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El ABC de La Medicina Interna - Francisco Moreno - 2008
El ABC de La Medicina Interna - Francisco Moreno - 2008
El ABC de la
medicina interna
Francisco Moreno Snchez
Mdico internista. Profesor del Curso de Especializacin
en Medicina Interna, Centro Mdico ABC.
Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna.
http://booksmedicos.org
Editorial
Alfil
Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas
teraputicos sean correctos y compatibles con los estndares de aceptacin general de la fecha de
la publicacin. Sin embargo, es difcil estar por completo seguros de que toda la informacin proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e informacin incluido en el inserto del empaque de cada
agente o frmaco teraputico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan
medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteracin, prdida o dao que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicacin de cualquier parte del contenido de la presente obra.
Colaboradores
VI
(Colaboradores)
Colaboradores
VII
VIII
(Colaboradores)
Contenido
Prlogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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Jaime Feldman
Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
XIII
Jos J. Elizalde G.
1. Conceptos actuales en el manejo de la enfermedad vascular
cerebral de tipo isqumico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23
35
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61
81
103
125
151
(Contenido)
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181
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225
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315
331
343
349
363
379
Prlogo
Dr. Jaime Feldman
Director Mdico
Centro Mdico ABC
El Centro Mdico ABC, en sus 120 aos de historia, se ha caracterizado por ser
un hospital de excelencia en donde la asistencia, la docencia y la investigacin
estn interrelacionadas en la prctica mdica cotidiana. La educacin mdica
continua es pieza fundamental en el quehacer del personal de salud de nuestra institucin, ya que sabemos que los cambios cientficos y tecnolgicos requieren de
una constante actualizacin.
Este libro representa una muestra del compromiso acadmico que existe por
parte del Departamento y del curso de Medicina Interna. La pretensin del mismo
es hacer participar a todos los residentes del curso con profesores y mdicos de
nuestra institucin con el objetivo de dar cuenta de los avances ms importantes
en las temticas que se abordan en los captulos que contiene. Con este libro iniciamos la publicacin anual de volmenes similares con los adelantos ms destacados de la medicina interna.
La iniciativa de los Doctores Jos Halabe, Francisco Moreno y Laura Juregui
muestra la dinmica acadmica de 20 aos de tradicin educativa expresada en
la formacin de internistas. En mi calidad de Director Mdico, me llena de orgullo y satisfaccin prologar este libro, que servir para la enseanza a la comunidad mdica tanto en el pas como en el extranjero.
XI
XII
(Prlogo)
Prefacio
La palabra escrita tiene sin duda mltiples mritos, ya que no slo hace eco de
ideas, conocimientos y experiencias, difundiendo informacin, sino que las hace
perdurables, atemporales, testimoniales, insertndolas eventualmente en la historia al acompaar la vida de las futuras generaciones; independientemente de
que el tiempo filosficamente sea eterno o tenga un final, hace estas vidas mejores, sea en lo acadmico o en lo humano. Segn Borges, de los diversos instrumentos del hombre, el ms asombroso es, sin duda, el libro, ya que los dems son
slo extensiones de su cuerpo: el microscopio, el telescopio, son extensiones de
su vista; el telfono es extensin de la voz; luego tenemos el arado y la espada,
extensiones de su brazo. Pero el libro es otra cosa: el libro es una extensin de
la memoria y de la imaginacin. En Csar y Cleopatra, de Shaw, cuando se habla
de la biblioteca de Alejandra se dice que es la memoria de la humanidad. Eso es
el libro y es algo ms tambin, la imaginacin. Porque, qu es nuestro pasado
sino una serie de sueos? Qu diferencia puede haber entre recordar sueos y
recordar el pasado? sa es la funcin que realiza el libro.
Es por eso que debemos recibir con jbilo y agrado una obra mdica como la
presente, que recoge las ideas, conocimientos y experiencias de toda una plyade
de distinguidos colegas, especialistas en distintas reas del conocimiento mdico
de nuestra institucin, el Centro Mdico ABC. Es de especial importancia la participacin de un brillante grupo de jvenes mdicos formados en casa en esta diversa y compleja rea que es la Medicina Interna, ya se trate de nuevos especialistas
recientemente egresados de nuestro programa universitario o incluso siendo
especialmente meritorio noveles mdicos pertenecientes an al cuerpo de mXIII
XIV
(Prefacio)
dicos residentes presente en nuestra institucin, alumnos de posgrado de la Facultad de Medicina de la UNAM.
El que aparezcan obras emanadas directamente del cuerpo mdico del Centro
Mdico ABC es ciertamente de gran relevancia, ya que este hecho imprime un
sello muy particular a la institucin, que la pone de manera automtica en otra
dimensin, en otro nivel en el concierto de las instituciones de salud nacionales,
sea del sector pblico o privado, cumpliendo as con su deber ser, al otorgar no
solamente servicios mdicos de excelencia, sino formando tambin recursos humanos para la salud, haciendo beneficencia y generando nuevos conocimientos
mdicos a travs de la investigacin clnica, y ahora participando en la difusin
del conocimiento mdico estructurado con obras como la que aqu se presenta,
en beneficio de la sociedad toda.
El contenido es amplio e interesante, incluyendo temas diversos de la Medicina Interna, todos ellos centrales para la medicina en general, e insisto y subrayo,
lo ms importante de todo, realizados por mdicos residentes de dicho curso universitario, bajo la coordinacin de algn miembro del cuerpo mdico en dicha
rea del conocimiento mdico.
Espero que sta sea slo la primera de toda una coleccin de obras mdicas que
actualicen en un futuro prximo el saber cientfico en esta rea troncal de la medicina y que ponga a la vanguardia el trabajo editorial del Centro Mdico ABC.
Felicidades a todos los participantes, y espero poderlos leer nuevamente en fecha
prxima. Estoy seguro de que su creatividad seguir estimulndose y que lo mejor est an por venir, ya que las buenas ideas se traducirn necesariamente en
buenos contenidos y constituirn an mejores textos! Creo profundamente que
la escritura puede materializar que algo cambie, que se influya positivamente en
los lectores, y es precisamente por ello que estamos hoy de plcemes.
1
Conceptos actuales en el manejo
de la enfermedad vascular
cerebral de tipo isqumico
Armando Muiz Gonzlez, Marco Antonio Alegra Loyola
MANEJO PREHOSPITALARIO
Los datos recientes indican que entre 29 y 65% de los pacientes con signos o sntomas de enfermedad vascular cerebral (EVC) en EUA tienen acceso a su atencin mdica va los servicios mdicos de emergencia (SME). stos deben estar
capacitados para reconocer a pacientes con signos compatibles con la enfermedad y trasladarlos a un hospital apropiado para su manejo, es decir, aquel que
cuente con la infraestructura necesaria para el diagnstico, tratamiento y manejo
de las complicaciones potenciales, con equipo mdico y de enfermera con experiencia en estos casos. Asimismo, el servicio de ambulancia deber informar, antes de su llegada al hospital, acerca del estado general del paciente con EVC, sus
comorbilidades y una estimacin del tiempo de inicio de los sntomas. Se deben
identificar los medicamentos que el paciente utiliza por medio de listas, informacin de familiares e incluso los frascos o cajas de las tabletas, sobre todo en casos
de pacientes afsicos; los medicamentos a los que se debe prestar especial atencin son los antihipertensivos, los anticoagulantes y los antiplaquetarios (cuadro
11).
Posterior a la evaluacin del ABC (va area, respiracin y circulacin) y a un
examen neurolgico breve, el SME dar un manejo inicial durante el traslado en
ambulancia, con monitoreo cardiaco, acceso intravenoso e infusin de cristaloides de ser necesario; se deben evitar las soluciones con dextrosa, excepto en casos
de hipoglucemia documentada, ya que pueden ser deletreas para los pacientes
con EVC (Clase I. Evidencia B).
1
(Captulo 1)
Examen fsico
Adems del ABC, se debe incluir medicin de la temperatura y de la saturacin
de oxgeno. Se deben buscar signos de trauma o actividad convulsiva (contusiones, mordedura de lengua), soplos carotdeos, datos de falla cardiaca (distensin
Cuadro 12. Trastornos que pueden simular EVC y sus caractersticas clnicas
Trastornos conversivos
Encefalopata hipertensiva
Hipoglucemia
Migraa complicada
Convulsiones
Ausencia de afeccin de nervios craneales, hallazgos neurolgicos en un territorio no vascular, examen inconsistente
Cefalea, delirium, hipertensin significativa, edema cerebral
Historia de diabetes, glucosa srica baja, disminucin del nivel
de conciencia
Historia de eventos similares, aura precedente, cefalea
Historia de convulsiones, actividad convulsiva presenciada,
periodo posictal
De las Guas de la American Stroke Association, para el manejo temprano del paciente adulto con
EVC isqumico, 2007.
Examen neurolgico
Para este fin se utiliza de forma preferente la Escala para Infarto Cerebral de los
Institutos Nacionales de Salud de EUA (NIHSS) (cuadro 13). Esta herramienta
no slo cuantifica el grado de dficit neurolgico, sino que tambin facilita la comunicacin entre los profesionales de la salud. (Clase I. Evidencia B).
Exmenes diagnsticos
Se deben solicitar algunos exmenes de rutina para descartar condiciones que
pudieran mimetizar un EVC o influir en el tratamiento (cuadro 14).
Se debe practicar un examen fsico cardiovascular, niveles de enzimas cardiacas y electrocardiograma de 12 derivaciones a todos los pacientes con EVC (Clase
I. Evidencia B). El infarto agudo del miocardio puede llevar a un EVC, mientras
que un EVC puede condicionar isquemia cardiaca. Asimismo, pueden ocurrir
arritmias cardiacas en pacientes con EVC agudo, especialmente la fibrilacin
auricular. La radiografa de trax ya no se recomienda de rutina en los pacientes
con EVC, ya que el manejo clnico slo se altera en 3.8% de los casos (Clase III.
Evidencia B).
La realizacin del electroencefalograma est indicada cuando se sospecha de
convulsiones como causa del dficit neurolgico. Una convulsin en ausencia de
(Captulo 1)
Ttulo
1A
Nivel de conciencia
1B
Orientacin
1C
Respuesta a rdenes
Mirada
Campos visuales
Movimientos faciales
Sensibilidad
Lenguaje
10
Articulacin
11
Inatencin o extincin
Respuesta
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Alerta
Somnoliento
Obnubilado
Coma
Responde 2 correctas
Responde 1 correcta
Ninguna correcta
2 tareas correctas
1 tarea correcta
Ninguna tarea
Movimientos horizontales normales
Parlisis parcial
Parlisis completa
No defectos
Hemianopsia parcial
Hemianopsia completa
Hemianopsia bilateral
Normal
Debilidad parcial
Debilidad
Parlisis completa unilateral
No cada
Cada < 5 seg
Cada < 10 seg
No resiste gravedad
No hay movimientos
Cada < 5 seg
Cada < 10 seg
No resiste gravedad
No hay movimientos
No ataxia
Ataxia de 1 miembro
Ataxia de 2 miembros
Sin prdida
Prdida leve
Prdida severa
Normal
Afasia leve
Afasia severa
Afasia global
Normal
Disartria leve
Disartria severa
Ausente
Leve (prdida de una modalidad)
Severa (prdida de 2 modalidades)
De las Guas de la American Stroke Association, para el manejo temprano del paciente adulto con
EVC isqumico, 2007.
DIAGNSTICO TEMPRANO:
IMAGEN CEREBRAL Y VASCULAR
Se recomienda realizar estudios de imagen cerebral antes de iniciar cualquier
terapia especfica para tratar el EVC isqumico agudo (Clase I. Evidencia A).
Asimismo, la imagen vascular es necesaria como paso preliminar antes de la administracin intraarterial de agentes farmacolgicos, procedimientos quirrgicos e intervenciones endovasculares (Clase IIa. Evidencia B).
(Captulo 1)
siones acerca del manejo de urgencia (Clase I. Evidencia A). Sin embargo, en
muchos centros se puede obtener una imagen por resonancia magntica multimodal con la misma eficiencia que la tomografa axial computarizada (TAC), por
lo que puede usarse si no existen contraindicaciones. No obstante, se debe hacer
notar que la realizacin de los estudios multimodales (TAC o RM) no debe retrasar el tratamiento con rtPA intravenoso (Clase III. Evidencia C).
Tomografa axial computarizada craneal sin contraste
Aunque la TAC es el estndar de oro contra el cual se comparan otros estudios
de imagen, es relativamente insensible para detectar infartos corticales y subcorticales agudos y pequeos, especialmente de la fosa posterior. En la mayora de
los casos, el uso de medio de contraste no provee informacin adicional y sta
no es necesaria a menos que se la requiera para la realizacin de angiografa por
TAC o si existe sospecha de tumor cerebral o proceso infeccioso.
Existen datos tomogrficos tempranos que pueden correlacionarse con mayor
riesgo de hemorragia posterior al tratamiento tromboltico, como p. ej. edema cerebral, efecto de masa o evento isqumico que involucre ms de la tercera parte
del territorio de la arteria cerebral media. No obstante, no existen datos suficientes para decir que, a excepcin de la hemorragia, cualquier dato especfico encontrado en la TAC es contraindicacin para la administracin de rtPA dentro de las
3 h de inicio del EVC (Clase IIb. Evidencia A).
La presencia del signo de la arteria densa por TAC se asocia a peor pronstico
despus del EVC (Clase I. Evidencia A).
Para los pacientes candidatos al tratamiento con rtPA, la meta es completar el
examen tomogrfico dentro de los 25 min de su llegada al servicio de urgencias,
con el estudio interpretado en 20 min adicionales (tiempo de puertainterpretacin de 45 min). El estudio de imagen, ya sea TAC o RM, debe ser interpretado
por un mdico experto en neuroimagen (Clase I. Evidencia C).
Tomografa axial computarizada multimodal
Este abordaje puede incluir la TAC no contrastada, la TAC de perfusin y los
estudios de angiografa por TAC. Existen dos estudios de perfusin: la perfusin
cerebral total provee un mapa sobre el volumen sanguneo cerebral, y se postula
que las regiones de hipoatenuacin representan el centro isqumico. La limitacin de este estudio es la incapacidad para proveer medidas del flujo sanguneo
cerebral o el tiempo de trnsito medio. La segunda tcnica, la TAC de perfusin
dinmica, provee medidas del flujo sanguneo cerebral, el trnsito medio y volumen sanguneo cerebral. La limitante de sta es que slo muestra dos o cuatro cortes cerebrales, por lo que hay una inadecuada visualizacin de los territorios vascu-
(Captulo 1)
Temperatura
La presencia de fiebre en el contexto de un EVC agudo se asocia a mal pronstico
neurolgico (incremento de la morbimortalidad), posiblemente secundario al in-
cremento de las demandas metablicas, incremento de la liberacin de neurotransmisores e incremento de la produccin de radicales libres. La fiebre puede
ser secundaria a alguna causa de EVC, como endocarditis infecciosa, o representar una complicacin, como la neumona.
No hay pruebas suficientes que demuestren que el uso de medicamentos para
bajar la temperatura corporal entre pacientes afebriles mejore el pronstico neurolgico despus de un EVC. Buscar y tratar la fuente de la fiebre es un abordaje
razonable. Siempre se debe quitar la fiebre a los pacientes con EVC con medicacin antipirtica (Clase I. Evidencia C).
Por otro lado, la hipotermia, que disminuye las demandas metablicas y es
neuroprotectora en modelos cerebrales experimentales, se asocia a un mejor pronstico neurolgico en pacientes sobrevivientes de paro cardiorrespiratorio, no
as en pacientes con EVC (Clase III. Evidencia B). Asimismo, tiene efectos adversos potenciales que incluyen hipotensin, arritmias cardiacas y neumona.
Los pacientes con infartos del hemisferio derecho, particularmente los de la nsula, tienen incremento del riesgo de complicaciones cardiacas, presumiblemente
debido a alteraciones en la funcin del sistema nervioso autnomo. Los cambios
electrocardiogrficos secundarios a EVC incluyen depresin del segmento ST,
dispersin QT, ondas T invertidas y ondas U prominentes. La arritmia ms comnmente detectada en el contexto del EVC es la fibrilacin atrial, que puede
estar relacionada con la causa del EVC o ser una complicacin. El consenso general indica que los pacientes con EVC isqumico deben tener monitoreo cardiaco
por lo menos las primeras 24 h (Clase I. Evidencia B).
Hipertensin arterial
Se encuentran elevaciones de la presin arterial > 160 mmHg en > 60% de los
pacientes con EVC. Por cada incremento de 10 mmHg a partir de los 180 mmHg,
el riesgo de deterioro neurolgico se incrementa en 40% y el riesgo de un mal
pronstico se incrementa en 23%. La elevacin de la presin arterial puede deberse a estrs del evento cerebrovascular, vejiga llena, nusea, dolor, hipertensin
preexistente, respuesta fisiolgica a la hipoxia, o a un dato de hipertensin intracraneana. En un estudio se encontr que ambas, presin elevada y presin baja
en el momento de la admisin, se correlacionaban con altas tasas de muerte temprana y tarda. Tambin se correlacion muerte por lesin cerebral y edema cerebral con niveles de presin arterial elevados de forma inicial.
10
(Captulo 1)
Hipotensin arterial
A pesar de que la hipotensin arterial es un evento raro en el contexto de un EVC,
se acompaa de un mal pronstico. En un estudio se demostr que el deterioro
neurolgico, mal pronstico neurolgico y la muerte se incrementaron cuando
la presin sistlica basal era < 100 mmHg o la presin diastlica era < 70 mmHg.
Se debe buscar la causa de la hipotensin; entre las causas potenciales estn la
diseccin artica, la deplecin de volumen, la prdida de sangre y la falla de bom-
11
Hipoglucemia
Se debe corregir rpidamente la hipoglucemia porque puede imitar un cuadro de
infarto cerebral y por s misma podra empeorar la lesin cerebral (Clase I. Evidencia C).
Hiperglucemia
La hiperglucemia se detecta en el momento de la admisin en aproximadamente
un tercio de los pacientes con EVC isqumico y la mayora de ellas son moderadas. La hiperglucemia igualmente se asocia a pobre respuesta despus de infarto,
as como a historia de diabetes mellitus.
Los efectos de la hiperglucemia incluyen incremento de la acidosis tisular secundaria a la gluclisis anaerobia, acidosis lctica y produccin de radicales libres. La hiperglucemia tambin afecta la barrera hematoenceflica y el desarrollo
de edema cerebral, y podra estar asociada a aumento del riesgo de trasformacin
hemorrgica del infarto. Todos estos resultados adversos podran estar asociados
a que la hiperglucemia se presenta con mayor frecuencia entre los pacientes con
infartos ms serios, incluso siendo considerada como un marcador de la severidad del mismo. Se han realizado diversos estudios donde el uso de insulina en
pacientes crticos se asocia con reduccin de la mortalidad e importantes complicaciones, incluidas las infecciones y la falla renal. En general, la meta de la glucemia est en el rango entre 80 y 140 mg/dL (Clase IIa. Evidencia C).
TROMBLISIS INTRAVENOSA
Activador del plasmingeno tisular recombinante
Desde 1996, la FDA aprob el uso de rtPA como tratamiento del EVC isqumico
en dosis de 0.9 mg/kg va intravenosa (mximo 90 mg) dentro de las tres primeras
horas de inicio de los sntomas (Clase I. Evidencia A).
12
(Captulo 1)
El estudio inicial que demostr el beneficio fue el NINDS rtPA Stroke Study,
que se dividi en dos partes; en la parte I se valor la mejora en las primeras 24
h, definida sta como recuperacin neurolgica completa o mejora > 4 puntos
en la NIHSS. En la parte II se valor la recuperacin completa o casi completa
tres meses despus del infarto. Se lograron resultados favorables en 31 a 50% de
los pacientes tratados con rtPA, comparados con 20 a 38% de los tratados con placebo. El riesgo principal era la hemorragia cerebral, que ocurri en 6.4% de los
pacientes tratados con rtPA contra 0.6% de los tratados con placebo. Sin embargo, la tasa de mortalidad fue similar entre los dos grupos a los tres meses.
Adems, los pacientes con infartos leves a moderados (NIHSS < 20) y las personas menores de 75 aos de edad presentan mejores respuestas al tratamiento.
Si el tratamiento se inicia dentro de los primeros 90 min de inicio de los sntomas,
se presenta una razn de momios de 2.11 de respuesta favorable a los tres meses,
comparada con una razn de 1.69 si se inicia entre los 90 y los 180 min. Por lo
anterior se puede concluir que, cuanto ms temprano se inicie el manejo tromboltico, mejor es el resultado.
Existen algunos factores que influyen en la decisin de administrar tromblisis en un paciente con EVC (cuadro 15). Adems de las complicaciones hemorrgicas, se debe tener en cuenta el riesgo potencial de angioedema, que puede
causar obstruccin de la va area (Clase I. Evidencia C). Asimismo, un paciente
con convulsiones al inicio del cuadro puede an ser candidato a tratamiento si el
mdico est convencido de que los dficit residuales son secundarios al EVC y
no un fenmeno posictal. La administracin de estreptocinasa para el tratamiento
del EVC no se recomienda por la alta incidencia de hemorragia intracraneal que
se presenta (Clase III. Evidencia A). El resto de trombolticos no se debe utilizar
fuera de un ensayo clnico controlado, pues no se ha demostrado su eficacia o
seguridad (Clase III. Evidencia C).
TROMBLISIS INTRAARTERIAL
Las guas del ao 2003 concluyeron que la tromblisis intraarterial con prourocinasa poda ser de beneficio para pacientes seleccionados con EVC secundario a
oclusin de la arteria cerebral media (ACM) de menos de 6 h de duracin. En un
anlisis con intencin de tratar, 66% de los pacientes tratados con prourocinasa
recombinante presentaron recanalizacin de la ACM contra 18% del grupo control (p < 0.001). La hemorragia intracraneal con deterioro neurolgico en las primeras 24 h del tratamiento se present en 10% de los tratados con prourocinasa,
contra 2% del grupo control (p = 0.06). La FDA no ha aprobado el uso de este
13
De las Guas de la American Stroke Association, para el manejo temprano del paciente adulto con
EVC isqumico, 2007.
medicamento y no est disponible para uso clnico. Se han extrapolado los datos
encontrados al rtPA basados en consensos y series de casos clnicos.
Se ha promovido el abordaje intraarterial de forma inicial debido a las altas
concentraciones de agentes trombolticos que pueden depositarse directamente
hacia el trombo. A pesar de la observacin no controlada de que las tasas de
recanalizacin podran ser ms altas con la tromblisis intraarterial que con la
intravenosa, el beneficio clnico podra ser contrarrestado por la tardanza en iniciar el tratamiento con el abordaje intraarterial. As pues, la tromblisis intraarterial ha ganado popularidad en casos en los que se prev una respuesta limitada
a la terapia intravenosa. Razones potenciales incluyen dficit neurolgicos severos (NIHSS > 10), presentacin entre 3 y 6 h del inicio de los sntomas, historia
reciente de procedimientos quirrgicos mayores y oclusin de los vasos grandes
cervicales o intracraneales. Sin embargo, se posee informacin clnica limitada
para validar el uso de la terapia intraarterial en estas situaciones.
Las recomendaciones actuales de las guas de infarto cerebral indican lo siguiente:
1. La tromblisis intraarterial es una opcin para el tratamiento de los pacientes seleccionados que han tenido un evento vascular isqumico de < 6 h
14
(Captulo 1)
debido a oclusiones de la ACM y que no son candidatos para el rtPA intravenoso (Clase I. Evidencia B).
2. El tratamiento requiere que el paciente est en un centro experimentado
para tratamiento de EVC con acceso inmediato para angiografa cerebral
e intervencionistas calificados (Clase I. Evidencia C).
3. La tromblisis intraarterial es razonable en pacientes que tienen contraindicaciones para la tromblisis intravenosa, como ciruga reciente (Clase IIa.
Evidencia C).
4. La disponibilidad de tromblisis intraarterial no debe desplazar la administracin de tromblisis intravenosa en pacientes por lo dems elegibles para
este tratamiento (Clase III. Evidencia C).
ANTICOAGULANTES
Los anticoagulantes se prescriben con frecuencia a pacientes con infarto cerebral
reciente, con el objeto de prevenir el embolismo recurrente. Se ha estimado que
ste es de alrededor de 12% en pacientes no tratados, aunque existen muchas diferencias de las tasas de recurrencias entre los distintos estudios.
Los resultados de estudios recientes muestran que la utilizacin temprana de
heparina, heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y danaparoide se asocia con
un incremento del riesgo de complicaciones hemorrgicas, como la trasformacin hemorrgica de los infartos cerebrales (Clase III. Evidencia A). Este aumento del riesgo no parece verse afectado por el uso o no de un bolo inicial de anticoagulante o de la ruta de administracin empleada.
Asimismo, la administracin de heparina o de heparinas de bajo peso molecular/danaparoide no disminuye el riesgo de infarto cerebral recurrente incluso en
pacientes con eventos cardioemblicos, ni siquiera disminuye el riesgo de deterioro neurolgico temprano (Clase III. Evidencia A). No se ha demostrado su eficacia en pacientes de alto riesgo, como los que tienen trombos intracardiacos o
intraarteriales, as como en enfermedad vertebrobasilar o diseccin arterial.
Por ltimo, no se ha definido el rol de los anticoagulantes como terapia adyuvante a la tromblisis farmacolgica o mecnica, y por el momento est contraindicada su utilizacin antes de las primeras 24 h de la administracin de rtPA
(Clase III. Evidencia B).
AGENTES ANTIPLAQUETARIOS
Los datos actuales apuntan hacia una leve pero estadsticamente significativa disminucin de la mortalidad y morbilidad con el uso de AspirinaR dentro de las
15
primeras 48 h del inicio del EVC (Clase I. Evidencia A). Parece ser que los efectos de la AspirinaR se deben ms bien a la reduccin de evento vascular recurrente que a limitar las consecuencias neurolgicas del infarto. Sin embargo, la
AspirinaR no deber sustituir al tratamiento tromboltico cuando ste est indicado, y tampoco se puede administrar en las primeras 24 h de haberse dado tromblisis (Clase III. Evidencia A). No se encuentran datos que avalen el uso de otros
antiagregantes, como el clopidogrel, solos o en combinacin con AspirinaR, para
el tratamiento del evento vascular agudo (Clase III. Evidencia C).
En la actualidad se estn evaluando otros antiagregantes administrados de forma intravenosa (bloqueadores de los receptores de la glicoprotena IIb/IIIa). Los
datos preliminares sugieren un perfil de seguridad adecuado, pero se requieren ms
datos para determinar su papel en el tratamiento de EVC (Clase III. Evidencia B).
INTERVENCIONES ENDOVASCULARES
Angioplastia y stent
Esta tcnica se ha utilizado para tratar a pacientes con EVC agudo secundario a
diseccin carotdea. Se realiz angioplastia de emergencia y colocacin de stent
16
(Captulo 1)
ADMISIN HOSPITALARIA Y
TRATAMIENTO AGUDO GENERAL
Alrededor de 25% de los pacientes tendrn deterioro neurolgico durante las primeras 24 a 48 h despus del infarto. Aparte de esto, la potencial prevencin de
17
Cuidados generales
En general, se recomienda el reposo en cama con movilizacin del paciente una
vez que est en condicin estable. Se recomienda observar a los pacientes mientras cambian de la posicin sedente a la de bipedestacin, pues algunos podran
presentar deterioro. La movilizacin temprana disminuye complicaciones como
neumona, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y lceras por presin (Clase I. Evidencia C). Se debe promover la movilizacin continua y las medidas para prevenir cadas.
Hidratacin y nutricin
La deshidratacin y la desnutricin pueden retrasar la recuperacin. La deshidratacin puede aumentar el riesgo de trombosis venosa profunda. La alteracin
para deglutir est asociada con mayor riesgo de neumona. Los pacientes con infartos del tallo cerebral, infartos mltiples, lesiones hemisfricas grandes y depresin del estado de conciencia son los que tienen el mayor riesgo de broncoaspiracin. Los trastornos de la deglucin se asocian con mayor riesgo de muerte.
Un reflejo nauseoso anormal, tos voluntaria alterada, disfona, cierre orolabial
incompleto, un puntaje alto de la NIHSS o parlisis craneal: todos ellos deben
alertar al mdico. Se debe comprobar la habilidad de deglutir antes de indicar la
dieta al paciente. Se puede utilizar una prueba de deglucin de agua a la cabecera
del paciente (Clase I. Evidencia B). Una voz hmeda posterior a la deglucin es
predictora de alto riesgo de aspiracin. Se puede realizar un trago de bario con
videofluoroscopia si est indicado.
Cuando est indicado, se puede colocar una sonda nasogstrica para alimentacin y para administrar medicamentos. Algunos pacientes pueden no tolerarla y
tambin tienen riesgo de neumona por broncoaspiracin. Los pacientes que necesitarn alimentacin enteral prolongada podran beneficiarse ms con una gastrostoma endoscpica percutnea (Clase IIa. Evidencia B); requiere menos cuidados, pero existen complicaciones aun con ella, como remocin involuntaria del
tubo o peritonitis. Incluso existe riesgo de neumona por broncoaspiracin.
18
(Captulo 1)
Infecciones
El desarrollo de neumona en pacientes con EVC aumenta el riesgo de muerte o
de resultados desfavorables. Se debe buscar neumona en pacientes que desarrollen fiebre. La proteccin de la va area, la succin de secreciones y medidas antiemticas pueden disminuir el riesgo de aspiracin. La inspirometra puede reducir el riesgo de atelectasias.
La administracin profilctica de levofloxacino no es til para reducir el riesgo de neumona (Clase III. Evidencia B).
Las infecciones urinarias son frecuentes en pacientes con EVC. Se pueden
complicar con bacteremia y sepsis. Se debe tomar examen de orina a todo paciente que desarrolle fiebre despus de un EVC. Los pacientes que tienen dficit mayores tienen mayor riesgo de presentar incontinencia urinaria. Algunos de ellos
requerirn sondeo urinario para tratar incontinencia o retencin urinaria. Se debe
evitar el uso de sondeo prolongado debido al mayor riesgo de infecciones urinarias (Clase III. Evidencia C).
Los condones no son satisfactorios. La acidificacin de la orina puede disminuir el riesgo de infeccin. No se ha demostrado que el uso de antibiticos profilcticos sea til (Clase III. Evidencia B).
19
20
(Captulo 1)
Transformacin hemorrgica
Con el uso de la TAC, un estudio prospectivo mostr que alrededor de 5% de los
infartos cerebrales desarrollan espontneamente trasformacin hemorrgica. El
manejo de los hematomas depende de la cantidad de sangre y de los sntomas causantes, y puede incluir evacuacin quirrgica en pacientes que se deterioran.
Crisis convulsivas
La frecuencia de convulsiones en los primeros das del EVC vara entre 2 y 23%.
Lo ms frecuente es que ocurran en las primeras 24 h y usualmente son parciales,
con o sin generalizacin secundaria. Las convulsiones recurrentes ocurren en 20
a 80% de los pacientes; las convulsiones ocurren en 3 a 67%. Los pacientes con
demencia preexistente tienen mayor riesgo de esta complicacin. No existen
datos que avalen el uso de anticonvulsivos profilcticos despus de un EVC (Clase III. Evidencia A), ni de la eficacia de los distintos anticonvulsivos en los pacientes que han sufrido una convulsin posterior a un EVC.
APNDICE
Definicin de clases y niveles de evidencia usados en las recomendaciones de la
American Heart Association (AHA).
21
REFERENCIAS
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22
(Captulo 1)
2
Abordaje del paciente con hematuria
Marco Antonio Serrano Traconis, Carlos Cano
INTRODUCCIN
La hematuria es muy comn; en un anlisis de casos se mostr que 5.4% de hombres sanos presentaron hematuria. Estudios prospectivos demostraron que en 100
pacientes de ms de 16 aos de edad, en 37% fue secundaria a cncer del tracto
genitourinario, seguido en frecuencia por la infeccin urinaria y la nefrolitiasis.
Se define como la presencia de dos o ms eritrocitos por campo a la exploracin microscpica en una muestra de orina. La tira reactiva para encontrar grupo
heme es sensible para detectar hemoglobina contenida en 1 a 2 eritrocitos por
campo. Esos anlisis pueden dar falsos positivos por la presencia de mioglobina,
hemoglobina libre, cantidades grandes de vitamina C, despus de la eyaculacin
y con orina alcalina con pH mayor de 9.
De esta forma, si la tira es positiva, se debe buscar la presencia de eritrocitos
en el microscopio. El sedimento urinario es el estndar de oro para la deteccin
de hematuria microscpica.
Al microscopio, los eritrocitos dismrficos (caracterizados por una membrana
celular irregular) y los cilindros eritrocitarios ayudan a diferenciar la hematuria
glomerular del resto de las causas de hematuria. Los acantocitos, que son eritrocitos en forma de anillo con una o ms protrusiones en la membrana de tamao y
forma variables, representan una forma temprana de eritrocitos dismrficos.
Los eritrocitos uniformes son clasificados como isomrficos y sugieren hematuria que se origina en el tracto urinario bajo, de la misma manera que lo indica
la presencia de cogulos en la orina.
23
24
(Captulo 2)
Definiciones
Hematuria microscpica: la presencia de un nmero anormal de eritrocitos
en una muestra de orina de aspecto normal (amarillo mbar).
Hematuria macroscpica: coloracin de la orina secundaria a la presencia
de eritrocitos; el color puede ir desde rojo brillante hasta marrn chocolate,
dependiendo del sitio de sangrado, pH, densidad y concentracin de las protenas en la orina.
Hematuria transitoria: presencia de eritrocituria en forma aislada y en un
corto tiempo.
Hematuria persistente: la presencia de hemates en todas las muestras analizadas, durante ms de 2 a 4 semanas.
Hematuria recurrente o intermitente: se presenta en ocasiones, sin un patrn continuo.
Hematuria asintomtica: la nica alteracin es la presencia de hemates en
la orina.
Hematuria sintomtica: la presencia de eritrocitos en orina se acompaa de
alteraciones clnicas.
Evaluacin inicial
La evaluacin primaria de un paciente debe realizarse a travs de una historia clnica completa, incluyendo la medicacin concomitante y el consumo de determinados alimentos, los cuales se muestran en el cuadro 21.
Algunos medicamentos que causan hematuria por diferentes mecanismos se
muestran en el cuadro 22.
Una causa comn de hematuria no glomerular es la necrosis papilar. Esta patologa debe ser considerada en pacientes con diabetes mellitus o que abusen de analgsicos.
Otras causas de hematuria no glomerular son los tumores, la urolitiasis, la hiperplasia prosttica benigna y las infecciones urinarias.
Etiologas
Se debe clasificar la hematuria de acuerdo con su origen, ya sea glomerular o extraglomerular; de acuerdo con su duracin, si es transitoria o persistente; de
acuerdo con datos concomitantes, como pueden ser piuria y disuria, posterior a
una infeccin de vas respiratorias altas, trauma o si se acompaa de datos de obstruccin.
25
Clorocina
Hidroxiclorocina
Furazolidona
Nitrofurantona
Fenazopiridina
Rifampicina
Glomerular
La identificacin de hematuria de origen glomerular es importante para el diagnstico, tratamiento y pronstico. Entre los datos de sangrado glomerular estn
los cilindros de clulas rojas (dato patognomnico), proteinuria mayor de 500
mg/da, eritrocitos dismrficos, orina de coloracin tipo refresco de cola, hipertensin arterial sistmica e insuficiencia renal. La presencia de cogulos descarta
la posibilidad de sangrado glomerular (cuadro 23).
Nefropata por IgA
Causa comn de hematuria macroscpica recurrente, acompaada de infeccin
de vas respiratorias altas, puede presentarse con o sin proteinuria. Puede involucrar a uno o ms de los miembros de la familia. El cuadro clnico y la histologa
son similares, ya sea de origen familiar o espordico. El pronstico es peor a 20
aos en pacientes con historia familiar.
Sndrome de Alport
Nefritis hereditaria asociada con historia familiar de insuficiencia renal y sordera.
Se transmite ligado al cromosoma X, con una prevalencia de 1 en cada 50 000 nacimientos.
Est causado por una mutacin especfica en el gen que codifica para el colgeno tipo IV.
Medicamento
Nefritis intersticial
Necrosis papilar
Cistitis hemorrgica
Urolitiasis
26
(Captulo 2)
27
Prpura de HenochSchnlein
Depsitos mesangiales de IgA, asociados con prpura palpable (97% de los casos),
proteinuria (99%), hematuria (93%), artritis (61%), angina intestinal (48%) o dolor
abdominal. Tiene una remisin clnica en cerca de 20% de los casos.
Pielonefritis
La piuria est presente casi siempre en mujeres con pielonefritis aguda; su ausencia
sugiere fuertemente un diagnstico alternativo. La hematuria es comn en mujeres
que presentan cistitis, no as en casos de uretritis o vaginitis, y es por lo tanto de
gran valor diferencial en mujeres con sntomas de infeccin del tracto urinario.
La presencia de hematuria no es un predictor de infeccin complicada y no sugiere una terapia mayor.
Abordaje
Los autores recomiendan seguir el esquema de la figura 21.
28
(Captulo 2)
Mtodos diagnsticos
Hay una variedad de mtodos diagnsticos; en cada caso su uso depender de la
causa probable de la hematuria, basada en una historia clnica completa y exmenes de laboratorio.
Historia clnica
La informacin obtenida se usa para distinguir entre la hematuria de origen glomerular y la de origen no glomerular.
Hay varios puntos que pueden ayudar a ver las posibles causas de la hematuria
en estudio:
S Si presenta piuria y disuria, sugiere infeccin urinaria, aunque tambin se
puede presentar en tumoracin vesical.
S Una infeccin respiratoria alta sugiere una glomerulonefritis posinfecciosa
o una nefropata por IgA.
S Historia familiar de enfermedad renal da probables indicios de nefritis hereditaria, enfermedad renal poliqustica y talasemias.
S Dolor en flanco unilateral, que puede radiar al testculo, es comn en obstrucciones del urter, ya sea debido a un clculo o a un cogulo, pero tambin se puede presentar en tumoraciones. Un dolor en flanco que es persistente o recurrente puede tambin presentarse en el sndrome raro de loin
pain hematuria syndrome.
29
Negativo
Se repite
das despus
Positivo
Negativo
Evaluar
medicamentos,
comidas o
mioglobina
Eritrocitos isomrficos
o cogulos
Piuria presente
Hematuria glomerular
Hematuria no
glomerular
Urocultivo y
tratamiento
Hematuria aislada
Proteinuria o
insuficiencia renal
TAC helicoidal
Interconsulta
segn lesin
Seguimiento
peridico
(proteinuria o
influencia renal)
Envo al nefrlogo
Uroanlisis
(la primera
orina de la
maana por
3 das)
Cistoscopia
Negativo
Negativo
Ver causas segn edad,
antecedentes familiares
y personales
Cistoscopia
Se da de alta y se
da seguimiento con
uroanlisis,
presiones arteriales
y proteinuria (a los
6, 12, 24 y
36 meses)
30
(Captulo 2)
31
Pielografa intravenosa
Es el mtodo tradicional de eleccin para evaluar el tracto urinario. Da informacin detallada de estenosis, es barata y su tcnica es estandarizada. Sin embargo,
tiene baja sensibilidad para detectar masas menores de 3 cm y es limitada para
evaluar vejiga y uretra (cuadro 26). Otra desventaja potencial es el uso de medio
de contraste, el cual es nefrotxico y causa reacciones idiosincrticas en 1/100 000
pacientes.
En caso de encontrar una masa, se deber continuar con evaluacin peridica
a travs de ultrasonido o tomografa.
Si la pielografa es negativa se debe continuar el estudio del paciente mediante
una cistoscopia.
Ultrasonido
Es excelente para evaluar quistes renales, definir el urotelio y mostrar datos asociados a nefropata crnica. Sin embargo, no detecta lesiones slidas menores de
3 cm y posee menos sensibilidad que la pielografa intravenosa para evaluar urter y vejiga.
Pielografa retrgrada
Es la mejor forma de evaluar urteres, aumentando su sensibilidad al asociarse
a cistoscopia. Sus desventajas son que es un mtodo invasivo y no es til para visualizar los sistemas colectores.
32
(Captulo 2)
Tomografa
La tomografa con contraste es el mtodo de eleccin para detectar masas renales,
urolitiasis y abscesos. Es costoso y requiere medio de contraste.
Marcadores tumorales
Los marcadores disponibles para detectar cncer urotelial son BTA stat, BTA trak,
NMP22 y telomerasa. Se han hecho estudios para seguimiento de pacientes portadores de neoplasia.
Angiografa
til en hematuria macroscpica y en caso de no encontrar el origen del sitio de
sangrado. Es el nico examen til para el diagnstico de malformaciones arteriovenosas.
Citologa urinaria
Sensible en 67% de los casos y especfico en 96% para cncer uroepitelial, principalmente vesical.
Cistoscopia
Es la mejor forma de evaluar la vejiga, que no se puede evaluar 100% en ultrasonido y en la pielografa intravenosa. Sus inconvenientes son que es un mtodo
invasivo, costoso y doloroso.
33
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34
(Captulo 2)
3
Abordaje de un paciente con
fiebre de origen desconocido
Irma Hoyo Ulloa, Hugo Zulaica Richard
36
1.
2.
3.
4.
(Captulo 3)
37
trahospitalaria en un sujeto previamente diagnosticado con VIH. El sndrome retroviral agudo es una causa importante; sin embargo, debe tenerse presente que
su estado de inmunocompromiso lo predispone a infecciones oportunistas: Pneumocystis jiroveci, citomegalovirus, afeccin por micobacterias (especialmente el
complejo Mycobacterium avium) y tuberculosis. En estos casos, las causas no infecciosas son menos frecuentes, e incluyen linfoma, sarcoma de Kaposi y fiebre
medicamentosa.
Diferentes series de pacientes con VIH en Europa y EUA han demostrado que
es ms comn que aquellos enfermos con cuentas de CD4+ menores de 100 presenten un cuadro febril sin causa aparente. Una vez ms, las diferentes zonas geogrficas muestran prevalencias distintas; en EUA la causa ms frecuente de FOD
y VIH es la enfermedad diseminada por el complejo de Mycobacterium avium,
mientras que en Europa este sitio lo ocupa la tuberculosis.
El abordaje para llegar al diagnstico en este grupo de estudio debe incluir inicialmente estudios no invasivos, al igual que en cualquier otro grupo de pacientes. Sin embargo, debe tomarse en cuenta que en un mismo sujeto pueden coincidir simultneamente varias causas posibles de fiebre. Por ello, algunos expertos
sugieren realizar tambin un anlisis en busca de ciertos organismos infecciosos
como parte de la evaluacin primaria; dentro de este apartado se incluyen: Mycobacterium avium complex, Hystoplasma capsulatum, Pneumocystis jiroveci,
Mycobacterium tuberculosis, citomegalovirus y criptococo.
El diagnstico diferencial de FOD incluye cuatro grandes grupos:
a. Infecciones.
b. Neoplasias.
c. Colagenopatas y vasculitis.
d. Miscelnea.
Antes de intentar correlacionar los casos con la prevalencia descrita por ciertos
estudios respecto a las causas principales de FOD, hay que considerar el contexto
en el que los anlisis fueron realizados y su aplicabilidad a la comunidad mexicana. En este caso es importante determinar, p. ej., la localizacin geogrfica de los
casos expuestos, el tipo de institucin que reporta los resultados (hospital rural, clnica ambulatoria), as como el grupo tnico y la edad de la poblacin estudiada. Por
otro lado, no puede olvidarse que, a pesar de todas estas diferencias, la etiologa
infecciosa se mantiene como la causa ms importante.
Para el abordaje inicial del paciente febril hay que:
S Contar con una historia clnica detallada (con especial nfasis en viajes recientes, exposicin a animales, mbito laboral, uso de medicamentos [cuadro 31], contacto con enfermos), historia familiar por causas hereditarias
de fiebre, p. ej. fiebre familiar del Mediterrneo.
38
(Captulo 3)
B. Neoplsicas
Leucemia crnica
Linfoma
Metstasis
Cncer renal
Hepatocarcinoma
Sndrome mielodisplsico
Sarcoma
Cncer de colon
Cncer de pncreas
D. Miscelnea
Fiebre medicamentosa
Complicaciones de cirrosis
Fiebre facticia
Hepatitis alcohlica
Hepatitis granulomatosa
Trombosis venosa profunda
Sarcoidosis
Tomado de: Roth AR, Basello GM: Approach to the adult patient with fever of unknown origin. American Family Physician 2003;68;22232228.
Anticonvulsivantes:
Antihistamnicos
Bloqueadores H2:
Agentes cardiovasculares:
AINEs:
Otros:
Cimetidina, ranitidina
Hidralazina, procainamida, hidroclorotiazida, nifedipina, captopril,
metildopa, quinidina
Ibuprofeno y sulindaco
Alopurinol, heparina, derivados del yodo
39
Biometra hemtica.
Qumica sangunea.
Pruebas de funcin heptica.
Examen general de orina.
Urocultivo.
Radiografa de trax.
S
S
S
S
Se ha evaluado la mxima utilidad de la medicin de VSG para determinar la presencia de una causa subyacente seria como origen de la FOD. En ausencia de infeccin o malignidad, este valor se eleva de manera significativa en casos de reacciones de hipersensibilidad medicamentosa, tromboflebitis y enfermedad renal
(en especial en casos de sndrome nefrtico).
Por lo general, un nivel de VSG normal sugiere que est ausente un proceso
inflamatorio significativo de cualquier etiologa.
El PPD es un anlisis barato de escrutinio que debe usarse en todos los pacientes con FOD que no tengan una prueba previa positiva; sin embargo, debe entenderse que un resultado positivo no define la presencia de enfermedad activa y que
debe correlacionarse con un estudio de imagen de trax.
La tomografa abdominal ha reemplazado prcticamente a la laparoscopia exploradora. Debe realizarse de manera temprana para descartar causas comunes
40
(Captulo 3)
41
lado, anlisis europeos realizados en Dinamarca han hecho una comparacin entre el PET y los leucocitos marcados con indio 111, demostrando que este ltimo
tiene una mayor sensibilidad y especificidad ya que el PET, al tener un alto porcentaje de falsos positivos, presenta una especificidad baja (de 46% para el PET
vs. 92% para los leucocitos marcados con indio), por lo que no se recomienda su
uso rutinario. Sin embargo, una limitante de esta publicacin es que se realiz con
un grupo muy limitado de pacientes, menos de 20, por lo que se requieren estudios similares con mayor nmero de pacientes para poder emitir una conclusin
razonable. Por otro lado, otro grupo, tambin europeo, public en la misma revista de medicina nuclear europea que el PET es una herramienta til para el abordaje de pacientes con FOD porque posee un valor predictivo negativo muy alto,
de 95%. De igual forma, otras de las ventajas del PET son la obtencin de imgenes rpidas (en una hora) en comparacin con otros estudios de medicina nuclear,
mayor resolucin y sensibilidad para las infecciones crnicas, adecuada precisin para valorar el esqueleto axial, as como gran utilidad en los pacientes con
vasculitis por la elevada concentracin vascular de la fluorodesoxiglucosa.
42
(Captulo 3)
CAUSAS INFECCIOSAS
Segn datos obtenidos en varias series en las ltimas cinco dcadas, los procesos
infecciosos siguen siendo la causa ms comn de FOD, representando alrededor
de un tercio de los casos.
En este apartado las causas ms comunes son tuberculosis extrapulmonar, abscesos abdominales o plvicos y endocarditis. Los abscesos intraabdominales se
asocian a la presencia de una vscera hueca perforada, diverticulitis, malignidad
o trauma. Los abscesos han ido disminuyendo en importancia debido a que en la
actualidad su diagnstico se realiza de manera oportuna, antes de que se cumpla
con los criterios de FOD, gracias al advenimiento de la tomografa. En cuanto a
las endocarditis, con frecuencia son de cultivos negativos debido al uso inapropiado de antibiticos o a grmenes de difcil cultivo.
Varias infecciones virales pueden producir fiebres prolongadas y presentarse
como FOD; el citomegalovirus es comn, aunque tambin debe pensarse en el
virus de EpsteinBarr y el VIH.
Hay que tomar en cuenta que, a medida que la duracin de la fiebre se incrementa, la posibilidad de la etiologa infecciosa disminuye.
La fiebre facticia y las neoplasias son los diagnsticos ms comunes en casos
de fiebre de origen desconocido prolongado.
Tuberculosis
Es la infeccin ms comn causante de FOD, principalmente en sus formas extrapulmonar, miliar o en pacientes con neumopata con mucho dao preexistente.
La prueba de PPD es positiva en menos de 50% de los pacientes con tuberculosis que se presentan con FOD, normalmente debido a alergia cutnea. Por otro
lado, slo 25% de los anlisis de BAAR en expectoracin son positivos, por lo
que en muchas ocasiones el diagnstico se logra mediante biopsia del tejido afectado (ganglios, hgado o mdula sea).
Abscesos ocultos
Normalmente estn localizados en el abdomen y la pelvis. Existen ciertas condiciones que predisponen a su formacin: cirrosis, uso de inmunosupresores, ciruga reciente y diabetes.
43
Hay dos tipos de abscesos hepticos: pigenos y amibianos. Los primeros normalmente son consecuencia de enfermedad biliar o abdominal (apendicitis o diverticulitis).
En cuanto a los abscesos esplnicos, se ha visto que en su mayora estn dados
por diseminacin hematgena y son causados por endocarditis bacteriana.
Los abscesos perirrenales se dan debido a infecciones urinarias preexistentes,
y es til saber que los cultivos de orina pueden ser positivos slo de manera intermitente.
Osteomielitis
Debe ser tomada en cuenta, ya que en muchas ocasiones los sntomas locales son
sutiles; p. ej., osteomielitis vertebral y de la mandbula.
Endocarditis bacteriana
En la actualidad, los hemocultivos se mantienen negativos hasta en 5% de los pacientes con endocarditis, a pesar de la toma cuidadosa para obtener el nmero y
la cantidad necesaria de muestras. Hay que observar que esta frecuencia es ms
alta en pacientes que han recibido tratamiento antibitico previo. La endocarditis
con cultivos negativos es comnmente causada por microorganismos difciles de
aislar y para su crecimiento se deben usar medios especiales: Coxiella burnetti,
Brucella, Mycoplasma, Legionella y Bartonella. De igual forma, el grupo HACEK: Haemophilus spp., Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella y Kingella
no ser detectado a menos que los cultivos se incuben de 7 a 21 das.
Las manifestaciones perifricas rara vez se detectan en los pacientes con FOD
que tienen endocarditis subaguda. El ecocardiograma transtorcico es menos
sensible (65 a 70%) en comparacin con el transesofgico, cuya sensibilidad alcanza hasta 90%, por lo que en la actualidad se le ha considerado una herramienta
muy til ante la sospecha de este cuadro. Al tener estudios tan especficos para
EI, su frecuencia como causa de FOD ha descendido, pues se llega a un diagnstico oportuno.
CAUSAS NEOPLSICAS
Los tumores que se presentan ms comnmente como fiebre de origen desconocido son neoplasias hematolgicas, especialmente la enfermedad de Hodgkin y
44
(Captulo 3)
otros linfomas. Otras causas menos habituales son mieloma mltiple y leucemias.
Entre las lesiones slidas la ms caracterstica es el carcinoma renal, y con mucha menos frecuencia el hepatocarcinoma, el cncer de colon, el cncer gastrointestinal y el de mama.
CAUSAS AUTOINMUNITARIAS
Revisiones recientes de FOD han agrupado de manera conjunta las enfermedades
de la colgena y las granulomatosas, demostrando que esta categora puede llegar
a ser ms comn que las causas neoplsicas. Dicha situacin se debe a que algunos tumores son diagnosticados de manera ms temprana con estudios no invasivos, como la tomografa computarizada.
Se ha visto que la enfermedad de Still es la causa ms comn en pacientes adultos menores de 50 aos de edad, mientras que la arteritis de la temporal se presenta como la patologa ms importante en mayores de 65 aos de edad. La arteritis de la temporal no tiene un marcador serolgico especfico; sin embargo, se
caracteriza porque la mayora de los pacientes tienen una velocidad de sedimentacin globular marcadamente elevada, usualmente arriba de 50 e incluso con
frecuencia arriba de 100. De la misma manera, muchos de estos pacientes tienen
sintomatologa sugestiva de polimialgia reumtica, sin cefalea o complicaciones
visuales. Su diagnstico requiere una biopsia de la arteria temporal, por lo que
para su abordaje se sugiere una valoracin por reumatologa.
Otras entidades nosolgicas que tambin pueden presentarse son: poliarteritis
nodosa, crioglobulinemia, polimiositis, granulomatosis de Wegener y sarcoidosis.
En resumen, la fiebre de origen desconocido continuar siendo una entidad
que plantea un reto para el mdico, ya que su diagnstico diferencial est representado por la lista ms larga de posibilidades etiolgicas, alrededor de 200. A
pesar de la importante evolucin en su abordaje gracias a la introduccin de herramientas, tanto de laboratorio como de gabinete, ms sofisticadas, se requiere
agudeza diagnstica y en muchas ocasiones un manejo multidisciplinario.
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46
(Captulo 3)
4
Aplicaciones de PETCT
en medicina interna
Adriana C. Ron, Rafael Garca Ortiz
INTRODUCCIN
GENERALIDADES
Las imgenes se producen cuando se liberan fotones producto de la aniquilacin
entre positrones y electrones, resultando en dos rayos gamma que viajan en direcciones exactamente opuestas y que son detectados y analizados para la generacin de la imagen. El valor de captacin estndar se basa en la radiactividad medida de las lesiones, normalizada por la dosis de trazador, peso seco del paciente,
peso corporal total y rea corporal, lo que permite cuantificar cunta glucosa se
concentra en el rea de estudio. La estimacin semicuantitativa del metabolismo
47
48
(Captulo 4)
fisiopatolgico puede basarse en el ndice semicuantitativo de captacin del trazador (SUV) de la lesin. La evaluacin cualitativa se puede realizar comparando
la captacin de la zona en cuestin con otras reas, como hgado, mediastino, cerebelo o sangre. La dosis de radiacin ser diferente dependiendo del radiofrmaco que se utilice (existen tablas con valores estandarizados).
TAC es una tcnica de imagen en la que se utilizan rayos X para reproducir
imgenes anatmicas. Actualmente, en los equipos PETCT los tomgrafos se
encuentran alineados uno detrs del otro. El que se encuentren en un solo aparato
resuelve problemas como alineacin diferente de camillas y consecuentemente
de rganos vitales, y cambio de posicin de rganos internos por movimiento involuntario entre el cambio de aparatos. Por eso, con esta combinacin los estudios se adquieren de modo secuencial, con diferencia mnima entre ambos.
El primer paso en la adquisicin de imgenes es la realizacin de un topograma, el cual se obtiene con un tubo de rayos X fijo, y se realiza con un movimiento
continuo de la camilla en un rango determinado. Una vez obtenido se inicia la
toma de la TAC, que se realiza de la forma estndar. La duracin de la adquisicin
de la TAC depender de varios factores, como extensin del estudio, nmero de
cortes y velocidad del equipo (todo esto generalmente se realiza en menos de 1
min). La fase PET se inicia una vez finalizada la TAC y, al igual que sta, el tiempo de duracin del estudio depende de los mismos factores.
Para la adquisicin de las imgenes y su reconstruccin se necesita que los programas de cmputo de ambos equipos se encuentren integrados y contar con personal capacitado para visualizarlas y analizarlas.
RADIOFRMACOS
Los radiofrmacos deben verse tanto en trminos de su comportamiento biolgico como de su carga radiactiva. El comportamiento biolgico de un radiofrmaco
en particular es definido por sus propiedades fisicoqumicas, lo que determinar
su localizacin en un rgano especfico o en algn compartimiento corporal. Las
consideraciones prcticas que conciernen a la disponibilidad y al almacenamiento de los istopos tambin deben tenerse en cuenta para determinar su uso
como trazadores.
Los radiotrazadores son diversas biomolculas que incorporan los istopos
emisores con sustratos orgnicos; p. ej.: 18F (con vida media de 110 min), 11C (vida
media de 20 min), 15O (2 min), 13N (10 min) y otros ms. Ellos forman compuestos
con otros elementos como 18FFDG y 18Fdopa.
La 18Fdopa mide la captacin de Ldopa y se usa para estudiar la sntesis dopaminrgica en el cerebro. 15O H2O se utiliza para medir el flujo sanguneo y tie-
49
Cuadro 41.
F
N
15O
18F
18F
82Rb
11C
11C
11C
11C
11C
11C
11C
11C
11C
18F
18F
18F
18F
18F
15O
68Ga
62Cu
76Br
124I
18
13
2deoxi2florDglucosa
Amonia
Agua
Flor inico
6flordopa
Inico
Monxido de carbono
Racloprida
Nmetilpiroperidol
Hidroefedrina
Acetato
Ldeprenil
WIN 35,428
Lmetionina
Timidina
Fluormetano
Nmetilpiroperidol
Fluoronoreprinefrina
14flor6tiaheptadecanotato
16flor17bestradiol
Butanol
EDTA
PTSM
Bromolisurido
Anticuerpos monoclonales
Metabolismo de glucosa
Perfusin miocrdica
Perfusin miocrdica/cerebral
Rastreo seo
Degeneracin nigroestriada
Perfusin miocrdica
Volumen sanguneo
Receptores dopamina D2
Receptores dopamina D2
Terminales nerviosas
Ciclo de Krebs
Concentracin enzimas
Transportador dopa
Metabolismo proteico
Replicacin DNA tumoral
Flujo cerebral
Receptores dopamina D2
Terminales nerviosas
Oxidacin beta
Receptores estrgenos tumores mamarios
Flujo cerebral
Barrera hematoenceflica
Perfusin
Receptores dopamina D2
Receptores Ag tumorales
Existen ms de 1 000 compuestos marcados con emisores de positrones, algunos de los cuales
tienen varias aplicaciones, y muchos otros se encuentran en desarrollo.
Exposicin total
Dosis utilizada
0.6 rad
0.24 rad
0.14 rad
0.85 rad
1.3 rad
1.3 rad
1.4 rad
1.67 rad
15 mCi
120 mCi
20 mCi
4 mCi
3 mCi
5 mCi
Fundamentals of nuclear pharmacy. Saha, 4 ed.; JEC Towson positron emision tomography. Valk
y col. 274;2003.
50
(Captulo 4)
El 18FFDG (flor 18 fluorodeoxiglucosa) es el radiotrazador ms frecuentemente utilizado. Tiene estructura similar a la glucosa, penetra en la clula y mediante procesos enzimticos (a travs de la hexocinasa) es fosforilado; posterior a
esto queda retenido dentro de la clula porque ya no puede seguir la ruta metablica
de la glucosa en forma normal. El trazador sale luego de la clula al ser desfosforilado por otra enzima: la glucosa6fosfatasa. La captacin de 18FFDG depende
de la concentracin de ambas enzimas en un tejido dado; p. ej., la concentracin de
hexocinasa es mayor en el cerebro, lo que condiciona la mayor permanencia del
marcador dentro de la clula; algunas lesiones no tienen glucosa6fosfatasa o
la tienen en poca concentracin
El 18F puede ser incorporado dentro de una molcula con efectos relativamente
pequeos en la capacidad del radiofrmaco para ligarse a receptores, ser metabolizado por enzimas o penetrar en las clulas va transportadores. Otros radionclidos con capacidad de emitir positrones, como 11C, pueden ser incorporados a las
clulas por sus caractersticas moleculares. Dado que tienen vidas medias muy
cortas, los compuestos que contienen 11C, 15O y 13N como marcadores tienen que
ser producidos y administrados rpidamente; en contraste, el 18F tiene una vida
media ms larga, por lo que no necesariamente requiere la produccin del istopo
in situ para su administracin.
Usos clnicos
Son ejemplos de uso clnico de 18FFDG PETCT: diferenciacin de lesiones benignas y malignas, bsqueda de tumor primario desconocido, estadiaje de procesos malignos conocidos, monitoreo de respuesta teraputica, deteccin de recurrencia tumoral, seleccin de lugar anatmico ms apropiado para biopsias,
infecciones, aterosclerosis, metabolismo cerebral, cardiologa, etc. Este trazador
no es igualmente efectivo en todas las neoplasias, pero podran utilizarse otros
trazadores.
