Cimed 13

MEDICAMENTOS QUE ALTERAN LOS PROCESOS
DE COAGULACION
Elaborado por:
Priscilla Bermdez Meneses
Asistente-CIMED
Revisado por:
Dr. Jos Miguel Chaverri
Farmacutico
Centro Nacional de Informacin de Medicamentos
Junio, 2003
Serie de Actualizacin Profesional
MEDICAMENTOS QUE ALTERAN LOS PROCESOS

DE COAGULACION
Elaborado por:
Priscilla Bermdez Meneses
Asistente CIMED
Revisado por:
Dr. Jos Miguel Chaverri
Farmacutico
Centro Nacional de Informacin de Medicamentos

Instituto de Investigaciones Farmacuticas
Facultad de Farmacia
Universidad de Costa Rica
Junio, 2003
INDICE
INTRODUCCIN ... i
CAPITULO I
Hemostasis sangunea y coagulacin ......... 1
Vasoconstriccin
Agregacin plaquetaria
Coagulacin sangunea
Mecanismos anticoagulantes normales
CAPITULO II
Anticoagulantes ..... 10
Heparina
Anticoagulantes orales
CAPITULO III
Heparinas de bajo peso molecular ...... 21
Dalteparina
Enoxaparina
Nadroparina
Tinzaparina
Bemiparina sdica
Fondaparinux sdico
CAPITULO IV
Fribinolticos . 32
Alteplasa
Anistreplasa
Reteplasa
Estreptoquinasa
Urokinasa
CAPITULO V
Antiplaquetarios ........................................................................................... 36
Aspirina (cido acetil saliclico AAS)
Diflusal
Dipiramadol
Ticlopidina
Clopidrogel
Serie de Actualizacin Profesional 2003

CIMED-Centro Nacional de Informacin de Medicamentos, 20 aos a su servicio
INIFAR-Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica.
Telfonos: (506) 207 5495 207 3330 207 3313. Fax: (506) 207 5700. Email: cimed@farma.ucr.ac.cr
CAPITULO VI
Antagonistas del receptor de la glicoprotena IIB/IIIA ................................................. 42
Abciximab
Tirofiban
Eptifibatide
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS .... 47

Introduccin
La sangre circulante, principal actor de esta revisin, no solo se encarga de transportar
oxgeno y nutrientes a los tejidos, retirar el dixido de carbono y los productos de
desecho, sino que tambin transporta otras sustancias desde sus lugares de formacin
hasta sus puntos de accin, as como clulas blancas y plaquetas hasta donde sean
necesarias. Contribuye de manera trascendental en la hemostasia corporal la cual es el
proceso de proteccin vascular de nuestro organismo.
Con el transcurrir de los aos los conocimientos en las diversas ramas de medicina y
farmacologa avanzan a pasos agigantados, es por tal razn que la educacin continua se
ha convertido en un aspecto de primera necesidad para los profesionales en ciencias de la
salud. En este folleto tratamos de sealar los aspectos ms importantes de los ltimos
aos relacionados con las afecciones o procesos que intervienen en la coagulacin y los
detalles ms importantes a recordar a la hora de evaluar pacientes y la teraputica a la
cual estos se vean sometidos. Citaremos aspectos importantes como la sangre, sus
funciones, componentes y dems alteraciones que esta puede sufrir a la hora de regular de
manera efectiva la hemostasis en presencia de algn proceso patolgico o no, aparte de
las nuevas tendencias en el abordaje farmacolgico as como los frmacos ms utilizados
en la teraputica tradicional en los ltimos aos.

CAPITULO I
HEMOSTASIS SANGUNEA Y COAGULACIN
La principal funcin de la sangre circulante es transportar oxgeno y nutrientes a los tejidos
y retirar el dixido de carbono y los productos de desecho. Sin embargo, la sangre tambin
transporta otras sustancias (p. ej. hormonas) desde sus lugares de formacin hasta sus
puntos de accin, as como clulas blancas y plaquetas hasta donde sean necesarias.
Adems la sangre ayuda en la distribucin del agua, los solutos, el calor y, por tanto,
contribuye a la hemostasia, el equilibrio del medio interno corporal (1).
La hemostasia, interrupcin de la hemorragia de un vaso sanguneo lesionado, requiere la
actividad combinada de factores vasculares, plaquetarios y plasmticos, contrarrestada por
mecanismos reguladores que limitan la acumulacin de las plaquetas y fibrina en el rea de
la lesin. Las anomalas de la hemostasia pueden desencadenar hemorragias excesivas o
trombosis (2).
Los trastornos de la hemostasia se pueden deber a defectos en la cifra o funcin de las
plaquetas o a problemas en la formacin de un cogulo de fibrina (coagulacin secundaria).
La hemorragia por trastornos plaquetarios es, por lo general, de mucosas o de piel. Los
problemas comunes incluyen epistaxis, hemorragia gingival, menorragia, hemorragia
gastrointestinal, prpura y petequias. Estas ltimas se observan casi de manera exclusiva en
estados de trombocitopenia y no de disfuncin plaquetaria (6).
Las hemorragias por coagulopatas se manifiestan como hematomas musculares profundos
y tambin hemorragias en piel. Slo en la hemofilia grave se observa hemartrosis
espontnea (6). Cuando se lesionan los vasos sanguneos, se activan 3 procesos para
mantener el flujo sanguneo: vasoconstriccin, agregacin plaquetaria y coagulacin
sangunea (1).
Vasoconstriccin
La agresin fsica a un vaso sanguneo provoca una respuesta contrctil del msculo liso
vascular y se produce por tanto un estrechamiento del vaso. Las vasoconstriccin en las
arteriolas o en las arterias pequeas lesionadas puede llegar a obstruir totalmente la luz del
vaso y a detener el flujo sanguneo. La contraccin del msculo liso vascular est causada
probablemente por un estmulo mecnico directo producido por el objeto penetrante, as
como por la estimulacin mecnica de los nervios perivasculares (1).
Agregacin plaquetaria
Las plaquetas se adhieren al rea lesionada de la pared vascular y forman agregados,
denominados tapones hemostticos, que constituyen un elemento clave del cierre
hemosttico estimulados por la liberacion a nivel del endotelio del Factor de Von
Willenbrand. Las plaquetas tambin liberan factores que aumentan la vasoconstriccin (p.
ej. serotonina, tromboxano A2), inician la reparacin de la pared vascular (factor de
crecimiento derivado de las plaquetas) y proporcionan sitios en la superficie de la

membrana y componentes para la formacin de complejos enzima-cofactor en las
reacciones de coagulacin de la sangre (2).
Las plaquetas circulantes no se adhieren al endotelio normal ni entre s hasta que se rompe
el revestimiento endotelial de un vaso y queda expuesta una superficie subendotelial. La
adhesin plaquetaria requiere la secrecin por parte de las clulas endoteliales de una
protena denominada factor von Willebrand (FVW), que se encuentra tanto en la pared
vascular como en el plasma; durante la adhesin, el FVW se une a un receptor
glucoproteico presente en la superficie de la membrana plaquetaria (glucoprotena Ib) (2).
A continuacin, el colgeno y la primera trombina que se forma en el rea lesionada
produce una activacin de las plaquetas. Estas reacciones activan la fosfolipasa C, una
enzima que hidroliza los fosfolpidos de inositol. Los productos de esta reaccin activan la
protencinasa C e incrementan la concentracin de Ca2+ en el citosol plaquetario, lo que
provoca una serie de acontecimientos superpuestos (2):
1) Las plaquetas cambian de forma y desarrollan largos pseudpodos.
2) Se forma un receptor sobre la membrana de la superficie plaquetaria a partir de las
glucoprotenas IIb y IIIa. El fibringeno y otras protenas adhesivas se unen a este
receptor causando la agregacin de las plaquetas.
3) El cido araquidnico liberado desde los fosfolpidos de membrana se oxida hasta
formar prostaglandina H2, un importante cofactor para la activacin de las plaquetas
inducida por el colgeno, y tromboxano A2, el cual tambin puede activar las
plaquetas.
4) Las plaquetas secretan adenosina difosfato, que tambin puede producir activacin
de las plaquetas adherentes y reclutar nuevas plaquetas para el tapn hemosttico en
formacin.
5) En la superficie plaquetaria, la membrana se reorganiza hasta exponer los
fosfolpidos necesarios antes de que puedan llegar a formarse los complejos enzimacofactor de la coagulacin. La secrecin del factor V plaquetario por los grnulos
alfa de las plaquetas proporciona otro componente clave para uno de los complejos
enzima-cofactor. En consecuencia, se genera un aumento de trombina, que provoca
la coagulacin del fibringeno y se forman bandas de fibrina que irradian a partir de
los agregados plaquetarios y contribuyen a fijar el tapn hemosttico.
6) En el interior de las plaquetas se activa un mecanismo que produce la contraccin
de la actomiosina plaquetaria. De esta manera se comprime y consolida el tapn
hemosttico, fijndose an ms al rea lesionada.
Los trastornos hemorrgicos caracterizados por tiempos de sangrado prolongados a pesar
de una cuenta normal de plaquetas, se denominan trastornos cualitativos de las plaquetas.
Los pacientes tienen antecedentes familiares o personales de toda la vida del defecto. Los
trastornos se pueden clasificar como: 1) enfermedad de von Willebrand, trastorno congnito
de una protena plasmtica necesaria para la adherencia plaquetaria, y 2) trastornos
congnitos intrnsecos a la plaqueta. Cuando se sospecha un trastorno cualitativo intrnseco

de las plaquetas, deben valorarse los estudios de agregacin plaquetaria para establecer un
diagnstico especfico (6).
Coagulacin sangunea
Las reacciones de coagulacin sangunea constituyen el segundo elemento clave del cierre
hemosttico: el cogulo de fibrina. ste irradiando desde el tapn hemosttico y anclndolo
a al vez, aade el volumen preciso para el cierre. La nomenclatura de los componentes de
estas reacciones se muestra en la tabla No 1 (2).
La coagulacin tiene lugar en diferentes etapas: 1) secuencias de reacciones, en al menos,
dos vas (intrnseca y extrnseca), activan las proenzimas proteasas del suero y forman un
activador de la protrombina, que es un complejo (constituido por una enzima, el factor Xa y
dos cofactores, el factor Va y el fosfolpido procoagulante) presente en la superficie de las
plaquetas activadas o de las clulas de los tejidos, 2) el activador de la protrombina escinde
sta en dos fragmentos, uno de los cuales es la enzima trombina y 3) la trombina, al
escindir pequeos pptidos de las cadenas y (fibrinopptido A y B) del fibringeno,
origina una molcula alterada (monmero de fibrina) que se polimeriza formando fibrina
insoluble (polmero de fibrina). La trombina tambin activa el factor XIII, una enzima que
cataliza la formacin de enlaces covalentes entre las molculas de fibrina, entrecruzndolas
hasta que aparece un cogulo resistente a la disolucin (2).
La presencia de iones calcio es necesaria en la mayora de las reacciones que conducen a la
produccin de trombina; por este motivo los agentes quelantes del Ca2+ (p.ej., citrato o
cido edtico) se emplean in vitro como anticoagulantes. Diversas proenzimas proteasas del
suero contienen residuos de cido -carboxiglutmico, el cual posee dos grupos carboxilo
unidos al carbono del cido glutmico. El grupo carboxilo adicional origina sitios de
fijacin para el Ca2+. Estas protenas que contienen residuos del cido -carboxiglutmico
se denominan factores de la coagulacin dependientes de la vitamina K, porque se requiere
sta para unir el grupo carboxilo adicional al cido glutmico. Cuando se sintetizan en
ausencia de dicha vitamina, estas protenas no pueden fijar el Ca2+ ni actuar en el proceso
de coagulacin sangunea con normalidad (2).
Las reacciones que conducen a la generacin del complejo activador de la protrombina
pueden iniciarse in vitro mediante la exposicin del plasma a una superficie de carga
negativa (p. ej., cristal o determinados polvos de tierra de diatomceas) o la adicin de
factor tisular (una lipoprotena de origen hstico) al plasma (2, 3). En el primer caso, el factor
XII, el cimgeno de alto peso molecular, la precalicrena y el factor XI reaccionan con una
superficie de carga negativa (reacciones de activacin por contacto) y originan el factor
XIa, que a continuacin activa el factor IX. Seguidamente se forma un activador del factor
X como un complejo del factor IXa y dos cofactores, el factor VIIIa y el fosfolpido
procoagulante, que se encuentra sobre la superficie de las plaquetas activadas o de las
clulas de los tejidos (2).
El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) detecta anomalas en las reacciones de

coagulacin sangunea activadas por la exposicin del plasma a una superficie de carga
negativa. El TTP es sensible a deficiencias del 30-40% de todos los factores de la
coagulacin, salvo de los factores VII y XIII. Con raras excepciones, una prueba normal
descarta la hemofilia. La heparina prolonga el TTP y ste suele emplearse para controlar el
tratamiento heparnico. Un tiempo prolongado tambin puede deberse al dficit de uno o
ms factores de la coagulacin o la presencia de un inhibidor de un factor coagulante
plasmtico (p.ej., un anticoagulante del factor VIII) o de un inhibidor del fosfolpido
procoagulante (anticoagulante lpico) (2).
Las personas con una deficiencia hereditaria de factor XII, cimgeno de alto peso
molecular o precalicrena no sangran de forma anmala, mientras que aquellas con dficit
hereditario de factor XI presentan una leve tendencia a las hemorragias (el dficit de factor
XI se hereda como rasgo autosmico recesivo y es especialmente frecuente en los judos
Ashkenazi). Por esta razn, debe de existir in vivo un mecanismo an no identificado de
activacin del factor XI que evite el paso por el factor XII, la precalicrena y el cimgeno
de alto peso molecular. Los pacientes que carecen de factor VIII (hemofilia A) o factor IX
(hemofilia B) sangran intensamente; en consecuencia la formacin del activador del factor
X por el complejo fosfolipdico factor VIIIa/IXa es esencial para la existencia de una
hemostasia normal (2, 3, 5).
El dficit o la disfuncin del factor IX (enfermedad de Christmas) aparece en uno de cada
100000 varones nacidos. Es fundamental el diagnstico exacto de laboratorio, ya que
clnicamente es imposible distinguir del dficit de factor VIII, pero requiere tratamiento con
una fraccin plasmtica diferente. Uno de cada 10000 varones nace con defiencia o
disfuncin de la molcula de factor VIII. El trastorno resultante, la hemofilia A, se
caracteriza por hemorragias en tejidos blandos, msculos y articulaciones de carga (5).
A continuacin se presentan los factores de coagulacin y el mecanismo por medio del cual
logran la formacin de la red de fibrina entrecruzada (4)

Va intrnseca
XII
Va extrnseca
XIIa
Factor tisular
Dao tisular
Ca+2
XI
XIa
Ca+2
IX
VIIa
VII
IXa
VIII
X
Xa
X
XIII
Protrombina (II)
Trombina (IIa)
XIIIa
Fibringeno
Monmero de fibrina
Red de fibrina cruzada

Tabla N 1. Componentes de las reacciones de coagulacin de la sangre (2).

