El ABC de La Medicina Interna 2014 PDF

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EL ABC DE LA MEDICINA
INTERNA 2014
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El ABC de la
medicina interna 2014
Dra. Laura Jáuregui Camargo
Médico Internista. Profesor del Curso de Especialización
en Medicina Interna, Centro Médico ABC.
Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna.
Dr. José Halabe Cherem

Médico internista. Profesor del Curso de Especialización
en Médicina Interna, Centro Médico ABC.
Dra. María Rosa Palpacelli

Médico Internista.
Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna.
Dr. Francisco Moreno Sánchez

Médico Internista. Profesor del Curso de Especialización
en Medicina Interna, Centro Médico ABC.
Editorial
Alfil
El ABC de la medicina interna 2014
Todos los derechos reservados por:

E 2014 Editorial Alfil, S. A. de C. V.
Insurgentes Centro 51–A, Col. San Rafael
06470 México, D. F.
Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57
e–mail: alfil@editalfil.com
www.editalfil.com
ISBN 978–607–8283–66–8
Dirección editorial:
José Paiz Tejada
Revisión editorial:
Irene Paiz, Berenice Flores
Ilustración:
Alejandro Rentería
Diseño de portada:
Arturo Delgado
Impreso por:
Solar, Servicios Editoriales, S. A. de C. V.
Calle 2 No. 21, Col. San Pedro de los Pinos
03800 México, D. F.
Febrero de 2014
Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorización por escrito de los editores.
Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas
terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general de la fecha de
la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la información pro-
porcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cui-
dadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada
agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan
medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alte-
ración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y apli-
cación de cualquier parte del contenido de la presente obra.
Colaboradores
Dr. Marco Antonio Alegría Loyola

Centro Médico ABC.
Capítulo 28
Dr. Juan Carlos Arana Ruiz
Centro Médico ABC.
Capítulos 10, 17
Dr. Julio César Arriaga García Rendón
Centro Médico ABC.
Capítulo 30
Dra. Paola Estefanía Bermúdez Bermejo
Centro Médico ABC.
Capítulo 14
Dr. Ingmar Buffo Sequeira
Centro Médico ABC.
Capítulo 26
Dr. Sergio Armando Calderón Campas
Centro Médico ABC.
Capítulo 16
Dra. Jessica Calderón Cuevas
Centro Médico ABC.
Capítulos 15, 20
V
VI El ABC de la medicina interna 2014 (Colaboradores)
Dr. Enrique Cházaro Estañol

Centro Médico ABC.
Capítulo 25
Dra. Lorena Cid Mena
Centro Médico ABC.
Capítulo 19
Dr. Esteban de Icaza del Río
Centro Médico ABC.
Capítulo 29
Dr. Juvenal Franco Granillo
Centro Médico ABC.
Capítulo 21
Dra. Roxana García Jones
Centro Médico ABC.
Capítulo 18
Dra. Ana Cecilia González de Cossío Hernández
Centro Médico ABC.
Capítulo 5
Dr. José Halabe Cherem
Centro Médico ABC.
Capítulos 16, 18, 20, 26
Dra. Liz Hamui Sutton
Centro Médico ABC.
Capítulo 1
Dr. Javier Hernández Buen Abad
Centro Médico ABC.
Capítulo 6
Dr. César Daniel Hernández López
Centro Médico ABC.
Capítulos 8, 29
Dra. Miriam Huerta Marfil
Centro Médico ABC.
Capítulo 9
Dr. Sergio Ignacio Inclán Alarcón
Centro Médico ABC.
Capítulo 3
Dr. Fernando Iñarra Talboy
Centro Médico ABC.
Capítulo 2
Colaboradores VII
Dra. Laura Jáuregui Camargo

Centro Médico ABC.
Capítulos 2, 3, 11, 25
Dr. Antonio Jordán Ríos
Centro Médico ABC.
Capítulo 23
Dr. Joaquín Gerardo Joya Galeana
Centro Médico ABC.
Capítulo 23
Dr. Moisés Levinstein Jacinto
Centro Médico ABC.
Capítulos 13, 31
Dra. Tatiana López Velarde Peña
Centro Médico ABC.
Capítulo 4
Dra. Ana Cecilia Lozada Navarro
Centro Médico ABC.
Capítulo 28
Dr. Javier Macías Amaya
Centro Médico ABC.
Capítulo 19
Dr. Fernando Magaña Campos
Centro Médico ABC.
Capítulo 30
Dra. Gabriela Martínez Elizondo
Centro Médico ABC.
Capítulos 10, 22
Dra. Mariana Monroy Saint–Martin
Centro Médico ABC.
Capítulo 26
Dr. Alejandro Montaño Jiménez
Centro Médico ABC.
Capítulo 21
Dr. Francisco Moreno Sánchez
Centro Médico ABC.
Capítulos 4, 5, 7
Dra. Alejandra Nieto Jordán
Centro Médico ABC.
Capítulo 13
VIII El ABC de la medicina interna 2014 (Colaboradores)
Dra. Paola Osoyo Fernández

Centro Médico ABC.
Capítulo 22
Dra. María Rosa Palpacelli
Centro Médico ABC.
Capítulos 6, 12, 17
Dra. Tatiana Piña Ocampo
Centro Médico ABC.
Capítulo 7
Dra. María del Pilar Prieto Seyffert
Centro Médico ABC.
Capítulo 14
Dra. María José Reyes Fentanes
Centro Médico ABC.
Capítulo 12
Dr. Lemuel Rivera Fuentes
Centro Médico ABC.
Capítulo 11
Dr. Enrique Robles Gil Ferrari
Centro Médico ABC.
Capítulo 20
Dr. Luis Gerardo Rodríguez Lobato
Centro Médico ABC.
Capítulo 13
Dr. Luis Romero Domínguez Gordillo
Centro Médico ABC.
Capítulo 15
Dr. Rafael Saavedra Pérez
Centro Médico ABC.
Capítulo 31
Dr. Francisco Javier Schnaas Arrieta
Centro Médico ABC.
Capítulo 9
Dr. Oded Stempa Blumenfeld
Centro Médico ABC.
Capítulo 24
Dr. Alonso Turrent Carriles
Centro Médico ABC.
Capítulo 23
Colaboradores IX
Dr. Paul David Uribe Jaimes

Centro Médico ABC.
Capítulos 8, 27
Dr. Benjamín Valente Acosta
Centro Médico ABC.
Capítulo 27
Dr. Mauricio Velázquez Magaña
Centro Médico ABC.
Capítulo 19
Dr. Pelayo Vilar Puig
Centro Médico ABC.
Capítulo 1
Dra. María Teresa Villanueva Gómez Crespo
Centro Médico ABC.
Capítulo 24
X El ABC de la medicina interna 2014 (Colaboradores)
Contenido
Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XV
J. Octavio Ruiz Speare
1. Un acercamiento a los ambientes clínicos de aprendizaje . . . 1
Pelayo Vilar Puig, Liz Hamui Sutton
2. Food and Drug Administration, European Medicines Agency
y Comisión Federal para la Protección contra Riesgos
Sanitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Fernando Iñarra Talboy, Laura Jáuregui Camargo
3. Fármacos broncodilatadores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Sergio Ignacio Inclán Alarcón, Laura Jáuregui Camargo
4. Antivirales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Tatiana López Velarde Peña, Francisco Moreno Sánchez
5. Fármacos antiparasitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
Ana Cecilia González de Cossío Hernández,
Francisco Moreno Sánchez
6. Antihistamínicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Javier Hernández Buen Abad, María Rosa Palpacelli
7. Antifúngicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Tatiana Piña Ocampo, Francisco Moreno Sánchez
8. Antiepilépticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
César Daniel Hernández López, Paul David Uribe Jaimes
XI
XII El ABC de la medicina interna 2014 (Contenido)
9. Antidepresivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
Miriam Huerta Marfil, Francisco Javier Schnaas Arrieta
10. Anticonceptivos orales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
Juan Carlos Arana Ruiz, Gabriela Martínez Elizondo
11. Nuevos medicamentos antitrombóticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
Lemuel Rivera Fuentes, Laura Jáuregui Camargo
12. Antibacterianos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
María José Reyes Fentanes, María Rosa Palpacelli
13. Antiarrítmicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
Luis Gerardo Rodríguez Lobato, Alejandra Nieto Jordán,
Moisés Levinstein Jacinto
14. Uso de antiinflamatorios no esteroideos en medicina
interna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
Paola Estefanía Bermúdez Bermejo,
María del Pilar Prieto Seyffert
15. Ansiolíticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251
Jessica Calderón Cuevas, Luis Romero Domínguez Gordillo
16. Antiácidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
Sergio Armando Calderón Campas, José Halabe Cherem
17. Vértigo: generalidades y tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275
Juan Carlos Arana Ruiz, María Rosa Palpacelli
18. Vacunación en el adulto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289
Roxana García Jones, José Halabe Cherem
19. Terapia hormonal de reemplazo en mujeres menopáusicas . 297
Lorena Cid Mena, Mauricio Velázquez Magaña,
Javier Macías Amaya
20. Medicamentos oftalmológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
Jessica Calderón Cuevas, Enrique Robles Gil Ferrari,
José Halabe Cherem
21. Intoxicaciones medicamentosas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
Alejandro Montaño Jiménez, Juvenal Franco Granillo
22. Insulina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343
Paola Osoyo Fernández, Gabriela Martínez Elizondo
23. Uso clínico de glucocorticoides y mineralocorticoides . . . . . . 353
Alonso Turrent Carriles, Antonio Jordán Ríos,
Joaquín Gerardo Joya Galeana
24. Uso clínico de hipoglucemiantes orales . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369
María Teresa Villanueva Gómez Crespo,
Oded Stempa Blumenfeld
Contenido XIII
25. Antihipertensivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383

Enrique Cházaro Estañol, Laura Jáuregui Camargo
26. Fijadores de calcio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397
Mariana Monroy Saint–Martin, Ingmar Buffo Sequeira,
José Halabe Cherem
27. Fármacos inductores del sueño . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407
Benjamín Valente Acosta, Paul David Uribe Jaimes
28. Fármacos antimigrañosos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413
Ana Cecilia Lozada Navarro, Marco Antonio Alegría Loyola
29. Fármacos antiespasmódicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427
César Daniel Hernández López, Esteban de Icaza del Río
30. Diuréticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433
Julio César Arriaga García Rendón,
Fernando Magaña Campos
31. Hipolipemiantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
Rafael Saavedra Pérez, Moisés Levinstein Jacinto
Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467
XIV El ABC de la medicina interna 2014 (Contenido)
Prólogo
J. Octavio Ruiz Speare
El lector tiene en sus manos un libro que es continuación de cuatro ediciones pre-
vias que conjuntan varios factores para lograr su culminación.
Nació del entusiasmo de los editores, médicos clínicos de reconocido prestigio
con un gran espíritu académico, en el cual la enseñanza práctica de importantes
temas médicos totalmente actualizados dirigidos hacia los jóvenes residentes
constituye uno de los objetivos más importantes de esta obra. Este factor se en-
grandece gracias a que se invitó a los jóvenes médicos residentes de la especiali-
dad de medicina interna en el Centro Médico ABC a colaborar en la obra —quie-
nes posiblemente, sin que se den cuenta, se están convirtiendo en los futuros
“escritores médicos—”, inculcándoles el hábito de que dediquen sus escasas ho-
ras de ocio a escribir. Gracias a este estímulo, quizá algunos de ellos lleguen a
preguntarse: ¿Por qué escriben los médicos?
Fernando Navarro señala que “A diferencia de muchas otras profesiones el
médico ejerce la suya en contacto permanente con otros seres humanos. El ejerci-
cio de la medicina gira de modo permanente en torno a la muerte, el dolor, la en-
fermedad, el sufrimiento, la soledad, la sexualidad, la incomprensión, la locura.
Si analizamos un poco y consideramos al ‘amor’ parte del instinto sexual, resulta
que todas las novelas, comedias, dramas, cuentos y poemas de la literatura uni-
versal incluyen los mismos elementos mencionados a los que un médico se en-
frenta de manera cotidiana.”
La intensidad del contacto humano que vive el médico es muy diferente en
otras profesiones; el médico contempla la naturaleza humana al desnudo, sin es-
bozos ni tapujos, así como el temor a la enfermedad y a la muerte. Cuando el mé-
XV
XVI El ABC de la medicina interna 2014 (Prólogo)
dico aprende a “escribir” estas experiencias puede realizar obras maestras de la

literatura universal.
De ahí la importancia de que al médico joven se le enseñe e inculque el hábito
de escribir; la oportunidad y el privilegio de que un médico o un cirujano puedan
penetrar en el cuerpo y alma de otras personas le permite acceder a un material
con el que otros escritores únicamente pueden soñar. ¿Qué habría escrito Gabriel
García Márquez si hubiese sido cirujano?
Otro aspecto importante de esta quinta edición del ABC de la medicina interna
2014 queda manifiesto por la constancia y consistencia de su publicación, cuya
revisión y actualización fortalecen los conocimientos y actividades académicas
de los autores, incrementando la calidad de la enseñanza de la medicina en el Cen-
tro Médico ABC, lo cual se proyecta fuera de dicha institución.
La revisión de cada uno de los libros anteriores muestra una gran variedad de
temas en todas las especialidades médicas, incluyendo la neurología, la cardiolo-
gía, la neumología, la inmunología, la nefrología, la reumatología, la endocrino-
logía y la gastroenterología, entre otras. Todos y cada uno de los capítulos de la
presente obra están escritos en una forma amable y sencilla, con el fin de facilitar
la lectura y aplicar los conocimientos derivados de ésta en la práctica médica.
Otro valor de la presente obra es que en ella se plasman y analizan los aspectos
modernos de la farmacología aplicada a la práctica médica moderna en el trata-
miento de los padecimientos a los que se enfrenta con mayor frecuencia el inter-
nista.
Felicito a los doctores José Halabe, Francisco Moreno, Laura Jáuregui y María
Rosa Palpacelli, y a todos los colaboradores de este libro por su dedicación, con-
sistencia y entusiasmo en la continuación de una obra de gran valor para nuestra
institución, el Centro Médico ABC, y toda la medicina mexicana.
1
Un acercamiento a los ambientes
clínicos de aprendizaje
Pelayo Vilar Puig, Liz Hamui Sutton
Yo no quiero más epitafio... que diga: yo enseñé a los

médicos estudiantes en el hospital, lo que considero
el trabajo más importante y útil que se me confió.
Sir William Osler (1849–1919)
DEFINICIÓN DE AMBIENTE Y DE APRENDIZAJE
Para que un estudiante aprenda con efectividad necesita sentirse motivado, bien
recibido, apoyado y que pertenece a su espacio laboral o educativo al participar
en un programa importante para él y para quienes lo implementan. Cada vez más
se identifica la influencia que los ambientes de aprendizaje tienen sobre quienes
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
los integran. Así como un buen o mal profesor puede afectar la experiencia de los
estudiantes, también lo hacen los ambientes de aprendizaje.
Este capítulo explora los ambientes clínicos de aprendizaje (ACA) en la edu-
cación médica de posgrado. Describe por qué son importantes y qué factores se
combinan en ellos, revisa los instrumentos de medición existentes y presenta el
cuestionario ACA–UNAM–MEX, conformado por cuatro dimensiones (relacio-
nes interpersonales, procesos educativos, cultura institucional y dinámica del
servicio). En el texto se muestran algunos de los resultados de la encuesta apli-
cada en 2012 a 4 189 residentes del Plan Único de las Especializaciones Médicas
(PUEM) de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de
México (UNAM). Finalmente se comenta la importancia de medir los ACA y
1
2 El ABC de la medicina interna 2014 (Capítulo 1)
cómo se pueden optimizar para mejorar el entorno social donde sucede la práctica
académica y asistencial de los residentes.
Se parte de la idea de que existe una relación entre la formación profesional
de un individuo y las características del entorno educativo del que egresó. Si esto
es así, entonces se puede argumentar que, al ajustar uno, el otro también se altera.
Al analizar los factores que componen un ACA los involucrados tienen la oportu-
nidad de reflexionar sobre sus fortalezas y debilidades, y con ello tomar las deci-
siones adecuadas para planear las mejoras y cambiar las rutinas diarias. Después
de un tiempo habría que evaluar de nuevo el ACA para ver si las transformaciones
tuvieron efecto en la calidad educativa. El ambiente de aprendizaje es importante
porque influye en el residente que trabaja en él y viceversa; además, los climas
educativos muestran a las instituciones cómo se están desempeñando en ese ám-
bito.
Para definir el término ambiente clínico de aprendizaje se recurre a los signifi-
cados de las palabras. El “ambiente” se refiere al espacio físico, como sinónimo
de escenario, terreno, arena, edificio, instalación y equipo, entre otros; pero tam-
bién se refiere a la atmósfera y al clima social. Aprendizaje es el proceso cogniti-
vo, social y emocional vinculado de manera integral e inseparable a la acción. La
noción de ambiente de aprendizaje alude tanto al espacio físico como a la relación
profesor–alumno, así como a las experiencias derivadas de ser parte de un progra-
ma de instrucción en un servicio, hospital o institución de salud. De esta manera,
el ACA es el contexto social y material de una unidad médica donde los estudian-
tes aprenden, adquieren conocimientos y participan en la práctica, lo que influye
en su comportamiento, afectividad y competencias clínicas.
IMPORTANCIA DE LOS AMBIENTES

CLÍNICOS DE APRENDIZAJE
Existen dos tipos de ambientes en educación médica —el del aula y el del contex-
to real—, que corresponden a lo que Isba y Boor1 refieren como formales e infor-
males. Los primeros están diseñados para enseñar y aprender en salones de clase
y generalmente se ubican en espacios universitarios donde tienen lugar las activi-
dades curriculares y la evaluación del conocimiento. No obstante, también exis-
ten espacios para la práctica y la adquisición de competencias, como los laborato-
rios o las salas de simuladores. Los ACA en entornos reales están situados en el
lugar de trabajo, en clínicas y en hospitales donde se desempeñan los estudiantes
de posgrado y pregrado con el fin de participar en la práctica diaria. En ellos exis-
te una interacción constante entre lo asistencial y lo educativo, pues además de
la atención médica se imparten clases teóricas y se realizan sesiones y seminarios
que complementan el aprendizaje.
Un acercamiento a los ambientes clínicos de aprendizaje 3
Se pueden destacar cuatro aspectos de los ACA: el material, que se refiere a

los factores físicos que facilitan el aprendizaje, como serían los recursos tecnoló-
gicos; el aspecto social, que enfatiza el contexto local en que se sitúa el aprendiza-
je; el factor conductual, que se refiere a cómo afecta el ambiente las acciones de
los individuos tanto en la práctica como en el estudio; y el aspecto de medición,
que busca cuantificar a través de instrumentos los elementos constitutivos de los
ACA.
El ACA influye en el comportamiento y en el bienestar emocional del residen-
te,2 y tiene gran influencia en la percepción de la satisfacción y la felicidad de las
personas. En un ambiente donde sus miembros se sienten bien física y mental-
mente, y cuenta con bienes relacionales,3 la productividad tiende a aumentar.4 De
ahí que los estados saludables y la evaluación que las personas realizan sobre su
propia circunstancia en el encuentro con las instituciones de salud sea de interés
para comprender el contexto de la educación médica.
En un ACA adecuado el participante se “siente bien”, acogido,5 y su situación
afectiva se estabiliza en relaciones interpersonales dinámicas en el marco institu-
cional. El papel de las emociones en los ACA tiene grandes implicaciones para
quienes son responsables de la educación médica. Hay estudios que relacionan
los ACA con cambios psicológicos, el desempeño en el trabajo, la motivación y
la satisfacción. No obstante, como sostiene la teoría de Herzberg,6 la cultura orga-
nizacional y la práctica individual no se correlacionan directamente, puesto que
son variables multidimensionales.
El proceso educativo en contextos clínicos está basado en la teoría del aprendi-
zaje situado, que nos ayuda a representar aspectos de la realidad de manera com-
prensible, enfatizando ciertas variables e ignorando otras para analizar el fenó-
meno deseado. El aprendizaje situado está basado en la idea de que el
conocimiento está contextualmente ubicado e influido por la actividad, el contex-
to y la cultura en los que se aplica.7 Algunos de los factores que se relacionan con
el aprendizaje situado incluyen:

1. El trabajo colaborativo.
2. La práctica supervisada.
3. La articulación entre lo cognitivo (conocimientos, razonamiento clínico o
solución de problemas) y lo práctico y específico.
4. La reflexión sobre lo experimentado durante el acto médico y después de
él para la práctica futura.
El modelo del profesor, el andamiaje académico, la instrucción en el entrena-
miento y la independencia gradual son aspectos centrales en el proceso del apren-
dizaje situado. En dicha propuesta los estudiantes tienden a volverse expertos y
se comprometen en la enseñanza recíproca, lo que provoca que los papeles del
aprendiz y el maestro se compartan; los residentes se convierten en educadores
de residentes de menor jerarquía y asumen el rol de entrenadores además del de

pedagogos, actuando como modelos en las tareas prácticas.
En la clínica es importante considerar que los estudiantes son adultos y el
aprendizaje es distinto al de los niños y jóvenes. En la andragogía los sujetos son
independientes y llegan a las situaciones de aprendizaje con una variedad de mo-
tivaciones y expectativas sobre metas particulares y métodos de enseñanza. Ade-
más ,portan distintos estilos de aprendizaje, así como de conocimientos, habilida-
des y actitudes previas que muchas veces tienen que reaprender; por lo general
prefieren instruirse a través de la experiencia, por lo que para ellos la retroalimen-
tación es más valiosa que los exámenes y evaluaciones.
Según la teoría experiencial del aprendizaje,8 los elementos básicos del proce-
so educativo son crear un ambiente de respeto y seguridad, estimular la participa-
ción activa del estudiante, construir a partir de la experiencia, fomentar el trabajo
colaborativo y empoderar a los estudiantes a desarrollar sus competencias clíni-
cas y quirúrgicas.
En un ACA positivo las metas educativas están siempre presentes, las oportu-
nidades educativas en el contexto clínico se identifican con claridad, los variados
métodos didácticos están ligados al contexto y la adquisición de competencias,
la evaluación está íntimamente relacionada con lo enseñado en la experiencia
acumulada de la práctica clínica y el trabajo en equipo —con otros profesionales
de la salud o con expertos de otros campos del conocimiento— es una práctica
cotidiana. En un departamento de atención médica la organización del tiempo de
las actividades —asistenciales, académicas y de investigación— de quienes for-
man parte de él, el apoyo y reconocimiento al buen trabajo de los residentes, la
identificación institucional y la promoción de las relaciones interpersonales con
respeto y hacia la colaboración son factores esenciales para propiciar un buen
ACA.
INSTRUMENTOS PARA MEDIR LOS

AMBIENTES CLÍNICOS DE APRENDIZAJE
En los últimos tres lustros se han hecho esfuerzos por medir los ACA, para tener
una idea más precisa no sólo de los elementos que lo caracterizan, sino de la diná-
mica que tienen los servicios o departamentos clínicos. Evaluar el ACA permite
identificar fortalezas y debilidades, y revisar el programa curricular, además de
que sirve como instrumento de desarrollo al recabar información de aquellos in-
volucrados en el curso. En general la percepción de los residentes al preguntarles
lo que piensan de su ACA es positiva, pues sienten que su opinión es importante
y participan en la reorganización de aspectos del curso. Cuantificar las caracterís-
ticas de las interacciones en contextos clínicos posibilita las comparaciones en

el tiempo entre servicios, sedes e instituciones. Hay ambientes de aprendizaje que
son mejores que otros; no todos los escenarios hospitalarios donde se practica la
medicina propician ambientes de aprendizaje positivos. La identificación de fac-
tores que caracterizan los ACA tiene el potencial de orientar las estrategias que
coadyuven al mejoramiento de los procesos educativos y sus resultados.9–11
La mayoría de los estudios sobre ACA han utilizado métodos mixtos para la
elaboración de instrumentos de medición. Por lo común se inician con investiga-
ciones cualitativas y de ahí pasan al desarrollo de herramientas cuantitativas que
buscan ser psicométricamente validadas para asegurar su confiabilidad (consis-
tencia) y validez (de contenido, en el proceso de respuesta, de consistencia en la
estructura interna, de relación entre variables y de efectos en la interpretación).
No todas las que se han elaborado cumplen con todos los parámetros estadísticos.
Se han desarrollado algunos instrumentos para analizar ambientes de aprendi-
zaje preclínicos y clínicos que se adaptan y se utilizan con frecuencia. En los
cuestionarios preclínicos se enfatiza la percepción de los estudiantes sobre la en-
señanza, los profesores, la atmósfera y la autopercepción académica y social. En
contraste, los cuestionarios sobre ambientes clínicos se ocupan de la percepción
del estudiante con respecto a su autonomía, la enseñanza y el apoyo social. Pocos
abordan cuestiones relacionadas con los resultados del aprendizaje en el área
cognitiva y afectiva.
Hasta ahora el más utilizado ha sido el Dundee Ready Educational Environ-
ment Measure (DREEM), desarrollado en Escocia en 1997 para estudiantes de
pregrado, que consta de 50 ítems y cuatro opciones de respuesta en una escala tipo
Lickert, y se califica sumando puntos. El instrumento considera cinco secciones:
percepción del aprendizaje, del maestro y del entorno, autopercepción académica
y autopercepción social. A pesar de no tener las mejores cualidades psicométri-
cas, el cuestionario destaca características particulares del sistema educativo y
de salud. También se considera “libre de cultura”, es decir, que puede ser aplicado
a cualquier contexto local, regional o nacional.
En 2005 Roff y col.12 propusieron un instrumento denominado Postgraduate
Hospital Educational Environment Measure (PHEEM), construido a partir de la
teoría fundamentada y paneles de Delphi; no obstante, al aplicarlo no se realiza-
ron estudios psicométricos a los reactivos. Los autores identificaron tres subesca-
las que miden las percepciones sobre el rol de la autonomía, el apoyo social y la
enseñanza. Posteriormente se exploraron las propiedades psicométricas del
PHEEM y se encontró un solo factor, y no tres como se había supuesto, por lo que
resultó confiable tras la validación.13
También se han realizado investigaciones con metodologías cualitativas,14 a
través de grupos focales o entrevistas semiestructuradas, para identificar las dife-
rencias en los entornos clínicos. Boor y col.15 identificaron características relati-
vas a los servicios o departamentos clínicos, y rasgos propios de los estudiantes.

Según los hallazgos de este grupo de investigadores, la participación parece ser
el constructo subyacente que define el ambiente de enseñanza. Los aspectos vin-
culados con la intervención fueron también destacados por Dornan y col.,16 quie-
nes concluyeron que las actividades de los estudiantes están moldeadas por facto-
res relacionados con el currículum del servicio y por las interacciones humanas
de los alumnos.
Fuller y Unwin17 propusieron lo que denominaron un “continuo expansivo–
restrictivo”. El acercamiento expansivo promueve la participación con un reco-
nocimiento institucional explícito al estudiante que se manifiesta en un apoyo es-
tructural al alumno. Los acercamientos restrictivos se pueden reconocer por el
estrecho acceso del estudiante al aprendizaje, por la ambivalencia hacia su posi-
ción en el servicio, por la falta de apoyo personal y por las limitadas oportunida-
des de participar. Los estudiantes perciben que es importante ajustarse a la cultura
del servicio y entender las preferencias de los demás, las idiosincrasias y la mane-
ra de trabajar en equipo, sin que esto signifique negociaciones constantes. Cuan-
do los estudiantes encuentran barreras en las costumbres del departamento y se
ubican fuera del equipo el aprendizaje puede resultar afectado.
En 2008 se desarrolló la Dutch Residency Educational Climate Test (D–RECT)
a partir de investigaciones cualitativas previas entre los residentes de varias espe-
cialidades y con diferentes niveles de experiencia. Este estudio mostró que un cli-
ma ideal de aprendizaje integra el trabajo con el entrenamiento, al mismo tiempo
que se ajusta a las necesidades personales del residente. En 2009 Boor18 desarro-
lló un instrumento para medir las características de los ambientes de aprendizaje
y trabajó en la dimensión psicométrica del instrumento para darle confiabilidad
y validez. En un inicio el D–RECT estuvo integrado por 75 reactivos que pasaron
por la prueba de expertos (panel Delphi) y por la revisión psicométrica después
de ser aplicado a más de 1 200 residentes y especialistas. El instrumento ha sido
ampliamente difundido y utilizado a nivel internacional;19 la versión final consta
de 50 reactivos e incluye temas como la supervisión, la evaluación, el trabajo en
equipo, la asesoría y las relaciones profesionales. Para la interpretación de los re-
sultados se requieren 11 participantes, con la finalidad de que el análisis sea con-
fiable. El objetivo de D–RECT es formativo, lo que significa que los departamen-
tos o servicios pueden obtener información sobre las fortalezas y debilidades de
sus ambientes de aprendizaje clínico como punto de partida para mejorar.
En 2010 el Departamento de Investigación Educativa de la División de Estu-
dios de Posgrado de la Facultad de Medicina, de la UNAM, inició un protocolo
de investigación para medir los ACA de los cursos adscritos al PUEM con el fin de
retroalimentar los servicios y departamentos donde se llevan a cabo los progra-
mas académicos en los distintos hospitales.* Se revisaron tanto el PHEEM como
el D–RECT, con el fin de explorar su posible aplicación en los ambientes educati-
vos del sistema de salud mexicano. No obstante, al analizarlos había reactivos

que no se relacionaban con la cultura del país ni con las costumbres y experiencias
de las residencias médicas. De ahí que se tomara la decisión de construir un nuevo
cuestionario, considerando los instrumentos existentes y la literatura nacional e
internacional relativa al tema. El objetivo del trabajo fue construir un instrumento
para medir ambientes clínicos de aprendizaje en especialidades médicas y deter-
minar sus propiedades psicométricas.20
Se diseñó un cuestionario (ACA–UNAM–MEX) de respuestas tipo Likert,
que fue sometido a la validación de contenido y pruebas estadísticas para deter-
minar sus propiedades psicométricas. El instrumento fue depurado y probado en
dos ocasiones (un piloto de 112 casos y el estudio de 4 189 residentes del PUEM).
Está conformado por 28 reactivos, distribuidos en cuatro dimensiones: relaciones
interpersonales (RI), procesos educativos (PE), cultura institucional (CI) y diná-
mica del servicio (DS). El alfa de Cronbach del cuestionario piloto completo,
después de la depuración de reactivos y del estudio de 4 189 casos, fue de 0.94
y 0.96, respectivamente. El análisis de factores se hizo con el método de compo-
nentes principales,21–24 que se caracteriza por determinar los pesos de los facto-
res, de tal forma que las comunalidades totales sean tan grandes como sea posi-
ble.25 El porcentaje de la varianza total explicada por el primer componente fue
de 48 y 46%, respectivamente. La confiabilidad y validez del cuestionario com-
pleto y por dimensión fue adecuada para evaluar ambientes clínicos de aprendi-
zaje en contextos mexicanos, permitiendo ubicar en rangos los servicios médicos
especializados.
ASPECTOS QUE INTERVIENEN EN UN

AMBIENTE CLÍNICO DE APRENDIZAJE
Con el fin de diseñar y validar el ACA–UNAM–MEX se organizaron reuniones

de trabajo entre profesores clínicos expertos en educación médica, se precisaron
los conceptos utilizados para distinguir dimensiones, se definieron las nociones
y se construyeron los indicadores. Los ACA se pueden analizar en distintos nive-
les de las organizaciones médicas, desde instituciones nacionales complejas, pa-
sando por clínicas y hospitales donde se imparten variados cursos de especialida-
des, hasta servicios con pequeños grupos de residentes en los que cada individuo
* El protocolo Ambientes Clínicos de Aprendizaje en las Especialidades Médicas está

aprobado por el Comité de Investigación y Ética de la División de Investigación de la
Facultad de Medicina, y cuenta con el apoyo académico y financiero de la Dirección
General de Asuntos del Personal Académico, con número de registro PAPIIT DGAPA
IN218712.
tiene su propia opinión. A continuación se definen las cuatro dimensiones de aná-

lisis antes mencionadas, las frecuencias en las opciones de respuesta a las pregun-
tas que las conforman y la discusión sobre su relevancia en un ACA.
Relaciones interpersonales
Suceden entre los individuos en un contexto social específico donde existe una
estructura social que ordena la división del trabajo, así como dispositivos para la
comunicación, la colaboración y la mediación de conflictos de acuerdo con una
cultura compartida. En el ámbito pedagógico la relación interpersonal más influ-
yente es la de profesor–alumno; no obstante, en el entorno clínico existen varie-
dades complejas que caracterizan el espacio social e influyen en la experiencia
del ACA, por ejemplo, la relación profesor–paciente y alumno–paciente, o la in-
teracción del residente con el resto del equipo de salud.
El profesor ocupa un lugar destacado en la dinámica del servicio, pues cumple
con diversos roles que expanden o restringen el ACA. El rol del profesor ha cam-
biado con el tiempo y con los modelos pedagógicos utilizados en la educación
médica. En las décadas de 1950 y 1960 el profesor era visto como el transmisor
de conocimientos; detentaba la sabiduría que era unilateralmente transferida a los
estudiantes. En este esquema vertical era poco usual cuestionar la autoridad del
profesor y las fuentes de información eran acotadas y poco accesibles. En la déca-
da de 1980 el modelo cambió hacia el denominado constructivismo, según el cual
el alumno “coconstruye” los significados en su interacción con el profesor y otros
involucrados en el proceso educativo. El maestro busca generar el interés de los
alumnos y les ayuda a relacionar sus experiencias previas con las actuales para
estimular su crecimiento.
En la actualidad autores como Tuberius y col.26 se refieren a los modelos edu-
cativos relacionales, en los que no sólo el aprendizaje es importante, sino la trans-
formación del conocimiento en la aplicación y solución de problemas. La buena
relación entre el profesor y el alumno es el vehículo del conocimiento y la genera-
ción de ideas, y esta interacción a su vez se inscribe en un entorno grupal y contex-
tual específico.
En la encuesta del ACA–UNAM–MEX se incluyeron preguntas relativas a la
relación profesor–alumno. Cuando no existe una buena comunicación entre ellos
la dinámica del servicio y los procesos educativos se ven afectados, lo que puede
causar desmotivación o participación parcial de los residentes en las actividades
académico–asistenciales (cuadro 1–1).
Un aspecto que influye mucho en el médico en formación es el ejemplo del
profesor o role model. La manera en que el profesor trata a los pacientes y sus
familiares, y la forma en que se relaciona con sus colegas y con el personal de sa-
Cuadro 1–1. Relaciones interpersonales

Casi Regular- En algunas Casi
siempre mente ocasiones nunca
(100 a 76%) (75 a 51%) (50 a 26%) (25 a 0%)
¿Considera que la comunicación en- 54.5 28.2 10.4 6.9
tre usted y su profesor titular es
efectiva en términos educativos?
¿Su profesor es para usted un ejem- 53.8 24.9 13.8 7.5
plo a seguir en su desempeño
profesional?
¿Hay congruencia entre lo que pro- 53.6 28 11.4 6.9
pone el profesor y lo que hace en
la práctica?
¿En el servicio al que pertenece 40 33.2 17.1 9.7
siente que reconocen su trabajo?
Nota: las cifras equivalen a porcentajes.
lud, transmiten una gran cantidad de información al estudiante. A través de la ob-

servación se modela la conducta y se incorporan los comportamientos profesio-
nales. Según Bandura,27 los cuatro pasos para aprender por modelaje consideran:
1. Que los alumnos pongan atención a ciertos comportamientos antes de imi-
tarlos.
2. Que tengan la capacidad de retener lo que han visto.
3. Que cuenten con la habilidad para reproducir el comportamiento obser-
vado.
4. Que se sientan motivados para desempeñar ese rol.
Los profesores deben estar conscientes de su posición todo el tiempo y del impac-
to que tienen su actitud y comportamiento, por lo que la congruencia entre lo que
dicen y hacen es fundamental. Un ingrediente principal para que el residente des-
empeñe su labor y estudio tiene que ver con el reconocimiento que recibe por sus
logros, pues afecta su motivación y bienestar subjetivo.
De los 4 189 residentes del PUEM que respondieron la encuesta poco más de
la mitad expresaron tener buena relación con el profesor; no obstante, los residen-
tes de la otra mitad perciben que la comunicación con el profesor no es lo sufi-
cientemente fluida. Las RI vistas en bloque merecen mayor atención por parte de
los profesores, pues influyen en que el ACA sea un espacio propicio o no para
el desarrollo académico y profesional.
Procesos educativos
Son los orientados a la enseñanza y el aprendizaje; se estructuran curricularmente
en programas, métodos didácticos, uso de tecnología educativa y evaluación. Su
objetivo es la adquisición de conocimientos, habilidades y actitudes para su apli-

cación a problemas de la práctica profesional. El aprendizaje en la clínica es for-
mal (sesiones, clases), pero la parte central se da de manera informal en las activi-
dades asistenciales cotidianas. Los residentes aprenden haciendo, de ahí la
importancia de asegurar su participación en los complejos procesos de atención
médica, pues constituyen oportunidades de aprendizaje para que desarrollen y
adquieran las competencias profesionales que requieren para ejercer.
Cuando en el servicio y la institución se le da prioridad a los procesos educati-
vos, el ACA tiende a ser más expansivo. Cuando los estudiantes perciben que sus
profesores llevan a cabo actividades académicas y de investigación, participan
en congresos científicos y en asociaciones médicas; ellos mismos se involucran
más en su propia superación académica y la de sus pares y estudiantes de menor
jerarquía. En cambio, cuando la enseñanza es de mala calidad y los profesores
muestran conductas poco académicas y no profesionales, el ACA se afecta nega-
tivamente.
En la encuesta ACA–UNAM–MEX se indagaron aspectos pedagógicos, como
el cumplimiento del programa curricular, los métodos de aprendizaje, el desarro-
llo gradual de competencias de acuerdo al año de la residencia, los criterios de
evaluación y la retroalimentación después de la evaluación. Los porcentajes de
respuesta se muestran en el cuadro 1–2.
De acuerdo con los datos anteriores, existen grandes áreas de oportunidad para
mejorar los procesos educativos en la clínica. La falta de atención a las activida-
des ligadas a la enseñanza puede ser debida al énfasis puesto en la labor asisten-
cial, que se vuelve prioritaria en detrimento de la instrucción. El gran reto está
en incorporar la enseñanza a la atención médica, con el fin de desarrollar las com-
petencias de los estudiantes, lo que implica un estrecho acompañamiento por par-
te del profesor. En esta dinámica, el profesor en la práctica cumple con al menos
tres roles: el de médico, el de maestro y el de supervisor; cuando los desempeña
adecuadamente los alumnos valoran la interrelación directa y personal con sus
mentores.
Cultura institucional
Se refiere al conjunto de disposiciones ideológicas (normas, reglas, esquemas)

y prácticas basadas en creencias, costumbres y formas de ser y hacer compartidas.
En las instituciones existen rasgos que propician u obstaculizan el cambio, la
innovación y el desarrollo de los recursos humanos bajo preceptos éticos y prácti-
cas concretas. En la institución las posiciones de los agentes son diferentes y par-
ticipan en relaciones de poder específicas, basadas en metas y visiones comparti-
das que justifican su existencia, su identidad y el sentido de pertenencia.
Cuadro 1–2. Aspectos curriculares del ambiente clínico de aprendizaje

(100 a 76%) (75 a 51%) (50 a 26%) (25 a 0%)
¿Hay congruencia entre el programa 45.1 33.2 14.4 7.3
(PUEM) y las actividades académicas
que se desarrollan durante el curso
de la residencia?
¿Considera usted que el método de 6.2 9.3 20.3 64.3
aprendizaje en su servicio le permite
obtener capacidad cognoscitiva y téc-
nica para resolver problemas?
¿El profesor supervisa las competencias 49.7 31.6 12.2 6.5
alcanzadas en su práctica clínico–qui-
rúrgica?
¿Considera que su profesor lo evalúa con 34.4 29.4 19.5 16.8
base en su desempeño académico?
Después de la evaluación, ¿se realiza la 41.1 25.2 16.9 16.8
retroalimentación sobre los aciertos y
errores?
El programa de su especialidad, ¿propi- 62.2 27.3 7.7 2.9
cia la participación gradual en la prác-
tica clínica?
Los residentes están sujetos a distintas presiones e influencias y norman su

acción de acuerdo con reglas y usos de la organización. La cultura institucional
afecta la dinámica del servicio, lo que puede generar tensiones que se expresan
en el ACA.
La influencia de las personas en el ACA depende también de su posición jerár-
quica; por ejemplo, los residentes influyen en sus pares y hacia abajo, pero no
cambian las disposiciones institucionales. Los jefes de enseñanza influyen el
aprendizaje en el hospital, pero no cambian el sistema de residencias médicas a
nivel nacional.
En la encuesta ACA–UNAM–MEX los residentes evalúan el microambiente
de su servicio, con lo cual se vuelven conscientes de los elementos negativos y
positivos de la cultura institucional en la que estudian y trabajan. En el cuadro 1–3
se muestran las respuestas de los alumnos adscritos al PUEM.
En general se sienten orgullosos de pertenecer a su institución de salud; sin em-
bargo, no aprecian que en la organización haya una tendencia marcada al cambio
en el ámbito educativo. También es claro que en la mayoría de los hospitales las
jerarquías y las normas se acatan, lo que influye en el currículum formal y oculto
de la institución, afectando el ACA.
Cuadro 1–3. Cultura institucional

(100 a 76%) (75 a 51%) (50 a 26%) (25 a 0%)
¿Considera que la organización ins- 48.8 34.4 12.8 4.1
titucional permite y propicia su
desarrollo académico?
¿Las jerarquías institucionales son 64.0 25.1 7.4 3.6
respetadas en el actuar cotidiano
de la unidad médica?
¿En el hospital se siguen las nor- 61.7 28.2 8.1 2.0
mas y guías clínicas oficiales?
¿Existe disposición institucional pa- 39.9 32.9 17.0 10.1
ra implementar cambios que pro-
picien el desarrollo educativo de
los residentes?
¿Se siente orgulloso de pertenecer 73.1 17.7 6.5 2.7
al servicio donde realiza su curso
de especialización?
Dinámica del servicio
El servicio en cada especialidad es el marco donde se organizan las actividades

académicas y asistenciales de los estudiantes. Es el espacio social en el que tiene
lugar el contacto con los pacientes y con el personal de salud, donde se lleva a
cabo el paso de visita y la entrega de guardia y donde tiene lugar el aprendizaje
supervisado basado en la práctica; es también el sitio donde surgen las preguntas
clínicas de investigación que permiten el avance del conocimiento científico. Por
estas razones esta dimensión constituye el núcleo del ambiente clínico de apren-
dizaje y la unidad de análisis básica de la investigación. Es aquí donde confluyen
las tres dimensiones anteriores y el contexto en que se forman los médicos que
realizan una especialidad.
El servicio es el contexto en que se sustenta el bienestar subjetivo del residente,
en el que se siente feliz, satisfecho, motivado y reconocido, y adquiere responsa-
bilidad frente a otros. En la medida en que las necesidades fisiológicas y psicoló-
gicas de los residentes estén resueltas (hambre, frío, sueño, etc.) estarán más dis-
puestos a aprender y el ACA será más expansivo. Según la teoría de Heshberg
y col.,28 la satisfacción en el trabajo depende de factores “higiénicos”, como el
salario, las condiciones laborales y el entorno físico. Estos elementos evitan la
insatisfacción; si mejoran, no influyen en un incremento de la valoración de la
satisfacción. Las instalaciones buenas son deseables pero no son un elemento ab-
solutamente necesario en el ACA y son lo más fácil de transformar; no así los
cambios en el contexto social y organizacional, que son más difíciles de imple-

mentar, pues involucran la motivación, la participación y la interacción. Lo que
incrementa la satisfacción se relaciona con la motivación, que se vincula con el
desempeño del trabajo, los logros, el reconocimiento y la responsabilidad; estos
aspectos marcan la diferencia en la percepción del ejercicio académico y laboral,
y la persona que los valora siente que su trabajo lo enriquece y vale la pena ha-
cerlo.
Los residentes en el servicio negocian las relaciones sociales en el trabajo para
participar en la “comunidad de práctica”,29 que constituye el escenario clínico.
La confianza, la legitimidad, el involucramiento y la participación son factores
que favorecen la experiencia educativa. En el ACA los estudiantes y los profeso-
res están constantemente a prueba y se evalúan unos a otros. Los estudiantes apre-
cian la actitud amistosa del profesor, así como la oportunidad de participar, pues
sienten que su proceso de aprendizaje merece atención. Por su parte, los médicos
observan a los estudiantes y deciden cómo distribuir el tiempo de la enseñanza
y las oportunidades de aprendizaje según su interés, motivación y conducta pro-
fesional. De esta manera, no sólo el ACA influye en el estudiante, sino que tam-
bién las interacciones entre los participantes y la organización generan los am-
bientes, de ahí que se pueda afirmar que un ACA cambia de acuerdo con los
sujetos que participan en él.
La práctica, el aprendizaje colaborativo, la instrucción durante el entrena-
miento, la articulación del conocimiento, el razonamiento, las habilidades y la
práctica diagnóstica y terapéutica suceden en el ACA y se relacionan con la expe-
riencia del residente, con su entorno social y físico. En el cuadro 1–4 se muestran
Cuadro 1–4. Dinámica educativa del servicio


(100 a 76%) (75 a 51%) (50 a 26%) (25 a 0%)
¿El trabajo que realiza cotidiana- 68.3 25.1 5.4 1.1
mente le permite desarrollarse
académica y profesionalmente?
¿El pase de visita y atención en la 58.9 24.5 10.6 6
consulta externa constituye una
oportunidad para el aprendizaje?
¿En el servicio se motiva la aplica- 51.1 30.1 13.5 5.4
ción del conocimiento científico a
la solución de problemas locales?
¿En su servicio se promueve el tra- 31.6 24.3 20.6 23.5
bajo con profesionistas fuera del
área de la salud?
las respuestas de los residentes del PUEM a algunas de las preguntas sobre la di-
námica educativa del servicio en el que participaban en 2012.
Las competencias clínicas y las cualidades personales están presentes en las
interacciones educativas que a su vez tienen lugar en el contexto hospitalario e
institucional. Al preguntarles a los residentes del PUEM si el ambiente clínico
en el servicio médico donde desempeñan sus actividades es propicio para la edu-
cación como especialista, 62.2% respondieron que casi siempre, 27.3% dijeron
que regularmente, 7.7% respondieron que en algunas ocasiones y 2.9% indicaron
que casi nunca. Estas cifras sugieren que es necesario profundizar en lo que suce-
de con los procesos de instrucción en los entornos hospitalarios. Con otro tipo de
metodologías de investigación, como la cualitativa, se podrían identificar las for-
talezas y debilidades para implementar cambios tendientes a mejorar el aprendi-
zaje y las competencias profesionales de los estudiantes.
CONCLUSIONES
Al interpretar la dinámica de un ACA se considera la interrelación de las cuatro

dimensiones antes expuestas. Algunas hipótesis a probar suponen que cuando las
RI son más restrictivas la DS tiende a ubicarse por debajo de la CI. No obstante,
cuando la DS y la CI son expansivas no necesariamente se propician los aspectos
programáticos de los PE. En cambio, cuando los PE rebasan la DS se infiere que
los residentes aprenden más de la teoría que de la práctica asistencial y viceversa.
Las RI no siempre coinciden con la DS, lo que denota que el desempeño del resi-
dente no tiene que ver necesariamente con el profesor titular, sino con otros parti-
cipantes del contexto clínico. En suma, en la DS se condensan las otras tres di-
mensiones.
Los ACA han despertado el interés de quienes tienen la responsabilidad de
otorgar educación médica en la clínica y formar profesionistas socialmente com-
petentes y comprometidos. El estudio de los ACA involucra la planeación curri-
cular, las actividades académicas y didácticas, así como los resultados de las eva-
luaciones formativas y sumativas, teóricas y prácticas hasta el egreso de los
estudiantes. Sin embargo, lo más interesante de los ACA sigue siendo el énfasis
en las interacciones entre los sujetos andragógicos (profesores, alumnos, pacien-
tes), el uso de los recursos, las oportunidades de aprendizaje, las experiencias en
el proceso educativo y el espacio físico.
Aún hay mucho por hacer en esta área compleja de la investigación educativa,
como mejorar las herramientas diagnósticas, establecer relaciones entre los fac-
tores que conforman el ACA y observar el vínculo entre los resultados de la for-
mación profesional del alumno y el ambiente educativo donde realizó su especia-
lidad. Cambiar los aspectos materiales de un ACA es relativamente fácil y

depende de factores presupuestales, pero transformar la dinámica del servicio y
la organización con el fin de que los alumnos sientan que pertenecen, perciban
que su aprendizaje es importante para ellos, para la institución y para la sociedad
—por lo que deben ser competentes y mostrar profesionalismo ante sus pacien-
tes— son retos relevantes que se transmiten de una generación a otra, de profesor
a alumno, de ahí que el modelo de comportamiento del primero marque el ejerci-
cio de la práctica médica del segundo. En un buen ACA la tutoría, la empatía, la
afinidad, la supervisión y la retroalimentación son ingredientes básicos para que
las interacciones propicien la calidad educativa. Cuantificar esto es un desafío al
que habrá que darle seguimiento.
En el compromiso implícito y explícito del médico de transmitir sus conoci-
mientos, destrezas, habilidades y valores está inserto el proceso educativo. La
evaluación permanente del ACA tiene las siguientes ventajas: mejora el desempe-
ño del residente, mantiene en alto el espíritu del cuerpo de profesores, aumenta la
motivación entre los estudiantes, promueve el progreso institucional, aumenta la
calidad de la enseñanza y proporciona evidencia de los cambios positivos.1 En
la División de Estudios de Posgrado de la Facultad de Medicina de la UNAM es-
tamos conscientes de la importancia de los ACA y de la oportunidad de que las
instituciones de salud, los hospitales y los servicios donde se desarrolla la educa-
ción médica conozcan sus fortalezas y debilidades en las dimensiones identifica-
das (RI, PE, CI, DS), con el fin de mejorar estas áreas. Los datos están disponibles
y pueden ser solicitados por institución, sede o especialidad. La investigación
educativa es una buena herramienta para detectar ámbitos susceptibles al cambio;
las decisiones están en quienes los implementan.
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2
Food and Drug Administration,
European Medicines Agency y
Comisión Federal para la Protección
contra Riesgos Sanitarios
Fernando Iñarra Talboy, Laura Jáuregui Camargo
INTRODUCCIÓN
Uno de los rubros de mayor importancia en el Sector Salud es el de los productos

farmacéuticos. La gran variedad de productos diagnósticos y terapéuticos dispo-
nibles actualmente, y el constante cambio y desarrollo del ramo, obligan a la exis-
tencia de organismos reguladores que supervisen, verifiquen y avalen la seguri-
dad y eficacia de los mismos, de manera que se promuevan y aseguren el
fomento, la promoción y la protección de la salud de la población.
En este capítulo se abordan de manera general la estructura y la función de tres
organismos importantes en esta materia, tanto a nivel internacional como nacio-
nal: la Food and Drug Administration, la European Medicines Agency y la Comi-
sión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios.
FOOD AND DRUG ADMINISTRATION
La Food and Drug Administration (FDA) es una agencia del Departamento de

Salud y Servicios Humanos de EUA, organismo responsable de la regulación de
los medicamentos de uso humano y veterinario, vacunas y productos biológicos,
dispositivos médicos, cosméticos, productos radiactivos, abastecimiento de ali-
mentos, suplementos dietéticos y productos derivados del tabaco, en EUA, Puer-
to Rico, Guam, Islas Vírgenes, Samoa Americana y las posesiones de EUA.
19
Las funciones de la FDA se extienden a fomentar la innovación de productos

—mas no su desarrollo— y a proveer al público la información necesaria para
poder utilizar alimentos y medicamentos para mejorar su salud.
Entre los productos que regula se incluyen:
S Alimentos: aditivos alimenticios, fórmulas infantiles, suplementos dietéti-

cos y alimentos para animales domésticos y de granja. Quedan excluidos
los productos de carne y aves de corral.
S Medicamentos y productos biológicos: medicamentos de uso humano,
vacunas, anticuerpos y hemoderivados; incluye la publicidad de los mismos.
S Dispositivos y equipos médicos: cualquier dispositivo utilizado en la aten-
ción médica, desde materiales de curación hasta marcapasos, prótesis, equi-
pos de rayos X, tomógrafos y resonadores. Quedan incluidos aquí los elec-
trodomésticos que emiten radiación, como los hornos de microondas. Igual
que en el caso de los medicamentos, se incluye la publicidad para estos pro-
ductos.
Fuera del alcance de las regulaciones de la FDA quedan las bebidas alcohólicas,
los electrodomésticos que no emiten radiación, los productos de consumo —como
pinturas, barnices y envolturas—, las drogas ilegales, los seguros de salud, la car-
ne de ganado vacuno y de aves de corral, los restaurantes y las tiendas de comida.
La estructura de la FDA comprende seis centros de productos, un centro de in-
vestigación y dos oficinas:
1. Centro para la Evaluación e Investigación de Productos Biológicos: re-

gula productos biológicos, tales como vacunas, hemoderivados y terapia
génica.
2. Centro de Dispositivos y Salud Radiológica: regula los dispositivos de
atención médica, incluyendo equipo de curación, equipo quirúrgico, má-
quinas de hemodiálisis, equipos de imagenología y productos que emiten
radiaciones.
3. Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos: regula los me-
dicamentos de venta libre y de prescripción.
4. Centro para la Seguridad de Alimentos y Nutrición Aplicada: regula la
comida (excepto carnes), los aditivos alimenticios, los suplementos dietéti-
cos, las fórmulas pediátricas y los productos cosméticos.
5. Centro de Productos del Tabaco: regula cigarrillos, puros, tabaco y taba-
co masticable. Esta regulación se hace en conjunto con la Agencia de Con-
trol de Alcohol, Tabaco y Armas de Fuego (ATF).
6. Centro de Medicina Veterinaria: reglamenta los alimentos y medicamen-
tos administrados a animales domésticos, de granja y otros, así como los
dispositivos utilizados para ellos.
Food and Drug Administration, European Medicines Agency... 21
7. Centro Nacional de Investigación Toxicológica: apoya a los centros de

productos de la FDA con personal, adiestramiento y tecnología innovadora
para las funciones de los demás centros.
8. Oficina de Asuntos Reglamentarios: es la oficina encargada de la vigilan-
cia y el impulso del cumplimiento de los reglamentos de la FDA.
9. Oficina del Comisionado: es la oficina que dirige a los demás órganos de
la FDA.
European Medicines Agency
La European Medicines Agency (EMEA) es una agencia descentralizada de la

Unión Europea, con sede en Londres, responsable de la evaluación científica de
los medicamentos desarrollados por las compañías farmacéuticas para uso en la
Unión Europea. Su principal responsabilidad es la protección y promoción de la
salud pública y animal, mediante la evaluación y supervisión de medicamentos
para uso humano y veterinario.
La agencia es responsable de la evaluación científica de las solicitudes de auto-
rización para comercialización europea mediante un procedimiento centralizado.
Mediante este proceso las compañías someten una sola aplicación para un pro-
ducto; en caso de ser aprobada su comercialización, dicha autorización es válida
para todos los países de la Unión Europea.
Los productos regulados por la EMEA incluyen:
S Todos los medicamentos de uso humano y veterinario, incluyendo aquellos

desarrollados mediante procesos de biotecnología.
S Todos los medicamentos y terapéuticas avanzadas para el tratamiento del
VIH/SIDA, el cáncer, la diabetes, las enfermedades neurodegenerativas,
las enfermedades autoinmunitarias y de inmunodeficiencia, las enfermeda-

des virales y los medicamentos huérfanos destinados al tratamiento de en-
fermedades raras.
S Todos los medicamentos de uso veterinario y los productos para promover
el crecimiento de animales o incrementar la productividad ganadera.
S Los productos o medicamentos que no encajan en alguna de las categorías
mencionadas previamente, pero que pueden implicar una innovación tera-
péutica, técnica o científica, con respecto a la salud humana o animal, pue-
den ser sometidos a evaluación por parte de la EMEA.
La EMEA mantiene una red de farmacovigilancia para la evaluación constante

de la seguridad y la eficacia de los medicamentos, tomando acciones en cuanto
los reportes de efectos adversos sugieren que el riesgo–beneficio no es el mismo
que cuando el medicamento fue aprobado. Asimismo, la EMEA establece los lí-
mites de seguridad para los niveles residuales de medicamentos presentes en la
comida de origen animal.
La EMEA también desempeña un papel importante en el estímulo para la inno-
vación e investigación en el sector farmacéutico, ofreciendo consejo científico
y apoyo a las compañías para el desarrollo de nuevos medicamentos. La EMEA
publica guías para las pruebas de calidad, seguridad y eficacia de los medicamen-
tos.
El trabajo de la EMEA se conduce mediante seis comités científicos, com-
puestos por miembros de la Unión Europea, incluyendo representantes de pa-
cientes y médicos. Comprende más de 4 500 expertos que forman parte de los
equipos de los comités científicos, los cuales son:
S Comité de productos medicinales para uso humano.

S Comité de productos medicinales para uso veterinario.
S Comité de productos medicinales huérfanos.
S Comité de productos herbarios medicinales.
S Comité pediátrico.
S Comité de terapias avanzadas.
La EMEA no evalúa todos los medicamentos en uso en la Unión Europea, sino

únicamente aquellos que son aprobados mediante el procedimiento centralizado;
sin embargo, existen muchos medicamentos que son comercializados bajo los li-
neamientos y reglamentos de cada país, de forma individual o en diferentes países
mediante procedimientos de reconocimiento mutuo. La investigación o el desa-
rrollo de nuevos medicamentos tampoco recaen en la EMEA; esta actividad es
desarrollada únicamente por la industria farmacéutica. La EMEA tampoco tiene
injerencia en el precio o la disponibilidad de los medicamentos en los diferentes
países de la Unión Europea.
Comisión Federal para la Protección

contra Riesgos Sanitarios
La Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS)

es un órgano desconcentrado con autonomía administrativa, técnica y operativa,
bajo el mando de un comisionado federal designado por el presidente de la Repú-
blica, a propuesta del secretario de salud, mediante el cual la Secretaría de Salud
ejerce las atribuciones de regulación, control y fomento sanitario en lo relativo a:
S El control y la vigilancia de los establecimientos de salud.

