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TRANSPLANTE DE MÉDULA ÓSEA EN PEDÍATRIA. Principios Básicos.

Book · February 2012

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Alberto Olaya-Vargas
Instituto Nacional de Pediatría
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Trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas en pediatría
Principios básicos
Trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas en pediatría
Principios básicos

Dr. Alberto Olaya Vargas

Médico Cirujano, Facultad de Medicina, UNAM.
Pediatra, egresado del Instituto Nacional de Pediatría, UNAM.
Oncólogo Pediatra, egresado del Instituto Nacional de Pediatría.
Egresado del Curso de Trasplante de Médula Ósea, Blood and Marrow Transplant Program,
James Graham Brown Cancer Center, University of Louisville, Ky., USA.
Maestro en Ciencia Médicas, División de Estudios de Posgrado, Facultad de Medicina, UNAM.
Externship in Hematopoietic Stem Cell Transplant, Children´s Memorial Hospital, Chicago, Ill., USA.
Jefe del Programa de Trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas,
Instituto Nacional de Pediatría.
Profesor Adjunto del Curso de Oncología Pediátrica, Facultad de Medicina, UNAM.
Profesor Titular del Curso de Alta Especialidad en Trasplante de Células Progenitoras
Hematopoyéticas en Pediatría, Unidad de Estudios de Posgrado, Facultad de Medicina, UNAM.
Investigador del Sistema de Investigadores de los Institutos Nacionales de Salud.
Miembro de la Asociación Mexicana de Onco-Hematología Pediátrica (AMOHP).
Miembro de la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica (SIO).
Miembro del International Affilattions Task Force of the Foundation for the Accreditation
of Cellular Therapy (FACT).
 ADVERTENCIA

Antes de aplicar en la práctica clínica los conocimientos científicos vertidos en cualquier libro de medicina, debe
valorarse su pertinencia debido a que los procedimientos médicos y las dosificaciones farmacológicas evolucionan
constantemente. Es muy recomendable que todo facultativo consulte fuentes de información adicionales para tener
la seguridad de que sus decisiones contengan siempre actualizaciones sobre cambios de dosis, contraindicaciones
y supresiones o nuevas emisiones de fármacos. Por lo tanto, es el lector (no el autor ni el editor) el responsable tanto
del uso de la información aquí publicada, como de los resultados que obtenga con ella.

Trasplante de progenitores hematopoyéticos en pediatría. Principios básicos

Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra,

por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS © 2012, respecto a la primera edición en español por

EDITORES DE TEXTOS MEXICANOS, S.A. de C.V.
Manuel M. Ponce núm. 74, Col. Guadalupe Inn,
Delegación Álvaro Obregón, C.P. 01020,
México, D.F.

www.etmsa.com.mx

Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. Núm. 3235

ISBN-978-607-7817-16-1

1234567890 3456789012
Printed in Mexico Impreso en México
 Contenido

Colaboradores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii 12. Valoración inmunogenética del donador

Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xiii no relacionado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
Prefacio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xv Dra. y Profa. Clara Gorodezky Lauferman
Dedicatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xix Dra. Carmen Aláez Verson
Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxi
13. Obtención, selección y tipificación de
1. Historia del trasplante de células progenitoras progenitores hematopoyéticos obtenidos
hematopoyéticas en pediatría . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 de sangre periférica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
Dr. Roberto Rivera Luna Dra. Dinora Virginia Aguilar Escobar
Dra. Margarita Leticia Medina Macías
2. Fundamento científico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Dra. Doris Lorméndez Jácome
Dr. Alberto Olaya Vargas M. C. Guillermo Escamilla Guerrero
Dra. Gladys Nohemí García Becerra
14. Obtención, selección y tipificación de
3. Plasticidad de las células progenitoras progenitores hematopoyéticos obtenidos
hematopoyéticas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 de sangre de cordón umbilical (banco de
Dr. Alberto Olaya Vargas cordón) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
Dra. Verónica Simancas Valencia M. C. Eva Delia Calderón Garcidueñas
Dr. Guillermo Joaquín Gaytán
15. Documentación y caracterización del
4. Importancia del complejo mayor de
quimerismo hematopoyético posterior al
histocompatibilidad (CMH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
trasplante de células progenitoras
M. C. Francisco Juárez Nicolás
hematopoyéticas y valoración de la
Q. F. B. Raquel García Álvarez
enfermedad mínima residual . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
5. Bases farmacológicas para el uso de Dr. Miguel Ángel Alcántara Ortigoza
quimioterapia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Dra. y Profa. Clara Gorodezky Lauferman
Dr. Alberto Olaya Vargas Dra. Carmen Aláez Verson
Dr. Martín Pérez García Dra. Ariadna Estela González del Ángel

6. Bases para el uso de radioterapia corporal 16. Reconstitución inmunitaria en niños posterior
total . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 al trasplante de células progenitoras
Dr. Jorge Amador Zarco hematopoyéticas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
Dr. Marco Antonio Yamazaki Nakashimada
7. Criopreservación de progenitores
hematopoyéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 17. Cuidados de enfermería en pacientes
M. C. Carlos Torrico León pediátricos sometidos a trasplante de médula
8. Técnicas de selección positiva o negativa. . . . . . . 77 ósea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
M. C. Carlos Torrico León Lic. en Enf. Paola Viveros Llamas
Lic. en Enf. Lorena Segovia Weber
9. Principios de inmunoterapia celular. . . . . . . . . . . . 89 Lic. en Enf. Flor Escutia Ángeles
Dr. Alberto Olaya Vargas
Dra. Maira Ibeth López Ruiz 18. Apoyo transfusional en el paciente pediátrico
durante el trasplante de células progenitoras
10. Indicaciones de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
hematopoyéticas en pediatría . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 Dra. Amalia G. Bravo Lindoro
Dra. Claudia Paris Domínguez
Dra. Paula Catalán Martínez 19. Apoyo nutricional en pacientes pediátricos
sometidos a trasplante de células
11. Valoración inmunogenética del donador hematopoyéticas periféricas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
relacionado (compatible y parcialmente
L.N. Margarita García Campos
compatible). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 L.N. Alejandra Soto Blanquel
D.C. Óscar González Ramella Dr. Jaime Ramírez Mayans
vi Contenido

20. Cuidados intensivos del paciente pediátrico 31. Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
durante el trasplante de células progenitoras en niños con errores innatos del metabolismo . 373
hematopoyéticas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243 Dr. Félix Gaytán Morales
Dra. Patricia Zárate Castañón 32. Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Dra. Sandra Luz Lizárraga López
haploidéntico en pediatría . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381
Dra. Martha Patricia Márquez Aguirre
Dr. Alfredo Gutiérrez Hernández Dra. Julia Palma Behnke
T. M. Lucía Salas Alvear
21. Apoyo emocional al niño y a la familia ante Dr. Flavio Carrión Arriagada
el trasplante de células hematopoyéticas . . . . . . 255 Dr. Cristian Sotomayor Farhrenkrog
Lic. Psic. José Méndez Venegas 33. Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Lic. Psic. Azareel Maya del Moral con esquemas de intensidad reducida en
22. Importancia del apoyo familiar para el paciente pediatría . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 391
pediátrico durante el trasplante de células Dr. Morris Kletzel
progenitoras hematopoyéticas (testimonio). . . . 263 34. Enfermedad injerto contra hospedador aguda:
Lic. Laura M. Vidales Flores profilaxis y tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403
Lic. José Antono Pérez Cornejo Dr. Alberto Olaya Vargas
23. Trasplante de células progenitoras Dra. Liliana Velasco Hidalgo
hematopoyéticas en el tratamiento de leucemia 35. Enfermedad injerto contra hospedador crónica 415
linfoblástica aguda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271 Dr. Alberto Olaya Vargas
Dr. Roberto Rivera Luna Dra. Verónica Simancas Valencia

24. Trasplante de células progenitoras 36. Profilaxis y tratamiento de las infecciones por
hematopoyéticas en leucemia mieloide aguda . 291 hongos y bacterias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421
Dra. Rocío Cárdenas Cardós Dr. Francisco Otero Mendoza

25. Trasplante de células progenitoras 37. Profilaxis y tratamientode las infecciones virales 431
hematopoyéticas para linfomas en pediatría . . . 301 Dra. Virginia Díaz Jiménez
Dra. Raquel Amador Sánchez Dr. Agustín Decolsa Ranero

26. Trasplante autólogo de médula ósea en tumores 38. Otras complicaciones relacionadas con el
sólidos en pediatría . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas en pediatría . . . . . . . . . . . . . . . . . 453
Dr. Morris Kletzel
Dr. Martín Pérez García Dr. Óscar Pérez González
39. Alteraciones del crecimiento y desarrollo de los
27. Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
niños después del trasplante de células
en niños con síndromes mielodisplásicos . . . . . . 323
progenitoras hematopoyéticas . . . . . . . . . . . . . . . . 469
Dra. I. Azucena Saavedra González
Dra. Nelly F. Altamirano Bustamante
28. Trasplante de células progenitoras Dra. Myriam M. Altamirano Bustamante
hematopoyéticas en pacientes con Dr. Francisco Goldaracena Orozco
inmunodeficiencias primarias . . . . . . . . . . . . . . . . . 341 M.C. Hortensia Montesinos Correa
Dra. Sara Elva Espinosa Padilla A.F. Alejandro Valderrama Hernández
Dra. Rosa María Nideshda Ramírez Uribe 40. Principios generales para el acceso vascular en
Dr. Francisco Javier Espinosa Rosales pacientes pediátricos candidatos a trasplante
29. Trasplante de células progenitoras medular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489
hematopoyéticas en niños con anemia aplásica 351 Dr. Jaime Shalkow Klincovstein
Dr. José Martín Palacios Acosta
Dra. Ma. de los Ángeles del Campo Martínez
Dr. Jorge Vela Ojeda 41. Calidad de vida en los pacientes pediátricos
Dr. Ángel García Soto sobrevivientes de trasplante de progenitores
hematopoyéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 499
30. Trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas en niños con síndromes Lic. Psic. Mariana Campos Gutiérrez
Dr. Martín Pérez García
histiocíticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365
Dr. Óscar González LLano 42. Cardioprotecciónen el paciente oncológico . . . . 509
Dra. María del Consuelo Macías Guerra Dra. Liliana Velasco Hidalgo
Dra. Laura Nelly Rodríguez Romo Dr. Alberto Olaya Vargas
 Colaboradores
Dra. Dinora Virginia Aguilar Escobar
Hematóloga Pediatra
Jefa del Banco de Sangre, Instituto Nacional de Pediatría
Dra. Carmen Aláez Verson
Jefa del Laboratorio de Biología Molecular, Departamento
de Inmunología e Inmunogenética,
Instituto de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos
(InDRE)
Investigadora Nivel 2, Sistema Nacional de
Investigadores, CONACYT
Dr. Miguel Ángel Alcántara Ortigoza
Maestría y Doctorado en Ciencias Biológicas
Jefe del Laboratorio de Biología Molecular, Instituto
Nacional de Pediatría
Investigador Nacional, Sistema Nacional de
Investigadores, CONACYT
Dra. Myriam M. Altamirano Bustamante
Investigadora de la Unidad de Investigación en
Enfermedades Metabólicas, Centro Médico Nacional
Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social
Dra. Nelly F. Altamirano Bustamante
Endocrinóloga Pediatra
Médico Adscrito al Servicio de Endocrinología, Instituto
Nacional de Pediatría
Maestra en Biótica
Dra. Raquel Amador Sánchez
Oncóloga Pediatra
Médico Adscrito al Servicio de Hematología, Unidad de
Trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas
Pediátrica, Hospital Regional No. 1 “Dr. Carlos MacGregor”,
Instituto Mexicano del Seguro Social
Dr. Jorge Amador Zarco
Médico Radio-Oncólogo
Jefe del Servicio de Radioterapia, Instituto Nacional de
Pediatría
Dra. Amalia G. Bravo Lindoro
Hematóloga Pediatra
Subdirectora de Servicios Auxiliares de Diagnóstico
y Tratamiento, Instituto Nacional de Pediatría
Presidenta del Consejo Mexicano de Hematología
Q. F. Eva Delia Calderón Garcidueñas
Maestra en Administración en Servicios de Salud
Especialista en Bioquímica Clínica, Inmunohematología,
UNAM
Maestría en Terapia Celular y Medicina Transfusional,
Universidad Autónoma de Barcelona
Profesora de Hematología, Facultad de Química, UNAM
Dra. Ma. de los Ángeles del Campo Martínez
Hematóloga-Pediatra
Adscrita a la Unidad de Trasplantes de Células
Progenitoras Hematopoyéticas Pediátrica, Unidad Médica
de Alta Especialidad (UMAE) “Dr. Gaudencio González
Garza”, Centro Médico Nacional La Raza, Instituto
Mexicano del Seguro Social
Adscrita al Servicio de Hematología y a la Unidad de
Trasplantes de Células Progenitoras Hematopoyéticas,
Instituto Nacional de Pediatría
Lic. Psic. Mariana Campos Gutiérrez
Psicoterapeuta Gestal, Terapia del Juego y Arte,
Psicoterapia Hospitalaria
Investigadora de Ciencias Médicas A
Adscrita a la Unidad de Trasplante de Células Progenitoras
Hematopoyéticas, Instituto Nacional de Pediatría
Dra. Rocío Cárdenas Cardós
Oncóloga Pediatra
Jefa del Servicio de Oncología, Instituto Nacional de
Pediatría
Profesora Adjunta del Curso de Oncología Pediátrica,
Facultad de Medicina, UNAM
Dr. Flavio Carrión Arriagada
Doctor en Inmunología, Facultad de Medicina,
Universidad de los Andes, Santiago de Chile
Dra. Paula Catalán Martínez
Hemato-Oncólogo Pediatra
Adscrita a la Unidad de Trasplantes de Médula Ósea,
Hospital “Luis Calvo Mackenna”, Santiago de Chile
Dr. Agustín Decolsa Ranero
Infectólogo Pediatra
Adscrito al Servicio de Infectología, Instituto Nacional
de Pediatría
viii Colaboradores
Dra. Virginia Díaz Jiménez
Infectóloga Pediatra
Jefa del Laboratorio de Virología, Instituto Nacional
de Pediatría
M. C. Guillermo Escamilla Guerrero
Jefe del Laboratorio del Banco de Sangre, Instituto
Nacional de Pediatría
Miembro del Comité de Trasplante de Células
Progenitoras Hematopoyéticas, Instituto Nacional
de Pediatría
Lic. en Enf. Flor Escutia Ángeles
Encargada de la Unidad Clínica de Trasplante de Células
Progenitoras Hematopoyéticas, Instituto Nacional
de Pediatría
Miembro de Comité de Trasplantes de Células
Progenitoras Hematopoyeticas, Instituto Nacional
de Pediatría
Dra. Sara Elva Espinosa Padilla
Inmuno-Alergóloga Pediatra
Maestra y Doctora en Ciencias, con especialidad
en inmunología
Jefa del Laboratorio de Inmunodeficiencias, Instituto
Nacional de Pediatría
Dr. Francisco Javier Espinosa Rosales
Inmuno-Alergólogo Pediatra
Director de Investigación, Instituto Nacional de Pediatría
Presidente de la Fundación Mexicana para Niñas y Niños
con Inmunodeficiencias, A.C. Investigador, Sistema
Nacional de Investigadores, CONACYT
Q. F. B. Raquel García Álvarez
Investigadora de Ciencias Médicas B, Instituto Nacional
de Pediatría
L. N. Margarita García Campos
Licenciatura en Nutrición y Ciencias de los Alimentos,
Universidad Iberoamericana
Nutrióloga certificada por el Consejo Mexicano
de Nutrición, A.C.
Profesora de Asignatura, Universidad Iberoamericana
Consultora en Nutrición
Dr. Ángel García Soto
Hematólogo Pediatra
Adscrito al Hospital General de la Unidad Médica de Alta
Especialidad “Dr.. Gaudencio González Garza”, Centro
Médico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro
Social
Dra. Gladys Nohemí García Becerra
Oncóloga Pediatra, Instituto Nacional de Pediatría
Dr. Guillermo Joaquín Gaytán
Oncólogo Pediatra, Instituto Nacional de Pediatría
Dr. Félix Gaytán Morales
Oncólogo Pedíatra
Egresado del curso de alta especialidad en Trasplante
de Células Progenitoras Hematopoyéticas en Pediatría,
Instituto Nacional de Pediatría
Encargado del Programa de Trasplantes de Células
Progenitoras Hematopoyéticas, Hospital Infantil
de México “Dr. Federico Gómez”
Dr. Francisco Goldaracena Orozco
Servicio de Endocrinología, Instituto Nacional
de Pediatría
Dra. Ariadna Estela González del Ángel
Médico Especialista en Genética
Maestría y Doctorado en Biomedicina Molecular
Subdirectora de Investigación Médica, Instituto Nacional
de Pediatría
Dr. Óscar González Llano
Responsable del Área de Hematología y Trasplante de
Células Progenitoras Hematopoyéticas Pediátrica,
Servicio de Hematología, Centro Universitario contra el
Cáncer, Universidad Autónoma de Nuevo León
Profesor del Depto. de Pediatría y del Servicio de
Hematología, Universidad Autónoma de Nuevo León
Investigador, Sistema Nacional de Investigadores,
CONACYT
D. C. Óscar González Ramella
Hemato-Oncólogo Pediatra
Doctor en Inmunoterapia Oncológica
Profesor de la Maestría y Doctorado de Inmunología,
Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad
de Guadalajara
Investigador Nacional, Sistema Nacional de
Investigadores, CONACYT
Jefe de la Unidad de Trasplantes de Células Progenitoras
Hematopoyéticas, Hospital
Civil de Guadalajara “Dr. Juan I. Menchaca”
Dra. y Profa. Clara Gorodezky Lauferman
Jefa del Departamento de Inmunología e
Inmunogenética, Instituto de Diagnóstico y Referencia
Epidemiológicos (InDRE)
Presidenta del Consejo Directivo de la Fundación
Comparte Vida, A.C.
Investigadora Nacional Nivel 3, Sistema Nacional
de Investigadores, CONACYT

Dr. Alfredo Gutiérrez Hernández
Intensivista Pediatra
Médico Adscrito al Servicio de Terapia Intensiva, Instituto
Nacional de Pediatría
M. C. Francisco Juárez Nicolás
Maestro en Ciencias, Jefe del Laboratorio de
Inmunogenética Molecular, Instituto Nacional
de Pediatría
Miembro del Comité de Trasplantes de Células
Progenitoras Hematopoyéticas, Instituto Nacional
de Pediatría
Dr. Morris Kletzel, FAAP, MBA
Professor of Pediatrics and Division Head Pediatric
Hematology, Oncology and Transplantation
Northwestern University Feinberg School of Medicine
Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center
Director Center for Cancer and Blood Disorders, Children’s
Memorial Hospital
Children’s Memorial Research Center
Dra. Sandra Luz Lizárraga López
Intensivista Pediatra
Adscrita al Servicio de Terapia Intensiva, Instituto
Nacional de Pediatría
Dra. Maira Ibeth López Ruiz
Oncóloga Pediatra, Instituto Nacional de Pediatría
Adscrita al Servicio de Oncología Pediátrica, Centro
Estatal de Cancerología (CECAN) “Dr. Miguel Dorantes
Meza”, Veracruz
Dra. Doris Lorméndez Jácome
Médico Pediatra
Adscrita al Banco de Sangre, Instituto Nacional
de Pediatría
Encargada de la Unidad de Aféresis
Miembro del Comité de Trasplante de Células
Progenitoras Hematopoyéticas, Instituto Nacional
de Pediatría
Dra. María del Consuelo Macías Guerra
Jefa del Banco de Sangre de Cordón Umbilical y Terapia
Celular, Hospital Universitario, Universidad Autónoma
de Nuevo León
Investigadora Nivel I, Sistema Nacional de Investigadores,
CONACYT
Profesora de Hematología, Facultad de Medicina,
Universidad Autónoma de Nuevo León
Dra. Martha Patricia Márquez Aguirre
Intensivista Pediatra
Subdirectora de Medicina Crítica, Instituto Nacional
de Pediatría
Colaboradores ix
Lic. Psic. Azareel Maya del Moral
Psicóloga, Asociación Mexicana de Ayuda a Niños con
Cáncer (AMANC), A.C.
Lic. Psic. José Méndez Venegas
Especialista en Psicooncología
Adscrito al Servicio de Salud Mental y Encargado de la
Clínica de Psicooncología, Instituto Nacional de Pediatría
Dra. Margarita Leticia Medina Macías
Médico Pediatra
Adscrita al Banco de Sangre, Instituto Nacional
de Pediatría
Miembro del Comité de Trasplante de Células
Progenitoras Hematopoyéticas, Instituto Nacional
de Pediatría
M. C. Hortensia Montesinos Correa
Maestra en Ciencias
Investigadora de Tiempo Completo, Instituto Nacional
de Pediatría
Dr. Alberto Olaya Vargas
Oncólogo Pediatra
Maestro en Ciencias Médicas
Jefe de la Unidad de Trasplante de Células Progenitoras
Hematopoyéticas, Instituto Nacional de Pediatría
Dr. Francisco Otero Mendoza
Infectólogo Pediatra
Adscrito al Servicio de Infectología, Instituto Nacional
de Pediatría
Miembro del Comité de Trasplantes de Células
Progenitoras, Instituto Nacional de Pediatría
Dr. José Martín Palacios Acosta
Cirujano Oncólogo Pediatra
Adscrito al Servicio de Cirugía Oncológica, Instituto
Nacional de Pediatría
Dra. Julia Palma Behnke
Hemato-Oncóloga Pediatra
Jefa de la Unidad de Trasplante de Médula Ósea, Hospital
“Luis Calvo Mackenna”, Santiago de Chile
Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina,
Universidad de Chile
Dra. Claudia Paris Domínguez
Hemato-Oncólogo Pediatra
Adscrita a la Unidad de Trasplantes de Médula Ósea,
Hospital “Luis Calvo Mackenna”, Santiago de Chile
Lic. José Antonio Pérez Cornejo
Miembro de la Fundación Aquí Nadie se Rinde
x Colaboradores
Dr. Martín Pérez García
Oncólogo Pediatra, Instituto Nacional de Pediatría
Médico Adscrito a la Unidad de Trasplante de Células
Progenitoras Hematopoyéticas, Instituto Nacional
de Pediatría
Profesor Adjunto del Curso de Alta Especialidad en
Trasplante de Células Progenitoras en Pediatría, Facultad
de Medicina, UNAM
Miembro del Comité de Trasplantes de Células
Progenitoras Hematopoyéticas, Instituto Nacional
de Pediatría
Dr. Óscar Pérez González
Oncólogo Pediatra
Maestro en Ciencias Médicas
Jefe del Laboratorio de Oncología Experimental, Instituto
Nacional de Pediatría
Dr. Jaime Ramírez Mayans
Gastroenterólogo Pediatra
Médico Adscrito al Servicio de Gastroenterología
y Nutrición, Instituto Nacional de Pediatría
Profesor Titular del curso de Gastroenterología Pediátrica,
Facultad de Medicina, UNAM
Dra. Rosa María Nideshda Ramírez Uribe
Inmunóloga Pediatra, Instituto Nacional de Pediatría
Dr. Roberto Rivera Luna
Hemato-oncólogo Pediatra, Subdirector de
Hemato-oncología, Instituto Nacional de Pediatría
Investigador Nivel 2, Sistema Nacional de Investigadores,
CONACYT
Profesor Titular del Curso de Oncología Pediátrica,
Facultad de Medicina, UNAM
Coordinador Técnico del Consejo Nacional para la
Prevención y el Tratamiento del Cáncer en la Infancia
y la Adolescencia, S.S.
Dra. Laura Nelly Rodríguez Romo
Directora Médica del Twining Program Cook Children’s
Hospital
Servicio de Hematología, Hospital Universitario,
Universidad Autónoma de Nuevo León
Profesora de Hematología, Escuela de Medicina, Instituto
Tecnológico de Monterrey, Investigadora Nivel I, Sistema
Nacional de Investigadores, CONACYT
Dra. I. Azucena Saavedra González
Hematóloga egresada del curso de Alta Especialidad
en Trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas,
UNAM, Centro Médico ABC
T. M. Lucía Salas Alvear
Adscrita al Laboratorio de Trasplante de Médula Ósea,
Hospital Luis Calvo Mackenna, Santiago de Chile
Lic. en Enf. Lorena Segovia Weber
Enfermera Educadora
Adscrita a la Unidad de Trasplante de Médula Ósea,
Hospital “Luis Calvo Mackenna”, Santiago de Chile
Dr. Jaime Shalkow Klincovstein
Cirujano Oncólogo Pediatra
Jefe del Servicio de Cirugía Oncológica, Instituto Nacional
de Pediatría
Profesor Titular del Curso de Alta Especialidad en Cirugía
Oncológica Pediátrica, Unidad de Estudios de Posgrado,
Facultad de Medicina, UNAM
Dra. Verónica Simancas Valencia
Pediatra, Instituto Nacional de Pediatría
L. N. Alejandra Soto Blanquel
Egresada de la Universidad de Guadalajara
Master Universitario en Dietética y Nutrición
Especialidad en Nutrición Pediátrica, Universidad
de Cádiz
Nutrióloga Adscrita, División de Pediatría, Hospital Civil
de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”
Dr. Cristian Sotomayor Farhrenkrog
Hemato-Oncólogo Pediatra
Adscrito a la Unidad de Trasplante de Médula Ósea,
Hospital “Luis Calvo Mackenna”, Santiago de Chile
M. C. Carlos Torrico León
Jefe de Producción de la División de Terapia Avanzada
(XCELIA), Banco de Sangre y Tejidos (BST)
Barcelona, España
A. F. Alejandro Valderrama Hernández
Investigador de Tiempo Completo, Instituto Nacional
de Pediatría
Dr. Jorge Vela Ojeda
Médico Hematólogo
Doctor en Ciencias
Jefe del Servicio de Hematología, Hospital de
Especialidades, Unidad Médica de Alta Especialidad
“Dr. Gaudencio González Garza”, Centro Médico
Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social
Investigador, Sistema Nacional de Investigadores,
CONACYT
 Colaboradores xi

Dra. Liliana Velasco Hidalgo Dr. Marco Antonio Yamazaki Nakashimada

Oncóloga Pediatra, egresada del Instituto Nacional Inmunólogo Pediatra
de Pediatría Médico Adscrito al Servicio de Inmunología, Instituto
Adscrita al Servicio de Oncología Pediátrica, Instituto Nacional de Pediatría
Nacional de Pediatría Miembro del Comité de Trasplantes de Células
Progenitoras Hematopoyéticas, Instituto Nacional
Lic. Laura M. Vidales Flores de Pediatría
Presidenta de la fundación de ayuda para niños que
requieren trasplante de médula ósea AQUÍ NADIE SE Dra. Patricia Zárate Castañón
RINDE Intensivista Pediatra
Jefa del Servicio de Terapia Intensiva, Instituto Nacional
Lic. en Enf. Paola Viveros Llamas de Pediatría
Enfermera Educadora
Adscrita a la Unidad de Trasplante de Médula Ósea,
Hospital “Luis Calvo Mackenna”, Santiago de Chile
 Prólogo
La historia de las grandes civilizaciones es también la
historia de los padecimientos, que en cada etapa de
su florecimiento o decadencia han asolado a sus po-
blaciones, muchas veces hasta los linderos de su ani-
quilamiento. Baste un solo recuerdo: en la segunda
mitad del siglo XIV, la peste negra causó la muerte de
unos 25 millones de personas en Europa Occidental,
un tercio de su población.
Los registros históricos de estos acontecimientos
revelan que siempre ha prevalecido la correlación
entre las características y naturaleza del desarrollo
económico, social, político y cultural de las concen-
traciones humanas en una etapa determinada, y el
carácter y naturaleza de su respectiva circunstancia
epidemiológica. Esto mismo justifica la división de
los periodos epidemiológicos basada en las enferme-
dades sociales dominantes: el de las grandes epide-
mias de enfermedades infecto-contagiosas agudas
(desde el siglo VI hasta el último cuarto del siglo XIX);
el de las enfermedades infecto-contagiosas crónicas
(desde finales del siglo XIX hasta mediados del siglo
XX), y el de las enfermedades sociales no infecto-con-
tagiosas (vigente en la actualidad), cuyas estadísticas
de mortalidad están precedidas por las afecciones
cardiovasculares, los tumores malignos y los acci-
dentes. Esta caracterización, en la que coinciden los
estudiosos de la historiografía de la epidemiología,
se ilustra muy bien con los ejemplos de los padeci-
mientos más significativos que llamaríamos “propios
de su época”, los cuales han sido, por así decirlo, la
razón de ser del interminable proceso de investiga-
ción científica y tecnológica de la medicina de todos
los tiempos.
La lepra, de la que se tiene memoria desde la An-
tigüedad Clásica; o las enfermedades infecciosas que
por el tamaño de sus letales consecuencias influye-
ron poderosamente en el debilitamiento y extinción
de la Edad Media; o las grandes epidemias renacen-
tistas que no vieron su final sino hasta el siglo XVIII.
Pero más todavía, incluyo en esta reflexión padeci-
mientos como la locura o la melancolía, temas al que
prestaron tanta atención las “monarquías ilustradas
del siglo XVIII”, por sus repercusiones en el ámbito
político-social, y su difícil deslinde de lo judicial y lo
patológico (Michel Foucault); lo reitero, son todos
referentes de enfermedades que se originaron en el
contexto de las transformaciones de las sociedades,
que entre otros rasgos distintivos figura el de su re-
composición geográfica y ambiental.
Así, llegamos a la segunda mitad del siglo XX y
a este primer decenio del siglo XXI. En términos de
nuestra disciplina, estamos viviendo la mayor revo-
lución científica médica de todos los tiempos, lo que
nos compromete, inclusive, a emprender una formal
revisión de los lenguajes, porque muchos términos
empleados en las definiciones son insuficientes o
no corresponden a la esencia conceptual de la pro-
blemática epidemiológica, que actualmente desa-
fía nuestro conocimiento y orienta el rumbo de los
nuevos objetivos que se plantean a la investigación
médica y a los propios investigadores. Una palabra
tan contundente como “epidemia”, atribuida confor-
me su significación literal en griego “enfermedad que
afecta a la población”, hoy tendría que emplearse en
la definición de padecimientos como la diabetes, el
infarto de miocardio, la depresión, los tumores ma-
lignos y otros muchos trastornos que no están cau-
sados por gérmenes patógenos y que se presentan
con altísima incidencia. Y es así, porque el significado
del término está referido sobre todo a “enfermeda-
des sociales”, que en los días que corren tienen que
verse necesariamente vinculadas por sus alcances, a
las que ya se identifican como padecimientos de tras-
cendencia colectiva; una mirada a las tasas de morta-
lidad y morbilidad que registran los padecimientos
del ejemplo comprueba las dimensiones de sus con-
secuencias socioeconómicas, políticas y culturales.
Parecería que volvemos a las “edades del miedo”, de
la misma manera que, en sentido contrario, se for-
talece cada vez más el sentimiento de la esperanza
porque, hoy como nunca, la ciencia dispone de re-
cursos tecnológicos hasta hace poco impensables, y
xiv Prólogo
una capacidad informática sin precedente que hace
posible el intercambio experimental en tiempo real y
a escala global.
Muchos de los males que parecerían tristemente
reservados a los adultos, hoy los padecen los niños. El
cáncer es uno de ellos, en sus más diversas manifes-
taciones, y a combatirlo se encaminan sorprendentes
esfuerzos en todos los centros de investigación del
mundo; por otro lado, otras enfermedades propias de
la infancia: como las inmunodeficiencias congénitas,
las enfermedades por atesoramiento, los síndromes
de insuficiencia médular congénita de los cuales has-
ta hace muy poco tiempo sólo podiamos contemplar
su historia natural hoy en día son suceptibles a ser
curadas. Para fortuna de todos, es cada vez mayor el
número de investigadores y especialistas dedicados
al tema, como también son cada vez más grandes los
recursos puestos al servicio de la investigación para
este propósito.
Ejemplo de ello son los 42 capítulos que el Dr. Al-
berto Olaya Vargas, Jefe de la Unidad de Trasplante
de Células Progenitoras Hematopoyéticas, del Insti-
tuto Nacional de Pediatría, recoge en el libro que el
lector tiene en sus manos. Se trata de una tarea pa-
ciente, metódica, propia de una capacidad profesio-
nal como la que distingue al doctor Olaya, quien con
riguroso criterio científico y selectivo pudo convocar
a un distinguido grupo de investigadores para inte-
grar un volumen en el que recopila el conocimiento
generado en los últimos años, sobre un asunto de-
cisivo como es el tratamiento de las neoplasias ma-
lignas hematológicas y de otros padecimientos sus-
ceptibles a ser atendidas por medio de un trasplante
de células progenitoras, así como el manejo y conse-
cuencia de sus complicaciones en la edad pediátrica,
en la inteligencia de que al presentar estos trabajos,
lo hace de una manera fácil y sencilla, de tal forma
que, como lo explica él mismo, le permita a todo el
personal de salud relacionado de una u otra manera
al trasplante de células progenitoras hematopoyéti-
cas en pediatría, tomar decisiones fundamentadas
tanto en la experiencia de los programas de trasplan-
te pediátricos más importantes de México, como de
las series de investigaciones clínicas y básicas más
importantes en la orbe del trasplante de células pro-
genitoras hematopoyéticas.
Dr. Guillermo Sólomon Santibáñez
Director General del Instituto
Nacional de Pediatría, 2005-2011
 Prefacio
En los últimos 10 años se han presentado notables
cambios en el desarrollo de la disciplina del trasplante
de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH ). Los
nuevos datos puestos a disposición pueden apoyar
al clínico para tomar una mejor decisión a favor o en
contra de someter a sus pacientes a un TCPH. El fu-
turo ya ha iniciado: las ciencias básicas han avanzado
con la descripción de nuevos genes, así como el co-
nocimiento y composición del RNA, los cuales se han
caracterizado como factores pronósticos más exactos
en el comportamiento de las neoplasias malignas he-
matológicas, lo que permite un diseño cada vez más
racional de las terapias en contra de ellas, así como el
diagnóstico cada vez más temprano, incluso prenatal,
de las inmunodeficiencias congénitas, las enfermeda-
des congénitas por atesoramientoentre y enferme-
dades hematologicas susceptibles a ser trasplantadas.
La descripción y entendimiento de la participación de
las células naturales asesinas (citotóxicas) en la reac-
ción del injerto contra el tumor han sido una piedra
angular para hacer un uso cada vez más adecuado del
TCPH. La descripción y uso terapéutico de nuevas po-
blaciones celulares como las células dendríticas y las
células madre mesenquimatosas se han implementa-
do como terapias estándares y en desarrollo, dando
inicio a la era de la terapia celular. La ciencia clínica
ha progresado; esto ha permitido hacer una defini-
ción más exacta de las indicaciones del trasplante so-
bre la base de los resultados de los estudios clínicos
multicéntricos y multinacionales. Nuevas fuentes de
células madre (p. ej., la sangre del cordón umbilical)
se han consolidado con mayor fortaleza con fines te-
rapéuticos. Con el desarrollo de redes internacionales
de donadores no relacionados adultos o de sangre de
cordón umbilical, los trasplantes no relacionados son
más comunes y seguros, debido a los numerosos do-
nantes distribuidos por todo el mundo. Un trasplante
de donador no relacionado ahora se puede ofrecer a
más de 70% de los pacientes que no tienen un dona-
dor potencial dentro de la familia. El gran incremento
de la tecnología en biología molecular nos permite,
hoy en día, hacer diagnósticos presintomáticos de
complicaciones como la activación de múltiples in-
fecciones virales, que apenas hace unos años eran
una importante causa de mortalidad relacionada al
trasplante. La inmunoselección positiva o negativa de
celulas progenitoras hematopoyéticas y de los dife-
rentes componentes sanguíneos nos han permitido
romper las leyes esenciales de la inmulogia entre do-
nador y receptor y ahora es relativamente fácil hacer
que un donador no compatible lo sea. Es pues un ver-
tiginoso desarrollo el que ha tenido el TCPH durante
los últimos 10 años.
En el presente libro se ha intentando recopilar to-
dos estos conocimientos generados en los últimos
años, y presentarlos de una manera fácil y sencilla,
de tal forma que permita a todo el personal de sa-
lud relacionado de una manera u otra con el TCPH en
niños, tomar decisiones fundamentadas tanto en la
experiencia de los programas de trasplantes pediá-
tricos más importantes de México, como de las series
e investigaciones clínicas y básicas más importan-
tes en el orbe del trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas. En esta obra, el lector encontrará
conceptos de las ciencias básicas que le dan origen
al procedimiento, indicaciones, complicaciones, así
como una sección muy importante dedicada al co-
nocimiento de la terapia de soporte que los niños
requieren al recibir un trasplante, con un enfoque
integral, sin dejar al descubierto los aspectos emo-
cionales del niño y su familia, y la calidad de vida de
los sobrevivientes a largo plazo, así como las reper-
cusiones del procedimiento sobre su crecimiento y
desarrollo, parte por demás importante.
Trata de dejar este mundo en mejores condiciones de cómo
lo encontraste

Baden Powell

El médico actúa con soberbia cuando tiene la seguridad

que sólo la ignorancia le puede dar

Cuando no puedas curar alivia.

