HETEROCICLOS U.

FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

CAP 1. HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICO

CLASIFICACION
NOMENCLATURA
ESTRUCTURA
REACTIVIDAD
SINTESIS

Consultar en: www.uah.es/otrosweb/quimica_organica

Docencia/lic de Farmacia/Heterociclos de Uso farmacutico
1

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

MERCADO FARMACEUTICO 10 BLOCKBUSTERS

BLOCKBUSTERS
(JUL 20052005-JUN 2006)
CH3

CH3

H 3C
O

OH

OH O

OH

N
H
F

H
N

Atorvastatina
LIPITOR
Pfizer
Hipercolesterolemia

Salmeterol
Fluticasona
ADVAIR
GlaxoSmithKline HO
Asma
HC

HO

HO

H
F

OOCEt
H

HO

OMe

O
H

Clopidogrel
PLAVIX
BMS
Arterioesclerosis

N
Cl
S

H3C

H3C

CH3
N
O

H
N

S
N

H3C
OMe

8
O

N
H

J. Grimley, Chem. & Eng. News, 4 Dec. 2006, pag 17

O
O

N
Simvastatina
ZOCOR
Merck & Co
Hipercolesterolemia

CH3

Cl
O

Esomeprazol
O
NEXIUM
AstraZeneca
H3C
O
Reflujo gstrico

CH3

N O

O
H
H CH3

CH3

Amlodipino
NORVASC
Pfizer
Hipertension

NH2

CH3
Olanzapina
ZYPREXA
Ely Lilly
Esquizofrenia

H3C
O

H3C

N
H

CH3

SCH2F

O
H3C

10

CH3

Risperidona
RISPERDAL
Johnson&J
Esquizofrenia

Darbepoietina alfa
ARANESP
Amgen
Anemia

Etanercet
ENBREL
Amgen
Artritis
reumatoide

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

POR QUE ESTUDIAMOS HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICO?

NCE y NBE 1994-2004. PRODUCTOS HETEROCICLICOS

30

1994-2004, 356 FARMACOS

25

30%

20
15
10
5

70%
HET

NO HET

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
HET

NO HET

To Market, To Market Ann. Rep. Med. Chem. vols. 30-40

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

Heterociclos aromticos

Piridina

Piridazina

N
Isoquinolina

N
H

Pirrol

Tiofeno

Furano

Indol

N
H

Heterociclos no aromticos
H
N
N
H

N
H

Piperidina

Piperazina

AMINAS

AMIDAS

N
H

N
O
H
Piperidin-2-ona

Pirrolidina

ENAMINAS
N
H
Tetrahidropiridina

N
H
Pirrolina

ESTERES
O

Tetrahidropiran-2-ona

Dihidrofuran-2-ona

N
H

Pirrolidin-2-ona

ETERES
O
Tetrahidropirano

O
Tetrahidrofurano

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

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HETEROCICLOS AROMATICOS. NOMBRES VULGARES MAS CORRIENTES

6 miembros y benzoanlogos

5 miembros y benzoanlogos
N

N
N

Piridazina

Piridina

N
Pirazina

Pirimidina

N
H

Pirrol

Tiofeno

N
H
Indol

Furano

H
N
N
H
Piperidina

N
H
Pirrolidina

N
H
Piperazina

O
Tetrahidro
furano
N

N
N

N
Quinolina
o Quinoleina

Isoquinolina
o Isoquinoleina

N
H

Imidazol

Tiazol

Oxazol

N
H

Pirazol

Isotiazol

Isoxazol

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

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CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H
H

II

III

HETEROCICLOS

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO
DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

HETEROCICLOS

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO
DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

PIRIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H
H

.N

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

PIRIMIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

.. H.
.N
.

+
N
+
N
N

N
N

N+

N+

N-

N
10

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

PIRIDAZINA Y PIRAZINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

+
+

+
+

N
N

Revisar formas cannicas

11

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

SALES DE PIRIDINIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H
H

.N

+H

N+

H
+

+N

+N

..
N

..
N

..
N

12

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

SALES DE PIRILIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H
H

.O

O+

O+

O+

+ O

13

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

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HIDROXIPIRIDINAS Y PIRONAS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

_
O

_
O

O
_

N
4-Hidroxipiridina

2-Pirona

N+

N+

N+

+N

4-Piridona

_
O

O+

O+

+
O

_
O
14

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

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ANION CICLOPENTADIENILO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

PIRROL, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

N
H

+
N

+
N

+
N

+
N

+
15

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

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FURANO Y TIOFENO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

Z=O Furano
Z=S Tiofeno

z +

1.42A
1.37A
0.52 D
1.71A

1.87 D
S

1.44A
1.35A
0.71 D
1.37A

1.68 D
O
16

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

1,3-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

.. N.
.

N-

N
N

+
N

H
Imidazol

Tiazol

Oxazol

+
N

+
N

+
N

17

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

1,2-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

.
.