Se puede observar captura fisiolgica de 18FFDG en muchos y extensos tejidos, como cerebro, miocardio, mamas, hgado, bazo, estmago, rin, msculo,
tejido linftico, mdula sea, glndulas salivares, tero, ovarios, testculos, intestino, etc.
Algunos estudios han encontrado que este trazador es relativamente insensible
para la deteccin de metstasis cerebrales, por la gran captura del frmaco que
se lleva a cabo en forma fisiolgica en la materia gris. Tambin puede verse incrementada la recaptura en tejido de granulacin, as como otros procesos inflamatorios, neoplasias benignas, tejido displsico o hiperplsico.
La utilidad del 18FFDG radica en el aprovechamiento de la actividad metablica dependiente de glucosa presente en muchos tejidos, la cual se intensifica en
51
Oncologa
La principal aplicacin de PETCT en la actualidad es en oncologa, donde ha
probado ser el mtodo de estadiaje tumoral ms sensible y especfico por su naturaleza complementaria, donde PET es el elemento que aporta sensibilidad para
la localizacin de las lesiones, mientras que CT es el elemento que aporta localizacin de esa lesin.
Los tumores poseen caractersticas celulares propias, diferentes a las del tejido
sano, y pueden utilizarse como ventaja para su marcaje con radiofrmacos. Algunas de estas caractersticas son comunes en diferentes tipos tumorales, como p.
ej.: flujo sanguneo local incrementado, que se puede aprovechar marcando con
15O agua o 13N amonio; proliferacin celular o sntesis de DNA (colina marcada
con 11C, timidina 11C o timidina 18F), sntesis de protenas incrementada (11C metionina o 11C tirosina), hipoxia (18F fluoromisonidazol), angiognesis (cido galactoarginina marcado con 18F) y apoptosis (anexina V marcada con 18F). Tambin se aprovechan ciertas caractersticas nicas de algunos tumores, como p. ej.
el precursor 11C hidroxitriptfano, que es tomado por los carcinoides, decarboxilado y despus almacenado en vesculas como 11C serotonina. Otra de las bases
para la visualizacin de tumores a travs de PET es la unin de marcadores y sus
ligandos a receptores especficos como la 18G somatostatina en la visualizacin
de tumores hipofisarios.
La indicacin ms frecuente de PETCT es carcinoma pulmonar de clulas no
pequeas, aunque tambin ha probado ser de utilidad en el de clulas pequeas
y en el mesotelioma; en este ltimo puede indicar al cirujano, slo por el patrn
de captacin, cules de las placas visibles en la tomografa son malignas y cules
son fibrosas.
La segunda indicacin ms frecuente es el linfoma. El estadiaje inicial de esta
enfermedad puede ser suficiente slo con CT, pero el PET muestra ser de gran
utilidad en el seguimiento, ya que algunas masas pueden permanecer, aunque
ahora sin actividad.
La tercera indicacin ms frecuente para PETCT es la sospecha de recurrencia de cncer colorrectal.
52
(Captulo 4)
producen importantes manifestaciones clnicas. Esta particularidad es aprovechada por nuevos radiofrmacos que han sido desarrollados hacia blancos celulares especficos como receptores, transportadores, etc., lo que provee una excelente especificidad diagnstica.
Los tomgrafos actuales tienen una resolucin espacial terica de 3 a 4 mm.
En la prctica, este valor es probablemente menor, ya que se sabe que lesiones
menores de 5 a 10 mm no pueden ser captadas confiablemente, de forma que tumores de tamao muy reducido pueden pasar inadvertidos.
Tumores tiroideos
El hecho de encontrar un incidentaloma tiroideo hipercaptante en PET hace necesaria la biopsia con aspiracin con aguja fina. El PETCT es especialmente til
en la localizacin de tumores tiroideos bien diferenciados en pacientes a quienes
ya se les efectu reseccin quirrgica y ablacin con 131I y que no son visibles al
resonador o a la tomografa, pero que tienen tiroglobulina mayor de 2 ng/mL.
Tambin se puede usar PETCT para valorar la gravedad de la lesin, dado que
se ha observado que el grado de captacin de la 18FFDG es directamente proporcional a la malignidad tumoral.
Tumores adrenales
La mayora de estos tumores son incidentalomas tumores encontrados durante
una tomografa abdominal realizada por otro motivo que resultan ser benignos.
Adems, las suprarrenales son lugar frecuente de asentamiento de metstasis de
muchos otros cnceres. Hay ciertos agentes marcados con radioistopos que pueden hacer blanco especfico en lesiones adrenales utilizando las enzimas expresadas por las clulas tumorales. As, p. ej., el 11C metomidato se une especficamente a la 11bhidroxilasa, o bien el 111In octretide, que tiene alta sensibilidad para
la deteccin de adenomas productores de ACTH o de sitios de produccin ectpica de la misma.
El PETCT con 18F FDG es muy efectivo para diferenciar las lesiones benignas de las malignas, por lo que podra ser apropiado para la deteccin de lesiones
adrenales, especialmente cuando la tomografa, la resonancia magntica o las
pruebas bioqumicas no proveen informacin suficiente y la sospecha diagnstica es muy grande.
53
Tumores hipofisarios
Los ligandos usados por PETCT para detectar adenomas hipofisarios incluyen
18FFDG para obtener imgenes basadas en metabolismo de la glucosa; 11C metionina y 11C tirosina para imgenes basadas en la sntesis de protenas y 11C deprenil, 11C racloprida, 11C metilpiperona y 18F fluoroetilpiperona para imgenes
cuyos blancos son receptores hormonales.
Hay algunas situaciones en las cuales el rastreo con PET tiene el potencial de
proveer informacin clnica invaluable en el estudio de los tumores hipofisarios,
como p. ej. el monitoreo de la eficacia de los tratamientos para adenomas. Los
ligandos usados por PET para los blancos celulares son especficos para receptores hormonales, lo cual tambin puede ser til en la diferenciacin de tumores
funcionantes y no funcionantes.
PETCT E INFLAMACIN
La medicina nuclear tiene un papel importante en la evaluacin de infeccin e
inflamacin. Esto tiene especial importancia en pacientes con sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), donde FDG PET puede localizar acertadamente
focos de infeccin, y es particularmente til para diferenciar toxoplasmosis del
linfoma primario del SNC.
Tambin FDG PET ayuda a localizar el foco en fiebre de origen desconocido
(FOD) y a partir de ese foco continuar la investigacin del proceso causal. Tambin se ha usado esta tecnologa como herramienta diagnstica y de seguimiento
para procesos inflamatorios o infecciosos del sistema musculosqueltico, vasculitis y otros.
El grado de captura celular de FDG est relacionado con la tasa metablica del
tejido en cuestin, as como con el nmero de receptores para glucosa que existen
en el mismo. Los procesos que condicionan inflamacin aumentan la afinidad de
los transportadores de glucosa por la desoxiglucosa, aparentemente por efecto
54
(Captulo 4)
55
protocolo de estudio de FOD. Otros estudios concluyen que PETCT es ms sensible (84%) y especfico (86%) que galio (67% y 78%) para identificar la fuente
de la fiebre. Un PET negativo hace que sea muy improbable el poder encontrar
un lugar preciso como origen de la fiebre.
56
(Captulo 4)
mente con malignidad. El 18FFDG es capturado vidamente por vasos inflamados, y esto es cierto en especial en las vasculitis de grandes vasos, e incluso hay
estudios que proponen al PETCT con 18FFDG como un estudio que permite
la identificacin de mayor nmero de reas afectadas por vasculitis en comparacin con la RM; adems, es un estudio adecuado para el seguimiento de la aortitis.
PETCT Y CORAZN
La tomografa de cortes finos se ha ido acercando con gran velocidad a la meta
de casi permitir angiografas de coronarias de forma no invasiva.
La correlacin cercana entre la morfologa de la placa y las mediciones funcionales, como la perfusin miocrdica, es de gran valor en este momento.
La deteccin temprana de cardiopata isqumica se incrementa de forma muy
importante gracias al detalle estructural y molecular que provee el PETCT; p.
ej., la delimitacin de las calcificaciones coronarias combinada con la sensibilidad para detectar procesos inflamatorios podra en el futuro ayudar a identificar
a aquellos pacientes que pudieran estar en riesgo de presentar un evento isqumico agudo.
Los trazadores que ya se encuentran en uso para observar viabilidad miocrdica en pacientes con enfermedad coronaria y falla cardiaca tambin pueden ser
aplicados en nuevas tecnologas que permitan estrategias teraputicas con monitoreo metablico.
An no se estandarizan los potenciales usos de esta tecnologa y se vislumbra
que tiene mucho que ofrecer, tanto que probablemente no se alcance a imaginar
la magnitud de su uso en el futuro.
Dada la renovada comprensin de los procesos fisiopatolgicos que intervienen en la cardiopata isqumica, cada vez es ms complicado definir el estndar
de oro para la deteccin de la enfermedad. Convencionalmente, la deteccin de
una oclusin de 50 a 75% de la luz est considerada como enfermedad arterial
coronaria. Sin embargo, aunque la evidencia de que la sintomatologa tiene que
ver proporcionalmente con el grado de estenosis, el pronstico de los pacientes
no puede predecirse basndose en criterios angiogrficos.
Las nuevas tendencias dictan que tanto en los pacientes sintomticos como en
los asintomticos el pronstico depende de la extensin y severidad de las anormalidades en la perfusin durante intervenciones de estrs. Por lo tanto, las estrategias de revascularizacin debern estar enfocadas en disminuir el riesgo individual de los pacientes con miocardio viable pero en peligro. Por esto, el manejo
de los pacientes con enfermedad coronaria conocida se debe basar en las caractersticas funcionales del proceso, aunado a la combinacin del detalle morfolgico
que posee la CT.
57
La preparacin del paciente depende del radiofrmaco por utilizar y sobre todo
del tipo de estudio por realizar (para el mismo trazador, tiene diferente preparacin en estudios cardiolgicos, oncolgicos o neurolgicos), teniendo como fin
preparar al paciente en las mejores condiciones que permitan la obtencin de
imgenes de ptima calidad, maximizando la captacin del radiofrmaco en los
tejidos sujeto de estudio y reduciendo al mnimo la actividad del resto del organismo; por ello se deber poner especial atencin en el estado de ayuno, los niveles
de glucosa srica, la hidratacin tisular y el uso de relajantes musculares en caso
necesario. El protocolo comn utilizado para este fin incluye los siguientes puntos:
S Ayuno total (excepto agua) 4 a 6 h antes de la administracin del radiofrmaco, para reducir los niveles de glucosa tisular y reducir los niveles de
insulina cercanos a lo basal. Durante el ayuno, el miocardio cambia su combustible metablico de glucosa a cidos grasos libres y por este motivo disminuye su captacin del radiotrazador.
S Los niveles de glucosa srica debern ser medidos antes de la administracin y se evitar la misma si stos son superiores a 200 mg/dL reprogramando el estudio.
S Se sopesar la necesidad de administracin de insulina y se retrasar el estudio de ser necesario, y este tiempo depender del tipo de insulina y de la va
de administracin; para insulina rpida, la ltima aplicacin podr ser hasta
6 h antes del estudio.
S Incentivar la hidratacin oral con agua.
S Retiro de lquidos intravenosos que contengan glucosa por el mismo periodo de tiempo.
S Si se piensa utilizar contraste intravenoso, se tomarn las precauciones
usuales para su administracin.
S Para la obtencin de imgenes cerebrales, el paciente deber encontrarse en
un ambiente silencioso y poco iluminado antes de la administracin del trazador.
S Para la obtencin de imgenes de cuerpo entero se administrar el trazador
con el paciente sentado o en decbito, para disminuir la captura muscular
del trazador.
S Para la evaluacin de extremidades inferiores es til mantener al paciente
en reposo en cama por lo menos 1 h antes del estudio.
S La administracin de benzodiazepinas 30 a 60 min antes de la administracin de FDG tambin puede disminuir la actividad del msculo estriado.
S Para la obtencin de imgenes abdominoplvicas puede administrarse medio de contraste oral para proveer visualizacin adecuada del tracto gastro-
58
(Captulo 4)
intestinal, a menos que exista contraindicacin mdica o que no sea necesario para la indicacin clnica.
S ste podr ser un contraste positivo, como el bario o el yodo, o negativo,
como el agua.
S Los medios de contraste debern ser diluidos para no afectar la calidad de
la imagen PET.
LIMITANTES
Las limitantes de esta tcnica son variadas, entre ellas su alto costo, disponibilidad limitada de la tecnologa, necesidad de cercana de un lugar donde se puedan
producir los radioistopos, etc.
Los implantes metlicos en el paciente producen efecto nulo o despreciable,
pero si stos se encuentran en forma de material de osteosntesis, implantes dentales o prtesis auriculares, producen atenuacin significativa para el tubo de rayos X, introduciendo artefactos importantes que pudieran resultar en imgenes
no diagnsticas. Algunos tomgrafos disponen de algoritmos correctores de estos defectos. Los marcapasos cardiacos tienen un aumento focal de la captacin
del radiofrmaco (FDG) en las imgenes corregidas por atenuacin. La comparacin de imgenes no corregidas con las corregidas permite evitar falsos diagnsticos en caso de que el artefacto en cuestin no se encuentre en la fase no corregida.
Algunas fuentes de falsos negativos para neoplasias pueden ser: tejido necrtico, masas de pequeo tamao, dosis altas de esteroides recientes, hiperglucemia
e hiperinsulinemia, algunos tumores de bajo grado como linfomas, sarcomas o
cerebrales, algunos tumores bien diferenciados, algunos osteosarcomas, metstasis musculosquelticas, especialmente osteoblsticas
PETCT no es capaz de diferenciar entre tumor e infeccin localizada; en ambas situaciones est aumentado el metabolismo. Por esto es tambin difcil identificar infeccin sobrepuesta o posterior a cirugas, lo que podra originar falsos
positivos.
Hay que ver los radiofrmacos tanto en trminos de su comportamiento biolgico como de su carga radiactiva.
El comportamiento biolgico de un radiofrmaco en particular es definido por
sus propiedades fisicoqumicas y determina su localizacin en un rgano especfico o en algn compartimiento corporal.
Las consideraciones prcticas que conciernen a la disponibilidad y almacenamiento de los istopos tambin deben tenerse en cuenta para determinar su uso
como radiofrmacos.
59
Reacciones adversas
La administracin del radiofrmaco puede desencadenar sncope, hipotensin y
diaforesis. Reacciones alrgicas significativas como urticaria, broncoespasmo y
anafilaxia son extremadamente raras. En un estudio reciente de cinco aos de duracin en el que se incluyeron 750 000 dosis de radiofrmacos administrados no
hubo reacciones adversas que requirieran hospitalizacin de pacientes. Comparando los agentes de contraste inicos para rayos X contra los radiofrmacos se
presentaron reacciones adversas en 13% de los casos contra 4%, y comparando
a los radiofrmacos con todos los frmacos administrados en el hospital, el resultado fue 0.7% contra 15%, siendo rash la ms frecuente de estas manifestaciones.
REFERENCIAS
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emission tomography. Endocrine Reviews 2004;25(4):68580.
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equipo PET/TAC J.M. Rev Esp Med Nucl 2005;24(1):6079.
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FFDG PET/CT. J Nuclear Med 2006;5:(47) 885894.
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(25)5:13571369.
9. Schwaiger M, Ziegler S, Nekolla SG: PET/CT: Challenge for nuclear cardiology. J Nuc
Med 2005;(46)10:16641678.
60
(Captulo 4)
5
Enfermedades desmielinizantes
Gilberto ngel Maldonado Torres, Paul Skurovich
ESCLEROSIS MLTIPLE
La esclerosis mltiple se caracteriza por mltiples reas de cicatrizacin (esclerosis) que afectan a diversas reas del sistema nervioso central. Descrita por primera
Esclerosis mltiple
Sndrome de Devic
Enfermedad de Bal (esclerosis concntrica)
Enfermedad de MarchiafavaBignami
Mielinlisis central pontina
Encefalomielitis aguda diseminada
Encefalomielitis hemorrgica necrosante aguda
61
62
(Captulo 5)
vez en forma completa en el siglo XIX por Charcot, es una enfermedad progresiva que cursa con aparicin de lesiones inflamatorias focales (placas) en la sustancia blanca cerebral, con preservacin de los axones, aunque stos pueden encontrarse comprometidos en las fases finales.
Epidemiologa
La prevalencia depende de la latitud geogrfica, encontrndose como zonas de
alto riesgo, entre otras, Escocia (203 a 219/100 000 habitantes), Cerdea (143/
100 000 habitantes) e Irlanda (168/100 000 habitantes). Hasta hace 20 aos Mxico se consideraba una zona de baja prevalencia, pero su incidencia ha ido incrementando, de tal manera que en 1976 Alter y Olivares reportaron una prevalencia
de 1.6/100 000 habitantes y actualmente, aunque la tasa no se ha podido definir,
se encuentra en cifras cercanas a 100/100 000 habitantes.
Hay varios factores que modifican la incidencia de la esclerosis mltiple, entre
ellos:
1. Migracin: los migrantes tienden a adquirir el riesgo de su nuevo lugar de
residencia; sin embargo, ello no ocurre inmediatamente. P. ej., los judos sefarditas mantienen la prevalencia de su lugar de origen si emigran despus
de los 15 aos de edad y adquieren el riesgo de su nuevo hogar si emigran
antes de dicha edad, por lo que se piensa que el periodo susceptible con relacin a la migracin es entre los 10 y los 15 aos de edad, con un periodo
mnimo de exposicin de dos aos.
2. Factores genticos: Kurtzke propuso que en las ciudades originalmente
pobladas por vikingos y aquellas a donde llegaron sus descendientes (EUA,
Canad, Australia y Nueva Zelanda) hay una prevalencia mayor de la enfermedad. Se ha observado que los genes que se relacionan con la enfermedad
son diferentes dependiendo de la poblacin en donde se busquen. En Mxico se ha descrito una relacin con el gen DRw16 y el DRw13. Otro dato interesante es que el riesgo de contraer esclerosis mltiple es de 10 a 50 veces
mayor si se tiene un familiar con la enfermedad, y se ha visto que cuando
existe mayor carga gentica la enfermedad se inicia a edades ms tempranas.
3. Raza: se ha observado una alta prevalencia en la raza caucsica.
4. Agrupamientos: se han identificado algunas zonas de alta frecuencia de
enfermedad como Cayo Hueso (Key West) y Los lamos, en EUA, que sugieren un factor ambiental posiblemente involucrado.
5. Virus: los pacientes con esclerosis mltiple tienen una mayor incidencia de
infeccin por herpes de varicela zoster y mayor incidencia de anticuerpos
IgG contra virus EpsteinBarr.
Enfermedades desmielinizantes
63
Fisiopatologa
64
(Captulo 5)
expuesto hacia las clulas inmunitarias, por lo que debe haber algn mecanismo
anterior que lo exponga o lo libere.
La evidencia actual apoya la posibilidad de que el antgeno desencadenante
sea una infeccin; para esto se han propuesto varios virus en los cuales se ha demostrado que clulas T clonadas que reconocen fragmentos de protena bsica
de mielina (MBP) tambin reconocen antgenos de herpes, influenza, reovirus y
Pseudomonas aeruginosa, y los antgenos de stos mimetizan la protena bsica
de mielina. En la actualidad los agentes infecciosos sospechosos de causar esclerosis mltiple son: herpesvirus tipo 6, Chlamydia pneumoniae y virus EpsteinBarr.
El cuerpo humano, despus de las lesiones producidas por la esclerosis mltiple, tiene algunas maneras de responder:
1. Incremento en la densidad de canales de sodio; de esta manera las neuronas
aumentan su conduccin, aunque no de manera normal.
2. Capacidad de remielinizarse. stos son los probables mecanismos responsables de la remisin de la enfermedad.
Sntomas y signos
Existen cuatro patrones clnicos de EM:
1. Broteremisin: cuando hay sntomas que aparecen durante una o dos semanas (brote) y se resuelven en cuatro a ocho semanas con o sin tratamiento. La recuperacin funcional (remisin) regresa a la basal previa al brote.
Representa 85% de los casos (figura 51).
2. Progresiva secundaria: se inicia en forma de broteremisin y aos ms
tarde evoluciona a un deterioro continuo sin periodos de estabilidad (figura
52).
3. Progresiva primaria: es un deterioro progresivo desde el inicio de la enfermedad, sin periodos de estabilidad ni recuperacin parcial. Representa
de 10 a 15% de los casos (figura 53).
Enfermedades desmielinizantes
65
Figura 52. Representacin esquemtica de la esclerosis mltiple progresiva secundaria, en donde en el eje de las X se grafica el tiempo y en el eje de las Y se grafica la
discapacidad neurolgica.
66
(Captulo 5)
Figura 54. Representacin esquemtica de la esclerosis mltiple recurrente progresiva, donde en el eje de las X se grafica el tiempo y en el eje de las Y se grafica la
discapacidad neurolgica.
S Exclusin: sntomas secundarios a la alteracin del sistema nervioso perifrico que no se aceptan como componentes de un brote, as como cefaleas
tipo migraa o mixtas, depresiones o alteraciones de la conciencia.
S Evidencia clnica: presencia de algn signo clnico anormal en la exploracin neurolgica, aunque sea registrado por la historia clnica. Se debe demostrar cmo una lesin del SNC ha producido sntomas por medio de una
correcta valoracin neurolgica, tcnicas de neuroimagen y pruebas neurofisiolgicas.
S Diagnstico de apoyo de laboratorio: IgG y bandas oligoclonales en lquido cefalorraqudeo, anticuerpos contra protena bsica de mielina.
S Ataque de sntomas: se le llama sndrome clnico aislado si ocurre tpicamente entre los 20 y los 40 aos de edad; cuando el paciente presenta un segundo ataque se considera que tiene esclerosis mltiple tipo broteremisin.
Sntomas tempranos
S Neuritis ptica: afecta a la mitad de los pacientes con esclerosis mltiple y
es el sntoma inicial en 16 a 25% de los casos. Las manifestaciones son: visin borrosa, diplopa (usualmente monoocular), nistagmo. En raras ocasiones puede haber manifestaciones binoculares.
S Fatiga: tpicamente empeora por las tardes y con incremento de la temperatura; es el sntoma inicial en 20% de los casos; sin embargo, mientras la enfermedad avanza, se presenta en prcticamente todos los casos.
S Alteraciones en la sensibilidad: puede ir desde parestesias en manos y piernas hasta pesadez, torpeza, sensacin de hormigueo y prdida de la sensibilidad que generalmente se extienden proximales y pueden involucrar la otra
extremidad y ascender al tronco.
S Debilidad en piernas y pobre coordinacin.
S Signo de Lhermitte: se produce cuando hay una flexin pasiva del cuello
que causa hormigueo o sensacin de toque elctrico hacia la regin sacra,
y menos comn en la cara anterior de los muslos.
S Espasticidad (en estados avanzados de la enfermedad).
Enfermedades desmielinizantes
67
Las alteraciones motoras se presentan en 90 a 95% de los casos. Las otras manifestaciones clnicas son sensitivas en 77% y cerebelosas en 75% de aqullos.
S Alteraciones de los esfnteres: pueden abarcar desde incontinencia hasta
constipacin o retencin urinaria que predisponga a infecciones.
S Dolor: dos terceras partes de los pacientes tienen dolor en algn punto durante la enfermedad y 40% de ellos no logran librarse de l; algunos empeoran con la edad y la progresin de la enfermedad. El dolor est relacionado
con neuralgia del trigmino, espasmos, neuritis ptica, dolor de presin, articulaciones rgidas y sensaciones variadas.
S Mareo.
S Temblor: ms comnmente de intencin.
S Sntomas relacionados con espasmos: prurito, dolor o sensacin quemante.
S Lenguaje: afasia, disartria y otros.
S Problemas para toser normalmente: por esta razn los pacientes tienen un
riesgo aumentado de padecer neumona u otras complicaciones.
S Disfagia.
S Trastornos emocionales: los pacientes pueden pasar de la risa al llanto en
cuestin de minutos.
S Problemas en la concentracin y la memoria: son la causa nmero uno por
la cual los pacientes con EM dejan el trabajo.
S Depresin: la incidencia en pacientes con EM est entre 40 y 60%, y la tasa
de suicidios entre 3 y 15% de los casos. No solamente corresponde al impacto social y psicolgico que tiene la enfermedad; de hecho, se ha observado que la enfermedad en s misma tiene relacin con la depresin. La depresin a su vez tiene efectos sobre la EM, porque aumenta la produccin de
citocinas proinflamatorias que exacerban la EM.
S El fenmeno de Uthoff merece mencin especial: es una consistente aparicin de sntomas clnicos, hasta entonces inaparentes, al introducirse en
agua caliente o con cualquier alza en la temperatura, ya sea interna o externa. Esto sugiere una enfermedad desmielinizante inflamatoria.
S La combinacin de nistagmo, lenguaje escandido y temblor de intencin se
conoce como trada de Charcot y son manifestaciones habituales en etapas
avanzadas, aunque con una presentacin poco comn.
Los factores desencadenantes son aquellas situaciones que generen estrs (en un
estudio del ao 2002 se observ que hasta 85% de las exacerbaciones se asociaban con eventos estresantes que haban ocurrido en un promedio hasta dos semanas antes), infecciones virales (en un estudio en 2003, el riesgo de una exacerbacin se triplic despus de una infeccin viral en el ltimo mes), aumento de
68
(Captulo 5)
temperatura, trauma, empleo de anticonceptivos orales, trabajo de parto y puerperio, intervenciones quirrgicas. En cambio, el embarazo es un factor protector.
Escalas de severidad
1. Escala de disfuncin neurolgica EDSS (Expanded Disability Status Scale):
creada por Kurtzke, permite el seguimiento y control de la enfermedad, as
como la posibilidad de valorar en qu momento pasa a la forma progresiva.
Sirve tambin para calcular el ndice de progresin, que se obtiene dividiendo la puntuacin obtenida entre la duracin en aos de la enfermedad en el
paciente, obtenindose un ndice cuya media est en torno a 0.4 a 0.5 puntos/ao. Es la ms usada.
Descripcin
3
4
9
10
Paciente restringido a una silla de ruedas aunque puede manejarla por s mismo y dejarla
sin asistencia. Puede caminar sin asistencia
por 5 m
Paciente restringido a una silla de ruedas o cama, pero puede usar efectivamente las manos y realizar acciones de autocuidado
Encamado. Se puede comunicar o comer
Fallecimiento debido a EM
TP en tipo
broteremisin
0 aos de clase
funcional 1 a 4
Enfermedades desmielinizantes
69
70
(Captulo 5)
Diagnstico
El diagnstico se debe realizar tan pronto como sea posible, ya que estudios recientes sealan que el inicio temprano del tratamiento reduce tanto las complicaciones como los costos por discapacidad y rehabilitacin.
No hay una prueba que individualmente pueda diagnosticar esclerosis mltiple y hay mltiples condiciones que pueden semejar la enfermedad. Por ello se
debe usar una combinacin de factores propuestos por Poser, que incluyen la presencia de sntomas especficos, evaluacin del lquido cefalorraqudeo, potenciales evocados y resonancia magntica. Poser define esclerosis mltiple definitiva
a la ocurrencia de dos ataques clnicos con evidencia de dos lesiones separadas,
o bien la presencia de dos ataques clnicos y evidencia de una lesin paraclnica
y una lesin aislada; los criterios para esclerosis mltiple probable se definieron
como la ocurrencia de dos ataques clnicos y evidencia de una lesin, un ataque
clnico y evidencia de dos lesiones separadas, o bien un ataque clnico y evidencia
de una lesin paraclnica y otra lesin separada.
Las alteraciones en las pruebas son las siguientes:
Lquido cefalorraqudeo
Elevacin relativa de las inmunoglobulinas, sobre todo la IgG, ndice de IgG mayor de 0.66, bandas oligoclonales hasta en 95% de los casos y elevacin mode
rada de las clulas y protenas tubulares en 40%. Una elevacin de protenas arriba de 100 mg/dL es muy atpica y debe hacer sospechar otra patologa. Tambin
Enfermedades desmielinizantes
71
Probable
esclerosis
mltiple
Posible
esclerosis
mltiple
Tomado de: Poser CM, Paty DW, Scheinber L et al.: New diagnostic criteria for multiple sclerosis;
guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983;13(3):227231.
se puede encontrar una elevacin de la protena bsica de mielina y los anticuerpos contra sta en el periodo activo; sin embargo, no es especfico ni sensible.
ndice de IgG :
72
(Captulo 5)
Enfermedades desmielinizantes
73
a. Hipotensin ortosttica: se toma la presin en decbito y de pie; si el descenso de la presin es mayor de 20/10, es positivo.
b. Cambio en la frecuencia cardiaca al ortostatismo: se toma la frecuencia cardiaca en decbito y de pie, y se observa la relacin correspondiente a la frecuencia cardiaca al latido 15 y 30; es anormal si es menor de 1.04.
c. Cambio en la frecuencia cardiaca durante la inspiracin y expiracin forzada: se debe observar una variacin de ms de 15 latidos por minuto con
estas dos maniobras; si la diferencia es menor de 10 latidos es anormal.
d. Intervalo RR durante Valsalva: la proporcin entre el alargamiento del
RR posterior a la maniobra y el acortamiento durante sta es de 1.45; si es
menor se considera anormal.
Tratamiento
El tratamiento se puede dividir en el que se indica durante la fase aguda y el que
se administra para tratar de disminuir el nmero, la severidad y la duracin de las
exacerbaciones o de mantenimiento. Como ya se seal, retrasar el tratamiento
incrementa el riesgo de discapacidad.
Es recomendable evitar la exposicin a enfermedades virales.
Tratamiento de fase aguda
1 g de metilprednisolona durante 3 a 5 das que puede o no ser seguido de un descenso oral de esteroides, oscilando entre 15 y 30 das de prednisolona a razn de
1 mg/kg/da. Para los pacientes que no responden a los esteroides se pueden utilizar inmunoglobulina IV y plasmafresis, aunque la eficacia de stas no ha sido
claramente demostrada.
Tratamiento de mantenimiento
para pacientes con tipo broteremisin
Se utilizan los interferones alfa de dos marcas comerciales (interfern beta 1a),
interfern beta (interfern b1 b) y glatiramer (CopaxoneR, anteriormente conocido como copolmero 1).
Interferones
Suprimen factores inflamatorios y tienen propiedades antivirales, adems de bloquear molculas MHC clase II que se asocian con el ataque hacia la mielina. El
interfern beta es un producto no glucosilado de E. coli que contiene un sustituto
de serina por cistena en la posicin 17. El interfern alfa es un producto glucosilado con una secuencia de aminocidos igual al interfern natural. Reducen los
brotes en 30% y disminuyen la intensidad de stos; la actividad de la enfermedad
74
(Captulo 5)
Enfermedades desmielinizantes
75
76
(Captulo 5)
Estatinas
Tienen efectos neuroprotectores y antiinflamatorios. Se han hecho estudios con
atorvastatina, pero falta corroborar datos.
Estrgenos
La observacin de que la esclerosis mltiple mejora durante el embarazo, en donde hay un alto nivel de estrgenos, ha despertado el inters en stos como uso teraputico. En un pequeo estudio, el tratamiento con estriol se asoci con menos
lesiones y menos actividad de la enfermedad.
Tratamiento sintomtico
Fatiga
Se presenta en la mayora. Se debe tratar cualquier enfermedad concomitante que
pueda causar fatiga (hipotiroidismo asociado con interfern o depresin). Se
debe diferenciar entre las dos formas de fatiga; la primera es una fatiga muscular
focal que aparece despus de la actividad fsica persistente, ms frecuentemente
en los miembros inferiores y que mejora con pequeos descansos. La segunda es
una sensacin continua de cansancio que se asocia con un sueo no reparador y
que se presenta en otros trastornos crnicos. El tratamiento es con modafinil, un
frmaco que se usa tambin en narcolepsia. Tambin se puede usar la amantadina.
Espasticidad
Se presenta en todos aquellos con afeccin motora y puede ser de leve a grave.
Para su tratamiento puede ayudar el ejercicio y los siguientes frmacos: baclofn
(frmaco de primera eleccin para la espasticidad grave), anticonvulsivos, tizanidina, diazepam, toxina botulnica y dantrolene. En algunos casos graves se ha utilizado la ciruga y se seccionan los tendones de los msculos espsticos.
Disfuncin vesical
Se puede presentar de tres formas:
1. Incontinencia de urgencia: se debe sugerir al paciente que evite lquidos antes de ir a lugares en donde no se disponga de excusados, pues tiene que orinar cada 3 o 4 h. Como tratamiento farmacolgico se utilizan anticolinrgicos como propantelina, tolterodina, oxibutinina e imipramina.
2. Retencin urinaria: algunas veces la miccin puede ser estimulada tan slo
presionando la vejiga con la mano. Algunos frmacos usados con xito li-
Enfermedades desmielinizantes
77
Nistagmo
El nistagmo pendular puede mejorar con gabapentina; el nistagmo alternante
puede tratarse con baclofn, y los nistagmos verticales con diazepam o baclofn.
El nistagmo horizontal generalmente es resistente a frmacos.
Dolor facial
Si no mejora con AINEs se deben utilizar medicamentos anticonvulsivos como
la carbamazepina (tratamiento de eleccin) o la gabapentina, fenitona, diazepam, pimozide y la amitriptilina.
Si el dolor no mejora con estos frmacos se puede utilizar un bloqueo del trigmino o la electrocoagulacin.
Disfuncin sexual
Se utiliza el sildenafil; los corticosteroides tambin mejoran la condicin sexual.
78
(Captulo 5)
Pronstico
Una vez diagnosticado, el pronstico vital es de 25 a 35 aos. Las causas ms frecuentes de muerte son las infecciones, las enfermedades no relacionadas con la
esclerosis mltiple y el suicidio.
REFERENCIAS
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1995;161:2333.
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status scale (EDDS). Neurology 1983;33:14441452.
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12. Gronseth GS, Ashman EJ: Practice parameter: the usefulness of evoked potentials in identifying clinically silent lesions in patients with suspected multiple sclerosis: report of the
Enfermedades desmielinizantes
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
79
80
(Captulo 5)
6
Neumopatas intersticiales
Xchitl Padua Garca, Jorge Pedroza Granados
DEFINICIN
Grupo de enfermedades heterogneas, de etiologa desconocida, caracterizadas
por tos, disnea y afeccin del parnquima pulmonar, incluyendo vas areas perifricas y vasculatura, con diversos grados de inflamacin y fibrosis.
CLASIFICACIN
En 1969 Liebow y Carrington describieron, basndose en caractersticas histolgicas, cinco diferentes tipos de neumopatas intersticiales:
1.
2.
3.
4.
5.
Actualmente la clasificacin segn la Sociedad Americana de Trax y la Sociedad Europea Respiratoria, mediante un consenso multidisciplinario internacional, se basa en siete entidades clinicorradiopatolgicas, con la finalidad de evitar
confusiones en la terminologa, debido a que cada neumopata intersticial tiene
un pronstico y una respuesta al tratamiento diferentes:
81
82
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
(Captulo 6)
En esta clasificacin no se incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crnica, hipertensin pulmonar, bronquiolitis, neumopatas asociadas a factores medioambientales, ocupacionales, enfermedades de la colgena, neumopatas granulomatosas, linfangioleiomiomatosis, histiocitosis pulmonar y neumona eosinoflica.
EPIDEMIOLOGA
Existen pocos estudios sobre la epidemiologa de las neumopatas intersticiales
idiopticas en la poblacin general; sin embargo, probablemente este grupo de
padecimientos sean ms comunes de lo que se piensa debido a que muchos casos
no son diagnosticados o reportados.
En un estudio realizado en Nuevo Mxico en octubre de 1988 se concluy que
este grupo de enfermedades tenan una prevalencia 20% mayor en hombres que
en mujeres (80.9 vs. 67.2%), siendo la fibrosis pulmonar idioptica el tipo ms
comn en ambos sexos.
Evaluacin clnica
Los pacientes generalmente se presentan a consulta por:
a. Presencia de tos no productiva o disnea progresiva.
b. Radiografa de trax anormal.
Neumopatas intersticiales
83
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(Captulo 6)
Evaluacin radiolgica
Las indicaciones de una tomografa son:
1. Eleccin entre abordaje broncoscpico vs. abordaje quirrgico: obtencin
de muestras para cultivos y biopsia.
2. Diferenciar entre neumopata intersticial usual y otras neumopatas intersticiales, ya que hasta 50% de los pacientes con neumona intersticial usual
son diagnosticados mediante los hallazgos clnicos y tomogrficos sin necesidad de biopsia pulmonar.
Biopsia pulmonar
Est indicada como mtodo diagnstico necesario para establecer la etiologa y
el estadio de las neumopatas intersticiales.
Su utilidad clnica es menor si se obtiene de forma tarda en el transcurso de
la enfermedad o despus de iniciar el tratamiento.
INDICACIONES
1. Obtencin de diagnsticos especficos en pacientes con caractersticas atpicas como:
S Edad: menor de 50 aos.
S Fiebre.
S Prdida de peso.
S Hemoptisis.
S Signos de vasculitis.
S Curso rpidamente progresivo.
S Cambios rpidos en los estudios de imagen.
2. Identificacin de enfermedad activa.
3. Exclusin de neoplasias y procesos infecciosos.
4. Establecer pronstico.
Neumopatas intersticiales
85
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(Captulo 6)
Manifestaciones clnicas
La fibrosis pulmonar idioptica por lo general afecta a pacientes mayores de 50
aos de edad y predomina en hombres; el inicio de sntomas es gradual, principalmente existe disnea y tos no productiva refractaria a agentes antitusgenos; los
sntomas constitucionales no son comunes; las acropaquias se desarrollan en 25
a 50% de los pacientes; al inicio se auscultan estertores finos inspiratorios confinados a las regiones basales, que posteriormente involucran el rea pulmonar en
su totalidad; en los estadios finales pueden presentarse datos clnicos de insuficiencia cardiaca derecha.
En la mayora de los pacientes, las pruebas de funcin respiratoria muestran
un patrn restrictivo con una disminucin en DLCO y en la PaO2 en reposo, disminuyendo an ms durante el ejercicio.
En la fase inicial, tanto las PFR como la radiografa de trax pueden ser normales. En los fumadores puede coexistir EPOC, presentndose volmenes pulmonares elevados.
El curso clnico es hacia el deterioro, con una supervivencia media desde el
diagnstico de 2.5 a 3.5 aos.
Ocasionalmente pueden existir periodos de deterioro rpido, generados por:
1. Fase acelerada de la enfermedad.
2. Infecciones virales con el desarrollo de neumona organizada.
3. Dao alveolar difuso.
Neumopatas intersticiales
87
Caractersticas radiolgicas
La anormalidad radiolgica ms comn es la presencia de opacificaciones reticulares principalmente en las bases pulmonares, con imagen en panal de abejas y
prdida de volmenes pulmonares, excepto en pacientes con EPOC, en quienes
se puede observar volmenes pulmonares normales o incrementados.
Diagnstico radiolgico diferencial
1.
2.
3.
4.
La existencia de imgenes nodulares finas hace necesario considerar como diagnstico neumonitis por hipersensibilidad.
Las caractersticas tomogrficas de la neumona intersticial usual son: presencia de opacificaciones reticulares de predominio basal y perifrico, generalmente
en parches, asociadas a bronquiectasias por traccin. Las imgenes en panal de
abejas son frecuentes. La atenuacin en vidrio despulido es comn, pero menos
extensa que las opacificaciones reticulares.
La distorsin de la arquitectura refleja la existencia de fibrosis pulmonar.
Las reas con imagen en vidrio despulido despus del tratamiento pueden
mostrar regresin, pero es ms comn que progresen a fibrosis.
Caractersticas histolgicas
La principal caracterstica histolgica es la destruccin de la arquitectura, fibrosis, distribucin en parche consistente en infiltracin por linfocitos, clulas plas-
88
(Captulo 6)
Enfermedades de la colgena.
Toxicidad farmacolgica.
Neumonitis crnica por hipersensibilidad.
Asbestosis.
Fibrosis pulmonar familiar idioptica.
Sndrome de HermanskyPudlak.
Neumopatas intersticiales
89
Lavado broncoalveolar
Se observa un incremento en el porcentaje de linfocitos, neutrfilos y eosinfilos.
Caractersticas radiolgicas
En 94% de los pacientes existen anormalidades radiolgicas caracterizadas por
opacificaciones bilaterales de predominio basal.
En la TAC el principal hallazgo es la atenuacin en vidrio despulido, generalmente bilateral y simtrica con predominio subpleural. Las imgenes en panal de
abejas o consolidaciones son raras.
La presencia de fibrosis es indistinguible de neumona intersticial usual y slo
el patlogo puede diferenciar entre estas dos entidades.
Generalmente la imagen tomogrfica mejora despus del tratamiento
Diagnstico diferencial radiolgico
1.
2.
3.
4.
Caractersticas histolgicas
La biopsia pulmonar muestra inflamacin o fibrosis intersticial de leve a moderada, con infiltracin linfocitaria, clulas plasmticas e hiperplasia de neumocitos tipo II.
La arquitectura pulmonar con tincin de H&E parece estar perdida, pero con
otras tinciones se encuentra relativamente preservada. La distribucin de las lesiones es en parche.
Diagnstico histolgico diferencial
1.
2.
3.
4.
5.
6.
90
(Captulo 6)
Caractersticas radiolgicas
El hallazgo ms comn son reas bilaterales o unilaterales de consolidacin con
distribucin en parches. En 10 a 50% de los casos pueden observarse pequeas
opacificaciones nodulares y una minora de pacientes pueden presentar un patrn
reticulonodular. En 15% de los casos pueden verse opacificaciones nodulares
mayores de 1 cm.
El tamao o volumen pulmonar es normal en ms de 75% de los pacientes.
En la TAC se observan reas de consolidacin en ms de 90% de los pacientes,
con distribucin peribronquial o subpleural en ms de 50%. Generalmente el rea
ms afectada son los lbulos inferiores.
Neumopatas intersticiales
91
En las zonas de consolidacin puede existir broncograma areo con bronquiectasias cilndricas. El derrame pleural es raro.
Algunos hallazgos incluyen: espculas (35%), engrosamiento pleural (33%),
etc.
La mayora de los pacientes muestran mejora radiogrfica con el tratamiento;
sin embargo, la presencia de opacificaciones reticulares hace menos probable la
respuesta a ste, progresando generalmente a fibrosis.
Diagnstico radiolgico diferencial
1.
2.
3.
4.
5.
Carcinoma broncoalveolar.
Linfoma.
Vasculitis.
Sarcoidosis.
Infecciones (tuberculosis).
Caractersticas histolgicas
Es un proceso caracterizado por neumona organizada, en parches, con involucro
de alveolos y conductos alveolares con o sin plipos bronquiolares intraluminales. La mayora de los cambios se producen en las pequeas vas areas. Puede
observarse metaplasia de neumocitos tipo II con incremento en macrfagos alveolares. La arquitectura pulmonar est relativamente preservada.
Diagnstico diferencial
1.
2.
3.
4.
92
(Captulo 6)
Se describe como una forma organizada de dao alveolar difuso, indistinguible del patrn histolgico del sndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA);
adems, la mayora de los pacientes cumplen los criterios de SDRA.
Caractersticas clnicas
Se presenta en rangos de edad variable, con una edad media de 50 aos, sin predominio en sexos; no se asocia al tabaquismo.
Generalmente los pacientes se presentan con un cuadro sugestivo de infeccin
respiratoria alta con sntomas constitucionales como mialgias, artralgias, fiebre,
escalofros, astenia y adinamia; poco tiempo despus aparece disnea, asociada
con sndrome de consolidacin con estertores prominentes difusos.
Las pruebas de funcin respiratoria muestran un patrn restrictivo con disminucin en la capacidad de difusin. De forma temprana desarrollan hipoxemia
progresando rpidamente a insuficiencia respiratoria aguda refractaria a oxgeno
suplementario y requiriendo asistencia mecnica ventilatoria.
Diagnstico diferencial
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
No existe tratamiento especfico y la tasa de mortalidad es mayor de 50%; la mayora de las muertes ocurren uno o dos meses despus de haberse iniciado la enfermedad y los sobrevivientes pueden experimentar recurrencias y enfermedad
pulmonar intersticial progresiva.
Lavado broncoalveolar
Se observa un incremento en la celularidad, hemorragia, neutrfilos y ocasionalmente una elevacin de los linfocitos. Pueden existir neumocitos reactivos atpicos y fragmentos de membranas hialinas.
Caractersticas radiolgicas
En la radiografa de trax pueden observarse opacificaciones bilaterales con
broncograma areo y distribucin en parches, respetando los ngulos costofrnicos.
Neumopatas intersticiales
93
SDRA.
Neumona por P. jiroveci.
Edema hidrosttico.
Hemorragia pulmonar.
Proteinosis alveolar.
Carcinoma broncoalveolar.
Neumona intersticial descamativa.
Caractersticas histolgicas
La biopsia de pulmn generalmente muestra alteraciones difusas. La fase exudativa muestra edema, membranas hialinas e inflamacin intersticial aguda. La fase
organizada muestra fibrosis e hiperplasia de neumocitos tipo II. Frecuentemente
se pueden ver trombos en arteriolas de mediano y pequeo calibre.
Si el paciente sobrevive, los cambios histolgicos pueden revertir o progresar
a fibrosis.
94
(Captulo 6)
Caractersticas clnicas
La mayora de los pacientes tienen sntomas leves no incapacitantes; sin embargo, en algunos pueden existir disnea e hipoxemia significativas.
Casi todos los pacientes se presentan con disnea gradual y aparicin o cambios
en las caractersticas de la tos. Generalmente afecta a fumadores en la cuarta a
quinta dcadas de la vida, con exposicin a ms de 30 paquetes/ao de cigarros.
En jvenes puede verse cuando existe una historia de dos a tres paquetes de cigarros por ao, por lo menos durante 10 aos. Los hombres presentan mayor afeccin en relacin 2:1. Las acropaquias estn generalmente ausentes.
El curso clnico es hacia la mejora al suspenderse el tabaquismo. No se ha reportado la progresin hacia fibrosis.
En pacientes con sntomas mnimos, las pruebas de funcin respiratoria revelan una reduccin de leve a moderada, con patrn mixto: restrictivo y obstructivo,
y ocasionalmente se puede encontrar un incremento aislado en el volumen residual.
Lavado broncoalveloar
Se caracteriza por contener macrfagos con inclusiones pigmentadas amarillas,
doradas, cafs o negras. La ausencia de estos pigmentos debe orientar a diagnsticos alternos. Puede observarse un incremento leve de neutrfilos
Caractersticas radiolgicas
El engrosamiento en las paredes de los bronquios centrales o perifricos es el hallazgo ms comn en la radiografa de trax; 60% de los pacientes presentan opacificaciones en vidrio despulido y en 14% de ellos la radiografa de trax es normal.
Neumopatas intersticiales
95
Caractersticas histolgicas
Se caracteriza por la presencia de parches de distribucin bronquial central, con
inclusiones pigmentadas en macrfagos de bronquiolos respiratorios, conductos
alveolares y espacios alveolares peribronquiales.
Infiltrados submucosos y peribronquiales de linfocitos e histiocitos, fibrosis
peribronquiolar, septos alveolares delimitados por hiperplasia de neumocitos
tipo II y epitelio cuboidal bronquiolar, con enfisema centrilobular.
96
(Captulo 6)
Caractersticas clnicas
Afecta principalmente a fumadores en la cuarta a quinta dcadas de la vida y es
ms comn en hombres en relacin 2:1. Generalmente se inicia con disnea y tos
seca en el transcurso de semanas a meses, pudiendo progresar a insuficiencia respiratoria. En la mitad de los pacientes se desarrollan acropaquias. El volumen
pulmonar es normal y puede existir restriccin pulmonar con disminucin moderada de DLCO.
El pronstico es bueno y la mayora de los pacientes mejoran con esteroides
y suspensin del tabaquismo. La supervivencia 10 aos despus es superior a
70%.
Lavado broncoalveolar
Contiene un incremento de macrfagos alveolares con inclusiones pigmentadas
y puede observarse tambin aumento de neutrfilos, eosinfilos y linfocitos
Caractersticas radiolgicas
La radiografa de trax tiene baja sensibilidad en la deteccin de la neumona intersticial descamativa y puede ser normal en 3 a 22% de los casos probados con
biopsia.
Los hallazgos comprenden opacificaciones en vidrio despulido, predominantemente en lbulos inferiores en general en reas perifricas.
Diagnstico radiolgico diferencial
1. Bronquiolitis respiratoria asociada a neumopatas intersticiales.
2. Neumonitis por hipersensibilidad aguda o subaguda.
Neumopatas intersticiales
97
3. Sarcoidosis.
4. Infeccin por Pneumocystis jiroveci.
Caractersticas histolgicas
Se observa afeccin difusa con acumulacin de numerosos macrfagos en espacios areos distales, con engrosamiento septal e infiltrado intersticial por clulas
plasmticas, eosinfilos y neumocitos cuboidales. Pueden verse agregados linfocticos y existir enfisema.
La principal caracterstica que distingue esta entidad de la bronquiolitis respiratoria asociada a neumopatas intersticiales es que en la neumona intersticial
descamativa se afecta el rea pulmonar de forma difusa y uniforme, sin la caracterstica distribucin bronquiolocntrica de la bronquiolitis respiratoria.
Caractersticas clnicas
Ms comn en mujeres, puede presentarse a cualquier edad, aunque suele diagnosticarse en la quinta dcada de la vida.
El inicio es progresivo, con tos, disnea y ocasionalmente artralgias, fiebre, prdida ponderal, dolor torcico, anemia, disproteinemia en forma de incremento
policlonal de gammaglobulinas o monoclonal de IgG o IgM en ms de 75% de
los casos, y linfadenopata ms comnmente en presencia de sndrome de Sjgren.
Los casos de neumona intersticial linfoide rara vez son idiopticos, por lo que
debe investigarse la presencia de enfermedades de la colgena e inmunodeficiencias.
La presencia de gammapata monoclonal o hipogammaglobulinemia incrementa la posibilidad de neoplasia linfoproliferativa.
Algunas enfermedades asociadas con esta entidad son:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Artritis reumatoide.
Sndrome de Sjgren.
Enfermedad de Hashimoto.
Anemia perniciosa.
Hepatitis crnica activa.
LES.
98
(Captulo 6)
Lavado broncoalveolar
Se pueden observar linfocitos y el inmunofenotipo no revela monoclonalidad o
policlonalidad.
Caractersticas radiolgicas
Existen dos patrones:
S Basilar: presencia de componente alveolar.
S Difuso: imagen en panal de abejas.
La TAC presenta opacificaciones en vidrio despulido con imgenes qusticas o
en panal de abejas perivasculares y ocasionalmente ndulos pulmonares o consolidacin difusa. Presentan anormalidades reticulares 50% de los pacientes.
En la forma asociada a enfermedad de Castleman existe engrosamiento del
paquete broncovascular, quistes de pared delgada y engrosamiento septal interlobular.
Caractersticas histolgicas
Infiltrado intersticial linfoide (linfocitos, clulas plasmticas e histiocitos) con
hiperplasia de neumocitos tipo II e incremento leve de macrfagos alveolares.
Los septos alveolares presentan infiltrado extenso por folculos linfoides y folculos con centros germinales en la distribucin de los linfticos pulmonares.
Pueden verse alteraciones en la arquitectura con granulomas no necrosantes.
Diagnstico histolgico diferencial
1. Hiperplasia linfoide difusa (MALT).
Neumopatas intersticiales
2.
3.
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5.
6.
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100
(Captulo 6)
Bronquiolitis respiratoria
asociada a neumopatas intersticiales
Los hallazgos tomogrficos consisten en ndulos centrilobulares, opacificaciones en vidrio despulido, atrapamiento areo y rara vez opacificaciones reticulares. Estos hallazgos en pacientes fumadores distinguen esta entidad de otras neumopatas intersticiales. Puede observarse tambin enfisema centrilobular.
Neumopatas intersticiales
101
REFERENCIAS
1. Godwin JD: Imaging of the chest: idiopathic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care
Med 2002;165(2):277304.
2. Hubbard R, Lewis S et al.: Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am
J Respir Crit Care Med 1994;150(4,10):967972.
3. Evaluation of diffuse lung disease by plain chest radiography. UpToDate. 2006.
4. Role of lung biopsy in the diagnosis of interstitial lung disease. UpToDate. 2007.
102
(Captulo 6)
7
Infecciones por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH)
Pamela Garciadiego Fossas, Francisco Moreno Snchez
EPIDEMIOLOGA
La epidemia del VIH ha presentado un incremento importante desde que ste fue
descrito por primera vez en 1981, no slo en grupos de alto riesgo, sino tambin
en la poblacin general. Para el ao 2006 se report un total de 39.5 millones de
personas vivas con VIH (2.6 millones ms que en 2004). El nmero de nuevas
infecciones fue de 4.3 millones (400 000 ms que en 2004) (cuadro 71).
frica subsahariana sigue siendo la regin ms afectada a nivel mundial. Dos
tercios de las personas con VIH viven en esa regin, reportndose 2.4 millones
de personas infectadas en 2006. En el ltimo ao se observ, por primera vez desde que se inici la epidemia en esta zona del mundo, una disminucin en el nmero total de pacientes con SIDA; desafortunadamente, esto se debe a que la mortalidad ya super a la incidencia, de modo que el nmero de muertes es mayor al
nmero de nuevos casos.
El nmero de personas vivas con VIH se increment en todas las regiones a
nivel mundial en los pasados dos aos (cuadro 72). El incremento ms importante ocurri en Asia del Este, Asia Central y Europa del Este, donde el nmero
de personas vivas con VIH en 2006 fue 21% mayor en comparacin con el ao
2004. Esta zona del mundo ser clave para determinar la evolucin de la pandemia en los prximos aos. En el continente asitico se encuentran dos terceras
partes de la poblacin mundial, de tal forma que si ocurre lo mismo que en la dcada de 1990 en frica, el nmero de personas que viven con VIH/SIDA podra
incrementarse en forma logartmica.
103
104
(Captulo 7)
Total
Adultos
Total
Adultos
frica subsahariana
Asia del Sur y del Sureste
Asia del Este
Personas que
viven con VIH
Muerte por
SIDA en 2006
24.7 millones
2.8 millones
2.1 millones
860 000
590 000
0.6%
100 000
43 000
0.1%
7.8 millones
750 000
Prevalencia
adulta (%)
5.9%
Latinoamrica
1.7 millones
140 000
65 000
0.5%
Norteamrica
1.4 millones
43 000
18 000
0.8%
22 000
12 000
0.3%
270 000
84 000
0.9%
740 000
1.7 millones
460 000
68 000
36 000
0.2%
Caribe
250 000
27 000
19 000
1.2%
4 000
0.4%
Oceana
Total
81 000
39.5 millones
7 100
4.3 millones
2.9 millones
1.0%
105
frica subsahariana
Caribe
Global
%
Latinoamrica
Asia
Europa del Este
y Asia Central
Europa Central y
del Norte
740 000
Norteamrica
1.4 millones
(880 0002.2millones)
Caribe
250 000
Latinoamrica
1.7 millones
(1.32.5 millones)
frica subsahariana
24.7 millones
(21.827.7 millones)
Oceana
81 000
(50 000170 000)
106
(Captulo 7)
Transmisin
Transmisin sexual
La transmisin de VIH por sexo a personas del sexo opuesto es la causa ms frecuente de contagio a nivel mundial. Al parecer, el virus se concentra en el lquido
seminal, tanto en su forma libre como dentro de las clulas mononucleares infectadas, sobre todo cuando existe infeccin.
La probabilidad de transmisin asociada con relaciones sexuales vaginales sin
proteccin no es constante de un contacto a otro; se calcula por episodio un riesgo
de 0.0005 a 0.02.
La presencia de enfermedades de transmisin sexual aumenta el riesgo de infeccin por VIH debido a que el modo de transmisin entre ambas es similar y
la presencia de lceras genitales asociadas a enfermedades sexuales facilita la infeccin por VIH.
Estudios recientes han demostrado la eficacia de la circuncisin del hombre
como un factor independiente para disminuir la transmisin heterosexual.
Transmisin por el canal de parto
El grado de transmisin de VIH tipo 1 maternofetal vara de 13 a 48%. El VIH
2 muy rara vez se transmite de forma perinatal. En zonas del sur de frica, donde
la frecuencia de la enfermedad es alta en mujeres, se ha intentado utilizar tratamiento profilctico de una sola toma en el momento del parto. Los estudios iniciales en Uganda demostraron que la transmisin del virus disminua de 30 a 7%
con la administracin de una sola dosis de nevirapina. Desafortunadamente, estudios recientes han demostrado que la frecuencia de mutaciones generadoras de
107
resistencia aumenta con este tipo de medidas y se ha optado por tratamiento combinado y de mayor duracin.
El virus tambin puede adquirirse en la lactancia. Una vez ms, la pobreza se
hace evidente en estudios que demuestran que la mortalidad infantil es mayor en
zonas donde se prohbe la lactancia por el riesgo de transmisin del virus del VIH,
ya que los recin nacidos fallecen entonces por infecciones gastrointestinales con
mayor frecuencia.
Transmisin por productos sanguneos
A la fecha, se calcula que el riesgo de transmisin de VIH mediante una transfusin sangunea es menor de 1/100 000 unidades de sangre. La prueba de ELISA
se utiliza como norma para identificacin de portadores del VIH; sin embargo,
la historia natural de la enfermedad ha enseado que la seroconversin (el periodo que va desde la infeccin hasta el momento en que el individuo es capaz
de producir un nmero detectable de anticuerpos, o periodo de ventana) es de dos
semanas hasta seis meses. Ms de 90% de los individuos infectados tendrn anticuerpos detectables por ELISA para la semana 6 despus del contagio; sin embargo, 10% podran tardar hasta seis meses. Por esta razn, todos aquellos posibles
donantes que hayan tenido un contacto de riesgo en los ltimos seis meses debern abstenerse de donar sangre o sus productos.
Nios y mujeres tienen un riesgo mayor debido a la mayor incidencia de anemia.
Virologa e inmunologa
El VIH es un virus RNA, de la familia de los retrovirus, del gnero Lentiviridae.
Existen dos subtipos: VIH1 y VIH2. Se han descrito tres clases mayores del
VIH1: M (mayoritario), N (nuevo) y O (del ingls outliner, lejano). El grupo M
constituye 90% de las infecciones por VIH a nivel mundial y se han descrito 10
subtipos (de la A a la J), siendo el A el ms frecuente en el mundo y el B el ms
frecuente en Europa y Amrica. El grupo O, identificado en frica, tiene cinco
subtipos (de la A a la E). La mayor diversidad de subtipos se encuentra en el sur
de frica y la mayora de los estudios farmacolgicos se han realizado con serotipo B, lo cual podra contribuir a la variacin en la respuesta teraputica, patrones
108
(Captulo 7)
de mutacin viral y cambios de resistencia. Debern tenerse en cuenta los diferentes subtipos para el desarrollo de la vacuna contra el VIH.
Estructura viral
Es un virin con estructura icosadrica, entre 70 y 130 nm de dimetro, con tres
componentes estructurales fundamentales: la envoltura (cubierta de contenido lipdico proveniente de las clulas en las cuales el virus realiza su ciclo replicativo),
una matriz proteica esfrica y una cpside icosadrica que contiene el genoma
(dos copias idnticas de RNA monocatenario). Adems, dentro de la cpside se
encuentran las protenas del virus Vpr, Nef y Vif, las enzimas transcriptasa reversa, integrasa y proteasa.
El genoma del VIH1 contiene nueve genes; el gen Gag codifica para las protenas estructurales de la cpside (p24), de la nucleocpside (p6) y de la matriz
(p17). El gen Pol codifica para las enzimas proteasa, transcriptasa reversa e integrasa, mientras que el gen Env codifica para las molculas de la superficie viral
pg41 y gp20. Los seis genes restantes codifican para las protenas no estructurales: los genes Tat y Rev codifican para las protenas reguladoras, y los genes Vpu,
Vpr, Vif y Nef codifican para las protenas denominadas accesorias.
Ciclo de replicacin
La infeccin del VIH inicia con la unin de la partcula viral a sus clulas diana,
que son aquellas que tienen en su superficie estructuras proteicas a las que se une
la protena gp120 de la membrana externa del virus. Hay dos tipos de clulas con
estas protenas en su superficie: linfocitos T ayudadores (CD4) y las clulas del
sistema monocticomacrofgico (monocitos, macrfagos, clulas dendrticas,
clulas de Langerhans, clulas de Kupffer del hgado o de la microgla del SNA).