Food and Drug Administration, European Medicines Agency... 23
S La prevención y el control de los efectos nocivos de los factores ambienta-

les en la salud del hombre.
S La salud ocupacional y el saneamiento básico.
S El control sanitario de productos, servicios y de su importación y exporta-
ción, y de los establecimientos dedicados al proceso de los productos.
S El control sanitario del proceso, uso, mantenimiento, importación, exporta-
ción y disposición final de equipos médicos, prótesis, ortesis, ayudas fun-
cionales, agentes de diagnóstico, insumos de uso odontológico, materiales
quirúrgicos y de curación y productos higiénicos, y de los establecimientos
dedicados al proceso de los productos.
S El control sanitario de la publicidad de las actividades, los productos y los
servicios.
S El control sanitario de la disposición de órganos, tejidos y sus componentes,
y células de seres humanos.
S La sanidad internacional.
S El control sanitario de las donaciones y trasplantes de órganos, tejidos y cé-
lulas de seres humanos.
La COFEPRIS, para su organización y funcionamiento, cuenta con cuatro órga-
nos y ocho unidades administrativas.
S Órganos:
S Consejo Interno: funge como un órgano auxiliar de consulta y opinión
de la COFEPRIS, que tiene por objeto establecer las políticas tendientes
a mejorar y evaluar el fomento, la regulación y el control de los riesgos
sanitarios.
S Consejo Científico: tiene el objeto de conocer y opinar sobre temas
científicos y académicos relacionados con el ámbito de competencia de
la COFEPRIS, a efecto de brindar sustento conforme a la mejor eviden-
cia científica disponible para la formulación de las políticas que adopta

la Comisión Federal.
S Consejo Consultivo Mixto: tiene el objetivo de proponer las medidas
regulatorias o no regulatorias en las materias de competencia de la Comi-
sión Federal.
S Consejo Consultivo de la Publicidad: funge como órgano de consulta
y opinión en materia de publicidad dentro de las materias de competencia
de la Comisión Federal.
S Unidades administrativas:
S Comisión de Evidencia y Manejo de Riesgos: le corresponde la fun-
ción de identificar y evaluar los riesgos a la salud, definir o modificar los
criterios y lineamientos para la clasificación de los productos y servicios
con base en su composición, características y riesgo sanitario.
S Comisión de Fomento Sanitario: su objetivo es formular, promover y

aplicar las medidas no regulatorias que permitan proteger la salud de la
población. Asimismo, elaborar, promover y coordinar programas, accio-
nes de capacitación y campañas de difusión y comunicación de riesgos
sanitarios, así como de fomento de la cultura sanitaria, dirigidos a la in-
dustria, las organizaciones sociales, los organismos públicos y privados,
y la población en general.
S Comisión de Autorización Sanitaria: le corresponde expedir, prorro-
gar o revocar las autorizaciones sanitarias en las materias correspondien-
tes a la COFEPRIS.
S Comisión de Operación Sanitaria: su objetivo es definir las políticas
y procedimientos a los que se sujetarán las autoridades sanitarias del país
para el control sanitario.
S Comisión de Control Analítico y Ampliación de Cobertura: le co-
rresponde proponer políticas, criterios, procedimientos y requisitos de
operación para los laboratorios de control fisicoquímico, microbiológi-
co, biológico, farmacéutico o toxicológico integrantes de la red nacional
de laboratorios, del sistema federal sanitario y de terceros autorizados.
S Coordinación General del Sistema Federal Sanitario: su objetivo es
coordinar las acciones para evaluar y dar seguimiento a los resultados de
los indicadores de gestión, de los métodos, procesos y procedimientos,
así como proponer acciones preventivas, correctivas o de mejora del sis-
tema federal sanitario.
S Coordinación General Jurídica y Consultiva: su objetivo es atender,
dirigir, coordinar, supervisar y, en su caso, representar a la COFEPRIS
o al comisionado federal en los asuntos jurídicos de ésta.
S Secretaría General: le corresponde establecer, con la aprobación del
Comisionado Federal, las políticas, normas, sistemas y procedimientos
para la programación, presupuestación y administración integral de los
recursos humanos, materiales y financieros de que disponga la Comisión
Federal.
REFERENCIAS
1. http://www.fda.gov/AboutFDA/Transparency/Basics/ucm192695.htm.
2. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_
00023.jsp&mid=WC0b01ac058001ce7d.
3. Ley General de Salud de los Estados Unidos Mexicanos. Diario Oficial de la Federación,
9 de abril de 2012.
4. Reglamento de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios. Diario
Oficial de la Federación, 13 de abril de 2004.
3
Fármacos broncodilatadores
Sergio Ignacio Inclán Alarcón, Laura Jáuregui Camargo
INTRODUCCIÓN
Los fármacos broncodilatadores disponibles para el tratamiento del asma y la en-

fermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) más potentes son los betaadre-
nérgicos.
Existen varios tipos de broncodilatadores, entre los cuales destacan los b2 ago-
nistas, los anticolinérgicos y los glucocorticoides inhalados por la frecuencia con
la que se emplean, sin ser los únicos de utilidad clínica en el mercado. La mayoría
de los broncodilatadores están disponibles de forma inhalada, oral, subcutánea
o intravenosa; sin embargo, para la mayoría de los pacientes se prefieren en su
forma inhalada (sea en polvo seco y con cámaras medidoras o en la forma nebuli-
zada) por su máximo efecto broncodilatador y la menor prevalencia de efectos
adversos.
Es de gran importancia mencionar que estos fármacos se pueden dividir por
su mecanismo de acción (b2 agonistas, anticolinérgicos, glucocorticoides) o por
su tiempo de inicio de acción (de rápida acción y de larga acción).
Los broncodilatadores de rápida acción se emplean en casos de agudización
de la patología de base (asma, EPOC), los cuales mejoran de manera rápida la
sintomatología, aunque con un efecto de corta duración. Un ejemplo de estos me-
dicamentos son los b2 agonistas de rápida acción, algunos anticolinérgicos y los
glucocorticoides sistémicos, así como otros de segunda elección, como la teofilina.
Por otra parte, los broncodilatadores de larga acción, también llamados “con-
troladores de la enfermedad”, previenen exacerbaciones o agudizaciones de la
25
26 Temas selectos de medicina interna 2014 (Capítulo 3)
patología pulmonar de base, tales como los b2 agonistas de larga acción, los anti-
colinérgicos de corta acción, los glucocorticoides inhalados, el cromoglicato de
sodio, la teofilina de acción prolongada y los antagonistas de leucotrienos.
BETAADRENÉRGICOS
Son los fármacos con mayor poder broncodilatador disponibles en la actualidad;

han demostrado mejorar los síntomas y los resultados de las pruebas de capacidad
pulmonar en múltiples ensayos clínicos aleatorizados y controlados, así como en
diversos metaanálisis. El tiempo de inicio y la duración de acción varían entre los
diferentes betaagonistas. Así, los b2 agonistas (selectivos) inhalados de corta ac-
ción son el pilar del tratamiento agudo del asma, mientras que los b2 agonistas
selectivos de larga acción son empleados en el tratamiento de mantenimiento del
asma.
Surgieron a partir de la modificación de la molécula de adrenalina (epinefrina)
para favorecer la interacción con los receptores b1 y b2, como es el caso del iso-
proterenol, prescindiendo de los efectos alfaagonistas. Posteriormente se diseña-
ron los agonistas b2 selectivos, con el fin de evitar los efectos cardiovasculares
betaadrenérgicos relacionados con la estimulación b1, como el albuterol o salbu-
tamol, el salmeterol y el formoterol.
Mecanismo de acción
La forma de actuar de estos fármacos es mediante la unión del fármaco al receptor

b2 del músculo liso de la vía aérea de conducción, los cuales son proteínas G
transmembrana cuya estimulación activa la enzima adenilato ciclasa, aumentan-
do la concentración de adenosín monofosfato cíclico (AMPc), y mediante una su-
cesión de segundos mensajeros, hasta conseguir aumento en la concentración de
calcio intracelular y producir relajación de las fibras de músculo liso de la vía aé-
rea (broncodilatación).
Otros mecanismos terapéuticos alternativos de esta clase de fármacos son se-
cundarios a la disminución de la liberación de histamina por las células cebadas,
la inhibición de la migración de neutrófilos, eosinófilos y linfocitos (componen-
tes indispensables en las diferentes etapas de la fisiopatología del asma), el au-
mento del transporte mucociliar y la disminución de la formación del edema al
modificar el tono de la microvasculatura.
La variabilidad en la farmacodinamia de estos fármacos depende de la estruc-
tura molecular particular de cada fármaco, reduciendo la susceptibilidad a la de-
Fármacos broncodilatadores 27
gradación por parte de enzimas, como la catecol–O–metil transferasa (COMT)

o la monoaminooxidasa (MAO), o aumentando la liposolubilidad de las molécu-
las favoreciendo la penetración del fármaco a receptores alternativos intracelula-
res, los cuales se cree que prologan el efecto broncodilatador (como es el caso del
formoterol o el salmeterol).
Este último aspecto tiene tal implicación clínica que divide a los b2 agonistas
en dos grandes grupos con diferentes indicaciones terapéuticas: b2 agonistas de
corta acción y b2 agonistas de larga acción.
Se ha observado que el uso crónico de betaagonistas para reducir los síntomas
del asma puede favorecer un mecanismo de tolerancia, probablemente asociado
a una regulación a la baja (Internalización) de los receptores b2 agonistas. Esto
tiene importancia, ya que implica una mayor cantidad de fármaco requerido, con
mayor riesgo de toxicidad y mayor incidencia de efectos adversos.
b2 agonistas de corta acción

Indicaciones terapéuticas
Uso en exacerbaciones de asma, tratamiento sintomático en el asma leve intermi-
tente. Deben ser empleados únicamente como medida de rescate y no como tera-
pia continua.
Estos fármacos son de elección en el tratamiento agudo de los síntomas por
broncoespasmo, con una duración promedio de 4 a 5 h. Es importante denotar que
existen diferencias en la respuesta broncodilatadora que presentan los individuos
(heterogeneidad) a estos fármacos, los cuales dependen de factores de gran im-
portancia, como es el hecho de que disminuyen efectivamente la broncoconstric-
ción; sin embargo, su efecto sobre la inflamación y el edema de la vía aérea (ele-
mentos importantes en la fisiopatología del asma y de la EPOC) no parece ser tan
eficaz.
Otros factores que afectan la variabilidad de su efecto terapéutico son:

S La vía de administración.
S El mecanismo desencadenante del broncoespasmo (ejercicio, exposición a
alérgenos, infección, consumo de alimentos).
S El uso de otros fármacos de manera concomitante.
S Los factores anatómicos (variantes) y la edad del paciente.
S La duración de los síntomas (cuanto mayor es el tiempo de la sintomatolo-
gía, mayor es el edema de la vía aérea).
Importancia de la vía de administración
Es un importante factor determinante de la eficacia de los betaagonistas. Se po-
dría esperar que, debido a la formación de tapones mucosos en el proceso del
broncoespasmo, la vía de administración más eficiente fuera parenteral u oral; sin

embargo, existen múltiples estudios que han demostrado que las vías inhaladas
y subcutáneas son superiores a la oral y parenteral. No se ha demostrado diferen-
cia significativa en la eficacia de las dos primeras.
En cuanto a la administración inhalada de los fármacos, existe un beneficio
clínico subjetivo tras la forma nebulizada de los fármacos; no obstante, los estu-
dios clínicos que han empleado la dosis adecuada de la forma nebulizada y las
formas aerosolizadas/preparaciones secas han sido deficientes en demostrar esta
diferencia. La forma nebulizada se prefiere, sin embargo, cuando la administra-
ción del fármaco conlleva dificultades técnicas. Tales casos son asociados con la
edad, el estado neurológico y la agitación, entre otros.
Por otra parte, la administración oral requiere la administración de mayores
dosis para obtener la respuesta broncodilatadora deseada, en comparación con las
dosis inhaladas; esto se debe a pobres absorción y metabolismo gastrointestinal.
Por este motivo, las preparaciones orales se restringen en el tratamiento del asma
de leve a moderada; cabe mencionar que conllevan un mayor riesgo de efectos
adversos, tanto por la mayor dosis requerida como por los niveles sistémicos del
fármaco.
Para comparar las formas de b2 agonistas inhaladas con las formas parentera-
les se han realizado varios estudios. Uno de ellos demostró que las dosis inhaladas
repetidas de isoproterenol producían mayor broncodilatación que la administra-
ción subcutánea de epinefrina en exacerbaciones asmáticas, cada uno adminis-
trado tres veces en intervalos de 20 min. Por otra parte, cuando se compararon
las formas nebulizadas contra las intravenosas se observó que fármacos como el
salbutamol o la terbutalina tuvieron efectos superiores tras la administración in-
halada de éstos. Las formas intravenosas se asociaron al desarrollo de mayores
efectos adversos y casos de toxicidad.
Uno de los b2 agonistas de rápida acción más empleados es el salbutamol (co-
nocido también como albuterol), el cual es una mezcla simétrica de R–albuterol
(levalbuterol) y S–albuterol (el isómero dextrógiro) El responsable de la acción
broncodilatadora es la forma levógira, por lo cual se ha propuesto el desarrollo
de preparaciones con levalbuterol puro, con el beneficio aún no bien demostrado
de disminuir los efectos adversos y el mismo efecto terapéutico deseado.
Por su farmacocinética los b2 agonistas de rápida acción son los fármacos de
elección como medicación de rescate; su beneficio puede ser logrado tras varias
administraciones consecutivas en casos de exacerbaciones severas. Cabe men-
cionar que, a pesar de formar parte de los betaagonistas de larga acción, el formo-
terol ha demostrado un inicio de su efecto de manera muy similar al del salbuta-
mol, por lo que en ocasiones es empleado también como terapia de rescate.
Los b2 agonistas pueden estar combinados con anticolinérgicos para el mane-
jo inicial de una crisis asmática. En muy escasas ocasiones está indicado el uso
de epinefrina (0.01 mg/kg hasta un máximo de 0.5 mg/kg) de forma subcutánea

o intramuscular, como en los casos en los que la terapia nebulizada es ineficaz o
no se encuentra disponible.
Otras indicaciones de los b2 agonistas
Las indicaciones de los b2 agonistas de corta acción no se limitan únicamente a

las exacerbaciones de asma o como terapia de rescate.
Se han empleado también en el asma inducida por alérgenos. En estos casos
los pacientes sensibilizados, ante la exposición a ciertos alérgenos, desencadenan
una respuesta inmunitaria mediada por inmunoglobulina E (IgE), generando
broncoconstricción inmediata e inflamación más tardíamente, lo cual ocasiona
cuadros de gravedad heterogénea. Los b2 agonistas de corta acción disminuyen
el broncoespasmo generado por las acciones inmediatas mediadas por IgE; sin
embargo, no son tan eficaces para disminuir los efectos antiinflamatorios que se
presentan tardíamente. Los b2 agonistas de larga acción han demostrado un bene-
ficio superior relativo frente a los de corta acción en el control de los efectos
tardíos de las reacciones por hipersensibilidad. Sin embargo, es importante men-
cionar que como medida profiláctica no han demostrado utilidad clínica signifi-
cativa, por lo que para estos efectos se prefieren otros fármacos, como el cromo-
glicato de sodio o el nedocromil.
Otra indicación de este tipo de broncodilatadores es en la profilaxis y el manejo
del asma inducida por el ejercicio. En este tipo de asma los betaagonistas logran
su efecto mediante diversos mecanismos, entre ellos aumentar el efecto bronco-
dilatador del ejercicio, interactuar con receptores beta en las células cebadas pro-
ductoras de histamina, relajar el músculo liso de las vías aéreas de conducción
e incrementar el flujo sanguíneo bronquial, disminuyendo así la pérdida de calor
de la vía aérea, la cual es uno de los mecanismos fisiopatológicos propuestos en
el asma inducida por el ejercicio. También se emplean los b2 agonistas de larga

acción para estos efectos. El salmeterol se debe emplear al menos una hora previa
al ejercicio, mientras que el formoterol puede ser administrado entre 5 y 10 min
antes de iniciar el ejercicio, otorgando un efecto broncodilatador profiláctico más
duradero, aunque se asocia en mayor medida con el desarrollo de tolerancia.
b2 agonistas de larga acción
Los más empleados de esta familia de fármacos son el formoterol y el salmeterol,

aunque existen otros menos frecuentes, como el arformoterol. Ambos suelen ser
utilizados en combinación con glucocorticoides inhalados para el manejo del
asma de moderada a severa, de manera muy particular ante síntomas nocturnos
frecuentes que no son controlados con la monoterapia de esteroides inhalados.

Tienen una duración aproximada de 12 h y no deberán ser empleados como mo-
noterapia en el manejo del asma.
Este tipo de b2 agonistas han demostrado su beneficio en múltiples estudios;
uno de ellos, el estudio Toward a Revolution in COPD Health (TORCH), que im-
plementó cuatro grupos terapéuticos con salmeterol solo, fluticasona sola, salme-
terol/fluticasona y placebo, se observó una reducción significativa en la tasa de
exacerbaciones y mejoría en la función pulmonar y en la calidad de vida; sin em-
bargo, no mostró un impacto significativo sobre la mortalidad.
Estos b2 agonistas tienen también efectos sinérgicos con los corticoides inha-
lados cuando se usan en combinación. Por sus muy específicas indicaciones, es-
tos fármacos no deben ser empleados como monoterapia.
El uso de los b2 agonistas de larga acción se ha relacionado ampliamente con
el desarrollo de tolerancia (disminución de la sensibilidad al fármaco), debido a
una regulación a la baja de los receptores betaadrenérgicos (internalización). Se
cree que las formas orales se asocian a un mayor riesgo de este fenómeno, así
como diversos polimorfismos en los receptores adrenérgicos que no se mencio-
narán en este capítulo. De igual forma, los b2 agonistas de larga acción han de-
mostrado disminuir el efecto de los b2 agonistas de corta acción en algunos estu-
dios clínicos, en los cuales se empleaba de manera crónica formoterol y se reducía
de manera significativa el efecto terapéutico del salbutamol en pruebas con meta-
colina.
Cabe mencionar que actualmente el único b2 agonista de larga acción aproba-
do para el manejo de la EPOC es el indacaterol, el cual tiene un rápido inicio de
acción y larga duración del efecto.
Efectos adversos y toxicidad
Este tipo de broncodilatadores se han asociado a múltiples efectos adversos, rela-

cionados todos ellos con la estimulación adrenérgica. El más frecuente es la pre-
sencia de tremor o temblor distal, el cual es más común tras la administración oral
que con las formas inhaladas. Otros efectos adversos son la presencia de agita-
ción, ansiedad, taquicardia refleja y palpitaciones; algunos de ellos son depen-
dientes de las dosis, lo cual es más evidente en los efectos adversos cardiovascu-
lares, los cuales se logran disminuir con el uso de los betaagonistas selectivos
(b2), al igual que con preparaciones con cámaras espaciadoras que disminuyen
la cantidad de fármaco depositada de manera no intencionada en la mucosa oral.
Existen otras formas de toxicidad más graves, pero afortunadamente menos
frecuentes, como es el caso de la cardiomiopatía inducida por estrés o síndrome
de Tako Tsubo reportada únicamente en casos aislados de status asmaticus. Algu-
nos otros efectos adversos son de índole metabólico, como la presencia de hiper-
glucemia o hipocalemia, los cuales deben ser contemplados en situaciones parti-

culares o comorbilidades de los pacientes de manera individual.
ANTICOLINÉRGICOS
Estos medicamentos son los fármacos de elección en el manejo de sostén de la

EPOC. Su mecanismo de acción consiste en competir con la acetilcolina (Ach)
por los receptores muscarínicos M3 y M4 de las células de músculo liso bron-
quial, responsables del broncoespasmo. Al igual que los b2 agonistas, se subdivi-
den de acuerdo con el inicio de acción.
Anticolinérgicos de rápida acción
El más común es el bromuro de ipratropio, fármaco que tiene un inicio de acción

aproximado de 15 a 30 min y una duración aproximada de ocho horas. Estos fár-
macos han demostrado mejorar los síntomas y las pruebas de función pulmonar,
adquiriendo gran importancia en el manejo de la EPOC. De igual forma, se pue-
den emplear como monoterapia o en combinación con los b2 agonistas en el ma-
nejo de la EPOC, no así en el manejo del asma. Una de las combinaciones más
frecuentes es la mezcla de salbutamol e ipratropio, la cual en ensayos clínicos ha
demostrado incrementar la FEV1 en mayor proporción que ambos componentes
por separado en el manejo del paciente con EPOC; sin embargo, no demostraron
disminuir la frecuencia de las exacerbaciones.
Anticolinérgicos de larga acción
El más empleado de este grupo de fármacos es el tiotropio, el cual es 10 veces

más potente que su análogo de corta acción y más selectivo, mejorando la función
pulmonar y disminuyendo la hiperinsuflación dinámica del paciente con patrón
obstructivo asociado a EPOC, así como la tasa de exacerbaciones, sin producir
taquifilaxia, como los betaagonistas.
Este tipo de fármacos se prefieren como terapéutica de sostén en el manejo del
paciente con EPOC GOLD II en adelante sobre los b2 agonistas de larga acción
de manera importante, debido a la menor frecuencia de efectos adversos, así
como a la accesibilidad de las dosis.
Las formas combinadas con b2 agonistas de larga acción han demostrado una
disminución en los síntomas en pacientes con EPOC.
Con frecuencia se presentan xerostomía, paroxismos de tos irritativa, midriasis

y aumento del riesgo de glaucoma. Rara vez generan efectos anticolinérgicos sis-
témicos y se asocian en gran medida a un efecto dependiente de la dosis.
GLUCOCORTICOIDES
Son los antiinflamatorios por elección en el manejo del broncoespasmo. Este gru-
po adquiere gran importancia en el manejo de la respuesta tardía de la bronco-
constricción caracterizada por la presencia de inflamación mediada por macrófa-
gos y eosinófilos disminuyendo la liberación de citocinas proinflamatorias; por
esta razón, constituyen el tratamiento de elección en el manejo preventivo del
asma, aunque nunca como monoterapia en casos de exacerbaciones. Con el uso
crónico de glucocorticoides (inhalados) se consigue mejorar la función pulmo-
nar, disminuir la hiperreactividad bronquial, reducir las exacerbaciones de asma/
EPOC y disminuir la mortalidad.
Glucocorticoides sistémicos
La prednisona y otras presentaciones orales se prefieren en casos de exacerbacio-

nes; de manera tradicional se reserva la vía intravenosa para exacerbaciones gra-
ves, no por mayor beneficio terapéutico, sino por la facilidad de administración
en estos pacientes. La vía oral se prefiere en pacientes sin déficit neurológico ni
alguna otra condición que altere la absorción gastrointestinal del fármaco. Aun-
que no existe una dosis estandarizada, la literatura coincide en que no se ha obser-
vado beneficio terapéutico con dosis mayores de 100 mg/día de prednisona o sus
equivalentes. El Panel de Expertos 3 (National Asthma Education and Preven-
tion Program) recomienda dosis de 40 a 80 mg/día de prednisona divididos en
una o dos dosis.
Glucocorticoides inhalados
Los glucocorticoides inhalados reducen de manera importante la inflamación de

la vía aérea, uno de los mecanismos fisiopatológicos de más difícil control en el
broncoespasmo y que presenta una escasa respuesta ante los b2 agonistas y en
discreta mayor medida a los anticolinérgicos. La literatura actual ha demostrado
que los glucocorticoides inhalados reducen la tasa de exacerbaciones, así como

la progresión de los síntomas en pacientes con EPOC; sin embargo, muestran un
pobre impacto sobre la mortalidad y no deben ser empleados como monoterapia
en el manejo del paciente con EPOC, contrario al manejo del asma, en los que
constituyen la piedra angular del tratamiento en la actualidad.
Los glucocorticoides inhalados más empleados hoy en día son la beclometaso-
na, la budesonida, la ciclesonida, la fluticasona y la mometasona, entre otros.
La terapia combinada de glucocorticoides inhalados tanto con b2 agonistas
como con anticolinérgicos ha demostrado mejorar los síntomas, la tasa de recu-
rrencia y la calidad de vida de los pacientes con EPOC, en comparación con la
monoterapia.
Efectos adversos
Uno de los más temidos es la mayor frecuencia de neumonía en pacientes con esta
terapéutica, demostrada en uno de los estudios más importantes realizados con
broncodilatadores combinados, Investigating New Standards for Prophylaxis in
Reduction of Exacerbations (INSPIRE), el cual comparó dos grupos: salmeterol/
fluticasona vs. tiotropio, que no demostró diferencia en la tasa de exacerbaciones;
no obstante, sí se encontró una disminución en la mortalidad, así como un aumen-
to en la tasa de neumonías en el grupo con glucocorticoides inhalados (RR de
1.94).
Otros efectos adversos comunes son de carácter local, como la presencia de
disfonía por deposición del fármaco en la laringe y miopatía local inducida, tos
irritativa y candidiasis orofaríngea. Se sabe que estos efectos no deseados se re-
ducen con la utilización de cámaras espaciadoras o dispositivos de polvo seco con
posologías más espaciadas (administración dos veces al día), así como con el uso
de antifúngicos tópicos y reducciones de la dosis.
Es importante mencionar que los corticosteroides inhalados permiten los efec-

tos antiinflamatorios de los glucocorticoides sistémicos, sin tanto riesgo de su-
presión suprarrenal ni los efectos sistémicos asociados a hipercortisolismo exó-
geno, como los observados en el manejo crónico de corticoides sistémicos
(aumento de peso, facies cushingoide, glaucoma, restricción del crecimiento, ca-
taratas y osteoporosis, entre otros).
CROMOGLICATO DE SODIO
Se desconoce con exactitud el mecanismo de acción de este fármaco, pero se co-

nocen algunos mecanismos, como la estabilización de la membrana de las células
productoras de histamina (cebadas) y los mecanismos intercelulares histaminér-

gicos. Dicho mecanismo implica un mejor control en la respuesta inflamatoria
tardía del broncoespasmo.
Este fármaco se emplea por vía oral, aunque existe una forma inhalada —el
nedocromil sódico— que ofrece un mayor poder terapéutico. Tiene un gran mar-
gen de seguridad, por lo que se emplea de manera frecuente en pacientes que se
encuentren en los extremos de la vida, aunque con una eficacia terapéutica dis-
creta. Tiene utilidad en la prevención del asma inducido por ejercicio y por el frío
(a diferencia de los glucocorticoides, que carecen de este efecto).
ANTIHISTAMÍNICOS
No se consideran broncodilatores formalmente; sin embargo, por su etiopatoge-

nia se incluyen en ciertos tipos de broncoespasmo. Estos fármacos actúan a nivel
de los receptores H2 de histamina reduciendo las respuestas mediadas por hiper-
sensibilidad tipo I y modulando así la respuesta broncoconstrictora ante los alér-
genos. También es de utilidad en el manejo del broncoespasmo inducido por el
ejercicio. Ejemplos de estos fármacos son la loratadina, la desloratadina y el keto-
tifeno, entre otros.
Los efectos adversos más comunes incluyen sedación (menos frecuentes con
los antihistamínicos de segunda generación), inhibición del movimiento mucoci-
liar, cefalea, alteraciones gastrointestinales, náusea y vómito.
METILXANTINAS: TEOFILINA
Actualmente está en desuso, debido a su regular efecto y gran toxicidad asociada.

Generalmente se emplea como terapia combinada con otros fármacos de primera
elección para el manejo de casos severos, de manera particular en pacientes con
EPOC.
Su mecanismo de acción no se conoce con exactitud; sin embargo, se han pro-
puesto como efectos asociados a la inhibición de la fosfodiesterasa el hecho de
que favorece el aclaramiento mucociliar, la estimulación del centro cardiorrespi-
ratorio, la disminución de la resistencia vascular pulmonar, la broncodilatación
leve y la inhibición de la producción de IL–8 y factor estimulante de granulocitos,
entre otros.
Existen preparaciones de liberación prolongada disponibles en el mercado que
mejoran el apego, disminuyen los efectos adversos y facilitan su implementación
como terapia coadyuvante en el manejo de la EPOC.
Es un fármaco altamente tóxico con un margen terapéutico estrecho (8 a 12 mg/

mL); además de que es metabolizado a nivel hepático, tiene múltiples interaccio-
nes farmacológicas (fluoroquinolonas, entre otras) y sus niveles séricos pueden
variar de manera drástica en pocas horas. Los efectos adversos más frecuentes
asociados a su uso son cefalea, náusea, vómito, molestias gastrointestinales y an-
siedad, entre otros. En casos de toxicidad severa (niveles séricos superiores a los
20 mg/mL) se ha asociado a arritmias, crisis convulsivas, status epilepticus y alte-
raciones hemodinámicas.
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA–4
La inhibición de la fosfodiesterasa–4 (PDE–4) disminuye la inflamación y pro-

mueve la relajación del músculo liso de la vía aérea. Se emplean de manera más
frecuente en el manejo de la EPOC. El más frecuente de ellos es el roflumilast,
una presentación oral aprobada para el manejo; no obstante, la magnitud del be-
neficio de este fármaco es limitada y debe ser empleado únicamente como terapia
de mantenimiento para la prevención de exacerbaciones y no como tratamiento
agudo.
Este fármaco es en general bien tolerado; puede generar náusea, diarrea y pérdida
de peso.
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS
Son fármacos de muy específicas indicaciones. Su mecanismo de acción es me-

diante el bloqueo de mediadores inflamatorios ante la activación de la lipooxige-
nasa (abundante en el músculo liso de la vía aérea y responsable de algunos casos
de broncoespasmo), favoreciendo también la vasodilatación local y disminuyen-
do la secreción de moco. Son de gran utilidad en el manejo del asma inducida por
ejercicio, así como en el asma mal denominada del adulto o asma intrínseca, la
cual generalmente es mediada por leucotrienos como parte de la repuesta infla-
matoria. Dichos medicamentos son principalmente dos: el montelukast y el zafir-
lukast. También se incluye en este grupo un inhibidor directo de la 5–lipooxige-

nasa, el zileuton.
Este grupo de fármacos ha demostrado una mejoría de la función pulmonar,
reducción de los síntomas, mejora de la calidad de vida, disminución de los resca-
tes de betaagonistas de corta acción y prevención del asma inducida por el ejerci-
cio; sin embargo, han fallado en la reducción de la mortalidad por asma, al igual
que han demostrado menor efecto antiinflamatorio con respecto a los glucocorti-
coides inhalados. Por ello,deben ser utilizados en combinación con otros fárma-
cos modificadores de la enfermedad.
Son de gran utilidad en el manejo del asma inducida por ejercicio, el asma aso-
ciada a AspirinaR (síndrome de Samter) y el asma inducida por infecciones vira-
les.
Se han reportado efectos neuropsiquiátricos, como agitación, depresión y suici-

dio; la presencia de estos síntomas es una indicación para suspender el tratamien-
to. El zileuton se metaboliza a nivel hepático y requiere monitoreo estrecho de
las pruebas de funcionamiento hepático; asimismo, se debe tener precaución con
la administración de otros fármacos de metabolismo hepático; tiene el inconve-
niente de que se debe administrar cuatro veces al día, lo cual dificulta el apego
al tratamiento.
En alguna época su administración se asoció a la aparición de síndrome de
Churg–Strauss; sin embargo, no se ha demostrado que sea un agente causal ni la
relación real con esta entidad reumatológica. Se ha llegado a creer que únicamen-
te logra enmascarar el asma de difícil control con el que estos pacientes inician
la patología.
Anticuerpos monoclonales: anti–IgE
El prototipo de estos fármacos es el omalizumab, un anticuerpo monoclonal re-

combinante que se une a la porción Fc de los IgE, mediando las respuestas infla-
matorias asociadas a mecanismos alérgicos y disminuyendo la liberación de cito-
cinas y otros mediadores inflamatorios, entre ellos la histamina, que es el más
importante. Este medicamento se debe administrar ajustado al peso y los niveles
séricos de IgE del paciente.
Su uso ha mejorado el control en pacientes asmáticos, reducido el número de
exacerbaciones y disminuido los requerimientos de glucocorticoides. Su admi-
nistración es de forma subcutánea cada dos a cuatro semanas.
Se ha observado un pequeño número de pacientes que han presentado reacción

anafiláctica a su administración, por lo que después de administrarlo se debe ob-
servar al paciente hasta dos horas después de su aplicación.
CONCLUSIONES
Existen una gran variedad de fármacos con un variable poder broncodilatador y

antiinflamatorio para el manejo, el control y la prevención del broncoespasmo
asociado a entidades tan frecuentes en la población, como el asma y la enferme-
dad pulmonar obstructiva crónica. Por ello es de gran relevancia para el clínico
conocer la utilidad de cada uno de ellos, los beneficios particulares y combinacio-
nes posibles, así como las interacciones y efectos adversos de los mismos, para
garantizar el adecuado control y la prevención de exacerbaciones en esta pobla-
ción.
REFERENCIAS
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Mosby–Elsevier, 2004.
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9. Lazarus SC: Emergency treatment of asthma. N Engl J Med 2010;363:755–764.
4
Antivirales
Tatiana López Velarde Peña, Francisco Moreno Sánchez
INTRODUCCIÓN
El conjunto de agentes antivirales disponibles se ha expandido drásticamente en

los últimos 25 años, ya que se ha alcanzado una mejor compresión de la virología
molecular y la replicación viral, de tal forma que actualmente para el uso clínico
en el tratamiento de las enfermedades virales se cuenta con nuevos compuestos
para el tratamiento, además de que gracias a los avances en el tratamiento del vi-
rus de la inmunodeficiencia humana ha surgido una tendencia del uso de combi-
naciones de distintos fármacos de esta clase para distintas situaciones clínicas.
En este capítulo se abordan los diferentes tratamientos antivirales, dividiéndolos
para su estudio según la aplicación clínica que tienen.
FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES

VIRALES POR HERPES SIMPLE Y VARICELA ZOSTER
La vidarabina (adenosín arabinósido) fue el primer antiviral intravenoso acepta-

do para uso clínico, con acción efectiva en encefalitis por virus del herpes simple
(VHS), herpes neonatal e infecciones por los dos virus antes mencionados en in-
munocomprometidos, aunque no es útil en el tratamiento de pacientes con inmu-
nocompromiso por VHS resistentes a aciclovir. Su presentación oftálmica a 3%
es útil en queratoconjuntivitis por VHS, pero está en desuso por el advenimiento
39
de fármacos más efectivos y menos tóxicos. La trifluridina y la idoxuridina son

antivirales en presentación oftálmica que también son activos en queratitis por
VHS.
Aciclovir
Es un análogo acíclico de guanosina, que es un inhibidor selectivo de la replica-

ción de los virus de herpes simple tipo 1 y tipo 2 y del virus de varicela zoster
(VVZ). El fármaco es convertido a su derivado monofosfato por la timidina ci-
nasa viral exclusivamente en las células infectadas; posteriormente ocurre una
difosforilación y una trifosforilación catalizada por cinasas celulares, producién-
dose altas concentraciones del fármaco en las células infectadas. El aciclovir tri-
fosfato inhibe la síntesis del DNA viral al competir con el deoxiguanosín trifos-
fato, que es un sustrato para la DNA polimerasa viral. El aciclovir en su forma
de trifosfato carece del grupo 3’hidroxilo, que es necesario para que la cadena de
DNA se alargue, por lo que su incorporación en el DNA viral resulta en la termi-
nación de la cadena. La DNA polimerasa viral tiene mayor afinidad por el aciclo-
vir que la DNA polimerasa celular, por lo que el fármaco se incorpora de forma
muy escasa en el DNA celular. Se ha observado que in vitro necesita concentra-
ciones medias efectivas de 0.04, 0.01 y 0.50 mg/mL para mostrar actividad contra
VHS tipos 1 y 2, y VVZ, respectivamente. El aciclovir no tiene actividad contra
citomegalovirus (CMV) y no altera el curso de las mononucleosis infecciosas,
pero puede causar mejoría de la leucoplasia vellosa oral por virus de Epstein–
Barr (VEB) en pacientes con VIH. Se desconoce su actividad ante los virus del
herpes 6, 7 y 8.
Farmacocinética y distribución
Después de su administración oral tiene una biodisponibilidad de 15 a 30%. Las

concentraciones plasmáticas pico después de dosis repetidas es de aproximada-
mente 0.6 a 1.6 mg/mL; se pueden obtener concentraciones plasmáticas mayores
si se administra de forma intravenosa (hasta 10 a 20 mg/mL. Su unión a las proteí-
nas plasmáticas es menor de 20%. Tiene una excelente penetración en la mayoría
de los tejidos, incluyendo el sistema nervioso central; respecto al plasma, las con-
centraciones del fármaco en el líquido cefalorraquídeo, el humor acuoso y la le-
che materna son de aproximadamente 50, 37 y 300%, respectivamente.
Dosis, vía de administración y situaciones especiales
La dosis recomendada dependerá de la indicación específica. Debido a que el

VVZ tiene una resistencia intrínseca mayor al fármaco, las dosis requeridas para
Antivirales 41
su tratamiento son mayores que las utilizadas para el VHS. En los adultos con
función renal normal la dosis es de 200 mg cinco veces al día para tratar el VHS
y de 800 mg cinco veces al día para el tratamiento del VVZ. La dosis recomenda-
da para administración intravenosa es de 5 mg/kg/8 h para el primero y de 10
mg/kg/8 h para el segundo, aunque las dosis de hasta 12 a 15 mg/kg se pueden
llegar a emplear en infecciones que amenacen la vida, principalmente en pacien-
tes con inmunocompromiso. Se requiere un ajuste de dosis en pacientes con falla
renal, pero no se requiere ajuste para la función hepática. No se ha reportado toxi-
cidad materna o fetal si se emplea en el embarazo, pero la recomendación de su
uso en este grupo de pacientes es clasificación B.
Reacciones adversas e interacciones
Puede ocurrir de forma muy rara un decremento de la función renal por depósito
de cristales del fármaco posterior a la administración de grandes dosis en infusio-
nes intravenosas rápidas, pero es reversible. Por lo anterior, se recomienda que
la infusión se administre en una hora y que el paciente se encuentre con una ade-
cuada hidratación. De forma infrecuente puede causar alucinaciones, agitación,
clonus y temblor, pero esto sólo se ha demostrado en pacientes ancianos con co-
morbilidades neurológicas y renales, sobre todo en aquellos que se encuentran
en diálisis peritoneal o hemodiálisis. No se han descrito interacciones importan-
tes con el uso concomitante de otros fármacos.
Resistencia
Ocurre mediante tres mecanismos principales: disminución o ausencia de timidi-

na cinasa, alteraciones de su actividad que resultan en reducción en la fosforila-
ción del fármaco y alteraciones de la DNA polimerasa viral con una disminución
consecuente de su afinidad por el aciclovir trifosfato.

Los VHS resistentes a aciclovir se observan principalmente en los pacientes
inmunocomprometidos, al igual que los VVZ con esta característica, pero es mu-
cho más rara la resistencia de VVZ, por lo que el fármaco de elección en estos
casos es el foscarnet, un inhibidor de la DNA polimerasa viral independiente de
la actividad de la timidina cinasa.
Indicaciones
Infecciones por virus de varicela zoster

En episodios iniciales de infección genital se puede emplear tratamiento tópico,
oral o intravenoso con aciclovir, siendo esta última la vía más efectiva pero no
siempre práctica, por lo que se reserva para pacientes con enfermedad local grave
o con complicaciones sistémicas. La administración oral es casi igual de efectiva

que la intravenosa y reduce la duración de los síntomas, el tiempo de curación y
la diseminación viral. La vía tópica es la menos efectiva de todas en las formas
iniciales. No hay evidencia de toxicidad acumulada o surgimiento de resistencia
en los pacientes inmunocomprometidos, incluso después de años de terapia su-
presora.
La administración tópica es relativamente ineficaz en casos de herpes labial
recurrente; si se inicia el tratamiento oral con 400 mg cinco veces en la fase erite-
matosa o de pródromo puede aportar cierto beneficio, pero no se recomienda. Si
se administra en la misma dosis cada 12 h durante un tiempo prolongado puede
reducir 50% las recurrencias en pacientes con recaídas frecuentes de herpes la-
bial.
Es altamente efectivo en la profilaxis de infecciones por VHS ante inmuno-
compromiso; en los pacientes con trasplante de médula ósea reduce 60% la sinto-
matología de dichas infecciones, sobre todo si se usa en los primeros 30 días
posteriores al trasplante. Los pacientes inmunocomprometidos con infección
mucocutánea que son tratados con aciclovir intravenoso u oral presentan dismi-
nución de la duración del dolor y un aceleramiento de la curación. El aciclovir
intravenoso es el tratamiento de elección en infección por VHS diseminada o vis-
ceral en este grupo de pacientes, lo cual se basa en la experiencia clínica, aunque
se carece de estudios clínicos controlados.
La infección por VHS en el sistema nervioso central, a pesar del tratamiento
antiviral, tiene elevadas morbilidad y mortalidad; sin embargo, el aciclovir es
más efectivo que la vidarabina en casos de encefalitis de esta etiología y se debe
administrar en dosis de 10 a 15 mg/kg durante 14 a 21 días. El aciclovir intraveno-
so también reduce la morbilidad y la mortalidad en los casos de herpes neonatal;
su uso en las madres en el tercer trimestre de embarazo reduce la presencia de
lesiones genitales activas.
Infecciones por virus de varicela zoster

En infecciones por varicela en adolescentes y adultos se recomienda iniciar con
aciclovir en dosis de 800 mg cinco veces al día durante siete días cuando el pa-
ciente es atendido entre 24 y 48 h de iniciada la enfermedad. En pacientes con
inmunocompromiso existe un riesgo incrementado de compromiso visceral, por
lo que está indicado su uso de forma intravenosa en dosis de 10 mg/kg durante
7 a 10 días, ya que se ha demostrado que su uso disminuye la frecuencia de pro-
gresión hacia neumonitis, que es una complicación grave. También se ha demos-
trado su utilidad al administrarse por vía oral en las primeras 48 h de iniciado el
cuadro de neuritis aguda, pues reduce la gravedad, aunque no la incidencia de
neuralgia posherpética. Es muy efectivo para prevenir complicaciones si se ad-
ministra en casos de afección oftálmica.
Antivirales 43
Los pacientes con inmunocompromiso grave que tienen herpes zoster deben
recibir tratamiento intravenoso, pues tienen un riesgo elevado de progresión a
formas diseminadas de la infección.
Valaciclovir
Es un profármaco oral del aciclovir. Su espectro antiviral, su farmacocinética y
su excreción son similares a los del aciclovir. Sus indicaciones son las mismas
que las descritas para el aciclovir, pero los estudios que demuestran eficacia sólo
están descritos para infecciones genitales por VHS y herpes zoster. Los casos re-
sistentes a aciclovir también lo serán al valaciclovir.
Dosis y vía de administración

Sólo existe en presentación para vía oral. La dosis para tratamiento del VHS recu-
rrente genital es de 500 mg cada 12 h y para infecciones por VVZ de 1 000 mg
cada ocho horas. Requiere ajuste de la dosis a la función renal.
Reacciones adversas
En más de 10% de los pacientes se ha reportado cefalea, nasofaringitis, elevación
de las transaminasas, neutropenia, náusea y dolor abdominal. En menos de 10%
se pueden desarrollar rash, dismenorrea, alteraciones de la fosfatasa alcalina y
trombocitopenia, entre otras. En pacientes con VIH se ha descrito el desarrollo
de síndrome de microangiopatía trombótica, caracterizado por fiebre, anemia he-
molítica microangiopática, trombocitopenia y falla renal. No se ha descrito este
síndrome en pacientes inmunocompetentes.
Penciclovir
Es un derivado acíclico de guanina similar al aciclovir en cuanto a estructura, con

un mecanismo de acción y actividad antiviral, pero sólo está disponible en pre-
sentación tópica en crema a 1% y su uso se limita al herpes labial, aplicándose
cada dos horas. Tiene una vida media intracelular más larga que el aciclovir en
células infectadas, pero el significado clínico de ello no se conoce. No se sabe de
toxicidad o interacciones con otros fármacos. Los virus resistentes al aciclovir se
consideran resistentes también a este fármaco.
Famciclovir
Es el profármaco del penciclovir, pero existe en formulación oral y tiene caracte-
rísticas farmacológicas similares a las del penciclovir. Se emplea en dosis de 125
mg cada 12 h para herpes genital recurrente y de 500 mg cada ocho horas para
herpes zoster. No se conocen efectos adversos importantes. Su coadministración
con digoxina resulta en un aumento de 19% de la concentración máxima de esta
última.

VIRALES POR CITOMEGALOVIRUS
Ganciclovir
Es una análogo de nucleósido con estructura similar a la del aciclovir, pero tiene
un grupo hidroximetilo en la posición 3’ en el sitio acíclico de la cadena. Esta mo-
dificación le confiere actividad contra CMV, pero también se relaciona con la
mayor toxicidad que presenta al compararse con el aciclovir. Inhibe la replica-
ción de forma comparable al aciclovir in vitro, contra VHS tipos 1 y 2, herpes
virus 6 y VEB, así como VVZ. Asimismo, se ha comprobado que el ganciclovir
in vitro tiene sinergismo con el foscarnet contra el CMV.
Su biodisponibilidad tras la administración oral es mala (5 a 9%), pero aun así

alcanza concentraciones plasmáticas que inhiben efectivamente el CMV. Tiene
mejor biodisponibilidad si se administra de forma intravenosa y sólo 1 o 2% se
une a proteínas plasmáticas. El radioplasma/líquido cefalorraquídeo que tiene os-
cila entre 24 y 70%. No se metaboliza y se excreta por mecanismos renales con
una vida media de eliminación de tres horas. El valganciclovir, que es su profár-
maco, tiene mayor biodisponibilidad oral. Además de su presentación oral e in-
travenosa existe en implantes intraoculares de liberación prolongada.
Dosis y situaciones especiales
La dosis se modifica según la indicación; para enfermedad por CMV aguda la do-
sis intravenosa habitual es de 5 mg/kg/12 h, pudiendo completar dosis de mante-
nimiento mediante administración oral de entre 1 y 2 g/8 h. En pacientes con de-
puración de creatinina menor de 70 mL/min se requiere un ajuste de dosis a la
función renal. Hasta 50% de la dosis es removida por hemodiálisis de cuatro ho-
ras de duración, por lo que se recomienda aplicar después de la misma. No requie-
re ajuste para la función hepática.
Su uso en el embarazo tiene una recomendación con clasificación C; sin em-
bargo, no existen estudios en mujeres embarazadas. Se ha demostrado que es te-
Antivirales 45
ratogénico, mutagénico y carcinogénico, aunque no se conocen efectos en neona-

tos, dado que no existen estudios. Su uso en estas circunstancias se debe valorar
sólo si el beneficio es mayor que los posibles riesgos.
Los efectos adversos más importantes son neutropenia y trombocitopenia. Casi

40% de los pacientes inmunocomprometidos desarrollan neutrófilos menores de
1 000 y 15% plaquetas menores a 50 000, lo cual es reversible al descontinuar
el tratamiento. Parece ser que la toxicidad hematológica es menor con la adminis-
tración oral que con la intravenosa. En caso de que se presente neutropenia se
puede emplear un factor estimulador de colonias de granulocitos. En 20% de los
pacientes con trasplante en tratamiento profiláctico se puede asociar a falla renal,
en especial por el uso concomitante de otros nefrotóxicos. Se ha demostrado que
en animales causa azoospermia y teratogenicidad.
El ganciclovir y la zidovudina in vitro tienen actividad antagonista antiviral,
lo cual no tiene un significado clínico. Se debe usar con precaución en combina-
ción con otros fármacos mielosupresores y nefrotóxicos, como anfotericina B y
ciclosporina, pues la toxicidad es aditiva. El uso concomitante de ganciclovir con
imipenem incrementa el riesgo de crisis convulsivas, mientras que el probenecid
reduce la excreción renal del ganciclovir.
Resistencia
Se ha observado que la resistencia ocurre en pacientes bajo tratamiento prolonga-

do. Las mutaciones UL97 en la fosfotransferasa de CMV se asocian a resistencia,
así como alteraciones en la DNA polimerasa. Este último mecanismo se ha aso-
ciado a resistencia cruzada con cidofovir.
Se ha postulado que las mutaciones UL97 surgen primero y confieren una re-
sistencia moderada al ganciclovir pero no al cidofovir ni al foscarnet. Los VHS
y VVZ resistentes al aciclovir también lo son al ganciclovir.
Indicaciones
1. Retinitis por citomegalovirus. Debido a que esta afección puede ocasio-

nar ceguera, la meta terapéutica es evitar la progresión y las recurrencias.
Se brinda gangiclovir en dosis de inducción de 5 mg/kg vía intravenosa
cada 12 h durante 14 a 21 días. En distintos estudios en pacientes con VIH
se ha observado que la progresión disminuye hasta en 80% de los pacientes.
Cuando no se continúa el tratamiento con dosis de mantenimiento casi
100% de los pacientes presentan recurrencia en los siguientes 30 días poste-
riores a la finalización de la terapia de inducción. La terapia de manteni-

miento puede prolongar el tiempo en el que se presenta la recurrencia hasta
en una media de 75 días. Para el tratamiento de mantenimiento se puede ad-
ministrar una dosis diaria de 5 mg/kg vía intravenosa al día o dosis orales
elevadas de hasta 4.5 a 6 g al día, que tienen una eficacia similar a la admi-
nistración intravenosa y causan menor toxicidad. En pacientes que no tole-
ran la terapia sistémica con ganciclovir los implantes intraoculares del fár-
maco son una opción. Debido a que el uso de implantes puede retrasar de
forma más efectiva el desarrollo de recurrencias, en comparación con la te-
rapia oral, la primera se prefiere en casos en los que la pérdida de la visión
es una amenaza inminente. La desventaja del empleo de implantes es que
implica un método terapéutico invasivo; se deben reemplazar cada seis me-
ses aproximadamente y, en comparación con el tratamiento oral e intrave-
noso, no previene contra el desarrollo de retinitis en el ojo contralateral ni
de formas sistémicas de infección por CMV. Por lo anterior, algunos autores
recomiendan emplear de forma conjunta implante y terapia oral de mante-
nimiento. A pesar de una terapia de mantenimiento efectiva, se pueden de-
sarrollar recurrencias, con lo que se requerirá administrar una nueva dosis
de inducción.
2. Enfermedad intestinal por citomegalovirus. La infección gastrointesti-
nal por CMV abarca una extensa variedad de manifestaciones, que van des-
de esofagitis, gastritis y enteritis hasta colitis. El ganciclovir en dosis de 5
mg/kg vía intravenosa cada 12 h durante tres a seis semanas es efectivo en
el tratamiento de colitis de esta etiología, pues disminuye la extensión, me-
jora la apariencia de la mucosa al examinarse por colonoscopia y disminuye
la incidencia de infección extracolónica; sin embargo, en diversos estudios
comparados con placebo la sintomatología no se modifica. Aún no existe
un consenso sobre la recomendación del empleo de terapia de manteni-
miento.
3. Neumonitis por citomegalovirus. Tiene una mortalidad muy elevada en
pacientes con trasplante de médula ósea. El uso de ganciclovir en dosis de
5 mg/kg/12 h con inmunoglobulina en dosis de 500 mg/kg cada tercer día
por vía intravenosa durante 14 a 21 días es más efectiva que la monoterapia
con ganciclovir, ya que mejora la supervivencia en 50%. Se debe seguir con
la terapia de mantenimiento a razón de 5 mg/kg/día de ganciclovir por lo
menos durante dos semanas más.
4. Profilaxis de enfermedad por citomegalovirus. El ganciclovir intraveno-
so en pacientes trasplantados de médula ósea y en fases previas al trasplante
disminuye la incidencia de esta infección, pero produce neutropenia si se
usa por largo tiempo, por lo que no mejora la supervivencia; por lo anterior,
algunos adoptan la conducta alternativa de iniciar el tratamiento sólo cuan-
Antivirales 47
do hay evidencia de la infección mediante pruebas de laboratorio, por ejem-

plo antígeno o proteína C reactiva (PCR) positivos, ya que permite iniciar
el manejo antes de que se presenten los síntomas. En trasplantes de órganos
sólidos los resultados son variables dependiendo del tipo de trasplante, el
órgano y el receptor del mismo. En general, los pacientes de alto riesgo (do-
nador con CMV positivo, receptor de CMV negativo) requieren profilaxis
largas, de hasta 100 días.
Foscarnet
También llamado ácido fosfonofórmico trisódico, es un análogo del pirofosfato

inorgánico que actúa como inhibidor competitivo de la DNA polimerasa del virus
del herpes. Los VHS y VVZ resistentes a aciclovir son sensibles al foscarnet. Tie-
ne actividad in vitro contra VHS, VVZ, VEB, CMV, virus del herpes humano tipo
6, VIH y hepatitis B.
Tiene biodisponibilidad oral baja de 17% aproximadamente y se administra úni-

camente por vía endovenosa. Sus niveles en líquido cefalorraquídeo varían am-
pliamente de un paciente a otro, pero en general son de 66% en niveles plasmáti-
cos. Los niveles plasmáticos disminuyen 56% después de hemodiálisis, por lo
que se recomienda su administración posterior a ésta.
Dosis y situaciones especiales
La dosis de inducción habitual para retinitis por CMV es de 90 mg/kg cada 12

h, con dosis de mantenimiento de 90 a 120 mg/kg/24 h. Si se administra por caté-

ter central se puede diluir a 24 mg/mL y si se administra por venas periféricas se
debe diluir a 12 mg/mL para evitar flebitis. Se debe administrar al menos en una
hora, usando una bomba de infusión, pues si se administra en bolo puede ocasio-
nar toxicidad grave. Se requiere ajuste de dosis para la función renal.
No se sabe la seguridad de su administración en el embarazo (clasificación C).
El efecto adverso más destacado es la nefrotoxicidad, principalmente por necro-

sis tubular aguda, pero también puede ser secundaria a nefritis intersticial y nefro-
patía por cristales. Se recomienda hidratar con solución salina antes de la admi-
nistración de foscarnet; la falla renal suele ser reversible al descontinuarse su uso
y se presenta normalización de creatinina entre dos y cuatro semanas posteriores

a ello; sin embargo, puede haber daño irreversible, especialmente con el uso con-
comitante de otros nefrotóxicos.
Otro efecto adverso es una gran variedad de trastornos hidroelectrolíticos,
principalmente hipocalcemia, lo que aumenta el riesgo de presentar arritmias, te-
tania, alteraciones del estado mental y crisis convulsivas.
Produce menor mielosupresión que el ganciclovir, pero entre 10 y 50% de los
pacientes desarrollan anemia.
Especialmente en los pacientes no circuncidados puede favorecer la aparición
de úlceras genitales por toxicidad local secundaria a las altas concentraciones del
fármaco en la orina.
La náusea y el vómito se reportan entre 20 y 30% de los casos. Otros efectos
adversos son cefalea, diarrea, alteraciones de pruebas de función hepática y trom-
boflebitis al administrarse por vía periférica.
Su uso concomitante con pentamidina potencia el riesgo de hipocalcemia gra-
ve que incluso puede ser mortal; si se emplea conjuntamente con zidovudina la
probabilidad de anemia es mayor.
Resistencia
Debido a que para su acción no requiere fosforilación intracelular, las mutaciones

de timidina cinasa o de fosfotransferasa UL97 antes comentadas no confieren re-
sistencia contra este fármaco. La resistencia de CMV ante foscarnet se ha asocia-
do a mutaciones en el gen de la DNA polimerasa viral en pacientes con SIDA y
retinitis por CMV tras terapia prolongada.
Indicaciones
1. Retinitis por citomegalovirus. Al igual que el ganciclovir, se administra

la terapia de inducción en las dosis antes mencionadas durante 14 a 21 días,
seguida de terapia de mantenimiento en las dosis comentadas en el párrafo
anterior de forma indefinida. En comparación con el ganciclovir para la
afección retiniana por CMV, el foscarnet resultó tener una eficacia similar,
pero la supervivencia fue mayor (8.5 meses contra 12.5); sin embargo, es
considerablemente más tóxico que el ganciclovir, por lo que es más fre-
cuente que los pacientes abandonen el tratamiento por los efectos adversos.
Puede ser una opción de manejo en pacientes con retinitis por CMV resis-
tentes al ganciclovir, pero en algunos casos también serán resistentes al fos-
carnet. En los pacientes con VIH con infecciones por CMV refractarias se
ha empleado terapia combinada con ganciclovir y foscarnet, pero es muy
tóxica.
Antivirales 49
2. Infecciones por HSH y VVZ resistentes al aciclovir. El foscarnet es la te-

rapia de elección en estos casos, ya que ha demostrado ser superior a la vida-
rabina, incluso en pacientes con VIH.
Cidofovir
Es un análogo de nucleótido de monofosfato de citocina que tiene un amplio es-

pectro antiviral contra CMV incluso resistentes al ganciclovir, además de que tie-
ne actividad in vitro contra el VHS y el VVZ no resistentes y resistentes al aciclo-
vir, el adenovirus, el poxvirus y el virus del papiloma humano.
Aproximadamente 90% se excreta a través del riñón en 24 h mediante depuración

glomerular y secreción tubular. En dosis mayores de 3 mg/kg su administración
concomitante con probenecid bloquea la secreción tubular del cidofovir y dismi-
nuye su depuración renal. Sus metabolitos tienen vida media intracelular prolon-
gada de incluso más de 48 h, por lo que su administración se puede realizar con
menor frecuencia que otros fármacos. Su absorción sistémica es mínima si se ad-
ministra vía tópica en presentación de gel a 1%.
Dosis, vías de administración y situaciones especiales
Para terapia de inducción se usa una dosis de 5 mg/kg en infusión de una hora una
vez por semana, con dosis de mantenimiento para infección por CMV de 5 mg/kg
una vez cada dos semanas. Para disminuir su nefrotoxicidad se debe administrar
posterior a hidratación con 1 L de solución salina durante 1 a 2 h; posterior a la
dosis de cidofovir se debe volver a hidratar al paciente de la misma forma. Se
recomienda administrar 2 g orales de probenecid tres horas previas a la dosis de

cidofovir y posteriormente 1 g cada 2 a 8 h después de completar la infusión de
cidofovir (dosis total de probenecid de 4 g).
No se recomienda el inicio de terapia con cidofovir en pacientes con enferme-
dad renal preexistente con creatinina mayor de 1.5 mg/dL o depuración de creati-
nina menor de 55 mL/min, o con proteinuria mayor de 100 mg/dL. Si existe de-
cremento de la función renal con aumento de creatinina de 0.3 a 0.4 mg/dL por
arriba de la basal durante la terapia con cidofovir se debe realizar un reajuste en
la dosis a 3 mg/kg, pero si el incremento en la creatinina es mayor o igual a 0.5
mg/dL de la basal el cidofovir debe ser suspendido.
En animales se ha demostrado que es embriotóxico y no se debe administrar
en el embarazo a menos que no existan otras opciones terapéuticas. No se ha estu-
diado su uso en niños ni en ancianos.
Reacciones adversas
Como ya se explicó, el mayor efecto adverso es la nefrotoxicidad, por lo que las

medidas preventivas antes mencionadas se deben llevar a cabo. En 15% de los
pacientes se observó neutropenia menor de 750 leucocitos. Asimismo, se han
identificado complicaciones oculares como uveítis anterior e hipotonía. No se
han documentado interacciones medicamentosas entre el cidofovir y otros fár-
macos.
Los pacientes que son alérgicos a las sulfas no pueden recibir probenecid, que
por cuenta propia puede ocasionar cefalea, náusea y vómito.
Resistencia
Se puede desarrollar menor susceptibilidad de CMV a cidofovir asociada a muta-

ciones en el gen de la DNA polimerasa viral, pero, debido a que no necesita fosfo-
rilación para su acción, las mutaciones que confieren resistencia al ganciclovir
no afectan al cidofovir. A pesar de lo anterior, la terapia prolongada con ganciclo-
vir en pacientes con retinitis por CMV se puede asociar al surgimiento de muta-
ciones de la DNA polimerasa viral que causen resistencia cruzada al cidofovir.
Indicaciones
1. Retinitis por citomegalovirus. Se ha estudiado ampliamente su uso en pa-

cientes con VIH con recurrencia de esta infección intolerantes a ganciclovir
o a foscarnet, exclusivamente.
2. Otras aplicaciones. Se emplea en VHS resistente a aciclovir; debido a su
potente actividad in vitro contra el virus de papiloma humano se está eva-
luando un tratamiento intralesional de verrugas genitales por este virus.
FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE

INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS
Ribavirina
Es un análogo sintético de guanosina que tiene actividad contra los RNA virus
y DNA virus; in vitro tiene actividad contra ortomixovirus —como la influen-
za—, paramixovirus —incluido el virus sincicial respiratorio (VSR)—, arenavi-
rus —como el virus de Lassa—, bunyavirus, herpesvirus, adenovirus, poxvirus
y retrovirus (ante el VIH no tiene significancia clínica). Cuando se combina con
Antivirales 51
interferón alfa 2b puede emplearse en el tratamiento de la hepatitis C. Está pro-

bado para el tratamiento de infecciones por hepatitis C y VSR de las vías respira-
torias bajas.
Existen preparaciones orales, intravenosas e inhaladas. Su biodisponibilidad tras

la administración oral es de entre 33 y 69% de la dosis, mientras que la farmacoci-
nética de preparaciones inhaladas depende de la concentración y duración del tra-
tamiento. Sus concentraciones máximas en las secreciones respiratorias excede
los 1 000 mg/mL, con una vida media estimada entre 1.4 y 2.5 h.
En el tratamiento de neumonitis y bronquiolitis por VSR se administra en aerosol.