Cuando no puedas aliviar escucha.
Cuando no sea suficiente escuchar consuela.
Lo único que no puedes hacer es ignorar.

Alberto Olaya Vargas

 Dedicatoria

A la memoria de mi Padre, porque aún me haces falta… te extraño.

A la incansable voluntad de mi Madre.

A mi Esposa, porque a tu lado no existe la palabra imposible, con amor.

A mis hijos: Alberto (tenacidad), Marcos (creatividad) y Máximo (renovación),

porque sin duda son lo más importante en mi vida.
Gracias por ser la motivación para el desarrollo de cada proyecto.

A mis Hermanos, a los presentes… al ausente, por su ejemplo.

A mis maestros Roberto Rivera Luna, Rocío Cárdenas Cárdos, Roger Hersi, Morris Kletzel
y Baltazar Barrera… por creer en mí.

A Carlos Hernández (Charly, qepd)… siempre listo.

A mi amigo Carlos Calderón Elvir… por su ejemplo de vida.

A Andrés, porque tu esfuerzo, tu lucha y tu ilusión por recuperar la salud han trascendido en el tiem-
po y el espacio a través de tu familia, tus amigos y todos aquellos que participamos de este mo-
vimiento en beneficio de los niños que hoy necesitan un trasplante de progenitores.

A todos nuestros pacientes y sus familias por confiar en nosotros.

 Agradecimientos

A todas las personas que han apoyado el desarrollo de esta obra y del programa de
trasplante de células progenitoras del Instituto Nacional de Pediatría, en especial:

A la Fundación Aquí Nadie se Rinde, a la Sra. Laura Vidales y su familia por su apoyo irrestricto, con cariño

A las fundaciones que desde el inicio creyeron en este proyecto (AMANC, Casa de la Amistad,
y La Casa de los Mil Colores), sin ustedes simplemente no hubiéramos podido.

A mis colaboradores médicos, enfermeras, trabajadoras sociales, psicólogos, químicos,

biólogos, técnicos de laboratorio, personal administrativo, porque sin su trabajo humano
y desinteresado este proyecto nunca hubiera podido alcanzar estas dimensiones.

A mis residentes, a los de hoy, a los de ayer, a los de siempre, porque en todos
estos años ustedes han sido mis ojos y mis manos… mis cómplices.

Al Instituto Nacional de Pediatría y a sus directivos por hacer suyo este proyecto; a la Facultad de
Medicina, UNAM, que me dio la oportunidad de hacer de este proyecto un curso universitario.

A Mirella, Carmelita y Kasumy por su apoyo en el trabajo secretarial.

A todos los que en estos años han colaborado desinteresadamente para hacer que este programa funcione.

Gracias,

Alberto Olaya Vargas

 PRIMERA SECCIÓN
Principios básicos del trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas
 1
Historia del trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas
en pediatría
INTRODUCCIÓN
En el concepto actual, el trasplante de células pro-
genitoras hematopoyéticas (TCPH), más que otra
opción terapéutica para una serie de padecimientos
benignos y malignos, se debe considerar como un
procedimiento altamente especializado que requiere
de una alta tecnología hospitalaria, equipos médicos
y paramédicos multidisciplinarios muy capacitados y
con experiencia para poder ofrecer una opción de
curación en pacientes con indicación precisa para
esta modalidad de tratamiento.
Es indiscutible que han transcurrido más de 50
años1,2 para que los antecedentes históricos de esta
terapia adquieran con el tiempo y el mejor conoci-
miento de la ciencia de los trasplantes una mayor so-
lidez y, por tanto, puedan brindar cada día mejores
resultados terapéuticos. Sin embargo, para este acon-
tecer ha habido en la historia del TCPH investigadores
iniciadores que con su tenacidad han podido otorgar
frutos muy significativos a la supervivencia actual del
ser humano sometido a este tipo de terapia.
ANTECEDENTES HISTÓRICOS
Rekers y colaboradores,3 al trabajar en los laborato-
rios de la Comisión de Energía Nuclear, intentaron
reconstituir la función de la médula ósea a través de
infusiones de ésta en perros previamente radiados;
DR. ROBERTO RIVERA LUNA
pero estos experimentos fallaron a pesar de haber re-
cibido radiación. Sin embargo, aun cuando las dosis
resultaron letales nunca fueron lo suficientemente
altas para causar efectos necesarios para producir in-
munosupresión en los animales estudiados.
En 1949, Jacobson4 encontró que protegiendo el
bazo de ratones que habían recibido radiación letal,
éstos podrían sobrevivir. A principios del decenio de
1950, este autor y colaboradores5 demostraron, en
un segundo trabajo, que en ratones bajo dosis letales
de radiación corporal total se podía evitar su muerte
si el bazo se exteriorizaba y protegía, y se implanta-
ba en el peritoneo tejido esplénico no radiado. Pos-
teriormente, Lorenz,6 en un grupo de ratones radia-
dos, los protegió de los efectos de la radiación con
infusión de células de bazo y médula ósea. En 1955,
Main y Prehn7 se mostraron a favor de la reconstitu-
ción celular en ratones protegidos con una infusión
de médula ósea alogénica. En este caso en particular,
se injertó la piel de un ratón gris en un ratón blanco,
observándose que podía tolerar un injerto de piel de
un donador ratón (donante) alogénico. Ésta fue una
evidencia sólida de que la infusión de médula del ra-
tón gris se había implantado en el blanco con éxito.
También por esos años, Ford y colaboradores8, seña-
laron a través de citogenética, la presencia de células
de donador en ratones radiados protegidos por infu-
sión de médula ósea.
Inicialmente se pensó que había un factor humo-
ral que se liberaba principalmente de la médula ósea
26 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
y menos probable del bazo. Por algún tiempo se cre-
yó que ésta era la hipótesis más sólida. Sin embargo,
en 1956, al utilizar antígenos eritrocíticos, enzimas de
los leucocitos, marcadores inmunitarios y cromosó-
micos, se demostró que la reconstitución de la médu-
la era el resultado de las células trasplantadas.9
Estos experimentos estimularon, durante el dece-
nio de 1950, el inicio en fase experimental de tras-
plante de médula ósea en pacientes principalmente
con leucemia. Este periodo se recuerda no por los
éxitos, sino por un proceso de investigación que no
permitió el desarrollo del trasplante en ese enton-
ces descrito como de médula ósea. En el decenio de
1940 estudios en ratones mostraron que poseían un
locus mayor de histocompatibilidad, descrito como
H2, el cual es, desde el punto de vista inmunitario, se-
rológico, genético y funcional, único por sus caracte-
rísticas. Así, se concluyó que para que un trasplante
en animales tuviera éxito, era necesaria la presencia
de un locus genético compatible entre donador y re-
ceptor.10
Dentro de los trabajos iniciales de TCPH están los
del doctor E. Donnall Thomas (véase adelante), en
los cuales una de las primeras investigaciones11
concluyó que una gran cantidad de médula podría
infundirse por vía intravenosa antecedida de dosis
letales de radiación corporal total. En estos estudios
no se corroboró que dicha infusión produjera efectos
inmediatos. Por otro lado, en el paciente pediátrico
con leucemia aguda rebelde,12 con el deseo de pro-
ducir una remisión y por último curación, la médula
ósea se obtenía de las costillas a través de una tora-
cotomía en cadáveres o de donadores no relaciona-
dos (no emparentados).
El éxito estuvo limitado a aquellos pacientes pe-
diátricos con anemia aplásica con un donador idén-
tico proveniente de gemelos homocigóticos. De 417
pacientes informados hasta 1966 con trasplante alo-
génico de médula ósea, había sólo tres con injerto
por tiempo prolongado y 40 con respuesta terapéu-
tica muy transitoria.13
Todos estos experimentos dieron inicio a los tras-
plantes en seres humanos, que comenzaron a me-
diados del decenio de 1950. Este periodo se recuerda
en la historia del trasplante de células progenitoras
no por los éxitos obtenidos, sino por las lecciones de
fracaso y de la dificultad de llevar a cabo este proce-
dimiento en el hombre.
La radiación corporal total en pacientes con leuce-
mia previno inicialmente el rechazo, pero mostró un
problema mucho mayor pocos días después de la in-
fusión de médula ósea, siendo la enfermedad injerto
contra hospedador (EICH) un verdadero reto que aun
en la actualidad continúa siendo materia de estudio
y prevención. Al principio se identificó en ratones en
1956.14 Este rechazo en el hospedador por células in-
munocompetentes a partir de las células de médula
ósea del donador originó una mortalidad mayor del
70% en pacientes con leucemia aguda sometidos a
este procedimiento.15
Todavía Ellison,16 en 1974, indicó que el trasplante
de “médula ósea” para leucemia mieloblástica aguda
era motivo de un procedimiento experimental; seña-
lando que el trasplante de médula parcialmente com-
patible tiene efectos antileucémicos favorables para
el receptor; la enfermedad injerto contra hospedador
(EICH), la cual termina con la vida del paciente irre-
mediablemente. Este hecho se mencionaba debido a
que no se había encontrado terapia eficaz para EICH.
La única opción para evitar ésta era cuando el dona-
dor fuese idéntico, por lo que era una situación limi-
tante para usar el trasplante de manera sistemática.
Estudios en el decenio de 1960 en mujeres mul-
típaras, en pacientes multitransfundidos y en sus
familiares demostraron un sistema de histocompati-
bilidad semejante localizado en el cromosoma 6, ca-
racterizado por un complejo principal de histocom-
patibilidad, consistente en antígenos reordenados
en un sublocus específico, tres de los cuales, A, B y D,
fueron los más estudiados originalmente.17
La compatibilidad con el complejo mayor o prin-
cipal de histocompatibilidad (CMH) ha sido históri-
camente un proceso evolutivo muy importante para
prevenir de manera razonable la enfermedad injerto
contra hospedador letal demostrado en un principio
en estudios de roedores, perros, monos Rhesus y, a la
postre, en seres humanos.18
La posición del profesional dedicado al trasplante,
en relación con el gran problema de injerto, se puede
resumir en las palabras de Ernest Renan: “Nada gran-
dioso se puede llevar a cabo sin una quimera” (L’avenir
de la science), mencionado a principios del siglo XIX,
como lo señala uno de los artículos más sólidos de un
gran investigador francés, el doctor George Mathé,
dedicado gran parte de su vida profesional a desci-
frar los problemas de trasplante de células progeni-
toras y de la compatibilidad del donador-receptor.
En 1964,19 este investigador señalaba que había tres
indicaciones para el injerto de células hematopoyéti-
cas: en primer lugar, como tratamiento de reemplazo
de la insuficiencia mieloide, incluyendo células eritro-
cíticas, granulocíticas y megacariocíticas; en segundo
 Historia del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
lugar, para el tratamiento de algunas neoplasias, y en
tercer lugar para el establecimiento de una toleran-
cia inmunitaria específica relacionada con quimeris-
mo, para poder elaborar tejido y probablemente ór-
ganos trasplantados. Este pensamiento en esa época
señalaba de alguna manera la participación de célu-
las madre y, por tanto, progenitoras para la solución
de múltiples problemas que en la actualidad afectan
tanto al niño como al adulto.
Antes de los trabajos en seres humanos publica-
dos por Mathé19 están los experimentos en 1958 de
Tran Ba Loc,20 en los que se demostró que en ratones
con aplasia medular inducida por sustancias quími-
cas antimitóticas, se pudo obtener una rápida restau-
ración mediante médula ósea, concluyendo que con
este tratamiento se reducía la mortalidad por aplasia
en estos animales. Este mismo suceso posteriormen-
te lo describió Mathé en 1992, quien presentó sus re-
sultados el 11 de octubre de 1963 en una conferen-
cia magistral en la Escuela de Medicina de Posgrado
de Londres, causando con ello gran interés sobre las
implicaciones terapéuticas y el futuro del trasplante
de médula ósea. En 1964, el doctor George Mathé19
publicó sus observaciones, donde describe un grupo
de 23 pacientes, dividido en tres. En el primero, inclu-
yó ocho pacientes con leucemia terminal, sometidos
a radiación corporal total a una dosis relativamente
baja (200-400 rads), en ninguno de los cuales la trans-
fusión de médula alogénica culminó en un injerto
exitoso. En el segundo se incluyeron cinco pacientes,
radiados de modo accidental en el Centro Nuclear de
Vinca en la antigua República de Yugoslavia; estos
sujetos se sometieron a transfusión de médula ósea.
A este hecho le siguió la restauración mieloide, con
lo que el autor consideró que había injertado en los
pacientes. En el tercer grupo se incluyeron 10 indi-
viduos con leucemia, los cuales deliberadamente se
sometieron a una dosis de 800 rads y luego transfun-
didos con médula alogénica; tres de estos sujetos tu-
vieron restauración y repoblación de su médula ósea
y, de éstos, dos murieron por probable EICH aguda y
el tercero por EICH crónica.
El trasplante alogénico de médula continuó sien-
do un procedimiento sin éxito. En 1959, el doctor
Thomas y su grupo21 informaron de unos gemelos
idénticos, uno de los cuales tenía leucemia rebelde,
y que recibió radiación corporal total a dosis letales.
La recuperación de los efectos letales se obtuvo a tra-
vés de un trasplante singénico de médula ósea. Sin
embargo, la leucemia recurrió en unos meses, pero al
recidivar, la conclusión de este grupo de trabajo su-
27
girió que “evidentemente algo más que radiación se
necesita para erradicar la leucemia”.
El investigador francés Mathé22 describe el “síndro-
me secundario” en seres humanos, el cual se había
descrito previamente en diversas especies animales
sometidas a trasplantes alogénicos de médula ósea.
El cuadro fue el que se identifica desde hace varios
años como EICH aguda. Este autor y un grupo de co-
laboradores franceses describen la entidad señalan-
do como punto importante anorexia, náuseas, vómi-
to, diarrea, emaciación, hepatomegalia, eritrodermia
del tipo descamativo e infecciones varias.
En 1970, Bortin23 publicó una revisión de la litera-
tura en 200 pacientes sometidos a un trasplante alo-
génico de médula ósea, resumiendo que ningún pa-
ciente sometido a este procedimiento había tenido
éxito. Este autor concluyó que no había justificación
alguna para someter a ser humano alguno a este
tipo de procedimientos. Al parecer, la falta de éxito
obedecía, en parte, a la falta de conocimiento de los
antígenos de histocompatibilidad y, en la otra, al uso
de radiación corporal total a dosis muy bajas, condi-
cionando un índice alto de enfermedad de injerto
contra hospedador.
A pesar del informe de Bortin,23 Gatti y colaborado-
res24 señalaron por vez primera trasplante de médula
ósea exitoso en un paciente con inmunodeficiencia
combinada, utilizando de donador a un hermano
presumiblemente HLA idéntico al paciente. Una tipi-
ficación subsecuente demostró que entre el paciente
y el donante (donador) había una incompatibilidad
de un solo antígeno del sistema HLA. Se publicaron
otros dos casos de trasplante alogénico con éxito.25-26
Estos individuos no requirieron de terapia inmuno-
supresora, ya que ambos tenían síndromes de inmu-
nodeficiencia. Luego, Bartin y colaboradores27 seña-
laron que la supervivencia de estos pacientes fue
prolongada, 25 años después de haberse efectuado
los trasplantes.
En el decenio de 1970, el papel del trasplante
de médula en el tratamiento de leucemia era difí-
cil de evaluar, pues en la mayoría de estos pacientes
el trasplante se efectuó en enfermedad avanzada y,
por tanto, en la gran mayoría con leucemia difícil de
tratar.
El grupo de trasplante de Seattle, precedido por
el doctor Thomas en el Fred Hutchinson Cancer Research
Center (con los antecedentes y experiencia de años
previos de trasplante de médula ósea), inició en 1969
un programa de trasplantes con donadores relacio-
nados HLA compatibles en niños y adultos con diag-
28 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
nóstico de leucemia aguda terminal, leucemia mielo-
cítica crónica, incluyendo aquellos con fase blástica
y anemia aplásica avanzada. En 1975, este grupo dio
a conocer por vez primera un manuscrito sobre una
serie de pacientes con diferentes enfermedades y la
infusión intravenosa de médula ósea.28 El informe
incluyó sus resultados en 37 pacientes con anemia
aplásica y 73 con leucemia, todos sometidos a este
procedimiento después que habían fracasado las
medidas de tratamiento ordinario. Como era de es-
perarse, los resultados no fueron tan prometedores
como se planeaba, ya que sólo algunos con anemia
aplásica tuvieron injerto y sólo unos cuantos sobre-
vivieron con leucemia. Dentro de los puntos más im-
portantes para el momento actual, estuvo el hecho
de la deficiente selección de los pacientes; algunos
de ellos en recaída con leucemia aguda.
El éxito de tratamiento en enfermos con enfer-
medad avanzada permitió una base ética para el
trasplante de médula en su etapa temprana de trata-
miento. Thomas y colaboradores29 demostraron que
en los adultos con leucemia mieloblástica aguda en
primera remisión, sometidos a trasplantes alogénicos
de donador relacionado, la supervivencia fue mucho
mejor que en los testigos históricos. Concluyeron
que todos los fracasos anteriores estaban vinculados
con dos factores: por un lado, la falta de conocimien-
to de los antígenos de histocompatibilidad en años
anteriores y, por otro, someter a estos pacientes con
leucemia en recaída a este procedimiento.
Por otra parte, en situaciones no malignas como
la anemia aplásica, la supervivencia fue del 40%
después de un trasplante alogénico.30,31 Este proce-
dimiento abrió la pauta para el tratamiento de
algunas anemias hemolíticas, específicamente he-
moglobinopatías como anemia drepanocítica y tala-
semias.
En 1983, Santos y colaboradores32 diseñaron un
régimen preparativo eficaz consistente en altas dosis
de busulfán y ciclofosfamida, en lugar de radiación
corporal total, sobre todo para instituciones que no
cuenten con radioterapia. Los autores demostraron
que no había diferencias significativas con este régi-
men comparado con radioterapia.
En la mayoría de los informes de trasplante se uti-
lizó la médula ósea; sin embargo, en 1991, Berenson
y colaboradores33 dieron a conocer el uso de células
CD34+ separadas de la médula ósea, siendo efica-
ces para el tratamiento de pacientes con trasplante
autólogo con neuroblastoma y carcinoma mamario.
El uso de estas células hizo que la terminología de
trasplante de médula ósea se cambiara por el de tras-
plante de células progenitoras hematopoyéticas.
Casi al mismo tiempo que Berenson,33 se introdujo
la utilización de células progenitoras hematopoyé-
ticas de sangre periférica, gracias a la estimulación
con esteroides, con factor estimulante de colonias,
o ambas cosas, mediante el advenimiento de nuevas
tecnologías de centrifugación.34-37
Por la complejidad para obtener donadores com-
patibles, fácilmente se desarrolló la utilización de cé-
lulas progenitoras de cordón umbilical, sobre todo
por ser inmunitariamente inmaduras y, por tanto,
con menos posibilidad de desarrollar enfermedad in-
jerto contra hospedador en el receptor. Los primeros
investigadores en usarlas con éxito fueron Gluckman
y colaboradores38 en un paciente con anemia de Fan-
coni en 1989.
En 1970, en la mayoría de los trasplantes de células
hematopoyéticas se utilizaba un donador relaciona-
do-familiar. Como sólo un 30% de los pacientes tiene
un donador compatible, la mayoría no se podía so-
meter a este procedimiento. Unos cuantos trasplan-
tes, utilizando donadores no relacionados al azar, se
llevaron a cabo con receptores compatibles.39 Sin
embargo, por la heterogeneidad de los haplotipos
de HLA, fue necesario idear la necesidad de grandes
grupos de voluntarios para hacer más asequible en-
contrar donadores compatibles. Esto permitió en In-
glaterra la creación de la fundación Anthony Notan
y en Estados Unidos la fundación Laura Graves pro-
duciendo en muchos otros países la creación de
registros de donadores similares a tal punto que se
menciona que a nivel mundial hay cuatro millones
de personas registradas como donadores potencia-
les de células progenitoras hematopoyéticas.
Basados en la experiencia clínica, Slavin y colabo-
radores40 señalaron que el efecto terapéutico del tras-
plante de células progenitoras podía incrementarse
con el tratamiento no mieloablativo probablemente
teniendo el efecto de injerto contra tumor, señalan-
do que este tipo de acceso no nada más podría ser
eficaz en el niño pequeño, sino también en el pacien-
te geriátrico.
Datos autobiográficos del
doctor E. Donnall Thomas
Es indiscutible que el investigador más sólido y con
una trayectoria profesional que ha dejado huella a ni-
vel mundial en el desarrollo del trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas ha sido el doctor Tho-
 Historia del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
mas. No se puede ignorar el esfuerzo de todos aque-
llos investigadores que en el pasado también contri-
buyeron al desarrollo de esta opción terapéutica.
El doctor Thomas nació el 15 de marzo de 1920
en el estado de Texas. Su padre fue un médico ge-
neral, quien estudió en la Universidad de Louisville,
Kentucky. En sus relatos biográficos41 menciona que
siendo estudiante de preparatoria él no se considera-
ba un estudiante sobresaliente. En 1937, ingresó a la
Universidad de Texas. En su primer semestre obtuvo
calificaciones más bien medianas; sin embargo, rela-
ta que conforme iba haciéndose el curso universita-
rio más complejo empezó a disfrutar sus clases, prin-
cipalmente la materia de química. En 1941, obtuvo el
grado de bachiller en artes y en 1943 la maestría en
artes. Luego, durante algún tiempo trabajó en varios
empleos como mesero. Conoció a Dorothy Martin
con quien se casó, habiendo tenido tres hijos; uno de
ellos en la actualidad es médico especialista en me-
dicina interna en Montana, el segundo se dedica a
negocios en la ciudad de Seattle del estado de Wash-
ington y la menor es especialista en enfermedades
infecciosas de la Universidad de Washington.
En 1943, ingresó a la Escuela de Medicina de la Uni-
versidad de Harvard. Menciona que el sustento eco-
nómico fue a través de su esposa Dottie trabajando
como técnica de laboratorio mientras él se convertía
en médico. Recibió su grado de Doctor en Medicina
en 1946. Efectuó su internado, seguido de un año en
hematología, dos años en la armada de Estados Uni-
dos, un año de trabajo posdoctoral en el Instituto de
Tecnología de Massachussets, dos años de residencia
médica, el último como jefe de residentes en el Hos-
pital Peter Bent Brigham en Boston, Mass.
Durante sus estudios, se interesó en la médula
ósea y en leucemia. Conoció al doctor Sydney Farber
(considerado por muchos como el padre de la onco-
logía pediátrica). El doctor Farber le otorgó su primer
laboratorio en el edificio Jimmy Fund de Harvard.
Participó en estudios de factores de estimulantes de
colonias, los cuales, para ese tiempo, tenían limitados
conocimientos, ya que la tecnología recombinante
todavía no existía y, por tanto, los resultados eran su-
mamente primitivos.
En 1955, el doctor Joseph Ferrebee lo invitó al
Hospital Mary Imogene Basset en Cooperstown,
Nueva York, una institución afiliada de la Universidad
de Columbia, para iniciar los trabajos en trasplante de
médula ósea en seres humanos y en perros. Excepto
por el conocimiento de que en gemelos idénticos el
trasplante de médula era conocido, menciona que
29
el trasplante alogénico por esas épocas iba a ser un
procedimiento sumamente difícil. Después de varios
años de investigación en el gran proyecto de tras-
plante, en 1963 el doctor Thomas decidió radicar en
Seattle, a invitación del doctor Robert Williams, endo-
crinólogo, de la Universidad de Washington. Debido
a las limitaciones tanto de infraestructura hospitala-
ria como de personal profesional empezó a dirigir sus
trabajos clínicos en el Hospital de Salud Pública de
Seattle. En relativamente poco tiempo se rodeó de
personal muy capacitado tanto de enfermeras como
médicos muy interesados en el trasplante de médula
ósea. En 1972, este hospital lo cerró el gobierno fede-
ral. Inmediatamente, el doctor Thomas y su equipo
se cambiaron al Hospital Providence en el cual per-
maneció por dos años. En 1975, se cambió al Centro
de Investigación de Cáncer Fred Hutchinson (Fred
Hutchinson Cancer Research Center), el cual contaba con
condiciones excelentes de trabajo y la oportunidad
de expandirse con la cooperación del Hospital del
Centro Médico Suizo. El programa del Fred Hutchin-
son alcanzó grandes proporciones, tanto que para
1990 se había logrado la cifra de 4 000 trasplantes de
médula ósea en seres humanos, además de trabajos
de investigación básica que permitieron la creación
universal de que con este procedimiento se podría
curar más del 50% de los pacientes trasplantados con
diferentes enfermedades benignas y malignas.
Fig. 1-1. Edward Donnall Thomas (Estados Unidos) Premio Nobel de
Fisiología y Medicina de 1990 “por sus descubrimientos relativos al
tratamiento de trasplantes de órganos y células en seres humanos”
(compartido con Joseph Edward Murray).
30 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Por todo este esfuerzo de muchos años y la contri-
bución de este procedimiento a la salvación del ser
humano con múltiples enfermedades letales y, por
tanto, la curación de muchas de éstas en más de la
mitad de los casos, se le otorgó el Premio Nobel de
Medicina de 1990 (fig. 1-1). Este premio lo recibió el
doctor Thomas a la edad de 70 años, a unos cuantos
meses después de su retiro de la medicina clínica,
aun cuando permanece activo en los aspectos ad-
ministrativos y aun políticos para respaldar en la ac-
tualidad la investigación de las células progenitoras.
La ponencia del Premio Nobel titulada “Trasplante de
Médula Ósea — Pasado, Presente y Futuro”42 resume
la historia del trasplante de células progenitoras he-
matopoyéticas, principalmente protagonizada por el
doctor Thomas y su grupo.
La historia de trasplante de células progenitoras he-
matopoyéticas en pediatría, aun cuando tiene una
trayectoria en ascenso en cuanto a la supervivencia
de los niños con trasplante, está sin duda muy uni-
da a la historia del trasplante del adulto. Las grandes
series han incluido desde siempre a la población
pediátrica junto con la del adulto en las diferentes
modalidades del trasplante. De alguna manera, esta
evolución ha sido descrita por Store.43 Sin embargo,
en el contexto internacional es necesario resaltar
que, para el desarrollo de un programa de trasplan-
te de células progenitoras hematopoyéticas en los
niños, es indispensable que éste se lleve a cabo por
médicos pediatras hematólogos/oncólogos con ca-
pacitación y experiencia en este tipo de tratamien-
to para la obtención de un éxito mayor, sobre todo
en menores de 10 años de edad. Las tendencias en
TCPH en los últimos 30 años, tanto en Estados Unidos
como en los países europeos, indican un aumento
significativo en el número de trasplantes efectuados
en centros pediátricos, así como la utilización de san-
gre periférica para la obtención de células progenito-
ras. Esta misma situación ha señalado que conforme
pasa el tiempo cada día hay menor morbimortalidad
en el paciente pediátrico, siempre y cuando el TCPH
se efectúe en instituciones pediátricas.44
TRASPLANTE AUTÓLOGO DE
CÉLULAS PROGENITORAS
Tiene antecedentes importantes de por lo menos
más de 30 años. Se inició como un arsenal terapéuti-
co para restablecer una remisión rápida o fase crónica
de leucemia avanzada, cuando no había un donador
relacionado. Este procedimiento evolucionó en los
últimos tres decenios como una terapia estándar en
pacientes con enfermedades malignas que puedan
responder a las altas dosis de quimiorradioterapia.
Actualmente, se usa para tratar ciertas enfermeda-
des linfoides malignas, algunos tumores sólidos, en
leucemias mieloides y enfermedades autoinmuni-
tarias en las que no hay un donador compatible. La
ventaja indiscutible es que este tipo de trasplante no
produce enfermedad de injerto contra hospedador.
Se estima que en Europa se efectúan al año 15 000
de estos procedimientos, casi el doble de trasplantes
alogénicos.45
TRASPLANTE DE CÉLULAS
PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS
EN PEDIATRÍA, EN MÉXICO
A principios del decenio de 1980, el Centro Médico
Nacional “La Raza” del Instituto Mexicano del Seguro
Social (IMSS) llevaba varios años realizando trasplan-
tes en adultos para diferentes padecimientos hema-
to-oncológicos. Se puede mencionar que ésta fue la
experiencia institucional significativa en la historia
del trasplante de células progenitoras. Luego, este
grupo, con la participación de hematólogos pedia-
tras de ese mismo centro, inició sus actividades con
este procedimiento en niños con enfermedades be-
nignas y malignas. A mediados del decenio de 1980,
otras instituciones en la Ciudad de México iniciaron
este tratamiento incluyendo el Centro Médico Nacio-
nal 20 de Noviembre del ISSSTE en algunos niños con
enfermedades hemato-oncológicas. A mediados del
decenio de 1990, el Hospital Infantil de México “Fede-
rico Gómez” inició su programa de trasplante de cé-
lulas progenitoras, el cual duró hasta principios del
2000 debido a que el médico especialista se retiró de
la práctica institucional. En los últimos 15 años, en el
Hospital “Castelazo Ayala”, también conocido con
el sobrenombre de “Gabriel Mancera” del IMSS, se ha
llevado a cabo de modo constante y con buenos re-
sultados un programa de trasplante de células pro-
genitoras en pediatría. Alrededor del decenio de
1990, fuera de la Ciudad de México, se inició en algu-
nos pacientes pediátricos esta modalidad terapéuti-
ca, como el Hospital Universitario de Monterrey, N. L.,
el cual continúa de manera intensa en población pe-
diátrica tanto para padecimientos benignos como
malignos, y en la ciudad de Puebla, aun cuando en
 Historia del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
esta última se practicaron en algunos pacientes pe-
diátricos privados. A principios del decenio de 2000
se inauguró la Unidad de Trasplante de Células Pro-
genitoras en Pediatría del Hospital Juan I. Menchaca
de Guadalajara, la cual junto con la Unidad de Tras-
plante del Hospital Universitario de Monterrey y la
del Instituto Nacional de Pediatría son las únicas cer-
tificadas para esta modalidad de tratamiento por
parte de la Subsecretaría de Innovación y Calidad de
la Secretaría de Salud, para llevar a cabo este procedi-
miento en niños con cáncer a través del Seguro Po-
pular.
En el Instituto Nacional de Pediatría se inició el
programa de trasplante autólogo de células proge-
nitoras únicamente en leucemia mieloblástica aguda
de alto riesgo en segunda remisión,46 debido a que el
laboratorio de histocompatibilidad no se encontra-
ba en funciones y la infraestructura hospitalaria era
muy limitada para un trasplante alogénico, además
del costo financiero tan alto. Meses antes se había
iniciado con trasplante autólogo en algunos tumores
sólidos. Personal especializado del INP recibió capa-
citación formal en diferentes instituciones de Estados
Unidos. Por tanto, con el tiempo, la experiencia del
Instituto y de la pequeña unidad (un cuarto) fue de-
sarrollándose.47 La unidad continuó funcionando tan-
to para trasplantes autólogos como alogénicos hasta
que, en 2007, debido a la gran cantidad de pacien-
tes, se construyó un unidad con puerta eléctrica de
entrada, con una área gris y blanca, de cuatro camas
separadas por paredes de cristal, con aire acondicio-
nado central, filtros EPA, estación de enfermeras con
monitores electrónicos de signos vitales para cada
paciente, un centro de transfer para pasar alimentos,
baños para pacientes con extracción de aire para evi-
tar la contaminación del área blanca. En la actualidad
se efectúan un 35% de trasplantes autólogos y un 65
a 70% de trasplantes alogénicos, que incluyen dona-
dores relacionados, no relacionados, de células pro-
genitoras de cordón umbilical y en un futuro cercano
haploidénticos. El programa de trasplante de células
progenitoras se practica en padecimientos malignos
con diferentes diagnósticos, pero sobre todo leuce-
mias aguda y mielocítica crónica; en procesos benig-
nos con más frecuencia en anemia aplásica, lactantes
con enfermedades de atesoramiento, niños con alte-
raciones genéticas como la adrenoleucodistrofia y en
inmunodeficiencias.48 De manera muy resumida, du-
rante 50 años, la evolución de trasplante de células
progenitoras ha ejercido un efecto muy significativo
y beneficioso en el tratamiento de enfermedades
31
tanto benignas como malignas, de suerte que en el
momento actual se debe considerar como una ver-
dadera opción sólida de tratamiento (cuadros 1-1 a
1-3) con algunos inconvenientes (cuadro 1-4).
COSTOS FINANCIEROS DEL
TRASPLANTE DE CÉLULAS
PROGENITORAS EN PEDIATRÍA
Desde los procedimientos originales llevados a cabo
por los investigadores, se observó que el trasplante
Cuadro 1-1. Antecedentes históricos de trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas
• 1940: identificación de los complejos mayores de histocompatibili-
dad en roedores.
• 1950: infusión de médula ósea.
• 1960: identificación de los complejos mayores de histocompatibili-
dad en los seres humanos.
• 1970: trabajos del Comité de la Organización Mundial de la Salud
para definición más exacta del sistema HLA. Inician los resultados de
trasplante en leucemia.
Cuadro 1-2. Antecedentes históricos de trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas
• 1970: mejor conocimiento de la patogenia de la enfermedad de injer-
to contra hospedador y el efecto antileucémico de la EICH.
• 1975: se inician los trabajos científicos de trasplante autólogo.
• 1980: mejores inmunosupresores para prevenir EICH; ciclosporina A.
Regímenes preparativos mejorados.
• 1990: nuevos antibióticos, antimicóticos, antivirales para trasplantes.
• 2000: uso de células progenitoras de cordón umbilical en ausencia de
donadores relacionados.
• 2000: uso de trasplante haploidéntico.
Cuadro 1-3. Objetivos generales
• 1957: aumentar la esperanza de vida en niños con enfermedades ma-
lignas y no malignas.
• 1980: aumentar la disponibilidad de trasplantes de células progenito-
ras hematopoyéticas.
• 1990: elaborar indicaciones precisas para trasplantes de manera am-
bulatoria cuando sea posible/costos.
• 1957-2000: disminuir la morbimortalidad de trasplantes de células
progenitoras hematopoyéticas.
Cuadro 1-4. Inconvenientes del trasplante alogénico de células
progenitoras
• La infección por citomegalovirus ha aumentado en Estados Unidos
• Dificultad con uso de células progenitoras no relacionadas para pro-
ducir tasa alta de injerto
• En la actualidad, la morbimortalidad por trasplante de células proge-
nitoras ha disminuido
• Los costos de esta modalidad de trasplante permanecen con cambios
significativos para las instituciones y pacientes
32 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
de células progenitoras sería un arma terapéutica
útil, eficaz, pero sobre todo sumamente compleja
con una tasa de morbimortalidad que originaría mu-
cha tecnología y obviamente grandes costos no sólo
para el desarrollo de infraestructura hospitalaria, sino
también para la formación de recursos humanos, los
cuales por último tendrían que ser financiados por el
consumidor-paciente. Conforme avanzan los años,
la tasa de éxito con este procedimiento ha ido mejo-
rando hasta que, hoy en día, más de la mitad de los
pacientes pediátricos sometidos a este procedimien-
to van a sobrevivir durante largo plazo. Sin embargo,
a nivel nacional e internacional se ha documentado
que los costos financieros han ido de manera despro-
porcionada hacia el alza (fig. 1-2). Esta situación hace
que muchos de los pacientes pueden, en un momen-
to dado, quedarse fuera de la posibilidad de un tras-
plante; de modo que los sistemas de seguridad social
como el IMSS, ISSSTE y el Seguro Popular deben ser
la respuesta para los pacientes de escasos y media-
nos recursos en hospitales con unidades certificadas
y con personal altamente calificado.
Para llevar a cabo este procedimiento en un ám-
bito institucional o privado, la institución debe estar
acreditada, pero principalmente certificada, por los
organismos federales nacionales e idealmente in-
ternacionales, con la finalidad de ofrecer al paciente
una institución de máxima calidad con personal al-
tamente calificado e infraestructura hospitalaria que
permita las 24 h del día dar solución a los problemas
que en un momento puede necesitar el paciente.
Sin embargo, en nuestro medio, tales pretensiones
en ocasiones no se efectúan, ya que muchas veces
Transplante alogénico de células progenitoras hematopéyicas
Costo en Estados Unidos
$450 000
$400 000
$350 000
$300 000
$250 000
$200 000
$150 000
$100 000
$50 000
$0
1998 1999 2000 2001 2002
Año
Inst. públicas Inst. privadas
Fig. 1-2. Análisis de costos en Estados Unidos por trasplante alogénico,
de 1998 a 2002.
cualquier institución privada por “grande y elegante”
que pueda ser, no reúne los requisitos mínimos nece-
sarios bajo todos los cánones para realmente contar
con una unidad de trasplante de células progenito-
ras. Por otro lado, los honorarios de hospital están
dentro del margen de 1.5 a 2.5 millones de pesos,
siempre y cuando no se presente alguna complica-
ción. Sin duda que, en países como Estados Unidos,
esta cantidad parece insignificante; pero en México,
catalogado en vías de desarrollo, la mitad de su po-
blación difícilmente podrá acceder a un servicio pri-
vado. Debido a esta situación, es necesario reforzar
las instituciones públicas para poder ofrecer a esta
población una atención de máxima calidad.
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 2 Fundamento científico
INTRODUCCIÓN
Célula madre o progenitora es el término usado para
nombrar a aquella célula que es capaz de distinguir-
se de manera indefinida y diferenciarse en distintos
tipos de células especializadas tanto morfológica
como funcionalmente, y además pueden autorreno-
varse. Dichas células se pueden clasificar, según su
capacidad de diferenciación, en distintos tipos de te-
jidos, o según su potencialidad, en cuatro tipos:
• Células totipotenciales son las que producen teji-
do embrionario; es decir, tanto un embrión com-
pleto como tejidos extraembrionarios (placenta y
anexos placentarios).
• Las células pluripotenciales tienen la capacidad de
diferenciarse en las tres capas germinativas: endo-
dermo, ectodermo y mesodermo.
• Las células multipotenciales tienen distintos tipos
celulares, pero restringiendo su potencial a tejidos
derivados de una única capa embrionaria, o sea,
tejidos derivados de mesodermo, ectodermo o
endodermo.
• Las células madre o progenitoras se derivan del
blastocisto o de la cresta gonadal, y tienen la ca-
pacidad de diferenciarse en células progenitoras
neuronales, de médula ósea (MO), etc.1-4
Las células progenitoras hematopoyéticas (CPH)
se encuentran dentro de la médula ósea o del hígado
fetal y pueden separarse en distintas subpoblaciones
DR. ALBERTO OLAYA VARGAS
DRA. GLADYS NOHEMÍ GARCÍA BECERRA
basadas en el fenotipo y la función. Las CPH de re-
constitución a largo plazo (CPH-LP) tienen la capaci-
dad más grande de autorrenovarse y dan lugar a to-
das las estirpes hematopoyéticas a lo largo de la vida.
La progenie inmediata de CPH-LP son las CPH a corto
plazo (CPH-CP), que también generan todas las es-
tirpes hematopoyéticas, en sólo 8 a 10 semanas. Las
CPH-LP, CPH-CP y los progenitores multipotentes se
encuentran en un pequeño compartimiento, consti-
tuyendo el 0.1% del total de las células de la médula
ósea; dicho compartimiento se llama LSK (Lin-Sca-
1+c-kithigh), en donde convergen todas las poblaciones
que carecen de expresión de marcadores de estirpe
definida, pero expresan las moléculas Sca-1 y c-kit.5
Las CPH dependen del microambiente en el que
se encuentran los nichos hematopoyéticos, para su
autorrenovación y diferenciación. Dado que su loca-
lización anatómica cambia con el desarrollo, también
lo hacen los nichos. En la MO, localización definitiva
en el adulto, los osteoblastos son un componente
crucial en la formación de los nichos, pero no son los
únicos elementos celulares incluidos. La dinámica
celular del nicho hematopoyético y las CPH tienen
importancia, desde el punto de vista clínico, ya que
regulan la capacidad de autorrenovación celular. En
modelos murinos se ha observado que los defectos
moleculares en los nichos hematopoyéticos originan
síndromes mieloproliferativos premalignos.
En este compartimiento se llevan a cabo los su-
cesos más tempranos de la hematopoyesis a partir
14 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
de CPH que generan progenitores primitivos, cuya
participación de estirpe se establece gradualmen-
te.6 Luego, éstos dan lugar a células progenitoras
oligopotentes de estirpe restringida, incluyendo
progenitores linfoides comunes (PLC), y progenito-
res mieloides comunes (PMC), como primer paso en
la participación de las CPH hacia una estirpe celular.
Los PLC dan origen a los linfocitos B y a las células
asesinas naturales (NK) también llamadas citotóxicas;
en tanto que los linfocitos T son producidos por los
precursores linfoides tempranos (PLT).7
HEMATOPOYESIS FETAL
El desarrollo de la hematopoyesis ocurre secuencial-
mente en varios lugares anatómicos. Las células he-
matopoyéticas derivan del mesodermo esplácnico;
alrededor del día 19 de gestación, salen del mesoder-
mo y empiezan a migrar a lo largo de la pared amnió-
tica y el endodermo visceral; estas células migratorias
son las encargadas de las primeras islas sanguíneas
que se encuentran en el sitio vascularizado del saco
vitelino y, más tarde, se conectarán para formar el sis-
tema circulatorio.4,8 Durante esta fase, en los islotes
sanguíneos del saco vitelino comienzan a madurar
sincrónicamente agregados de células eritroides in-
maduras, y antes de completar su maduración, en la
quinta semana de gestación, salen hacia la circulación
y llegan a los espacios vasculares del hígado fetal. En
esos momentos comienzan a surgir células eritroides
inmaduras en el hígado. Éste se llena progresivamen-
te de precursores eritroides, constituyéndose en el
órgano fundamental de la eritropoyesis hasta la se-
mana 30 de gestación. Casi al sexto mes, las cavidades
de los huesos largos son invadidas por brotes vascula-
res y comienza de manera progresiva la producción
eritroide. A partir del nacimiento, la eritropoyesis tie-
ne lugar en la médula ósea. Las células eritroides em-
brionarias son grandes, nucleadas y tienen un aspec-
to megaloblástico. Los eritrocitos fetales son menores,
pero macrocíticos y carecen de núcleo.
Los niveles de eritropoyetina (EPO) se incremen-
tan entre las semanas 9 y 32 de gestación, y el feto
responde a la hipoxia o anemia con incremento de
la EPO a partir de la semana 24. Se ha visto que los
progenitores eritroides fetales son más sensibles a
la EPO y al ligando kit que los progenitores adultos,
pero su respuesta a las citocinas (IL-3 o G-CSF) es mí-
nima, a diferencia de los adultos. Los cambios duran-
te la ontogenia eritroide más estudiados son los de
las globinas.4-9
Todas las hemoglobinas humanas tienen una es-
tructura tetramérica similar, compuesta por dos ca-
denas de hemoglobina α y otras dos del grupo . Los
diferentes tipos de hemoglobinas van apareciendo a
lo largo del desarrollo, según se expresan los genes
encargados de su síntesis. Durante la fase embriona-
ria se desarrollan progresivamente las hemoglobinas
Gower I, Gower II y hemoglobina de Portland; du-
rante la transición de la eritropoyesis desde el saco
vitelino hasta el hígado (seis a nueve semanas), los
precursores eritroides en el hígado fetal coexpresan
globinas fetales. El tipo fundamental de globina ex-
presado durante la fase fetal de la eritropoyesis es la
hemoglobina fetal (HbF), que constituye 90 a 95% de
la hemoglobina total hasta las semanas 34 a 36
de gestación, descendiendo de manera progresiva
durante los seis primeros meses, hasta menos del 1%
en el adulto. A partir de los seis meses, la hemoglobi-
na principal es la HbA, que constituye 96 a 98% del
contenido total de la hemoglobina. La Hb A2, varian-
te menor del adulto, representa el 1.5 a 3%.4
El proceso de ontogénesis inmunitaria y hema-
topoyética se inicia en el saco vitelino, hígado y (en
su última fase) en médula ósea. Dado que las células
madre hematopoyéticas proceden del hígado, éstas
deben modificar características de la superficie celu-
lar con objeto de facilitar la migración y ser aceptadas
en el microambiente linfohematopoyético de otros
órganos. La médula ósea humana se origina de una
matriz cartilaginosa que se calcifica y fracciona pos-
teriormente; en la décima semana del desarrollo se
produce la llegada de osteoclastos. En la duodécima
semana, las cavidades medulares están ocupadas de
manera exclusiva por macrófagos y células estromá-
ticas, los cuales producen citocinas también llamadas
factores estimulantes de colonias. Las primeras células
hematopoyéticas aparecen en el timo en las semanas
8 a 9 de gestación; un número significativo de linfo-
citos T simples con reactividad inmunitaria es detec-
table en el timo fetal a partir de las semanas 13 y 14.
Es entonces cuando el hígado comienza a aportar
células madre hematopoyéticas, encargadas del ini-
cio de la linfohematopoyesis esplénica, de la médula
ósea y linfática hística: una migración activa que tie-
ne lugar alrededor de la semana 15, determinante en
el proceso de ontogénesis hematopoyética, no com-
pletándose el proceso de migración hepatomedular
de células progenitoras hematopoyéticas del hígado
hasta avanzada la semana 34 de gestación. Así, hay
un periodo de ventana en que se producen nuevos