Las estructuras proteicas que se encuentran en la superficie de estas clulas se
denominan receptor y correceptor. El receptor es la protena CD4, comn a linfocitos y monocitos macrfagos. El correceptor en el caso de linfocitos CD4 es la
protena CXCR4 y, en las clulas monocticas y macrfagos, la protena CCR5.
La unin de la partcula del VIH con su clula diana permite la fusin de la
membrana viral con la celular y la entrada del contenido gentico viral, as como
la protena Pol (transcriptasa reversa) al citoplasma de la clula. A partir del RNA
viral la transcriptasa reversa sintetiza una versin de DNA bicatenario. La forma
de DNA del genoma retrovrico se conoce como provirus, el cual puede durar latente horas e incluso aos antes de volverse activo mediante transcripcin.
El DNA viral se transfiere al ncleo, en el cual se integra en los cromosomas
de la clula hospedadora por accin de otra enzima codificada por el virus, la inte-
109
grasa. Posterior a esto, las propias enzimas de la clula husped producen la transcripcin del material gentico, entre ste el genoma incorporado viral. Tras la
transcripcin, el RNA mensajero del VIH es traducido a protenas que sufren modificaciones mediante glucosilacin, miristilacin, fosforilacin y escisin. La
partcula vrica se forma al ensamblar las protenas, las enzimas y el RNA genmico del VIH en la membrana de la clula. Se produce salida de las partculas
virales a travs de la membrana celular del husped conocida como bolsa lipdica,
donde adquiere su cubierta externa. La proteasa codificada por el virus cataliza
la escisin del precursor gappol para dar lugar al virin maduro.
En resumen, el ciclo de replicacin del virus VIH1 incluye las siguientes etapas:
1. Unin del virin a la clula, mediada por la interaccin de la glucoprotena
viral pg120 con un receptor (CD40) y un correceptor (CCR5 o CXCR4)
presentes en la clula blanco.
2. Fusin y entrada del virus mediada por la molcula pg41.
3. Liberacin del genoma viral (RNA) y sntesis del DNA complementario
por transcripcin reversa, realizada por la transcriptasa reversa.
4. Transporte al ncleo del DNA viral e integracin de ste en el genoma de
la clula hospedera, paso en el que participan Vpr y la integrasa.
5. Transcripcin de DNA proviral y procesamiento del RNA mensajero, con
participacin de la protena viral Tat y factores de transcripcin de la clula
hospedera.
6. Exportacin al citoplasma del RNA viral, mediada por la protena Rev.
7. Produccin de las protenas en los ribosomas y procesamiento de ellas por
la enzima viral proteasa.
8. Ensamblaje de los viriones y salida de ellos de la clula, paso en el cual adquieren la envoltura.
Cada punto del ciclo de replicacin del virus es un blanco real o potencial para
la intervencin teraputica.
Inmunologa
Respuesta inmunitaria innata
El sistema inmunitario innato es la primera lnea de defensa contra virus de VIH.
Es actualmente un rea de mucho inters, ya que varios componentes del sistema
inmunitario innato tienen efecto antiVIH1 directo y, al mismo tiempo, son blanco
de la infeccin viral (cuadro 73).
110
(Captulo 7)
Factores solubles
S Lectina unida a manosa (mannosebinding lectin, MBL). Se une directamente al VIH, estimulando la fagocitosis mediada por neutrfilos y macrfagos, e induciendo lisis viral. Se ha observado que los individuos con una
concentracin srica baja de MBL tienen mayor riesgo de infeccin por
VIH1 y la progresin a SIDA es ms rpida.
S Sistema de complemento: destruye el virus en presencia de anticuerpos antivirales especficos, integrando la inmunidad innata y la adaptativa.
S Quimiocinas b (RANTES, MIP1a y MIP1b): dirigen el reclutamiento y
activan las funciones de clulas inmunomoduladoras. La produccin de stas y, en particular, la presencia o ausencia de sus receptores puede influir
tambin en la capacidad del VIH1 para infectar las clulas blanco.
S Citocinas: interleucinas 12, 4, 6 y 16 e interfern gamma, FNTalfainterferones.
Clulas NK
Pueden eliminar directamente las clulas infectadas por VIH1 por medio de la
activacin de uno de los receptores naturales de citotoxicidad o mediante la citotoxicidad celular mediada por anticuerpo. Esta ltima es clnicamente importante
durante la infeccin por VIH1, pues se ha observado una mayor duracin del estado clnico asintomtico y una mejor evolucin clnica. Adems, estas clulas son
una fuente importante de citocinas inmunorreguladoras, como IFNg, FNTa,
GM, CSF y quimiocinas. Recientemente se demostr un aumento significativo
111
de la actividad de las clulas NK en individuos expuestos a VIH1 que no se infectaron (expuestos con serologa negativa); en particular, las clulas NK de estos
individuos presentaban un aumento en la secrecin de IFNg.
El IFN puede tener un efecto antiVIH1 directo en la fase aguda de esta infeccin, bloqueando la replicacin viral; adems, esta citocina modula una variedad de acciones antivirales y antitumorales que activan a otras clulas de la respuesta inmunitaria, como las clulas dendrticas mieloides, los monocitos, las
clulas NK y los linfocitos T CD4+ y CD8+. P. ej., el IFN puede incrementar
el reconocimiento del VIH1 por el sistema inmunitario adaptativo al incrementar
la expresin de las molculas del CMH clase I y de la familia B7 (CD80 y CD86)
en las clulas presentadoras de antgeno. Los IFN tipo 1 tambin incrementan la
produccin de IFN por los linfocitos T CD4+, prolongan la supervivencia de
los linfocitos T y promueven el desarrollo de respuestas inmunitarias tipo Th1.
Sin embargo, la actividad del IFN durante la infeccin crnica por el VIH1 es
ms compleja e impredecible, y an es potencialmente nociva para el sistema inmunitario; en los individuos crnicamente infectados por el VIH1, el IFN puede favorecer la apoptosis de los linfocitos T CD4+ al inducir la expresin de las
molculas TRAIL y DR5, protenas de superficie celular que al interactuar activan la transduccin de seales inductoras de apoptosis.
Clulas dendrticas
Son un blanco importante de la infeccin por VIH1, ya que expresan CD4, CCR5
y CXCR4. Sin embargo, pueden ayudar a controlar la infeccin al producir IFN
tipo 1 (a y b) y protegen a individuos infectados para que no desarrollen neoplasias ni infecciones oportunistas.
Actividad antiVIH1 no citotxica de las clulas T CD8
Los linfocitos T CD8 son un ejemplo de elementos del sistema inmunitario que
pueden tener acciones contra el VIH1 tanto en la respuesta innata como en la
adaptativa. Estas clulas pueden controlar la replicacin del VIH1 en las clulas
infectadas por medio de dos mecanismos: la actividad citotxica clsica (adaptativa) y una respuesta antiviral no citotxica (CD8 cell noncytotoxic antiviral response, CNAR). La actividad CNAR es clnicamente importante, ya que se ha asociado con la presencia de un estado asintomtico prolongado en algunos
individuos infectados. Adems, tambin se ha encontrado actividad CNAR en individuos expuestos con serologa negativa, lo que indica que puede constituir
otro de los elementos involucrados en la resistencia natural contra este virus.
Respuesta inmunitaria adaptativa
S Actividad citotxica de las clulas TCD8: los linfocitos TCD8 se encargan
del control inicial de la infeccin durante la primoinfeccin; su respuesta
112
(Captulo 7)
113
ra que se conoce que cuanto ms bajo es el set point, es decir, hay menor carga
viral, ms tiempo se tardar en llegar a la fase final de infeccin avanzada.
Respuesta inmunitaria
En el momento en que se produce la infeccin inicial por VIH, los pacientes presentan un gran nmero de clulas TCD4 susceptibles y ninguna repuesta inmunitaria especfica contra VIH. Esto produce un descenso inicial del nmero de linfocitos CD4 que coincide con la clnica de la primoinfeccin. Despus se produce
una recuperacin parcial, con disminucin de los niveles de RNA viral en plasma
y resolucin de los sntomas del sndrome retroviral agudo.
Algunos individuos VIH positivos son clasificados como no progresores a
largo plazo debido a que, en ausencia de terapia antirretroviral, tienen cuentas
normales de linfocitos CD4 y viremia en plasma indetectable o muy baja. Un nuevo trmino de estos individuos es controlados, que implica su habilidad para
controlar la replicacin viral sin terapia antirretroviral. No existe definicin oficial para los progresores lentos a largo plazo, pero algunos los han definido segn
los siguientes criterios: infeccin por VIH mayor de 8 aos, cuenta de CD4 > 500/
mm3, y no intervencin de terapia antirretroviral. Estos individuos se distinguen
de los progresores regulares o rpidos por la persistencia de respuesta proliferativa celular de linfocitos TCD4 especficos para VIH.
Clasificacin
Existe una clasificacin tanto clnica como inmunitaria de la infeccin por VIH.
Clasificacin clnica
Categora A
Incluye la primoinfeccin clnica, la fase asintomtica y la linfadenopata generalizada persistente.
Categora B
Incluye las patologas no incluidas en las categoras A y C, es decir, aquellas que
se manifiestan al principio de la fase avanzada, cuando el deterioro inmunitario
todava no es muy severo, como angiomatosis basilar, candidiasis vaginal u orofarngea, leucoplasia oral vellosa, herpes zoster, displasia cervical o carcinoma
in situ y trombocitopenia asociada a infeccin por VIH.
Categora C
Incluye las enfermedades oportunistas tpicas de las fases avanzadas de la enfermedad (cuadro 74).
114
(Captulo 7)
Clasificacin inmunitaria
Categora 1: paciente con 500 o ms linfocitos TCD4/mL.
Categora 2: entre 200 y 499 linfocitos TCD4/mL.
Categora 3: menos de 200 linfocitos TCD4/mL.
Evolucin clnica
Primoinfeccin clnica
Se manifiesta entre la tercera y la sexta semana despus de la infeccin, coincidiendo con el pico inicial de carga viral y descenso de los linfocitos CD4. Se ha
observado que entre 25 y 65% de las personas en esta etapa tienen sntomas; sin
embargo, en un estudio que se llev a cabo en poblaciones de alto riesgo para infeccin de VIH, se calcul que hasta 87% de los individuos pueden tener algn
sntoma durante la primoinfeccin.
Los sntomas son variables. El cuadro ms caracterstico es el que remeda un
sndrome mononuclesido que cursa con fiebre, malestar general, cefalea, exan-
115
SIDA
Se define cuando se diagnostica algn evento definitorio o cuando la cuenta de
linfocitos CD4 es < 200. El tiempo de vida despus del diagnstico de SIDA depende de la enfermedad definitoria.
Sin tratamiento, la supervivencia en EUA vara de 10 a 12 meses (cuadro 75).
INFECCIONES OPORTUNISTAS
La cuenta de linfocitos CD4 es el mejor marcador del estatus inmunitario del paciente; as, el nmero absoluto de aqullos se correlaciona de forma estrecha con
el riesgo de desarrollar distintos tipos de infecciones oportunistas (cuadro 76).
Herpes zoster y tuberculosis son infecciones que se presentan independientemente del conteo de linfocitos CD4.
Se ha reportado una disminucin de infecciones oportunistas en los ltimos
aos en pacientes con VIH; sin embargo, la tuberculosis ha presentado mayor
prevalencia en dichos pacientes.
116
(Captulo 7)
Edad avanzada
Factores genticos
Variaciones en la molcula correceptora CCR5
Diferencias en HLA
Factores psicolgicos y de comportamiento
Relaciones anales sin proteccin
Tabaquismo
Desnutricin
Depresin
Uso de drogas
Factores virales
Mutaciones
Acondicionamiento viral o defectos genticos (gen Nef defectuoso)
Coinfecciones
Oportunistas
Hepatitis C
Tuberculosis
La tuberculosis es la infeccin oportunista por excelencia, por ello no es difcil
explicar el aumento de casos mundiales a partir de la epidemia del VIH. Actualmente la tuberculosis es la infeccin ms comnmente asociada al VIH y la principal causa de mortalidad relacionada con esta enfermedad.
Se ha establecido que el riesgo de una persona con VIH de presentar tuberculosis activa es de 7 a 9% por ao, lo cual contrasta con el riesgo en un paciente sin
infeccin por VIH, en quien se calcula que es de 8% de por vida.
Cuadro 76. Infecciones que se presentan con cuenta
de linfocitos CD4 entre 200 y 100 clulas/mm3
Cuentas de CD4 > 500
Cuentas de CD4 entre 200 y 350
117
La afeccin extrapulmonar (menngea, pericrdica, sea, intestinal y ganglionar) es ms frecuente y la presentacin clnica vara de acuerdo con el estado de
deterioro inmunitario en que se encuentre el paciente.
Cuanto ms avanzada est la infeccin por VIH, menor ser la respuesta inflamatoria del individuo y, por lo tanto, las manifestaciones sern ms atpicas. Por
el contrario, aquellos pacientes que desarrollan tuberculosis con cuentas de CD4
mayores de 300 presentarn habitualmente un cuadro similar al que se observa
en pacientes con reactivacin de tuberculosis latente con dao apical pulmonar
y formacin de cavernas.
El diagnstico depende del aislamiento del bacilo, ya sea por tincin de BAAR
en esputo o en tejido; sin embargo, el cultivo es de suma importancia, ya que es
frecuente la presencia de cepas resistentes a los diferentes antifmicos y, por lo
tanto, las pruebas de sensibilidad son prcticamente indispensables.
La prueba de la tuberculina o PPD debe realizarse en todo paciente con VIH,
ya que puede indicar a aquellos individuos con riesgo de desarrollar tuberculosis
en el futuro e incluso permite iniciarles profilaxis. Sin embargo, con el deterioro
de la respuesta inmunitaria, la prueba cutnea se vuelve menos confiable, ya que
muchos pacientes sern anrgicos.
El tratamiento es similar al del paciente sin infeccin con VIH y deber iniciarse en pacientes en quienes se tenga una alta sospecha aunque no se tengan los
cultivos, ya que stos podran tardar varias semanas. Todos los pacientes debern
iniciarse en un esquema de cuatro medicamentos mientras no se tengan los resultados de sensibilidad. La isoniacida, la rifampicina, la pirazinamida y el etambutol debern continuarse por dos meses y complementarse con isoniazida ms
rifampicina por cuatro meses ms.
El tratamiento deber prolongarse en aquellos casos en donde la respuesta inicial haya sido lenta, es decir, donde los sntomas hayan persistido por ms de dos
meses despus de iniciado el tratamiento. En aquellos casos donde los sntomas
continen despus de tres meses se deber sospechar de falta de apego o resistencia al tratamiento.
Con el tratamiento antirretroviral se ha observado una recuperacin inmunitaria que puede asociarse con inflamacin, lo que se ha denominado sndrome de
reconstitucin inmunitaria inflamatoria; en estos casos el paciente suele presentar fiebre, crecimiento ganglionar o datos inflamatorios segn el sitio donde ocurri la tuberculosis. Esto puede confundirse con una falla al tratamiento cuando
en realidad es lo contrario. En ocasiones la respuesta inflamatoria es tan severa
que puede requerirse el uso de esteroides (p. ej., inflamacin de un tuberculoma
cerebral).
El inicio simultneo de terapia antirretroviral y antifmicos no se recomienda
ms que en casos muy especiales; lo ideal es iniciar con los antituberculosos y
de cuatro a ocho semanas despus con los antirretrovirales.
118
(Captulo 7)
Mycobacterium avium
Es considerado como una micobacteria atpica que infecta predominantemente
a pollos, palomas y otras aves. La infeccin en el humano ocurre casi exclusivamente en pacientes con SIDA con cuentas de linfocitos CD4 por debajo de 100,
y generalmente es un problema ya en casos muy avanzados.
La infeccin se presenta como fiebre, prdida de peso, desgaste fsico, sntomas por dems inespecficos y que pueden confundirse con otros oportunistas.
La elevacin de la fosfatasa alcalina puede ser un dato que oriente al diagnstico
y este aumento se debe al parecer a un proceso similar a la hepatitis granulomatosa.
119
El diagnstico depende del aislamiento del agente ya sea por hemocultivos especiales para micobacterias o bien por cultivo de tejido (mdula sea, hgado,
ganglios linfticos, etc.).
El tratamiento es complejo, ya que estos microorganismos son resistentes a los
antifmicos comunes. La combinacin de macrlidos como azitromicina y claritromicina con rifabutina y etambutol ha dado los mejores resultados.
Citomegalovirus
La infeccin viral por citomegalovirus (CMV) ocurre en forma tarda en los pacientes con VIH, habitualmente en aquellos con cuentas de linfocitos CD4 menores de 50, constituyendo la reactivacin de una infeccin latente. La primoinfeccin por citomegalovirus es comn en la poblacin general (hasta 75% de los
jvenes poseen anticuerpos para CMV). Sin embargo, la reactivacin en pacientes con SIDA tiene ciertos aspectos particulares. La afeccin pulmonar es poco
comn, contrario a lo que ocurre con pacientes trasplantados. La forma habitual
en pacientes con SIDA es una coriorretinitis rpidamente progresiva con riesgo
elevado de ceguera. Algunas otras manifestaciones pueden ser esofagitis, colitis,
encefalitis y polirradiculoneuropata.
El diagnstico depende del aislamiento del virus o de la presencia de antgenos
en sangre. La coriorretinitis es una entidad clnica tan caracterstica que aquel paciente que presente datos en el estudio retiniano sugestivos de infeccin por CMV
deber iniciar tratamiento aunque estn pendientes los resultados de cultivos y
antigenemia.
El tratamiento consiste en el uso de ganciclovir o foscarnet por va intravenosa
o de vanganciclovir por va oral. El uso de antirretrovirales de alta eficacia ha logrado disminuir en forma importante la aparicin de retinitis por CMV; sin embargo, el inicio del tratamiento antiviral puede asociarse a un sndrome de reconstitucin inmunitaria con datos clnicos similares a los de una infeccin activa.
Toxoplasmosis
La infeccin por el protozoario Toxoplasma gondii es comn en adultos sanos y
su frecuencia vara de 3 a 75% en diferentes poblaciones. La presencia de toxoplasmosis en pacientes con SIDA ocurre habitualmente en individuos con menos
de 200 linfocitos CD4 y con una caracterstica predileccin por afectar el sistema
nervioso central, principalmente a nivel de los ganglios basales, donde suele producir mltiples abscesos.
Las manifestaciones pueden variar desde crisis convulsivas hasta alteracin
del estado de alerta por aumento de la presin intracraneana. El diagnstico habi-
120
(Captulo 7)
tualmente se establece por imagen, ya que el riesgo de biopsia a nivel del SNC
es alto. Se ha recomendado que los pacientes con mltiples lesiones a nivel cerebral reciban tratamiento para toxoplasmosis y se restrinja la biopsia para casos
en donde slo exista una lesin, lo cual apoyara la posibilidad de linfoma primario del SNC.
El tratamiento consiste en el uso de pirimetamina ms sulfadiazina; desafortunadamente esta ltima no est disponible en Mxico, por lo que se utiliza la combinacin de pirimetamina con clindamicina.
Criptococosis
La criptococosis menngea es una de las infecciones oportunistas ms frecuentes
del paciente con SIDA, constituyendo la segunda micosis ms frecuente en estos
pacientes, slo despus de la candidiasis, y la principal causa de meningitis.
La infeccin se adquiere por va respiratoria y en la mayora de los casos se
origina por la exposicin a aves que eliminan en las heces al hongo que posteriormente es inhalado por el humano.
La infeccin se presenta como meningitis asptica con presencia de los microorganismos que suelen observarse al teirse el lquido cefalorraqudeo con tinta
china. Debido a la pared del hongo, el frotis resulta altamente caracterstico y el
diagnstico puede establecerse rpidamente. En algunos casos se requieren pruebas complementarias, como la presencia del antgeno por mtodo de ltex o bien
el cultivo.
El tratamiento debe iniciarse cuanto antes, ya que el paciente puede evolucionar rpidamente a deterioro del estado de alerta y coma. Se recomienda iniciar
con anfotericina B por dos semanas, seguidas del uso de fluconazol en altas dosis
por seis semanas ms. El uso de nuevos tratamientos antirretrovirales ha disminuido la frecuencia de la enfermedad y ha permitido que pacientes con historia
de esta infeccin puedan, una vez mejorado su estado inmunitario, suspender los
antifngicos que antes estaban indicados para toda la vida.
Cryptosporidium
El Cryptosporidium es un parsito habitualmente inocuo que puede afectar a vacas, ovejas y humanos, provocando dao del epitelio columnar del intestino delgado y causando diarrea y malabsorcin. Es un patgeno muy comn en pases
subdesarrollados, seguramente por los problemas de higiene de estos sitios.
Los pacientes sufren malabsorcin y diarrea, lo cual agrava el desgaste habitual del SIDA. El diagnstico se establece al identificar a los parsitos con tincio-
121
Micosis endmicas
Una caracterstica del SIDA es la presentacin de infecciones oportunistas que
dependen incluso del rea geogrfica; tal es el caso de las micosis endmicas.
Estos hongos varan de acuerdo con las condiciones climticas y geogrficas, de
tal forma que en zonas desrticas como Sonora, California y Arizona la frecuencia de coccidioidomicosis es muy alta. En otras reas, como el sur de Mxico, la
frecuencia de histoplasmosis supera en mucho a la de otros hongos. Por esta razn,
ser importante conocer la prevalencia de diferentes agentes que en condiciones
habituales podran no producir infeccin, aunque cuando son expuestos a individuos con inmunocompromiso desarrollan formas serias y no pocas veces fatales
de la enfermedad. La histoplasmosis se presenta como un sndrome de respuesta
inflamatoria sistmica que puede incluso llevar a estado de choque. La presencia
de levaduras en los leucocitos puede brindar un diagnstico temprano. El uso del
antgeno en orina ha sido documentado como una prueba de alta sensibilidad y
especificidad.
La infeccin por Coccidioides immitis puede ser ms atpica y manifestarse
como problema pulmonar, seo y menngeo. En este ltimo caso la enfermedad
es grave y las alternativas teraputicas son pocas. Incluso se ha recomendado el
uso de anfotericina B en forma intratecal.
Tratamiento antirretroviral
La terapia antirretroviral ha modificado la historia natural de la enfermedad, de
tal forma que la sobrevida y la calidad de vida se han visto mejoradas en forma
notable. Este cambio no ha sido inocuo; la necesidad de contar con medicamentos
eficaces ha dado lugar a la aprobacin de medicamentos en forma ms temprana,
lo que en muchas ocasiones ha provocado el conocimiento de efectos colaterales
ya en el proceso del uso clnico de estos medicamentos.
El tratamiento actual es complicado y, a pesar de que se cuenta con guas internacionales y nacionales, se recomienda que lo indique un especialista familiarizado con los medicamentos. A continuacin se resumirn las diferentes clases de
antirretrovirales y se darn algunas sugerencias en cuanto a su uso (cuadro 77).
Nuclesidos inhibidores de la transcriptasa reversa (NITR)
ste fue el primer grupo de medicamentos que se utiliz y es el ms extenso. En
1986 se aprob el uso de zidovudina (AZT) para el tratamiento de la infeccin
122
(Captulo 7)
NNRT
Nevirapina
Efavirenz
Inhibidores de fusin
T20 (enfuvertide)
Inhibidores de CCR4
Inhibidores de proteasa
Indinavir
Saquinavir
Lopinavir
Atazanavir
Fosamprenavir
Tipranavir
Darunavir
Inhibidores de integrasa
123
clula resulte infectada. Desafortunadamente, la va de administracin es parenteral (subcutnea), lo que complica el apego a largo plazo. Sin embargo, ha dado
paso a una nueva rea de investigacin donde seguramente se desarrollarn nuevos medicamentos.
El tratamiento del paciente con infeccin por VIH es complejo y deber ser indicado por un mdico familiarizado con las interacciones, los efectos colaterales
y las mutaciones virales que provocan los medicamentos. Las siguientes son recomendaciones bsicas en el uso de estos medicamentos:
1. El tratamiento debe consistir en la combinacin de tres o ms medicamentos.
2. El primer tratamiento es de suma importancia, ya que la respuesta a tratamientos subsecuentes no es tan buena como en el primer esquema.
3. El aumento en la resistencia primaria (transmisin de cepas virales que ya
tienen mutaciones) ha motivado el uso de pruebas de resistencia antes de
iniciar el primer esquema.
4. Por lo general, los cambios de esquema debern incluir la modificacin de
varios medicamentos y no solamente de uno.
5. Se deber monitorear la respuesta con conteos de linfocitos CD4 y medicin de la carga viral.
6. La meta de todo tratamiento es mantener al paciente con mediciones de carga viral en las que no se detecte el virus.
7. Se debe insistir en la necesidad de que el paciente mantenga un estricto apego al tratamiento.
REFERENCIAS
Debido a los cambios continuos en el tratamiento, a continuacin se indican diferentes pginas de Internet en donde se mantiene una actualizacin constante.
124
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
www.cdcnpin.org.
www.unaids.com.
www.pedaids.org.
www.care.org/HIVAIDS.
www.AidsResearch.org.
www.clinicalcareoptions.com.
www.salud.gob.mx/conasida.
www.cdc.gov/hiv.
www.aidsallaince.org.
www.newsmedical.net.
(Captulo 7)
8
Conceptos recientes de las
hepatitis virales
CONSIDERACIONES GENERALES
Los sntomas de una hepatitis viral aguda son muy inespecficos e incluyen malestar, fatiga, nusea, anorexia y artralgias; la fiebre por lo general es de bajo gra125
126
(Captulo 8)
HEPATITIS A
El VHA se describi por primera vez en 1973 y varios aos ms tarde se logr
el desarrollo de vacunas eficaces para prevenir su infeccin; lo anterior ha disminuido la prevalencia de esta infeccin a nivel mundial. Si bien la hepatitis A es
considerada una enfermedad benigna, ya que la mayora de los pacientes que se
infectan se recuperan en forma absoluta, la evolucin de la infeccin depende de
ciertas condiciones del husped, como la edad y el estado funcional del hgado,
as como de otras comorbilidades, de manera que la hepatitis fulminante es ms
frecuente en adultos y ancianos, as como en personas con alguna otra hepatopata.
127
El VHA es un RNA virus que pertenece a la familia de los picornavirus. Existen cuatro genotipos distintos de VHA; sin embargo, hay un solo serotipo suficiente para que la inmunidad adquirida evite la infeccin por cualquier genotipo
del VHA. La principal forma de transmisin es por va fecaloral a travs de la
ingesta de alimentos contaminados (p. ej. mariscos) o agua.
El periodo de incubacin va de dos a seis semanas; se ha descrito la transmisin parenteral, pero es muy rara. La infeccin se asocia a condiciones socioeconmicas pobres, por lo que llega a ser endmica en pases tercermundistas como
el nuestro.
En Mxico, la seroprevalencia de anticuerpos contra el VHA segn el grupo
etario es la siguiente: de 1 a 5 aos de edad, 40%; de 6 a 10 aos, 69%; de 11 a
15 aos, 88%; de 16 a 20 aos, 93%; de 21 a 30 aos, 97%, y de 31 a 40 aos,
100%. En cuanto a lo anterior, es importante mencionar que la seroprevalencia
del VHA es distinta en las clases socioeconmicas media y alta, lo que refleja una
relacin directa entre la transmisin de la enfermedad y las condiciones sanitarias. La presencia de anticuerpos a nivel srico protege contra nuevas infecciones
por VHA.
El dao heptico se da por una respuesta celular citotxica del husped; los
cambios necroinflamatorios son prominentes en el rea periportal y se acompaan de abundantes clulas plasmticas. En los adultos predominantemente, la colestasis centrilobulillar puede ser muy severa.
La mayora de las hepatitis A agudas son asintomticas (particularmente en
nios) o cursan con sntomas muy inespecficos. Cuando clnicamente son aparentes, el paciente se presenta ictrico, con malestar general y fatiga. Aunque es
un caso raro, una hepatitis aguda por VHA puede presentarse con un patrn colestsico.
El diagnstico de infeccin por VHA aguda se hace a travs de la medicin
de anticuerpos IgM, y la exposicin previa al virus se demuestra a travs de anticuerpos del tipo IgG. Los anticuerpos IgM pueden persistir a nivel srico por 6
a 12 meses, por lo que su presencia ms alteracin de transaminasas no siempre
indica infeccin por VHA aguda, ya que puede reflejar una hepatitis A previa
(hasta un ao antes).
La hepatitis colestsica puede ocurrir como una variante de la hepatitis A aguda. Se ha sugerido que en personas genticamente predispuestas, el VHA puede
funcionar como un desencadenante de hepatitis autoinmunitaria.
En ocasiones se ha reportado un curso recurrente de hepatitis A, de manera que
los individuos permanecen sintomticos durante seis meses o ms; este curso por
lo general es benigno y remite completamente despus de algn tiempo. En forma
rara (< 1% de los casos), el curso de una hepatitis aguda por VHA puede ser fulminante con la presencia de encefalopata y coagulopata, por lo que en este grupo
en particular siempre debe plantearse el trasplante. En los ancianos, este curso
128
(Captulo 8)
con encefalopata conlleva una mortalidad de hasta 80% de los casos, cosa contraria a lo que ocurre en gente joven, en quienes el pronstico es mejor. La mortalidad en general de una infeccin por VHA es baja (0.1%), aunque en pacientes
con hepatopata crnica la superinfeccin con VHA aumenta la mortalidad. El
VHA nunca produce una hepatitis crnica.
El tratamiento es meramente de soporte y consiste en reposo. La mayora de
los casos no requieren hospitalizacin, la cual se indica en pacientes de edad
avanzada, comorbilidades de base que aumenten la morbimortalidad o la presencia de hepatopata crnica, malnutricin, embarazo, tratamiento inmunosupresor, medicamentos hepatotxicos, intolerancia a la VO por vmito, y cuando por
clnica y laboratorio haya datos sugestivos de hepatitis fulminante.
Como medidas de prevencin, en primer lugar est la mejora de condiciones
higinicas, y hoy en da existe una vacuna para el VHA que proporciona inmunidad permanente. En uno de los primeros estudios en los que se evalu la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna, Keeffe y col. informaron que la seroconversin despus de dos dosis de vacuna (cero y seis meses) fue de 98% en sujetos
sanos, de 95% en pacientes con hepatitis crnica por VHB o VHC y de 94% en
enfermos con hepatopatas crnicas no virales. La nica diferencia entre los sujetos sanos y los que tenan hepatopata fue una menor concentracin de anticuerpos en los segundos. Estudios ms detallados han establecido que la inmunogenicidad de la vacuna se relaciona con el grado de deterioro funcional del hgado,
de manera que, cuanto ms avanzada sea la hepatopata, menor ser la respuesta
inmunitaria de la vacuna y, por ende, la utilidad para prevenir la infeccin.
Lo anterior lo demostraron Argueda y col., quienes observaron la seroconversin posterior a la aplicacin de la vacuna contra el VHA despus de un esquema
convencional en dos grupos de pacientes: un grupo con hepatopata temprana
(hepatitis crnica o cirrosis Child A) y otro grupo con hepatopata avanzada (cirrosis en estadio Child B o C). Despus de la primera dosis de vacuna, en 71%
de los pacientes con hepatopata temprana hubo seroconversin, en tanto que en
los pacientes con hepatopata avanzada slo 37% desarrollaron inmunidad; esta
diferencia se mantuvo luego de terminar el esquema de vacunacin, ya que en los
pacientes del primer grupo hubo seroconversin en 98% y en el segundo grupo
slo en 66% (p < 0.05). Es claro entonces, que para obtener ttulos de proteccin
contra el VHA, la vacuna debe aplicarse en estadios tempranos de la enfermedad
heptica.
Las indicaciones para la aplicacin de la vacuna son las siguientes:
S Personas que viven o viajan a lugares con una alta incidencia de infeccin
por VHA (pases del Tercer Mundo).
S Homosexuales.
S Drogadictos.
129
HEPATITIS B
El virus de la hepatitis B (VHB) es un DNA virus que se transmite por va sangunea, va sexual o va maternofetal (transmisin vertical). Existen cuatro regiones en el DNA del VHB que son importantes para la sntesis de cuatro protenas:
1. Antgeno de superficie del VHB (AgsVHB).
2. Antgeno core del VHB (AgcVHB).
3. DNA polimerasa, que cataliza varios pasos en la replicacin viral y el ensamblaje.
4. Protena X, que parece intervenir en el aumento de la replicacin de otros
virus, como el VIH.
Cuando el AgsVHB est en el suero indica infeccin; el AgcVHB no se excreta
hacia el suero, sino que se expresa en la superficie del hepatocito y funciona como
blanco de la respuesta inmunitaria que monta el husped, desempeando un papel
importante en la patognesis del dao heptico producido por el VHB. El antgeno e (AgeVHB) es la forma secretora del AgcVHB cuya presencia indica replicacin viral activa y por lo tanto mayor infectividad. Dentro del DNA del VHB
existe una regin C que tiene dos genes de transcripcin importantes (precore y
130
(Captulo 8)
core) que dan lugar a dos productos proteicos (AgcVHB y AgeVHB). Estos pptidos son estructuralmente parecidos. Los antiAgcVHB aparecen al inicio cuando la hepatitis se manifiesta clnicamente y puede ser el nico marcador detectable entre la desaparicin del AgsVHB y la aparicin de antiAgsVHB. El
AgeVHB por lo general aparece en el momento pico de los sntomas y en combinacin con el AgsVHB implica replicacin viral.
Los mecanismos inmunitarios del husped incluyen la produccin de anticuerpos como los antiAgsVHB; sin embargo, estos anticuerpos slo neutralizan los
virus extracelulares. Una vez que el VHB ha entrado en la clula, estos anticuerpos no dan proteccin. El dao producido por la infeccin del VHB se debe en
su mayora a la respuesta inmunitaria del husped. La respuesta celular (linfocitos T citotxicos) montada contra el AgcVHB que est en el hepatocito es la causa
primaria de dao celular, produciendo la lisis del hepatocito infectado y por lo
tanto hepatitis.
Las consecuencias clnicas de la infeccin por VHB dependen entonces de un
balance entre el comportamiento viral y el sistema inmunitario del husped; en
el caso de una infeccin aguda por VHB, si la respuesta inmunitaria empieza
cuando slo hay algunos hepatocitos infectados, entonces la infeccin se resolver sin dejar sntomas; si la respuesta inmunitaria empieza a ser efectiva una vez
que un gran nmero de hepatocitos han sido infectados, la infeccin llevar a una
hepatitis sintomtica. Cuando la infeccin es adquirida en forma vertical, el neonato tiene un sistema inmunitario inmaduro y por lo tanto es incapaz de montar
una respuesta adecuada, lo que lleva a un estado de tolerancia viral caracterizado
por portadores asintomticos. En el caso de una infeccin crnica por VHB, la
respuesta humoral es insuficiente para controlar la infeccin, como ocurre en 3
a 8% de los adultos.
Las variantes virales que no tienen el AgeVHB son el resultado de una mutacin en la regin precore con falla en la sntesis de AgeVHB aunque tienen replicacin viral activa. Estas mutantes han sido asociadas con hepatitis fulminantes
e infecciones crnicas ms agresivas.
La infeccin crnica del VHB est asociada fuertemente con el desarrollo de
hepatocarcinoma (HCC). Para lo anterior se requiere la integracin viral al genoma del husped. Contribuyen a la patognesis del HCC el recambio celular
asociado con la inflamacin crnica, as como otros cofactores ambientales como
aflatoxinas y alcohol.
Prevalencia y epidemiologa
Se estima que 350 millones de personas a nivel mundial padecen una infeccin
crnica por VHB. La prevalencia global de personas con AgsVHB vara de pas
131
a pas, de manera que puede hablarse de una incidencia alta (> 8%), intermedia
(2 a 7%) o baja (< 2%).
Existen ocho genotipos del VHB, etiquetados de la A a la H; en EUA, el genotipo de mayor prevalencia es el A, con 35% de casos, y le siguen el C (31%), el
B (22%), el D (10%) y los tipos E y G (2%). Datos recientes sugieren que el genotipo puede tener un papel importante en la progresin de la enfermedad y en la
respuesta al tratamiento con interfern.
Estudios en Asia encontraron que el genotipo B se asocia con una seroconversin del AgeVHB ms temprana, necroinflamacin heptica menos activa, progresin hacia cirrosis ms lenta y una menor incidencia de HCC en relacin al
genotipo C.
Otros estudios que usaron el tratamiento IFNa y otro estudio con IFNa pegilado mostraron que pacientes con genotipo A y B tuvieron mayor rango de seroconversin para AgeVHB, comparado con los genotipos C y D. No se ha observado ninguna diferencia en la respuesta cuando se usan los anlogos de nucletidos
en los diferentes genotipos; por lo tanto, se necesita mayor investigacin para
observar la relacin que existe entre los diferentes genotipos y la respuesta al tratamiento actual para la hepatitis B crnica.
Existe la coinfeccin del VHB con otros virus, entre los cuales destacan el
VHC, el VHD y el VIH. La coinfeccin con el VHC se estima entre 10 y 15%
en los pacientes con hepatitis B crnica y es ms comn entre los usuarios de drogas IV. La coinfeccin entre estos dos virus puede acortar la duracin de antigenemia y disminuir la concentracin de aminotransferasas en relacin a una sola
infeccin por VHB aguda. Sin embargo, aumenta el riesgo de desarrollar una hepatitis fulminante, cirrosis y HCC, comparado con pacientes infectados con un
solo virus.
El VHD es un virus satlite que depende del VHB para producir sus protenas;
de ste se hablar ms adelante.1
Por ltimo, se ha observado que hasta 6 a 13% de pacientes con VIH estn coinfectados con VHB; estos pacientes tienden a tener niveles ms altos de DNA
del VHB, menor incidencia de seroconversin espontnea de AgeVHB, mayor
lesin heptica y mayor rango de mortalidad por hepatopata. Adems, episodios
ms severos de hepatitis pueden ocurrir en la coinfeccin de VIH y VHB con niveles de CD4 bajos, que experimentan una reconstitucin inmunitaria despus
de haberse iniciado el tratamiento con terapia retroviral efectiva (HAART). La
elevacin de transaminasas en pacientes coinfectados puede producirse por otros
factores diferentes al VHB, como HAART, u otras infecciones oportunistas,
como CMV y MAC, entre otros. Algunos pacientes con VIH tienen anticuerpos
anticore VHB sin tener AgsVHB; sin embargo, en estos pacientes estn presentes
los niveles de DNA y la inflamacin por biopsia, por lo que el escrutinio deber
ser con ambos marcadores (anticore y AgsVHB). Los pacientes con marcadores
132
(Captulo 8)
Clnica
El periodo de incubacin va de seis semanas a seis meses. En la fase prodrmica,
hasta 5 a 10% de los que adquieren el virus presentan un sndrome parecido a la
enfermedad del suero con artralgias, rash, angioedema y a veces proteinuria y
hematuria. En los nios la hepatitis B es rara, pero puede presentarse como una
hepatitis anictrica asociada con rash papular en cara, nalgas y extremidades. La
presencia de antiAgcVHB suele asociarse con fatiga, ictericia y elevacin de
transaminasas.
En la historia natural del VHB, 90% de los adultos con infeccin aguda por
el VHB tienen un curso favorable y se recuperan por completo. El rango de mortalidad es bajo (0.1% de los casos), pero aumenta con la edad y otras comorbilidades. El riesgo de cronicidad se asocia con la edad de adquisicin: > 90% de los
recin nacidos, 50% en la infancia temprana, 5% en los adultos inmunocompetentes y > 50% en los inmunocomprometidos, como trasplantados, los que tienen
VIH, neoplasias hematolgicas, etc.
En la historia natural de la hepatitis la falla heptica fulminante ocurre en 0.1
a 0.5%; sin embargo, de los pacientes que desarrollan hepatitis fulminante de origen viral, el VHB es la causa de 50% de los casos, y esta condicin se asocia con
una alta mortalidad. Los portadores crnicos parecen ser inmunitariamente tolerantes al virus y se ha observado en ellos un buen pronstico.
En aquellos que desarrollan hepatitis crnica, la incidencia anual de HCC es
de 0.5 a 0.8% y en los cirrticos de 1.5 a 6.6%.
Diagnstico
El diagnstico de la infeccin por VHB se hace demostrando la presencia de
AgsVHB; una infeccin aguda o crnica se distingue por la presencia de anticuerpos IgM o IgG que van contra el AgcVHB. Una infeccin aguda del VHB en ausencia de AgsVHB, pero con antiAgcVHB IgM, es tericamente posible, aunque
rara, y se le llama periodo de ventana. El AgeVHB (como ya se ha mencionado)
indica replicacin viral. Los antiAgeVHB se presentan entonces cuando la infeccin est inactiva o no es replicativa. Las mutantes en la regin precore son altamente replicativas y se detectan con PCR para DNA del VHB, pero sin AgeVHB.
Si se encuentra slo antiAgsVHB, indican vacunacin con adquisicin de inmunidad. Cuando hay antiAgsVHB y antiAgcVHB IgG, indican historia de infec-
133
cin por VHB que se resolvi. La presencia de solamente antiAgcVHB puede representar lo siguiente: infeccin activa, infeccin previa por VHB o un falso
positivo. La presencia de antiAgcVHB IgM indica infeccin aguda y a veces se
asocia con exacerbacin de una infeccin crnica.
Tratamiento
Los criterios actuales para decidir el tratamiento en un paciente con infeccin por
VHB son los siguientes:
134
(Captulo 8)
Prdida del
DNA
Prdida del
AgeVHB
Seroconversin AgeVHB
Prdida del
AgsVHB
Normalizacin
ALT
Mejora histolgica
Duracin de
respuesta
IFN
a (1)
Lamivudina (2)
Adefovir (3)
Entecavir (4)
Telbivudina (5)
IFNPeg
a (6)
IFNPega +
lamivudina (7)
37%
40 a 44%
21%
67%
60%
25%
69%
33%
17 a 32%
24%
22%
26%
30/34%*
27/28%*
18%
16 a 21%
12%
21%
22%
27/32%*
24/27%*
7.8%
< 1%
2%
3%
3%
23%
41 a 75%
48%
68%
77%
39%
46%
49 a 56%
53%
72%
65%
38% $
41% $
80 a
90%
50 a 80%
90%
69%
80%
(1) 5 MU/da o 10 MU tres veces por semana durante 12 a 24 semanas; (2) 100 mg/da por 48 a
52 semanas; (3) 10 mg/da por 48 semanas; (4) 0.5 mg/da por 48 semanas; (5) 600 mg/da por
52 semanas; (6) 180 mg/semana por 48 semanas; (7) 180 mg/semana + 100 mg/da por 48 semanas; * Respuestas en la semana 48/semana 72 (24 semanas despus de haber interrumpido el
tratamiento); $ Biopsias postratamiento obtenidas en la semana 72.
135
Resistencia
farmacolgica
Costo****
IFNa
Lamivudina
Adefovir
Entecavir
Telbivudina
No indicado
No indicado
No indicado
No indicado
No indicado
Indicado
Indicado*
Indicado
Indicado
Indicado*
Indicado
Indicado*
Indicado
Indicado
Indicado*
4 a 12
meses
1 ao
1 o > aos**
1 o > aos**
1 o > aos**
1 o > aos**
> 1 ao
> 1 ao
> 1 ao
> 1 ao
Subcutnea
Muchos
Oral
Oral
Oral
Oral
Bastante
tolerable
Potencialmente
nefrotxico
Ninguna el
primer ao
29% al
quinto ao
Intermedio
Bastante
tolerable
Bastante
tolerable
< 1% al
segundo
ao***
25% por
ms de
dos aos
Alto
Intermedio
20% primer ao
70% al quinto
ao
Alto
Bajo
136
(Captulo 8)
VHB DNA
(PCR)
> 20 000 UI/
mL
L
ALT
2 veces o
< sobre
b ell
valor normal
> 2 veces
sobre el
valor
l normal
Estrategia de tratamiento
El tratamiento actual es poco eficaz
Observa, considera tratamiento cuando la ALT comienza a elevarse
Considera biopsia en personas > 40 aos de edad,
ALT persistentemente alta hasta dos veces el valor
o con historia familiar de HCC
Considera tratamiento si HVB DNA > 20 000 UI/mL y
si la biopsia muestra inflamacin moderada/severa
o fibrosis significativa
Observa por tres a seis meses y da tratamiento si no se
pierde en forma espontnea el AgeVHB
Considera biopsia previa al tratamiento si la hepatopata est compensada
Da tratamiento inmediato si aparece ictericia o descompensacin clnica
IFNa/PegIFNa, LAM, ADV, ETV o LdT pueden usarse como tratamiento inicial
LAM y LdT no se prefieren por el alto grado de resistencia
La meta del tratamiento seroconversin de AgeVHB
a antiAgeVHB
Duracin del tratamiento:
* IFNa: 16 semanas
* PEGIFNa: 48 semanas
* LAM/ADV/ETV/LdT: mnimo un ao y se continan por al menos seis meses despus de la seroconversin
Los no respondedores a IFNa o los que tienen contraindicacin para su uso: usar ADV/ETV
> 2 000
UI/mL
2 000 o
< UI/mL
> 2 veces
sobre el
valor
l normal
> 2 veces
sobre el
valor normal
Normal
137
VHB DNA
(PCR)
ALT
"
Detectable
Cirrosis
"
Indetectable
Cirrosis
Estrategia de tratamiento
Compensada:
* DNA > 2 000 UI/mL: se trata con LAM/ADV/ETC/
LdT como terapia inicial. LAM y LdT no se prefieren por el alto grado de resistencia
* DNA < 2 000 UI/mL: considera tratamiento si ALT
es elevada
Descompensada: coordina el tratamiento con un centro
de trasplante, LAM (o LdT) + ADV o ETV se prefieren. Refiere a un centro de trasplante
Compensado: observa
Descompensado: refiere a un centro de trasplante
138
(Captulo 8)
La emtricitabina inhibe tanto al VIH como al VHB; sin embargo, slo ha sido
aprobada como tratamiento para VIH, aunque se ha observado que en aquellos
pacientes con AgeVHB positivo hay mejora histolgica, virolgica y bioqumica
con este ltimo en comparacin con el grupo placebo, no as en seroconversin.
El tenofovir es estructuralmente similar al adefovir y est aprobado para el tratamiento del VIH. Hay estudios en pacientes con VIH coinfectados con HVB en
quienes se ha visto mayor supresin virolgica cuando se compar con adefovir.
Resultados similares se han observado en pacientes VIH negativo resistentes a
lamivudina.
Por ltimo, la clevudina ha demostrado tambin que inhibe la replicacin del
VHB en estudios in vitro y en modelos animales. Estudios clnicos han mostrado
que la clevudina en dosis de 30 mg/da por ms de 24 semanas fue bien tolerada.
Una caracterstica importante de la clevudina es una respuesta virolgica sostenida por ms de 24 semanas en algunos pacientes al suspender el tratamiento; sin
embargo, la clevudina no ha mostrado aumentar el rango de seroconversin en
relacin con el grupo placebo.
Poblaciones especiales
Coinfeccin con VHB y VIH
S Los pacientes que cumplen con los criterios para tratamiento de una hepatitis B crnica deben ser tratados. Se debe considerar biopsia en pacientes con
elevacin de ALT una o dos veces por encima del valor normal.
S Los pacientes que no reciben HAART y no la requerirn en un futuro cercano deben tratarse con un tratamiento antiviral que no sea activo contra
VIH, como PegIFNa, adefovir o entecavir.
S Los pacientes en quienes se planee tratamiento para ambos virus (VHB y
VIH) deben recibir tratamiento que sea activo para los dos virus: lamivudina
ms tenofovir o emtricitabina ms tenofovir son los esquemas de eleccin.
S Los pacientes que ya tienen HAART y no incluyen ningn antiviral activo
para VHB deben ser tratados con PegIFNa, adefovir o entecavir.
S Pacientes con resistencia a lamivudina debe agregarse tenofovir o adefovir.
S Cuando se decida cambiar el rgimen de HAART, los frmacos que son
efectivos para HVB no deben descontinuarse sin sustituir otro frmaco que
tenga actividad contra el VHB, a menos que el paciente haya logrado la seroconversin y completado un curso adecuado de consolidacin.
Coinfeccin con VHB y VHD
La meta primaria del tratamiento es la supresin de la replicacin del VHD, que
por lo general se acompaa de normalizacin en los niveles de ALT y disminu-
139
cin en la actividad necroinflamatoria en la biopsia heptica. El nico tratamiento aprobado para la hepatitis D crnica es IFNa; en cuanto a la dosis, parece que
la ptima es una dosis alta de IFNa (9 MU tres veces por semana). La mejora
se mantuvo hasta por 10 aos postratamiento con esta dosis. Hay dos estudios recientes que recomiendan el uso de PegIFNa en el tratamiento de la hepatitis D
crnica. Ambos interferones se dan por un ao para obtener efectos benficos.
Coinfeccin con VHB y VHC
Hay muy poca informacin sobre la infeccin con estos dos virus, por lo que por
ahora no se pueden hacer recomendaciones acerca de su tratamiento.
Recomendaciones para el tratamiento de portadores de hepatitis
B que requieren tratamiento inmunosupresor o citotxico
S A los pacientes de alto riesgo para adquisicin de VHB se les debe hacer
la prueba para AgsVHB antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor.
S El tratamiento profilctico antiviral se recomienda para los portadores de
HVB al inicio de la quimioterapia o del tratamiento inmunosupresor. Los
pacientes con DNA del VHB < 2 000 UI/mL deben continuar tratamiento
por seis meses despus de completar la quimioterapia o el tratamiento inmunosupresor. Los pacientes con valores de DNA > 2 000 UI/mL deben
continuar tratamiento hasta que se alcancen las metas de tratamiento como
en los pacientes inmunocompetentes. Puede usarse lamivudina o telbivudina si el tiempo de duracin anticipado es corto (< 1 ao). Se prefiere adefovir o entecavir si se anticipa un tratamiento > 1 ao. El entecavir tiene un
inicio de accin ms rpido que el adefovir y puede ser ms apropiado en
esta situacin. Debe evitarse IFNa por el efecto txico medular.
Recomendaciones para el tratamiento
de pacientes con hepatitis B aguda sintomtica
S Slo est indicado el tratamiento para pacientes con hepatitis B fulminante
y en aquellos con hepatitis B severa (III).
S Se prefieren lamivudina, telbivudina y entecavir (II3).
S El tratamiento debe continuarse hasta que el AgsVHB se depure, o indefinidamente en quienes se sometan a un trasplante heptico.
S Est contraindicado IFNa.
HEPATITIS C
La infeccin por VHC es un problema de salud importante y la causa ms frecuente de hepatopata crnica a nivel mundial. En EUA, los Centros para el Con-
140
(Captulo 8)
Diagnstico
S A los pacientes de alto riesgo para adquirir la infeccin por el VHC se les
deben medir anticuerpos para el mismo.
141
S Se debe pedir PCR para RNA del VHC a los siguientes pacientes:
a. Los que tienen anticuerpos positivos para VHC.
b. A los que se consideran candidatos para tratamiento antiviral se les debe
pedir PCR cuantitativo.
c. Los que tienen hepatopata inexplicable, cuyo test de anticuerpos para
VHC fue negativo, y quienes estn inmunocomprometidos o se sospecha
que tienen infeccin aguda por VHC.
S Se debe determinar el genotipo del VHC en todo paciente infectado antes
de iniciar tratamiento, para determinar la duracin del mismo y la probabilidad de respuesta.
S Sin importar los niveles de ALT, se debe realizar una biopsia heptica cuando se espera que el resultado influir en el inicio o no del tratamiento; sin
embargo, sta no es obligatoria para iniciar el tratamiento.
S Debe obtenerse una biopsia heptica con fines pronsticos.
Tratamiento
Para decidir a quines se les va a dar tratamiento y a quines no son de utilidad
las siguientes caractersticas:
Caractersticas de las personas en quienes
el tratamiento est ampliamente aceptado
S Mayores de 18 aos de edad.
S Niveles alterados de ALT.
S Biopsia heptica con hepatitis crnica con fibrosis significativa (ms que
fibrosis portal: puntaje metavir igual o > 2; puntaje Isaac w 3).
142
(Captulo 8)
S Enfermedad heptica compensada (bilirrubina total < 1.5 g/dL; INR < 1.5;
albmina > 3.4 g/dL, cuenta plaquetaria > 75 000 y sin evidencia de encefalopata heptica o ascitis).
S ndices bioqumicos aceptables (HB > 13 h/dL para hombre y > 12 para mujeres; neutrfilos > 1 500; creatinina < 1.5 mg/dL.
S Previamente tratado para la infeccin por VHC.
S Historia de depresin pero actualmente bajo control.
S El paciente debe estar de acuerdo en tratarse y absorber todos los requerimientos necesarios.
Caractersticas de personas en quienes
el tratamiento est contraindicado actualmente
S Depresin mayor no controlada.
S Receptores de trasplante renal, cardiaco o pulmonar.
S Hepatitis autoinmunitaria u otra condicin que se exacerbe con el uso de
IFN y rivabirina.
S Hipertiroidismo no controlado.
S Embarazo o mujer frtil que no pueda o no quiera usar mtodos de planificacin familiar.
S Enfermedad actual severa, como hipertensin severa, falla cardiaca, coronariopata significativa, diabetes descontrolada, EPOC.
S Paciente menor de tres aos de edad.
S Hipersensibilidad conocida a frmacos usados para el tratamiento de VHC.
Caractersticas de personas en quienes
debe individualizarse el tratamiento
S Valor de ALT persistentemente normal.
S Falla a tratamiento previo (no respondieron o recayeron) que consisti en
interfern solo o en combinacin con rivabirina o interfern pegilado como
monoterapia.
S Drogadictos o alcohlicos, pero que deseen participar en un programa de
rehabilitacin.
S Biopsia heptica con evidencia de fibrosis o ausencia de la misma (puntaje
metavir < 2 o puntaje Isaac < 3).
S Hepatitis C aguda.
S Coinfeccin con VIH.
S Pacientes menores de 18 aos de edad.
S Insuficiencia renal crnica (con o sin hemodilisis).
S Cirrosis descompensada.
143
144
(Captulo 8)
145
146
(Captulo 8)
S Se pueden usar factores estimulantes de crecimiento para anemia (eritropoyetina) y leucopenia (FSCGM), y la dosis usada en pacientes con cirrosis
heptica debe ser baja.
147
148
(Captulo 8)
HEPATITIS E
La hepatitis E fue identificada por primera vez en 1980 en la India. El genoma
del VHE fue clonado en 1990. La infeccin por el virus de la hepatitis E es una
causa importante de hepatitis viral en brotes epidmicos y en casos espordicos
en pases tropicales y subtropicales. Los adultos jvenes son los principalmente
afectados y la manifestacin clnica es hepatitis leve autolimitada en la mayora
de los casos; sin embargo, en mujeres embarazadas el curso clnico es grave, con
riesgo elevado de parto pretrmino y alta mortalidad.
El VHE es una partcula icosadrica no encapsulada; el genoma del VHE consiste en una molcula de RNA. Hasta ahora existen cuatro genotipos reconocidos
del VHE: el genotipo mexicano, el genotipo asitico y otros dos identificados en
EUA, el genotipo US1 y el genotipo US2.
La infeccin por el VHE es endmica en Mxico, la India, Asia Central, el sureste de Asia y frica. En esos lugares, la hepatitis E aguda tiene predominio en
adultos jvenes (de 15 a 40 aos de edad). Los varones son afectados con mayor
frecuencia; no obstante, los brotes epidmicos se caracterizan por afectar a mujeres embarazadas, poblacin en la que la tasa de mortalidad es muy elevada (de
15 a 25% de los casos), en particular en quienes cursan el segundo o el tercer trimestre del embarazo.
El contagio ocurre por la va fecaloral, principalmente al ingerir agua contaminada. Los brotes epidmicos ocurren despus de la poca de lluvias, cuando
es posible que los depsitos de agua se contaminen, durante veranos muy clidos
149
cuando el flujo de los ros y otras corrientes disminuye o bien cuando existen condiciones que permiten la contaminacin fecal del agua aumentando el riesgo de
infeccin.
Recientemente se inform de transmisin del VHE por transfusin de sangre
en una zona no endmica; el anlisis molecular entre el receptor y el donador
mostr que el virus aislado era idntico.
Los estudios disponibles para el diagnstico de la hepatitis E son pruebas serolgicas para identificacin de anticuerpos antiVHE IgG o IgM, y la deteccin del
virus en suero o heces mediante PCR. El antiVHE IgM aparece durante la fase
temprana de la enfermedad y desaparece en el curso de cuatro a cinco meses. Los
antiVHE IgG pueden detectarse en el suero desde pocos das despus de los anticuerpos IgM hasta cuatro a cinco aos despus.
El periodo de incubacin del VHE es de 2 a 10 das y posteriormente puede
manifestarse de la siguiente manera:
S Infeccin asintomtica.
S Hepatitis anictrica.
S Hepatitis ictrica, que es la forma ms comn de las manifestaciones asociadas con el VHE; la enfermedad se autolimita con duracin de una a cuatro semanas. Algunos pacientes desarrollan la forma colestsica con un curso
ms prolongado, de dos a seis meses, y que se resuelve de manera espontnea.
S Falla heptica fulminante, que es ms comn en las mujeres embarazadas
VIRUS TT
Hacia finales de 1990 se aisl un virus DNA de cadena simple no encapsulado
del suero de un paciente con hepatitis no AE al que se le dio el nombre de virus
TT (VTT). Inicialmente se consider como agente causal de hepatitis aguda y
crnica; sin embargo, en diferentes estudios no se encontr una asociacin entre
la infeccin por VTT y el dao heptico. Se descubri que la prevalencia de infeccin por el VTT es similar en la poblacin general, en pacientes con hepatitis no
AE y en individuos con hepatitis aguda de etiologa definida; en este ltimo caso
la infeccin por VTT no modific la historia natural de la hepatitis. En la actualidad no existe evidencia del efecto patognico del VTT como causa de hepatitis
aguda o crnica.
150
(Captulo 8)
REFERENCIAS
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45(2):507539.
2. Strader D, Wright T, Thomas D et al.: AASLD practice guidelines. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C. Hepatology 2005;39(4):11471171.
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ed. New York, McGrawHill, 2003:548560.
6. Uribe M, Vargas F: Problemas clnicos en hepatologa. Mxico, Masson Doyma, 2005:1
33.
9
Pancreatitis
Javier Garca Guerrero, Jorge Castan Gonzlez
DEFINICIN
Es un proceso inflamatorio agudo y difuso del pncreas producido por la activacin intraparenquimatosa de enzimas digestivas, con afectacin variable de otros
tejidos regionales, rganos y sistemas.
EPIDEMIOLOGA
La incidencia vara segn criterios diagnsticos y geogrficos, 25 a 50 x 100 000
habitantes/ao, y el registro mdico.
No guarda relacin con raza ni sexo y su incidencia aumenta con la edad. En
la primera dcada: trastornos hereditarios, infeccin, trauma. En hombres predomina la etiologa alcohlica y en mujeres la litiasis biliar.
CLASIFICACIN
En 1992 se realiz en Atlanta el consenso mundial de pancreatitis en el que se
acord clasificar la pancreatitis aguda:
151
152
(Captulo 9)
ETIOLOGA
Sus causas son mltiples, pero 75% de los casos de pancreatitis aguda en el adulto
se deben al consumo de alcohol y coledocolitiasis. Existen otras causas menos
frecuentes, como las enlistadas en el cuadro 91.
PATOGNESIS
El pncreas exocrino produce proenzimas y enzimas digestivas (tripsingeno, fosfolipasa A2, quimiotripsina) que se sintetizan en el retculo endoplsmico y son
trasladadas al aparato de Golgi, y desde all se secretan (en forma separada y sin
permitir el contacto entre ellas) las hidrolasas lisosomales dentro de los lisosomas
(entre ellas la catepsina B).
