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Capitulo 06
Capitulo 06
metabolismo y el aprendizaje
Patricia Joseph-Bravo y Patricia de Gortari
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Entre los muchos aspectos de la funcin del postul al cerebro como controlador de la pisistema nervioso se encuentra el control del tuitaria, a travs de secreciones provenientes
sistema endocrino. El conocimiento del siste- de neuronas del hipotlamo. La validacin de
ma endocrino surge en el siglo XIX cuando se esta hiptesis tard ms de 30 aos hasta la
sientan las bases de la fisiologa moderna. Los caracterizacin, en 1969, del primer factor libeexperimentos de Claude Bernard (1813-1878) rador hipotalmico: el TRH. Para los 80, fueron
comprueban que la vida del animal depende identificados la mayora de los factores liberadel medio interno, el cual provee todas las dores del hipotlamo, responsables del funciocondiciones fisicoqumicas para el funciona- namiento de los distintos ejes endocrinos y, con
adecuado de las clulas. La remocin la aparicin de las tcnicas de ingeniera genehj[pW\hedjWb miento
de una glndula causa alteraciones fisiolgicas tica, los precursores protenicos de los cuales se
que son restituidas con la inyeccin de extrac- derivan, as como los genes que los codifican.
tos de ese tejido. La aplicacin de extractos de A las neuronas hipotalmicas que liberan los
la glndula adrenal aumenta, por ejemplo, la pptidos que controlan la funcin pituitaria se
presin sangunea; a la sustancia responsable les identifica como neuronas hipofisiotrpicas.
La respuesta del organismo ante una situase le denomin adrenalina. El reconocimiento
de sustancias que se acarrean de un rgano a cin amenazante constituye un claro ejemplo
otro sobre el cual ejercen su efecto dio origen a de integracin neuroendocrina, ya que se desWc]ZWbWla Endocrinologa (endo = dentro; krins = secre- encadenan una serie de reacciones que preto). Walter Canon (1871-1945) utiliz el trmino paran al organismo a la respuesta de huida,
homeostasis para describir la constancia interna miedo o enfrentamiento. Incluso un evento
y Ernest H. Starling (1905) llam hormonas (r- como tocar accidentalmente una placa caliente y retirar inmediatamente la mano involucra,
man = excitar) a los mensajeros qumicos.
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acto reflejo, una serie
de estmulos
Para 1930 se caracterizaron varias hor- adems deld$hWf^
monas (esteroides y protenas) y se reconoci sensoriales que se integran a nivel del sistema
el papel integrador de la pituitaria anterior o nervioso central (SNC) y activan los msculos
adenohipfisis como el director de la orques- flexores apropiados. La respuesta no termitra endcrina. Sin embargo, poco despus se na en la contraccin muscular; el estmulo se
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Figura 1.
Estructuras lmbicas del cerebro humano. En lneas azules algunas aferencias de las neuronas del locus coeruleus
que sintetizan noradrenalina, y en anaranjadas del ncleo
raph que sintetizan serotonina e inervan distintas estructuras, incluyendo diversos ncleos del hipotlamo.
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este pptido en el cerebro reproduce los mismos efectos de miedo y ansiedad. Una multitud de estresores psicolgicos incrementan la
sntesis y liberacin de CRH especficamente
en la amgdala, por lo que se le ha considerado
como el mediador de estos tipos de estrs. En
contraste con el efecto inhibitorio de los glucocorticoides en la sntesis de CRH del NPV, en la
amgdala tienen un efecto estimulador, sensibilizndola a estresores subsecuentes.
El hipotlamo es considerado como el sitio
de la regulacin homeosttica ya que decodifica seales neuronales originadas de otros sitios
cerebrales y seales hormonales provenientes
de la periferia. Las neuronas hipotalmicas no
slo secretan su producto hacia la sangre portal, sino que tambin tienen eferentes hacia
otras regiones cerebrales o hacia ncleos localizados en la mdula espinal (como el ncleo
del tracto solitario) y controlan el funcionamiento del sistema nervioso autnomo (SNA,
compuesto por el sistema simptico y el parasimptico). La respuesta coordinada al estrs
incluye la liberacin de adrenalina o epinefrina
de la mdula adrenal en respuesta a la estimulacin del sistema autnomo; esta hormona
causa un estado de excitacin o de alerta en el
organismo permitindole responder al desafo.