nichos, receptivos a posibles injertos de células pro-
genitoras hematopoyéticas del hígado circulantes.
Las células progenitoras hematopoyéticas (CPH)
humanas cuentan con marcadores de superficie que
consisten en la expresión de las moléculas CD34 y
CD90, y la falta de expresión de la molécula CD38. La
expresión de CD34 es una de las diferencias entre las
CPH humanas y las murinas (siendo éste el modelo
animal más estudiado). La expresión de CD38 en las
células CD34 marca el inicio de la diferenciación he-
matopoyética. Las células CD34+CD38– regeneran la
hematopoyesis humana; son capaces de autorreno-
varse y diferenciarse, comportándose como CPH.10,11
El desarrollo inmunitario humano, que transcurre
de preferencia en el timo y es regulado por células
estromáticas tímicas, produce maduración de las cé-
lulas precursoras de linfocitos T y es regulado para
inducir tolerancia antigénica. Dicha regulación oca-
siona una serie de cambios somáticos que afectan
a los genes que codifican la constitución de las sub-
unidades α y ß, ligandos antigénicos, y determinan la
expresión clonal de los receptores de células T (RCT)
heterodiméricos. Las moléculas accesorias de super-
ficie CD4 y CD8 son las que estimulan la proliferación
de RCT doble positivo de una célula aún inmadura;
estas células son consecuencia de la interacción con
el epitelio tímico estromático mediante el reconoci-
miento del complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) clase I o II antigénico, origen de las células CD8
y CD4, respectivamente. Las nuevas células creadas
CD4 y CD8 poseen ahora madurez inmunitaria sufi-
ciente para efectuar el proceso de selección negativa
o deleción a través del contacto con antígenos tími-
cos propios de células dendríticas. Como consecuen-
cia del mencionado proceso, las CD4 y CD8 causan la
deleción de las células T con alta afinidad por antíge-
nos propios junto a CMH propio, preservando el ar-
senal de células T con capacidad de respuesta sobre
antígenos extraños.
Durante la ontogenia y a lo largo de la vida adul-
ta, la producción de las células linfoides B y T, células
NK y algunas categorías de células dendríticas es un
proceso dinámico y complejo. La población de PMPL
(progenitores multipotentes de preinstrucción linfoi-
de) proveniente de células madre multipotentes y no
autorrenovables de la médula ósea contiene proge-
nitores clonales con un potencial combinado de cé-
lulas T, B y mieloide, así como restringidos a estirpes
de B o T, y productores de células NK.
Aproximadamente, la tercera parte de los PMPL
expresa con cierta heterogeneidad transcritos de
Fundamento científico 15
genes linfoides como RAG1 (gen con actividad re-
combinante 1) o IL-7Rα. A lo largo de su progreso, la
desregulación de la molécula de adherencia VCAM-1
(molécula de adherencia a las células vasculares tipo
1) y la transcripción del locus de la enzima que re-
combina los segmentos genéticos VDJ (cadenas pe-
sadas) de la inmunoglobulina y del TCR (receptor de
células T), la recombinasa RAG1, marcan a las células
que apenas inician el programa de diferenciación ha-
cia la estirpe linfoide. Las células que expresan RAG-1
culminan en una serie de estados de diferenciación
comenzando con la fracción c-kithighSca1+GFPlow y
terminando con c-kitlow/-GFPhigh. Tanto en hígado fe-
tal como en médula ósea adulta, las células madre y
los progenitores mieloides residen en la fracción GFP
(proteína fluorescente verde, la cual se usa como se-
ñal de la expresión), mientras que los progenitores
linfoides en la GFP+. Los PLT (progenitores linfoides
tempranos) de la médula ósea adulta son parte de la
población LSK; son primitivos en términos de marca-
dores de superficie (Lin–ckithighSca-1+Thy1.1-IL7-R-),
factores de transcripción en contexto y tiempo re-
querido para diferenciarse; expresan TdT intracelular
y CD27 y Flt3 en membrana. Tienen un alto potencial
para generar todas las estirpes de células linfoides,
así como la capacidad de producir ciertas células del
sistema inmunitario innato, pero presentan escasa
diferenciación mieloide.
Los PLT transcriben genes asociados a estirpes lin-
foides como GATA-3, EBF, b29 e IL7Rα, y tanto en cultivo
como in vivo dan origen a la fracción de prolinfocitos
Lin-ckitlowSca-1+Thy1. 1-Flt3+GFP+, que ha desregu-
lado la expresión de c-kit e incluye a la mayoría de los
PLC. Estos últimos expresan en la superficie celular el
receptor de IL-7 (IL-7Rα), y aunque muestran activi-
dad clonogénica de T, B y NK, son bien reconocidos
como los más eficientes precursores de linfocitos B;
carecen de potencial de reconstitución a largo pla-
zo y tienen la habilidad residual para generar células
mieloides y dendríticas. La expresión de IL 7Rα es dis-
tintivo de los PLC, y su señalización esencial para el
desarrollo de B y T (véase fig. 2-1 en sección a color).
En 1991, Hardy identificó dentro de la célula un
compartimiento primitivo conocido como fracción A
(véase fig. 2-2 en seción a color), el cual presenta un
fenotipo B220+CD19−CD43+CD24−/low; en la médu-
la ósea se han identificado las principales subpobla-
ciones, que se diferenciarían hacia la estirpe B. Hardy
propuso el esquema de diferenciación río abajo de
los PLC. La fracción A consta de tres subpoblaciones
definidas no yuxtapuestas: DX5−Ly6C+ (45 a 55%),
16 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
DX5+Ly6C− (30 a 35%) y DX5−Ly6C− (16 a 20%),
siendo esta última la de capacidad precursora de cé-
lulas B.12-14 La reciente caracterización de células de
estirpe no B dentro de las otras dos subpoblaciones
(DX5−Ly6C+ y DX5+Ly6C−) y sus controvertidos orí-
genes incrementan la complejidad del sistema linfo-
hematopoyético. Por otro lado, la subpoblación de
células DX5+Ly6C– coexpresa el marcador NK1.1 y es
expandible en cultivos con IL-15. Originalmente fue-
ron descritas como híbridos fenotípicos y funcionales
de células dendríticas y células NK y nombradas IKDC
(interferón producido por células dendríticas asesi-
nas). Las células IKDC no son productoras eficientes
de IFN-α y se caracterizan por su poderosa capacidad
citotóxica y de producción de IFN-. Por el perfil de
expresión génica, las IKDC parecen tener una relación
más cercana con células NK; tienen origen linfoide a
partir de PMPL, particularmente de los progenitores
L-selectina+ (PLS), reconocidos por su potencial de
células T, y de PLT. En contraste, los informes com-
parables de trasplante de progenitores linfoides en
animales radiados sugieren que las células NK clási-
cas B220– son mayormente generadas por PLC. En
conclusión, parte de la fracción A corresponde a cé-
lulas del sistema inmunitario innato, como las IKDC,
que tienen su origen en progenitores linfoides muy
tempranos, y la diferenciación, al parecer, es previa e
independiente de la participación de los precursores
en la vía de células B.
Durante la diferenciación de las células B, la regu-
lación positiva de CD19 es considerada uno de los
sellos más tempranos de la participación a la estir-
pe B. Las células denominadas pre-pro-B residen en
la fracción A2 de la clasificación de Hardy; esto es,
B220+CD19–CD43+CD24−/low y fenotipo adicional
AA4.1+CD4− expresan IgH en línea germinativa, ade-
más de genes que codifican para componentes de los
receptores pre-B y B, como mb-1, B29 y 5, y factores
de transcripción necesarios para la diferenciación,
como Pax5 y E47. Más aún, esta población pre-pro-B
B220+ despliega IL-7Rα en membrana, y constituye
la conexión entre las PLC B220− y la etapa pro-B, que
es B220+CD19+ y está mayormente comprometido
a la estirpe B.12
Las células B tienen como objetivo expresar molé-
culas de inmunoglobulina funcionales en la mem-
brana celular, además de una serie de factores de
transcripción. PU.1, Ikaros, E2A, Bcl11a, EBF y Pax5
participan en las etapas de diferenciación y la especi-
ficación de la estirpe.15 PU.1 es expresado exclusiva-
mente en células hematopoyéticas, y su deficiencia
ocasiona que Flt3 no sea regulado de manera positi-
va y genes como EBF no sean expresados, y por con-
secuencia, un posible defecto en los progenitores
linfoides y el bloqueo de la diferenciación de células
B. Ikaros tiene un papel en los fenómenos más tem-
pranos de la linfopoyesis; en su ausencia, Flt3 no se
expresa ocasionando un daño grave en el poten-
cial de las células T y B. Bcl11a se requiere en el desa-
rrollo de células pre-pro-B y su actividad parece pre-
ceder a la de EBF (factor temprano de célula B) y Pax5.
E2A activa a RAG, y sus productos, directa o indirecta-
mente, regulan la expresión de Pax5, el cual a su vez
regula la expresión de genes específicos de células B,
incluyendo CD19. Otros blancos de E2A, que partici-
pan en la señalización del receptor pre-B son mb-1,
5, Vpre-B y B29, así como RAG1/2 y TdT requeridos
para el reordenamiento (rearreglo) de inmunoglobu-
linas. EBF comienza su expresión en las PLT y conti-
núa en todas las etapas de la diferenciación de B an-
tígeno-independiente, y en coordinación con los
productos de E2A, EBF es clave en el control previo al
reordenamiento de genes de inmunoglobulinas.
Pax5 en el desarrollo de las células B inhibe la trans-
cripción de genes no linfoides y no B. Entonces, el
desarrollo de progenitores multipotentes Flt3+ es
dependiente de PU.1 e Ikaros, en tanto que la especi-
ficación y la participación de las células pro-B repre-
sentan mecanismos dependientes de E2A/EBF y
Pax5, respectivamente.8 En los últimos años se ha in-
formado de una población notable en médula ósea
de células CD45R/B220−CD19+ carente de poten-
cial de T y NK, pero contiene progenitores bipotencia-
les de células B y macrófagos, con la habilidad para
generar células B1 CD19+B220lolowIgMhihighIgDlolowC
D43+CD23− Mac1+CD5−/+.16 Las células B1 consti-
tuyen una población menor de células B que se en-
cuentran en alta proporción en las cavidades perito-
neal y pleural formando parte quizá del sistema
inmunitario innato, y aunque sus progenitores (B1P)
son producidos de manera más eficiente durante la
embriogenia; se ha visto que los mismos en la médu-
la ósea adulta retienen cierto potencial.
Durante la diferenciación de las células T, el timo
es el lugar principal para la producción de linfocitos
T; sin embargo, no contiene ni produce progenitores
de renovación autóloga, por lo que la linfopoyesis de
las células T se mantiene por la importación periódi-
ca de pequeñas cantidades de progenitores hemato-
poyéticos a través de la corriente sanguínea a la in-
mediación tímica corteza-médula. Los progenitores
linfoides identificados en la médula ósea que cuen-

tan con la capacidad de reconstitución tímica se en-
cuentran entre la fracción LSK con alta densidad de
Flt3. Entre ellos, los progenitores L-selectina+ (PLS)
y los PLT RAG1+ son candidatos eficaces en mode-
los de trasplante. Aunque la población de PLT tiene
mayor potencial de B que la de PLS, ambos progeni-
tores están presentes en la circulación periférica y tie-
nen un gran potencial en la generación de timocitos
CD4+CD8+.
Los timocitos pueden subdividirse en varias po-
blaciones: un 5% de ellos no expresa CD4 o CD8 (DN,
doble negativos); el 80% expresa ambos CD4 y CD8
(DP, doble positivos); el 10% expresa sólo CD4, y el
5% sólo CD8. Las células DP provienen de timocitos
DN, y tras desregular uno de los correceptores CD4
o CD8, se diferencian a linfocitos T unipositivos, sea
CD8 o CD4. En esta clasificación, los timocitos más
primitivos (PTT, progenitores tímicos tempranos)
residen en la fracción DN, carecen de marcadores
relacionados con cualquier estirpe hematopoyética,
expresan altos niveles de c-kit, y despliegan L-selecti-
na. Aunque la capacidad de los PTT para generar cé-
lulas de la estirpe T es grande, también tienen cierto
potencial de generar células B, NK y mieloide, sugi-
riendo heterogeneidad en la población, plasticidad
celular, o ambas cosas.
La población DN puede subdividirse en cuatro eta-
pas de desarrollo basados en la expresión diferencial
de CD44 y CD25, madurando desde CD44+CD25−
(DN1) a CD44+CD25+ (DN2) a CD44−CD25+ (DN3)
y hasta CD44−CD25− (DN4).17 Los DN1 se dividen
en cinco subpoblaciones según los niveles de ex-
presión de c-kit y CD24. Las dos subpoblaciones de
mayor densidad de c-kit, DN1a y DN1b, son poten-
tes progenitores de T, con casi nulo potencial de B.
Por tanto, a menos que ellos cambiaran rápidamente
sus características al momento de entrada, los can-
didatos más probables para colonizar el timo de-
bieran ser Lin-CD24−/lowCD25−Thy1−Sca1+c-kithigh
Flt3+CD44+L-sel+. Este fenotipo es similar a los Lin-c-
kithighL-selectina+RAG− PLS, lo que sugiere que es la
población de PLS, y no la de PLT, que en condiciones
normales pudiera participar en la timopoyesis tem-
prana.18
Son muchos los factores que participan en el pro-
ceso de las células T, como algunas citocinas y la seña-
lización a través de los receptores tipo notch (muesca),
que son críticamente requeridos en las etapas tem-
pranas del desarrollo. Se piensa que la interleucina
7 (IL-7) y el factor de células progenitoras funcionan
en apoyo de la supervivencia8,19 y proliferación de los
Fundamento científico 17
precursores tímicos, en tanto que los receptores not-
ch realizan una serie de reacciones importantes para
la participación y la decisión de la estirpe. La inhibi-
ción inducible de notch1 bloquea la diferenciación a
nivel de DN1, y el aumento de células B en el timo,
y al revés, la sobreexpresión de notch1 en los proge-
nitores hematopoyéticos promueve el desarrollo de
células de T en médula ósea, apoyando su indiscu-
tible papel en la determinación de células B/T. Estos
datos indican que el microambiente tímico tiene la
capacidad de enviar señales firmes a través de notch
hacia las células colonizadoras.
Después del nacimiento se producen las células
sanguíneas en la médula ósea. El desarrollo de la ca-
vidad de ésta es una estrategia coordinada en donde
las células progenitoras hematopoyéticas migran, co-
lonizando los espacios óseos y el cartílago embriona-
rio. El estroma celular de la médula ósea está forma-
do por células mesenquimatosas, las cuales tienen la
capacidad de secretar proteínas, se comportan como
proteínas de adherencia y receptores entre la matriz
extracelular y las células progenitoras hematopoyé-
ticas. Esta interacción forma nichos, estableciéndose
un microambiente en donde se desarrollan y diferen-
cian las células progenitoras hematopoyéticas, ade-
más de permanecer quiescentes.20-23 Otras células
que sirven de apoyo a las células del estroma en la
médula ósea son los fibroblastos reticulares, macró-
fagos, adipocitos y células endoteliales, así como los
osteoblastos, los cuales son derivados de un precur-
sor común. Se ha visto que estos últimos expresan
RNA mensajero de G-CSF,24 GM-CSF,25 IL-1,26 IL-1b,26-28
IL-6,24,26-29 el factor de crecimiento transformador β
(TGF-β),25-27 y factor de necrosis tumoral α (TNF-α),24,28
pero no IL-3,24 IL-427 o IL-8.27 A nivel de la síntesis de
proteínas, los osteoblastos producen G-CSF,24 el GM-
CSF,24 IL-1b,30 IL-630,31 factor inhibidor de leucemia,32-34
TNF-α,35 y factor de crecimiento endotelial vascular.36
Dichas citocinas solas o en colaboración con otras
ayudan a la hematopoyesis (véase fig. 2-3 en sección
a color).
El microambiente que proporciona la médula ósea
a las CPH y a los progenitores primarios ocasiona la
interacción de las células y la exposición a concentra-
ciones variables de citocinas. El apoyo linfohemato-
poyético está dado por las células estromáticas, os-
teoblastos y células endoteliales, teniendo además la
capacidad de elaborar una variedad de moléculas de
adherencia, que les permiten responder bidireccio-
nalmente a los estímulos producidos por las células
vecinas. El nicho hematopoyético mantiene a las CPH
18 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
en periodos de prolongada quiescencia, en los cuales
70% de las células está en G0, probablemente debido
a la expresión de factores genéticos intrínsecos que
inhiben el ciclo celular, como p21 y pTEN, así como a
la actividad de diversas moléculas de adherencia.37-40
La activación de la CPH produce la autorrenovación o
división celular asimétrica. Algunos estudios señalan
que casi todos los progenitores linfoides tempranos
pasan un tiempo considerable en G0, y aun cuando
los componentes del nicho hematopoyético que sos-
tiene a las células progenitoras multipotentes no se
conocen, esta condición quiescente puede ser im-
portante en el control del tamaño de la población y
para la integridad de las células que reabastecen el
sistema inmunitario a lo largo de la vida.
Sobre el origen de las CPH se formulan dos hipó-
tesis: 1) o bien son creadas de novo en cada uno de
los lugares donde se observa actividad hematopoyé-
tica durante la embriogenia, o 2) el saco vitelino o la
región del embrión llamada AGM (aorta-gónada-me-
sonefros) son los lugares de nacimiento de las CPH
que constituirán luego el sistema hematopoyético
definitivo. Esta última hipótesis, que es la más acep-
tada, sugiere que las CPH se presentan primero en
el saco vitelino y la región de la AGM,41-43 y se piensa
que migran desde estos lugares para sembrarse en el
hígado fetal, timo, bazo y médula ósea.43 Después se
convertirán en el sistema hematopoyético definitivo
del adulto. En éste, la capacidad de células hemato-
poyéticas para utilizar la sangre como mecanismo
del tránsito para la migración a partir de un órgano
a otro se demostró hace más de 40 años;41-44 pero la
migración en la circulación sanguínea es una caracte-
rística no sólo de glóbulos maduros, sino también de
la célula madre hematopoyética.
Las células CD34+CD38− regeneran la hematopo-
yesis humana tras el trasplante en estos receptores,
en tanto que las CD34+CD38+ no lo hacen. Esta di-
ferencia de capacidad regenerativa muestra que las
células CD34+CD38− son capaces de autorrenovarse
y diferenciarse, comportándose como CMH11 (véase
fig. 2-4 en sección a color).
BIOLOGÍA DE CÉLULAS PROGENITORAS
(CÉLULAS PROGENITORAS DERIVADAS DE
LAS CÉLULAS DE CORDÓN UMBILICAL)
La utilización de sangre humana del cordón umbili-
cal para uso terapéutico se propuso al analizar dicha
sangre, en donde se observó la presencia de células
progenitoras hematopoyéticas con capacidad de
autorrenovarse y totipotenciales. Dicha cantidad de
células iguala o excede al de la médula ósea y sobre-
pasa grandemente las de sangre adulta. El primer
trasplante exitoso de células progenitoras de la san-
gre del cordón umbilical se realizó en París, Francia,
en 1988.45 El paciente era un niño con anemia de Fan-
coni.
Actualmente, ya se han realizado trasplantes de
células madre de la sangre del cordón umbilical con
éxito en pacientes (en su mayoría niños) con 70 tipos
de enfermedades, entre las que se incluyen aquellos
con enfermedades benignas y malignas.
Varios grupos han informado del contenido de
células formadoras de colonias (CFC) en la sangre de
cordón umbilical humano (SCUH). Tales estudios in-
dican que en 1 mL de SCUH hay cerca de 8 000 pro-
genitores eritroides primitivos (E-BFU), entre 13 000
y 24 000 progenitores mieloides (unidad formadora
de colonias de granulocitos-macrófagos [GM-CFU]),
y entre 1 000 y 10 000 (CFU granulocitos-eritroides-
macrófagos-megacariocitos [GEMM-CFU]).46
Para que un paciente con trasplante tenga las me-
jores posibilidades de injerto y supervivencia al tras-
plante, la cantidad de células necesarias se basa en su
peso (p. ej., 2 a 3.5 × 107 células nucleadas/kg), edad
y estado de su enfermedad. Las células CD34+ pre-
sentes en la sangre de cordón umbilical constituyen
una población muy heterogénea. La gran mayoría de
estas células expresa los antígenos HLA-DR y CD38;
dicha expresión es mayor que las células progenito-
ras obtenidas de la médula ósea de un adulto, siendo
un 4% contra el 1% de la MO, con lo que se apoya el
hecho de tener un mayor número de células proge-
nitoras hematopoyéticas en comparación con la MO
del adulto. Las células CD34+ pueden ser separadas
por la expresión de CD45RA y de CD71 identificando
las células multipotenciales que se diferenciarán en
células progenitoras mieloides, linfoides y eritroides,
respectivamente. Se ha demostrado que las células
CD34+ son capaces de reconstituir la hematopoyesis,
ya que una proporción significativa de células proge-
nitoras CD34+ expresa Thy-1 (CD90). En la actualidad,
la función de Thy-1 en HSPC se desconoce; sin embar-
go, se ha sugerido que Thy-1 participa dentro del de-
sarrollo hematopoyético de la célula, mediando una
señal negativa que tal vez da lugar a la inhibición de
la proliferación de la célula. Por otra parte, se encuen-
tra el protooncogén c-kit, el cual codifica un recep-
tor transmembrana (CD117) con actividad de cinasa
de tirosina, que se expresa en las células progenito-
 Historia del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
ras hematopoyéticas (CPH). El ligando para c-kit es
el factor de acero, que es un factor de crecimiento
celular, y juega un papel relevante en viabilidad y la
proliferación de las CPH. El 90% de las células CD34+
coexpresa FLT3 (CD135), el receptor de la citocina de
acción temprana del ligando FLT3 (FL), y 5% expresa
el receptor del factor estimulante de colonias de los
macrófagos (CD115).
Con lo anterior se ha corroborado que las célu-
las CD34+ tienen expresión de células linfoides y
mieloides. Hay grupos que señalan que la MO del
adulto cuenta con un 25% de las células de CD34+
que expresan CD10, y 18%, CD19. Las células de
CD10+CD19+ son raras dentro de la población de la
célula de CD34+ de SCU. CD13 parece ser expresa-
do en la mayoría de células de SCU CD34+, y CD33
está también extensamente expresado en estas cé-
lulas, pero se encuentra ausente en las células más
primitivas de CD34+. Sin embargo, se ha observado
que varias moléculas de adherencia de célula están
presentes en las células de SCU CD34+, similares a las
observadas en células de MO CD34+.
En teoría, todas las células de CD34+ expresan
cadenas de integrinas CD11a y CD18, indicando la
presencia de heterodímeros 1 (LFA-), antígenos con
función asociada a leucocitos. Todas las células de
CD34+ expresan el ligando LFA-1, ICAM-1. También
se expresan fuertemente LFA-3 (CD58) en las células
de SCU CD34+. Las integrinas de la familia b1, VLA-4
y 5 también están presentes en las células CD34+. Por
último, CD44 y LAM-1, receptores de adherencia, se
han encontrado para ser expresados fuertemente en
las células de SCU CD34+.46,47
Hasta que ocurra el injerto, los pacientes corren
riesgos de tener infecciones potencialmente letales.
Por ello, los receptores de trasplantes de sangre del
cordón umbilical pueden ser vulnerables a infeccio-
nes durante un promedio de uno a dos meses más
que los receptores de células progenitoras de médu-
la ósea o de sangre periférica.
Se ha estimado in vitro que la frecuencia de rege-
neración en seres humanos que recibieron trasplante
de células de SCU es tres veces más rápida que la MO,
y seis veces mayor que las células de sangre periféri-
ca (SP).46-49
BIOLOGÍA DE CÉLULAS PROGENITORAS
DERIVADAS DE SANGRE PERIFÉRICA
El trasplante de células progenitoras derivadas de
sangre periférica se ha convertido en una elección
19
óptima, sustituyendo al de la médula ósea (MO) como
la fuente de dichas células, debido en gran parte a la
cinética del injerto y la facilidad de la recolección. Las
células de progenitoras hematopoyéticas por lo ge-
neral se encuentran en un número muy limitado en
la circulación periférica (menos de 0.1% de todas las
células nucleadas), representando una subpoblación
de las células CD34+. Aunque morfológicamente sea
difícil identificarlas, estas células se pueden distinguir
por la presencia de antígeno leucocítico humano
(HLA) clase II (DR) y características inmunofenotípi-
cas como CD34+/CD38-/Lin-/Thy-1+ (CDw90). Estas
células no expresan antígenos CD38 y tienen la ca-
pacidad de autorrenovación; son las encargadas de
la reconstitución a largo plazo, y además se ha seña-
lado que expresan más antígenos de diferenciación
específicos de estirpe (p. ej., CD13, CD33); tienen una
menor proporción de células en fase S, haciéndolas
menos activas en el ciclo celular y metabólicamen-
te, demostrando menos positividad en CD71,11,50,51 La
mayor circulación de subtipos de células CD34+ son
CD34+Thy-1dim en un 30%, y CD34+Thy-1dimCD38−
en un 2.5%.52
Algunos autores han demostrado que los epítopos
del complejo mayor de histocompatibilidad CMH
clase I CD34 disminuyeron en muestras después de
ser congeladas con dimetilsulfóxido (DMSO), en tan-
to que la clase II y los epítopos clase III fueron mejor
preservados.51
La cantidad de células nucleadas que deben in-
fundirse van de 2 × 106 células/kg a 3 × 106/kg. Dosis
menores se han visto tres veces más asociadas a cito-
penias prolongadas o incremento de la mortalidad
temprana.51
CONCLUSIÓN
Aún no se sabe cómo las células progenitoras hema-
topoyéticas son “instruidas” para salir de la médula
ósea e injertar como células no hematopoyéticas. El
control de esta diferenciación de células madre de
médula ósea a tipos celulares hematopoyéticos y no
hematopoyéticos pudiera afectar el microambiente
de las células, primero al movilizar las células fuera de
la médula y después reclutarlas al tejido dañado de la
médula ósea. El ambiente prototipo de las células
madre es un nicho en el cual la programación de las
células pluripotenciales depende de las células adya-
centes y los ligandos unidos a membrana y solubles
circundantes. Muchos aspectos del microambiente
20 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
de la médula ósea que controlan el anidamiento y
adherencia de las células progenitoras hematopo-
yéticas se han aclarado, y es posible que muchas de
las mismas citocinas, factores de crecimiento y molé-
culas de adherencia que regulan las células progeni-
toras hematopoyéticas en la médula ósea, también
jueguen un papel al regular las células progenitoras
trasplantadas.53-55
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 3 Plasticidad de las células
progenitoras hematopoyéticas
INTRODUCCIÓN
Se conocen como células madre a aquellas células
con capacidad de autorrenovación y diferenciación
bajo determinadas condiciones hacia distintas estir-
pes celulares, conocido esto como plasticidad. Estas
células se pueden clasificar según el lugar de donde
han sido aisladas en: células madre embrionarias,
que son las que se encuentran en la masa interna del
blastocisto temprano (cuatro a siete días) y dan ori-
gen a todos los tipos celulares que formarán al feto;
Fig. 3-1. Una de las principales características de las células progenitoras
es la autorregeneración; esto les permite mantener un número
predeterminado de células progenitoras que asegura la subsistencia de
las mismas.
DR. ALBERTO OLAYA VARGAS
DRA. VERÓNICA SIMANCAS VALENCIA
DR. GUILLERMO JOAQUÍN GAYTÁN
germinativas o fetales, las cuales se pueden aislar en
la cresta gonadal de los fetos entre 5 y 10 semanas, y
también se consideran capaces de diferenciarse hacia
todas las estirpes celulares, y por último, las células
madre somáticas o del adulto, las cuales se pueden
aislar durante toda la vida posnatal y se consideraba
que sólo se podían diferenciar hacia tipos celulares
muy específicos (fig. 3-1).
También hay otra clasificación según la plasticidad
que poseen, encontrando de esta manera a las célu-
las totipotenciales, las cuales se consideran las más
primitivas y capaces de generar cualquier tipo celu-
lar, originando un embrión completo e incluso teji-
dos extraembrionarios; las pluripotenciales con una
capacidad de diferenciación más restringida genera-
doras de las distintas capas embrionarias, y las multi-
potenciales también conocidas como células madre
órgano-específicas, somáticas o adultas, presentes en
diferentes tejidos u órganos después del nacimiento
e incluso en la edad adulta. Son capaces de originar
sólo tejidos celulares restringidos a la hoja blastodér-
mica a la que pertenecen.1 Pueden hallarse en piel,
músculo, cerebro, hígado, tubo digestivo, médula
ósea, glándulas mamarias y sangre de cordón umbili-
cal2-7 (véase fig. 3-2 en sección a color).
Desde el decenio de 1960 se han realizado impor-
tantes descubrimientos científicos que poco a poco
han impulsado la terapéutica con células madre. El
primero fue en 1961 por Till y McCulloch en el que
demuestran la existencia de las células madre he-
24 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
matopoyéticas.8 En 1998, Thomson y colaboradores
dieron a conocer el aislamiento de células madre
embrionarias humanas a partir de blastocistos y la
creación de diferentes estirpes celulares.9 En 2006, en
un estudio publicado por Takahashi se informa sobre
la creación de células pluripotenciales derivadas de
fibroblastos de ratón.10
Con el conocimiento generado por éstos y otros
estudios, ha crecido cada vez más el interés de los
científicos por el conocimiento sobre la utilización de
este tipo de células para el tratamiento de distintos
padecimientos, que en otras épocas se creían intrata-
bles, naciendo así la modalidad terapéutica conocida
como trasplante de células madre hematopoyéticas,
que produjo una mayor posibilidad de supervivencia
para los pacientes con enfermedades hemato-onco-
lógicas e inmunodeficiencias, esto inicialmente bajo
el concepto de que este tipo de células eran capaces
de repoblar la médula ósea.
En la actualidad, el tratamiento de padecimientos
que afectan el sistema nervioso central, músculo car-
diaco, trastornos metabólicos e incluso alteraciones
de tipo genético ha ampliado su campo de aplica-
ción y cambiado el concepto de plasticidad, modifi-
cándolo por el de transdiferenciación, que es la capa-
cidad de las células madre somáticas de diferenciarse
a células y tejidos de otra localización y estirpe al ser
cultivadas y sometidas a ambientes distintos, es de-
cir, pueden reprogramarse genéticamente, siendo
éste en sentido estricto el concepto de transdiferen-
ciación.11-13 En un estudio publicado en 2004, Kogler
y colaboradores aislaron células madre somáticas
de sangre de cordón umbilical, demostrando la ca-
pacidad de estas células de transdiferenciación, al
obtener, a partir de ellas, condrocitos, osteoblastos,
adipocitos, astroglias, cardiomiocitos y hepatocitos.14
Diversos estudios indican que la activación o supre-
sión de ciertos genes llamados “genes maestros” es
esencial para lograr la diferenciación de una célula de
un tipo en otro;13 el gen PAX5 funciona como un gen
maestro en la diferenciación de los linfocitos hacia
estirpe B, y la pérdida de su función culmina en la di-
ferenciación a linfocitos T.15 Del mismo modo, el gen
PDX-1 se ha propuesto como un factor importante
para el desarrollo de células β pancreáticas, produc-
toras de insulina, incluso de células hepáticas,16,17 así
como la activación del gen MyoD que induce la di-
ferenciación de células de diferentes tipos en tejido
muscular.18
En varios estudios se han postulado distintos mé-
todos, para lograr una reprogramación nuclear me-
diante procedimientos, que han permitido cambios
en la expresión genética de las células. Un método
consiste en la inyección de material nuclear de una
célula dentro de otra célula para lograr el desarro-
llo de un tipo específico de células.19 Otra estrategia
consiste en forzar células diferenciadas a convertir-
se en células madre pluripotenciales, a través de la
transferencia del núcleo de este tipo de células den-
tro de ovocitos enucleados, resultando con esto cé-
lulas madre pluripotentes genéticamente iguales a
las células del donador (donante) del que se tomó la
célula somática, siendo esta la técnica de clonación.20
También se ha informado de la fusión de una célu-
la somática con una célula madre hematopoyética,
obteniéndose células con algunas características de
células madre.21
En 2006, Takahashi y colaboradores lograron un
gran avance en el tema de reprogramación celular
al obtener células madre pluripotenciales inducidas,
usando fibroblastos murinos.10 Este tipo de células
puede lograrse de múltiples células somáticas tan-
to de murinos como de seres humanos;22,23 incluso
se informa ya la creación de células madre pluripo-
tenciales inducidas, específicas para cada paciente.24
Estas células muestran características similares a las
células madre embrionarias como son morfología,
marcadores de superficie, características de creci-
miento, actividad de telomerasa, así como expresión
epigenética; pueden dar lugar a la aparición de célu-
las de las tres láminas embrionarias.10,22,23,25
En 1976 se informó que de la médula ósea se pue-
den obtener células estromáticas con capacidad clo-
nogénica. Después se describió en la médula ósea
una población de células que presentan una gran
capacidad proliferativa y de diferenciación a varias
estirpes celulares. Estas células se denominan célu-
las madre mesenquimatosas.26 Por su procedencia de
la médula ósea, otros las han llamado células madre
estromáticas.27 Fueron las primeras células madre no
hematopoyéticas que se aislaron de la médula ósea.
Entre sus características se destacan su adherencia
al plástico, el aspecto de fibroblastos fusiformes en
cultivos no estimulados, expresión de marcadores
específicos como SH2, SH3 y SH4 con ausencia de
marcadores hematopoyéticos. En fecha más reciente
se han añadido otros antígenos de superficie útiles
para su identificación, como son CD29, CD44, CD71,
CD90 y CD106.
Se ha demostrado que las células estromáticas
son necesarias para el mantenimiento y expansión
de las células madre hematopoyéticas derivadas de