Las vacuolas de condensacin contienen las enzimas digestivas en forma de
grnulos de zimgeno que luego son liberados a la luz acinar y se fusionan con la
membrana celular. Estos zimgenos normalmente se activan en la luz duodenal,
Metablicas
Infecciosas
Otras
Diurticos
Hipertrigliceridemia
Parotiditis
Sulfas
Azatioprina
cido valproico
Tetraciclinas
Hipercalcemia
Hepatitis viral
EpsteinBarr
CoxsackieB
Mycoplasma
Trauma
Hereditaria
Posquirrgica
Picadura de escorpin
Campylobacter
Pncreas divisum
Idioptica
Metronidazol
Pentamidina
Pancreatitis
153
154
(Captulo 9)
La pancreatitis aguda severa cursa con alteraciones importantes en la esfera metablica debido a que el paciente presenta intolerancia oral, alteracin en la absorcin de nutrientes y estrs hipermetablico, adems de que hay prdida de protenas en el tercer espacio: peritoneal y retroperitoneal.
Pancreatitis
155
MANIFESTACIONES CLNICAS
S Dolor abdominal: en barra, irradiado a espalda, intenso, que disminuye a
la descompresin del tracto gastrointestinal a travs de la aplicacin de sonda nasogstrica (SNG).
S Nusea y vmito: presentes hasta en 90% de los casos y que persisten por
varias horas.
EXAMEN FSICO
Puede haber fiebre, deshidratacin, taquicardia, hipoventilacin, taquipnea, abdomen distendido, ruidos intestinales disminuidos o abolidos, dolor a la palpacin en epigastrio e hipocondrios, signo de GreyTurner, signo de Cullen (1% de
casos, mal pronstico), ictericia (coledocolitiasis), hepatomegalia (alcoholismo), choque y coma.
LABORATORIO
Se observa una leucocitosis, elevacin de la amilasa, que es una enzima inespecfica, ya que existen otras muchas patologas en donde tambin se eleva. Para efectos de diagnstico en pancreatitis aguda se acepta una elevacin de amilasa mayor de tres veces el valor del lmite superior de la normalidad.
156
(Captulo 9)
El valor diagnstico de la amilasa se incrementa si se mide la isoenzima pancretica, cuya sensibilidad es de 92% y su especificidad de 90%. La elevacin de
la lipasa tiene una sensibilidad alta (80 a 100%). Existen algunos ndices, como
el de lipasa/amilasa, que cuando es mayor de 2 tiene sensibilidad y especificidad
altas en el diagnstico. Asimismo, otros laboratorios importantes incluyen pruebas de funcin heptica, calcio y triglicridos.
IMAGENOLOGA
Radiografa simple de abdomen
Se caracteriza por presencia de signo del asa centinela, que consiste en la distensin por aire de varias asas de intestino delgado proximal (leo intestinal focal);
signo del colon amputado; borramiento de la lnea del psoas izquierdo, leo generalizado.
Radiografa de trax
Se observa elevacin del hemidiafragma, derrame pleural izquierdo, atelectasias
basales e infiltrados.
Ultrasonido
Se puede visualizar un pncreas hipoecoico, aumentado de volumen, litiasis biliar, dilatacin de la va biliar. El gas intestinal obstaculiza su visin. No delimita
Pancreatitis
157
bien el pncreas ni identifica necrosis. Se debe realizar en el momento del ingreso, ms bien para ayudar a determinar la etiologa que para establecer el diagnstico de pancreatitis aguda.
0
1
2
3
4
0
2
4
6
8%
35%
95%
3%
6%
17%
158
(Captulo 9)
Diagnstico
Se requieren la presencia de dos de los siguientes criterios para establecer el diagnstico:
a. Dolor abdominal caracterstico.
b. Aumento de la amilasa o la lipasa (o de ambas) > 3 veces su lmite superior
normal.
c. Hallazgos radiolgicos caractersticos en la TAC abdominal.
Por lo tanto, estos criterios permiten la elevacin de las enzimas pancreticas de
ms de tres veces su valor normal. As, en un paciente con dolor abdominal caracterstico y elevacin de las enzimas pancreticas de menos de tres veces su valor
en el lmite superior normal se debe realizar una TAC de abdomen para confirmar
el diagnstico de pancreatitis aguda. Asimismo, estos criterios permiten el diagnstico de pancreatitis en ausencia de dolor abdominal, como p. ej. en los pacientes con alteracin del estado mental. La severidad de la pancreatitis aguda no se
relaciona con los niveles de las enzimas pancreticas (cuadro 93).
No es necesario medir ambas enzimas pancreticas; la lipasa es preferible, ya
que no se eleva en condiciones de origen extrapancretico, y se encuentra elevada
ms tiempo que la amilasa, lo cual la hace ms sensible y especfica para el diagnstico.
Las mediciones diarias de las enzimas pancreticas despus de haber realizado
el diagnstico de pancreatitis aguda tienen un valor limitado.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Intraabdominales
S lcera pptica perforada.
S Enfermedad del tracto biliar.
Pancreatitis
159
S
S
S
S
S
S
Quemaduras
Alcoholismo agudo
Estados posquirrgicos
Adenitis salival
Isquemia mesentrica.
Obstruccin intestinal.
Apendicitis.
Diverticulitis.
Ruptura de quiste ovrico.
Embarazo ectpico.
Extraabdominales
S
S
S
S
PRONSTICO
Se dispone de criterios clnicos, radiolgicos y bioqumicos para establecer el
pronstico de la pancreatitis.
A mayor nmero de criterios de Ranson (cuadros 94 y 95) aumenta la probabilidad de complicaciones y de mortalidad, de forma que los pacientes que presentan seis o ms criterios cursan con una mortalidad de entre 55 y 60%.
Imagenologa
Balthazar
Resonancia magntica nuclear
Laboratorio
Fosfolipasa A2
PCR
Elastasa
160
(Captulo 9)
A las 48 h
Disminucin del hematcrito > 10%
Aumento del BUN > 5 mg/dL
Calcio srico < 8 mg/dL
Dficit de base > 4 mEq/L
Secuestro estimado de lquido de 6 L
COMPLICACIONES
La mayora de los pacientes tienen una pancreatitis leve y requieren menos de una
semana de hospitalizacin. Sin embargo, pueden aparecer mltiples complicaciones, tempranas y tardas.
El seudoquiste es la complicacin ms frecuente de la pancreatitis aguda y se
define como una coleccin lquida sin cpsula; aparece hasta en 15% de los pacientes con pancreatitis aguda entre la primera y la cuarta semana despus del comienzo de la enfermedad. De ellos, 90% son por pancreatitis y 10% por traumas;
85% se localizan en el cuerpo y cola del pncreas y 15% en la cabeza. La forma
habitual de presentacin es como dolor abdominal. En 75% de los casos aparece
hiperamilasemia. La tomografa es necesaria para su diagnstico y la ecografa
se utiliza para su seguimiento, aunque podra utilizarse la tomografa.
Las principales complicaciones de los seudoquistes incluyen compresin por
la masa, dolor, ruptura, hemorragia y absceso. La ruptura de un seudoquiste tiene
una mortalidad de 14% si no hay hemorragia y de 60% si la hay.
Complicaciones locales
S
S
S
S
S
Flemn pancretico.
Absceso pancretico.
Seudoquiste pancretico.
Ictericia obstructiva.
Ascitis pancretica.
Complicaciones sistmicas
S Pulmonares: derrame pleural, atelectasias, absceso mediastnico, neumonitis, sndrome de dificultad respiratoria del adulto.
Pancreatitis
161
162
(Captulo 9)
Pancreatitis
163
REFERENCIAS
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pancreatitis. Gut 2005;17:51.
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164
(Captulo 9)
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Am J Gastroenterol 2004;99:2489.
6. Helm JF, Venu RP, Geenen JE et al.: Effects of morphine on human sphincter of Oddi. Gut
1988;29:1402.
10
Manejo de la cardiopata
isqumica en el ao 2007
Pamela Mrigo Torres, Vctor ngel Jurez
FISIOPATOLOGA
El infarto del miocardio suele producirse cuando el flujo coronario disminuye por
un trombo intracoronario, que puede ser total, como en el caso de STEMI, o parcial, como en NSTEMI; ambas posibilidades ocasionan isquemia que, de no resolverse, llevar finalmente a necrosis.
CLASIFICACIN
Los sndromes coronarios agudos (SICA) pueden clasificarse en infarto agudo
del miocardio con o sin elevacin del segmento ST y angina (estable o inestable).
165
166
(Captulo 10)
Intermedia
Baja
HC
Angor previo
Antecedente de SICA tipo IAM o
angina con cambios ECG durante el dolor
EF
Hipotensin
Diaforesis
Edema pulmonar
Insuficiencia valvular aguda
Depresin > 1 mm
segmento ST
T invertidas y simtricas en mltiples derivaciones
Elevacin de troponinas y CPKMB
Ondas QS
Depresin < 0.5 mm segmento
ST
Inversin ondas T > 1 mm en
derivaciones con R dominante
Normal
Aplanamiento de ondas
T o inversin < 1 mm
en derivaciones con
R dominante
Normal
> 85%
15 a 85%
< 15%
ECG
Marcadores
sricos
Probabilidad
de SICA
Normal
DIAGNSTICO
Como primer punto, hay que establecer adecuadamente el diagnstico de un sndrome coronario agudo; para esto se necesita una buena historia clnica, exploracin fsica, toma de electrocardiograma y medicin de enzimas cardiacas. De
acuerdo con esto se podr clasificar el caso clnico como de probabilidad alta, intermedia o baja (cuadro 101), lo cual permitir establecer de forma ms definida
la posibilidad de estar ante un SICA.
Presentacin clnica
El sntoma clsico es dolor precordial, intenso, que generalmente alcanza su mxima intensidad en cuestin de minutos, es persistente, se puede irradiar al cuello,
espalda o brazos, frecuentemente asociado con diaforesis, nusea, deseos de evacuar, debilidad o bien sensacin inminente de muerte; por otro lado, en 20% de los
167
Electrocardiograma
Es el estudio auxiliar ms til para el diagnstico y la distincin entre STEMI y
NSTEMI. Debe realizarse un trazo de 12 derivaciones y analizarse en el servicio
de urgencias dentro de los primeros 10 min del ingreso del paciente. En caso de
no presentarse cambios electrocardiogrficos y con un cuadro sugestivo de angor, deben tomarse estudios seriados, para lo cual incluso se han establecido protocolos de estudio del dolor torcico sospechoso de isquemia (unidades de dolor
torcico), donde se le da prioridad a la determinacin enzimtica (troponinas) seriada conjuntamente con trazos electrocardiogrficos repetidos, para as poder
detectar el potencial desarrollo de cambios. Hablando del STEMI, el primer cambio es la presencia de ondas T acuminadas, seguida de alteracin del segmento
ST (si presenta supradesnivel significa lesin subepicrdica, mientras que si lo
que presenta es infradesnivel, esto sugiere lesin subendocrdica); en caso de reperfusin temprana existe regresin de las alteraciones del segmento ST, por lo
que en general se considera un marcador de falla de reperfusin el hecho de que
168
(Captulo 10)
169
170
(Captulo 10)
Marcadores sricos
El dao en las clulas miocrdicas produce la liberacin de protenas, entre las
cuales se encuentran CPK (creatincinasa), CPKMB, mioglobina, TGO (aspartato aminotransferasa), DHL (deshidrogenasa lctica) y troponinas (subtipos I y
T). Se recomienda su medicin al ingreso al servicio de urgencias y cada 2 h hasta
completar 6 h si el resultado sigue siendo negativo. En caso de sospecha de reinfarto es posible el uso de la CPKMB, o bien de la misma troponina, para lo que
se requiere un buen conocimiento de las curvas de sus niveles sricos.
Vale la pena mencionar los marcadores ms importantes:
1. CPKMB: presente en ms de 90% en miocardio y de 1 a 2% en msculo,
lengua, intestino delgado y diafragma; aparece a las 3 h de iniciado el IAM,
171
alcanza su pico mximo entre las 12 y las 24 h y dura activa de uno a tres
das. Puede elevarse posterior a cardioversin, ciruga cardiaca, miopericarditis o angioplastia coronaria; adems, puede presentarse en hipotiroidismo o con traumatismo muscular extenso o rabdomilisis. Sus niveles
disminuyen posterior a la reperfusin.
2. Troponinas: marcadores ms especficos de IAM, existen dos isoformas
o subtipos: T e I; se presentan de 3 a 12 h posterior al inicio de IAM, alcanzan su pico mximo entre las 12 y las 24 h y pueden permanecer elevadas de
8 a 21 das en el caso de la troponina T y de 7 a 14 das con la troponina I.
Son muy tiles para el diagnstico y el seguimiento de la evolucin del IAM, y hoy
por hoy son el marcador de necrosis miocrdica ms recomendado y utilizado.
Estudios de imagen
A todos los pacientes con IAM se les debe realizar una radiografa porttil de
trax sin que este estudio retrase el inicio del tratamiento. En caso de sospecha
diagnstica de diseccin de aneurisma artico deber realizarse tomografa computarizada o resonancia magntica, o bien ecocardiograma (transtorcico o transesofgico), para confirmarlo o descartarlo. No se recomiendan los estudios de
medicina nuclear (MIBI) en aquellos pacientes con diagnstico claro de IAM.
Una vez diagnosticado el IAM, se debe diferenciar entre aquellos con elevacin del segmento ST y los que no lo presentan, ya que de esto depender el tratamiento.
172
(Captulo 10)
Diagnstico
Electrocardiograma
Elevacin del
segmento ST
IAM STEMI
Elevacin de
enzimas cardiacas
Sin elevacin de
enzimas cardiacas
IAM NSTEMI
Angina
inestable
Valorar
riesgo
Figura 108. Algoritmo para diagnstico de SICA.
4.
5.
6.
7.
173
6
17
38
81
Tratamiento
El tratamiento se decide dependiendo del tipo de SICA; en este caso slo se mencionar el correspondiente a IAM con y sin elevacin del segmento ST.
Manejo inicial
a. Oxgeno suplementario: por puntas nasales con FiO2 de 29 a 33% durante
varios das.
b. AspirinaR: su uso ha demostrado disminucin de la mortalidad; la dosis
inicial recomendada es de 160 a 325 mg masticados, posteriormente 75 a
325 mg al da. En caso de alergia o intolerancia se recomienda el uso de clopidogrel 300 mg/da.
c. Betabloqueadores: al igual que la AspirinaR, su uso ha demostrado disminucin de la mortalidad; sin embargo, se asocia el mayor beneficio si se utiliza en las primeras 48 h, siendo el medicamento de eleccin el metoprolol.
No se recomienda su uso con clasificacin Killip III o mayor.
d. Analgesia: se recomienda el uso de sulfato de morfina en bolos de 2 a 4 mg
IV, con incremento de 2 a 8 mg IV, a intervalos de 5 a 15 min, siempre teniendo como precaucin el estado hemodinmico.
e. Nitratos: ocasionan vasodilatacin coronaria y sistmica, con lo que disminuye la precarga y aumenta la perfusin miocrdica. No se ha demostrado que disminuya la mortalidad. La recomendacin inicial es nitroglicerina
SL (0.4 mg) cada 5 min por un total de tres dosis; en caso de persistir con
dolor precordial, descontrol hipertensivo o congestin pulmonar, se inicia
nitroglicerina IV en dosis bajas (5 a 10), siendo su objetivo disminuir entre
10 y 30% la TA sistlica y el manejo del dolor. Estn contraindicados con
TA sistlica < 90 mmHg o bien > 30 mmHg por debajo de valores basales,
bradicardia severa (FC < 50 lpm), taquicardia (FC > 100 lpm), sospecha de
IAM de ventrculo derecho y en caso de usarse inhibidores de la fosfodiesterasa (sildenafil o similares).
174
(Captulo 10)
f. Anticoagulacin: heparina no fraccionada: se recomienda su uso en angioplastia o tromblisis; como bolo inicial 60 U/kg (mx. 4 000 U) e infusin
de 12 U/kg/h (mx. 1 000 U/h). Su meta es prolongar el TTPa 1.5 a 2 veces
su valor normal; heparina de bajo peso molecular: nicamente se recomienda su uso en tromblisis; como bolo inicial se recomiendan 30 mg IV,
seguidos de 1 mg/kg SC cada 12 h, o bien cada 24 h en caso de depuracin
de creatinina menor de 30 mL/min. Se asocia con mayor riesgo de sangrado.
Se utilizan niveles de factor Xa para control.
Reperfusin
Se cuenta con dos opciones, ambas efectivas, y la cuestin es cmo elegir una de
ellas. Hay que tomar en cuenta cuatro variables antes de decidir:
a. Tiempo de evolucin de los sntomas.
b. Riesgo del STEMI.
c. En caso de tromblisis, riesgo de sangrado.
d. Tiempo real para realizarse angioplastia primaria.
La angioplastia primaria es el tratamiento de eleccin; sin embargo, en ms de
50% de los centros hospitalarios no se cuenta con las instalaciones para realizarla,
y cada retraso de 30 min desde el inicio de los sntomas hasta el empleo del baln
se asocia con un incremento de la mortalidad anual de cerca de 7.5% (despus
de 60 min se pierde la ventaja de mortalidad sobre tromblisis). Por ello, en caso
de que se presente un paciente con IAM en un hospital en donde no se cuente con
la infraestructura para llevar a cabo la angioplastia primaria, la decisin de traslado a otro centro hospitalario donde se pueda realizar depender del estado clnico del paciente, de si es candidato a tromblisis y de la distancia entre los hospitales, los que idealmente deberan estar a menos de 30 min (con el objetivo de lograr
tener al paciente en la sala de hemodinamia en tiempos ptimos). De no ser sta
una opcin viable, se recomienda administrar tromblisis en el primer hospital,
ya que la mortalidad sera la misma. A continuacin se tratar con ms detalle
cada una de estas opciones teraputicas.
Tromblisis
Debe realizarse en aquellos pacientes que no tengan contraindicaciones (cuadro
103) y presenten en el electrocardiograma elevacin del segmento ST mayor de
0.1 mV en al menos dos derivaciones precordiales contiguas, o bien que corresponda a un territorio especfico, excepto un IAM posterior verdadero. Entre sus
ventajas estn el hecho de que es efectiva, de fcil administracin, tiene bajo costo y alta disponibilidad; es ms til en las primeras 3 h de haberse iniciado el
175
evento, siendo su meta que se realice en los primeros 30 min (objetivo conocido
como tiempo puertaaguja). nicamente 50% de los pacientes son elegibles para
el tratamiento; entre 50 y 60% logran reperfundir, y de stos aproximadamente
de 10 a 20% se reocluyen. Una vez realizado el procedimiento se les debe trasladar a un centro hospitalario donde se pueda realizar angioplastia, por dos razones:
en caso de que no reperfunda y para coronariografa de rutina, esto ltimo todava
sigue estando controvertido en las ltimas guas de la American Heart Association (2004).
Entre las complicaciones de la terapia tromboltica estn aquellas de origen
neurolgico y las dems. En caso de presentarse deterioro en el estado neurolgico dentro de las primeras 24 h del tratamiento, deber atribuirse a hemorragia intracraneana hasta no demostrarse lo contrario mediante tomografa computarizada. En caso de confirmarse la sospecha diagnstica se sugiere interconsulta a
hematologa, para que determine el uso de crioprecipitados, plasma fresco congelado, afresis plaquetaria o protamina; o bien interconsulta a neurociruga
(evacuacin quirrgica).
Angioplastia coronaria primaria
Est indicada en todos aquellos pacientes con IAM tipo STEMI que lleguen a un
centro donde se pueda realizar el procedimiento (aquel donde se efectan como
176
(Captulo 10)
177
S Choque cardiognico en pacientes menores de 75 aos de edad con elevacin del segmento ST, BRIHH o infarto posterior que desarrollan choque
a las 36 h, con enfermedad multivascular y que son candidatos para revascularizacin dentro de las 18 h posteriores al choque.
S Arritmias ventriculares potencialmente fatales en presencia de enfermedad
trivascular o estenosis mayor o igual a 50% de la arteria coronaria izquierda.
Terapia antiplaquetaria
Vale la pena mencionar:
a. Clopidogrel: su mecanismo de accin es inhibir la activacin plaquetaria
mediante ADP. Se ha visto mayor beneficio en prevencin de reoclusin al
asociarlo con tromblisis; en pacientes menores de 75 aos de edad se deben administrar 300 mg como dosis inicial y posteriormente 75 mg al da.
Por otro lado, no se recomienda su uso en caso de angioplastia primaria (a
menos que se implante un stent, medicado o no).
b. Inhibidores de la glicoprotena IIb/IIIa: su mecanismo de accin es inhibir
la agregacin plaquetaria (abciximab, eptifibatide y tirofiban); no se recomienda su uso en combinacin con tromblisis; debe administrarse de manera temprana (antes de llegar a hemodinamia) en caso de que el paciente
sea candidato a angioplastia primaria, siendo actualmente abciximab el medicamento de eleccin.
178
(Captulo 10)
REFERENCIAS
1. Ramanath VS et al.: Evidencebased medical therapy of patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiovasc Drugs 2007;7(2):95116.
179
2. Antman EM et al.: ACC/AHA Guidelines for the management of patients with STEMI:
a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on
Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of
Patients with Acute Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 2004;44:e1e211.
3. Yang H et al.: Modern management of acute myocardial infarction. Curr Probl Cardiol
2006;31:796817.
4. Boden W: Acute coronary syndromes without STsegment elevation What is the role of
early intervention? N Engl J Med 2005;353;11:11591161.
5. De Winter R et al.: Early invasive versus selectively invasive management for acute coronary syndromes. N Engl J Med 2005;353;11:10951104.
180
(Captulo 10)
11
Enfermedades virales emergentes
Hctor Valenzuela Surez, Laura Juregui Camargo,
Francisco Moreno Snchez
INTRODUCCIN
El desarrollo de nuevas tcnicas de cultivo viral y el avance de la biologa molecular han permitido la identificacin de nuevos agentes infecciosos. Al mismo
tiempo se han presentado en la poblacin cambios sociales y econmicos que han
propiciado la aparicin de epidemias por microorganismos que no se conocan.
Un ejemplo es la fiebre hemorrgica del bola, que ha provocado epidemias
en poblaciones limitadas y que debido a su alta y rpida mortalidad se autolimita;
sin embargo, la exposicin de algn individuo que viajara a zonas altamente pobladas podra provocar una epidemia de graves proporciones.
En este captulo se describen infecciones virales que tienen en comn cuatro
caractersticas: reciente identificacin del agente, su asociacin con epidemias
recientes, su alta patogenicidad y en muchos casos su alta mortalidad.
182
(Captulo 11)
ENTEROVIRUS 71
Generalidades
Los enterovirus pertenecen a la familia Picornaviridae. Se subdividen en los subgneros poliovirus, coxsackievirus (A y B), echovirus y enterovirus, de reciente
identificacin (serotipos 68 a 71). Son de forma icosadrica, sin envoltura, de
aproximadamente 30 nm de dimetro. Su genoma se compone de una molcula
lineal de una sola cadena de RNA. Toleran un amplio rango de pH y temperatura
(inactivados a temperatura mayor de 50 _C).
Epidemiologa
El enterovirus 71 fue aislado por primera vez en 1974 por Schmidt y col. en California, en un grupo de 20 pacientes con afeccin de sistema nervioso central de
183
1969 a 1974. Desde 1974 hasta 2001 hubo 13 brotes en todo el mundo. El espectro
clnico durante los brotes ha variado, presentndose como sndrome de manopie
boca, herpangina, meningitis asptica, encefalitis, parlisis flcida, edema
pulmonar, hemorragia pulmonar o miocarditis. Los brotes ms importantes mundialmente comprenden grupos separados de enterovirus 71 y ocurrieron en Australia, Malasia, Singapur y Taiwn durante la dcada pasada. La forma ms comn de transmisin es mediante la ruta fecaloral. Algunos factores que
aumentan el riesgo de transmisin son mala higiene, estado socioeconmico bajo
y el hacinamiento.
Fisiopatologa
Los enterovirus se transmiten principalmente por va fecaloral, aunque tambin
pueden transmitirse por va respiratoria y mediante fomites. Su periodo de incubacin es de 3 a 10 das, durante los cuales los virus migran a los ganglios linfticos regionales y se replican; posteriormente ocurre una viremia menor durante
la cual se inician los sntomas y se disemina la infeccin hacia los rganos del
sistema reticuloendotelial (bazo, hgado, mdula sea); despus ocurre una viremia mayor, durante la cual hay diseminacin a los rganos blanco (SNC, piel,
corazn). La neuropata ocasionada por los enterovirus se debe a destruccin celular directa. Las lesiones neuronales ocurren principalmente en clulas del asta
anterior de la mdula espinal.
184
(Captulo 11)
185
Diagnstico
Estudios de laboratorio
S Serologa: puede revelar un incremento de hasta cuatro veces en la concentracin de anticuerpos contra enterovirus entre la fase aguda y la convalecencia. Esta modalidad diagnstica no se usa con frecuencia, ya que no
identifica el serotipo especfico de enterovirus.
S Aislamiento del virus: es el mtodo estndar para el diagnstico de las infecciones por enterovirus. El virus puede ser aislado en LCR, sangre o heces, dependiendo del sitio afectado. El serotipo de enterovirus puede identificarse mediante ensayos neutralizantes usando antisuero especfico. La
sensibilidad de los cultivos virales es de 60 a 75%.
S Reaccin en cadena de la polimerasa: esta prueba es altamente sensible
y especfica para la deteccin de ARN enteroviral en muestras de LCR, con
una sensibilidad de 100% y especificidad de 97%. Sus principales desventajas son la baja disponibilidad y el costo.
S Pueden encontrarse elevadas las enzimas cardiacas en caso de afeccin
miocrdica.
186
(Captulo 11)
Tratamiento
El tratamiento es de soporte en la mayora de los casos. En caso de parlisis similar a la polio se requiere hospitalizacin y reposo; el calor local puede ayudar a
controlar el dolor. El paciente debe mantener una alineacin adecuada del cuerpo
para evitar deformidades; una vez que se controle el dolor es importante iniciar
fisioterapia con ejercicios activos y pasivos, y en caso de afeccin de los msculos respiratorios puede necesitarse asistencia mecnica ventilatoria. En el caso
de meningitis asptica el tratamiento es de soporte; por lo general es necesario
el uso de analgsicos para la cefalea. Los pacientes con miopericarditis deben
mantenerse en reposo para evitar la isquemia miocrdica; debe evitarse la sobrecarga de lquidos, no est indicado el uso de esteroides en la fase aguda de miopericarditis, ya que se ha observado que pueden deteriorar el curso clnico. En el
caso de herpangina y EMPB el tratamiento es sintomtico, incluyendo analgsicos, anestsicos tpicos y lavados orales.
Pleconaril es un antiviral que interfiere con la adhesin del enterovirus al unirse a las protenas de su cpside. Es el medicamento ms prometedor en el tratamiento de la infeccin por enterovirus debido a su buena biodisponibilidad al
usarse por va oral, as como su buena penetracin a SNC. Se han usado inmunoglobulinas en forma teraputica con algunos buenos resultados en caso de infeccin severa por enterovirus en neonatos y pacientes inmunosuprimidos.
187
Prevencin
Las medidas higinicas como el lavado de manos y un adecuado manejo de las
secreciones infectadas previenen la diseminacin de las infecciones por enterovirus. Durante la epidemia en Bulgaria se us en forma diseminada la vacuna contra
la polio, administrada por va oral, mas no se ha comprobado su utilidad.
Generalidades
La familia Bunyaviridae comprende ms de 200 virus clasificados en cuatro gneros mayores: Bunyavirus, Phlebovirus, Nairovirus y Hantavirus. Hantavirus
son la excepcin a la regla de los miembros de la familia Bunyaviridae, que son
arbovirus.
En los ltimos 12 aos Hantavirus se ha convertido en una preocupacin importante para los pases de Norteamrica. Esta enfermedad se identific por primera vez durante la guerra de Corea al inicio de 1950, cuando cerca de 3 000 soldados de EUA y las Naciones Unidas se infectaron de una misteriosa enfermedad
viral. El virus se llam Hantaan en honor del ro coreano del mismo nombre, y
la infeccin por este virus se asociaba con fiebre, hipotensin, insuficiencia renal,
trombocitopenia y coagulacin intravascular diseminada. Este sndrome clnico
es ahora conocido como fiebre hemorrgica con sndrome renal (HFRS). Hantavirus ha sido responsable de brotes de fiebre hemorrgica en Rusia (1913), Escandinavia (1932 a 1935) y Finlandia (1945).
El sndrome cardiopulmonar por Hantavirus (HCPS) es otra entidad ms virulenta que fue reconocida inicialmente el 14 de mayo de 1993, cuando el Departamento de Salud de Nuevo Mxico fue alertado de tres casos de muertes inexplicadas en la zona de Four Corners (unin de las fronteras entre Utah, Nuevo Mxico,
Arizona y Colorado); los casos se presentaban con fiebre, escalofros y mialgias
seguidos de tos, disnea progresando a colapso cardiovascular, falla respiratoria
y muerte.
En la actualidad se han reconocido 13 Hantavirus en el Nuevo Mundo: cuatro
de ellos causan HCPS en Norteamrica. El virus Sin Nombre (SNV) es el prototipo de Hantavirus del Nuevo Mundo y causa la mayora de los casos de HCPS en
EUA (figura 113). En el Sureste de EUA los casos de HCPS se han relacionado
con el virus Black Creek Canal y el virus Bayou; estos casos difieren de los HCPS
causados por SNV en que se asocian con insuficiencia renal. Los virus Shelter
Island y Rhode Island son similares en estructura y efectos clnicos al SNV. En
188
(Captulo 11)
Sudamrica se han descrito por lo menos cuatro virus patolgicos; los ms importantes son los virus Andes y Chile, y se ha reportado que tienen alta mortalidad
en pacientes peditricos y pueden acompaarse de insuficiencia renal, como el
virus Black Creek Canal y el virus Bayou.
Epidemiologa
En EUA se haban identificado 277 casos de HCPS hasta diciembre de 2000; se
cree que la mayora de los casos fueron causados por SNV y han ocurrido al oeste
del ro Mississippi, lo que corresponde con la distribucin geogrfica del ratn
ciervo. La mayora de los casos se presentan en zonas rurales. Los brotes ocurren
por lo general durante la primavera o el otoo, y se cree que esto es secundario
a la exposicin de los agricultores al contacto con roedores durante los periodos
de siembra y cosecha, respectivamente. En Sudamrica se han reconocido al menos cuatro especies de Hantavirus que causan HCPS; el virus Andes es el nico
que se ha reportado con transmisin de persona a persona y tiene alta mortalidad
en pacientes peditricos. La mortalidad durante el brote de 1993 en el suroeste
de EUA fue aproximadamente de 80%; en la actualidad, debido a un mejor reconocimiento de la enfermedad y a una intervencin ms agresiva (membrana de
oxigenacin extracorprea, ventilacin mecnica temprana), la tasa ha disminuido a 38%. Se ha observado que no tiene predileccin por ningn tipo de raza;
el sexo masculino ha sido el ms afectado por HCPS (60%), esto debido a mayor
189
exposicin laboral al contacto con el ratn ciervo. El HCPS afecta ms frecuentemente a adultos jvenes sanos con un promedio de edad de 38 aos. El virus Andes y el virus Chile tienen alta mortalidad en nios menores de 10 meses de edad.
El principal factor de riesgo es vivir en un domicilio infestado de roedores, as
como algunas ocupaciones (agricultores, empleados de graneros, bilogos de
campo).
Fisiopatologa
La infeccin ocurre por inhalacin de virus en aerosol de heces, orina o saliva de
roedores infectados; el ratn ciervo (Peromyscus maniculatus) se ha identificado
como el reservorio y vector de esta enfermedad (figura 114). Los Hantavirus
infectan de preferencia las clulas endoteliales. En el caso de HFRS, las clulas
blanco son las clulas endoteliales del rin, y en el caso de HCPS, la microvasculatura pulmonar y las clulas dendrticas del bazo y los ganglios linfticos. Esto
incrementa la permeabilidad vascular y lleva a un edema pulmonar fulminante;
adems hay depresin miocrdica, probablemente mediada por citocinas. La depresin cardiognica en sinergismo con la hipovolemia secundaria a la fuga capilar resulta en un colapso cardiopulmonar.
Manifestaciones clnicas
El curso clnico del HCPS puede dividirse en varias fases. El periodo de incubacin comprende dos a tres semanas, luego el paciente presenta un sndrome prodrmico caracterizado por fiebre, escalofros y mialgias; esta fase dura de 3 a 10
190
(Captulo 11)
Diagnstico temprano
Debe considerarse el diagnstico en pacientes que se presenten con fiebre, mialgias severas y el antecedente de exposicin a ratones o sus productos de desecho.
Otros sntomas pueden incluir tos, mal estado general y sntomas gastrointestinales como nusea, vmito, diarrea y dolor abdominal. Se debe interrogar acerca
de factores de riesgo como infestacin peridomstica por roedores, haber estado
en bodegas que hayan permanecido cerradas por tiempo prolongado y exposicin
ocupacional a roedores. Tmese en cuenta que la intensidad de la exposicin a
roedores est determinada por factores como regin geogrfica (especialmente
el suroeste de EUA), estacin del ao (primavera y otoo), patrones climticos
(posterior a fenmenos climticos que favorezcan la humedad, como sucedi con
el fenmeno El Nio).
Exploracin fsica
Lo ms frecuente es encontrar taquipnea, fiebre y taquicardia; en la mayora de
los pacientes se auscultan estertores, en 10% de ellos hay hipersensibilidad a la
palpacin abdominal. Los datos ms importantes en la fase cardiopulmonar son
hipotensin y datos de dificultad respiratoria.
Diagnstico diferencial
Deben descartarse otras posibles causas de SIRPA, as como insuficiencia cardiaca congestiva con edema pulmonar, choque cardiognico o sptico, infarto del
miocardio silente, neumona de origen bacteriano, viral u otros grmenes atpicos, SIDA con afeccin pulmonar agregada. Algunas otras infecciones, como tularemia y ntrax, pueden confundirse en su presentacin clnica. Tambin es importante descartar otras entidades clnicas especiales, como la intoxicacin por
191
Estudios de laboratorio
S La biometra hemtica con frotis de sangre perifrica es el estudio de laboratorio ms til. El nico dato de laboratorio que precede a la fase cardiopulmonar es una disminucin en la cifra de plaquetas; 98% de los pacientes con
HCPS se presentan con un recuento plaquetario menor de 150 000. A menudo se encuentra elevado el recuento leucocitario, pero es un marcador
poco sensible para HCPS y un pobre indicador de severidad; lo ms importante es una desviacin a la izquierda de la lnea mieloide (mielocitos y promielocitos). La hemoconcentracin puede reflejarse en un hematcrito elevado, > 50% en hombres y > 48% en mujeres; esto ocurre durante la fase
cardiopulmonar y es un indicador de gravedad, que sin embargo slo sucede
en 50% de los casos.
S El tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina activada
usualmente se encuentran en rangos normales, aunque pueden alterarse en
aquellos casos de HCPS asociado con coagulacin intravascular diseminada (CID).
S Los gases arteriales muestran un patrn de acidosis metablica progresiva
e hipoxemia severa durante la fase de HCPS.
S La creatinina puede encontrarse elevada, sobre todo en aquellos casos asociados con virus que comprometen la funcin renal (Black Creek Canal,
Bayou, Andes). Es infrecuente que el SNV afecte la funcin renal.
S Un nivel de lactato mayor de 4 mg/dL se ha asociado con una mortalidad
muy alta.
S El diagnstico definitivo de HCPS se hace basndose en una de tres pruebas:
S ELISA: detecta anticuerpos IgM e IgG circulantes contra SNV.
S Western Blot: es el mtodo ms comnmente usado y utiliza un antgeno
de la nucleocpside para la deteccin de anticuerpos contra Hantavirus.
S RIBA (rapid immunoblot strip assay): es una prueba con tira reactiva
que detecta anticuerpos contra SNV en la fase clnica de la enfermedad
con una sensibilidad de 100%.
Estudios de imagen
S Aproximadamente una tercera parte de los pacientes muestran edema pulmonar en la radiografa de trax inicial, en 48 h. Virtualmente todos los
192
(Captulo 11)
Figura 115. Edema pulmonar agudo por Hantavirus (Universidad de la Frontera. Servicio de Salud Araucaria Sur).
pacientes presentan datos de edema intersticial y dos terceras partes han desarrollado afeccin severa del espacio areo en forma bilateral (figura
115); el tamao del corazn es habitualmente normal.
S El ecocardiograma puede ser til para diferenciar IAM silente de SIRPA,
dos entidades que pueden presentarse con sntomas similares. En el caso de
SIRPA se espera encontrar una funcin cardiaca conservada.
193
Tratamiento
S Departamento de urgencias: depende del estadio clnico de la enfermedad.
En caso de que se presente en el periodo prodrmico, el principal reto del
clnico es sospechar de la entidad y realizar un diagnstico temprano, as
como admitir al paciente para observacin. En caso de que se presente como
HCPS avanzado, el tratamiento deber consistir en una reanimacin agresiva, recordando el familiar mtodo ABC. Inicialmente debe asegurarse una
va area en forma permanente mediante intubacin orotraqueal de preferencia; ante cualquier signo de compromiso circulatorio se deber iniciar
la reanimacin agresiva con soluciones cristaloides. Si existe la posibilidad
de usar una membrana de oxigenacin extracorprea (ECMO) debe evitarse utilizar la subclavia o yugular interna del lado derecho para acceso venoso, ya que estos accesos son los que se utilizan para la ECMO. Es importante
el uso de vasoactivos en forma temprana; si esto fuera necesario, la dobutamina es el inotrpico preferido en combinacin con dopamina en la dosis
necesaria para mantener una adecuada presin arterial; pueden necesitarse
altas dosis de vasopresores. Ante cualquier caso de SIRPA deber iniciarse
cobertura antimicrobiana de amplio espectro. La FDA no ha aprobado el
uso de ningn antiviral, vacuna o agente inmunoteraputico en el tratamiento de HCPS; la ribavirina podra tener un efecto benfico en la tasa de supervivencia y recuperacin de HCPS cuando se administra en forma temprana.
Los pacientes con HCPS confirmado o con alta sospecha deben ser ingresados a la unidad de cuidados intensivos lo ms pronto posible.
S Unidad de cuidados intensivos: debe intubarse a los pacientes con datos de
dificultad respiratoria. Los pacientes con HCPS a menudo requieren presin positiva al final de la espiracin (PEEP) y una fraccin alta de FIO2.
La presin arterial media (TAM) debe mantenerse por arriba de 70 mmHg,
esto mediante el empleo de vasoactivos en las dosis necesarias. El manejo
de lquidos debe ser a travs de un catter de arteria pulmonar; debe evitarse
la sobrecarga de lquidos manteniendo una presin de oclusin de la arteria
pulmonar por debajo de 12 mmHg. En algunos hospitales de EUA existe
el recurso de la membrana de oxigenacin extracorprea, la cual tiene la
funcin de suplir la funcin cardiaca y pulmonar mientras permite que exista una recuperacin de estos rganos.
Pronstico
El HCPS tiene en la actualidad una mortalidad de 38% en EUA. Los preadolescentes al parecer presentan una forma ms leve de la enfermedad y no se han documentado muertes en este grupo de edad en este pas.
194
(Captulo 11)
Prevencin
La principal medida preventiva es evitar la exposicin a roedores y sus excretas.
Nunca se deben aspirar los lugares donde haya roedores, ya que esto permite que
el virus se vuelva una partcula en aerosol. Primero debe humedecerse el rea con
un desinfectante y siempre deben usarse guantes. Existen recomendaciones especiales para la limpieza de los hogares de personas con HCPS confirmado y para
aquellas personas con riesgo laboral: pueden encontrarse en la pgina web de la
CDC. En la actualidad no hay vacunas autorizadas para la prevencin de HCPS.
Una vacuna coreana llamada Hantavax ha demostrado ser til en la proteccin
de humanos y roedores contra HCPS.
Presentacin clnica
La mayora de los casos son asintomticos o pueden presentar un cuadro gripal
inespecfico. Se puede presentar como fiebre del Oeste del Nilo, un cuadro caracterizado por fiebre, cefalea, fatiga, rash cutneo en el tronco, linfadenopata,
195
dolor ocular (los ltimos tres se presentan en forma ocasional) o como enfermedad severa (meningitis del Oeste del Nilo, encefalitis del Oeste del Nilo y poliomielitis del Oeste del Nilo).
La meningitis del Oeste del Nilo usualmente se presenta con fiebre, cefalea y
rigidez de cuello acompaadas de pleocitosis; usualmente no se observan cambios en el estado de alerta.
Figura 117. Distribucin de la incidencia de enfermedad neuroinvasiva humana (encefalitis o meningitis) durante el ao 2006. Nmero de casos por milln de habitantes.
(Fuente: CDC.)
196
(Captulo 11)
Pruebas diagnsticas
Es necesario realizar pruebas de laboratorio para confirmar el diagnstico. El mtodo diagnstico ms eficiente es la deteccin de anticuerpos IgM para WNV en
una muestra de suero tomada entre los das 8 y 14 despus del inicio de la enfermedad, o en lquido cefalorraqudeo recolectado en los primeros ocho das de la
enfermedad usando la tcnica MACELISA (IgM antibodycapture, enzyme
linked immunosorbent assay). Debido a que los anticuerpos IgM no cruzan normalmente la barrera hematoenceflica, la presencia de IgM en LCR sugiere fuertemente la posibilidad de infeccin del sistema nervioso central. Es importante
tomar en cuenta dos cosas:
1. Los pacientes que han sido recientemente vacunados o infectados con flavivirus relacionados con WNV pueden tener positivo el WNV MACELISA.
2. Debido a que la mayora de las personas infectadas son asintomticas y el
anticuerpo IgM puede continuar presente por seis meses o ms, los residentes de reas endmicas pueden tener positivo el anticuerpo IgM en forma
permanente sin que esto se relacione con el estado clnico de la enfermedad.
197
Estudios de imagen
La TAC no ha mostrado efectividad en la identificacin de signos consistentes
o nicos para encefalitis por WNV en particular o para encefalitis por flavivirus
en general. La IRM es ms efectiva, pero slo se encontrarn resultados anormales en 25 a 35% de los casos; estas anormalidades no son especficas (reforzamiento menngeo o cambios en la intensidad del parnquima).
Sospecha clnica
WNV y otras enfermedades arbovirales como la encefalitis de San Luis deberan
considerarse en adultos mayores de 50 aos de edad que presenten un cuadro de
meningitis o encefalitis inexplicable al final del verano o al principio del otoo,
sobre todo cuando existe actividad enzotica para WNV o el antecedente de otros
casos de infeccin por WNV en la regin.
198
(Captulo 11)
199
Tratamiento y pronstico
Las tasas de mortalidad en los pacientes hospitalizados en los brotes recientes ha
variado desde 4% en Rumania, 12% en Nueva York y 14% en Israel. La edad
avanzada es el factor de riesgo ms importante para la muerte; los pacientes mayores de 70 aos de edad estn particularmente en alto riesgo. La encefalitis con
debilidad muscular severa y cambios en el nivel de conciencia fue tambin un
factor de riesgo clnico importante como predictor de muerte. En el caso de los
pacientes hospitalizados en Nueva York, el seguimiento un ao despus de su
egreso mostr una frecuencia elevada de sntomas persistentes (fatiga, 67%; prdida de memoria, 50%; dificultad para la marcha, 49%; debilidad muscular, 44%;
depresin, 38%).
El tratamiento es de soporte. Ribavirina e interfern 2b son eficaces contra
WNV in vitro, mas no se ha demostrado su eficacia in vivo. No se han realizado
estudios controlados que evalen el uso de esteroides, anticonvulsivantes o agentes osmticos en el tratamiento de encefalitis por WNV.
Prevencin
INFLUENZA AVIAR
En el ltimo siglo han ocurrido tres pandemias, causadas cada una de ellas por
la emergencia de un nuevo virus. El virus que caus la epidemia de 1918 a 1919,
la influenza espaola, se identific como una mutacin entre un virus aviar y uno
humano; esta pandemia caus 100 millones de muertes y su mortalidad por caso
fue tan slo de 3 a 5%. La mortalidad del virus de la influenza aviar H5N1 tiene
una mortalidad por caso de 30%. En las ocurridas en 1957 y 1968 estos virus presentaban componentes del virus de la influenza aviar y del virus de la influenza
200
(Captulo 11)
Transmisin
La influenza humana se transmite por inhalacin de gotas infecciosas, por contacto directo y posiblemente por fomites (contacto indirecto). La influenza por
el virus H5N1 en humanos se transmite del pjaro al humano segn las evidencias
201
Patognesis
Los determinantes patognicos de virulencia son caractersticas polignicas. En
aves, el mayor factor parece ser la molcula de hemaglutinina. Algunas observaciones durante la epidemia del ao 2003 sugieren que la severidad de la infeccin
por las cepas H5N1 en humanos pudo haber sido causada por una respuesta proinflamatoria exacerbada que aument el dao tisular. Los virus de influenza humana tienen predileccin por unirse a clulas epiteliales que contienen molculas
de cido silico con receptores alfa 2.6 galactosa que se encuentran en las vas
areas superiores del tracto respiratorio del humano. Los virus de la influenza
aviar, incluyendo al H5N1, prefieren las molculas de cido silico con receptores alfa 2.3 galactosa que son comunes en aves, pero que se han encontrado en
el epitelio respiratorio de las vas areas inferiores del humano, lo que explica la
escasa recuperacin del virus H5N1 en secreciones del tracto respiratorio superior y la baja transmisin entre humanos.
Se ha recuperado al virus en tejido linftico, nervioso, urinario y gastrointestinal tanto en modelos de experimentacin animal (gatos, ratones) como en humanos infectados, lo que permite suponer una posible va de transmisin fecaloral.
Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas de la influenza aviar son variables y estn determinadas en parte por la cepa del virus. La infeccin por el virus H5N1 puede ser
moderada o severa, y las manifestaciones respiratorias son las que se describen
con ms frecuencia, aunque se ha reportado involucro gastrointestinal y del sistema nervioso central.
202
(Captulo 11)
Diagnstico
El diagnstico de la infeccin por el virus de la influenza aviar se puede realizar
por cultivos virales, determinacin del RNA con un ensayo de reaccin en cadena
de polimerasa (PCR) especfico para la cepa H5N1 del virus de influenza A aviar,
por inmunofluorescencia para detectar antgenos virales utilizando anticuerpos
monoclonales contra la molcula H5, o bien con un aumento de cuatro veces en
los ttulos de los anticuerpos especficos contra H5. Se recomienda utilizar secreciones del tracto respiratorio superior, de preferencia del exudado orofarngeo y
durante los primeros tres das del inicio de los sntomas. Las pruebas rpidas de
deteccin antignica han demostrado tener menor sensibilidad y especificidad
que la deteccin por PCR del RNA; se sugiere que esta prueba sea solicitada en
heces y LCR de pacientes con diarrea y encefalopata y con alta sospecha de esta
203
infeccin. Las muestras debern ser tomadas con cotonetes con punta de dacrn
y no de algodn, inoculadas en viales de transporte viral y conservadas en hielo
o refrigeracin.
Las pruebas serolgicas (ELISA, Western Blot y los mtodos de neutralizacin viral) tienen utilidad en estudios epidemiolgicos.
La mayora de los pacientes tienen el antecedente de exposicin reciente a aves
enfermas o muertas, por lo que una adecuada historia de antecedentes de viajes
o exposiciones de riesgo es de crucial importancia cuando se sospeche de esta infeccin.
El diagnstico diferencial debe incluir la neumona atpica, infecciones por virus respiratorios tpicos (influenza humana, virus sincicial respiratorio), SARS
e infecciones de vas areas superiores asociadas con conjuntivitis (adenovirus).
Tratamiento
Existen en la actualidad dos clases de medicamentos efectivos contra los virus
de influenza: los bloqueadores de canales inicos M2 (amantadina y rimantadina) y los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir y zanamivir). Los virus de
influenza aviar H5N1 aislados en Tailandia y Vietnam tienen algunas sustituciones de aminocidos en la protena M2 que le confieren resistencia a la amantadina
y la rimantadina; sin embargo, por estudios realizados en animales de experimentacin, aquellas cepas eran sensibles a los inhibidores de neuraminidasa. Las
recomendaciones de tratamiento dictadas por la Organizacin Mundial de la Salud en marzo de 2006 para pacientes con alta sospecha o confirmacin de infeccin por el virus de influenza aviar indican que aqul debe ser con oseltamivir
75 mg cada 12 h durante cinco das, ya que ha demostrado tambin su beneficio
en el tratamiento de la influenza humana y puede disminuir el tiempo de contagio;
sin embargo, el tiempo y la dosis ptima no han sido determinados. Zanamivir
puede ser utilizado como alternativa. Los adamantanes (amantadina y rimantadina) no deben usarse como primera opcin. El tratamiento combinado se ha sugerido en casos con sensibilidad comprobada; sin embargo, se requieren ms estudios para confirmar su utilidad.
Existen en la actualidad pruebas que permiten determinar la resistencia viral
a ambos grupos de medicamentos.
Se sabe que ms de 95% de las cepas aisladas de Vietnam, Tailandia y Camboya tienen una mutacin dual que les confiere resistencia a amantadina; sin embargo, las cepas resistentes fueron menos frecuentes en los aislados de Indonesia y
China.
Se han descrito dos mecanismos de resistencia contra oseltamivir y zanamivir
que involucran mutaciones en los genes de hemaglutininas y neuraminidasa.
204
(Captulo 11)
Prevencin
Cuando se detecta un brote de influenza aviar en aves se debe hacer un cerco epidemiolgico de cuarentena y disminucin de la poblacin avcola infectada. Los
trabajadores deben utilizar equipo de proteccin (trajes y guantes de aislamiento)
y mascarillas de alta eficiencia, deben lavarse las manos a menudo con agua y
jabn y utilizar desinfectantes con base etlica, as como tomar profilcticamente
oseltamivir y recibir la vacuna contra la influenza humana de ese ao, para evitar
la posibilidad de coinfeccin y con eso el riesgo de generar cepas mutantes. Se
debern implementar las medidas establecidas para el control de la importacin
y exportacin de aves, as como respetar las medidas de higiene sanitaria implementadas para los pasajeros de las aerolneas de vuelos provenientes de la zona
afectada.
La profilaxis posexposicin est indicada en la categora de alto riesgo, es
decir, para los familiares o contactos de casa de los pacientes con influenza aviar,
y se recomienda una dosis diaria de 75 mg de oseltamivir durante 7 a 10 das. Los
pacientes debern registrar su temperatura corporal a diario durante la primera
semana y, aunque el riesgo de transmisin entre humanos es bajo, se recomienda
tener en cuarentena a estos individuos. En personas con riesgo moderado (personas involucradas en la descontaminacin de reas infectadas, en el manejo de
aves enfermas, personal mdico durante la intubacin de un paciente infectado
o trabajadores de un laboratorio con exposicin sin proteccin a una muestra contaminada), la profilaxis puede considerarse como antes y zanamivir es una alternativa adecuada. En pacientes de riesgo bajo no est indicada la profilaxis.
Los viajeros a zonas endmicas debern evitar acudir a mercados donde se
vendan aves vivas y comer carne de ave mal cocida o cruda.
Vacunas
No existe en la actualidad ninguna vacuna aprobada para su uso clnico contra
el virus de la influenza aviar. La produccin de vacunas se ha visto obstaculizada
por diversas dificultades tcnicas y de seguridad; adems, el virus de la influenza
aviar es letal para los embriones de huevo de gallina y la dificultad para hacerlos
crecer en cantidades suficientes, aunado a lo costoso de la infraestructura necesaria para el manejo seguro de dichas cepas. Se ha intentado desarrollar tcnicas de
ingeniera gentica reversa para desarrollar cepas de virus H5N1 no patognicos
con una alta capacidad para crecer en huevos de gallina; sin embargo, esto no ha
bastado para generar la cantidad de antgenos necesaria para producir suficientes
vacunas.
En modelos animales se han intentado con buenos resultados estrategias de vacunas que incluyen virus vivos atenuados y virus inactivos: respuestas adecuadas
205
de anticuerpos protectores, inhibicin de la replicacin viral en el tracto respiratorio superior despus de la exposicin.
El principal problema en humanos en el desarrollo de una vacuna efectiva contra el virus de la influenza aviar es la pobre inmunogenicidad que sta desarrolla
en humanos. Se han intentado modelos con el uso de adyuvantes que permitan
aumentar la respuesta inmunitaria y as disminuir la dosis requerida de antgenos.
REFERENCIAS
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137:173179.
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206
(Captulo 11)
12
Espondiloartropatas
Mara Gabriela Altamirano Vergara, Arnoldo Kraus Weisman
207
208
(Captulo 12)
Diagnstico
En el diagnstico de espondiloartritis se utilizan los criterios del Grupo Europeo
del Estudio de Espondiloartropata.
De acuerdo con estos criterios, un paciente presenta espondiloartritis si cumple uno de los dos criterios mayores: dolor espinal tipo inflamatorio o sinovitis
asimtrica y de predominio en extremidades inferiores.
El dolor de espalda se considera inflamatorio si cumple con cuatro de los siguientes criterios:
1.
2.
3.
4.
5.
Espondiloartropatas
209
ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad inflamatoria crnica que
afecta caractersticamente al esqueleto axial. Usualmente se inicia entre los 20
y los 30 aos de edad y los hombres se afectan en una relacin 3:1 en comparacin
con las mujeres. Esta enfermedad muestra una fuerte asociacin con la presencia
del antgeno de histocompatibilidad HLAB27. La prevalencia de EA vara entre
0 y 1.4% dependiendo del grupo tnico y de la presencia del HLAB27 en cada
grupo poblacional. De 1 a 6% de los adultos con HLAB27 desarrollan EA.
La entesis (sitio de la insercin de los ligamentos al hueso) es el sitio primario
de afectacin en la EA. La sacroiletis es una de las manifestaciones ms tempranas de la EA. Las lesiones iniciales consisten en la formacin de tejido de granulacin subcondral e infiltrados de linfocitos y macrfagos en los ligamentos y zonas periostiales. El proceso evoluciona a la formacin del pannus con islas de
nueva formacin de hueso. En la columna hay tejido inflamatorio de granulacin
en la unin del disco cartilaginoso y el margen de la vrtebra, lo cual finalmente
se va a reemplazar por hueso dando inicio a la formacin de sindesmofitos (crecimientos seos inducidos por una entesopata a nivel de la columna), que al unirse
entre s enlazan los cuerpos vertebrales adyacentes y dan lugar a la columna de
bamb que se observa radiogrficamente. La artritis de las articulaciones apofisarias es comn, con erosin del cartlago por el pannus, y con frecuencia seguido
de anquilosis.
En la patogenia de la EA intervienen mecanismos inmunitarios. La respuesta
dramtica al bloqueo teraputico del factor de necrosis tumoral indica que esta
citocina tiene una funcin importante en la enfermedad.
Manifestaciones clnicas
Los sntomas generalmente se presentan al inicio de la edad adulta. El dolor de
espalda baja es el primer sntoma en 75% de los casos y es de carcter inflamatorio. El dolor glteo puede ser indicativo del compromiso sacroiliaco. En las fases
tempranas el dolor puede ser asimtrico o alternante, pero a medida que la enfermedad progresa el dolor se vuelve continuo y bilateral.
La artritis de la cadera es comn en la EA, manifestndose a travs de dolor
referido en la ingle. La artritis de articulaciones perifricas es usualmente asimtrica y ocurre en 30% de los casos. La entesitis extraespinal puede afectar al tendn de Aquiles, la fascia plantar, las uniones costocondrales, manubrioesternales
y esternoclaviculares. Puede haber superposicin entre el dolor de los sitios de
entesis y los puntos de fibromialgia, trastorno comn en mujeres que afecta a
3.4% de la poblacin general y que est caracterizado por dolor musculosqueltico diseminado, rigidez, trastornos del sueo y fatiga.
210
(Captulo 12)
Diagnstico
Los criterios de Nueva York son los ms frecuentemente utilizados.
Espondiloartropatas
211
Clasificacin
212
(Captulo 12)
dolor inflamatorio crnico y es positivo para HLAB27 tiene de 50 a 60% de probabilidades de tener EA.
Los hallazgos radiogrficos ms especficos ocurren a nivel de la articulacin
sacroiliaca; sin embargo, las radiografas pueden ser normales en los primeros
aos de la enfermedad. La entesopata puede causar erosiones y ostetis en la cresta iliaca, snfisis del pubis y trocnter del fmur. En estadios tardos se observan
sindesmofitos, anquilosis de las facetas articulares, calcificacin del ligamento
longitudinal anterior y subluxacin anterior atlantoaxial. Est indicada la resonancia magntica de la articulacin sacroiliaca en pacientes con sospecha clnica
elevada a pesar de radiografas normales, ya que es el mtodo de imgenes ms
sensible y especfico.
En ausencia de cambios radiogrficos caractersticos se puede mantener el
diagnstico de espondiloartropata indiferenciada con compromiso espinal.
Pronstico
La actividad de la enfermedad es fluctuante. Los siguientes son indicadores pronsticos correlacionados con enfermedad ms severa: artritis de cadera, dedos en
salchicha, pobre eficacia de los AINEs, velocidad de eritrosedimentacin elevada (> 30 mm/h), limitacin del movimiento de la columna lumbar, oligoartritis
e inicio antes de los 16 aos de edad. Si ninguno de estos factores se presenta en
el momento del diagnstico se considera enfermedad leve; si la cadera est involucrada o si hay la presencia de tres factores o ms se trata de una enfermedad
severa.
No hay correlacin entre la severidad de la uvetis y la enfermedad articular,
aunque se ha sugerido que los pacientes con artritis perifrica desarrollan con ms
frecuencia afeccin ocular. Es raro observar secuelas graves como cataratas,
glaucoma y ceguera.
Las principales causas de mortalidad en la EA son complicaciones cardiovasculares y amiloidosis secundaria.
Tratamiento
Comprende fisioterapia, ejercicio y farmacoterapia. Los AINEs constituyen el
tratamiento inicial. La mayora de pacientes los requieren para el control del dolor y la rigidez.
Los inhibidores COX2 son igualmente efectivos. El uso continuo de AINEs
en lugar de dosis segn requerimientos puede disminuir la progresin radiogrfica. La sulfasalazina tiene eficacia documentada para la artritis; sin embargo, su
efecto es modesto en la espondilitis, por lo que su uso se recomienda slo en pa-
Espondiloartropatas
213
cientes con EA con artritis perifrica: en dosis de 500 mg al da la primera semana, con aumento progresivo de la dosis hasta alcanzar los 2 000 a 3 000 mg
divididos en dos o tres veces por da.
Si despus de cuatro meses de tratamiento no se observa mejora, se debe suspender o asociar con otro medicamento. El metotrexate tambin es eficaz en pacientes con EA y artritis perifrica. No es til en pacientes con afeccin axial nica. Se utiliza en dosis de entre 10 y 25 mg por semana y se suspende si el paciente
no ha tenido mejora en tres meses.
Entre los pacientes que no han respondido a AINEs, aproximadamente 80%
lo harn al tratamiento con metotrexate, azatioprina o alguno de los agentes antifactor de necrosis tumoral alfa disponibles (infliximab, etanercept y adalimumab).
Las guas recomiendan su uso en pacientes con enfermedad definitiva, aunque
algunos autores tambin aconsejan su uso en la enfermedad probable con enfermedad espinal de moderada a severa, o en artritis perifrica severa sin respuesta
a otros frmacos. Antes de iniciar el tratamiento deber excluirse infeccin activa.
Existen parmetros predictores de respuesta a los antiTNF alfa, entre los cuales estn: paciente joven, menor duracin de la enfermedad, capacidad funcional
preservada y aumento de los reactantes de fase aguda.
Cuando se utilizan estos agentes tienen que considerarse los efectos adversos
potenciales, como aumento del riesgo de reactivacin de una tuberculosis latente,
el desarrollo de enfermedad desmielinizante o de enfermedades autoinmunitarias.
El infliximab se utiliza en infusin intravenosa en dosis de 5 mg/kg y posteriormente a las dos y seis semanas, y luego a intervalos de ocho semanas. La mejora mxima se presenta alrededor de la sexta semana de tratamiento.
Otros antiTNF efectivos son el etanercept, utilizado en dosis de 25 mg va subcutnea (SC) dos veces por semana o 50 mg SC dosis nica a la semana y el adalimumab, en dosis de 40 mg SC en semanas alternas.
La inyeccin de corticoides intraarticulares es efectiva en pacientes que no
hayan respondido a tratamiento sistmico. Otros agentes utilizados en casos refractarios son el pamidronato en infusin mensual (60 mg) y la talidomida va
oral (200 mg/da). Los ataques de uvetis son manejados efectivamente con la administracin tpica de corticoides y agentes midriticos, aunque en casos refractarios se requiere el uso de corticoides sistmicos e incluso de frmacos inmunosupresores. La respuesta de la uvetis a los antiTNF no es predecible.