Componente
Factores plasmticos
I. Fibringeno
II. Protrombina
V. Proacelerina
VII. Proconvertina
Caractersticas
Precursor de la fibrina
Precursor de la proteasa srica trombina, que convierte el fibringeno en
fibrina, activa los factores V, VII y XIII y, cuando se une a la
trombomodulina, activa la protena C. Dependiente de la vitamina K.
Cuando se activa a factor Va, acta como cofactor de la enzima factor Xa
en el complejo factor Xa / Va / fosfolpido, que activa la protrombina.
Presente en los grnulos alfa plaquetarios inactivado por la protena C
activada.
Se une al factor tisular y, posteriormente, se activa hasta formar el
componente enzimtico del complejo factor VIIa/factor tisular, que activa
lo factores IX y X. Dependiente de la vitamina K.
VIII.Globulina antihemoflica
Cuando se activa a factor VIIIa, acta como cofactor del factor enzimtico
IXa en el complejo factor IXa / VIIIa / fosfolpido, que acitva el factor X.
Inactivada por protena activada. Tiene propiedades comunes con el factor
V. Circula en el plasma unido al factor von Willebrand.
IX. Factor Christmas
Cuando se activa a factor IXa, funciona como la enzima del complejo
factor IXa/Va/fosfolpido, que activa el factor X. Dependiente de la
vitamina K.
X. Factor Stuart
Cuando se activa a factor Xa, acta como enzima del complejo factor
Xa/Va/fosfolpido, que activa la protrombina. Dependiente de la vitamina
K.
XI. Precursor de la tromboplastina Cuando se activa a factor XIa, activa el factor IX en una reaccin que no
plasmtica
requiere cofactor a excepcin de iones Ca2+. Circula como un complejo
bimolecular con el cimgeno de alto peso molecular.
Precalicrena, factor Fletcher
Participa en una reaccin recproca de activacin por contacto en la que se
ativa a calicrena por el factor XIIa; la calicrena cataliza seguidamente la
activacin del factor XII a factor XIIa. Circula como un complejo
biomolecular con el ciningeno de alto peso molecular.
Ciningeno de alto peso molecular Circula como un complejo biomolecular con el factor XI o la precalecrena.
Cuando se fija sobre una superficie de carga negativa, adsorbe al factor XI
y a la precalicrena sobre la superficie.
XII. Factor Hageman, factor de Cuando se activa a factor XIIa por superificies de carga negativa o por la
contacto
calicrena, activa la precalicrena y el factor XI en las reacciones de
activacin por contacto, desencadenando la coagulacin sangunea in vitro.
XIII. Factor estabilizador de la Cuando se activa por la trombina, cataliza la formacin de enlaces
fibrina
peptdicos entre las molculas de fibrina, contribuyendo a estabilizar el
cogulo.
Protena C
Cuando se activa por la trombina unida a la trombomodulina, inhibe por
protelisis la actividad del cofactor de los factores VIIIa y Va, en una
reaccin que requiere protena S y fosfolpido como cofactores.
Dependiente de vitamina K.
Protena S
Existe en el plasma como protena S libre y protena S unida a la protena
fijadora de C4b del sistema de complemento. La forma libre acta como
cofactor de la protena C activada. Dependiente de la vitamina K
Componente
Caractersticas
Inhibidor de la va del factor tisular Se une a las lipoprotenas (con mayor del frecuencia), las plaquetas
(IVFT)
(alrededor de un 10%) y el endotelio (en cantidad significativa). Se liga al
factor Xa, inactivndolo; posteriormente, el complejo IVFT-Xa se une y
neutraliza al complejo factor tisular/VIIa.
Factores de la superficie
Celular
Factor
tisular,
tromboplastina Lipoprotena presente de forma constitutiva en la membrana de determinas
tisular
clulas, como fibroblastos
perivasculares, clulas epiteliales en los lmites del cuerpo con el medio
ambiente (p. ej., clulas epiteliales de la piel, amnios y tractos GI y GU) y
clulas gliales del sistema nervioso. Tambin puede aparecer en estados
patolgicos sobre monocitos y macrfagos activados, as como,
posiblemente, sobre el endotelio vascular activado. Presente sobre algunas
clulas tumorales. Su unin al factor VII constituye la reaccin clave que
inicia la coagulacin de la sangre en la hemostasia.
Fosfolpido procoagulante
Fosfolpido cido (principalmente fosfatidilserina) presente en la superficie
de las plaquetas activadas y de otras clulas. Acta como un componente
del activador del factor X, factor IXa/VIIIa/fosfolpido, y del activador de
la protrombina,Xa/Va/fosfolpido. Acta como mitad lipdica del factor
tisular.
Trombomodulina
Receptor de la trombina en la superficie de la clula endotelial. Cuando se
une a la trombomodulina, la trombina activa fcilmente la protena C.
En la prueba del tiempo de protrombina (TP), se recalcifica el plasma en presencia de una

concentracin elevada de un reactivo del factor tisular (tromboplastina tisular). Esta prueba
detecta anomalas de los factores V, VII y X, protrombina y fibringgeno. El TP normal
vara entre 10 y 12 segundos, segn el tipo de reactivo de factor tisular que se utilice, as
como de otros detalles tcnicos. Un TP superior en 2 seg o ms al valor de control normal,
debe considerarse anormal y requiere explicacin. El TP es til para investigar alteraciones
de la coagulacin en diversas enfermedades adquiridas (p.ej., dficit de vitamina K,
hepatopata, CID). Tambin se utiliza para controlar el tratamiento con anticoagulantes
cumarnicos (2).
Los traumatismos que lesionan o seccionan vasos sanguneos pequeos hacen que la sangre
entre en contacto con el factor tisular que se encuentra sobre las membranas de clulas
localizadas en el interior y alrededor de las paredes vasculares. Presumiblemente, la
formacin del complejo factor VII/factor tisular es rpida y tiene dos consecuencias: 1) la
fijacin al factor tisular posibilita que una mnima concentracin del factor Xa convierta de
forma rpida y preferente al factor VII fijado al cimgeno en factor VIIa y 2) el factor
tisular acta como cofactor del factor VIIa, lo cual permite que el complejo factor
VIIa/factor tisular active de manera eficaz sus sustratos fisiolgicos, los factores IX y X (2).
Dado que la funcin del factor IXa en la coagulacin consiste en activar el factor X, la
exposicin del plasma al factor tisular activa directamente el factor X por los complejos
factor VIIa/factor tisular e indirectamente los complejos factor IXa/factor VIIa/fosfolpido.
Para que exista una hemostasia normal se requieren ambas vas de activacin del factor X.
Probablemente debido a que la actividad cataltica del factor VIIa/factor tisular se inhibe, a
medida que avanza el proceso de la coagulacin, por un mecanismo que depende del factor
Xa. En consecuencia, el factor Xa desempea un papel regulador dual en la coagulacin
dependiente del factor tisular. Las molculas inician las reacciones al convertir el factor VII
fijado al factor tisular en factor VIIa. No obstante, a medida que se forma una mayor
cantidad de factor Xa, las molculas de ste comienzan a unirse a un inhibidor plasmtico
denominado inhibidor de la va del factor tisular (2).
Mecanismos anticoagulantes naturales
En situaciones normales, dentro de un vaso sanguneo intacto no ocurren activacin
plaquetaria ni coagulacin. Los mecanismos reguladores impiden, en condiciones normales,
que las reacciones de coagulacin activadas causen trombosis local o coagulacin
intravascular diseminada (CID) (2, 3). Estos mecanismos comprenden la neutralizacin
intrasangunea de las enzimas y los cofactores activados de la coagulacin y la eliminacin
de los factores de la coagulacin activados, en especial durante la circulacin heptica (2).
La prostaciclina (PGI2), un metabolito del cido araquidnico, se sintetiza en las clulas
endoteliales e inhibe la agregacin y la secrecin plaquetarias (3).
Adems del inhibidor de la va del factor tisular, otros inhibidores de las proteasas
plasmticas (antitrombina, macroglobulina 2, antiproteasa 1 y cofactor II de la heparina)
son capaces de neutralizar las enzimas de la coagulacin. El ms importante es la
antitrombina, la cual es una protena plasmtica que inhibe los factores de la coagulacin de
las vas intrnseca y comn (la adicin de heparina a la sangre in vitro hace que la
antitrombina pase de ser un inhibidor lento a otro de efectos instantneos de las enzimas
claves trombina, factor Xa y factor IXa, que es el mecanismo del efecto teraputico de la
heparina). Los proteoglucanos heparn sulfato sintetizados por clulas endoteliales
estimulan la actividad de la antitrombina (2, 3).
La protena C es un cimgeno plasmtico homlogo a los factores II, VII, IX y X; su
actividad depende de la unin de Ca2+ a residuos de Gla dentro de su dominio
aminoterminal. La protena C activada, en combinacin con su cofactor no enzimtico que
contiene Gla (protena S), desintegra a los cofactores Va y VIIIa, con lo que disminuyen
mucho las tasas de activacin de protrombina y factor X. La trombina slo activa a la
protena C en presencia de trombomodulina, una protena de membrana integral de las
clulas endoteliales. Al igual que la antitrombina, la protena C parece ejercer un efecto
anticoagulante en la vecindad de clulas endoteliales intactas (2, 3, 5).
El factor V Leiden es una mutacin gentica (sustitucin de arginina por glutamina en la
posicin 506) que disminuye la degradacin del factor Va por la protena C activada. El
estado heterocigoto es muy habitual (3-15%) en algunas poblaciones (promedio del 7% en
Estados Unidos) y provoca una mayor incidencia de tromboembolias venosas. Estas
observaciones clnicas confirman la importancia fisiolgica del mecanismo de la protena
C/protena S en la regulacin de la coagulacin (2). Existe en el mercado un analogo de
Proteina C ( Drotrecogin alfa ) Xigris la cual esta indicado para la reduccin de la

mortalidad en pacientes con sepsis severa (APACHE II Score >25) se administra a una
dosis de 24 ug/kg/hora durante 96 horas.
El inhibidor de la va del factor hstico (IVFH) se encuentra en la fraccin de lipoprotenas
del plasma. Cuando est unido al factor Xa, el inhibidor de la va del factor hstico inhibe al
factor Xa y al complejo de factor VIIa-factor hstico. Mediante este mecanismo, el factor
Xa puede regular su propia produccin (3).
El sistema fibrinoltico se activa por el depsito de fibrina. Este sistema, al disolver la
fibrina, contribuye a mantener permeable la luz de los vasos sanguneos lesionados. El
equilibrio entre el depsito y la lisis de fibrina mantiene y remodela el cierre hemosttico
durante la reparacin de la pared vascular daada. La plasmina es una potente enzima
proteoltica que cataliza la fibrinlisis. La plasmina se origina a partir de un precursor
plasmtico inerte, el plasmingeno, mediante la escisin de un nico enlace peptdico
arginina-valina, catalizada por los activadores del plasmingeno (2, 3). En primer lugar, la
fibrina se degrada a fragmentos grandes (X e Y) y, posteriormente, a otros ms pequeos
(D y E). Estos productos solubles de degradacin de la fibrina se liberan a la circulacin (2).
Cuando el fibringeno se convierte en fibrina, quedan libres en la molcula unos residuos
de lisina a los que puede unirse firmemente el plasmingeno mediante unos receptores de
lisina. Existen dos tipos de activadores de plasmingeno que desencadenan la lisis de la
fibrina depositada a nivel intravascular y que se libera a partir de las clulas del endotelio
vascular. Uno es el activador tisular del plasmingeno (tPA), que provoca una escasa
activacin cuando est libre en una solucin, pero que se convierte en un activador eficaz
cuando, junto con el plasmingeno, se une a la fibrina, uno muy cerca del otro. El segundo
tipo, la urocinasa, se encuentra en forma de cadenas dobles o simples con diferentes
propiedades funcionales. Las clulas endoteliales liberan el activador del plasmingeno
urocinasa de cadena simple, que no puede activar el plasmingeno libre pero que, al igual
que el tPA, es capaz de activar fcilmente el plasmingeno unido a la fibrina (2).

CAPITULO II
ANTICOAGULANTES
Heparina
En 1916, un estudiante de medicina de apellido McLean, en tanto investigaba la naturaleza
de procoagulantes solubles en ter, encontr casualmente un anticoagulante fosfolipdico.
Poco despus, Howell (1922) descubri un mucopolisacrido hidrosoluble, al que
denomin heparina por su abundancia en el hgado; McLean haba estado trabajando en el
laboratorio de este ltimo (3). El uso de la heparina in vitro para prevenir la coagulacin de
sangre vertida, condujo a la postre a su uso in vivo para tratar la trombosis venosa (3, 5).
La heparina es un glucosaminoglucano que se encuentra en los grnulos secretores de las
clulas cebadas. Se sintetiza a partir de precursores UDP-azcar, como un polmero de
residuos alternantes de cido D-glucurnico y N-acetil-D-glucosamina (3). Es un
anticoagulante extremadamente potente, capaz de reducir dramticamente la produccin de
trombina y la formacin de fibrina en los pacientes con trombosis o embolia venosa y
arterial agudas (5).
La heparina es empleada en la profilaxis y tratamiento de desrdenes tromboemblicos (12),
arterioesclerosis, arteritis crnica de los miembros inferiores, ateromatosis de grandes
vasos, arteritis cerebral, senil y presenil (14).
La heparina potencia al accin de la antitrombina y por ello inactiva la trombina (as como
inactiva los factores de la coagulacin IX, X, XI, XII y la plasmina) (12, 14) y previene la
conversin del fibringeno en fibrina; la heparina adems estimula la liberacin de la lipasa
lipoprotena (lipasa lipoprotena que hidroliza los triglicridos a glicerol y cidos grasos
libres) (12).
En 1939, Brinkhous y colaboradores descubrieron que el efecto anticoagulante de la
heparina est mediado por un componente endgeno del plasma, denominado cofactor de
heparina. Treinta aos ms tarde se purific la antitrombina (o antitrombina III) a partir del
plasma, y se demostr que tiene actividad de cofactor de heparina. La antitrombina es un
polipptido de cadena nica, glucosilado, con masa de unos 58 kDa, que inhibe con rapidez
la trombina nicamente en presencia de heparina. La protena es homloga a la familia de
inhibidores de la proteasa -antitripsina, llamadas serpinas. Inhibe los factores de la
coagulacin activados de las vas intrnseca y comn, entre ellos trombina, Xa, IXa, XIa,
XIIa y calicrena; sin embargo, tiene relativamente poca actividad contra el factor VIIa. La
antitrombina es un sustrato suicida para esas proteasas; ocurre inhibicin cuando la
proteasa ataca un enlace peptdico Arg-Ser especfico en el sitio reactivo de la antitrombina
y queda atrapada como un complejo 1:1 estable (3).

10
La heparina aumenta en por lo menos 1000 veces la tasa de reaccin entre trombina y
antitrombina, al servir como una plantilla cataltica a la cual se unen tanto el inhibidor
como la proteasa. La unin de la heparina tambin induce un cambio de conformacin en la
antitrombina que hace que el sitio reactivo est ms accesible a la proteasa. Una vez que la
trombina se une a la antitrombina, se libera la molcula de heparina desde el complejo (3).
La heparina no se absorbe por la mucosa gastrointestinal, de ah que se d por va
parenteral. El mtodo de administracin puede ser la va intravenosa lenta y continua, la
inyeccin intravenosa intermitente, o la inyeccin subcutnea profunda. La heparina por va
intravenosa tiene inicio de accin inmediato. En contraste hay considerable variacin de la
biodisponibilidad de heparina por va subcutnea, y el inicio de accin se retrasa una a dos
horas; las heparinas de peso molecular bajo se absorben de manera ms uniforme (3). Existe
la posibilidad que dentro de poco este disponible en el mercado heparina oral,
evidentemente modificada de tal manera que su absorcin no este en peligro.
La heparina se encuentra contraindicada en casos de hipersensibilidad a la misma o algn
componente de su formulacin; trombocitopenia severa; sangrado activo incontrolado
excepto cuando es debido a CID; sospecha de hemorragia intracraneal; no debe
administrarse IM debido al dolor, la irritacin y la formacin de un hematoma; no debe
emplearse cuando los parmetros de monitoreo apropiados no pueden ser obtenidos (12).
Debe utilizarse con cuidado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad documentadas
y slo en situaciones que pongan en riesgo la vida. La hemorragia es la complicacin ms
comn. Deben monitorearse los signos y sntomas del sangrado. Ciertos pacientes se
encuentran en un mayor riesgo de sangrado. Los factores de riesgo incluyen la endocarditis
bacteriana; desrdenes sanguneos congnitos o adquiridos; lcera activa o enfermedades
GI angiodisplsicas; hipertensin severa incontrolada; ataque hemorrgico; cuando es
empleado brevemente despus de ciruga cerebral, espinal u oftlmica; pacientes tratados
concomitantemente con inhibidores plaquetarios; condiciones asociadas con incremento de
la tendencia de sangrado (hemofilia, prpura vascular); sangrado GI reciente;
trombocitopenia o defectos plaquetarios; enfermedad heptica severa; retinopata
hipertensiva o diabtica; o en pacientes que atraviesan procesos invasivos. Se ha reportado
una incidencia superior de sangrado en pacientes con ms de 60 aos, particularmente en
mujeres. Ellas son tambin ms sensibles a esta dosis(12, 14).
Los pacientes que desarrollan trombocitopenia por la heparina pueden estar en riesgo de
desarrollar un nuevo trombo (Sndrome de Trombo Blanco). Pueden presentarse reacciones
de hipersensibilidad. La osteoporosis puede ocurrir despus de un tratamiento de largo
plazo (>6 meses). Debe monitorearse la hipercalemia (12). Es necesario descontinuar la
terapia y considerar otras alternativas si el conteo plaquetario es <100000/mm3 (12, 14). En
pacientes con ms de 60 aos de edad se requiere de una disminucin de la dosis de
heparina (12).