La accin combinada de las hormonas (cortisol
y adrenalina) y el SNA permite una serie de actividades vegetativas concerniendo varios aparatos (cardiovascular, digestivo) y la activacin
de diversas vas metablicas para proveer las
demandas inmediatas del sistema motor, etc.
En el humano, la respuesta al estrs se filtra a nivel del conocimiento expresndose bajo
diversas conductas y movimientos que condicionan la experiencia psquica de cada individuo, tales como enojo, depresin o ansiedad.
Esto, gracias a la adquisicin filogentica de
la neocorteza que permite el conocimiento y
racionalizacin del medio externo y elabora la
respuesta, primero al nivel del razonamiento
(respuestas cognitivas y de comportamiento) y
luego a nivel de las emociones (sistemas lmbico, neuroendocrino y neurovegetativo). Contendemos con el estrs como algo cotidiano,
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Figura 2.
Regulacin del metabolismo.
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productoras de pptidos orexignicos (que inducen la sensacin de hambre). El comer desencadena toda una serie de reacciones que se
inician con las sensaciones del olfato y el gusto
enviando seales hacia la regin orbitosensorial de la corteza, a la amgdala y al hipocampo
que a su vez sealan al hipotlamo. Al comer se
inhibe la secrecin de ghrelina que es un fuerte orexignico; la absorcin de nutrimentos a
travs del intestino libera colecistoquinina, la
cual disminuye el vaciamiento gstrico y aumenta la secrecin de enzimas pancreticas e
incide adems sobre neuronas hipotalmicas
causando la sensacin de saciedad. Conforme
aumenta el contenido de glucosa en la sangre,
se secreta insulina del pncreas activando el almacenamiento de reservas energticas en los
adipositos. Del tejido adiposo se secreta entonces leptina, que controla el estado de las reservas energticas y reactiva el gasto energtico.
Poblaciones discretas de neuronas en distintos ncleos hipotalmicos expresan neurotransmisores y pptidos modulados por el
estado nutricio. Seales metablicas como
glucosa y aminocidos pueden afectar directamente las propiedades electrofisiolgicas de
neuronas, y otras, como insulina y leptina, modificar la expresin y liberacin de pptidos con
actividad anorxica (que inhiben la sensacin
de hambre) u orexignica (que la provocan),
(figura 3). Varios ncleos hipotalmicos estn
involucrados en el control del peso corporal y
la conducta alimenticia (ncleo arcuato localizado en la base del hipotlamo, el lateral, el
ventro y el dorso medial) que inervan al NPV. La
sensacin de hambre y saciedad surge as del
concierto de los neuromoduladores (en su mayora pptidos) sintetizados en estos ncleos.
Las neuronas del NPV constituyen entonces la ltima etapa del circuito neuronal involucrado en la homeostasis energtica, y son
las encargadas de la activacin de la respuesta endocrina. En este ncleo se sintetizan, en
neuronas distintas, los pptidos CRH y TRH
que controlan las concentraciones circulantes
de glucocorticoides y de hormonas tiroideas.
El eje HPA se activa, no slo por el estrs, sino
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Figura 3.
Principales interrelaciones neuroendocrinas.
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los machos modulan mejor su ingesta, engordan menos, pero presentan mayor secrecin de
corticosterona y mayor ansiedad.17, 18
El conjunto de estos resultados nos permite concluir que la regulacin de las neuronas
TRHrgicas del NPV es multifactorial y que
depende no slo de las hormonas circulantes
sino de la informacin de neuronas aferentes
activadas especficamente por estmulos particulares, dependiendo adems de su intensidad
y temporalidad. Esta regulacin transitoria y
multifactorial permite explicar la diversidad en
las respuestas metablicas individuales y contribuir al entendimiento de los problemas en la
regulacin del peso y el bienestar.