la médula ósea de adultos y de sangre de cordón
umbilical. Estas células, además de dar apoyo a la he-
matopoyesis, pueden diferenciarse en osteoblastos,
condroblastos, adipoblastos y mioblastos. Por otra
parte, se ha señalado la posibilidad de diferenciación
de células estromáticas derivadas de la médula ósea
en células con marcadores asociados con las neuro-
nas, como la nestina. Estas observaciones abren la
posibilidad para su uso en diferentes enfermedades
neurológicas y amplían el potencial terapéutico que
estas células podrían tener en la medicina regenera-
tiva.28
APLICACIÓN DE LA
CÉLULA MADRE
La esperanza terapéutica principal que se tiene con
las células madre es que se pueden utilizar para te-
rapias celulares y trasplantes de tejidos, sin los pro-
blemas actuales ligados a los aloinjertos: escasez de
donantes histocompatibles, necesidad de adminis-
trar inmunosupresores con sus diferentes efectos
adversos.
Se está abriendo el campo de la ingeniería celu-
lar que, en definición de Bernat Soria, es “un nuevo
campo interdisciplinario que aplica los principios de
la ingeniería y de las ciencias de la vida a la obtención
de sustitutivos biológicos para restaurar, mantener o
mejorar la función hística”.
Una de las grandes aspiraciones del estudio sobre
el desarrollo embrionario y las células madre es la
desprogramar y reprogramar células somáticas, sin
necesidad de acudir a la transferencia de núcleos a
ovocitos.
Padecimientos hemato-oncológicos
e inmunitarios
Durante los últimos 50 años, el trasplante de células
madre hematopoyéticas alogénico ha ido evolucio-
nando hasta convertirse en un método común de
tratamiento para padecimientos de tipo hemato-on-
cológico e inmunitario, como son inmunodeficien-
cias primarias, anemia aplásica, anemia de Fanconi,
leucemias mieloides y linfoides, trastornos mielodis-
plásicos, linfoma, mieloma y algunos tumores sólidos
como carcinoma ovárico, cánceres pulmonar, renal y
neuroblastoma.29-31
También se ha ejecutado esta terapéutica para en-
fermedades autoinmunitarias como esclerosis múlti-
Plasticidad de las células progenitoras hematopoyéticas 25
ple, artritis reumatoide y lupus eritematoso disemi-
nado, sobre la base teórica del reajuste inmunitario
que estas células generan, así como corrección de la
predisposición genética de los pacientes sometidos
a este tipo de tratamiento. El riesgo de enfermedad
injerto contra hospedador e infecciones es muy alto,
por lo que este régimen terapéutico debe ser reser-
vado para casos muy graves y difíciles de tratar.32,33
Se han publicado dos estudios de trasplante de cé-
lulas madre hematopoyéticas en pacientes con lupus
eritematoso diseminado, uno multicéntrico realizado
en Europa con 53 pacientes y uno estadounidense
con 50 enfermos. Ambos incluyeron adultos con ma-
nifestaciones graves de la enfermedad, resistente a
múltiples tratamientos inmunosupresores. Estos es-
tudios señalan resultados similares, con una supervi-
vencia libre de enfermedad a cinco años de 55 y 50%,
respectivamente.34,35
Diabetes mellitus
La generación de células secretoras de insulina de
células madre humanas y células madre pluripoten-
ciales inducidas parece ser una gran promesa para la
cura de la diabetes mellitus tipo 1. Las células madre
embrionarias humanas derivadas del endodermo
pancreático pueden diferenciarse in vivo en células
secretoras de insulina en respuesta a la glucosa en
ratones inmunodeficientes; desafortunadamente, se
ha encontrado la aparición de teratomas en el 15%
de los ratones receptores, por lo que aún se sigue es-
tudiando la seguridad de este procedimiento.36 Zhou
y colaboradores han informado la reprogramación de
células exocrinas pancreáticas diferenciadas en célu-
las secretoras de insulina en respuesta a hipergluce-
mia, un ejemplo de la aplicación de células madre
pluripotenciales inducidas para este padecimiento.37
Enfermedades del sistema nervioso
Dos conceptos en la biología del desarrollo han
cambiado en los últimos años. La teoría de que las
neuronas del cerebro adulto no regeneran cayó tras
la evidencia del nacimiento de nuevas neuronas del
hipocampo y zona subventricular en roedores y seres
humanos.38 El segundo es la posibilidad de una célu-
la de cambiar su destino.
Diferentes estudios experimentales resumen la
capacidad de la célula adulta hematopoyética proce-
dente de médula o sangre de cordón de diferenciar-
se in vitro e in vivo hacia microglia, oligodendroglia,
26 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
astrocito o neurona. Todo ello abre nuevos caminos
para el tratamiento de accidentes cerebrales y en-
fermedades neurodegenerativas como la de Parkin-
son.39
Reparación cardiaca
Las modalidades terapéuticas para el tratamiento de
la insuficiencia cardiaca son limitadas e incluyen el
tratamiento médico, los marcapasos y el trasplante.
Éste es el tratamiento preferido para las etapas fina-
les de muchas cardiopatías, pero la disponibilidad
de donantes es limitada y las complicaciones impor-
tantes. Por esta razón, los avances en el tratamiento
con células madre podrían proporcionar una fuente
alternativa para los cardiópatas.40 En este sentido, el
reciente aislamiento y caracterización de una pobla-
ción de células madre hematopoyéticas purificadas
es quizás el avance más prometedor, ya que estas
células pueden diferenciarse a endotelio vascular,
músculo y cardiomiocitos.41 Un estudio realizado por
el grupo de Orlin muestra que esta capacidad de la
célula hematopoyética de cambiar de destino no es
una casualidad biológica, sino una importante con-
tribución a la reparación del miocardio in vivo.42 Es
necesaria cierta cautela hasta que las propiedades
funcionales y electrofisiológicas de los cardiomioci-
tos derivados de estas células estén bien definidas y
pueda conseguirse un número suficiente de células
para un resultado satisfactorio.
Ortopedia
La médula ósea contribuye a la formación de huesos
largos en el ratón. Casi todas las investigaciones se
centran en la curación de la osteogénesis imperfec-
ta. Se han realizado métodos terapéuticos mediante
modelos de ratón con osteogénesis imperfecta, con
mejoría en la composición del hueso. En los niños
afectados, la sustitución de su médula por médula
de donantes mejora la enfermedad: aumenta la den-
sidad ósea total, disminuyen las fracturas y se incre-
menta el crecimiento.43-46
Gastroenterología
En el caso del hígado, se conoce su capacidad de re-
generación, ya que después de una hepatectomía de
hasta dos tercios, las células restantes son capaces de
restaurar el número de células previo a la cirugía.
En cuanto a la capacidad de la médula ósea adulta
para producir hepatocitos, dos grupos de estudio la
han demostrado en seres humanos.47 Los hepatoci-
tos encontrados en hígados derivados de la célula
madre hematopoyética varían en función de si hay
lesión hepática o no; es decir, son más numerosos
cuando hay lesión hepática.48 Estos hallazgos tienen
gran importancia en pediatría por la capacidad de
las células de médula ósea para curar enfermedades
metabólicas como la tirosinemia tipo 1, lo que se ha
logrado hasta el momento en experimentos en rato-
nes.49
Por otra parte, el recambio de células epiteliales
en el tubo digestivo es un proceso que ocurre cada
dos a siete días y aumenta tras la lesión. Este proceso
está regulado por una célula madre que en el tubo
digestivo, no está bien identificado, aunque existe
acuerdo en que se localiza en las criptas intestinales
y las glándulas gástricas.50
En cuanto al papel de la célula madre de la médu-
la ósea en el recambio normal y la regeneración de
tejidos gastrointestinales dañados, algunos estudios
realizados en pacientes con trasplante muestran la
presencia de miofibroblastos derivados de la célula
madre hematopoyética en la lámina propia intestinal,
y de células epiteliales en el tubo digestivo.51 Este re-
sultado plantea la posibilidad de terapia génica para
tratar la lámina propia dañada, evitando o tratando
la formación de fibrosis en enfermedades como la de
Crohn.52
Alteraciones musculoesqueléticas
La célula satélite, una célula mononuclear localizada
entre el sarcolema y la lámina basal del músculo, es la
célula capaz de dividirse y autorrenovarse para man-
tener la fibra muscular intacta.53
Los experimentos in vivo se encaminan a conocer
los marcadores de clones celulares capaces de rege-
nerar músculo adulto, pero cuando se realizan tras-
plantes in vivo de estas células, sólo unas pocas sobre-
viven y son capaces de regenerar.54
Entre las células candidatas a regenerar músculo
están las procedentes de la médula ósea, tanto la
célula mesenquimatosa como la hematopoyética.
Ferrara y colaboradores separan la médula en dos
fracciones (adherentes, mesenquimatosas y no ad-
herentes, hematopoyéticas).54 Ambas se implantan
en músculo del ratón y se observa que las dos contri-
buyen a la regeneración de fibras musculares.55

El grupo de Gussoni y colaboradores utiliza pobla-
ciones de células purificadas en ratones con distrofia
muscular tipo Duchenne y observa que las células
trasplantadas expresan distrofina, aunque en núme-
ro bajo.56
Utilizando modelos murinos y células mesequima-
tosas de la médula , el grupo de Reyes consigue una
diferenciación a células biogénicas más importante
en número.
Neumología
En el árbol broncopulmonar se ha propuesto la exis-
tencia de célula madre a varios niveles: epitelio seu-
doestratificado de vía aérea proximal, bronquiolos y
alveolos.
La plasticidad de progenitores hematopoyéticos
queda demostrada tras la inyección en receptores
femeninos de progenitores procedentes de donante
masculino, y se observa la producción de neumoci-
tos.51
También tras dañar el pulmón con bleomicina en
ratones e infundir médula ósea, se demostró la pre-
sencia de neumocitos nuevos en pulmón.57
Dermatología
La epidermis y los folículos capilares son un claro
ejemplo de autorrenovación. En la epidermis, la proli-
feración celular parte de la capa basal, y en el folículo
también hay una porción con actividad de célula ma-
dre. La plasticidad de la médula a este nivel está de-
mostrada en los estudios de Krause y colaboradores.51
Nefrología
No hay una zona reconocida que produzca células
madre en el riñón. Diferentes estudios han demostra-
do que las células de la médula modifican el avance
de enfermedades renales, como el síndrome de Goo-
dpasture o la esclerosis glomerular mesangial.58
Una célula madre no es necesariamente una célula
específica, sino más bien una función que puede ser
asumida por diferentes tipos celulares. La capacidad
de una célula de funcionar como célula madre dismi-
nuye a medida que esa célula madura. La plasticidad
de estas células ha quedado demostrada sobre todo
con la célula hematopoyética de médula adulta, lo
que deja una puerta abierta para la curación de en-
fermedades degenerativas o incurables hasta el mo-
mento.59
Plasticidad de las células progenitoras hematopoyéticas 27
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 4 Importancia del complejo mayor
de histocompatibilidad (CMH)
INTRODUCCIÓN
Desde su descubrimiento en el ratón, en 1936, el
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) se
convirtió en una de las regiones del genoma de los
vertebrados que se ha estudiado de manera más in-
tensa. Descubierto sobre la superficie de los leuco-
citos, el primer producto de los genes del CMH se
conoció como antígenos leucocíticos, los cuales en
el ser humano son referidos como antígenos leuco-
cíticos humanos (HLA). A pesar de que éstos se es-
tudiaron inicialmente por su capacidad de generar o
conferir tolerancia posterior a un trasplante de algún
órgano (riñones, corazón, pulmón y células progeni-
toras hematopoyéticas), su función principal es la de
proveer protección contra ciertos patógenos (bacte-
rias, virus, parásitos, alergenos, etc.). Esta información
de protección contra estos agentes es almacenada a
través de una compleja vía en la cual las moléculas
de CMH presentan a estos patógenos, previamente
procesados hacia los linfocitos T CD4+ y CD8+, de-
pendiendo de la vía de procesamiento que hayan
seguido los antígenos del patógeno en cuestión. Du-
rante este proceso se observa un aumento considera-
ble en la producción de otras proteínas que partici-
pan en esta vía y que muchas de ellas se encuentran
codificadas en la región del CMH, como algunas
proteínas transportadoras de péptidos (TAP), calre-
ticulina, calnexina, etc. Dichas proteínas son de vital
importancia para el procesamiento del antígeno que
M. C. FRANCISCO JUÁREZ NICOLÁS
Q. F. B. RAQUEL GARCÍA ÁLVAREZ
finalmente será presentado por la molécula HLA, y
que al término de este proceso, serán las encargadas
de establecer la presentación con el linfocito T ade-
cuado para eliminar al antígeno “extraño” que inició
esta reacción, el cual puede ser un patógeno o bien
un antígeno de la misma especie, en el caso de los
trasplantes de órganos.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
El CMH consiste en un grupo de genes que consti-
tuye el más importante número de genes del siste-
ma inmunitario de los mamíferos;1 los genes ocupan
unos 4 kb del genoma humano. El CMH codifica
glucoproteínas en la superficie celular, en las células
nucleadas y presentadoras de antígeno, que unen
antígenos derivados de parásitos y patógenos, y los
presenta a los linfocitos T; con ello marca el inicio de la
respuesta inmunitaria apropiada hacia ese antígeno.
Hay tres grupos principales de genes en la región del
CMH. Los genes HLA clase I que desempeñan un pa-
pel muy relevante en la respuesta inmunitaria hacia
antígenos de patógenos intracelulares por unión de
péptidos derivados, sobre todo de proteínas de ori-
gen viral o de células cancerosas. Estas moléculas se
expresan principalmente sobre la superficie de todas
las células nucleadas. Por el contrario, las moléculas
HLA clase II se encargan de unir antígenos derivados
de proteínas de origen extracelular a los linfocitos
30 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
T, por ejemplo, proteínas o péptidos derivados de
parásitos, bacterias, proteínas animales y vegetales
(alergenos). Estas proteínas, moléculas HLA clase II,
se expresan primariamente sobre la superficie de
las células presentadoras de antígeno profesionales,
como los linfocitos B o los macrófagos. En los genes
HLA clase II, los estudios de éstos en mamíferos se
basan en la región que abarca el segundo exón del
gen DRB, porque precisamente en este locus codifica
para la transcripción de la parte más importante de la
molécula, el sitio de unión del antígeno.2
Los genes participantes en la presentación de an-
tígeno constituyen los más polimorfos conocidos en
los vertebrados.3 La variabilidad de las moléculas HLA
se correlaciona con la diversidad de los receptores de
los linfocitos T. El sitio de unión de antígeno muestra
altos niveles de variación no sólo a nivel de alelo, sino
de secuencias entre alelos.
Estos genes se localizan en el brazo corto del cro-
mosoma 6 y comprenden cerca de cuatro millones
de pares de bases del genoma humano y, como ya
se mencionó, es una de las regiones mejor caracte-
rizadas y estudiadas del genoma. Está densamente
poblada de genes y se divide principalmente en tres
regiones designadas como clases I, II y III.4
La región clase I codifica para antígenos altamente
polimorfos HLA-A, B y C, los cuales forman un díme-
ro con la proteína β2-microglobulina. La región que
codifica a esta última no se encuentra en la región
del CMH. Este dímero contiene el sitio de unión del
péptido donde pueden ser acomodados péptidos de
origen intracelular, como se mencionó anteriormen-
te. El complejo de molécula HLA-péptido puede ser
reconocido por el receptor de células T de los linfo-
citos TCD8+. Este reconocimiento termina en la lisis
de la célula infectada; además, hay algunas células
que forman parte de la respuesta inmunitaria innata,
tal es el caso de las células llamadas asesinas natu-
rales (NK), que poseen un receptor de inhibición de
muerte celular (KIR), el cual reconoce las moléculas
HLA clase I propias.5,6 Las moléculas KIR son reactivas
con un amplio grupo de alelos HLA clase I, pero pue-
den también mostrar especificidad antigénica.7 Las
células NK sólo pueden lisar células infectadas en las
cuales tienen alguna falla para expresar moléculas
HLA clase I propias, como en las células tumorales
o en células infectadas con virus que interfieren con
la expresión de las moléculas HLA clase I. Así, las mo-
léculas HLA clase I características pueden iniciar cito-
toxicidad, pero también proteger células sanas de la
lisis mediada por las NK.
CMH
Haplotipos
6 7 13 14 20 22
Fig. 4-1. Cromosoma 6, donde se ubica la región del complejo mayor
de histocompatibilidad (CMH). (Tomada de: genome.cshlp.org el 26 de
enero, 2009.)
La región clase I también comprende los genes no
clásicos como los HLA-E, F y G, los cuales presentan
un bajo grado de polimorfismo y una distribución
restringida en el organimo.8 Aunque algunos trans-
critos de estos genes HLA-E se han encontrado en
algunos tipos de tejidos, varias formas de moléculas
HLA-G están expresadas en la superficie de los trofo-
blastos y se ha especulado que las moléculas HLA-G
pueden generar señal negativa hacia las células NK.
La región del CMH clase II contiene los genes que
codifican para las proteínas clásicas HLA-DR, -DQ y
-DP. Estas proteínas están conformadas por heterodí-
meros compuestos de una cadena α y una cadena β
codificadas, a su vez, por los genes A y B de la región
correspondiente clase II; estas moléculas se expre-
san de preferencia sobre la superficie de las células
profesionales presentadoras de antígeno como las
células B, los macrófagos y las células dendríticas, y
están incluidas en la presentación de antígenos de
origen extracelular y presentados a los linfocitos T
CD4+. Cuando este proceso de presentación resulta
exitoso, las células activadas responden a través de
la excreción de citocinas, las cuales desempeñan un
papel importante en la regulación de la respuesta in-
munitaria. Además, hay otro gen en esta región, de-
nominado HLA-DM, que codifica para una proteína
del mismo nombre, la cual participa activamente en
el anclaje o en la carga del péptido antigénico, gene-
rado en el interior de la célula, sobre las moléculas
HLA clase II,9,10 en tanto que otro grupo de genes de-
nominados TAP y LMP, también ubicados en el CMH,
participan en la transportación de antígeno hacia la
superficie de la célula.
 Importancia del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) 31

Centroméricas
TAP1
RPS18 PPP1R2P LMP2 RING3
Tapasin KE2 KE4 RXRB LMP7 DQB2
RING3 DQB1 DRB2
KE1.5
RING2 COLIIA2 DPA2 DPB1 DMA DMB TAP2 DQA2 DRA
RING1 DRB1
HSET DPB2 DPA1 DNA Z1 DOB DQB3 DQA1 DRB3 DRB9

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 (10509

CYP C4B CYP C4A G11a LTB

G16 21B 21Ps CKIIB B144 1C7 TNF NB6 MICA
NOB2
RAGE YA ZA G11
YB ZB XA G7c G7d G5b G5 G3a
RD G10 HOM K1BL LTA IKBL PERB10 NOB1 P56
G15 TN-X BAT5
PBX2 G4
B1 G9 2 1 G7b G6 BAT1 PERB6
G14 XB-9 G3 G1 DHFRPa
NOTCH3 G18 G13
C2 G9a GB G7a G7 G6a G2 17
NOB3
MICB

PPIPa

(1050) 1100 1200 1300 1400 1500 1600 1700 1800 1900 2000 (2080)

RPL3-Hom NOB5 POU5F1 TCF18 X HSR1 MICC

B NOB3 C NOB4 9 TUBB P5-1 E PERB10

PERB3
PERB1

(2080) 2200 2300 2400 2500 2600 2700 2800 2900 3000 (3100)

CAT53
CAT54
CAT55

CAT56
CAT57

CAT59

CAT60

CAT62

TC4

CAT63
3.8-1.2 MICD IV-6 VIII.2 P5-5 IV-9
hSUP45.1 P5-2 IX-1 IV-4 P5.C II-3 P5-6
P5-3 PERB2
hTCTEX-5 IV-2 10.0-1 90 3.8-1.5
70
V1 IV-3 A
ZNF173 VII.1 21 3.8-1.3 II-2 3.8-1.4 IX-2 IV-10
IV-8
0.2 II-1 P5-4 P5-7 IV-7 MICE
B3 75
30 92 80 IV-5 16 H G F MOG MAD2 MAD1
J

(3100) (3200) (3300) (3400) (3500) (3600) (3700) (3800) (3900) (4000) (4100)
CAT64
CAT65

CAT66
CAT67

CAT70

CAT78

FAT6’FAT15
VEF

CAT73A/B

HUMCAT/5X

HUMMHCFANC

ZNFA3
B30.7
CATB.1
VLG20
CAT79
HUMMHFANE
HUMMHI
FAT5

FAT7
FAT8

CAT82
CAT83
FAT9
FAT10
HUMORLMHC

Fig. 4-2. Mapa del complejo mayor de histocompatibilidad con sus tres regiones genéticas. MHCOR2