11
La heparina no posee actividad fibrinoltica y por ello no puede lisar un trombo establecido.
Debe descontinuarse el uso de heparina si ocurre hemorragia; una hemorragia severa o
sobredosis requieren de protamina (12).
Entre las reacciones adversas pueden mencionarse en el sistema cardiovascular el dolor de
pecho, vasoespasmo (posiblemente relacionado con la trombosis) y shock hemorrgico; el
sistema nervioso central se ve afectado por fiebre, cefalea y escalofros; a nivel
dermatolgico se puede presentar contusin inexplicable, urticaria, alopecia, prpura,
eczema, disestesia pedis, necrosis (despus de inyeccin SC profunda), placas eritematosas
(casos reportados); en el sistema endocrino y metablico puede observarse hipercalemia
(supresin de la aldosterona) e hiperlipidemia de rebote al descontinuar el tratamiento; a
nivel gastrointestinal se presentan nusea, vmito, constipacin y hematemesis ; en el
sistema respiratorio las afecciones implican hemoptosis, hemorragia pulmonar, asma,
rinitis, broncoespasmo (casos reportados) (12).
El principal sntoma de sobredosis es el sangrado. El antdoto es la protamina: 1 mg por
100 unidades de heparina. Debe descontinuarse la heparina si hay evidencia de
trombocitopenia inmune progresiva (12, 14).
El efecto anticoagulante de la heparina desaparece en el transcurso de horas despus de
suspender el frmaco. La hemorragia leve ocasionada por el frmaco por lo general puede
controlarse sin administracin antagonista. Si surgiera una hemorragia que pusiera en
peligro la vida, ser posible revertir con rapidez el efecto mediante administracin de
sulfato de protamina por va intravenosa lenta. La protamina se utiliza de manera
sistemtica para revertir el efecto anticoagulante de la heparina despus de ciruga cardiaca
y otros procedimientos vasculares. Sobrevienen reacciones anafilcticas en cerca de 1% de
los diabticos que han recibido insulina que contiene protamina (insulina NPH o insulina
protamina zinc), pero no se limitan a este grupo. Despus de la administracin de protamina
tambin puede ocurrir una reaccin menos frecuente que consiste en vasoconstriccin
pulmonar, disfuncin del ventrculo derecho, hipotensin sistmica y neutropenia
transitoria (3).
El riesgo de hemorragia asociado con la heparina puede verse aumentado por
anticoagulantes orales (warfarina), trombolticos, dextrano y drogas que afectan la funcin
plaquetaria (p. ej., aspirina, AINEs, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas de la
glicoproteina IIb/IIIa) (12, 14). Sin embargo, la heparina es frecuentemente utilizada en
conjunto con la terapia tromboltica o durante el inicio de la terapia con warfarina para
asegurar la anticoagulacin y para proteger contra hipercoagulabilidad transitoria. Las
cefalosporinas que contienen una cadena lateral de MTT y las penicilinas parenterales
(pueden inhibir la agregacin plaquetaria) pueden incrementar el riesgo de hemorragia.
Otras drogas reportan incrementar el efecto anticoagulante de la heparina, incluyendo los
antihistamnicos, tetraciclina, quinina, nicotina y glicsidos cardiacos (digoxina) (12).

12
La nitroglicerina (IV) puede disminuir el efecto anticoagulante de la heparina. Esta

interaccin no ha sido validada en algunos estudios, y puede ocurrir solamente a altas dosis
de nitroglicerina (12). El efecto anticoagulante de la heparina tambin puede verse
disminuido por la eritropoyetina (14).
La heparina puede potenciar la accin de determinadas benzodiazepinas (diazepam,
oxacepam y clordiazepxido) (14). Cuando la heparina es tomada por ms de 6 meses puede
interferir con la absorcin de calcio (12).
La heparina se encuentra intracelularmente en tejidos que contienen clulas cebadas. Se
desconoce su funcin dentro de los grnulos secretores de stas. Cuando se libera de las
clulas cebadas, los macrfagos las ingieren y destruyen con rapidez. Esta ltima no es
detectable en el plasma en circunstancias normales. No obstante, los pacientes con
mastocitosis sistmica que sufren desgranulacin masiva de clulas cebadas tienen
prolongacin leve del aPTT, quiz a consecuencia de liberacin de heparina en la
circulacin (3).
La heparina no cruza la placenta y no se excreta en la leche materna (12, 14). Sin embargo hay
casos descritos de desarrollo rpido (2-4 semanas) de osteoporosis grave y alteraciones
vertebrales en mujeres lactantes tratadas con heparina (14). Presenta un metabolismo
heptico; se cree que es parcialmente metabolizada en el sistema de retculo endotelial. Su
vida media de eliminacin promedio es de 1,5 horas con un rango de 1-2 horas (12); la
misma se ve afectada por la obesidad, funcin renal, funcin heptica, malignidad,
presencia de embolismo pulmonar e infeccin (3, 12).
Presenta excrecin urinaria, pequeas cantidades de la droga son excretadas en forma
intacta (12). Las heparinas con peso molecular bajo tienen vidas medias biolgicas ms
largas que los preparados estndar del compuesto (3).
La heparina en dosis altas puede interferir con la agregacin plaquetaria, y as prolongar el
tiempo de sangrado. No est claro en qu grado el efecto antiplaquetario de la heparina
contribuye a las complicaciones hemorrgicas del tratamiento con el frmaco. La heparina
limpia el plasma lipmico in vivo al causar la liberacin de lipoprotenlipasa hacia la
circulacin. Esta ltima enzima hidroliza triglicridos hacia glicerol y cidos grasos libres.
La depuracin del plasma lipmico puede ocurrir en concentraciones de heparina inferiores
a las necesarias para producir un efecto anticoagulante. Puede sobrevenir hiperlipemia de
rebote despus de que se suspende la administracin de heparina (3).
El heparn sulfato es un glucosaminoglucano estrechamente relacionado que se encuentra
sobre la superficie de casi todas las clulas eucariticas y en la matriz extracelular. Se
sintetiza a partir del mismo precursor disacrido repetitivo (cido D-glucurnico enlazado a
N-acetil-D-glucosamina) que la heparina. Sin embargo, el heparn sulfato sufre menos
modificacin del polmero que la heparina, por lo cual contiene proporciones ms altas de
13
cido glucurnico y N-acetilglucosamina, y menos grupos sulfato. El heparn sulfato

produce un efecto anticoagulante cuando se agrega al plasma in vitro, aunque se requiere
una concentracin ms alta que la de la heparina (3).
El dermatn sulfato es un polmero repetitivo de cido L-idurnico y N-acetil-Dgalactosamina. Ocurre a un grado variable O-sulfatacin de residuos de cido idurnico en
la posicin C2, y de residuos galactosamina en C4 y C6. Al igual que el heparn sulfato, el
dermatn sulfato es un componente de la superficie celular y de la matriz extracelular. El
dermatn sulfato tambin muestra efecto anticoagulante in vitro (3).
Anticoagulantes orales
Los anticoagulantes orales son antagonistas orales de la vitamina K (3). La vitamina K tiene
una funcin en la coagulacin al actuar como cofactor para la carboxilacin gamma
postraslacin de los cimgenos II, VII, IX y X (6).Los factores de la coagulacin II, VII, IX
y X, as como las protenas anticoagulantes C y S, se sintetizan principalmente en el hgado
y no tienen actividad biolgica a menos que 9 a 12 de los residuos de cido glutmico
aminoterminal estn carboxilados. Los residuos -carboxiglutamato (Gla) confieren
propiedades de unin a Ca2+ a esas protenas, que son esenciales para el armado de un
complejo cataltico eficiente (3, 6). Esta reaccin requiere dixido de carbono, oxgeno
molecular, vitamina K reducida y una forma precursora de la protena blanco que contiene
un sitio de reconocimiento propeptdico. Se cataliza en el retculo endoplsmico rugoso
mediante una protena de 758 residuos que a ltimas fechas se ha purificado, clonado y
caracterizado. La carboxilacin se acopla de manera directa con la oxidacin de vitamina K
en epxido (3).
La vitamina K reducida debe regenerarse a partir del epxido para la carboxilacin y
sntesis sostenidas de protenas competentes desde el punto de vista biolgico. An cuando
se conocen pocos detalles acerca de la reductasa o reductasas especficas comprendidas en
el reciclaje de la vitamina, los anticoagulantes orales bloquean su accin. La carboxilasa
tambin puede inhibirse con carcter irreversible, pero no a las concentraciones teraputicas
que se alcanzan de los frmacos. Hay otras reductasas que pueden catalizar la reaccin,
pero requieren concentraciones ms altas del sustrato epxido de vitamina K. Tambin son
menos sensibles a frmacos cumarnicos, lo que puede explicar por qu la administracin
de suficiente vitamina K puede contrarrestar dosis incluso grandes de anticoagulantes
orales (3).
La dosis habitual de warfarina en adultos es de 5 a 10 mg/da durante 2 a 4 das, seguidos
de 2 a 10 mg/da segn lo indiquen las mediciones del TP o, en fecha ms reciente, de la
INR (razn normalizada internacional). Las dosis teraputicas de warfarina disminuyen en
30 a 50% la cantidad total de cada factor de la coagulacin dependiente de vitamina K
sintetizado en el hgado; adems las molculas que se secretan estn subcarboxiladas, lo
que da por resultado decremento de la actividad biolgica (10 a 40% de lo normal). Las
14
deficiencias congnitas de las protenas procoagulantes a esas cifras causan trastornos

hemorrgicos leves (3).
Los anticoagulantes orales no tienen efecto sobre la actividad de molculas por completo
carboxiladas en la circulacin. As, el tiempo que se necesita para que la actividad de cada
factor en el plasma alcance un nuevo equilibrio dinmico despus de que se inicia o ajusta
el tratamiento, depende de su tasa de depuracin individual. Debido a la vida media
prolongada de algunos de los factores de coagulacin, en particular el factor II, el efecto
antitrombtico completo despus del inicio del tratamiento con warfarina no se alcanza
durante varios das, an cuando el tiempo de protrombina puede estar prolongado poco
despus de la administracin, debido a la reduccin ms rpida de factores de vida media
ms breve, en particular el factor VII (3).
No hay selectividad evidente del efecto de la warfarina sobre ningn factor particular de la
coagulacin dependiente de la vitamina K, aunque el beneficio antitrombtico y el riesgo
hemorrgico del tratamiento pueden correlacionarse con la cifra funcional de protrombina
y, en menor grado, de factor X (3).
La biodisponibilidad de las soluciones de warfarina sdica racmica es casi completa
cuando el frmaco se administra por va oral, intramuscular, intravenosa o rectal. Ha
sobrevenido hemorragia por contacto repetido de la piel con soluciones de warfarina
utilizadas como raticidas. La warfarina suele ser detectable en el plasma antes de una hora
despues de su administracin oral, y las concentraciones alcanzan un mximo en dos a ocho
horas (3). La lista de frmacos y otros factores que pueden influir en la accin de los
anticoagulantes orales es prodigiosa y est en expansin. Cualquier sustancia o
padecimiento es potencialmente peligroso si altera: 1) la captacin o el metabolismo del
anticoagulante oral o la vitamina K; 2) la sntesis, funcin o depuracin de cualquier factor
o clula comprendido en la hemostasia o la fibrinlisis, o 3) la integridad de cualquier
superficie epitelial (3).
Es necesario pedir a los pacientes que informen la adicin o eliminacin de cualquier
medicamento, incluso frmacos no prescritos y complementos alimenticios. Algunos de los
factores descritos con mayor frecuencia que originan un efecto disminuido de los
anticoagulantes orales comprenden absorcin reducida del frmaco causada por unin a
colestiramina en el tubo digestivo; incremento del volumen de distribucin y vida media
breve, a consecuencia de la hipoproteinemia, como en el sndrome nefrtico; aumento de la
depuracin metablica del medicamento por induccin de enzimas hepticas por
barbitricos, rifampicina, fenilhidantona o consumo crnico de alcohol; ingestin de
grandes cantidades de alimentos o complementos con alto contenido de vitamina K, y cifras
aumentadas de factores de coagulacin durante el embarazo. Por tanto, el TP estar
acortado en casi todas esas situaciones (3).

15
Se ha informado resistencia hereditaria a los anticoagulantes orales, y se han descrito

defectos de las reductasas de vitamina K microsmicas. Esto tambin puede causar
incremento del requerimiento diario de la vitamina, quiz porque las reductasas alternativas
no inhibidas por los anticoagulantes orales son menos eficaces en el reciclaje de vitamina K
(3)
.
Las principales interacciones que suelen citarse como agravantes del riesgo de hemorragia
en pacientes que toman anticoagulantes orales son el decremento del metabolismo y el
desplazamiento desde sitios de unin a protena, causados por fenilbutazona,
sulfinpirazona, metronidazol, disulfiram, alopurinol, cimetidina, amiodarona o ingestin
aguda de etanol (3).
La deficiencia relativa de vitamina K puede deberse a una dieta inadecuada (p.ej., pacientes
recin operados que reciben lquidos por va parenteral), en especial cuando est aunada a
la eliminacin de la flora intestinal por antimicrobianos. Las bacterias del intestino
sintetizan la vitamina K, de modo que son fuente importante de esta vitamina; de ah que
los antibiticos puedan generar prolongacin excesiva del tiempo de protrombina en
pacientes bien controlados que reciben warfarina (3).
Las concentraciones bajas de factores de la coagulacin pueden depender de alteraciones de
la funcin heptica, insuficiencia cardaca congestiva o estados hipermetablicos, como
hipertiroidismo. Por lo general, esos factores incrementan la prolongacin del TP. Las
interacciones graves que no alteran el TP incluyen inhibicin de la funcin de las plaquetas
por frmacos como aspirina, y gastritis o ulceracin manifiesta inducida por
antiinflamatorios. Los frmacos pueden tener ms de un efecto; por ejemplo, el clofibrato
aumenta la tasa de recambio de factores de la coagulacin, e inhibe la funcin plaquetaria.
La edad se correlaciona con incremento de la sensibilidad a los anticoagulantes orales (3).
La hemorragia es el principal efecto txico de los anticoagulantes orales. Los episodios
especialmente graves comprenden sitios donde puede sobrevenir dao irreversible por
compresin de estructuras vitales (p.ej., intracraneal, pericrdica, vaina de nervios o mdula
espinal) o por hemorragia interna abundante que no se diagnostica pronto (p.ej.,
gastrointestinal, intraperitoneal, rertroperitoneal). El riesgo de hematoma intracerebral o
subdural en pacientes de ms de 50 aos de edad que toman algn anticoagulante oral
durante un perodo prolongado puede aumentar 10 veces (3).
Los anticoagulantes orales cruzan la placenta y producen anormalidades fetales. La
warfarina no debe ser utilizada durante el embarazo debido a que presenta riesgos
significativos. Una dosis ajustada de heparina puede ser administrada de forma segura
durante el embarazo en pacientes con tromboembolismo venoso (12, 14). La warfarina no pasa
a la leche materna y puede ser administrada a madres en perodo de lactancia (12).

