin, la velocidad con que ste se elimina
queda expresada por la ecuacin diferencial:
dE = KQ ---------------------------------------------------------------[2.22]
dt
donde dE/dt representa la velocidad de excrecin instantnea del frmaco en estudio. Si el valor
de Q, expresado por la ecuacin [2.16], se substituye en la ecuacin [2.22] se obtiene:
dE = KQ0 e-kt -----------------------------------------------------------------------------------[2.23]
dt
La integracin de la ecuacin [2.23] conduce a:
E = Q0 (1 - e-kt) --------------------------------------------------------------------------------[2.24]
En esta ecuacin, 1 - e-kt representa la fraccin acumulativa de frmaco excretado por la orina.
Por ejemplo, si se considera un perodo de eliminacin igual al tiempo medio de eliminacin (t 1/2),
la fraccin de frmaco eliminado sera de 0,5, es decir, se ha eliminado el 50%. En 2 t 1/2, se
elimina el 75%, y as sucesivamente, para luego de 7 t 1/2 encontrar que la fraccin eliminada es
0,992, o sea, se ha eliminado el 99,2% del frmaco en forma inalterada.
En trminos prcticos, como veremos ms adelante, para un perodo superior a 7 vidas medias
de eliminacin se considera que el frmaco se ha eliminado totalmente, o que se ha llegado a la
excrecin a tiempo infinito.
La ecuacin 2.24 reordenada queda como
1 - E e-kt ----------------------------------------------------------------------------------------[2.25]
--- Q0
y expresada en forma logartmica:
log (1 E) = - Kt _ ------------------------------------------------------------------------------[2.26]
---------- Q0 --2,303
E, representa la cantidad acumulativa del frmaco no metabolizado excretado por la orina hasta
un tiempo t. La relacin E/Q0 es la fraccin de la dosis excretada, por lo que 1- E/Q0 es la fraccin
que queda por excretarse y que puede ser expresada como porcentaje no excretado al ser
multiplicada por 100. De la ecuacin (2.26) se deduce que el grfico que representa el logaritmo
de fraccin de la dosis no excretada (o el log del porcentaje no excretado), en funcin del tiempo,
es una recta cuya pendiente es igual a -K/2,303, como se indica en la figura 2.5.

Fig. 2.5. Grfico semilogartmico del porcentaje de la dosis de frmaco no excretado en funcin
del tiempo, para calcular la constante de velocidad de eliminacin total
La mayora de los frmacos se excretan parcial o totalmente metabolizados. En estos casos
podemos considerar un esquema como el siguiente:

que indica que el frmaco, adems de ser excretado por la orina en forma inalterada,
experimenta tambin una transformacin metablica por un proceso cintico de primer orden,
descrito por la constante de velocidad km Los metabolitos en este sistema se eliminan tambin
por va urinaria.
En este esquema, ME es el metabolito excretado por la orina; M, el metabolito en el volumen de
distribucin y km es la constante de velocidad de excrecin urinaria del metabolito. Luego, la
constante de velocidad de eliminacin total del proceso es:
K= ke + km ---------------------------------------------------------------------------------[2.27]
donde ke es la constante de velocidad de excrecin urinaria del frmaco no metabolizado.
Si se considera primero la cantidad del frmaco que se excreta inalterado por la orina, E, la
velocidad de cambio del mismo puede expresarse por la ecuacin diferencial siguiente:
dE =ke Q ---------------------------------------------------------------------------------- [2.28]
dt
la que por integracin conduce a:
E = Ke Q0 (1 e-Kt) -------------------------------------------------------------------[2.29]
----K
Si se recolecta la orina durante un tiempo prolongado, e -Kt adquiere un valor muy pequeo, de
modo que para t = esta forma exponencial toma un valor nulo. As, la ecuacin [2.29] queda:
E = k0 Q0 -------------------------------------------------------------------------------[2.30]
--------- K
en la cual E es la cantidad de frmaco inalterado que se excreta por la orina a tiempo infinito.
La ecuacin [2.30] puede expresarse tambin como:
E = ke ------------------------------------------------------------------------------------[2.31]
Q0 -----K
donde ke/K(o E /Q0) corresponde a la fraccin de la dosis excretada sin metabolizar por la orina.
Se puede concluir pues, que el proceso mediante el cual el frmaco desaparece del torrente
sanguneo est regido por dos constantes de velocidad y que la fraccin que se elimina sin
modificacin es igual a la constante de velocidad de excrecin de la porcin no modificada
dividida por la suma de las dos constantes de eliminacin, k e y Km. Si estas dos ltimas
constantes fueran exactamente iguales, la cantidad eliminada sin metabolizar sera igual al 50%
de la dosis.
En la ecuacin [2.29], al substituir keQ0/K por E (ecuacin [2.30]), se obtiene:
E = E (1 e-Kt) -----------------------------------------------------------------------------------------[2.32]
y, por lo tanto:
1 - E = e-Kt [2.33]
----E
que en forma logartmica queda como:
log ( 1 - E ) = - Kt _----------------------------------------------------------------------------------------[2.34]
-----------E -- 2,303
o bien, luego del reordenamiento de la ecuacin [2.33]:
log (E - E) = log ke Q0 - _Kt_ -----------------------------------------------------------------------[2.35]
------------------------- - K --------2,303
Por consiguiente, al representar grficamente el logaritmo de la diferencia entre la cantidad de
frmaco excretado a tiempo infinito y la cantidad excretada a cada intervalo en funcin del
tiempo de cada recoleccin, se obtiene una lnea recta en la cual la pendiente es -K/2,303, de
donde puede calcularse el valor de la constante de eliminacin total, K. Como la ordenada en el