Se ha administrado de forma segura en pacientes que se encuentran bajo ventila-
ción mecánica, pero se debe vigilar que el fármaco no se precipite en el tubo y
lo obstruya. El aerosol con un reservorio de 10 mg/mL se libera durante 12 a 18
h diarias y se administra por un lapso de tres a siete días.
La presentación oral se emplea junto con interferón para el tratamiento de he-
patitis C crónica. La dosis para pacientes que pesan hasta 75 kg es de 400 mg por
las mañanas y de 600 mg por las tardes, mientras que para los que pesan más de
75 kg la dosis es de 600 mg cada 12 h. El uso de ribavirina intravenosa no está
aprobado en EUA.
No requiere ajuste de dosis para la función renal o hepática, pero se debe usar
con precaución en pacientes con depuración de creatinina menor de 50 mL/min,
pues sus concentraciones se triplican en pacientes con una depuración de 10 a 30
mL/min y no se puede eliminar mediante diálisis.
Es un fármaco muy teratogénico y no se recomienda su uso en el embarazo.
En su presentación inhalada puede causar broncoespasmo, rash e irritación ocu-

lar, mientras que el efecto adverso más frecuente al administrarse por vía endove-
nosa es la anemia hemolítica, aunque la anemia generalmente es leve y reversible,
pero en los casos en que es importante el fármaco debe ser descontinuado.
Otros efectos potencialmente posibles son leucopenia leve, elevación de nive-
les de ácido úrico en sangre, rash, prurito, síntomas neuropsiquiátricos y rigidez.
No se han encontrado interacciones con otros fármacos, pero se debe evitar su
uso concomitante con otros fármacos que inhiban la eritropoyesis, como la zido-
vudina.
Resistencia
Se desconocen los mecanismos de resistencia.
Indicaciones
1. Infecciones por virus sincicial respiratorio. En niños sanos con estas in-
fecciones no ha demostrado un beneficio claro; sin embargo, en adultos con
trasplante de médula ósea que presentan infecciones respiratorias por este
virus se ha observado que el uso de ribavirina inhalada produce una dismi-
nución de la morbilidad y la mortalidad, mientras que se desconoce su efica-
cia en pacientes con trasplante de órganos sólidos.
2. Otras indicaciones. Su uso intravenoso demostró disminución en la morta-
lidad por fiebre de Lassa y otras infecciones por virus Hanta, como el sín-
drome pulmonar por hantavirus. Su eficacia en influenza tiene reportes muy
variables en la literatura.
Adamantanos
Llamados también inhibidores M2, incluyen a la rimantadina y la amantadina,

que tienen actividad contra el virus de influenza A pero no contra influenza B;
sin embargo, se reportan altas tasas de resistencia y en la actualidad se indican
de forma infrecuente. Previenen la replicación viral mediante el bloqueo de los
canales iónicos de proteína M virales, que previene la fusión del virus a las mem-
branas celulares del huésped. La resistencia ocurre por mutaciones puntuales en
los genes que codifican el dominio transmembrana de la proteína M2.
El Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recomienda que
estos fármacos no sean empleados en el tratamiento de la influenza; en los casos
que ameriten tratamiento se recomienda el uso de inhibidores de neuraminidasa,
los cuales se exponen más adelante en el capítulo.
Efectos adversos
Con ambos se ha descrito principalmente toxicidad en el sistema nervioso, aun-

que la rimantadina la ocasiona con menor frecuencia.
Inhibidores de la neuraminidasa
Este grupo incluye el oseltamivir, el zanamivir y el peramivir. Tienen actividad

contra influenza A y B, así como cepas de influenza A aviaria e influenza A
Antivirales 53
H1N1. Se realizó en 2003 un metaanálisis de 17 estudios, concluyéndose que su

uso reduce la duración media de los síntomas y que si se usa como profilaxis re-
duce entre 70 y 90% la probabilidades de desarrollo de influenza. Su uso de forma
apropiada reduce la duración de enfermedad sintomática de uno a tres días, la
mortalidad, la gravedad, la presentación de complicaciones y los días de hospita-
lización.
La hemaglutinina del virus es una glucoproteína de superficie que se une a los
residuos de ácido siálico en las glucoproteínas de superficie de las células del epi-
telio respiratorio. Esta interacción es necesaria para que el virus inicie la infec-
ción. Después de la replicación viral los viriones también se unen a la célula hués-
ped; este grupo de fármacos interfieren con la liberación de dichos viriones de
las células infectadas.
El zanamivir y el oseltamivir son análogos del ácido siálico que inhiben de for-
ma competitiva a la neuraminidasa en la superficie de los virus de influenza. En
contraste, la amantadina y la rimantadina sólo son activas contra el virus de in-
fluenza A. El anclaje de la terminal de residuo de ácido siálico en la célula hospe-
dera previene la infección al destruir al receptor que es reconocido por la hema-
glutinina viral, lo que minimiza la liberación del virus de las células infectadas,
disminuyendo la diseminación de la infección.
Farmacocinética
El zanamivir se administra por vía inhalada y tiene poca biodisponibilidad oral;
15% de la dosis inhalada se deposita en los bronquios y pulmones, y el resto per-
manece en la orofaringe, con una concentración elevada en el tejido respiratorio.
Su excreción es principalmente renal, pero debido a su biodisponibilidad no re-
quiere ajuste para la función renal. Su vida media pulmonar es de 2.8 h. El polvo
inhalado de este fármaco no se debe reconstituir en ninguna preparación líquida
y no se debe usar en nebulizadores ni en ventiladores mecánicos.
El fosfato de oseltamivir se administra por vía oral y se dispone de él en cápsu-
las o polvo para suspensión líquida, que se metaboliza a su forma activa: el carbo-
xilato de oseltamivir. Su vida media de eliminación es de ocho horas y los alimen-
tos no afectan su concentración máxima ni su distribución sistémica. También
tiene eliminación primordialmente renal, y se requiere ajuste de dosis a la función
renal cuando la depuración de creatinina es menor de 30 mL/min.
Efectos adversos
El zanamivir administrado en polvo inhalado se puede asociar a insuficiencia res-
piratoria, que puede causar exacerbaciones de EPOC y asma, por lo que en este
grupo se desconoce la seguridad de su uso. En algunos estudios se demostró que

el zanamivir reduce la FEV1 en al menos 20%. Se han reportado cuadros vasova-
gales posteriores a la inhalación; no debe emplearse en pacientes con alergia a
proteínas de la leche, pues su vehículo contiene lactosa.
El oseltamivir tiene como toxicidades más frecuente la náusea y el vómito,
presentándose en 15% de los pacientes. Generalmente son leves y se autolimitan
después de uno o dos días de tratamiento.
Como efectos graves reportados posteriores al uso de los inhibidores de neura-
minidasa se han descrito los efectos neuropsiquiátricos, como delirio, alucinacio-
nes, confusión, alteraciones de conducta, convulsiones y encefalitis, así como
muerte y reacciones cutáneas graves. La mayoría de las manifestaciones neurop-
siquiátricas se describieron con la administración de oseltamivir en niños japone-
ses, las cuales tienen un inicio abrupto y se resuelven rápidamente. En algunos
casos se desconoce si estos síntomas son secundarios al fármaco o a la infección.
Resistencia
La resistencia de los virus de influenza A a este grupo de fármacos afecta princi-

palmente al oseltamivir, pero no al zanamivir. La mutación H274Y que resulta
en resistencia al oseltamivir surgió en 2007 y se hizo efectiva para el virus de in-
fluenza AH1N1 durante la pandemia entre 2008 y 2009 en diferentes partes del
mundo.
Existen dos mecanismos de resistencia descritos para esta familia de antivira-
les:
1. Mutaciones que resultan en sustituciones de aminoácidos en el sitio de ac-

ción de la neuraminidasa. La común de este tipo es la H274Y, que es una
sustitución de histidina por tirosina en el aminoácido 274 de la neuramini-
dasa y es la responsable de la resistencia del virus H1N1 al oseltamivir, re-
duciéndose la susceptibilidad al fármaco hasta 400 veces, pero in vitro no
confiere resistencia al zanamivir. Después de la pandemia de 2008 a 2009
se supo que se pueden transmitir virus con esta mutación de una persona a
otra y que conservarán su patogenicidad. Puede ocurrir resistencia cruzada
con estas mutaciones.
Otra mutación de este tipo es la S247N en el gen de neuraminidasa, que
confiere una resistencia que va de baja a moderada al oseltamivir y el zana-
mivir, detectada en la región del Pacífico asiático en diciembre de 2010.
2. Mutaciones en la hemaglutinina cercanas al sitio de unión a residuos del áci-
do siálico, reduciendo la eficiencia con la que el fármaco se une al virus.
Estas mutaciones confieren resistencia cruzada entre el zanamivir, el osel-
tamivir y los fármacos de este grupo que se encuentran en investigación.
Antivirales 55
Se han descrito otras mutaciones que confieren resistencia al oseltamivir y el

zanamivir, aunque no han sido responsables de resistencia de forma general a la
fecha. Los pacientes con inmunocompromiso tienen un mayor riesgo de desarro-
llar mutaciones que confieren resistencia, se cree que principalmente debido a
que presentan mayor diseminación viral a pesar de iniciar con la terapia antiviral.
En el caso de la resistencia a influenza B, ésta se encuentra descrita en casos
raros a oseltamivir, por mutaciones de neuraminidasa D198N y G402S, entre
otras. No se reportaron casos de resistencia del virus durante la pandemia de in-
fluenza en 2010 a la fecha, al menos en EUA.
Hasta hoy se ha observado muy poca resistencia al zanamivir, pero la mayoría
de los casos resistentes al oseltamivir no lo han sido a zanamivir, aunque hay po-
cos estudios al respecto.
Indicaciones
Se emplean para la profilaxis y el tratamiento de infecciones por virus de influen-
za susceptibles —ya comentados en este capítulo—, excepto el peramivir, que
es un fármaco de esta familia que se administra de forma intravenosa, relativa-
mente nuevo, que parece tener la misma eficacia que el oseltamivir y que se en-
cuentra en estudio para ser usado en pacientes con influenza A H1N1 críticamente
enfermos y hospitalizados en terapia intensiva, pero esto aún no se ha aprobado.
La profilaxis se realiza mediante la administración oral de 75 mg/24 h de osel-
tamivir en las primeras 48 h posteriores al contacto con un individuo infectado
durante 10 días. Su seguridad y su eficacia se han demostrado con su empleo de
hasta seis semanas en pacientes inmunocompetentes; su seguridad se ha compro-
bado en pacientes inmunocomprometidos con un uso de hasta por 12 semanas.
Para el tratamiento de influenza se administra oseltamivir 75 mg/12 h vía oral
en las primeras 48 h de haberse iniciados los síntomas y se debe administrar du-
rante cinco días. En pacientes hospitalizados con infección grave se puede reque-
rir de tratamientos que se prolonguen hasta por 10 días o más. Algunos expertos
recomiendan duplicar la dosis en estos casos. Se debe iniciar lo antes posible en
cualquier paciente hospitalizado con sospecha o diagnóstico confirmado de in-
fección por influenza, según recomendación de la CDC desde 2011; en 2008 se
describió que pudiera emplearse mediante tubo orogástrico o nasogástrico en pa-
cientes con ventilación mecánica.
FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO

DE INFECCIONES POR VIRUS DE HEPATITIS
El objetivo del apartado de este capítulo es un mejor conocimiento de los fárma-

cos implicados en el tratamiento de los diversos tipos de hepatitis; sin embargo,
los regímenes terapéuticos y sus combinaciones, así como su duración, varían de

acuerdo con el tipo y los subtipos de hepatitis viral a tratar, por lo que para mayor
información se recomienda revisar las guías del tratamiento.
Interferón
Los interferones (IFN) constituyen una familia de citocinas naturales producidas

por células eucariotas como una respuesta temprana a infecciones virales, entre
otros estímulos. No tienen actividad antiviral directa, pero funcionan induciendo
un estado antiviral en las células expuestas, además de activar y modular las res-
puestas inmunitarias. Se clasifican en:
S Tipo I (IFN–a, b y w).

S Tipo II (IFN–g).
Los interferones a y b se producen en leucocitos y fibroblastos y son inducidos

por RNA de doble cadena y citocinas, como las interleucinas 1 y 2, y el factor de
necrosis tumoral. El interferón–g es producido principalmente por células t y
células NK en respuesta a antígenos, mitógenos y citocinas específicas. Hay más
de 25 subtipos de IFN–a; el resto de los interferones sólo tienen un subtipo. Los
interferones producen diversas respuestas biológicas, que incluyen inhibición de
la replicación viral, supresión de la proliferación celular y modulación de la res-
puesta inmunitaria, pero, aunque los diferentes tipos comparten cierta actividad
biológica, su espectro de acción difiere según los diferentes tipos y subtipos:
mientras que los IFN–a y b tienen principalmente actividad antiviral, la g tiene
funciones inmunorreguladoras más potentes.
Los mecanismos de acción antiviral varían con el tipo de célula y el virus
implicado. Se unen a receptores de superficie específicos altamente sensibles, lo
que induce complejos eventos intracelulares que resultan en la activación de ge-
nes y expresión de diversas proteínas. Las proteínas inhibitorias pueden bloquear
uno o más pasos de la replicación viral. En la mayoría de los sistemas la inhibi-
ción de la traducción de proteínas virales parece ser el objetivo principal. La ma-
yoría de los virus que son patógenos a los humanos son susceptibles a la acción
de los interferones, aunque algunos DNA virus como el adenovirus son inhibidos
de forma menos contundente.
Indicaciones
Los interferones antes mencionados se han purificado de sus formas celulares na-
turales y se han sintetizado usando tecnología DNA recombinante. El IFN–b se
Antivirales 57
emplea en el tratamiento de esclerosis múltiple. El IFN–a está disponible para

el tratamiento de hepatitis B crónica, hepatitis C crónica, hepatitis D, infecciones
del virus del papiloma humano y en algunas neoplasias (leucemia de células pelu-
das, melanoma maligno, sarcoma de Kaposi, sarcoma y linfoma folicular). La
siguiente sección de este capítulo se enfocará en las aplicaciones virales del IFN–a.
Debido a que no son fármacos convencionales, sino proteínas biológicamente ac-

tivas, las mediciones convencionales de farmacocinética no son aplicables para
esta terapia. Para detectar sus niveles plasmáticos se miden los productos celula-
res inducidos por IFN, como 2’5’–oligoadenilato sintetasa, en células mononu-
cleares periféricas o niveles de b2 microglobulina.
El IFN–a se administra por vías intravenosa, intramuscular y subcutánea, así
como mediante inyecciones intralesionales. Después de la administración intra-
venosa tiene una vida media de eliminación plasmática de 2 a 4 h. Se absorbe 80%
tras la administración intramuscular. Las concentraciones plasmáticas máximas
se alcanzan entre 5 y 10 h posterior a su administración intramuscular y subcutá-
nea, respectivamente. Tiene mínima penetración en secreciones respiratorias y
líquido cefalorraquídeo.
Tiene filtración glomerular y posteriormente sufre degradación proteolítica
rápida durante la reabsorción tubular. Las dosis mínimas se excretan por la orina.
Un pequeño porcentaje de la dosis sufre también metabolismo hepático y excre-
ción biliar. Se pueden detectar anticuerpos neutralizantes anti–IFN en 13 a 15%
de los pacientes tras tratamiento con IFN–a.

Se modifica según el tipo de IFN–a y la marca del mismo. A continuación se ex-

plican las diferentes preparaciones disponibles:
a. IFN–a–2b (Intron, Merc & Co.): su dosis aprobada en EUA para el trata-
miento de infecciones por virus de hepatitis C (HCV) es de tres millones de
unidades subcutánea tres veces por semana hasta por 24 meses. En la Unión
Europea se emplean las mismas dosis pero por 12 meses, aunque en algunos
pacientes se extiende el tratamiento hasta por 18 meses.
b. IFN–a–2a (Rorefon, Genentech): difiere del anterior sólo por un aminoá-
cido, pero una gran proporción de pacientes tratados con este interferón de-
sarrollan anticuerpos neutralizantes contra el a–2a pero no contra el a–2b.
En EUA se aprueba para el tratamiento de infecciones por HCV con dosis
de tres millones de unidades subcutáneas tres veces por semana por 12 me-
ses. En Europa se usan dosis de tres a seis millones de unidades subcutáneas

o intramusculares tres veces por semana durante seis meses, seguidas de
tres millones de unidades tres veces por semana por seis meses más. Este
régimen se aprobó con base en estudios que sugieren que la respuesta mejo-
ra con dosis de inducción mayores.
c. IFN–a con–1 o IFN consenso (Infergen, Three Rivers Pharmaceuticals): se
desarrolló al escanear los subtipos de IFN–a, asignando los aminoácidos
más frecuentes a cada posición para formar una molécula “consenso”. En
EUA se aprobaron dosis de 9 mg subcutáneos tres veces por semana por seis
meses (equivalentes a tres millones de unidades del a–2b). Los pacientes
que fueron tratados previamente con interferón y no respondieron o recaye-
ron al suspender el tratamiento pueden ser tratados con 15 mg tres veces por
semana durante seis meses, pero esta dosis no se recomienda para terapia
inicial. Se están haciendo algunos estudios que revisan el uso diario del in-
terferón consenso en pacientes que fallan a intentos previos de tratamiento.
d. IFN–a–n1 (Wellferon, Glaxo–Wellcome): es una mezcla de nueve subtipos
de interferón producido por células linfoblastoides tipo B humanas, pero no
está de venta en EUA.
e. Interferón pegilado: es un interferón unido covalentemente al polietilengli-
col; tiene la ventaja de permitir dosis semanales, sosteniendo concentracio-
nes más uniformes al compararse con los anteriores. Hay dos preparaciones
de este interferón disponibles: peginterferón a–2a (Pegasys, Roche Phar-
maceuticals) y peginterferón a–2b (Peg–Intron, Schering–Plough); las dos
están aprobadas para el tratamiento de hepatitis C y existe una presentación
para el tratamiento combinado con ribavirina; en el caso de hepatitis C ge-
notipo 1 se agrega además un inhibidor de proteasa. La dosis del a–2a es
de 180 mg subcutánea una vez por semana y para el a–2b es de 1.5 mg/kg
por vía subcutánea, también semanal.
Algunos estudios sugieren que el a–2a pudiera tener ventajas terapéuticas. Ha

mostrado ser superior que la terapia con interferón estándar al alcanzar una res-
puesta virológica sostenida. Todos los estudios con interferón pegilado sugieren
que mejora la calidad de vida, al compararlo también con los interferones están-
dar; sin embargo, la mejora en la calidad de vida más significativa se asocia a res-
puestas virológicas sostenidas, que se ha demostrado que se alcanzan con mayor
frecuencia con este tipo de interferón que con los estándar. También con este in-
terferón existen menos efectos adversos y la respuesta histológica parece ser me-
jor después de su uso, aunque esto se asocia a la mejor tasa de respuesta virológica
sostenida de igual manera. Es importante recordar que una respuesta virológica
sostenida se asocia a una probabilidad de entre 98 y 100% de ser RNA HCV nega-
tivo durante el seguimiento a largo plazo, disminución en la mortalidad, reduc-
Antivirales 59
ción de la muerte relacionada con la enfermedad hepática y menor tasa de compli-

caciones que se asocian a ella, necesidad de trasplante y carcinoma hepatocelular.
Se debe ajustar a la función hepática cuando los pacientes se encuentren des-
compensados, aunque este grupo tolera poco el fármaco; asimismo, hay guías
para ajuste a la función renal.
Debido a que en los animales el IFN ha demostrado que causa aborto, no se
recomienda su uso en mujeres embarazadas, a menos que el beneficio sea mayor
que el riesgo que su uso confiere al feto.
En dosis mayores de un millón de unidades la mayoría experimenta un síndrome

semejante a la influenza o gripe con cefalea, mialgias, artralgias, fiebre y escalo-
fríos. Aparece horas después de la administración del IFN y resuelve en promedio
en 12 h; los antipiréticos pueden ayudar a prevenirlo. Con el uso de terapia conti-
nua se desarrolla tolerancia en muchos pacientes y la sintomatología es menos
molesta. Los efectos adversos que con más frecuencia limitan la dosis que se em-
plea son la leucopenia y la trombocitopenia; también se han descrito como efec-
tos adversos tiroiditis autoinmunitaria, púrpura trombocitopénica y elevación de
las enzimas hepáticas y de los triglicéridos, por lo que se debe tomar una biome-
tría hemática completa, pruebas de función hepática y perfil tiroideo basal previo
al inicio de esta terapia.
Se pueden presentar también cambios conductuales, coma, confusión, cam-
bios en el electroencefalograma, alteraciones en la memoria, convulsiones y
somnolencia, así como arritmias, hipotensión, nefrotoxicidad y alteraciones psi-
quiátricas, como depresión y manía e ideas suicidas.
Debido a que puede inhibir a la P450 hepática, también puede incrementar los
niveles plasmáticos de fármacos que se metabolizan por esta vía. Hay toxicidad
en médula ósea aditiva con el uso concomitante de interferón y otros fármacos

mielosupresores, como la zidovudina.
Ribavirina
Aunque ya se comentó, mencionaremos algunos aspectos importantes que com-

peten a sus indicaciones en el tratamiento de hepatitis virales. También se conoce
como virazol. Hay que recordar que es un nucleósido sintético en el que la base
nitrogenada es la tiazolcarboximida. Se puede administrar por vías oral, tópica
e inhalatoria. Inhibe in vitro el crecimiento de virus de DNA y RNA, tales como
mixovirus, paramixovirus, arenavirus, bunyavirus, virus del herpes, adenovirus
y poxvirus. Su uso en combinación con interferón durante 24 semanas es el trata-
miento recomendado para la infección crónica por hepatitis C para genotipos 2

y 3, y hasta por 48 semanas para el genotipo 1.
La ribavirina monofosfato inhibe la síntesis de guanosín monofosfato, redu-
ciendo sus niveles intracelulares. La ribavirina trifosfato inhibe la enzima
mRNA–guanililtransferasa, bloqueando la síntesis de RNA mensajero vírico y
también de RNA polimerasa. En altas concentraciones in vitro también inhibe la
transcriptasa reversa del VIH.
Puede producir anemia macrocítica y alteraciones neurológicas y gastrointes-
tinales. Por vía inhalatoria puede producir irritación conjuntival y erupciones cu-
táneas. Por vía intravenosa genera anemia, aumento de la bilirrubina, hierro y áci-
do úrico. No se recomienda durante el embarazo, por su capacidad teratogénica.
Lamivudina
Es un inhibidor de transcriptasa reversa análogo de nucleósido administrado por

vía oral con actividad con VIH y HBV, aprobado para el tratamiento de VIH e
infecciones crónicas por virus de hepatitis B. Aunque ha sido superado por agen-
tes más potentes y nuevos, todavía se emplea en regiones del mundo donde los
nuevos fármacos aún no se usan. Se emplea en dosis de 100 mg/24 h por 48 a 52
semanas. Se asocia a mejoría histológica hepática, normalización de enzimas he-
páticas y seroconversión de HBeAg en 16 a 21% y con pérdida del mismo en 32
a 33%, así como a prevención y progresión a cirrosis. Se ha visto que, si se man-
tiene una respuesta sostenida durante cuatro a seis meses después de finalizar la
terapia, la respuesta será duradera en más de 80% de los pacientes. En Asia se ha
visto una menor respuesta al fármaco.
Su uso concomitante con IFN pegilado, en comparación con monoterapia con
lamivudina, no demostró beneficios en pacientes sin tratamientos previos ni en
los que habían respondido a IFN en terapias previas, y tampoco es mejor alcan-
zando respuestas virológicas sostenidas que el uso de interferón pegilado durante
un año.
Efectos adversos y situaciones especiales
Sus efectos adversos son similares a los de otros inhibidores de transcriptasa re-
versa análogos de nucléosido, incluyendo esteatosis hepática, pancreatitis, neu-
ropatía periférica, cefalea, náusea, vómito y alteraciones gastrointestinales; se
debe interrumpir ante la sospecha de pancreatitis.
Se desconoce la seguridad de su uso en el embarazo, pero hay escasos datos
que sugieren que si se administra en los últimos meses del embarazo en madres con
altos niveles de viremia se puede reducir la transmisión perinatal de hepatitis B.
Antivirales 61
Resistencia
El uso prolongado de este fármaco como monoterapia se asocia a la aparición de

mutaciones responsables de resistencia a lamivudina, principalmente M204V y
YMDD (esta última invariablemente se presentará en pacientes con VIH). Por lo
anterior, antes de iniciar la monoterapia con lamivudina se debe descartar coin-
fección con VIH en todos estos pacientes; en caso de encontrarse VIH positivo
está contraindicada la monoterapia con lamivudina.
Adefovir dipivoxil
Es un análogo nucleósido acíclico, que es el profármaco de adefovir. Se adminis-

tra por vía oral en dosis de 10 mg al día; es efectivo igualmente en pacientes sin
tratamiento previo y en pacientes que no respondieron al IFN. Su uso durante 48
semanas demostró una mejoría histológica, normalización de enzimas hepáticas,
seroconversión del HBeAg en 12% y pérdida del mismo en 23%, además de su-
presión de DNA HBV en niveles indetectables en 13 a 21% medido por PCR. La
respuesta es duradera y se ha reportado hasta en 91%; al igual que el IFN y la lami-
vudina, este fármaco alcanza respuestas con mayor frecuencia en pacientes que
tienen una al basal muy elevada (hasta cinco veces el límite superior). También
es efectivo en pacientes con VIH coinfectados con hepatitis B. Actualmente está
siendo reemplazado por tenofovir, que se comentará más adelante.
Su principal toxicidad descrita es el daño renal, por lo que es necesario un monito-

reo de la función renal durante el tratamiento; con las dosis actuales esta altera-
ción se presenta de forma infrecuente y es reversible, pero si aparece ocurre antes

de los seis a ocho meses de terapia.
Los pacientes que tienen falla renal preexistente, si tienen depuración de crea-
tinina entre 20 y 49 mL/min, deben recibir adefovir cada 48 h; si su depuración
es de entre 10 y 19 mL/min se administrará cada 72 h, y para pacientes en hemo-
diálisis se administra una vez por semana posterior a la diálisis.
Resistencia
El adefovir tiene un enlazador acíclico flexible en lugar de un anillo L–nucleósi-

do, como la lamivudina, impidiendo alteraciones por aminoácidos mutados.
Además, cuando se encuentra fosforilado su estructura es muy similar a su sustra-
to natural, por lo que las mutaciones a adevofir afectarán también la unión del
sustrato natural, que es el ATPd. En teoría, debido a lo anterior, la resistencia a

adefovir dipivoxil es menos frecuente que la de la lamivudina y no se ha demos-
trado resistencia cruzada entre ambos. No se encontraron resistencias a un año
de tratamiento con adefovir; sin embargo, en años subsiguientes de tratamiento
comienzan a surgir resistencias N236T y A181V/T, principalmente ocurriendo
2.5% después de dos años y 29% a cinco años de tratamiento. Mantiene la activi-
dad en pacientes con HBV resistente a la lamivudina y con mutaciones YMDD.
Cuando ocurre resistencia a la lamivudina se ha visto que añadir al manejo adefo-
vir es superior al tratamiento en que se reemplaza la lamivudina por el adefovir.
Entecavir
Es un inhibidor de polimerasa análogo ciclopentilo de guanosina. Se emplea en
el tratamiento de la infección por hepatitis B crónica, con enfermedad hepática
compensada y descompensada; puede ser útil en pacientes portadores de virus re-
sistente a la lamivudina y en pacientes con coinfección de VIH y virus de hepatitis
B, pero en este caso su uso sólo se recomienda desde 2011 en pacientes que no
pueden usar tenofovir; se debe utilizar en compañía de terapia antirretroviral alta-
mente efectiva.

Su administración es oral. En pacientes que no han recibido tratamiento nucleósi-
do previo la dosis es de 0.5 mg diarios; en pacientes con enfermedad hepática des-
compensada, viremia persistente, refractarios a lamivudina o portadores de mu-
taciones que confieren resistencia a la telbivudina o la lamivudina, la dosis es de
1 mg/día.
No requiere ajuste a la función hepática, pero con depuración de creatinina
menor de 50 mL/min requiere ajuste a la función renal. Su recomendación en el
embarazo es clase C y no se debe emplear en la lactancia. Se desconoce su seguri-
dad en pacientes con trasplante hepático.
Efectos adversos
Entre los más frecuentes se encuentran edema periférico, ascitis y elevación de
ALT; los más raros son cefalea, hiperglucemia, acidosis láctica, hepatomegalia,
descompensación de la enfermedad hepática, insomnio, trombocitopenia y falla
renal.
Resistencia
Aunque para presentar resistencia al entecavir se requiere que además de la muta-
ción YMDD se encuentre una segunda mutación (M250V, etc.), se puede desa-
Antivirales 63
rrollar resistencia cruzada en pacientes que previamente no respondieron a la

terapia con lamivudina; esto se observa de forma cada vez más frecuente, por lo
que en este grupo de pacientes es mejor el uso de adefovir o tenofovir.
Telbivudina
Análogo de citocina con eficacia similar a la del entecavir que no se emplea de

forma amplia ni es recomendado como terapia de primera línea para infecciones
por virus de hepatitis B.
Causa elevaciones asintomáticas de creatinincinasa y neuropatía periférica de

forma poco frecuente. Se debe ajustar a la función renal.
Tenofovir
El fumarato de tenofovir disoproxil es otro análogo nucleósido acíclico y un po-

tente antirretroviral efectivo contra el VIH; es similar al adefovir, pero es un su-
presor del DNA del HBV y un inductor de respuesta del HBeAg más potente,
muy activo contra el HBV naturalmente resistente y el resistente a lamivudina y
en aquellos en quienes el adefovir tiene una respuesta lenta o escasa. Se adminis-
tra cada 24 h en dosis de 300 mg durante 48 semanas, debiéndose ajustar la dosis
en aquellos con función renal disminuida. Sus efectos adversos más importantes
son nefrotoxicidad y leve reducción en la densidad ósea; no se ha registrado resis-
tencia con su uso a tres años. Debido a su relativa seguridad y efectividad ha
reemplazado ampliamente al adefovir.
TERAPIA PARA HEPATITIS C EN INVESTIGACIÓN
Se continúa en la búsqueda de nuevos fármacos que aumenten la tasa de respuesta

virológica sostenida y tengan menos efectos adversos. Los nuevos objetivos del
manejo son las proteínas codificadas del virus que son vitales para su replicación
y ciclo vital, las cuales incluyen:
1. Autoproteasa NS2/3.
2. Proteasa NS3/4a: su inhibidor en investigación es el BI20133 (Boehringer
Ingelheim).
3. Helicasa NS3 RNA.

4. Proteína NS5A: su inhibidor oral es el daclatasvir (BMS–790052, Bristol–
Myers–Squibb).
5. RNA polimerasa NS5B RNA dependiente: el análogo de la uridina, GS–79
77/PSI–7977 (Gilead/Pharmasset), que se encuentra en fase III de estudio.
Otra línea de investigación se está desarrollando en torno a las ciclofilinas.

POR VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
El manejo del virus de inmunodeficiencia humana se revolucionó con la terapia

antirretroviral altamente efectiva. El uso de regímenes con múltiples fármacos
ha reducido sustancialmente la progresión de la infección hacia SIDA, la fre-
cuencia de infecciones oportunistas, las hospitalizaciones y la muerte.
La selección de los fármacos se convierte en una decisión cada vez más com-
pleja, con alrededor de más de 20 antirretrovirales disponibles que se clasifican
en seis clases principales. El objetivo de este capítulo es darle al internista un co-
nocimiento global de las distintas clases de fármacos que actualmente existen
para el tratamiento inicial de este virus, haciendo hincapié en que el manejo de
estos pacientes lo deben realizar especialistas, por lo que a continuación se co-
mentan las generalidades de cada clase.
Comprensión de los regímenes combinados

antirretrovirales
Principios generales
Los esquemas tienen una “columna vertebral” y una “base”. La primera se con-
forma por dos inhibidores de transcriptasa reversa nucleósidos (ITRN), mientras
que la base tradicionalmente incluye un inhibidor de transcriptasa reversa no nu-
cleósido (ITRNN) o un inhibidor de proteasa. En diciembre de 2009 el raltegra-
vir, de la familia de inhibidores de integrasa, se añadió a la lista de medicamentos
recomendados en las guías de la DHHS para el tratamiento inicial, junto con 2
ITRN, y en julio de 2010 la Sociedad Internacional de SIDA realizó la misma re-
comendación.
Los regímenes de terapia deben tener al menos tres medicamentos antirretro-
virales activos. Su actividad contra VIH se determina con pruebas de resistencia
Antivirales 65
a los distintos fármacos antes de iniciar la terapia, pero no se pueden detectar re-
sistencias bajas. La información detallada de las resistencias de los distintos com-
puestos se puede consultar en las guías de manejo para VIH.
En general no se recomiendan regímenes con cuatro o más fármacos en pa-
cientes en quienes se iniciará tratamiento por primera vez, pues su eficacia no es
superior a los regímenes de tres fármacos, pero se incrementan los efectos adver-
sos. Tampoco son útiles y no se recomiendan regímenes con tres fármacos de la
misma familia.
Clasificación de los antirretrovirales
Los fármacos usados en el tratamiento inicial del VIH se dividen en las siguientes
familias:
S Inhibidores de transcriptasa reversa nucleósidos o nucleótidos (ITRN).

S Inhibidores de transcriptasa reversa no nucleósidos (ITRNN).
S Inhibidores de proteasa (IP).
S Inhibidores de integrasa (II).
S Antagonistas de CCR5.
En 2009 la FDA aprobó el maraviroc, un antagonista de CCR5, como alternativa

para el tratamiento de pacientes sin tratamiento previo, ya que junto con dos
ITRN no resultó inferior al régimen de dos ITRN con efavirenz.
La última clase de antirretrovirales, los inhibidores de fusión, no están aproba-
dos para el tratamiento inicial. En el cuadro 4–1 se incluyen los principales agen-
tes de cada familia.
a. Inhibidores de transcriptasa reversa nucleósidos y no nucleósidos: blo-

quean la replicación viral en el paso de la síntesis de DNA dependiente de

RNA, o sea en el paso de la transcriptasa reversa; los ITRNN no tienen acti-
vidad contra HIV–2. Ninguno se debe emplear como monoterapia, pues in-
ducen resistencia.
Los análogos de nucleósido producen efectos adversos más variados se-
cundarios a daño mitocondrial, pudiendo causar esteatosis hepática y acido-
sis láctica, así como neuropatía periférica y pancreatitis. La zidovudina y
la estavudina pueden causar síndrome de lipodistrofia, que se caracteriza
por hiperlipidemia, intolerancia a la glucosa y redistribución de grasa.
Por otro lado, los no nucleósidos en general tienen como efectos adver-
sos rash y síndrome de Stevens–Johnson, que se pueden manifestar en las
primeras semanas, pero principalmente hepatotoxicidad grave, como hepa-
titis fulminante y colestásica, y necrosis hepática. El efavirenz, además de
Cuadro 4–1.
Clases de antirretrovirales Fármacos
Inhibidores de transcriptasa reversa nucleóti- 1. Abacavir (ABC)
dos (ITRN) 2. Didanosina (ddI)
3. Emtricitabina (FTC)
4. Lamivudina (3TC)
5. Estavudina (d4T)
6. Tenofovir (TDF)
7. Zalcitabina (ddC)
8. Zidovudina (AZT, ZDV)
Inhibidores de transcriptasa reversa no nu- 1. Delavirdina (DLV)
cleótidos (ITRNN) 2. Efavirenz (EFV)
3. Nevirapina (NVP)
4. Rilpivirina (RVP)
Inhibidores de proteasa (IP) 1. Saquinavir (SQV)
2. Amprenavir (APV)
3. Atazanavir (ATV)
4. Darunavir ( DRV)
5. Indinavir (IDV)
6. Lopinavir/ritonavir (LPV/r)
7. Ritonavir (RTV)
8. Nelfinavir (NFV)
9. Tipranavir (TPV)
Inhibidores de fusión 1. Enfuvirtide (T–20)
Inhibidores de integrasa 1. Raltegravir (RAL)
Antagonistas CCR5 1. Maraviroc (MVC)
Combinaciones con dosis fijas Zidovudina + lamivudina = CombivirR
Zidovudina + lamivudina + abacavir = TrizivirR
Lamivudina + abacavir = EpzicomR
Emtricitabina + tenofovir = TruvadaR
producir sueños vívidos, no se debe usar en el primer trimestre del emba-

razo, debido a su teratogenicidad.
b. Inhibidores de proteasa: se explicará más adelante el uso del ritonavir con
otros agentes de esta clase, aunque en general se usan como terapia combi-
nada con otros fármacos. Es importante mencionar que además de sus efec-
tos adversos gastrointestinales algunos, como el saquinavir y el atazanavir,
pueden causar prolongación del segmento PR y del intervalo QT en el elec-
trocardiograma.
c. Inhibidores de fusión: el enfuvirtide es su representante; interfiere con la
fusión viral a las membranas celulares al unirse a la región HR1 en la sub-
unidad gp41de la envoltura del HIV–1, sin actividad contra HIV–2; como
ya se mencionó, no se usan como tratamiento inicial sino en algunos pacien-
tes con viremias persistentes a pesar de regímenes con fármacos de tres dife-
rentes clases. Como efectos adversos en pacientes que los emplean se han
Antivirales 67
observado reacciones locales en el sitio de aplicación y un aumento en la

frecuencia de neumonías bacterianas.
d. Inhibidores de integrasa: incluyen el raltegravir y el elvitegravir; tienen
actividad contra HIV–1 y HIV–2, incluyendo virus que presentaron resis-
tencia a otros fármacos, con un perfil de seguridad muy bueno.
e. Antagonistas de CCR5: impiden la unión de virus con R5 en la fase de
unión del correceptor; a esta familia pertenece el maraviroc. Se ha descrito
que puede ocasionar hepatotoxicidad alérgica, hipotensión postural, mareo,
artralgias, fiebre y dolor abdominal.
Farmacocinética del ritonavir como potenciador o booster
El ritonavir es un potente inhibidor de la CYP 450 3a4 hepática; esta caracterís-

tica le permite ser usado como potenciador o booster de las concentraciones séri-
cas de otros inhibidores de proteasa. Esta práctica mejora las tasas de supresión
viral y permite el uso de dosis menores de fármacos.
En dosis de 400 mg/día o menores el ritonavir no es considerado un agente in-
dividualmente activo dentro de un régimen, sino que sólo es un “facilitador farm-
acológico”. La dosis máxima es de 600 mg dos veces al día, pero casi nunca se
emplea así porque causa efectos adversos significativos. Tanto si se usa como
booster como si se emplea como agente activo individual produce intolerancia
gastrointestinal, hiperlipidemia e interacciones con otros medicamentos; la apa-
rición de estas manifestaciones varía dependiendo de la dosis que se emplea.

POR VIRUS DE PAPILOMA HUMANO
Interferón
Como se comentó, su uso está aprobado para el tratamiento de verrugas genitales

o condiloma acuminado causados por este virus. También se ha empleado en
otras formas de infección por este virus, como verrugas vulgares, epidermodis-
plasia verruciforme y papilomatosis laríngea. Se administra de forma intralesio-
nal en múltiples aplicaciones; aunque se demostró efectividad frente al placebo
(32 a 62%), las recurrencias van de 21 a 25%. El efecto se limita el área afectada
y no hay respuesta en lesiones adyacentes. En pacientes con SIDA y condiloma
acuminado la respuesta es baja al tratamiento con interferón, pero en estudios re-
cientes se ha demostrado que como terapia adyuvante a terapia ablativa con láser
el IFN, o fluorouracilo tópico, reduce la tasa de recurrencias.
Cuando se administra de forma intralesional puede causar los mismos efectos

adversos que se señalaron previamente en este capítulo. Su uso sistémico de for-
ma general para el tratamiento de verrugas genitales no es más efectivo, además
de que se asocia con mayores efectos adversos, pero se reserva para algunos casos
especiales con lesiones muy extensas.
Imiquimod
Es un modificador de la respuesta inmunitaria que induce la producción de citoci-

nas, como interferón alfa, factor de necrosis tumoral e interleucinas 6 y 8, aunque
su mecanismo preciso de acción se desconoce. Se administra por vía tópica en
el tratamiento de verrugas anogenitales externas y se dispone de presentaciones
en crema a 3% tres veces por semana hasta que éstas se hayan resuelto (4 a 16
semanas máximo). El fármaco que quede de forma residual en la zona aplicada
se debe lavar entre 6 y 10 h posteriores a su aplicación. Se ha demostrado que tie-
ne una efectividad aproximada de 52%, con una tasa de recurrencias de 19% a
12 semanas de seguimiento posterior a finalizar el tratamiento durante 16 sema-
nas.
Se desconocen sus efectos sobre el feto o en embarazadas; sus principales
efectos adversos son locales en el sitio de aplicación, como prurito, ardor, eritema
y escoriaciones. La crema de imiquimod debilita los condones y diafragmas, por
lo que no se recomienda actividad sexual mientras el imiquimod se encuentre
aplicado sobre la piel.
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5
Fármacos antiparasitarios
Ana Cecilia González de Cossío Hernández,
Francisco Moreno Sánchez
PRINCIPIOS BÁSICOS DE LOS FÁRMACOS

ANTIPARASITARIOS
El tratamiento antiparasitario se basa en toxicidad selectiva, que altera las enzi-

mas indispensables y únicas para los parásitos. En ciertos casos se altera la fun-
ción celular presente tanto en los parásitos como en los seres humanos.
Antimaláricos
Los fármacos antimaláricos tienen el principio de prevenir la infección por Plas-

modium. La malaria es una enfermedad común en México y una causa importante
de morbimortalidad. Los diferentes tipos de Plasmodium que afectan a los seres

humanos son el Plasmodium vivax, el Plasmodium ovale, el Plasmodium mala-
riae y el Plasmodium falciparum. La mayoría de los antimaláricos actúan en con-
tra de la fase eritrocitaria de la enfermedad, debido a que esta fase es la causante
de la sintomatología.1 Es importante dirigir la terapia contra los hipnocitos en in-
fecciones causadas por Plasmodium ovale o Plasmodium vivax, para erradicar la
enfermedad y evitar estados de portador. Debido a la creciente resistencia del
Plasmodium falciparum se han creado nuevos medicamentos para lograr elimi-
nar este parásito. A continuación se mencionan los tipos de fármacos antimalári-
cos.
71
1. Cloroquina. Farmacocinética y farmacodinamia: es un derivado de la

4–aminoquinolina. Se absorbe rápidamente por vía oral, se presentan gran-
des volúmenes de distribución en todos los tejidos y se excreta por vía urina-
ria. Los antiácidos disminuyen su absorción. Tiene un metabolismo parcial-
mente hepático, con excreción urinaria de 70% del fármaco inicial; la
acidificación de la orina incrementa su eliminación.
S Mecanismo de acción: se acumula en las vacuolas alimentarias del plas-
modio y bloquea la polimerización del grupo heme a hemozoína de la he-
moglobina. El acúmulo intracelular de heme es tóxico para el parásito.
La resistencia al fármaco se produce con bombas intracelulares, las cua-
les disminuyen la acumulación del fármaco. Asimismo, el Plasmodium
falciparum presenta otro mecanismo de resistencia al generar PFCRT
(Plasmodium falciparum cloroquine–resistance transporter), que tam-
bién disminuye el acúmulo del fármaco.
S Uso clínico: profilaxis para malaria, uso en ataques agudos no falcipa-
rum o sensibles. Sólo es útil para eliminar el parásito en sangre.
S Efectos adversos: puede estimular los ataques de porfiria. En dosis ba-
jas causa irritación gastrointestinal, cefalea y rash; en dosis altas genera
neuropatía periférica, depresión miocárdica, retinopatía, problemas de
audición y psicosis tóxica. Se desconoce su efecto en las embarazadas.
2. Quinina:
S Farmacocinética y farmacodinamia: se absorbe por vía oral o se puede
administrar de manera endovenosa (quinidina). Tiene metabolismo he-
pático con excreción renal, fecal y salival. Se une a proteínas en 70 a
95%.
S Mecanismo de acción: actúa bloqueando la replicación del DNA unién-
dose a éste, evitando la separación para la transcripción a RNA. Funcio-
na sólo como esquintocida sanguíneo.
S Uso clínico: su principal uso es en malaria, especie Plasmodium falcipa-
rum resistente a la cloroquina, en pacientes que toleren el tratamiento por
vía oral. Se puede utilizar con clindamicina o doxiciclina para acortar la
duración del tratamiento y, con ello, su toxicidad.
S Efectos adversos: causa cinchonismo, caracterizado por compromiso
gastrointestinal, cefalea, vértigo, visión borrosa y tinnitus. La sobredosis
puede ocasionar alteraciones en la conducción cardiaca. Provoca hemó-
lisis en pacientes con déficit de glucosa–6–fosfato deshidrogenasa. Un
fenómeno raro y en ocasiones fatal es la fiebre de Blackwater, que ocurre
en pacientes previamente sensibilizados y consiste en hemólisis intra-
vascular. Se contraindica durante el embarazo. Es excretada parcialmen-
te a través de la leche materna, por lo que contraindica su uso en la lactan-
cia. (Categoría X.)
Fármacos antiparasitarios 73
3. Mefloquina:
S Farmacocinética y farmacodinamia: es un derivado sintético de la
4–aminoquinolina. Su absorción por vía oral es muy variable; se contra-
indica para aplicación intravenosa, dado que genera irritación local.
Tiene un metabolismo hepático extensivo con excreción urinaria; se une
a proteínas en 98%.
S Mecanismo de acción: se desconoce, pero se piensa que incrementa el
pH intravesicular en los parásitos.
S Uso clínico: constituye la primera línea para la profilaxis en lugares con
resistencia a la cloroquina; se usa como alternativa a la quinina en ata-
ques agudos por Plasmodium falciparum. En el sureste de Asia se obser-
va resistencia a este fármaco.
S Efectos adversos: malestar gastrointestinal, rash, cefalea y mareo. En
dosis altas causa alteraciones en la conducción cardiaca y síntomas psi-
quiátricos y neurológicos, pudiendo generar crisis convulsivas. Está
contraindicado en la lactancia y en el embarazo. (Categoría C.)
4. Primaquina:
S Farmacocinética y farmacodinamia: es un derivado sintético de la
8–aminoquinolina. Tiene absorción completa por vía oral y presenta me-
tabolismo extensivo hepático a la carboxiprimaquina (compuesto acti-
vo), con excreción urinaria.
S Mecanismo de acción: forma metabolitos quinolina–quinona, los cua-
les interfieren en la cadena de transporte de electrones, creando distrés
oxidativo. Es esquintocida de tejidos y gametocida, por lo que limita la
transmisión.
S Uso clínico: es útil en la infección por Plasmodium vivax y Plasmodium
ovale, ya que erradica su estadio hepático. Para su máxima actividad se
tiene que administrar durante dos semanas y previamente haber adminis-
trado un esquintocida sanguíneo.

S Efectos adversos: es bien tolerada, aunque puede ocasionar malestar gas-
trointestinal, prurito, cefalea y metahemoglobinemia. Provoca hemólisis
en pacientes con déficit de glucosa–6–fosfato deshidrogenasa. Se contra-
indicada en el embarazo. En la lactancia se puede utilizar una vez que se
descarta el déficit de glucosa–6–fosfato deshidrogenasa. (Categoría C.)
5. Fármacos antifolato: pirimetamina, proguanil, sulfadoxina y dapsona.
S Farmacocinética y farmacodinamia: se absorben por vía oral, son ex-
cretados por vía urinaria y son parcialmente metabolizados en el hígado.
Su vida media es mayor de 100 h, excepto la del proguanil, que tiene una
vida media más corta (12 a 16 h).
S Mecanismo de acción: son antimetabolitos de ácido paraaminobenzoi-
co que bloquean la síntesis de ácido fólico al inhibir la enzima dihidrop-
teroato sintetasa. El proguanil se bioactiva a cicloguanil. La pirimeta-

mina y el cicloguanil son inhibidores selectivos de la enzima protozoaria
dihidrofolato reductasa. La administración de pirimetamina y sulfadoxi-
na tiene una actividad sinergista con efectos antimaláricos.
S Uso clínico: son esquintocidas sanguíneos que se utilizan principalmen-
te para Plasmodium falciparum. La combinación de pirimetamina y sul-
fadoxina se utiliza en especies resistentes de Plasmodium falciparum,
teniendo como desventaja su inicio de acción retardado. El proguanil con
atovaquona constituyen la primera línea para la quimioprofilaxis de es-
pecies de malaria resistentes a cloroquina y mefloquina.
S Efectos adversos: malestar gastrointestinal, rash, hemólisis y daño re-
nal; al unirse a proteínas puede ocasionar interacciones medicamentosas.
Las dosis altas de pirimetamina pueden ocasionar déficit de ácido fólico.
Se contraindica en la lactancia y el embarazo. (Categoría C.)
6. Misceláneos
S Amodiaquina: es efectiva en zonas con cepas de Plasmodium falcipa-
rum resistentes a cloroquina; su costo es accesible, por lo que es amplia-
mente utilizado. En ocasiones produce como efecto adverso agranuloci-
tosis y anemia aplásica, lo cual limita su administración.
S Halofantrina: es efectiva contra los cuatro estadios eritrocitarios de las
especies de malaria y cepas resistentes a cloroquina. Se desconoce su
mecanismo de acción. Puede provocar QT prolongado y es embriotó-
xico.
S Artesunato: sus metabolitos se alojan en las vacuolas alimentarias pro-
duciendo radicales libres tóxicos. Tiene una vida media muy corta. Es
esquintocida sanguíneo, eficaz en cepas multirresistentes.
S Doxiciclina: se puede utilizar como profilaxis en viajeros a zonas endé-
micas con resistencia a la cloroquina y la mefloquina.
Amebiasis
Los fármacos para la amebiasis se dividen en amebicidas de tejido, que combaten

en la pared intestinal y el hígado, incluyendo la cloroquina, las emetinas y el me-
tronidazol, y los amebicidas luminales —furoato de diloxanida, iodoquinol y pa-
romomicina. Para saber qué fármaco indicar se necesita saber el tipo de amebia-
sis. Ante enfermedad asintomática se prefiere el furoato de diloxanida, debido a
que sus efectos adversos son mínimos. En enfermedad intestinal de moderada a
severa y abscesos hepáticos se prefieren el metronidazol, el iodoquinol o la paro-
momicina, por su alta efectividad.
1. Furoato de diloxanida
S Farmacocinética y farmacodinamia: se convierte a su forma activa en

el intestino, creándose diloxanida.
S Uso clínico: se utiliza en amebiasis asintomática o en conjunto con otro
fármaco para la enfermedad intestinal moderada.
S Efectos adversos: son nulos o mínimos, siendo el más común el males-
tar gastrointestinal ligero.
2. Emetinas
S Farmacocinética y farmacodinamia: inhiben la síntesis proteica al
bloquear el movimiento del RNA mensajero por el ribosoma. Se admi-
nistran de manera intravenosa.
S Uso clínico: se utilizan para enfermedad intestinal severa o amebiasis
hepática en pacientes hospitalizados.
S Efectos adversos: debilidad muscular, malestar gastrointestinal, arrit-
mias cardiacas y falla cardiaca.
3. Iodoquinol
S Farmacocinética y farmacodinamia: hidroxiquinolina halogenada
con actividad amebicida intraluminal. Se absorbe por vía oral; tiene me-
tabolismo hepático, con excreción fecal.
S Uso clínico: en enfermedad de moderada a severa.
S Efectos adversos: son comunes, pero ligeros. Las dosis altas generan hi-
perplasia tiroidea y efectos neurotóxicos, tales como neuropatía perifé-
rica y alteraciones visuales. Se contraindica en el embarazo. (Categoría
C.)
4. Metronidazol
S Farmacocinética y farmacodinamia: absorción oral y endovenosa con
distribución universal. Se metaboliza por vía hepática; tiene excreción
urinaria principalmente, aunque también fecal.
S Mecanismo de acción: transfiere electrones del piruvato al grupo nitró-
geno de los nitroimidazoles, formando productos citotóxicos que inhi-

ben el crecimiento parasitario al unirse al DNA y las proteínas.
S Uso clínico: de elección en absceso hepático, enfermedad extraintestinal
y enfermedad intestinal severa. Se usa en conjunto con un amebicida lu-
minal. Es útil en tricomoniasis, giardiasis, Gardnerella vaginalis y bac-
terias anaerobias.
S Efectos adversos: irritación gastrointestinal, cefalea y coluria. La ata-
xia, el mareo y la leucopenia constituyen efectos tóxicos más severos.
Potencia los cumarínicos y produce el mismo efecto que el disulfiram si
se consume con alcohol. (Categoría B en el embarazo.)
5. Paromomicina
S Farmacocinética y farmacodinamia: es excretado 100% por vía fecal.
S Mecanismo de acción: aminoglucósido.
S Uso clínico: criptosporidiosis en pacientes con SIDA.

S Efectos adversos: los gastrointestinales son muy comunes. Se contrain-
dica en el embarazo. (Categoría C.) Se puede utilizar en la lactancia.
6. Nitazoxanida
S Farmacocinética y farmacodinamia: 99% se metaboliza por medio de
hidrólisis y glucuronidación. Presenta excreción urinaria, biliar y fecal.
S Mecanismo de acción: inhibe la síntesis de DNA y RNA al bloquear la
piruvato ferredoxina oxidorreductasa.
S Uso clínico: helmintos y protozoarios.
S Efectos adversos: dolor abdominal, diarrea, náusea, vómito y cefalea.
Se desconoce su efecto durante la lactancia. (Categoría B.)
Toxoplasmosis y neumocitosis
La neumonía causada por Pneumocystis jiroveci ocurre generalmente en los pa-

cientes con inmunocompromiso, siendo causa de una elevada mortalidad. La to-
xoplasmosis es una enfermedad prevalente causada por un parásito intracelular
—Toxoplasma gondii— que normalmente ocasiona síntomas sólo en los pacien-
tes inmunocomprometidos, por lo que en estos pacientes se debe prevenir. A con-
tinuación se muestran los fármacos enfocados en la prevención de toxoplasmosis
y neumocitosis.
1. Pentamidina
S Farmacocinética: se metaboliza en el hígado, con excreción urinaria.
Se absorbe por vía inhalada o endovenosa.
S Mecanismo de acción: inhibe la síntesis de DNA y RNA.
S Uso clínico: se puede utilizar como profilaxis para Pneumocystis jiro-
veci.
S Efectos adversos: hipertensión, hipotensión secundaria a vasodilata-
ción periférica, taquicardia ventricular, pancreatitis, síndrome de Ste-
vens–Johnson, hiperglucemia o hipoglucemia, leucopenia, trombocito-
penia y anemia. En su forma parenteral puede ser nefrotóxico. Se
contraindica en el embarazo. (Categoría C.)
2. Trimetoprim–sulfametoxazol
S Farmacocinética y farmacodinamia: tiene metabolismo hepático, con
excreción urinaria sin procesamiento.
S Mecanismo de acción: el trimetoprim inhibe la dihidrofolato reductasa,
bloqueando la biosíntesis de ácidos nucleicos y proteínas; el sulfameto-
xazol inhibe la producción de ácido dihidrofólico al competir con el áci-
do paraaminobenzoico.
S Uso clínico: es el fármaco de elección para la profilaxis de neumonía

causada por Pneumocystis jiroveci. Se puede utilizar para la profilaxis
de toxoplasmosis o Isospora belli.
S Efectos adversos: malestar gastrointestinal, rash, fiebre, neutropenia y
trombocitopenia. Se contraindica en el embarazo. (Categoría C.)
3. Pirimetamina–sulfonamidas
S Farmacocinética y farmacodinamia: su metabolismo es hepático, con
excreción urinaria.
S Mecanismo de acción: bloqueo secuencial en la síntesis de ácido fólico.
S Uso clínico: es de elección para la profilaxis contra toxoplasmosis y es
de segunda línea para la profilaxis contra Pneumocystis jiroveci. En los
pacientes alérgicos a las sulfas se puede administrar la combinación de
clindamicina con pirimetamina, con un efecto similar.
S Efectos adversos: ante dosis altas de pirimetamina con sulfonamida se
puede presentar irritación gástrica, glositis, síntomas neurológicos, sín-
drome de Stevens–Johnson y hematotoxicidad, caracterizada por ane-
mia megaloblástica y trombocitopenia. Se contraindica en la lactancia y
el embarazo. (Categoría C.)
4. Atovaquona
S Farmacocinética y farmacodinamia: se absorbe por la vía oral baja,
por lo que se debe administrar con alimentos para elevar su biodisponibi-
lidad. Es de metabolismo intrahepático, con excreción fecal en su forma
pura.
S Mecanismo de acción: inhibe la cadena transportadora de electrones
mitocondrial y la síntesis de ácido fólico.
S Uso clínico: neumonía por Pneumocystis jiroveci, con menor efectivi-
dad que otros fármacos, pero mayor tolerancia.
S Efectos adversos: rash, tos, náusea, vómito, diarrea y fiebre. No se debe
indicar en pacientes con alteraciones electrocardiográficas, crisis con-

vulsivas o enfermedades psiquiátricas. Se contraindica en el embarazo.
(Categoría C.)
Tripanosomiasis
Los protozoarios son parásitos unicelulares que se replican rápidamente por múl-
tiples mecanismos dentro del ser humano.3 La tripanosomiasis se divide en afri-
cana o enfermedad del sueño, y en americana o enfermedad de Chagas. Es una
enfermedad que cuando no es tratada produce muchas secuelas. Su mecanismo
de acción exacto aún se desconoce. A continuación se muestran los fármacos más
empleados.
1. Pentamidina
S Uso clínico: se utiliza para Trypanosoma gambiense y Trypanosoma
rhodesiense en etapa hemolinfática (no atraviesa la barrera hematoence-
fálica). Asimismo, se puede utilizar en leishmaniasis, kala azar y Pneu-
mocystis jiroveci.
S Efectos adversos: hipertensión, hipotensión secundaria a vasodilata-
ción periférica, taquicardia ventricular, pancreatitis, síndrome de Ste-
vens–Johnson, hiperglucemia o hipoglucemia, leucopenia, trombocito-
penia y anemia. En su forma parenteral puede ser nefrotóxica. Se
contraindica en el embarazo. (Categoría C.)
2. Melarsoprol
S Farmacocinética y farmacodinamia: se utiliza de manera parenteral.
Se excreta por vía urinaria.
S Mecanismo de acción: inhibe la síntesis de adenosín trifosfato.
S Uso clínico: tripanosomiasis africana, conocida como el mal del sueño.
S Efectos adversos: puede ocasionar hipertensión, daño al miocardio,
neuropatía periférica, náusea, vómito, albuminuria, reacción de Herx-
heimer (que se asemeja a la sepsis bacteriana), y puede ocasionar encefa-
lopatía fetal. Se contraindica en pacientes con glucosa–6–fosfato deshi-
drogenasa.
3. Nifurtimox
S Farmacocinética y farmacodinamia: tiene una absorción rápida por
vía oral, con extenso volumen de distribución y excreción renal.
S Mecanismo de acción: reacciona contra los ácidos nucleicos del parási-
to mediante la inhibición de la tripanotión reductasa —enzima específica
de los parásitos encargada de la antioxidación.
S Uso clínico: tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas).
S Efectos adversos: anorexia en más de 10% de los pacientes, múltiples
síntomas neurológicos, mialgias, malestar general, dermatitis prurigino-
sa, rash e infiltrados pulmonares.
4. Suramina
S Farmacocinética y farmacodinamia: absorción por vía parenteral. No
tiene metabolismo y se excreta por vía urinaria; 99.7% se une a proteínas.
S Mecanismo de acción: actividad tripanocida al inhibir las enzimas que
reducen la nicotinamida adenindinucleótido reducido.
S Uso clínico: es de elección para la tripanosomiasis africana hemolinfá-
tica temprana. Se utiliza en oncocercosis como alternativa a la ivermec-
tina.
S Efectos adversos: rash, malestar gastrointestinal, daño renal y altera-
ciones neurológicas (parestesias, neuropatía periférica y atrofia óptica).
5. Eflornitina
S Farmacocinética y farmacodinamia: se excreta principalmente a tra-

vés de la orina.
S Mecanismo de acción: inhibe la ornitina descarboxilasa.
S Uso clínico: se utiliza para tripanosomiasis, glioma anaplásico, polipo-
sis adenomatosa familiar y neuroblastoma.
S Efectos adversos: irritación gastrointestinal, mareo, vómito o diarrea,
alopecia, sordera y convulsiones; tiene un efecto hematotóxico (anemia,
leucopenia, trombocitopenia y eosinofilia). Se contraindica en el emba-
razo. (Categoría C.)
Leishmaniasis
La leishmaniasis también se genera por los protozoarios que se mencionaron an-

teriormente. Se divide en leishmaniasis visceral o kala azar, cutánea, mucosa o
mucocutánea. El estibogluconato de sodio ha mostrado ser el fármaco más útil
en esta enfermedad. Un efecto adverso es el síndrome de QT largo si se utiliza
su forma parenteral.
Antihelmínticos
Los parásitos helmínticos son organismos multicelulares con ciclos de vida com-
plejos, que se llevan a cabo dentro y fuera del ser humano. Los fármacos antihel-
mínticos están mejorando para lograr una mayor efectividad y mejor tolerancia,
aun cuando su mecanismo de acción sigue siendo desconocido.2 La terapéutica
no sólo se dirige al paciente sintomático, sino que también se indica en pacientes
portadores. A continuación se mencionan los diferentes fármacos existentes:
Nematodos
1. Albendazol
S Farmacocinética y farmacodinamia: su absorción es de menos de 5%,
pero puede ser incrementada 4 o 5 veces si se combina con una comida
rica en ácidos grasos. Se distribuye muy bien dentro de los quistes hidatí-
dicos y de cefalorraquídeo; 70% del fármaco se une a proteínas plasmáti-
cas, con metabolismo hepático y un extenso efecto del primer paso. Su
excreción es urinaria y fecal.
S Mecanismo de acción: inhibe la formación de microtúbulos plasmáti-
cos.
S Uso clínico: es el tratamiento de elección para la ascariasis, la Trichuris
trichiura, los nematodos y Enterobius vermicularis. Se utiliza como tra-
tamiento alternativo de larva migrans cutánea y visceral, filariasis y es-

trongilosis. Asimismo, se utiliza en la enfermedad hidatidiforme y en
neurocisticercosis.
S Efectos adversos: cefalea, alteración de las pruebas de función hepática,
dolor abdominal, náusea y vómito, alopecia, elevación de la presión in-
tracraneana, signos meníngeos y fiebre. Se contraindica en el embarazo.
(Categoría C.)
2. Dietilcarbamazina
S Farmacocinética y farmacodinamia: tiene una absorción eficaz en el
intestino, con distribución generalizada a todos los tejidos; se convierte
en el metabolito activo n–óxido–dietilcarbamazina. Su excreción es uri-
naria y fecal.
S Mecanismo de acción: microfilaricida y macrofilaricida.
S Uso clínico: es de elección en la enfermedad de Loa loa. Se utiliza como
fármaco alternativo en la elefantiasis (Wuchereria bancrofti), Brugia
malayi, Mansonella streptocerca, eosinofilia pulmonar tropical y larva
migrans visceral.
S Efectos adversos: encefalopatía, fiebre y alteraciones gastrointestina-
les. La reacción de Mazzotti se presenta en el tratamiento de la oncocer-
cosis presentando hipotensión, pirexia, falla respiratoria y postración. Se
contraindica en el embarazo. (Categoría X.)
3. Ivermectina
S Farmacocinética y farmacodinamia: tiene una adecuada absorción,
con 93% de unión a proteínas plasmáticas; no cruza la barrera hematoen-
cefálica. Su metabolismo es principalmente hepático; se excreta por vía
fecal.
S Mecanismo de acción: intensifica la acción de los GABA, causando pa-
rálisis y muerte de los parásitos.
S Uso clínico: constituye el tratamiento de elección en oncocercosis,
Strongyloides stercoralis y larva migrans cutánea. Ocasiona menor daño
sistémico y reacciones oculares que la dietilcarbamazina, aunque su ac-
ción es más lenta.
S Efectos adversos: fiebre, cefalea, rash, prurito, hipotensión, artralgias
y mialgias. La duración de estos efectos habitualmente es corta. Se pue-
den controlar con antihistamínicos. Se contraindica en la lactancia y en
el embarazo. (Categoría C.)
4. Mebendazol
S Farmacocinética y farmacodinamia: se absorbe menos de 10%; su
distribución es amplia, con 95% de unión a proteínas plasmáticas, meta-
bolismo principalmente hepático y excreción principalmente fecal, aun-
que también urinaria.
S Mecanismo de acción: inhibe selectivamente la síntesis de microtúbu-

los y la recaptura de glucosa de los nematodos.
S Uso clínico: fármaco primario para el tratamiento de la ascariasis, la En-
terobius vermicularis y la Trichuris trichiura.
S Efectos adversos: irritación gastrointestinal. Se contraindica en el em-
barazo. (Categoría C.)
5. Pamoato de pirantel
S Farmacocinética y farmacodinamia: tiene una escasa absorción; su
metabolismo es parcialmente hepático, con excreción fecal y urinaria.
S Mecanismo de acción: bloqueador neuromuscular que inhibe la coli-
nesterasa, causando parálisis espástica.
S Uso clínico: es un fármaco alternativo para la ascariasis y el tratamiento
de la Enterobius vermicularis, la Trichuris trichiura y la enterocolitis eo-
sinofílica.
S Efectos adversos: son mínimos; incluyen malestar gastrointestinal, ce-
falea y debilidad.
Trematodos
1. Praziquantel
S Farmacocinética y farmacodinamia: absorción oral de 80%; se distri-
buye ampliamente en el plasma, con distribución en el líquido cefalorra-
quídeo; 80% del medicamento se une a proteínas plasmáticas, con un
metabolismo de primer paso hepático y excreción a través de la orina.
S Mecanismo de acción: incrementa la permeabilidad de la membrana
celular.
S Uso clínico: tiene actividad con los trematodos y cestodos. Es de elec-
ción para tratar la esquistosomiasis, la paragonimiasis y la cisticercosis.
S Efectos adversos: anorexia, mareo, cefalea, náusea y vómito, dolor ab-
dominal. Se contraindica en la lactancia materna y ante la presencia de

cisticercosis ocular. (Categoría B.)
REFERENCIAS
1. White NJ: The treatment of malaria. N Engl J Med 1996;335:800.
2. Drugs for parasitic infections. Treatment guidelines from the medical letter drugs. Med Lett
Drugs Ther 2007;5(Suppl):e1.
3. Katzung T: Pharmacology: examination and board review. 8ª ed. Lange, 440–459.
4. Drugs for parasitic infections. Med Lett Drugs Ther 2004. www.medletter.com/freedocs/
parasitic.pdf.
5. Moore: Agents used to treat parasitic infections. En: Harrison’s online. Cap. 208. Sección
17.
6
Antihistamínicos
Javier Hernández Buen Abad, María Rosa Palpacelli
INTRODUCCIÓN
Historia
En 1907 Best y col. aislaron histamina de muestras frescas de hígado y pulmón,
estableciéndola como constituyente natural de tejidos de mamíferos, de ahí el
nombre histamina, proveniente del griego histos, tejido.
Histamina
La histamina es un mediador importante de inflamación, anafilaxis y secreción
ácida gástrica, además de que desempeña un papel como neurotransmisor.
La comprensión de las funciones fisiológicas y fisiopatológicas de la histami-
na ha sido reforzada por el desarrollo del subtipo de antagonistas de los receptores

específicos y por la clonación de cuatro receptores de histamina. Los estudios re-
cientes indican que la histamina también desempeña un papel importante en las
funciones del sistema inmunitario y la quimiotaxis de los glóbulos blancos (cua-
dro 6–1).
Química
La histamina es una molécula hidrofílica constituida por un anillo de imidazol
y un grupo amino unido por dos grupos metileno. La sustancia farmacológica-
mente activa es el monocatiónico N.
83
Cuadro 6–1. Receptores de histamina