16
Los pacientes deben recibir informacin y supervisin adecuadas; cualquier actividad o

procedimiento que pueda causar hemorragia debe considerarse con sumo cuidado, y se
harn arreglos para tratar posibles episodios de hemorragia. Ante cualquier signo de
hemorragia, se debe suspender la dosis siguiente de anticoagulante, y medir el TP. Si la
hemorragia es menor y autolimitada, es posible continuar el tratamiento despus de ajustar
la dosis, o corregir la causa de la respuesta alterada (3).
La vitamina K1 (fitomenadiona) es un antdoto eficaz en casos de hemorragia continua o
grave. Otros derivados sintticos de ella revierten los efectos de los anticoagulantes orales
de modo menos constante, y no deben usarse. Dado que la reversin de la anticoagulacin
mediante vitamina K1 requiere sntesis de protenas de la coagulacin carboxiladas por
completo, no hay mejora importante de la hemostasia durante varias horas,
independientemente de la va de administracin, y tal vez se requieran 24 horas o ms para
obtener efecto mximo (3). Existen en el mercado otros frmacos que eventualmente
podrian ayudar a disminuir una hemorragia de moderada o severa pero su efectividad es
controversial, un exponente es el etamsilato.
La necrosis cutnea inducida por cumarina es una complicacin rara del tratamiento con
anticoagulantes orales. Este sndrome se not por primera vez en 1943, se caracteriza por la
aparicin de lesiones cutneas 3 a 10 das despus de que se inicia el tratamiento. Esta
reaccin rara se ha observado con diferentes congneres de la cumarina y la indandiona. En
muchos casos, los pacientes que presentan lesiones durante un perodo de tratamiento
pueden tratarse ms tarde sin que ocurran reacciones similares.
La suspensin del tratamiento, en comparacin con su continuacin, puede no influir en la
gravedad de las lesiones cutneas. Las lesiones son ms frecuentes en las extremidades,
pero puede haber afeccin del tejido adiposo, el pene, y las mamas femeninas. Las lesiones
se caracterizan por trombosis diseminada de la microvasculatura, y pueden difundir con
rapidez; a veces se hacen necrticas y requieren desbridamiento desfigurante o, en
ocasiones, amputacin (3). Tres a ocho semanas despus de iniciado el tratamiento con
anticoagulantes cumarnicos puede aparecer una pigmentacin reversible de tonalidad azul,
a veces dolorosa, en las superficies plantares y los lados de los dedos de los pies, que
desaparece con la presin y disminuye al elevar las piernas (sndrome de dedos morados);
se ha atribuido su origen a mbolos de colesterol liberados de la placa ateromatosa. Otras
reacciones poco frecuentes son alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, nusea, diarrea,
clicos abdominales y anorexia (3).
Warfarina
La warfarina se emplea en la profilaxis y tratamiento de la trombosis venosa, embolismo
pulmonar y desrdenes tromboemblicos; fibrilacin atrial con riesgo de embolismo y
adjunto en la profilaxis de embolismo sistmico despus de infarto de miocardio (12).

17
Tambin es indicado en casos de tromboembolismo asociado a: cardioversin de fibrilacin

auricular crnica, prtesis valvulares cardiacas, recurrencia de tromboembolismo cerebral
(en ausencia de hemorragia cerebral) (14).
Esta interfiere con la sntesis heptica de los factores de la coagulacin dependientes de
vitamina K (II, VII, IX, X) (12). Este anticoagulante de estructura cumarnica acta
impidiendo la regeneracin fisiolgica (proceso de reduccin a partir de la forma oxidada)
de la vitamina K, bloqueando as la formacin de los factores antes mencionados. Este
efecto es mximo al cabo de uno o dos das, y perdura durante dos a cinco das tras la
suspensin del tratamiento (14).
La warfarina se encuentra contraindicada cuando se presenta hipersensibilidad a la misma o
algn componente de su formulacin; en casos de tendencia hemorrgica; hemofilia;
prpura trombocitopenia; anestesia del bloque mayor regional lumbar; leucemia; ciruga
ocular reciente o potencial o del sistema nervioso central; tampoco se recomienda en
pacientes con sangrado del tracto GI, GU o respiratorio; historia de diatesis hemorrgica;
prostatectoma; drenaje con tubo constante del intestino delgado; deficiencia de cido
ascrbico; aneurisma; poliartritis; diverticulitis; hipertensin severa incontrolada o maligna;
malnutricin; hemorragia cerebrovascular; carcinoma visceral; insercin espinal u otros
procedimintos diagnsticos o teraputicos con potencial sangrado significativo;
eclampsia/preeclampsia; discrasias sanguneas; enfermedad heptica severa; pericarditis o
efusin pericardial; endocarditis bacterial subcutnea; historia de necrosis inducida por
warfarina; embarazo; alcoholismo; aborto que ponga en riesgo la vida. (12, 14).
La administracin de warfarina durante el embarazo es causa de defectos congnitos y
aborto. La ingestin materna de warfarina durante el primer trimestre puede originar un
sndrome que se caracteriza por hipoplasia nasal y calcificaciones epifisarias punteadas, que
semeja condrodisplasia punctata. Se han informado anormalidades del sistema nervioso
central despus de exposicin durante el segundo y tercer trimestres. Tal vez sobrevengan
hemorragia fetal o neonatal, y muerte intrauterina, an cuando las cifras maternas de TP
estn dentro del margen teraputico (3). Debe emplearse con cuidado en pacientes con
tuberculosis activa o diabetes. El uso concomitante con vitamina K puede disminuir el
efecto anticoagulante; debe monitorearse cuidadosamente. El uso concomitante con AINEs
o aspirina puede causar severa irritacin GI y tambin aumentar el riesgo de sangrado
debido al dao de la funcin plaquetaria. Los salicilatos pueden incrementar la eficacia de
la warfarina al desplazarla de los sitios de unin a protenas plasmticas. Los pacientes con
deficiencia de protena C o S tienen un riesgo mayor de sufrir el sndrome de necrosis de la
piel. Antes de someter a un paciente mayor a una terapia anticoagulante de largo plazo
deben considerarse una serie de aspectos, entre los cuales se encuentran: su riesgo de
complicaciones sanguneas secundario a cadas, interaccin de frmacos; situacin de vida
y estado cognitivo. El riesgo de complicaciones sanguneas disminuye con la duracin de la
terapia y aumenta con la edad avanzada. Si un paciente debe sufrir un procedimiento
quirrgico invasivo, debe detenerse la administracin de warfarina 3 das antes de la fecha
programada para la ciruga (12). Como sucede con el resto de anticoagulantes, el sangrado es
18
el principal efecto adverso de la warfarina. La hemorragia se puede presentar virtualmente

en cualquier sitio. El riesgo depende de mltiples variables, incluyendo la intensidad de la
anticoagulacin y la susceptibilidad del paciente. Los efectos adversos adicionales se
relacionan frecuentemente a reacciones idiosincrticas y la frecuencia no puede estimarse
exactamente.
A nivel cardiovascular puede observarse vasculitis, edema y shock hemorrgico; el sistema
nervioso central puede verse afectado por fiebre, letargia, astenia, dolor, cefalea, mareos;
puede presentarse rash, dermatitis, urticaria, prurito y alopecia a nivel dermatolgico; el
sistema gastrointestinal puede sufrir procesos de anorexia, nusea, vmito, calambres
estomacales, dolor estomacal, diarrea, flatulencia, sangrado GI, disturbios del sabor y
ulceras bucales (12).
La warfarina es el sustrato de la enzima CYP1A2 (menor), sustrato de las enzimas
CYP2C8, 2C9, 2C18, 2C19 y 3A3/4; inhibidor de las enzimas CYP2C9 y 2C19 (12). En el
hgado y los riones la warfarina se transforma en metabolitos inactivos que se excretan en
la orina y las heces. La vida media vara de 25 a 60 horas, con una media de alrededor de
40 horas; la duracin de la accin de la warfarina es de dos a cinco das (3, 12).
Valoracin de laboratorio de la coagulacin y el tratamiento anticoagulante
Antes de iniciar el tratamiento se ordenan pruebas de laboratorio que, junto con el
interrogatorio y el examen fsico, permitirn descubrir defectos de la hemostasia que
podran hacer ms peligrosa la administracin de anticoagulantes orales (deficiencia
congnita de un factor de la coagulacin, trombocitopenia, deficiencia heptica o renal,
anormalidades vasculares y otras). Despus se usa el TP para vigilar la eficacia y el apego a
la prescribcin. Los lmites teraputicos para diversas indicaciones clnicas se han
establecido de manera emprica y reflejan las dosificaciones que reducen la morbilidad por
enfermedad tromboemblica en tanto incrementan lo menos posible el riesgo de
hemorragia grave (3).
Otros anticoagulantes orales
Dicumarol
El dicumarol, el primero en aislarse de los anticoagulantes orales, fue tambin el primero en
ser empleado en clnica, pero en la actualidad rara vez se utiliza, porque se absorbe con
lentitud y de manera errtica, y en muchos casos genera efectos adversos gastrointestinales.
Se administra en dosis de sostn de 25 a 200 mg/da. El inicio de accin, segn se deduce
del PT, es de uno a cinco das, y su efecto dura 2 a 10 das despus de la interrupcin (3).
Fenprocumn, acenocumarol y biscumacetato de etilo
Estos compuestos, difciles de obtener en Estados Unidos, se prescriben en Europa y otros
sitios. El fenprocumn (MARCUMAR) tiene una vida media plasmtica ms larga (cinco
das) que la warfarina, as como inicio de accin un poco ms lento y duracin ms
19
prolongada (siete a catorce das). Se administra en dosis de sostn diarias de 0,75 a 6 mg.
En contraste, el acenocumarol (nicumalona; SINTHROME) tiene vida media ms breve
(10 a 24 h), efecto ms rpido en el TP, y menor duracin de accin (dos das). La dosis de
sostn es de 1 a 8 mg/da. El biscumacetato de etilo (TROMEXAN, otros) rara vez se usa;
es difcil de alcanzar anticoagulacin estable incluso cuando este frmaco se da en dosis
divididas, debido a su vida media muy breve (dos a tres horas) (3).
Derivados de la indandiona
La anisindiona (MIRADON) est disponible para uso clnico en Estados Unidos. Tiene
cintica de accin similar a la de la warfarina; sin embargo, no ofrece ventajas claras y
puede causar con mayor frecuencia efectos adversos. La fenindiona (DINDEVAN,
PINDIONE), muy utilizada en otra poca, existe todava en algunos pases. A las pocas
semanas de iniciado el tratamiento puede despertar reacciones de hipersensibilidad graves,
a veces mortales, lo que impide recomendar su uso (3).
Raticidas
La bromaiolona, brodifacum, difenadiona, clorofacinona y pindona son frmacos de
accin prolongada (la prolongacin del TP puede persistir semanas). La importancia de
estos compuestos radica en que se les encuentra en algunos casos de envenenamiento
accidental o intencional (3).

20
CAPITULO III
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
Trombosis venosa profunda (TVP)
La trombosis de las venas profundas es la coagulacin de la sangre en dichas venas.
Cuando un cogulo se forma en los vasos sanguneos se llama trombo y cuando ste se
pone en movimiento recibe el nombre de mbolo: la trombosis venosa profunda es muy
peligrosa, pues al desprenderse el trombo que la obstruye puede irse va circulatoria hacia
los pulmones y producir un embolia pulmonar. Cuanto menor es la inflamacin alrededor
del trombo o mayor la presin de los msculos, el trombo se adhiere en menor proporcin a
la pared vascular y mayor es la probabilidad de que se convierta en mbolo, y que
desemboque en una embolia pulmonar (8). Es importante recalcar que la TV se puede
manifestar principalmente al alterar la estasis sangunea, factores de coagulacin
sanguneos y la lesividad vascular (Procesos Quirrgicos, etc.) segn la Triada de Virchow.
TVP recurrente:
El diagnstico de la TVP recurrente es todava una dificultad. Alrededor del 33% de los
pacientes que han presentado un episodio inicial de TVP, presentarn en el siguiente ao,
signos y sntomas que sugieren recurrencia de la enfermedad. La terapia anticoagulante NO
ES RECOMENDADA en estos casos (7).
Tratamientos no farmacolgico
Interrumpcin quirrgica
La interrupcin o bloqueo quirrgico en la vena cava inferior, con el propsito de
prevenir la embolia pulmonar se introdujo en la primera mitad del siglo pesado. Sin
embargo, nunca se estableci como tal por la morbilidad asociada con la necesidad de un
procedimiento quirrgico retroperitoneal mayor para ligar la vena cava (7).
Trombectoma
Consiste en la eliminacin de un trombo de un vaso sanguneo mediante ciruga de urgencia
al objeto de restaurar la circulacin del rea afectada (13, 15). Este procedimiento ha sido
propuesto en trombosis venosa proximal aguda con una duracin menor a 7 das. Sin
embargo se asocia con retrombosis en el perodo post-operatorio en muchos pacientes .
Debe restringirse su uso en pacientes con trombosis venosa masiva y con isquemia de las
extremidades (7).

21
Filtros de la vena cava

Se puede hacer un tipo de barrera para los posibles mbolos, por medio de los filtros de la
vena cava. Estos filtros son fcilmente introducidos percutneamente con una tasa de
complicaciones bastante baja. Las indicaciones potenciales para este tipo de filtro son las
contraindicaciones para el uso de anticoagulantes (7).
No existen muchos estudios sobre estos filtros, pero recientemente se hizo un estudio
randomizado en pacientes con TVP; se tenan dos grupos, uno con pacientes a los cuales se
les insert de forma permanente el filtro de la vena cava y otro grupo sin filtro. Despus de
2 aos, se obtuvieron los siguientes resultados para el grupo con filtro: disminucin
(estadsticamente no significativa) de la incidencia de embolia pulmonar , aumento
(estadsticamente significativo) en la incidencia de TVP recurrente. Por tanto, el uso de los
filtros de la vena cava NO SE RECOMIENDA en pacientes con TVP (7).
Tratamiento de la trombosis venosa profunda
Existen varias opciones como el uso de anticoagulantes y fibrinolticos, trombectoma
quirrgica, interrupcin quirrgica y filtros de la vena cava (7).
Anticoagulantes convencionales
Son el tratamiento de eleccin para la gran mayora de los pacientes con tromboembolismo
venoso. La terapia con anticoagulantes orales como nico medicamento, est asociado a
una serie de complicaciones o efectos secundarios inaceptables. Por eso, para prevenir la
extensin del trombo, el tromboembolismo pulmonar y las recurrencias, la prctica estndar
es el administrar heparina no fraccionada, en dosis ajustadas, va IV por 5-10 das, en
combinacin con anticoagulantes orales por un perodo de al menor 3 meses (7).
Heparinas de bajo peso molecular (LMWH por sus siglas en ingls Low molecular weight
heparin)
Varios estudios demuestran que el uso de las LMWH en la prevencin y tratamiento de la
trombosis venosa profunda es seguro y eficaz, de igual forma que con las heparinas
tradicionales, solo que permiten su administracin va subcutnea, sin necesidad de
monitorear al paciente constantemente con exmenes de laboratorio, lo cual permite un
manejo ambulatorio del paciente (9, 17). Por otra parte, se reporta una reduccin en el tamao
del trombo en el 64% de los pacientes en tratamiento con LMWH, en comparacin con un
50% de los tratados con heparina convencional (9).
La ventaja potencial de un sangrado reducido ha sido demostrada en estudios con pacientes
que reciban dosis altas de LMWH para el tratamiento de trombosis venosa (17).

22
Por otra parte, se compar la administracin una vez al da, va subcutnea con la warfarina
en la prevencin secundaria (recurrencia) de TVP despus de una administracin continua,
va IV, por 10 das, de heparina no fraccionada (convencional) y se encontraron los
siguientes resultados:
_incidencia en la recurrencia similar entre ambos grupos despus de 3 meses: 6%
para los tratados con LMWH y 4% para el grupo de warfarina
_los sangrados o hemorragias, como efectos adversos, se presentaron en menor
proporcin significativa estadsticamente en el grupo con LWMH que en el tratado
con warfarina (4% vs. 13% respectivamente) (9).
Las LMWH que se conocen hasta el momento, y sus respectivas dosis para el tratamiento
de la TVP son:
*Dalteparina 100 U/Kg cada 12 horas
*Enoxaparina 100 U/Kg cada 12 horas
*Nadroparina 90 U/Kg cada 12 horas
*Tinzaparina 175 U/Kg una vez al da (9).
Y otras mencionadas ms adelante
No existe equivalencia especfica en las unidades de cada una de ellas y los resultados
obtenidos con algunas de ellas no son extrapolables a las otras.
Dalteparina
Es empleada en la prevencin de la trombosis venosa profunda, la cual puede conducir a
embolismo pulmonar, en pacientes que requieren ciruga abdominal los cuales estn en
riesgo de complicaciones tromboemblicas (pacientes mayores de 40 aos, pacientes con
enfermedades malignas, historia de trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar y
procedimientos quirrgicos que requieren anestesia general y que tardan ms de 30 min);
en la prevencin de TVP en pacientes que experimentan ciruga de cadera; tratamiento
agudo de angina inestable; prevencin de complicaciones isqumicas en pacientes con
terapia concurrente con aspirina (12, 17).
La dalteparina demuestra inhibicin del factor Xa y el factor IIa (trombina) al unirse a la
antitrombina III (ATIII), el efecto antitrombtico de la dalteparina es caracterizado por una
mayor proporcin de actividad antifactor Xa que de antifactor IIa (proporcin = 4 o
proporcin 2,2:1) (12, 17).
Se encuentra contraindicada en casos de hipersensibilidad a la misma o algn componente
de su formulacin; en trombocitopenia asociada a la prueba in vitro para anticuerpos
antiplaquetarios positiva en presencia de dalteparina; hipersensibilidad a productos
porcinos; pacientes con sangrado importante activo; no debe usarse IM ni IV (12, 17).