origen o intercepto de este grfico viene dada por log keQ0/K, de su valor, conociendo K y la dosis
inyectada Q0, se puede calcular ke, la constante de excrecin del frmaco sin metabolizar.
Finalmente, por la ecuacin [2.27] podremos obtener el valor de km, la constante de velocidad de
metabolizacin.
La necesidad de conocer exactamente el valor de E , o sea, la cantidad, total de frmaco
eliminado por la orina, hace imprescindible que la recoleccin de sta se realice hasta que la
excrecin sea completa. Por este motivo, el mtodo no puede aplicarse si se pierde una muestra
de orina o no se llega a la excrecin total, ya que la cantidad recolectada no representa el
verdadero valor de la cantidad excretada. Como lo habamos sealado anteriormente, en
trminos prcticos se considera como excresin total, lo excretado despus de transcurridas
siete vidas medias de eliminacin del producto.
Otro mtodo aplicable al estudio de parmetros farmacocinticos, aprovechando la excrecin
urinaria de frmacos, es el que recurre al clculo de la velocidad de excrecin (9). La ecuacin
[2.22] expresa la velocidad instantnea de excrecin urinaria de un frmaco. Esta velocidad no
puede ser medida, pero para intervalos cortos de tiempo, dE/dt puede estimarse como
aproximadamente igual a E/ t, donde E es el cambio de E en un intervalo de tiempo
t:
[2.36]
Ecuacin que en forma lgica pasa a:
[2.37]

E/ t representa la velocidad promedio de excrecin, la cual no puede ser medida, pero se

supone que alcanza su valor ms aproximado en la mitad del intervalo de tiempo de recoleccin
de las muestras de orina. Por este motivo, la forma correcta de obtener los parmetros
farmacocinticos por este mtodo consiste en representar grficamente el logaritmo de E/t
versus el tiempo intermedio de los intervalos de recoleccin de las muestras. examinadas, (t m),
como se indica en la figura 2.6:

Fig. 2.6. Grfico semilogartmico de la velocidad de excrecin urinaria de un frmaco no

metabolizado en funcin del tiempo intermedio de la recoleccin de muestras de orina.
Este mtodo puede ocasionar errores en la determinacin de las constantes si los perodos de
recoleccin urinaria son muy prolongados, pero si stos no son superiores a la vida media
biolgica del frmaco, el error no excede de un 2%. Evidentemente, los problemas surgen
cuando las vidas medias biolgicas son muy cortas, ya que a veces es imposible conseguir una
recoleccin urinaria en forma tan seguida. Sin embargo, este mtodo presenta la ventaja de que
no es necesario llegar hasta la eliminacin total del frmaco.
Tal como se aprecia en la figura 2.6, la pendiente de la recta obtenida es igual -K/2,303, lo que
permite calcular la constante de disposicin total de frmaco. Como la ordenada en el origen da
el valor de keQ0, se puede obtener fcilmente el valor de ke y despus el de km, aplicando la
ecuacin [2.27]
La velocidad de excrecin urinaria tambin permite medir la depuracin renal de un frmaco que
se elimina sin experimentar metabolizacin, ya que:

[2.38]
En donde Cm es la concentracin plasmtica medida en la mitad del intervalo de recoleccin de
muestras de orina. Luego, si se elabora un grfico de la velocidad de excrecin urinaria en varios
intervalos, en funcin de Cm, se tiene que la depuracin renal corresponde a la pendiente de la
lnea recta obtenida, como se ilustra en la figura 2.7.