F Péptido G
A1 La región del CMH clase III se ubica entre las regio-
B1 nes I y II y contiene un alto número de genes, los cua-
les son importantes en las reacciones de la respuesta
inmunitaria, como algunos genes que codifican para
factores del complemento C2, C4 y Bf y las citocinas
TNF-α y TNF-β.
A2
B2
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN
DE ANTÍGENO
H Péptido I
El núcleo del proceso biológico celular se conoce
B1
como el procesamiento de antígeno, el cual consiste
en la modificación de polipéptidos naturales, gene-
ralmente mediante alguna proteólisis, en fragmen-
tos más pequeños que pueden ser unidos por las
A1 moléculas HLA clase I o II. El compartimiento celu-
lar donde el antígeno experimenta este proceso, es
Fig. 4-3. Representación de las subunidades α y β de la molécula HLA
el que define si el péptido será presentado por mo-
clase II. léculas clase I o II.
32 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
La vigilancia inmunitaria para la detección de un
sinnúmero de infecciones de tipo bacteriano, viral y
de algunas transformaciones malignas se lleva a cabo
por los linfocitos T CD8+ y linfocitos T CD4+.
Vía para CMH clase I
Las moléculas clase I necesitan conservar una con-
formación estable para transitar desde su sitio de en-
samblaje, el retículo endoplasmático rugoso (ER), ha-
cia la superficie celular. Bajo circunstancias normales,
los péptidos unidos a las moléculas clase I provienen
de proteínas del hospedador, residentes en el cito-
plasma y en los compartimientos nucleares. El cons-
tante recambio por degradación de estas proteínas
es resultado de una amplia variedad de sustratos de
péptidos disponibles para las moléculas clase I, cuan-
do los polipéptidos virales derivados de una infec-
ción son degradados de manera similar y entran por
esta vía. El candidato más común para la producción
de péptidos para las moléculas clase I es el complejo
citoplasmático conocido como proteasoma.11
Una vez generados, los péptidos deben atravesar
la membrana del retículo endoplasmático rugoso
(ER) para asociarse a una molécula CMH clase I. Como
las proteínas CMH clase I son del tipo integral, su ex-
tremo NH2-terminal, donde está el sitio de unión de
antígeno, se encuentra orientado hacia la luz del ER.
Los péptidos antigénicos son activamente transpor-
tados al ER a través de un transportador heterodimé-
rico relacionado con el proceso de antígeno (TAP), el
cual tiene la capacidad de interaccionar directamen-
te con la molécula CMH clase I libre de péptido en el
ER, tal vez aumentando la eficiencia para la posterior
unión del péptido. Cuando el péptido se ha unido a
la molécula clase I, este complejo provoca la disocia-
ción con la molécula TAP y su posterior tránsito hacia
la superficie celular.
El complejo TAP es el encargado de liberar la ma-
yor cantidad de péptidos desde el citoplasma hacia
el retículo endoplasmático rugoso; comprende dos
unidades principales, TAP1 y TAP2; ambas codificadas
dentro del sistema genético del CMH y miembros de
la reconocida familia de transportadores ABC (casset-
te unido a ATP), así como la proteína tapasina, la cual
puede asociarse con las moléculas TAP y ensambla-
das a las moléculas CMH clase I; al parecer, aumenta
la eficiencia de transportación del péptido por parte
de la molécula TAP.12 Además, a estas moléculas se
les ha atribuido otra función: la capacidad de actuar
como centro o unión para las nuevas moléculas CMH
clase I ensambladas. Estequiométricamente, hay da-
tos que indican que cada complejo TAP puede unir
más de cuatro moléculas CMH clase I.
Para algunos virus se sabe que pueden causar alte-
raciones en el proceso de expresión de las moléculas
CMH clase I en la superficie celular, quizá para inhibir
la presentación de epítopos virales a los linfocitos T
citotóxicos.
CADENA INVARIANTE HLA-DM
Dos transportadores aseguran la unión óptima entre
el péptido y la molécula CMH clase I en la superficie
celular. Es una glucoproteína de membrana tipo II, la
cadena invariante i (Ii) que actúa, primero, ensam-
blándose con la recién sintetizada proteína dimérica
de CMH clase II en el retículo endoplasmático rugoso
para formar un trímero α, β/Ii.13 Estudios experimen-
tales tanto en ratones como en estirpes celulares B
humanas mutadas que muestran la deficiencia de la
proteína HLA-DM, pueden expresar de manera anor-
mal moléculas HLA clase II cargadas con el complejo
CLIP (clase II asociado a péptido/cadena invariante),
incapaces de presentar antígeno exógeno de mane-
ra eficiente.
NOMENCLATURA DE LOS
ALELOS HLA
El nombre de cada alelo HLA se conforma de cuatro,
seis u ocho dígitos únicos. La longitud para la desig-
nación de estos alelos es dependiente de la secuencia
del alelo y de su más cercano relativo. Los primeros
dos dígitos describen el tipo, el cual con frecuencia
corresponde al antígeno identificado por métodos
serológicos. El tercero y cuarto dígitos se usan para
enlistar el o los subtipos. Los números se asignan si-
guiendo el orden, el cual se ha determinado según su
secuencia en el DNA. Los alelos cuyos números difie-
ren en los primeros cuatro dígitos deben ser diferen-
tes en una o más sustituciones de nucleótidos que
cambien la secuencia de aminoácidos de la proteína
codificada. Los alelos que se diferencien sólo por sus-
tituciones de nucleótidos sinónimos (también llama-
das silenciosas o sustituciones no codificantes) en la
secuencia codificante, se distinguen por el uso de
cinco o seis dígitos. Los alelos que son diferentes so-
lamente por polimorfismo de secuencia en los intro-
nes o en la región 5’o 3’ sin traducir y que flanquean
 Importancia del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)
a los exones e intrones se distinguen por el uso de
siete u ocho dígitos.14
Además, para un número único de alelo, hay un
sufijo adicional que puede ser anexado al alelo para
indicar el estatus de expresión. A los alelos que mues-
tran no poder ser expresados “alelos nulos”, se les ha
asignado el sufijo “N”. Aquellos que han mostrado ser
expresados de manera alternativa pueden llevar el
sufijo “L”, “S”, “C”, “A” o “Q”.
El sufijo “L” se utiliza para indicar cuando un alelo
muestra un bajo nivel de expresión sobre la superfi-
cie celular comparado con los de niveles de expresión
normal. El sufijo “S” se usa para definir a un alelo, es-
pecificando una proteína, la cual es expresada como
una molécula soluble “secretada”, pero no presente
sobre la superficie celular. El “C” señala el producto de
un alelo, el cual está presente en el citoplasma, pero
no en la superficie de la célula. El “A” indica la expre-
sión “aberrante” en donde hay duda si esa proteína
está expresada. El “Q” se utiliza cuando la expresión
de un alelo es “cuestionable”, dado que la mutación
observada en un alelo previamente ha demostrado
que tiene un efecto normal en sus niveles de expre-
sión (cuadro 4-1).
Cuadro 4-1. Nomenclatura de los alelos HLA
Nomenclatura Indica
HLA La región HLA y el prefijo para un gen HLA
HLA-DRB1 Un locus, en particular HLA, (p. ej., locus DRB1)
Un grupo de alelos, los cuales codifican el an-
HLA-DRB1*13
tígeno DR13
HLA-DRB1*1301 Un alelo específico HLA
HLA-DRB1*1301N Un alelo nulo
HLA-DRB1*130102
Un alelo, el cual es diferente por una mutación
sinónima
Un alelo que contiene una mutación fuera de
HLA-DRB1*13010102
la región codificante
HLA-A*2409N Un alelo nulo
Un alelo que codifica una proteína con un sig-
HLA-A*3014L nificativo reducido o bajo nivel de expresión
(Low) sobre la superficie de la célula
Un alelo que codifica una proteína con un sig-
nificativo reducido o bajo nivel de expresión
HLA-A*24020102L (Low) sobre la superficie de la célula donde la
mutación se encuentra fuera de la región co-
dificante
Un alelo que codifica una proteína, la cual se
HLA-B*44020102S expresa solamente como molécula “secreta-
da”
Un alelo con una mutación que previamente
ha mostrado que tiene un efecto significati-
HLA-A*3211Q vo en su expresión celular, pero que no se ha
confirmado y su expresión permanece “cues-
tionable”
33
PAPEL DE LAS MOLÉCULAS
CMH EN EL TRASPLANTE DE
CÉLULAS PROGENITORAS
La importancia en la compatibilidad entre antígenos
del CMH se demostró inicialmente a través de mode-
los experimentales y aplicados de manera clínica en
1968, cuando se realizó con éxito el primer trasplante
alogénico de médula ósea; sin embargo, se sabía
muy poco acerca de los genes que codifican antígenos
HLA. Las primeras tipificaciones de estos antígenos se
realizaron por métodos serológicos mediante pane-
les de antisueros que detectaban especificidades po-
limorfas para distintos grupos. Al principio se identi-
ficaron dos grupos de antígenos, HLA-A y HLA-B, y el
tercero se identificó en 1970 y se le denominó HLA-C.
En el decenio de 1970, se conoció la región HLA clase
II, HLA-D. Estudios con aloantisueros, a los cuales se
había tratado para eliminarles los anticuerpos contra
antígenos de clase HLA-A, -B y –C, lograron identifi-
car una nueva familia de antígenos expresados sobre
la superficie de las células B y monolitos; luego se de-
mostró que estos antígenos son codificados por loci
distintos nombrados HLA-DR, -DQ y -DP.
El concepto de selección de donador compatible
HLA a partir de un donador (donante) no relaciona-
do (emparentado) por métodos serológicos lo aplicó
por primera vez Speck en 1973,15 en un paciente con
anemia aplásica grave, utilizando médula ósea de un
voluntario HLA-A, -B, -C, -D compatible. Se usó sue-
ro antilinfocito antes del trasplante, pero el injerto
no ocurrió; se hicieron otros intentos bajo el mismo
esquema y en la misma enfermedad, a pesar de que
al paciente se le realizó un acondicionamiento con
ciclofosfamida. En 1975, Horowitz15 efectuó un tras-
plante de un donador compatible HLA-B y HLA-D,
pero incompatible para el locus HLA-A con el recep-
tor, el cual padecía una inmunodeficiencia combina-
da grave. Desafortunadamente, el paciente falleció
30 días posteriores al trasplante debido a neumonía
intersticial, antes que la reconstitución inmunitaria
fuera la adecuada en este paciente.16
En la actualidad, el trasplante de células progeni-
toras es considerado el tratamiento de elección para
algunos padecimientos o enfermedades hemato-on-
cológicas e inmunitarias, las cuales se enlistan en el
cuadro 4-2.
Como se mencionó, el sistema de antígenos HLA
se conoce como antígenos de trasplante, pero su
principal función biológica es la de la regulación de la
34 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Cuadro 4-2. Entidades médicas que se benefician del
trasplante de células progenitoras
Leucemia linfocítica aguda Síndrome de Chediak-Higashi
Mielodisplasias Anemia falciforme
Anemia aplásica grave Deficiencia de fosforilasa
de nucleótidos de purina
Agammaglobulinemias Anemia de Fanconi
Síndrome de Wiskott-Aldrich Leucodistrofia suprarrenal
Enfermedad granulomatosa crónica Síndrome de Lesch-Nyhan
ligado al X
Osteopetrosis
Talasemia
Leucemia mieloblástica aguda y
crónica
Mieloma múltiple
Inmunodeficiencia combinada grave
Enfermedad linfoproliferativa
ligada al X
respuesta inmunitaria. Para la selección del donador
se procede a su identificación genética para asegurar
la compatibilidad en antígenos HLA, incluyendo al
receptor, los cuales pueden tipificarse por diferentes
métodos que se mencionan más adelante.
La compatibilidad en los antígenos o alelos HLA-A,
HLA-B, HLA-Cw, HLA-DR parece ser lo más importan-
te en el trasplante de células progenitoras. Datos clí-
nicos recientes han mostrado que la compatibilidad
en el locus HLA-C sí tiene efectos en los resultados
clínicos del trasplante de células progenitoras hema-
topoyéticas, no así los antígenos HLA-DQ y HLA-DP.17
La respuesta inmunitaria, tanto de células T como
B, es importante en el proceso de rechazo del injer-
to. Los linfocitos T reconocen péptidos derivados de
las células del donador relacionadas con moléculas
HLA del injerto.18 Las células T cooperadoras CD4+
son activadas por las células presentadoras de antí-
geno (CPA) que llevan moléculas HLA clase II. Las CPA
tanto del donador como del receptor pueden activar
las células T del receptor. Las CPA del donador, pre-
sentes en el injerto, producen la activación directa de
las células T cooperadoras CD4+ del receptor. Las del
receptor pueden “adquirir” aloantígenos que provie-
nen del injerto, ser procesados en péptidos y presen-
tados a los linfocitos T cooperadores para desarrollar
la activación “indirecta”. El alorreconocimiento direc-
to por parte de las células T desempeña un papel im-
portante en el rechazo agudo y en el alorreconoci-
miento indirecto de las células T en el inicio tardío del
rechazo crónico.
En el trasplante de células progenitoras hemato-
poyéticas, la compatibilidad en los antígenos HLA
es predictivo de un posible resultado clínico. La in-
compatibilidad HLA entre el receptor y el donador de
células progenitoras representa un riesgo de rechazo
o fracaso del injerto, y una entidad denominada en-
fermedad injerto contra hospedador (EICH). Esta últi-
ma es causada por células T inmunocompetentes del
donador contenidas en los productos de las células
progenitoras trasplantadas.
La morbilidad y mortalidad debida a la enferme-
dad injerto contra hospedador permanecen como
la principal barrera en el avance del trasplante de
células progenitoras hematopoyéticas (TCPH); sin
embargo, el adelanto en el conocimiento de la fisio-
patología, mecanismos reguladores, profilaxis y tra-
tamiento de la EICH han permitido grandes logros en
este campo.19
La fisiopatología de la enfermedad injerto contra
hospedador se puede dividir en tres fases:
• Daño hístico, atribuido a tratamiento previo y el
régimen de acondicionamiento.
• Activación de las células T del donador seguida de
una interacción con la célula presentadora de an-
tígeno.
• Daño hístico mediado por células y citocinas.
La disminución de células T de la médula del dona-
dor puede culminar en una baja incidencia de EICH
aguda, pero en una alta incidencia en el fracaso del
injerto, rechazo y recaída de la enfermedad original,
falla en la recuperación inmunitaria y complicaciones
posteriores de trastornos linfoproliferativos vincu-
ladas con el virus de Epstein-Barr.
La mejor compatibilidad de antígenos HLA para el
trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
se da en los gemelos “idénticos” y en hermanos geno-
típicamente idénticos HLA; esto contribuye de mane-
ra significativa a la presentación de EICH. Para los que
no tienen un hermano o donador totalmente com-
patible, una alternativa es un donador relacionado
que sea HLA idéntico o parcialmente compatible; en
este último caso hay el riesgo de presentar una crisis
grave de enfermedad injerto contra hospedador, fra-
caso del injerto y mortalidad muy alta.20 Cuando no
está disponible un donador relacionado compatible
o parcialmente compatible para antígenos HLA, se
puede considerar un donador no relacionado feno-
típicamente compatible. En EUA se fundó en 1986 el
programa nacional de donadores voluntarios de mé-
dula ósea, para establecer un registro de donadores
voluntarios de médula ósea que sirviera como una
fuente alterna para la obtención médula de donado-
 Importancia del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)
res no relacionados HLA compatibles. La posibilidad
de hallar un donador no relacionado HLA compati-
ble depende del genotipo HLA del paciente.21 Pero
debido al alto grado de polimorfismo de los genes
del sistema HLA entre los diferentes grupos étnicos
distribuidos geográficamente en los países que han
sufrido un grado alto de mestizaje, la posibilidad de
encontrar un donador compatible en estos grupos es
baja. Por esta razón, la compatibilidad alélica total de
los genes HLA-A, HLA-B, HLA-C y HLA-DRB1 es muy
recomendada para un trasplante proveniente de un
donador no relacionado.
MÉTODOS DE TIPIFICACIÓN HLA
Históricamente, el método establecido para la deter-
minación de los antígenos del sistema HLA ha sido la
prueba de citotoxicidad linfocítica.22 No obstante, con
la llegada de la técnica de la reacción en cadena de
polimerasa (PCR), las técnicas de tipificación de teji-
dos basadas en el ácido desoxirribonucleico (DNA) se
han convertido en habituales para la gran mayoría de
los laboratorios que se dedican a la tipificación gené-
tica HLA. En la mayor parte de los métodos basados
en tipificación de DNA, se usa el proceso de PCR sólo
como paso de amplificación para adquirir la secuen-
cia de DNA donde se encuentra la región específica o
buscada. El proceso de tipificación de los genes HLA
requiere entonces un paso de posamplificación para
discriminar entre los diferentes alelos (p. ej., análisis
de polimorfismos de fragmentos de restricción, RFLP,
SSOP o dot-blot [inmunotransferencia] inversa). A di-
ferencia de otros métodos basados en la PCR, hay un
método denominado cebador (primer) de secuencia
específica (SSP) que discrimina entre diferentes ale-
los durante el proceso de PCR.23
Esto acorta el tiempo del proceso en la posamplifi-
cación a un paso sencillo de detección por medio de
una electroforesis en gel de agarosa.
Método de PCR-SSP
Se basa en el principio de que los iniciadores de
oligonucleótidos completamente coincidentes son
más eficientes en la amplificación de una secuencia
“blanco” que un iniciador o cebador oligonucleótido
que no sea complementario. Estos pares de cebado-
res están diseñados para tener complementariedad
perfecta con un único alelo HLA o grupo de alelos.
En condiciones de PCR bien controladas, estos oligo-
35
nucleótidos dan lugar a una amplificación positiva si
hay ese alelo en el DNA; o un resultado negativo, si
los oligonucleótidos no son complementarios al DNA
del paciente. Cuando este último presenta ausencia
del alelo para el cual fueron diseñados esos oligonu-
cleótidos, generará un resultado negativo. Después
del proceso de PCR, los fragmentos amplificados de
DNA se separan por medio de electroforesis en un gel
de agarosa y se visualizan mediante una tinción con
bromuro de etidio y exposición a la luz ultravioleta.
La interpretación de los resultados por este método
se basa en la presencia o ausencia de un fragmento
específico de DNA amplificado. Siempre es aconseja-
ble en los métodos incluir un DNA de secuencia co-
nocida, el cual fungirá como control interno; en este
caso se utiliza una región de DNA conservada del gen
de la β-globina humana, que se encuentra en todas
las muestras de DNA y se utiliza para verificar la inte-
gridad de la PCR (fig. 4-4).
Otro método que se está utilizando en la actuali-
dad es el basado también en la PCR, pero mediante
hibridación con sondas específicas de alelo denomi-
nada PCR-SSO. Se basa en la hibridación con sondas
SSO del DNA monocatenario marcado y obtenido
por PCR. En la amplificación del DNA por PCR, se
usan cantidades equimolares del iniciador directo y
del inverso para generar un DNA bicatenario, pero si
un iniciador es más abundante que el otro, además
del producto bicatenario, la reacción de PCR genera
una cantidad extra de DNA monocatenario. Cada una
de las distintas sondas puede ser homóloga de una
secuencia de DNA amplificado exclusiva de un alelo
o grupo de alelos; dicho de otro modo, este sistema
está diseñado para que cada una de ellas hibride
Reacción Reacción Ausencia de
positiva negativa amplificación
Pocillo de
reacción
Control
interno
Banda de
amplificación
positiva
Banda del
cebador
Fig. 4-4. Interpretación de la electroforesis en agarosa de los productos
de PCR de los alelos HLA. La banda de control interno y la amplia banda
del cebador no incorporado sirven como marcadores de tamaño.
Cualquier banda visible entre los dos marcadores debe considerarse una
banda de tipificación positiva.
36 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas

de preferencia con una región complementaria que Cuadro 4-3. Algunos alelos HLA identificados por PCR hasta
julio del 2008
pueda estar o no presente en el DNA del paciente.
[A*01010101] A*020104 A*022002 A*0260
La determinación de alelos de HLA puede realizar- A*01010102N A*020105 A*0221 A*0261
se también con secuenciación de los alelos HLA de A*010102 A*020106 A*0222 A*0262
los exones, donde se encuentra el mayor grado de A*010102 A*020107 A*0224 A*0263
A*010103 A*020108 A*0225 A*0264
polimorfismo. En sí, es una prueba muy costosa debi-
A*010103 A*020109 A*0226 A*0265
do al equipo utilizado; sin embargo, en la actualidad, A*010104 A*020110 A*0227 A*0266
se está usando el método de análisis de fragmentos, A*010105 A*020111 A*0228 A*0267
por medio del equipo analizador genético, que sirve [A*0102] A*020112 A*0229 A*0268
[A*0103] A*020113 A*0230 A*0269
para la secuenciación de HLA, y que se aplica para el A*0104N A*020114 A*0231 A*0270
seguimiento del injerto a través de la determinación A*0106 A*020115 A*0232N A*0271
de otros marcadores genéticos ubicados a lo largo A*0107 A*020117 A*0233 A*0272
A*0108 A*020118 A*0234 A*0273
del genoma humano, denominados STR´s (Short Tan- A*0109 A*020119 A*023501 A*027401
dem Repeats). Estos últimos sirven para determinar el A*0110 A*0202 A*023502 A*027402
quimerismo postrasplante que pueda presentar el A*0111N A*020301 A*023503 A*0275
A*0112 A*020302 A*0236 A*0276
paciente, y así tomar las medidas terapéuticas nece-
A*0113 [A*0204] A*0237 A*0277
sarias conforme se presentan los resultados. A*0114 [A*0205] A*0238 A*0278
En el cuadro 4-3 se muestran algunos ejemplos de A*0115N [A*020601] A*0239 A*0279
alelos HLA tipificados mediante técnicas moleculares, A*0116N A*020602 A*0240 A*0280
A*0117 A*020603 A*0241 A*0281
que se han observado en diferentes grupos étnicos a A*0118N A*020604 A*0242 A*0282N
nivel mundial. La mayor parte de las técnicas dispo- A*0119 A*020605 A*0243N A*0283N
nibles en el mercado para la tipificación HLA permite A*0120 A*020606 A*0244 A*0284
A*0121 [A*0207] A*0245 A*0285
definir los haplotipos de la población en la población A*0122N A*0208 A*0246 A*0286
mexicana. A*0123 A*0209 A*0247 A*0287
En los últimos años, el conocimiento de la inmu- A*0124 A*0210 A*0248 A*0288N
A*0125 [A*0211] A*0249 A*0289
nogenética del sistema HLA ha ayudado a compren-
A*0126 A*0212 A*0250 A*0290
der la importancia de la selección del binomio dona- A*0127N A*0213 A*0251 A*0291
dor-receptor para tener una variante más controlada, A*0128 A*0214 A*0252 A*0292
debido a los antecedentes que muestran que mien- A*0129 A*0215N A*0253N A*0293
A*0130 A*0216 A*0254 A*0294N
tras haya una mejor compatibilidad genética, puede [A*02010101] A*021701 A*0255 A*0295
tener un mayor éxito el trasplante y una disminución A*02010102L A*021702 A*0256 A*0296
en la intensidad de la presentación de la enfermedad A*02010103 A*0218 A*0257 A*0297
A*020102 A*0219 A*0258 A*0299
injerto contra hospedador. A*020103 A*022001 A*0259 [A*03010101]
Actualmente, se sabe de la participación de otros (continúa)
genes ubicados en la región del CMH del cromoso-
ma 6 en la evolución del trasplante, como los genes
KIR, los genes MICA y MICB para el caso del trasplante
renal; sin embargo, será necesario realizar más estu-
dios, sobre todo en la población mestiza mexicana,
para conocer primero las frecuencias de estos alelos
y luego su participación en el rechazo o aceptación
del trasplante.
 Importancia del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) 37

Cuadro 4-3. (continuación)

A*7409 A*9243 B*0733 B*0810 B*5712 B*9502 Cw*010201 Cw*0220
A*7410 A*9244 B*0734 B*0811 B*5713 B*9503 Cw*010202 Cw*0221
A*7411 A*9245 B*0735 B*0812 B*5714 B*9504 Cw*010203 Cw*0222
A*7412N A*9246 B*0736 B*0813 B*5715 B*9505 Cw*010204 Cw*030201
[A*8001] A*9247 B*0737 B*0814 B*5716 B*9506 Cw*010205 Cw*030202
A*9201 A*9248 B*0738 B*0815 B*5717 B*9507 Cw*0103 Cw*030203
A*9202 [B*070201] B*0739 B*0816 B*580101 B*9508 Cw*0104 [Cw*030301]
A*9203 B*070202 B*0740 B*0817 B*580102 B*9509 Cw*0105 Cw*030302
A*9204 B*070203 B*0741 B*0818 [B*5802] B*9510 Cw*0106 Cw*030303
A*9205 B*070204 B*0742 B*0819N B*5804 B*9511N Cw*0107 Cw*030304
A*9206 B*070205 B*0743 B*0820 B*5805 B*9512 Cw*0108 Cw*030305
A*9207 B*070206 B*0744 B*0821 B*5806 B*9513 Cw*0109 [Cw*030401]
A*9208 B*070207 B*0745 B*0822 B*5807 B*9514 Cw*0110 [Cw*030402]
A*9209 B*0703 B*0746 B*0823 B*5808 B*9515 Cw*0111 Cw*030403
A*9210 B*0704 B*0747 B*0824 B*5809 B*9516 Cw*0112 Cw*030404
A*9211 B*070501 B*0748 B*0825 B*5810N B*9517 Cw*0113 Cw*030405
A*9212 B*070502 B*0749N B*0826 B*5811 B*9518 Cw*0114 Cw*030406
A*9213N B*070503 B*0750 B*0827 B*5812 B*9519 Cw*0115 Cw*030407
A*9214 B*0706 B*0751 B*0828 B*5813 B*9520 Cw*0116 Cw*0305
A*9215 B*0707 B*0752 B*0829 B*5814 B*9521 Cw*0117 Cw*0306
A*9216 B*0708 B*0753 B*0830N B*5815 B*9522 Cw*0118 Cw*0307
A*9217 B*0709 B*0754 B*0831 B*5816 B*9523 Cw*0119 Cw*0308
A*9218 B*0710 B*0755 B*0832 B*5817N B*9524 Cw*0120 Cw*0309
A*9219 B*0711 B*0756 B*0833 B*5818 B*9525 Cw*0121 Cw*0310
A*9220 B*0712 B*0757 B*0834 B*5819 B*9526 Cw*0122 Cw*031101
A*9221 B*0713 B*0758 B*0835 [B*5901] B*9527 Cw*020201 Cw*031102
A*9222 B*0714 B*0759 B*0836 B*5902 B*9528 [Cw*020202] Cw*0312
A*9223 B*0715 B*0760 [B*1301] B*5903 B*9529 Cw*020203 Cw*0313
A*9224 B*0716 B*0761 B*130201 [B*670101] B*9531 Cw*020205 Cw*0314
A*9225N B*0717 B*0762 B*130202 [B*670102] B*9532 Cw*020206 Cw*0315
A*9226 B*071801 B*0763 B*130203 B*6702 B*9533 Cw*0203 Cw*0316
A*9227 B*071802 B*0764 B*130204 [B*7301] B*9534 Cw*0204 Cw*0317
A*9228 B*0719 B*0765 B*1303 [B*7801] B*9535 Cw*0205 Cw*0318
A*9229 B*0720 B*0766 B*1304 B*780201 B*9536 Cw*0206 Cw*0319
A*9230 B*0721 [B*080101] B*1306 B*780202 B*9537 Cw*0207 Cw*0320N
A*9231 B*072201 B*080102 B*1307N B*7803 B*9538 Cw*0208 Cw*0321
A*9232 B*072202 B*080103 B*1308Q B*7804 B*9539 Cw*0209 Cw*0322Q
A*9233 B*0723 B*080104 B*1309 B*7805 B*9540 [Cw*0210] Cw*0323
A*9234 B*0724 B*080105 B*1310 B*7806 B*9541 Cw*0211 Cw*0324
A*9235 B*0725 B*0802 B*1311 [B*8101] B*9542 Cw*0212 Cw*0325
A*9236 B*0726 B*0803 B*1312 B*8102 B*9543 Cw*0213 Cw*0326
A*9237 B*0727 B*0804 B*1313 B*8103 B*9544 Cw*0214 Cw*0327
A*9238 B*0728 B*0805 B*1314 B*8104N B*9545 Cw*0215 Cw*0328
A*9239 B*0729 B*0806 B*1315 [B*8201] B*9546 Cw*0216 Cw*0329
A*9240 B*0730 B*0807 B*1316 B*8202 B*9547 Cw*0217 Cw*0330
A*9241 B*0731 B*0808N B*1317 B*8301 B*9548 Cw*0218 Cw*0331
A*9242 B*0732 B*0809 B*1318 B*9501 B*9549N Cw*0219 Cw*0332
(continúa)
38 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas

Cuadro 4-3. (conclusión)

Cw*1509 DPA1*020106 DQA1*010101 DQB1*0304 DRB1*010101 DRB1*0329 MICA*00201 MICA*046
Cw*151001 DPA1*020201 DQA1*010102 DQB1*030501 DRB1*010102 DRB1*0330 MICA*00202 MICA*047
Cw*151002 DPA1*020202 DQA1*010201 DQB1*030502 DRB1*010103 DRB1*0331 MICA*004 MICA*048
Cw*1511 DPA1*020203 DQA1*010202 DQB1*030503 DRB1*010104 DRB1*0332 MICA*005 MICA*049
Cw*1512 DPA1*020203 DQA1*010203 DQB1*030504 DRB1*010105 DRB1*0333 MICA*006 MICA*050
Cw*1513 DPA1*0204 DQA1*010204 DQB1*0306 DRB1*010106 DRB1*0334 MICA*00701 MICA*051
Cw*1515 DPA1*0301 [DQA1*0103] DQB1*0307 DRB1*010107 DRB1*0335 MICA*00702 MICA*052
Cw*1516 DPA1*0302 DQA1*010401 DQB1*0308 DRB1*010201 DRB1*0336 MICA*00703 MICA*053
Cw*1517 DPA1*0303 DQA1*010402 DQB1*0309 DRB1*010202 DRB1*0337 MICA*00801 MICA*054
Cw*1518 DPA1*0401 [DQA1*0105] DQB1*0310 DRB1*010203 DRB1*0338 MICA*00802 MICA*055
Cw*1519 [DPB1*010101] DQA1*0106 DQB1*0311 DRB1*010204 DRB1*0339 MICA*00803 MICA*056
Cw*1520 DPB1*010102 DQA1*0107 DQB1*0312 [DRB1*0103] DRB1*0340 MICA*00804 MICB*001
Cw*1521 DPB1*010102 [DQA1*0201] DQB1*0313 DRB1*0104 [DRB1*040101] MICA*00901 MICB*0020101
Cw*160101 DPB1*010103 [DQA1*030101] DQB1*0314 DRB1*0105 DRB1*040102 MICA*00902 MICB*0020102
Cw*160102 [DPB1*020102] [DQA1*0302] DQB1*0315 DRB1*0106 DRB1*040103 MICA*010 MICB*003
Cw*160103 DPB1*020103 [DQA1*0303] DQB1*0316 DRB1*0107 DRB1*0402 MICA*011 MICB*0040101
Cw*1602 DPB1*020104 [DQA1*040101] DQB1*0317 DRB1*0109 DRB1*040301 MICA*01201 MICB*0040102
Cw*160401 DPB1*020105 DQA1*040102 DQB1*0318 DRB1*0110 DRB1*040302 MICA*01202 MICB*0050101
Cw*1606 DPB1*020106 DQA1*0402 DQB1*0319 DRB1*0111 DRB1*040303 MICA*01203 MICB*0050201
Cw*1607 [DPB1*0202] DQA1*0403N DQB1*0320 DRB1*0112 DRB1*040304 MICA*013 MICB*0050202
Cw*1608 DPB1*0203 DQA1*0404 DQB1*0321 DRB1*0113 [DRB1*0404] MICA*014 MICB*0050203
Cw*1609 [DPB1*030101] [DQA1*050101] DQB1*0322 DRB1*0114 DRB1*040501 MICA*015 MICB*0050204
Cw*1610 DPB1*030102 DQA1*050102 DQB1*0401 DRB1*0115 DRB1*040502 MICA*016 MICB*00503
Cw*1611 DPB1*0302 DQA1*0502 [DQB1*0402] DRB1*0116 DRB1*040503 MICA*017 MICB*00504
[Cw*1701] [DPB1*040101] [DQA1*0503] DQB1*0403 DRB1*0117 DRB1*040504 MICA*01801 MICB*00505
Cw*1702 DPB1*040102 DQA1*0504 [DQB1*050101] DRB1*0118 DRB1*040505 MICA*01802 MICB*006
Cw*1703 [DPB1*0402] [DQA1*0505] DQB1*050102 [DRB1*0119] DRB1*040506 MICA*019 MICB*007
Cw*1704 DPB1*0403 DQA1*0506 [DQB1*050201] DRB1*0120 DRB1*040601 MICA*020 MICB*008
Cw*1801 [DPB1*0501] DQA1*0507 DQB1*050202 [DRB1*030101] DRB1*040602 MICA*022 MICB*009N
Cw*1802 DPB1*0502 DQA1*0508 [DQB1*050301] DRB1*030102 DRB1*040701 MICA*023 MICB*010
Cw*1803 [DPB1*0601] DQA1*0509 DQB1*050302 DRB1*030103 DRB1*040702 MICA*024 MICB*011
DPA1*010301 DPB1*0602 DQA1*060101 DQB1*0504 DRB1*030104 DRB1*040703 MICA*025 MICB*012
DPA1*010302 DPB1*0801 DQA1*060102 DQB1*0505 DRB1*030105 [DRB1*0408] MICA*026 MICB*013
DPA1*010303 DPB1*0802 DQA1*0602 DQB1*060101 DRB1*030106 DRB1*0409 MICA*027 MICB*014
DPA1*010304 [DPB1*0901] DQB1*020101 DQB1*060102 [DRB1*030201] [DRB1*0410] MICA*028 MICB*015
DPA1*0104 [DPB1*0902] DQB1*020102 DQB1*060103 DRB1*030202 DRB1*0411 MICA*029 MICB*016
DPA1*0105 [DPB1*1001] [DQB1*0202] DQB1*060104 DRB1*0303 DRB1*0412 MICA*030 MICB*018
DPA1*010601 DPB1*1002 DQB1*0203 DQB1*060201 [DRB1*0304] DRB1*0413 MICA*031 MICB*019
DPA1*0107 [DPB1*110101] DQB1*0204 DQB1*060202 DRB1*030501 DRB1*0414 MICA*032 MICB*020
DPA1*0108 DPB1*110102 DQB1*0205 DQB1*060301 DRB1*030502 [DRB1*0415] MICA*033 MICB*021N
DPA1*0109 DPB1*1102 [DQB1*030101] DQB1*060302 DRB1*0306 DRB1*0416 MICA*034 MICB*022
DPA1*0110 [DPB1*1301] DQB1*030102 DQB1*060401 DRB1*0307 DRB1*0417 MICA*035
DPA1*020101 DPB1*1302 DQB1*030103 DQB1*060402 DRB1*0308 DRB1*0418 MICA*036
DPA1*020102 [DPB1*1401] DQB1*030104 DQB1*060403 DRB1*0309 DRB1*0419 MICA*037
DPA1*020103 DPB1*1402 [DQB1*030201] DQB1*060501 DRB1*0310 DRB1*0420 MICA*038
DPA1*020104 [DPB1*1501] DQB1*030202 DQB1*060502 DRB1*0311 DRB1*0421 MICA*039
DPA1*020105 DPB1*1502 DQB1*0606 DRB1*0312 DRB1*0422 MICA*040
DRB1*0313
MICA*001
 Importancia del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)
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 5 Bases farmacológicas para el uso
de quimioterapia
INTRODUCCIÓN
La utilización de diferentes regímenes terapéuticos
en el trasplante de médula ósea ha tenido una evo-
lución importante desde su desarrollo. Con el adve-
nimiento de las nuevas indicaciones para trasplante
y fuentes de origen de células progenitoras, se ha
hecho necesario el desarrollo de nuevas combinacio-
nes farmacológicas encaminadas no sólo a ocasionar
una mieloablación, sino también a favorecer un am-
biente óptimo para el establecimiento y desarrollo
del injerto.
A principios del decenio de 1970, se inició la uti-
lización de alquilantes como ciclofosfamida, acom-
pañada de radiación corporal total y sin ella, para el
acondicionamiento previo al trasplante en pacientes
con enfermedades como anemia aplásica y leuce-
mia. Este alquilante se volvió común debido a su ca-
pacidad de provocar muerte celular. Las altas dosis
de quimioterapia producen un efecto secundario de
ablación de la médula ósea, requiriendo tratamiento
de sostén con trasplante de células progenitoras he-
matopoyéticas.
En general, los alquilantes como BCNU, tiotepa y
melfalán tienen el mayor efecto in vitro para inhibir
el crecimiento tumoral, aun con aumentos pequeños
en las dosis;1 el metotrexato y la citarabina tienen una
toxicidad que se mantiene a pesar del incremento de
las dosis;2 para medicamentos como doxorrubicina y
taxanos, la exposición prolongada más que el incre-
DR. ALBERTO OLAYA VARGAS
DR. MARTÍN PÉREZ GARCÍA
mento de las dosis aumenta su capacidad de destruir
células tumorales.3
Basados en la explicación logarítmica del creci-
miento tumoral, la fracción de crecimiento de un
tumor es la que se somete a citotoxicidad mediada
por el medicamento; así pues, una dosis de quimio-
terápico es citotóxica para una fracción de células,
por lo cual la curación dependería de un número de-
terminado de cursos y del tamaño tumoral. Ésta es
la base del concepto de la utilización de dosis altas
de quimioterapia para erradicar la enfermedad mi-
croscópica después de la cirugía, radiación o dosis
estándar de quimioterapia que ya han erradicado la
enfermedad macroscópica.
Lo anterior sería completamente cierto si dentro
del volumen tumoral no existiera una diversidad de
características bioquímicas y genéticas en cada célu-
la, que la vuelve más o menos sensible a los agentes
utilizados; es así como se ha dado paso a la combina-
ción de agentes con diferentes sitios de acción con el
fin de aumentar la sensibilidad al efecto citotóxico,
dependiendo siempre del volumen tumoral; mien-
tras mayor sea la cantidad de células tumorales más
probabilidad de células resistentes a los efectos de
los agentes utilizados.4
La resistencia de las células a altas dosis de qui-
mioterapia puede ser primaria (genética o bioquími-
ca, secundaria (adquirida), o ambos tipos, toda vez
que pueda sobrevivir una célula a una concentración
baja que no le ocasione la muerte.
42 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Los mecanismos de resistencia se desarrollan se-
gún la clase de medicamento y el mecanismo de ac-
ción por medio del cual se logra su efecto; sin em-
bargo, pueden compartir algunos, entre ellos: baja
captación del fármaco por la célula tumoral, incre-
mento en la reparación de DNA mediado por enzi-
mas destinadas a ello, desarrollo de vías bioquímicas
alternas capaces de aportar las sustancias necesarias
para la subsistencia celular maligna, producción al-
terna de un blanco para el medicamento permitien-
do mantener el funcionamiento celular, variaciones
en el aporte de sangre al tumor que altera la concen-
tración del fármaco en la masa tumoral.5
Desde el punto de vista de farmacocinética, la par-
te más importante digna de mención es que las altas
dosis de agentes pueden provocar una saturación
de las vías de activación, así como la depuración del
medicamento. Esto de hecho afecta directamente el
margen terapéutico, haciéndolo muy bajo y ocasio-
nando efectos secundarios indeseables como sucede
con la administración del busulfán y la enfermedad
venooclusiva, así como la toxicidad pulmonar, en pa-
cientes que recibieron BCNU a altas dosis.6
La utilización de medicamentos a altas dosis se
basa en la respuesta a la concentración desarrollada
in vitro y a la evidencia clínica de la actividad terapéu-
tica para el fármaco a dosis estándar contra la enfer-
medad; también es importante tomar en cuenta la
toxicidad extramedular y que no se debe aumentar
exponencialmente cuando se usa una combinación
de fármacos.7
Es relevante hacer notar que hay alteraciones re-
lacionadas como tal con el trasplante de células pro-
genitoras, entre ellas, la enfermedad injerto contra
hospedador y el trastorno orgánico secundario a in-
fección y tratamiento previo, que no deben confun-
dirse con toxicidades vinculadas con la quimiotera-
pia a altas dosis que puedan sesgar la posibilidad de
utilizar estos fármacos a dosis escaladas. Asimismo,
es importante hacer nuevas investigaciones acerca
del efecto del estado nutricional y multiorgánico del
paciente que se someterá a altas dosis de quimiote-
rapia para elaborar nuevas combinaciones de medi-
camentos a altas dosis, para definir procedimientos
que en la medida de lo posible tengan un efecto te-
rapéutico trascendente con secuelas y efectos secun-
darios mínimos, aun en combinación de dos o más
modalidades.
Dentro de los medicamentos utilizados en los es-
quemas de acondicionamiento para el trasplante de
células progenitoras hay varios que han demostrado
su efecto antitumoral.
ALQUILANTES
Son de los más utilizados en combinación.
Busulfán
Mecanismo de acción
• Alquilante bifuncional tipo metanosulfonato.
• Interactúa con los grupos celulares tiol y ácidos
nucleicos para formar uniones cruzadas de DNA-
DN'A y proteínas de DNA. Las uniones cruzadas de
DNA resultan en inhibición de la función y síntesis
del DNA.
• Inespecífico del ciclo celular, activo en todas sus
fases.
Mecanismo de resistencia
• Captación celular del fármaco disminuida.
• Contenido intracelular: tiol aumentado gracias al
glutatión o a las enzimas relacionadas con éste.
• Actividad aumentada de las enzimas reparadoras
del DNA.
Absorción
Biodisponibilidad oral excelente; alcanza niveles sé-
ricos máximos 2 a 4 h después de la administración.
Aproximadamente, el 30% del fármaco se une con las
proteínas plasmáticas.
Distribución
Se distribuye rápidamente en el plasma con distribu-
ción amplia en los tejidos. Cruza la barrera hemato-
encefálica y también la placentaria.
Metabolismo
Se metaboliza principalmente en el hígado por el sis-
tema del citocromo P450. Los metabolitos, entre ellos
sulfoxano, 3-hidroxisulfoxano y ácido metasulfónico,
son excretados en la orina, con 50 a 60% eliminados
en 48 h. El metabolismo puede ser influido por el rit-
mo circadiano con tasas mayores de depuración ob-