. ..
N

N
S
Isotiazol

N
O
Isoxazol

H
Pirazol

+ N
N

z +

+ N
N

+ N
N

+ NN

N-

18

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

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TRIAZOLES Y TETRAZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS TAUTOMERICAS

N
H

H
1H

N
H
N

2H

N
H
benzotriazol

1H

1,2,3-triazol

N
H

N
H

N
H
N

1H

N N

H
1H
1,2,4-triazol

N N

4H

N N

H
tetrazol

19

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

BENZOHETEROCICLOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H
H

.
.

.
..

.
.

+
H

H
N

N
H

. .

H
N +

H
indol

quinolina
+

N
H

....

N
H

+N
H

....
N
+
H

N
H
20

10

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

TAUTOMERIA DE DERIVADOS DE PIRIDINA

XH

XH

OMe

Me

log
max(EtOH) 229 (3.85)
300 (3.70)

log
270 (3.55)

log
230 (3.78)
305 (3.70)
_
O

OH
+N
H

21

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

TAUTOMERIA EN AZOLES

H
N

No es posible distinguir un N de otro

Igual en pirazol

H
H H
OEt

OEt
N

N
H

OH

Z
I

Z
II

H
H

Z=S predomina I
Z=O, NR predomina II

22

11

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO -DEFICIENTE

SUSTITUCIN ELECTRFILA

+
E+

-H+
N

E+
E
N+
E

Buen grupo
saliente

Por que no se forma?

N

N-sustitucin

23

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO -DEFICIENTE

SUSTITUCIN NUCLEOFILA

_
Nu

N
_

H Nu
N
N
_

Nu

_
N

Nu

-H
Nu

Nu

Aromatizacin
Nu

N
Prod. secundario

24

12

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO -EXCEDENTE

SUSTITUCIN ELECTROFILA

+
-H+
+

N
H

E+

N
H

E
H

N
H
+

N
H

N
H

E
H
+

N
H

N
H

-H+
N
H
Prod. secundario

25

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO -EXCEDENTE

SUSTITUCIN NUCLEOFILA

_
_
Nu

N
H

No estabilizacin

Nu

N
H

E+
N
NuH

N
E

26

13

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

FORMACION DE ENLACES C-C: CONDENSACION ALDOLICA

CATALISIS ACIDA

H+

H+

HO

HO

O
HO

HO+

enol

CATALISIS BASICA

OH

H+

HO

enolato

ENAMINAS

H+

H+

H2N

H2N

HO

HO

O
H2N+

enol

H2N
27

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

FORMACION DE ENLACES C-HETEROATOMO

N
H

HO

O
+

HO

O
H2N

H+

N
H2

28

14

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

FORMACION DE ENLACES C-C CON DESHIDRATACION

H+

HO

H2O

H+

H
H2N+

H2N

HO
-H+

H
H2N

H2N

H
+

H2N

H2N

29

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

FORMACION DE ENLACES C-HETEROATOMO CON DESHIDRATACION

H
H

H
H2O

H2N

N
H2

N
H

N
H

N
H

H
30

15

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

SINTESIS, ESTRATEGIAS

SINTONES
+ _

C-C

_
+ X

Prof. Elias J. Corey

Harvard University
Premio Nobel Qumica 1990
31

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

SINTESIS DE HETEROCICLOS, ESTRATEGIAS

SINTONES

SINTONES
C-HET

_ _
+
X

_
+ X

C-HET
_ _
+ X +

+ _

C-C

C-C
X

_
+ X
32

16

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (5+1) PARA H. HEXAGONAL

C-HET
+

_ _
+
X

H
-OH

O O
R

HO

NH2

NHO
2

HO

N
H

OH

HO

N+

N
H

N
H

HO

33

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (4+1) PARA H. PENTAGONAL

C-HET
_ _
+ X +

H
OO
R

NH2

NO
HO R

H
HO

H
N
R

OH

H
N
R

-OH

H
HO

H
N+
R

H
N+
R

HO

N
R
34

17

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (3+3) PARA H. HEXAGONAL

+ _

C-C

_
+ X

HO

HO

O
O
HN

O
H2N

-OH

H
+

N
H

HO

HO

N
H

HO

N
H

N
H

35

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (3+3) PARA H. HEXAGONAL

+ _

C-C

_
+ X

O
O
H2N

R
H
O

-H+

O_
O
H2N

HO
H
O

HO

HO

-H+
O
H2N

O
HN
_

H
O

HO

O
-OH

N
H

R
O

-OH

HO

HO
H
N

36

18

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO

HETEROCICLOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (3+2) PARA H. PENTAGONAL

_ +
_
+ X

H+

O
O
HX

HO

OH
O

HX

H+

OH

XH
HO

X
-OH

-OH
+X

H
OH

OH
X

+X
37

38

19