Subtipo Distribución
H1 Músculo liso, endotelio, cerebro
H2 Mucosa gástrica, músculo cardiaco, mastocitos, cerebro
H3 Autorreceptores y heterorreceptores presinápticos: cerebro, plexos mientéricos,
otras neuronas
H4 Eosinófilos, neutrófilos, células T CD4
Distribución
Casi todos los tejidos mamíferos contienen histamina en cantidades que van des-
de < 1 hasta > 100 mg/g. Los mastocitos son el principal sitio de almacenamiento
para la histamina en la mayoría de los tejidos; la concentración de histamina es
particularmente alta en los tejidos que contienen grandes cantidades de mastoci-
tos, como la piel, la mucosa bronquial y la mucosa intestinal.
En la mayoría de los tejidos la histamina se encuentra almacenada y unida en
los gránulos (vesículas) en mastocitos y basófilos; esta forma es biológicamente
inactiva, aunque existen muchos estímulos que desencadenan la liberación de
histamina. Los mastocitos se encuentran principalmente en tejidos más suscepti-
bles a lesión (nariz, boca, pies y puntos de presión y bifurcación en los vasos san-
guíneos).
La histamina desempeña un papel de neurotransmisor y participa en muchas
funciones cerebrales, como control neuroendocrino, regulación cardiovascular
y térmica, peso corporal, sueño y libido.
Un segundo e importante sitio de almacenamiento de histamina no neuronal
y de liberación es la célula de tipo enterocromafina (ECL, por sus siglas en inglés)
de las células del fondo gástrico del estómago. Las células ECL liberan histami-
na, uno de los principales secretagogos de ácido gástrico, para activar la produc-
ción de ácido por parte de células parietales de la mucosa.
Almacenamiento y liberación
Los almacenes de histamina en los mastocitos pueden ser liberados a través de:
1. Liberación inmunitaria: es el mecanismo más importante, que va desde

liberación de mastocitos y basófilos hasta anticuerpos IgE, los cuales se de-
granulan cuando se exponen a los antígenos; es un mediador en reacciones
alérgicas inmediatas (tipo I).
2. Liberación mecánica y química: ciertas aminas pueden desplazar la hista-
mina de su obligada forma dentro de las células. La pérdida de los gránulos
Antihistamínicos 85
de los mastocitos también libera histamina, ya que los iones de sodio en el

líquido extracelular desplazan rápidamente una amina del complejo. Las le-
siones a los tejidos ocasionan liberación de histamina.
Varios compuestos (succinilcolina, morfina, algunos antibióticos y medios de

contraste) estimulan la liberación de histamina directamente desde los mastoci-
tos sin sensibilización previa y pueden ocasionar reacciones anafilácticas inespe-
radas, por ejemplo, el síndrome del hombre rojo, provocado por vancomicina,
que resulta en hipotensión y eritema en la cara, el tórax y las extremidades supe-
riores. Algunas otras condiciones clínicas relacionadas con la liberación de hista-
mina incluyen el frío, la actividad colinérgica y la urticaria solar.
Mecanismo de liberación
Las sustancias liberadoras de histamina activan las respuestas secretoras de los

mastocitos y basófilos causando una elevación de Ca2+ intracelular; algunos faci-
litan la entrada de Ca2+ en la célula, mientras que otros ejercen su acción en la
proteína G–asociada a receptores (GPCR, por sus siglas en inglés).
HISTAMINA ENDÓGENA
Posterior a su liberación desde los gránulos de almacenamiento, como resultado

de la interacción del antígeno con la inmunoglobulina E (IgE) sobre la superficie
de los mastocitos, se desencadena una hipersensibilidad inmediata y respuestas
alérgicas.
Antagonistas de histamina
Los efectos de la liberación de histamina en el cuerpo pueden ser reducidos de

diversas maneras:
S Antagonistas fisiológicos. En especial la epinefrina, que actúa en músculo

liso de manera opuesta a la histamina pero en diferentes receptores y es de
importancia clínica, ya que la administración de epinefrina puede salvar la
vida ante anafilaxia sistémica.
S Inhibidores de la liberación. Reducen la degranulación de los mastocitos
que resultan de la interacción del antígeno IgE. Aparentemente el cromolín
y el nedocromil tienen este efecto y han sido utilizados en el tratamiento del
asma.
S Antagonistas de los receptores de histamina. Representan una tercera

aproximación a la reducción de respuestas mediadas por la histamina, las
cuales se abordarán en este capítulo.
Efectos sistémicos de la histamina
1. Respuestas alérgicas. Las células diana de reacciones inmediatas de hiper-

sensibilidad son los mastocitos y los basófilos. Como parte de la respuesta
alérgica al antígeno se generan anticuerpos IgE, que se unen a la superficie
de mastocitos y basófilos por afinidad específica a receptores Fc. Los indi-
viduos atópicos desarrollan anticuerpos IgE hacia antígenos comúnmente
inhalados. Esto es un factor hereditario que confiere predilección por la ri-
nitis, el asma y la dermatitis atópica.
2. Sistema nervioso. La histamina es un estimulador potente de terminacio-
nes nerviosas sensoriales, especialmente mediadoras de dolor y prurito.
Este efecto es mediado por receptores H1 y es un componente importante
de la respuesta de la urticaria y la reacción a picaduras de insectos. Las neu-
ronas que contienen histamina controlan las funciones mentales superiores
y la homeostasis, incluyendo la regulación del ciclo circadiano, los ritmos
de la alimentación, la inmunidad, el aprendizaje, la memoria y la termorre-
gulación.
3. Sistema cardiovascular. En los seres humanos la administración de hista-
mina provoca una disminución de las presiones sistólica y diastólica, y au-
mento en la frecuencia cardiaca. Estos cambios de presión se deben a un
efecto vasodilatador directo en las arteriolas y los esfínteres precapilares;
el aumento en la frecuencia cardiaca es secundario al estímulo de la histami-
na directo sobre el corazón y una taquicardia refleja. Se pueden presentar
eritema, sensación de calor y cefalea durante la administración de histamina
de manera secundaria a la vasodilatación. Esta respuesta está mediada por
activación de los receptores H1, que lleva a la liberación de óxido nítrico
por parte del endotelio. El edema inducido por histamina resulta de la ac-
ción de aminas sobre receptores H1 en los vasos de la microcirculación, es-
pecialmente en los poscapilares. Algunos de los signos y síntomas cardio-
vasculares de anafilaxia se deben a la liberación de histamina, aunque otros
mediadores están involucrados y aparentan mayor importancia que la hista-
mina en los seres humanos. La vasodilatación involucra receptores H1 y H2
distribuidos a través de las resistencias vasculares en los lechos vasculares.
4. Músculo liso bronquial. En los seres humanos la histamina causa bronco-
constricción mediada por receptores H1.
5. Músculo liso gastrointestinal. La histamina causa contracción del múscu-
lo liso gastrointestinal y en altas dosis pueden causar diarrea. Esta acción

es mediada por los receptores H1.
6. Otros órganos de músculo liso. La histamina tiene efectos insignificantes
en el músculo liso del ojo y el tracto genitourinario. Sin embargo, las emba-
razadas que sufren reacciones anafilácticas pudieran abortar como resul-
tado de las contracciones inducidas por la misma histamina.
7. Tejido secretor. La histamina ha sido reconocida como un potente estimu-
lante de secreción ácida gástrica; también estimula secreciones en el intesti-
no. Altas concentraciones pueden causar descarga adrenérgica medular.
8. Efectos metabólicos. Los estudios recientes del receptor H3 demuestran
que la ausencia de este receptor en animales crea una ingestión alimentaria
elevada y disminuye el gasto de energía y la obesidad. También demuestran
resistencia a la insulina y niveles elevados de leptina e insulina en sangre.
Proliferación aumentada de mastocitos,

basófilos y tumores carcinoides
En la mastocitosis sistémica la sobreproliferación de mastocitos también se en-

cuentra en otros órganos.
Los pacientes con esos síndromes sufren una variedad de signos y síntomas
atribuidos a una liberación excesiva de histamina, que incluyen urticaria, dermo-
grafismo, prurito, cefalea, debilidad, hipotensión, enrojecimiento de la cara, dia-
rrea y úlcera péptica.
En la leucemia mieloide la presencia excesiva de basófilos contribuye al pruri-
to crónico. Los tumores carcinoides secretan histamina, la cual es responsable de
los episodios de vasodilatación como parte del eritema en parches.
Triple respuesta de Lewis
La histamina inyectada de manera intradérmica desencadena una triple respues-

ta, que consiste en:
S Una mancha rojiza localizada que se extiende pocos milímetros alrededor

del sitio de inyección a los pocos segundos, que alcanza su pico máximo un
minuto después de la aplicación.
S Un flush rojo brillante que se extiende aproximadamente 1 cm más allá de
la mancha original, que se desarrolla de manera lenta.
S Una roncha discernible a los dos minutos que ocupa la misma área que la
mancha original en el sitio de inyección.
ANTAGONISTAS H1
Todos los receptores antagonistas H1 son realmente agonistas inversos que redu-
cen constitutivamente la actividad de los receptores y compiten con la histamina.
Se dividen en primera y segunda generaciones, con diferentes efectos a nivel
sistémico (cuadro 6–2).
1. Músculo liso. Inhiben el efecto constrictor en el músculo liso respiratorio

y en las células endoteliales causado por la histamina. La vasodilatación
residual es secundaria a la acción de los receptores H2, por lo que se debe
administrar algún antagonista para suprimir el efecto.
2. Permeabilidad capilar. Bloquean la permeabilidad capilar y la formación
de edema.
3. Enrojecimiento y prurito. Suprimen la acción de la histamina en las ter-
minaciones nerviosas, incluyendo el bloqueo de la triple respuesta de
Lewis.
Cuadro 6–2. Principales antihistamínicos

Dosis Actividad Efecto
anticolinérgica
Primera generación
Etanolaminas
S Carbinoxamina 4 a 8 mg +++ Moderada sedación
S Difenhidramina 25 a 50 mg +++ Severa sedación
S Dimenhidrinato 50 mg +++ Severa sedación
Derivados de piperazina
S Hidroxizina 15 a 100 mg – Severa sedación
S Ciclizina 25 a 50 mg – Leve sedación
S Meclizina 25 a 50 mg – Leve sedación
Alkilaminas
S Bromfeniramina 4 a 8 mg + Leve sedación
S Clorfenamina 4 a 8 mg + Leve sedación
Derivados de fenotiazina
S Prometazina 10 a 25 mg +++ Severa sedación/antiemético
Misceláneos
S Ciproheptadina 4 mg + Moderada sedación/activi-
Segunda generación d d antiserotonina
dad i i
Piperidina
S Fexofenadina 60 mg –
Misceláneos
S Loratadina/desloratadina 10 mg/5 mg –
S Cetirizina 5 a 10 mg
4. Glándulas exocrinas. Inhiben la secreción salival, lacrimal y de otras

glándulas secretoras. Los aerosoles nasales de antagonistas H1 pueden ser
utilizados para el tratamiento de la rinitis alérgica.
5. Anafilaxis y alergia. La histamina es una de las principales sustancias li-
beradas durante la reacción de hipersensibilidad tipo I. Se debe dar como
coadyuvante para limitar la respuesta.
6. Sistema nervioso central. Los antagonistas H1 de primera generación
pueden ser depresores o estimulantes del sistema nervioso central. Es por
eso que algunos pacientes experimentan una sensación de “resaca” por la
mañana, resultando en sedación con o sin alteraciones psicomotrices, lo
cual no ocurre con los antihistamínicos de segunda generación, debido a
que éstos no atraviesan la barrera hematoencefálica.
7. Efectos anticolinérgicos. Los antagonistas de primera generación tienden
a inhibir la respuesta a la acetilcolina mediada por receptores muscaríni-
cos, razón por la cual se pueden utilizar como tratamiento contra el mareo
y la náusea provocados por movimiento, siendo el más representativo la
prometazina. Sin embargo, el medicamento se debe administrar antes del
viaje de manera profiláctica, ya que una vez que se presenta la sintomato-
logía no es efectivo.
8. Efecto anestésico local. Algunos antagonistas de primera generación pro-
veen actividad anestésica local bloqueando los canales de sodio, de igual
manera que la lidocaína; sin embargo, se requieren dosis muy elevadas
para lograr el efecto. La prometazina es la más activa.
9. Efectos antiparkinsonianos. Algunos antagonistas, en especial la difen-
hidramina, tienen un efecto supresor agudo en síntomas extrapiramidales
ocasionados por ciertos medicamentos antipsicóticos. Se puede utilizar de
manera parenteral para las reacciones distónicas agudas.
10. Otras acciones. La cetirizina inhibe la liberación de histamina mediada
por los mastocitos y otros mediadores de inflamación. Esto se atribuye al

bloqueo de receptores H4.
Farmacocinética
Estos antagonistas se absorben de manera rápida tras una administración vía oral,
con picos de concentración en sangre entre 1 y 2 h. Se distribuyen de manera ge-
neral a todo el cuerpo, incluyendo el sistema nervioso central (primera genera-
ción). Algunos son metabolizados de manera exhaustiva, principalmente por los
sistemas microsomales del hígado. Diversos agentes de segunda generación son
metabolizados por el CYP3A4, por lo que están sujetos a interacciones con otros
medicamentos que compartan la misma enzima. La mayoría de estos fármacos
tienen una vida media de 4 a 6 h; sin embargo, algunos de segunda generación

pueden alcanzar una duración hasta de 12 a 24 h. La cetirizina, la loratadina y la
fexofenadina son bien absorbidas y excretadas de manera no metabolizada. Las
dos primeras se excretan principalmente mediante la orina, mientras la última se
excreta a través de las heces.
Usos terapéuticos
Enfermedades alérgicas
Los antagonistas H1 se usan de manera muy común como fármacos sin prescrip-
ción médica para el tratamiento de las alergias. Principalmente para el manejo de
los síntomas de rinitis, urticaria y conjuntivitis. En el asma bronquial, como se
ha mencionado, tienen un efecto limítrofe, igual que en el tratamiento de la anafi-
laxis, es decir, tienen un rol coadyuvante.
El mejor uso se obtiene en la rinitis y la conjuntivitis secundaria a la fiebre del
heno, en la cual se liberan los efectos producidos por la histamina, ya menciona-
dos. Los medicamentos tienen menos resultados cuando los pacientes son ex-
puestos a altas dosis de alergenos. El aerosol nasal y las gotas oftálmicas tienen
un buen uso en el tratamiento de la rinitis y la conjuntivitis alérgica; sin embargo,
para el tratamiento de una rinitis alérgica recurrente o con poca respuesta a los
antihistamínicos se han hecho estudios acerca del uso de esteroides intranasales,
observándose que tienen mejor eficacia que los primeros, pero con muchos más
efectos adversos.
Se ha demostrado un uso favorable para tratar las dermatitis alérgicas, con un
mayor beneficio demostrado en el tratamiento de la urticaria aguda. Para las der-
matitis alérgicas, como la urticaria crónica, se deben emplear dosis más altas. Se
utilizan también para el tratamiento de dermatitis atópica y, por contacto, secun-
daria a picaduras de insectos.
Los antagonistas H1 se pueden utilizar para el tratamiento de las lesiones ede-
matosas de la enfermedad del suero; sin embargo, no mejoran la fiebre o las ar-
tralgias.
Se pueden utilizar para minimizar o contrarrestar las acciones adversas de mu-
chos medicamentos, especialmente las que se caracterizan por urticaria y angioe-
dema. Sin embargo, una reacción anafiláctica más grave deberá ser tratada prin-
cipalmente con epinefrina.
Resfriado común
Los antagonistas H1 tienen poco valor para el tratamiento de una gripe común.
Se ha visto que el efecto anticolinérgico de los antagonistas de primera genera-
ción lleva a una disminución de la rinorrea.
Mareo por movimiento, vértigo y sedación
Algunos antihistamínicos se pueden usar para el tratamiento y la profilaxis del

mareo por movimiento, con menos efectos adversos que otros medicamentos uti-
lizados para lo mismo. Dichos medicamentos son principalmente el dimenhidri-
nato y las piperazinas, como la ciclizina y la prometazina.
Para la náusea por embarazo se pueden utilizar ciertos medicamentos, como
la difenhidramina, que es categoría B; sin embargo, se debe de valorar su riesgo–
beneficio, ya que todos los antihistamínicos cruzan la placenta y pueden llevar
a alteraciones en el feto.
Los antagonistas, como el dimenhidrinato y la meclizina, pueden ser utiliza-
dos para el tratamiento de la enfermedad de Ménière y otros tipos de vértigo.
La prometazina tiene también utilidad para el tratamiento de la náusea y el vó-
mito por quimioterapia y radiación.
Por los efectos de los antagonistas de primera generación a nivel del sistema
nervioso central, se pueden utilizar como hipnóticos, inclusive en el tratamiento
del insomnio.
Efectos adversos
El efecto adverso más frecuente en los antagonistas de primera generación es la

sedación. El consumo de estos fármacos junto con alcohol y depresores del siste-
ma nervioso central puede llevar a alteraciones severas a nivel psicomotriz y res-
piratorio.
Otros efectos a este nivel incluyen tinnitus, mareo, fatiga, diplopía, nerviosis-
mo y temblores.
A nivel gastrointestinal se pueden presentar pérdida de apetito, náusea, vómi-
to, epigastralgia, constipación o diarrea, por lo que se sugiere su consumo junto

con alimentos.
La alergia a los antagonistas H1 se debe principalmente a la aplicación tópica
de ellos, que puede generar fiebre y fotosensibilidad.
Las alteraciones a nivel hematológico, como anemia hemolítica y agranuloci-
tosis, son extremadamente raras.
A nivel cardiovascular se pueden presentar arritmias letales.
En el embarazo, como se mencionó, pueden cruzar la placenta y ocasionar al-
teraciones a nivel fetal; al igual que en el embarazo, se deben de usar con precau-
ción durante la lactancia, ya que se excretan en leche materna y pueden ocasionar
irritabilidad, somnolencia e inclusive alteraciones en el aparato respiratorio.
El tratamiento para la intoxicación por antihistamínicos incluye sólo medidas
de soporte.
Interacciones medicamentosas
Se han presentado arritmias letales en pacientes que toman agentes de segunda

generación, como son la terfenadina o el astemizol en combinación con ketoco-
nazol, itraconazol y algunos macrólidos. Esto se debe principalmente a que estos
metabolismos inhiben el CYP3A4, ocasionando una elevada concentración de
niveles de antihistamínicos en la sangre.
Se debe evitar el uso de antagonistas de primera generación con fármacos de-
presores del sistema nervioso central y alcohol, ya que tienen un efecto aditivo
que conlleva a las alteraciones ya descritas en los efectos adversos.
ANTAGONISTAS H2
El desarrollo de antagonistas de los receptores H2 se basó en la observación de

que los antagonistas H1 no tenían efecto sobre la secreción de ácido inducida por
histamina en el estómago.
La alta prevalencia de la enfermedad acidopéptica despertó gran interés en el
potencial terapéutico de los antagonistas de los receptores. A pesar de que estos
agentes no son los más eficaces disponibles, su capacidad para reducir la secre-
ción de ácido gástrico con muy baja toxicidad los ha hecho extremadamente po-
pulares.
Con el reconocimiento del papel de la bacteria Helicobacter pylori en la úlcera
y el advenimiento de inhibidores de la bomba de protones, el uso de bloqueadores
H2 ha disminuido considerablemente.
ANTAGONISTAS H3
La activación de los H3 deprime la actividad neuronal a nivel de los cuerpos celu-

lares y las dendritas, disminuyendo la liberación de histamina por terminales des-
polarizadas. Los agonistas H3 disminuyen la transmisión histaminérgica y los
antagonistas la aumentan.
Su activación inhibe la liberación de neuronas noradrenérgicas, serotoninérgi-
cas, gabaérgicas, colinérgicas y glutamatérgicas, así como también de fibras C
sensitivas al dolor. Los receptores H3 en el cerebro tienen una actividad significa-
tiva en la ausencia de agonistas.
Los agonistas y antagonistas inversos H3 tienen una amplia gama de efectos
a nivel central; por ejemplo, promueven la vigilia, mejoran la función cognosciti-
va (la memoria, el aprendizaje y la atención) y reducen el apetito.
Como resultado, existe un gran interés en desarrollar antagonistas H3 para un

posible tratamiento de trastornos del sueño, trastorno por déficit de atención e hi-
peractividad (TDAH), epilepsia, deterioro cognitivo, esquizofrenia, obesidad,
dolor neuropático y enfermedad de Alzheimer.
Aunque el desarrollo de los fármacos se centra en los agonistas inversos para
bloquear la actividad basal y estimulada por agonistas H3, todavía no está claro
que dichos fármacos serán clínicamente superiores a los antagonistas neutrales.
La tioperamida fue el primer agonista–antagonista inverso H3 disponible experi-
mentalmente, pero resultó ser igualmente eficaz en el receptor H4.
ANTAGONISTAS H4
El descubrimiento de un cuarto receptor de histamina con una distribución farma-

cológica única ha ampliado aún más la búsqueda de nuevos fármacos basados en
la función de la histamina en la inflamación (p. ej., asma). Debido a que el recep-
tor H4 es expresado a nivel de las células inflamatorias o con funciones inmunita-
rias, existe un gran interés en el desarrollo de antagonistas H4. Aunque son ligan-
dos de gran afinidad, se requieren altas dosis para obtener una respuesta
antiinflamatoria adecuada, probablemente debido a la competencia con histami-
na endógena.
Estos antagonistas no han sido probados a nivel clínico. Aunque en la actuali-
dad no se encuentran disponibles para su uso en humanos, varios bloqueadores
selectivos de H1 muestran afinidad por este receptor.
REFERENCIAS
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Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (eds.): Goodman & Gilman’s the pharmacologi-
cal basis of therapeutics. 12ª ed. Cap. 32. 2011.
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8. An overview of the novel H1–antihistamine bilastine in allergic rhinitis and urticaria. Expert
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generation antihistamine desloratadine: a review of the evidence. WAO J 2011;4(2):47–53.
7
Antifúngicos
Tatiana Piña Ocampo, Francisco Moreno Sánchez
INTRODUCCIÓN
Bajo la denominación general de antifúngico o antimicótico se incluye una am-

plia variedad de sustancias con diferentes estructuras químicas y mecanismos de
acción. La clasificación de los antifúngicos se realiza según criterios convencio-
nales que atienden su estructura, características (polienos, azoles, alilaminas, li-
popéptidos, derivados de la morfolina, piridona, benzofurano, tiocarbamato)
(cuadro 7–1), origen (sustancias producidas por organismos vivos o derivados de
síntesis química), espectro de acción (amplio o restringido), mecanismos de ac-
ción (fungistáticos y fungicidas), vía de administración o empleo sobre el hués-
ped (oral o parenteral, tópicos o sistémicos), toxicidad y selectividad de acción.
El tratamiento de las micosis ha sufrido una necesaria evolución, que va desde
los antifúngicos considerados de “primera generación”, derivados de productos

naturales o también de la actividad metabólica de determinados microorganis-
mos, hasta los de “segunda generación”, en los que predomina la síntesis quími-
ca. Las primeras sustancias utilizadas con actividad antifúngica fueron los meta-
les pesados, como el yoduro potásico, los metaloides, los derivados azufrados y
las sulfonamidas, y posteriormente se introdujeron los primeros antibióticos anti-
fúngicos: griseofulvina, nistatina, anfotericina B y 5–fluorocitosina. Los antifún-
gicos azólicos fueron desarrollados en la década de 1960, pero se emplearon en
la práctica clínica hasta 1969, a pesar de que la primera molécula de este tipo, el
benzimidazol, fue descrita en 1944. Los primeros representantes del grupo fue-
ron el clotrimazol, el miconazol y el econazol, a los que siguieron otros como el
95
ketoconazol, el fluconazol y el itraconazol. Las alilaminas se introdujeron en la

práctica clínica como resultado de programas de investigación desarrollados en
las décadas de 1970 y 1980. En esta nueva gama, en la que se conjugan la bioquí-
mica y la fisiología, aparecieron sustancias derivadas de la morfolina, nikomici-
nas, polioxinas y las nuevas formulaciones más activas y seguras de sustancias
ya conocidas en la terapia antifúngica, como el empleo de los liposomas y las aso-
ciaciones con lípidos o partículas coloidales.
Desde hace varias décadas las infecciones sistémicas graves causadas por hon-
gos están aumentando en frecuencia y gravedad. Ello se debe, en gran parte, al
incremento de personas con alteraciones en su estado inmunitario: edades extre-
mas de la vida, ciertas enfermedades (hematológicas, neoplasias, diabetes, inmu-
nodeficiencias, SIDA, infecciones crónicas), traumatismos (quemaduras), algu-
nos tratamientos (quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, antibióticos,
nutrición parenteral, trasplante de órganos), técnicas instrumentales diagnósticas
Cuadro 7–1. Clasificación esquemática de los antifúngicos

por grupos químicos relacionados
Poliénicos:
S Nistatina, nistatina liposomal, pirrol–nistatina
S Anfotericina B y sus formulaciones lipídicas (ABL, ABCL, ABCD, AMB–IL, ABHC)
Azoles:
S Imidazoles (miconazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, tioconazol, bifonazol, lanoco-
nazol, sertaconazol, eberconazol, oxiconazol, flutrimazol, etc.)
S Triazoles (fluconazol, itraconazol, voriconazol)
Análogos de precursores de ácidos nucleicos:
S 5–fluorocitosina
S Tubercidina
Derivados de péptidos:
S Lipopeptídicos: equinocandinas (esporofungina, neumocandina)
Inhibidores de las proteínas:
S Sordarinas
S Aspiroclorinas
Alilaminas:
S Naftifina
S Terbinafina
Otros grupos:
S Compuestos catiónicos aromáticos
S Derivados de la morfolina (amorolfina)
S Derivados de la piridona
S Derivados del benzofurano (griseofulvina)
S Derivados del tiocarbamato
S Otras estructuras (alicina y derivados, histona H1, glucolípidos, etc.)
ABD: anfotericina B desoxicolato; ABCL: anfotericina B complejo lipídico; ABL: anfotericina B lipo-
somal.
Antifúngicos 97
terapéuticas agresivas (catéteres, sondas, cirugía extensa, prótesis, cuerpos extra-

ños), ciertos hábitos (adicción a drogas), etc.
Cuadro 7–2. Cronología de los antifúngicos comercializados para uso clínico

Año Compuesto Tipo
1933 Clioquinol Hidroxiquinolina
1954 Nistatina Poliénico
1958 Anfotericina B Poliénico
1958 Griseofulvina Antibiótico
1958 Natamicina Poliénico
1962 Tolnaftato Tiocarbamato
1968 Haloprogina Fenol halogenado
1971 Miconazol Imidazol
1972 Flucitosina Pirimidina
1973 Clotrimazol Imidazol
1974 Econazol Imidazol
1975 Mepartricina Poliénico
1979 Isoconazol Imidazol
1979 Tolciclato Tiocarbamato
1980 Ciclopirox Hidroxipiridona
1980 Hexalamina Salicilamida
1981 Ketoconazol Imidazol
1982 Tioconazol Imidazol
1983 Bifonazol Imidazol
1983 Oxiconazol Imidazol
1984 Terconazol Triazol
1985 Naftifina Alilamina
1985 Sulconazol Imidazol
1986 Butoconazol Imidazol
1986 Clonoconazol Imidazol
1987 Fenticonazol Imidazol

1988 Fluconazol Triazol
1988 Itraconazol Triazol
1991 Amorolfina Morfolina
1991 Anfotericina B liposomal Poliénico
1991 Omoconazol Imidazol
1991 Terbinafina Alilamina
1992 Butenafina Bencilamina
1992 Sertaconazol Imidazol
1993 Neticonazol Imidazol
1994 Anfotericina B coloidal Poliénico
1994 Flutrimazol Imidazol
1994 Lanoconazol Imidazol
1995 Anfotericina B lipídica Poliénico
Cuadro 7–3. Clasificación general de los fármacos antifúngicos

Grupo farmacológico Tipo de antifúngico Nombre comercial
Comercializados
1. Antibióticos fungistáticos 1. Anfotericina B desoxicolato 1. FungizonaR
2. Anfotericina B liposomal 2. AmbiosomeR
3. Anfotericina B complejo lipídico 3. AbelcetR
2. Derivados imidazólicos 1. Ketoconazol 1. PanfungolR
2. Itraconazol 2. CanadiolR
3. Fluconazol 3. DiflucanR
4. Voriconazol 4. VfendR
3. Pirimidinas fluoradas 1. Fluorocitosina
4. Equinocandinas 1. Caspofungina CancidasR
No comercializados. Fases 2/3
1. Triazoles 1. Posaconazol (Schering–Plough)
2. Ravuconazol (Eisai)
3. Albaconazol (Uriach)
2. Equinocandinas 1. Micafungina (Astellas)
2. Anidulafungina (Vicuron)
3. Aminocandina (Indevus)
No comercializados (fases preclínicas)
1. Nikkomicina Z
2. Sordarinas
3. Pradimicinas
4. Dicationes aromáticos
5. Análogos de anfotericina B: SPK–843
6. Anfotericina B cocleado
7. Péptidos
8. Anticuerpos monoclonales
La evaluación cuantitativa y cualitativa del impacto de las micosis invasoras

se completa con la aparición de nuevas formas clínicas de micosis no descritas,
por la variación en los tipos de hongos patógenos y la selección de resistencias
como resultado de la exposición a diversos antifúngicos.
Este cambio se debe tanto a la mayor gravedad de las infecciones por hongos
conocidos (Candida, Cryptococcus y Aspergillus) como a la detección de nuevos
patógenos, entre los que se encuentran diferentes especies de levaduras oportu-
nistas (Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida
krusei, Candida dubliniensis, Saccharomyces, Rhodotorula, etc.); Hyalohypho-
mycetes, como Aspergillus, Fusarium y Scopulariopsis; especies de Zygomyce-
tes (Absidia, Mucor, Rhizomucor), de Phaeohyphomycetes (Alternaria, Bipola-
ris, Curvularia), Pneumocystis carinii y otros, capaces de causar sinusitis,
infecciones cutáneas, endoftalmitis, neumonía, infección rinocerebral y funge-
mias (cuadros 7–2 y 7–3).
Antifúngicos 99
La creciente incidencia de las infecciones causadas por hongos se ve reflejada

en un mayor empleo de antifúngicos sistémicos. Sin embargo, el uso de antifúngi-
cos para el tratamiento de las infecciones graves e invasoras queda limitado a las
distintas formulaciones de anfotericina B, fluconazol, itraconazol y 5–fluoroci-
tosina. Los problemas de seguridad y toxicidad, a los que se añaden los relativos
a fenómenos de resistencia (intrínseca, primaria o secundaria), mantienen vigen-
te la necesidad de profundizar en el desarrollo de nuevos antifúngicos que apor-
ten ventajas apreciables respecto a los ya existentes.
DISEÑO DE NUEVOS ANTIFÚNGICOS
La investigación para el desarrollo de nuevos antifúngicos está dirigida princi-

palmente en tres direcciones:
1. Nuevos antibióticos poliénicos (rustimicina, espongistatina, SPK–843) o

nuevas formulaciones menos tóxicas que las ya conocidas (anfotericinas li-
posomal, lipídica, intralipídica, coloidal, permeabilizante y éster metilo, y
nistatina liposomal).
2. Nuevos azoles, derivados de los conocidos, con más potencia y mejor far-
macocinética (voriconazol, Z–11679D, SYN–2869, BAYw9279, etc.).
3. Búsqueda de antifúngicos con nuevas dianas en la pared o membrana plas-
máticas (equinocandinas y neumocandinas, análogos de precursores de áci-
dos nucleicos).
Las nuevas técnicas químicas y de estudio de la fisiología de los seres vivos han
posibilitado la obtención de sustancias con una actividad superior a las emplea-
das tradicionalmente contra los hongos, provocando con su administración un
menor número de efectos adversos. El planteamiento también ha evolucionado,

puesto que se conoce mejor la naturaleza del hongo como microorganismo, por
lo que es posible situar con precisión los puntos críticos de actuación, lo que faci-
lita el diseño de nuevas moléculas.
Entre las dificultades para encontrar un nuevo antifúngico destaca el hecho de
que tanto el hongo como las células del huésped infectadas son eucariotas, con
características bioquímicas similares, por lo que la posibilidad de provocar efec-
tos no deseados sobre el huésped es mayor. Además, la gran diversidad de espe-
cies fúngicas con múltiples dianas diferentes e inestabilidad genética tampoco fa-
cilita la búsqueda de nuevos antifúngicos. Por otra parte, están la falta de
correlación entre los resultados de actividad antifúngica in vitro y la evolución
de los pacientes observada hasta la fecha, y el costo elevado del desarrollo de es-
tos nuevos antifúngicos (figura 7–1).
(1 ³ 6)–b–glucano Escualeno
Lanosterol
Escualeno epóxido
14a–dimetil–lanosterol
Dimetil–lanosterol
Pared
celular Inhibición
Azoles Zimosterol
Fosfolípidos
de la
membrana
celular (1 ³ 3)–b–glucano Fecosterol
(1 ³ 3)–b–glucano sintasa Ergosterol Episterol
Inhibición Fijación
caspofungina anfotericina B
Figura 7–1. Mecanismo de acción de los diferentes antifúngicos.
El antifúngico ideal debe ser de amplio espectro, atóxico, con actividad por
vías oral y parenteral, sin resistencias, con farmacocinética adecuada y de bajo
costo. Sin embargo, ante la ausencia de este fármaco ideal, y teniendo en cuenta
la gran cantidad de variables que pueden afectar su actividad in vitro e in vivo,
es necesario continuar en la búsqueda de nuevos antifúngicos activos también
frente a los patógenos emergentes. Muchas veces esta búsqueda comienza con
la identificación de una diana, a partir de la cual se inicia el diseño de moléculas
capaces de interferir en su función. Posteriormente se debe asegurar la ausencia
de interferencias sobre las células del huésped, igualmente eucariotas, y con ello
la selectividad y efectividad de la molécula.
NUEVAS FORMULACIONES
DE ANTIFÚNGICOS POLIÉNICOS
Los derivados poliénicos son sustancias antibióticas sintetizadas por diversas es-
pecies de Streptomyces, que poseen una estructura constituida por un anillo ma-
crólido de 26 a 38 átomos de carbono con poliinsaturaciones y cerrado mediante
un enlace éster o lactona interna. Este grupo comprende cerca de 100 compuestos
diferentes, que según el número de enlaces no saturados de la molécula se clasifi-
can como heptaenos o tetraenos (siete o cuatro enlaces, respectivamente). En un
lado de la cadena se sitúan los grupos hidroxilo, que le confieren a la molécula
un carácter anfipático, característico de estos antifúngicos. Las sustancias más
representativas de este grupo son la nistatina y la anfotericina B (figura 7–2).
Antifúngicos 101
OH
O
OH
OH
OH
O OH OH OH OH O
OH
CH3
CH3
CH3 O
O OH
OH NH2
Figura 7–2. Estructura química de la anfotericina B.
La nistatina, primera sustancia de la familia, fue descubierta por Hazen y

Brown en 1951 a partir de Streptomyces noursei. Sus características estructura-
les son similares a las de la anfotericina B. Su mecanismo de acción se basa en
la unión de la molécula al ergosterol de la membrana fúngica, alterando la per-
meabilidad de ésta, lo que permite una pérdida de K+, glúcidos y metabolitos, con
la subsiguiente muerte celular.
La nistatina es activa in vitro e in vivo frente a un amplio espectro de patóge-
nos fúngicos, que incluye Candida, Aspergillus, Histoplasma y Coccidioides.
Actualmente se utiliza en el tratamiento de la candidiasis mucocutánea, ya que
su utilización por vía intravenosa provoca efectos tóxicos agudos (tromboflebi-
tis, náuseas y fiebre).
Las anfotericinas A y B se obtuvieron en 1956 a partir de Streptomyces nodo-
sus. Son insolubles en agua a pH extremo, por lo que se utiliza el desoxicolato
para su vehiculización y administración intravenosa. La molécula se oxida por
efecto de la luz, la temperatura y el oxígeno, lo cual provoca una reducción de

su capacidad antifúngica.
La anfotericina B es activa frente a un amplio espectro de hongos patógenos,
incluyendo Candida, Cryptococcus y Aspergillus, y es el antifúngico de referen-
cia en el tratamiento de las infecciones sistémicas graves. Sin embargo, su nefro-
toxicidad es alta, por lo que es necesaria una estricta vigilancia de los parámetros
clínicos del paciente durante el tratamiento.
En cuanto a los antifúngicos poliénicos, la investigación se centra en la bús-
queda de nuevas formulaciones y vías de administración, entre las que se encuen-
tra la encapsulación en liposomas para reducir la toxicidad e incrementar su acti-
vidad. Otras líneas alternativas de trabajo se centran en la experimentación en
modelos animales con asociaciones de antifúngicos que, en función de sus meca-
nismos de acción, presenten sinergia o se potencie su actividad.
Las líneas de investigación para reducir la toxicidad de la anfotericina B en su

formulación tradicional (desoxicolato) incluyen procesos de superagregación (a
70 _C), así como la síntesis de nuevos compuestos o formulaciones: éster metilo
de anfotericina B, anfotericina B miceliar o anfotericina B liposomal.
En la formulación convencional —anfotericina B desoxicolato (ABD)— se
utilizan desoxicolato sódico y fosfato sódico como excipiente. La anfotericina B
complejo lipídico (ABCL) es una formulación de anfotericina B asociada a lípi-
dos (L–a–dimiristofosfatidilcolina; L–a–dimiristofosfatidilglicerol y anfoteri-
cina B) y la anfotericina B liposomal (ABL) es un compuesto de fosfatidilcolina
hidrogenada de soja, colesterol, diestearoilfosfatidilglicerol y anfotericina B.
Se fija ávidamente a los esteroles de la membrana de células eucariotas pero no

de las procariotas. Tiene mayor afinidad por el ergosterol de los hongos que por
el colesterol de las células de mamíferos. Como consecuencia de esta fijación se
producen alteraciones en la estructura de la membrana, probablemente por la for-
mación de poros compuestos de pequeños agregados de anfotericina B y estero-
les. Estos defectos originan una despolarización de la membrana y un aumento
de la permeabilidad para protones y cationes monovalentes Los efectos celulares de
la anfotericina dependen de una serie de factores, como la fase de crecimiento de
las células, la dosis y la forma de administración del fármaco.
Espectro antifúngico
Presenta un amplio espectro. Es activo frente Aspergillus spp., Blastomyces der-

matitidis, Candida spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histo-
plasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis. También es eficaz frente a
Absidia spp., Mucor spp. y Rhizopus spp., y las especies sensibles de los géneros
de Conidiobolus, Basiodiobolus y Sporothrix. Como excepciones, algunas espe-
cies de Candida, como Candida lusitaniae, Candida guilliermondii, Candida li-
polytica o Candida tropicalis, Pseudallescheria boydii y algunas cepas de Fusa-
rium y Trichosporon presentan resistencia clínica y concentraciones inhibitorias
mínimas elevadas (CIM) frente a este fármaco.
Características farmacocinéticas y farmacodinámicas
La absorción oral es mínima (5%), por lo que la vía de administración de elección

para el tratamiento de la infección fúngica invasiva es la vía intravenosa (IV). Se
Antifúngicos 103
Cuadro 7–4. Características farmacocinéticas de

las diferentes formulaciones de anfotericina B
Tipo de Dosis Cmáx AUC0–24 ClFCO Vd T1/2b (h) Unión proteí-
anfote- (mg/ (mg/mL) (mg/mL/h) (mL/h/kg) (L/kg) nas plasmáti-
ricina B kg/día) cas (%)
ABC 0.5 a 1 2 a 3.6 34 40.2 4. 24 a 34 > 90
ABCL 2.5 a 5 1.4 a 2.5 56 28.4 2.3 173 a 235 > 90
ABL 3a5 15 a 29 423 22.2 0.56 10 a 23 > 90
ABD: anfotericina B desoxicolato; ABCL: anfotericina B complejo lipídico; ABL: anfotericina B lipo-
somal; Cmáx: concentración máxima; AUC0–24: área bajo la curva; CL: aclaramiento del fármaco; VD
= volumen de distribución; T1/2b: semivida de eliminación.
unen ampliamente a las lipoproteínas del plasma (90 a 95%). El volumen de dis-
tribución (Vd) es elevado (4 L/kg). Alcanza altas concentraciones en el hígado,
el bazo, los pulmones y los riñones. En los líquido pleural y peritoneal sinovial
y el humor acuoso las concentraciones alcanzadas del fármaco son de 50 a 60%
de la concentración plasmática mínima. Tiene mala penetración en el líquido ce-
falorraquídeo (LCR) (2 a 4%), aumentando en casos de inflamación meníngea.
Atraviesa bien la placenta. No se dispone de ensayos clínicos que determinen la
eliminación mediante la leche materna ni la seguridad en la administración en
embarazadas. Es metabolizada parcialmente en el hígado y eliminada por la bilis
(< 15%) y por la orina en escasa proporción (4 a 5%). Su vida media de elimina-
ción inicial es de 24 h, seguida de una eliminación terminal más lenta, de cerca
de 15 días. Debido a la escasa eliminación renal no es necesario ajustar la posolo-
gía en caso de insuficiencia renal (IR), hemodiálisis (HD) ni diálisis peritoneal
(DP). Tampoco es necesario ajustar la posología en casos de insuficiencia hepáti-
ca (IH). En el cuadro 7–4 se describen las características farmacocinéticas de las
diferentes formulaciones de anfotericina B.
Reacciones adversas
En general la incidencia de reacciones adversas producidas por el tratamiento con

ABD es elevada. Se pueden considerar dos tipos de reacciones adversas:
a. Inmediatas: en la mayoría de los pacientes es muy frecuente la aparición

de fiebre, escalofríos y temblores durante la infusión del fármaco en la pri-
mera semana. A veces se acompañan de cefalea, vómitos e hipotensión. Es-
tos efectos se pueden reducir con la administración previa de antitérmicos,
antihistamínicos y antieméticos.
b. En relación con la dosis y la duración del tratamiento. El efecto adverso
más relevante, que supone el principal factor limitante para su utilización,
es la nefrotoxicidad. La lesión renal suele ser reversible al suspender la

administración del fármaco, aunque pueden ser necesarias varias semanas
hasta su normalización. Se puede reducir la nefrotoxicidad asegurando una
adecuada hidratación del paciente. Más de 25% de los pacientes desarrollan
hipopotasemia e hipomagnesemia.
Es frecuente el desarrollo de anemia normocítica normocrómica como conse-

cuencia de la inhibición de la síntesis de eritropoyetina y también por la acción
directa sobre la médula ósea. La asociación con leucopenia y trombopenia es
rara. La tromboflebitis se asocia a la administración de ABD por vía periférica.
La extravasación del fármaco puede producir necrosis tisular. Las reacciones
anafilácticas son muy raras.
La administración rápida del fármaco (en menos de 60 min) por vía intraveno-
sa puede desencadenar arritmias cardiacas y paro cardiaco. Por vía intratecal pue-
de producir náuseas, vómitos, cefalea, retención urinaria, radiculitis, paresia,
parestesias, alteraciones visuales y meningitis química.
La aportación fundamental de las otras formulaciones de anfotericina B,
ABCL y ABL es su mejor tolerancia, y sobre todo su menor nefrotoxicidad, lo
que permite dosis diarias más elevadas y dosis totales mayores en un menor tiem-
po. La ABCL es mejor tolerada que la ABC, con una menor incidencia de efectos
adversos relacionados con la infusión; sin embargo, se aconseja premedicación.
Con ABL es infrecuente la aparición de efectos adversos durante la infusión, por
lo que no es necesario administrar premedicación.
Siempre se aconseja el monitoreo de los niveles séricos de potasio y magnesio,
debido a la tendencia a hipopotasemia e hipomagnesemia con este tipo de fárma-
cos.
Interacciones farmacológicas
S Nefrotoxicidad: la administración concomitante de ABD con fármacos po-

tencialmente nefrotóxicos (aminoglucósidos, ciclosporina A, antiinflama-
torios no esteroideos, foscarnet, cidofovir, pentamidina, cisplatino y mosta-
zas nitrogenadas) puede incrementar la nefrotoxicidad, por lo que se deben
utilizar con extrema precaución y monitoreo de la función renal.
S Hipocalemia: el uso simultáneo de ABD y corticosteroides y corticotropina
(ACTH) pueden potenciar la hipocalemia.
S La hipopotasemia inducida por la ABD puede aumentar la toxicidad de de-
terminados fármacos, como los digitálicos, los relajantes musculares y los
antiarrítmicos.
S El uso concomitante de ABD y flucitosina puede aumentar la toxicidad por
fluorocitosina.
Antifúngicos 105
S La terapia combinada de ABD y azoles puede inducir resistencia a ABD por

antagonismo de sus funciones.
S La combinación de zidovudina con ABD puede potenciar la mielotoxicidad
y la nefrotoxicidad.
Posología y forma de administración
Todas las formulaciones de anfotericina B deben ser administradas por infusión

intravenosa (solución de glucosa 5%), de preferencia por vía venosa central. El
ritmo de infusión en la ABD debe ser lento, durante un periodo de 2 a 6 h aproxi-
madamente. La concentración recomendada para la infusión intravenosa es de
0.1 mg/mL.
La ABCL se debe administrar a una velocidad de infusión de 2.5 mg/kg/h y
el ABL entre 30 y 60 min. La dosis administrada y la duración del tratamiento
dependen del tipo de anfotericina B que se utilice y la indicación clínica. La dosis
diaria de ABD oscila entre 0.3 y 1 mg/kg/día, con una dosis acumulada recomen-
dada máxima de 4 g. La dosis diaria de ABCL es de 5 mg/kg y de ABL es de 1
a 5 mg/kg.
NISTATINA LIPOSOMAL
La toxicidad aguda que ocasiona la nistatina clásica tras su administración intra-

venosa desaconseja esta vía, lo que impide su uso en micosis invasoras. Para evi-
tar este inconveniente se ha desarrollado una presentación liposomal del antifún-
gico en forma multilamelar.
Esta nueva formulación posee una actividad antifúngica in vitro comparable

a la de la nistatina clásica y en algunos casos superior, y ha mostrado efectividad
en 60% de los episodios de candidiasis refractaria a tratamientos con anfotericina
B, fluconazol o 5–fluorocitosina.
Su toxicidad no es mayor de 14%, frente a 37% de la anfotericina B, pudiendo
alcanzar concentraciones plasmáticas de 4.8 y 24.3 mg/L tras la administración
intravenosa de 2 y 4 mg/kg, respectivamente. Estos valores son superiores a las
concentraciones mínimas inhibitorias para la mayoría de las levaduras y hongos
filamentosos oportunistas.
Distintos estudios han demostrado el buen comportamiento antifúngico y la
reducida toxicidad intravenosa de esta nueva formulación, que se encuentra ac-
tualmente en fase III de ensayos clínicos en Europa y EUA para el tratamiento
de las micosis sistémicas.
5–FLUOROCITOSINA O FLUCITOSINA
Estructura química
Es un derivado fluorado de la citosina.
En las células fúngicas se convierte se convierte en fluorouracilo por la acción

de la enzima citosín desaminasa. Impide la síntesis de DNA del hongo.
El espectro antifúngico de la flucitosina es reducido. Es activo frente a Candida

albicans y Cryptococcus neoformans. Algunas cepas de Aspergillus, Penicillium
y zigomicetos pueden ser sensibles.
Su biodisponibilidad oral es de 80%, con un tiempo máximo de 1 a 2 h, aunque

se puede retrasar con la administración conjunta de comida o antiácidos. Su unión
a proteínas plasmáticas es escasa. Presenta una amplia distribución en los tejidos,
incluido el sistema nervioso central (en el LCR puede alcanzar hasta 80% de la
concentración plasmática), el humor vítreo, el peritoneo y las articulaciones. Tie-
ne una vida media de eliminación de 3 a 4 h. Se elimina sin metabolizar mediante
orina (60 a 80%). Es dializada, por lo que es necesario administrar una nueva
dosis posterior a la diálisis. En los pacientes con IR hay que ajustar la dosis.
Reacciones adversas
La toxicidad aguda es menos espectacular que con la anfotericina B. Pueden apa-

recer molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea). Las reacciones
adversas más graves son la leucopenia y la trombocitopenia reversible, que habi-
tualmente dependen de la dosis y suelen aparecer a partir de la segunda semana
de tratamiento. También pueden aparecer toxicidad hepática, eosinofilia y exan-
tema.
Antifúngicos 107
Las dosis habituales son de 37.5 mg/kg/6 h por vía oral. En casos de IR con un
aclaramiento de creatinina de 20 a 40 mL/min se reducirá a la mitad la dosis o
el intervalo de administración se aumentará al doble. Si el aclaramiento de creati-
nina es de 10 a 20 mL/min la dosis será la cuarta parte o el intervalo se cuadrupli-
cará. En casos de HD se recomienda administrar tras la finalización de ésta una
dosis extra de 37.5 mg/kg.
DERIVADOS IMIDAZÓLICOS
Los azoles constituyen una de las familias de antifúngicos con mayor número de
derivados y una gran diversidad de espectros de actividad, potencia y toxicidad,
sin que en muchos casos se demuestren grandes diferencias entre ellos. Se trata
de moléculas sintéticas con estructuras químicas con anillos heteropentacíclicos,
con dos (imidazoles) o tres (triazoles) átomos de nitrógeno unidos por átomos de
carbono a otros anillos aromáticos. Actúan sobre la célula fúngica impidiendo la
síntesis del ergosterol, principal componente de la membrana plasmática de los
hongos, al inhibir la enzima lanosterol desmetilasa dependiente del citocromo
P–450. Su efecto es fungistático y no fungicida.
El primer compuesto azólico, el benzimidazol, fue descrito en 1944. Los prime-
ros derivados usados en clínica fueron el miconazol, el clotrimazol y el econazol,
a principios del decenio de 1970; posteriormente se desarrollaron otros imidazo-
les y triazoles, comercializados entre 1979 y 1995, como isoconazol, ketocona-
zol, flutrimazol, itraconazol, fluconazol, omoconazol, sertaconazol, flutrimazol,
lanoconazol y terconazol.
La aparición de los derivados azólicos supuso un incremento del potencial de

antifúngicos disponibles para el tratamiento de las micosis. Desgraciadamente,
la aparición de toxicidad hepática y renal en algunos casos, así como sus efectos
sobre el sistema endocrino y el aparato reproductor (alterando la síntesis de coles-
terol y disminuyendo la testosterona y el cortisol), obligan a tener en cuenta estos
inconvenientes antes de su uso.
La aparición de fenómenos de resistencia es otro de los problemas asociados,
que en el caso del fluconazol se observó incluso antes de su introducción en la
clínica. La dificultad que presentan algunas de estas sustancias para mantener
unas concentraciones plasmáticas e hísticas terapéuticas durante periodos sufi-
cientes supone una limitación añadida.
Los inconvenientes de los azoles comercializados hacen imprescindible la
búsqueda de nuevas sustancias. Actualmente las investigaciones se centran en la
síntesis de nuevos derivados azólicos que, actuando sobre la síntesis del ergoste-
rol, tengan mayor especificidad por rutas biosintéticas diferentes a las del coleste-
rol de las células del mamífero.
Estructura química
Los antifúngicos azoles son un grupo de fármacos fungistáticos sintéticos que se

caracterizan por poseer un anillo imidazólico libre unido mediante enlace C–N
a otros anillos aromáticos. La naturaleza de estos anillos modifica las propieda-
des fisicoquímicas, el efecto terapéutico, la toxicidad, etc. En función del número
de nitrógenos que posee el anillo imidazólico, se dividen en imidazoles (micona-
zol) y triazoles (fluconazol, itraconazol y voriconazol) (figura 7–3).
a. Inhiben los enzimas oxidativas asociadas al citocromo P450 [CYP3A4 y

CYP2C9] (lanosterol 14–a–desmetilasa), bloqueando la conversión de la-
nosterol en ergosterol, lo cual produce una alteración en la permeabilidad
de la membrana de las células fúngicas.
b. Producen la acumulación de peróxido de hidrógeno, capaz de lesionar la es-
tructura de las organelas intracelulares del hongo.
N OH N
N CH2 C CH2 N
N F N
Fluconazol OH F
N
N CH2 C CH2
F
N F N N
N N
Itraconazol
N
CH2 F
O CH2
Voriconazol
O
N N CH CH2 CH2
CH2 O
Figura 7–3. Estructura química de los triazoles.

Antifúngicos 109
La acción fungicida requiere concentraciones muy elevadas, por lo que si la tera-

péutica en dosis fungistáticas no se administra durante suficiente tiempo se pue-
den producir recaídas.
El fluconazol es activo ante la mayoría de especies de Candida; sin embargo,

gran parte de las cepas de Candida glabrata y Candida krusei son resistentes.
Tiene buena actividad frente a Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans
y Paracoccidioides brasiliensis. Carece de actividad frente a Aspergillus spp.,
Fusarium spp., Scedosporium spp. y Penicillium spp.
El itraconazol tiene una excelente actividad frente a la mayoría de las especies
de Candida, incluidas las resistentes al fluconazol. Es activo frente a Coccidioi-
des immitis, Cryptococcus neoformans, Paracoccidioides brasiliensis, Histo-
plasma capsulatum, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger y Penicillium mar-
neffei. No tiene actividad ante zigomicetos ni Fusarium. El voriconazol es el
triazol con mayor espectro antifúngico. Es activo frente a todas las especies de
Candida, incluidas C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis, Crypto-
coccus, Trichosporon spp., Aspergillus spp. (Aspergillus niger, Aspergillus fumi-
gatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans), Fusarium
spp., Scedosporium spp., Histoplasma spp., Blastomyces y Coccidioides.
La biodisponibilidad por vía oral del grupo de azoles es elevada (fluconazol >
80%, itraconazol > 70% y voriconazol prácticamente 100%). El fluconazol es
muy hidrosoluble y se absorbe muy bien incluso en presencia de alimentos, anti-

ácidos o anti–H2. Sin embargo, el itraconazol es insoluble en agua y muy soluble
en lípidos. La absorción oral de la presentación en cápsulas de itraconazol necesita
un medio ácido para optimizar la absorción, recomendándose su administración
en conjunto con zumos de frutas, bebidas de cola y tras las comidas. La absorción
del fármaco disminuye si se administra junto con antiácidos. Estos problemas se
solucionan al administrar la presentación en solución oral. La absorción del vori-
conazol es máxima cuando se administra una hora antes o una hora después de
los alimentos.
El fluconazol se distribuye fácilmente por el organismo, alcanzando concen-
traciones similares a las plasmáticas en LCR, saliva, esputo, etc., hecho en el que
influye la escasa unión a proteínas plasmáticas. Debido a su elevada unión a pro-
teínas plasmáticas el itraconazol alcanza concentraciones mínimas en el LCR y
la saliva pero muy elevada en la mayoría de los tejidos (pulmones, riñón, hígado,
estómago, bazo, músculos y cerebro). El voriconazol alcanza concentraciones en
el LCR de 50% de las plasmáticas. El fluconazol se elimina por vía renal, recupe-
rándose en la orina sin modificar (80%). La semivida de eliminación es de 30 h
y es necesario ajustar la dosis en caso de IR. Se elimina por HD y DP. La metaboli-
zación hepática del itraconazol es elevada; 1% se elimina por la orina como pro-
ducto activo. No es necesario ajustar la posología de este fármaco ante la presen-
cia de IR, pero sí en casos de IH. El voriconazol se metaboliza ampliamente en
el hígado por vía del citocromo P450, siendo necesario ajustar la dosis en casos
de IH. Se recomienda utilizar las pautas habituales de carga pero reducir a la mi-
tad la dosis de mantenimiento en pacientes con hepatopatía crónica leve o mode-
rada (Child–Pugh A y B). No se dispone de ensayos clínicos en hepatopatías cró-
nicas graves Child–Pugh C. La formulación oral no necesita ajuste de las dosis
en pacientes con IR; sin embargo, debido a que en la formulación endovenosa el
excipiente está compuesto por ciclodextrina, que se puede acumular ante la pre-
sencia de IR, se deberá ajustarse la dosis en pacientes con fracaso renal de mode-
rado a grave. Es hemodializado con un aclaramiento de 121 mL/min y no es nece-
sario ajustar la dosis en sesiones de HD de cuatro horas. La ciclodextrina es
hemodializada con un aclaramiento de 55 mL/min.
Reacciones adversas
La incidencia de efectos adversos con este grupo de antifúngicos es escasa. Son
fármacos seguros y bien tolerados. Los efectos adversos más frecuentes son las
molestias gastrointestinales: náuseas,vómitos, dolor y distensión abdominal, y
diarrea. La cefalea y el exantema cutáneo son frecuentes. Se ha descrito una baja
incidencia de aumento de transaminasas y bilirrubina (de 1 a 2%). Excepcional-
mente se desarrolla hepatitis grave tóxica. Excepcionalmente el fluconazol puede
desarrollar síndrome de Stevens–Jonhson; se puede llegar a observar en la pobla-
ción de alto riesgo —con SIDA— y en los pacientes oncológicos.
Se han descrito hipopotasemia e hipertensión moderada con usos prolongados
y altas dosis de itraconazol. El efecto secundario más frecuente y único entre los
azoles del voriconazol es el trastorno reversible de la visión (fotopsias), que pue-
de ocurrir hasta en 30% de los pacientes. No se recomiendan estos fármacos en
el embarazo ni en la lactancia, debido a sus posibles efectos teratogénico y em-
briotóxico, y su posible paso a través de la leche materna.
Debido al lugar de metabolización de este grupo de antifúngicos, son importantes
las interacciones farmacológicas en la práctica clínica.
Antifúngicos 111
Cuadro 7–5. Interacciones farmacológicas del grupo

de los azoles de uso sistémico
Fármaco Mecanismo de acción Concentración plasmática/AUCt
Inductor Inhibidor Fluconazol Itraconazol Voriconazol
CYP450 CYP450
Rifampicina* + ± ± ±
Rifabutina + ± ± ±
Ritonavir + ± ± ±
Carbamazepina* + ± ± ±
Fenitoína** + ± ± ±
Barbitúricos de ac- + ± ± ±
ción prolongada*
Cimetidina + ° ° °
Omeprazol + ° ° °
CYP450A: citocromo P450; AUCr: área bajo la curva; ±: disminución; °: aumento; *: contraindicada
la asociación; **: monitoreo de niveles de fármacos.
El fluconazol inhibe los isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9 del CYP450, el itra-

conazol se metaboliza principalmente a través del citocromo CYP3A4, y el vori-
conazol se metaboliza por las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19,
CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas enzimas pueden au-
mentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de estos
fármacos. En el cuadro 7–5 se describen las interacciones farmacológicas más
importantes.

Generalmente la dosis diaria y la duración del tratamiento antifúngico dependen
de la indicación clínica: fluconazol de 50 a 1 200 mg/día e itraconazol de 200 a
400 mg/día.
Para alcanzar rápidamente el equilibrio estacionario se recomienda adminis-
trar una dosis de carga de voriconazol de 6 mg/kg/12 h IV y disminuir a entre 3
y 4 mg/kg/12 h la dosis de mantenimiento.
CASPOFUNGINA
Estructura química
El acetato de caspofungina es un compuesto lipopeptídico cíclico semisintético
con una cadena lateral N–acil (equinocandina), sintetizado a partir de un produc-
to de fermentación de Glarea lozoyensis (figura 7–4).
NH3
OH OH
O N O
OH
H N
H
NH3 O
O OH CH
3
CH3 CH3
OH O CH3
OH
O N
OH
O OH
OH
OH
Figura 7–4. Estructura química de la caspofungina.
Inhibe la síntesis del (1 ³ 3 ) b–D–glucano, componente esencial de la pared ce-

lular de muchas levaduras y hongos filamentosos.
Es activa frente a Candida spp., incluidas Candida krusei, Candida glabrata,

Candida parapsilosis y Candida tropicalis. También es activa frente a Aspergi-
llus spp., Alternaria spp., Exophiala jeanselmei, Scedosporium apiospermum,
Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis e Histoplasma capsulatum. No
presenta actividad in vitro frente a Cryptococcus neoformans, Trichosporon asa-
hii, Rhizopus spp. y Fusarium spp.
La caspofungina es de uso exclusivo intravenoso. Presenta una elevada unión a

proteínas plasmática, con un aclaramiento de 10 a 12 mL/min. Hasta 1.4% de la
dosis se elimina sin cambios mediante la orina. No es necesario ajustar la dosis
en IR. Debido a que no es un fármaco dializable, no requiere dosis adicional des-
pués de realizar la sesión de hemodiálisis.
Antifúngicos 113
Reacciones adversas
Es un fármaco muy seguro en la práctica clínica diaria. Tiene una incidencia ge-
neral de efectos adversos de 13.8%, siendo los más frecuentes las molestias gas-
trointestinales (dolor abdominal, náuseas,vómitos y diarrea), la flebitis y la trom-
boflebitis, la fiebre, los escalofríos, el exantema, el prurito y la cefalea. También
son frecuentes la elevación de transaminasas, la anemización, la taquicardia y la
disnea, que en general no obligan a la suspensión del fármaco.
La administración concomitante de ciclosporina A y caspofungina puede produ-
cir elevación de las transaminasas, que desaparece al suspender los fármacos. Se
deberá evitarse esta asociación siempre que la situación clínica del paciente lo
permita. La caspofungina reduce 20% la concentración sérica del tacrolimus
cuando se administran en conjunto. Es obligatorio monitorear los niveles de ta-
crolimus para ajustar adecuadamente la posología. Aunque existen pocos ensa-
yos clínicos, parece ser que la administración conjunta de caspofungina con in-
ductores enzimáticos, tipo efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona,
fenitoína o carbamazepina, puede producir reducción del área bajo la curva de
caspofungina, por lo que se recomienda en estos casos incrementar la dosis de
ésta a 70 mg/día IV.
Debido a la falta de ensayos clínicos, no se recomienda la utilización de caspo-
fungina durante el embarazo ni en la lactancia.