servadas en la tarde, sobre todo en jóvenes. La vida
media terminal es de 2.5 h.8
Indicaciones
1. Leucemia mieloide crónica (LMC) (dosis estándar).
2. Trasplante de médula ósea/células madre para
leucemia rebelde, linfoma (dosis mayor).
Dosis
1. LMC: la dosis usual para inducción de la remisión
es de 4 a 8 mg/día VO. La dosis basada en el peso
de 1.8 mg/m2/día; la de sostén es por lo general de
1 a 3 mg/día VO.
2. En caso de trasplante: 4 mg/kg/día IV por cuatro
días hasta una dosis total de 10 mg/kg.
Presentación del fármaco
Disponible en tabletas ranuradas de 2 mg VO y en
frascos de 10 mL para un solo uso conteniendo 6
mg/mL por vía IV.
Interacciones farmacológicas
Paracetamol: puede disminuir el metabolismo del
busulfán en el hígado cuando se da 72 h antes de
éste, lo cual produce mayor toxicidad en el paciente.
Itraconazol: reduce más de 20% el metabolismo
del busulfán.
Difenilhidantoína: aumenta el metabolismo del
busulfán en el hígado al inducir la actividad del siste-
ma microsómico hepático.
Efectos secundarios
• Mielosupresión. Efecto tóxico limitante de la dosis.
Las tres estirpes celulares se afectan por igual. En
casos raros puede ocurrir pancitopenia retrasada
o resistente, también agranulocitosis.
• Son comunes náuseas/vómitos y diarrea (> 80%
de los pacientes), pero por lo general leves con
dosis estándar. Es frecuente la anorexia.
• La mucositis está relacionada con la dosis y puede,
en algunos casos, requerir interrupción del trata-
miento.
• Hiperpigmentación de la piel, especialmente en
los pliegues de las manos y en los lechos unguea-
les. Se observa exantema cutáneo y prurito.
Bases farmacológicas para el uso de quimioterapia 43
• Impotencia, esterilidad masculina, amenorrea, su-
presión ovárica, menopausia e infecundidad.
• Después del tratamiento a largo plazo pueden ob-
servarse síntomas pulmonares como tos, disnea y
fiebre. Un efecto secundario raro, pero grave, es la
fibrosis pulmonar intersticial referida como "pul-
món del busulfán". Puede ocurrir 1 a 10 años des-
pués de suspender la terapéutica. Los esteroides
pueden aliviar los síntomas, aunque el pronóstico
general de esta enfermedad es malo.9
Carmustina
Mecanismo de acción
• Análogo de la nitrosourea.
• No específico de ciclo celular.
• Los metabolitos cloroetilo interfieren con la sínte-
sis de DNA, RNA y proteínas.
Mecanismo de resistencia
• Captación celular disminuida del fármaco.
• Aumento del contenido tiol intracelular debido a
las enzimas glutatión o relacionadas.
• Actividad aumentada de las enzimas reparadoras
de DNA.10
Absorción
No se absorbe cuando se da por vía oral.
Distribución
Fármaco liposoluble con distribución amplia en los
tejidos. Cruza la barrera hematoencefálica, alcanzan-
do concentraciones > 50% en el plasma.
Después de la administración IV, la carmustina lle-
ga de forma rápida a los tejidos y degradada. Se me-
taboliza extensamente en el hígado. Casi 60 a 70%
del fármaco es excretado en la orina en su forma de
metabolito, en tanto que 10% se excreta como CO
respiratorio. Tiene una vida media sérica de sólo 15
a 20 min.
Indicaciones
1. Tumores cerebrales: glioblastoma multiforme, glio-
ma del tallo encefálico, meduloblastoma, astroci-
toma y ependimoma.
44 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
2. Enfermedad de Hodgkin.
3. Linfoma no Hodgkin.
4. Mieloma múltiple.
5. Oblea implantable impregnada con BCNLI para
glioblastoma multiforme.
Dosis
1. La dosis usual es de 200 mg/m2 IV cada seis sema-
nas. A veces puede dividirse en dos días.
2. Se usan dosis más altas (450 a 600 mg/m2) con cé-
lulas madre de rescate.
3. Obleas implantables impregnadas con BCNU: se
colocan más de ocho obleas en el sitio de resec-
ción quirúrgica después de quitar el tumor cere-
bral primario.
Interacciones farmacológicas
Cimetidina: aumenta la toxicidad de carmustina.
Anfotericina B: aumenta la captación celular de
carmustina, lo cual incrementa la toxicidad en el pa-
ciente, incluyendo nefrotoxicidad.
Digoxina: la carmustina puede reducir los niveles
plasmáticos de digoxina.
Difenilhidantoína: la carmustina puede disminuir
los niveles plasmáticos de la difenilhidantoína.11
Toxicidad
• Mielosupresión. Efecto tóxico limitante de la dosis.
En contraste con muchos otros antineoplásicos,
la mielosupresión que afecta todos los elementos
sanguíneos es tardía y acumulativa. El nadir (pun-
to más bajo) ocurre típicamente a las cuatro a seis
semanas después de iniciar el tratamiento y puede
persistir por una a tres semanas.
• Las náuseas y vómitos pueden ocurrir dentro de
las 2 h después de una dosis de fármaco y puede
durar más de 4 a 6 h.
• Rubor facial y sensación ardorosa en el sitio de in-
yección IV. Más observados con las tasas de admi-
nistración rápidas. El contacto del fármaco con la
piel puede causar una coloración parda, así como
dolor.
• Se desarrolla hepatotoxicidad con aumento transi-
torio (más del doble) en las transaminasas en más
de 90% de los pacientes en una semana de terapia.
Con dosis altas se puede observar enfermedad he-
patovenooclusiva en 5 a 20% de los casos.
• Impotencia, esterilidad masculina, amenorrea, su-
presión ovárica, menopausia e infecundidad. Se
observa ocasionalmente ginecomastia.
• Es poco común la toxicidad pulmonar con dosis
bajas. Con dosis acumulativas mayores de 1 400
mg/m2 se puede presentar enfermedad pulmo-
nar intersticial y fibrosis pulmonar en la forma de
tos insidiosa, disnea, infiltrados pulmonares y/o
insuficiencia respiratoria. Los pacientes con an-
tecedentes de enfermedades pulmonares tienen
riesgo aumentado de presentar efectos tóxicos
pulmonares.
• La nefrotoxicidad es poco común a dosis acumula-
tivas totales menores de 1 000 mg/m2.
• Riesgo aumentado de neoplasias malignas secun-
darias, especialmente leucemia mieloide aguda y
mielodisplasia.12
Ciclofosfamida
Mecanismo de acción
• Inactiva en su forma original.
• Activada en el hígado por el sistema microsómico
P450 a los metabolitos citotóxicos mostaza fosfo-
ramida y acroleína.
• Los metabolitos de la ciclofosfamida forman unio-
nes cruzadas con el DNA que produce inhibición
de su síntesis y función.
• Agente inespecífico del ciclo celular, activo en to-
das sus fases.13
Mecanismo de resistencia
• Captación celular del fármaco disminuida.
• Expresión disminuida de las enzimas activadoras
del fármaco del sistema hepático P450.
• Expresión aumentada de las proteínas sulfhidrilo,
incluyendo el glutatión y sus enzimas coexisten-
tes.
• Expresión aumentada de la deshidrogenasa de
aldehído, lo cual produce aumento de la destoxi-
cación enzimática del fármaco. Actividad aumen-
tada de las enzimas reparadoras del DNA.
Absorción
Se absorbe bien en el tubo digestivo con biodisponi-
bilidad de casi 90%.

Distribución
Se distribuye a través de todo el cuerpo, incluyen-
do cerebro y LCR. También en la leche y saliva. Hay
unión mínima del fármaco original con las proteínas
plasmáticas; sin embargo, casi 60% del metabolito
mostaza fosforamida está unido con las proteínas
plasmáticas.
Metabolismo
Se metaboliza extensamente en el hígado por el sis-
tema del citocromo P450 a sus formas activa e inac-
tiva. Las activas son 4-hidroxiciclofosfamida, mostaza
fosforamida y acroleína. El fármaco principal y su me-
tabolito se eliminan de manera exclusiva en la orina.
La vida media de eliminación varía de 4 a 6 h.
Indicaciones
1. Cáncer de mama.
2. Linfoma no Hodgkin.
3. Leucemia linfocítica crónica.
4. Cáncer de ovario.
5. Sarcomas de tejidos blandos y hueso.
6. Rabdomiosarcoma.
7. Neuroblastoma y tumor de Wilms.
Dosis
1. Cáncer de mama. Por vía oral, la dosis usual es 100
mg/m2 en los días 1 a 4 dada cada 28 días. Cuando
se administra IV, la dosis suele ser de 600 mg/m2
cada 21 días como parte de los regímenes AC o
CMF.
2. Linfoma no Hodgkin: la dosis usual es de 400 a 600
mg/m2 IV en el día 1 cada 21 días, como parte del
régimen CVP, y 750 mg/m2 en el día 1 cada 21 días,
como parte del régimen CHOP.
3. Dosis altas por trasplante de médula ósea: la dosis
usual en el caso de trasplante es de 60 mg/kg cada
dos días.
Presentación del fármaco
• Disponible en tabletas de 25 y 50 mg para uso
oral.
• Disponible en frascos de 100, 200, 500, 1 000 y
2 000 para uso IV. Diluir con agua estéril.
• Es importante agitar bien para que la solución se
disuelva completamente.
Bases farmacológicas para el uso de quimioterapia 45
• La solución reconstituida permanece estable por
24 h a temperatura ambiente y por seis días en re-
frigeración.
Interacciones farmacológicas
Aumenta la tasa de activación metabólica a sus me-
tabolitos tóxicos.
Anticoagulantes: la ciclofosfamida aumenta el
efecto de los anticoagulantes y, por tanto, puede ser
necesario disminuir la dosis dependiendo de los pa-
rámetros de coagulación.
Digoxina: la ciclofosfamida disminuye los niveles
plasmáticos de la digoxina al activar su metabolismo
hepático.
Doxorrubicina: la ciclofosfamida puede aumentar
el riesgo de la cardiotoxicidad por doxorrubicina.14,15
Melfalán
Mecanismo de acción
• Análogo de nitrógeno mostaza.
• Alquilante bifuncional clásico que forma entrecru-
zamientos intracadenas e intercadenas del DNA,
produciendo inhibición de la síntesis y de la fun-
ción del DNA.
• No específico del ciclo celular, ya que actúa en to-
das las fases del ciclo.
• Mecanismo de resistencia.
• Disminución de la captación celular del fármaco.
• Aumento de la inactivación de especies citotóxicas
a través de la expresión aumentada de proteínas
sulfhidrilo, incluyendo el glutatión y las enzimas
relacionadas con el glutatión.
• Actividad aumentada de las enzimas de repara-
ción del DNA.
Absorción
Absorción oral escasa e incompleta. Disminuye, si se
toma con alimento. La biodisponibilidad oral varía
entre 25 y 90% con una media de 60%.
Distribución
Extensa distribución en todos los tejidos. Aproxima-
damente se une a las proteínas del plasma.16
46 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Metabolismo
Sufre hidrólisis rápida en el plasma en metabolitos
reactivos. Vida media corta en el plasma del orden de
60 a 90 min. No tiene metabolismo significativo en
los órganos. Aproximadamente 25 a 30% del fárma-
co se excreta en la orina en las primeras 24 h de su
administración, eliminándose la mayoría del fármaco
en las heces (hasta 50%) durante seis días.
Indicaciones
1. Mieloma múltiple.
2. Cáncer de mama.
3. Cáncer de ovario.
4. Quimioterapia en altas dosis y trasplante.
5. Policitemia verdadera.
Dosis
1. Mieloma múltiple: administrar 9 mg/m2 IV los días
1 a 4 cada cuatro semanas como parte del régimen
de melfalán-prednisona.
2. Trasplante: administrar 140 mg/m2 como agente
único en el trasplante de médula ósea/trasplante
de células totipotenciales.
Presentación del fármaco
Disponible en tabletas de 2 mg recubiertas con una
película para uso oral, y en frascos de 50 mg para
uso IV.
Interacciones farmacológicas
Cimetidina: la cimetidina disminuye hasta 30% la
biodisponibilidad oral del melfalán.
Esteroides: los esteroides aumentan los efectos
antitumorales del melfalán.
Ciclosporina: la ciclosporina aumenta el riesgo de
toxicidad renal secundaria al melfalán.
Toxicidad
• Mielosupresión. Toxicidad limitante de la dosis
con leucopenia y trombocitopenia. El nadir ocu-
rre en los días 14 y 21, respectivamente. El efec-
to puede ser prolongado y acumulativo con un
nadir de cuatro a seis semanas después del trata-
miento.
• Náuseas y vómito, mucositis y diarrea. General-
mente leves con las dosis ordinarias, pero graves
con dosis altas.
• Las reacciones de hipersensibilidad son raras con
la forma oral. Se observan aproximadamente en
10% de los pacientes tratados con la vía IV, y se
manifiestan como diaforesis, urticaria, eritema cu-
táneo, broncoespasmo, disnea, taquicardia e hipo-
tensión.
• Alopecia no frecuente.
• Ulceraciones de la piel y otras reacciones cutáneas
en el sitio de inyección poco frecuentes.
• Aumento del riesgo de neoplasias malignas se-
cundarias, incluyendo leucemia mieloide aguda y
mielodisplasia con el uso prolongado. Mutágeno y
teratógeno.17
Tiotepa
Mecanismo de acción
• Análogo de la etilenimina relacionado con la mos-
taza nitrogenada.
• Funciona alquilando la posición N-7 de la guani-
na.
• Agente no específico del ciclo celular.
• Inhibe al DNA, RNA y la síntesis de proteínas.
Mecanismo de resistencia
• Disminución de la captación del fármaco en la cé-
lula.
• Actividad aumentada de las enzimas de repara-
ción del DNA.
• Expresión aumentada de las proteínas sulfhidrilo,
incluyendo glutatión, proteínas relacionadas con
el glutatión, o ambas cosas.
Absorción
Absorción incompleta y errática por vía oral. Se ad-
ministra principalmente por vía IV. También por vía
intravesical en donde la absorción en la vejiga es va-
riable, oscilando entre 10 y 100% de una dosis.
Distribución
Extensa distribución en todo el cuerpo. Aproxima-
damente 40% del fármaco está unido a las proteínas
plasmáticas.

Metabolismo
Extensamente metabolizado por el sistema microsó-
mico hepático P450 en metabolitos activos e inacti-
vos. Un 60% de una dosis se elimina en la orina en 24
a 72 h, excretándose una pequeña cantidad como el
fármaco original. La vida media de eliminación es de
2 a 3 h.18
Indicaciones
1. Cáncer de mama.
2. Cáncer de ovario.
3. Cáncer de células transicionales de la vejiga.
4. Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin.
5. En dosis altas en situaciones de trasplante para
cáncer de mama y de ovario.
Dosis
1. La dosis habitual es de 10 a 20 mg/m2 IV cada tres
a cuatro semanas.
2. Dosis altas en situaciones de trasplante: la dosis
varía de 180 a 1 100 mg/m2 IV.
3. Instilación intravesical: la dosis es de 60 mg admi-
nistrada en 60 mL de agua estéril durante cuatro
semanas.
Presentación del fármaco
• Disponible en frascos de 15 mg con polvo liofiliza-
do. Puede administrarse por vía IV e intravesical.
• Agregar agua estéril al frasco de polvo liofilizado
hasta una concentración de 10 mg/mL.
• Diluir más en cloruro de sodio al 0.9% o solución
glucosada al 5%.
• La solución reconstituida es estable durante cinco
días, si está refrigerada.
Interacciones farmacológicas
Succinilcolina: aumento del bloqueo neuromuscular
cuando se administra tiotepa junto con relajantes
musculares no despolarizantes, como succinilcolina.
Mielosupresores: la toxicidad de tiotepa para la
médula ósea aumenta cuando se combina con otros
antineoplásicos mielosupresores.
Toxicidad
• Mielosupresión: toxicidad limitante de la dosis. El
nadir de la leucopenia es entre 7 y 10 días con re-
Bases farmacológicas para el uso de quimioterapia 47
cuperación hacia el día 21. El nadir del recuento de
plaquetas ocurre el día 21 con recuperación habi-
tual hacia los días 28 a 35.
• Náuseas y vómito: dependientes de la dosis. Ge-
neralmente en las primeras 6 a 12 h después del
tratamiento.
• Mucositis: puede ser limitante de la dosis con tra-
tamiento de dosis altas.
• Reacción alérgica en forma de exantema, ronchas
y raras veces broncoespasmo.
• Cistitis química, hemorrágica, o las dos: se presen-
tan raras veces después del tratamiento intravesi-
cal.
• Cambios cutáneos con exantema, piel bronceada,
eritema y descamación que aparecen después de
tratamiento con dosis altas.
• Riesgo aumentado de neoplasias malignas secun-
darias, generalmente en la forma de leucemia mie-
loide aguda. También se ha informado cáncer de
mama y cáncer pulmonar de células no pequeñas.
Tiotepa es teratógeno mutágeno y carcinógeno.19
AGENTES PLATINADOS
Cisplatino
Mecanismo de acción
• Se une covalentemente al DNA con preferencia
por la posición N-7 de la guanina y adenina.
• Reacciona en dos sitios diferentes del DNA para
producir uniones cruzadas, sea intrahélice (> 90%)
o interhélice (< 5%). La formación de aductos de
DNA resulta en inhibición de su síntesis y función,
así como en inhibición de la transcripción.
• La unión con proteínas nucleares y citoplásmicas
puede culminar en efectos citotóxicos.20
Mecanismo de resistencia
• Acumulación disminuida del fármaco por altera-
ciones del transporte celular. Inactivación aumen-
tada de proteínas que contienen tiol como el glu-
tatión y enzimas relacionadas.
• Actividad aumentada de las enzimas reparado-
ras del DNA (p. ej., ERCC-1). Deficiencia en la re-
paración desigual (MMR) de genes (p. ej., hMHLl,
hMSH2).
• No se absorbe por vía oral. La absorción sistémica
es rápida y completa después de la administración
intraperitoneal (IP).21
48 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Distribución
Se distribuye ampliamente en todos los tejidos con
concentraciones mayores en el hígado y riñones. Me-
nos de 10% queda en plasma una hora después de
la infusión.
Metabolismo
La concentración plasmática de cisplatino decae rá-
pidamente, con vida media de unos 20 a 30 min des-
pués de administración rápida. Dentro del citoplas-
ma, la baja concentración de cloruro (4 mM) favorece
la reacción, por la cual un átomo de cloro es reem-
plazado por una molécula de agua, que produce en
especies altamente reactivas. La depuración del pla-
tino del plasma procede de manera lenta después
de las primeras 2 h, debido a unión covalente con
las proteínas séricas como la albúmina, transferrina
y gammaglobulina. Casi 10 a 40% de una dosis dada
de cisplatino se excreta en la orina en 24 h y 35 a 50%
en la orina después de cinco días de administración.
Un 15% del fármaco se excreta sin cambios.22
Indicaciones
1. Cáncer de testículo.
2. Cáncer de ovario.
3. Cáncer de vejiga.
4. Cáncer de cabeza y cuello.
5. Cáncer de esófago.
6. Cáncer de pulmón de células pequeñas y de célu-
las no pequeñas.
7. Linfoma no Hodgkin
8. Neoplasias trofoblásticas.
Dosis
Cáncer de ovario: 75 mg/m2 IV en el día 1 cada 21 días
como parte del régimen cisplatino/paclitaxel, y 100
mg/m2 en el día 1 cada 21 días como parte del régi-
men cisplatino/ciclofosfamida.
Cáncer de testículo: 20 mg/m2 IV en días 1 a 5 cada
21 días como parte del régimen PEB.
Cáncer pulmonar de células no pequeñas: 60 a
100 mg/m2 en el día 1 cada 21 días como parte de los
regímenes cisplatino/etopósido o cisplatino/gemci-
tabina.
Cánceres de cabeza y cuello: 20 mg/m2/día IV ad-
ministración continua por cuatro días.
Interacciones farmacológicas
Difenilhidantoína: el cisplatino disminuye el efecto
farmacológico de la difenilhidantoína. Por esta razón,
necesita aumentarse su dosis cuando se usa junto
con cisplatino.
Amifostina, mesna: el cisplatino es inactivado di-
rectamente por estos fármacos.
Aminoglucósidos, anfotericina B, otros nefrotóxi-
cos: nefrotoxicidad aumentada con el uso conjunto
de cisplatino y aminoglucósidos, anfotericina B, y/o
otros nefrotóxicos.
Etopósido, metotrexato, ifosfamida, bleomicina: el
cisplatino reduce la depuración renal de etopósido,
metotrexato, ifosfamida y bleomicina, lo cual pro-
duce acumulación aumentada de cada uno de estos
fármacos.
Etopósido: el cisplatino puede aumentar la activi-
dad antitumoral de etopósido.
Radioterapia: el cisplatino actúa como un radio-
sensibilizador.
Paclitaxel: el cisplatino se debe administrar des-
pués del paclitaxel cuando estos dos se usen en com-
binación. Esta secuencia evita la excreción tardía de
paclitaxel y mayor toxicidad en el paciente.
Aminoglucósidos, furosemida: aumenta el riesgo
de ototoxicidad cuando el cisplatino se combina con
los aminoglucósidos y diuréticos de asa como furo-
semida.
Toxicidad
• Nefrotoxicidad: efecto tóxico que limita la dosis en
más de 35 a 40% de los pacientes. Los efectos en la
función renal están relacionados con la dosis y se
observan por lo general 10 a 20 días después del
tratamiento. Por lo general son reversibles; tam-
bién son frecuentes las anormalidades electrolíti-
cas, sobre todo hipomagnesemia, hipocalcemia e
hipopotasemia. La hiperuricemia ocurre rara vez.
• Náuseas y vómitos: se observan dos formas: aguda
(dentro de las primeras 24 h) y tardía (> 24 h), que
se presenta dentro de la primera hora de haber ini-
ciado el tratamiento con cisplatino, y puede durar
8 a 12 h. La forma tardía puede durar tres a cinco
días.
• Mielosupresión: ocurre en 25 a 30% de los pacien-
tes, con los leucocitos, plaquetas y glóbulos rojos
igualmente afectados. La leucopenia y trombo-
citopenia son más pronunciadas con dosis ma-
yores. Se observa también anemia hemolítica de

Coombs positiva independiente de la mielosupre-
sión.
• Neurotoxicidad: efecto tóxico limitante de la dosis,
por lo general en la forma de neuropatía periférica
sensitiva. Las parestesias y el entumecimiento se
presentan en un modelo clásico “calcetín-guante.”
Tiende a haber algunos ciclos después del trata-
miento y aumenta el riesgo con la acumulación de
la dosis. Se observa también pérdida de la función
motora, encefalopatía local y convulsiones. Los
efectos neurológicos pueden ser irreversibles.
• Ototoxicidad: con gran frecuencia hay pérdida de
la audición y zumbido de oídos (acúfenos).
• Reacciones de hipersensibilidad que consisten
en edema facial, jadeo, broncoespasmo e hipo-
tensión. Ocurren después de unos pocos minutos
después de la administración del fármaco.
• Efectos tóxicos oculares manifestados por neuritis
óptica, papiledema y ceguera cerebral. La percep-
ción alterada de los colores se observa en casos
raros.
• Incremento transitorio de las PFH, principalmente
la TGO y la bilirrubina sérica.
• Sabor metálico en los alimentos y pérdida del
apetito. Trastornos vasculares como infarto de
miocardio, en arterias, ataques cerebrovasculares
y microangiopatía trombótica. Se ha informado
fenómeno de Raynaud, azoospermia, impotencia
y esterilidad.23
• Síndrome de secreción inapropiada de la hormo-
na antidiurética (SIADH).
Carboplatino
Mecanismo de acción
• Se une covalentemente al DNA con preferencia a
la posición X-7 de la guanina y adenina.
• Reacciona en dos sitios diferentes en el DNA para
producir uniones cruzadas, sea intrahélice (> 90%)
o interhélice (< 5%). La formación de aductos de
DNA produce inhibición de la síntesis y función de
éste y también de la transcripción.
• La unión con proteínas nucleares y citoplásmicas
puede originar efectos citotóxicos.
• Agente no específico del ciclo celular.
Mecanismo de resistencia
• Acumulación reducida de carboplatino por altera-
ciones en el transporte celular.
Bases farmacológicas para el uso de quimioterapia 49
• Inactivación aumentada por proteínas que contie-
nen tiol como las enzimas glutatión y las relacio-
nadas con ésta.
• Actividad aumentada de las enzimas reparadoras
de DNA (p. ej., ERCC-1).
• Deficiencia en reparación desigual (MMR) de ge-
nes (p ej., hMLH1, hMSH2).
Absorción
No se absorbe por vía oral.
Distribución
Se distribuye ampliamente en los tejidos corporales.
Cruza la barrera hematoencefálica y entra al LCR. No
se une con las proteínas del plasma y tiene un volu-
men de distribución aparente de 16 L.
Metabolismo
El carboplatino no sufre metabolismo significativo.
Igual que con el cisplatino, hay licuefacción en pre-
sencia de concentraciones bajas de cloruros. Esta
reacción es 100 veces más lenta con carboplatino
que con cisplatino. El carboplatino es depurado ex-
tensamente en los riñones, con 60 a 70% del fármaco
excretado en la orina en 24 h. Su eliminación es más
lenta que la de cisplatino, con vida media terminal
de 2 a 6 h.24
Indicaciones
• Cáncer de ovario.
• Tumores de células germinativas.
• Cánceres de cabeza y cuello.
• Cáncer de pulmón de células pequeñas y no pe-
queñas.
• Cáncer de vejiga.
• Leucemia aguda rebelde o recurrente.
• Cáncer de endometrio.
Dosis
1. Por lo general, se calcula la dosis de carboplatino a
un área bajo la curva meta (AUC) basada en la tasa
de filtración glomerular (TFG).
2. La fórmula de Calven se usa para calcular la dosis:
Dosis total (mg) = (AUC meta) × (TFG + 25). Nota:
dosis en mg NO en mg/m2.
3. El AUC meta está localizada por lo general entre 5
y 7 mg/mL/min para los pacientes sin tratamien-
50 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
to previo. En enfermos ya tratados se recomien-
dan AUC más bajas (entre 4 y 6 mg/mL/min). Las
AUC > 7 no se asocian con mejoría en la tasa de
respuesta.
4. En caso de trasplante de médula ósea/células ma-
dre: dosis mayores de 1 600 mg/m2 divididas en
varios días.
Presentación del fármaco
• Disponible en polvo blanco liofilizado en frascos
de 50, 150 y 450 mg para uso IV.
• Reconstituir para inyección con agua estéril, so-
lución glucosada al 5% o solución de cloruro de
sodio al 0.9%.
• Diluir más en solución glucosada al 5% para con-
centración final de 1 a 4 mg/mL.
• La solución reconstituida es estable durante 8 h a
temperatura ambiente.
Interacciones farmacológicas
Mielodepresores: riesgo aumentado de mielosupre-
sión cuando el carboplatino se combina con otros
mielosupresores.
Nefrotóxicos: aumenta el riesgo de nefrotoxicidad
y ototoxicidad cuando el carboplatino se usa junto
con otros nefrotóxicos como los aminoglucósidos y
la anfotericina B.
Paclitaxel: el carboplatino debe administrarse des-
pués de paclitaxel cuando estos dos se usen en com-
binación. Esta secuencia evita la excreción retrasada
de paclitaxel y aumento en la toxicosis del hospeda-
dor.25
Toxicidad
• La mielosupresión es significativa y limitante de
la dosis. La toxicidad acumulativa, dependiente
de la dosis, es más grave en adultos mayores. La
trombocitopenia es más común, con el nadir en el
día 21.
• Náuseas y vómitos: pueden ocurrir, aunque rara
vez, diferidos. Es mucho menos emético que cis-
platino.
• Nefrotoxicidad: mucho menos común que con cis-
platino, y rara vez sintomático. Es común observar
desequilibrio electrolítico con hipocalcemia, hipo-
potasemia, hipomagnesemia e hiponatremia. Los
pacientes que reciben otros nefrotóxicos (p. ej.,
aminoglucósidos) junto con carboplatino pueden
experimentar efectos tóxicos renales más pronun-
ciados.
• Se observa neuropatía periférica en menos de 10%
de los pacientes. Los enfermos mayores de 65 años
de edad, los tratados previamente con cisplatino,
o ambos, pueden tener mayor riesgo de presentar
efectos tóxicos neurológicos.25
• Aumentos leves y reversibles de las enzimas hepá-
ticas, en particular fosfatasa alcalina y TGO.
• Reacciones alérgicas: pueden ocurrir en unos
minutos de haber iniciado la terapéutica. Se pre-
sentan principalmente como exantema, urticaria
y prurito. El brocoespasmo y la hipotensión son
poco frecuentes.26
• Amenorrea, azoospermia, impotencia y esterili-
dad.
• La alopecia es poco frecuente.27,28
TAXANOS
Paclitaxel
Mecanismo de acción
• Aislado de la corteza del abeto del Pacífico, Taxus
brevifolia.
• Específico del ciclo celular, activo en la fase de mi-
tosis (M) del ciclo celular.
• La alta afinidad de unión a los microtúbulos au-
menta la polimerización de la tubulina. Se inhibe
el proceso dinámico normal de la red de microtú-
bulos, inhibiendo la mitosis y división celular.
• Los microtúbulos son indispensables en la mitosis,
ya que son los componentes principales del huso
mitótico. Sin embargo, son también esenciales
para el mantenimiento de la forma celular, la mo-
tilidad celular y la adherencia y el transporte intra-
celular.29
Mecanismo de resistencia
• Alteraciones de la tubulina con disminución de la
afinidad por el fármaco.
• Fenotipo de resistencia a múltiples fármacos
(MDR-I) con expresión aumentada de la gluco-
proteína P170. Produce un flujo aumentado del
fármaco hacia el exterior con merma de la acumu-
lación intracelular del agente. Resistencia cruzada
con otros productos naturales, como alcaloides de
la vinca, antraciclinas, taxanos y VP-16.30

Absorción
Poco soluble y no biodisponible por vía oral.
Distribución
Se distribuye extensamente en todos los tejidos cor-
porales, incluyendo recolecciones líquidas en el ter-
cer espacio, como ascitis. Penetración insignificante
en el LCR. Extensa unión (> 90%) a las proteínas del
plasma y celulares.
Metabolismo
Extensamente metabolizado por el sistema microsó-
mico hepático P450. Casi 70 a 80% del fármaco se ex-
creta por las heces. Menos de 10% se desecha como
el compuesto original, siendo la mayoría eliminada
en forma de metabolitos. La depuración renal es re-
lativamente menor, expulsándose menos de 10% del
fármaco por los riñones. La vida media de elimina-
ción terminal varía de 9 a 50 h, dependiendo del es-
quema de administración.31
Indicaciones
• Cáncer de ovario.
• Cáncer de mama.
• Cáncer pulmonar de células no pequeñas y pe-
queñas.
• Cáncer de la cabeza y cuello.
• Cáncer de esófago.
• Cáncer de próstata.
• Cáncer de la vejiga.
• Sarcoma de Kaposi relacionado con el sida.
Dosis
• Cáncer de ovario: 135 a 175 mg/m2 IV en goteo
para 3 h cada tres semanas.
• Cáncer de mama: 175 mg/m2 IV en goteo de 3 h
cada tres semanas.
• Cáncer de la vejiga, cabeza y cuello: 250 mg/m2 IV
en goteo de 24 h cada tres semanas.
• Esquema semanal; 80 a 100 mg/m2 IV en goteo se-
manal durante tres semanas con una semana de
descanso.
• Esquema de administración: 140 mg/m2 en goteo
de 96 h.
Bases farmacológicas para el uso de quimioterapia 51
Presentación del fármaco
Disponible en frascos de una dosis de 30 mg/5 mL y
100 mg/16.7 mL IV.
Poco soluble en agua y formulado en aceite de ri-
cino polioxietilado y alcohol deshidratado.
Diluir en solución glucosada al 5% o cloruro de
sodio al 0.9% a una concentración final de 0.3 a 1.2
mg/ml.
Revisar en busca de panículas o cambio de color, y
si se encuentran se debe desechar la solución.
Los frascos reconstituidos son estables hasta 27 h
a temperatura ambiente.
Administrar el paclitaxel en frascos de vidrio o po-
liolefin, utilizando un filtro de 0.22 µm y equipos de
administración y tubos de polietileno. No usar equi-
po o tubos de polivinilcloruro (PVC) porque el aceite
de ricino polioxietilado se desprende hacia el líquido
de infusión.
Interacciones farmacológicas
Radioterapia: el paclitaxel es un radiosensibilizante.
El uso concomitante de inhibidores, activadores
del sistema enzimático del citocromo hepático P450
CYPA, o ambos, puede afectar el metabolismo del pa-
clitaxel así como sus efectos antitumorales y tóxicos
para el hospedador.
Difenilhidantoína, fenobarbital: aceleran el meta-
bolismo del paclitaxel con los consecuentes menores
niveles en el plasma.
Cisplatino, carboplatino: la mielosupresión es
mayor cuando el compuesto de platino se adminis-
tra antes del paclitaxel. Los compuestos de platino
inhiben la depuración renal de este último. Cuando
se usa en combinación con un análogo de platino se
debe administrar primero el paclitaxel.
Ciclofosfamida: la mielosupresión es mayor cuan-
do se administra la ciclofosfamida antes del pacli-
taxel.
Doxorrubicina: el paclitaxel reduce 30 a 35% la de-
puración plasmática de la doxorrubicina, originando
aumento de gravedad de la mielosupresión.
Consideraciones especiales
Contraindicado en pacientes con antecedente de
reacción intensa de hipersensibilidad al paclitaxel o
a otros fármacos formulados en aceite de ricino po-
lioxietilado, incluyendo ciclosporina, etopósido o te-
nipósido.
52 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Usar con precaución en pacientes con función he-
pática anormal. Se requiere reducción de la dosis en
estas circunstancias. Los pacientes con función hepá-
tica anormal tienen riesgo mucho mayor de toxicidad
para el hospedador. Contraindicado en pacientes con
disfunción hepática grave.
Usar con precaución en pacientes con anteceden-
te previo de diabetes mellitus y alcoholismo crónico
o previo al tratamiento con neurotóxicos conocidos,
como el cisplatino.
Usar con precaución en pacientes con anteceden-
te previo de cardiopatía isquémica, con infarto de
miocardio dentro de los seis meses previos, alteracio-
nes del sistema de conducción o con medicamentos
que se sabe alteran la conducción cardiaca (betablo-
queadores, bloqueadores de los canales de calcio y
digoxina).
Los pacientes deben recibir premedicación para
prevenir la incidencia de reacciones de hipersensibi-
lidad (RHS). Antes de la administración del fármaco,
administrar dexametasona 20 mg VO 12 y 6 h, difen-
hidramina 50 mg IV y cimetidina 300 mg IV 30 min
antes de aplicar el fármaco. Los individuos que pre-
sentan una RHS mayor pueden exponerse al fármaco
después de recibir múltiples dosis altas de esteroides,
dexametasona 20 mg IV cada 6 h por 4 dosis. Los su-
jetos deben tratarse también con difenhidramina 50
mg IV y cimetidina 300 mg IV 30 min antes de volver
a ser expuestos.
Se debe tener personal médico disponible duran-
te la administración del fármaco; contar con equipo
de urgencias, incluyendo bolsa Ambú, ECG, líquidos
IV, presores y otros medicamentos para reanimación
al lado de la cama antes de iniciar el tratamiento.
Vigilar los signos vitales del paciente cada 15 min
en la primera hora de la administración del fármaco.
La reacción de hipersensibilidad se presenta gene-
ralmente en los primeros 2 a 3 min del inicio de la
administración.
Hay que aconsejar a los pacientes que han recibido
> 6 cursos de paclitaxel semanal evitar la exposición
de la piel, así como de las uñas de las manos y los pies
al sol, ya que tienen riesgo aumentado de presentar
onicólisis. Este efecto secundario no se observa con
el esquema cada tres semanas.
Categoría D del embarazo. Se debe evitar la lac-
tancia materna.
Toxicidad
• Mielosupresión: neutropenia limitante de la dosis
con nadir en los días 8 a 10 y recuperación hacia
los días 15 a 21. Disminución de la incidencia de
neutropenia con el esquema de 3 h en compara-
ción con el de 24 h.
• Reacciones de hipersensibilidad (RHS): se presen-
tan hasta en 20 a 40% de los pacientes. Se carac-
terizan por eritema generalizado, hipotensión,
disnea y/o broncoespasmo. Por lo general ocurren
en los primeros 2 a 3 min de la administración. La
incidencia de RHS es la misma con el esquema de
3 y de 24 h. El régimen de premedicación, que se
describe en la sección Consideraciones especiales,
ha disminuido de manera significativa la inciden-
cia.
• Neurotoxicidad, principalmente en forma de neu-
ropatía sensitiva con parestesias. Efecto depen-
diente de la dosis. Otros factores de riesgo inclu-
yen exposición previa a neurotóxicos conocidos
(p. ej., cisplatino) y trastornos médicos preexisten-
tes como diabetes mellitus y alcoholismo crónico.
También es más frecuente con administraciones
más prolongadas y dosis > 175 mg/m2. La neuro-
patía motora y autónoma se observa con dosis
altas. Algunas veces se presentan alteraciones del
nervio óptico con escotomas centelleantes.
• Una bradicardia asintomática transitoria es la car-
diotoxicidad que se observa con más frecuencia.
Se aprecia en 30% de los pacientes. Se advierten
otros trastornos del ritmo, incluyendo bloqueo
Mobitz tipo I, Mobitz tipo II y bloqueo de tercer
grado, así como arritmias ventriculares.
• Mucositis, diarrea, o ambas, en 30 a 40% de los
pacientes. La mucositis es más frecuente con el
esquema de 24 h. Náuseas y vómito leves a mode-
rados son generalmente de breve duración.
• Alopecia: se presenta casi en todos los pacientes,
con pérdida total del vello corporal.
• Aumentos transitorios de transaminasas, bilirrubi-
na y fosfatasa alcalina.
• Onicólisis: únicamente se observa en los que re-
ciben > 6 cursos con el esquema semanal. No se
aprecia con el esquema cada tres semanas.32
INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA
Fosfato de etopósido
Mecanismo de acción
• Profármaco de etopósido hidrosoluble.
• Agente específico del ciclo celular con actividad
en las fases S y G2 tardía del ciclo celular.