23
Debe emplearse con cuidado en pacientes con trombocitopenia preexistente, parto reciente,
endocarditis bacterial subaguda, enfermedad de lcera pptica, pericarditis o efusin
pericardial, dao de la funcin renal o heptica, puncin lumbar reciente, vasculitis, uso
concurrente de aspirina (riesgo de sangrado incrementado), hipersensibilidad previa a la
heparina, trombocitopenia asociada a la heparina. Si la trombocitopenia se desarrolla a
pesar de la profilaxis con dalteparina, la misma debe ser descontinuada y debe iniciarse un
tratamiento adecuado (12).
Es necesario utilizarla con precaucin en pacientes que presenten hipersensibilidad al
metilparabeno o propilparabeno. Deben monitorearse los signos y sntomas de sangrado.
Ciertos pacientes se encuentran en riesgo mayor de sangrado. Estos factores de riesgo
incluyen la endocarditis bacterial; desrdenes sanguneos congnitos o adquiridos;
enfermedades GI angiodisplsicas o ulcerativas activas; hipertensin severa no controlada;
ataque hemorrgico; en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores plaquetarios;
enfermedad heptica severa; retinopata diabtica o hipertensiva; pacientes que atraviesan
procedimientos invasivos; enfermedad renal severa (no ha sido estudiado). Su seguridad y
eficacia en pacientes peditricos no han sido establecidas. Debe ser descontinuada la terapia
si el conteo plaquetario es <100000/mm3 (12). En pacientes con anestesia neuraxial reciente
o anticipada (anestesia epidural o espinal) hay un riesgo de hematoma espinal o epidural y
parlisis subsecuente, debe considerarse el riesgo contra el beneficio previo a la anestesia
neuraxial (12).
Entre las reacciones adversas que pueden observarse se encuentran a nivel hematolgico el
sangrado con una incidencia del 3-5%; mientras que a nivel local puede presentarse dolor
en el sitio de inyeccin (en ms de un 12%) y formacin de hematoma en el sitio de
inyeccin (0,2-7%). Con una incidencia inferior al 1% se observan reacciones alrgicas
(fiebre, prurito, rash, reaccin en el sitio de inyeccin), reaccin anafilctica, sangrado
gastrointestinal, entre otros (12, 17).
El riesgo de sangrado con dalteparina se ve incrementado con drogas que alteran la funcin
plaquetaria (aspirina, AINEs, dipiridamol, ticlopidina,clopidogrel), anticoagulantes orales y
agentes trombolticos. Aunque el riesgo de sangrado puede ser aumentado durante la
terapia concurrente con warfarina, la dalteparina es comnmente continuada durante la
iniciacin de la terapia con warfarina para garantizar la anticoagulacin y para proteger
contra posible hipercoagulabilidad transitoria (12).
La vida media de eliminacin (ruta-dependiente) puede ir de 2-5 horas. La vida media es
incrementada en pacientes con dao renal crnico, debe usarse con precaucin, la
acumulacin puede ser esperada; no son recomendados los ajustes de dosis especficos (12).
Enoxaparina
Es empleada en la prevencin de la trombosis venosa profunda despus de ciruga de
reemplazo de cadera o rodilla o de ciruga abdominal en pacientes con riesgo de
complicaciones tromboemblicas (los pacientes de alto riesgo incluyen aquellos que
24
presentan uno o ms de los siguientes factores: >40 aos, obesidad, anestesia general por
ms de 30 min, enfermedades malignas, historia de trombosis venosa profunda o
embolismo pulmonar). Tambin es utilizada en la prevencin de complicaciones
isqumicas de angina inestable (12, 17).
La heparina acta como un anticoagulante al aumentar el ndice de inhibicin de las
proteasas coagulantes mediante la antitrombina III (inhibidor endgeno de la coagulacin
sangunea), la enoxaparina se une a la antitrombina III, produciendo un cambio
conformacional en la molcula cofactor que resulta en una unin siginficativamente ms
rpida con inhibicin de los factores coagulantes que la que se consigue con el inhibidor
endgeno solo, alterando la hemostasis normal e inhibe al factor Xa (12, 17). La enoxaparina
tiene una mayor proporcin de actividad antifactor Xa que actividad antifactor IIa,
comparada con la heparina no fraccionada (12). La enoxaparina tiene una proporcin de
actividad antifactor Xa contra actividad antifactor IIa de 3 a1 (17).
La enoxaparina se encuentra contraindicada en casos de hipersensibilidad a la misma o a
cualquiera de los componentes de su formulacin; trombocitopenia asociada a prueba in
vitro de anticuerpos antiplaquetarios positiva en presencia de enoxaparina; en
hipersensibilidad a productos porcinos; en sangrado mayor activo; no se recomienda el uso
IM ni el IV (12, 17). Los pacientes con anestesia neuraxial reciente o anticipada (anestesia
epidural o espinal) estn en riesgo de hematoma epidural o espinal y parlisis subsecuente.
Debe considerarse el riesgo contra el beneficio previo a la anestesia neuraxial; el riesgo se
ve incrementado por agentes concomitantes que puedan alterar la hemostasis, as como por
punciones epidural o espinal traumticas o repetidas. El paciente debe ser observado
cuidadosamente si aparece sangrado cuando la enoxaparina es administrada durante o
inmediatamente despus de puncin lumbar diagnstica, anestesia epidural o anestesia
espinal (12).
No es recomendada para tromboprofilaxis en pacientes con valvas cardacas prostticas
(especialmente en mujeres embarazadas). No debe ser utilizada de forma intercambiable
(unidad por unidad) con heparina o alguna otra heparina de bajo peso molecular. Debe
hacerse uso cuidadoso en pacientes con historia de trombocitopenia inducida por heparina.
Debe monitorearse cuidadosamente al paciente por signos y sntomas de sangrado. Los
factores de riesgo inclulyen la endocarditis bacterial; desrdenes sanguneos congnitos o
adquiridos; trombocitopenia o desrdenes plaquetarios; retinopata diabtica o hipertensiva;
pacientes que experimentan procedimientos invasivos; hipertensin severa no controlada;
entre otros (12, 17).
Debe emplearse con precaucin en pacientes con falla renal severa (no ha sido estudiado).
La seguridad y eficacia en pacientes peditricos no han sido establecidas. Utilizar con
cuidado en pacientes mayores pues puede ocurrir una retraso de la eliminacin. La heparina
puede causar hipercalemia al afectar la aldosterona. Debe descontinuarse la terapia si el
conteo plaquetario es <100000/mm3 (12).
25
No existen estudios bien controlados y adecuados del uso de la enoxaparina en mujeres

embarazadas. Los estudios en animales no demuestran efectos teratognicos o fetotxicos.
No se sabe si la enoxaparina es excretada en la leche materna, administrar con cuidado a
mujeres lactantes (12, 17). Como sucede con el resto de los anticoagulantes, el sangrado es el
principal efecto adverso de la enoxaparina. La hemorragia puede ocurrir virtualmente en
cualquier sitio. El riesgo depende de mltiples variables. A las dosis recomendadas, una
inyeccin de enoxaparina no influencia significativamente la agregacin plaquetaria ni
afecta el tiempo global de coagulacin ( p. ej., PT o APTT) (12).
Entre los efectos adversos que se presentan con una incidencia del 1-10% pueden
mencionarse a nivel dermatolgico el eritema y la contusin; el sistema nervioso central se
ve afectado por fiebre (5-8%), confusin y dolor; se observa hemorragia (5-13%),
trombocitopenia (2%) y anemia hipocrmica (2%) a nivel hematolgico; hay incremento de
ALT/AST a nivel heptico; diarrea y nusea (3%) en el sistema GI; a nivel local puede
presentarse hematoma en el sitio de inyeccin (9%) y reacciones locales (irritacin, dolor,
equimosis y eritema) (12).
El riesgo de sangrado con enoxaparina puede incrementarse con agentes trombolticos,
anticoagulantes orales (warfarina), drogas que afectan la funcin plaquetaria (aspirina,
AINEs, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y antagonistas IIb/IIIa) (12, 17). A pesar de que
el riesgo puede aumentar durante la terapia concurrente con warfarina, la enoxaparina es
continuada comnmente durante el inicio de la terapia con warfarina para garantizar la
anticoagulacin y para proteger contra posible hipercoagulabilidad transitoria. Algunas
cefalosporinas y penicilinas pueden bloquear la agregacin plaquetaria incrementando,
tericamente, el riesgo de sangrado (12).
El aclaramiento total es menor y la eliminacin es retrasada en pacientes con falla renal; es
necesario un ajuste de la dosis en pacientes mayores y en aquellos que sufran dao renal
severo (12). Otra aplicacin importante de la LMWH es manejo de algunos sindromes
coronarios agudos donde la enoxaparina posee gran cantidad de evidencia cientfica.
Nadroparina
La nadroparina es un anticoagulante con estructura de mucopolisacrido
(glucosaminoglucano) sulfatado, formado por cadenas de 7-27 monosacridos, que acta
potenciando el efecto inhibitorio de la antitrombina III sobre el factor de coagulacin Xa y
ms dbilmente (relacin de 3,2:1, equivalente al 30-35%) sobre los factores IIa (trombina),
IXa y XIa (14).
La nadroparina clcica es empleada como profilaxis de tromboembolismo venoso y
tratamiento del tromboembolismo venoso profundo y trombolismo pulmonar agudo; es
coadyuvante en la angina inestable (16). Es indicada como profilaxis de la enfermedad
tromboltica, asociada con ciruga general y ciruga ortopdica. En tratamiento de la
trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores (14).
26
Su administracin es subcutnea. Un miligramo corresponde a cerca de 100 UI anti-Xa. La

dosis profilctica oscila entre 20-40 mg (1 mg/Kg de peso) al da de enoxaparina o de 0,3
mL de nadroparina por va SC. La dosis para tratamiento de trombosis venosa o
tromboembolismo pulmonar agudo es de 2 mg/Kg repartidos en dos dosis una cada 12
horas para enoxaparina y 0,1 mL por cada 10 Kg de peso cada 12 horas de nadroparina;
ambas por va SC. El rango teraputico est entre 0,5 y 1 UI anti-Xa/mL (16). La
nadroparina clcica no modifica las pruebas globales de coagulacin. La administracin
intravascular no es necesaria por su excelente biodisponibilidad (16). La nadroparina clcica
se encuentra contraindicada cuando se presentan reacciones de alergia, en casos de
endocarditis bacteriana aguda, anomala en la hemostasis, trombocitopenia (14, 16). Hay un
mayor riesgo de hemorragia o posible agravamiento de sta en pacientes con: discrasias
sanguneas; trombocitopenia en pacientes que presenten un test de agregacin positivo in
vitro en presencia de heparina despolimerizada de bajo peso molecular; hipertensin no
controlada; hemofilia; lcera gastrointestinal; genitourinaria u otras lesiones orgnicas
susceptibles de sangrar; ciruga reciente (especialmente ocular o del SNC); accidente
vascular cerebral (no est contraindicada en caso de embolia sistmica); tratamiento con
frmacos ulcerognicos o antiagregantes plaquetarios (14).
Debern guardarse especiales precauciones en pacientes que presenten alteraciones renales
o hepticas. Los pacientes ancianos, especialmente las mujeres, pueden ser ms propensos a
hemorragias durante el tratamiento con heparina. La presencia de insuficiencia renal puede
aumentar el riesgo de hemorragia. Puede haber un aumento del riesgo de hemorragia
cuando se administra durante las ltimas semanas de embarazo o en el posparto. Se
desconoce si se excreta en la leche materna (14).
Entre los efectos adversos pueden mencionarse la trombocitopenia, manifestaciones
hemorrgicas, rara vez necrosis cutnea en el sitio de inyeccin o ndulos o hematomas que
dependen de la tcnica de la inyeccin, ocasionalmente manifestaciones alrgicas cutneas
o sistemticas y se debe tener en cuenta la presencia de osteoporosis en tratamientos
prolongados (16).
No debe administrarse IM, es necesario emplearla con precaucin en casos de insuficiencia
heptica, hipertensin arterial no controlada y en embarazo (16). Debido al riesgo potencial
de interaccin, debe administrarse bajo control clnico junto con frmacos que puedan
modificar la coagulacin: anticoagulantes orales, antiagregantes plaquetarios,
antiinflamatorios no esteroidales, dextrano, entre otros (14).
Tinzaparina
Es utilizada en el tratamiento de trombosis venosa profunda sintomtica aguda, con o sin
embolismo pulmonar, en conjunto con warfarina sdica (12, 17). La principal actividad
inhibitoria de la tinzaparina se da a travs de la antitrombina. Su actividad antifactor Xa es
aproximadamente 100 int. unid/mg (12). La tinzaparina tiene una alta actividad antiXa, pero
un relativamente leve efecto inhibitorio sobre la actividad del factor IIa comparada con la
heparina no fraccionada. La proporcin de la actividad antifactor Xa contra la actividad
27
antifactor IIa para la tinzaparina es de 20,5. Sin embargo; otros mecanismos pueden estar
involucrados, ya que la tinzaparina potencia la inhibicin de diversos factores de la
coagulacin activados (17).
La tinzaparina se contraindica cuando hay hipersensibilidad a la tinzaparina sdica, la
heparina, sulfitos, alcohol benzlico, productos porcinos o algn componente de su
formulacin; en casos de sangrado mayor activo; en trombocitopenia inducida por heparina
(ya sea actual o que exista historia) (12, 17).
Los pacientes con anestesia neuraxial reciente o anticipada (anestesia epidural o espinal)
estn en riesgo de sufrir hematoma epidural o espinal y parlisis subsecuente. Debe
considerarse el riesgo contra el beneficio previo a la anestesia neuraxial; el riesgo se ve
incrementado por agentes concomitantes que pueden alterar la hemostasis, as como las
punciones epidural y espinal traumticas o repetidas. No debe ser empleada de forma
intercambiable (unidad por unidad) con heparina u otras heparinas de bajo peso molecular
(12)
. Deben monitorearse los signos y sntomas de sangrado. Algunos pacientes se
encuentran en riesgo mayor de sangrado. Los factores de riesgo incluyen la endocarditis
bacteriana; desrdenes sanguneos congnitos o heredados; hipertensin severa no
controlada; enfermedad heptica severa; trombocitopenia o defectos plaquetarios; pacientes
que experimentan procedimientos invasivos; sangrado GI reciente; retinopata diabtica o
hipertensiva; entre otros (12).
La eficacia y seguridad en pacientes peditricos no han sido establecidas. Debe utilizarse
con cuidado en pacientes mayores pues la eliminacin puede estar retrasada.. La terapia
debe descontinuarse si el conteo plaquetario es <100000/mm3 . Los pacientes con dao
renal severo tienen un decremento del 24% en el aclaramiento, por lo cual debe emplearse
con precaucin. No se recomienda un ajuste de dosis especfico en los pacientes que
presentan dao heptico (12).
El sangrado es el principal efecto adverso de la tinzaparina, al igual que sucede con el resto
de anticoagulantes. La hemorragia puede ocurrir virtualmente en cualquier sitio. El riesgo
depende de mltiples variables (12) Entre los efectos adversos que presentan una incidencia
superior al 10% se encuentran: a nivel heptico un incremento de ALT (13%) y a nivel
local se observa hematoma en el sitio de inyeccin (16%). Por otra parte, el sistema
nervioso central puede verse afectado por confusin, mareos, fiebre (2%), cefalea e
insomnio; a nivel cardiovascular se presenta angina pectoris, dolor de pecho (2%),
hipertensin, hipotensin y taquicardia; el sistema GI experimenta constipacin (1%),
dispepsia, flatulencia, nusea (2%), desorden gastrointestinal no especfico y vmito (1%);
entre otros (12).
Las drogas que afectan la funcin plaquetaria (aspirina, AINEs, ticlopidina, dipiridamol,
clopidogrel, sulfinpirazona, dextrano) pueden potenciar el riesgo de hemorragia. Los
agentes trombolticos aumentan el riesgo de hemorragia. El riesgo de sangrado puede verse
incrementado durante la terapia concurrente con warfarina. La tinzaparina es comnmente
28
continuada durante el inicio de la terapia con warfarina para asegurar la anticoagulacin y