Se recomienda administrar el primer día una dosis de carga de 70 mg IV, seguida
por dosis de mantenimiento de 50 mg IV si el peso estimado del paciente es infe-

rior a 80 kg. En los pacientes con un peso estimado superior a 80 kg se recomienda
mantener dosis diaria de 70 mg IV. La perfusión se debe realizar en 60 min, en
diluyentes que no contengan glucosa. La duración del tratamiento dependerá de
la respuesta clínica y microbiológica del paciente.
NUEVOS TRIAZOLES
Posaconazol
Es una nueva generación de triazoles con una potente actividad antifúngica y un
amplio espectro. Son muy activos frente a Candida spp., Aspergillus spp., Cryp-
tococcus spp., Histoplasma spp., Coccidioides spp. y zigomicetos. En la actuali-

dad sólo se dispone de la formulación oral. La biodisponibilidad por vía oral se
incrementa cuando se administra en junto con los alimentos. Se caracteriza por
su larga vida media de 24 h. Su metabolismo es hepático; es un inhibidor del iso-
enzima CYP3A4. La eliminación se presenta principalmente a través de las heces
sin metabolizar. La farmacocinética del posaconazol no varía con la edad, el sexo
o el tipo de raza. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia
renal o hepática.
Ravuconazol
Es un triazol derivado del fluconazol, con mecanismo de acción similar al del
itraconazol. Posee una capacidad fungicida superior a la del itraconazol frente al
Cryptococcus neoformans. Inhibe muchas especies de Aspergillus (Aspergillus
fumigatus, Aspergillus flavus y Aspergillus terreus), Candida spp., Tricophyton
spp., Microsporum spp. e hifomicetos hialinos, pero no es activo sobre Fusarium
spp., Pseudallescheria spp., Sporothrix schenckii ni zigomicetos. Se dispone de
un profármaco endovenoso y oral. Tiene una vida media muy prolongada de 120
a 140 h, con una elevada unión a proteínas plasmáticas (98%). No es metaboliza-
do por el citocromo P450, pero inhibe las isoenzimas CYP2C9, CYP2C19 y
CYP3A4, con interacciones farmacológicas. En los ensayos clínicos realizados
parece ser un fármaco seguro. La dosis administrada es de 400 mg al día.
De los triazoles de nueva generación, el albaconazol es el más nuevo en inves-
tigación. Su actividad in vitro es muy buena, en comparación con otros antimicó-
ticos; su espectro es muy amplio. Es activo frente a Candida spp., Cryptococcus
spp., Aspergillus fumigatus, dermatofitos, Scedosporium prolificans y Scedospo-
rium apiospermum. Tiene una vida media de eliminación prolongada (30 a 70 h),
con escasa eliminación mediante la orina. Alcanza 15% de la concentración sé-
rica en el LCR, lo cual constituye un dato muy interesante, que podría tener im-
portancia en el tratamiento de las micosis del sistema nervioso central. En los en-
sayos clínicos se están probando dosis de 80 a 320 mg al día. Los datos obtenidos
de los diferentes ensayos clínicos permiten observar que puede ser un fármaco
seguro y bien tolerado.
NUEVAS EQUINOCANDINAS
Micafungina (FK463)
Presenta una vida media de eliminación prolongada de 14 h. La eliminación uri-
naria es mayor (7%), en comparación con el resto de las equinocandinas. Igual
Antifúngicos 115
que con las demás equinocandinas, no se presenta resistencia cruzada con cepas
resistentes a los azoles. Es activa frente Candida spp.; diferentes ensayos clínicos
prueban su eficacia y mayor seguridad en candidiasis invasora con resultados si-
milares a los del fluconazol y la anfotericina B. Es activa frente a Aspergillus fu-
migatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger y Aspergillus terreus.
En la actualidad existe la formulación endovenosa de 75 mg. En los diferentes
ensayos clínicos se han probado dosis elevadas de 200 mg al día, mostrando exce-
lente tolerancia y seguridad. Sin embargo, todavía está por definir la dosis diaria
recomendada.
Anidulafungina
Es una nueva equinocandina con una potente actividad frente a Candida spp. y
Aspergillus. Es un inhibidor no competitivo de (1 ³ 3) b–D–glucano sintetasa de
la pared celular del hongo. Presenta muy baja biodisponibilidad oral (< 3%). Se
distribuye ampliamente alcanzando el equilibrio estacionario después de la prim-
era dosis. No cruza la barrera hematoencefálica. Tiene una vida media de 24 h.
No está sometida a metabolismo hepático. Su eliminación urinaria es baja. No
requiere ajuste ante insuficiencia renal ni hepática. Diferentes ensayos clínicos
demuestran que es un fármaco eficaz y seguro.
OTROS ANTIFÚNGICOS
Icofungipen
Es un derivado sintético de una sustancia natural, la cispentacina, que es un betaa-

minoácido. Actúa en la isoleucil–tRNA sintetasa. No tiene resistencia cruzada

con otros antifúngicos. Es activo frente a Candida glabrata y Candida krusei.
Tiene cierta actividad contra Candida albicans y ninguna sobre Candida parap-
silosis ni Candida tropicalis. Presenta elevada biodisponibilidad por vía oral.
Tiene una vida media de 7 h. No interactúa con el CYP450 y su eliminación es
renal. Parece tener un buen perfil de seguridad. Las dosis que se están adminis-
trando en los diferentes estudios oscilan entre los 150 mg/12 h y los 150 mg/8 h.
Mycogra
Es un anticuerpo recombinante humano contra la heat shock protein 9 fúngica,

molécula que se encuentra en bacterias y hongos. Tiene un efecto sinérgico con
la anfotericina B in vitro e in vivo, pero no ocurre lo mismo con las equinocandi-

nas ni los azoles.
Búsqueda de nuevas dianas
En la búsqueda de nuevos compuestos antifúngicos es primordial el conocimien-

to exhaustivo de los posibles puntos de acción antes de realizar el diseño de la
molécula. Según Kerridge y col., las causas generales que explicarían la existen-
cia de resistencias estarían relacionadas con la ausencia de dianas en las células,
la presencia de dianas modificadas no asequibles al antifúngico, poco relevantes
o protegidas, la destrucción activa, expulsión o inactivación del antifúngico, la
producción o presencia de competidores del antifúngico, la superproducción de
dianas en relación con el número de moléculas de antifúngico y el secuestro in-
terno del antifúngico. La elección adecuada de la diana es fundamental en la bús-
queda del antifúngico ideal; debe ser lo más selectiva posible e imprescindible
para el crecimiento de la célula fúngica. En lo referente al antifúngico, debe ac-
tuar en concentraciones que el huésped pueda ser capaz de tolerar sin la aparición
de efectos secundarios graves.
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8
Antiepilépticos
César Daniel Hernández López, Paul David Uribe Jaimes
INTRODUCCIÓN
El tratamiento farmacológico de la epilepsia se inició en el siglo XX con la utili-

zación de bromuros. Desde entonces se han desarrollado diversos fármacos que
actualmente son de uso común, pero otros más se encuentran en investigación.
Su estructura y su función molecular son muy diversas. La relación entre su acti-
vidad clínica y su mecanismo de acción aún no es entendida por completo. Dichos
mecanismos pueden ser los siguientes:
1. Estabilizadores de la membrana celular a través del bloqueo de los canales

de sodio (fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, topirama-
to, zonisamida, felbamato, valproato) o la activación de canales de potasio
(flupirtina). En general existe evidencia experimental y clínica de que este

grupo de fármacos son útiles contra las crisis tónico–clónicas generaliza-
das, parciales y secundariamente generalizadas.
2. Disminución de liberación de neurotransmisores: bloqueo de los canales de
calcio dependientes de voltaje presinápticos tipo N, P/Q (gabapentina y pre-
gabalina) o a través de inhibición de la liberación de la vesícula presináptica
(levetiracetam).
3. GABAmiméticos: modifican el metabolismo de este neurotransmisor en su
síntesis, recaptura, eliminación (p. ej., vigabatrina, tiagabina, valproato) o
directamente sobre la activación de receptores GABAA (p. ej., benzodiaze-
pinas y barbitúricos).
119
Estabilizadores de membrana:
– Bloqueadores de canales de Na+
(carbamazepina, lamotrigina, ácido valproico)
Activadores de canales de K +
Disminución de la liberación + (flupirtina)
de neurotransmisores
Otros mecanismos
Bloqueadores de canales de Bloqueadores de canales de
calcio (tipo N, P/Q)
– calcio tipo T (etosumide, ácido
(gabapentina, pregabalina) valproico)
Inhibidor de la liberación de las
vesículas presinapsos vía SV2A Antagonistas del receptor
(levetiracetam) NMDA–glutamato
Aumento activación receptora + (ácido valproico)
GABA–A (benzodiazepinas,
fenobarbital)
Modifican eliminación y recaptura –
de GABA (tiagabina, vigabatrina, –
ácido valproico) Neurona
GABAérgica
Figura 8–1.
4. Otros mecanismos: mediante el bloqueo de canales de calcio postsinápticos

tipo T de las neuronas talámicas (etosuximida, zonisamida y valproato) o
como antagonistas del receptor glutamato–NMDA (valproato) (figura 8–1).
De acuerdo con su actividad clínica se pueden clasificar en:
a. Antiepilépticos de amplio espectro: son más efectivos en el tratamiento de

síndromes epilépticos idiopáticos y crisis parciales, como el valproato, la
lamotrigina, el topiramato y el levetiracetam.
b. Antiepilépticos de bajo espectro: incluyen la carbamazepina, la tiagabina,
la oxcarbazepina y la pregabalina. Estas últimas deben tener un uso limita-
do en los pacientes con epilepsia focal con crisis parciales y secundariamen-
te generalizadas.
INICIO DE LA TERAPIA ANTIEPILÉPTICA
El principal objetivo del tratamiento de la epilepsia es mantener al paciente libre

de convulsiones durante el mayor tiempo posible sin presentar efectos adversos.
De acuerdo con Perucca (Lancet, 2011), tomando en cuenta que 50% de los indi-
viduos que presentan una primera crisis epiléptica y no reciben tratamiento nunca
más tendrán una segunda convulsión, y debido a los múltiples efectos adversos
de los fármacos antiepilépticos, es razonable diferir su inicio hasta después de la
Antiepilépticos 121
primera crisis convulsiva, por lo que se justificaría iniciar su uso en las siguientes
condiciones:
1. Después de dos crisis convulsivas cuando éstas afecten de manera impor-

tante la vida del individuo (para algunos pacientes las crisis focales sensiti-
vas ocasionales pueden no tener influencia sobre la calidad de vida).
2. Si se presentan dos crisis convulsivas en un intervalo menor de uno o dos
años.
3. Si el paciente informado así lo desea.
Iniciar su uso desde la primera crisis puede estar justificado en pacientes con alto
riesgo de recurrencia (el riesgo de una nueva crisis puede llegar a ser de hasta 72%
en los dos primeros años), sobre todo si las consecuencias de las convulsiones
siguientes pueden ser severas. Los pacientes con un riesgo más elevado en los que
se podría justificar su inicio temprano incluyen:
1. Patología neurológica de base (p. ej., evento vascular cerebral, lesiones fo-
cales cerebrales) en el momento de presentación.
2. Más de tres crisis convulsivas.
3. Electroencefalograma anormal.
4. Status epilepticus en el momento de su presentación.
5. Parálisis de Todd en el periodo posictal.
No está indicado en general el tratamiento preventivo en pacientes con una crisis

asociada a traumatismo craneoencefálico, infartos cerebrales o tumores cerebra-
les.
Si la causa de la crisis convulsiva es un trastorno metabólico, como un tras-
torno de electrólitos o glucosa, el tratamiento consiste en revertir el desorden me-
tabólico y prevenir su recurrencia. El tratamiento con antiepilépticos en esta cir-

cunstancia es usualmente innecesario, a menos que el trastorno metabólico no
pueda ser corregido y al mismo tiempo el paciente continúe en riesgo de tener otra
crisis. Si la causa es un medicamento (teofilina, cocaína, etc.), el tratamiento
apropiado consiste en suspender el fármaco.
ANTIEPILÉPTICO IDEAL PARA INICIAR
La elección del primer antiepiléptico debe ser guiada por la evidencia existente
sobre la eficacia del fármaco sobre el tipo de convulsión o síndrome epiléptico
específico. Las guías más importantes actualmente disponibles sobre el trata-
miento antiepiléptico fueron publicadas entre 2003 y 2006, destacando que sus
recomendaciones de primera línea con monoterapia difieren entre ellas. Por
ejemplo, para crisis parciales focales, que son las más prevalentes en la población
adulta, la Academia Americana de Neurología enlista como fármacos de elección
varios medicamentos nuevos y viejos sin expresar preferencias sobre alguno; las
guías del Instituto Nacional de Salud de Gran Bretaña para la Excelencia Clínica
(NICE Guidelines) prefieren el uso de fármacos clásicos sobre los nuevos, a me-
nos que existan razones específicas para lo contrario; las guías escocesas (Scot-
tish Intercollegiate Guideline Network) incluyen la carbamazepina, la lamotrigi-
na, el valproato y la oxcarbazepina como fármacos de primera línea. Finalmente,
la recomendación de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE, por sus si-
glas en inglés) para las crisis focales elige como tratamiento de primera línea la
carbamazepina y la fenitoína; sin embargo, la fenitoína es poco usada por muchos
especialistas, principalmente por su complicada farmacocinética y amplio espec-
tro de reacciones adversas. En caso de existir duda sobre el tipo de crisis o sín-
drome epiléptico inicialmente presentados se debe iniciar con valproato o lamo-
trigina, dada su eficacia clínica en distintos tipos de crisis convulsivas.
Existen muchas propiedades adicionales a la eficacia y efectividad que pueden
influir para la elección de un antiepiléptico, las cuales incluyen reacciones adver-
sas, teratogenicidad, comorbilidades, vejez, lactancia, etc. Por ejemplo, el bajo
costo del fenobarbital podría convertirlo en la elección para las crisis parciales
en zonas de escasos recursos. Las condiciones especiales a tomar en cuenta en
el momento de elegir un fármaco son las siguientes:
1. Mujeres en edad fértil: muchos estudios observacionales reportan altas

tasas de malformaciones congénitas (espina bífida, defectos septales auri-
culares, labio o paladar hendido y craniosinostosis) y alteraciones cogniti-
vas con el uso de valproato en el embarazo, en comparación con otros anti-
epilépticos, como la carbamazepina o la lamotrigina, por lo que su uso se
debe considerar en mujeres en edad fértil y contraindicarse durante el em-
barazo. Durante el primer trimestre se debe fraccionar la dosis en cinco to-
mas, tomar la mínima dosis eficaz y añadir suplementos de ácido fólico.
La lamotrigina, el levetiracetam y el topiramato son una buena opción de
este grupo. También es importante mencionar que no interaccionan con
anticonceptivos orales, como la gabapentina, el levetiracetam, la lamotri-
gina, la tiagabina y el valproato.
2. Ancianos: en este grupo hay mayor potencial de toxicidad sobre el sistema
nervioso central, por lo que se recomienda una reducción de la dosis de ini-
cio de 20%. Además, su inicio se debe hacer de forma más lentamente pro-
gresiva que en los adultos. Las crisis parciales son las más frecuentes en
los ancianos (más de 70% de todas las epilepsias). La lamotrigina, el ácido
valproico y la gabapentina son los fármacos con mejor perfil eficacia/toxi-

cidad para el tratamiento en el anciano. El tratamiento crónico con fenitoí-
na en dosis habituales (300 mg/día) provoca con frecuencia toxicidad neu-
rológica. Este fármaco presenta también un alto riesgo de interacciones
con otros fármacos, además de un potencial efecto cardiotóxico, por lo que
no se considera de elección. La carbamazepina se asocia en el anciano con
frecuente intolerancia por los efectos adversos centrales (temblor, mareo,
sedación y ataxia). En los ancianos también se pueden considerar como
primera opción la lamotrigina, la gabapentina y la oxcarbazepina. Si el pa-
ciente tiene medicación múltiple se prefiere la gabapentina. Si el paciente
toma diuréticos existe un riesgo importante de hiponatremia con la carba-
mazepina y la oxcarbazepina.
3. Insuficiencia renal: son de elección el valproato y la tiagabina. Si es nece-
sario el uso de otro antiepiléptico se deberá disminuir a la dosis ajustada
para el grado de falla renal. Se deben evitar la gabapentina, el topiramato
y el levetiracetam.
4. Insuficiencia hepática: se debe evitar el valproato porque es hepatotóxi-
co. No se aconseja usar lamotrigina y tiagabina, dado que tienen metabo-
lismo hepático. Los más recomendables son la gabapentina, el levetirace-
tam, la oxcarbazepina y el topiramato.
5. Insuficiencia cardiaca: se deben evitar la carbamazepina y la oxcarbaze-
pina. Se recomiendan la gabapentina, el levetiracetam, la lamotrigina, la
tiagabina, el topiramato y el valproato.
6. Porfiria: se contraindican la carbamazepina, el valproato, el fenobarbital,
la fenitoína, la lamotrigina, la tiagabina y la primidona.
7. Status epilepticus: por ser una condición asociada a una alta morbimorta-
lidad (25%) se debe atender al ABC de la reanimación, identificar y corre-
gir cualquier factor de predisposición (fármacos, hipoglucemia, hipona-
tremia, hiperglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, síndrome de

abstinencia, neoplasias cerebrales, traumatismo craneoencefálico, hemo-
rragia subaracnoidea, neuroinfección, etc.) y administrar lo antes posible
un anticonvulsivo (principalmente se usan cuatro tipos de fármacos: ben-
zodiazepinas, fenitoína, barbitúricos y propofol). Se deberá iniciar con lo-
razepam en dosis de 0.1 a 0.15 mg/kg para 1 o 2 min. Si no se obtiene res-
puesta se deberá administrar una dosis extra a los cinco minutos. En caso
de no disponer de lorazepam se puede recurrir al diazepam (ValiumR) a
un ritmo de 2 mg/min hasta una dosis máxima de 20 mg, o clonazepam (Ri-
votrilR) de 1 mg en dos minutos. En ausencia de vía venosa se pueden ad-
ministrar 10 mg de midazolam por vía intramuscular (si el paciente pesa
> 40 kg) o diazepam rectal en dosis de 0.2 mg/kg. Posteriormente se deberá
continuar con fenitoína intravenosa en dosis de 15 a 20 mg/kg a un ritmo
de perfusión de 50 mg/min. Si estuviera contraindicada la fenitoína por

bloqueo cardiaco o hipotensión severa se deberá administrar valproato en
dosis de 15 mg/kg por vía intravenosa entre 2 y 3 min.
8. Trauma/cirugía: la profilaxis con fenitoína reduce el riesgo de crisis du-
rante los primeros días tras una intervención neuroquirúrgica, pero no el
riesgo de epilepsia a largo plazo. En las crisis postraumáticas el tratamien-
to profiláctico con antiepilépticos es capaz únicamente de evitar las crisis
tempranas (tras el traumatismo), pero no reduce la incidencia de epilepsia
o morbimortalidad del traumatismo. Por ello se aconseja el tratamiento
únicamente durante el periodo agudo (por una o dos semanas). Los fárma-
cos ensayados en esta indicación han sido la fenitoína y la carbamazepina.
9. Neoplasias cerebrales: en los tumores o en las metástasis cerebrales no se
recomienda el tratamiento profiláctico si no han habido crisis, a pesar de lo
cual es una práctica habitual y extendida (particularmente cuando en la neu-
roimagen se comprueba la existencia de edema o de un efecto de masa).
10. Evento vascular cerebral: en casos de infarto cerebral el tratamiento sólo
está indicado si se han presentado crisis y en casos de crisis recurrentes no
agudas.
11. Enfermedades psiquiátricas: algunos antiepilépticos (valproato, lamo-
trigina, carbamazepina y oxcarbazepina) tienen efectos como estabiliza-
dores del estado de ánimo. Pueden ser una opción en los pacientes con sín-
tomas depresivos o ansiosos. Si hay trastorno depresivo se deben evitar el
fenobarbital, la tiagabina, la vigabatrina y el topiramato. El levetiracetam,
el topiramato, la vigabatrina, la zonisamida y la etosuximida pueden pro-
vocar psicosis.
12. Migraña: el valproato, la gabapentina y el topiramato han demostrado efi-
cacia en la prevención de migraña, de acuerdo con los ensayos clínicos.
13. Diabetes: el uso de valproato se ha asociado a ganancia de peso, resisten-
cia a la insulina, síndrome metabólico y ovario poliquístico, por lo que se
deberá usar con precaución en estos pacientes.
14. Dolor neuropático: la gabapentina, la pregabalina, la carbamazepina y el
topiramato son útiles para la neuropatía.
AJUSTE DE DOSIS
Es importante recordar que el fármaco con el cual es mejor iniciar el tratamiento

depende del tipo de las convulsiones, además de que existe una gran variabilidad
de la actividad antiepiléptica de un fármaco entre cada individuo, lo que da como
resultado que la misma dosis provoque diferentes concentraciones séricas en dis-
tintas personas (cuadro 8–1).
Antiepilépticos
125
La dosis del medicamento elegido se incrementa en forma gradual hasta con-

trolar las convulsiones o hasta que los efectos colaterales impidan el aumento adi-
cional. Si las convulsiones continúan a pesar de suministrar la dosis máxima tole-
rada se debe agregar un segundo fármaco e incrementar la dosis de acuerdo con
la tolerancia; luego se retira en forma gradual el primer medicamento.
PRESENTACIÓN DEL MEDICAMENTO
Algunos antiepilépticos están disponibles en formulaciones de liberación prolon-

gada. Sólo la carbamazepina ha demostrado mejor tolerabilidad en su presenta-
ción en tabletas de liberación prolongada. No se recomienda el uso de tabletas de
liberación prolongada en otro tipo de antiepilépticos debido a la falta de eviden-
cia científica sobre su efectividad.
En cuanto a la elección entre medicamentos genéricos y medicamentos de pa-
tente, un ensayo clínico aleatorizado (Kesselheim, Drugs, 2010) que comparó
ambos grupos no demostró asociación entre la pérdida del control de las crisis
epilépticas y el tratamiento con fármacos epilépticos genéricos.
DESCONTINUACIÓN DE FÁRMACOS
Se debe considerar la suspensión de la terapia antiepiléptica después de estar libre

de episodios durante al menos dos a cuatro años. En 2004 una revisión de 28 estu-
dios que comprendía 4 571 pacientes reportó que una vez que se retira el trata-
miento antiepiléptico la probabilidad de tener una nueva crisis convulsiva des-
pués de un año es de 39 a 74%, y de 35 a 57% después de dos años. Los factores
de predicción que aumentan el riesgo de recurrencia incluyen el inicio de epilep-

sia en adolescencia, las crisis focales y el trastorno neurológico de base, mientras
que los que disminuyen el riesgo de recurrencia incluyen el inicio de epilepsia
en la infancia, la epilepsia idiopática generalizada y un electroencefalograma
normal (en niños).
El proceso de suspensión de la terapia con antiepilépticos debe ser una deci-
sión individualizada y gradual, que se debe llevar a cabo en no menos de dos a
tres meses, o en al menos seis meses en el caso de los barbitúricos y las benzodia-
zepinas.
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9
Antidepresivos
Miriam Huerta Marfil, Francisco Javier Schnaas Arrieta
INTRODUCCIÓN
En México la depresión afecta a entre 6 y 15% de la población general; asimismo,

en los países desarrollados se ha reportado una frecuencia de entre 6 y 12%. Estas
cifras muestran una prevalencia más elevada en niños y en personas de edad
avanzada, llegando a ser hasta de 36%, así como en personas con enfermedades
crónico–degenerativas, como diabetes mellitus, afectando a entre 40 y 70% de
ellos. La importancia del tratamiento farmacológico eficaz radica en el deterioro
que causa este padecimiento en la vida de los pacientes y en las consecuencias
que este trastorno ocasiona. Se ha observado que 50% de las personas que se sui-
cidan tienen antecedentes de depresión y 15% de los pacientes con trastorno afec-
tivo grave terminan suicidándose.
HISTORIA DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Inhibidores de la monoaminooxidasa
La historia de los antidepresivos comienza en el decenio de 1950 como un descu-

brimiento casual. En 1951 se introdujeron en el tratamiento de la tuberculosis la
isoniazida y la iproniazida. En poco tiempo se apreció que la iproniazida origi-
129
naba un efecto euforizante en los tuberculosos, motivo por el cual se comenzó a

utilizar con indudable éxito en el tratamiento de la depresión. Se pudo comprobar
que esta sustancia, en contraste con la isoniazida, era capaz de inhibir la enzima
monoaminooxidasa (Baldessarini, 1990). De ahí que se buscaran otros agentes
inhibidores de esta enzima en calidad de antidepresivos potenciales, surgiendo
así la tranilcipromina, la isocarboxazida, la nialamida y la fenelzina, siendo esta
última la más ampliamente utilizada de todos ellos. Sin embargo, se evidenció
que los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) podían interaccionar con
diversos alimentos y preparados farmacéuticos que contenían simpaticomiméti-
cos indirectos y potenciar su efecto, originando cuadros hipertensivos graves; di-
cha interacción, aunque evitable mediante la instauración de medidas dietéticas
adecuadas y control riguroso de medicaciones concomitantes, generó un notable
grado de desconfianza en su utilización clínica en la práctica diaria, lo que hizo
que quedaran relegados como antidepresivos de segunda clase frente a los hetero-
cíclicos. Recientemente se sintetizó una nueva generación de IMAO selectivos
frente a la monoaminooxidasa tipo A y de carácter reversible, prácticamente des-
provistos de capacidad de interacción alimentaria, entre los que destacan la mo-
clobemida y la brofaromina, las cuales están suscitando un resurgimiento del in-
terés hacia el uso de este tipo de antidepresivos.
Antidepresivos tricíclicos
Junto con los IMAO los antidepresivos tricíclicos (como la imipramina) fueron
de los primeros antidepresivos desarrollados también en la década de 1950. En
1956, en Alemania, Ronald Kuhn empleaba la imipramina (fármaco en un inicio
utilizado como antihistamínico y posteriormente como antipsicótico) para el tra-
tamiento de sus pacientes esquizofrénicos crónicos hospitalizados. Observó que
algunos de los síntomas de euforia y agitación empeoraban y que los pacientes
con síntomas depresivos presentaban mejoría a través de sus estados de ánimo
elevados. Como seguimiento, Kuhn evaluó a los pacientes con varios síndromes
depresivos, sugiriendo que la imipramina era la más efectiva en la depresión en-
dógena.
Pronto surgieron nuevos derivados químicamente similares, como la desipra-
mina (principal metabolito activo de la imipramina), la amitriptilina, la nortripti-
lina (metabolito activo de la amitriptilina) y la clorimipramina. Los antidepresi-
vos tricíclicos comparten una semejanza estructural con las fenotiazinas
(medicamentos antipsicóticos), como el efecto anticolinérgico y el efecto blo-
queador alfaadrenérgico, su actividad cardiotóxica y su potencial anticonvulsi-
vante. Debido a estos efectos surgió la búsqueda de nuevos antidepresivos, con
el objetivo de encontrar medicamentos más eficaces y menos tóxicos.
Antidepresivos 131
Antidepresivos tetracíclicos y atípicos

Fue así como surgió el descubrimiento de nuevos antidepresivos, también llama-
dos de segunda generación, que se identifican por la época de su introducción
(1970 y 1980) más que por su estructura química o efecto farmacológico. Entre
ellos se encuentran los antidepresivos tetracíclicos, como la mianserina, y los atí-
picos, como la viloxazina, la maprotilina, la mianserina, el iprindol y el bupro-
pión. Todos ellos se caracterizan por presentar menos efectos anticolinérgicos
que los antidepresivos tricíclicos.
Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina

Surgen al observar que los antidepresivos antiguos (IMAO tricíclicos) afectaban
diversos neurotransmisores, causando importantes efectos adversos, por lo que
investigadores iniciaron la búsqueda de sustancias más específicas y con meno-
res efectos secundarios. Fue así como se descubrió el papel de la serotonina y de
otras monoaminas —como la norepinefrina y la dopamina— en el trastorno de-
presivo. En 1987 surgieron los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina
(ISRS), con la fluoxetina como prototipo. Con el descubrimiento de estos nuevos
fármacos la incidencia de efectos adversos se redujo de forma significativa (ya
que presentan menor efecto sobre los receptores colinérgicos, alfaadrenérgicos
y de histamina). A partir de la introducción de la fluoxetina se han desarrollado
numerosos fármacos que inhiben de forma selectiva la recaptura de serotonina,
incluyendo citalopram, duloxetina, dapoxetina, desvenlafaxina, escitalopram,
fluvoxamina, paroxetina, sertralina y vilazodona.
Desde 1990 se han desarrollado nuevos fármacos que interfieren en la recap-
tura de serotonina y afectan la recaptura de noradrenalina. Entre ellos se ha desa-
rrollado un grupo con efecto dual (inhibición de la recaptura de serotonina y adre-
nalina), como la venlafaxina y la duloxetina, y otros con selectividad para la

recaptura de noradrenalina, como la reboxetina. A continuación se muestran los
principales grupos de antidepresivos según su mecanismo de acción, dosis reco-
mendada y modificación ante insuficiencia hepática o renal (cuadro 9–1).
MECANISMOS DE ACCIÓN
Inhibidores de la monoaminooxidasa:
bloqueo de la degradación del neurotransmisor
Estos fármacos inhiben la desaminación oxidativa de las monoaminas (noradre-
nalina, dopamina y serotonina) y, por tanto, su degradación, aumentando el nivel
Antidepresivos 133
del neurotransmisor en la unión intersináptica. Existen dos isoenzimas de la mo-

noaminooxidasa (MAO). La MAO–A es la forma más común en el intestino; des-
doblan selectivamente la serotonina y la noradrenalina. La MAO–B es más co-
mún en el cerebro; sus sustratos preferidos son la feniletilamina y la bencilamina.
El resto de las aminas biógenas son metabolizadas indistintamente por las dos
isoenzimas.
Antidepresivos tricíclicos e inhibidores

selectivos de la recaptura de serotonina:
bloqueo de la recaptura del neurotransmisor
Tricíclicos
Estos agentes son inhibidores de la recaptura axonal de noradrenalina y serotoni-

na, que constituye el principal mecanismo de inactivación fisiológica de los neu-
rotransmisores, con distinta potencia y selectividad. También son antagonistas de
los receptores muscarínicos, de los a1 y de los histaminérgicos H1 y H2, con una
potencia que va de moderada a elevada.
Carecen casi por completo de actividad sobre la recaptura de otros neurotransmi-

sores aminérgicos. Tampoco tienen afinidad por los adrenoceptores postsinápti-
cos, o receptores muscarínicos, histaminérgicos y GABAérgicos. Carecen de
efectos anticolinérgicos.
Tetracíclicos: bloqueo alfa 2 adrenérgico

Son derivados de la imipramina. La maprotilina antagoniza principalmente la re-

captura de noradrenalina. La mianserina es un antagonista de los receptores presi-
nápticos a2, por lo que activa la liberación de noradrenalina. Bloquea también
los a1, los 5–HT2, los 5–HT1c y los H1, y tiene escasas acciones antimuscaríni-
cas.
Los mecanismos antes mencionados generan aumento en la concentración del
neurotransmisor en el espacio intersináptico.
Venlafaxina
Es un potente inhibidor de la recaptura de serotonina y noradrenalina, siendo un

moderado inhibidor de la recaptura de dopamina; se ha agregado su eficacia en
dolor crónico y en trastornos de la alimentación.
Reboxetina
Es un inhibidor selectivo de la recaptura de norepinefrina; es el más potente de

todos los usados en depresión. Es útil en depresiones mayores y distimia, en las
que coexisten falta de energía o de interés, en lo cual se cree que participan meca-
nismos adrenérgicos.
Mirtazapina
Es un fármaco de origen reciente. Presenta mecanismos duales para facilitar la

transmisión aminérgica, antagoniza los autorreceptores a2 adrenérgicos y anta-
goniza los receptores postsinápticos 5–HT2a y 5–HT3, sin afinidad por los recep-
tores 5–HT1. Presenta una nula afinidad por los receptores a1 adrenérgicos, coli-
nérgicos o dopaminérgicos, y una moderada afinidad por los receptores H1, lo
que podría relacionarse con su capacidad para producir sedación.
ACCIÓN FARMACOLÓGICA DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Acción psicotrópica antidepresiva
En el sistema nervioso central mejoran el estado de ánimo, el apetito, el ciclo del

sueño y el periodo de latencia del sueño REM. Disminuyen las ideas de culpa y
aumentan la autoestima. En el sistema nervioso autónomo los tricíclicos tienen
un potente efecto anticolinérgico (tipo atropínico), mientras que los tetracíclicos
bloquean los receptores. Los a2 presinápticos, a1, 5–HT2 (serotonina) y H1 (his-
tamina) tienen efectos sedativos. Los IMAO son bloqueadores muscarínicos.
Efectos adversos
Inhibidores de monoaminooxidasa
Aunque no son bloqueadores de los receptores muscarínicos, producen con fre-

cuencia sequedad de boca, visión borrosa, constipación, trastornos de la micción
y aumento de la sudoración por activación de los receptores a1 de las glándulas
sudoríparas. Asimismo, generan hipotensión ortostática, por la desregulación
noradrenérgica, crisis hipertensiva y síndrome tiramínico (sobre todo al ingerir
grandes cantidades de tiramina, compuesto que es posible encontrar en quesos
fermentados y en varios alimentos y bebidas: hígado, salchichas, embutidos, hi-
Antidepresivos 135
gos, chocolates, vinos y cervezas). La crisis hipertensiva por IMAO debe ser tra-
tada con un bloqueador de los receptores a1, de acción rápida y corta vida media,
como la fentolamina (RegitinaR), por vía intravenosa en dosis de 5 a 10 mg. En
cuanto a la hepatotoxicidad, generan ictericia hepatocelular. De igual forma, oca-
sionan irritabilidad, hiperreflexia, trastornos de la eyaculación y de la libido, agi-
tación y alucinaciones, sobre todo en casos de sobredosificación.
Antidepresivos tricíclicos
La incidencia de efectos adversos de los agentes tricíclicos es relativamente ele-

vada (5%). Dependen principalmente de las acciones que se generan por el blo-
queo de los receptores sobre los que actúan.
S Efectos anticolinérgicos: los más comunes son constipación, xerostomía,

retención urinaria, visión borrosa y taquicardia. Estos efectos se presentan
en función de la dosis, siendo más frecuentes en los pacientes ancianos.
S Efectos cardiovasculares: cardiotoxicidad letal en caso de sobredosis, hi-
potensión ortostática, palpitaciones, retrasos en la conducción y taquicar-
dia. La hipotensión ortostática constituye el efecto colateral más riesgoso.
S Efectos neurológicos: temblores, retardo en las funciones cognitivas, cri-
sis convulsivas (alteran el umbral convulsivante) y sedación (benéfico en
caso de insomnio).
S Efectos metabólicos: aumento de peso.
La disfunción sexual y el aumento de peso son los efectos adversos más proble-
máticos. En general no producen efectos anticolinérgicos. Tampoco generan hi-
potensión ortostática o trastornos del ritmo cardiaco, por lo que son considerados
más seguros que los tricíclicos o los IMAO. El bloqueo de receptores muscaríni-
cos es mínimo, lo mismo que el bloqueo histamínico (H1) y el a1 adrenérgico.
Esto los hace muy seguros en caso de intoxicaciones agudas por antidepresivos;
son muy útiles en personas en quienes están contraindicados los tricíclicos. Ade-
más, estos agentes no parecen afectar significativamente el umbral convulsivante
o la conducción cardiaca, lo que permite su uso en pacientes con historia de epi-
lepsia o con algún cuadro cardiaco. La náusea es el efecto adverso más frecuente;
se presenta entre 25 y 50% de los pacientes al inicio del tratamiento, siendo más
frecuente con la fluvoxamina. Generalmente se desarrolla tolerancia a este efec-
to. La presencia de diarrea es más frecuente con la fluoxetina y la sertralina, mien-
tras que la constipación es más frecuente con la fluvoxamina y la paroxetina. Los
ISRS son efectivos para disminuir la ansiedad; sin embargo, de 10 a 20% de los
pacientes pueden experimentar aumento de ésta con la primera dosis. Pueden

causar insomnio en algunos casos (20%) o somnolencia también 20% de los ca-
sos; cuando esto aparece se recomienda usar la medicación en la noche, lo cual
ocurre con la paroxetina. Se presentan efectos extrapiramidales en 0.1% de los
casos. No se asocian a cardiotoxicidad. Se presenta síndrome de secreción ina-
propiada de hormona antidiurética ADH, sobre todo en el paciente anciano, dis-
función sexual (anorgasmia, problemas en la erección y eyaculación retardada)
en 50 a 80% de los casos, la cual responde a reducción de la dosis. Se observa
síndrome serotoninérgico junto con la administración de IMAO. Los trastornos
hematológicos son poco frecuentes (menos de 0.1%); pueden aparecer hemato-
mas, equimosis, epistaxis, alargamiento del tiempo de protrombina y sangrado
rectal (los ISRS disminuyen los niveles de serotonina de las plaquetas necesaria
para la agregación plaquetaria).
Venlafaxina
Genera síntomas gastrointestinales, disfunciones sexuales, riesgo de síndrome
serotoninérgico e hipertensión; estos efectos se relacionan con dosis superiores
a 150 mg/día.
Mirtazapina
Ocasiona somnolencia (dosis preferentemente nocturna) y aumento ponderal
(mayor que con los ISRS, pero menor disfunción sexual que éstos). Se han obser-
vado casos de agranulocitosis y dislipidemia.
Duloxetina
Produce falla hepática mortal en pacientes con hepatopatía previa.
Bupropión
Riesgo de crisis convulsivas en pacientes con epilepsia, bulimia, anorexia, rápido
retiro del consumo de bebidas alcohólicas, benzodiazepinas y sedantes.
Síndrome serotoninérgico
El síndrome serotoninérgico se presenta por una excesiva estimulación de los re-

ceptores centrales y periféricos de serotonina, produciendo alteraciones mentales
(intranquilidad, agitación, confusión, desorientación y hasta coma), autonómicas
(fiebre, taquicardia, diarrea, vómitos, diaforesis y dilatación pupilar) y neuro-
musculares (temblores, mioclonías, rigidez, hiperreflexia y ataxia). Usualmente
se resuelve en las primeras 24 h de iniciados los síntomas con tan sólo la suspen-
sión de los medicamentos y medidas de soporte; sin embargo, puede progresar
a falla multisistémica y a la muerte en algunos casos. Los fármacos asociados a
Antidepresivos 137
este síndrome son los ISRS (fluoxetina o sertralina) y otros antidepresivos, como
la venlafaxina, así como la asociación de ISRS con IMAO, y tramadol.
Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética
Se ha asociado al consumo de antidepresivos tricíclicos e ISRS, fundamental-

mente con fluoxetina y de forma excepcional con fluvoxamina, sertralina y paro-
xetina. Los factores de riesgo para desarrollar síndrome de secreción inapropiada
de hormona antidiurética (SIADH) son el sexo femenino, la edad avanzada, la
presencia de alguna de las enfermedades mencionadas y el empleo de alguno de
los fármacos relacionados. En el caso de los ISRS, el SIADH ocurre en la primera
semana de tratamiento antidepresivo y los síntomas consisten inicialmente en
malestar, mialgias, letargo y dolor de cabeza. Si el cuadro avanza aparecen confu-
sión, convulsiones y coma. Para tratar la hiponatremia se debe suspender el trata-
miento antidepresivo, restringir el agua y reemplazar el sodio. Se debe determi-
nar el sodio antes de iniciar el uso de antidepresivos ISRS, en caso de que el
paciente presente alguno de los factores de riesgo anotados o si experimenta ma-
lestar durante los primeros días o semanas de tratamiento (cuadro 9–2).
INDICACIONES ESPECIALES DE LOS ANTIDEPRESIVOS
S Citalopram: depresión, trastorno de pánico con o sin agorafobia.

S Fluoxetina: depresión con o sin ansiedad, trastorno obsesivo convulsivo,
bulimia nerviosa. La fluoxetina es un fármaco anorexigénico.
S Fluvoxamina: depresión y trastorno obsesivo convulsivo. Produce con
mayor frecuencia efectos adversos gastrointestinales.
S Paroxetina: depresión con o sin ansiedad, trastorno obsesivo convulsivo,
trastorno de pánico con o sin agorafobia, fobia social. La paroxetina tiene

mayor efecto ansiolítico asociado.
S Sertralina: depresión con o sin ansiedad.
S Duloxetina: ha mostrado eficacia en el tratamiento del dolor asociado a la
fibromialgia, independientemente de la existencia o ausencia de depresión.
S Mirtazapina: produce somnolencia, por lo que es una opción para el trata-
miento de pacientes con depresión e insomnio significativo.
S Venlafaxina: tiene bajo potencial para producir interacciones clínicamente
relevantes, al igual que el citalopram, el escitalopram, la mirtazapina y la
reboxetina.
S Reboxetina: se recomienda como agente para el tratamiento de la depre-
sión mayor en el anciano, debido a su buena tolerabilidad y menor inciden-
cia de efectos adversos, en comparación con los antidepresivos tricíclicos.
Cuadro 9–2.
Fármacos Efectos adversos
IMAO Insomnio, hipotensión ortostática, crisis hipertensiva, xerostomía, somno-
Moclobemida lencia, aumento de apetito y peso, visión borrosa, constipación, trastor-
no de la micción, disminución de la libido, hepatotoxicidad
Tricíclicos, tetracíclicos y otros
Amitriptilina
Clomipramina Alteraciones cognitivas, xerostomía, estreñimiento, visión borrosa, taqui-
cardia, somnolencia, hepatotoxicidad, ictericia colestásica
Imipramina Disfunción sexual, aumento de peso, retención urinaria, glaucoma, altera-
ción de la memoria, sedación, confusión, manía, hipomanía, hipotensión
ortostática, taquicardia, prolongación PR, QT y QRS, bloqueo auriculo-
ventricular, crisis hipertensiva
Maprotilina Disminución del umbral convulsivante, sedación, potenciación de la acción
depresora de otros agentes como el alcohol, barbitúricos o benzodiaze-
pinas, reacciones extrapiramidales, depresión miocárdica, precipitación
de insuficiencia cardiaca en pacientes predispuestos
Mianserina Cardiotoxicidad
Nortriptilina
Trazodona
ISRS Náusea, vómito, anorexia o aumento de peso, cefalea, somnolencia o in-
Fluoxetina somnio, diarrea o constipación, ansiedad, disfunción sexual, nerviosis-
Paroxetina mo, temblor (generalmente estos síntomas son leves y pasajeros al
Citalopram inicio del tratamiento) (no producen efectos anticolinérgicos, hipotensión
Escitalopram ortostática ni alteración del ritmo cardiaco)
Sertralina SIADH
Fluvoxamina
IRNA Taquicardia, hipotensión, xerostomía, náusea, estreñimiento, sudoración,
Reboxetina insomnio
IRSN Náusea, vómito, cefalea, constipación, sudoración, mareo, ansiedad
Venlafaxina Posible incremento de presión arterial en algunos pacientes
NaSSA
Mirtazapina Aumento de peso, somnolencia, cefalea
IRND Cefalea, xerostomía, insomnio, náusea (retirado del mercado en EUA por-
Bupropión que producía convulsiones en forma importante)
IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptura de sero-
tonina; IRNA: inhibidores selectivos de la recaptura de noradrenalina; IRSN: inhibidores selectivos
de la recaptura de serotonina y noradrenalina; NaSSA: noradrenérgicos y serotoninérgicos especí-
ficos; IRND: inhibidores de la recaptura de noradrenalina y dopamina; SIADH: síndrome de secre-
ción inapropiada de hormona antidiurética.
S Nefazodona: es especialmente eficaz en pacientes con ansiedad e insom-

nio; carece de efectos secundarios de tipo sexual.
S Fluoxetina y bupropión: son mejores en los pacientes que tienden a ganar
peso durante la depresión, mientras que quienes han tenido una pérdida de
peso llamativa pueden beneficiarse con la mirtazapina.
S Depresión en el anciano: se prefieren los antidepresivos más recientes, ya
Antidepresivos 139
que los tricíclicos y los tetracíclicos pueden resultar cardiotóxicos, agravar

el glaucoma y la hipertrofia prostática, y producir confusión. Los ISRS y
los que inhiben la recaptura de serotonina y noradrenalina son los de prime-
ra elección, seguidos por el bupropión y la mirtazapina. Se deben evitar la
amitriptilina, la imipramina, la doxepina, la amoxapina, la trazodona y la
isocarboxazida. La venlafaxina no tiene interacciones negativas con casi
ningún otro medicamento y se puede utilizar para aliviar el dolor. Los pa-
cientes ancianos con ligera depresión y astenia persistentes consecutivas a
cirugía o a una enfermedad infecciosa prolongada pueden mejorar con 5 mg
de metilfenidato una o dos veces al día.
S Niños y adolescentes: la Food and Drug Administration (FDA) ha apoya-
do el uso de fluoxetina solamente para el tratamiento de los desórdenes de-
presivos mayores en niños y adolescentes; sin embargo, deben ser usados
bajo un estricto monitoreo.
S Mujeres: síndrome premenstrual y desorden disfórico premenstrual. La
fluoxetina se recomienda en dosis de 20 mg/día, 15 días previos a la mens-
truación. La sertralina en dosis de 50 a 150 mg/día y la paroxetina en dosis
de 10 a 30 mg/día también han demostrado eficacia.
S Embarazo y lactancia: todos los antidepresivos tienen transmisión feto-
placentaria y son excretados mediante la leche materna. Ningún antidepre-
sivo ha sido aprobado como agente de categoría A por la FDA para su uso
durante el embarazo y la lactancia. A ningún antidepresivo se le ha atribuido
un efecto teratogénico, al menos en lo referente a malformaciones mayores.
La fluoxetina se ha relacionado con bajo peso al nacer, parto pretérmino y
mayor frecuencia de abortos.
S Depresión más ansiedad generalizada: responden bien, pero lentamente
(más de tres meses) a los heterocíclicos sedantes (amitriptilina, imipramina
y doxepina) y a los antidepresivos más recientes (nefazodona, paroxetina y
mirtazapina).
S Depresión más angustia: se prefieren los IRSS con menores propiedades
estimulantes (paroxetina, fluvoxamina y sertralina). El esquema de tricícli-
cos más benzodiazepinas (durante una a tres semanas) es el menos preferi-
do, debido al riesgo de dependencia de las benzodiazepinas.
La mayor ventaja del uso de ISRS en lugar de antidepresivos tricíclicos es la me-
nor incidencia de efectos anticolinérgicos y la ausencia de cardiotoxicidad.
TRATAMIENTO
La respuesta al tratamiento se define como una reducción clínica significativa de

la sintomatología y remisión cuando desaparece la sintomatología. Se debe espe-
rar entre cuatro y seis semanas para observar la remisión de los síntomas. El trata-
miento debe durar como mínimo entre 6 y 12 meses.
El tratamiento de mantenimiento tiene el objetivo de prevenir la aparición de
nuevos episodios depresivos; su duración mínima es de un año. En ocasiones se
prolonga dos o tres años o de forma indefinida. Se debe emplear la misma dosis
con la que se consiguió la remisión.
La depresión resistente ocurre cuando después de 8 a 12 semanas de tratamiento
no existe respuesta. Los dos errores más frecuentes en el fracaso del tratamiento
son la dosis y el tiempo insuficiente.
Retiro del antidepresivo
La suspensión del tratamiento se debe realizar de una forma gradual, pues lo con-
trario puede producir un síndrome de retiro (cefalea, anorexia, náuseas, insomnio
y ansiedad). La paroxetina y la venlafaxina son los antidepresivos con más riesgo
de síndrome de retiro. El periodo de retiro gradual en general es de cuatro sema-
nas, si bien algunos pacientes pueden requerir periodos más prolongados.
POTENCIADORES DE LOS ANTIDEPRESIVOS
En caso de resistencia a la terapia antidepresiva existen diversas estrategias:
1. Aumentar la dosis.
2. Cambiar a un antidepresivo de la misma clase.
3. Cambiar a un antidepresivo de clase diferente.
4. Agregar un segundo antidepresivo de una clase diferente.
5. Emplear potenciadores de antidepresivo.
6. Aumentar con una modalidad no farmacológica.
Litio
Potencia la neurotransmisión serotoninérgica y aumenta la eficacia de los antide-

presivos en algunas depresiones muy graves que no han mejorado con el trata-
miento antidepresivo. Es más segura una combinación de litio con antidepresivos
en pacientes deprimidos con temperamento hipertímico (impulsivos, ambicio-
sos, orientados a un objetivo) o en presencia de antecedentes familiares de tras-
torno bipolar. La eficacia del litio asociado con un antidepresivo tricíclico o hete-
Antidepresivos 141
rocíclico varía dentro de un rango amplio, de 20 a 100%, cuando es administrado

por lo menos durante cuatro semanas.
Hormona tiroidea
Se ha utilizado hormona tiroidea en pacientes depresivos sin enfermedad tiroi-
dea, sea como acelerador a la respuesta a psicofármacos (reduciendo el periodo
de latencia a la terapia) o como potenciador (intensificando la acción terapéutica)
en pacientes que no han respondido o lo han hecho en forma parcial a la terapia
antidepresiva. Se ha propuesto que las hormonas tiroideas aumentan la liberación
de serotonina a nivel cortical. La T4 se ha utilizado en dosis suprafisiológicas
(250 a 600 mg/día), agregándola al tratamiento con antidepresivos. La T3 se ha
utilizado potenciando a antidepresivos tricíclicos, los ISRS y los inhibidores de
monoaminooxidasa en dosis de 25 a 50 mg/día durante dos a cuatro semanas. Su
mecanismo de acción es la potenciación noradrenérgica, la corrección subclínica
del hipotiroidismo y la regulación de la actividad tiroidea intracelular.
Antipsicóticos atípicos
Potencian los efectos antidepresivos por la liberación de monoaminas en la corte-
za prefrontal cuando se administra con inhibidores de la recaptura de serotonina
(risperidona, olanzapina).
Psicoestimulantes
Se pueden usar como monoterapia en casos de depresión, aunque con disminu-
ción de los efectos antidepresivos a largo plazo, como el metilfenidato. Su uso
es de mayor utilidad en la depresión resistente.
Otros
Anticonvulsivos, buspirona, pindol, hormonas sexuales, benzodiazepinas, psi-
coestimulantes.
Interacciones medicamentosas
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Es la interacción más severa. Los IMAO más antidepresivos tricíclicos generan
hipertermia, convulsiones y coma. Los IMAO inhiben el metabolismo de los an-
tidepresivos tricíclicos, los neurolépticos, el alcohol, los sedantes, los anestésicos

locales, los antihistamínicos, los anticolinérgicos y los analgésicos opiáceos (en
particular la meperidina), potenciando los efectos de estos fármacos sobre el sis-
tema nervioso central. La interacción de los IMAO más ISRS, clomipramina,
buspirona, dextrometorfano, fenfluramina y sibutramina ocasiona síndrome se-
rotoninérgico. Los IMAO más simpaticomiméticos, alimentos ricos en tiramina
o anticolinérgicos ocasionan crisis hipertensivas. Los IMAO más barbitúricos y
benzodiazepinas potencian la depresión sobre el sistema nervioso central.
Tricíclicos
Inducen o inhiben las enzimas microsomales hepáticas. Potencian los efectos

centrales del alcohol y la acción de los IMAO. La carbamazepina, el fenobarbital,
la fenitoína, la rifampicina y el tabaco inducen el metabolismo de los antidepresi-
vos tricíclicos, mientras que los ISRS (fluoxetina, paroxetina, sertralina), las fe-
notiazinas, el haloperidol, el alprazolam, el metilfenidato, la cimetidina, los beta-
bloqueadores, la quinidina y el ritonavir inhiben su metabolismo.
Son inhibidores del citocromo P450. La sertralina y el citalopram presentan me-

nor inhibición del citocromo P–450. En contraste, la fluoxetina y la paroxetina
son potentes inhibidores del Cyp 2D6 (esta enzima metaboliza los betabloquea-
dores, los antiarrítmicos, los opiáceos y los antipsicóticos); la fluvoxamina es un
potente inhibidor de los Cyp 1A2 (la cual metaboliza tricíclicos, antipsicóticos
y betabloqueadores) y de 2C19 (fenitoína, warfarina). El resultado clínico de esta
interacción dependerá del fármaco que se administre de manera concomitante.
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10
Anticonceptivos orales
Juan Carlos Arana Ruiz, Gabriela Martínez Elizondo
INTRODUCCIÓN
Los anticonceptivos han sido tema de continuos debates por distintos grupos reli-
giosos y científicos. Por un lado surge el conflicto religioso a raíz de un “mandato
divino”, con base en La Biblia, en el libro del Génesis, donde se asevera que Dios
dice: “Sed fecundos y multiplicaos”. Con ello, las personas de profunda convic-
ción aseguran que esto en sí mismo constituye una justificación suficiente para
evitar su uso.
Por otro lado surge la polémica de la sobrepoblación mundial, en la que los
más radicales defensores de la anticoncepción artificial aseguran que es un méto-
do eficaz para disminuir la falta de recursos, el hambre, la desigualdad, etc.; sin
embargo, se ha visto que ninguno de los dos puntos de vista es realmente objetivo.
En ambos se pierde de vista muchas veces la individualidad del ser humano, la

visión integral (el aspecto biopsicosocial) y el aspecto farmacológico (farmaco-
cinética y farmacodinamia), de modo que se pierde nuevamente el centro de las
decisiones terapéuticas, es decir, el individuo. Muchas veces el término anticon-
cepción puede resultar ambiguo y confuso, pretendiendo extrapolarse el benefi-
cio de cierto método con el de otro diferente en cuanto a naturaleza y composición
(de barrera vs. hormonal o quirúrgico).
Uno de los temas más interesantes y extensos en medicina lo constituyen pre-
cisamente la endocrinología y la farmacología, dos ramas que están estrechamen-
te vinculadas a la hora de hablar de anticoncepción hormonal (que sin embargo
no se restringe a las mismas). El objetivo de este capítulo es discutir en la medida
145
de lo posible los puntos más importantes a tener en cuenta en cuanto a los benefi-
cios y riesgos relacionados con el uso de hormonales.
Este capítulo está encaminado a comentar los aspectos más sobresalientes y
útiles en la práctica clínica.
TIPOS DE ANTICONCEPTIVOS ORALES
Anticonceptivos orales combinados
Son los más utilizados en EUA y en México en ciertos sectores poblacionales.