Fig. 2.7 Relacin entre velocidad de excrecin urinaria de un frmaco no metabolizado y la

concentracin plasmtica medida en la mitad del intervalo de recoleccin de muestras de orina.
Como puede apreciarse, la velocidad de excrecin urinaria es proporcional a la concentracin
plasmtica medida en la mitad del intervalo de recoleccin de las muestras de orina, por lo que
la depuracin renal puede obtenerse dividiendo la velocidad de excrecin urinaria en un
determinado intervalo, por la concentracin plasmtica correspondiente al tiempo intermedio de
dicho intervalo.
Metabolitos en el plasma y en la orina.
De acuerdo al esquema 2, el frmaco desaparece del volumen de distribucin (sangre o plasma)
debido a dos mecanismos: uno por excrecin urinaria de una parte del frmaco en forma no
metabolizada, que ya hemos considerado, y otro por transformacin del frmaco en metabolito,
M. Los niveles de metabolito en el cuerpo son funcin de las velocidades de formacin y de
eliminacin de aqul y pueden ser utilizados para evaluar las caractersticas farmacocinticas de
un principio activo independientemente de si es activo o no.
La variacin de metabolitos en el compartimento sanguneo se expresa por la ecuacin
diferencial siguiente:
[2.39]
que por integracin nos conduce a:
[2.40]

donde M representa la cantidad de metabolito en el plasma a un tiempo t. Esta ecuacin se

puede expresar en trminos de concentracin, dividiendo ambos miembros por el volumen de
distribucin del metabolito en el compartimento, Vm:
[2.41]

Esta ecuacin biexponencial representa la evolucin de la concentracin plasmtica del

metabolito respecto al tiempo. Por lo general, k,. posee un valor ms elevado que K, por lo cual
llega un momento en que e' se anula. Luego:

[2.42]
que expresadas en forma logartmica queda:
[2.43]
Al comparar las ecuaciones [2.19] y [2.43] resalta el hecho de que la pendiente de la fase de
eliminacin del metabolito y la del frmaco inalterado son iguales (-K/2,303), es decir, ambos se
eliminan a la misma velocidad, como se ilustra en la figura 2.8.
Si los metabolitos se eliminan por la orina, los datos de excrecin urinaria pueden servir para
determinar la cintica de eliminacin del frmaco y del metabolito. Conforme al esquema 2, la
velocidad de eliminacin de los metabolitos por la orina, para intervalos cortos, est dada por la
ecuacin diferencial siguiente:
[2.44]

Fig. 2.8. Evolucin de la concentracin plasmtica versus tiempo de un metabolito

y del

frmaco precursor
, luego de una inyeccin intravenosa.
Substituyendo M por el valor de la ecuacin [2.40] se obtiene:
[2.45]
Suponiendo que

, en un tiempo finito se tiene:

[2.46]

o bien:
[2.47]
Por lo tanto, un grfico que exprese el logaritmo de la velocidad de excrecin urinaria del
metabolito en funcin del tiempo intermedio de las recolecciones de las muestras urinarias,
proporciona un mtodo para calcular la constante de eliminacin del frmaco.
Ahora, si en la ecuacin [2.44] se reemplaza M por el valor de la ecuacin [2.40] y se integra,
vamos a obtener:
[2.48
]
la que reordenada conduce a:

[2.49
]
la cual para tiempo infinito se reduce a la expersin:
[2.50
]
donde (ME) representa la cantidad de metabolito que se excreta por la orina a tiempo infinito.
Introduciendo este valor en la ecuacin [2.49] y reordenando se llega a:
[2.51]

Luego, si se considera nuevamente que kme>K, se obtiene una expresin de la cual, en la

representacin semilogartmica de (ME)-ME en funcin del tiempo, se puede determinar la
constante de disposicin total, K, de la recta de declinacin exponencial.
En estos dos ltimos casos se ha considerado kme>K, lo cual casi siempre refleja la realidad, ya
que los metabolitos son ms polares que el frmaco precursor y, por lo tanto, ms fcilmente
excretados. Esto sucede especialmente en el caso de conjugaciones al estado de glucurnidos y
sulfatos, as como con glicina, pero no cuando la biotransformacin se realiza por oxidacin o
acetilacin, donde kme<K (9).
En estos casos, en la fase de declinacin exponencial de la curva se obtiene k me en lugar de K, ya
que el metabolito en el plasma se elimina. ms lentamente que el frmaco no metabolizado.