Por ltimo, la ciruga est indicada en los siguientes casos: pacientes con limitacin de la movilidad debido al compromiso de la articulacin de la cadera
(reemplazo total de cadera); subluxacin atlantoaxial con alteraciones neurolgicas (fusin cervical) y deformidades en flexin que impidan al paciente mirar hacia el frente (osteotoma).
214
(Captulo 12)
ARTRITIS REACTIVA
El trmino artritis reactiva (AR) se refiere a la artritis aguda no purulenta que
complica la infeccin que ocurre en otro lugar del organismo. Pertenece al grupo
de las espondiloartropatas. El antgeno de histocompatibilidad HLAB27 se encuentra en 85% de los casos.
La AR es ms comn entre los 18 y los 40 aos de edad. La enfermedad posentrica afecta a hombres y mujeres por igual, mientras que la enfermedad posvenrea afecta predominantemente a hombres. La AR complica la sinovitis que sigue
a infecciones por Chlamydia, Yersinia, Salmonella, Shigella y Campylobacter.
La triada de uvetis, artritis y uretritis fue descrita con precisin en 1916 por
el mdico alemn Hans Reiter, a quien debe su nombre el sndrome; en la actualidad se considera una forma clnica de AR. Adems, los pacientes que presentan
cuadro clnico de AR pero sin evidencia de un antecedente infeccioso presentan
una espondiloartritis indiferenciada.
No se ha determinado si la AR ocurre a travs del mismo mecanismo patognico despus de la infeccin con cada uno de los microorganismos asociados. No
se ha logrado recuperar organismos en los cultivos de las articulaciones involucradas. Se cree que el HLAB27 desempea un papel importante al favorecer la
supervivencia bacteriana en la articulacin donde una respuesta de las clulas T
a los antgenos bacterianos persistentes podra promover la artritis.
Manifestaciones clnicas
Varan desde una monoartritis transitoria hasta una enfermedad multisistmica
severa. La AR puede existir como forma aguda o crnica; en la forma crnica
transcurren de 6 a 12 meses de haberse presentado la artritis.
Usualmente el intervalo entre los sntomas que preceden a la infeccin y el inicio de artritis no es mayor de seis semanas. La disentera y la uretritis son relevantes para el diagnstico de artritis reactiva entrica o por Chlamydia, respectivamente. Son comunes fatiga, debilidad, fiebre y prdida de peso.
La oligoartritis asimtrica que ocurre predominantemente en las extremidades
inferiores es caracterstica. La oligoartritis de las extremidades superiores ocurre
en 50% de los casos; tambin se ha descrito una poliartritis leve. La artritis es aditiva, con compromiso de una nueva articulacin en un periodo de pocos das a
una o dos semanas, y es muy dolorosa.
La dactilitis (dedos en salchicha) es una caracterstica distintiva de la AR y
otras espondiloartropatas perifricas, y tambin puede encontrarse en la gota poliarticular y en la sarcoidosis. La entesitis produce dolor a nivel de las insercin
del tendn de Aquiles, la fascia plantar y el esqueleto axial.
Espondiloartropatas
215
Laboratorio y radiologa
Puede haber anemia leve y aumento de los reactantes de fase aguda. El lquido
sinovial muestra inflamacin no especfica. Hasta 85% de los pacientes son
HLAB27 positivos. Para la AR que sigue a la diarrea es til la confirmacin de
la infeccin por medio de un coprocultivo. Sin embargo, en muchos pacientes los
cultivos son negativos para el tiempo en que aparece la artritis. Para la AR inducida por Chlamydia, la confirmacin de este agente etiolgico en el tracto genital
constituye un parmetro diagnstico definitivo.
En estadio temprano, los cambios radiogrficos pueden estar ausentes o solamente confinados a osteoporosis yuxtaarticular. A medida que la enfermedad
avanza se observan erosiones marginales, prdida del espacio articular y nueva
formacin de hueso. La sacroiletis puede detectarse de forma temprana utilizando tomografa o resonancia magntica. La sacroiletis se caracteriza por ser
asimtrica y la espondilitis se inicia a cualquier nivel de la columna lumbar, a
diferencia de la espondilitis anquilosante, en donde la sacroiletis es simtrica y
la columna se afecta en forma ascendente a partir de los segmentos lumbares inferiores. Los sindesmofitos se originan en la parte media del cuerpo vertebral, lo
cual sucede rara vez en la EA. Son asimtricos y se deben buscar en las tres ltimas vrtebras torcicas y en las primeras tres vrtebras lumbares. Es rara la progresin a anquilosis espinal.
Diagnstico
El diagnstico de AR es clnico. Debe sospecharse en un paciente con artritis inflamatoria, asimtrica y aditiva o tendinitis. Se debe interrogar acerca de episodios desencadenantes, como diarrea o disuria. Se deben buscar manifestaciones
216
(Captulo 12)
Curso y pronstico
Despus del ataque agudo inicial, la AR puede seguir uno de los siguientes cursos:
S El ataque se autolimita y nunca recurre en 35% de los casos.
S La enfermedad remite, pero recurre intermitentemente (35%). La recurrencia
puede manifestarse como artritis, entesopata o localizacin extraarticular.
S El ataque nunca remite por completo y contina con un curso intermitente
(25%).
S La enfermedad persiste por aos y desarrolla caractersticas de artritis destructiva en mltiples articulaciones o cambios de espondilitis anquilosante
(5%).
Entre los factores que indican mayor probabilidad de cronicidad estn: presencia
de HLAB27, sexo masculino y lesiones extraarticulares. Sin embargo, el principal determinante de la evolucin es el microorganismo involucrado. Se ha observado que los pacientes con artritis inducida por Salmonella y Chlamydia tienden
a una evolucin ms crnica que aquellos con artritis asociada a Yersinia. Existen
siete factores predictivos que deben considerarse durante los dos primeros aos
de la enfermedad. A cada uno de estos factores se le asigna una puntuacin:
1.
2.
3.
4.
Espondiloartropatas
217
Tratamiento
La molestia usual de los pacientes con AR es el dolor por la artritis aguda o entesopata. Estos sntomas son tratados con AINEs. No se ha demostrado que haya
un antiinflamatorio superior a otro. Es poco probable que su uso continuo prevenga las recurrencias. Es benfico el uso intraarticular de esteroides y, en pacientes
con sinovitis severa, la realizacin de sinovectoma artroscpica.
La fisioterapia tambin es un elemento importante en el tratamiento. Los antibiticos son administrados si se documenta una infeccin aguda, aunque por lo
general las infecciones por Salmonella, Shigella y Campylobacter son autolimitadas. El tratamiento rpido de las infecciones por Chlamydia puede disminuir
la probabilidad de desarrollar artritis reactiva subsecuente. No se ha documentado la utilidad del uso prolongado de antibiticos en pacientes con AR. La sulfasalazina es til en pacientes con AR crnica. Se inicia con dosis de 500 mg hasta
un mximo de 3 g al da. Su uso se suspende si no ha habido mejora despus de
cuatro meses de tratamiento.
Hoy en da, tres agentes antiTNF estn disponibles con buenos resultados en
el tratamiento de la artritis crnica en pacientes con AR y con espondiloartropata
indiferenciada. Estos agentes son: el infliximab (anticuerpo antiTNF quimrico
monoclonal), el etanercept (protena de fusin del receptor del TNF) y el adalimumab (anticuerpo monoclonal humano recombinante IgG1 que se une al TNF).
Se ha reconocido como un efecto adverso serio del uso de estos agentes el desarrollo de tuberculosis activa, enfermedades autoinmunitarias y enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central. Si no hay mejora despus de tres meses de su uso se recomienda suspender el tratamiento.
Los pacientes que no han respondido a la sulfasalazina y que no son candidatos
al uso de agentes antiTNF pueden responder a azatioprina 1 a 2 mg/kg/da, o a metotrexate 7.5 a 15 mg por semana con administracin concurrente de cido flico.
218
(Captulo 12)
espondiloartritis en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es de 19%. Hombres y mujeres se afectan por igual. La prevalencia de EII en pacientes con EA
es de 5 a 10%.
La artritis es ms frecuente en pacientes con afeccin colnica y en aquellos
con complicaciones como abscesos, enfermedad perianal, uvetis y pioderma
gangrenoso. El alelo HLAB27 se encuentra en cerca de 70% de los pacientes
con EII y EA, pero en menos de 15% de los pacientes con EII y artritis perifrica
o EII sola. Se cree que tanto la EII como las espondiloartropatas estn mediadas
por mecanismos inmunitarios.
A nivel histolgico se observa una sinovitis inflamatoria no especfica. Las lesiones intestinales subclnicas pueden ser agudas o crnicas; las primeras semejan una entesitis bacteriana aguda (infiltracin de neutrfilos) y las segundas la
enfermedad de Crohn (distorsin de las vellosidades, lceras e infiltrados mononucleares en la lmina propia).
Manifestaciones clnicas
La principal molestia es la rigidez prolongada en la espalda baja despus del
reposo. El curso de la espondilitis no est asociado a la evolucin de la enfermedad gastrointestinal. La espondilitis puede ser la nica manifestacin articular o
puede estar asociada con artropata perifrica tipo I (vide infra). La sacroiletis
asintomtica, detectada por radiografa, ocurre entre 4 y 18% de los pacientes con
EII.
A nivel de las articulaciones perifricas hay dos tipos de artropatas. En la artropata tipo I, la artritis es aguda, pauciarticular (menos de seis articulaciones),
frecuentemente se asocia con exacerbaciones de la enfermedad intestinal, es autolimitada (90% de los pacientes remiten en menos de seis meses) y no produce
deformidades articulares. La rodilla es la que ms comnmente se afecta. De los
pacientes con EII, 5% presentan este tipo de artropata. Los sntomas articulares
pueden ocurrir previo al inicio de los sntomas de la enfermedad intestinal. En
la artropata tipo II, los pacientes tienen enfermedad poliarticular, con frecuente
afeccin de las articulaciones metacarpofalngicas. La sinovitis puede tener un
curso con remisiones y exacerbaciones durante aos y los sntomas articulares
tpicamente no se relacionan con la actividad de la enfermedad intestinal. Afecta
a 4% de los pacientes con EII.
Laboratorio y radiologa
Los reactantes de fase aguda usualmente reflejan la actividad de la enfermedad
intestinal. El HLAB27 se encuentra en 50 a 75% de los pacientes con artritis
Espondiloartropatas
219
axial. En un paciente HLAB27 negativo con EA definitiva o probable, en ausencia de psoriasis se debe buscar EII. El lquido sinovial contiene entre 5 000 y
12 000 leucocitos predominantemente polimorfonucleares (valor normal: < 200
leucocitos por milmetro cbico con menos de 25% de polimorfonucleares).
Los hallazgos radiogrficos del esqueleto axial son los mismos que para EA
(vide supra). En las articulaciones perifricas se observa edema de tejidos blandos, osteoporosis yuxtaarticular y derrame articular, usualmente sin erosiones.
Diagnstico
No hay un hallazgo patognomnico que permita confirmar la sospecha clnica de
artritis debida a EII. El diagnstico depender de la investigacin de la enfermedad intestinal. Si se trata de monoartritis o de oligoartritis es importante realizar
una aspiracin de la articulacin para excluir artritis sptica. Debe diferenciarse
tambin de la necrosis avascular del hueso si el paciente ha recibido corticoides,
pues aqulla comnmente afecta cadera, rodilla y hombro, y se manifiesta como
dolor fuera de proporcin al grado de limitacin de movimientos pasivos de la
articulacin afectada. Adems de las alteraciones mencionadas, hay otras enfermedades que tienen manifestaciones intestinales y estn asociadas con artritis,
entre las cuales se incluyen artritis reactiva, enfermedad de Whipple, sndrome
de Behet y enteropata sensible al gluten.
Tratamiento
El tratamiento efectivo de la EII subyacente es con frecuencia til para controlar
la artritis perifrica. Los AINEs mejoran las artralgias, pero pueden exacerbar las
manifestaciones intestinales de la enfermedad. La sulfasalazina debe considerarse como la primera opcin en el tratamiento de la artritis perifrica si no han
podido utilizarse AINEs. Si sta no es efectiva, se recomienda el uso de azatioprina, metotrexate y corticoides, tiles tanto para la inflamacin intestinal como
articular. Se ha observado que los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa
han dado resultados favorables en la artritis asociada a EII y estn indicados en
sinovitis que persista a pesar del tratamiento ya mencionado. Es de inters saber
que la artritis responde tanto a infliximab como a etanercept, mientras que slo
el infliximab tiene eficacia en EC y ningn agente es efectivo en CU.
La enfermedad axial debe recibir el tratamiento convencional descrito para la
espondilitis anquilosante. Se usan AINEs o los inhibidores selectivos COX2
para tratar el dolor y la rigidez espinal y entre los antiTNF, como ya se mencion,
el infliximab resulta el frmaco de eleccin. Por ltimo, la fisioterapia siempre
constituye una parte importante del tratamiento adyuvante.
220
(Captulo 12)
ARTRITIS PSORITICA
La artritis psoritica (AP) es la artritis inflamatoria que ocurre en individuos con
psoriasis. En el pasado, la seronegatividad del factor reumatoide era un requisito
para el diagnstico; sin embargo, hasta 10% de los pacientes con psoriasis tienen
factor reumatoide positivo.
La AP afecta a hombres y mujeres por igual, con una prevalencia de 1 o 2 por
cada 1 000 personas. La enfermedad tpicamente se inicia entre los 40 y los 50
aos de edad. En pacientes con psoriasis, la artritis vara entre 5 y 10% hasta llegar a 30%. El alelo HLAB27 est asociado con la espondilitis psoritica. HLA
DR7, HLADR4, HLADQ3 y HLAB57 estn asociados con AP.
El tejido sinovial inflamado en la AP presenta menos hiperplasia y celularidad
y mayor vascularidad que en la artritis reumatoide. Una caracterstica importante
es la presencia de entesitis, al igual que en las dems espondiloartropatas.
En su patogenia intervienen factores genticos, inmunitarios y ambientales.
De los pacientes con psoriasis o AP, 40% tienen historia de estas alteraciones en
familiares de primer grado. Se ha sugerido un posible papel inmunitario por la
respuesta inflamatoria en las lesiones cutneas y en las lesiones sinoviales. Como
ejemplos de factores ambientales se ha propuesto una asociacin con la infeccin
por estreptococo y se ha visto que tanto psoriasis como AP ocurren con mayor
frecuencia en los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana. La psoriasis puede desarrollarse en los sitios de trauma (fenmeno de Koebner).
Manifestaciones clnicas
Entre 60 y 70% de los casos la psoriasis precede a la enfermedad articular. Entre
15 y 20% ambas manifestaciones aparecen en el primer ao del diagnstico, y
entre 15 y 20% de los casos la artritis precede al inicio de la psoriasis.
Los pacientes con AP se presentan con dolor y rigidez articular. Las articulaciones interfalngicas distales y la columna estn afectadas en 40 a 50% de los
casos. Los pacientes con AP tienen menos dolor articular que aquellos con otras
artritis inflamatorias, por lo que muchas veces pueden presentarse cuando ya tienen deformidades articulares. Segn Moll y Wright, existen cinco patrones de
compromiso articular en la AP:
S
S
S
S
S
Espondiloartropatas
221
La artritis distal y la artritis mutilante son las formas ms especficas de AP, aunque no son los patrones ms comunes. La forma de presentacin ms frecuente
es poliartritis seguida de oligoartritis. La artritis distal aislada ocurre en menos
de 20% de los casos y puede estar asociada con espondiloartropata. La artritis
mutilante puede ocurrir con cualquiera de los patrones.
Entre otras caractersticas de la AP estn la entesitis del tendn de Aquiles, de
la fascia plantar y sacroiliaca, tenosinovitis de los tendones flexores de las manos
o en otros sitios. La dactilitis se caracteriza por el edema difuso de un dedo (dedo
en salchicha). Ocurre en la mitad de los pacientes con AP y est asociada con un
aumento del riesgo de progresin radiogrfica del dao articular. Se produce
como resultado de la inflamacin de los tejidos blandos, de las vainas tendinosas
y de las articulaciones adyacentes, y sugiere AP. Las lesiones ungueales son indistinguibles de la psoriasis no complicada. Ocurren lesiones a manera de puntilleo y oniclisis (separacin de la ua de su lecho). A pesar de que la extensin
de la enfermedad cutnea no est correlacionada con el grado de afeccin articular, la severidad de las alteraciones ungueales se correlaciona con la extensin y
la severidad del compromiso cutneo y articular, y es ms comn en los pacientes
que cursan con artritis interfalngica distal.
La uvetis muestra tendencia a ser bilateral y crnica, a diferencia de la EA.
Se ha encontrado insuficiencia artica en menos de 4% de los casos, usualmente
en pacientes con enfermedad de larga evolucin.
El paciente con artritis pero sin lesiones cutneas plantea un reto diagnstico.
En estos casos, ciertas caractersticas clnicas sugieren la presencia de AP sin
psoriasis: afeccin articular distal, distribucin asimtrica, presencia de lesiones
ungueales (oniclisis) o placas psoriticas ocultas, dactilitis e historia familiar de
psoriasis. Las lesiones ungueales ocurren en 80 a 90% de los pacientes con AP,
comparado con 46% en aquellos con psoriasis no complicada. Algunos estudios
sugieren que la AP ocurre ms comnmente en pacientes con psoriasis severa;
sin embargo, en una minora existe una relacin entre la actividad de la piel y las
manifestaciones articulares.
Laboratorio y radiologa
No hay pruebas de laboratorio diagnsticas en la AP. Se observan datos de respuesta inflamatoria no especfica como leucocitosis, anemia y aumento de la
velocidad de eritrosedimentacin. El factor reumatoide es positivo en 2 a 10% de
los casos. Los anticuerpos antinucleares se encuentran a ttulos bajos (> 1/40) en
la mitad de los pacientes y a ttulos elevados (> 1/80) en 14% de ellos. Estos anticuerpos pueden reflejar la respuesta inmunitaria en esta enfermedad.
La presencia de cambios radiolgicos de forma temprana sugiere enfermedad
agresiva o artritis de duracin mayor que la reportada por el paciente. El cambio
222
(Captulo 12)
Diagnstico
El diagnstico de AP es bsicamente clnico. Se han propuesto los criterios del
estudio CASPAR (The Classification of Psoriatic Arthritis):
S Presencia de inflamacin musculosqueltica (artritis, entesitis o dolor de
espalda) ms tres de los siguientes:
S Psoriasis cutnea (presente como parte de la historia, o historia familiar de
psoriasis si el paciente no est afectado).
S Lesiones ungueales.
S Dactilitis.
S Factor reumatoide negativo.
S Formacin yuxtaarticular de hueso en las radiografas.
La AP puede simular los hallazgos de otras espondiloartropatas; p. ej., tambin
pueden presentarse en la AR oligoartritis asimtrica, entesitis, dactilitis y dolor
de espalda baja. Sin embargo, las lesiones genitourinarias y cutneas son diferentes de la psoriasis. El paciente con poliartritis puede simular artritis reumatoide,
pero el compromiso articular distal con distribucin asimtrica, la espondiloartropata, dactilitis y lesiones cutneas ayudan a diferenciar ambos procesos. La
sacroiletis de la AP es asimtrica, a diferencia de la espondilitis anquilosante, y
se asocia con sindesmofitos asimtricos y no marginales, mayor compromiso de
la columna cervical y menor de la columna lumbar.
Pronstico
Existen ciertas caractersticas que permiten diferenciar a los pacientes con AP
que estn en mayor riesgo de progresin de la enfermedad, y entre ellas se encuentran compromiso de ms de cinco articulaciones, presencia de derrame articular y que no haya respondido previamente a varios frmacos. Los pacientes con
HLAB27, B39 o DQw3 tienen mayor riesgo de progresin; estos antgenos son
Espondiloartropatas
223
Tratamiento
Se debe ofrecer un tratamiento conjunto a las lesiones cutneas y articulares. Se
da tratamiento tpico para las lesiones cutneas a base de pasta de alquitrn, cremas de corticoides de larga accin o derivados del cido retinoico (tazaroteno).
La radiacin ultravioleta es eficaz en el control de las lesiones cutneas. Si a pesar
de esto la psoriasis persiste, el paciente deber recibir tratamiento sistmico. La
administracin de psoralenos orales y luz ultravioleta (PUVA) es efectiva. Otros
frmacos de utilidad son el metotrexate, la ciclosporina y derivados del cido retinoico. Los antiTNF y el alefacept (antiCD11) tambin son eficaces en el manejo
de la psoriasis resistente.
En la artritis leve se prefiere el uso de AINEs o COX2. Si la artritis permanece
activa o si el paciente presenta cinco o ms articulaciones con edema en el momento del diagnstico, se inicia un frmaco modificador de la enfermedad, como
sulfasalazina o metotrexate de acuerdo con la tolerancia hasta la dosis mxima
recomendada (4 g para la sulfasalazina y 25 mg para el metotrexate). Si se requieren dosis de metotrexate mayores de 17.5 mg semanales se puede utilizar la va
subcutnea. En caso de no observar mejora con estos agentes est indicado utilizar leflunamida (100 mg por tres das, seguido de 20 mg/da) o antiTNF. La dosis
de etanercept es de 25 mg subcutneos dos veces por semana o de 50 mg subcutneos una vez por semana. El adalimumab se indica en dosis de 40 mg subcutneos
en semanas alternas. El infliximab se utiliza en infusin intravenosa en dosis de
5 mg/kg cada ocho semanas. Los agentes antiTNF pueden ser utilizados junto con
el metotrexate. An est por confirmarse si los antiTNF podran utilizarse como
tratamiento de primera lnea en pacientes con artritis psoritica moderada o severa.
Los antiTNF estn recomendados en enfermedad con compromiso axial que
no responde a AINEs y en aquellos pacientes con dactilitis o entesitis sin respuesta a AINEs o a infiltracin local con corticoides. Se debe evitar el uso de corticoides orales en los pacientes con artritis psoritica, ya que existe riesgo de desarrollar psoriasis pustular.
REFERENCIAS
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13
Cundo y cmo tratar al paciente
con Helicobacter pylori
Arturo Carrillo Muoz, Edgar Vzquez Ballesteros
EPIDEMIOLOGA
La infeccin por Helicobacter pylori (H. pylori) es la infeccin bacteriana crnica ms comn en los humanos. Se ha demostrado en todo el mundo y en individuos de todas las edades. Se estima que 50% de toda la poblacin mundial est
afectada. La infeccin se adquiere con mayor frecuencia en edades tempranas en
los pases en vas de desarrollo, comparada con los pases industrializados. Una
vez adquirida la infeccin, sta puede o no producir enfermedad gastroduodenal.
En los pases en vas de desarrollo la mayora de los nios se infectan antes de
cumplir los 10 aos, y la prevalencia en adultos es mayor de 80% antes de los 50
aos de edad. En los pases industrializados la evidencia de infecciones en nios
es poco usual y se vuelve ms comn durante la edad adulta. La evidencia serolgica del H. pylori aumenta 10% entre los 18 y los 30 aos de edad y 50% en los
pacientes de 60 aos. La infeccin por H. pylori es ms comn en poblacin de
raza negra y de hispanos en comparacin con la poblacin blanca; esta diferencia
probablemente se deba en parte a factores culturales y socioeconmicos.
El riesgo de adquirir la infeccin por H. pylori est relacionada con el estatus
socioeconmico y las condiciones de vida en edades tempranas. Se ha asociado
con la infeccin factores como hacinamiento, falta de agua intubada y de drenaje.
La ruta de infeccin sigue siendo desconocida. La transmisin de persona a
persona por medio de la va fecal/oral u oral/oral parece ser la ms aceptada.
Los humanos son el mayor reservorio para la infeccin, aunque la bacteria se
ha aislado en primates en cautiverio y en gatos domsticos. Un reporte describi
225
226
(Captulo 13)
BACTERIOLOGA
Hace ms de 100 aos que se identificaron por primera vez organismos dentro
del estmago, y su asociacin con la gastritis se conoce desde la dcada de 1970.
Las verdaderas implicaciones de estos microorganismos fueron aclaradas cuando en 1982 Marshall y Warren identificaron y cultivaron bacterias gstricas,
Campylobacter pyloridis, ms tarde reclasificadas como H. pylori. Este organismo es actualmente reconocido como el causante de la gastritis crnica y de la mayora de las lceras ppticas, adenocarcinoma y linfoma gstrico.
H. pylori es un bacilo gramnegativo, en forma de espiral, microaeroflico, que
mide aproximadamente 3.5 micras de largo y 0.5 micras de ancho. In vitro, es un
organismo de crecimiento lento que puede ser cultivado en agar o en medios como
Skirrows, incubado a 37 _C y 5% de oxgeno atmosfrico, en tres a siete das. Las
colonias bacterianas son pequeas, uniformes en tamao y translcidas, y muestran su apariencia de bastn en espiral por medio de la tincin de Gram. Bajo el
227
microscopio de alta resolucin se puede ver que contienen de dos a siete flagelos
unipolares que les dan movilidad.
En medios de crecimiento poco ideales, el H. pylori puede formar en cultivo
colonias cocceas que representan una adaptacin a un medio hostil. Aparentemente, estas formas son ms resistentes dentro del husped que fuera de l.
El microorganismo se caracteriza bioqumicamente por ser ureasa, oxidasa y
catalasa positivo. La ureasa al parecer es vital para su supervivencia y colonizacin; representa ms de 5% del peso proteico total del organismo. La actividad
bacteriana por medio de la reaccin de ureasa representa la base para el diagnstico tanto invasivo como no invasivo.
PATOGENIA
Se considera que el H. pylori es el responsable de los procesos patolgicos para
el desarrollo de una gastritis activa crnica, enfermedad gastroduodenal severa,
incluyendo lcera pptica, cncer gstrico y linfoma MALT gstrico. Se ha observado que todos los individuos que tienen H. pylori desarrollan gastritis aunque
no presenten sntomas.
Existen factores genticos del husped, ambientales y de la cepa de H. pylori
que intervienen en el desarrollo de una gastritis crnica activa. En las cepas estudiadas se ha encontrado una isla de patogenicidad (llamada Cag) que se conforma
228
(Captulo 13)
por una secuencia de genes que se cree que participan en la capacidad infecciosa
de la bacteria. Se ha observado que los pacientes asintomticos con H. pylori no
presentan estas islas de patogenicidad. Estos genes codifican la protena CagA,
la cual tiene la capacidad de penetrar en las clulas y producir cambios en el citoesqueleto. Existen estudios en donde se ha determinado que las cepas CagA tienen mejor capacidad para sobrevivir y mayor riesgo para desarrollar enfermedad
ulcerosa y cncer gstrico. El mecanismo de los cambios patolgicos inducidos
por H. pylori est relacionado con la activacin de interleucinas, de citocinas proinflamatorias, sobreexpresin de factores de crecimiento, molculas de adhesin
y del factor nuclear kB.1
La desaparicin espontnea de la enfermedad es poco frecuente; entre 15 y
20% de los pacientes desarrollan lcera pptica y menos de 1% presentan cncer
gstrico. Las personas infectadas tienen de dos a seis veces ms riesgo de desarrollar cncer gstrico y linfoma MALT que los pacientes que no presentan la infeccin. El cncer gstrico se considera un problema de salud importante y su incidencia est en aumento, principalmente en los pases en desarrollo. La infeccin
por H. pylori es la principal causa de gastritis crnica, una condicin que inicia
la secuencia patognica de eventos para desarrollar gastritis atrfica, metaplasia,
displasia y cncer. Se ha establecido que los dos tipos de cncer gstrico, el intestinal y el difuso, se asocian significativamente con la infeccin por H. pylori.
La Organizacin Mundial de la Salud ha clasificado al H. pylori en el grupo
1 (asociacin definitiva) como agente oncognico.2
Existen diferencias significativas en el riesgo de desarrollar cncer gstrico en
diferentes pases. En China y Japn el riesgo es mayor que en otros pases de Occidente. En frica la incidencia de cncer es muy baja, lo que tal vez se explica por
la baja expectativa de vida y no directamente por algn factor protector adquirido.
La incidencia de la enfermedad asociada con antiinflamatorios no esteroideos
es ms alta en los pases desarrollados, pero la incidencia de la asociacin de lcera con H. Pylori es baja.
INDICACIONES DE TRATAMIENTO
El Grupo Europeo para el Estudio de Helicobacter pylori de Maastritcht III ha
propuesto las siguientes indicaciones para indicar un tratamiento de erradicacin:3
S lcera duodenal.
S lcera gstrica.
S Enfermedad ulcerosa pptica complicada.
S
S
S
S
S
S
229
Los pacientes con lcera gstrica o duodenal activa o con antecedentes documentados de lcera deben ser sometidos a pruebas para detectar infeccin por H.
pylori, y recibir tratamiento en caso de presentar infeccin.
Los parientes de primer grado de los pacientes con antecedentes de cncer gstrico tambin deben ser examinados y tratados si resultaran positivos.
En pacientes con dispepsia no ulcerosa investigada o no investigada, el tratamiento de erradicacin es una estrategia apropiada, a pesar de que evidencias recientes muestran un beneficio de 8% luego del tratamiento de la infeccin con
H. pylori en este grupo de pacientes.
Diagnosticar y tratar la infeccin por H. pylori est recomendado para los linfomas MALT gstricos de bajo grado y luego de la reseccin de un cncer gstrico temprano.
Puede ser prudente repetir los exmenes despus del tratamiento en aquellos
pacientes que presenten sangrado o enfermedad ulcerosa pptica complicada de
otra manera, para confirmar la erradicacin.
No es seguro en qu etapa de la historia natural de la infeccin la erradicacin
de H. pylori evita el cncer gstrico. Una vez que las lesiones precursoras han
aparecido, tal vez la erradicacin del H. pylori ya no tenga efecto en la prevencin
del cncer gstrico.
En el ltimo consenso de Maastricht III se concluy que la erradicacin de H.
pylori tiene el potencial de reducir el riesgo de desarrollar cncer gstrico, y que
el tiempo ptimo para proporcionar el tratamiento es antes de que las lesiones
preneoplsicas (atrofia y metaplasia intestinal) estn presentes.3
El manejo de la infeccin por H. pylori en las reas de alta prevalencia debera
ser similar al de las reas de baja prevalencia. Sin embargo, en las reas de alta
prevalencia con recursos limitados se puede utilizar una prueba de intento de
erradicacin de H. pylori en una situacin clnica apropiada.
Recomendaciones especiales
S Enfermedad por reflujo gastroesofgico (ERGE): en las guas previas se haba sugerido que el H. pylori tena un efecto protector para el desarrollo de
ERGE y, por lo tanto, que el tratamiento de erradicacin poda favorecer o
230
(Captulo 13)
exacerbar la esofagitis. En el ltimo consenso se determin que el tratamiento de erradicacin no favorece ni exacerba los sntomas por ERGE.3
S Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): el tratamiento de erradicacin
ha comprobado ser til en pacientes con uso crnico de AINEs, pero es insuficiente para prevenir completamente el desarrollo de enfermedad ulcerosa.
A los pacientes que van a empezar a tomar AINEs se les recomienda que
se realicen una prueba de bsqueda de H. pylori y, en caso de que sta sea
positiva, reciban tratamiento de erradicacin, para prevenir el desarrollo de
lcera pptica o sangrado de tubo digestivo.
Todos los pacientes con uso prolongado de AspirinaR que presenten
sangrado debern ser evaluados para la presencia de H. pylori y recibir tratamiento de erradicacin.
En pacientes con uso crnico de AINEs y lcera pptica o sangrante, el
uso de IBP ha demostrado ser superior al tratamiento de erradicacin de H.
pylori para prevenir la recurrencia de la lcera o sangrado.3
S Trombocitopenia idioptica (TI) y anemia por deficiencia de hierro: se ha
observado que los pacientes con TI presentan mejora de 58% en la cuenta
de plaquetas posterior al tratamiento de erradicacin para H. pylori, lo cual
probablemente se explica por una reaccin cruzada de antigenicidad de la
superficie de la plaqueta y H. pylori. Tambin se ha sugerido que la gastritis
por H. pylori desempea cierto papel en los pacientes que presentan anemia
por deficiencia de hierro sin lograr identificar una causa especfica y en ausencia de enfermedad ulcerosa.3 El mecanismo propuesto es secundario al
desarrollo de gastritis atrfica o al empleo del hierro disponible por parte
de la bacteria.1
El ltimo consenso recomienda investigar y tratar la infeccin por H. pylori en
pacientes con TI y con deficiencia de hierro sin causa especfica.
DIAGNSTICO INICIAL
Se recomienda que las pruebas para el diagnstico de infeccin por H. pylori se
realicen slo cuando exista intencin de dar tratamiento de erradicacin.4
Las pruebas para realizar el diagnstico de infeccin por H. pylori se dividen
en dos: invasiva, en la cual se obtienen muestras de tejido por medio de endoscopia, y no invasiva, que incluye estudios serolgicos en sangre y heces, y la prueba
de aliento.
La medicin serolgica (ELISA, IgG) como procedimiento para documentar
la infeccin por H. pylori en pacientes sintomticos o en pacientes asintomticos
231
con riesgo alto (pacientes con enfermedad ulcerosa pptica o con historia de lcera pptica) no es una buena prueba de deteccin, ya que tiene una sensibilidad
de 92% y una especificidad de 83%, siendo stas menores que las obtenidas con
los otros tipos de pruebas. S puede ser til en pacientes con sangrado de tubo digestivo, gastritis atrfica, MALToma, uso actual de IBP o antibiticos.2 La principal desventaja de estas pruebas es que no son tiles para detectar infeccin activa, ya que la presencia de anticuerpos puede derivar de una infeccin presente
o pasada. Por otra parte, esta prueba tiene poco valor para corroborar la respuesta
al tratamiento de erradicacin, ya que posteriormente al tratamiento es posible detectar ttulos elevados de anticuerpos anti H. pylori. Los resultados negativos llegan a ser tiles en regiones de baja prevalencia. Se recomienda que en las regiones
de alta prevalencia los resultados positivos se corroboren con una segunda prueba.5
La determinacin del antgeno en heces ha demostrado una sensibilidad de
95% con especificidad de 94%, y puede ser una prueba alternativa en pacientes
que no estn tomando inhibidores de la bomba de protones (IBP) o bismuto, y que
no tengan un sangrado gastrointestinal agudo, o en nios.
La prueba de aliento de la urea tiene una sensibilidad de 95% y especificidad
de 96%. En esta prueba el paciente bebe una solucin de urea marcada con el istopo no radiactivo 13C o el istopo radioactivo 14C, para posteriormente exhalar
en un tubo. Si existe ureasa de H. pylori, la urea es hidrolizada y se detecta el dixido de carbono marcado en las pruebas de aliento. Estas pruebas son ms econmicas que la endoscopia y son de gran utilidad para el seguimiento posterior al
tratamiento de erradicacin.6
La biopsia por endoscopia debe reservarse para pacientes a los cuales se les
est realizando el procedimiento y se les haya encontrado una lcera, o para aquellos que requieran una endoscopia como seguimiento a una lcera gstrica o para
el diagnstico o seguimiento de un linfoma (MALT). La prueba de ureasa por
biopsia o CLOtest emplea una muestra de antro gstrico que es introducida en un
gel que contiene urea y un indicador de pH. La presencia de la ureasa hace virar
el color, indicando la presencia de la bacteria. Esta rpida prueba puede dar resultados falsos negativos en pacientes con lcera sangrante, o contaminacin de la
biopsia con sangre, uso reciente de IBP, bloqueadores H2, antibiticos o medicamentos con bismuto. Se recomienda que el paciente no haya empleado estos medicamentos por lo menos dos semanas antes de la prueba y, en caso de no ser posible, se debe mandar la muestra de biopsia a estudio histopatolgico para descartar
o corroborar la infeccin.7
El estudio histopatolgico se recomienda cuando no es posible realizar una
prueba de ureasa rpida o cuando se requiere realizar cultivo. Las tinciones que
se emplean son hematoxilinaeosina, WarthinStarry, Genta o Giemsa.8
El cultivo de H. pylori es laborioso, caro y poco prctico para realizar el diagnstico, adems de que no todos los laboratorios cuentan con el equipo necesario.
232
(Captulo 13)
TRATAMIENTO INICIAL
Se han utilizado mltiples regmenes para el tratamiento del H. pylori en numerosos estudios controlados y aleatorizados. A pesar de este vasto nmero de estudios, el tratamiento ptimo todava no ha sido bien definido. El rgimen seleccionado tiene que ser efectivo, debiendo alcanzar una tasa de erradicacin de por lo
menos 90%, considerando tanto costos como efectos adversos y facilidades en
la posologa (cuadro 131).
233
Ciertos factores pueden afectar la eficacia del tratamiento y deben ser identificados. La eleccin de una terapia de primera lnea se basa en la disponibilidad
de bismuto y la resistencia a metronidazol y claritromicina.
234
(Captulo 13)
ESQUEMAS DE RESCATE
Como ya se mencion, estos esquemas de rescate deben emplearse en caso de falla del tratamiento con dos esquemas de erradicacin diferentes y basarse en pruebas de susceptibilidad a antibiticos.2 Se han propuesto esquemas que incluyen
el uso de fluoroquinolonas y rifampicina.
S En caso de resistencia a metronidazol y claritromicina se han empleado esquemas con IBP ms amoxicilina y rifabutina, o IBP ms amoxicilina y levofloxacino, o IBP ms bismuto y tetraciclina.
S Otro esquema propuesto es a base de furazolidona 200 mg dos veces al da,
ms subcitrato de bismuto 525 mg cuatro veces al da, ms amoxicilina 1
g dos veces al da, ms un IBP dos veces al da. Este esquema ha demostrado
una tasa de erradicacin mayor de 92%.
235
SEGUIMIENTO
La confirmacin de la erradicacin es razonable, ya que no implica pruebas invasivas ni costosas (heces y prueba de aliento), y ha sido recomendada por el panel
del Consejo Europeo. Se recomienda realizar estas pruebas en pacientes con historia de complicaciones por lcera, linfoma MALT gstrico o cncer gstrico
temprano, o recidiva de sintomatologa posterior al tratamiento para H. pylori.2
La prueba del aliento como mtodo de eleccin para la confirmacin de erradicacin se realiza cuatro semanas despus del tratamiento con antibiticos. La
prueba del antgeno en heces con anticuerpos monoclonales es una alternativa
ms amplia aunque menos efectiva; no se debe realizar antes de las cuatro a seis
semanas de haberse completado el tratamiento, por la posibilidad de falsos positivos y falsos negativos durante este periodo.
Antibiticos utilizados recientemente por otras razones que no sean la erradicacin del H. pylori o el uso reciente de bismuto o IBP pueden afectar el resultado
de las pruebas. Tanto los antibiticos como el bismuto deben suspenderse por lo
menos cuatro semanas y los IBP al menos una semana previa a la prueba de confirmacin de curacin, para as reducir la posibilidad de resultados falsos negativos.
La endoscopia con biopsia para cultivo se puede realizar cuando haya sospecha de resistencia a antibiticos. Una biopsia obtenida por histopatologa slo es
apropiada si no son factibles la prueba de aliento o el antgeno en heces, o durante
el seguimiento de la enfermedad ulcerosa complicada. Las pruebas serolgicas
no son tiles en el seguimiento, ya que muchos pacientes siguen teniendo anticuerpos por meses e incluso aos despus de la terapia de erradicacin.
RESISTENCIA A ANTIBITICOS
El H. pylori es naturalmente resistente a varios antibiticos de uso comn, incluyendo vancomicina, trimetoprim y sulfonamidas. Tambin sucede resistencia
primaria a antibiticos en los regmenes de erradicacin utilizados. Al menos dos
estudios han estimado tasas de resistencia en EUA, ambos con conclusiones similares:
S Un estudio incluy unos 3 400 aislamientos de H. pylori de 17 estudios de
tratamiento con antibiticos, llevados a cabo entre 1993 y 1999 en EUA.
La resistencia a metronidazol se observ en 22 a 39% (dependiendo del mtodo utilizado para probar la resistencia), mientras que la resistencia a la claritromicina se observ en 11 a 12% de las cepas aisladas. La resistencia a
236
(Captulo 13)
amoxicilina y tetraciclina fue rara. La resistencia a metronidazol y claritromicina fue significativamente ms comn en mujeres que en hombres (35
vs. 23%). La resistencia a antibiticos aument gradualmente hasta los 70
aos de edad, para despus disminuir significativamente. No se observaron
diferencias regionales en la resistencia antimicrobiana.
S Otro estudio incluyo a 3 624 pacientes que participaron en 20 estudios multinacionales para la erradicacin del H. pylori en EUA. La resistencia acumulada a claritromicina, metronidazol y amoxicilina fue de 10.1, 36.9 y
1.4%, respectivamente. Un anlisis multivariado aport varios predictores
especficos para la resistencia antimicrobiana. La resistencia a claritromicina se relacion significativamente con regiones geogrficas (regiones medias y noreste del Atlntico, en donde se observaron tasas de resistencia de
alrededor de 13%), mayor edad, sexo femenino y presencia de enfermedad
ulcerosa inactiva. La resistencia a metronidazol se asoci significativamente con el sexo femenino, la raza asitica, el uso de la prueba por epsilometra
(un mtodo para medir la resistencia) y el estudio especfico. La resistencia
a amoxicilina fue menor y no se asoci significativamente con ningn factor de riesgo.
S En Mxico se han realizado estudios de resistencia a antibiticos, encontrndose una tasa de resistencia a metronidazol de 58 a 80%, a claritromicina de 3 a 24%, y de 18% de resistencia transitoria a amoxicilina.911
Cuando un tratamiento de erradicacin falla puede concluirse que existe resistencia secundaria al antibitico. P. ej., se sospecha que la resistencia a macrlidos
se ha desarrollado cuando el tratamiento con claritromicina falla en eliminar la
infeccin, y debe escogerse un segundo rgimen. El uso previo de macrlidos o
metronidazol aparentemente aumenta el riesgo de resistencia del H. pylori en
contra de claritromicina y metronidazol, respectivamente.
El resultado clnico al tratamiento en pacientes con resistencia a antibiticos
no es predecible, pero la tasa de curacin es generalmente menor. Es probable que
la resistencia al metronidazol tenga cierta importancia en el esquema triple que
usa IBP, y la resistencia puede ser menos importante en los esquemas a base de
bismuto. La resistencia a metronidazol aparece como un fenmeno relativo
que se puede superar en la mayora de las instancias usando una dosis mayor de
500 mg, o usando el metronidazol en combinacin con una preparacin de bismuto. La resistencia a claritromicina, al contrario del metronidazol, parece ser una
condicin absoluta que no se puede superar aumentando la dosis del macrlido,
y la resistencia a claritromicina predice con mayor claridad la falla del tratamiento.
Las mutaciones especficas que conllevan a la resistencia parecen estar asociadas con la probabilidad de erradicacin. Tres tipos de mutaciones parecen estar
asociadas con la resistencia a claritromicina (A2143G, A2142G y A2142C). Las
237
mutaciones en A2143G parecen estar asociadas con menores tasas de erradicacin en los esquemas que contienen claritromicina. No se dispone clnicamente
de las pruebas especficas para estas mutaciones.
El cultivo rutinario para H. pylori no est recomendado hoy en da. Sin embargo, los pacientes con enfermedad refractaria s requieren el cultivo y un estudio
de sensibilidad, ya que la incidencia de resistencia ha aumentado dramticamente
en estos subgrupos. Deben obtenerse los cultivos de biopsias y pruebas de resistencia antes de que las pinzas sean contaminadas con formalina. El tejido debe
disponerse dentro de un contendor humedecido con una sola gota de solucin salina; si se aade mucha solucin a la biopsia, el H. pylori se diluye. Este tipo de
preparacin permitir el cultivo y las pruebas de sensibilidad en el sitio donde se
tomaron, o para su proceso si es necesario transportarlos a otro lugar. Puede obtenerse un cultivo en la muestra de biopsia usando un CLOtest si el espcimen es
removido del gel durante la primera hora y enviado inmediatamente al laboratorio.
EFECTOS ADVERSOS
Se han reportado alrededor de 50% de efectos adversos en pacientes que han tomado uno de los esquemas triples. Afortunadamente, los efectos adversos suelen
ser leves y menos de 10% de los pacientes suspenden el tratamiento secundario
a estos eventos.
S El efecto adverso ms comn es el sabor metlico secundario a metronidazol o claritromicina.
S El metronidazol puede causar neuropata perifrica, convulsiones y efecto
disulfiram cuando se toma junto con alcohol.
S La claritromicina puede causar alteraciones en el gusto, nusea, vmitos,
dolor abdominal y raramente prolongacin del intervalo Qt.
S La tetraciclina puede inducir fotosensibilidad en algunos casos. No se debe
administrar a mujeres embarazadas ni a nios pequeos.
S La amoxicilina puede causar diarrea o una reaccin alrgica.
238
(Captulo 13)
239
y se han realizado ensayos con vectores, inmunoglobulinas y probiticos obtenindose respuestas parciales, por lo que a la fecha no existe an una vacuna disponible para la infeccin por H. pylori. La nica medida de prevencin que se
recomienda es promover medidas de higiene adecuadas para el manejo y la preparacin de los alimentos, a fin de evitar contagios o reinfecciones.
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14
Meningoencefalitis
Nicole Stephanie Kresch Tronik, Laura Juregui Camargo
DEFINICIN
Meningitis es la inflamacin de las leptomeninges: pa, aracnoides y duramadre;
stas conforman el tejido que rodea al cerebro y la mdula espinal. La meningitis
infecciosa refleja la infeccin de la aracnoides y del lquido cefalorraqudeo
(LCR) tanto en el espacio subaracnoideo como en los ventrculos cerebrales.
La infeccin viral del sistema nervioso central (SNC) resulta en meningitis
asptica y en encefalitis (inflamacin propia del encfalo). Debido a que la inflamacin menngea ocasionalmente acompaa a este proceso inflamatorio, se utiliza el trmino meningoencefalitis.
Tienen meningitis asptica los pacientes con evidencia clnica y bioqumica
de meningitis, pero con cultivos bacterianos negativos. La causa ms comn son
los enterovirus (coxsackie, echovirus), el virus del herpes simple (VHS), el virus
de la inmunodeficiencia adquirida (VIH), el virus del Oeste del Nilo, el virus de
la varicela zoster, el virus de la parotiditis y el virus de la coriomeningitis. Tambin puede ser causada por micobacterias, hongos, espiroquetas, infecciones paramenngeas, medicamentos (antiinflamatorios no esteroideos, como ibuprofeno,
rofecoxib, antibiticos como trimetoprimsulfametoxazol, globulina inmunitaria) y enfermedades neoplsicas malignas (carcinomatosis menngea).
La presencia o ausencia de la funcin cerebral normal es lo que distingue principalmente entre meningitis y encefalitis. Un paciente con meningitis puede tener
ataque al estado general, letargia con cefalea intensa, pero su funcin cerebral permanece intacta. Sin embargo, en la encefalitis son comunes las anormalidades de
241
242
(Captulo 14)
ETIOLOGA
Los virus pueden producir meningitis y encefalitis, aunque ms comnmente
predomina uno de los dos procesos. Algunas bacterias, micobacterias y hongos
tambin pueden causar meningoencefalitis (cuadro 141).
La encefalitis viral puede ser primaria, cuando existe una invasin viral al
SNC que puede identificarse en el examen histolgico, o posinfecciosa, en la que
Meningitis asptica
Meningitis bacteriana
Encefalitis primaria
Sarampin
Rubola
Varicela zoster
Virus de la influenza
Poxviridae
EpsteinBarr
Enterovirus (coxsackie, echovirus)
Herpes simple
VIH
Virus del Oeste del Nilo
Varicela zoster
Virus de la parotiditis
Coriomeningitis
Micobacterias, hongos, espiroquetas, infecciones paramenngeas,
medicacin y malignidad
S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae, L. monocytogenes,
Streptococcus del grupo B
Togaviridae, Alphaviridae, equina del este, del oeste, equina venezolana, Flaviviridae, San Luis, Valle de Murria, del Oeste del Nilo,
japonesa, dengue, complejo transmitido por garrapatas, Bunyaviridae, La Cross, Paramixoviridae, paramixovirus, parotiditis, enterovirus, poliovirus, Nipah, Hendra, arenavirus, coriomeningitis
linfoctica, Machupo, Lassa, Junin, coxsackievirus, Echovirus,
fiebre de Colorado, VIH, CMV, herpes virus 6 y 7, adenovirus, L.
monocytogenes, TB
Meningoencefalitis
243
EPIDEMIOLOGA
FISIOPATOLOGA
La va ms comn en infecciones virales es la hematgena, que tambin lo puede
ser para bacterias, hongos y rickettsias. La va respiratoria es un sitio inicial de
entrada y de replicacin de los patgenos, sobre todo en el caso de varicela zoster,
el virus Nipah, micobacterias, infeccin por el virus de la parotiditis, sarampin
y Cryptococcus neoformans. En el caso de poliovirus, echovirus y Lysteria monocytogenes, su va principal de entrada es la gastrointestinal, y la va genital para
el herpes virus. Otro sitio importante de entrada es el tejido subcutneo, como en
el caso de virus transmitidos por garrapatas, Rickettsia rickettsi, Rickettsia typhi
y Tripanosoma.
244
(Captulo 14)
HISTOPATOLOGA
Ciertos agentes infecciosos pueden causar signos y sntomas sugerentes de encefalitis sin invadir el parnquima del SNC. Dos de los mecanismos por los cuales
sucede esto son la meningitis adhesiva y la vasculitis en una infeccin leptomenngea subaguda o crnica. P. ej., en meningitis crnica por hongos, tuberculosis,
sfilis parcialmente tratada, la reaccin crnica menngea puede obstruir el flujo
del LCR, resultando en hidrocefalia y parlisis de nervios craneales.
Caracterstica histopatolgica
VIH
Clulas gigantes multinucleadas con antgenos virales, palidez de la mielina, mielopata vacuolar y degeneracin del tracto gracilis
Herpes virus
Adenovirus
Sarampin
Citomegalovirus
Rabia
Rickettsia
Meningoencefalitis
245
Algunas neurotoxinas producidas por bacterias que colonizan el aparato gastrointestinal y respiratorio pueden afectar el SNC, como se ha visto en shigelosis.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Los pacientes con meningoencefalitis presentan signos y sntomas de irritacin
menngea, como rigidez de nuca, cefalea, nusea, vmito, fotofobia, aunque tambin alteraciones de la conciencia, letargia que puede evolucionar a confusin,
estupor y coma. Generalmente se desarrollan signos neurolgicos de focalizacin. Se puede manifestar con debilidad motora, reflejos osteotendinosos profundos aumentados y respuesta plantar extensora, movimientos anormales y tremor;
las crisis convulsivas son comunes. En ocasiones el eje hipotlamohipofisario
puede estar alterado y causar poikilotermia, hipertermia, diabetes inspida y
secrecin inapropiada de hormona antidiurtica. Si llega a haber involucro de la
mdula oblonga puede observarse parlisis, hiporreflexia, parlisis intestinal o
vesical. El aumento de la presin intracraneana se manifiesta con papiledema y
ausencia del pulso venoso. La mayora de los pacientes presentan un periodo prodrmico con mialgias, fiebre y anorexia, causado por la viremia sistmica
Las manifestaciones clnicas reflejan la localizacin y varan segn las distintas
etiologas. Aunque no hay datos patognomnicos, ciertos hallazgos en la exploracin fsica nos pueden orientar hacia el diagnstico etiolgico (cuadro 143).
DIAGNSTICO
Para establecer el diagnstico es importante una historia clnica muy especfica,
investigar factores epidemiolgicos y realizar una evolucin sistmica buscando
posibles enfermedades tratables. En la mayora de los pacientes se realiza una
puncin lumbar para observar las caractersticas del lquido cefalorraqudeo
(LCR); aunque la pleocitosis se observa generalmente en meningoencefalitis, no
es necesaria para el diagnstico. Tumores supratentoriales y cerebelares pueden
producir aumento en la presin intracraneal y simular una meningoencefalitis. Se
debe explorar el fondo de ojo para descartar papiledema o cualquier otra evidencia de hipertensin intracraneal antes de realizar la puncin lumbar.
Histricamente, el estndar de oro ha sido la biopsia cerebral y el cultivo viral.
Recientemente se ha utilizado con ms frecuencia la reaccin en cadena de polimerasa (PCR) de LCR en pacientes con sntomas y hallazgos radiolgicos consistentes con meningoencefalitis. La resonancia magntica (RM) y la tomografa
246
(Captulo 14)
Rabia
Varicela zoster
Herpes simple
Caractersticas clnicas
Cuando se presenta inflamacin de las
glndulas partidas y elevacin de
amilasa
Parlisis flcida
Temblor en prpados, lengua, labios
y extremidades
Hidrofobia, aerofobia y espasmos
farngeos
Cambios de personalidad
Vesculas en ciertos dermatomas
Cambios de personalidad, alucinaciones, afasia
Virus de la encefalitis
japonesa
Sndrome parkinsoniano
Enfermedad de Lyme,
fiebre de las montaas
Rocallosas, varicela,
Treponema whippelii
Rash
(Lyme, parlisis facial bilateral)
Rickettsia
Legionella
Chlamydia
Mycoplasma
Virus de coriomeningitis
linfoctica
En pacientes no vacunados
axial computarizada (TAC) son tiles en el diagnstico; la RM detecta los cambios parenquimatosos antes que la TAC y define mejor la extensin de la lesin.
La RM puede distinguir entre una encefalitis aguda y una posinfecciosa basndose en la localizacin de las lesiones y la evidencia de efecto de masa. El electroencefalograma (EEG) es otro mtodo sensible para detectar disfuncin del SNC.
En el cuadro 144 se resumen algunas de las caractersticas de los diferentes mtodos diagnsticos.
HALLAZGOS DE LABORATORIO
La citologa de sangre perifrica rara vez es til, ya que puede observarse tanto
leucocitosis como leucopenia. El frotis perifrico puede ser de ms utilidad, p. ej.,
Meningoencefalitis
247
Diagnstico
VHS1
VIH
VHS6 y 7
TB
Lysteria
PCR en LCR
Serologa y Western Blot
PCR. Identificacin de antgenos por inmunohistoqumica
Tincin y cultivo de BAAR en LCR y PCR
La tincin de Gram tiene baja sensibilidad, siendo positiva en un tercio de
los pacientes. Difteroides reportados en cultivo de LCR
Enterovirus
Cryptococcus
CMV
Lyme
Parotiditis
para ver leucocitos atpicos en caso del virus EpsteinBarr, gametocitos en caso
de Plasmodium falciparum, mrulas en Ehrlichia y Anaplasma y tripanosomas
en tripanosomiasis.
LQUIDO CEFALORRAQUDEO
El examen del LCR, aunque no es diagnstico, generalmente confirma la presencia de una enfermedad inflamatoria del SNC. Los hallazgos de meningoencefalitis y meningitis asptica generalmente son indistinguibles, y en encefalitis puede
no haber alteraciones. Las diferentes caractersticas del LCR pueden orientar la
identificacin del microorganismo infectante (cuadro 145).
248
(Captulo 14)
Hallazgos en LCR
VHS1
VIH
VHS6 y 7
TB
Lysteria
Enterovirus
Cryptococcus
CMV
Lyme
Parotiditis
Meningoencefalitis
249
CULTIVO
El cultivo viral siempre se solicita despus de la obtencin de LCR, aunque solamente en 6% de los casos se logra identificar al virus. Son importantes cuando
se sospecha de una etiologa poco comn, p. ej. por los virus de influenza, parainfluenza, sarampin y parotiditis, y muy tiles para las dems etiologas no virales.
SEROLOGA
Se realiza serologa en pacientes que no responden a tratamiento y que no tienen
diagnstico establecido con el anlisis de LCR por cultivo o PCR. La serologa
puede ser til para diagnosticar infeccin primaria por virus EpsteinBarr, p. ej.
Si se sospecha de arbovirus, el diagnstico se puede realizar demostrando IgM
contra el virus en LCR por inmunoensayo, una elevacin de cuatro veces los ttu-
250
(Captulo 14)
los de anticuerpos sricos contra el virus, aislando el virus o demostrando su secuencia genmica en tejidos, sangre o LCR. (La presencia de anticuerpos IgM
nicamente en suero requiere que se confirme la infeccin aguda mediante otros
estudios serolgicos.)
BIOPSIA CEREBRAL
Se utiliza como ltimo recurso si la etiologa de la meningoencefalitis sigue siendo desconocida. En ella se buscan las caractersticas histolgicas mencionadas
y puede realizarse cultivo y PCR para algunos patgenos.
En los pacientes con LCR caracterstico de infecciones bacterianas, en donde
la tincin de Gram y otros cultivos son negativos, se pueden realizar otras pruebas
que ayudan a identificar la etiologa:
1. Determinacin de lactato en LCR: en un estudio de 78 pacientes con meningitis aguda la concentracin de lactato > 4.2 mmol/L se consider como un
factor discriminativo de un proceso ocasionado por bacterias, con sensibilidad de 96% y especificidad de 100%. Sin embargo, existen mltiples condiciones que pueden elevar el lactato en LCR, entre ellas hipoxia cerebral,
gluclisis anaerobia y compromiso vascular.
2. Determinacin de protena C reactiva: es un reactante de fase aguda que no
es til en el diagnstico de una infeccin de SNC de etiologa bacteriana.
Es importante saber que una protena C reactiva normal tiene un alto valor
predictivo negativo en el diagnstico de un proceso bacteriano.
3. Determinacin de procalcitonina: el aumento de este polipptido se observa
en pacientes con infeccin bacteriana y ha demostrado ser til en la diferenciacin entre la meningitis bacteriana y la viral.
IMAGENOLOGA
Los resultados de imagen en pacientes con encefalitis pueden no demostrar hallazgos anormales en TAC o RM. La TAC es til para descartar lesiones ocupativas o abscesos cerebrales.
La RM es sensible para detectar desmielinizacin, que se observa en otras patologas que tambin se presentan con alteraciones de la conciencia (leucoencefalopata multifocal progresiva). Las caractersticas por imagen pueden orientar
hacia ciertas etiologas.
Meningoencefalitis
251
Imagen
VHS1
VHS6 y 7
TB
Lysteria
Cryptococcus neoformans
ELECTROENCEFALOGRAMA
El EEG suele ser anormal en pacientes con meningoencefalitis aguda y crnica.
Se pueden observar descargas epileptiformes focales o difusas, con basal lento.
Estos cambios electrocardiogrficos anteceden la evidencia tomogrfica de encefalitis y proveen un estudio diagnstico ms sensible que la TAC, aunque menos especfico.
Los cambios electrocardiogrficos en el rea del lbulo temporal apoyan el
diagnstico de infeccin por el VHS, pero su ausencia no lo descarta.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Hay etiologas no infecciosas que pueden imitar las infecciones del SNC.
Se debe hacer diagnstico diferencial con efectos adversos medicamentosos
como los causados por sulfas, antiinflamatorios no esteroideos, inmunoglobulina,
carbamazepina, arabinsidoC, azatioprina y penicilina; con enfermedades reu-
252
(Captulo 14)
matolgicas como lupus eritematoso sistmico, sarcoidosis, vasculitis, enfermedad de Behet; con procesos malignos como tumores de SNC (gliomas, meningiomas, meduloblastoma), procesos carcinoides y linfoma; txicos como el mercurio
o el arsnico, y tambin con sndrome de Reye; enfermedades desmielinizantes
como esclerosis mltiple y leucodistrofia adrenal. Por ltimo, se deben descartar
enfermedades vasculares o procesos hemorrgicos.
TRATAMIENTO EMPRICO
Los pacientes con encefalitis, dependiendo de la etiologa y de la extensin de la
lesin, requieren manejo especfico (cuadro 147).
No hay tratamiento especfico para la mayora de las infecciones virales del
SNC; sin embargo, existen algunas excepciones importantes. Hay en la actualidad un tratamiento antiviral especfico para la infeccin por el VHS, el virus de
varicela zoster (VZV) y CMV.
Se debe dar tratamiento emprico para VHS con aciclovir 10 mg/kg IV cada
8 h. Siempre deber iniciarse lo antes posible, aunque el paciente tenga encefalitis sin explicacin aparente. El inicio temprano del tratamiento ha demostrado
disminuir la morbimortalidad. El aciclovir debe considerarse tambin en el caso
de infeccin sospechada o confirmada por el VZV.