Se basan en una combinación de estrógeno y progestágeno. Su eficacia teórica
se considera cercana a 99.9% (estadística exclusivamente anticonceptiva). Exis-
ten varios tipos de formulación. Las concentraciones de estos dos compuestos va-
rían, generando pulsos monofásicos, bifásicos y trifásicos, generalmente con un
ordenamiento para 21 días, que permiten la menstruación (aunque contienen 28
píldoras, las programadas para los últimos siete días contienen compuestos iner-
tes). En los monofásicos existe una combinación fija de estrógeno y progestina.
Se deben tomar a diario durante 21 días, dejando siete días de descanso.
Los bifásicos y trifásicos incluyen dos o tres diferentes tipos de píldora que
contienen cantidades variables de ingrediente activo, con el fin de aproximarse
a las concentraciones esperadas durante el ciclo menstrual; con el uso de estos
compuestos se espera que el ciclo menstrual sea muy regular y exacto.
La cantidad de estrógeno varía entre 20 y 50 g; la mayoría contienen entre 30
y 35 g, que se consideran de dosis baja o píldoras modernas. Por el contrario, la
dosis de progestina es muy variable, debido a la diferente potencia de cada com-
puesto. En general se usan dosis bajas, en comparación con preparados antiguos,
lo cual genera cierta polémica a la hora de extrapolar los posibles efectos adver-
sos, como los comentados más adelante.
Anticonceptivos que sólo contienen progestina
Su eficacia teórica es de 99%. Las preparaciones específicas incluyen la minipíl-

dora con dosis bajas de progestina (350 g de noretindrona), tomadas diariamente
sin interrupción. Los implantes subdérmicos de larga acción contienen 216 mg
de norgestrel (incluso hasta por cinco años) o 68 mg de etonorgestrel (hasta tres
años). La suspensión cristalina de acetato de medroxiprogesterona intramuscular
(104 o 150 mg) permite la anticoncepción hasta por tres meses. Si bien existen
otros métodos de liberación, no serán comentados para no perder el centro de la
Anticonceptivos orales 147
revisión. Éstos se prefieren durante la lactancia en las mujeres mayores de 35

años de edad o bien menores, pero que sean fumadoras; sin embargo, se debe te-
ner mucho cuidado con los progestágenos de tercera generación (gestodeno y de-
sogestrel), por su mayor riesgo de tromboembolismo (hasta tres veces más alto).
Otra indicación sería en las mujeres con migraña (ver más adelante). Siempre es
importante evaluar la tolerancia individual al compuesto, iniciando con uno de
corta duración antes de proponer uno de larga duración.
MECANISMOS DE ACCIÓN ANTICONCEPTIVA
Anticonceptivos orales combinados
Principalmente inhiben la ovulación (Lobo y Stanczyk, 1994). En los estudios

clínicos se ha observado una supresión de los niveles de hormona luteinizante
(LH) (con ausencia de su pico a mitad del ciclo preovulatorio) y hormona folicu-
loestimulante (FSH) (por lo que existe una disminución endógena de producción
de estrógenos y progesterona); además, disminuyen los niveles de esteroides en-
dógenos. Los preparados combinados logran esto con mayor eficacia que cuando
se utilizan de manera individual.
La progesterona disminuye la frecuencia de pulsos de GnRH, con lo cual se
evita el pulso preovulatorio de liberación de LH, esencial para la liberación del
folículo maduro. Debido a que la liberación de LH requiere una frecuencia propia
de pulsos, se cree que éste es el principal papel por el cual los progestágenos impi-
den la ovulación.
Al parecer, los anticonceptivos orales (ACO) disminuyen la respuesta hipofi-
saria a la GnRH. Los estrógenos también suprimen la liberación de FSH desde
dicha glándula durante la fase folicular, lo cual aparentemente contribuye a la

falta de desarrollo de folículos en las usuarias de estos fármacos.
La progestina también inhibe el pico de LH inducido por estrógenos a mitad
del ciclo. También se ha observado que se afecta el transporte a través de las trom-
pas de Falopio. La progestina favorece la producción de moco cervical grueso y
viscoso, que reduce la penetración espermática y evita la implantación del cigoto
(microabortivo).
Anticonceptivos que sólo contienen progestina
Las píldoras de progestina y los implantes son eficaces, pero evitan la ovulación
sólo en 60 a 80% de los ciclos. Su efecto ya fue comentado anteriormente.
CONTRAINDICACIONES DEL USO

DE ANTICONCEPTIVOS ORALES
Absolutas
Se contraindica ante la presencia de historia previa de enfermedad tromboembó-

lica, enfermedad cerebrovascular, infarto agudo del miocardio, enfermedad arte-
rial coronaria, dislipidemia familiar, cáncer de seno o del tracto reproductivo
femenino conocido o sospechado, sangrado vaginal anormal de origen incierto,
embarazo conocido o sospechado, tumores hepáticos previos o actuales y dete-
rioro de la función hepática.
Los riesgos cardiovasculares son especialmente altos en las mujeres mayores
de 35 años de edad fumadoras intensas (más de 15 cigarrillos al día), incluso en
dosis bajas.
Relativas
Incluyen migraña, hipertensión, diabetes mellitus, ictericia obstructiva del emba-

razo o durante un curso previo de uso, y colecistitis. Si se va a realizar cirugía
electiva se recomienda suspenderlos entre semanas y un mes antes para evitar el
tromboembolismo. Se deben usar con precaución en las mujeres con historia de
diabetes gestacional o miomatosis uterina.
IMPACTO DE LOS ANTICONCEPTIVOS ORALES

EN DIVERSOS ÁMBITOS FISIOLÓGICOS
Efectos cardiovasculares
Los nuevos preparados con dosis hormonales bajas, según dos estudios realiza-
dos (Burkman y col., 2004; Sherif, 1999), encontraron que las pacientes no fuma-
doras y sin otros factores de riesgo cardiovascular (p. ej., hipertensión o diabetes)
no muestran un incremento significativo de riesgo para infarto agudo del miocar-
dio o ictus. Existe un incremento de 28% del riesgo relativo de trombosis venosa
profunda y tromboembolismo en mujeres con otros factores de predisposición,
aunque parece bajo en aquellas que no los tienen. En cambio, en las mujeres fu-
madoras el riesgo es notablemente mayor (ver más adelante) (Castelli, 1999).
Aparentemente los riesgos cardiovasculares no persisten tras ser descontinuados.
Los estrógenos aumentan el HDL y disminuyen el LDL, en tanto que las pro-
gestinas tienen los efectos opuestos. Algunos estudios recientes no han encontra-
do cambios significativos en estas moléculas lipídicas, pero se ha observado in-
cremento de los triglicéridos.
Por otro lado, en modelos experimentales se ha observado que los estrógenos
y los progestágenos tienen un efecto positivo sobre los vasos sanguíneos, pues
aumentan el cociente elastina/colágeno hasta 11 veces y disminuyen la expresión
de metaloproteinasas, en comparación con los efectos de la testosterona, que son
contrarios.
Efectos metabólicos y endocrinos

Varios estudios sugieren que los nuevos preparados pueden mejorar el perfil glucé-
mico en algunos casos. Sin embargo, otros refieren que, aunque es menor la posibi-
lidad con los nuevos preparados, pueden aumentar la resistencia a la insulina.
Se sabe que los estrógenos aumentan la síntesis hepática de numerosas proteí-
nas, entre ellas las fijadoras de hormonas tiroideas, glucocorticoides y esteroides
sexuales. Esto es de especial importancia a la hora de interpretar resultados anor-
males durante el embarazo, ante elevación fisiológica de estrógenos y en altera-
ciones de las fracciones totales de las hormonas en pacientes en tratamiento con
ACO. En general sólo generan artefactos a la hora de interpretar los niveles hor-
monales séricos normales.
Los efectos inmediatos de los estrógenos incluyen náusea, vómito, mastodi-
nia, aumento de la presión arterial y depresión. Los progestágenos generan au-
mento del apetito y del peso corporal, irregularidades menstruales (oligomeno-
rrea, amenorrea y spotting), acné y depresión.
En mujeres no fumadoras aumenta la síntesis tanto de factores procoagulantes
como fibrinolíticos, con un mínimo efecto sobre la homeostasis, a diferencia de
las fumadoras, en quienes se favorece el estado hipercoagulable.
Anticonceptivos y alteraciones electrolíticas

Los anticonceptivos que contienen drospirenona (progestina) inhiben la excre-
ción renal de potasio con el riesgo de hipercalemia en mujeres con insuficiencia
renal crónica.
Beneficios establecidos y emergentes

de los anticonceptivos
En teoría disminuyen los embarazos no deseados (pues la eficacia de su uso mu-
chas veces depende de la usuaria) y, por ende, las tasas de aborto provocado; sin
embargo, las estadísticas son ambiguas a este respecto. Se ha observado que dis-
minuyen la incidencia de enfermedades benignas en la mama y la formación de
quistes mamarios. Tienen un efecto positivo sobre la densidad ósea (se remite al
lector a documentos especializados en este tema) y mejoran el acné y los cambios
perimenopáusicos. Se ha sugerido que protegen contra la aparición de artritis reu-
matoide y miomatosis uterina, aunque esto resulta contradictorio, pues se sabe
que in vitro estimulan el músculo liso (proliferación e hipertrofia). Otros benefi-
cios se comentaron ya o serán abordados en forma separada debido a su trascen-
dencia.
IMPACTO SOBRE DIVERSAS ENFERMEDADES
Anticonceptivos e hipertensión arterial sistémica
Un incremento leve de la tensión arterial ocurre en muchas de las mujeres en tra-

tamiento con ACO. Sin embargo, se ha observado un incremento significativo
por encima del percentil 95 hasta en 5% de las mujeres, que además son obesas
y rebasan los 35 años de edad, que han sido tratadas con ACO durante más de
cinco años. Se ha visto como consecuencia de la expansión de volumen el incre-
mento de la síntesis hepática de angiotensinógeno (incremento del sustrato), con
el correspondiente aumento de la actividad del eje renina–angiotensina–aldoste-
rona. Se ha observado un incremento de 10 a 15% de la tensión arterial en las mu-
jeres previamente hipertensas.
Anticonceptivos y eventos
trombóticos y embólicos venosos
Si bien el riesgo de trombosis venosa profunda y tromboembolia pulmonar ha

disminuido en forma considerable con los nuevos preparados orales combinados,
persiste aún en grado importante en las mujeres que usan dichos fármacos. Esto
se demuestra en estudios de cohorte realizados en EUA a principios del decenio
de 1980 (en que ya estaban disponibles los preparados modernos) y en el Reino
Unido a principios de la década de 1990, encontrando un riesgo relativo de trom-
bosis venosa profunda en 2.7 a 2.8, en comparación con quienes no los utilizaban.
Por otro lado, un estudio realizado entre las décadas de 1980 y 1990 en Europa
reportó un rango de 2.1 a 4.4.
Se debe tomar en cuenta que el riesgo se modifica con la edad, de tal suerte
que se ha observado que con los nuevos preparados que son usados por mujeres
entre los 20 y los 24 años de edad se presentan nueve eventos por cada 100 000,
en comparación con 18 por cada 100 000 mujeres entre los 40 y 44 años de edad,
aunque se ha visto el mismo patrón de incremento sin su uso (pero no en la misma
magnitud). Esto es aplicable a mujeres sin otros factores de riesgo; no obstante,
en aquellas con algún tipo de trombofilia el riesgo aumenta hasta 33 veces (muta-
ción del factor V de Leiden, cuyo nivel basal es de ocho veces el riesgo de trombo-
sis venosa profunda). En 2001 la American Heart Association publicó un intere-
sante estudio donde efectivamente se corroboró un incremento de dos a cuatro
veces del riesgo de eventos trombóticos con el uso de ACO; incluso se hizo un
análisis molecular de factores involucrados en la activación de la trombina debi-
da a estos fármacos. Estos hallazgos también fueron corroborados por el Medical
Knowledge Self–Assessment Program, observando que el riesgo se incrementaba
de cuatro a siete veces en aquellas que además tenían la mutación del factor V
de Leiden o la G20210A de la protrombina. Se observó que el efecto era consis-
tente incluso con dosis bajas de estrógenos (al menos hasta dos veces de aumento
de riesgo relativo).
En cuanto a los progestinas, se ha observado que el riesgo trombótico aumenta
el doble con el uso de progesterona, medroxiprogesterona, desogestrel o gestode-
no. Se sabe que esto es debido a que estimulan la expresión del receptor de trom-
bina PAR–1. Esto no eso es concluyente con el empleo de levonorgestrel, noretis-
terona y norgestimato, los cuales al parecer no incrementan el riesgo.
Anticonceptivos e infarto agudo del miocardio

Como se comentó, el riesgo en usuarias es bajo antes de los 35 años de edad si
no se conjuntan otros factores de riesgo. Por el contrario, en fumadoras el riesgo
se incrementa exponencialmente según el grado de tabaquismo, especialmente
en presencia de otros factores de riesgo. El riesgo de un infarto agudo se puede
incrementar entre 3 y 11 veces; se ha observado que aumenta sinérgicamente has-
ta 30 veces ante la presencia de tabaquismo (cuadro 10–1).
Cuadro 10–1. Riesgo relativo de infarto agudo del miocardio

en usuarias de anticonceptivos orales fumadoras
Estudio Uso de AO No fumadora Fumadora intensa
Croft et al. Nunca 1.0 (ref) 3.3 (1.6 a 6.7)*
Actual 0.9 (ref) 20.8 (5.2 a 83.1)
Rosenberg et al. Nunca 1.0 (ref) 8.7 (5.2 a 83.1)**
Actual No reportado 30.0 (4.9 a 182.0)
WHO (europeo) Nunca 1.0 (ref) 11.1 (5.7 a 21.8)+
Actual 4.0 (1.5 a 10.4) 87.0 (29.8 a 254.0)
AO: anticonceptivos orales; * fumador intenso, definido como 15 cigarrillos/día; ** 25 cigarrillos/día;
+10 cigarrillos día. Adaptado de WHO Technical Report 1998;877;17.
Según Croft y col., otro factor de riesgo independiente es la hipertensión. En

las mujeres hipertensas usuarias de ACO el riesgo se incrementa cuatro veces;
sin embargo, el reporte de la Organización Mundial de la Salud refiere un incre-
mento aún más drástico de riesgo, de hasta 17 veces.
Anticonceptivos y evento vascular cerebral
El impacto de un evento vascular cerebral (EVC) es tan grave que incluso en las
mujeres jóvenes la mortalidad puede ser de 20 a 30%. Además de los factores de
riesgo cardiovascular conocido (el tabaquismo lo incrementa tres veces, mientras
que la hipertensión arterial sistémica lo aumenta cuatro veces), se ha señalado la
historia de migraña. Sin embargo, en las mujeres jóvenes usuarias de ACO (pre-
parados con < 50 mg de estrógenos) sin estos factores de riesgo, y con un segui-
miento adecuado, el riesgo de presentar un EVC isquémico es bajo. Por otro lado,
el riesgo relativo en las mujeres mayores de 35 años de edad, usuarias de ACO
y con tabaquismo, aumenta tres veces el riesgo de EVC hemorrágico. Si además
se suma hipertensión el riesgo aumenta considerablemente (cuadro 10–2).
Anticonceptivos y enfermedades de transmisión sexual
Las enfermedades de transmisión sexual han mostrado un importante resurgi-

miento en los últimos años tanto en número de casos como en la dispersión de
nuevos agentes infecciosos. Esto se ha visto favorecido, en parte, por los métodos
tan seguros para la anticoncepción, los cuales no constituyen una protección ade-
cuada contra las infecciones (hablando de métodos que no son de barrera).
El impacto de esta situación ha resultado abrumador, dado que muchas infec-
ciones pasan inadvertidas o bien la paciente recibe un tratamiento inadecuado,
pudiendo sufrir secuelas graves, como esterilidad (hasta 60%), embarazo ectópi-
co y las consecuencias propias de la patogenia de cada agente etiológico. En par-
Cuadro 10–2. Relación del evento vascular cerebral isquémico

y las dosis estrogénicas de anticonceptivos orales
Estudio > 50 mg estrógeno < 50 mg estrógeno
RR (95% CI) RR (95% CI)
Caso–control:
Lidegaard 2.9 (1.6 a 5.4) 1.8 (1.1 a 2.9)
WHO (europeo) 5.3 (2.6 a 11.0) 1.5 (0.7 a 3.3)
Heinemann et al. 3.5 (1.8 a 7.4) 2.6 (1.7 a 3.9)
Tomado de: Am J Obstet Gynecol 2004.
te esto se ha visto gracias al importante crecimiento de la industria sexual, así co-

mo a la desinformación que difunde. Es importante destacar que el papel de los
anticonceptivos orales nunca ha sido el de evitar contagios.
Aunque algunos estudios sugieren la protección contra infecciones agudas del
tracto superior genital, en un estudio realizado en Francia se observó un incre-
mento de la prevalencia de infección por Chlamydia (cervicitis) en las usuarias
de píldoras anticonceptivas exclusivamente.
En algunos estudios su consumo se ha relacionado con el aumento del riesgo
de adquisición de VIH al favorecer conductas riesgosas, debido a que al producir
cambios en la mucosa vaginal se hace más susceptible.
Anticonceptivos y otras infecciones
En un estudio publicado en New England Journal of Medicine en 2012, que in-

cluyó mujeres jóvenes, se documentó un incremento de la incidencia de infección
en 0.7 personas/año que iniciaron un método anticonceptivo, lo cual se relacionó
especialmente con el uso de espermicidas. En contraparte, sólo se encontró una
incidencia de 0.07 personas/año durante la posmenopausia.
Anticonceptivos y cáncer
Cáncer cervicouterino
Existe evidencia epidemiológica que sugiere un incremento del doble de riesgo

de cáncer cervicouterino en las usuarias de píldoras anticonceptivas que durante
más de cinco años han tenido infección por virus del papiloma humano (Mood-
ley, 2004).
Cáncer de mama
Un metaanálisis realizado a partir de datos obtenidos del Surveillance Epidemiol-

ogy and End Results (SEER), de la red del Instituto Nacional de Cáncer de EUA,
reveló estadísticas alarmantes al comparar el riesgo de desarrollo de diversos ti-
pos de cáncer a lo largo de la vida con el uso de anticonceptivos orales, por lo que
dividió las poblaciones incluso por el tiempo de uso, observándose un aumento
importante de hasta 50% en las mujeres jóvenes en cuanto a cáncer de mama. En
el cuadro 10–3 se exponen dichos resultados, incluyendo otros cánceres.
Debido a que el riesgo basal de cáncer (omnie mama) varía considerablemen-
te, las pacientes fueron divididas en dos paneles, con el fin de sopesar más o me-
nos dichas diferencias (cuadro 10–4).
Cuadro 10–3. Riesgo relativo de cáncer invasivo asociado

a cuatro y ocho años de anticoncepción oral
Riesgo relativo
4 años AO 8 años AO Valor de P
Mama
20 a 30 años 1.50 1.73 < 0.001
35 a 44 años 1.08 1.10 0.0009
45 a 59 1.02 1.03 0.376
Cérvix 1.33 1.48 < 0.001
Ovario 0.60 0.49 < 0.001
Endometrio 0.46 0.34 < 0.001
Colorrectal 0.83 0.83
Hígado 2.04 2.64 < 0.001
Tomado de: Safety concerns and health benefits associated with oral contraception. Am J Obstet
Gynecol 2004;190(4 Suppl):S5–S22.
El riesgo de cáncer de mama en mujeres durante la lactancia es muy bajo; estos

fármacos aumentan el riesgo relativo entre 1.1 y 1.2. Sin embargo, no se ve afec-
tado por la duración del uso, la dosis, el tipo de componente, la edad de inicio o
Cuadro 10–4. Aumento y disminución de casos de cáncer

entre los 20 y 59 años de edad por cada 1 000 usuarias
4 años uso AO 8 años uso AO
Mujeres Mujeres
A* Caucásicas Afroestadounidenses Caucásicas Afroestadounidenses
Mama 2.2 2.4 3.1 3.4
Cérvix 1.4 1.9 2.1 2.8
Ovario (–)2.6 (–)1.3 (–)3.3 (–)1.7
Endometrio (–)4.3 (–)2.4 (–)5.2 (–)2.9
Colorrectal (–)1.4 (–)1.9 (–)1.4 (–)1.9
Hígado 0.4 0.7 0.7 1.0
4 años uso AO 8 años uso AO
Mujeres Mujeres
B* Caucásicas Afroestadounidenses Caucásicas Afroestadounidenses
Mama 1.4 1.7 2.1 2.5
Cérvix 1.4 1.9 2.1 2.8
Ovario (–)2.6 (–)1.3 (–)3.3 (–)1.7
Endometrio (–)4.3 (–)2.4 (–)5.2 (–)2.9
Colorrectal (–)1.4 (–)1.9 (–)1.4 (–)1.9
Hígado 0.4 0.7 0.7 1.0
* El panel A asume que el RR para mujeres entre 45 a 59 años de cáncer de mama es 1.02 y 1.03
con el uso de AO por cuatro y ocho años, respectivamente. El panel B asume un RR de 1.0 (misma
fuente que el cuadro 10–3).
la paridad. Se ha visto que tras 10 años de descontinuar su uso no se aprecian dife-

rencias en la incidencia entre esta población y la que nunca los usó. Por otro lado,
un estudio realizado por Westhoff en 1999 reveló que en general el cáncer al que
se asocian suele ser localizado y más fácil de tratar. Sin embargo, esto no sucede
en las mujeres posmenopáusicas que estuvieron expuestas a estrógenos solos o
combinados con progestágenos; si bien en el primer caso es mayor, se ha observa-
do que en dicha población continúa latente y se incrementa con el tiempo de uso
y con la edad, según demuestran Graham y col. en un estudio realizado en el dece-
nio de 1990.
Cáncer de endometrio
Se ha observado un descenso en la incidencia de cáncer de endometrio de 50%,
que dura incluso 15 años después de haber descontinuado los fármacos. Esto ocu-
rre en quienes utilizan hormonales combinados. En el metaanálisis comentado
anteriormente se observó una disminución de 54 y 66%, respectivamente, en
usuarias de ACO durante cuatro y ocho años.
Cáncer de ovario y colorrectal

Otros cánceres cuya incidencia se ha observado que disminuye son el de ovario
e incluso el colorrectal (Fernández y col., 2001). En un estudio realizado en el
decenio de 1980 con 144 mujeres y publicado en el New England Journal of Med-
icine, Cramer y col. encontraron que en la variedad epitelial del cáncer ovárico
el beneficio se encontraba en las mujeres entre 40 y 59 años de edad que habían
descontinuado su uso 10 años atrás, no así en las menores de esa edad.
En cuanto al cáncer de ovario en general, como se puede apreciar en los cua-
dros 10–3 y 10–4, se ha observado una disminución de 40 y 51% entre las usua-
rias de ACO durante cuatro y ocho años, respectivamente.
Neoplasias hepáticas
Existen reportes de incremento del doble del riesgo de desarrollo de adenoma he-
pático y carcinoma hepatocelular tras cuatro a ocho años de uso, aunque son
raros.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Anticonceptivos y psicotrópicos
En algunas mujeres que sufren padecimientos psiquiátricos, como depresión,
trastorno bipolar o esquizofrenia, o bien afecciones neurológicas, como algunas
formas de epilepsia, en quienes el uso de fármacos psicotrópicos o anticomiciales

es indispensable para la mejoría de los síntomas, la calidad de vida y el rendimiento
cotidiano, siempre es importante considerar métodos de anticoncepción eficaces
y seguros, sobre todo por el riesgo de teratogénesis farmacológica o bien por la in-
capacidad que pueden generar dichos padecimientos en cuanto al control prenatal
y posnatal. Hay varias situaciones que se deben tomar en cuenta al respecto.
El citocromo P450 es inducido por varios fármacos psicotrópicos, favorecien-
do el aclaramiento metabólico de los anticonceptivos orales y la falla en su efica-
cia. Aquellos que inducen la isoenzima 3A4 se han asociado con aparición de
manchas cutáneas, sangrado o embarazo no deseado; incluyen estabilizadores del
ánimo, como carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato y modafinil. Inclusive
la hierba de San Juan, comúnmente usada como antidepresivo, induce esta en-
zima.
Por otro lado, la actividad hormonal se puede incrementar o prolongar por fár-
macos inhibidores del 3A4, tales como la fluoxetina y quizá la fluvoxamina.
Además, los anticonceptivos orales por sí mismos pueden inhibir en forma
moderada las isoenzimas 1A2 y 2C19, y en forma leve la 2B6 y la 3A4. Por ende,
pueden incrementar los niveles séricos y los efectos adversos de la amitriptilina,
el bupropión, el clordiazepóxido, la clorpromazina, la clozapina, el diazepam, la
imipramina y posiblemente la olanzapina. Algunos fármacos cuyo aclaramiento
se aumenta y, por ende, disminuye su efecto, son la nicotina, la lamotrigina y el
ácido valproico. Los niveles de lamotrigina se encontraron 84% más elevados en
la semana del ciclo mientras se utilizaba etinil estradiol; las fluctuaciones en di-
cho fármaco producidas por los anticonceptivos aumentan el riesgo de síndrome
de Stevens–Johnson, así como empeoramiento de los síntomas anímicos.
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11
Nuevos medicamentos antitrombóticos
Lemuel Rivera Fuentes, Laura Jáuregui Camargo
En la práctica clínica para la prevención y el tratamiento de las enfermedades

tromboembólicas se usan cotidianamente dos grupos de fármacos básicos: la he-
parina (y sus derivados) y los antagonistas de la vitamina K. Aunque estos fárma-
cos han sido la piedra angular en el manejo de la anticoagulación intrahospitalaria
o ambulatoria, aún presentan limitaciones en cuanto a su farmacocinética y far-
macodinámica, siendo considerable la variabilidad con la que diferentes pacien-
tes responden ante el uso del mismo medicamento y la estrecha ventana terapéutica
de los mismos.
En este capítulo se revisan las nuevas alternativas de anticoagulación oral y
parenteral, haciendo hincapié en las diferencias, ventajas y desventajas que estos
anticoagulantes de nueva generación ofrecen, tratando de orientar las recomen-
daciones generales de su uso clínico.
Antes de entrar de lleno en esta revisión conviene repasar los pasos principales
de la hemostasia normal en el cuerpo humano. La hemostasia es el proceso de
formación de un coágulo sanguíneo en el sito de lesión vascular. Esta respuesta
debe ser rápida, localizada y cuidadosamente regulada.
Como se sabe, hay cuatro componentes principales involucrados en este pro-
ceso: la formación del tapón plaquetario, la cascada de la coagulación, la termina-
ción de la coagulación mediante mecanismos de control antitrombóticos y la
remodelación o fibrinólisis. Estos cuatro mecanismos están íntimamente relacio-
nados in vivo y suceden simultáneamente. A continuación se muestra una breve
reseña de cada proceso.
159
FORMACIÓN DEL TAPÓN PLAQUETARIO
Las plaquetas se activan en el sitio de lesión vascular mediante diferentes estímulos

(adenosín difosfato, epinefrina, etc.). Los estímulos más importantes son el coláge-
no y la trombina. Cuando hay lesión de la íntima se exponen elementos subendote-
liales, como el colágeno, y por medio de las glucoproteínas GPIa/IIa y GPVI se
activa la respuesta plaquetaria. Por otro lado, la activación por medio de la trom-
bina es mediada por los receptores PAR en la superficie de la plaqueta. Una vez
activadas las plaquetas se continúa con la respuesta funcional mediante cuatro di-
ferentes pasos: adhesión, agregación, secreción y actividad procoagulante.
La adhesión es el proceso de deposición de las plaquetas en la matriz subendo-
telial mediante cambios en su morfología, producción de seudópodos en la super-
ficie plaquetaria y la expresión del receptor GP Ib/IX/V, el cual se une al factor
de von Willebrand, ubicado en la matriz expuesta. Posteriormente la agregación
plaquetaria indica la cohesión o ligazón desarrollada entre las mismas plaquetas
a través la exposición del receptor GP IIb/IIIa, el cual al sufrir un cambio de con-
formación se vuelve altamente afín al fibrinógeno y le da estabilidad al tapón pla-
quetario. Otra función del receptor GP IIb/IIIa es que su porción intracelular in-
teractúa con el citoesqueleto plaquetario para lograr la retracción del coágulo
hemostático. La siguiente fase de la activación plaquetaria tiene que ver con la
secreción, en la que varias sustancias almacenadas en los gránulos plaquetarios
son expulsadas al sitio de lesión vascular. Algunos ejemplos de estas sustancias
son el adenosín difosfato, el cual recluta plaquetas adicionales al aumentar la ex-
presión de moléculas de adhesión intercelular; la serotonina y el tromboxano A2,
que producen vasoconstricción en el sitio de lesión; la fibronectina, que estabiliza
la agregación plaquetaria; el fibrinógeno, que es secretado de los gránulos pla-
quetarios para tener una fuente directa en el sitio de lesión, además de que se ob-
tiene de la circulación; y otros factores de crecimiento, isomerasas, etc.
Finalmente ocurre la expansión de la actividad procoagulante, que involucra
la exposición de fosfolípidos plaquetarios (generalmente fosfatidilserina) y la
subsecuente conformación de los complejos enzimáticos esenciales para el co-
rrecto desempeño de la cascada de coagulación. Estos complejos enzimáticos se
forman en la superficie plaquetaria y ejemplifican la cercana interrelación de la
activación plaquetaria y el resto de los procesos de la hemostasia.
CASCADA DE LA COAGULACIÓN Y
PROPAGACIÓN DEL COÁGULO HEMOSTÁTICO
La principal función de la cascada de la coagulación es la activación secuencial

de una serie de proenzimas o cimógenos, los cuales amplifican de manera orde-
Nuevos medicamentos antitrombóticos 161
nada la meta final, en la que el fibrinógeno se convierte en fibrina para reforzar

el coágulo. La mayoría de los factores procoagulantes son sintetizados en el híga-
do, excepto el factor de von Willebrand, el cual se produce en los megacariocitos
y las células endoteliales.
Tradicionalmente la cascada de la coagulación se divide en tres vías: intrínse-
ca, extrínseca y común. La vía intrínseca es iniciada por la exposición de la sangre
a una superficie con carga negativa, en donde se activa el factor XII; en las prue-
bas de laboratorio su actividad es medida por el tiempo de tromboplastina parcial
activada (TTPa). La vía extrínseca es iniciada cuando los componentes sanguí-
neos son expuestos al factor tisular ante una lesión vascular; éste activa el factor
VII. En el laboratorio su actividad se mide por el tiempo de protrombina (TP).
Ambas vías convergen en la activación del factor X (vía común), que como
parte del complejo de protrombinasa se encarga de transformar la protrombina
en trombina, la enzima final de este proceso de amplificación. La trombina final-
mente convierte el fibrinógeno soluble del plasma en fibrina. Esta teoría bivalen-
te de la coagulación puede que no sea completamente aplicable in vivo. En la ac-
tualidad se sabe que la exposición al factor tisular en el sitio de lesión (vía
extrínseca) es el evento fisiológico principal para el inicio de la coagulación,
mientras que los factores que forman parte de la vía intrínseca son los responsa-
bles de la amplificación de esta respuesta después de la exposición a pequeñas
cantidades de trombina que se generaron inicialmente por la vía extrínseca (figu-
ra 11–1).
En términos fisiológicos, para entender la cascada de coagulación y los ele-
mentos que participan en la misma es necesario hablar de los nuevos medicamen-
tos antitrombóticos. Estos fármacos actualmente se pueden dividir someramente
en dos grupos:
1. Inhibidores del factor Xa (directos e indirectos).

2. Inhibidores directos de la trombina. Muchos de los fármacos que se inclu-

yen aquí aún están en fase III de investigación, mientras que otros están
también en distintos protocolos para su aprobación en diversas entidades
fisiopatológicas de interés clínico.
INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
Los nuevos inhibidores del factor Xa se pueden dividir en los que actúan de ma-
nera directa sobre el factor sin intermediarios y los que lo inhiben de forma indi-
recta a través de la antitrombina III (basados o derivados de la heparina de manera
natural o sintética). En general los inhibidores directos tienen un pico de acción
Vía intrínseca Vía extrínseca
XII XIIa
Trauma
XI XIa
XI VII
XIa VIIa
VIIa Factor Trauma

tisular
X Xa X
Va
Vía común
Protrombina (II) Trombina (Ia)
Fibrinógeno Fibrina (Ia)
XIIIa
Figura 11–1.
más rápido y un perfil farmacodinámico más estable que requiere menor o nulo
monitoreo, y son activos por vía oral, con la desventaja de su alto costo. A conti-
nuación se analizan algunos fármacos de este grupo, sobre todo aquellos que han
sido aprobados de manera segura para distintas aplicaciones clínicas.
Inhibidores indirectos
Análogos heparínicos sintéticos
Son compuestos análogos del pentasacárido distal presente en las moléculas de

heparina no fraccionada y en las de bajo peso molecular, para que éstas interac-
túen y catalicen la acción inhibitoria de la antitrombina III (AT III). El efecto clí-
nico antitrombótico de las heparinas originales es llevado a cabo mediante el in-
cremento de la acción inhibitoria de la AT III sobre los factores IIa y Xa. La

diferencia fundamental entre la heparina no fraccionada y la de bajo peso mole-
cular es la potencia relativa con la que cada fármaco acelera la tasa basal de desac-
tivación de la trombina y el factor Xa. La heparina no fraccionada inhibe la acti-
vación tanto de la trombina como del factor Xa, mientras que la heparina de bajo
peso molecular actúa predominantemente sólo sobre el factor Xa.
Los análogos pentasacáridos son fármacos de tamaño pequeño y estructura
simple que específicamente promueven la inhibición de la actividad del factor Xa
a través de la antitrombina III, sin afectar la función de la trombina. Son dos molé-
culas: fondaparinux e idraparinux (éste con mayor afinidad por la AT III y una
vida media más larga). Otra diferencia entre los análogos de pentasacáridos y las
heparinas originales radica en que estas últimas tienen una mayor unión a las pro-
teínas plasmáticas, disminuyendo así su biodisponibilidad, pero haciendo que su
eliminación no sea tan dependiente de la función hepática o renal. Los pentasacá-
ridos, en cambio, son eliminados por filtración glomerular, y se ven afectados por
una disminución de la tasa de filtración glomerular.
Fondaparinux
Este fármaco se administra una vez al día de manera subcutánea, alcanzando ni-
veles plasmáticos tope a las tres horas de administración. Las dosis profilácticas
son menores que las que se emplean de manera terapéutica. Es eliminado a través
del riñón sin modificaciones bioquímicas. Tiene un perfil farmacocinético muy
predecible en los pacientes con función renal normal. Está aprobado por la Food
and Drug Administration (FDA) para el tratamiento profiláctico de la trombosis
venosa profunda (TVP) en pacientes sometidos a cirugía de cadera, rodilla y ciru-
gía abdominal, empezando el tratamiento entre 6 y 8 h posoperatorias, con una
dosis típica de 2.5 mg, incluso durante periodos a largo plazo. Otro uso aprobado
es el tratamiento agudo de la trombosis venosa profunda, asociada o no a trombo-

embolia pulmonar (TEP), con una posología de 7.5 mg/día si el paciente tiene un
peso de 50 a 100 kg, iniciando el traslape con antagonistas de vitamina K en las
primeras 24 a 48 h.
El medicamento está contraindicado en personas con una tasa de filtración
glomerular (TFG) menor de 30 mL/min, ya que aumenta siete veces el riesgo de
sangrado; en los pacientes con TFG de 30 a 50 mL/min se aconseja una reducción
de 50% de la dosis, de acuerdo con el American College of Chest Physicians. La
profilaxis de TVP en cirugía mayor está contraindicada en pacientes de menos
de 50 kg, mientras que el tratamiento agudo de TVP o TEP en este grupo de pa-
cientes se puede llevar mediante reducción de las dosis a 5 mg/24 h. En pacientes
con TVP o TEP mayores de 100 kg se deberá aumentar la dosis a 10 mg/24 h. Su
riesgo en el embarazo es de categoría B. El monitoreo de la actividad del fármaco
se puede lograr con el estudio de la actividad anti–Xa, ya que el TP y el TTPa son

insensibles para este fin. Entre los efectos adversos se incluyen sangrado, fiebre
(4 a 14%), náusea (3 a 11%) y anemia. Hay casos de trombocitopenia asociada
al tratamiento, por lo que no está aprobado para el uso en trombocitopenia induci-
da por heparina.
Idraparinux/idrabiotaparinux
El idraparinux es un análogo del fondaparinux con mayor afinidad por la anti-

trombina III y, por lo tanto, con más potencia anticoagulante. Debido a su larga
vida media se administra de manera subcutánea una vez por semana. No está
aprobado por la FDA, debido a reportes de sangrado y aumento de la mortalidad
en pacientes con TEP tratados con este medicamento. Debido a estos reportes,
la atención se ha volcado hacia un fármaco modificado con la adición de una mo-
lécula de biotina a la fórmula original. El idrabiotaparinux tiene la ventaja de que
la biotina de su estructura se une a la avidina, por lo que los efectos anticoagulan-
tes pueden ser neutralizados inmediatamente por la administración IV de avidina,
disminuyendo el riesgo de sangrado. Actualmente el idrabiotaparinux está en es-
tudios fase III para el tratamiento de TVP y TEP.
HEPARINA DE ULTRABAJO PESO MOLECULAR
Este compuesto, denominado AVE5026, es una heparina semisintética obtenida

de la despolimerización selectiva de su molécula madre, resultando en una es-
tructura enriquecida en oligosacáridos específicos para la unión con AT III. In
vivo tiene una actividad puramente antifactor Xa. Actualmente está en fase II de
estudios clínicos.
Inhibidores directos
Rivaroxabán
Llamado comercialmente XareltoR, es un fármaco sintético que selectivamente

se une e inhibe el sitio activo del factor Xa de manera reversible. Se le llama inhi-
bidor directo porque su desempeño es independiente de la AT III. Tiene una bue-
na absorción oral, presentando una biodisponibilidad de 80%, con concentracio-
nes pico plasmáticas entre 2 y 4 h. Se une altamente a proteínas hasta 90%, por
lo que no se depura con diálisis. Es eliminado por metabolismo hepático (2/3) y
renal (1/3). Está aprobado por la FDA para la profilaxis de TVP posoperatoria
en pacientes sujetos a cirugía de cadera o rodilla, en un periodo de 6 a 10 h posqui-
rúrgicas, con una dosis oral de 10 mg/24 h. Otra indicación aprobada es la preven-
ción de eventos vasculares cerebrales (EVC) y embolismo sistémico en pacientes
con fibrilación auricular (FA) de etiología no valvular. En esta situación la dosis
recomendada es de 20 mg vía oral cada 24 h. Si el paciente está tomando warfari-
na y se quiere cambiar a un esquema con rivaroxabán es necesario descontinuar
el antagonista de K y esperar a que el INR sea < 3 para iniciar el medicamento.
Si los pacientes presentan una TFG menor de 15 mL/min no se recomienda su
uso profiláctico para fibrilación auricular y se modifica la dosis si la tasa se en-
cuentra entre 15 y 50 mL/min a 15 mg/24 h en lugar de 20 mg. En caso de profila-
xis para TVP posquirúrgica está contraindicado administrarlo con tasas de filtra-
ción menores de 30 mL/min. Se debe evitar su uso en pacientes con enfermedad
hepática de moderada a severa (Child–Pugh B o C). Los estudios in vitro han de-
mostrado que el rivaroxabán no causa activación plaquetaria en presencia de anti-
cuerpos de trombosis inducida por heparina. El riesgo en el embarazo es de cate-
goría C.
El monitoreo con tiempos de coagulación no es un requerimiento cotidiano;
sin embargo, la medición de TP o TTPa puede ser usada para detectar la presencia
de anticoagulación por parte del fármaco sin utilizar estos valores para realizar
cambios terapéuticos, ya que se correlacionan escasamente con los niveles séri-
cos. El rivaroxabán interacciona de manera importante con los inhibidores del
CYP 3A4 y la glucoproteína P. Sus efectos adversos son sangrado, edema perifé-
rico (2%), cefalea (3 a 5%), constipación o diarrea, y alteración de las pruebas
de función hepáticas (hasta 7%). Actualmente se encuentra en estudios en fase
III para su uso en síndromes coronarios agudos.
Apixabán
Es un potente inhibidor directo altamente selectivo del factor Xa que se une a éste
de manera reversible. Tiene una adecuada absorción vía oral y es eliminado por
vía renal y otras vías metabólicas. Se une 87% a proteínas, por lo que no es diali-
zable. Su vida media es de 8 a 15 h.
Actualmente está aprobado en Europa para el tratamiento profiláctico de
TVP en pacientes posoperados de cirugía de cadera y rodilla bajo el nombre de
EliquisR. En EUA no está comercializado y hay reservas en cuanto a su uso por-
que en un estudio fase III no cumplió con las metas de no inferioridad vs. heparina
de bajo peso molecular.
Se administra de manera oral. No hay evidencia de toxicidad hepática y se des-
conoce si se debería modificar en pacientes con falla renal. En cuestión de moni-
toreo tiene un mínimo impacto en los tiempos de coagulación, así que la única
manera de detectar su efecto farmacológico es mediante el estudio de inhibición

del factor Xa.
INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA
Importancia de la trombina en la anticoagulación

La trombina es el paso final enzimático en la cascada de la coagulación y, por lo
tanto, el blanco más concurrido en las nuevas terapias antitrombóticas. La estruc-
tura de la trombina posee un sitio de activación muy específico localizado en lo
más profundo de una ranura lateral de la molécula. Existen también otras dos
áreas que fungen como sitios de enlace activos para diferentes macromoléculas:
el exosite I, el cual funciona como puerto de anclaje para sustratos como el recep-
tor de trombina, fibrinógeno, factor V, proteína C y trombomodulina; y el exosite
II, el cual interactúa con la heparina y sustancias endógenas, como el heparán sul-
fato.
Es importante saber que la antitrombina neutraliza la mayor parte de las enzi-
mas de la cascada de coagulación, especialmente la trombina, el factor Xa y el
factor IXa. Esto lo logra formando compuestos equimolares irreversibles. La an-
titrombina posee dos sitios funcionales activos para realizar estas funciones: el
centro reactivo, que se une directamente al sitio activo de la trombina, y el sitio
de anclaje específico para la heparina. Por sí misma la inhibición de la trombina
y el factor Xa por medio solamente de la antitrombina es un proceso lento que
toma varios minutos. Sin embargo, cuando la heparina se une al sitio de anclaje
en la molécula de la antitrombina este proceso se magnifica, acelerándolo entre
1 000 y 4 000 veces. La inactivación inducida por la heparina requiere la forma-
ción de un complejo terciario en el que la heparina se une tanto a la antitrombina
como a su sitio de unión en la trombina, el exosite II.
Entre las diferentes razones para iniciar la búsqueda de un fármaco cuyo meca-
nismo de acción sea actuar directamente sobre la trombina hay dos que destacan
de manera importante:
1. El hecho de que el complejo que forma la heparina (y sus derivados) con
la antitrombina III no es capaz de inhibir la trombina que ya se encuentra
adherida al coágulo y que es trombogénicamente importante (esto se debe
al gran tamaño molecular del complejo y al hecho de que la trombina oculta
sus sitos activos una vez que se une a la fibrina o la matriz de las paredes
vasculares).
2. Una razón de peso ha sido la limitación de usar fármacos que puedan servir
una vez que los pacientes han desarrollado trombocitopenia asociada a he-
parina (HIT) para continuar con su tratamiento a largo plazo.
A continuación se habla acerca de los inhibidores directos de la trombina, los cua-

les no requieren unirse a la antitrombina III para ejercer su efecto anticoagulante
sobre la cascada de coagulación, especialmente sobre el factor IIa (trombina).
Inhibidores directos intravenosos
Hirudina
Este fármaco en una proteína pequeña que originalmente se aisló de las glándulas
salivales de la sanguijuela. Actualmente hay varios fármacos derivados de esta
molécula, como la lepirudina, la bivalirudina y la desirudina. Se une directa-
mente a la trombina por una interacción con el sitio activo de la misma, mientras
que el extremo carboxílico de la molécula también se acopla al exosite I, propor-
cionando gran especificidad y afinidad. La actividad anticoagulante en medida
o monitoreada al medir el TTPa. Una desventaja importante es el costo, la falta
de un antídoto efectivo en caso de sangrado, las reacciones anafilactoides y el de-
sarrollo de anticuerpos antihirudina en algunos pacientes. Por el momento la mo-
lécula original no se comercializa, pero sus derivados se mencionan a continua-
ción.
Lepirudina
Es un análogo recombinante de la hirudina aprobado actualmente por la FDA

para el tratamiento agudo de pacientes que desarrollan trombocitopenia asociada
a heparina con o sin presencia de eventos trombóticos/tromboembólicos. Se ad-
ministra de manera intravenosa con un bolo inicial calculado de 0.4 mg/kg, infun-
dido durante 15 a 20 seg, seguido de una infusión continua de 0.15 mg/kg/h. La
dosis máxima de bolo es de 44 mg, mientras que la dosis máxima de infusión ini-
cial es de 16.5 mg/h. Se puede utilizar junto con medicamentos trombolíticos en
pacientes que presentan evento trombótico asociado al HIT. Es un medicamento
que se elimina por vía renal de manera importante, por lo que todos los pacientes
con TFG menor de 60 mL/min o con creatininas basales > 1.5 mg/dL requieren
de reducción de dosis; se contraindica en pacientes con TFG menores de 15 mL/
min o creatininas > 6 mL/dL. Entre 40 y 70% de los pacientes tratados con este
fármaco durante más de cinco días desarrollan anticuerpos contra la hirudina. Es-
tos anticuerpos no tienen una función neutralizante, sino que actúan aumentando
la potencia del fármaco al disminuir su tasa de eliminación. Los efectos adversos
son sangrado, anemia (12% de los pacientes), fiebre (7%), rash maculopapular
(4%) y elevación de las transaminasas (6%), entre otras. Su riesgo en el embarazo
es de categoría B. Los parámetros de monitoreo se hacen con base en TTPa; se
obtiene un basal y después se recomienda monitorear cada cuatro horas posterio-

res al inicio de la infusión, hasta que se alcance un nivel estable con un rango de
1.5 a 2.5 veces el valor normal de TTPa del laboratorio. Una vez alcanzado este
parámetro se monitoreará el TTPa cada 24 h para ajuste de dosis.
Bivalirudina
Es un derivado de la hirudina con una vida media corta, de aproximadamente 25

min, debido a que su eliminación es por proteólisis sérica. Su afinidad por la
trombina es intermedia. Ha sido aprobada por la FDA para su uso en conjunto con
la AspirinaR en pacientes con angina inestable que serán sometidos a un procedi-
miento de angioplastia coronaria percutánea transluminal (PTCA) o en pacientes
que serán sometidos a una intervención coronaria percutánea (PCI) utilizando
conjuntamente inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa. En estos momentos hay
estudios en fase tres para conocer su utilidad en pacientes con HIT y en pacientes
con síndrome coronario agudo con elevación del ST. Las dosis específicas se pue-
den revisar en las guías de la American Heart Association, ya que la aplicación
de este fármaco queda fuera del quehacer cotidiano del internista. No se necesitan
ajustes en pacientes de edad avanzada, aunque se ha observado mayor riesgo de
sangrado en el sitio de punción en los mayores de 65 años de edad. Se requiere
una disminución en la dosis de infusión si la TFG es menor de 30 mL/min. Sus
efectos adversos, además de sangrado, son hipotensión (12% de los pacientes),
cefalea (15%), náusea (15%), insomnio (7%), bradicardia (5%), fiebre (5%) y
vómito (6%), entre otros. Su riesgo en el embarazo es de categoría B. Su monito-
reo es a través del TTPa, pero su acción sobre el mismo es intermedia, por lo que
su modificación no es importante.
Argatrobán
Es un inhibidor directo de la trombina, de pequeño tamaño, que a diferencia de

la hirudina interactúa solamente con el sitio activo de la trombina, sin unirse a los
otros sitios activos de la molécula, como el exosite I o el II. Tiene una vida media
en plasma muy corta y un metabolismo hepático importante. Está aprobado por
la FDA para la profilaxis o el tratamiento de la trombosis en pacientes con trom-
bocitopenia inducida por heparina (HIT) y se puede utilizar como tratamiento ad-
junto en pacientes que serán sometidos a una intervención coronaria percutánea
(PmCI) y tienen riesgo de desarrollar HIT. La dosis inicial es de 2 mg/kg/min en
bolo, con una dosis de mantenimiento basada en TTPa que no exceda los 100
mg/kg/min. Debido a que puede haber un efecto combinado sobre el INR cuando
el argatrobán se usa en conjunto con heparina, es importante saber que en estos
pacientes no se utiliza dosis de carga de antagonistas de vitamina K cuando se
hace el traslape a anticoagulación oral. No se hace corrección de dosis en pacien-

tes con insuficiencia renal. En pacientes con disfunción hepática (ALT/AST tres
veces arriba del nivel normal) la dosis inicial debe ser reducida a 0.5 g/kg/min.
Hay reportes de que se requiere un aumento de la dosis en pacientes con un índice
de masa corporal mayor de 51. Sus efectos adversos, además de sangrado, inclu-
yen hipotensión (8% de los pacientes), alteraciones del ritmo (5%), fiebre y cefa-
lea (5%), náusea y vómito (4%), entre otros. El riesgo en el embarazo es de cate-
goría B. Su monitoreo involucra la medición de TTPa, tomando como partida un
basal que se mide antes de iniciar la anticoagulación. Se debe checar el TTPa cada
dos horas hasta que se mantengan niveles estables en rangos de 1.5 a 3 veces su
valor normal. Hasta 65% se excreta mediante las heces fecales.
Inhibidores directos orales
Dabigatrán
Denominado comercialmente PradaxarR, este anticoagulante es un inhibidor de

la trombina que es activo cuando se administra por vía oral como profármaco
(etexilato de dabigatrán). Es convertido en su forma efectora por esterasas no es-
pecíficas séricas. Se une directamente al sitio activo de la trombina de manera
específica con alta afinidad. Su vida media es de aproximadamente 12 a 14 h, re-
quiriendo su administración dos veces al día. Su efecto anticoagulatorio máximo
se alcanza entre 2 y 3 h. Se excreta 80% por vía renal. Este medicamento no inter-
actúa con citocromos hepáticos; sin embargo, sí es un sustrato del transportador
P–glucoproteína, por lo que necesita ser utilizado de manera limitada en los pa-
cientes que toman rifampicina, ketoconazol, verapamilo, amiodarona y claritro-
micina, entre otros. Si se usa de manera concomitante con estos fármacos su inge-
sta deberá estar separada por al menos dos horas.
El dabigatrán está aprobado por la FDA para su uso en la prevención de EVC

y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular de etiología no val-
vular. En Canadá también se utiliza en tromboprofilaxis posoperatoria en pacien-
tes que fueron sometidos a procedimientos de cadera o rodilla. La dosis en FA
es por vía oral en dosis de 150 mg/12 h; su traslape con anticoagulación parenteral
deberá hacerse en menos de dos horas antes de la siguiente dosis programada de
fármaco parenteral. Si el paciente está siendo anticoagulado con antagonistas de
la vitamina K se deberá esperar a que el paciente tenga un INR menor de dos para
iniciar con el dabigatrán. En pacientes en quienes este fármaco se usará como
tromboprofilaxis posoperatoria para cirugía ortopédica la dosis recomendada es
de 220 mg/24 h, iniciándose cuatro horas después del procedimiento quirúrgico.
El dabigatrán está relativamente contraindicado en los pacientes mayores de
80 años de edad; la dosis deberá ser disminuida en los pacientes mayores de 75
años de edad a 110 mg/12 h. En los pacientes con insuficiencia renal que presen-
tan una TFG menor de 30 mL/min se deberá reducir la dosis a 75 mg/12 h para
tromboprofilaxis de fibrilación auricular no valvular. Si la TFG es menor de 15
mL/min entonces su uso no es recomendado por el American College of Chest
Physicians. Si el paciente presenta algún tipo de disfunción hepática no se estipu-
lan alteraciones en la dosificación. Las cápsulas no deben ser abiertas ni diluidas,
ya que esto provoca una reducción de 75% en la absorción intestinal. Los cana-
dienses recomiendan el monitoreo de la función renal una vez por año en cual-
quier paciente que reciba este medicamento y tenga más de 75 años de edad.
El monitoreo con pruebas de coagulación de manera regular no se requiere.
Sin embargo, la medición de TTPa 2.5 veces por arriba del valor normal es signo
de sobreanticoagulación. El uso del tiempo de trombina (TT) ha demostrado ser
más sensible para determinar el efecto clínico del dabigatrán. En caso de procedi-
mientos invasivos o cirugía es recomendable descontinuar el dabigatrán uno o
dos días previos al evento. Además del sangrado, otros efectos adversos del medi-
camento son gastrointestinales (dispepsia) en 11% de los pacientes, anemia (4%)
y aumento de las pruebas de función hepática (3%), entre otros. Su riesgo en el
embarazo es de categoría C.
No hay antídoto que contrarreste la actividad del dabigatrán. La sugerencia
para revertir su efecto anticoagulante consiste en descontinuar el fármaco (lo cual
es efectivo, ya que la vida media es de aproximadamente 12 h en pacientes con
adecuada función renal). Debido a que su unión a proteínas es de sólo 30%, este
medicamento puede ser dializado con una tasa de remoción de 60% cuando la
diálisis dura entre 2 y 3 h. El uso de concertados de protrombina activada, o factor
VIIa recombinante, se reserva para situaciones en las que la hemorragia pone en
peligro la vida del paciente. Actualmente se encuentra en estudio fase II un anti-
cuerpo monoclonal capaz de inhibir completamente la acción del dabigatrán. Es
importante mencionar que en los reportes posteriores a la comercialización de
este fármaco se encuentra su asociación con 256 casos de hemorragia severa que
llevó a la muerte a pacientes bajo este esquema de anticoagulación. La edad pro-
medio de esos pacientes era de 80 años. También hay informes de aumento del
riesgo de padecer infarto del miocardio o algún síndrome coronario agudo, según
un metaanálisis de siete ensayos clínicos aleatorizados.
REFERENCIAS
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12
Antibacterianos
María José Reyes Fentanes, María Rosa Palpacelli
INTRODUCCIÓN
La era de los antibióticos comenzó en 1929 con el descubrimiento de la penicilina

por parte de Alexander Fleming. Desde entonces múltiples grupos de antibióticos
se han desarrollado con base en el conocimiento de los grupos específicos de bac-
terias y sus mecanismos de resistencia.
Un antibacteriano es una molécula natural, sintética o semisintética capaz de
inducir la muerte (bactericida) o la detención del crecimiento (bacteriostático) de
una bacteria. La mayoría de ellos interfieren con la formación de la pared bacte-
riana o con la síntesis proteica de la bacteria, ejerciendo así su efecto.
Mientras que la eficacia de algunos antibióticos, como los betalactámicos, se
relaciona con el tiempo que se mantienen en concentración efectiva, para los ami-
noglucósidos un alto pico de concentración plasmática resulta de mayor activi-

dad bactericida. De ahí que los antibióticos se puedan clasificar en los de actividad
bactericida dependiente del tiempo y los de actividad bactericida dependiente de
la concentración o de la dosis.
Después de la exposición germen–antimicrobiano el crecimiento del microor-
ganismo está suprimido por un tiempo variable. Es lo que se denomina efecto pos-
antibiótico (EPA). La duración del EPA depende del tipo de microorganismo y
de la clase de antimicrobiano, así como de la concentración del mismo y de la du-
ración de la exposición. Los antimicrobianos inhibidores de la síntesis proteica
y de ácidos nucleicos producen EPA prolongados contra una amplia variedad de
gérmenes. En cambio, los betalactámicos producen un EPA de varias horas frente
173
a las bacterias grampositivas, pero de muy corta duración frente a las gramnegati-
vas. Una excepción la constituyen los carbapenémicos (imipenem, meropenem),
que producen un EPA prolongado frente a bacterias gramnegativas, especialmen-
te Pseudomonas aeruginosa. Las quinolonas producen EPA largos sobre las bac-
terias gramnegativas e intermedios sobre las grampositivas.
Según lo dicho anteriormente, y considerando la vida media de cada antimi-
crobiano, puede ser necesario administrarlos en dosis diarias frecuentes o puede
ser mejor suministrar la dosis diaria total en una sola vez.
CONCEPTOS BÁSICOS
S Agentes bacteriostáticos: inhiben el desarrollo y la multiplicación de los

microorganismos, pero no los destruyen. Para erradicar la infección requie-
ren la actividad del sistema inmunitario (actividad de macrófagos y poli-
morfonucleares), por ejemplo, las sulfonamidas, las tetraciclinas y el clo-
ranfenicol.
S Agentes bactericidas: provocan la lisis y muerte de los microorganismos,
como las penicilinas, las cefalosporinas y los polipeptídicos.
S Concentración inhibitoria mínima (CIM): es la menor concentración
que inhibe completamente el crecimiento bacteriano, visible después de 18
a 24 h de incubación, con un inóculo estándar de 10/5 UFC/mL.
S Concentración bactericida mínima (CBM): es la menor concentración
de ATB, que mata 99.9% del inóculo. CBM = 2 x CIM.
S Efecto antibacteriano: es la relación entre CBM/CIM. CBM/CIM = 1 bac-
tericida –CBM/CIM > 4 bacteriostático.
S ATB Cmáx/CIM: muestran actividad bactericida dependiente de la concen-
tración.
S ATB T/CIM: la actividad bactericida es dependiente del tiempo, expresado
en porcentaje del intervalo de dosis, durante el cual la concentración del fár-
maco permanece por encima de la CIM del patógeno. Se requiere 45% del
intervalo para cumplir con la actividad bactericida.
S Efecto posterior a la administración de antibiótico (EPA): es la capaci-
dad del ATB de suprimir el nuevo crecimiento bacteriano pese a que su con-
centración sérica cae por debajo de la CIM. Este efecto perdura hasta que
la concentración del fármaco disminuye en tal forma que las bacterias sobre-
vivientes comienzan a multiplicarse. El EPA puede oscilar entre 3 y 6 h.
S Sitios de acción de los antimicrobianos: cada uno de los grupos que se re-
visan a continuación difieren en cuanto a su estructura bioquímica, meca-
nismo de acción, espectro de actividad, mecanismo de resistencia, farmaco-
Antibacterianos 175
cinética y farmacodinamia. Esto obliga a conocer las características

generales de grupo y sus principales indicaciones en la práctica médica.
BETALACTÁMICOS
Generalidades
Los betalactámicos constituyen el grupo de antibióticos más utilizado. Este gru-

po tiene en común que comparte el anillo betalactámico dentro de su estructura.
Clasificación
1. Penicilinas.
2. Cefalosporinas y cefamicinas.
3. Inhibidores de betalactamasas.
4. Carbapenémicos.
5. Monobactámicos
Efecto bactericida: inhiben el crecimiento bacteriano inactivando las enzimas de

la membrana celular (proteínas de unión a penicilina PBP) involucradas en la sín-
tesis de la pared bacteriana. Este efecto altera la estabilidad osmótica de las bacte-
rias y activa un programa de autólisis.
Tolerancia a penicilinas: bacterias en las que se detiene el crecimiento pero no
tienen programa de autólisis.

Efecto posantibiótico de dos horas frente a cocos positivos y menor o inexis-
tente frente a BGN. La eficacia clínica se correlaciona con la obtención de un
tiempo de persistencia de ATB libre, por encima de la CIM, en torno a 50% del
intervalo interdosis.
Mecanismo de resistencia bacteriana
a. Disminución de la permeabilidad de la pared bacteriana: la membrana ex-

terna de los bacilos gramnegativos impide la penetración de los betalactá-
micos (mecanismo de resistencia de Pseudomonas aeruginosa). El antibió-
tico tiene que pasar a través de los canales porinas para alcanzar los PBP en
la membrana plasmática.
b. Alteración del sitio blanco del antibiótico: alteraciones en las PBP que dis-
minuyen la afinidad por el antibiótico. (Mecanismo en neumococos, Sta-
phylococcus aureus resistente a la meticilina SAMR, gonococo, enterococo
y Haemophilus influenzae.)
c. Inactivación del antibiótico por una enzima bacteriana: producción de beta-
lactamasas (penicilinasas, cefalosporinasas, betalactamasas). La produc-
ción puede ser innata o adquirida, constitutiva o inducida.
Efectos adversos
La alergia a las penicilinas se reporta hasta en 10% de la población. De esos pa-

cientes hasta 90% tolerarán la penicilina, ya que nunca fueron alérgicos o la aler-
gia se resolvió de forma temprana. El riesgo de reacciones cruzadas con otros be-
talactámicos se debe a los componentes estructurales que comparten. La
probabilidad de hacer reacción cruzada con cefalosporinas y carbapenémicos es
baja (menor de 8 y 3%, respectivamente) y no contraindica su administración.
S Reacciones alérgicas mediadas por IgE. Por lo general se presentan dentro

de las primeras cuatro horas de administración. Incluyen urticaria, prurito,
angioedema, edema laríngeo, hipotensión y anafilaxis.
S Enfermedad del suero: reacción tardía mediada por complejos inmunitarios
circulantes. Se manifiesta por fiebre, exantema, adenopatías, artritis y oca-
sionalmente glomerulonefritis.
S Fiebre por fármacos.
S Dermatológicos: exantema morbiliforme (es el más común), eritema multi-
forme, síndrome de Stevens–Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, vascu-
litis por hipersensibilidad y fotosensibilidad.
S Neurológicos: encefalopatía y neurotoxicidad —alteración del estado de
alerta, hiperreflexia, convulsiones y coma. Los carbapenémicos se asocian
más con crisis convulsivas. El riesgo aumenta cuando existe enfermedad
neurológica de base o insuficiencia renal.
S Pulmonares: infiltrados pulmonares más eosinofilia. Lupus por fármacos:
neumonía, fiebre y serositis.
S Gastrointestinales: diarrea, colitis por Clostridium difficile (el más asocia-
do es la ampicilina), hepatitis por hipersensibilidad y seudocolelitiasis por
ceftriaxona.
S Renales: glomerulonefritis. Las cefalosporinas potencian la toxicidad por
aminoglucósidos. Nefritis intersticial (reacción cruzada entre todos los be-
talactámicos). La ticarcilina causa sobrecarga de sodio y alcalosis hipocalé-
mica.
Antibacterianos 177
S Hematológicos: neutropenia y fiebre, eosinofilia, exantema por destruc-

ción inmunitaria de polimorfonucleares, anemia hemolítica inmunitaria,
trombocitopenia inmunitaria, disfunción plaquetaria por ticarcilina, defi-
ciencia de vitamina K por supresión de flora intestinal e hipotrombinemia
(cefotetán y cefoperazona).
Características por grupo
Penicilinas
Es el grupo de betalactámicos más utilizado; se clasifica a su vez en:
a. Penicilina G.
b. Penicilinas antiestafilocócicas: nafcilina, oxacilina, cloxacilina y dicloxa-
cilina.
c. Penicilinas de amplio espectro: segunda generación (ampicilina y amoxici-
lina), tercera generación (carbenicilina y ticarcilina) y cuarta generación
(piperacilina).
Estas tres categorías presentan diferente espectro de actividad (cuadro 12–1).
Farmacología (cuadro 12–2)
Distribución
Las penicilinas alcanzan niveles terapéuticos en la pleura, el pericardio, el líquido
sinovial, el líquido peritoneal y la orina. Logran niveles mayores en la bilis que
en el suero. En ausencia de inflamación no penetran en el líquido cefalorraquídeo
(LCR), pero en pacientes con meningitis alcanzan niveles si se administran en
dosis altas y por vía parenteral.
Ajuste de dosis
La ampicilina y la piperacilina se ajustan con depuración de creatinina menor de
10 mL/min. La ticarcilina se ajusta con depuraciones menores de 50 mL/min.
Particularidades
La ampicilina y la amoxicilina comparten el espectro de actividad; sin embargo,
la absorción intestinal de amoxicilina vía oral es mayor, alcanzando niveles más
altos en orina y suero.
La ticarcilina es más activa que la carbenicilina frente a Pseudomonas. Las pe-
nicilinas antipseudomonas con la piperacilina, la ticarcilina y la carbenicilina. La
más bactericida es la piperacilina.
Cuadro 12–1.
Espectro de acción Excepto
Penicilina G Cocos grampositivos Estafilococo productor de penicili-
Bacilos grampositivos (Listeria) nasa, neumococo resistente,
Cocos gramnegativos (Neisseria) enterococo, SAMR
Anaerobios Bacteroides
Penicilinas anti- Estafilococos productores de penicili- Estafilococo resistente a oxacilina,
estafilocócicas nasas enterococo, Listeria o Neisse-
ria. Tienen menor actividad
contra otros cocos grampositi-
vos que la penicilina
Penicilinas de am- Bacilos gramnegativos, Haemophilus Estafilococo productor de penicili-
plio espectro: influenzae nasa
1. Ampicilina y En bacilos gramnegativos produc-
amoxicilina tores de betalactamasa ampici-
lina y amoxicilina pierden su
efecto
2. Carbenicilina y Son más activos frente a ciertas bac- Menor actividad frente a bacilos
ticarcilina terias productoras de betalactama- gramnegativos que ante la am-
sas: Proteus, Enterobacter y Pseu- picilina y la amoxicilina
domonas por la presencia del gru-
po carboxi en su cadena lateral
3. Piperacilina Espectro similar a los anteriores, con
mejor actividad para enterobacte-
rias y Pseudomonas. Más efectiva
para Klebsiella, enterococo y bac-
teroides que los anteriores, pero no
es el de primera línea para estos
tres grupos de bacterias
Cefalosporinas
Se derivan de la cefalosporina C; es un compuesto del hongo Cephalosporium

con actividad antibacteriana. Incluyen a las cefamicinas, derivadas del Strepto-
myces spp. Se clasifican en cuatro generaciones de acuerdo con su espectro de
actividad. Las primeras generaciones son más activas contra los grampositivos
y van perdiendo esta actividad y ganando contra bacilos gramnegativos conforme
van avanzando de generación.
Farmacocinética (cuadro 12–3)
Distribución
Alcanzan niveles terapéuticos en orina y líquidos pleural, pericárdico, sinovial
y peritoneal. Los niveles en bilis son mayores a los séricos. Solamente las de ter-
cera generación penetran en el LCR y están aprobadas en meningitis.
Antibacterianos 179
Cuadro 12–2.
Fármaco Absorción Unión a pro- Vida media Eliminación Dosis
teínas (%) renal (%)
Penicilina G Parenteral, 60 30 min 75, activo 1.4 a 2.4 millo-
intramus- nes de UI/2
cular a6h
Ampicilina Oral y paren- 20 60 a 75 min 25 a 40, activo 1 a 2 g/4 a 6 h
teral
Amoxicilina Oral 20 75 min 60 a 70 0.25 a 0.5 g/8 h
Ticarcilina Parenteral 45 a 50 60 a 90 min ––– 3 g/4 a 6 h
Piperacilina; Parenteral 21 a 50 50 a 75 min 50 a 70, activo 3 a 4 g/4 a 6 h
tiene farma-
cocinética
dependiente
de la dosis
Ajuste de dosis
Todas se ajustan ante insuficiencia renal, excepto la cefoperazona y la ceftriaxo-
na.
Indicaciones
Las cefalosporinas de primera y segunda generaciones son útiles en infecciones
de las vías respiratorias superiores.
La ceftriaxona es de elección en infecciones por gonococo, meningitis bacte-
riana y enfermedad de Lyme en los sistemas nervioso central y articular; se utiliza
en neumonía adquirida en la comunidad.
La ceftazidima y la cefepima son cefalosporinas antipseudomonas que pueden
ser combinadas con aminoglucósidos en infecciones graves.
Inhibidores de betalactamasas
El clavulanato, el sulbactam y el tazobactam tienen una mala actividad antibacte-

riana intrínseca, pero inhiben la actividad de betalactamasas mediadas por plás-
midos, por lo que se combinan con ampicilina, amoxicilina, ticarcilina y pipera-
cilina para ampliar su espectro de actividad. Aumentan la actividad contra
Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae productor de betalactamasas y
anaerobios, como Bacteroides fragilis.
Indicaciones
La amoxicilina–clavulanato es útil en infecciones de las vías respiratorias supe-
riores, heridas por mordedura e infecciones de vías urinarias.
Antibacterianos
181
La ampicilina–sulbactam se utiliza para profilaxis de infecciones abdominales

y pélvicas. El sulbactam confiere actividad vs. Acinetobacter baumannii.
La ticarcilina–clavulanato y la piperacilina–tazobactam son útiles en infeccio-
nes abdominales y pélvicas y contra Pseudomonas sensible.
Carbapenémicos
Betalactamasas de espectro extendido

Son enzimas que hidrolizan al grupo de penicilinas, cefalosporinas y monobactá-
micos, provocando resistencia a estos betalactámicos. Se encuentran de forma
exclusiva en bacterias gramnegativas. Existen factores de riesgo para sospechar
su presencia, como duración de estancia hospitalaria, estancia en unidad de tera-
pia intensiva, catéteres centrales, cirugía abdominal de urgencia, presencia de
gastrostomía o yeyunostomía, colonización intestinal, uso previo de otros anti-
bióticos, estancia en residencias de asistencia, enfermedad grave, sonda urinaria,
asistencia ventilatoria y hemodiálisis.
Los carbapenémicos constituyen un grupo de betalactámicos de amplio espec-
tro que resisten la acción de las betalactamasas de espectro extendido (BLEE).
Espectro de actividad
Bacterias gramnegativas productoras de BLEE Haemophilus influenzae produc-
tor de betalactamasa, Neisseria gonorrhoeae, enterobacterias, anaerobios (Bac-
teroides fragilis), bacterias grampositivas (Enterococcus faecalis y Listeria). Es-
te grupo carece de actividad contra Stenotrophomonas maltophilia, que produce
carbapenemasa, Burkholderia, Enterococcus faecium y SAMR.
El imipenem, el meropenem y el doripenem tienen actividad contra Pseudo-
monas aeruginosa. Se puede crear resistencia si se utilizan como monoterapia
(cuadro 12–4).
Farmacocinética (cuadro 12–4)
a. Imipenem: se inactiva en el túbulo proximal por la enzima dihidropeptida-

sa renal I, por lo que pierde efecto a nivel urinario; sin embargo, este efecto
se evita agregándole cilastatina (inhibe la dihidropeptidasa I). Es el que más
se asocia a crisis convulsivas; no se debe utilizar en meningitis.
b. Meropenem: es útil en meningitis e infecciones intraabdominales.
c. Ertapenem: se puede utilizar en infecciones urinarias complicadas, intra-
abdominales y de la piel, y neumonía adquirida en la comunidad.
d. Doripenem: útil en infecciones de las vías urinarias e intraabdominales. In-
fección asociada a catéter. Tiene un mayor efecto in vitro contra Pseudomo-
nas aeruginosa que el meropenem.
Antibacterianos
183
Efectos adversos
Hipersensibilidad, trastornos gastrointestinales, fiebre, necrosis tubular aguda,
trastornos hematológicos y convulsiones más frecuentemente con imipenem ante
insuficiencia renal (disminuye el umbral convulsivo) y asociado a ciclosporina,
teofilina o ganciclovir.
Resistencia
Bacterias productoras de carbapenemasas o betalactamasas que hidrolizan los
carbapenémicos.
Monobactámicos
El representante de este grupo es el aztreonam, un betalactámico monocíclico.