para proteger de posible hipercoagulabilidad transitoria (12)
Bemiparina sdica
La bemiparina es una heparina de bajo peso molecular que interfiere con el proceso natural
de la coagulacin de la sangre al actuar sobre la trombina (18). Sus indicaciones teraputicas
incluyen la prevencin de la enfermedad tromboemblica en pacientes sometidos a ciruga
general de riesgo moderado o a ciruga ortopdica de alto riesgo (18, 19); prevencin de
trombosis venosa profunda en pacientes no quirrgicos con riesgo elevado o moderado y
prevencin de la coagulacin en el circuito de circulacin extracorprea en pacientes de
hemodilisis (18).
Las diferentes heparinas de bajo peso molecular no son necesariamente equivalentes. En
consecuencia se debe respetar la dosificacin y el modo de empleo especfico de cada una
de estas especialidades farmacuticas (19). En Espaa existen comercializadas formas de
administracin parenteral de bemiparina. La dosis adecuada de bemiparina puede ser
diferente en cada paciente. sta depende de la patologa que se desee tratar y de la gravedad
de la misma (18, 19). En la tabla 2 pueden observarse las presentaciones de la bemiparina (19).
A continuacin se indican las dosis ms frecuentemente recomendadas (18, 19):
Dosis subcutnea en adultos:
o Ciruga general: inicialmente 2500 UI administradas 2 horas antes de la
intervencin. A continuacin, 2500 UI al da hasta que el paciente comience a
caminar o permanezca el perodo de riesgo.
o Ciruga ortopdica: 3500 UI administradas 2 horas antes 6 horas despus de la
intervencin. Los das siguientes 3500 UI al da.
o Pacientes no quirrgicos: 2500 UI al da cuando el riesgo es bajo o moderado si el
riesgo es alto.
o Prevencin de la coagulacin en el circuito de circulacin extracorprea en la
hemodilisis: 2500 a 3500 UI al comienzo de la sesin de dilisis.
TABLA 2. Presentaciones de la bemiparina
Principio activo / mL de
solucin
Bemiparina 2500 UI / 0,2 mL Bemiparina sdica (D.C.I.)
jeringa precargada
12500 UI (anti Xa)
Presentacin
Bemiparina 3500 UI / 0,2 mL Bemiparina sdica (D.C.I.)

jeringa precargada
17500 UI (anti Xa)
Principio activo / jeringa

2500 UI (antifactor Xa)*
3500 UI (antifactor Xa)*
* una unidad internacional (antifactor Xa) de bemiparina sdica corresponde a la actividad de una unidad del 1er estndar
internacional de heparina de bajo peso molecular respecto a la inhibicin del factor Xa de al coagulacin.

29
La administracin de la inyeccin debe ser realizada en el tejido celular subcutneo de la

cintura abdominal anterolateral o posterolateral, alternativamente en el lado derecho e
izquierdo. La aguja debe ser introducida de forma completa , perpendicularmente y no
tangencialmente en el espesor de un pliegue cutneo formado entre el dedo pulgar y el
ndice y que debe ser mantenido durante toda la inyeccin (19).
Se encuentra contraindicada en casos de hipersensibilidad a la bemiparina sdica (18, 19);
cuando se presenta hemorragia activa o incremento del riesgo de sangrado debido a
alteraciones de la hemostasia, salvo en caso de coagulacin intravascular diseminada (CID)
no atribuible a una heparina. Trombocitopenia en pacientes que presenten un test de
agregacin positivo in vitro en presencia de bemiparina sdica; en casos de endocarditis
bacteriana aguda; lesiones orgnicas susceptibles de sangrar (p. ej., ulcus gastroduodenal,
colitis ulcerosa); accidentes vasculares cerebrales (salvo en el caso de embolia sistmica).
Debe aplicarse con cuidado en caso de enfermedad vascular de coroides y retina o en
anestesia espinal o epidural (19).
Existe una serie de precauciones que el paciente debe tomar en cuenta si est en tratamiento
con bemiparina sdica, entre ellas pueden mencionarse:
Es importante respetar el horario pautado. Si se olvida una dosis, debe administrarse

tan pronto como sea posible y volver a la pauta habitual.
Nunca debe administrarse la bemiparina por inyeccin directa en el msculo (va
intramuscular).
Es conveniente informar a su mdico, dentista, enfermera o farmacutico que se
encuentra bajo tratamiento con este medicamento.
La bemiparina debe administrarse con especial precaucin en caso de padecer
algunas de las siguientes enfermedades o situaciones clnicas: alteraciones
sanguneas, hipertensin no controlada, hemofilia, lcera gastroduodenal,
hemorragias, colitis ulcerosa, endocarditis bacteriana aguda, accidente
cerebrovascular, hepato o nefropatas.
Su mdico deber realizar anlisis de sangre peridicos para controlar la aparicin
de trombocitopenia.
La bemiparina interacciona con un gran nmero de medicamentos. Antes de tomar
algn medicamento (incluidos analgsicos como la aspirina), el paciente debe
consultar con su mdico o farmacutico.
Comunicar a su mdico si existe parto o intervencin quirrgica reciente o si hay
prevista alguna operacin prximamente.
Se recomienda usar la bemiparina con precaucin en ancianos, especialmente en
aquellos que puedan ser ms propensos a sufrir hemorragias durante el tratamiento
con la misma.
Las diferentes heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina,
bemiparina, nadroparina) tienen diferentes caractersticas por lo que no pueden
intercambiarse.

30
Algunos medicamentos que pueden interaccionar con bemiparina modificando la

coagulacin sangunea son: anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina),
medicamentos antiplaquetarios (cido acetilsaliclico, clopidogrel, ticlopidina),
antiinflamatorios no esteroideos (ketorolaco,diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno) (18, 19).
Los efectos adversos de este medicamento son, en general, poco frecuentes pero pueden ser
importantes. La bemiparina puede causar hemorragias, que en ocasiones se pueden
presentar como sangrado en la orina o en las heces. Raramente puede ocasionar
manifestaciones alrgicas como prurito, asma, rinitis o urticaria; adems de hematomas o
enrojecimiento de la piel en el sitio de la inyeccin (18, 19). Existe riesgo de trombocitopenia
en casos excepcionales (19).
No se han realizado estudios adecuados en mujeres embarazadas (18, 19). La bemiparina
podra aumentar el riesgo de hemorragia en la madre cuando se administra al final del
embarazo o en el posparto. Por ello, nicamente se acepta su empleo en mujeres
embarazadas en el caso de que no exista otra alternativa ms segura (18). No se sabe si la
bemiparina pasa a la leche materna en cantidades signigicativas (18, 19).
El signo mayor de sobredosificacin es la hemorragia. El efecto anticoagulante inducido
por la bemiparina sdica se neutraliza completamente con la protamina al igual que con las
otras LMWH, logrndose una neutralizacin de la actividad antiXa de slo un 25%. Se
administrar 1 mg de protamina para neutralizar el efecto de 100 UI de bemiparina. Las
hemorragias menores rara vez requieren tratamiento especfico. Debe considerarse el uso de
protamina nicamente en los casos graves (19).
Fondaparinux Sodico
Existe en el mercado adems el Pentasacarido, El Fondaparinux Sdico el cual es la
porcin pentasacarida que posee la actividad anticoagulante propiamente dicha, este ha
demostrado grandes ventajas sobre ciertas heparinas de Bajo Peso o obviamente sobre las
no fraccionadas, le falta eso si mas evidencia que justifique su utilidad en ciertas
indicaciones pero las espectativas del medicamento son altas con respecto a su
funcionalidad y eficacia.

31
CAPITULO IV
FRIBINOLTICOS
Existe una buena evidencia de que la terapia fibrinoltica acelera la lisis de los trombos,
especialmente en pacientes donde los sntomas se establecieron con rapidez. Sin embargo,
dado el alto riesgo que corren los pacientes de presentar hemorragias (unas 3-4 veces ms
que con los anticoagulantes orales), el uso de los fibrinolticos deben restringirse a
pacientes que presentan trombosis venosa masiva de los miembros o sndromes coronarios
agudos de alto grado amenazador para la vida (7). Los medicamentos llamados fibrinolticos
son los que actan a nivel de la conversin de plasmingeno inactivo a plasmingeno
activo o plasmina, mediado por el activador de plasmingeno tisular (t-PA) (10, 11).
Dentro de los medicamentos fibrinolticos aprobados por la FDA, se encuentran:
Alteplasa:
Este activador tisular de plasmingeno humano, de origen recombinante (rt-PA), es una
glucoprotena que activa el paso de plasmingeno a plasmina, la cual hidrolizar las redes
de fibrina que constituyen el trombo sanguneo (12, 14). Tras la administracin IV, la alteplasa
permanece relativamente inactiva en el sistema circulatorio, producindose la activacin al
conjugarse con la fibrina (14). Empleado en el manejo de infarto agudo de miocardio por la
lisis de trombos en arterias coronarias; manejo de embolismo masivo pulmonar agudo (12, 14).
No se recomienda su uso en pacientes con antecedentes de ditesis hemorrgica,
hemorragia activa o reciente, ciruga intracraneal o intraespinal (dentro de los 3 ltimos
meses), aborto, entre otros (12, 14). El sangrado es el principal efecto adverso. El potencial de
hemorragia con alteplasa es incrementado por anticoagulantes (warfarina), heparina,
heparinas de bajo peso molecular y drogas que afecten la funcin plaquetaria (p. ej.,
AINEs, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas IIb/IIIa) (12, 14). El uso
concurrente de aspirina y heparina puede aumentar el riesgo de sangrado. Sin embargo, la
aspirina y heparina fueron utilizados concomitantemente con alteplasa en la mayora de los
pacientes en los estudios clnicos (12).
El cido aminocaproico y el cido tranexmico (agentes antifibrinolticos) pueden
disminuir la efectividad de la terapia tromboltica (12, 14). La nitroglicerina puede incrementar
el aclaramiento heptico de la alteplasa, reduciendo potencialmente su actividad ltica
(informacin clnica limitada) (12).
Anistreplasa
Es un tromboltico constituido por un complejo acilado (p-anisoil) de plasmingeno y
estreptoquinasa que acta activando el paso de plasmingeno a plasmina, la cual hidroliza
las redes de fibrina que forman del trombo sanguneo. Tras la administracin, el radical
acilo se libera lentamente quedando libre el complejo capaz de activar el plasmingeno. La
32
acilacin del complejo permite mantener el efecto tromboltico durante un perodo

relativamente prolongado, hacindolo selectivo sobre el trombo formado (14). Se indica para
el infarto de miocardio agudo. La eficacia depende del tiempo transcurrido desde la
aparicin de los sntomas y la administracin del medicamento. El efecto mximo se
obtiene si se administra dentro de las primeras 6 horas (14). No se recomienda su uso en
pacientes con antecedentes de ditesis hemorrgica, accidentes cerebrovasculares recientes
(2 a 3 meses), ciruga o traumatismo reciente, hipertensin grave (superior a 210/115 mm
de Hg), lcera pptica reciente, pancreatitis aguda y/o endocarditis bacteriana, entre otros
(14)
.
No debe repetirse el tratamiento durante los 3 a 6 meses siguientes, debido a la formacin
de anticuerpos antiestreptoquinasa. Debern guardarse especiales precauciones en pacientes
que estn siendo sometidos a terapia con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios.
Antes o durante el tratamiento debe evitarse todo procedimiento invasivo en arterias, para
evitar las posibles hemorragias (14).
Reteplasa
Esta forma no glucosilada del tPA producida por tecnologa de ADN recombinante
utilizando E. coli, inicia la fibrinlisis local de las redes de fibrina constituyentes del
trombo sanguneo y activa la conversin del plasmingeno a plasmina para hidrolizar (12, 14).
Puede reducir los niveles de fibringeno en un 60-80% dependiendo de las dosis. El nivel
de fibringeno se normaliza en un plazo de 2 das (14).
Se utiliza en el manejo del infarto agudo de miocardio, en las 12 primeras horas despus de
la aparicin de los sntomas; mejora la funcin ventricular (12, 14). Se encuentra
contraindicado en pacientes con antecedentes de ditesis hemorrgica, alteraciones
hemorrgicas, neoplasias intracraneales, hipertensin arterial severa o no controlada, entre
otros (12, 14). El sangrado es el efecto adverso ms frecuentemente asociado. en ms de un
10% de los casos, a nivel local puede observarse sangrado en el sitio de inyeccin (4,6 a
48,6%).Para las siguientes condiciones el riesgo de sangrado es mayor y debe sopesarse el
uso de reteplase contra los beneficios de la terapia: ciruga mayor reciente (10 das),
enfermedad cardiovascular, sangrado gastrointestinal o genitourinario reciente, defectos
hemosttico, embarazo, entre otros (12).
El riesgo de sangrado asociado al reteplasa puede verse incrementado con los
anticoagulantes orales (warfarina), heparina, heparinas de bajo peso molecular y aquellas
que alteren la funcin plaquetaria (tales como: AINEs, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel,
antagonistas IIb/IIIa. El uso concurrente con aspirina y heparina puede aumentar el riesgo
de sangrado, aunque la aspirina y heparina fueron empleadas concomitantemente con
reteplasa en la mayora de pacientes en estudios clnicos (12, 14).
Los cidos tranexmico y aminocaproico (agentes antifibrinolticos) pueden reducir la
efectividad del agente tromboltico (12, 14).
33
Estreptoquinasa
Protena producida por el estreptococo -hemoltico grupo C con poder antignico que
activa la transformacin del plasmingeno en plasmina al formar un complejo, expone el
sitio de activacin del plasmingeno y rompe el enlace que genera la conversin para
degradar las redes fibrinoides que conforma el trombo sanguneo y otras protenas
procoagulantes a fragmentos solubles (12, 14).
Tras la administracin intravenosa, la estreptoquinasa, que es un antgeno (induce la
produccin de anticuerpos, los cuales permanecen en sangre despus de 3-6 meses de la
primera dosis), es neutralizada inicialmente por los anticuerpos presentes en la sangre (12, 14).
Cuando la cantidad administrada supera la accin de estos anticuerpos, es cuando comienza
el efecto fibrinoltico, mientras que la trombolisis puede comenzar cuando el medicamento
alcanza el trombo (14).
Est aprobado su uso en el tratamiento de trombosis venosa profunda masiva, embolia
pulmonar, infarto de miocardio agudo y cnulas arteriovenosas ocluidas (12, 14). La
efectividad de la tratamiento de infarto de miocardio depende del tiempo transcurrido desde
la aparicin de los sntomas y la administracin del tromboltico. La eficacia es mxima si
se administra dentro de las primeras 6 horas (14). Se encuentra contraindicado en pacientes
alrgicos a la estreptoquinasa, anistreplasa y albmina. Tampoco se recomienda su
utilizacin en pacientes con hemorragia o hemorragia potencial: ditesis hemorrgicas,
lceras en los ltimos 6 meses (lcera pptica, colitis ulcerosa o diverticulosis),
menstruacin, posparto, tuberculosis activa o tumores, mbolos cardacos potenciales,
enfermedad de vlvula mitral con fibrilacin auricular (12, 14).
Como con todas las drogas que afectan la hemostasis, el principal efecto adverso asociado a
este agente fibrinoltico es el sangrado (12).
El riesgo de sangrado con la estreptoquinasa se ve aumentado por anticoagulantes orales
(warfarina), heparina, heparinas de bajo peso molecular y drogas que afectan la funcin de
las plaquetas (p. ej., dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas IIb/IIIa). A pesar de
que el uso concurrente con aspirina y heparina puede incrementar el riesgo de sangrado,
ambas han sido utilizadas concomitante con estreptoquinasa en la mayora de pacientes en
estudios clnicos de infarto de miocardio (12). Los agentes fibrinolticos (cido tranexmico,
cido aminocaproico) pueden disminuir la efectividad de este agente tromboltico (12, 14).
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente
experimente alguna hemorragia espontnea grave. Antes o durante el tratamiento debe
evitarse todo procedimiento invasivo en arterias, para evitar las posibles hemorragias (14).
Urokinasa
La urokinasa es una enzima con propiedades fibrinolticas que promueve la tromblisis por
activacin directa del plasmingeno a plasmina para as degradar la fibrina, fibringeno y
otras protenas plasmticas procoagulantes (12, 14).
34
Uso aprobado para el tratamiento de trombosis venosa profunda, infarto al miocardio,

embolia pulmonar. El medicamento no permite la lisis del trombo, si este tiene ms de 1
semana de haberse formado (12, 14).
Al igual que con el resto de frmacos que alteran la hemostasis, el sangrado es el principal
efecto adverso asociado a la urokinasa. En las siguientes condiciones debe sopesarse el uso
contra los beneficios a obtenerse: hipertensin, endocarditis bacteriana subaguda, defectos
hemostticos, ciruga mayor reciente (10 das), enfermedad cardiovascular, sangrado
gastrointestinal o genitourinario reciente, entre otros (12). Los anticoagulantes orales
(warfarina), heparina, heparinas de bajo peso molecular y drogas que alteran la funcin
plaquetaria (tales como: los AINEs, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas
IIb/IIIa) pueden potenciar el riesgo de hemorragia. El cido aminocaproico (agente
antifibrinoltico) puede disminuir la efectividad de la terapia tromboltica (12).
Cabe aclarar que ambos medicamentos autorizados en USA para el tratamiento de la TVP
son fibrinolticos de I generacin, no especficos de la fibrina.