La meningoencefalitis por CMV puede ser tratada con ganciclovir y foscarnet.
Los pacientes con HIV pueden mejorar con tratamiento antirretroviral. Es importante saber que ninguno de estos tratamientos elimina el estado latente de los virus en el SNC.
Tambin se deben prevenir y tratar las complicaciones. Las convulsiones secundarias a infeccin viral del SNC necesitan tratamiento anticonvulsivante con
Cuadro 147. Tratamiento
Etiologa
VHS
VIH
VHS6 y 7
TB
Lysteria
Enterovirus
Cryptococcus
CMV
Lyme
Parotiditis
Tratamiento
Aciclovir
Tratamiento antirretroviral
Ganciclovir y foscarnet
Isoniacida, pirazinamida y rifampicina
Ampicilina, penicilina G y gentamicina
Tratamiento de soporte
Anfotericina B, flucitosina. Posteriormente se sustituye por fluconazol
Ganciclovir o foscarnet, cidofovir
Doxiciclina, amoxicilina o cefuroxima
Tratamiento de soporte con acetaminofn
Tratamiento preventivo con vacunacin
Meningoencefalitis
253
PRONSTICO
El riesgo de mortalidad de meningoencefalitis no tratada se acerca a 100% de los
casos y, aunque se utilice el tratamiento adecuado, la morbilidad y mortalidad
contina siendo elevada. Ciertos factores, como el agente etiolgico, convulsiones prolongadas complicadas, baja concentracin de glucosa en LCR y retardo
en la esterilizacin del LCR, estn estrechamente relacionados con el pronstico.
En el caso de las infecciones bacterianas, las convulsiones que duran ms de
72 h despus de iniciado el tratamiento adecuado se han relacionado con aumento
254
(Captulo 14)
Paciente estable:
rigidez de nuca,
fotofobia, fiebre
Paciente inestable:
coma y dificultad
respiratoria
Historia clnica y
exploracin fsica
(cuadro 142)
Dependiendo de la sospecha,
iniciar tratamiento emprico
TAC/RM
Buscar lesiones
caractersticas
(cuadro 146)
Puncin lumbar
Citoqumico
citolgico
(cuadro 145)
Cultivo
Tratamiento
emprico y de
complicaciones
Serologa
PCR
Tratamiento
especfico
(cuadro 147)
Meningoencefalitis
255
REFERENCIAS
256
(Captulo 14)
15
Vasculitis
258
(Captulo 15)
Medianos vasos
Poliarteritis nodosa
PAN clsica
PAN localizada
Kawasaki
Pequeos vasos
Asociadas a enfermedad autoinmunitaria
Wegener
ChurgStrauss
Granulomatosis linfomatoide
Los complejos inmunitarios parecen iniciar la inflamacin en la vasculitis leucocitoclstica por infeccin y medicamentos, en la prpura de HenochSchnlein
y la crioglobulinemia.
Los ANCA tienen un papel patognico importante en las vasculitis pauciinmunitarias, la poliangetis microscpica, la granulomatosis de Wegener y el sndrome de ChurgStrauss, entre otras.
En relacin al tratamiento de las vasculitis, los esteroides son parte fundamental, junto con inmunosupresores en casos de vasculitis sistmicas necrosantes.
En granulomatosis de Wegener, sndrome de ChurgStrauss, poliarteritis nodosa, poliangetis microscpica y arteritis de Takayasu, el tratamiento de eleccin consiste en esteroides ms ciclofosfamida.
En vasculitis por hipersensibilidad o prpura de HenochSchnlein los esteroides pueden ser suficientes.
En vasculitis secundarias a infeccin se requiere antibitico, y en especfico
por hepatitis C est indicado interfern ms rivabirina.
En las vasculitis sistmicas los glucocorticoides mejoran la sobrevida. Posteriormente se demostr progresin de la enfermedad si se daba monoterapia con
esteroide, por lo que se agreg el uso de ciclofosfamida. Una limitante es la toxicidad por va oral, y se dan pulsos mensuales para granulomatosis de Wegener
y poliangetis microscpica, obteniendo eficacia similar en cuanto a remisin de
la enfermedad, con menos efectos adversos aunque mayor ndice de recadas.
Entre otras opciones teraputicas se estudia el mofetil micofenolato, con buena respuesta en vasculitis asociadas con ANCA, as como la terapia biolgica con
bloqueador del TNFa, como infliximab en vasculitis ANCA+ y enfermedad de
Behet. Se ha utilizado el etanercept, pero con menor eficacia y un mayor nmero
de recadas. Otras terapias tiles incluyen gammaglobulina IV y plasmafresis.
Los anticuerpos antiCD20 (rituximab) se han empleado en vasculitis ANCA+
y algunos en granulomatosis de Wegener con xito.
CLASIFICACIN
Las vasculitis se pueden clasificar en primarias y secundarias, dependiendo de
si se identifica o no una causa desencadenante.
Vasculitis
259
Clnica relacionada
Hipersensibilidad
Alrgica granulomatosa
Arteritis
Poliarteritis nodosa
A. temporal
ETIOPATOGENIA
Se proponen cuatro mecanismos por los que las infecciones desencadenan vasculitis:
1. Dao endotelial directo por el microorganismo.
2. Lesin por radicales libres y enzimas celulares.
3. Respuesta inmunitaria a variacin inmunognica de clulas endoteliales.
4. Depsito de complejos inmunitarios.
Estos mismos mecanismos se presentan en las vasculitis con patologa de base
autoinmunitaria; slo se agregara la formacin de anticuerpos contra estructuras
vasculares.
260
(Captulo 15)
A. med.
y gde.
A. pequeas
Arteriolas
Leucocitoclstica
HenochSchnlein
Crioglobulina
Poliangetis microscpica
Wegener
ChurgStrauss
Poliarteritis nodosa
Kawasaki
Clulas gigantes
Takayasu
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Capilar
Vnulas
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Venas
X
X
Clula productora
Accin
IFN gamma
IL1
T y asesinas
LPMN, macrfagos, linfocitos, endoteliales fibroblastos, msculo liso
IL2
IL6
Linfocitos T
Linfocitos T, endoteliales, macrfagos,
fibroblastos
Macrfagos, LPMN, endoteliales, fibroblastos
Macrfagos, LPMN, endoteliales, linfocitos
Plaquetas, macrfagos, fibroblastos, endoteliales
IL8
TNFa
FCP
Vasculitis
261
CLNICA
S Producto del proceso inflamatorio sistmico: sntomas constitucionales,
fiebre, baja de peso, anorexia, fatiga y artralgias. La presencia de prpura
palpable evidencia dao al vaso ms que alteracin plaquetaria.
S Producto del dao en el territorio anatmico del vaso daado: glomerulonefritis, hipertensin, neuropata generalmente asimtrica, asincrnica
con dficit mixto, que suele presentarse como mononeuritis mltiple.
DIAGNSTICO
La biometra hemtica puede mostrar anemia normoctica normocrmica, leucocitosis y trombocitosis. La sedimentacin globular est elevada, as como la protena C reactiva. Los niveles de complemento C3 y C4 pueden estar normales,
aunque lo comn es que se estn consumiendo. Es importante determinar la funcin renal a travs de la medicin de creatinina, urea y nitrgeno de la urea. En
el examen de orina es importante detectar protenas, leucocituria o eritrocituria,
ya que obligan a determinar la depuracin renal as como el grado de proteinuria.
Estudios inmunitarios como anticuerpos antinucleares contra DNA ayudan a
determinar si la vasculitis es secundaria a enfermedad del tejido conectivo.
En los ltimos aos los ANCA han sido de vital importancia en el estudio de
las vasculitis, ya que han servido para su clasificacin y estudio.
Se debe determinar la presencia de virus de hepatitis B o C por su relacin con
poliarteritis nodosa y crioglobulinemia. El VIH es causa de glomerulonefritis y
vasculitis cutnea. La radiografa de trax busca ndulos o infiltrados como parte
262
(Captulo 15)
PATOGENIA
No asociadas a ANCA: el principal dao es en la lmina elstica tanto externa
como interna. La externa se infiltra por macrfagos y clulas T, CD4. Se apoya
la teora de un antgeno en esta zona, que es presentado y causa proliferacin de
linfocitos T. stos secretan IFNg amplificando la respuesta inmunitaria y promoviendo formacin de macrfagos IL1 e IL6 y clulas gigantes.
En las vasculitis por ANCA interactan diferentes factores para desencadenar
el reconocimiento por parte de linfocitos T. Esto favorece la seleccin de clulas
B que al madurar a clulas plasmticas produzcan ANCA. Los ANCA perpetan
los mecanismos de dao interactuando con clulas sanguneas y endoteliales.
Esto activa el dao vascular que lleva a necrosis. Sigue sin respuesta qu lleva
a la formacin de los ANCA.
ABORDAJE
Cundo debe pensarse en vasculitis?, cmo hacer el diagnstico de vasculitis?,
qu tipo de vasculitis es?
Debe definirse si es una afeccin sistmica o limitada, primaria o secundaria,
sus causas probables y los tratamientos posibles.
Se sospecha en presencia de prpura palpable, ndulos subcutneos, petequias, equimosis, mculas eritematosas, livedo reticularis, necrosis, lceras, vesculas, pstulas, eritema elevatum diutinum y vasculitis livedoide.
En ausencia de lesiones drmicas se sospecha en paciente con manifestaciones
sistmicas, fiebre, hipertensin de inicio reciente y sbito, alteracin del sedimento urinario, infiltrado pulmonar bilateral, ndulos, sinusitis, lesiones isqumicas en individuos jvenes (enfermedad vascular cerebral o isquemia medular),
cefalea, prdida de visin sbita, neuropata sensitiva, mononeuritis mltiple, enfermedad vascular retiniana y hemorragias en astillas.
Vasculitis
Dao
PAN
Kawasaki
263
Complejos inmunitarios
Complemento
Anticuerpos contra
clula endotelial
Ph Ag
Macrfagos
Clulas
gigantes
Takayasu
ERO
ON
CD4
Depsito
PDFG
FGF
FEGF
Colagenasa
Metaloprotenas
IL1
IL6
IFN-g
Asociadas a ANCA
Gentico
Ambiente
Linfocitos T
reconocen
antgenos
Estimula
linfocitos B
Neutrfilos
ERO, integrinas
Mononucleares
ANCA
Lisis y
ANCA
activa:
apoptosis
Endotelio
Clulas T
Proliferan
del endotelio
vascular
Figura 151.
En cuanto a la historia clnica, es importante conocer edad y sexo, medicamentos recientes, historia de hepatitis, diagnsticos de enfermedades relacionadas
con la vasculitis.
En la exploracin fsica se determinar la extensin de las lesiones vasculares,
la distribucin y los rganos afectados. La prpura palpable es el resultado de eri-
264
(Captulo 15)
CRITERIOS DE CLASIFICACIN
DE LAS VASCULITIS (CAR) 1990
1. Arteritis de clulas gigantes: paciente mayor de 50 aos de edad, cefalea
de inicio reciente, dolor y disminucin del pulso de arteria temporal, VSG
ms de 50 mm/h, biopsia con arteritis necrosante e infiltracin por mononucleares o clulas gigantes multinucleadas. Necesita 3 de 5.
2. Arteritis de Takayasu: paciente menor de 40 aos de edad, claudicacin
de extremidades, asimetra de pulsos braquiales, diferencia mayor de 10
mmHg en TA sistlica en ambos brazos, soplo en subclavias o aorta abdominal, datos caractersticos en angiografa de aorta. Necesita 3 de 6.
3. Poliarteritis nodosa: prdida de 4 kg de peso sin explicacin, livedo reticularis, dolor testicular, mialgias o debilidad, mononeuropata o polineuropata, TA diastlica nueva mayor de 90 mmHg, BUN o creatinina elevada (40
mg/dL y 1.5 mg/dL), aerologa positiva de hepatitis B, alteraciones caractersticas en angiografa, biopsia con arteritis e infiltracin polimorfonuclear.
Vasculitis
265
266
(Captulo 15)
cin del virus de parainfluenza tipo I se asocia el comienzo de la arteritis de clulas gigantes. La polimialgia reumtica se asocia con alelos HLADRB1, *13/14,
*01, y la arteritis de clulas gigantes HLADRB1 *04b y *0401 se asocia con polimorfismos del TNFa.
Las manifestaciones clnicas pueden iniciar con astenia adinamia y prdida de
peso. El sntoma principal es cefalea (87%), bitemporal o parietotemporal, continua o pulstil. En 50% de los casos hay polimialgia reumtica. Puede haber hipersensibilidad al tacto del cuero cabelludo en 34% de los pacientes y claudicacin
mandibular en 41%. Las arterias temporales se encuentran tortuosas y dolorosas
a la palpacin (75%). Ms raramente hay disfagia, artralgias y artritis. En un pequeo porcentaje hay claudicacin e isquemia de las extremidades por afeccin
de estos vasos. Se ha presentado necrosis lingual por oclusin de la arteria lingual. La ceguera se debe a vasculitis de las arterias ciliares posteriores o de la oftlmica, que producen infarto del nervio ptico y atrofia del disco.
El pronstico de la arteritis de clulas gigantes es dado por la clnica visual y
neurolgica. La ceguera oscila entre 5 y 15% de los pacientes, unilateral o bilateral, por neuritis ptica isqumica, precedida por amaurosis. La afeccin neurolgica ms tpica es por evento vascular cerebral, y en este caso la afeccin a territorio vertebrobasilar (mayor causa de mortalidad) es mayor o igual al carotdeo.
Ms raramente se presenta con enfermedad multiinfarto.
Entre los estudios de laboratorio la sedimentacin globular se encuentra elevada en ms de 95% de los casos, y ha disminuido quiz modificada por uso de esteroides como tratamiento sintomtico antes del diagnstico. En 20% de los casos
hay afeccin de funcin heptica, as como anemia y trombocitosis.
El diagnstico es dado por la biopsia de arteria temporal. Se recomienda al
menos un fragmento de 3 cm del lado ms afectado clnicamente, ya que la afeccin puede ser segmentaria. Si resultara normal con alta sospecha clnica se deber tomar de la arteria contralateral. La RMN ayuda a distinguir entre las causas
de neuritis ptica y en este caso la hiperintensidad mejora despus del tratamiento. El pronstico es dado por las complicaciones vasculares y la rapidez de
inicio del tratamiento (antes de 24 a 48 h).
El tratamiento es con esteroides y disminuye la frecuencia de ceguera. Se inicia con 40 a 60 mg de prednisona, o 1 g de metilprednisolona por tres das. Despus de dos a tres semanas se comienza a disminuir la dosis. Inmunosupresores
como azatioprina y metotrexate no han demostrado ser tiles. Se describe utilidad del cido acetilsaliclico de forma complementaria al esteroide.
La polimialgia reumtica afecta a mujeres mayores de 50 aos de edad y se
caracteriza por dolor y rigidez de cintura escapular, regin cervical y cintura pelviana. Algunos han considerado la presencia de sinovitis y bursitis.
Clnicamente hay dolor nocturno y rigidez matutina que mejoran en el da.
Puede haber fiebre y prdida de peso. A la exploracin hay limitacin y dolor,
Vasculitis
267
e incapacidad para elevar los hombros de forma activa, aunque en la forma pasiva
es normal.
ARTERITIS DE TAKAYASU
Enfermedad rara, se presenta en mujeres jvenes orientales de piel no blanca;
afecta grandes arterias en corazn y cerebro de forma abrupta en un inicio, para
seguir con manifestaciones crnicodegenerativas cardiovasculares y morbimortalidad cardiovascular.
Se inicia en la infancia y se asocia con enfermedades inflamatorias, reumticas, posinfecciosas e intestinales crnicas.
268
(Captulo 15)
CRITERIOS DE ACTIVIDAD
No hay un mtodo confiable, pero se utiliza una puntuacin que incluye datos clnicos y de laboratorio. Si hay 5 o ms puntos se considera activo y es indicacin
de manejo antiinflamatorio/inmunosupresor.
Vasculitis
269
POLIARTERITIS NODOSA
Se trata de una vasculitis letal y de difcil diagnstico que afecta a medianos y
pequeos vasos, principalmente en SNC, piel, msculos, tracto digestivo y riones en ausencia de glomerulonefritis.
Tiene evolucin subaguda con fiebre y sntomas generales. Los pacientes presentan alteraciones cutneas como livedo reticularis que no desaparece a la presin, ndulos y lceras en miembros plvicos, isquemia digital con hemorragias
en astilla y prpura palpable. Puede haber neuropata mononeuritis mltiple con
dolor sbito, parestesia y debilidad. La mitad de los pacientes cursan con sntomas
gastrointestinales, como dolor por isquemia, tanto en intestino como vescula y
apndice. Puede haber hematemesis o melena por vasculitis o aneurismas. Hay
afeccin renal en 50% de los casos con inflamacin parenquimatosa de arterias
renales e interlobares, pero respeta el glomrulo. Se manifiesta con aneurismas,
infartos o hipertensin arterial. Puede haber proteinuria y hematuria, pero sin cilindros. Puede haber estenosis uretral con necrosis de la pared, aunque es raro. Se describe lesin histolgica testicular hasta en 86% de los pacientes, pero clnica de
orquitis slo en 18%. Por autopsia se detecta que hay alteraciones cardiacas como
necrosis en parches. La afeccin a SNC puede semejar meningoencefalitis.
En el laboratorio hay anemia, elevacin de VSG, leucocitosis con neutrofilia
y trombocitosis e hipergammaglobulinemia. El complemento generalmente es
normal. Los anticuerpos y el FR son negativos, aunque hay ttulos bajos de
pANCA en 20% y cANCA en menos de 10% de los casos. Se asocia con hepatitis
B en 6 a 30% de los pacientes y estos casos tienen peor pronstico que los seronegativos. Hay reporte de casos relacionados con vacunacin para hepatitis B. Tambin se reporta serologa positiva para hepatitis A y C. Se han descrito pacientes
con SIDA y poliarteritis nodosa, aunque no es claro si la asociacin es por el virus, por medicamentos o por coinfeccin con hepatitis B o C. Se han estudiado
casos relacionados con estreptococo, parvovirus B19, citomegalovirus y ehrli-
270
(Captulo 15)
chiosis. La PCR y la VSG se usan para seguimiento, aunque no siempre se correlacionan con actividad de la enfermedad.
El tratamiento de poliarteritis nodosa aislada es con esteroides y ciclofosfamida, y 50% de los casos alcanzan remisin. Son factores de mal pronstico:
creatinina mayor de 1.58 mg/dL, proteinuria mayor de 1 g/da, afeccin gastrointestinal, SNC y cardiomiopata. Dependiendo del puntaje es el tratamiento recomendado. Para puntajes bajos se usa esteroide y para los mayores se agrega ciclofosfamida. En los casos asociados con hepatitis B se recomienda iniciar
prednisona 1 mg kg/da por dos semanas y posteriormente antivirales (lamivudina, vidarabina e interfern alfa) y minimizar la inmunosupresin. La plasmafresis todava no se recomienda de forma rutinaria.
POLIANGETIS MICROSCPICA
Es una vasculitis necrosante de pequeos vasos, pauciinmunitaria, asociada con
ANCA, que puede involucrar a arterias de mediano calibre, principalmente en
hombres de la cuarta y quinta dcada. Es causa del sndrome pulmnrin e incluso es su principal etiologa.
Sus principales manifestaciones son: nefropata (80%), sntomas generales y
prdida de peso (70%), lesiones cutneas (60%), neuropata (60%), fiebre (55%)
y afeccin pulmonar hemorrgica (50%).
El curso de la nefropata es variable; en 38% de los casos es agudo (seis semanas), pero puede ser crnico (ms de un ao antes del diagnstico). Predomina
la glomerulonefritis rpidamente progresiva, con elevacin de azoados, proteinuria, hematuria, leucocituria y sndrome nefrtico; histolgicamente, con necrosis fibrinoide segmentaria, ruptura de capilares y semilunas. La inmunofluorescencia es negativa y es indistinguible de Wegener. La afeccin renal y
respiratoria no ocurre en forma secuencial.
Los pacientes con poliangetis microscpica y SPR tienen proporcin similar
de cANCA y pANCA.
Se ha encontrado asociacin entre malignidad y vasculitis renal.
En cuanto a sntomas generales, hay fiebre en 55 a 70% de los pacientes, mialgias, prdida de peso, cuadro gripal los das o semanas previos. Se divide en dos
cuadros clnicos: agudo y crnico (corte de 90 das). Hay artritis transitoria asimtrica de grandes articulaciones.
La elevacin de creatinina, ANCA y hematuria son indicaciones de biopsia renal. En lo cutneo hay eritema en 50% de los casos y prpura palpable en miembros plvicos en 41%. Puede haber ppulas o vesculas, hemorragias en astilla y
livedo reticularis. En cuanto a la neuropata, se presenta como mononeuritis ml-
Vasculitis
271
GRANULOMATOSIS DE WEGENER
Es una vasculitis necrosante y granulomatosa que afecta tracto respiratorio, rin, piel y ojos, principalmente en sus vasos de mediano y pequeo calibre. Sin
predominio de sexo, es ms comn en los pases de las latitudes boreales. Algunos casos se asocian con colonizacin nasal por Staphylococcus aureus.
Se inicia con sntomas generales y fiebre en 50% de los casos, con artritis simtrica de pequeas articulaciones.
Las vas areas altas y los odos son un sitio clsico de afeccin. Se debe sospechar en sinusitis de repeticin, erosivas y que no respondan a tratamiento convencional. Tambin la prdida sbita de audicin amerita bsqueda de esta enfermedad. En 50% de los casos tiene infiltrados intersticiales o ndulos que pueden
necrosarse y hacer cavernas; clnicamente dan disnea, tos y hemoptisis, y 15%
tienen pleuritis con derrame.
272
(Captulo 15)
Tres cuartas partes de los pacientes tendrn afeccin renal, con glomerulonefritis rpidamente progresiva.
La afeccin cardiaca es rara y an no se define si es una alteracin primaria
o una consecuencia de comorbilidades. Otros sistemas afectados ms raramente
son el digestivo (sangrado, dolor, diarrea), SNC (hemorragia, trombosis) y SNP
(mononeuritis mltiple, polineuropata y hematologicocitopenias). La afeccin
ocular es tpica de granulomatosis de Wegener, siendo clsica la proptosis. Tambin cursa con queratitis ulcerativa perifrica, que aunque rara es especfica de
granulomatosis de Wegener. Hay uvetis y escleritis, y la retina rara vez se afecta.
En cuanto a la piel, se afecta en 15% al inicio, pero hasta 50% durante la evolucin, y se presenta con vesculas, ppulas, lceras y prpura palpable.
El diagnstico es difcil y entre las alteraciones de laboratorio estn anemia,
leucocitosis, elevacin de reactantes de fase aguda, sedimento urinario activo,
elevacin de azoados y ANCA contra proteinasa (3 en 80%). Es importante mencionar que stos pueden desaparecer en fases de control de la enfermedad. Aunque la radiologa no da datos especficos, puede encontrarse ocupacin alveolar
en tomografa y datos de sinusitis erosiva. En la histologa pulmonar hay vasculitis con o sin clulas gigantes multinucleadas. En el rin se encuentra glomerulonefritis necrosante focal y segmentaria con proliferacin extracapilar, sin depsitos inmunitarios.
El tratamiento se basa en esteroides (prednisona 1 mg/kg/da) por cuatro semanas, junto con un inmunosupresor como ahorrador de esteroide. El inmunosupresor se elige dependiendo de la extensin de la enfermedad. Para la generalizada que
afecta al rin, el de eleccin es la ciclofosfamida, cuidando de no prolongar su uso
ms de 12 meses por sus efectos adversos (malignidad linftica y de vejiga, infertilidad). Con este esquema, en seis meses se logra remisin de 70 a 93% de los casos.
Se estudian plasmafresis, etanercept e infliximab. En los casos de afeccin limitada a vas areas y ojos se usa metotrexate. Para el mantenimiento se utiliza actualmente azatioprina, y tambin es adecuado el uso de mofetil micofenolato.
SNDROME DE CHURGSTRAUSS
Es una vasculitis de pequeos y medianos vasos con inflamacin granulomatosa
que afecta tracto respiratorio y est asociada con asma y eosinofilia. No tiene predileccin de sexo y se da en todas las edades, quiz ms entre la tercera y la quinta
dcada de la vida.
Clnicamente tiene tres fases: rinitis alrgica y asma, infiltracin tisular por
eosinfilos y por ltimo vasculitis granulomatosa. No son secuenciales y no todos los pacientes cursan las tres.
Vasculitis
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ENFERMEDAD DE BEHET
Es una vasculitis multisistmica inflamatoria, crnica y recurrente caracterizada
por aftas orales, genitales, alteraciones oculares, neurolgicas y dermatolgicas.
Predomina en hombres de 20 a 40 aos de edad y es ms comn en Turqua.
274
(Captulo 15)
ENFERMEDAD DE KAWASAKI
Es una vasculitis de grandes, medianos y pequeos vasos, particularmente vasos
coronarios. Se inicia en la infancia y se le ha llamado sndrome ganglionar muco-
Vasculitis
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PRPURA DE HENOCHSCHNLEIN
Es una vasculitis sistmica de pequeos vasos y es la ms comn en nios; se autolimita y tiene una ttrada: prpura palpable sin trombocitopenia ni coagulopata (100%), artritis/artralgias (75%), dolor abdominal (25%) y falla renal (20 a
50%). Se supone una causa infecciosa como disparador de la enfermedad. La histologa caracterstica es vasculitis leucocitoclstica con depsitos de IgA1. Los
sntomas se presentan en un lapso de semanas y se inician con prpura y artralgias. El rash es eritematoso o urticarial, coalescente, y evoluciona a petequias y
prpura palpable. Es simtrico, en racimos y en zonas de declive. Puede haber
edema subcutneo. La artritis es migratoria, oligoarticular, no deformante y de
predominio en miembros plvicos, aunque tambin pueden presentarse slo artralgias. Puede haber desde dolor y nusea hasta sangrado o isquemia y puede retrasarse hasta meses despus del rash. La complicacin ms comn es la intususcepcin. Se presenta con hematuria o proteinuria aislada hasta insuficiencia renal
aguda o hipertensin. Los adultos tienen mayor riesgo de tener dao renal persistente. Puede haber orquitis, queratitis, cefalea o dficit focal neurolgico. El
276
(Captulo 15)
diagnstico es clnico. Cuando queda duda, est indicada una biopsia renal o de
piel. Del laboratorio se menciona elevacin srica de IgA en 60% de los casos,
y se encontrar leucocitosis ms por la infeccin gatillo que por la propia enfermedad. La cuenta plaquetaria y el coagulograma deben ser normales. En el examen de orina puede haber eritrocitos, cilindros y se debe monitorear la creatinina
srica. Las radiografas de abdomen pueden mostrar leo y si se piensa en intususcepcin se deber hacer un ultrasonido. El principal tratamiento es de soporte;
los pacientes se hospitalizarn en caso de intolerancia a va oral, dolor abdominal
o sangrado y por datos de insuficiencia renal. Lo sintomtico se trata con AINEs
(excepto en sangrado activo o glomerulonefritis) o acetaminofn. El uso de esteroides es controversial, pero para disminuir sntomas se sugiere prednisona 1 a
2 mg/kg/da en caso de dolor abdominal severo, aunque no se acorta el tiempo
de duracin. En adultos se han usado varios esquemas inmunosupresores (ciclofosfamida, azatioprina, plasmafresis) para disminuir el dao renal crnico, aunque prcticamente sin xito.
Vasculitis
277
la TAC, la RMN y el LCR son normales, la angiografa tiene pocas probabilidades de ser anormal. El tratamiento recomendado es esteroides en dosis altas o ciclofosfamida (o ambos) con duracin de 6 a 12 meses posteriores a la mejora clnica.
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(Captulo 15)
rico, colchicina, dapsona y esteroides de segunda lnea, azatioprina, inmunoglobulina IV, ciclosporina, metotrexate y ciclofosfamida de tercera lnea).
La vasculitis urticariana es rara, no es mediada por complemento y los frmacos ocupan slo menos de 2% en su etiologa. Se presenta con ppulas dolorosas
que mejoran en 96 h y dejan hiperpigmentacin residual. No da angioedema. En
la biopsia es una vasculitis leucocitoclstica, con depsitos de IG y complemento. No hay terapia estndar y se inicia con antihistamnicos, AINEs (indometacina, prednisona, dapsona y citotxicos).
Ya se han mencionado las caractersticas de la prpura de HenochSchnlein,
pero hay varios medicamentos que se han relacionado como factores condicionantes: ampicilina, penicilina, eritromicina, quinina, cloropromazina, vancomicina, enalapril, claritromicina, losartn y vacuna meningoccica. El cuadro es sbito con fiebre, prpura palpable en miembros plvicos, y remite al dcimo da.
Puede haber sntomas generales. Hay afeccin renal en 5% de los casos. En los
estudios de laboratorio algo especfico es la elevacin de IgA1, as como su depsito en el tejido. El tratamiento es controversial, mostrando utilidad de los esteroides, sobre todo en afeccin gastrointestinal, hemorrgica o renal. Se utiliza tambin el factor XIII (para dolor abdominal y sangrado gastrointestinal), ranitidina
(disminuye la duracin y severidad de la enfermedad) e Ig IV (mejora dermatolgica, gastrointestinal y renal).
Acerca de la vasculitis ANCA positiva inducida por medicamentos, se han relacionado claramente el propiltiouracilo y la hidralazina, aunque hay muchos
otros. La mayora inducen pANCA, aunque el mecanismo no se conoce. Se especula el potencial del medicamento para inducir respuestas autoinmunitarias tipo
lupus con la capacidad para servir como sustrato para mieloperoxidasa. Clnicamente hay dao al endotelio en diferentes rganos: piel, pulmn y rin. El tratamiento incluye suspensin del medicamento, esteroides, inmunosupresores, plasmafresis e Ig IV.
La prevalencia de vasculitis pulmonar por medicamentos se desconoce. El medicamento induce varios cambios que llevan a esta hemorragia: capilaritis pulmonar, comn despus de DFH, cido transretinoico, quimioterpicos, enfermedad pulmonar vasooclusiva por bleomicina y carmustina, hipersensibilidad
pulmonar (tipo ChurgStrauss) por frmacos antagonistas de leucotrienos y sndrome urmico hemoltico por mitomicina. La presentacin clnica es sbita, con
insuficiencia respiratoria y hemoptisis. La vasculitis de SNC asociada con medicamentos se ha relacionado con anfetaminas, cocana, seudoefedrina, metilfenidato y herona. Se manifiesta por cefalea, encefalopata y EVC. Por RMN se documentan lesiones hiperintensas en T2 que corresponden a isquemia o infarto. El
tratamiento es suspensin del frmaco, esteroide y citotxico.
El pronstico en general es bueno, aunque con mortalidad de 10% de los pacientes en casos de afeccin sistmica.
Vasculitis
279
280
(Captulo 15)
Vasculitis
281
SNDROME ANTIFOSFOLPIDOS
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(Captulo 15)
CRIOGLOBULINEMIA
Es una vasculitis caracterizada por la presencia de protenas que precipitan en fro
y se disuelven al recalentarse. Las crioglobulinas estn formadas por inmunoglobulinas y complemento. Generalmente es secundaria a infeccin por hepatitis C.
Hay tres tipos:
S Tipo 1: es una Ig monoclonal generalmente secundaria a mieloma o Waldenstrom.
S Tipo 2: la crioglobulina contiene tanto una IgG policlonal como una IgM
monoclonal que va contra la IgG (factor reumatoide), y aunque existe en
infeccin por EBV y hepatitis B, su causa ms comn es la hepatitis C.
S Tipo 3: tambin es una crioglobulina mixta, con IgG e IgM, aunque ambas
son policlonales. Estn presentes en inflamacin crnica, malignidad y hepatitis C. Se encuentran en 50% de las hepatitis crnicas por virus C. Se han
encontrado tambin en 27% de pacientes con VIH.
La crioglobulinemia sintomtica es por produccin aumentada, as como por eliminacin heptica disminuida de estas protenas y su depsito en vasos de pequeo y mediano calibre. Clnicamente hay prpura palpable, artralgias, linfadenopata, hepatoesplenomegalia, neuropata e hipocomplementemia. Se asocia
con linfomas no Hodgkin de bajo grado. Hay alteracin renal en 20% de los casos
al diagnstico y en la histologa hay trombos, depsito de IgM en capilares y subendoteliales. Clnicamente hay hematuria o proteinuria, raras veces IRA o sndrome nefrtico. El diagnstico es clnico y por demostracin de las crioglobulinas. Por biopsia de lesiones drmicas se puede confirmar la presencia de
crioglobulinas. Es importante obtener serologa para hepatitis C. En cuanto al tratamiento, se puede dividir en etiolgico, patogentico y sintomtico. Para el primero se intenta erradicacin del VHC con IFNa ms rivabirina. Si no se logra
erradicar, su utilidad es transitoria y puede haber importantes complicaciones
como neuropata, poliartritis y alteraciones endocrinas. En el segundo grupo se
Vasculitis
283
usa ciclofosfamida en ciclos cortos, 1 a 2 mg/kg/da por dos o tres meses para prevenir nueva formacin de anticuerpos con esteroides en dosis altas: metilprednisolona 1 g/8 h y despus prednisona o plasmafresis, un volumen circulante tres
veces por semana por tres semanas para tratar las complicaciones que ponen en
peligro la vida, como glomerulonefritis, vasculitis diseminada y neuropatas de
reciente inicio. Los citotxicos no han mostrado afectar la progresin del VHC
ni el dao heptico. El cido monoclonal rituximab se ha usado con xito y tiene
pocos efectos adversos, aunque aumenta al doble la viremia. Se piensa usar esto
en combinacin con antivirales. Las dietas bajas en antgenos mejoran el aclaramiento de complejos inmunitarios por medio de la restauracin del sistema reticuloendotelial. En lo sintomtico, la poliartritis mejora con hidroxiclorocina o ciclosporina A.
Se usa IFNa (pegilado en funcin renal normal y rivabirina). La rivabirina
se ajustar en caso de insuficiencia renal moderada y se vigilar cifra de Hb.
REFERENCIAS
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10. Carlson JA, Chen KR: Cutaneous vasculitis update. Am J Dermopathol 2006;28:486
506.
284
(Captulo 15)
16
Vacunacin en el adulto
286
(Captulo 16)
Los esquemas de vacunacin en el adulto han dejado de ser vistos como complemento de los esquemas de inmunizacin infantil para constituir un rea de rpido desarrollo denominada inmunoterapia. No obstante, la generalizacin de la
vacunacin en el adulto ha enfrentado serias dificultades, entre ellas la insuficiente cultura preventiva de la sociedad mayor de 18 aos de edad incluyendo al personal de salud, los costos de establecer esquemas poblacionales y la falta de programas sanitarios al respecto. Sin embargo, hay aspectos que ya han sido
superados gracias a la experiencia que en vacunacin infantil tienen las instituciones de salud, como la distribucin, la logstica de la aplicacin, el almacenamiento y las reacciones diversas, as como la conceptualizacin de la accin de
las vacunas en la preservacin de la salud.
Desde un punto de vista biolgico, la vacunacin del adulto resulta incluso
ms sencilla que la del nio, pues el adulto cuenta con un sistema inmunitario maduro que garantiza una mejor respuesta que la que ocurre en muchos sujetos peditricos; no existe el inconveniente de la transmisin transplacentaria de anticuerpos que pudiera interferir o modular la respuesta a la inmunizacin. Adems,
el adulto entiende mejor que el nio la necesidad de que se le aplique una vacuna.
Los adultos estn expuestos a ciertos riesgos, como los laborales o los relacionados con la actividad sexual, que pueden propiciar enfermedades prevenibles a travs de la vacunacin.
Habra que mencionar que en el mbito de la investigacin inmunitaria, a pesar
de los importantes avances que ha tenido, an hay muchos retos por enfrentar,
incluso en lo que se refiere a la vacunacin infantil. P. ej., se ha descubierto que
algunas vacunas aplicadas en la niez deben ser reforzadas en la edad adulta, pues
la inmunidad no es permanente en todos los casos y la vacunacin slo pospone
la enfermedad. Tambin es importante hacer notar que los criterios para la vacunacin en los adultos an se estn estableciendo y es comprensible que las indicaciones varen conforme se acumule informacin relacionada con ellas. Mientras
la efectividad contundente de las vacunas no se haya demostrado plenamente, las
controversias mdicas en torno a la conveniencia de la vacunacin en los adultos
seguirn siendo un freno a la aplicacin de esquemas precisos en la inmunizacin
en la edad adulta. No obstante, se considera que deben darse pasos certeros hacia
la sistematizacin de la vacunacin en el adulto, por lo que se propone el diseo
de una cartilla de vacunacin del adulto, similar a la de los nios, que incluya el
cumplimiento del esquema recomendado para el adulto sano, as como el confeccionado de acuerdo con el perfil de riesgo de cada persona.
La diversidad de las vacunas aplicables en la edad adulta puede prevenir padecimientos en distintos grupos de edad (cuadro 161); p. ej., en adultos de 18 a 24
aos de edad es recomendable la aplicacin de las vacunas contra el ttanos y la
difteria, contra la hepatitis B, contra el sarampin y contra la rubola, esta ltima
en mujeres en edad reproductiva, no embarazadas y sin inmunidad previa. Para
Vacunacin en el adulto
287
25 a 64 aos
65 aos en adelante
Vacuna
Ttanos y difteria
Sarampin
Rubola*
Hepatitis B
Ttanos, difteria y rubola*
Ttanos y difteria
Neumococo
Influenza
288
(Captulo 16)
dera una enfermedad de la infancia, que puede tener efecto teratgeno si la infeccin se presenta durante el embarazo. La vacuna para prevenir la rubola se
implementa en programas de vacunacin con diferentes estrategias, ya que en general est dirigida a proteger al feto ms que a la madre. Las dos estrategias propuestas han sido: vacunacin universal en la niez y vacunacin selectiva de nias y mujeres en edad frtil, aunque tambin puede considerarse como estrategia
no aplicar el producto biolgico. La experiencia despus de casi tres dcadas de
autorizado el uso de la vacuna contra la rubola sera la aplicacin de programas
conjuntos para abarcar ambas poblaciones, ya que se ha demostrado que la vacunacin universal no modifica la frecuencia de seropositividad en las mujeres
adultas; se ha observado un aumento en los casos de rubola en mayores de 15
aos de edad, as como un incremento en los casos de rubola congnita y posnatal. La dosis es de 0.5 mL por va subcutnea. Aunque se considera que la aplicacin de una sola dosis brinda proteccin hasta por 18 aos y a veces hasta de por
vida, la revacunacin de la rubola est recomendada a los seis aos de edad. En
adultos no se recomienda la revacunacin, aunque s la aplicacin de la vacuna
por primera vez.
La vacuna del sarampin est indicada para la inmunizacin activa de nios
y adultos. La edad ptima del nio para la vacunacin es entre los 12 y los 15 meses de edad. Debido a que el sarampin en adultos puede ser grave, se recomienda
la vacunacin de adultos no vacunados, sin antecedentes de haber padecido la
enfermedad y haber nacido despus de 1957. Los adultos nacidos antes de 1957
se consideran inmunes al sarampin. Para los adultos nacidos despus de 1957 se
recomienda una dosis de MMR a menos que exista alguna contraindicacin mdica, tengan documentos que demuestren que ya fueron vacunados o evidencia
clnica y serolgica documentada de haber contrado sarampin. Se deber administrar una segunda dosis a adultos que:
1. Hayan estado recientemente expuestos a un brote de sarampin.
2. Hayan sido vacunados con una vacuna de origen o tipo desconocido durante
1963 a 1967.
3. Trabajen en instituciones de salud.
Puede administrarse la vacuna contra sarampin sola o combinada en forma de
vacuna triple (sarampin, rubola y parotiditis), conocida con el nombre de
MMR, en una sola administracin, con lo que se produce seroconversin prolongada en 95% de los vacunados. Aunque la inmunidad lograda con la vacuna perdura toda la vida, algunas personas recomiendan una segunda dosis en los nios
de 4 a 6 aos u 11 y 12 aos de edad. Hoy en da se sabe que los brotes de sarampin en adultos que en algn momento se atribuyeron a la falta de permanencia
de los anticuerpos inducidos se debieron a la aplicacin demasiado temprana de
la vacuna en los nios, en la poca en que los anticuerpos maternos circulantes
Vacunacin en el adulto
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290
(Captulo 16)
Neumococo
Hepatitis B
Meningococo
Fiebre Q
Haemophilus influenzae tipo b
Grupo de riesgo
Pacientes con trastornos renales crnicos
Diabticos
Pacientes con neoplasias hematolgicas
Neumpatas
Personal de salud
Residentes en asilos
Diabticos
Alcohlicos
Pacientes con neoplasias
Neumpatas
Asplnicos
Pacientes con trastornos renales crnicos
Personal de salud
Personal en contacto con sangre o derivados
Prisioneros
Enfermos mentales
Drogadictos
Sujetos en promiscuidad sexual
Contacto con individuos con meningococo
Veterinarios
Personas en contacto con ganado
Anemia de clulas falciformes
Pacientes con neoplasias hematolgicas
Asplnicos
influenza, aunque en una regin corporal distinta. La vacuna ha sido usada de forma amplia aunque an no masiva y todava se cuestiona su utilidad,2 pues la eficacia ha variado en diferentes estudios controlados y al azar en distintas poblaciones.
No obstante, se recomienda comenzar la vacunacin a la edad de 50 aos en pacientes en riesgo. Se recomienda, p. ej., aplicarla a sujetos que egresan de estancias
hospitalarias, especialmente ancianos o quienes son ingresados por neumona,
pues se ha visto que en este tipo de pacientes es posible prevenir un nuevo episodio
neumnico hasta en 15 a 30% de los casos. Se considera conveniente revacunar
seis aos despus de la vacunacin a pacientes con muy alto riesgo de infeccin
neumoccica fatal. Se ha sugerido tambin revacunar a los mayores de 65 aos de
edad que tengan por lo menos seis aos de haber sido inmunizados.
Vacunacin en el adulto
291
292
(Captulo 16)
Reacciones secundarias
Contraindicaciones
BCG
Clera
Diarrea leve
Difteria
Encefalitis japonesa
Hipersensibilidad
Hipersensibilidad
Fiebre amarilla
Haemophilus influenzae tipo b
Inmunosupresin grave
Hipersensibilidad, embarazo
Hepatitis A
Hipersensibilidad
Hepatitis B
Hipersensibilidad
Meningococo
Hipersensibilidad, embarazo
Neumococo
Hipersensibilidad
Parotiditis
Hipersensibilidad, embarazo
e inmunosupresin grave
Influenza
Polio
Rabia
Rubola
Sarampin
Fiebre entre los das 5 y 12, exantema mnimo, malestar general, tos, coriza y cefalea.
Dolor y eritema en el sitio de la inyeccin
Eritema y dolor local
Exantema y fiebre
Ttanos
Varicela
Hipersensibilidad, embarazo
Inmunosupresin grave,
embarazo, diarrea
Inmunosupresin grave,
embarazo
Hipersensibilidad, embarazo
e inmunosupresin grave
Hipersensibilidad
Inmunosupresin grave,
embarazo
Vacunacin en el adulto
293
Viajeros
Fiebre amarilla
Encefalitis japonesa
Hepatitis A
Meningococo
Clera
VA
BCG
ID
IM
Profunda o SC
Bacteria viva
Toxoide
Diftrico
Fiebre amarilla
Haemophilus
influenzae
IM
IM
Hepatitis A
IM (regin deltoidea)
IM
Virus atenuados
Conjugacin del polisacrido con una protena transportadora
Virus inactivados
Hepatitis B
Regin deltoidea IM
Tipo de vacuna
Meningococo
SC
Neumococo
SC o IM (m.
deltoides)
SC
Oral
SC
SC
SC
IM profunda o
SC
Parotiditis
Poliomielitis
Rabia
Rubola
Sarampin
Ttanos
Varicela
SC
Ingeniera gentica
Virus completos inactivados, subviriones y
antgeno de superficie purificado
Antgenos
Capsulares
Virus atenuados
Virus vivos atenuados
Rin de mono (VERO)
Virus atenuados
Virus vivos atenuados
Toxoide tetnico
Virus atenuados
Dosis
0.5 mL
0.5 mL cada 10 aos a personas
con esquema de inmunizacin
previa completa. En caso de inmunizacin incompleta, proporcionar 0.5 mL a los 0, 1 y 6 meses
1 000 LD 90
0.5 mL
0.5 mL
0.5 mL
Una dosis
0.5 mL das 0, 3, 7, 14, 30 y 90
0.5 mL
0.5 mL
0.5 mL cada 10 aos en personas
con esquema de inmunizacin
completa previa. En caso de inmunizacin incompleta, administrar 0.5 mL a los 0, 1 y 6 meses
0.5 mL
294
(Captulo 16)
Temperatura de almacenamiento
Estabilidad
Antiparotiditis
Antipoliomieltica
Antirrubola
Antisarampionosa
BCG
2 a 8 _C
0 a 8 _C
2 a 8 _C
2 a 8 _C, proteccin contra la luz
2 a 8 _C para la presentacin liofilizada, proteccin contra la luz
DPT
Fiebre amarilla
Haemophilus influenzae tipo b
conjugada
Ambiente
2 a 8 _C
2 aos
2 aos
Hepatitis A inactivada
Hepatitis B
2 a 8 _C, no congelar
2 a 8 _C, no congelar, estable a temperatura
de 40 _C por un mes
1 ao
2 aos
Meningococo
Neumoccica polivalente
Toxoide tetnico
2 a 8 _C
2 a 8 _C
0 a 8 _C
1 a 2 aos
1 ao
1 a 2 aos
1 a 2 aos
1 ao
7 aos
S Respetar las recomendaciones que proporciona el fabricante para el almacenamiento de las vacunas. Desechar las vacunas inmediatamente al llegar
su fecha de caducidad. De preferencia, etiquetar cada remesa con notas visibles con las fechas de caducidad.
S Vigilar que las vacunas en frascos mpula multidosis no se contaminen; si
ya estn contaminados se deben desechar inmediatamente
S Los frascos mpula que no tengan incluidos productos bacteriostticos se
deben desechar 24 h despus de abrirlos.
Vacunacin en el adulto
295
REFERENCIAS
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296
(Captulo 16)
17
Aspectos sociolgicos
de las pruebas genticas
Javier Macas Amaya, Alicia Hamui Sutton
INTRODUCCIN
Una de las disciplinas que prometen mayores desarrollos en el rea biomdica es
la disciplina genmica. El conocimiento nanoscpico del cuerpo humano sera
prcticamente imposible sin los recursos actuales de la ingeniera gentica. La
genmica no empez de la nada en el ao 2000 con el descubrimiento del primer
borrador del genoma humano, sino que tiene races que se extienden a siglos pasados. Gregor Mendel es considerado como el padre de la gentica; en el siglo
XIX trabaj en las matemticas que subyacen a la herencia de los genes singulares. El modelo de la herencia del gen singular puede utilizarse para comprender
una gran variedad de padecimientos genticos. Segn la manera en que los genes
interactan, hay en promedio dos portadores por cada hijo normal o enfermo. El
patrn de la herencia utilizando un solo gen recesivo se denomina apropiadamente herencia mendeliana. Muchas enfermedades (como la dislexia) siguen
un patrn oligognico de herencia, pues se refieren a un nmero pequeo de genes. De la misma manera, muchas caractersticas y algunos padecimientos son
polignicos, pues involucran a un gran nmero de genes, cada uno de los cuales
tiene un mayor o menor efecto. La estatura y el color de la piel son lneas de herencia polignicas. Las matemticas de la herencia de un solo gen son la clave para
el entendimiento de las enfermedades genticas en la modernidad, por lo que
Mendel y su trabajo constituyen la base de los conocimientos en el rea.
Por la misma poca en que Mendel descubra la herencia gentica, en el frente
de la microbiologa Frederich Miescher logr aislar el DNA del esperma. El des297
298
(Captulo 17)
cubrimiento del DNA, as como el descubrimiento de las protenas cuatro dcadas antes, fue un paso fundamental hacia la comprensin de que los genes son
simples recetas para las protenas. A finales del siglo XIX ya se haba observado
que el ncleo de las clulas contena una sustancia fcilmente coloreable con colorantes qumicos de carcter bsico, por eso se le denomin cromatina (del griego cromos, color). Asimismo, se observ que en el momento de la divisin celular, la cromatina se condensaba formando unas estructuras alargadas visibles al
microscopio que se denominaron cromosomas. Entre 1901 y 1904 diversos bilogos coincidieron en que exista una correspondencia entre la transmisin de los
factores mendelianos de padres a hijos y el comportamiento de los cromosomas
durante la produccin de los gametos (espermatozoides y vulos) y su fecundacin. Basndose en estos descubrimientos y en los estudios realizados con la
mosca del vinagre, la Drosophila melanogaster, la gran escuela americana de gentica, dirigida por Thomas Hunt Morgan, pudo confirmar en 1910 la teora cromosmica de la herencia, que propone que los cromosomas son portadores de genes y que cada cromosoma puede llevar los genes de muchos caracteres.
Durante el siglo XX, los descubrimientos de las interacciones de virus y bacterias fueron clave en el desarrollo y entendimiento de la gentica. Enmarcaron el
paso a una nueva etapa en el desarrollo del DNA recombinante, el cual, p. ej., utiliza virus para infectar intencionalmente bacterias y que stas produzcan artificialmente protenas, como la insulina. Los bilogos norteamericanos George
Beadle y Eduard Tatum se plantearon analizar los efectos bioqumicos de los genes. En 1941 concluyeron que exista una correspondencia entre genes y enzimas
y propusieron la hiptesis de un gen, una enzima, segn la cual un gen contena
informacin para producir una determinada enzima, la cual intervena en un paso
metablico que transformaba una sustancia precursora (un sustrato) en un producto, p. ej. una vitamina, un aminocido, etc. Si la informacin para fabricar la
enzima fuera incorrecta, no se producira una enzima funcional y, en consecuencia, no podra formarse el producto. Descubrieron que las clulas posean la informacin para producir todas las protenas que necesitaban, y que esa informacin era la que se transmita hereditariamente de clula a clula y de generacin
en generacin a travs de los cromosomas. Beadle y Tatum fueron los pioneros en
el campo de la gentica bioqumica. A raz de sus trabajos se identificaron y localizaron en los cromosomas un gran nmero de genes responsables de la sntesis
de otras tantas protenas. No obstante, faltaba concretar la manera en que esta informacin se inclua en el material hereditario. Los resultados de los ensayos del
microbilogo y bioqumico norteamericano Oswald Avery en 1944 constituyeron la primera prueba experimental de que el DNA era la molcula qumica portadora de la informacin hereditaria.
Los primeros 40 aos del siglo XX constituyeron la era de la citogentica clsica; los nuevos conocimientos genticos aplicados al estudio de las poblaciones
299
300
(Captulo 17)
ron el descrdito del estudio de la eugenesia, as como el deslinde de los cientficos de esta rea cientfica.
Las preocupaciones expresadas ante la eugenesia y el alarde negativo de la
diferenciacin racial y clasista del movimiento en sus etapas tempranas, as como
la asociacin recurrente con el nazismo, desacreditaron a la gentica. Para mediados del siglo XX, la gentica humana no era ya una disciplina atractiva, y tampoco se la vea como particularmente til en el mbito de lo mdico y lo social. No
obstante, en las siguientes dcadas se vieron importantes adelantos que fortalecieron a la biologa molecular y la ciencia mdica. Desde entonces, la gentica
se aline con la medicina clnica para estudiar rasgos bien definidos que pudieran
ser medidos con exactitud. Sus ligas con la eugenesia han sido reconfiguradas y
hoy en da se habla de una eugenesia reformada que se enfoca en la medicina
preventiva y teraputica.
En la segunda mitad del siglo XX, los trabajos de los investigadores interesados en la biologa molecular se centraron en elucidar cul deba ser la estructura
del DNA para explicar sus funciones, como contener la informacin para construir todas las protenas celulares, y tener la capacidad de replicacin, es decir,
la capacidad de dejarse copiar y de esta manera hacer rplicas idnticas para su
transmisin hereditaria.
A finales de la primavera de 1952, la cristalgrafa britnica Rosalind Franklin
obtuvo una serie de fotografas del DNA por difraccin de rayos X. En una de
ellas, la famosa fotografa 51, se observa una estructura muy simtrica y repetitiva. A partir de la interpretacin de esta foto y de los datos conocidos de la composicin del DNA, el investigador estadounidense James Watson y el britnico
Francis Crick establecieron en 1953 la clebre hiptesis de la doble hlice para
explicar la estructura molecular del DNA. Segn este modelo, el DNA est constituido por una doble cadena polinucletida. Ambas cadenas estn emparejadas
de forma complementaria y enrolladas la una alrededor de la otra formando una
doble hlice.
Esta estructura simple revela el secreto de la herencia: primero, la informacin
hereditaria est contenida en la secuencia de nucletidos o, lo que es lo mismo,
en la secuencia de bases nitrogenadas; es decir, de alguna manera, a una determinada secuencia de bases de una cadena polinucletida le corresponde una determinada secuencia de aminocidos de una protena; y segundo, la capacidad de
replicacin se explica gracias a la complementariedad de las cadenas: cuando la
clula inicia su reproduccin duplica su contenido gentico. El descubrimiento
de Watson y Crick ha sido considerado como el ms importante del siglo XX y
por l recibieron el premio Nobel de Medicina en 1962. El modelo de la doble
hlice del DNA abri un inmenso campo de investigacin en una nueva rama de
la biologa, la gentica molecular, a la que est dedicada una buena parte de los
esfuerzos de los investigadores en la actualidad.
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(Captulo 17)
de secuencias genticas. Utilizando una nueva estrategia basada en la secuenciacin completa del genoma y gracias a la ayuda de frmulas matemticas y computadoras ms potentes, pudo concluir la fase de obtencin de datos en el ao
2000, antes de lo previsto. Ante el riesgo o temor de que Celera culminara su proyecto primero y patentara el descubrimiento, lo cual la habra convertido en
duea del genoma humano, el consorcio pblico internacional se vio obligado a
trabajar a marchas forzadas. El 26 de junio de 2000, el entonces presidente de
EUA, Bill Clinton, y el entonces primer ministro britnico, Tony Blair, anunciaron pblicamente la cumplimentacin del borrador del genoma humano. El 15
de febrero de 2001 se hizo la presentacin simultnea de los dos borradores del
genoma humano, obtenidos respectivamente por el consorcio pblico del PGH
y Celera Genomics.
Una de las conclusiones ms sorprendentes de la investigacin sobre el genoma humano se refiere al nmero de genes. Antes de empezar la investigacin se
especulaba que el nmero de genes humanos oscilaba entre 100 000 y 150 000.
Ahora se estima que en realidad son aproximadamente 35 000, cantidad similar
a la que poseen, p. ej., los ratones, y slo el doble de los que tienen las lombrices.
La investigacin ha confirmado tambin que 95% del DNA del genoma no es codificante, es decir, no contiene informacin y por lo tanto no forma parte de los
genes. Este DNA basura son fragmentos de DNA inactivo desde hace millones
de aos que venimos arrastrando de generacin en generacin. Otra de las conclusiones interesantes es que no existen argumentos genticos que justifiquen el
concepto de raza humana, pues las coincidencias entre los distintos grupos tnicos son de 99.9% de sus pares de bases; el restante 0.01% marca las diferencias
entre unos y otros. Incluso personas de grupos tnicos diferentes tienen ms genes en comn que individuos del mismo grupo. Con el descubrimiento del mapa
del genoma humano se han encontrado asociaciones entre genes y enfermedades,
entre ellas el cncer de mama, el cncer de prstata, la hemocromatosis, la enfermedad maniacodepresiva, la obesidad, la diabetes mellitus y muchas otras. Se
calcula que ms de 6 000 enfermedades tienen un origen hereditario, aunque no
se han identificado an todos los genes responsables.
305
portante recordar que los trastornos genticos pueden manifestarse en grados distintos de severidad, lo que no se expresa en la informacin gentica; sin embargo,
es innegable que la genmica ha contribuido significativamente a elevar las capacidades diagnsticas de la medicina.
En ocasiones, un diagnstico gentico puede ir acompaado de una intervencin teraputica a fin de limitar los efectos de la enfermedad, aunque sta no se
pueda curar. P. ej., la fenilcetonuria, un padecimiento metablico con bases genticas, puede ser detectada en los recin nacidos por una simple prueba, y si es
diagnosticada se puede controlar con una dieta especial, previniendo los serios
daos al cerebro que de otra manera sucederan con seguridad. En EUA, la prueba
de la fenilcetonuria por ley se practica de rutina con un examen a todos los recin
nacidos. Un segundo ejemplo es el descubrimiento de una prueba gentica para
la hemocromatosis, un trastorno comn de la sangre que provoca que el cuerpo
absorba mucho hierro, lo que a su vez puede causar dao a los rganos vitales.
El tratamiento en este caso es, irnicamente, el antiguo mtodo de las sangras.
La propuesta de hacer exmenes obligatorios ha enfrentado algunos cuestionamientos: las personas que resulten positivas pueden estar en riesgo de que se les
niegue el seguro mdico?, pueden estar en desventaja cuando busquen trabajo?,
el diagnstico gentico es realmente mejor que las pruebas de sangre que ya
existen para el padecimiento?, cul es ms barato?
El diagnstico gentico, sobre todo en los programas generales de exmenes,
se vincula con temas ligados al consentimiento y la confidencialidad. Las pruebas
tradicionales de laboratorio han sido complementadas con pruebas genticas de
protenas y enzimas especficas ligadas con la actividad gentica y con el anlisis
de los cromosomas. Estas pruebas genticas personales se promocionan para encontrar portadores de enfermedades, diagnsticos prenatales, exmenes a los recin nacidos, exmenes presintomticos para trastornos en la edad adulta (como
la enfermedad de Huntington, la de Alzheimer y ciertos tipos de cncer) o para
verificar la identidad o la paternidad de alguien. Uno de los problemas de estas
pruebas genticas comerciales es que tienen la capacidad de identificar a los portadores de enfermedades que podran no desarrollarse nunca por la interaccin
con otros genes o con factores ambientales. En este sentido, una de las limitaciones ms serias de las pruebas genticas de laboratorio es la dificultad que los
usuarios tienen para interpretar los resultados positivos sin la gua de los conocimientos mdicos.
A medida que ms pruebas se vuelven accesibles, lo que podra llegar a culminar en la secuenciacin genmica personal, se cuestiona la utilidad de las habilidades expertas de los mdicos y surgen preguntas como stas: sern los mdicos,
u otros trabajadores de salud especialmente entrenados para interpretar los datos
genmicos, quienes darn consejos personales?, la preocupacin por la privacidad llevar a los individuos a mantener sus datos genmicos protegidos con m-
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estructura molecular de las personas aumentarn la dependencia de los individuos hacia la profesin mdica. La sola disponibilidad de pruebas para miles de
genes estimular un aumento en la vigilancia mdica del cuerpo. A medida que
sean accesibles ms pruebas y se perfeccione la tecnologa gentica de los chips
de DNA, los especialistas mdicos tendrn acceso a informacin con un rango
infinitamente mayor al actual. El examen para una enfermedad ser el examen
para todas. La pregunta es entonces: qu significa el consentimiento informado
en estos casos? El descubrimiento de muchas enfermedades se ha logrado gracias
al Proyecto del Genoma Humano y las investigaciones en marcha buscan tratamientos para ellas. La vida de los individuos la mapea cada vez ms la medicina.
La lgica de la medicina genmica y la tecnologa que la sustenta tienden a pertenecer al dominio mdico, tanto en sus aspectos mdicos como no mdicos.
Y los pacientes querrn ese tipo de pruebas? Muchos estarn muy dispuestos,
otros querrn informacin relevante para sus preocupaciones mdicas inmediatas, otros ms estarn tentados por la promesa del autoconocimiento, pero aun en
los casos en que las pruebas genticas se practiquen a peticin de los pacientes,
se puede cuestionar la autonoma de dicha accin. En una sociedad tecnolgicamente medicada, los valores, los intereses y los deseos son cultivados por aquellos que controlan la tecnologa y stos estn motivados por el lucro. Una vez que
los investigadores logran romper las barreras tecnolgicas, el enfoque de sus posibles aplicaciones tiende a cambiar, las tecnologas no se restringen a los fines
teraputicos, incluso muchas veces las aplicaciones originales tienden a no realizarse. En su lugar, las tecnologas descubiertas pueden ser accesibles y utilizadas
por el mercado segn sus intereses.