• Debe desfosforilarse primero para que el etopósi-
do sea activo.
• Una vez activado, inhibe la topoisomerasa II esta-
bilizando el complejo de topoisomerasa II-DNA y
previniendo el desenrollamiento del DNA.
Mecanismo de resistencia
• Fenotipo resistente a múltiples fármacos con ex-
presión aumentada de la glucoproteína P170. Au-
menta el flujo del fármaco al exterior y disminuye
la acumulación intracelular del medicamento.
• Disminución de la expresión de topoisomerasa II.
• Mutación en la topoisomerasa II con disminución
de la afinidad de unión al fármaco.
• Actividad aumentada de las enzimas de repara-
ción del DNA.
Absorción
Sólo se administra por vía IV.
Distribución
Se distribuye rápidamente en todos los líquidos y te-
jidos corporales. Una fracción importante (90 a 95%)
de etopósido se une a proteínas, principalmente a la
albúmina. Los niveles disminuidos de ésta culminan
en una fracción mayor del fármaco libre y una posi-
ble incidencia mayor de toxicidad.
Metabolismo
Metabolizado principalmente por el hígado en meta-
bolitos hidroxiácidos, que son menos activos que el
compuesto precursor. La vida media de eliminación
varía de 3 a 10 h. Casi 15 a 20% del etopósido se ex-
creta en la orina y 2 a 6% en las heces en las primeras
72 h de la administración IV.33
Indicaciones
• Tumores de células germinativas.
• Cáncer pulmonar de células pequeñas.
• Cáncer pulmonar de células no pequeñas.
Dosis
• Cáncer testicular: 100 mg/m2 IV los días 1 a 5 con
ciclos repetidos cada tres semanas.
Bases farmacológicas para el uso de quimioterapia 53
• Cáncer pulmonar de células pequeñas. 100 a 200
mg/m2 IV los días 1 a 3 con ciclos repetidos cada
tres semanas.
Preparación del fármaco:
• Disponible en frascos de dosis única que contie-
nen fosfato de etopósido equivalente a 100 mg de
etopósido por vía IV.
• Diluir con 5 o 10 mL de agua estéril, solución glu-
cosada al 5% o cloruro de sodio al 0.9% hasta una
concentración final de 20 o 10 mg/mL. La solución
reconstituida es estable durante 24 h a temperatu-
ra ambiente o en refrigeración.
Interacción farmacológica
Warfarina: el etopósido puede alterar el efecto anti-
coagulante de la warfarina, prolongando el tiempo
de protrombina y el INR. Los parámetros de la coa-
gulación requieren monitoreo estrecho y la dosis de
warfarina puede requerir ajuste.
Consideraciones especiales
Usar con precaución en pacientes con función renal
anormal. Se recomienda reducción de la dosis en pa-
cientes con disfunción renal; obtener depuración de
creatinina basal y monitorear cuidadosamente el es-
tado renal durante el tratamiento.
Usar con precaución en pacientes con función he-
pática anormal. Se aconseja reducción de la dosis en
ciertas circunstancias.
Administrar el fármaco durante 30 a 60 min por lo
menos para evitar el riesgo de hipotensión. Si cae la
presión arterial, discontinuar de inmediato el fárma-
co y administrar líquidos IV. La velocidad de adminis-
tración debe reducirse al reiniciar el tratamiento.
Monitorear con cuidado reacciones anafilácticas.
Se observan con más frecuencia durante la adminis-
tración inicial. En casos raros, esta reacción alérgica
puede ser letal. Se debe detener el fármaco de inme-
diato y administrar antihistamínicos, esteroides, blo-
queadores H, como cimetidina y agentes presores.
Monitorear estrechamente el sitio de inyección en
busca de signos de flebitis. Evitar extravasación.
Categoría D del embarazo.
Toxicidad
• Mielosupresión: toxicidad limitante de la dosis,
siendo la leucopenia más frecuente que la trom-
bocitopenia. El nadir ocurre típicamente 10 a 14
54 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
días después del tratamiento, con recuperación
hacia el día 21.
• Náuseas y vómito: ocurren aproximadamente en
30 a 40% de los pacientes y por lo general son le-
ves a moderados.
• Anorexia.
• Alopecia.
• La mucositis y diarrea se ven sólo en ocasiones.
• Reacción de hipersensibilidad con escalofrío, fie-
bre, broncoespasmo, disnea, taquicardia, edema
facial y de la lengua, e hipotensión.
• Sabor metálico durante la administración del fár-
maco.
• Reacción inflamatoria local en el sitio de inyec-
ción.
• Cambios en la piel de radiación anterior.
• Aumento del riesgo de neoplasias malignas secun-
darias, en especial leucemia mielógena aguda. Se
asocia a translocación 11:22. Se desarrolla típica-
mente cinco a ocho años después del tratamiento
y en ausencia de síndrome mielodisplásico prece-
dente.
• La neuropatía periférica es rara.34
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 6 Bases para el uso de radioterapia
corporal total
INTRODUCCIÓN
Por más de 30 años, la radiación corporal total se ha
utilizado en combinación con quimioterapia para el
tratamiento de hemopatías malignas, como prepa-
ración previa al trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas (TCPH). La radiación corporal total
contribuye a la erradicación de las células tumorales,
sobre todo de los sitios santuarios; también actúa
motivando una intensa inmunosupresión, que pos-
teriormente refuerza el trasplante de células madre.
PRECONDICIONES DEL PROCEDIMIENTO
Debe haber una estrecha cooperación interdiscipli-
naria entre el oncólogo, el radiooncólogo, el físico y
el hemato-oncólogo. Ha de realizarse en un centro de
alta especialidad en donde se practiquen las diversas
especialidades médicas para que, en caso necesario,
durante el curso del tratamiento se consulte con los
especialistas y se valoren los diferentes aparatos y sis-
temas con la finalidad de limitar las complicaciones.
Para realizar el procedimiento, se debe contar con
personal altamente calificado, y sus funciones y res-
ponsabilidades han de quedar asentados por escri-
to. Para lograr eficacia con la radiación corporal total
se requiere que el tratamiento sea reproducible y se
aplique siempre de manera homogénea, por lo que
es necesario planearlo de modo individual y estable-
DR. JORGE AMADOR ZARCO
cer sus condiciones particulares, tomando en cuenta
el contorno del cuerpo, el área afectada y, si procede,
incluir las protecciones necesarias.
Los principales factores que determinan el efecto
biológico de la radioterapia son: el tipo de radiación
y la dosis absorbida. Sin embargo, la velocidad con
que se recibe esta dosis y el número de veces que el
paciente se expone a la radiación son factores que
pueden modificar los efectos producidos; no tendrá
los mismos efectos la administración de una dosis
única, que la misma dosis distribuida en múltiples
exposiciones.
En lo que se refiere al individuo, serán su edad y
estado general, el tamaño de la zona expuesta y el
tipo de tejidos radiados, los factores que determinen
la gravedad de los efectos. Es importante compren-
der que los efectos de una dosis de radiación serán
muy diferentes cuando todo el cuerpo es radiado a
los que se presentan cuando sólo parte de él resulta
expuesto.
El desarrollo científico en decenios pasados ha de-
mostrado que el trasplante de médula ósea es una
forma eficaz de tratamiento para ciertas enfermeda-
des oncológicas, inmunitarias y para trastornos he-
máticos.1-5 La radiación corporal total se ha utilizado
para restaurar la hematopoyesis en pacientes previos
al trasplante, con regímenes que intentan erradicar
las células malignas y los defectos inmunitarios o
hemáticos. Las condiciones pretrasplante, como la
radiación corporal total, tienen dos propósitos: el
58 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
primero consiste en reducir el volumen de las células
neoplásicas y las del sistema hematopoyético defec-
tuoso o del sistema inmunitario; el segundo, suprimir
la función inmunitaria del receptor.
Aunque algunos investigadores abogan por que
sólo se utilice la quimioterapia, la forma más común
de preparación pretrasplante de médula para enfer-
medades malignas es la combinación de altas dosis
de quimioterapia y radiación corporal total.
Las ventajas de la radioterapia administrada de
manera general en comparación con la quimiotera-
pia son:
1. No hay reacciones cruzadas con ningún otro agen-
te o medicamento.
2. Es homogénea sin importar el riego sanguíneo de
los órganos.
3. No hay santuarios.
4. No requiere desintoxicación o excreción.
Sin embargo, hay efectos nocivos o tóxicos por la
radiación del tejido normal como pueden ser el apa-
rato gastrointestinal, el pulmón y el cristalino.
La radiación puede ser optimizada al variar pará-
metros físicos, como el tiempo, la dosis y el fracciona-
miento, lo que permite minimizar la toxicidad en los
tejidos normales e incrementar la muerte de células
malignas, así como aumentar la inmunosupresión al
destruir gran cantidad de linfocitos. También es posi-
ble optimizar la radiación al manipular otros paráme-
tros como la energía del haz de radiación, la tasa de
dosis y la posición del paciente, lo cual incrementa la
exactitud, la homogeneidad de la dosis y el confort
del paciente.
INDICACIONES CLÍNICAS
La dosis de radiación corporal total que se aplica es
de una a seis fracciones de 200 cGy en tres días para
una dosis total de 1 200 cGy. Con frecuencia se utiliza
para destruir las células de la médula ósea y células
leucémicas para inmunosuprimir a un paciente antes
de recibir el trasplante de médula; también se usa
para el tratamiento de anemia aplásica, leucemias,
síndromes mielodisplásicos, linfomas y sarcoma de
Ewing. Cuando se combina con quimioterapia, se re-
laciona con alta toxicidad pulmonar, por lo que, para
limitarla, se fracciona.
Para bajas dosis de radiación corporal total se apli-
can entre 100 y 150 cGy por día por un periodo entre
10 y 15 días en el tratamiento de leucemias linfocí-
ticas6 o neuroblastoma.7 Las bajas dosis reducen el
riesgo de complicaciones.
MÉTODOS DE RADIACIÓN
La radiación corporal total puede ser aplicada con
equipos dedicados exclusivamente para esta técni-
ca, o bien modificando la sala de tratamiento y con
equipos de radioterapia ordinaria como un acelera-
dor lineal o una unidad de cobalto. Los tratamientos
pueden ser estacionarios a corta o larga distancia;
móviles, donde se mueve al paciente durante el tra-
tamiento o donde permanece fijo y el movimiento lo
hace la fuente emisora de radiación.
OPTIMIZACIÓN DE LA DOSIS
Los primeros tratamientos para radiación corporal
total consistían en una dosis única que podía va-
riar desde 8 hasta 15 Gy. El grupo del Hospital Fred
Hutchinson Cancer Center fue uno de los iniciadores en
trasplante de médula, en casos de leucemia aguda;
utilizaba altas dosis de ciclofosfamida y una dosis
única corporal total de 10 Gy a razón de 5 cGy/min.8
Sin embargo, en esta serie de tratamientos con do-
sis únicas, 50 a 100% de los pacientes presentaron
neumonitis intersticial y de éstas, dos terceras partes
murieron. Algunos investigadores sugirieron que el
fraccionamiento o hiperfraccionamiento de la radia-
ción corporal total daría mejores resultados, debido
a que las células malignas en el caso de leucemia te-
nían capacidad limitada de reparar el daño subletal,
según lo indicaba la curva de supervivencia.7-9
En 1979, Peters10 sugirió que la radiación fraccio-
nada sería mejor que una dosis única de radiación al
reducir la toxicidad al tejido normal. Wara y colabora-
dores11 determinaron, a partir del concepto de dosis
efectiva a pulmón, que el incremento del número de
fracciones contribuía más a reducir el daño a pulmón
que el aumento del tiempo total de tratamiento.
En un estudio realizado por la Universidad de
Seattle,12,13 al comparar en pacientes con leucemia
mielógena aguda en remisión los esquemas de dosis
única (10 Gy) y dosis fraccionada (12 Gy dosis total en
seis fracciones/seis días), se observó que en el primer
caso el 26% de los individuos presentaba neumonitis

intersticial, en tanto que en el segundo, sólo un 15%
la tenía; en cuanto a la supervivencia, los resultados
fueron de 30 y 54% a nueve años, respectivamente.
En otro estudio efectuado por el Hospital Memorial
Sloan Kettering Cancer Center (HMSKCC) de Nueva York,
se compararon dosis únicas contra hiperfracciona-
das, y se observó que 50% de los pacientes que re-
cibieron dosis única presentó neumonitis intersticial,
y los que recibieron dosis hiperfraccionadas sólo el
18% tuvo este problema.
El Instituto Gustave Roussy, en un estudio similar,14
concluyó que para dosis únicas, el 45% de los pacien-
tes presentaba neumonitis intersticial (26% letal), en
tanto que en el esquema fraccionado sólo 13% (4%
letal) lo presentó. Cabe hacer mención que en este
procedimiento se usan bloques de protección a pul-
món.
Algunas instituciones han utilizado protecciones
pulmonares en los campos de radiación anterior y
posterior en algunas de las fracciones o en un solo
pulmón, en tanto que el HMSKCC utiliza media capa
hemirreductora en sus tratamientos;11 otras institu-
ciones colocan protección hepática para disminuir la
incidencia de enfermedad venooclusiva.
Sobredosis o incremento es el término utilizado
para describir la aplicación de una dosis adicional de
radiación en pequeños campos en donde se consi-
dere que puede haber células tumorales residuales.
Algunas zonas del cuerpo reciben estos incrementos;
por ejemplo, en el HMSKCC se colocan protecciones
pulmonares y posteriormente se aplica un incremen-
to con electrones a la pared torácica.11
Otro factor determinante para la optimización
de la dosis de radiación a pacientes en preparación
pretrasplante de médula es la recaída. Las recaídas
después de trasplante de médula están en función
de la dosis de radiación, del margen de dosis y del
fraccionamiento. Estudios realizados por varias ins-
tituciones15 han demostrado que dosis únicas de 10
Gy fueron insuficientes para destruir toda célula leu-
cémica y que ocurrieron recaídas a los tres meses del
trasplante, por lo que en la actualidad, los regímenes
de radiación corporal total se combinan con quimio-
terápicos (como la ciclofosfamida) para aumentar la
eficiencia.
En un estudio efectuado en Seattle13,16 se comparó
una radiación única de 10 Gy con una fraccionada (12
Gy/6 fracciones) en pacientes con leucemia mielóge-
na aguda y se observó que el índice de recaída fue de
22 y 12%, respectivamente.
Bases para el uso de radioterapia corporal total 59
En otro estudio realizado en Italia por Frassoni y
colaboradores,17 en pacientes con leucemia mielóge-
na aguda y leucemia mielógena crónica, se encontró
que la incidencia de recaída a siete años era de 55%
en los que recibieron menos de 9.9 Gy, y apenas de
11% en individuos con más de 9.9 Gy; esto implicó un
impacto en la supervivencia a ocho años, siendo ésta
de 74% para el grupo que recibió más de 9.9 Gy y de
38% para aquellos con menos de esa dosis.
La literatura médica informa, en cuanto a estudios
realizados en niños, que al utilizar dosis hiperfraccio-
nada de 13.2 o 14.1 Gy en fracciones de 1.2 y 1.25,
respectivamente,18 daba por resultado una muy baja
tasa de recaídas a cinco años; los niños con leucemia
linfoblástica aguda en segunda remisión tenían sólo
una recaída de 13%; en los niños con leucemia mielo-
blástica aguda, la tasa de recaída es de 0% en primera
remisión y de 13% en segunda remisión. En otro es-
tudio realizado por el Children Cancer Study Group19 en
niños con leucemia mieloblástica aguda, se señaló
que había un incremento en la tasa de recaída en re-
gímenes de dosis única (entre 7.5 y 10 Gy), compara-
do con regímenes fraccionados (2 Gy/fracción duran-
te seis días o 1.2 Gy/tres veces al día/cuatro días para
un total de 14.4 Gy); el riesgo de recaída a dos años
era de 23% (10 en 51) en individuos con dosis única
y de 0% (0 de 15) en aquellos con dosis fraccionada.
En un estudio del grupo de Rivera,20 cuatro pacientes
recibieron como medida preparatoria al trasplante, la
radiación corporal total hiperfraccionada con cobal-
to 60 a una dosis de 300 cGy/día por cuatro días para
una dosis total de 1 200 cGy, con lo que se apreció la
no recuperación de la médula y fallecimiento de los
cuatro pacientes. Este hecho motivó reconsiderar las
dosis de radiación y llevó a disminuirlas hasta 6 Gy
en tres días, logrando una mejor recuperación y éxito
del procedimiento.21-23
La aplicación de bajas dosis de radiación ha sido
estudiada ampliamente en distintos organismos y en
seres humanos.6,9 El efecto de estimulación celular se
observa después de aplicar bajas dosis de exposición
en el límite de 1 a 50 cGy, en tanto que los efectos de
daño letal a las células se observa después de altas
dosis de radiación.
La radiación bifásica de dosis-respuesta conocida
como hormesis, una respuesta adaptativa biológi-
ca del organismo a bajos niveles de estrés o daño,
es una modesta sobrecompensación que resulta en
una mejoría del estado físico.10,11 Descubrimientos re-
cientes muestran que el estrés oxidativo que provoca
60 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
daños al DNA ocurre de modo natural en las células
a un margen alto.
Las dosis altas de radiación disminuyen la activi-
dad del biosistema, causando un incremento en la
mortalidad; bajas dosis estimulan la actividad del
biosistema, ocasionando menor mortalidad. Medi-
ciones generales recientes16 muestran que la relación
dosis-respuesta cambia según los diferentes tipos de
células del sistema inmunitario después de la radia-
ción corporal total.
Los linfocitos T facilitan vías para la transducción
de señales que sirven para analizar diferentes dosis
de radiación y explicar los mecanismos bajo los cua-
les las dosis bajas de radiación estimulan y las dosis
altas suprimen la respuesta celular y la inmunidad;
con ello, los pacientes se pueden recuperar mayor-
mente que cuando se aplican dosis altas de radiación
corporal total.
COMPLICACIONES
A corto plazo
Náuseas y vómito, mucositis (bucofaríngea y gastro-
intestinal), disfunción renal, arritmias, cistitis hemo-
rrágica, aplasia medular, infecciones, hemorragia,
neumonitis intersticial, hemorragia alveolar, enfer-
medad venooclusiva, miocardiopatía, alopecia, alte-
raciones en el crecimiento de las uñas y parotiditis.
A largo plazo
Insuficiencias endocrina y reproductiva, trastornos
del crecimiento, fibrosis pulmonar, cataratas, segun-
das neoplasias, alopecia irreversible, miocardiopatía,
alteraciones inmunitarias, reacción de injerto contra
hospedador.
MÉTODO
El paciente, una vez valorado médicamente por apa-
ratos y sistemas en las diferentes especialidades pe-
diátricas, se envía con una semana de anticipación al
servicio de radioterapia para realizar los cálculos do-
simétricos; donde, según se ha descrito, se considera
que la dosis óptima para la radiación corporal total
en pediatría es de 6 Gy en tres sesiones (una por día)
en campos anterior y posterior, sin protecciones pul-
monares.
ASPECTOS TÉCNICOS
Cuando se aplica radiación corporal total o radiación
en campos magnificados, es de extrema importancia
la selección de los parámetros físicos, los cuales inclu-
yen la energía de radiación, la dosis total, el número
de fracciones, la dosis por fracción, el tiempo total de
tratamiento, la tasa de dosis, la posición del paciente,
la distancia del paciente a la fuente emisora, la ho-
mogeneidad de la dosis, las protecciones a órganos
críticos y la sobredosis en zonas de alto riesgo.
La técnica de RCT puede realizarse indistintamen-
te con acelerador lineal o con unidades de cobalto,
dependiendo de las características físicas y arquitec-
tónicas de la instalación en donde se pretende llevar
a cabo.
El Instituto Nacional de Pediatría cuenta con una
unidad de cobalto 60 instalada desde hace más de 30
años, en la que no es posible alterar la disposición de
la sala de tratamiento para realizar la radiación cor-
poral, por lo que, aprovechando los diferentes movi-
mientos del gantry del cabezal y del colimador de la
unidad, se buscó una posición en la que se obtuviera
la mayor magnificación del campo de radiación, de
tal manera que fuera suficiente para llevar a cabo la
radiación corporal total.
Las características de la unidad de cobalto 60 son:
1. El radionúclido tiene una energía promedio de
1.25 MeV.
2. Tasa de dosis actual 0.935 Gy/min a 80 cm de dis-
tancia fuente-superficie.
3. Campo máximo de radiación 35 × 35 a 80 cm de
distancia fuente-superficie.
Los tratamientos de radiación corporal total re-
quieren tamaños de campo de radiación de, al me-
nos, 150 × 150 cm y distancias fuente-superficie
mayores de 200 cm. Para lograr la radiación corporal
total (fig. 6-1) se procede de la siguiente manera:
1. Se coloca sobre el vértice que forman la pared y
el piso un soporte de unicel perpendicular al eje
central, sobre el que se acuesta al paciente, lo que
limitará la dosis de retrodispersión al chocar la ra-
diación contra el piso.
2. Se angula el colimador a 45° de tal modo que la
diagonal del campo proyectado coincida con la lí-
nea formada por la intersección pared-piso.
3. Se angula el cabezal entre 45 y 55° dependien-
do del tamaño del paciente, para ajustar la diago-
nal del campo sobre la línea sagital del paciente.
 Bases para el uso de radioterapia corporal total 61

OBTENCIÓN DE PORCENTAJES
A DOSIS PROFUNDIDAD
Pared
Para la obtención de porcentajes se considera una
CO60
45º distancia fuente-superficie de 80 cm; los cálculos se
realizan a profundidades de 0.5 y 8.0 cm (diámetro
promedio AP y PA de paciente) en campos de tama-
ño variable desde 4 × 4 hasta 36 × 36 cm y tiempo
de radiación de 1 min; los resultados se muestran en
Distancia
280–305 cm el cuadro 6-1. También se obtienen los porcentajes
para una distancia de 159.5 cm y profundidades de
0.5 y 8 cm en campos de tamaño variable desde 8 × 8
hasta 72 × 72 cm y tiempo de radiación de 1 min.
Piso En este caso, para evitar que el escudo inferior de la
Diámetro unidad interfiera con las mediciones y colocación del
fantoma, se rotan tanto el gantry como el cabezal de
Soporte de unicel la unidad de cobalto 30° cada uno. Los resultados se
Fig. 6-1. Geometría para la radiación corporal total.
muestran en el cuadro 6-2.
En el cuadro 6-3 se presenta una comparación del
porcentaje de dosis para una profundidad de 8.0 cm
y distancias de 80.0 y 160.0 cm. Se observa que el
Para estas distancias, las dosis se reducen hasta
porcentaje de dosis a profundidad a una distancia de
menos de 0.1 Gy/min, lo que significa bajas tasas de
160.0 cm es mayor que el porcentaje a profundidad
dosis, que según la literatura da buenos resultados
y menores complicaciones; bajo estas condiciones,
los tiempos de radiación se hacen más largos, lo que
Cuadro 6-1. Porcentajes de dosis a profundidad en pacientes
puede llegar a incomodar al paciente, ya que debe con campos de tamaño variable 4 × 4 a 35 × 35 cm
permanecer hasta 17 min en la misma posición. L L
El INP cuenta con un equipo calibrado para la me- Campo 0.5 cm 8.0 cm %DP Δ%
dición de la dosis en fantoma de agua (que desde el 4×4 15.785 10.074 0.638 10%
10 × 10 17.846 12.237 0.686 6.3%
punto de vista práctico semeja las condiciones de 15 × 15 18.891 13.154 0.696 4.7%
tejido), por lo que es necesario hacer la dosimetría 20 × 20 19.695 13.770 0.699 2.7%
previa al tratamiento y para cada caso específico. 25 × 25 20.23 14.12 0.698 1.15%
30 × 30 20.55 14.29 0.695 0.09%
35 × 35 20.74 14.32 0.690 ——

DOSIMETRÍA Cuadro 6-2. Porcentajes de dosis a profundidad en pacientes

con campos de tamaño variable 8 × 8 a 72 × 72 cm
Como primer paso, se verifica el rendimiento de L L
la unidad de cobalto y los porcentajes de dosis a Campo 0.5 cm 8.0 cm %DP
profundidad. Para tal fin se cuenta con el siguiente 8×8 4.169 3.00 0.719
20 × 20 4.602 3.626 0.787
equipo: 30 × 30 4.841 3.844 0.794
40 × 40 5.018 3.954 7.88
1. Fantoma de agua. 50 × 50 5.113 4.002 0.783
60 × 60 5.164 4.025 0.779
2. Cámara de ionización NE modelo 2571 NS 1794. 72 × 72 4.027 5.196 0.775
3. Electrómetro Kethley modelo 35614E NS 46729.
Factores de calibración del electrómetro: Cuadro 6-3. Porcentajes de dosis a profundidad en pacientes
con campos de tamaño de 8 cm y distancia de 80 y 160 cm
1. Escala 2 nC. %DP %DP
Nk = 42.61 mGy/nC ± 4.48 Campo 80 cm 160 cm Δ%
10 × 10 0.686 0.719 4.59%
2. Escala 20 nC. 20 × 20 0.699 0.787 11.19
Nk = 42.12 mGy/nC ± 4.45 30 × 30 0.695 0.794 12.47
62 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas

a una distancia de 80 cm en un porcentaje que va de presentan en el cuadro 6-4 se calcula dicho incre-
5 a 12%. mento.
Para el cálculo de la dosis a DFP = 80.0 cm, profun- Si se considera que la profundidad de la cama es
didad de la cámara a 0.5 cm y un campo de 10 × 10 de 8 cm, (véase cuadro 6-5, para el cálculo).
cm se aplica la relación: Por tanto, se considera que a 8.0 cm de profundi-
dad y campos de radiación grandes, hay un 6% de ra-
D = L * Nd * Sw/air* Pu * Fpt
diación adicional debido a la retrodispersión de la
donde: L = 17.843 nC radiación por el choque contra el piso, es decir:
Nd = 4.212 cGy/nC
D = (1.06)(7.63 cGy/min) = 8.088 cGy/min
Sw/air = 1.133
Pu = 0.993 El cálculo del tiempo de radiación por campo está
Fpt = 1.30 dado por la relación:
resulta: D = 109.92 cGy/min t = fracción dosis/D
Comparando este resultado con la calibración de entonces, si la dosis es de 6 Gy en tres fracciones (días)
la unidad de cobalto al día de hoy (109.49 cGy/min), en dos campos (anterior y posterior), se tiene que:
se observa una diferencia menor al 1%.
fracción = 6 Gy/3 días/2 = 100 cGy por día por campo
Aplicando la misma relación, ahora se calcula la
t = 100 cGy/8.088 cGy/min = 12.36 min
dosis para DFP = 80 cm, una profundidad de la cá-
mara de 8.0 cm, un campo de 36 × 36 cm y L = 14.32 En este procedimiento, no se deben realizar modi-
nC: ficaciones en la dosis a pulmón, ya que una dosis de
6 Gy está por debajo de la dosis que tolera y no ge-
D = 14.32 * 4.212 * 1.133 * 0.993 *1.30 =
nera toxicidad, lo que hace innecesaria la colocación
88.22 cGy/ min
de protecciones pulmonares.
Al aplicar la ley del inverso cuadrado, se calcula la El segundo paso consiste en establecer la distan-
rapidez de dosis a la distancia de tratamiento que es cia entre la fuente y el paciente, la cual depende del
de 280.0 a 8.0 cm de profundidad (línea media del tamaño del niño y de la profundidad media que se
paciente). obtiene del promedio de los diámetros AP y PA de
cada parte del cuerpo (cráneo, cuello, tórax, vientre,
D = (88.22 cGy/min)*(80/(280.0-8.0))2 =
pelvis, muslo y pierna). Con estos datos se obtiene el
7.63 cGy/min
rendimiento a partir del cálculo numérico utilizando
Como hay dispersión del haz de radiación debido la ley del inverso cuadrado:
a que el paciente se coloca en el piso, se debe calcu-
R = (Do/D)2. (%DD)
lar un incremento en la dosis. Con los datos que se
donde: R = rendimiento
Do = distancia de calibración a 80 cm
Cuadro 6-4. Cálculo del incremento de la dosis en pacientes
que requieren corección por la dispersión del haz de radiación D = distancia fuente-paciente para la
en el piso = radiación corporal total
DFP DFP Inverso %DD = porcentaje de dosis a profundidad
Campo 80 cm 159.5 cm cuadrado Δ%
10 × 10 109.93 25.69 27.655 7.65
La información que se obtiene se compara con la
20 × 20 121.33 28.34 30.523 7.70
medición experimental de la radiación a la distancia
30 × 30 126.60 29.83 31.849 6.77
especificada, que en nuestro caso es de 220.0 a 310.0
cm dependiendo del tamaño del paciente. Estas me-
Cuadro 6-5. Cálculo del incremento de la dosis en pacientes didas se realizan utilizando un fantoma de agua de
que requieren correción por la dispersión del haz de radiación
en la cama
30 × 30 × 30 cm, una cámara de ionización NE mode-
DFP DFP Inverso
lo 2571, un electrómetro Keithley modelo 35614E, así
Campo 80 cm 159.5 cm cuadrado Δ% como un termómetro y un barómetro para medir las
10 × 10 75.385 18.481 18.965 −2.5 condiciones atmosféricas. Estas medidas se cuantifi-
20 × 20 84.829 22.338 21.340 +4.5 can a la profundidad media del paciente. El resultado
30 × 30 88.03 23.681 22.146 +6.5
de dicha comparación es un aumento en la dosis de