35
CAPITULO V
ANTIPLAQUETARIOS
Las plaquetas establecen el tapn hemosttico inicial en sitios de lesin vascular de
importancia extrema a nivel de lecho arterial. Tambin participan en reacciones que
culminan en ateroesclerosis y trombosis patolgica, segn sealan mltiples estudios
efectuados en animales. As se han utilizado antagonistas de la funcin plaquetaria con el
fin de prevenir trombosis y alterar la evolucin natural de la vasculopata aterosclertica (3).
Aspirina (cido acetilsaliclico o AAS)
Los procesos que incluyen trombosis, inflamacin, cicatrizacin y alergia estn regulados
por metabolitos oxigenados del araquidonato y cidos grasos poliinsaturados relacionados,
que en conjunto se denominan eicosanoides. La inhibicin de la sntesis de estos
metabolitos es a base de los efectos de muchos frmacos teraputicos, entre ellos
analgsicos, antiinflamatorios y antitrombticos (3).
El cido acetilsaliclico es empleado en el tratamiento del dolor leve a moderado, la
inflamacin y la fiebre; puede ser utilizado como profilaxis del infarto de miocardio;
profilaxis de ataque y/o episodios isqumicos transitorios; manejo de artritis reumatoide,
fiebre reumtica, osteoartritis y gota (en altas dosis); terapia adjunta en procesos de
revascularizacin (endaterectoma de cartida, entre otros) (12).
En las plaquetas, el principal producto de la ciclooxigenasa es el tromboxano A2, inductor
lbil de agregacin plaquetaria, y potente vasoconstrictor. La aspirina impide la produccin
de tromboxano A2 mediante acetilacin covalente de un residuo serina cerca del sitio activo
de la ciclooxigenasa, la enzima que produce el precursor endoperxido cclico del
tromboxano A2 (3, 12, 14). Acta en el centro regulador de temperatura localizado en el
hipotlamo, reduciendo la fiebre (12).
Dado que las plaquetas no sintetizan protenas nuevas, el efecto de la aspirina en la
ciclooxigenasa plaquetaria es permanente; dura toda la vida de la plaqueta (7 a 10 das). De
este modo las dosis repetidas de aspirina tienen un efecto acumulativo en la funcin
plaquetaria. Cuando se toman 81mg a 325mg de aspirina a diario se logra la inactivacin
completa de la ciclooxigenasa plaquetaria. Por tanto la aspirina tiene eficacia mxima como
antitrombtico, tiene eficacia mxima en dosis mucho menores que las necesarias para
otros efectos del frmaco (3).
Muchos estudios indican que la aspirina, utilizada como antitrombtico, tiene eficacia
mxima en dosis de 81 a 325 mg. Dosis ms altas no mejoran la eficacia e incluso pueden
reducirla, debido a inhibicin de la produccin de prostaciclina, prostaglandina
36
vasodilatadora (PGI2) , lo cual se evita en gran parte al utilizar dosis bajas. Las dosis altas
tambin aumentan la toxicidad, que se manifiesta especialmente por sangrado (3).
El cido acetilsaliclico se encuentra contraindicado en casos de hipersensibilidad a los
salicilatos, otros AINEs o a algn componente de la formulacin; en pacientes con asma,
rinitis, plipos nasales, desrdenes sanguneos heredados o adquiridos (incluyendo
deficiencias de los factores VII y IX); no debe emplearse en nios (<16 aos) con
infecciones virales (sntomas de resfriado), con o sin fiebre, debido a la potencial
asociacin con el sndrome de Reye; tampoco se recomienda durante el embarazo
(especialmente en el tercer trimestre) (12). Administrado las ltimas dos semanas del
embarazo puede aumentar la hemorragia y neonatal, as mismo dosis altas durante
tratamientos prolongados pueden retrasar el parto. Se excreta con la leche materna (14).
Debe emplearse con precaucin en pacientes con desrdenes sanguneos y plaquetarios,
disfuncin renal, deshidratacin, gastritis erosiva o enfermedad de lcera pptica. El alto
consumo de etanol (>3 bebidas / da) puede incrementar el riesgo de sangrado. Debe
evitarse el uso en dao severo de tipo renal o heptico. Debe descontinuarse el uso si hay
problemas para escuchar o si aparece tinitus. Los pacientes de ciruga deberan evitar el
ASA si es posible, de 1-2 semanas antes de la ciruga para reducir el riesgo de sangrado
excesivo (12).
La aspirina puede incrementar los niveles sricos / toxicidad del metotrexate (depresin de
la mdula sea) (12, 14) y puede desplazar al cido valproico de sus sitios de unin, lo que
puede resultar en toxicidad. Los AINEs y la aspirina aumentan los efectos adversos
gastrointestinales (ulceracin). La aspirina con anticoagulantes orales (warfarina), agentes
trombolticos, heparina, heparinas de bajo peso molecular y agentes antiplaquetarios
(ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol, AINEs, y antagonistas IIb/IIIa) pueden aumentar el
riesgo de sangrado. Los tiempos de sangrado pueden ser adicionalmente prolongados con
verapamilo. Los efectos de los antiguos agentes sulfonilurea (tolazamida, tolbutamida
pueden ser potenciados debido al desplazamiento de las protenas plasmticas. Este efecto
no parece ser clnicamente significativo para los agentes sulfonilurea recientes (gliburida,
glipizida, glimepirida) (12).
La aspirina puede disminuir los efectos de los beta-bloqueadores, diurticos de asa
(furosemida), diurticos de tiazida, y del probenecid. Puede causar un decremento en la
concentracin srica de los AINEs. Se observa un incremento en los niveles sricos de
salicilato al tomar acidificantes de la orina (12). Otros inhibidores de la biosntesis de
eicosanoides se han valorado como antitrombticos potenciales, en especial los inhibidores
de la tromboxano sintetasa. Esos frmacos ofrecen la ventaja terica de inhibir la
produccin de tromboxano A2 sin suprimir la sntesis de prostaciclina, un eicosanoide
antitrombtico producido por el endotelio vascular. No obstante, esos frmacos permiten
que se acumulen intermediarios de endoperxido cclicos, que por s solos estimulan la
agregacin plaquetaria. Por tanto, estos frmacos han sido relativamente ineficaces, y no se
equiparan a la aspirina en trminos de costo, seguridad y eficacia (3).
37
Diflunisal
Es un frmaco de una funcionalidad similar a la AAS aunque presupone ciertos beneficios
en la teraputica con respecto a este medicamento, las indicaciones y precauciones del
mismo son similares a la AAS.
Dipiridamol
Este inhibidor de la agregacin plaquetaria impide la accin de la adenosina deaminasa y
fosfodiesterasa, lo que causa la acumulacin de la adenosina, nucletidos de adenina y
AMP cclico (adenosina 3,5- monofosfato) estos mediadores entonces inhiben la
agregacin plaquetaria y puede generar vasodilatacin; tambin puede estimular la
liberacin de prostaciclina o PGI2; puede ocasionar vasodilatacin coronaria (3, 12, 14).
Es empleado en combinacin con la warfarina para inhibir la formaciones tromboemblicas
en vlvulas cardacas prostticas; junto con la aspirina se utiliza para prevenir la trombosis
arterial coronaria; en combinacin con aspirina o warfarina previene otros desrdenes
tromboemblicos (3, 12, 14). El dipiridamol tambin puede ser dado 2 das antes de ciruga a
corazn abierto para prevenir la activacin plaquetaria por bypass extracorpreo (12). Se
encuentra contraindicado en aquellos pacientes que presentan hipersensibilidad al
dipiridamol o a alguno de los componentes de su formulacin (12, 14). Tampoco se
recomienda su uso en pacientes con infarto de miocardio reciente, ni en embarazo, lactancia
y nios (menores de 18 aos) (14). Debe emplearse con precaucin en pacientes con
hipotensin. Utilizar con cuidado en aquellos pacientes que toman otros agentes
antiplaquetantes o anticoagulantes. Las reacciones adversas severas raramente se presentan
con la administracin IV. Debe emplearse la forma IV con precaucin en los pacientes que
sufran enfermedad broncoespstica o angina inestable. Es necesario tener aminofilina lista
en caso de urgencia o emergencia con el uso IV (12).
Deber hacerse un especial control clnico en ancianos y en pacientes con lcera pptica,
hipotensin, migraa e hipovolemia. No se aconseja la conduccin de vehculos, ni el
manejo de maquinaria peligrosa o de precisin durante las primeras semanas de tratamiento
(14)
.
El dipiridamol incrementa el riesgo de sangrado con aspirina (y otros agentes
antiplaquetarios), heparina, heparinas de bajo peso molecular, y warfarina. Los niveles y
efectos farmacolgicos de la adenosina se ven aumentados con el dipiridamol; considerar
dosis reducidas de adenosina (12). Se observa una vasodilatacin disminuida del dipiridamol
IV cuando es dado a pacientes que estn tomando teofilina, sta puede reducir los efectos
farmacolgicos del dipiridamol (12). Entre los efectos adversos que se presentan con una
incidencia superior al 10% se encuentran, a nivel cardiovascular, la exacerbacin de angina
pectoris (19,7% IV) y a nivel del sistema nervioso central, se observan mareos (13,6% VO)
(12, 14)
, dolor de cabeza (12,2% IV) (12). El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente
en el caso en que el paciente experimente algn episodio de alteracin de la conducta
cardiaca (14).
38
Ticlopidina
La ticlopidina es un derivado del ncleo de tienopiridina que inhibe la funcin plaquetaria
al inducir un estado de tipo trombastnico (3). La ticlopidina posee un mecanismo de accin
diferente del de las otras drogas antiplaquetarias, es un inhibidor de ADP a nivel de la
superficie plaquetaria modificando asi las propiedades agregantes de la plaqueta. Esta droga
incrementa significativamente el tiempo de sangrado a pesar de que se han encontrado
muchos metabolitos de la ticlopidina, ninguno ha demostrado ser responsable de la
actividad in vivo (12).
Se emplea como inhibidor de la agregacin plaquetaria para reducir el riesgo de ataque
tromblico, en pacientes que sufrido un ictus trombtico completo o en aquellos que han
sufrido sntomas precursores del accidente trombtico (12, 14) como ataques isqumicos
transtorios, ceguera monocular transitoria dficit neurolgico isqumico reversible o ictus
menor (14).
Tambin se emplea como profilaxis de accidentes tromboemblicos, en especial coronarios,
en pacientes con arteriopata crnica obliterante de los miembros inferiores en estadio de
claudicacin intermitente. Profilaxis de accidentes trombticos arteriales en pacientes con
riesgo de progresin de la retinopata inicial en diabticos. Profilaxis de trombosis como
consecuencia de hemodilisis o circulacin extracorprea (14). Se encuentra contraindicada
en pacientes que muestren hipersensibilidad a la ticlopidina o a alguno de los componentes
de su formulacin; sangrado patolgico activo como PUD o hemorragia intracraneal;
disfuncin heptica severa; desrdenes hematopoyticos (neutropenia, trombocitopenia,
historial de TTP) (12). No debe emplearse en pacientes afectados por diatesis hemorrgica,
hemorragia activa (lcera gastroduodenal activa, varices esofgicas, etc.) (14).
Debe usarse con precaucin en pacientes que pueden encontrarse en riesgo de incremento
de sangrado. Considerar descontinuar 10-14 das antes de ciruga electiva. Debe emplearse
con cuidado en mezclas con otras drogas antiplaquetarias. Usar con cuidado en pacientes
con enfermedad heptica severa (la experiencia es limitada). Puede causar reacciones
hematolgicas mortales, incluyendo neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia prpura
trombtica (TTP) y anemia aplsica. Debe mantenerse una rutina de monitoreo, hay que
monitorear signos o sntomas de neutropenia incluyendo el conteo de WBC. Debe
descontinuarse si el conteo absoluto de neutrfilos cae a < 1200/mm3 o si el conteo
plaquetario cae a < 80000/ mm3 (12).
Como con el resto de drogas que afectan la hemostasis, el sangrado est asociado a la
ticlopidina. La hemorragia puede ocurrir virtualmente en cualquier sitio. El riesgo depende
de mltiples variables, incluyendo el uso de mltiples agentes que alteren la hemostasis y la
susceptibilidad del paciente. Entre los efectos adversos que inciden en ms de un 10% se
encuentran, a nivel endocrino y metablico, un incremento en el colesterol total (aumentos
desde un 8-10% en un mes de terapia) (12), y a nivel gastrointestinal se observa diarrea en un
13% (3, 12, 14).
39
La ticlopidina es sustrato de la enzima CYP3A3/4; es una posible inhibidora de la enzima

CYP1A2, potente inhibidora de la CYP2C19 y dbil inhibidora de la enzima CYP2D6 (12).
Este medicamento puede incrementar la efectividad/toxicidad de la aspirina, los
anticoagulantes, la teofilina y AINEs. La cimetidina puede elevar los niveles sanguneos de
ticlopidina. Los niveles plasmticos de fenitona pueden verse incrementados con la
ticlopidina (se han reportado casos) (12).
Se observa un decremento en el efecto de la ticlopidina con los anticidos (disminuye su
absorcin). La ticlopidina puede reducir el efecto de la digoxina (12, 14) y la ciclosporina (12).
La biodisponibilidad de la ticlopidina puede ser incrementada (en un 20%) si es tomada con
comida, de esta forma adems se reduce la incidencia de alteraciones gastrointestinales
(12, 14)
. Los alimentos de alto contenido graso aumentan la absorcin, mientras que los
anticidos la disminuyen (12).
Clopidogrel
Este inhibidor de la agregacin plaquetaria reduce los eventos arteroesclerticos (infarto de
miocardio, muerte vascular) en pacientes con arteroesclerosis documentada por infarto de
miocardio (MI), ataque reciente o enfermedad arterial perifrica establecida; prevencin de
complicaciones trombticas despus de procedimientos coronarios; sndrome coronario
agudo (angina inestable) (12) asociado o no a AAS. Las mejores experiencias se obtienen al
administrar concomitantemente estos frmacos, sobretodo en el manejo de eventos
secundarios asociados a sindromes coronarios agudos, Stroke, o AVC ( The Cure Study ).
El clopidogrel bloquea los receptores de ADP, lo cual previene la expresion de la GP
IIb/IIIa en este sitio y con ello se reduce la posibilidad de adhesin plaquetaria y agregacin
(12)
. Este medicamento est contraindicado en pacientes que presenten hipersensibilidad al
clopidogrel o a algn componente de su formulacin; sangrado patolgico activo como
PUD o hemorragia intracraneal; desrdenes de coagulacin.
Se han reportado casos de trombocitopenia prpura trombtica (TTP), usualmente en las
primeras dos semanas de la terapia. Debe manejarse con precaucin en pacientes que estn
recibiendo anticoagulantes y otras drogas antiplaquetarias concurrentemente, pacientes con
enfermedad heptica, pacientes que hayan presentado previamente hipersensibilidad o
algn otro tipo de efecto relacionado al clopidogrel, hipertensin, dao renal, historial de
sangrado o desrdenes hemostticos o desrdenes hematolgicos relacionados a frmacos;
en pacientes que estn programados para ciruga mayor debe considerarse descontinuar el
tratamiento 5 das antes de la ciruga (12).
Como sucede con los otros frmacos que puede afectar la hemostasis, el sangrado se
encuentra asociado al clopidogrel. La hemorragia puede ocurrir virtualmente en cualquier
sitio. El riesgo depende de mltiples variables, incluyendo el uso concurrente de diversos
agentes que alteran la hemostasis y la susceptibilidad del paciente (12).
40
La incidencia de eventos gastrointestinales (incluyendo dolor abdominal, vmito, dispepsia,

gastritis y constipacin) ha sido documentado en un 27% comparado con un 30% en
pacientes que reciben aspirina (12). El clopidogrel es un inhibidor de la enzima CYP2C9. A
altas concentraciones, el clopidogrel puede interferir con el metabolismo de la amiodarona,
cisapride, ciclosporina, diltiazem, fluvastatina, irbesartan, losartan, hipoglicmicos orales,
paclitaxel, fenitona, quinidina, sildenafil, tamoxifen, torsemida, verapamilo, y algunos
AINEs, lo que puede resultar en toxicidad. El clopidogrel y el naproxeno resultan en un
incremento de la prdida de sangre gastrointestinal oculta. Los anticoagulantes (warfarina,
trombolticos, drotrecogin alfa) y otros agentes antiplaquetarios pueden aumentar el riesgo
de sangrado (12).