En cuanto las tecnologas son accesibles, las industrias biotecnolgicas deben
encontrarles una aplicacin y crear en la sociedad la necesidad y el deseo por el
producto que se ofrece. Con el tiempo, ciertos inventos tecnolgicos, como p. ej.
el ultrasonido y la amniocentesis, se convierten en componentes estandarizados
del cuidado mdico aunque no provean beneficios mdicos significativos. De
esta manera, los individuos pueden encontrarse a s mismos sometidos a prcticas
tecnolgicas que no necesariamente sean de su inters. La realizacin de pruebas
genticas prenatales es un punto en cuestin; la mayora de los exmenes genticos estn dirigidos a obtener un consejo para tomar decisiones reproductivas o
prenatales, no a disear terapias para el feto. Las parejas que encuentran alguna
anormalidad en el feto deben decidir qu hacer al respecto. Esa libertad tiene
implicaciones amplias, pues la prctica generalizada de terminar con fetos genticamente defectuosos podra derivar en movimientos eugensicos con un significativo impacto social.
En cuanto a la autonoma del paciente, hasta qu punto el conocimiento gentico informado por el mdico puede incidir en las decisiones personales y familiares?
310
(Captulo 17)
Conclusiones
Los reportes triunfales sobre los descubrimientos genticos han identificado varias locaciones en distintos cromosomas, pero hasta ahora no se sabe bien a bien
cmo actan. Los mismos cientficos se han vuelto cada vez ms suspicaces ante
la falta de certeza de los anuncios espectaculares de los fundamentos genticos
de los padecimientos complejos o de los rasgos que han sido descubiertos. Aunque ya se conoce la estructura gentica completa del DNA, no se sabe an cmo
leer todos esos cdigos, cmo distinguir las protenas codificadas por los genes
311
312
(Captulo 17)
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314
(Captulo 17)
18
Alteraciones tiroideas subclnicas
Paola Arias Rodrguez, Moiss Mercado Atri
316
(Captulo 18)
HIPOTIROIDISMO SUBCLNICO
El hipotiroidismo subclnico se define como un nivel srico elevado de hormona
estimulante de tiroides (TSH) con un nivel srico de tiroxina libre (T4L) en su rango de referencia. La prevalencia de esta condicin es de 4 a 10% en la poblacin
general y arriba de 20% en mujeres mayores de 60 aos de edad. Se deben excluir
otras causas de TSH elevada, p. ej.: ajustes recientes de la dosis de levotiroxina,
aumento transitorio de TSH durante la recuperacin de un paciente crtico o posterior a tiroiditis e insuficiencia adrenal primaria no tratada, entre otras causas.
La evidencia sugiere que el hipotiroidismo subclnico se asocia con progresin
a hipotiroidismo franco y que pudiera tener consecuencias adversas como enfermedad aterosclerosa y mortalidad por causas cardiacas, elevacin en el nivel srico de lipoprotenas de baja densidad y colesterol total, sntomas neuropsiquitricos o sntomas sistmicos de hipotiroidismo. Se recomienda que los pacientes
que presenten un nivel srico elevado de hormona estimulante de tiroides repitan
la medicin junto con un nivel srico de tiroxina libre en un plazo de dos semanas
pero no mximo de tres meses posterior a la evaluacin inicial.
Si se confirma un hipotiroidismo subclnico, el paciente deber ser revalorado;
se deben buscar intencionadamente signos y sntomas de hipotiroidismo, tratamiento de hipertiroidismo previo (como radioterapia o ciruga), crecimiento tiroideo e historia familiar de enfermedad tiroidea. Se debe obtener el perfil de lpidos de estos pacientes. La determinacin de los valores de los anticuerpos
antiperoxidasa no ha sido recomendada, pues su presencia o ausencia no cambia
el diagnstico de hipotiroidismo subclnico, as como tampoco la eficacia esperada del tratamiento.
317
318
(Captulo 18)
HIPERTIROIDISMO SUBCLNICO
El hipertiroidismo subclnico se define como un nivel srico de TSH por debajo
del lmite inferior de normalidad, con niveles de tiroxina libre y de triyodotironina libre dentro de sus rangos de referencia. Tienen hipertiroidismo subclnico
aproximadamente 2% de la poblacin general. Se deben excluir otras causas de
TSH baja con concentracin de tiroxina normal, como embarazo, sndrome eutiroideo enfermo, recuperacin tarda de las clulas hipofisarias posterior a tratamiento de hipertiroidismo y administracin de medicamentos como dopamina,
glucocorticoides y dobutamina. Los niveles indetectables de TSH (menores de
0.01 mU/mL) son raros a menos que el paciente est recibiendo dopamina o esteroides en altas dosis. Aunque los pacientes con falla hipotalmica o hipofisaria
frecuentemente presentan dosis bajas de TSH, la fraccin libre de tiroxina tambin es subnormal.
En muchos pacientes con hipertiroidismo subclnico la evaluacin clnica detallada puede sugerir un diagnstico. La enfermedad de Graves en estadios tempranos es la causa predominante, siendo las siguientes causas el bocio multinodular txico, los ndulos autnomos y la administracin exgena de levotiroxina.
El hipertiroidismo subclnico parece estar relacionado con fibrilacin auricular, disminucin de la densidad sea mineral, disfuncin cardiaca y progresin
a hipertiroidismo clnico en pacientes con enfermedad tiroidea conocida. En el
estudio de Framingham, las personas con hipertiroidismo subclnico tienen un
riesgo relativo de 3 a 1 para desarrollar fibrilacin auricular, en comparacin con
pacientes control a 10 aos.
Se ha clasificado a los pacientes con hipertiroidismo subclnico en dos categoras:
319
1. Aquellos con niveles bajos pero detectables de TSH (0.1 a 0.45 mU/mL).
2. Los que tienen niveles suprimidos de TSH (menores de 0.1 mU/mL).
A los pacientes que no estn recibiendo levotiroxina y que tienen un nivel srico
de TSH entre 0.10 y 0.45 mU/mL se les debe repetir la medicin de TSH para confirmar los niveles bajos; si se confirma, se debe medir tiroxina libre o triyodotironina total y libre en dos semanas a los pacientes con fibrilacin auricular, enfermedad cardiaca conocida u otras condiciones clnicas crticas. Los pacientes
sanos pueden esperar hasta tres meses para repetir la medicin. Cuando el hipertiroidismo subclnico prevalezca se deber realizar un gammagrama con yodo radiactivo, a fin de excluir causas de hipertiroidismo endgeno, como enfermedad
de Graves u otras.
Posterior a la exclusin de estas causas se debe hacer seguimiento de los niveles sricos de TSH cada 3 a 12 meses.
No se ha recomendado el tratamiento con levotiroxina a los pacientes con niveles de TSH entre 0.1 y 0.45 mU/mL, ya que no existe informacin suficiente
que establezca una clara asociacin entre este grado de hipertiroidismo y alguna
consecuencia clnica adversa; sin embargo, debido a que pudiera existir algn incremento en la mortalidad cardiovascular, debe considerarse el tratamiento en los
adultos mayores.
Si la concentracin srica de TSH es menor de 0.1 mU/mL se recomienda repetir la medicin junto con tiroxina libre o triyodotironina libre o total dentro de las
cuatro semanas de la prueba inicial. Si el paciente presenta cualquier condicin
mdica que requiera diagnstico y tratamiento urgente, la medicin podr realizarse antes.
Existen riesgos del tratamiento del hipertiroidismo subclnico con los frmacos antitiroideos y pueden incluir desde reacciones alrgicas leves hasta agranulocitosis. Si el hipertiroidismo subclnico es secundario a tiroiditis, probablemente
se resolver de forma espontnea y slo ser necesario tratamiento sintomtico,
lo que no suceder si el hipertiroidismo es secundario a enfermedad de Graves
o ndulo tiroideo.
Se debe considerar el tratamiento en pacientes mayores de 60 aos de edad y
con riesgo de enfermedad cardiaca, osteopenia u osteoporosis o con sntomas que
sugieran hipertiroidismo. A los pacientes jvenes con niveles persistentemente
bajos de TSH (menor de 0.1 mU/mL) se les puede ofrecer tratamiento de acuerdo
con sus caractersticas individuales.
En resumen, la disfuncin tiroidea subclnica es una de las controversias dentro de la endocrinologa en donde no existe evidencia suficiente para apoyar el
escrutinio y el tratamiento. Muchas de las recomendaciones aqu expuestas estn
basadas en la experiencia clnica de los expertos, as como en la limitada informacin disponible, en espera de algo ms definitivo.
320
(Captulo 18)
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322
(Captulo 18)
Estrgenos
El hiperestrogenismo de cualquier causa conduce a un incremento en la protena
transportadora de globulinas (TBG) y a una disminucin en los niveles de transtiretina (TTR). Los estrgenos son la causa ms comn de elevacin de la protena
transportadora de globulinas, y en parte ello se debe a la magnitud de la dosis. Las
consecuencias de este aumento son niveles sricos ms elevados de T4, T3 y T3
reversa; en contraste, la concentracin de T4 y T3 libres y la cantidad absoluta de
hormona permanecen intactas.
Andrgenos
Estas sustancias disminuyen la concentracin srica de TBG y por lo tanto los
niveles de T4 y T3; sin embargo, como ya se discuti previamente con los estrgenos, las concentraciones libres de las hormonas tiroideas no se afectan.
Salicilatos
El cido acetilsaliclico es el medicamento que ms comnmente causa alteraciones tiroideas. Los salicilatos compiten por los sitios de unin de las protenas
323
Heparina
Los pacientes con uso crnico de heparina tienen elevadas las concentraciones
sricas libres de T4 y T3. Este efecto se logra a travs de la activacin de la enzima
lipoprotena lipasa, que incrementa los niveles sricos de cidos grasos libres, los
cuales desplazan a la tiroxina de sus sitios de unin en las protenas transportadoras. Aparentemente este mecanismo es ms significativo cuando el paciente tiene
niveles bajos de albmina y niveles altos de triglicridos que durante la nutricin
parenteral total con soluciones lipdicas.
Glucocorticoides
Estos medicamentos causan mltiples efectos en la economa tiroidea que
depende de la dosis y el estado endocrinolgico del paciente. Entre las acciones
conocidas estn:
1.
2.
3.
4.
5.
La disminucin en la concentracin srica de T3 no solamente se debe a los efectos sobre TBG, sino tambin a la disminucin en la conversin perifrica de T4
a T3 en los tejidos perifricos. Los glucocorticoides reducen el radio T3/T4 y aumentan T3 reversa/T4 en pacientes hipotiroideos en tratamiento con levotiroxina.
Este efecto esteroideo es rpido y se puede observar en las primeras 24 h.
Las dosis farmacolgicas de esteroides disminuyen el nivel basal de TSH en
los pacientes eutiroideos e hipotiroideos; en los pacientes con insuficiencia adrenal se observa una elevacin srica significativa de TSH.
Difenilhidantona
Este frmaco compite por los sitios de unin en las protenas transportadoras, as
como lo hace el diazepam, que es un compuesto relacionado. Tambin acelera la
324
(Captulo 18)
Fenobarbital
El fenobarbital puede aumentar la excrecin fecal de tiroxina cerca de 100%; sin
embargo, debido al aumento en la secrecin de T4, existe una compensacin y los
niveles sricos de T4 total y T4 libre permanecen normales. Los barbitricos no
parecen tener efectos significativos en la accin de las hormonas tiroideas.
Agentes dopaminrgicos
La dopamina suprime la secrecin de TSH y es antagnica a la accin de TRH
en el tejido hipofisario. Algunos autores han sugerido que la infusin prolongada
de dopamina puede inducir a un hipotiroidismo secundario y que puede empeorar
el pronstico de los pacientes crticamente enfermos; sin embargo, no existe evidencia de que el tratamiento de forma crnica con los agentes dopaminrgicos
325
Amiodarona
Es un antiarrtmico tipo III cuyo mecanismo de accin es el bloqueo cardiaco de
los canales de potasio. Es un derivado yodado que estructuralmente se asemeja
a las hormonas tiroideas T3 y T4; cada molcula de amiodarona contiene dos tomos de yodo, lo que constituye 37.5% de la masa molecular, con una vida media
larga por el depsito en tejido adiposo. Los efectos de la amiodarona en otros rganos se deben al depsito del frmaco, mientras que en la glndula tiroidea los
efectos del medicamento se deben a las propiedades de la molcula que contiene
yodo.
La mayora de los pacientes que reciben amiodarona permanecen eutiroideos;
sin embargo, debido a la carga de yodo tan importante, suceden cambios en el
metabolismo a fin de mantener el balance tiroideo. Se producen alteraciones agudas y crnicas. La administracin de amiodarona a sujetos eutiroideos resulta en
una fase aguda (menos de tres meses) de alteraciones en las pruebas de funcin
tiroidea. El primer cambio observado es en los niveles de TSH y posteriormente
en las concentraciones de T4 total y T4 libre, con un incremento paralelo en los
niveles de T3 reversa, en contraste con los niveles de T3, que se encuentran significativamente disminuidos.
Luego de tres meses de tratamiento, los pacientes llegan a un nuevo estado hormonal, en donde los niveles sricos de T4 libre y total y de T3 reversa estn en el
lmite superior del rango de referencia o ligeramente elevados, y los niveles de
T3 permanecen en el lmite bajo del rango de normalidad, a diferencia de los niveles de TSH, que regresan a los niveles normales despus de 12 semanas de tratamiento. A pesar de estos cambios, el paciente se considera eutiroideo porque la
concentracin srica de T3, que es la hormona clnicamente activa, permanece
dentro de los rangos normales.
326
(Captulo 18)
Tipo 1
Se define como el hipertiroidismo inducido por yodo que se desarrolla en individuos que tienen una enfermedad tiroidea de base, y se debe al incremento en la
327
Tipo 2
Es una forma destructiva de tiroiditis inducida por el frmaco que ocurre en individuos en quienes no existe una enfermedad tiroidea de base. En este caso, el hipertiroidismo se debe a la liberacin de la hormona ya sintetizada desde el epitelio folicular tiroideo daado. Como ocurre con otras formas de tiroiditis, puede
existir una fase hipotiroidea posterior y luego recuperarse la funcin; sin embargo, pacientes con autoinmunidad de base pueden permanecer hipotiroideos.
La tirotoxicosis inducida por amiodarona es ms comn en los hombres, probablemente como resultado de la mayor frecuencia de arritmias en esta poblacin. Por lo general, el inicio de la tirotoxicosis es agudo y puede no existir taquicardia debido al bloqueo b adrenrgico de la amiodarona. En ocasiones, puede
sugerir el diagnstico la recurrencia de la fibrilacin auricular en pacientes previamente estables que estn tomando el medicamento. En el examen fsico, la
glndula tiroides puede estar aumentada de tamao y nodular en el tipo 1 y normal en el tipo 2.
Se diagnostica hipertiroidismo cuando exista un nivel suprimido de TSH y niveles elevados de T4 total y T4 libre. No existe ningn estudio de laboratorio que
ayude a diferenciar la tirotoxicosis tipo 1 de la 2. Los anticuerpos antitiroideos
positivos son ms frecuentes en el tipo 1, pero no son sensibles ni especficos
como diagnstico clnico. Bogazzi y col. reportan el uso de ultrasonido Doppler
para la discriminacin de esta patologa; la premisa es que el tipo 1 est asociado
con un aumento en el flujo sanguneo tiroideo, a diferencia del tipo 2, en donde
por tratase de una tiroiditis destructiva el flujo sanguneo es mnimo.
En cuanto al tratamiento, se ha recomendado que los pacientes con tipo 1 suspendan el uso de amiodarona lo ms posible, pero si el riesgo de arritmias recurrentes que amenacen la vida es mayor, se deber continuar con el medicamento.
Tradicionalmente se han usado dosis muy altas de antitiroideos para el tratamiento de la tirotoxicosis tipo 1, esto debido a la reserva de yodo intratiroideo que antagoniza los efectos de estos frmacos; si el paciente no responde a estos medicamentos en dos a tres meses, se puede usar de forma adjunta perclorato de potasio,
el cual reduce las reservas de yodo por ser un inhibidor competitivo del atrapamiento de yodo tiroideo.
Para los pacientes con tirotoxicosis tipo 2, los esteroides se han considerado
el tratamiento de eleccin, aunque no existan estudios aleatorizados al respecto.
La suspensin de la amiodarona puede no ser necesaria. Las dosis altas de prednisona se deben mantener de uno a dos meses, ya que si se disminuyeran rpida-
328
(Captulo 18)
Interfern a
Son molculas proteicas pequeas con propiedades antivirales y adems reducen
el crecimiento tumoral y modulan las respuestas inmunitarias; por esto se usan
en el tratamiento de enfermedades neoplsicas, virales y autoinmunitarias.
En pacientes tratados con interfern, la activacin del sistema inmunitario es
importante para el desarrollo de las alteraciones tiroideas. Tambin se observan
efectos inhibitorios en la sntesis, la liberacin y el metabolismo de las hormonas
tiroideas. Se ha visto que para el desarrollo de la disfuncin de esta glndula es
necesaria la predisposicin gentica a las enfermedades autoinmunitarias tiroideas.
La prevalencia de las alteraciones tiroideas en pacientes tratados con interfern es variable, entre 1 y 35%. Las mujeres son ms susceptibles a las alteraciones
inducidas por este frmaco, con un riesgo relativo 3 a 7 veces mayor. Al parecer,
no existe relacin con la dosis del medicamento, no siendo as con la duracin
del tratamiento. El riesgo relativo de desarrollar disfuncin tiroidea, predominantemente hipertiroidismo, parece ser 2 a 14 veces mayor en pacientes con anticuerpos antiperoxidasa preexistentes, en comparacin con pacientes que tienen
anticuerpos negativos.
Puede observarse tirotoxicosis destructiva, enfermedad de Graves o hipotiroidismo, los cuales pueden ocurrir en un mismo paciente como resultado de los diferentes efectos inmunitarios de la terapia con interfern sobre la glndula tiroidea.
La tirotoxicosis destructiva ocurre usualmente en las primeras semanas del
tratamiento con interfern y existe una relacin temporal con la aparicin de
autoanticuerpos tiroideos, especialmente anticuerpos antitiroglobulina. La duracin de este proceso es variable, de semanas a meses. La progresin a hipertiroidismo se acompaa de un cambio caracterstico en la produccin de autoanticuerpos. En pacientes tratados con interfern, la positividad de los anticuerpos
antitiroglobulina en ttulos bajos es un marcador especfico de destruccin folicular de la glndula tiroidea.
329
330
(Captulo 18)
REFERENCIAS
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19
Trasplante de clulas progenitoras
hematopoyticas
Karla Adriana Espinosa Bautista, Gabriela Olivia Regalado Porras,
Enrique Gmez Morales
La terapia basada en el uso de clulas progenitoras es un rea prometedora de investigacin para mltiples enfermedades. Su aplicacin potencial ms importante es la generacin de clulas y tejidos que puedan ser utilizados para reparar o
reemplazar los rganos daados. Actualmente se utilizan clulas pluripotenciales
para restaurar la proliferacin de clulas hematopoyticas y la funcin del sistema inmunitario.
Las clulas progenitoras son las que tienen la capacidad intrnseca de dividirse
indefinidamente y diferenciarse en distintos tipos de clulas especializadas, no
slo morfolgicamente sino tambin de forma funcional.
Segn su potencial de diferenciacin se pueden clasificar en:
S Clulas progenitoras totipotenciales. Son capaces de producir tejido embrionario y extraembrionario. Se identifican en la masa celular durante la
etapa de blastocito (cinco das despus de la fertilizacin).
S Clulas progenitoras pluripotenciales. Tienen la capacidad de diferenciarse en tejidos procedentes de cualquiera de las tres capas embrionarias
y estn en etapas tempranas de formacin de la gstrula.
S Clulas progenitoras multipotenciales. Pueden diferenciarse en distintos
tipos celulares procedentes de la misma capa embrionaria.
Las clulas progenitoras cuentan con tres caractersticas importantes:
1. Potencial de clonarse a travs de divisiones simtricas ilimitadas.
331
332
(Captulo 19)
2. Deben tener la capacidad de dividirse, dando la oportunidad de que una clula se multiplique en diversas clulas diferenciadas, y representan las tres
capas embrionarias primitivas (ectodermo, mesodermo y endodermo).
3. Pueden regular su propia vasculatura y tienen la capacidad de migrar a otros
rganos.
Se ha demostrado in vitro que las clulas progenitoras embrionarias pueden desarrollar las tres capas germinales:
S Ectodrmica (clulas de piel y neuronas).
S Mesodrmica (clulas rojas, cardiacas, cartlago y msculo).
S Endodrmica (clulas pancreticas).
Adems, pueden formar somas de clulas de las tres capas y, en cultivos in vivo,
pueden desarrollarse teratomas.
Cuando estas clulas se utilizan en busca de opciones teraputicas, el tejido del
donador es disociado en clulas individuales y stas posteriormente son implantadas directamente en el husped. Tambin se han realizado estudios donde se induce su expansin en cultivos, se agregan a una matriz de soporte y se reimplantan en el receptor. La fuente del tejido donador puede ser heterloga (bovina),
alognica (de la misma especie pero de diferentes individuos) o autloga.
CLULAS PROGENITORAS
En la mdula sea se encuentran poblaciones heterogneas de clulas progenitoras con capacidad de plasticidad o transdiferenciacin. Esta caracterstica se refiere a la condicin inerte que tienen las clulas totipotenciales para generar clulas maduras de tejidos derivados de diferentes capas embrionarias.
Adems de las clulas hematopoyticas (HSC), la mdula sea contiene clulas endoteliales (ESC), clulas mesenquimatosas (MSC), clulas progenitoras
multipotenciales del adulto (MAPC) y clulas pluripotenciales (PCS).
Se han hecho progresos considerables en la identificacin de factores de transcripcin que dirigen la diferenciacin de lneas especficas en la sangre. Sin embargo, an no est claro cmo es que estos factores dirigen la expresin de genes
y estimulan la diferenciacin de las diversas estirpes celulares. Paradjicamente,
cada factor puede actuar como inhibidor en ciertas condiciones, mientras que en
otras clulas promueve la transcripcin.
333
de 50 aos. El trasplante alognico de progenitores hematopoyticos ha demostrado que existen clulas multipotenciales tanto en mdula sea como en sangre
perifrica.
Recientemente se ha descrito que las clulas progenitoras en mdula sea contribuyen a la angiognesis y vasculognesis in vivo, de tal forma que no slo contienen progenitores hematopoyticos, sino tambin clulas progenitoras endoteliales.
Hoy en da se acepta que existe un progenitor comn endotelial y hematopoytico llamado hemangioblasto.
El desarrollo y la expansin de los tejidos hematopoyticos se lleva a cabo al
final del segundo trimestre de gestacin y se inicia cuando los fibroblastos y los
osteoblastos de los huesos secretan un factor derivado del estroma alfa quimocina
(SDF1), el cual atrae a clulas hematopoyticas del hgado fetal a la mdula
sea, expresando su receptor CXCR4.
Diversos estudios en ratones en donde se ha suprimido el eje SDF1CXCR4
demuestran que este complejo tiene un papel principal en la colonizacin de la
mdula sea por HSC y en el establecimiento de hematopoyesis en el adulto.
Existe gran evidencia de que el receptor CXCR4 no slo se expresa en HSC,
sino en otras poblaciones de clulas pluripotenciales.
Tambin se le ha dado un papel importante en las metstasis de cncer de
mama, pulmn y prstata, as como en tumores peditricos.
Clulas endoteliales
Se ha demostrado que las ESC se originan de la mdula sea, circulan en sangre
perifrica y contribuyen a la regeneracin de la vasculatura de corazn, pncreas
y pulmn. Estas clulas expresan CD34, VEGFR2, TIE2, y son CD45 negativas.
334
(Captulo 19)
Clulas multipotenciales
Estas clulas fueron descritas inicialmente como clulas progenitoras mesodrmicas; sin embargo, se ha demostrado su capacidad para diferenciarse no slo en
clulas musculares, de cartlago y hueso, sino tambin en hepatocitos (endodermo) y clulas neuronales (ectodermo). Adems son capaces de proliferar in vitro
en ms de 120 divisiones celulares sin aparente envejecimiento, ya que mantienen niveles altos de telomerasa durante el tiempo de cultivo. Al igual que las clulas progenitoras embrionarias, en las MAPC se detecta la activacin de los factores de transcripcin Oct4 nanog y Rex1, necesarios para mantener a la clula
en un estado proliferativo e indiferenciado. stas son negativas para CD34,
CD44, MHCI, MHCII, CD45 y ckit, y expresan niveles altos de CD13 y
SSEA4 humano.
335
Los mioblastos, precursores de clulas musculares, han sido una de las terapias
celulares utilizadas. Cuentan con dos caractersticas importantes: habilidad de
contraccin y resistencia a isquemia; sin embargo, no forman puentes de unin
in vivo con los cardiomiocitos y no presentan transdiferenciacin. Adems, su
uso se ha asociado a un aumento en la incidencia de arritmias. A pesar de estas
desventajas, algunos estudios clnicos han demostrado mejora en la fraccin de
eyeccin.
El uso de clulas progenitoras embrionarias es una alternativa interesante. Se
han estudiado en animales, demostrando mejora en la fraccin de eyeccin. Presentan tres desventajas importantes: potencialidad de tumorogenicidad, dificultad para la purificacin y respuesta inmunitaria del husped. La mayora de los
estudios en IAM han utilizado clulas progenitoras mesenquimatosas, factores
estimulantes de colonias de granulocitos o la combinacin de los dos. Los mtodos de eleccin para el trasplante de las clulas son por va transvascular o por
medio de cateterizacin cardiaca.
Se han realizado mltiples estudios con resultados mixtos. Parece existir mayor beneficio en subpoblaciones como aquellas con mayor afeccin en la funcin
del ventrculo izquierdo; sin embargo, an quedan muchas interrogantes antes de
considerar el trasplante celular como una alternativa definitiva en el manejo de
pacientes posinfartados.
Endocrinologa
Neumologa
Fibrosis qustica
La fibrosis qustica (FQ) es una de las primeras enfermedades pulmonares en las
que se ha estudiado la terapia gentica y celular. Es una enfermedad autosmica
336
(Captulo 19)
recesiva, causada por mutaciones en el gen que codifica para el regulador de conductancia de transmembrana de la fibrosis qustica (CFTR). En 1989 el gen fue
localizado en el cromosoma 7 y se han identificado ms de 1 000 mutaciones,
resultando en transcripciones aberrantes y translocaciones diferentes. Las clulas
mesenquimatosas, cultivadas con clulas epiteliales de la va area, expresan diversos marcadores, incluyendo citoqueratina, ocludina y el CFTR.
Las MSC obtenidas de la mdula sea de pacientes con FQ y estimuladas ex
vivo para expresar CFTR nativo corrigen parcialmente el CFTR afectado. Aunado a esto, estudios in vivo en modelos con ratones sugieren que las clulas progenitoras de la medula sea pueden migrar al pulmn y adquirir marcadores fenotpicos de la va area, as como del epitelio alveolar, del endotelio vascular y de
las clulas intersticiales. En humanos, tejidos de pulmn de los receptores de trasplantes de mdula sea demuestran quimerismos de las clulas epiteliales y endoteliales; sin embargo, el reclutamiento es muy bajo y los mecanismos por los cuales ocurren son poco conocidos, lo que hace que actualmente la terapia celular
sea poco efectiva.
Neurologa
En la ltima dcada se ha acumulado evidencia de que las neuronas y los astrocitos pueden regenerare a partir de clulas de adultos del sistema nervioso central
(SNC). Con base en este fenmeno de plasticidad o neurognesis se ha considerado al trasplante celular como tratamiento para diversas enfermedades, incluyendo enfermedad vascular cerebral, lesin por trauma y enfermedades neurodegenerativas (como la enfermedad de Parkinson y la de Alzheimer). Existen dos
lneas de investigacin principales, una de ellas enfocada en el trasplante de clulas progenitoras exgenas y la otra en la amplificacin endgena a travs de neurognesis.
337
Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson (EP) es una de las principales enfermedades neurodegenerativas, afectando a 1 a 2% de los individuos mayores de 60 aos de edad.
Los sntomas cardinales incluyen temblor de reposo, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural, asociados a la presencia de degeneracin de las neuronas dopaminrgicas en la pars compacta de la sustancia negra.
La terapia farmacolgica utilizada actualmente se basa en el reemplazo de dopamina con levodopa, o con agonistas sintticos dopaminrgicos; sin embargo,
tiene diversas limitaciones en el control de la sintomatologa. Adems, no tiene
influencia en la progresin de la enfermedad, por lo que la terapia gentica y celular podra ofrecer ventajas potenciales sobre el tratamiento convencional.
Las clulas embrionarias han sido las ms estudiadas y se considera que pueden ofrecer la mejor posibilidad para clonar neuronas dopaminrgicas. Al implantarse estas clulas en el ncleo estriado lesionado de ratas se ha observado
mejora en la sintomatologa motora de la EP, probablemente asociado a una mayor captacin de biomarcadores de la funcin de dopamina en la sustancia negra.
Sin embargo, slo un pequeo nmero de neuronas dopaminrgicas sobrevivieron al trasplante y algunos de los animales desarrollaron teratomas.
Una de las principales preocupaciones por el uso de las clulas embrionarias
progenitoras en el SNC es su crecimiento no controlado, con predisposicin a la
formacin de tumores.
Se han estudiado diferentes estrategias para incrementar la diferenciacin hacia neuronas dopaminrgicas, entre las que se incluye el uso de antioxidantes (ascorbato), Nurr1 (receptor nuclear), factores trficos (FGF8 y SHH) y el aislamiento de clulas TH (+) antes del trasplante. Existen diversos factores que
pueden aumentar la susceptibilidad de las clulas para diferenciarse en neuronas
dopaminrgicas, como la exposicin a la protena antiapoptsica bclx o a citocinas hematopoyticas, factores neurotrficos (NT4) y estrgenos.
338
(Captulo 19)
HEMATOLOGA/ONCOLOGA
Actualmente, las enfermedades hematolgicas malignas siguen siendo la principal indicacin para el trasplante de clulas hematopoyticas.
Tipos de trasplante
Una de las decisiones ms importantes es evaluar qu tipo de trasplante se requiere: autlogo o alognico.
Trasplante autlogo
El trasplante autlogo se utiliza con fines curativos en enfermedades como linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin en segunda remisin y mieloma mltiple (consolidacin de la remisin).
Las clulas progenitoras son recolectadas previa administracin de quimioterapia, y una vez que sta ha sido metabolizada, se reinfunden en el husped, con
lo que se restituye progresivamente el sistema inmunitario, previniendo as efectos aloinmunitarios. Existen dos formas de obtener clulas progenitoras para el
trasplante autlogo: a travs de la mdula sea y movilizando clulas de sangre
perifrica. La primera se realiza con la aspiracin directa de mdula sea en cresta iliaca; en la segunda, el donador es pretratado con colonias estimulantes de granulocitos, con la subsecuente liberacin de clulas del estroma a la circulacin,
de donde son colectadas por mquinas especializadas de afresis.
Trasplante alognico
Principales indicaciones:
S Recada o refractariedad de la leucemia mieloide aguda (LMA) y leucemia
linfoblstica aguda (LLA).
S LMA o LLA de alto riesgo en primera remisin.
S Desrdenes mieloblsticos.
S Sndromes mieloproliferativos, incluyendo a la leucemia mieloide crnica.
Los linfomas pueden ser tratados con trasplante alognico posterior al fracaso
con el procedimiento autlogo.
El trasplante alognico tiene algunas ventajas sobre el autlogo: el receptor se
asegura de recibir clulas progenitoras libres de tumor; adems, existe un efecto
339
340
(Captulo 19)
la respuesta del trasplante sea suficiente para combatir las clulas malignas. Ya
que tiene menor toxicidad, podra ser la eleccin en pacientes mayores o con comorbilidades.
Mecanismos de lesin
El dao a las clulas trasplantadas puede deberse a una gran variedad de mecanismos. Las altas dosis de quimioterapia utilizadas son directamente txicas para las
clulas en divisin, incluyendo lneas no hematopoyticas, mientras que la tormenta de citocinas, que ocurre como respuesta al acondicionamiento, es la responsable de la patognesis de enfermedades como lesin pulmonar aguda y enfermedad de injerto contra husped.
El rechazo agudo de trasplante ocurre cuando hay suficiente funcin en el sistema inmunitario para dar una respuesta celular contra las molculas de histocompatibilidad. Se previene mediante mieloablacin con radiacin o quimioterapia para destruir a las clulas inmunocompetentes, y mediante el mapeo de
histocompatibilidad entre el donador y el receptor.
Enfermedad de injerto contra husped
La enfermedad de injerto contra husped se origina como resultado de la actividad de clulas T del donador, que activan diferencias dentro del sistema de histocompatibilidad y montan una respuesta celular contra el husped. Ocurre dentro
de los primeros 100 das posteriores al trasplante y se caracteriza por la triada de
rash, anormalidades en funcin heptica y diarrea.
Los glucocorticoides son la terapia de primera lnea. El mecanismo por el cual
actan no se conoce por completo. Se asume que su actividad linfoltica es de primera importancia; sin embargo, tambin se ha visto que disminuye la liberacin
de citocinas como IL1, IL2, IL6, INFg y FNTa. Otras terapias utilizadas
son globulinas antitimocito (con pobre respuesta en tracto gastrointestinal e hgado), tacrolimus, anticuerpos monoclonales, OKT3, anticuerpos antiCD3, daclizumab, fotoquimioterapia extracorprea con infusin de linfocitos perifricos
autlogos; sin embargo, an se necesitan ms estudios.
Los estudios realizados en este campo han avanzado rpidamente y ofrecen
grandes esperanzas para la nueva teraputica con trasplante celular; sin embargo,
an queda mucho por investigar antes de considerar seriamente esta nueva teraputica.
REFERENCIAS
1. Cutler C, Antn J: An overview of hematopoietic stem cell transplantation. Clin Chest
Med 2005;26:517527.
341
342
(Captulo 19)
20
Esplenomegalia
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344
(Captulo 20)
macrfagos, y en esta zona se atrapan los antgenos circulantes, como se comentar ms adelante.
Al entrar en el hilio esplnico, la arteria esplnica se divide en arterias progresivamente ms pequeas; cada una de stas se llama arteria central y est rodeada
por la pulpa blanca. Los vasos del interior del bazo no tienen una continuidad de
arteriolascapilaresvnulas como en el resto de la economa, sino que las primeras terminan generalmente de forma abrupta en la pulpa roja o en la zona marginal
y a su vez drenan en senos venosos.
A finales del siglo XVIII Ehrlich y Vulpius sugirieron la funcin de resistencia
del bazo. En 1919 Morris y Bullock mostraron la influencia del bazo en la resistencia a la infeccin en experimentos animales. Posteriormente se demostr la
susceptibilidad a la infeccin en pacientes esplenectomizados.
Las funciones del bazo son la evaluacin y la destruccin de eritrocitos deficientes y la presentacin de antgenos. En la zona marginal y la pulpa roja, que
son ricas en macrfagos y clulas interdigitantes, se lleva a cabo la funcin de
fagocitar eritrocitos deficientes, agentes infecciosos o plaquetas, as como la presentacin de antgenos a las clulas T. Debido a la anatoma de la pulpa roja, que
tiene fenestraciones de 0.5 mm, se pueden secuestrar o atrapar eritrocitos con inclusiones grandes y rgidas, as como eritrocitos unidos a anticuerpos. La funcin
inmunitaria que se presenta en el bazo se inicia con la captacin de antgenos en
la pulpa roja y en la zona marginal por parte de los macrfagos y las clulas interdigitantes, que presentan antgenos a los linfocitos que estn en la pulpa blanca
alrededor de la arteria central; esto promueve la produccin de anticuerpos y el
desarrollo de clulas plasmticas. En circunstancias patolgicas en las que la mdula sea no puede cumplir con los requerimientos de hematopoyesis, como en
la etapa embrionaria del desarrollo, el bazo puede adquirir nuevamente esta capacidad. En condiciones normales, el bazo en un adulto debe ser menor de 250 g;
su incremento en volumen ms all de este valor se denomina esplenomegalia.
Clnicamente, el incremento en el tamao del bazo puede transcurrir asintomtico o presentarse como sensacin de pesantez en el cuadrante superior izquierdo, saciedad gstrica o dolor en el cuadrante superior izquierdo; este ltimo
generalmente corresponde a un incremento agudo en el tamao del bazo con distensin de la cpsula, infarto esplnico o inflamacin de la cpsula, y en algunos
casos hay irradiacin del dolor a hombro izquierdo que puede presentar caractersticas de dolor pleurtico. El infarto esplnico puede acompaarse adems de
un dolor pleurtico sin frote pleural.
La esplenomegalia se detecta al palparse el polo inferior del bazo ms all del
borde costal y se expresa de acuerdo con los centmetros que protruye ms all
del borde costal. En la literatura se han descrito diversas maniobras para la deteccin de la esplenomegalia, y la ms aceptada es la maniobra de palpacin: inicialmente, el explorador se debe cerciorar de que la pared abdominal se encuentre
Esplenomegalia
345
relajada antes de proceder a realizar la palpacin; en sta se coloca la mano izquierda del examinador en la porcin baja de la caja torcica izquierda ejerciendo
traccin hacia el examinador, y con la mano derecha se ejerce una presin suave.
Se solicita al paciente que inspire y se inicia la palpacin desde el cuadrante inferior izquierdo, ascendiendo con cada inspiracin hasta deprimir la piel por debajo
del borde costal. Esto permite identificar el polo inferior del bazo y cuando esto
sucede se debe registrar en centmetros la distancia de ste por debajo del borde
costal izquierdo. Otras maniobras son el peloteo y la palpacin desde arriba (maniobra de Middleton).
Las tcnicas de percusin para matidez esplnica son el mtodo de Nixon, Castell y la percusin del espacio semilunar de Traube, que es el rea timpnica sobre
el estmago que representa la burbuja gstrica, cuyo lmite superior es la sexta
costilla; lateralmente est delimitada por la lnea medioaxilar izquierda e inferiormente por el borde costal izquierdo, y se encontrar desplazada en presencia
de esplenomegalia. Esta maniobra tiene una sensibilidad de 67% y una especificidad de 75%. La sensibilidad y la especificidad de estos mtodos han sido evaluadas recientemente con resultados que varan con cada examinador, careciendo
generalmente de sensibilidad aunque con buenos resultados en cuanto a especificidad. Se ha mencionado un rango de 50 a 60% y hasta 100% en algunos estudios.
Aun con estos resultados la combinacin de un mtodo de palpacin y uno de percusin incrementa la acuciosidad diagnstica. Estos resultados han sido cotejados con la medicin ultrasonogrfica del bazo para obtener un parmetro objetivo
de esplenomegalia. Actualmente los estudios de gabinete ms ampliamente aceptados para valorar el tamao del bazo y la presencia de esplenomegalia son el ultrasonido, la tomografa computarizada, la resonancia magntica y la gammagrafa hepaticoesplnica.
En estudios comparativos de individuos a los que se les practic autopsia y a
quienes tres semanas antes se les haba realizado ultrasonido con medicin del
volumen del bazo se obtuvo una correlacin significativa entre el peso del bazo
en la autopsia y el peso calculado con el ultrasonido, utilizando la siguiente frmula: largo x dimetro transverso x dimetro vertical x 0.6. Hoy en da el estudio
de gabinete ms ampliamente utilizado con esta finalidad es el ultrasonido, debido
a su accesibilidad, alta sensibilidad, especificidad y seguridad. Se denomina esplenomegalia la presencia de un dimetro cefalocaudal del bazo mayor de 13 cm.
Una vez demostrada la esplenomegalia se deber realizar un anlisis con la
historia clnica del paciente y una exploracin fsica en busca de signos y sntomas, adems de la esplenomegalia, que puedan orientar al mecanismo fisiopatolgico que llev a la esplenomegalia, y de esta forma dirigir los estudios complementarios para llegar a un diagnstico definitivo. En forma general se buscarn
datos de aumento en la presin o flujo del sistema porta, como telangiectasias cutneas y trombocitopenia; signos de autoinmunidad como cada de cabello, flo-
346
(Captulo 20)
Presin de
sistema portal
Infiltrativas
Esplenomegalia masiva
Amiloidosis
Gaucher
NiemannPick
Tangier
Hurler
Hiperlipidemias
Causas de
esplenomegalia
Neoplsicas
Hematopoyesis extramedular
Idioptica
Beriliosis
FECGM
Tratamiento con IL2
Benignas
Fibroma
Granuloma
eosinoflico
Histiocitosis X
Hamartoma
Hemangioma
Linfangioma
Quiste esplnico
Malignas
Angiosarcoma
Leucemia
Linfoma
Tumor metasttico
Sx. mieloproliferativo
Autoinmunitarias
Artritis reumatoide
Lupus eritematoso
Anemias hemolticas
Trombocitopenia
Neutropenia
Sarcoidosis
Tirotoxicosis
en la infeccin
Infecciosas
Anemia clulas
falciformes
Esferocitosis
Hemoglobinuria
paroxstica nocturna
Hemoglobinopatas
Reticuloendotelial
Talasemias
CMV
Mononucleosis
Hepatitis
Tuberculosis
Malaria
Leishmania
Toxoplasma
Endocarditis
Absceso esplnico
Esquistosoma
Esplenomegalia
347
BIOPSIA DE BAZO
Es un procedimiento poco difundido para el estudio de la esplenomegalia o alteraciones morfolgicas del bazo, debido a que se ha relacionado con un alto riesgo
de sangrado y complicaciones mayores. Se han llevado a cabo varios estudios
para analizar la seguridad y la eficacia de la biopsia con aguja fina guiada por ultrasonido de bazo, y en ellos se ha encontrado que en efecto este procedimiento
est relacionado con un riesgo de sangrado, aunque en general la informacin que
se puede obtener del procedimiento es mayor que el riesgo. El porcentaje de complicaciones mayores en estudios es variable (6 a 11%) y el de complicaciones menores es de 10%. En un estudio con 49 pacientes el procedimiento fue til para
el diagnstico en 90% de los casos, detectndose padecimientos neoplsicos en
25% de ellos. Los pacientes que presentan alteraciones en el parnquima por ultrasonido son los que con mayor frecuencia tienen biopsias patolgicas. En un
estudio de 32 pacientes sometidos a biopsia con aguja fina guiada por ultrasonido
se encontraron alteraciones en el parnquima esplnico en 25% de ellos, y en
87% se document una patologa por este mtodo.
La biopsia guiada por ultrasonido con aguja fina es un mtodo diagnstico
adecuado sobre todo para pacientes con alteraciones del parnquima por ultrasonido u otro mtodo de imagen. La biopsia de bazo por minilaparoscopia tambin
se ha empleado con resultados similares, y tiene la ventaja de poder evaluar el
sangrado y corregirlo en caso de presentarse en el mismo tiempo quirrgico.
ESPLENECTOMA
El primer reporte que se tiene de esplenectoma data del siglo XVI; fue realizada
por Zaccarello de Palo, y desde entonces hasta mediados del siglo XX los casos
reportados son anecdticos y por diversas causas. Actualmente las tcnicas quirrgicas para la esplenectoma han evolucionado gracias a la llegada de la ciruga
laparoscpica.
Existe una variedad de indicaciones para realizar la esplenectoma y pueden
dividirse en relacin con la finalidad: diagnstica, teraputica, para estadiaje e
incidental. En una revisin de 1 280 pacientes esplenectomizados, la principal indicacin fue teraputica secundaria a diversas patologas, incluyendo trauma en
44% de los casos; 9% con intencin diagnstica, 20% para estadiaje de enfermedad de Hodgkin y 26% incidental por otro procedimiento quirrgico. En relacin
con la esplenectoma diagnstica, est indicada cuando se han agotado las opciones diagnsticas no invasivas, ya que en un alto porcentaje de pacientes (40%)
se han encontrado neoplasias malignas primarias, principalmente linfoproliferati
348
(Captulo 20)
Otras citopenias
Purpura trombocitopnica idioptica
Purpura trombocitopnica trombtica
Hiperesplenismo
Pancitopenia en sndrome de Felty
Otras
Absceso esplnico
Sarcoidosis
Enfermedad de Gaucher
Infarto esplnico
Lesin esplnica (trauma/iatrgena)
Diagnstica
Estadiaje de enfermedad de Hodgkin
REFERENCIAS
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8. Choy C, Cacchione R et al.: Experience with seven cases of massive splenomegaly. J Laparoendosc Adv Surg Tech 2004;14(4):197200.
21
Actualidades en el tratamiento
de la diabetes mellitus
349
350
(Captulo 21)
Meta
< 7%
90 a 130 mg/dL
< 180 mg/dL
METAS DE TRATAMIENTO
La American Diabetes Association (ADA) ha propuesto recientemente las metas
de tratamiento que se ilustran en el cuadro 211, basndose en ensayos clnicos
en los que se demuestra una importante disminucin en la morbilidad y mortalidad de los pacientes con diabetes a partir de estos puntos de corte.
La ventaja que muestra la medicin de la hemoglobina glucosilada sobre la
glucemia es que la primera refleja el estado de la glucemia en los ltimos dos a
tres meses, siendo ste un reflejo ms confiable del control glucmico del paciente.
DIETA Y EJERCICIO
La terapia nutricional en el paciente con diabetes es la piedra angular del xito
del tratamiento. Dicha terapia est compuesta por elementos sumamente complejos, por lo que es imperativo apoyarse en personal experto en el rea de la nutricin. Sin embargo, todos los integrantes del equipo multidisciplinario deben
conocer las guas de alimentacin para este grupo de pacientes.
Todos los pacientes diabticos deben contar con un aporte de azcares en su
rgimen alimenticio. Se ha comprobado que es la cantidad de hidratos de carbono
la que determina la respuesta glucmica de los pacientes, no la fuente ni el tipo.
Por ello, es trascendental que exista constancia de la cantidad de azcares ingeridos diariamente.
Se recomienda que los azcares simples no rebasen 10% del aporte calrico
diario y que los azcares complejos contribuyan con 40 a 50% de las caloras diarias.
351
El aporte de fibra para el paciente con diabetes debe ser igual que para cualquier otra persona. Por otra parte, la FDA ha aprobado para los pacientes con diabetes el uso de edulcorantes artificiales como sacarina, sucralosa, aspartame y
acesulfame potsico.
Las protenas deben contribuir con 15 a 20% de la carga calrica diaria y en
pacientes con dao renal debe considerarse su restriccin a 0.8 g/kg/da.
En cuanto a las grasas, la meta principal es reducir el consumo de grasas saturadas y colesterol a menos de 7% del aporte calrico total y menos de 200 mg diarios,
respectivamente. Los cidos grasos poliinsaturados omega 3 se recomiendan para
pacientes diabticos debido a los efectos cardioprotectores observados y a la reduccin conocida en las concentraciones de triglicridos en plasma.
El alcance de un peso lo ms cercano posible al ideal y la conservacin del mismo deben ser la prioridad en todo paciente, ya que con ello se mejorar la sensibilidad a la insulina en tejidos perifricos y ser ms sencillo alcanzar el control
glucmico. El implemento de un programa de actividad fsica moderada es esencial como adyuvante para lograr dicho objetivo. El ejercicio que debe recomendarse a pacientes con diabetes mellitus es aerbico, al menos cuatro veces por semana y de 40 a 60 min de duracin. Adems de ser un elemento muy til en la
bsqueda de prdida ponderal, se ha demostrado que favorece la expresin de
transportadores de glucosa tipo GLUT 4 en la membrana plasmtica de fibras
musculares, mejorando as la accin perifrica de la insulina.
Debido a que la diabetes mellitus es considerada un factor de riesgo mayor
para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, debe irse en busca de complicaciones microvasculares y macrovasculares, as como realizar una historia clnica
minuciosa antes de iniciar un programa de ejercicio. De ser necesario, el paciente
deber ser evaluado por especialistas del rea cardiovascular a fin de implementar un programa individualizado y acorde a las necesidades y riesgos de cada paciente en particular.
HIPOGLUCEMIANTES ORALES
Actualmente existen en Mxico seis diferentes tipos de hipoglucemiantes orales,
los cuales pueden ser utilizados como monoterapia o en ciertas combinaciones
para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
Los hipoglucemiantes orales estn indicados en todo paciente con diabetes
mellitus tipo 2 a quien la terapia con dieta y ejercicio no le baste para alcanzar
las metas de glucemia y hemoglobina glucosilada establecidas.
A continuacin se revisan brevemente los principales grupos de estos agentes,
haciendo nfasis en el mecanismo de accin, eficacia, dosis y efectos adversos
de cada uno de ellos.
352
(Captulo 21)
Nombre comercial
Dosis diaria
Primera generacin
100 a 500 mg
InsogenR
500 a 2 500 mg
DiavalR
Segunda generacin
5 a 20 mg
EuglucnR
5 a 20 mg
MinodiabR
40 a 320 mg
DiamicronR
1 a 8 mg
DiaprideR
Duracin de la accin*
24 a 30 h
6 a 12 h
12 a 24 h
12 a 24 h
12 a 24 h
16 a 24 h
* En el caso de las sulfonilureas de segunda generacin existe una discrepancia importante entre
el tiempo de vida media del frmaco y la duracin de su accin, siendo generalmente la segunda
mucho ms prolongada.
Sulfonilureas
ste es uno de los grupos de hipoglucemiantes orales ms utilizados y con el que
se tiene ms experiencia, ya que fue el primer grupo en ser utilizado para mejorar
la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Las sulfonilureas se pueden dividir en dos grandes grupos: de primera y de segunda generacin; la diferencia fundamental entre ellos es que las de segunda generacin tienen una potencia cerca de 100 veces mayor que las de primera, por
lo que la dosis necesaria es menor (cuadro 212).
Las sulfonilureas ejercen su efecto al unirse al receptor de sulfonilureas (SUR)
en la membrana de la clula b, lo cual provoca el cierre de un canal de K+ dependiente de ATP despolarizando la membrana plasmtica, lo que favorece la entrada de Ca2+ y con ello un cambio en la conformacin del citoesqueleto celular, y
causando la translocacin de los grnulos secretorios que contienen insulina a la
superficie celular. Esto tiene como efecto neto un aumento en la cantidad de insulina circulante.
Se ha reportado una disminucin promedio de la glucemia de 60 a 70 mg/dL
y una disminucin de la HbA1C de 1.5 a 2 puntos porcentuales.
Aproximadamente de 50 a 60% de los pacientes tendrn una buena respuesta
inicial, en tanto que de 10 a 20% tendrn una respuesta pobre o subptima (disminucin < 20 mg/dL en la glucosa de ayuno).
De los pacientes que presentan una adecuada respuesta teraputica inicial,
entre 5 y 10% presentarn falla teraputica secundaria por ao, de modo que despus de 10 aos la mayora de los pacientes en tratamiento con sulfonilureas requerirn un segundo frmaco.
Entre los efectos secundarios ms frecuentes de este grupo de frmacos est la
ganancia ponderal, debido al efecto orexignico de la insulina, lo que posterior-
353
mente puede ser causa de falla secundaria de dicha terapia, por aumento de la
resistencia a la insulina con la obesidad. La frecuencia de efectos adversos es
baja, de 2 a 5%, siendo el efecto adverso ms grave la hipoglucemia, que se presenta con mayor frecuencia en los pacientes ancianos. Esto puede evitarse iniciando el tratamiento con dosis bajas y recomendando al paciente que tome alimento antes de 30 min de haber ingerido el medicamento.
Aproximadamente de 10 a 15% de los pacientes, en especial los que estn en
tratamiento con clorpropramida, pueden desarrollar un cuadro de cefalea intensa
y rubor facial, parecido al causado por el disulfiram, en caso de ingerir etanol. El
uso de este tipo de frmacos est contraindicado en pacientes con falla renal (depuracin de creatinina menor de 10 a 15 mL/min) o heptica.
Biguanidas
Actualmente la metformina es el nico frmaco de este grupo de hipoglucemiantes que est disponible en el mercado.
A pesar de que la metformina se ha utilizado por varios aos con buenos resultados en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se desconoce con exactitud su mecanismo de accin preciso. Sin embargo, se sabe que el principal beneficio de este
frmaco se obtiene gracias a que mejora la sensibilidad a la insulina, principalmente en el hgado y en menor grado en tejidos perifricos como msculo y tejido
adiposo. Al permitir a la insulina ejercer su accin, el proceso de gluconeognesis
heptica es inhibido. El resultado de lo anterior es la reduccin de la tasa de produccin endgena de glucosa, lo que se refleja en mejoras sensibles tanto en las
concentraciones de glucosa plasmtica de ayunas como en las de glucohemoglobina. Varios ensayos clnicos demuestran que la terapia con metformina disminuye la glucosa de ayuno en un promedio de 60 a 70 mg/dL y la HbA1C en 1.5 a
2.0 puntos porcentuales, presentando una eficacia idntica a las sulfonilureas
cuando es utilizada como monoterapia. Considerada como efecto pleiotrfico, la
terapia con metformina ha demostrado disminuir los niveles de triglicridos y colesterol LDL en 10 a 15% de los casos. La mayora de los estudios reportan una
ligera prdida de peso de 2 a 3 kg en los primeros seis meses de tratamiento, muy
probablemente en relacin con la prdida del apetito que los pacientes experimentan debido a los efectos secundarios gastrointestinales.
La dosis inicial de metformina es de 500 mg dos veces al da con las comidas
principales para minimizar los efectos adversos; la dosis puede irse incrementando cada dos semanas para alcanzar la meta adecuada de glucemia, sin sobrepasar
la dosis mxima, que es de 2.5 g/da.
Debido al mecanismo de accin de la metformina, sta no causa hipoglucemia.
Los principales efectos adversos se presentan a nivel gastrointestinal, hasta en 20
354
(Captulo 21)
Tiazolidinedionas
Actualmente existen en Mxico dos frmacos en este grupo: rosiglitazona y pioglitazona (cuadro 213). Las tiazolidinedionas actan a travs del receptor nuclear PPAR gamma, lo cual tiene como resultado un aumento de la sensibilidad
a la insulina, principalmente en tejido muscular estriado y en tejido adiposo. En
menor medida, este efecto puede ser aparente tambin a nivel heptico. Por ello,
al igual que las biguanidas, los frmacos de este grupo son conocidos como sensibilizadores a la accin de la insulina.
En dosis mximas, tanto la pioglitazona como la rosiglitazona han demostrado
disminuir los concentraciones de hemoglobina A1C en aproximadamente 1 a 1.5
puntos porcentuales. Se ha observado tambin disminucin en la concentracin
de triglicridos, as como incrementos en el colesterol HDL, en cerca de 10% de
los pacientes con ambos frmacos; se ha reportado incremento en las concentraciones de LDL de 8 a 16% con el uso de rosiglitazona. Asimismo, se ha observado
un incremento de peso promedio de 2 a 3 kg con ambos frmacos a consecuencia
de su efecto lipognico, ya que los receptores PPAR gamma son esenciales para
la diferenciacin y proliferacin de adipocitos, as como para la captacin y almacenamiento de cidos grasos. Entre los efectos adversos conocidos se ha descrito
desarrollo de edema en 4 a 6% de los pacientes tratados, al grado de que puede
asociarse con un incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca al utilizar
tiazolidinedionas en combinacin con insulina, por lo cual se recomienda utilizar
con precaucin esta combinacin.
A diferencia de la toxicidad heptica observada con la troglitazona, motivo por
el que fue retirada del mercado, la incidencia de dao hepatocelular reflejada en
la elevacin de transaminasas en plasma ha sido mnima con rosiglitazona y pio-
Nombre comercial
Dosis diaria
ZactosR
AvandiaR
15 a 45 mg
4 a 8 mg
355
Nombre comercial
Dosis diaria
GlucobayR
DiastabolR
25 a 300 mg
50 a 300 mg
glitazona. El uso de tiazolidinedionas est contraindicado en los casos de insuficiencia cardiaca congestiva.
356
(Captulo 21)
lencia, lo cual ocurre hasta en 30% de los pacientes; sin embargo, estos efectos
tienden a disminuir con el uso continuo del frmaco. Iniciar con dosis bajas y aumentarlas lentamente ayuda a disminuir estos efectos indeseables. No se han reportado episodios de hipoglucemia ocasionada por estos agentes cuando se utilizan como monoterapia; en caso de ocurrir al utilizarse como terapia combinada,
se recomienda la administracin de glucosa pura para revertir adecuadamente el
episodio de hipoglucemia. La administracin de este tipo de hipoglucemiantes
est contraindicada en casos de falla renal o heptica terminal y en aquellos pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.
Nombre comercial
Dosis
NovonormR
StarlixR
0.5 a 16 mg
60 a 180 mg
357
Incretinas
Los frmacos de este grupo, junto con los inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP IV), son los hipoglucemiantes orales de ms reciente lanzamiento
al mercado.
Las incretinas fueron identificadas como hormonas producidas y segregadas
en el intestino delgado; su funcin es transmitir el mensaje desde el intestino hasta el pncreas una vez que se ha ingerido alimento, para que se produzca insulina
y se libere a la circulacin. Se describi este fenmeno al observar que la respuesta insulnica luego de la administracin intravenosa de glucosa era mucho menor
comparada con la administracin de glucosa por va oral. Dichas hormonas se
conocen como GLP1 (glucagonlike peptide 1) y GIP (gastrointestinal insulinotrophic peptide). Ejercen sus efectos hipoglucemiantes mediante diferentes
mecanismos de accin:
1. Aumentan la secrecin de insulina dependiente de glucosa.
2. Suprimen la secrecin de glucagn disminuyendo la liberacin de glucosa.
3. Retrasan el vaciamiento gstrico, disminuyendo la tasa de absorcin de glucosa desde el intestino.
4. Disminuyen el apetito.
Usualmente el GLP1 se libera rpidamente en respuesta a la ingesta de alimentos; sin embargo, se ha visto que en pacientes diabticos esta respuesta se encuentra alterada.
358
(Captulo 21)
La exendina 4, anlogo del GLP1, se logr extraer de la saliva del reptil Heloderma suspectum, conocido como monstruo de Gila, y ya est disponible en
el mercado. Ha demostrado lograr reducciones de 0.8 a 1.0 punto porcentual en
las concentraciones de glucohemoglobina. Asimismo, se ha demostrado que el
tratamiento con exendina 4 se acompaa de una disminucin del peso corporal
de 1.8 a 2.6 kg.
Datos de fases preclnicas han mostrado la posibilidad de que los anlogos de
GLP1 tengan un efecto antiapoptsico y neognico en las clulas b; de demostrarse en fases clnicas, ello abrira nuevos horizontes en el tratamiento de la diabetes.
Representa una buena opcin de tratamiento en pacientes con diabetes de diagnstico reciente, quienes se sabe que cuentan con una buena reserva pancretica.
En cuanto a la posologa, la exendina 4 se aplica por va subcutnea y la dosis
usual es de 5 a 10 ug dos veces al da,
El principal efecto adverso de estos medicamentos es nusea, de leve a moderada, que ha demostrado disminuir con el uso prolongado y con una titulacin
oportuna del frmaco. Con este agente no se ha observado hipoglucemia clnicamente significativa. Este tipo de frmacos estn contraindicados en pacientes con
insuficiencia renal, con una depuracin de creatinina < 30 mL/min.
Inhibidores de la DPP IV
Actualmente en Mxico existe un solo frmaco de este grupo, la sitagliptina.
La dipeptidil peptidasa IV (DPPIV) es una enzima que degrada a diferentes
pptidos bioactivos en el organismo, entre ellos al GLP1. Se ha demostrado que
la actividad de DPP IV se encuentra incrementada en los pacientes diabticos, por
lo que los inhibidores de la DPP IV bloquean la actividad de esta enzima, aumentando el tiempo de accin del GLP1.
Se ha demostrado una reduccin de aproximadamente 0.6 de punto porcentual
en la HbA1C con el uso de estos frmacos. No se han observado modificaciones
respecto al peso corporal. La dosis usual de sitagliptina es de 50 mg/12 h y, al igual
que los anlogos de GLP1, puede ser una buena opcin teraputica en pacientes
con diabetes mellitus tipo 2 de reciente diagnstico. Los preparados con mezcla
de sitagliptina y metformina han empezado ya a salir al mercado. En cuanto al
estudio de los efectos adversos, an es escasa la experiencia con estos frmacos.