Se administra en dosis de 1 o 2 g por vía intravenosa cada ocho horas. Su espectro
abarca bacterias gramnegativas aeróbicas y facultativas, y Pseudomonas aerugi-
nosa.
Particularidades
Es de principal utilidad en lugar de una penicilina o una cefalosporina a la que
se ha presentado alergia, ya que no presenta reacción cruzada con el resto de los
betalactámicos (excepto la ceftazidima).
QUINOLONAS
Generalidades
Es un grupo de antibióticos muy utilizado. Son los únicos antibióticos que inhi-
ben de forma directa la síntesis de DNA bacteriano. Bloquean la acción de las
enzimas DNA girasa y topoisomerasa IV que participan en la replicación del
DNA bacteriano. Son agentes bactericidas.
Su mayor utilidad es ante los bacilos gramnegativos aerobios, particularmente

enterobacterias, Haemophilus spp. y cocos gramnegativos, como Neisseria y
Moraxella. En relación con el ácido nalidíxico, tienen actividad contra Pseudo-
monas y estafilococo. También tienen actividad antituberculosis y forman parte
Antibacterianos 185
Cuadro 12–5.
Fármaco Indicaciones Espectro
Primera generación Útiles en infecciones urina- Enterobacterias
Ácido nalidíxico rias y del tracto gastroin- Es el que tiene mayor actividad
Segunda generación testinal contra gramnegativos y Pseu-
Ciprofloxacina (VO e IV) domonas. Tiene una adecuada
Tercera generación actividad contra Haemophilus
Levofloxacino (VO e IV), influenzae y Moraxella catarr-
gemifloxacino (VO) halis (igual que el ofloxacino y
Cuarta generación el norfloxacino)
Moxifloxacino (VO e IV) Se conocen como quinolonas
respiratorias, ya que tienen la ma-
yor actividad contra cocos
grampositivos, principalmente
neumococo. El moxifloxacino
tiene efecto contra los anaero-
bios y los enterococos
VO: vía oral; IV: vía intravenosa.
de los esquemas de tratamiento de segunda línea. Trabaja contra otras micobacte-

rias, pero no contra Mycobacterium avium complex. Tienen efecto contra las bac-
terias atípicas (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella
pneumophila) y las bacterias genitourinarias (Mycoplasma hominis, Chlamydia
trachomatis y Ureaplasma urealyticum) (cuadro 12–5).
Mecanismo de resistencia
Mutaciones en las enzimas DNA girasa y la topoisomerasa, que no permiten su
acción inhibitoria. Alteración de la permeabilidad bacteriana.
El desarrollo de resistencia está relacionado con la intensidad y la duración de
la exposición al antibiótico. Recientemente se han reportado mayor resistencia

de neumococo, Campylobacter jejuni, gonococo, Staphylococcus aureus, Pseu-
domonas, Escherichia coli y Klebsiella.
Indicaciones clínicas
Infecciones urinarias, prostatitis, enfermedades de transmisión sexual, infeccio-
nes digestivas y abdominales, infecciones respiratorias, infecciones osteoarticu-
lares e infecciones de la piel y partes blandas.
Farmacología
Absorción en el tracto gastrointestinal con biodisponibilidad de 50 a 100% de-
pendiendo del compuesto. La concentración pico en suero se alcanza dentro de
tres horas después de la administración oral. Distribución con alta concentración

tisular en próstata, heces, bilis, pulmón, neutrófilos y macrófagos. Adecuada
concentración en orina por eliminación renal y secreción tubular, excepto para
moxifloxacino (vía de eliminación por metabolismo hepático y excreción biliar).
Su vida media va de 3 a 8 h, lo cual permite su administración cada 24 h (levoflo-
xacino, gemifloxacino y moxifloxacino) o cada 12 h (ciprofloxacino y norfloxa-
cino). Su efecto depende de la concentración y presentan efecto posantibiótico.
Se requiere ajuste de acuerdo con la función renal, excepto el moxifloxacino.
Efectos adversos
No se recomienda su uso de forma rutinaria en menores de 18 años por riesgo de

erosión de cartílago auricular, a menos que el beneficio sea mayor que el riesgo.
Las reacciones más comunes son toxicidad gastrointestinal (anorexia, náusea,
vómito) y del sistema nervioso central (cefalea, mareo, insomnio). Se pueden
presentar reacciones alérgicas en la piel, tendinitis y ruptura de tendones, prolon-
gación del QT, hipoglucemia o hiperglucemia, y toxicidad hematológica. Blo-
quean la actividad neuromuscular (no utilizar en pacientes con miastenia gravis)
y generan reacciones alérgicas cutáneas, nefritis intersticial, artropatía y hepato-
toxicidad.
MACRÓLIDOS
Generalidades
Los principales representantes del grupo son la azitromicina, la claritromicina y

la eritromicina. Se utilizan en infecciones del tracto respiratorio superior e infe-
rior adquiridas en la comunidad. Los cetólidos son un grupo de antibióticos en
relación con los macrólidos; su representante es la telitromicina.
Estructura
La estructura basal es la de la eritromicina con modificaciones en su estructura

que alteran el espectro de actividad, dosis y administración de los nuevos macró-
lidos. La azitromicina y la claritromicina tienen mejor absorción oral, tolerancia
y propiedades farmacocinéticas, así como mayor espectro de actividad, que la
eritromicina.
Antibacterianos 187
Se unen a la subunidad 50s ribosomal, inhibiendo la síntesis proteica bacteriana.

Su acción es bacteriostática y dependiente del tiempo de exposición, con efecto
posantibiótico.
Patógenos de las vías respiratorias —neumococo, Haemophilus influenzae (ex-

cepto para eritromicina), Moraxella catarrhalis— y bacterias atípicas —Chlamy-
dia, Mycoplasma y Legionella— y cocos grampositivos —Staphylococcus aureus
sensible a la meticilina, estreptococo de los grupos A, B, C y G, Corynebacte-
rium, Listeria, Bordetella pertussis y Rickettsia.
Resistencia intrínseca por falta de permeabilidad en la pared bacteriana para
Pseudomonas y Acinetobacter. La eritromicina no es adecuada para cubrir ente-
robacterias. La azitromicina, la claritromicina y la telitromicina tienen efecto
contra Escherichia coli, Salmonella spp., Yersinia, Shigella spp., Campylobacter
jejuni, Vibrio cholerae, Neisseria gonorrhoeae y Helicobacter pylori. La azitro-
micina y la claritromicina constituyen el tratamiento de primera línea para Myco-
bacterium avium complex. No son adecuados para las vías urinarias.
1. Modificaciones estructurales en el lugar de unión del macrólido al riboso-

ma (metilasa ribosomal de eritromicina).
2. Bombas de expulsión activa.
3. Desarrollo de enzimas inactivantes (muy raro).
Farmacología
La claritromicina, la azitromicina y la telitromicina tienen buena absorción por

vía oral. Su absorción no se afecta con los alimentos. La azitromicina se adminis-
tra en dosis de 500 mg/24 h y la claritromicina en dosis de 500 mg/12 h. La telitro-
micina tiene metabolismo de primer paso hepático e intestinal, por lo que presen-
ta una biodisponibilidad de 57%. Tienen buena distribución tisular y en células
fagocíticas. La telitromicina es la que mejor se concentra en los tejidos. El meta-
bolismo es fundamentalmente hepático y con escasa excreción renal. La azitro-
micina no requiere ajuste a la función renal.
Efectos adversos
S Intolerancia gastrointestinal, diarrea, dolor abdominal, náuseas y vómitos.

S Roxitromicina, pancreatitis.
S Colestasis, especialmente en las embarazadas (estolato de eritromicina).
S Cefalea, ototoxicidad.
S La telitromicina se ha asociado a la exacerbación de miastenia gravis; alte-
raciones visuales.
S Hipersensibilidad.
S Flebitis en las administraciones endovenosas.
S Rash cutáneo.
S Candidiasis.
S Alargamiento del QT, potenciado por hipomagnesemia, hipopotasemia, az-
temizol y terfenadina.
S Aumentan el efecto de la teofilina, la carbamazepina, la digoxina, la ciclos-
porina y los ergotamínicos por bloqueo del mecanismo de eliminación a tra-
vés del citocromo p450.
S La rifampicina o la rifabutina aumentan la degradación del macrólido.
S Disminución de la eficacia de los anticonceptivos orales.
AMINOGLUCÓSIDOS
Generalidades
Se conocen nueve aminoglucósidos aprobados por la Food and Drug Adminis-

tration:
S Gentamicina.
S Tobramicina.
S Amikacina.
S Estreptomicina.
S Neomicina.
S Kanamicina.
S Paromomicina.
S Netilmicina.
S Espectinomicina.
Constituyen un grupo de antibióticos que se mantienen estables en cuanto a la

aparición de resistencias.
Antibacterianos 189
Se unen al sitio 16s de la subunidad 30s ribosomal, interrumpiendo la síntesis

proteica bacteriana. Tienen efecto bactericida. Para su acción requieren transpor-
te activo a través de la membrana citoplásmica, lo cual requiere energía; se inhi-
ben en presencia de pH ácido, ambiente anaerobio, aumento de la osmolaridad
y presencia de cationes divalentes. Su actividad depende del pH, por lo que en
medios ácidos, como en secreción bronquial, se reduce su actividad. Su efecto
bactericida es dependiente de la concentración y presentan efecto posantibiótico.
Se deben evitar concentraciones elevadas sostenidas, porque aumentan el riesgo
de nefrotoxicidad y no ofrecen ninguna ventaja. Tienen efecto sinérgico con los
antibióticos que actúan sobre la pared celular, como los betalactámicos y los glu-
copéptidos.
Ocurre mediante enzimas que los inactivan (fosforilación por cinasas de amino-
glucósidos, adenilación y acetilación) y metilación de la subunidad 16s riboso-
mal, así como bombas de expulsión de aminoglucósidos. El enterococo tiene re-
sistencia intrínseca en dosis moderadas de aminoglucósidos; sin embargo,
cuando se combinan con betalactámicos pueden hacer sinergia contra los entero-
cocos.
Enterobacterias, Pseudomonas y Haemophilus influenzae. Tienen actividad in

vitro contra SAMR; sin embargo, no se recomienda su uso como monoterapia.
Farmacología
Se alcanzan niveles pico entre 30 y 60 min después de su administración intrave-

nosa y entre 30 y 90 min tras su aplicación intramuscular. No se absorben por vía
oral. Se concentran en las vías urinarias (células del túbulo proximal) y 90% se
elimina en la orina sin cambios. Tienen adecuados niveles en el hueso, el líquido
sinovial y el peritoneo. Muestran mala penetración en el LCR, la bilis, la próstata,
los líquidos purulentos y las secreciones bronquiales. Su distribución depende
del volumen extracelular. Tienen una vida media de 1.5 a 3.5 h. Siempre requie-
ren ajuste de dosis en insuficiencia renal. Son susceptibles de hemodiálisis y diá-
lisis peritoneal; se debe administrar una dosis extra posterior a la diálisis.
Dosis y administración
Requieren administración parenteral. Por vía intravenosa se deben administrar
durante 30 a 60 min. Se sugiere monitorear los niveles del medicamento para
ajustes de dosis y para evitar niveles tóxicos; se miden después de que han trans-
currido de tres a cinco vidas medias (después de dos a tres dosis). La dosis se debe
ajustar a peso del paciente, administrando una dosis de carga y posteriormente
una dosis de mantenimiento. La dosis de carga de la amikacina es de 7.5 mg/kg
y la de mantenimiento de 15 mg/kg/día dividida en dos dosis cada 12 h.
Efectos adversos
S Nefrotoxicidad (0 a 50%).
S Ototoxicidad coclear (0 a 62%).
S Bloqueo neuromuscular.
S Embriotoxicidad.
S Nauseas, vómitos y anorexia.
S Hipersensibilidad.
S Neuropatía periférica. Neuritis óptica.
Indicaciones
Su principal aplicación es en infecciones graves, como septicemia, neumonías
nosocomiales, infecciones de las vías urinarias complicadas, infecciones abdo-
minales complicadas y osteomielitis por gramnegativos. Siempre se recomienda
su uso en combinación con otro grupo de antibióticos. Generalmente se suspen-
den cuando se identifica una bacteria sensible a antibióticos menos tóxicos para
completar el curso de tratamiento. Existe controversia sobre la utilidad de la tera-
pia combinada prolongada con aminoglucósidos y otro grupo de antibióticos; las
combinaciones más comunes se utilizan con cefalosporinas de tercera genera-
ción para enterobacterias. La gentamicina en combinación es útil para infeccio-
nes invasivas por enterococo, estafilococo y Streptococcus viridans. Se puede
utilizar tobramicina nebulizada en pacientes colonizados por Pseudomonas en la
vía aérea.
TETRACICLINAS
Generalidades
Los representantes de este grupo son la tetraciclina, la demeclociclina, la doxici-
clina y la minociclina.
Antibacterianos 191
Las tetraciclinas penetran la pared bacteriana mediante difusión pasiva y otro me-
canismo de transporte activo dependiente de energía. Se unen de forma reversible
a la subunidad 30s ribosomal, inhibiendo la síntesis proteica bacteriana. Tienen
efecto bacteriostático.
Disminución de la acumulación del antibiótico a nivel intracelular por aumento

en la expulsión o disminución en la entrada. La resistencia a una de las tetracicli-
nas confiere resistencia a todo el grupo. Existe otro tipo de resistencia en la que
se produce un gen de protección del ribosoma que permite que continúe la síntesis
proteica bacteriana a pesar de la presencia de niveles altos de tetraciclina (cuadro
12–6).
Farmacología
Tienen buena penetración en los tejidos y fluidos corporales alcanzando concen-

traciones terapéuticas en el humor acuoso, el LCR, el líquido peritoneal, las lágri-
mas, los pulmones, los senos paranasales, el tracto digestivo y la vía biliar, el ri-
ñón, el hígado y la próstata. La doxiciclina también se distribuye en los huesos
y músculos. Las tetraciclinas atraviesan la barrera placentaria y se excretan en la
leche materna. Tienen una mínima remoción por diálisis peritoneal o hemodiáli-
sis.
Efectos adversos
S Intolerancia gastrointestinal.
S Fotosensibilidad.
S Mancha el esmalte dentario (hipoplasia del esmalte) y los huesos en forma
permanente. Calcificación de tejidos.
S Embriotoxicidad.
S Hipersensibilidad cutánea.
S Hepatotoxicidad.
S Anemia hemolítica y cualquier alteración hematológica.
S Miopía transitoria.
S Nefrotoxicidad y empeoramiento de la función renal cuando son adminis-
trados con diuréticos.
Cuadro 12–6.
Espectro Primera elección Alternativa
SAMS y SAMR Enfermedad de Lyme (Borrelia Acné intenso
Neumococos burgdorferi) Actinomicosis
Streptococcus pyogenes y Fiebre recurrente (Borrelia recu- Ántrax
Streptococcus viridans rrentis) Campylobacter fetus
Anaerobios, inclusive Bacteroi- Brucelosis (asociada) Clostridium tetani
des fragilis Granuloma inguinal (C. granulo- Eikenella corrodens
Listeria monocytogenes matis) Tularemia
Clostridium Infecciones por clamidias Leptospira
Actinomyces spp. Helicobacter pylori (asociada) Nocardia
Nocardia spp. Enfermedad pélvica inflamatoria Pasteurella multocida
Neisseria Infección por Pseudomonas Burkholderia pseudomallei
Brucella spp. mallei (asociada AG) Treponema pallidum
Micoplasmas Infección por Rickettsia Ureaplasma urealyticum
Chlamydophila y Chlamydia Uretritis inespecífica Yersinia pestis
spp. Síndrome uretral agudo Xanthomonas
Clamidias Cólera Mycobacterium marinum
Legionella spp. Infección por Vibrio parahae-
Vibrio cholerae molyticus
Vibrio vulnificus Infección por Vibrio vulnificus
Rickettsia spp.
Plasmodium spp.
Coxiella burnetii
Treponema spp.
Calymmatobacterium granulo-
matis
Leptospira
Borrelia burgdorferi
Borrelia recurrentis
Burkholderia pseudomallei
Mycobacterium marinum Enta-
moeba histolytica
SAMS: Staphylococcus aureus sensible a la meticilina. La doxiciclina es útil en uretritis no gonocó-

cica por Chlamydia trachomatis.
S Hipertensión craneal benigna e irreversible.

S Aumentan el efecto de los anticoagulantes orales, digoxina, litio y metotre-
xato, y la toxicidad de la fenformina y las teofilinas.
S Diarrea por antibióticos o por Clostridium difficile.
S Esofagitis y úlceras esofágicas.
S La demeclociclina puede causar diabetes insípida nefrogénica.
S El uso de tetraciclinas caducas puede ocasionar síndrome de Fanconi rever-
sible y acidosis tubular renal.
S Reacción de Jarisch–Herxheimer en el tratamiento de infecciones por espi-
roquetas.
Antibacterianos 193
Cuadro 12–7.
Antibiótico Biodisponi- Unión a Vida media Comentario
bilidad oral proteínas (horas)
(%) (%)
Tetraciclina 77 65 8 No administrar con alimentos porque
disminuye la biodisponibilidad
Doxiciclina 95 93 18 Evitar su combinación con betalactá-
micos, ya que los antagoniza. No
requiere ajuste a la función renal,
pero se debe ajustar en insuficien-
cia hepática
S La minociclina puede causar vértigo transitorio, lupus inducido por fárma-

cos y derrame pericárdico.
TIGECICLINA
Generalidades
Existe un grupo de análogos de tetraciclinas conocido como glicilciclinas. La ti-

geciclina, un derivado de la minociclina, es la representante de este grupo, con
amplio espectro de actividad.
Se une a la subunidad ribosomal 30 e inhibe la síntesis proteica. Es un bacteriostá-

tico.
La tigeciclina no es susceptible de los mecanismos de resistencia de las tetracicli-

nas y se puede utilizar en bacterias resistentes a éstas.
La tigeciclina tiene un espectro de actividad amplio. Tiene actividad contra gram-

positivos —Enterococcus spp., enterococo resistente a la vancomicina, Listeria,
Streptococcus spp., Staphylococcus aureus sensible y resistente a la meticilina,

y Staphylococcus epidermidis. Entre los gramnegativos tiene actividad contra
Acinetobacter baumannii, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli,
Klebsiella spp., Pasteurella multocida, Serratia marcescens y Stenotrophomo-
nas maltophilia.
La tigeciclina es un bacteriostático que inhibe la síntesis proteica. Se adminis-
tra en dosis de carga de 100 mg, seguida de 50 mg/12 h por vía parenteral (endo-
venosa). Tiene un gran volumen de distribución, con una Cmáx de 0.63 y una Cmín
de 0.13. Su vía de eliminación es biliar (59%) y renal (33%). No requiere ajuste
de dosis en insuficiencia renal; no se altera la dosis en diálisis peritoneal o hemo-
diálisis. Se debe ajustar la dosis en pacientes con hepatopatía Child–Pugh C, con
una dosis inicial de 100 mg y una dosis de mantenimiento de 25 mg cada 12 h.
Indicaciones
La tigeciclina se puede utilizar en neumonías adquiridas en la comunidad, infec-
ciones intraabdominales complicadas e infecciones cutáneas complicadas. No
tiene utilidad en neumonías intrahospitalarias o neumonías asociadas a cuidados
de la salud.
Efectos adversos
S Gastrointestinales: náusea, vómito, diarrea y dolor abdominal.
S Cefalea y mareo.
S Exantema. Hipoproteinemia
S Anemia.
S Elevación de enzimas hepáticas.
S Flebitis.
S Debilidad muscular.
S En menos de 2% genera hipocalcemia, hipoglucemia, hiponatremia, icteri-
cia, pancreatitis, prolongación de los tiempos de coagulación, trombocito-
penia, elevación de creatinina, reacciones locales en el sitio de inyección
y seudotumor cerebral.
S Ante sospecha de pancreatitis se debe suspender su uso. Se presenta en pa-
cientes con otros factores de riesgo.
GLUCOPÉPTIDOS
Generalidades
Actualmente se utilizan dos antibióticos dentro de este grupo: la teicoplanina y
la vancomicina (cuadro 12–8).
Antibacterianos 195
Cuadro 12–8. Farmacocinética de la vancomicina y la teicoplanina

Vancomicina Teicoplanina
Absorción oral Mala Mala
Pico sérico (mg/L) vía intravenosa 20 a 50 20 w 120
Valle (mg/L) 5 a 12 4a8
Vida media 6a8h > 70 h
Administración intramuscular No Sí
Unión a proteínas 30% 90%
Eliminación renal 90% 80%
Penetración en tejidos Buena Buena
Penetración en LCR Mala Mala
Penetración ósea 15 a 20% 15 a 20%
LCR: líquido cefalorraquídeo.
Inhiben la síntesis y el ensamblado de la segunda etapa del peptidoglucano de la

pared celular uniéndose a la porción D–alanil–D–alanina del precursor de la pa-
red celular, además de que alteran la permeabilidad de la membrana citoplasmáti-
ca y la síntesis de RNA. Tienen efecto bactericida.
Se ajusta al peso al inicio y posteriormente se deben monitorear los niveles para

el ajuste de dosis. Se inicia con una dosis de 30 a 60 mg/kg/día dividida en dosis
cada 8 o 12 h. Requiere ajuste en insuficiencia renal. La dosis oral es de 500 mg
a 2 g/día dividido en dosis cada seis horas. La administración IV requiere una di-
lución que no exceda los 5 mg/mL; cada 500 mg se deben administrar en 30 min.
La presentación IV se puede administrar por vía oral diluida en 30 mL de líqui-

dos. Las dosis por vía oral no tienen absorción sistémica. Se deben monitorear
los niveles antes de la siguiente dosis de vancomicina (predosis); generalmente
se miden a la cuarta dosis. Los niveles mayores de 15 mg/mL se consideran tera-
péuticos. Los niveles mayores de 80 g/mL se consideran tóxicos.
Cocos grampositivos —Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, estafi-

lococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina—, Corynebacterium mul-
tirresistente, enterococo resistente a los betalactámicos y aminoglucósidos, es-
treptococos, Bacillus spp. y Clostridium spp.
Indicaciones
Infecciones asociadas a catéter, diarrea por Clostridium difficile (usar vancomici-

na vía oral o en enema rectal), enterocolitis por Staphylococcus aureus (usar van-
comicina vía oral), meningitis bacteriana, neumonía adquirida en la comunidad
en la que se sospeche Staphylococcus aureus, neumonías intrahospitalarias y aso-
ciadas a cuidados de la salud, bacteremias por SAMR, abscesos cerebrales, endo-
carditis en válvula nativa y protésica, endoftalmitis, osteomielitis, artritis séptica,
trombosis séptica de seno venoso e infecciones de la piel y los tejidos blandos.
Efectos adversos
S Síndrome del hombre rojo, que consiste en exantema eritematoso en la cara,

el cuello, el tronco y las extremidades superiores. Se debe disminuir la velo-
cidad de infusión a entre 1.5 y 2 h y aumentar el volumen de dilución. Con
la administración rápida también se puede presenta hipotensión, choque y
paro cardiaco (estos dos últimos son raros).
S Síntomas gastrointestinales.
S Fiebre por fármacos.
S Eosinofilia.
S Neurotoxicidad.
S En menos de 1% se puede presentar nefritis intersticial.
S Ototoxicidad.
S Insuficiencia renal reversible.
S Trombocitopenia.
S Vasculitis.
S Síndrome DRESS.
S Síndrome de Stevens–Johnson.
S Se puede presentar neutropenia en terapias mayores a una semana o dosis
acumulada mayor de 25 g; remite al suspender la vancomicina.
LINCOSAMIDAS
Generalidades
Este grupo incluye la lincomicina y la clindamicina. El de mayor importancia por

su uso actualmente es la clindamicina. Se utiliza en el tratamiento de infecciones
por anaerobios, estafilococos y estreptococos. Este antibiótico cobra importancia
Antibacterianos 197
por su espectro de actividad, porque alcanza niveles altos en el hueso, se acumula

dentro de las células fagocíticas e inhibe la toxina producida por algunas cepas
de estreptococo y estafilococo, involucrada en el síndrome de choque tóxico.
Se une a la subunidad ribosomal 50s e interfiere con la síntesis proteica inhibien-

do la reacción de transpeptidación. La clindamicina potencia la opsonización y
la fagocitosis de bacterias. Tiene efecto posantibiótico. Es bacteriostático.
Estafilococo, estreptococo del grupo Viridans, Streptococcus pyogenes y Strep-

tococcus pneumoniae. Tiene actividad contra anaerobios, como Bacteroides fra-
gilis, Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella melaninogenicus
y Peptostreptococcus spp. No tiene cobertura contra bacterias atípicas, Haemo-
philus influenzae, Neisseria, enterococo y bacilos gramnegativos.
Los estafilococos y los bacteroides presentan resistencia por metilación de la ade-

nina en el RNA ribosomal 23s de la subunidad 50s ribosomal y alteración en el
receptor de la subunidad 50s ribosomal. Estos mecanismos también confieren re-
sistencia a los macrólidos. Los gramnegativos tienen resistencia por baja permea-
bilidad de la membrana celular. Es común la aparición de resistencia de estafilo-
cocos y grupos de estreptococos con la exposición a la clindamicina. La

resistencia en Bacteroides también se ha incrementado hasta 44%.
Farmacología
Se absorben por vía oral, con una biodisponibilidad de 90%. Se distribuyen ade-
cuadamente en varios tejidos del cuerpo. No penetran en el LCR, incluso ante la
presencia de meningitis. Tienen una adecuada penetración en los huesos y absce-
sos, ya que se acumulan dentro de las células del sistema fagocítico. Se metaboli-
zan en el hígado en un compuesto más activo, la N–dimetil–clindamicina. Se ex-
cretan mediante la orina y la bilis. Su vida media es de 2.4 h y se prolonga en
insuficiencia renal e insuficiencia hepática.
Por vía oral la dosis es de 150 a 300 mg/6 h. Por vía intravenosa la dosis es de
20 a 40 mg/kg/día, divididas en tres o cuatro dosis. Se pueden aplicar por vías
intramuscular y tópica.
Efectos adversos
Predisponen a diarrea por Clostridium difficile, la cual se ha reportado hasta en

10% de los pacientes tratados con clindamicina y se puede presentar varias sema-
nas después de haber completado el tratamiento. Puede haber diarrea por antibió-
ticos hasta en 20%, por lo que se debe evitar su uso en pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal. Pueden causar malestar gastrointestinal, sabor metálico,
anorexia, esofagitis y reacciones alérgicas. No se deben combinar con otros fár-
macos que puedan ocasionar bloqueo neuromuscular (macrólidos). Se deben mo-
nitorear la transaminasas y azoados durante su administración, debido al riesgo
de hepatitis e insuficiencia renal.
METRONIDAZOL
Generalidades
Pertenece al grupo de nitroimidazoles. Se considera un fármaco antibacteriano

y antiparasitario por su espectro de actividad. Otro fármaco del mismo grupo es
el tinidazol.
Efecto bactericida. Inhibe las bacterias en fase de crecimiento, interfiriendo en

la síntesis de DNA bacteriano. Para su acción requiere una reacción de reducción
en el interior de la bacteria.
Mutaciones que disminuyen la reducción intracelular del metronidazol, por lo

que no se vuelve activo.
Antibacterianos 199
Farmacología
Adecuada absorción por vía oral. Se distribuye en saliva, bilis, líquido seminal,
hueso, hígado, abscesos, pulmón y secreciones genitales. Cruza la barrera hema-
toencefálica.
Tiene metabolismo hepático y una vida media de 6 a 8 h. Se debe ajustar la
dosis ante enfermedad hepática avanzada y depuración de creatinina menor de
10 mL/min; 80% se excreta a través de la orina sin cambios.
Dosis y vía de administración
Oral o intravenosa en dosis de 500 mg (7.5 mg/kg) cada 6 a 8 h. Por vía oral se
debe tomar con alimentos para disminuir la presencia de malestar abdominal. Se
administra por vía intravenosa en infusión lenta.
Indicaciones
Infecciones intraabdominales por anaerobios e infecciones graves —en combi-

nación con cefalosporinas de tercera generación o quinolonas—, como diverticu-
litis, peritonitis, colangitis y abscesos, así como en amebiasis, colitis seudomem-
branosa por Clostridium difficile (en monoterapia se prefiere por vía oral.
Si se combina con vancomicina por vía oral se puede administrar por vía intra-
venosa) para giardiasis, tratamiento para la erradicación de Helicobacter pylori
de segunda línea, vaginosis bacteriana, enfermedad pélvica inflamatoria (en
combinación con cefalosporina y doxiciclina), profilaxis de cirugía colorrectal,
enfermedad de Crohn y también en infecciones por anaerobios en otros aparatos
y sistemas.
Efectos adversos
Principalmente gastrointestinales, como náusea, anorexia, dolor abdominal, lengua

con sabor metálico, vómito y xerostomía; reacciones del tipo del disulfiram cuan-
do se combina con etanol, reacciones alérgicas, alteraciones neurológicas —ma-
reo, depresión, encefalopatía, crisis convulsivas, ataxia, insomnio, debilidad,
neuropatía periférica y óptica—, congestión nasal, faringitis, artritis, sequedad
vaginal, leucopenia, trombocitopenia y alteraciones de la coagulación. Predispo-
ne a candidiasis.
Se debe tener precaución ante la presencia de insuficiencia hepática e insufi-
ciencia cardiaca.
TRIMETOPRIM/SULFAMETOXAZOL
Generalidades
Es una combinación de antibióticos que actúan de forma sinérgica.
Inhiben de forma secuencial las enzimas involucradas en la síntesis bacteriana

del tetrahidrofolato. El sulfametoxazol es un análogo estructural de PABA (ácido
para–amino–benzoico) y compite con éste en su unión con la sintetasa de dihidro-
pteroato para inhibir la síntesis de dihidrofolato. El trimetoprim se une a la reduc-
tasa de dihidrofolato, evitando la formación de THF. El THF se utiliza en la sínte-
sis de timidina y del DNA bacteriano.
Disminución de la permeabilidad de la membrana celular. Disminución de la afi-

nidad por el sitio de unión. En Pneumocystis existe una mutación de la sintetasa
de dihidropteroato. En Enterococcus faecalis y Campylobacter jejuni se presenta
una mutación en la reductasa de dihidrofolato. Ante Pseudomonas tiene una
bomba de expulsión para TMP–SMX. Es común la aparición de resistencias.
Bacterias aerobias grampositivas (estafilococos, estreptococos, Listeria, Baci-

llus anthracis) y gramnegativas (Neisseria, Haemophilus influenzae, Escheri-
chia coli, Proteus, Enterobacter), Pneumocystis carinii, algunos protozoarios.
Burkholderia cepacia. Stenotrophomonas maltophilia. Serratia marcescens.
Farmacología
El máximo efecto sinérgico se alcanza con concentraciones de TMP:SMX de

1:20; se dispone de presentaciones en una relación 1:5; sin embargo, el mayor
volumen de distribución de TMP permite concentraciones de 1:20. La absorción
por vía oral no se afecta por alimentos u otros medicamentos. Se alcanza una bio-
Antibacterianos 201
disponibilidad de 85%. Se logran concentraciones máximas en 2 a 4 h por VO

y en 1 a 2 h por vía IV. Tiene cinética de primer orden. Su vida media es de 10
a 12 h con una excreción de 50% a nivel renal; el TMP se observa sin cambios
y el sulfametoxazol tiene metabolismo hepático mediante acetilación y conjuga-
ción. Se debe ajustar la dosis con depuración de creatinina menor de 30 mL/min.
La dosis de administración se calcula por peso, con base en el trimetoprim.
Efectos adversos
Se presentan con mayor frecuencia en pacientes VIH positivos. Las reacciones

más comunes son gastrointestinales, con náusea y vómito, y cutáneas, con exan-
tema y prurito. Las reacciones graves incluyen neutropenia, síndrome de Ste-
vens–Johnson, dermatitis exfoliativa y necrólisis epidérmica tóxica. Se presen-
tan hepatitis, hipercalemia por acidosis tubular renal distal e hipoglucemia. Se
debe mantener un adecuado aporte de líquidos durante su administración para
prevenir nefrotoxicidad y cristaluria. Las sulfas tienen reacciones alérgicas cru-
zadas con los diuréticos de asa, las tiazidas y las sulfonilureas. No se debe admi-
nistrar en pacientes con deficiencia de ácido fólico ni en embarazadas. El trata-
miento con ácido fólico no interfiere con la actividad antibacteriana del
trimetoprim. Se contraindica en pacientes con deficiencia de glucosa–6–fosfato
deshidrogenasa, porque puede causar hemólisis.
Indicaciones
Infecciones no complicadas de las vías urinarias y gastrointestinales, y profilaxis

y tratamiento de neumonía por Pneumocystis, y de toxoplasmosis.
LINEZOLID
Generalidades
Pertenece al grupo oxazolidinona.
Inhibe la síntesis proteica bacteriana uniéndose al RNA ribosomal 23s de la sub-

unidad 50s, evitando la formación del complejo de inicio 70s esencial para el pro-
ceso de traducción. Tiene efecto bacteriostático contra estafilococos y enteroco-

cos. Efecto bactericida contra estreptococos.
Existe en presentación intravenosa y vía oral, lo cual constituye una ventaja en

el manejo de infecciones por SAMR de forma ambulatoria. La dosis habitual es
de 600 mg cada 12 h. La forma intravenosa se administra entre 30 y 120 min. No
requiere ajuste para la función renal.
Cocos grampositivos resistentes a la penicilina, Staphylococcus aureus resistente

a la meticilina, Streptococcus pneumoniae resistente, enterococo resistente a la
ampicilina, enterococo resistente a la vancomicina.
Indicaciones
Infecciones en las que se sospeche SAMR, neumococo multirresistente —neu-

monías adquiridas en la comunidad, neumonías por ventilador y neumonías aso-
ciadas a cuidados de la salud—, infecciones de la piel y tejidos blandos, síndrome
de choque tóxico (el linezolid inhibe la toxina involucrada), absceso cerebral,
empiema subdural, absceso epidural, meningitis, pie diabético con o sin osteo-
mielitis, artritis séptica, trombosis séptica de senos venosos e infecciones por En-
terococcus faecium resistente a vancomicina.
Efectos adversos
Siempre se debe monitorear el tratamiento con biometrías hemáticas, debido al

riesgo de presentar anemia, leucopenia y trombocitopenia. Neuropatía periférica;
estos efectos adversos se presentan tras periodos mayores de dos semanas de ad-
ministración. Otros efectos incluyen cefalea, náusea, vómito, elevación de amila-
sa, pancreatitis, candidiasis, mareo, fiebre, diarrea, elevación de las enzimas he-
páticas, elevación del nitrógeno ureico, reacciones alérgicas, acidosis láctica y
síndrome serotoninérgico (evitar combinaciones con otros serotoninérgicos:
ISRS, antidepresivos tricíclicos). Está contraindicado en pacientes con hiperten-
sión no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis, epilepsia, en combinación
con simpaticomiméticos y dopaminérgicos, y ante síndrome carcinoide.
Antibacterianos 203
DAPTOMICINA
Generalidades
Es un lipopétido cíclico.
Se une a los componentes de la membrana celular, despolarizándola y alterando

la síntesis intracelular de DNA, RNA y proteínas. Es bactericida; su efecto es de-
pendiente de la concentración. Tiene efecto posantibiótico.
Farmacología
Tiene una vida media de 8 a 9 h; 80% se excreta a través de la orina, sin cambios.
Se debe ajustar con depuración de creatinina menor de 30 mL/min.
Daptomicina
Administración Una vez al día

Dosis 4 mg/kg en infecciones de piel y tejidos blandos
6 mg/kg en bacteremias y endocarditis
No administrar en solución glucosada
Aclaramiento de creatinina > 30 mL/min Ajustar la dosis
No aprobada en neumonías (se inactiva por la pre-
sencia de surfactante pulmonar)

Interacción farmacológica Estatinas
Espectro de acción Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y
la vancomicina, otros estafilococos, estreptoco-
cos, enterococos —incluidos los resistentes a la
vancomicina—, Clostridium perfringens y Pep-
tostreptococcus spp.
Indicaciones
Infecciones de la piel y los tejidos blandos, osteomielitis, endocarditis de válvula

nativa derecha por Staphylococcus aureus sensible o resistente a la meticilina,
bacteremia por estafilococo, infecciones por enterococos resistentes a la vanco-
micina.
Efectos adversos
Gastrointestinales —diarrea, vómito y constipación—, anemia, edema periféri-
co, dolor precordial, hipotensión o hipertensión, insomnio, cefalea, mareo, fie-
bre, ansiedad, neuropatía periférica, reacciones cutáneas, alteraciones de potasio
y fósforo, eosinofilia, prolongación del TP, elevación de enzimas hepáticas, dolor
en las extremidades, debilidad, artralgias, insuficiencia renal, derrame pleural y
disnea.
Puede generar miopatía con elevación de la creatinfosfocinasa (siempre tener
la basal y monitorear en caso de síntomas musculares). El tratamiento se suspen-
de si la creatinfosfocinasa se ha elevado cinco veces por arriba de la basal o si es
mayor de 1 000 unidades/L. Evitar las combinaciones con estatinas.
La neumonía eosinofílica se manifiesta entre dos y cuatro semanas posteriores
al inicio del tratamiento; siempre se debe sospechar ante presencia de fiebre, dis-
nea, dificultad respiratoria e infiltrados radiológicos. El manejo consiste en reti-
rar la daptomicina y administrar esteroides. Puede recurrir si se repite la exposi-
ción.
FOSFOMICINA
Generalidades
Antibiótico con utilidad en infecciones de vías urinarias. Cómodo en el manejo
de infecciones de forma ambulatoria por presentación para vía oral y frecuencia
de administración.
Es un derivado del ácido fosfórico que bloquea la síntesis de la pared bacteriana,
inhibiendo la piruvil transferasa. Tiene efecto bactericida.
Por mutaciones en el transportador de glicerofosfato, vía de entrada de la fosfo-
micina. Las enzimas que inactivan la fosfomicina incluyen FosA, FosB y FosX.
Indicaciones
Infecciones de las vías urinarias, principalmente por Escherichia coli y Entero-
coccus faecalis sensibles.
Antibacterianos 205
Farmacocinética
Absorción oral. Alcanza altas concentraciones en la orina. Tiene una biodisponi-

bilidad de 30 a 37%, con vida media de 4 a 8 h; se elimina en la orina y permanece
ahí durante 48 h.
Presentación en polvo para solución oral. En infecciones no complicadas de las

vías urinarias se administra en dosis de 3 g VO dosis única, diluida en 90 a 120
mL de agua fría. Ante infecciones complicadas de las vías urinarias se administra
en dosis de 3 g cada dos a tres días por tres dosis; en prostatitis las dosis son de
3 g cada tres días por 21 días.
Efectos adversos
Por lo general es muy bien tolerada. Pueden aparecer cefalea, mareo, exantema,
diarrea, náusea, dolor abdominal, vaginitis, dolor lumbar, debilidad y rinitis. El
uso prolongado predispone a infecciones por hongos y diarrea por Clostridium
difficile.
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13
Antiarrítmicos
Luis Gerardo Rodríguez Lobato, Alejandra Nieto Jordán,
Moisés Levinstein Jacinto
INTRODUCCIÓN
El tratamiento de las arritmias ha evolucionado abruptamente. Anteriormente se

utilizaban fármacos, pero más tarde se implementó el abordaje quirúrgico y ac-
tualmente se realizan ablaciones por medio de cateterismo radiofrecuencia. La
colocación de desfibriladores implantables ha sido de gran utilidad para tratar las
arritmias ventriculares graves. En algunas ocasiones el tratamiento se basa en
combinaciones de distintas pautas terapéuticas. Los distintos fármacos antiarrít-
micos se deberán elegir dependiendo de la fisiopatología de la arritmia a tratar,
el mecanismo de acción, las interacciones farmacológicas y los efectos adversos
que se pueden presentar.
Aquí se hará una breve descripción del potencial de acción cardiaco, así como
un resumen de los mecanismos de las arritmias, para posteriormente continuar

con la clasificación propuesta por Vaughan–Williams y el Gambito Siciliano,
para terminar con una descripción detalla de cada antiarrítmico.
POTENCIAL DE ACCIÓN CARDIACO
La configuración del potencial de acción cardiaco está determinada por la suma

de las corrientes iónicas establecidas por gradientes electroquímicos durante el
ciclo cardiaco. Los tejidos cardiacos tienen diferentes tipos de canales iónicos,
207
40
Fase 1
20 Fase 2
0
Fase 3
–20
Fase 0
–40
–60 Potencial de Umbral

membrana en
reposo
–80 Fase 4
–100
0 50 100 150 200 250
Tiempo (mseg)
Figura 13–1. Potencial de acción cardiaco. Tomada y modificada de Murphy J, Lloyd

M: Mayo Clinic cardiology concise textbook. 3ª ed.
por lo que el potencial de acción tiene diferentes configuraciones. Existen cinco

fases en el potencial de acción cardiaco en los atrios, los ventrículos y las fibras
His–Purkinje (figura 13–1).
S Fase 4 o diástole, o potencial de membrana en reposo. Los miocitos

atriales y ventriculares se encuentran eléctricamente quiescentes (las co-
rrientes hacia el interior o exterior celular (IK1) son iguales y el potencial de
membrana se aproxima al equilibrio de K+), aunque los tejidos marcapaso
(nodo sinusal, nodo atrioventricular (AV) y fibras de His–Purkinje) mues-
tran despolarización diastólica lenta por la activación de la corriente de K+
If (funny current), las corrientes de Ca2+ y la inactivación de corrientes de
K+. Esta fase es dependiente de la bomba de Na+/K+ ATPasa.
S Fase 0 o despolarización rápida, o ascenso o upstroke. Se debe al incre-
mento en la conductancia de Na+ (apertura de canales de Na+ dependientes
de voltaje), causando la despolarización de la membrana.
S Fase 1 o repolarización rápida temprana. Se debe a la disminución de las
corrientes de Na+ al intracelular al alcanzar el equilibrio electroquímico y
a una activación transitoria de corrientes hacia el exterior de K+ (Ito).
S Fase 2 o meseta, o plateau. Se genera por el balance entre la inactivación
de corrientes Ito, activación de corrientes de canales de Ca2+ tipo L (long las-
ting, large conductance [ICa,L]), corrientes IK y corrientes de intercambio
Na+–Ca2+. En esta fase el potencial de acción se encuentra estable, ya que
las corrientes hacia el interior y el exterior son aproximadamente iguales.
Antiarrítmicos 209
S Fase 3 o repolarización rápida final. Resulta de la activación de las co-

rrientes de IK y la inactivación de las corrientes de Ca2+. La alta conductan-
cia del K+ resulta en una movilización de este ion hacia el exterior, que hi-
perpolariza a la membrana celular.
El nodo sinusal tiene un potencial de reposo inestable. La fase 0 se debe a un in-

cremento en la conductancia de Ca2+, lo que genera una corriente hacia el interior
celular de Ca2+ (diferente a los atrios, ventrículos y His–Purkinje que resulta del
movimiento de Na+). Las fases 1 y 2 no se presentan en el potencial de acción del
nodo sinusal. La fase 3 se caracteriza por un incremento en la conductancia de
K+, lo que genera una corriente hacia el exterior de K+, que causa repolarización
de la membrana. La fase 4 se genera por un incremento en la conductancia de Na+,
que produce una corriente hacia el interior de Na+.
Mecanismos de las arritmias
Existen tres mecanismos principales para la generación de arritmias, los cuales

incluyen la reentrada, el automatismo anormal y la actividad disparada.
1. Reentrada o anormalidades en la conducción del impulso: es el meca-

nismo de arritmia más frecuente. La condición que debe prevalecer es la
presencia de dos vías electrofisiológicamente distintas (diferente velocidad
de conducción y periodos refractarios) y que una de ellas presente bloqueo
unidireccional (circulación de una onda de activación alrededor de un obs-
táculo no excitable, que sea estructural o no). Para iniciar la reentrada debe
haber un estímulo prematuro que se bloquee en la vía de conducción rápida
o periodo refractario más prolongado, por lo que el estímulo se conduce por
la vía del periodo refractario corto o conducción lenta, y después continúa

con la conducción en dirección retrógrada de la vía bloqueada, permitiendo
que cuando el impulso alcance el área de periodo refractario más prolonga-
do el bloqueo se haya recuperado, permitiendo la reentrada. Las taquiarrit-
mias por reentrada se caracterizan por ser inducibles por estimulación eléc-
trica, tener un inicio y término abrupto y contar con un intervalo RR regular
durante la arritmia. Todas las condiciones que disminuyan la velocidad de
conducción y la refractariedad promueven la reentrada. Algunos ejemplos
de reentradas incluyen la taquicardia por reentrada nodal AV, la taquicardia
por reentrada AV utilizando una vía accesoria, el aleteo o flutter auricular
(FTA), y la taquicardia ventricular (TV) posinfarto (> 48 h).
2. Automatismo anormal o alteraciones en el inicio del impulso: se gene-
ran por una despolarización diastólica anormal (fase 4) en los atrios o ven-
trículos, generalmente por tejido dañado o incremento anormal de la activi-

dad de marcapasos en el nodo AV o las fibras His–Purkinje, lo cual genera
un impulso espontáneo, independiente de los impulsos previos o estimula-
ción. Se caracterizan por un periodo inicial de aceleración (warming up),
uno de desaceleración al finalizar (cooling down) y la respuesta a modifica-
ciones autonómicas. Este tipo de taquicardias no son inducibles por estimu-
lación eléctrica. Algunos ejemplos de estas arritmias son la taquicardia au-
ricular, los ritmos idioventriculares acelerados y la TV (relacionada con
isquemia y posterior a reperfusión).
3. Actividad disparada o provocada, o posdespolarizaciones, y automatis-
mo detonado: se presentan por el desarrollo de impulsos anormales como
resultado de impulsos previos. Son muy infrecuentes, aunque potencial-
mente letales. Se dividen en dos tipos:
a. Posdespolarizaciones tempranas: ocurren durante las fases 2 o 3 del
potencial de acción cardiaco (antes de terminar la repolarización). Pue-
den ser generadas por las condiciones que prolonguen el potencial de ac-
ción o el intervalo QT (probable mecanismo que genera torsades des
pointes).
b. Posdespolarizaciones tardías: se generan después de terminada la re-
polarización. Se presentan por un incremento en la concentración de
Ca2+ intracelular; se exacerban en taquicardias y por simpaticomiméti-
cos. Se presentan en toxicidad por digital y arritmias por reperfusión.
CLASIFICACIÓN DE VAUGHAN–WILLIAMS
La clasificación fue creada en 1970 y es la más utilizada en la práctica clínica.

Se basa en el mecanismo de acción primario de los antiarrítmicos de manera indi-
vidual, pero al mismo tiempo es una de sus mayores limitaciones, ya que muchos
de los fármacos tienen un efecto pleiotrópico. Divide a los fármacos en cinco cla-
ses: clase I, que bloquea los canales de Na+; clase II o b bloqueadores; clase III,
que bloquea los canales de K+; clase IV, que bloquea los canales de Ca2+; otras
que no son clasificables, como la adenosina y la digoxina (cuadro 13–1).
CLASIFICACIÓN DE ANTIARRÍTMICOS BASADA EN LA

MODIFICACIÓN DEL PARÁMETRO VULNERABLE Y SEGÚN
EL TIPO DE ARRITMIA. GAMBITO SICILIANO
En 1991 se publicó una nueva clasificación de antiarrítmicos basada en el trata-

miento específico de las arritmias. Es un abordaje más realista que trata de identi-
Antiarrítmicos 211
Cuadro 13–1. Clasificación de Vaughan–Williams

Clase Ejemplos Mecanismo de acción
IA Quinidina Todos los de clase I bloquean los canales rápidos de Na+
Procainamida Deprime la fase 0, disminuye la conducción, prolonga la repolarización
Disopiramida
IB Mexiletina Escaso efecto en fase 0 en tejido normal, deprime la fase 0 en tejido
Fenitoína anormal, acorta la repolarización
Lidocaína
IC Flecainida Depresión marcada en fase 0, disminución marcada en la conducción,
Propafenona escaso efecto en repolarización
II Propranolol Betabloqueadores
Timolol
Metoprolol
III Amiodarona Bloqueo de los canales de K+, prolongan la repolarización. La amioda-
Sotalol rona tiene efecto pleiotrópico
Bretilio
IV Verapamilo Bloqueadores de los canales de Ca2+ lentos
Diltiazem
Nifedipino
Otros Adenosina Mecanismo de acción variable (ver más adelante)
Digoxina
ficar los mecanismos precisos en la formación de las arritmias, para posterior-

mente determinar el parámetro vulnerable más susceptible, con el fin de elegir
el antiarrítmico específico para modificarlo.
Características de los antiarrítmicos
S Farmacogenética: ayuda a entender los diferentes efectos que pueden te-

ner los antiarrítmicos, en cuanto a eficacia y toxicidad. Existen múltiples

vías metabólicas que se encuentran determinadas genéticamente, las cuales
determinarán algunas de las respuestas de los pacientes hacia los fármacos.
Existen varios ejemplos, como la falta de la enzima debrisoquín–4–hidroxi-
lasa, que es necesaria para el metabolismo de la propafenona, los betablo-
queadores y la flecainida; puede producir una disminución de los metaboli-
tos de los fármacos, reduciendo así su efecto antiarrítmico. En el caso de la
procainamida puede inducir síndrome semejante al lupus, con la formación
de anticuerpos antinucleares por la regulación de la actividad de la N–acetil-
transferasa hepática.
S Dependencia de uso: los fármacos que se unen a los canales iónicos abier-
tos o inactivos (poca unión con los canales en estado de reposo) muestran
un mayor efecto a frecuencias cardiacas elevadas. En otras palabras: los fár-
Cuadro 13–2. Clasificación de antiarrítmicos basada en la modificación

del parámetro vulnerable y según el tipo de arritmia. Gambito siciliano
Mecanismo Arritmia Parámetro Fármacos
vulnerable
Automaticidad
Normal incrementada Taquicardia sinusal Fase 4 despolariza- Betabloqueadores
inapropiada, algu- ción Bloqueadores de los
nas TV idiopáticas canales de Na+
Anormal Taquicardia atrial Hiperpolarización Agonista del receptor
Fase 4 despolari- M2
zación Bloqueadores de los
canales de Ca2+ o
Na+ o agonistas M2
Ritmo idioventricular Fase 4 despolariza- Bloqueadores de los
acelerado ción canales de Ca2+ o
Na+
Actividad disparada
Posdespolarización Torsades des pointes Duración del poten- Agonistas betaadre-
temprana (EAD) cial de acción nérgicos, agentes
vagolíticos
Supresión de EAD Bloqueadores de los
canales de Ca2+;
Mg2+; bloqueadores
betaadrenérgicos
Posdespolarización Arritmias inducidas Sobrecarga de Ca2+ Bloqueadores de los
tardía (DAD) por digitálicos Supresión de DAD canales de Ca2+
Bloqueadores de los
canales de Na+
TV del tracto de sali- Sobrecarga de Ca2+ Bloqueadores betaa-
da del VD Supresión de DAD drenérgicos
Bloqueadores de los
canales de Ca2+;
adenosina
Reentrada depen-
diente de canales
de Na+
Brecha excitable lar- Flutter auricular típico Conducción y excita- Antiarrítmicos clase IA,
ga bilidad IC
WPW Conducción y excita- Antiarrítmicos clase IA,
bilidad IC
TV uniforme sosteni- Conducción y excita- Bloqueadores de los
da bilidad canales de Na+
Brecha excitable cor- Aleteo auricular atípi- Periodo refractario Bloqueadores de los
ta co prolongado canales de K+
FA Bloqueadores de los
canales de K+
WPW Amiodarona, sotalol
Antiarrítmicos 213
Cuadro 13–2. Clasificación de antiarrítmicos basada en la modificación

del parámetro vulnerable y según el tipo de arritmia. Gambito siciliano
(continuación)
Mecanismo Arritmia Parámetro Fármacos
vulnerable
TV uniforme y poli- Antiarrítmicos clase
mórfica IA
FV Antiarrítmicos clase
IA; amiodarona
Reentrada depen-
diente de canales
de Ca2+
Taquicardia por reen- Conducción y excita- Bloqueadores de los
trada nodal AV, bilidad canales de Ca2+
WPW, TV sensible
a verapamilo
AV: atrioventricular; VD: ventrículo derecho; FA: fibrilación auricular; FV: fibrilación ventricular; M:
muscarínico; TV: taquicardia ventricular; WPK: síndrome de Wolff–Parkinson–White. Tomado de
The Sicilian gambit: new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their ac-
tions on arrhythmogenic mechanisms. Circulation 1991;84:1831–1850.
macos generan mejores efectos inhibitorios en la fase 0 del potencial de ac-

ción, con tasas más rápidas y después de periodos más largos de estimula-
ción. Algunos ejemplos de estos fármacos son la clase IC, como la flecainida
y la propafenona. Teóricamente son más efectivos durante la cardioversión
química de las taquiarritmias, ya que el fármaco tiene su mayor efecto ante
frecuencias cardiacas elevadas. En caso de frecuencias cardiacas bajas (in-
cremento de la diástole) una mayor proporción de receptores se encontrarán
libres de fármaco y generarán menos efecto.
S Dependencia de uso reversa: los fármacos que se unen a los canales ióni-
cos que se encuentran en estado de reposo muestran un mayor efecto en fre-

cuencias cardiacas bajas. Los ejemplos más representativos son el sotalol
y la dofetilida. Estos fármacos son más eficaces para prevenir arritmias y
mantener el ritmo sinusal. Producen una mayor prolongación del intervalo
QT en frecuencias cardiacas bajas que en frecuencias cardiacas elevadas.
S Mecanismos de supresión de las arritmias: los antiarrítmicos pueden dis-
minuir la frecuencia de disparo espontánea del marcapasos automático de-
primiendo la pendiente de despolarización diastólica, moviendo el umbral
de disparo por arriba de cero mV o hiperpolarizando el potencial de reposo.
S Bloqueadores de canales lentos, como verapamilo, propranolol y amio-
darona; pueden deprimir la frecuencia de disparo del nodo sinusal.
S Fármacos con efectos vagolíticos, como la disopiramida y la quinidina;
pueden incrementar la frecuencia de disparo del nodo sinusal.
S Los betabloqueadores y los bloqueadores de canales de Ca2+ y Mg2+ pue-

den bloquear los pospotenciales tempranos o tardíos y eliminar la activi-
dad disparada.
S En las reentradas es muy importante la relación que existe entre el perio-
do refractario y la velocidad de conducción. Los antiarrítmicos pueden
detener o prevenir el inicio de este tipo de arritmias y mejorar la conduc-
ción, con lo que se elimina el bloqueo unidireccional, para que no inicie
la reentrada; o bien facilitan la conducción en el haz de reentrada, para
que el impulso regrese muy rápido y encuentre a las células en periodo
refractario. Los fármacos que disminuyen la conducción sin producir un
bloqueo o alargamiento del periodo refractario pueden promover la reen-
trada.
Resumiendo, los fármacos que bloquean los canales de Na+ disminuyen la veloci-
dad de conducción, mientras que los fármacos que bloquean los canales de K+
incrementan la refractariedad y disminuyen la brecha excitable (distancia de te-
jido susceptible de ser estimulado que queda entre la cola y la cabeza del vector
eléctrico de la reentrada).
S Efecto proarrítmico: se presenta en 5 a 10% de los pacientes que consu-
men un fármaco antiarrítmico. Entre los factores de riesgo para el desarrollo
de fibrilación ventricular (FV) se encuentran falla cardiaca, tratamiento con
digitálicos y diuréticos, y un intervalo QT alargado pretratamiento. Los
efectos proarrítmicos se puede presentar con un incremento en la frecuencia
de la arritmia preexistente o mantenimiento de una arritmia previamente no
sostenida, o la aparición de nuevas arritmias. Probablemente se deban a una
prolongación de la repolarización o incremento de la dispersión transmural,
o desarrollo de posdespolarizaciones tempranas y alteraciones en las vías
de reentrada.
S Monitoreo:
S Clase I: estos fármacos disminuyen la velocidad de conducción, por lo
que se pueden monitorear con el intervalo PR, QRS y su duración. En
general el ensanchamiento del QRS no debe exceder 150% del intervalo
pretratamiento.
S Clase III: el incremento en la repolarización se manifiesta con prolonga-
ción del intervalo QT. El QTc (QT corregido) no debe exceder los 520
mseg de duración durante el tratamiento con antiarrítmicos clase III. La
incidencia de torsades des pointes es de 1 a 3%, incrementándose con
frecuencias cardiacas bajas por la dependencia de uso reversa.
Antiarrítmicos 215
ANTIARRÍTMICOS ESPECÍFICOS
Clase 1A
Disopiramida
S Mecanismo de acción: bloquea los canales de Na+, K+ y de receptores mus-

carínicos (efecto vagolítico), pudiendo aumentar la velocidad de descarga
del nodo sinusal y acortar el tiempo de conducción AV nodal y la refracta-
riedad cuando los nodos se encuentran bajo influencia colinérgica.
S Indicaciones: supresión y prevención de los complejos auriculares unifo-
cales y multifocales prematuros, complejos ventriculares prematuros, TV
pareada; es efectivo en la conversión de la FA, el FTA y la taquicardia auri-
cular paroxística a ritmo sinusal normal, y en la prevención de la recurrencia
de estas arritmias después de la cardioversión por otros métodos. También
se utiliza en la prevención de síncope neurogénico y en cardiomiopatía hi-
pertrófica, aunque en esta última no ha sido aprobado.
S Dosis:
S IV: 1 a 2 mg/kg en 15 a 45 min, con dosis de mantenimiento de 1 mg/
kg/h.
S VO:
S < 50 kg: 100 mg/6 h o 200 mg/12 h (liberación prolongada).
S > 50 kg: 150 mg/6 h o 300 mg/12 h (liberación controlada); si no hay
respuesta, aumentar a 200 mg/6 h. La dosis máxima es de 400 mg/6 h.
En los adultos mayores se debe dosificar con precaución, empezando en el
extremo inferior del rango de dosificación.
S Insuficiencia renal: 100 mg (liberación no sostenida) en los siguientes
intervalos, con base en la depuración de creatinina (mL/min). Clcr d 30

a 40 mL/min/8 h, Clcr de 15 a 30 mL/min/12 h, Clcr < 15 mL/min/24 h
o modificar la dosis según lo siguiente: Clcr de 30 a 40 mL/min, reducir
la dosis 50%; Clcr de 15 a 30 mL/min, reducir la dosis 75%. No se requie-
ren dosis suplementarias en diálisis peritoneal (DP) ni en hemodiálisis
(HD).
S Insuficiencia hepática: 100 mg/6 h o 200 mg/12 h (liberación prolonga-
da).
S Efectos adversos
S Cardiacos: puede producir taquiarritmias ventriculares asociadas con la
prolongación del intervalo QT y torsades des pointes. Puede reducir la
contractilidad del ventrículo normal y generar hipotensión, síncope y co-
lapso cardiovascular.
S Otros: están relacionados con potentes propiedades parasimpáticas, in-

cluyendo dificultad para orinar o retención, constipación, visión borrosa,
glaucoma de ángulo cerrado y xerostomía; asimismo, agranulocitosis,
trombocitopenia, hipoglucemia, psicosis, hipocalemia, dificultad respi-
ratoria y evento cerebrovascular.
S Contraindicaciones: choque cardiogénico, bloqueo AV de segundo y ter-
cer grados, insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), prolongación congéni-
ta del QT e hipotensión. Se deberá tener cuidado en cardiomiopatía, miocar-
ditis, FA y FTA, síndrome de Wolff–Parkinson–White (WPW), bloqueo de
rama izquierda, hipocalemia, glaucoma y miastenia gravis.
S Interacciones: se debe evitar el uso con fármacos que prolonguen el inter-
valo QT, como fenotiazidas, sales de potasio, quinolonas y antidepresivos
tricíclicos, entre otros.
Procainamida
S Mecanismo de acción: bloquea los canales INa en estado inactivado princi-

palmente, además de que puede bloquear los IKr e IK.ATP. Disminuye la exci-
tabilidad, la velocidad de conducción y la contractilidad miocárdica, al
incrementar el umbral de estimulación eléctrica del ventrículo y el sistema
His–Purkinje. Prolonga el periodo refractario efectivo más que la duración
del potencial de acción, previniendo la reentrada. Su metabolito NAPA
(N–acetil procainamida) bloquea IKr y tiene efecto clase III, prolongando la
duración del potencial de acción de la musculatura ventricular y de las fibras
de Purkinje de manera dependiente de la dosis, por lo que niveles elevados
pueden producir posdespolarizaciones tempranas y torsades des pointes.
S Indicaciones: se utiliza en el tratamiento de arritmias supraventriculares
(SV) y ventriculares, y en la cardioversión de FA y FTA de reciente apari-
ción a ritmo sinusal. También se puede utilizar en el bloqueo de conducción
en las vías accesorias en el síndrome de WPW y en FA con respuesta ventri-
cular rápida. Es más efectiva que la lidocaína para terminar la TV sostenida.
Se recomienda el uso de betabloqueadores o calcioantagonistas para preve-
nir la aceleración de la respuesta ventricular durante el flutter auricular o
FA después del tratamiento con procainamida. Se debe tener precaución en
pacientes con bloqueos de rama. Los niveles terapéuticos van de 4 a 10 mg/
mL de procainamida y de 5 a 30 mg/mL de procainamida más NAPA. Este
fármaco no se encuentra disponible en México.
S Dosis: la procainamida se puede utilizar por vías intramuscular (IM), intra-
venosa (IV) u oral (VO).
S IM: 50 mg/kg/día divididos cada 3 a 6 h o de 0.5 a 1 g/4 a 8 h.
S Bolo: de 15 a 18 mg/kg en 25 a 30 min, o 100 mg/dosis sin exceder
Antiarrítmicos 217
los 50 mg/min; se repite cada cinco minutos según sea necesario, hasta
una dosis total de 1 g.
S TV monomórfica estable o FA preexcitada: bolo de 20 a 50 mg/min
o 100 mg cada cinco minutos hasta que se controle la arritmia, haya
hipotensión o el complejo QRS se ensanche 50%, o bien una dosis to-
tal de 17 mg/kg. Se continúa con infusión de 1 a 4 mg/min. No se reco-
mienda en FV o TV sin pulso.
S Mantenimiento: de 1 a 4 mg/min en infusión continua.
S VO: dosis de carga de 500 a 1 000 mg, con dosis de mantenimiento de
250 a 1 000 mg/4 a 6 h.
S Insuficiencia renal: por VO se administra ClCr de 10 a 50 mL/min/6 a
12 h; < 10 mL/min/8 a 24 h. Por vía IV se administra un bolo inicial, dis-
minuyendo a 12 mg/kg ante insuficiencia renal severa. Como dosis de
mantenimiento se recomienda reducir la dosis a un tercio ante falla renal
moderada y a dos tercios ante falla renal severa. En HD dar suplemento.
En DP no dar suplemento. Se deben monitorear los niveles de procaina-
mida y NAPA.
S Insuficiencia hepática: disminuir la dosis 50%.
S Efectos adversos
S Cardiacos: prolongación del intervalo QT, torsades des pointes, hipo-
tensión.
S Otros: los dermatológicos incluyen rash, urticaria, prurito y angioede-
ma; los gastrointestinales (GI) incluyen diarrea, náusea, alteración en el
sabor y vómito. Ocasiona desarrollo de anticuerpos antinucleares (60 a
70%), lupus–like (< 30%) en uso crónico y acetiladores lentos (serositis,
artralgias, artritis, calosfríos, fiebre, hepatomegalia, mialgias, infiltrados
pulmonares y rash), convulsiones, alucinaciones, trombocitopenia,
agranulocitosis, anemia hemolítica y alteración de las pruebas de funcio-
namiento hepático.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad al fármaco, bloqueo AV de segun-
do o tercer grados, miastenia gravis, lupus eritematoso generalizado y tor-
sades des pointes. Se debe tener precaución ante alteraciones de la médula
ósea y falla cardiaca.
S Interacciones: se incrementa el riesgo de prolongación del intervalo QT
con cisaprida, amiodarona, dronedarona, otros antiarrítmicos clase IA, fe-
notiazinas, quinolonas, antidepresivos tricíclicos, etc.
Quinidina
S Mecanismo de acción: deprime la fase 0 del potencial de acción y disminu-
ye la excitabilidad y la velocidad de conducción miocárdica, así como la
contractilidad miocárdica, por la disminución del ingreso de Na+ durante
la despolarización y de la salida de K+ en la repolarización; también reduce

el transporte de Ca2+ a través de la membrana celular.
S Indicaciones: conversión de la FA y FTA, prevención de recaídas, supre-
sión de arritmias ventriculares, extrasístoles ventriculares (su uso ha sido
sustituido por agentes antiarrítmicos más eficaces y seguros, como la amio-
darona). Actualmente su mayor uso está en el bloqueo de la corriente Ito en
los síndromes de onda J y en las tormentas eléctricas de Brugada.
S Dosis:
S IV: 200 a 400 mg/dosis diluidos y administrados < 10 mg/min (se pueden
requerir de 500 a 750 mg).
S VO:
S Sulfato: 100 a 600 mg/dosis/4 a 6 h; comenzar con 200 mg/dosis y
ajustar hasta lograr el efecto deseado (dosis máxima diaria de 3 a 4 g).
S Gluconato: de 0.324 a 0.972 g/8 a 12 h.
S Insuficiencia renal: ante ClCr < 10 mL/min administrar 75% de la dosis
normal. En HD se recomienda la dosis complementaria de 200 mg poste-
rior a HD. En DP no es dializable.
S Insuficiencia hepática; puede estar indicada una dosis de carga; dismi-
nuir las dosis de mantenimiento 50% y vigilar de cerca las cifras séricas.
S Efectos adversos:
S Cardiacos: prolongación del intervalo QT, torsades des pointes, arrit-
mias ventriculares, bloqueo AV completo, síncope, hipotensión y palpi-
taciones.
S Reacciones severas: anemia hemolítica, trombocitopenia, púrpura, agra-
nulocitosis, hepatotoxicidad, desórdenes autoinmunitarios, neuritis óp-
tica y lupus eritematoso.
S Reacciones adversas comunes: náusea, dolor abdominal, mareo, cefa-
lea, palpitaciones, dolor precordial, debilidad, visión borrosa, insomnio,
tinnitus y fotosensibilidad.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad a la quinidina, miastenia gravis,
defectos en la conducción intraventricular y púrpura trombocitopénica.
S Interacciones: su metabolismo es a través del citocromo 3A4 del sistema
P450. Los medicamentos que aumentan el metabolismo (fenitoína y feno-
barbital) incrementan los requerimientos de quinidina. Los fármacos que
disminuyen el metabolismo (cimetidina y verapamilo) aumentan las con-
centraciones plasmáticas de quinidina. La quinidina es un potente inhibidor
de la 2D6 del citocromo P450 que forma la base para una serie de interaccio-
nes con quinidina (aumento de la propafenona o aumento de betabloquea-
dores).
La quinidina reduce el aclaramiento de digoxina, que conduce a un au-
mento significativo en las concentraciones de digoxina.
Antiarrítmicos 219
S Otras: atazanavir, azoles, cisaprida, dextrometorfano, fenotiazida, tacroli-

mus y antidepresivos tricíclicos.
Clase IB
Fenitoína
Se utilizó originalmente para tratar los trastornos convulsivos. Su valor como

agente antiarrítmico sigue siendo limitado.
S Mecanismo de acción: modula el voltaje neuronal dependiente de los ca-

nales de Na+ y Ca2+.
Prolonga el periodo refractario eficaz y suprime la automaticidad del
marcapasos ventricular.
S Indicaciones: se ha utilizado con éxito para tratar las arritmias auriculares
y ventriculares causadas por intoxicación digitálica, pero es mucho menos
eficaz en el tratamiento de arritmias ventriculares en pacientes con cardio-
patía isquémica o con arritmias auriculares que no son causadas por intoxi-
cación digitálica. Puede ser útil en algunos pacientes con síndrome de QT
largo.
S Dosis:
S IV: 100 mg/5 min hasta que la arritmia esté controlada.
S VO: dosis de carga de 1 000 mg el primer día, continuando con 500 mg
el segundo y el tercer días, y de 300 a 400 mg los días siguientes.
S Insuficiencia renal: no se debe administrar dosis de carga. No se admi-
nistra dosis suplementaria en HD y DP.
S Insuficiencia hepática: no se debe administrar dosis de carga
S Se aconseja vigilar las cifras plasmáticas para ajustar la dosis.