41
CAPITULO VI
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA
GLICOPROTENA IIB/IIIA
Abciximab
El abciximab es un agente antiplaquetario, inhibidor de la agregacin e inhibidor de la
glicoprotena IIb/IIIa. Empleado en la prevencin de complicaciones cardiacas isqumicas
agudas en pacientes de alto riesgo por cierre abrupto del vaso coronario tratado y en
pacientes en riesgo de restenosis (12); se utiliza junto con la heparina para prevenir
complicaciones cardiacas isqumicas en pacientes con angina inestable que no responden a
la terapia convencional cuando una intervencin coronaria percutnea est dispuesta para
dentro de 24 horas (12, 14).
El abciximab es el fragmento Fab del anticuerpo monoclonal quimrico humano-murina
7E3, el cual se une a los receptores plaquetarios IIb/IIIa, lo cual resulta en impedimento
estrico, pues evita la unin de fibringeno, del factor von Willebrand y de otras molculas
al receptor; de esta forma se inhibe la agregacin plaquetaria (12, 14).
El abciximab se encuentra contraindicado cuando el paciente presenta hipersensibilidad al
mismo, a las protenas de murina o cualquier componente de su formulacin; tampoco est
indicado en casos de hemorragia interna activa o sangrado clnicamente significativo
reciente (cerca de 6 semanas) gastrointestinal o genitourinario; historial de accidente
cerebrovascular de hace 2 aos o accidente cerebrovascular con dficit neurolgico
significativo; anormalidades en la coagulacin o administracin de anticoagulantes orales
dentro de los 7 das de la administracin a menos que el tiempo de protrombina (PT) sea
1,2 veces el valor control del PT; en casos de trombocitopenia (< 100000 clulas/L); en
ciruga mayor reciente (cerca de 6 semanas) o trauma; tumor intracraneal, malformacin
arteriovenosa, o aneurismas; hipertensin severa incontrolada; historia de vasculitis; uso de
dextrano antes de PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutnea) o intento de uso
de dextrano durante PTCA; uso concomitante de otros inhibidores de GP IIb/IIIa
parenterales (12, 14). Tampoco se recomienda en casos de retinopata diabtica o hipertensiva,
insuficiencia renal o heptica severa (14).
La administracin de abciximab se encuentra asociada a un incremento significativo en la
frecuencia de complicaciones de sangrado mayores incluyendo el sangrado retroperitoneal,
sangrado espontneo gastrointestinal o genitourinario y sangrado en el sitio de acceso a la
arteria.
Los datos clnicos indican que el riesgo de mayor sangrado debido a la terapia con
abciximab puede verse elevado cuando se presentan las siguientes condiciones (12):
Pacientes con peso inferior a los 75 kilogramos
Pacientes mayores (edades superiores a los 65 aos)
42
Historia de enfermedad gastrointestinal previa

Terapia tromboltica reciente
Como sucede con todos los frmacos que pueden afectar la hemostasis, el sangrado est
relacionado al abciximab. La hemorragia puede presentarse virtualmente en cualquier sitio.
El riesgo depende de mltiples variables, incluyendo el uso concurrente de diversos agentes
que alteran la hemostasis y de la susceptibilidad del paciente (12). Entre las reacciones
adversas se encuentran con una incidencia superior a un 10% pueden mencionarse a nivel
cardiovascular la hipotensin (en un 14,4%) y dolor de pecho (11,4%); en el sistema
gastrointestinal se observa nusea en un 13,6%; a nivel neuromuscular y esqueltico puede
presentarse dolor de espalda (17,6%), mientras que se observa hemorragia menor (4,0 a un
16,8%) a nivel hematolgico (12).
El riesgo de sangrado se ve incrementado cuando el abciximab es dado con heparina, otros
anticoagulantes, trombolticos o medicamentos antiplaquetarios. Sin embargo, la aspirina y
la heparina se han utilizado concurrentemente en la mayora de pacientes en los principales
estudios clnicos del abciximab. Las reacciones alrgicas pueden ser aumentadas en
pacientes que han recibido anticuerpos monoclonales teraputicos o diagnsticos debido a
la presencia de anticuerpos HACA. El uso concomitante con otros antagonistas de la
protena IIb/IIIa se encuentra contraindicado (12).
En cuanto a los efectos clnicos en el feto, no se conoce si el abciximab puede causar dao
fetal cuando es administrado a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad
reproductiva (12, 14). Se desconoce si el abciximab se excreta en leche materna por lo que es
aconsejable interrumpir la lactancia (14).
Tirofiban
Este agente antiplaquetario es empleado en combinacin con la heparina en el tratamiento

del sndrome agudo coronario, incluyendo los pacientes que deben ser manejados
clnicamente y aquellos que experimentan PTCA o arterectoma (12).
El tirofiban es un antagonista reversible de la unin del fibringeno al receptor GP IIb/IIIa,
el principal receptor plaquetario de superficie involucrado en la agregacin plaquetaria.
Cuando es administrado va intravenosa, inhibe la agregacin plaquetaria ex vivo de forma
dosis-y concentracin-dependiente. Cuando es dado de acuerdo al rgimen recomendado,
se alcanza ms de un 90% de inhibicin al finalizar los 30 minutos de infusin. La
inhibicin de la agregacin plaquetaria es reversible despus del cese de la infusin (12). Se
encuentra contraindicado en pacientes que presenten hipersensibilidad al tirofiban o a
alguno de los componentes de su formulacin; en casos de hemorragia interna activa o
historia de diatesis hemorrgica 30 das previos; en casos de historia de hemorragia
intracraneal, neoplasma intracraneal, malformacin arteriovenosa o aneurisma; historia de
accidente cardiovascular en los ltimos 30 das o cualquier historia de ataque hemorrgico;
procedimiento quirrgico mayor o trauma fsico severo en meses previos; hipertensin
severa (presin sangunea sistlica >180 mm Hg y/o presin sangunea diastlica >1110
43
mm Hg); no se recomienda el uso concomitante con otros inhibidores de la GP IIb/IIIa

parenterales (12).
El sangrado es la complicacin ms comn que se presenta durante esta terapia; la mayora
de los sangrados importantes ocurren en el sitio de acceso arterial para cateterizacin
cardiaca. Debe emplearse con cuidado en pacientes con un conteo de plaquetas
<150000/mm3, pacientes con retinopata hemorrgica; pacientes con dilisis crnica;
cuando es empleado en combinacin con otras drogas que alteran la coagulacin. En
aquellos pacientes que presentan insuficiencia renal severa se requiere una reduccin de la
dosis. No debe administrarse en la misma lnea IV que el diazepam (12).
El sangrado es el principal efecto adverso asociado al frmaco. En pacientes que recibieron
un tratamiento anterior con heparina y aspirina, los principales sangrados se reportan en un
1,4 a 2,2%; el sangrado menor se observa de un 10,5 a 12%; la transfusin fue necesaria en
un 4,0 a 4,3% . Se presenta otra serie de reacciones adversas, entre ellas pueden
mencionarse a nivel cardiovascular la bradicardia con una incidencia del 4%, diseccin de
la arteria coronaria (5%) y edema (2%); tambin puede verse afectado el sistema nervioso
central con mareos (3%), fiebre (>1%), cefalea (>1%) y reaccin vasovagal (2%); a nivel
del aparato genitourinario se observa dolor plvico con una incidencia del 6% (12).
El uso de tirofiban con aspirina y heparina se encuentra asociado con un incremento en el
sangrado, comparado con el tomar la aspirina y heparina solas; sin embargo la eficacia del
tirofiban mejora. El riesgo de sangrado se ve aumentado cuando se utilizan trombolticos,
anticoagulantes orales, frmacos antiinflamatorios no esteroidales, dipiridamol, ticlopidina
y clopidogrel. Debe evitarse el uso concomitante de otros antagonistas de IIb/IIIa. Las
cefalosporinas que posean una cadena lateral de MTT, tericamente, pueden incrementar el
riesgo de hemorragia (12).
La levotiroxina y el omeprazol disminuyen los niveles de tirofiban; sin embargo, la
importancia clnica de esta interaccin an debe ser demostrada. El tirofiban no es
compatible con el diazepam (12).
Eptifibatide
Este agente antiplaquetario es empleado en el tratamiento de pacientes con sndrome
coronario agudo (UA/NQM), lo que incluye pacientes que deben ser manejados
clnicamente o aquellos que experimentan una intervencin coronaria percutnea (PCI),
incluyendo PTCA (12).
La eptifibatide es un heptapptido cclico que bloquea al receptor plaquetario glicoprotena
IIb/IIIa, el sitio de unin para el fibringeno, el factor von Willebrand y otros ligandos. La
inhibicin de la unin a este receptor comn final bloquea reversiblemente la agregacin
plaquetaria y previene la trombosis (12).

44
La eptifibatide se encuentra contraindicado en casos de hipersensibilidad al frmaco o

alguno de los componentes del producto; cuando se presenta sangrado activo anormal o
historia de diatesis hemorrgica en los ltimos 30 das; historia de accidente cardiovascular
en los 30 das previos o historia de ataque hemorrgico; tampoco se recomienda en casos de
hipertensin severa (presin sangunea sistlica >200 mm Hg o presin sangunea
diastlica >110 mm Hg) no controlada adecuadamente por una terapia antihipertensiva;
ciruga mayor en las 6 semanas previas; administracin actual o programada de otros
inhibidores de GP IIb/IIIa parenterales; en trombocitopenia; creatinina srica >4 mg/dL;
dependencia de dilisis renal (12).
El sangrado es la complicacin ms comn. La mayora de los sangrados importantes
ocurren en el sitio de acceso arterial donde se realiz la cateterizacin cardiaca. Cuando el
sangrado no puede ser controlado con presin, es necesario descontinuar la infusin y la
heparina. Debe emplearse con precaucin en pacientes que presentan un conteo plaquetario
<100000/ mm3, retinopata hemorrgica o con otras drogas que afecten la hemostasis.
El uso concurrente con trombolticos no ha sido establecido como seguro. Deben
minimizarse otros procedimientos incluyendo las inserciones arterial y venosa, inyecciones
IM, tubos nasogstricos, etc. (12).
El sangrado es el principal efecto adverso relacionado al frmaco. Se ha reportado sangrado
mayor con una incidencia del 4,4 a 10,8%; sangrado menor se ha reportado en un 10,5 a
14,2%; los requerimientos de transfusin se reportan en un 5,5 a 12,8%. La incidencia de
sangrado tambin se relaciona a la intensidad de heparina (aPTT alcanza 50-70 segundos).
Los pacientes cuyo peso es inferior a los 70 Kg pueden presentar un incremento en el riesgo
de sangrado mayor (12).
Otras reacciones adversas incluyen la hipotensin a nivel cardiovascular, en el sistema
neuromuscular y esqueltico se presenta dolor de espalda, y a nivel local se observa
reaccin en el sitio de inyeccin. Con una incidencia de un 1,2 a 3,2% se presenta
trombocitopenia, a nivel hematolgico (12).
La efectividad de la eptifibatide puede ser incrementada por otras drogas que afectan la
hemostasis, incluyendo los trombolticos, anticoagulantes orales, agentes antiinflamatorios
no esteroidales, dipiridamol, heparina, heparinas de bajo peso molecular, ticlopidina y
clopidogrel. Debe evitarse el uso concomitante con otros inhibidores IIb/IIIa. Las
cefalosporinas que contienen una cadena lateral MTT pueden, tericamente, aumentar el
riesgo de hemorragia. El uso con aspirina y heparina puede incrementar el sangrado,
comparado con el tomar la aspirina y heparina solas. Sin embargo, la aspirina y heparina
fueron utilizadas concurrentemente en la mayora de pacientes durante los principales
estudios clnicos de la eptifibatide (12).

45
Debe ser administrada en la misma lnea IV que el alteplasa, atropina, dobutamina,

heparina, lidocana, meperidina, metoprolol, midazolam, morfina, nitroglicerina,
verapamilo, salina normal (la infusin debe contener ms de 60 mEq/L de KCl) o salina
normal/D5W (la infusin debe contener ms de 60 mEq/L de KCl) (12).
A continuacin se presenta una tabla comparativa de los antagonistas del receptor
glicoprotena IIb/IIIa (12):
TABLA 3. Comparacin de los antagonistas del receptor GP IIb/IIIa.
Tirofiban
(Aggrastat)
Eptifibatida (Integrelin)
Mimetiza secuencia de protena
nativa en receptor
Lenta (>48 h)
Mimetiza secuencia de
protena nativa en
receptor
4-8 horas
No (efecto desaparece en
4-8 h)
Rpido (2 h)
Rpido (2 h)
S
S
No
No
No
S
S
Cuando hay PCI
programado
No
No
Cuando hay PCI
programado
S
No
Cuando hay PCI programado
Abciximab (ReoPro)
Tipo
Mecanismo de accin
Vida media biolgica
Reversible con infusin
plaquetaria
Velocidad de
reversibilidad (retorno
de funcin plaquetaria)
Actividad vitronectina
Uso aprobado por FDA
en
PCI
Coronary stents
Angina inestable prePCI
Angina inestable,
estabilizacin mdica
Dosis aprobada por FDA
en
PCI
Impedimento estrico y
cambios
conformacionales
12-24 horas
S
0,25 mg/Kg bolo

seguido de 0,125
mcg/Kg/min en infusin
(mx.: 10 mcg/min) por
12 h
Dosis aprobada por FDA 0,25 mg/Kg bolo
para estabilizacin de
seguido de 10 mcg/min
angina inestable
en infusin por 18-24 h,
concluyendo 1 h postPCI
Volumen de inyectable
(contenido total de
droga/vial)
Requerimientos de
almacenaje
Vial 5 mL (10 mg)

Refrigerar, no congelar
ni agitar
4-8 horas
No (efecto desaparece en 4-8 h)
No aprobado para uso en 135 mcg/Kg bolo seguido de 0,5

PCI programado
mcg/Kg/min en infusin por 2024 h
0,4 mcg/Kg/min por 30
min seguido de 0,1
mcg/Kg/min en infusin
mediante angiografa o
12-24 h despus de PCI
subsecuente
Vial 50 mL (12,5 mg) y
500 mL solucin
premezclada (25 mg)
A temperatura ambiente,
no congelar, proteger de
la luz
180 mcg/Kg/bolo seguido de 2

mcg/Kg/min en infusin hasta
su salida, proceso CABG o ms
de 72 h
Vial 10 mL (20 mg)
y vial 100 mL (75 mg)
Refrigerar y proteger de la luz
hasta que se administre

46
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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47
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Colombia. pp. 303-304
(17) USP DI: Drug Information for the Health Care Professional 21st ed. Vol I
MICROMEDEX. Massachusetts, USA. 2001 pp. 1159-1162, 1360-1362, 2861-2864
(18) http://www.viatusalud.com/documento.asp?ID=2033&alias=BEMIPARINA
(19)http://www.humv.es/funciones/servicios/centrales/FAR/Nuevos_medicamentos/Bemip
arina

48

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