El estrs y el aprendizaje
El estrs y las condiciones nutricias afectan los
procesos de memoria y aprendizaje. Una definicin de aprendizaje es la adquisicin de nueva
informacin debido a un evento o estmulo que
puede ocurrir en el exterior o en el interior del
organismo. Durante ste, los patrones espaciotemporales de actividad neuronal, que representan los eventos que estn ocurriendo, causan
cambios en la fuerza de las conexiones sinpticas dentro de algunas zonas del cerebro; esto
en conjunto se conoce como plasticidad sinptica dependiente de la actividad. La reactivacin
de estas sinapsis modificadas causa patrones
de disparo en las neuronas que colectivamente
constituyen la experiencia subjetiva de la memoria o la expresin de los cambios aprendidos
en el comportamiento (los cuales no pueden
atribuirse a la modificacin de la capacidad de
percepcin o de movimiento del organismo). La
formacin de la memoria involucra dos procesos:
codificacin y almacenamiento. La codificacin
se refiere al proceso de representacin, mediante patrones de disparo de las neuronas (traza) en
zonas especficas del cerebro, de la nueva infor-
Karen Mancera Alarcn, tesis licenciatura biologa, Fac. Ciencias, UNAM, en proceso.
De Gortari, P. et al., en Neurochem Int. 37, pp. 483-496, 2000
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De Gortari, P., M. Cisneros y P. Joseph-Bravo, en Regulatory Peptides 127, pp. 141-150, 2005.
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Lakshmi Charl Joseph, tesis licenciatura biologa, Fac. Ciencias, UNAM, 2005
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En la mayora de los modelos de aprendizaje se observa una activacin del eje HPA. Los
glucocorticoides afectan la excitabilidad neuronal; su ausencia o exceso resultan perjudiciales,
mientras que las dosis moderadas favorecen
la adquisicin y el recuerdo de tareas aprendidas. Un estrs excesivo impide la formacin
de la memoria espacial, y est asociado a prdida neuronal en el hipocampo. Sin embargo,
los glucocorticoides liberados despus de una
experiencia emocional facilitan el proceso de
consolidacin de informacin previamente
aprendida, aunque, de nuevo, un excesivo aumento impide el recuerdo. Por su parte, las hormonas tiroideas afectan la excitabilidad neuronal y el desarrollo del SNC: hijos de madres
hipotiroideas presentan cretinismo y el adulto
hipotiroideo tiene problemas de aprendizaje y
en ocasiones presenta depresin.
Cul es el papel del TRH en el sistema lmbico? El TRH se encuentra, como el CRH, en varias
regiones del sistema lmbico. Su administracin tiene efectos positivos en el aprendizaje
y en la memoria, aumenta el estado de alerta
y tiene efectos antidepresivos. La expresin de
TRH se encuentra modulada en el sistema lmbico en situaciones que tambin afectan al eje
HPT, como la ingestin de alcohol (hipocampo
y corteza) o el ayuno y la desnutricin (amgdala).1, 13, 14, 18 En un intento de definir el papel
de las neuronas TRHrgicas en el sistema lmbico, hemos estudiado el metabolismo de este
pptido en el cerebro de animales sometidos
a varios paradigmas conductuales. Utilizamos
un modelo animal de aprendizaje espacial en
el que se introduce a la rata en un tanque con
agua y debe aprender a encontrar una plataforma transparente que no ve, pero se gua por
objetos en las paredes exteriores al tanque (laberinto de Morris). En animales entrenados por
cinco das analizamos la dinmica temporal de
la expresin gnica de CRH, TRH, sus recepto-
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Agradecimientos
La obtencin de resultados novedosos y las hiptesis que de ellos se generan no sera posible sin la
entusiasta participacin de investigadores, estudiantes y tcnicos asociados al grupo. Su trabajo
queda plasmado en las referencias. El laboratorio
no podra funcionar sin el apoyo cotidiano de Manuel Villa, Elena Martel, Isabel Amaya y Miguel
ngel Olvera, as como de las unidades (bioterio,
cmputo, administracin). Gracias al apoyo econmico de Conacyt y DGAPA.
Bibliografa
Bear, M. F., B. W. Connors y M. A. Paradiso (eds.), Neuroscience, exploring the brain, Lipincott & Williams, 2001.
Joseph-Bravo, P., Hypophysiotropic TRH neurons as transducers of energy homeostasis, en Endocrinology 145,
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Larsen, P. R. et al. (eds.), Williams text book of Endocrinology, Sanders, 2003.
Payne, J. D. y L. Nadel, Sleep, dreams and memory consolidation: the role of the stress hormone cortisol, en
Learn Mem. 11, pp. 671-8, 2004.
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