Los episodios de hipoglucemia descritos han sido escasos y leves; se han reportado tambin diarrea, nusea y mareo, pero en general tienen una buena tolerancia.
Existe preocupacin respecto al efecto que pueda tener a largo plazo la inhibicin
de la DPP IV dada su amplia distribucin en el organismo, adems de que es una
enzima que degrada aproximadamente 20 pptidos diferentes; las consecuencias
de esta particularidad slo podrn saberse al realizar estudios prospectivos.
359
INSULINA
Desde 1922 se ha utilizado la insulina como modalidad de tratamiento en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y aquellos con DM2 que han agotado ya su reserva
insulnica del pncreas. Las primeras insulinas utilizadas se obtuvieron del cerdo.
Posteriormente, por tcnicas de DNA recombinante, fue posible sintetizar la molcula de insulina humana, que vino a sustituir a la porcina.
El uso de insulinas humanas es muy amplio hoy en da. Sin embargo, se ha querido dedicar el captulo de insulinas a un grupo selecto que recibe el nombre de
anlogos de insulina.
Debe entenderse como anlogo de insulina una molcula generada a partir de
la modificacin estructural de la insulina humana mediante tcnicas de biologa
molecular y que adquiere nuevas propiedades biolgicas, fisicoqumicas y farmacodinmicas.
La necesidad de desarrollar estas nuevas molculas surgi de la observacin
de que las insulinas humanas no lograban reproducir el comportamiento normal de
la secrecin de insulina de pacientes sanos, impidiendo as un control glucmico
ptimo. El ejemplo ms claro es que el pico de accin de la insulina regular es
ms lento y su vida media es ms prolongada cuando se compara con el comportamiento fisiolgico de la insulina nativa.
360
(Captulo 21)
Inicio de accin
Pico de accin
Duracin efectiva
5 a 15 min
5 a 15 min
2a4h
30 a 90 min
30 a 90 min
No hay
4a6h
4a6h
20 a 24 h
Insulina aspart
En este anlogo de insulina la prolina de la posicin B28 se sustituye por cido
asprtico, lo cual le confiere propiedades farmacocinticas muy similares a las
de la insulina lispro, evitando su asociacin en polmeros en el sitio de aplicacin.
Uso
Como ya se mencion, el principal uso de estas insulinas es en el periodo preprandial para evitar los picos de glucemia posprandial, para lo cual han demostrado
ser definitivamente superiores a la insulina regular.
Insulina inhalada
Es un producto de reciente lanzamiento en el mercado, bastante atractivo porque
la va de administracin puede resolver, al menos en parte, la dificultad que mu-
361
CONCLUSIN
La diabetes mellitus representa un reto y un problema de salud pblica no slo
en Mxico sino en el resto del mundo. Los grandes estudios multicntricos no han
dejado lugar a duda en cuanto a que un control glucmico estricto retrasa la aparicin de complicaciones crnicas de la enfermedad. Por ello es menester que todo
mdico conozca los procedimientos necesarios para lograr dicho objetivo. La terapia nutricional y la implementacin de un programa de ejercicio aerbico moderado son un pilar fundamental en el manejo de todo paciente con diabetes. Si
362
(Captulo 21)
con estas intervenciones no se ha logrado alcanzar las metas propuestas por los
comits expertos, se puede echar mano de una amplia gama de herramientas farmacolgicas que resultan benficas cuando se indican con los fundamentos necesarios. Tanto el rea de los frmacos hipoglucemiantes orales como el de las insulinas han ido sufriendo modificaciones influidas por descubrimientos y el
desarrollo de tcnicas ms complejas, ofreciendo as al paciente y al profesional
de la medicina ms y mejores instrumentos para el manejo de la enfermedad.
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22
Tuberculosis.
Actualidades en el diagnstico
Mara Elena Hernndez Bribiesca, Laura Juregui Camargo,
Francisco Moreno Snchez
La tuberculosis (TB) es causada por Mycobacterium tuberculosis, que forma parte de un complejo de bacterias cercanamente relacionadas y que incluye Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum y Mycobacterium microti. Entre estos organismos, M. tuberculosis es el patgeno humano; sin embargo, M. bovis
puede causar una enfermedad similar. Otras especies de Mycobacterium tambin
son patgenas, aunque poco transmisibles entre humanos, y por lo tanto conllevan una significancia diferente en salud pblica.
EPIDEMIOLOGA
La TB es un problema de salud pblica de tal magnitud y trascendencia que la
Organizacin Mundial de la Salud (OMS) declar que la meta de erradicarla en
el ao 2000 tendra que aplazarse varios aos y la ha declarado una emergencia
mundial.
363
364
(Captulo 22)
En la actualidad se estima que 2 000 millones de personas, un tercio de la poblacin mundial, estn infectadas por M. tuberculosis; 8 millones desarrollan TB
activa y 2 millones mueren cada ao en el mundo a causa de la TB, la mayora
en Asia, frica y Amrica Latina. En general, los pases occidentales industrializados han experimentado disminucin en la prevalencia de TB a travs del siglo
XX. El movimiento sanitario ha contribuido a esta disminucin mediante el aislamiento de los casos.
Los factores que tradicionalmente se han asociado con la adquisicin de la infeccin, el desarrollo del padecimiento y la mortalidad son complejos, ya que
para su presentacin influyen aspectos sociales, econmicos, culturales, biolgicos, mdicos, etc. Los factores que con mayor frecuencia se mencionan se refieren a tpicos tales como pobreza, desnutricin, hacinamiento, ventilacin e iluminacin de la vivienda deficientes, abuso de alcohol, tabaco y otras drogas, el
embarazo, el tratamiento prolongado con corticosteroides, la falta de acceso a los
servicios de salud y la presencia de otros padecimientos asociados, como la diabetes mellitus.
Desafortunadamente, los beneficios del moderno control de TB se han difundido lentamente por todo el mundo. Ms an, poblaciones con poca exposicin
previa han experimentado las consecuencias de la industrializacin, incluyendo
tasas elevadas de TB. A finales del siglo XX, la nueva epidemia de VIH aceler
de manera importante las tasas de enfermedad y muerte por TB. La infeccin por
TB y VIH parece magnificar las consecuencias de cada una de ellas. La TB es una
de las infecciones oportunistas a las que son ms vulnerables los pacientes infectados por VIH, y esto ha resultado en una mayor proporcin de muertes por VIH
directamente relacionadas con TB.
En EUA, de 1953 a 1984 el nmero anual de casos declin a una tasa de 5%
por ao. En 1985 se detuvo esta disminucin en el nmero de casos. El resurgimiento result en un aumento de 20% entre 1985 y 1992. Este resurgimiento se
atribuy convincentemente a varios factores: una falla en las polticas de salud
pblica durante la dcada anterior, el desarrollo de la epidemia de VIH y la continua inmigracin desde pases donde la TB nunca ha podido ser controlada. El reconocimiento del desarrollo y la transmisin de nuevos casos multirresistentes,
aunado a la infeccin por VIH, hizo que se valorara este resurgimiento como una
emergencia nacional.
En Mxico, la pobreza y la falta de acceso a los servicios de salud son algunas
de las causas por las que la TB sigue siendo un problema de salud pblica. En
2004 se registraron 13 526 casos de TB y 2 600 muertes. Tan slo de enero a julio
de 2005 se identificaron 7 597 casos nuevos de TB pulmonar. De acuerdo con las
cifras notificadas, ha ocurrido un exceso en el nmero de casos esperados en los
ltimos aos, principalmente en adultos jvenes de ambos sexos; se estima una
tasa de 51.7 casos por cada 100 000 habitantes.
365
366
(Captulo 22)
DIAGNSTICO
El diagnstico de TBL se ha basado tradicionalmente en una prueba de tuberculina positiva; esta prueba conlleva una pobre sensibilidad y especificidad. Sin embargo, actualmente se han desarrollado nuevas pruebas diagnsticas que permiten realizar el diagnstico de forma ms confiable.
Las herramientas empleadas para realizar el diagnstico de TB activa incluyen
sospecha clnica, respuesta al tratamiento, radiografa de trax, tincin para bacilos cidoalcohol resistentes (BAAR) o baciloscopia, cultivo para micobacterias
y recientemente ensayos de amplificacin de cidos nucleicos (EAAN). La tincin de BAAR carece de una adecuada sensibilidad y especificidad, y el cultivo
proporciona resultados lentamente, lo que limita la capacidad de diagnosticar
rpidamente la enfermedad activa. Los EAAN y muchas otras pruebas experimentales se pueden sumar de manera significativa al armamento diagnstico de la
enfermedad activa. Sin embargo, la posibilidad de realizar estas nuevas pruebas
diagnsticas vara con cada poblacin de acuerdo con sus recursos econmicos.
En pases de pobres recursos, donde las opciones son limitadas, el diagnstico
de la enfermedad activa recae casi exclusivamente en la baciloscopia, lo que deja
un nmero significativo de pacientes sin detectar. Aunque los casos con baciloscopia positiva son los ms infecciosos, los falsos negativos (aproximadamente
50% de los casos) aumentan la morbilidad y mortalidad de la enfermedad en estos
pacientes, sin tomar en cuenta la alta tasa de transmisin que se les atribuye
(17%).
El aumento en la probabilidad de obtener una baciloscopia negativa en pacientes con VIH, particularmente en aquellos con inmunosupresin severa, hace que
el diagnstico en esta poblacin sea especialmente problemtico. Por otro lado,
en los pases ricos el problema fundamental es el costo alto que conlleva el sobrediagnstico.
Una prueba diagnstica ideal para TB activa sera aquella que arrojara resultados rpidamente (un da), con alta sensibilidad y especificidad, de bajo costo, reproducible en todos los mbitos, automatizada o de fcil elaboracin, y adems
debera proveer susceptibilidad a frmacos. Idealmente este estudio debera distinguir entre la TBL y la activa. En el caso de la TBL sera ideal que distinguiera
entre enfermedad verdadera y vacunacin con el bacilo de CalmetteGuerin
(BCG) e infeccin por otras micobacterias no tuberculosas (MNT). En casos de
enfermedad activa, sera til poder determinar la virulencia y la respuesta al tratamiento y distinguir entre M. tuberculosis y MNT. Desgraciadamente, ninguna
prueba diagnstica rene todas estas caractersticas, aunque en la actualidad existen algunas que estn bajo investigacin que han incorporado varias de las caractersticas mencionadas con la posibilidad de mejorar el diagnstico de TBL y
enfermedad activa.
367
Tuberculina
Esta prueba, descrita por primera vez en 1891 por Robert Koch con un propsito
curativo y perfeccionada en 1934 con la introduccin del PPD (purified protein
derivative), ha sido utilizada durante un siglo y es la nica prueba diagnstica
para TBL aceptada universalmente. Sin embargo, padece de muchas limitantes
significativas; para entender estas limitantes es til revisar su mecanismo. La infeccin por M. tuberculosis produce una respuesta inmunitaria de tipo celular
mediada por linfocitos T sensibilizados (CD4+ y CD8+) dirigidos contra antgenos
de M. tuberculosis. La estimulacin por los antgenos propios de M. tuberculosis
origina liberacin de interfern gamma (IFNg) por parte de los linfocitos T. La
tuberculina funciona al producir esta respuesta en individuos previamente sensibilizados. En estos individuos, una inyeccin intradrmica de PPD evoca la respuesta de hipersensibilidad retardada mediada por clulas T sensibilizadas que
resulta en induracin cutnea. Sin embargo, el PPD es un precipitado del sobrenadante del cultivo de M. tuberculosis que contiene casi 200 antgenos; muchos de
ellos se comparten con otras micobacterias, incluyendo varias MNT y BCG. Por
lo tanto, una respuesta al PPD puede significar infeccin por M. tuberculosis, as
como infeccin por otras MNT o vacunacin con BCG. Esta reaccin cruzada es
lo que limita seriamente la sensibilidad de la tuberculina en varias poblaciones.
La prueba de la tuberculina es menos confiable en aquellos que ms necesitan
ser sometidos a pruebas de escrutinio, dado que entre 25 y 50% de los casos nuevos de TB se presentan en pases desarrollados entre inmigrantes de pases con
alta prevalencia, y sta es exactamente la poblacin que probablemente fue vacunada con BCG y que ha estado expuesta a MNT. Adems, su sensibilidad es tambin pobre en los pacientes con alto riesgo de desarrollar TB; los pacientes inmunocomprometidos tienden a desarrollar anergia ante la prueba dando resultados
falsos negativos (especialmente los pacientes con VIH o inmunosupresin inducida por medicamentos). Los falsos negativos tambin pueden ocurrir durante las
primeras 10 semanas despus de la infeccin por M. tuberculosis.
La sensibilidad y especificidad exactas de la prueba para TBL son imposibles
de calcularse con certeza, dado que no existe una prueba de referencia con la cual
compararla.
Otras limitantes que hacen de la tuberculina una prueba bastante imperfecta
son que su interpretacin es subjetiva con varias diferencias entre lector y lector,
la existencia del fenmeno booster, la falta de estandarizacin de las preparaciones de PPD, la necesidad de que el paciente regrese a que la prueba sea leda y
que no distingue entre TB activa y latente. Adems, existe controversia acerca
de si la induracin y su extensin pueden predecir el desarrollo de la enfermedad.
368
(Captulo 22)
10 mm
15 mm
Inmunosupresin no severa:
diabetes, insuficiencia
renal, gastrectoma y corticoterapia
PPD previo negativo o un
aumento en la induracin
de 10 mm en dos aos
Combe positivo
369
tidos por varias especies de micobacterias, por lo tanto una respuesta positiva al
ensayo completo de IFNg carece de sensibilidad.
Se han descrito varios antgenos especficos de M. tuberculosis, entre ellos el
antgeno MPT64, el ESAT6 (early secreted antigenic target 6) y la protena
filtrada de cultivo (CPF10); todos estos antgenos son altamente inmunognicos.
MPT64 ha sido ampliamente estudiado, pero como est presente en algunas cepas
de BCG y es un blanco menos potente para la respuesta inmunitaria, tiene una utilidad limitada. Por otra parte, ESAT6 y CFP10 han demostrado gran potencial.
La secuencia completa del genoma de M. tuberculosis fue determinada en 1998,
identificando tambin as una regin genmica conocida como RD1. Los productos de este gen se encuentran nicamente en M. tuberculosis, en cepas patgenas
de Mycobacterium bovis y en cuatro MNT (M. kansasii, M. szulgai, M. flavescens
y M. marinum). De stas, nicamente M. kansasii se sobrepone clnicamente con
M. tuberculosis; sin embargo, se presenta en raras ocasiones. Por tanto, los antgenos codificados en la regin RD1 se consideran especficos para M. tuberculosis.
Entre estos antgenos se encuentran ESAT6 y CFP10, as como MPT64.
La prueba por ELISA que utiliza el QuantiFERONTBR y los antgenos de
RD1 (ESAT6 y CFP10) es an ms especfica y se conoce como QFNGold.
De forma similar, la prueba T SPOTTB utiliza los antgenos de RD1 y los une
a un ensayo de ELISPOT que identifica ESAT6 o CFP10, IFNg especfico y
linfocitos CD4+ secretores. Estos estudios son prometedores y han demostrado
ser ms especficos para enfermedad activa y TBL que la prueba de tuberculina.
Se han realizado estudios controlados que demuestran que el ensayo completo
para IFNg podra ser til en el seguimiento de pacientes con TBL al detectar
conversiones y tambin para valorar la respuesta al tratamiento. En varios estudios se ha reportado una prdida significativa en la sensibilidad de estas pruebas,
que se ha asociado con el uso de la tuberculina como prueba de referencia.
Actualmente existe una prueba que detecta IFNg in vitro, conocida como
IFNGRA; esta prueba utiliza antgenos de la regin RD1 (ESAT6 y CFP10
CyaA). En esta prueba CFP10 fue perfeccionada al agregarle adenilciclasa de
Bordetella pertussis detoxificada, que sirve como una protena de fusin. Estudios que comparan esta prueba con la tuberculina han demostrado que no todas
las cepas de M. tuberculosis inducen la produccin de citocinas asociadas con el
desarrollo de la hipersensibilidad tarda. Por lo tanto, la tuberculina puede detectar muy pocos casos de TBL; en un estudio su resultado fue de 2.7%, comparado
con 21.3% con IFNGRA.
370
(Captulo 22)
371
Cultivos
Los cultivos para M. tuberculosis requieren nicamente entre 10 y 100 organismos para que stos puedan ser detectados. Su sensibilidad vara entre 80 y 93%,
con una especificidad alta de 98%. Los cultivos aportan gran sensibilidad en el
diagnstico de M. tuberculosis y adems permiten determinar la sensibilidad a
frmacos y si se necesita el genotipo. Por estos motivos, idealmente todas las
muestras deberan ser enviadas a cultivo.
Existen tres tipos de medios de cultivo: medios slidos, que incluyen medios
a base de huevo (LowensteinJensen, LJ), medios de agar (Middlebrook 7H10
y 7H11) y medios lquidos (Middlebrook 7H12 y otros). Los medios slidos, que
por mucho tiempo fueron el estndar para cultivar micobacterias, son ms lentos
que los medios lquidos. Actualmente los medios lquidos son utilizados aunados
a los medios slidos; este tipo de medios aumentan la sensibilidad y disminuyen
el tiempo de recuperacin de microorganismos. De hecho, los medios LJ, 7H10
y 7H11 pueden detectar micobacterias por lo menos en cuatro semanas, pero requieren ser incubados hasta por seis a ocho semanas antes de ser clasificados
como negativos. En contraste, los medios combinados con pruebas de DNA proveen rpidamente la identificacin de especies; tpicamente proveen resultados
en menos de dos semanas cuando las muestras son BAAR positivas, y de alguna
forma en mayor tiempo cuando son BAAR negativas. Las frmulas de estos me-
372
(Captulo 22)
dios incluyen sistemas manuales y automatizados que utilizan mtodos radiomtricos o por calorimetra para detectar micobacterias. Ejemplos de ellos son el
BACTEC 460TB y el BACTEC MB900, que son mtodos radiomtricos; el tubo
indicador de crecimiento de micobacterias (MGIT), que es un mtodo no radiomtrico; el sistema manual SeptiChek AFB; el MB/Bac T; el sistema Myco
ESPculture II, y el kit de susceptibilidad BacT/ALERT MB.
Algunos medios permiten tambin la determinacin rpida de la sensibilidad
a antifmicos, particularmente si se utilizan pruebas directas con este fin. Las
pruebas directas se pueden realizar en muestras con baciloscopia positiva que simultneamente son inoculadas en botellas que contienen o no antibiticos. Con
esta tcnica puede conocerse la sensibilidad al mismo tiempo que se tiene el resultado del cultivo. Actualmente est en desarrollo una nueva tecnologa en cultivos.
P. ej., el medio TK utiliza tinciones de mltiples colores para identificar rpidamente M. tuberculosis, y tambin puede determinar susceptibilidad y diferenciar
especmenes contaminados.
Ensayos de amplificacin de cidos nucleicos
Estos ensayos amplifican las secuencias especficas de M. tuberculosis utilizando
sondas de cidos nucleicos. Permiten detectar de forma directa M. tuberculosis
en muestras clnicas y complementan las pruebas convencionales de diagnstico
de TB activa.
Como ya se ha comentado, la baciloscopia es un mtodo rpido pero con pobre
sensibilidad y especificidad, y el cultivo es un mtodo sensible y especfico, aunque puede tardar entre dos y ocho semanas en dar resultados. Los EAAN proveen
resultados rpidamente y son sensibles y especficos para M. tuberculosis. La
sensibilidad de los EAAN comerciales actuales vara entre 80 y 90% y se requieren nicamente 10 bacilos por muestra para detectar cidos nucleicos. Sin embargo, su sensibilidad puede ser menor en muestras con baciloscopia negativa, entre
70 y 80%. Este aspecto ha podido ser mejorado en los ensayos ms nuevos que
han aumentado la sensibilidad en muestras BAAR negativas, as como la sensibilidad en general. La especificidad de estos ensayos para M. tuberculosis vara entre 98 y 99%, y el valor predictivo negativo de tres muestras consecutivas es de
100%.
Actualmente la FDA aprob los siguientes ensayos comerciales: el AMPLICOR M. tuberculosis y la prueba Amplified Mycobacterium Tuberculosis Direct
(MTD). Estos ensayos han sido comparados directamente y se ha visto una pequea ventaja con MTD, ms an con el nuevo ensayo EMTD, que es el nico
aprobado en la actualidad para muestras con baciloscopia negativa.
Existen otros nuevos ensayos que se encuentran en estudio, pero ninguno ha
sido aprobado en EUA; son ms rpidos (1 h) y utilizan PCR de tiempo real.
373
374
(Captulo 22)
Tuberculosis extrapulmonar
El diagnstico de la TB extrapulmonar (TBE) representa un gran reto, ya que en
estos pacientes la mayora de las muestras son paucibacilares, lo que disminuye
la sensibilidad de las pruebas diagnsticas. Los principios para su diagnstico son
los mismos que para la TB pulmonar; sin embargo, la certeza diagnstica de estas
pruebas es menor, por lo que es necesario basarse ms en el juicio clnico y en
la respuesta al tratamiento.
En la actualidad existe un aumento importante en la incidencia de TBEP en
pacientes con VIH y se ve en ms de 50% de los pacientes con VIH y TB. El riesgo
de TBEP aumenta cuando la inmunosupresin es mayor.
Las tinciones para BAAR y el cultivo para micobacterias pueden utilizarse en
el diagnstico de TBEP, pero en general las muestras no respiratorias tienen una
menor sensibilidad. Las muestras respiratorias pueden ser efectivas en el diagnstico de ciertos tipos de TBEP; p. ej., en el caso de TB pleural, el diagnstico
puede establecerse ante el hallazgo de M. tuberculosis en el esputo de un paciente
con derrame pleural; sin embargo, estos pacientes no pueden expectorar con facilidad. En estos casos, la IE ha mostrado tener una sensibilidad de 52% para M.
tuberculosis comparada con la biopsia pleural, que tiene una sensibilidad de 60
a 80% pero es un mtodo invasivo.
En pacientes con sospecha de TB miliar el diagnstico se puede establecer a
travs de una muestra de esputo; cuando la baciloscopia es negativa, la BFO puede llegar a desempear un papel importante. La BFO es rpida y establece el diagnstico en 73 a 83% de los casos con baciloscopias negativas. La mejor tcnica
para obtener muestras durante una BFO es la BTB, ms an si se toman varias
muestras; este mtodo ha demostrado ser efectivo en 73% de los casos, comparado con 57% si se realiza CB.
El papel de los EAAN en el diagnstico de TBEP no est bien definido. La sensibilidad del MTD y el AMPLICOR en muestras no respiratorias en general vara
entre 67 y 100%, con una especificidad que permanece alta. En muestras BAAR
negativas la sensibilidad se encuentra entre 52 y 100%. Sin embargo, estos ensayos no son igualmente efectivos en todo tipo de muestras, y hoy en da se ha demostrado que son ms sensibles en lquido cefalorraqudeo (LCR) que en lquido
pleural. En el caso de la meningitis tuberculosa, la baciloscopia aunada a MTD
en LCR ha mostrado una sensibilidad de 64%, que llega a ser de 83% en la tercera
muestra examinada.
La determinacin de los niveles de adenosn deaminasa (ADA) en el diagnstico de TBEP es prometedora, especialmente en muestras de lquido pleural. Tiene sensibilidad y especificidad similares, que varan entre 55 y 92%. Algunos autores recomiendan utilizar los niveles de ADA en combinacin con un anlisis
con PCR para TB (juntos tienen sensibilidad de 87.5%), aunque se ha demostrado
375
Multirresistencia a frmacos
En 1994, la OMS y la Unin Internacional de Lucha contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias (UICTER) se unieron para llevar a cabo una vigilancia
global de resistencias a frmacos de primera lnea. Al principio se encontr resistencia a mltiples frmacos (definida como resistencia simultnea a isoniacida
y rifampicina, TBRMF) en 35 pases. En el ao 2000 la vigilancia se extendi a
72 pases y se documentaron prevalencias alarmantes de RMF, hasta 35%, en pases del Este de Europa.
Existe una preocupacin mundial por tratar a los pacientes con TBRMF, ya
que, a pesar de establecerse un estricto control en el tratamiento, pueden presentarse fracasos en ste y el costo de este fracaso es altsimo (hasta 100 000 dlares
en Inglaterra). Por esta razn, en 1997 la OMS desarroll el programa Tratamiento Acortado Estrictamente Supervisado (TAES) o DOTS, por sus siglas en ingls
(Directly Observed Treatment Strategy). Esta estrategia ha demostrado ser muy
efectiva; sin embargo, sigue siendo muy costosa, y en muchos pases su implementacin requiere grandes recursos.
En Mxico se registran anualmente entre 15 000 y 16 000 casos nuevos de TB
con una prevalencia de TBRMF de 2.9%. En este pas la TBRMF es un problema
regional; en algunos estados, como Oaxaca, Veracruz, Baja California y Sinaloa,
se reportan tasas globales de hasta 10.8 y 21%. La estrategia TAES por s sola
tiene una tasa de xito teraputico de hasta 85%; sin embargo, en casos TBRMF
la tasa es de 60% con frmacos de primera lnea. En un estudio multinacional realizado en el ao 2000 se report que hasta 21% de los pacientes nunca antes tratados presentaban ya resistencia a algunos de los frmacos (resistencia primaria)
y 16% de ellos eran RMF; el riesgo relativo de fracaso teraputico en los casos
nuevos RMF fue 15.4 veces mayor, y aun con TAES el riesgo de fracaso de los
casos RMF fue 16.9 veces mayor. Por este motivo, en el ao 2004 la Secretara
de Salud instituy la Gua TAESplus para la atencin de pacientes con TBRMF.
376
(Captulo 22)
377
La liblula luciferasa cataliza la reaccin de luciferasa en presencia de ATP generando fotones y as emitiendo luz. Los micobacterifagos que expresan el gen de
la luciferasa pueden ser introducidos en micobacterias viables. La presencia de
ATP celular en micobacterias viables causa una luz visible cuando se agrega luciferina exgena; posteriormente la luz emitida es medida por un luminmetro o
una pelcula. En presencia de un tratamiento adecuado la luz se extingue; en cambio, las cepas de M. tuberculosis resistentes continan produciendo luz en presencia de antifmicos, revelando de esta forma su resistencia. Este mtodo puede determinar la sensibilidad a frmacos en uno a cuatro das, y es tambin un medio
sensible y especfico para identificar micobacterias.
El costo y la necesidad de tecnologas avanzadas y habilidades en el laboratorio limitan la aplicabilidad de la mayora de estas tecnologas.
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ndice alfabtico
benzoico, 356
flico, 217
gstrico, 227
retinoico, 223
silico, 201
transretinoico, 278
rico, 27
valproico, 152
acidosis
lctica, 11, 354
metablica, 191
tisular, 11
acolia, 126
Actinobacillus, 43
Actinomyces, 248
actividad convulsiva, 2
adalimumab, 213, 217, 223
adefovir, 134, 135, 137, 138, 139
adenitis salival, 159
adenocarcinoma, 226
adenoma, 52
hipofisario, 53
adenopata, 115
abacavir, 122
abciximab, 177, 178
absceso, 152, 158
abdominal, 38, 42
esplnico, 43, 348
heptico, 41, 126
amibiano, 43
pigeno, 43
intraabdominal, 40
mediastnico, 160
odontognico, 38
pancretico, 160
plvico, 38, 42
perirrenal, 43
acarbosa, 355
acesulfame potsico, 351
acetaminofn, 74, 252, 276
aciclovir, 249, 252
cido
acetilsaliclico, 25, 266, 282,
322, 323
379
380
mediastinal, 40
adinamia, 92
aerofobia, 246
afasia, 4, 67
afeccin
miocrdica, 185
pulmonar, 119
hemorrgica, 270
agranulocitosis, 319
alcoholismo, 155
agudo, 159
alefacept, 223
alemtuzumab, 75
alergia cutnea, 42
alimento contaminado, 127
alopurinol, 38
alteracin
cardiaca, 318
endocrina, 282
gentica, 207
tiroidea, 315, 316
alveolitis activa, 99
amantadina, 76, 203
amaurosis, 266
amigdalitis
bacteriana, 184
viral, 184
amiloidosis, 210, 212, 267, 274,
346
amiodarona, 83, 320, 321, 325, 326
amitriptilina, 77
amonia, 49
amoxicilina, 232, 233, 234, 236
ampicilina, 252, 278
anafilaxia, 59
Anaplasma, 247
anemia, 107, 146, 215, 266, 346
de clulas falciformes, 289
hemoltica, 346, 348
autoinmunitaria, 98, 346, 348
normoctica normocrmica, 261
(ndice alfabtico)
perniciosa, 97
por deficiencia de hierro, 230
aneurisma, 262
artico, 171
coronario, 275
de arteria renal, 32
mictico, 279
anfetamina, 278
anfotericina B, 252
angina
estable, 165
inestable, 165
intestinal, 27
por isquemia miocrdica, 184
angioedema, 12, 132
angiomatosis basilar, 113
angiomiolipoma, 32
angiosarcoma, 346
Angiostrongylus, 279
anistreplasa, 175
anorexia, 125, 140, 159, 183
anormalidad tiroidea, 74
anquilosis, 209, 211, 222
espinal, 215
ntrax, 190
aortitis, 56, 279
apendicitis, 43, 159
apoptosis, 51
arenavirus, 182
arma biolgica, 181
arritmia, 318
cardiaca, 3, 9, 11
ventricular, 177
arsnico, 252
arteritis
coronaria, 268
de clulas gigantes, 40, 257, 259,
264, 265, 266, 279
de la temporal, 38, 44
de Takayasu, 257, 258, 259, 264,
267, 268
ndice alfabtico
necrosante, 264
artralgia, 92, 115, 125, 132, 219,
266
artritis, 27, 55, 84, 207, 208, 212,
266, 268
aguda, 217
no purulenta, 214
crnica, 217
de la cadera, 209, 212
deformante, 220
destructiva, 216, 220
distal, 220
infecciosa, 216
inflamatoria, 220
interfalngica, 221
mutilante, 220, 221, 223
perifrica, 212, 213, 217
por cristales, 216
psoritica, 216, 220, 223
reactiva, 207, 211, 214, 217,
219
reumatoide, 38, 83, 97, 99, 216,
259, 346
del anciano, 267
sptica, 219
artropata perifrica, 218
asbestosis, 85, 88, 99
Ascaris, 279
ascitis, 126, 142, 273
pancretica, 160
asma, 259, 265, 272, 361
aspartame, 351
Aspergillus, 36, 248, 279
fumigatus, 279
AspirinaR, 14, 15, 173, 230,
275
astenia, 92
atazanavir, 122
atelectasia, 8, 18, 160
aterosclerosis, 2, 50
acelerada, 268
381
atorvastatina, 76
atrovaquona, 118
autoinmunidad tiroidea, 329
azatioprina, 83, 152, 213, 217, 219,
251, 266, 272, 274, 276
azitromicina, 119
B
baclofn, 76, 77
bacteremia, 18
por Mycobacterium avium complex, 116
por neumococo, 116
por Salmonella, 116
recurrente, 114
balanitis circinada, 215
Bartonella, 43
benzodiazepina, 321
beriliosis, 346
bilirrubina, 126
bismuto, 231, 232, 233, 234
bleomicina, 83, 278
bocio, 317, 322
multinodular txico, 318, 327
Bordetella pertussis, 369
broncoaspiracin, 17
broncoespasmo, 59
bronquiolitis
asociada a neumopata intersticial, 82
obliterante, 81
respiratoria, 96, 97
bronquitis, 114
Brucella, 43, 267
brucelosis, 211
bulimia, 159
bunyavirus, 182
bursitis, 266
busulfano, 83
butanol, 49
382
C
calcificacin coronaria, 56
calcio, 27
clculos, 28
Campylobacter, 152, 214, 217
pyloridis, 226
cncer, 228, 280
colorrectal, 51
de cabeza, 365
de clulas transicionales, 26
de colon, 38, 44
de cuello, 365
de mama, 44, 280, 302, 304, 333
de pncreas, 38, 159
de pelvis renal, 26
de prstata, 28, 280, 304, 333
de pulmn, 280, 333, 365
de vejiga, 28, 29, 33
del tracto genitourinario, 23
gstrico, 227, 228, 229
temprano, 235
gastrointestinal, 44
renal, 26, 38, 280
uroepitelial, 32
urotelial, 32
Candida, 36, 248
candidiasis, 120, 365
bronquial, 114
esofgica, 114, 116
oral, 116
orofarngea, 113
traqueal, 114
vaginal, 113
capilaritis pulmonar, 278
captopril, 25, 38, 177
carbamazepina, 38, 77, 251, 321
carbimazol, 320
carcinoma, 113
broncoalveolar, 91, 93
cervical invasivo, 114
(ndice alfabtico)
de clulas renales, 32
hepatocelular, 125
linfangtico, 85
pulmonar, 51
renal, 44
carcinomatosis
linfangtica, 85
menngea, 241
Cardiobacterium, 43
cardiomegalia, 186
cardiopata isqumica, 56, 165
carmustina, 83, 278
cataratas, 212, 268
cefalea, 3, 66, 74, 114, 183, 184,
353
cefuroxima, 252
ceguera, 119, 212, 266, 349
clula progenitora, 332
cervicitis, 208
Chlamydia, 214, 215, 216, 217, 246
pneumoniae, 64, 265, 279
choque, 155
cardiognico, 167, 173, 190, 354
sptico, 190, 354
ciclofosfamida, 25, 33, 83, 258,
269, 270, 271, 272, 273, 274,
276, 277, 283
ciclosporina, 223, 274, 283
cidofovir, 252
cilindruria hemtica, 31
cimetidina, 38
ciprofloxacino, 25
cirrosis, 38, 42, 125, 128, 131, 140
biliar primaria, 98
heptica, 146
cistina, 27
cistinuria, 30
cistitis, 27, 28
hemorrgica, 25
citomegalovirus, 37, 92, 119, 125,
244
ndice alfabtico
383
D
daclizumab, 75, 340
dactilitis, 214, 221, 222
danaparoide, 14
dao
alveolar difuso, 81, 86
capilar, 182
celular, 130
heptico, 127, 129, 145, 283
pulmonar, 182
384
renal, 274
tisular, 201
vascular, 10
dantrolene, 76
dapsona, 118, 278
darunavir, 122
debilidad muscular, 199
dficit neurolgico, 3, 13
deformidad articular, 218
delirium, 3
demencia, 70
dengue, 242
depresin, 116
cardiognica, 189
dermografismo, 274
derrame
articular, 219
pericrdico, 161, 186, 210, 275
pleural, 93, 100, 118, 156, 157,
160
descompensacin heptica, 135
descontrol hipertensivo, 173
desmielinizacin, 63
desmopresina, 77
desnutricin, 116, 365
destruccin
articular, 222
celular, 183, 186, 261
deterioro
inmunitario, 117
neurolgico, 9, 10, 16, 19
dexametasona, 321
dextrosa, 1
diabetes, 3, 42, 171, 368
descontrolada, 142
inspida, 245
mellitus, 2, 11, 24, 140, 167,
304, 316, 317, 349, 364, 365
diaforesis, 59
diaminopiridina, 75
diarrea por Cryptosporidium, 116
(ndice alfabtico)
diazepam, 76, 77
diclorfenamina, 25
didanosina, 122, 145
difenilhidantona, 323, 324
dificultad respiratoria, 193
dilatacin cardiaca, 186
dipiridamol, 275
diplopa, 66
disartria, 4, 67
diseccin artica, 10, 167, 175
disfagia, 67, 266
disfona, 17
disfuncin
autonmica, 72
cardiaca, 318
del tallo enceflico, 8
heptica, 3
multiorgnica, 154, 155
orgnica, 152
tiroidea, 315, 316, 319, 324, 325,
328
dislipidemia, 166, 171
dispepsia no ulcerosa, 229
displasia, 228
cervical, 113
distensin venosa yugular, 2
disulfiram, 353
disuria, 24
diverticulitis, 42, 43, 159
dobutamina, 193, 318
dolor
abdominal, 27, 155, 158, 237
articular, 220
de espalda, 208, 209
espinal, 208
glteo, 208, 209
inflamatorio crnico, 212
ocular, 195
pleurtico, 344
precordial, 166
testicular, 264
ndice alfabtico
E
echovirus, 182
edema, 19, 354
agudo de pulmn, 10
cerebeloso, 20
cerebral, 3, 6, 9, 11, 19, 20
fatal, 19
isqumico, 19
hidrosttico, 93
intersticial, 152, 192
pulmonar, 166, 173, 176, 183,
185, 190
fulminante, 189
no cardiognico, 190
vascular, 153
efavirenz, 122
Ehrlichia, 184, 247
Eikenella, 43
embarazo ectpico, 159
embolismo
arterioarterial, 16
graso, 161
pulmonar, 17, 18, 36
recurrente, 14
mbolo pulmonar, 18
emtricitabina, 138
enalapril, 278
encefalitis, 119, 183, 184, 185, 197,
198, 199, 241, 242, 244
alrgica experimental, 63
de San Luis, 194, 197, 243
del Oeste del Nilo, 195, 196, 251
del valle de Murray, 194
equina, 251
385
386
(ndice alfabtico)
ndice alfabtico
entesitis, 214
bacteriana aguda, 218
extraespinal, 209
entesopata, 209, 212, 217
epidemia por microorganismos, 181
epididimitis, 274
eptifibatide, 177
equimosis, 262
eritema
labial, 275
malar, 84, 346
nodoso, 274
eritromicina, 38, 278
eritropoyetina, 146
erupcin vesicular, 183
Escherichia coli, 73, 279
escleritis, 272
esclerosis, 61, 211
concntrica, 61
mltiple, 61, 62, 63, 64, 70, 72,
252
crnica progresiva, 74
sistmica progresiva, 99
tuberosa, 83
esferocitosis, 346, 348
esofagitis, 119, 230
esomeprazol, 233
esplenomegalia, 343
espondilitis, 212, 215, 216, 218,
220
anquilosante, 207, 209, 211, 215,
216, 217
juvenil, 210
enteroptica, 207
psoritica, 207
espondiloartritis, 208, 218
de inicio juvenil, 207
indiferenciada, 207
juvenil, 210
espondiloartropata, 207, 208, 212,
220
387
estavudina, 145
estenosis, 56
coronaria, 171
intracraneal, 8
ureteral, 26
estomatitis aftosa, 184
estreptocinasa, 12, 175
estrs
hipermetablico, 154
oxidativo, 261
estriol, 76
estruvita, 27
etambutol, 83, 117, 119
etanercept, 213, 217, 219, 223, 258,
272, 274
etopsido, 83, 271
eugenesia, 299
evento
cardioemblico, 14
isqumico, 6
agudo, 56
vascular
cerebral, 2, 167, 266, 349
isqumico, 13
recurrente, 15
exantema, 114
F
falla
cardiaca, 2, 19, 56, 142, 268
heptica, 133, 353
fulminante, 132, 147
terminal, 354, 356
hipofisaria, 318
hipotalmica, 318
multiorgnica, 152, 154, 202
renal, 11, 353
aguda, 10
progresiva, 26
terminal, 356
388
respiratoria, 187
faringitis, 115
fenacetina, 33
fenilcetonuria, 305
fenitona, 38, 77, 253, 320, 321
fenobarbital, 321, 324
fentanilo, 162
fibrilacin
atrial, 9
auricular, 3, 11, 318
fibroma, 32, 346, 348
fibromialgia, 209
fibrosis, 81, 87, 89, 141
intersticial, 271
pulmonar, 86, 87, 210
familiar idioptica, 88
idioptica, 82, 88
qustica, 335
fiebre, 8
de las montaas Rocallosas, 184,
246
de origen desconocido, 35, 43,
44
del Oeste del Nilo, 194
facticia, 38
familiar del Mediterrneo, 37
hemorrgica, 187
con sndrome renal, 187
de Lassa, 182
del bola, 181, 182
viral, 182
inducida por medicamentos, 36
medicamentosa, 37, 38, 41
reumtica, 38, 268
fulminante, 259
tifoidea, 41
viral hemorrgica, 181
filovirus, 182
finasterida, 30
fstula pancreatopleural, 159
flavivirus, 182
(ndice alfabtico)
G
gabapentina, 77
ganciclovir, 119, 252
gangrena, 281
gastritis, 226
activa crnica, 227
atrfica, 228, 229, 230, 231
crnica, 226, 228
erosiva, 161
por H. pylori, 230
gastroenteritis, 273
genmica, 297
gentamicina, 252
gingivorragia, 202
glatiramer, 73, 74
glaucoma, 212
glibenclamida, 352
gliclazida, 352
glimepirida, 352
glioma, 252
glipizida, 352
ndice alfabtico
H
Haemophilus
influenzae, 289
spp., 43
halotano, 321
hamartoma, 346, 348
Helicobacter pylori, 230
hemangioma, 32, 346
hemangiomatosis esplnica difusa,
346
hematoma, 32
hematuria, 23, 132
asintomtica, 24
benigna, 28
familiar, 26
facticia, 28
familiar benigna, 26
glomerular, 23
intermitente, 24
macroscpica, 24
microscpica, 24
no glomerular, 24
persistente, 24
por ejercicio, 28
recurrente, 24
389
sintomtica, 24
transitoria, 24
hemiparesia, 242
hemipleja, 69
hemocromatosis, 304, 305
hemofagocitosis, 202
hemoglobinopata, 289
hemoptisis, 84
hemorragia
alveolar, 202
cerebral, 12
digestiva, 158
en astillas, 262
gastrointestinal, 161
interna, 175
intracerebral, 16
intracraneal, 12, 175
intraparenquimatosa hiperaguda,
7
parenquimatosa, 19
pulmonar, 93, 183, 185
subaracnoidea, 5, 7
heparina, 13, 14, 18, 38, 178, 321,
323
hepatitis, 39, 125, 130, 131, 147,
253, 280
A, 126, 127, 269
aguda, 126, 159
alcohlica, 38
anictrica, 132, 149
autoinmunitaria, 127, 142
B, 129, 269, 270, 279, 282
crnica, 131
C, 116, 139, 269, 279, 282
colestsica, 127
crnica, 126, 128, 133, 140, 159
activa, 97
E, 148
fulminante, 126, 128, 131, 140
granulomatosa, 38, 40, 118
ictrica, 149
390
sintomtica, 130
viral, 125, 152
aguda, 125, 126
hepatocarcinoma, 38, 44, 130
hepatomegalia, 155
hepatopata, 133
crnica, 128, 129, 139
no viral, 128
herencia mendeliana, 297
herniacin cerebral, 19
herona, 83, 278
herpangina, 183, 184, 186
herpes, 64
de varicela zoster, 62
simple, 116, 242
zoster, 113, 115, 116
hidralazina, 38, 277, 278
hidrocefalia, 244
hidroclorotiazida, 38
hidroefedrina, 49
hidrofobia, 246
hidronefrosis, 26
hiperamilasemia, 160
hiperbilirrubinemia, 346
hipercalcemia, 152
hipercalciuria, 26
hipercarbia, 20
hipercitocinemia, 154
hiperesplenismo, 348
hiperestrogenismo, 322
hiperglucemia, 11, 58, 161
hiperinsulinemia, 58
hiperplasia
linfoide
difusa, 98
nodular, 99
prosttica benigna, 24, 30
hipertensin, 2, 19, 26
arterial, 9, 25
sistmica, 167
intracraneal, 8, 10, 245
(ndice alfabtico)
pulmonar, 82
hipertermia, 20
hipertiroidismo, 135, 142, 316
inducido por yodo, 326
subclnico, 317, 318
hipertrigliceridemia, 152, 161
hiperuricosuria, 26
hipoalbuminemia, 154
hipocalcemia, 154, 161
hipocomplementemia, 346
hipoglucemia, 1, 3, 11, 126
hipotensin, 59
arterial, 10
hipotermia, 9
hipotiroidismo, 76, 135, 316, 326
inducido por amiodarona, 325
hipoxemia, 5, 20
hipoxia, 8, 51
tisular, 153
histiocitosis
de clulas de Langerhans, 99
pulmonar, 82
histoplasmosis, 121
diseminada extrapulmonar, 114
Hystoplasma capsulatum, 37
I
ibuprofeno, 38, 241
ictericia, 3, 126, 132, 140, 155,
163, 280, 346
obstructiva, 160
ifosfamida, 25
imipramina, 76
incidentaloma tiroideo, 52
incontinencia urinaria, 18
incretina, 357
indinavir, 25, 27, 122
indometacina, 278
infarto
agudo del miocardio, 3, 10, 165
ndice alfabtico
cerebeloso, 19
cerebral, 11, 14, 17, 19, 20
agudo, 16
cortical, 6
crnico, 7
del miocardio, 2, 13, 159, 171
silente, 190
del nervio ptico, 266
del tallo cerebral, 17
esplnico, 344, 348
maligno, 19
mesentrico, 159
multilobar, 13
mltiple, 17
recurrente, 10
renal, 26
subcortical, 6
infeccin, 2, 36, 50, 55, 151
asociada a catter, 36
bacteriana, 250, 253
crnica, 225
oportunista, 36
de la aracnoides, 241
de senos paranasales, 36
de vas respiratorias, 184
altas, 25
del tracto urinario, 27
gastrointestinal, 107, 116
nosocomial, 41
por arbovirus, 184
por citomegalovirus, 114
por enterovirus, 186
por Helicobacter pylori, 225, 227
por VIH, 98, 106, 123, 159
por virus herpes simple, 184
respiratoria, 28, 116
sistmica, 125
urinaria, 18, 23, 24, 28, 43
viral, 67
del sistema nervioso central,
241
391
inflamacin, 81
intersticial, 88
aguda, 93
menngea, 241
infliximab, 213, 217, 219, 223, 258,
267, 272, 274
influenza, 64, 249
aviar, 199, 201, 202, 204
espaola, 199
humana, 200, 201, 203
ingeniera gentica, 297
inmunidad celular, 118
inmunizacin, 285
infantil, 286
inmunodeficiencia, 289
insuficiencia
adrenal, 316, 323
artica, 210, 215, 221, 268
cardiaca, 176, 202, 354
congestiva, 190, 334, 355
derecha, 86
heptica, 126
mitral, 176
pulmonar, 158
renal, 25, 26, 31, 137, 145, 154,
182, 187, 202, 276, 289, 368
crnica, 142, 365
terminal, 159
progresiva, 31
terminal, 349
respiratoria, 96, 182, 202
aguda, 92, 196
valvular aguda, 166
insulina, 2, 11, 57, 321, 352, 354
aspart, 360
glargina, 360
inhalada, 360, 361
lispro, 359, 360
resistencia a la, 349, 353
interfern, 131, 142, 143, 144, 145,
199, 258, 270, 328, 329
392
K
keratoderma blenorrgico, 215
Kingella, 43
L
labetalol, 10
lamivudina, 122, 134, 135, 137,
138, 139, 270
lansoprazol, 233
leflunamida, 223
Legionella, 43, 246, 279
leiomioma, 26, 32
lesin
adrenal, 52
benigna, 50
cerebral, 8, 9
cortical, 7
cutnea, 220
nodular, 268
del cerebelo, 7
del tallo cerebral, 7, 253
drmica, 262, 274
en la mdula, 72
en pelvis renal, 33
(ndice alfabtico)
esplnica, 348
hemisfrica, 17
heptica, 131, 133
histolgica pulmonar, 93
inflamatoria focal, 62
maligna, 50
neuronal, 183
ocular, 274
por trauma, 336
pulmonar, 202
aguda, 340
sinovial, 220
subcortical, 7
subendocrdica, 167
subepicrdica, 167
tumoral, 126
ungueal, 222
urogenital, 215
vascular hemorrgica, 153
leucemia, 32, 44, 346, 365
crnica, 38, 346
de clulas pilosas, 346
mieloide
aguda, 338
crnica, 338
leucocitosis, 19, 155, 261
leucodistrofia adrenal, 252
leucoencefalopata multifocal progresiva, 114, 250
leucopenia, 146
leucoplasia oral vellosa, 113
levodopa, 337
levofloxacino, 18, 234
levotiroxina, 316, 317, 318, 321,
323, 324
linfadenopata
abdominal, 40
generalizada persistente, 113,
115
linfangioleiomiomatosis, 82
linfangioma, 346
ndice alfabtico
M
mcula eritematosa, 262
mal de las vacas locas, 302
malaria, 41, 346
malformacin arteriovenosa, 26, 32
malignidad, 42
malnutricin, 128
MALToma, 231
maprotilina, 77
masa renal, 32
393
meduloblastoma, 252
megatrombocitopenia, 26
melanoma, 280
meningioma, 252
meningitis, 115, 120, 184, 197,
241, 242, 249, 375
adhesiva, 244
asptica, 120, 183, 184, 186,
197, 198, 241, 242, 247
bacteriana, 184, 242, 248, 250
crnica por hongos, 244
del Oeste del Nilo, 195
infecciosa, 241
tuberculosa, 374
viral, 250
meningoencefalitis, 194, 197, 241,
242, 247, 269
bacteriana, 248
viral, 249
mercurio, 252
mesotelioma, 51
mesotripsina, 153
metabolismo cerebral, 50
metadona, 83
metamizol, 320
metaplasia, 228
intestinal, 229
metstasis, 32, 38
cerebral, 50
musculosqueltica, 58
osteoblstica, 58
metformina, 353, 355, 358
metildopa, 38
metilfenidato, 278
metilprednisolona, 73, 271, 283
metilprednisona, 266
metoprolol, 173
metotrexate, 83, 213, 217, 219,
223, 266, 267, 269, 272
metronidazol, 152, 162, 232, 233,
234, 236
394
resistencia a, 235
mialgia, 92, 183
miastenia gravis, 98
micobacteria, 37
micosis, 36, 118
endmica, 121
microangiopata trombtica crnica,
281
mielina, 61, 63
mielinlisis central pontina, 61
mielitis, 197
mielofibrosis con metaplasma mieloide, 346
mieloma, 32
mltiple, 44, 267, 338
mielopata, 115
miglitol, 355
migraa, 2, 66
complicada, 3
minociclina, 38, 83
miocarditis, 183, 273
miopericarditis, 171, 184, 186
mirtazapina, 25
mitomicina, 83, 278
mitoxantrona, 75
modafinil, 76
mofetil micofenolato, 258, 269,
271, 272
monoartritis, 219
transitoria, 214
mononeuritis mltiple, 261, 262,
264
monxido de carbono, 49
mordedura de lengua, 2
morfina, 162
sulfato de, 173
mortalidad
infantil, 107
por hepatopata, 131
Mucor, 279
Mycobacterium
(ndice alfabtico)
africanum, 363
avium, 37, 114, 118
complex, 37
bovis, 363, 369
flavescens, 369
kansasii, 114, 369
marinum, 369
microti, 363
szulgai, 369
tuberculosis, 37, 363, 369
Mycoplasma, 43, 152, 246
pneumoniae, 265, 279
N
Naegleria, 248
natalizumab, 75
nateglinida, 356
necrosis, 152, 165, 169
avascular, 219
fibrinoide segmentaria, 270
grasa, 153, 161
infectada, 163
lingual, 266
miocrdica, 171
pancretica, 153, 155, 163
papilar, 24, 25, 26, 30
por coagulacin, 153
tisular, 281
nefritis, 25, 30
hereditaria, 26, 28
intersticial, 25
nefroblastoma, 32
nefrolitiasis, 23, 26, 27
nefropata, 349
crnica, 31
de la membrana basal delgada,
31
lpica, 26
por IgA, 28, 31
Neisseria, 279
ndice alfabtico
meningitidis, 290
neoplasia, 36, 37, 84
benigna, 50
de la vejiga, 30
hematolgica, 43, 267
linfoproliferativa, 97
maligna
de prstata, 30
de vejiga, 30
neumatocele, 118
neumona, 8, 9, 17, 18, 67, 114,
116, 118
atpica, 83, 203
bilateral, 202
con derrame, 159
criptognica organizada, 90
de clulas gigantes, 81
de Loffler, 273
de origen
bacteriano, 190
viral, 190
descamativa, 81
eosinoflica, 82, 83, 85, 87, 90
aguda, 92
crnica, 273
intersticial
aguda, 82
crnica, 86
descamativa, 82, 91, 93
linfoctica, 82, 83, 91
no especfica, 82, 87
por asbestosis, 87
usual, 81
linfoctica, 81
organizada criptognica, 82, 87
por broncoaspiracin, 17
por Pneumocystis jiroveci, 365
recurrente, 114
neumonitis, 160, 253, 271
inducida por frmacos, 92
por hipersensibilidad, 87
por insensibilidad, 92
neumopata, 94
granulomatosa, 82
intersticial, 81, 96
neuralgia del trigmino, 67
neuritis ptica, 67, 274
isqumica, 266
neurofibroma, 32
neurofibromatosis, 83
neuropata, 115, 183, 349
perifrica, 237
sensitiva, 262
neutropenia, 126, 346
nevirapina, 106, 122
nicardipina, 10
nifedipina, 38
nistagmo, 66
alternante, 77
horizontal, 77
nitrofurantona, 38
nitroglicerina, 173, 184
nitroprusiato, 10
Nocardia, 248, 279
ndulo
subcutneo, 262
tiroideo, 319
normeperidina, 162
O
obesidad, 304, 349, 353
obstruccin
del coldoco, 159
del urter, 28
intestinal, 159
prosttica, 30
oclusin
carotdea aguda, 16
de arteria intracraneal, 16
octretide, 162
odinofagia, 183
395
396
P
paciente
afsico, 1
asmtico, 361
con anquilosis, 210
con cirrosis, 148
con dactilitis, 216
con dao renal, 351
con diabetes, 349
mellitus, 24, 350
con edema cerebral, 253
con encefalitis, 196, 252
con endocarditis, 43
con enfermedad coronaria, 56
con esclerosis mltiple, 62, 66
con Helicobacter pylori, 225
con hematuria, 23
con hipoxemia, 85
con infarto
cerebral, 14, 19
(ndice alfabtico)
ndice alfabtico
397
398
Q
quemadura, 159
queratitis, 275
ulcerativa perifrica, 272
quinidina, 38
quinina, 278
quiste, 32
esplnico, 346, 348
renal, 30, 31
R
rabdomilisis, 171
rabeprazol, 233
rabia, 244, 246
racloprida, 49
radiacin ultravioleta, 223
ranitidina, 38, 233, 278
reaccin alrgica, 59
recurrencia tumoral, 50
regeneracin cardiaca, 334
reinfarto, 170
repaglinida, 356, 357
replicacin viral, 129, 132
retencin urinaria, 18, 67
retinitis, 119
por citomegalovirus, 116
retinopata, 349
de Purtscher, 161
hipertensiva, 268
ribavirina, 142, 143, 144, 145, 182,
193, 199
Rickettsia, 244, 246, 279
rickettsi, 243
typhi, 243
riesgo
de hemorragia, 6
de infarto cerebral, 14
de sangrado, 167
(ndice alfabtico)
S
sacarina, 351
sacroiletis, 208, 209, 210, 211,
215, 220, 222
asintomtica, 218
Salmonella, 114, 214, 216, 217,
279
salpingitis, 159, 274
sangrado, 2
de tubo digestivo, 230, 231
glomerular, 25
saquinavir, 122
sarampin, 242, 243, 244, 249
sarcoidosis, 38, 40, 44, 55, 85, 87,
90, 91, 97, 99, 214, 252, 346,
348
sarcoma, 32, 38, 58
de Kaposi, 37, 114
Schistosoma haematobium, 28, 30
seroconversin, 107
seudoefedrina, 278
seudoquiste, 152, 158, 160, 161
pancretico, 159, 160
seudovasculitis, 281
Shigella, 214, 217
ndice alfabtico
shigelosis, 245
SIDA, 53, 54, 115, 302
sfilis, 244, 247, 276
sildenafil, 77, 173
silicosis, 365
sncope, 59
sindesmofito, 209, 212, 215
sndrome
antifosfolpidos, 281
cardiopulmonar, 187
cerebral crnico, 70
clnico aislado, 66
coronario agudo, 165, 166
de Alport, 25, 26, 31
de Behet, 219
de ChurgStrauss, 83, 257, 258,
259, 262, 264, 265, 272, 279
de Cogan, 259
de cola de caballo, 210
de desgaste, 346
de Devic, 61
de dificultad respiratoria
aguda, 92
del adulto, 160
de emaciacin por VIH, 114
de entesopataartropata seronegativa, 210
de Felty, 348
de HermanskyPudlak, 83, 88
de HughesStovin, 274
de inmunodeficiencia adquirida,
53
de parlisis
flcida similar a la polio, 185
similar a la polio, 184
de reconstitucin inmunitaria,
119
inflamatoria, 117
de Reiter, 38, 214
de respuesta inflamatoria sistmica, 121, 154
de Reye, 252
de Sjgren, 97, 259
eutiroideo enfermo, 318
febril inespecfico, 183
ganglionar mucocutneo, 274
gripal, 134
mielodisplsico, 38, 280
mieloproliferativo, 338, 346
mononuclesido, 114
nefrtico, 39, 270, 282
neurolgico, 198
parkinsoniano, 246
pulmnrin, 262, 270
retroviral agudo, 37, 113
urmico hemoltico, 278
sinovitis, 214, 266
asimtrica, 208
inflamatoria, 218
sinusitis, 38, 262
de repeticin, 271
erosiva, 272
sitagliptina, 358
soplo carotdeo, 2
sordera, 25
sensorineural, 26
Staphylococcus, 279
aureus, 271, 279
stavudina, 122
Streptococcus, 242, 279
pneumoniae, 289
pyogenes, 279
sucralfato, 321
sulfa, 38
sulfadiazina, 120
sulfasalazina, 83, 212, 217, 219,
223
sulindaco, 38
T
tabaquismo, 88, 116, 166, 171
399
400
(ndice alfabtico)
ndice alfabtico
tromblisis, 171
farmacolgica, 14
intraarterial, 12
mecnica, 14
trombosis
arterial, 161
coronaria, 281
de la vena
porta, 161
renal, 32
venosa profunda, 17, 18, 38
tuberculina, 366, 367, 368
tuberculoma cerebral, 117
tuberculosis, 30, 37, 38, 41, 42, 91,
115, 116, 117, 211, 217, 244,
267, 363, 365
extrapulmonar, 40, 42, 114, 374
latente, 213
pulmonar, 114, 364
renal, 26
tularemia, 190
tumor, 24, 43, 51, 54, 55
cerebelar, 245
cerebral, 6
de ovario, 159
endocrino del pncreas, 53
hipofisario, 51, 53
mamario, 49
metastsico, 346
pancretico, 52
primario, 50
supratentorial, 245
tiroideo, 52
vesical, 28
tumoracin, 28
vesical, 28
U
lcera, 235, 262
401
V
vacuna
contra el sarampin, 286
contra el ttanos y la difteria, 286
contra la hepatitis B, 286
contra la rubola, 286
meningoccica, 278
triple, 288
vacunacin, 285
en el adulto, 285
infantil, 285, 286
vaginitis, 27
vancomicina, 235, 278
vanganciclovir, 119
varicela, 184, 246
zoster, 242
varices, 161
por hipertensin portal, 126
vasculitis, 37, 41, 53, 54, 84, 91,
244, 252, 257
asociada con medicamentos, 277
402
coronaria, 273
cutnea, 261
de arteria
ciliar, 266
oftlmica, 266
de grandes vasos, 56
del SNC, 265
diseminada, 283
granulomatosa, 83, 261, 272
leucocitoclstica, 275
livedoide, 262
necrosante, 257
pulmonar, 279
por hipersensibilidad, 257, 265
pulmonar, 277, 278
renal, 270
retiniana, 274
sistmica necrosante, 258
urticariana, 277
vidarabina, 270
VIH, 35, 36, 37, 38, 39, 42, 103,
129, 131, 138, 241, 242, 244,
247, 248, 261, 279, 302
epidemia de, 106
viremia sistmica, 245
viruela, 285
virus
de hepatitis
B, 261
C, 261
de inmunodeficiencia
adquirida, 125, 241
humana, 35, 103, 220
de la coriomeningitis, 241
(ndice alfabtico)
X
xeroftalma, 83
xerostoma, 83
Y
Yersinia, 214, 216
yodo, 38
Z
zalcitabina, 122
zanamivir, 203, 204
zidovudina, 121, 122, 145
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404
(ndice alfabtico)
404
(ndice alfabtico)