S Efectos adversos:
S Cardiacos: FV, hipotensión, bradicardia, colapso cardiovascular y anor-
malidades en la conducción AV (en especial con el uso IV rápido).
S Otros: hepatotoxicidad, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis,
pancitopenia, anemia megaloblástica, síndrome de Stevens–Johnson,
necrosis tisular, linfoma, lupus eritematoso y osteomalacia.
S Reacciones comunes: náusea, vómito, nistagmus, ataxia, dificultad para
hablar, discinecias, visión borrosa, somnolencia, cefalea, linfadenopatía,
hiperglucemia e hiperplasia gingival.
S Interacciones: praziquantel; evitar el uso alternativo con paracetamol, co-
deína, bloqueadores de los canales de calcio, anticonceptivos, dopamina,
ginkgo biloba, anestésicos locales, metotrexato, rivaroxabán y tramadol.
Lidocaína
S Mecanismo de acción: bloquea el inicio y la conducción de impulsos ner-

viosos por disminución de la permeabilidad de la membrana de los canales
de Na+, lo cual resulta en inhibición de la despolarización con bloqueo de
la conducción.
S Indicaciones: tiene eficacia moderada contra las arritmias ventriculares de
diversas etiologías; por lo general es ineficaz contra las arritmias SV y se-
cundarias a manipulación cardiaca. Se puede utilizar en arritmias ventricu-
lares en etapa aguda del infarto agudo del miocardio (< 48 h); sin embargo,
en > 48 h se ha relacionado con un aumento en la mortalidad, ya que el pri-
mero ocurre por actividad desencadenada y el último por reentrada.
S Dosis:
S IV: la dosis inicial va de 1 a 1.5 mg/kg, repitiendo en bolo de 0.5 a 0.75
mg/kg/5 a 10 min por un máximo de tres dosis. La dosis total no debe
exceder de 3 mg/kg. Se debe continuar con infusión continua (1 a 4 mg/
min). Para reaparición de arritmia durante infusión constante la dosis es
de 0.5 mg/kg en bolo, con revaloración de la infusión.
S Insuficiencia renal: no se ajusta y no se debe administrar dosis suple-
mentaria en HD y DP.
S Insuficiencia hepática: reducir la dosis ante hepatitis aguda y cirrosis
descompensada en 50%.
S Efectos adversos: los efectos adversos más reportados dependen de las do-
sis, con manifestaciones de toxicidad del sistema nervioso central.
S Cardiacos: empeoramiento de la arritmia, el bloqueo cardiaco y la bra-
dicardia.
S Otros: convulsiones, paro respiratorio, asma, coma, anafilaxia, metahe-
moglobinemia, mareo, confusión, visión borrosa, tinnitus, ansiedad, eu-
foria, letargo, náusea, vómito, agitación y alucinaciones.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad al fármaco, síndrome de Stokes–
Adams, síndrome de WPW y bloqueo cardiaco. Se deberá tener precaución
en función cardiaca deteriorada, bradicardia, hipoxia, depresión respirato-
ria severa, hipovolemia, choque, insuficiencia hepática, insuficiencia renal
y pacientes ancianos.
S Interacciones: se debe evitar el uso con paracetamol, amiodarona, nitratos,
nitroprusiato, trimetoprim–sulfametoxazol, propranolol, cimetidina, Aspi-
rinaR con cafeína, epinefrina, flecainida, anestésicos inhalados, sotalol y
succinilcolina.
Antiarrítmicos 221
Mexiletina
S Mecanismo de acción: bloquea los canales rápidos de Na+, estabiliza la

membrana, deprime la fase 0 del potencial de acción e incrementa la relaja-
ción del periodo refractario.
S Indicaciones: moderadamente eficaz para el tratamiento de pacientes con
taquiarritmias ventriculares agudas y crónicas, pero no en taquiarritmia su-
praventricular (TSV). Puede ser muy útil en cardiopatías congénitas y arrit-
mias ventriculares graves. Requiere ajuste de la dosis y seguimiento de la
concentración plasmática.
S Dosis:
S VO: 200 mg/8 h (se puede administrar una dosis de carga de 400 mg si
es necesario); ajustar la dosis cada dos a tres días; la dosis usual es de 200
a 300 mg/8 h; la dosis máxima es de 1.2 g/día.
S Insuficiencia renal: ante ClCr < 10 mL/min disminuir la dosis entre 25
y 50%. No se administra dosis suplementaria en HD ni en DP.
S Insuficiencia hepática: disminuir la dosis entre 25 y 30%.
S Efectos adversos:
S Cardiacos: arritmias ventriculares, palpitaciones, angina, hipotensión
y bradicardia.
S Otros: temblor, disartria, mareos, parestesias, diplopía, nistagmus, con-
fusión mental, ansiedad, náusea, vómito y dispepsia.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad a la mexiletina, choque cardiogé-
nico, bloqueo AV de segundo o tercer grados (excepto en pacientes con un
marcapasos artificial funcional) y convulsiones.
S Interacciones: se recomienda evitar el uso concomitante con amiodarona,
flecainida, té verde, propafenona y sotalol.
Clase IC
Flecainida
S Mecanismo de acción: deprime los canales de Na+ rápidos. Retarda la con-

ducción en todas las fibras cardiacas y en altas concentraciones inhibe el ca-
nal lento de Ca2+. Dependiendo de las circunstancias podría aumentar o re-
ducir la heterogeneidad eléctrica y crear o suprimir las arritmias. No está
disponible en México.
S Indicaciones: arritmias ventriculares que amenazan la vida y diversas arrit-
mias SV.
S Dosis:
S VO: 100 mg/12 h. Incrementar entre 50 y 100 mg/día (administrada en

dos dosis/día) cada cuatro días; la dosis máxima es de 400 mg/día.
S Insuficiencia renal: ante ClCr < 50 mL/min hay que disminuir la dosis
50%; los incrementos de la dosis deben hacerse con cautela en intervalos
> 4 días y vigilar las concentraciones séricas; no se recomiendan dosis
suplementarias en HD y DP.
S Insuficiencia hepática: se recomienda vigilar las concentraciones plas-
máticas, debido al aumento significativo de la vida media.
S Efectos adversos:
S Cardiacos: arritmias ventriculares, bloqueo cardiaco, prolongación del
QT, torsades des pointes, paro cardiaco, palpitaciones y angina.
S Otros: colestasis, falla hepática, discrasias sanguíneas, leucopenia, gra-
nulocitopenia, trombocitopenia, mareo, dolor abdominal y trastornos vi-
suales.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad a la flecainida, bloqueo AV de se-
gundo y tercer grados, bloqueo bifascicular, choque cardiogénico, infarto
del miocardio reciente. Se debe tener precaución ante disfunción miocárdi-
ca, prolongación del QT, síndrome del seno enfermo, marcapasos y altera-
ciones hidroelectrolíticas.
S Interacciones: evitar su uso con cisaprida, dextrometorfano, ritonavir, sa-
quinavir, antiarrítmicos clase Ia, bloqueadores de los canales de Ca2+, fluo-
roquinolonas, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, fluconazol y antipsi-
cóticos.
Propafenona
S Mecanismo de acción: es un antiarrítmico clase IC. Bloquea los canales

rápidos de Na+ con dependencia de uso y un bloqueador débil de IKr y recep-
tores betaadrenérgicos.
Los efectos son mayores en el tejido isquémico. Disminuye la excitabili-
dad y suprime la automaticidad espontánea y la actividad disparada o pro-
vocada.
Tiene efectos inotrópicos negativos en pacientes con disfunción ventri-
cular izquierda previa e ICC (en FEVI > 40% es bien tolerada).
S Indicaciones: está aprobada para el tratamiento de FA sin daño estructural,
en taquiarritmias ventriculares que ponen en peligro la vida y taquiarritmia
supraventricular paroxística (TSVP).
S Dosis:
S Prevención de FA o FTA paroxístico:
S Tabletas de liberación inmediata: de 150 a 300 mg VO cada 8 h. Ini-
ciar con 150 mg/8 h; incrementar hasta 225 mg/8 h, con una dosis
Antiarrítmicos 223
máxima de 300 mg VO cada 8 h. Los cambios de dosis se realizan cada

tres o cuatro días.
S Tabletas de liberación prolongada: de 225 a 425 mg/12 h. Iniciar
con 225 mg/12 h; incrementar a entre 325 y 425 mg/12 h. El incremen-
to de dosis se realiza en lapsos menores de cinco días.
S Prevención de recurrencias de TSVP y arritmias ventriculares: ini-
ciar con 150 mg VO cada 8 h; se puede incrementar a entre 225 y 300
mg/8 h con cambios cada tres o cuatro días. La dosis máxima es de 900
mg/día.
S Insuficiencia renal: no requiere ajuste y no se administran dosis adicio-
nales con HD o DP.
S Insuficiencia hepática: se disminuye la dosis entre 70 y 80%.
S Efectos adversos:
S Cardiacos: prolongación del intervalo QT a expensas del QRS, arrit-
mias ventriculares, asistolia, torsades des pointes, falla cardiaca, blo-
queo AV, bradicardia, palpitaciones y dolor torácico.
S Otros: agranulocitosis, exacerbación de la miastenia gravis, mareo, náu-
sea, cambios en el gusto, disnea, fatiga, ansiedad, constipación, edema,
cefalea y visión borrosa.
S Contraindicaciones: falla cardiaca congestiva, choque cardiogénico, blo-
queo AV, bradicardia y broncoespasmo. Se debe tener cuidado con la pro-
longación del QT, la falla hepática y la miastenia gravis.
S Interacciones: incrementa los niveles de digoxina, parafina, propranolol,
metoprolol, teofilina y ciclosporina. Se incrementan los niveles séricos de
propafenona con fenitoína, fenobarbital, rifampicina, quinidina y cimeti-
dina.
Clase II
Propranolol
S Mecanismo de acción: bloqueador adrenérgico b no selectivo; bloquea de
manera competitiva la respuesta a la estimulación adrenérgica b1 y b2, lo
que causa disminución de la frecuencia cardiaca, de la contractilidad mio-
cárdica, la presión arterial y la demanda miocárdica de oxígeno.
S Indicaciones: arritmias SV (FA, FTA y taquicardias de reingreso nodal
AV) y taquicardias ventriculares (arritmias inducidas por catecolaminas y
toxicidad de digoxina).
S Dosis:
S IV: de 1 a 3 mg en dosis lenta; repetir cada 2 a 5 min hasta un total de 5
mg; ajustar la dosis inicial de acuerdo con la respuesta deseada o 0.1
mg/kg divididos en tres dosis divididas equivalentes a intervalos de 2 a

3 min. Se puede repetir la dosis total en dos minutos si es necesario. Ya
que se alcanza la respuesta o se administra la dosis máxima no se deben
suministrar dosis adicionales durante al menos cuatro horas.
S VO: de 10 a 30 mg/dosis cada 6 a 8 h. En los ancianos la dosis inicial es
de 10 mg/12 h; aumentar la dosis cada tres a siete días; el rango de dosis
usual es de 10 a 320 mg administrados en dos dosis divididas.
S Insuficiencia renal: no se ajusta a la función renal; no se deben adminis-
trar dosis suplementarias en HD ni en DP.
S Insuficiencia hepática: puede ocurrir disminución notoria de la fre-
cuencia cardiaca en presencia de hepatopatía crónica con las dosis con-
vencionales; se debe iniciar con dosis bajas y vigilar la frecuencia car-
diaca.
S Efectos adversos
S Cardiacos: angina, aumento de los trastornos de conducción AV, bradi-
cardia, choque cardiogénico, alteración de la contractilidad miocárdica,
hipotensión y síncope.
S Otros: empeoramiento del asma o la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC), claudicación intermitente, fenómeno de Raynaud, lu-
pus eritematoso, síndrome de Stevens–Johnson, eritema multiforme, ne-
crólisis epidérmica tóxica, agranulocitosis, depresión, insomnio, púrpu-
ra, alopecia e impotencia.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad al propranolol y los betabloquea-
dores, ICC descompensada (a menos que se deba a taquiarritmias, las cuales
se tratan con propranolol), choque cardiogénico, bradicardia sinusal o blo-
queo cardiaco de segundo y tercer grados, y enfermedad grave de las vías
respiratorias (asma o EPOC); hay que evitar la suspensión del medicamento
de forma súbita.
Se debe tener precaución ante enfermedad vascular periférica, cirugía
mayor, diabetes mellitus, trastornos de tiroides, síndrome de WPW, insufi-
ciencia hepática y renal, feocromocitoma y miastenia gravis.
S Interacciones: el propranolol aumenta las concentraciones de los agonistas
a y b, las fenotiazinas, los glucósidos cardiacos, la colchicina, el dabiga-
trán, la insulina, la lidocaína, la midodrina, el rituximab, el rivaroxabán y
las sulfonilureas. Las concentraciones de propranolol se pueden incremen-
tar con inhibidores de la acetilcolinesterasa, amiodarona, fenotiazinas, an-
tagonistas de los canales de Ca2+ no dihidropiridínicos, dipiridamol, disopi-
ramida, dronedarona, inhibidores de la MAO, pentoxifilina, propafenona
y quinidina. Los fármacos, como el alcohol etílico, los barbitúricos, los se-
cuestradores de ácidos biliares y el metilfenidato, pueden disminuir las con-
centraciones de propranolol.
Antiarrítmicos 225
Clase III
Amiodarona
S Mecanismo de acción: tiene efectos clase I (bloquea INa), clase II (b blo-

queador), clase III (bloqueo IK) y clase IV (bloqueo ICa.L.), por lo que teóri-
camente es uno de los mejores antiarrítmicos. Crónicamente prolonga la
duración del potencial de acción y la refractariedad, sin afectar el potencial
de membrana en reposo. En forma aguda prolonga la duración del poten-
cial de acción de la musculatura ventricular, por lo que se acorta en las fibras
de Purkinje. Tiene dependencia de uso, por lo que deprime la conducción
con una mayor efectividad con frecuencias cardiacas elevadas, en compara-
ción con las frecuencias cardiacas bajas. No presenta dependencia de uso
reversa (no prolonga la repolarización en frecuencias cardiacas bajas). Es
un vasodilatador coronario y periférico. Administrado por vía IV disminu-
ye la frecuencia cardiaca, las resistencias vasculares sistémicas y la fuerza
de contractilidad del VI. El umbral para desfibrilación eléctrica es mayor
en pacientes con administración de amiodarona.
S Indicaciones: se utiliza en el tratamiento de taquiarritmias SV y ventricula-
res, incluyendo las del nodo AV, taquicardia del tejido de la unión, FA y
FTA, TV y FV. Se utiliza en arritmias causadas por cardiomiopatía hipertró-
fica, cardiomiopatía dilatada no isquémica, posinfarto y taquiarritmias ven-
triculares durante y después del paro cardiaco. Se puede utilizar antes de
una cirugía cardiaca o en el posoperatorio.
S Dosis:
S Arritmias ventriculares malignas:
S IV: 0.5 mg/min. Iniciar con 150 mg en 10 min, después dar 1 mg/min
en 6 h y luego brindar 0.5 mg/min por 18 h.
S VO: de 200 a 600 mg/día. Iniciar la dosis de impregnación con 800

a 1 600 mg/día durante una a tres semanas.
S FV y TV sin pulso: por vía IV se brindan 300 mg en bolo; si continúa
a pesar de la desfibrilación se debe administrar una dosis suplementaria
de 150 mg. Ya que regresó a la circulación espontánea se continúa con
una infusión de 1 mg/min para seis horas, y continuar con 0.5 mg/min
para 18 h (las dosis > 2.1 g/día se asocian a hipotensión).
S Taquiarritmia con complejo ancho: por vía IV se debe iniciar con 150
mg en 10 min, continuar con 1 mg/min por seis horas y después brindar
0.5 mg/min por 18 h. Las dosis máxima es de 2.2 g en 24 h.
S FA cardioversión:
S VO: en pacientes hospitalizados se administran entre 1.2 y 1.8 g/día di-
vididos hasta 10 g en total. Después de emplean de 200 a 400 mg/día
como dosis de mantenimiento. En pacientes extrahospitalarios se ad-

ministran de 600 a 800 mg/día divididos hasta 10 g total, seguidos de
200 a 400 mg/día como dosis de mantenimiento. En los adultos mayo-
res el mantenimiento es de 100 mg/día. Otros regímenes incluyen 400
mg/8 h durante cinco a siete días, después 400 mg/día durante un mes,
y después 200 mg/día, o bien 10 mg/kg/día durante 14 días y después
300 mg/día durante cuatro semanas, con dosis de mantenimiento de
200 mg/día.
S IV: de 5 a 7 mg/kg entre 30 y 60 min, seguidos de 1.2 a 1.8 g/día en
infusión continua o en dosis divididas orales hasta 10 g totales. Ver la
dosis oral para mantenimiento.
S FA recurrente: la VO inicial implica 10 mg/kg/día durante 14 días, se-
guidos de 300 mg/día durante cuatro semanas, continuando con 200 mg/
día. Otra dosis incluye 400 mg/8 h durante cinco a siete días, seguidos
de 400 mg/día durante un mes, para continuar con 200 mg/día.
S Insuficiencia renal: no se ajusta y no requiere dosis suplementaria en
HD o DP.
S Insuficiencia hepática: tener cuidado y considerar la disminución de la
dosis.
S Efectos adversos (cuadro 13–3):
S Cardiacos: bradicardia severa, bloqueo AV, prolongación del intervalo
QT, torsades des pointes, arritmias ventriculares, ICC, hipotensión y
choque cardiogénico.
S Toxicidad pulmonar: es un efecto adverso grave. Generalmente se pre-
senta con el uso crónico, aunque se ha reportado en forma aguda. Se ma-
nifiesta como una neumonitis intersticial crónica, neumonía organizada
criptogénica (antes BOOP) y síndrome de insuficiencia respiratoria agu-
da. Se recomienda la suspensión de la amiodarona y de esteroides.
S Toxicidad tiroidea: incluye hipotiroidismo, que se presenta en 10% de
los pacientes y depende del tiempo de consumo. La amiodarona dismi-
nuye la conversión periférica de T4 a T3, por lo que se incrementan los
niveles de T4, T3r y TSH, con una disminución de T3 por efecto de Wolff–
Chaikoff. Se puede suspender el uso de amiodarona; si se planea conti-
nuar habrá que administrar hormonas tiroideas. El hipertiroidismo se
presenta en 3% de los pacientes después de tres a cinco años de uso; se
divide en dos tipos: tipo 1, cuando el paciente presenta de base bocio
multinodular o tejido tiroideo autónomo; se genera por efecto de Jod–
Basedow; se puede realizar ultrasonido tiroideo encontrando aumento
del flujo sanguíneo en el Doppler; el tratamiento consiste en metimazol.
Y tipo 2, que es una tiroiditis destructiva; en el Doppler se encuentra una
disminución del flujo sanguíneo y el tratamiento es con esteroides.
Antiarrítmicos 227
Cuadro 13–3. Efectos adversos de la amiodarona

Reacción Incidencia (%) Diagnóstico Tratamiento
Pulmonar 2 Tos y disnea, con opacidades Suspender el fármaco; admi-
locales o difusas en la nistrar corticosteroides en
TCAR y disminución de casos severos
DLCO
GI 30 Náusea, anorexia y constipación Suspensión
15 a 30 Elevación de AST o ALT dos Si se considera hepatitis, se
veces de lo normal descartarán otras etiologías
<3 Hepatitis y cirrosis Considerar la suspensión,
biopsia
Tiroides 4 a 22 Hipotiroidismo L–tiroxina
2 a 12 Hipertiroidismo Corticosteroides, propiltiouraci-
lo o metimazol; se suspen-
derá el fármaco y en ocasio-
nes la cirugía
Piel < 10 Decoloración azul Disminuir la dosis
25 a 75 Fotosensibilidad Evitar la exposición a la luz so-
lar, uso de bloqueador solar,
disminuir la dosis
SNC 3 a 30 Ataxia, parestesias, polineuro- Mejora ajustando la dosis del
patía periférica, alteración fármaco
en el dormir, alteración en la
memoria, temblor
Ocular <5 Visión en halo, especialmente Depósitos corneales; si genera
por las noches neuropatía del nervio óptico,
se suspende el fármaco
<1 Neuropatía óptica Suspender el fármaco
> 90 Fotofobia, visión borrosa, mi-
crodepósitos
Corazón 5 Bradicardia, bloqueo AV Puede necesitar marcapasos
<1 Proarritmia Puede necesitar suspender el
fármaco
GU <1 Epididimitis y disfunción eréctil El dolor se resuelve espontá-
neamente
DLCO: capacidad de difusión del monóxido de carbono; GI: gastrointestinal; GU: genitourinario;
SNC: sistema nervioso central; TCAR: tomografía computarizada de alta resolución. Tomado y
modificado de Goldschlager N, Epstein A, Naccarelli G, Olshansky B, Singh B et al.: A practical
guide for clinicians who treat patients with amiodarone: 2007. Heart Rhythm 2007;4(9):1250–1259.
S Toxicidad cutánea: puede producir fotosensibilidad a la luz solar, por

lo que se recomienda el uso de bloqueadores solares. Se presenta una de-
coloración azul–grisácea de la piel. Ambos son reversibles.
S Toxicidad gastrointestinal: hepatotoxicidad, pancreatitis, náusea, vó-
mito, constipación y anorexia.
S Toxicidad neurológica: neuropatía periférica, cefalea, ataxia, ceguera
y depósitos corneales.
Cuadro 13–4. Estudios paraclínicos recomendados

en pacientes que reciben amiodarona
Tipo de estudio Tiempo de realización
Pruebas de funcionamiento hepático Basal y cada seis meses
Pruebas de funcionamiento tiroideo Basal y cada seis meses
Radiografía de tórax Basal y anual
Evaluación oftalmológica Basal y con la presencia de signos y síntomas
Pruebas de funcionamiento pulmonar, Basal y con la presencia de tos o disnea inexplicable
incluida DLCO si hay anormalidades en la radiografía o si clínica-
mente hay sospecha de toxicidad pulmonar
Tomografía computarizada de alta reso- Cuando existe sospecha clínica de toxicidad pulmo-
lución nar
Electrocardiograma Basal y cuando clínicamente se decida
Tomado y modificado de Goldschlager N, Epstein A, Naccarelli G, Olshansky B, Singh B et al.: A prac-
tical guide for clinicians who treat patients with amiodarone: Heart Rhythm 2007;4(9):1250–1259.
S Otros: rabdomiólisis y discrasias sanguíneas.

S Contraindicaciones: hipersensibilidad al medicamento o yodo, choque
cardiogénico, disfunción del nodo sinusal severa, bloqueo AV de segundo
y tercer grados, y embarazo. Se deberá tener precauciones en pacientes con
afección pulmonar, tiroides, falla hepática, prolongación del intervalo QT,
hipocalemia e hipomagnesemia.
S Interacciones: incrementa la concentración sérica de warfarina, digoxina
y simvastatina, por lo que se tendrá que disminuir la dosis de estas últimas.
No se administrará con fármacos que prolonguen el intervalo QT, como ci-
saprida, dofetilida, fenotiazinas y quinolonas (cuadros 13–4 y 13–5).
Dronedarona
S Mecanismo de acción: es semejante a la amiodarona por tener un efecto

pleiotrópico, bloqueando los canales de Na+, K+ y Ca2+, y los receptores b.
El bloqueo sobre la corriente de Na+ y los receptores b es más potente que
la amiodarona y tiene un efecto similar en los canales de Ca2+ y K+. Tiene
una menor depresión del nodo sinusal y los umbrales de desfibrilación se
encuentran un poco aumentados.
S Indicaciones: se encuentra aprobada en la prevención de FA persistente o
paroxística o en quienes se intente la cardioversión. Los pacientes que la uti-
licen deberán recibir terapia antitrombótica.
S Dosis: 400 mg/12 h VO.
S Insuficiencia renal: no requiere ajuste; se desconoce en HD o DP.
S Insuficiencia hepática: contraindicada en falla hepática severa; en leve
a moderada no se requiere ajuste de dosis.
Antiarrítmicos 229
Cuadro 13–5. Principales interacciones de la amiodarona

Fármaco Interacción
Digoxina Incrementa la concentración y la depresión sobre el nodo sinusal
y el AV, así como toxicidad gastrointestinal y neurológica
Warfarina Incrementa la concentración y su efecto
Clase IC Incrementa la concentración y efecto, riesgo de torsades des
pointes y taquicardia ventricular
Diltiazem o verapamilo Bradicardia o bloqueo AV
Betabloqueadores Bradicardia o bloqueo AV
Flecainida Incrementa la concentración y el efecto
Fenitoína Incrementa la concentración y el efecto
Anestésicos Hipotensión y bradicardia
Ciclosporina Incrementa la concentración y el efecto
Simvastatina Puede alterar las pruebas de funcionamiento hepático
Tomado y modificado de: Goldschlager N, Epstein A, Naccarelli G, Olshansky B, Singh B, Collard
H, Murphy E. A practical guide for clinicians who treat patients with amiodarone: Heart Rhythm
2007;4(9);1250–1259.
S Efectos adversos
S Cardiacos: falla cardiaca, prolongación del intervalo QT y bradicardia.
S Otros: hepatotoxicidad, enfermedad pulmonar intersticial, elevación de
creatinina, diarrea, astenia, náusea, prurito, rash, dolor abdominal, vó-
mito y dispepsia. Se ha reportado poca toxicidad pulmonar y tiroidea, ya
que no contiene yodo en su estructura.
S Contraindicaciones: FA permanente, historia o falla cardiaca aguda
(NYHA IV), disfunción sistólica del VI, historia de disfunción pulmonar
o hepática asociada al uso de amiodarona, hipersensibilidad al fármaco,
bloqueo AV de segundo o tercer grados sin marcapasos, frecuencia cardiaca
< 50, QTc > 500 ms antes de tratamiento e intervalo PR > 280 mseg. Se debe
descontinuar en pacientes que desarrollen FA durante la terapia.
S Interacciones: se debe tener precaución con fármacos que prolonguen el

intervalo QT.
Sotalol
S Mecanismo de acción: antiarrítmico clase III, por bloquear los canales IKr,
y bloqueador b adrenérgico no específico. Prolonga la repolarización auri-
cular y ventricular al bloquear los canales de K+, prolongando la meseta del
potencial de acción. Tiene dependencia de uso reversa al realizar una mayor
prolongación del potencial de acción con frecuencias cardiacas bajas. Pro-
longa la refractariedad de las aurículas, los ventrículos y el intervalo QT. En
comparación con la amiodarona, el sotalol disminuye el umbral de desfibri-
lación.
S Indicaciones: está indicado en taquiarritmias ventriculares y en FA. Tam-

bién puede ser útil en la prevención de recurrencias de TSV, como FTA.
S Dosis: se debe medir el intervalo QTc y la depuración de creatinina antes
de su uso. El inicio de sotalol deberá ser durante la hospitalización, para mo-
nitorear el ritmo cardiaco.
S Arritmias ventriculares, FA o FTA:
S IV: 75 mg en infusión para 5 a 12 h. Dosis de ajuste: si la frecuencia
de las recaídas no disminuye y si no hay una excesiva prolongación
del intervalo QTc, se puede aumentar a 112.5 mg/12 h. Los incremen-
tos serán cada dos a tres días. La dosis terapéutica usual es de 75 a 150
mg/12 h, con una dosis máxima de 300 mg/12 h. En TV monomórfica
estable se pueden utilizar 1.5 mg/kg en 5 min.
S VO: Iniciar con 80 mg cada 12 h, incrementando gradualmente hasta
240 a 320 mg/día. Los incrementos se realizarán cada tercer día. La
dosis habitual es de 160 a 320 mg/día en dos o tres dosis.
S Conversión de VO a IV: 80 mg VO equivalen a 75 mg IV; 120 mg VO
equivalen a 112.5 mg IV; 160 mg VO equivalen a 150 mg IV.
S Insuficiencia renal: en HD se requiere dosis adicional de 80 mg poste-
rior a HD. En DP no se requiere dosis adicional.
S Arritmias ventriculares: ante ClCr > 60 mL/min/12 h; de 30 a 60 mL/
min/24 h; de 10 a 29 mL/min/36 a 48 h. Ante < 10 mL/min se debe
individualizar.
S FA o FTA: en ClCr > 60 mL/min/12 h; de 40 a 60 mL/min/24 h. Ante
< 40 mL/h está contraindicado.
S Insuficiencia hepática: no requiere ajuste.
S Efectos adversos
S Cardiacos: arritmias ventriculares, prolongación del intervalo QT, tor-
sades des pointes, ICC, bloqueo cardiaco, bradicardia, enfermedad vas-
cular periférica, disnea, dolor torácico y palpitaciones.
S Otros: broncoespasmo, lupus eritematoso generalizado, fatiga, mareo,
astenia, cefalea, náusea, vómito, alteraciones en el dormir, diarrea, sudo-
ración y dispepsia.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad al fármaco, asma, bradicardia si-
nusal, bloqueo AV de segundo o tercer grados, síndrome de QT largo adqui-
rido o congénito, choque cardiogénico y falla cardiaca descontrolada.
S Interacciones: se tendrá cuidado con los fármacos que prolonguen el inter-
valo QT.
Ibutilida
S Mecanismo de acción: prolonga la repolarización. Aunque es similar a
otros agentes de clase III que bloquean corrientes de K+, la ibutilida también
Antiarrítmicos 231
activa una corriente lenta de Na+ hacia el interior y prolonga el potencial de

acción en la fase 3.
S Indicaciones: uso en episodios de FA y FTA del recién inicio. No está dis-
ponible en México.
S Dosis:
S IV: dosis inicial en pacientes con < 60 kg de 0.01 mg/kg durante 10 min;
en > 60 kg se administra 1 mg/kg durante 10 min. Si la arritmia no con-
cluye en 10 min después de terminar la administración inicial en solución
se puede aplicar una segunda concentración equivalente durante un pe-
riodo de 10 min.
S Insuficiencia renal: no requiere ajuste y no se debe administrar dosis su-
plementaria en HD ni en DP.
S Efectos adversos:
S Cardiacos: TV polimorfa no sostenida, TV monomorfa no sostenida,
prolongación del intervalo QT, torsades des pointes, bloqueo AV, bradi-
cardia, taquicardia, extrasístoles e hipotensión.
S Otros: cefalea, náusea y lesiones bulosas eritematosas.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad a la ibutilida y TV polimorfa. Se
debe tener precaución en QT > 440 ms, hipocalemia, hipomagnesemia, bra-
dicardia, falla cardiaca e insuficiencia hepática.
S Interacciones: cisaprida, dronedarona, fenotiazinas, quinolonas y saqui-
navir (medicamentos que prolonguen el intervalo QT).
Dofetilida
S Mecanismo de acción: bloqueo del componente rápido de la corriente de

K+ retardado, importante en la repolarización. Este efecto es más prominen-
te en las aurículas que en los ventrículos y prolonga el potencial de acción

en la fase 3.
S Indicaciones: mantenimiento del ritmo sinusal normal en pacientes con FA
crónica o FTA de duración mayor a una semana que se han convertido a rit-
mo sinusal. Conversión de FA y FTA a ritmo sinusal. No está disponible en
México.
S Dosis: el QT o QTc se deben determinar antes de la primera dosis. Si el QTc
es > 440 ms, se debe suspender su administración.
S IV: infusión 2 a 5 mg/kg en infusión.
S VO: 500 mg/12 h. El intervalo QTc se debe medir 2 o 3 h después de la
dosis inicial. Si el QTC > 15% del basal o si el QTc > 500 ms se debe ajus-
tar la dosis. Se deben evaluar el QT y el QTC y la depuración de creatinina
cada tres meses.
S Insuficiencia renal: ante Clcr > 60 mL/min administrar 500 mg/2 veces
al día; en Clcr > 40 a 60 mL/min 250 mg/2 veces al día; en Clcr > 20 a 39
mL/min administrar 125 mg/2 veces al día; en Clcr < 20 mL/min se en-
cuentra contraindicado.
S Insuficiencia hepática: no se requieren ajustes de la dosis en clases A
y B de Child–Pugh. No se ha estudiado en pacientes con insuficiencia
hepática grave.
S Efectos adversos:
S Cardiacos: el más importante es la prolongación del intervalo QT, torsa-
des des pointes, que se produce en 2 a 4% de los pacientes, dolor precor-
dial, arritmias ventriculares y taquicardia.
S Otros: cefalea, mareos, náuseas, insomnio, dolor de espalda, diarrea,
erupción cutánea y dolor abdominal.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad al fármaco; no utilizar en pacientes
con síndromes congénitos o adquiridos de QT largo, intervalo QT basal o
QTC > 440 mg, disfunción renal grave, uso concurrente con verapamilo, ci-
metidina, hidroclorotiazida, trimetoprim, itraconazol, ketoconazol, meges-
trol, frecuencia cardiaca < 50 latidos/min y otros fármacos que prolongan
el intervalo QT.
S Interacciones: evitar el uso concomitante con medicamentos que prolon-
guen el QT.
Clase IV
Verapamilo
S Mecanismo de acción: bloqueo de los canales de Ca2+, “canales lentos” o

las áreas sensibles al voltaje seleccionadas del músculo liso vascular y del
miocardio durante la despolarización. Hace más lenta la automaticidad y
conducción del nodo AV.
S Indicaciones: TSV, FA y FTA.
S Dosis:
S IV: 2.5 a 10 mg en 1 a 2 min, mantener con 0.005 mg/kg/min, con un má-
ximo de 20 mg/total. Se puede repetir la dosis de 5 a 150 mg después de
15 a 30 min.
S VO: 80 a 120 mg/6 a 8 h. En FA crónica administrar de 240 a 480 mg/
día/6 a 8 h.
S Insuficiencia renal: precaución y vigilancia adicional por ECG en pa-
cientes con insuficiencia renal. Se recomienda una dosis inicial de 100
mg/día al acostarse. No se da suplemento en HD ni DP.
Antiarrítmicos 233
S Insuficiencia hepática: en cirrosis disminuir la dosis de 20 a 50% en su

administración IV y una disminución de 30% ante disfunción hepática
grave.
S Efectos adversos:
S Cardiacos: edema periférico, hipotensión, edema pulmonar, bloqueo
AV, bradicardia y rubor.
S Otros: hepatotoxicidad, íleo paralítico, mareo, cefalea y estreñimiento.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad al verapamilo, disfunción ventri-
cular izquierda grave, pacientes con síndrome del seno enfermo, bloqueo
AV de segundo y tercer grados, o en síndrome de WPW, uso simultáneo con
betabloqueador en choque cardiogénico, FA o FTA. Se debe tener precau-
ción en bradicardia, falla hepática y renal, distrofia muscular y miastenia
gravis.
S Interacciones: está contraindicado con a2 agonistas o bloqueadores b, do-
fetilida, niacina y simvastatina. Se debe evitar su uso con amiodarona, am-
lodipino, atorvastatina, barbitúricos, cimetidina, macrólidos, flecainida y
quinidina.
Otros
Adenosina
S Mecanismo de acción: es un nucleósido endógeno presente en todo el

cuerpo humano. Actúa a través de su receptor A1 activando los canales de
K+ (IK.Ach, IK.Ade). El incremento en la conductancia de este ion acorta la
duración del potencial de acción de la aurícula, hiperpolariza el potencial
de membrana y disminuye la contractilidad auricular del nodo sinusal y AV,
pero no en His–Purkinje. La adenosina disminuye la tasa de disparo del

nodo sinusal, seguida de un incremento de la misma. No afecta la conduc-
ción en las vías accesorias normales. Los pacientes con trasplantes cardia-
cos muestran una respuesta excesiva a la adenosina.
S Indicaciones: es el tratamiento de elección para TSV agudas. Es útil para
valorar la efectividad de la ablación de las vías accesorias. Sirve para dife-
renciar entre taquiarritmias de QRS angosto, ya que puede revelar el meca-
nismo atrial subyacente (FA y FTA); en raras ocasiones puede terminar las
TV del tracto de salida del VD.
S Dosis:
S TSV: en bolo en 1 a 2 seg por vía periférica. Dosis inicial de 6 mg. Si no
hay respuesta en 1 o 2 min se administrará un bolo de 12 mg y se puede
repetir. Después de cada bolo se administrarán 20 mL de solución salina.
Se reducirá la dosis a 3 mg en pacientes que tomen carbamazepina o dipi-

ridamol, con postrasplantados cardiacos o cuando la administración es
en una línea central.
S Insuficiencia renal: no requiere ajuste. No se administran dosis suple-
mentarias en HD o DP.
S Efectos adversos:
S Cardiacos: FA en pacientes con WPW, bradicardia, FV, TV, asistolia,
bloqueo AV y opresión torácica.
S Otros: broncoespasmo, flushing, disnea, náusea, cefalea y mareo.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad, bloqueo AV de segundo o tercer
grados, síndrome del seno enfermo, bradicardia sintomática, pacientes con
FA o FTA con WPW, y broncoespasmo.
S Interacciones: las metilxantinas, como la teofilina, son antagonistas com-
petitivos, por lo que pueden bloquear el efecto de la adenosina. Se incre-
mentan los efectos de la adenosina con la administración de dipiridamol y
carbamazepina. La digoxina incrementa los efectos adversos o tóxicos de
la adenosina.
Digoxina
S Mecanismo de acción: inhibe la bomba de Na+–K+ ATPasa incrementando

la concentración de Na+ intracelular, que a su vez aumenta el funciona-
miento del contratransportador Na+–Ca2+, lo cual eleva la concentración de
Ca2+ calcio intracelular, incrementando la fuerza de contracción miocárdi-
ca. Aumenta las resistencias periféricas y el tono venoso, al elevar la con-
centración de Ca2+ en el músculo liso vascular (este efecto no se observa en
falla cardiaca por una activación autonómica elevada). A nivel electrofisio-
lógico tiene un efecto directo en el miocardio e indirecto a través de la acti-
vación parasimpática e inhibición simpática. A niveles terapéuticos dismi-
nuye la automaticidad y la velocidad de conducción en el nodo sinoatrial
y AV. Todos estos cambios generan bradicardia sinusal y prolongación o
bloqueo de la conducción AV. En niveles tóxicos se incrementa la concen-
tración intracelular de Ca2+, aumentando la automaticidad en el tejido car-
diaco, movilizando el potencial de acción de reposo a valores más despola-
rizados, incrementa la fase 4 y puede generar posdespolarizaciones tardías.
S Farmacocinética: la digoxina tiene un biodisponibilidad de 60 a 85%, una
vida media de 36 a 48 h y una eliminación de 70% sin modificaciones a nivel
renal. Para alcanzar niveles séricos estables se requieren cinco vidas medias
(una semana); tiene un volumen de distribución elevado (4 a 7 L/kg). Por
vía IV alcanza su efecto entre 1.5 y 3 h y por VO entre 4 y 6 h.
Antiarrítmicos 235
S Indicaciones: TSVP, FA y FTA: para control de la frecuencia ventricular

rápida en FA crónica, particularmente en pacientes con ICC. Anteriormente
se utilizaba en la cardioversión de TSV a ritmo sinusal, pero ahora es muy
poco utilizada, ya que su tiempo de acción es prolongado, existen nuevos
fármacos más potentes, con menos efectos adversos y sin una ventana tera-
péutica tan estrecha.
Es ineficaz para terminar o prevenir la recurrencia de FA paroxística o
FTA y en el control de la frecuencia ventricular durante las recurrencias.
S Clase I: tratamiento de falla cardiaca sintomática (estadio C) en pacien-
tes con disfunción sistólica del VI en ausencia de contraindicaciones
para el uso de digoxina. Para control de la frecuencia ventricular en FA
que no responda a cardioversión eléctrica o recurra después de periodos
breves de ritmo sinusal, principalmente en pacientes con disfunción ven-
tricular izquierda severa y falla cardiaca.
S Clase IIb: para minimizar la sintomatología de falla cardiaca en pacien-
tes con función ventricular sistólica preservada.
S Clase III: en disfunción ventricular izquierda asintomática (estadio B)
que se encuentra en ritmo sinusal.
S Dosis: al cambiar de VO a IM o IV la dosis se debe reducir entre 20 y 25%.
La dosis se guía dependiendo de la eficacia, la tolerancia y la concentración
sérica (meta: 0.6 a 1.0 ng/mL).
S FA, control de la frecuencia ventricular en pacientes con falla cardia-
ca: dosis de impregnación de 0.25 mg/2 h IV, hasta 1.5 mg en 24 h. Para
situaciones no agudas se inicia con 0.5 mg VO cada 24 h durante dos días,
seguidos de dosis de mantenimiento IV o VO de 0.125 a 0.375 mg/24 h.
S Falla cardiaca: no se recomienda impregnación. Se inicia con dosis de
mantenimiento por VO de 0.125 a 0.25 mg/día. En los pacientes > 70
años, con alteración en la función renal o con bajo peso corporal magro
se administran 0.125 mg/día.

S Control de frecuencia en TSV:
S Impregnación (dosis total): de 0.75 a 1.5 mg VO. De 0.5 a 1 mg IV.
Administrar la mitad como dosis inicial, después 1/4 en las dos subse-
cuentes dosis en intervalos de 6 a 8 h. Se realiza un ECG después de
seis horas de cada dosis.
S Mantenimiento: de 0.125 a 0.5 mg/día VO. De 0.1 a 0.4 mg/día IV.
S Insuficiencia renal:
S Impregnación: en insuficiencia renal crónica terminal se reduce a
50%. En lesión renal aguda, si se requiere el control de la frecuencia,
se debe considerar otra terapia. Si es necesario administrarla se debe
incrementar el volumen de distribución, con lo cual la dosis no se
ajusta.
S Mantenimiento: ante ClCr de 10 a 50 mL/min administrar de 25 a

75% de la dosis cada 36 h. Si es < 10 mL/min, administrar de 10 a 25%
de la dosis cada 48 h.
S No se administran dosis extra en HD o DP.
S Insuficiencia hepática: no está definido su uso.
S Efectos adversos
S Cardiacos: bradicardia sinusal, arresto sinoatrial, taquicardia atrial pa-
roxística, FA, bloqueo AV de segundo y tercer grados, ritmo de la unión,
ritmo acelerado o escape, latido ectópico de la unión, taquicardia de la
unión no paroxística, latidos prematuros (bigeminismo, trigeminismo,
unifocal o multifocal). Los característicos son bloqueo AV de alto grado,
ritmo de la unión acelerado, TV bidireccional, taquicardia auricular ec-
tópica con bloqueo y latidos prematuros ventriculares (los más frecuen-
tes). Los cambios en el segmento ST y en la onda T no representan toxici-
dad (cubeta digitálica).
S Gastrointestinales: anorexia, náusea, vómito e isquemia mesentérica.
S Sistema nervioso central: cefalea, fatiga, malestar general, neuralgia,
agitación, ansiedad, desorientación, confusión, delirium y convulsiones.
S Visuales: escotomas, halos, cambios en la percepción del color (visión
amarillo/verde) y parpadeo.
S Otros: reacciones alérgicas, ginecomastia y disfunción sexual.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad al fármaco, FV, TV y WPW más
FA (acelera la conducción anterógrada sobre la vía accesoria y precipita
FV). Se debe tener cuidado con enfermedad del nodo, bradicardia, bloqueo
AV, infarto agudo del miocardio, cardiomiopatía obstructiva hipertrófica,
amiloidosis cardiaca, cor pulmonale, pericarditis constrictiva, hipocalemia
y tirotoxicosis.
S Interacciones
S Aumento del efecto/toxicidad:
S Incremento de las concentraciones de colchicina, dronedarona y mi-
dodrina.
S Incremento de la concentración de digoxina con amiodarona, atorvas-
tatina, betabloqueadores, calcitriol, antagonistas de los canales de
Ca2+ (no dihidropiridinas), carvedilol, ciclosporina, dronedarona,
itraconazol, macrólidos, antiinflamatorios no esteroideos, posacona-
zol, quinidina, espironolactona y propafenona.
S Disminución del efecto:
S Disminución de la concentración de antraciclinas.
S Disminución de la concentración de digoxina: acarbosa, 5–ASA, ami-
noglucósidos, antraciclinas, secuestradores de ácidos biliares, penici-
lamina y sucralfato.
Antiarrítmicos 237
S Intoxicación
S Factores de pobre pronóstico: edad avanzada, sexo masculino, hiper-
calemia inicial, cardiomiopatía, enfermedades de conducción y bloqueo
AV avanzado.
S Factores que alteran la sensibilidad miocárdica a los efectos de la di-
goxina: hipocalemia, hipomagnesemia (diuréticos, enfermedades gas-
trointestinales, diabetes mellitus, malnutrición y falla cardiaca con
aldosteronismo secundario prolongado), hipercalcemia (tiazidas), hipo-
xemia aguda, enfermedad pulmonar crónica (hipoxia, hipercapnia, aci-
dosis), insuficiencia renal, hipotiroidismo o hipertiroidismo, masa cor-
poral magra disminuida, incremento del tono simpático (carga con Ca2+),
tono vagal incrementado (bradiarritmias y bloqueo cardiaco), fármacos
con propiedades cronotrópicas y dromotrópicas negativas (amiodarona
y antiarrítmicos clases II y IV) y tipo y gravedad de la enfermedad cardia-
ca de base (enfermedad del nodo sinusal, alteración en la conducción AV,
amiloidosis y miocarditis).
S Tratamiento: depende del grado de intoxicación. Se debe reconocer de
manera temprana, suspender el medicamento y medir los niveles séricos.
Se corrigen las anormalidades subyacentes y se hace un monitoreo elec-
trocardiográfico.
En caso de bradicardia sintomática se administra atropina o se coloca
un marcapasos temporal o anticuerpos Fab antidigoxina.
En caso de TSV inestable se deberá desfibrilar con baja energía, ya
que puede provocar asistolia, TV y FV. En arritmias ventriculares se ad-
ministraran anticuerpos Fab antidigoxina y se podrían utilizar lidocaína,
fenitoína y propranolol.
Vernakalant
S Mecanismo de acción: bloquea las corrientes de Na+ y K+, incluyendo los

canales selectivos auriculares IKur, IK,ACh. Prolonga el periodo refractario
atrial con mínimo efecto en el periodo refractario ventricular.
S Indicaciones: aprobada en Europa para la conversión rápida de FA de re-
ciente aparición (w 7 días de duración sin cirugía y w 3 días de duración
posterior a la cirugía). No está disponible en México.
S Dosis: 3 mg/kg IV en 10 min. Segunda infusión de 2 mg/kg IV en 10 min
después de 15 min de descanso.
S Contraindicaciones: presión sistólica < 100 mmHg, estenosis aórtica se-
vera, falla cardiaca (NYHA III y IV), síndrome coronario agudo en los últi-
mos 30 días, prolongación del intervalo QT, bradicardia grave, bloqueo AV
de segundo o tercer grados, QRS > 140 ms. No administrarlo con antiarrít-
micos clases I y III cuatro horas antes y después de la administración; no

usar ante FEVI < 35%.
S Efectos adversos: disgeúsia, parestesias, mareos, cefalea, hipoestesia, bra-
dicardia, FTA, hipotensión, estornudo, tos, náusea, vómito, sequedad de
boca, prurito, hiperhidrosis, dolor y sensación de calor.
REFERENCIAS
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2. Voughan WSM: A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new
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ing the efficacy and safety of vernakalant to amiodarone in recent onset atrial fibrillation.
J Am Coll Cardiol 2011;18:313.
14
Uso de antiinflamatorios no
esteroideos en medicina interna
Paola Estefanía Bermúdez Bermejo, María del Pilar Prieto Seyffert
INTRODUCCIÓN
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son los fármacos más utilizados en

México y el mundo. Una persona toma un promedio de 80 tabletas al año de
AINE, debido a sus efectos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios, nece-
sarios en todo tipo de padecimientos con dolor crónico, como artritis reumatoide
y osteoartritis; y en padecimientos con dolor agudo, como cefalea, dismenorrea,
lesiones dérmicas y dolor posquirúrgico. La alta prevalencia del uso diario de es-
tos fármacos ocurre también por el bajo costo que tienen en general y el fácil acce-
so a ellos sin necesidad de receta médica.
Antes de hablar de las propiedades de cada uno de estos fármacos es importan-
te recordar el mecanismo de acción de los AINE, el cual se lleva a cabo mediante
la inhibición de la enzima encargada de la producción de prostaglandinas a partir

del ácido araquidónico: la ciclooxigenasa (COX) (figura 14–1).
Dicha enzima tiene dos isoformas: COX–1 y COX–2. La COX–1 es la isofor-
ma activa y la COX–2 es la isoforma producida en respuesta a estímulos inflama-
torios; esta última también es expresada en ciertos tejidos de forma constitutiva
(p. ej., cerebro, riñón y endotelio). Algunos AINE son selectivos para la inhibi-
ción de la COX–1, otros para la COX–2 y otros para ambas.
La inhibición de ambas isoformas evita la síntesis celular de prostaglandinas
que actúan como mediadoras paracrinas y autocrinas. La mayoría de las prosta-
glandinas tienen acción únicamente donde fueron producidas; otras, como la
prostaglandina E2, actúan no sólo en su sitio de síntesis, sino también en los sitios
239
Fosfolípidos de membrana
Ácido araquidónico
COX 1 y 2
PGG2
PGH2
PGD2 PGE2 PGF2 PG12 TxA2
sintetasa isomerasa sintasa sintasa sintasa
PG2D PGE2 PGF2 PG12 TxA2
Figura 14–1.
de notable inflamación. El objetivo de este capítulo es recordar algunas propieda-

des de los AINE, como la selectividad COX–1 y COX–2 de los más usados, así
como sus nombres comerciales, dosis, usos clínicos, reacciones adversas, riesgos
y recomendaciones útiles en la práctica médica del médico internista.
METABOLISMO DE LOS ANTIINFLAMATORIOS

NO ESTEROIDEOS
Para tener un mejor entendimiento de la duración, la vida media y las repercusio-

nes de los AINE es necesario recordar su metabolismo. La mayoría de los AINE
se absorben mediante el tracto gastrointestinal y más de 90% se unen a proteínas
transportadoras; cuando las proteínas plasmáticas se saturan el fármaco libre au-
menta sus concentraciones en plasma. Estos fármacos se metabolizan en el híga-
do a través de la enzima citocromo P–450; sus metabolitos inactivos se excretan
por vía renal.
EFECTOS TERAPÉUTICOS DE LOS

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Como se mencionó, la inhibición de la producción de prostaglandinas es el prin-

cipal mecanismo de los AINE. Este mecanismo los convierte en los fármacos de

Idioma

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Dr. José Halabe Cherem

Dra. María Rosa Palpacelli

Dr. Francisco Moreno Sánchez

Todos los derechos reservados por:

Dr. Marco Antonio Alegría Loyola

Dr. Enrique Cházaro Estañol

Dra. Laura Jáuregui Camargo

Dra. Paola Osoyo Fernández

Dr. Paul David Uribe Jaimes

25. Antihipertensivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383

dico aprende a “escribir” estas experiencias puede realizar obras maestras de la

Yo no quiero más epitafio... que diga: yo enseñé a los

DEFINICIÓN DE AMBIENTE Y DE APRENDIZAJE

IMPORTANCIA DE LOS AMBIENTES

Se pueden destacar cuatro aspectos de los ACA: el material, que se refiere a

el aprendizaje situado incluyen:

de residentes de menor jerarquía y asumen el rol de entrenadores además del de

INSTRUMENTOS PARA MEDIR LOS

ticas de las interacciones en contextos clínicos posibilita las comparaciones en

vas a los servicios o departamentos clínicos, y rasgos propios de los estudiantes.

vos del sistema de salud mexicano. No obstante, al analizarlos había reactivos

ASPECTOS QUE INTERVIENEN EN UN

Con el fin de diseñar y validar el ACA–UNAM–MEX se organizaron reuniones

* El protocolo Ambientes Clínicos de Aprendizaje en las Especialidades Médicas está

tiene su propia opinión. A continuación se definen las cuatro dimensiones de aná-

Cuadro 1–1. Relaciones interpersonales

lud, transmiten una gran cantidad de información al estudiante. A través de la ob-

objetivo es la adquisición de conocimientos, habilidades y actitudes para su apli-

Se refiere al conjunto de disposiciones ideológicas (normas, reglas, esquemas)

Cuadro 1–2. Aspectos curriculares del ambiente clínico de aprendizaje

Los residentes están sujetos a distintas presiones e influencias y norman su

Cuadro 1–3. Cultura institucional

Dinámica del servicio

El servicio en cada especialidad es el marco donde se organizan las actividades

cambios en el contexto social y organizacional, que son más difíciles de imple-

Cuadro 1–4. Dinámica educativa del servicio

siempre mente ocasiones nunca

Al interpretar la dinámica de un ACA se considera la interrelación de las cuatro

lidad. Cambiar los aspectos materiales de un ACA es relativamente fácil y

1. Isba R, Boor K: Creating a learning environment. En: Dornan T, Mann K, Scherpbier A

Uno de los rubros de mayor importancia en el Sector Salud es el de los productos

FOOD AND DRUG ADMINISTRATION

La Food and Drug Administration (FDA) es una agencia del Departamento de

Las funciones de la FDA se extienden a fomentar la innovación de productos

S Alimentos: aditivos alimenticios, fórmulas infantiles, suplementos dietéti-

1. Centro para la Evaluación e Investigación de Productos Biológicos: re-

7. Centro Nacional de Investigación Toxicológica: apoya a los centros de

European Medicines Agency

La European Medicines Agency (EMEA) es una agencia descentralizada de la

S Todos los medicamentos de uso humano y veterinario, incluyendo aquellos

las enfermedades autoinmunitarias y de inmunodeficiencia, las enfermeda-

La EMEA mantiene una red de farmacovigilancia para la evaluación constante

S Comité de productos medicinales para uso humano.

La EMEA no evalúa todos los medicamentos en uso en la Unión Europea, sino

Comisión Federal para la Protección

La Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS)

S El control y la vigilancia de los establecimientos de salud.

S La prevención y el control de los efectos nocivos de los factores ambienta-

cia científica disponible para la formulación de las políticas que adopta

S Comisión de Fomento Sanitario: su objetivo es formular, promover y

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