radiación debido a la dispersión de ésta por la su-
perficie en donde se coloca el paciente; el resultado
del cálculo de esta dispersión es del orden de un 6%.
Con estos datos se obtiene el rendimiento real de la
unidad de cobalto a la distancia y posición requerida
para la radiación corporal total.
A fin de establecer un control de calidad, durante
cada una de las sesiones del tratamiento se comparan
los cálculos hechos con anterioridad y el monitoreo
in vivo realizado colocando una cámara de ionización
y un electrómetro en diferentes partes del cuerpo. En
los tratamientos ya aplicados, dicho monitoreo arroja
una diferencia entre lo calculado y lo administrado
del orden del 1%.
Otros dispositivos necesarios para realizar la dosi-
metría de manera independiente son:
1. Termómetro con capilar de mercurio con escala de
−10° hasta 50°C.
2. Barómetro (para medir la presión atmosférica).
3. Higrómetro (para medición de la humedad del
ambiente).
El valor de los parámetros ambientales tiene una
importante influencia en la medida de la dosis.
Sería necesario también verificar la dosis durante
el tratamiento; a futuro esto puede hacerse con algu-
na de las formas que se describen a continuación:
1. Utilizando cristales termoluminiscentes, los cuales
se colocarían en axila, muslos y boca; se valoran las
dosis administradas inmediatamente después del
tratamiento.24 Sería necesario contratar el servicio
con alguna empresa autorizada.
2. En su defecto, hay sistemas detectores por diodo
para la verificación de dosis en pacientes durante
el tratamiento, los cuales directamente propor-
cionan la dosis liberada en el individuo in vivo; por
ejemplo, existe el sistema Diode Dosimetry Systems
de Nuclear Associates (Victoreen).
3. Usando una cámara de ionización y un electró-
metro (tal como se ha hecho en el servicio de ra-
dioterapia del INP), con la limitante de que sólo se
puede medir un punto a la vez.
CONCLUSIONES
• La RCT puede aplicarse de manera indistinta con
rayos X o radiación γ (gamma).
• La capacitación del personal, la técnica a utilizar
y la capacitación del personal estarán en relación
con las características físicas de la instalación.
Bases para el uso de radioterapia corporal total 63
• La dosis óptima a aplicar en pacientes en edad pe-
diátrica es de 6 Gy en tres fracciones, sin proteccio-
nes pulmonares.
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Oncol Biol Phys 1980;6:773-777.
 7 Criopreservación de progenitores
hematopoyéticos
INTRODUCCIÓN
La aplicación de frío, y el uso de bajas temperaturas
al estudio de plantas y animales vivos, ha dado lugar
a que en los últimos decenios se desarrolle notable-
mente una rama de las ciencias biológicas que se co-
noce como criobiología. Por otro lado, el cultivo de
tejidos ha sido considerado durante mucho tiempo
como una mezcla de ciencia y arte. La técnica del cul-
tivo fue en un principio muy difícil de aprender. Sin
embargo, estas dificultades de los comienzos están
hoy en día casi superadas, gracias a factores como la
disponibilidad de antibióticos, los medios de compo-
sición definida, las instalaciones asépticas, dispositi-
vos de cultivo, etcétera.1-3
Los avances técnicos y la aparición de un buen nú-
mero de compañías comerciales han generado que
estos dos campos de la biología desarrollen técnicas
con buena reproducibilidad; por ejemplo, de la crio-
biología han derivado la criomedicina y la criocirugía,
así como un capítulo de gran interés en la economía
mundial, como es la preservación y conservación de
alimentos. No hay que olvidar la especial atención
que se ha dedicado a la conservación de células y te-
jidos humanos utilizados en trasplantes, llegando a
crear verdaderos archivos biológicos. En los últimos
años, la aplicación de la tecnología del cultivo celu-
lar ha permitido grandes avances en la comprensión
de los mecanismos implicados en los procesos intra-
M. C. CARLOS TORRICO LEÓN
celulares e intercelulares con el establecimiento de
cocultivos.
El objetivo de esta revisión es dar a conocer ciertos
parámetros inherentes a los procesos de criopreser-
vación y de cultivo celular, así como la importancia
de conocer ciertas características de la célula que
pueden incidir en la viabilidad del inóculo fruto del
estudio para lograr la técnica adecuada.
Entender y aplicar adecuadamente la criopreser-
vación de material biológico es fundamental en la-
boratorios y bancos de células. Sin embargo, aunque
se han instituido procedimientos para criopreserva-
ción, aún no se tienen los ideales en la mayoría de
los casos.
La estructura y composición de las membranas
plasmáticas determinan los principales fenómenos
celulares que tienen lugar durante los procesos de
criopreservación; las bajas temperaturas afectan la
difusión y ósmosis a través de las membranas, y cada
célula maneja su propio perfil biofísico, el cual inter-
actúa con diferentes criopreservantes celulares. El
hallar el método adecuado será lo que garantice la
viabilidad y funcionalidad celular.4-6
Respecto a la revisión sobre los cultivos celulares,
nos centraremos básicamente en aquellos donde
están incluidas las células mesenquimatosas. Las
células madre mesenquimatosas son células pluri-
potentes y adultas con morfología fibroblastoide y
plasticidad hacia diversas estirpes celulares como
66 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
condrocitos, osteocitos y adipocitos, entre otros. Es-
tas células pueden ser aisladas sobre todo de médula
ósea, sangre de cordón umbilical y tejido adiposo de
donde se han logrado establecer cultivos que han
permitido estudiar sus propiedades funcionales y fe-
notípicas. Aunque la información obtenida hasta la
fecha no brinda un conocimiento completo, se espe-
ra que con las próximas investigaciones se aclaren di-
versos aspectos biológicos para poner en práctica su
uso en medicina regenerativa. Esta revisión presenta
una visión general sobre las células madre mesenqui-
matosas: morfología e inmunofenotipo, ontogenia,
fuentes de obtención y aplicaciones clínicas.
FUNDAMENTOS DE LA
CRIOBIOLOGÍA
La obtención de un procedimiento ideal para crio-
preservar es dependiente del conocimiento de las
propiedades fisicoquímicas de la célula, el tejido, o
ambos, puesto que este proceso está afectado por
diferentes variables como especie, tipo y etapa de
la célula a congelar. El frío tiene una doble acción
antagónica y paradójica sobre los tejidos vivos. Pue-
de destruirlos o conservarlos. Las temperaturas de
−196°C en nitrógeno líquido pueden destruir los teji-
dos vivos en cuestión de segundos o bien preservar-
los por años o siglos. Depende de la forma en que se
aplica el frío y de la técnica utilizada.7
Es preciso pensar que la célula contiene una serie
de sustancias bioquímicas disueltas o suspendidas
en agua. Estos componentes están normalmente se-
parados para evitar su interacción destructiva.8,9
Cuando se produce la congelación, el agua intra-
celular tiende a cristalizarse, independientemente de
las sustancias que están diluidas en ella. Éstas se van
concentrando en los restos del líquido.10,11
Si la congelación es lenta, el hielo se produce en
torno a la célula en los tejidos intersticiales recorridos
por líquidos. La presión osmótica que se establece
sobre la membrana celular, hace que el agua salga de
la célula y así se va deshidratando lentamente.
En caso de que la temperatura no sea tan baja
como para que se forme hielo en los tejidos, tiene lu-
gar el llamado daño por enfriamiento (chilling injury,
fig. 7-1), relacionado con el hecho de que los líqui-
dos celulares pueden mantenerse en estado líquido
a temperaturas inferiores al punto de congelación,
fenómeno conocido como sobreenfriamiento.
Temperatura H 2O H2O libre
0º
Hielo
Hielo
–20ºC
Fig. 7-1. Daño celular inducido por frío rápido, formación de hielo
intracelular.
El cloruro sódico se concentra a grandes niveles.
La desecación produce el colapso celular; el aumen-
to de tamaño de los cristales que se forman tiende a
romper las membranas celulares, si no lo hace la pre-
sión osmótica.
Los daños por enfriamiento incluyen:
• Lesiones generalizadas en las membranas celu-
lares, producidas porque los lípidos que las com-
ponen sufren una transición de fase y pasan del
estado de líquido cristalino, que es el fisiológico, al
de sólido cristalino o gel.
• Las alteraciones en las membranas van acompa-
ñadas por considerables cambios en su permeabi-
lidad.
También se dañan las mitocondrias y queda así
gravemente alterado el proceso de respiración ce-
lular.
Si la congelación es muy rápida, los cristales son
pequeños, pero la destrucción celular tiene lugar.
Para contrarrestar estos efectos destructivos de la ac-
ción del frío, se ha observado que ciertas sustancias
llamadas crioprotectores pueden neutralizar estos
efectos.
A temperaturas muy bajas, se forma hielo en los
líquidos intracelular y extracelular, y se produce el lla-
mado daño por congelación (freezing injury, fig. 7-2).
Sin embargo, el fenómeno es poco frecuente, ya que
requiere descensos bruscos de la temperatura, que
pocas veces acontecen en la naturaleza.
Los daños por congelación (casi siempre letales)
se generan por:
• Los cristales de hielo lesionan las membranas in-
ternas de las células.
 Historia del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
Osmolaridad extracelular
H2O libre
H2O libre
H2O +
H2O
Na+ + K+
Hielo
Hielo
Temperatura 0°C
Fig. 7-2. Daño celular inducido por frío lento, deshidratación osmótica.
• La aparición de hielo ocurre en las soluciones
acuosas del espacio extracelular (el hielo forma-
do no incluye las sales, que permanecen en el
agua no congelada; esto provoca la transferencia,
por ósmosis, de agua desde las células hacia el me-
dio extracelular y la consecuente deshidratación
celular).
• La velocidad de descongelación, si es muy rápida,
también contribuye al daño, pues la célula no lo-
gra reparar a tiempo las fisuras ocasionadas por la
congelación.
Los periodos críticos para la supervivencia celu-
lar durante la criopreservación son la fase inicial del
congelamiento y el periodo de retorno a condiciones
fisiológicas.
La lesión celular crioinducida se explica en función
de la formación de hielo intracelular y el estrés osmó-
tico al que se ven sometidas las membranas celulares
durante la congelación.
Las células se comportan como osmómetros; por
tanto, variará su volumen en respuesta a los cambios
osmóticos extracelulares, con lo que las células pier-
den o captan agua según se expongan a condiciones
hipoosmóticas o hiperosmóticas, respectivamente;
los movimientos de agua y crioprotectores a través
de la membrana celular durante la criopreservación
se rigen por diversos parámetros biofísicos, que de-
ben ser definidos para cada tipo celular a diferentes
temperaturas.
Crioprotectores
Son sustancias que protegen del daño que se pue-
da producir en las células debido a la congelación. El
modo de acción de los crioprotectores es muy com-
plejo; su efecto protector proviene de su habilidad
para vincularse al agua, lo que evita la formación de
cristales de hielo que pueden dañar los organelos in-
67
tracitoplasmáticos y de su capacidad para reducir los
++++
efectos tóxicos de las altas concentraciones de sales
H2O libre
y de solutos.
H2O
Los crioprotectores pueden clasificarse en pe-
netrantes y no penetrantes según la permeabilidad
celular.12,13
Hielo Crioprotectores penetrantes
–20°C
Son de bajo peso molecular y permeables a través de
la membrana celular. Se utilizan el glicerol, el dimetil-
sulfóxido (DMSO) y el propanediol (PROH).
El dimetilsulfóxido es un solvente bipolar apróti-
co, hidrosoluble, de bajo peso molecular; desde el
descubrimiento de sus propiedades crioprotectoras
por Lovelock en 1959,14 el DMSO se ha usado como
un crioprotector. Su acción crioprotectora se atribu-
ye principalmente a su habilidad de prevenir acu-
mulación excesiva de electrolitos y otras sustancias
durante el proceso de congelamiento, y la formación
de cristales de hielo que rompen la estructura de la
membrana. Su bajo peso molecular permite la en-
trada rápida a través de la membrana celular, regula
la estabilidad y fases de la bicapa de los fosfolípidos;
también afecta los procesos de solvatación de agua.
En el cuadro 7-1 se puede observar una comparación
entre crioprotectores.15-17
Crioprotectores no penetrantes
Son sustancias de alto peso molecular, eficaces a
velocidades altas de congelación; son importantes
por ejercer su acción crioprotectora, promoviendo la
rápida deshidratación celular, y suelen usarse junto
con los penetrantes. Los más utilizados son sacarosa,
glucosa, dextrosa y dextrano.
La adición del criopreservante genera estrés osmó-
tico sobre las células porque aumenta la osmolaridad
del medio. Las células inicialmente se deshidratan
para compensar la fuerza osmótica inducida por la
presencia de los crioprotectores y después se hidra-
ta. La definición de los parámetros biofísicos de cada
célula y el estudio de la interacción con los criopro-
tectores durante la congelación y descongelación de
las células deben hacerse, para establecer los límites
físicos que aseguren la supervivencia de la célula.
Métodos de criopreservación
Cada tipo celular debe ser congelado conociendo el
perfil biofísico de la célula, el cual dictará, mediante
68 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas

Cuadro 7-1. Comportamiento del injerto y resultado del transplante

DMSO ( n = 148) DMSO/HES (n = 146) Valor P
Injerto granulocitico
Leucocitos ≥1.0 × 10 /1 11 10 0.04
Neutrofilos totales ≥ 0.1 × 109 /1 10 10 0.09
Neutrofilos totales ≥ 0.5 × 109/1 11 11 0.05
Neutrofilos totales ≥ 1.0 × 109/1 12 11 0.07
Injerto Plaquetario
Plaquetas ≥ 20 × 109/1 10 10 0.99
Plaquetas ≥ 50 × 109/1 13 13 0.88
Ultima transfusión 9 9 0.75
Tiempo requerido para alta hospitalaria 17 16 0.54
Tiempo requerido para suspensión de antibiótico 14 13 0.04
Transfusiones
Concentrado eritrocitario 4 (0-60) 4 (0-60) 0.98
Plaquetas 14 (0-202) 14 (0-276) 0.57
Mortalidad asociada a trasplante 7 8 0.98
* Tiempos promedio para alcanzar el resultado esperado para pacientes clasificados por el uso de cryoprotectant. El valor P se basa en una prueba logarítmica ponderal, que
compara las dos curvas de recuperación esperadas, no el tiempo promedio para alcanzar el punto final de injerto.
* numero promedio de unidades de productos sanguíneos transfundidos (rango) y el numero actual de pacientes fallecidos durante los primeros 100 dias postransplante.
(El valor P esta basado en análisis χ2 )

pruebas de permeabilidad y volumen osmóticamen- La congelación incontrolada de células puede

te inactivo con diferentes criopreservantes, solucio-
nes criopreservantes (mezcla de crioprotectores pe-
netrantes y no penetrantes), o ambas cosas, el mejor
método de criopreservación de esa célula.14 Por eso,
lo primero es cuestionarse a qué temperatura se van
a preservar las células:
• A temperatura fisiológica: aparecen problemas
con la nutrición, mantenimiento de temperatura,
contenido energético y eliminación de residuos
metabólicos.
• En fresco: los problemas se centran en el daño ce-
lular debido al deterioro del transporte de iones.
• Criopreservación: las reacciones biológicas se de-
tienen, lo que permite un almacenamiento indefi-
nido.
Gracias a la criobiología, los procesos de criopre-
servación pueden controlarse de modo que el daño
que sufran las células sea mínimo y, por tanto, la re-
cuperación sea máxima. Los factores físicos relevan-
tes que afectan a la célula son:
• El estrés osmótico al que se ven sometidas las
membranas celulares durante la congelación a
consecuencia de la formación de hielo.
• La fuerza física constituida por el frente de hielo en
expansión, que presionaría sobre las células. Esto
resultaría en deformación de las células, deforma-
ción que a bajas temperaturas resultaría letal (Ma-
zur, 1984).
producir la formación de hielo intracelular o daños
osmóticos. Hay diferentes estrategias para congelar
soluciones biológicas, al intentar evitar los daños que
pueden producirse durante el cambio de estado (en
función de la velocidad de enfriamiento):18-20
• Congelación controlada.
• Congelación no controlada.
• Vitrificación.
La más eficiente, teniendo en cuenta los paráme-
tros que se observan en la figura 7-3 (véase sección
a color), es la congelación controlada mediante con-
geladores programables alimentados por nitrógeno
líquido.21-23
Los programas de congelación están hechos por
segmentos lineales en los que la velocidad de enfria-
miento (K) es constante. La duración y pendiente de
cada segmento han sido calculadas según la fórmula
previa para enfriar la muestra al ritmo requerido.
Los métodos se pueden clasificar según la veloci-
dad de congelamiento y descongelamiento en con-
gelación lenta-descongelación lenta, congelación
lenta-descongelación rápida en las cuales la adición
del crioprotector suele hacerse por pasos, y el des-
censo de la temperatura se realiza de manera lenta
en un congelador programable mediante un progra-
ma informático, capaz de realizar un descenso lento,
gradual y muy controlado de la temperatura, hasta
alcanzar la deseada según el método de ejecución
(−80°C o −120°C, comúnmente).
 Historia del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
Todo proceso de congelación va ligado estrecha-
mente a los procesos de descongelación posteriores
y cuya relevancia no es menor a los de congelación.
En un resumen rápido de los métodos de desconge-
lación se puede destacar:
• Descongelación rápida y uso directo = simplicidad
para cultivos celulares o pruebas de retrodiagnós-
tico sin necesidad de células viables (estudios de
DNA).
• Descongelación rápida y dilución lenta = minimi-
zar el choque osmótico con una paulatina vuelta a
la normalidad (en frío).
• Descongelación rápida y dilución rápida = células
resistentes o cuanto menos flexibles a los grandes
cambios osmóticos; uso inmediato en nuevos me-
dios revitalizantes.
• Dilución rápida + optimizadores = uso a medio
plazo; se restablece parcialmente el estado fisioló-
gico.
• Dilución rápida + centrifugación = cultivos celula-
res; toxicidad del crioprotector en los nuevos me-
dios de expansión.
Almacenamiento criogénico
Es importante asegurar un sistema de seguridad (fig.
7-4), de continuidad del nitrógeno líquido y estudios
de control de calidad mediante pruebas de viabili-
dad. A la temperatura del nitrógeno líquido a presión
atmosférica (−196°C), las reacciones bioquímicas se
Línea de
transferencia
Depósito general
de almacenamiento
de N2
Fig. 7-4. La figura muestra el sistema de seguridad en el suministro de nitrógeno líquido durante
el proceso de criopreservación de los progenitores hematopoyéticos. El sistema incluye un
suministro de H2 para evitar la posibilidad de descongelaciones no programadas.
69
paran y no se producen procesos biológicos que pue-
dan dar lugar a daños o envejecimiento. Se entiende
por líquido criogénico aquel cuya temperatura de
ebullición a presión atmosférica es inferior a −40°C.
Los líquidos criogénicos habituales tienen tempera-
turas muy inferiores a −40°C. El nitrógeno líquido a
presión atmosférica hierve a −196°C.
Las dificultades de preservar muestras en nitró-
geno líquido se ven aumentadas por la paradoja de
que:24
1. Preservar las células en vapor acarrea el riesgo de
la pérdida de viabilidad (efectos sobre el calenta-
miento).
2. Preservar los tubos sumergidos en nitrógeno lí-
quido aumenta el riesgo de la contaminación de
la muestra (efectos sobre la contaminación).
Efectos sobre calentamiento: los efectos del entibia-
miento celular podrían abarcar la lisis celular, activi-
dad enzimática continua y pérdida de agua celular.
En el caso de muestras valiosas e irreemplazables, los
gradientes o fluctuaciones de temperatura deben
evitarse.
Una alternativa es la refrigeración mecánica, la cual
puede ser utilizada para preservar muestras debajo
de la temperatura de transición vítrea del agua sin el
mismo miedo a la contaminación y a la inestabilidad
de la temperatura.
Efectos sobre contaminación: el nitrógeno líquido
no sólo se comporta como un refrigerante sino que, a
Unidad de
control
1 2 3 4
Recipientes de conservación
Datos
Periféricos
Sistema de
Control
distribución
Actuación
Botellón de reserva
de N2
Enclavamiento 1 2
de prioridades
Cámaras de congelación
70 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
semejanza con el agua, también puede actuar como
un vehículo de transmisión de virus, bacterias, hon-
gos y células animales.
El sumergimiento de tubos plásticos con tapa a
rosca permite el contacto entre el nitrógeno líquido y
la muestra. La condensación de la atmósfera dentro
del tubo genera un vacío que puede hacer penetrar el
nitrógeno líquido. Cualquier contacto directo con
el nitrógeno líquido podría contaminar la muestra.
Lavado de crioprotector
El lavado con DMSO de las CPH antes de su infusión
es de especial interés y relevancia. Por una parte, pue-
de evitar las reacciones adversas en los pacientes, y
por otra, mejorar la viabilidad de las células descon-
geladas. De igual modo, la descongelación se podría
realizar en el laboratorio bajo condiciones contro-
ladas, en lugar de al lado de la cama del enfermo y
permitir un mayor tiempo entre la descongelación y
la infusión, lo que evitaría los problemas estratégicos
planteados y podría facilitar la institución de los pro-
gramas de trasplante ambulatorio.
La infusión de células progenitoras hematopoyé-
ticas (CPH) tras descongelación constituye una prác-
tica estándar en el trasplante autólogo y, en menor
medida, en el trasplante alogénico. Para la criopre-
servación de dichos componentes, suele utilizarse el
dimetilsulfóxido (DMSO) como crioprotector intra-
celular junto con plasma, albúmina humana, suero
o hidroxietilalmidón como crioprotectores extracelu-
lares.
Es posible evaluar diversos modelos de lavado del
crioprotector:
• Manual: descongelación + infusión directa (dilu-
ción fisiológica).
• Manual: centrifugación + lavado manual median-
te medios de resuspensión idóneos para cada tipo
celular.
• Automáticos: Cytomate o Sepax.
El procesado celular previo a la infusión consiste,
en la mayoría de los casos, en la descongelación de
las CPH de manera directa, en un baño maría a 37°C y
su infusión directa, con todo su contenido en DMSO
y del resto de sustancias utilizadas en la criopreser-
vación.
Sin embargo, la infusión estándar de las CPH tras
descongelación conlleva dos problemas principa-
les:25-27
1. El primer problema es el derivado de los efectos
tóxicos para el paciente, debidos tanto a la infusión
del DMSO y de otras sustancias y partículas derivadas
de la lisis celular posdescongelación, como a la infu-
sión de volúmenes altos.
Estos efectos tóxicos pueden traducirse en la for-
mación de microembolias pulmonares, como con-
secuencia de la formación de agregados celulares;
flebitis, debido a la infusión de suspensiones celula-
res hiperosmolares (el 10% de DMSO resulta en una
osmolaridad infundida de 1 800 mosm aproximada-
mente, siendo la osmolaridad normal del plasma 270
a 290 mosm), y reacciones anafilácticas, que aunque
raras, son impresionantes y pueden ocurrir al principio
de la infusión debido a que el DMSO es inmunógeno.
Diferentes estudios clínicos han descrito reacciones
adversas a la infusión de CPH tras descongelación.
El grupo de Settle1 evaluó de manera prospectiva la
toxicidad por la infusión de médula ósea criopreser-
vada en los pacientes después de trasplante autólo-
go. La mayoría de los individuos tuvo disnea, hiper-
tensión transitoria y bradicardia, incluyendo algunos
enfermos que presentaron complicaciones graves,
como insuficiencia renal aguda oligúrica y bloqueo
cardiaco. Otros estudios han constatado la existencia
de náuseas, vómitos, escalofríos y fiebre en la mayo-
ría de los receptores de médula ósea criopreservada,
y también se han documentado complicaciones car-
diovasculares y reacciones neurológicas. Bradicardia
(y de modo raro bloqueo cardiaco) e hipertensión
son problemas potenciales que pueden ocurrir hasta
6 h después de la infusión. Estos estudios concluye-
ron que las reacciones adversas observadas resulta-
ron principalmente de la infusión de DMSO y que la
gravedad de dichas reacciones se correlacionaba con
la dosis infundida del mismo. De igual modo puede
producirse insuficiencia renal aguda debido a la he-
mólisis de eritrocitos que ocurre tras la descongela-
ción.
Por otra parte, la infusión de volúmenes altos pue-
de conducir a insuficiencia cardiaca por sobrecarga
de volumen y a hemorragias, debido a una anticoa-
gulación excesiva; hechos de especial relevancia en
pacientes pediátricos.
Para minimizar estos problemas potenciales, la in-
fusión de productos criopreservados conlleva que el
enfermo deba someterse a una hidratación previa 2
a 3 h antes y hasta 5 h después de la infusión, a la
colocación de un catéter central, a la toma de medi-
camentos, como bloqueantes H1 para disminuir la
sintomatología por la infusión de DMSO y a un moni-
 Historia del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
toreo estrecho de sus constantes vitales durante este
periodo.21,28
2. El segundo problema está relacionado con los
efectos tóxicos del DMSO sobre las CPH, lo que se
traduce en una viabilidad y actividad clonogénica
baja, reduciendo de manera significativa el número
de progenitores hematopoyéticos viables trasplanta-
dos.9-11 Para minimizar este problema se recomienda
que el tiempo transcurrido entre la descongelación y
la infusión sea el menor posible, aconsejándose que
no transcurra más de una hora.29,30
Esto a su vez plantea problemas estratégicos im-
portantes, que requieren una estrecha coordinación
entre los equipos clínicos y de enfermería con las uni-
dades de procesado celular. Estos problemas son de
especial relevancia en los programas de trasplante
ambulatorio, que se están desarrollando en la actua-
lidad y, de hecho, constituyen un grave impedimento
para su completa ejecución.
En un intento por disminuir los problemas relacio-
nados con la infusión de DMSO, diferentes autores
han propuesto el lavado de las CPH tras desconge-
lación. Casi todos los métodos de lavado con DMSO
contemplan el uso de dilución tras descongelación y
centrifugación en centrífuga estándar. En un estudio
realizado en muestras de sangre de cordón umbili-
cal, Rubinstein y colaboradores39 compararon los re-
sultados obtenidos en alícuotas de sangre de cordón
umbilical evaluadas inmediatamente después de su
descongelación, siguiendo un procedimiento están-
dar o tras el lavado de DMSO.31,32
Sus resultados indican que el método de descon-
gelación estándar se vincula con una reducción en la
viabilidad de los leucocitos del 65% y cerca del 40%
en la viabilidad de las CPH, según estudios clonogé-
nicos, en comparación con las mismas muestras an-
tes de su criopreservación. Sin embargo, tras el lava-
do con DMSO, la recuperación de leucocitos viables
fue del 60%, sin que se detectara pérdida de células
progenitoras.
Control de calidad de la
criopreservación
El estudio de la viabilidad de las células y tejidos crio-
preservados mide el daño producido y permite op-
timizar, si fuera necesario, cualquiera de las fases de
preservación.33-35 Los controles de viabilidad permi-
ten medir la integridad física, la actividad metabólica,
la actividad mitótica y la función in vitro, en función
de la técnica realizada y el tejido a analizar. Sin em-
71
bargo, la única prueba de función real es la capaci-
dad de una célula, tejido u órgano, de conservar la
vida una vez injertado.
Un banco de células debe tener disponible las
pruebas de viabilidad, ya que éstas son necesarias y
pueden ser predictivas de la calidad de una muestra,
entendiendo que la viabilidad no es sinónimo de la
vida. Los índices de viabilidad son específicos al me-
canismo, así como a la muestra biológica y la función
moderada (una muestra particular puede tener más
de un índice de viabilidad). La función que debe
mantener la célula descongelada in vivo es la función
ideal para medir un índice de viabilidad. La medición
de esa viabilidad debe ser realizada por estudios de
citometría mediante la incorporación del 7AAD y, en
algunos casos, por medio de cultivos clonogénicos
que aseguren la funcionalidad del producto descon-
gelado.
• El recuento celular posdescongelación indica la re-
cuperación del producto para implante.
• El recuento de progenitores (CD34+) indica la do-
sis para el implante.
• El análisis de la viabilidad celular (método azul de
tripano o 7-AAD) indica el porcentaje de células vi-
vas (funcionales) a implantar.
• Los cultivos celulares (basados en medios semisó-
lidos) miden la eficiencia clonogénica (capacidad
de las células a reproducirse in vitro).
• Pero el mejor control de calidad es el tiempo de
injerto (la recuperación de la actividad celular, hís-
tica, o ambas) en el paciente con trasplante.
En definitiva, los factores que determinan las ca-
racterísticas del desarrollo del procedimiento de la
criopreservación y, con ello, las consecuencias para
la supervivencia posdescongelación son:
• El tipo y concentración de crioprotectores.
• La velocidad de congelación.
• La composición del medio de congelación utili-
zado.
• El método y la temperatura de descongelación.
• La composición del medio de descongelación usa-
do.
En ningún caso, la duración del periodo de alma-
cenamiento en estado de congelación determina el
grado de viabilidad celular tras su descongelación
siempre y cuando se asegure la estabilidad a tempe-
raturas criogénicas.
72 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Centros de criopreservación
El desarrollo de las técnicas de criobiología y crio-
preservación ha permitido el progreso de muchas
terapias de trasplante. Por ello, todas las unidades
clínicas están relacionadas con unidades de alma-
cenamiento de precursores hematopoyéticos como
apoyo de la terapia.
En función del destino conocido o no de los pro-
genitores hematopoyéticos, se pueden diferenciar
dos tipos de centros:36 depósitos y bancos.
La diferencia básica entre estos dos términos ra-
dica en el tiempo de permanencia de las muestras
celulares para trasplante. Un depósito está caracteri-
zado por el conocimiento del receptor del producto
celular, receptor que se halla en la fase de acondicio-
namiento y que recibirá, en la mayoría de las ocasio-
nes, el producto en escasas fechas.
El volumen de los productos celulares almacena-
dos, así como los reactivos utilizados, hacen que las
estrategias para el procesamiento y almacenamiento
sean diferentes entre los dos tipos de centros.
Depósitos de células madre de médula
ósea y aféresis (MO y PHSP)
El concepto básico de este tipo de instalaciones es
el de la mínima manipulación y basarse en el méto-
do clásico (criopreservar a concentraciones inferiores
de 100 × 10e6 CN/mL, independientemente del volu-
men que ocupe el producto). Debido a la alta activi-
dad de la unidad en el INP, dicha estrategia repercutía
de manera negativa en dos aspectos básicos:
a) Infusión de altos volúmenes de producto celular
con su porcentaje de DMSO, lo que implicaba una
posible toxicidad para el paciente.
b) Necesidad de grandes superficies de almacena-
miento, dada la alta actividad criopreservadora.
Estos dos factores hicieron valorar otras posibilida-
des que modificasen el método clásico de criopreser-
vación. La única estrategia posible que solucionaba
los dos puntos negativos pasaba por incrementar las
concentraciones de congelación, minimizando así el
volumen a infundir (y por consecuencia la cantidad
de DMSO) y reduciendo el número de bolsas a ser
almacenadas en espera del trasplante. Este cambio
de estrategia requería un estudio profundo de su via-
bilidad como método seguro para la supervivencia
celular tras la descongelación.
En el cuadro 7-2 se pueden observar los resultados
obtenidos con la nueva estrategia comparándola con
la clásica. Como factores a destacar es posible incluir
que a nivel clínico no había diferencias significativas
entre ambos métodos, y que las únicas diferencias se
observaban en el método con una clara reducción
del número de bolsas, esto conlleva un menor gasto
en instalaciones criogénicas (aspecto económico im-
portante en el desarrollo de planes a futuro de una
instalación de este estilo).37
Al realizar un análisis retrospectivo varios años
después (cuadros 7-3 y 7-4), el grupo de los autores
observó que los datos obtenidos en 2000 se corro-
boraban con la única diferencia de que se pudo es-
tablecer una concentración máxima de criopreser-
vación en 600 × 10e6 CN/mL, concentración a partir
de la cual se aprecian variaciones significativas en
la viabilidad celular y en el desarrollo de los cultivos
clonogénicos, como parte de los controles de calidad
de los productos. Esta nueva estrategia ha permiti-
do tener una actividad para cerca de 400 procesos
de criopreservación cada año procedentes de los 10
centros de obtención y trasplante con los cuales se
colaboró.38
Como resumen de la técnica se puede ver en el
cuadro 7-4.
Banco de células madre de sangre
de cordón umbilical
La sangre de cordón umbilical (SCU) contiene una
gran cantidad de progenitores hematopoyéticos
circulantes desde la semana 14 de embarazo, que
es permanente hasta el momento del parto en que
su número depende de ciertas condiciones gineco-
obstétricas. Estas células tienen la capacidad de re-
población medular a largo plazo. Como consecuen-
cia, dicho tejido se ha convertido en alternativa para
trasplante.39,40
El reducido volumen inicial de las muestras, así
como la elaboración de contenedores de almacena-
miento robotizados, han llevado a una estrategia di-
ferente en este tipo de centros de criopreservación.
Las células nucleares se obtienen por centrifugación
diferencial en un sistema de circulación cerrado para
disminuir contaminantes; se criopreservan en bolsa
con doble compartimiento utilizando crioprotecto-
res intracelulares (DMSO) y crioprotectores extrace-
lulares (dextrano).
Se pueden utilizar métodos de congelación pro-
gramada clásicos (descenso controlado de 1°C por
 Historia del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría 73

Cuadro 7-2. Comparación de congelamiento simultáneo a diferentes concentraciones celulares viables, recuperación de NC y eficiencia
clonal de PBPC*
Bolsa A Valor P Bolsa B
Concentración celular (×108/mL)
Mediana 0.9 3.3
Rango 0.4-0.9 1.7-5.8
Viabilidad
Vial de prueba
Mediana 87 77
Rango 70-92 44-89
<0.001
Bolsa descongelada
Mediana 84 72
<0.001
Rango 62-96 52-85
Recuperación de NC (%)
Vial de prueba
Mediana 98 105
Rango 66-121 0.06 87-120
Bolsa descongelada
Mediana 100 89
Rango 75-118 0.02 58-125
Eficiencia clonogénica
Vial de prueba
Mediana 27 23
Rango 9-84 0.37 7-67
Bolsa descongelada
Mediana 13 15
Rango 6-26 0.82 8-32
*Se muestran datos de 21 componentes de leucoféresis vertidos en las bolsas A y B criopreservadas durante la fase 2 del estudio.

Cuadro 7-3. Características de los productos congelados de manera programada, en la tabla se compara una técnica de congelación
estándar contra una de alta velocidad
Estándar (≤ 100) Alta (> 100) P
Número de pacientes 131 169
Edad (años) 49 48
Sexo
• Masculino 49 (37.7%) 85(50.3%)
• Femenino 82 (62.3%) 84(49.7%)
Enfermedad
Población de estudio • NHL/HD 44(34.3%) 56(33.2%)
• Cáncer de mama 45(34.7%) 32(19.0%)
• MM 20(15.3%) 33(19.5%)
• Otras 22(16.7%) 48(28.3%)
Movilización
• G-C SF 55(42%) 130(77%)
• Quimio + G-C FS 76(58%) 39(23%)
Número de leucoféresis 529 536
Concentración (105/mL) 71 205
Viailidad(%)
• Vial de prueba 89 85 <0.005
• Bolsa descongelada 86 81 <0.005
Datos de descongelamiento
Recuperación CN(%)
• Vial de prueba 105 101 <0.005
• Bolsa descongelada 99 95 <0.005

Eficiencia clonogénica (%) 46 34 <0.005

74 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas

Cuadro 7-4. Evaluaciones de los controles de calidad de un sistema de seguridad en la continuidad del suministro de nitógeno líquido,
comparando ambas técnicas
Clásica (≤100) Alta (>100) P
Número de pacientes
131 169
Concentración celular (×106/mL)
72 (12-100) 212 (100-678)
Infusión CPH-A
580 424
• Volumen (mL) < 0.005
7 12.7
• NC/kg (108 ) < 0.005
5.8 9.6
• MNC/kg (108 ) < 0.005
7 8
• CD34/kg (108 ) 0.1
9.4 6.7
• GM/kg (108 ) 0.02
Recuperación hematopoyética
Granulocitos (≥ 0.5 × 109 /L) 13 (9-30) 13 (7-33) 0.6
Granulocitos (≥ 1 × 109/L) 14 (9-78) 14 (8-79) 0.8
Plaquetas (≥ 20 × 109/L) 10 (4-178) 11 (5-90) 0.6
Plaquetas (≥ 50 × 109/L) 15 (6-160) 14 (7-187) 0.6

minuto durante un proceso de una hora) o bien las REFERENCIAS

nuevas técnicas (descenso de al menos 2°C durante
un periodo no superior a 30 min).
Para el congelamiento de la unidad de cordón
se utiliza una curva de congelamiento programada
en un equipo que disminuye gradualmente 1°C por
minuto a 4°C; primero se agrega la solución criopro-
tectora de manera gradual para lograr el equilibrio
osmótico (5 min) y se utiliza una curva de congela-
miento programada en un equipo que disminuye de
manera gradual 1°C por minuto hasta llegar a −10°C;
se induce el proceso de nucleación disminuyendo
bruscamente a −60°C, luego es llevado a −20°C y
disminuye de manera gradual hasta −120°C. Una vez
alcanzada dicha temperatura, las células se guardan
en tanques de nitrógeno líquido para su posterior
aplicación.35
Los trasplantes de sangre de cordón umbilical
(TSCU) con coinfusión de progenitores hematopo-
yéticos movilizados (PHM) de un donante auxiliar
culminan en injerto temporal de los PHM con pronta
recuperación de granulocitos y altas tasas de pren-
dimiento y quimerismo completo del TSCU. Esta es-
trategia (trasplante dual SCU/PHM) permite superar
las limitaciones impuestas por la poca celularidad
que tienen las unidades de SCU para su trasplante a
adultos. Hay que valorar la tolerancia de las células
mesenquimatosas expandidas (CME) obtenidas de
la médula ósea del mismo donante de los PHM, así
como su posible implante medular y efectos sobre
la cinética de prendimiento del TSCU y aparición de
EICH.
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 8 Técnicas de selección positiva o negativa
INTRODUCCIÓN
En los últimos años ha cobrado mucha importancia
el uso de células madre o células progenitoras de
sangre periférica (CPSP), para realizar autotrasplan-
tes (TAMO). Estas células circulan por sangre a bajas
concentraciones (0, 10, 2%), pero pueden ser movili-
zadas mediante quimioterapia más factores estimu-
lantes de colonias (> 1% de la población total) y reco-
lectadas utilizando procedimientos de aféresis. Esto
se ha acompañado de la incorporación de nuevas
técnicas que buscan mejorar la calidad de las células
infundidas a través de métodos de selección positiva
o negativa de células o purgas,1,2 ya que existe la real
posibilidad de infundir células tumorales junto con
las células hematopoyéticas normales y luego ser la
causa de la recaída tumoral.3-6
Las técnicas inmunomagnéticas, aplicadas al tras-
plante de precursores hematopoyéticos, en un prin-
cipio se basaban en mecanismos de purga negativa;
con la aparición y la utilización de los marcadores
antigénicos de las células pluripotenciales de la mé-
dula ósea, se origina el concepto de la purga positiva:
identificar la célula madre (que permitirá la recupera-
ción hemática), purificarla y desechar el resto de las
células, entre las cuales se encontrarían las cancero-
sas.7
Esto ha sido posible debido a la caracterización de
las células pluripotenciales al demostrarse la existen-
cia de su marcador antigénico CD34; glucoproteína
M. C. CARLOS TORRICO LEÓN
de membrana celular, de 110 kDa de peso molecu-
lar. Su función actualmente se desconoce, aunque
podría estar relacionada con la unión a la L-selectina
mediando la adherencia celular al estroma medular.
Se han elaborado varios anticuerpos (AcMo) anti-
CD34 definiendo con precisión ese marcador. Estas
células son las encargadas de la reconstitución he-
matopoyética.8,9
El éxito logrado con el procedimiento plantea una
nueva alternativa de tratamiento para los pacientes
afectados de procesos hemato-oncológicos, como
leucemias, linfomas, mielomas y tumores sólidos,
como el cáncer de mama o de testículo, en los cuales
los tratamientos con altas dosis de quimioterapia se-
guidos de rescate con células seleccionadas CD34+
son una alternativa válida y de inmejorable perspec-
tiva clínica.10,11
NECESIDAD DEL TRATAMIENTO EX VIVO
Las células CD34+ movilizadas a la SP proliferan con la
presencia de IL-1, IL-3 e IL-6, eritropoyetina (Epo), GM-
CSF, G-CSF y SCF. El propósito de esta diferenciación
también llamada expansión es lograr una capacidad
reconstructiva hematopoyética suficiente a mediano
y largo plazos, capacidad que con pequeños volúme-
nes de material de cultivo o para pacientes que mo-
vilizan pocas células, tenga el objetivo de acortar la
duración del periodo de aplasia o citopenia.
78 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Cuando el material de origen del trasplante está
formado por células madre autólogas de la médula
o de la sangre, una de las principales preocupacio-
nes es la posibilidad de que las células tumorales
(p. ej., las células de leucemia, linfoma o mieloma)
sean reintroducidas después de la terapia intensiva.
Por ejemplo, si un paciente con leucemia mielógena
aguda en remisión recibe un tratamiento intensivo, y
se le realiza un trasplante de células madre extraídas
de su propia médula (durante esa remisión), existe el
riesgo de reintroducir células de leucemias residua-
les y latentes.
En los trasplantes autólogos, el tratamiento ex vivo
tiene como finalidad eliminar la celularidad neoplá-
sica residual (enfermedad mínima residual) que pue-
da haber, que es la mayor limitación de este tipo de
trasplante. Se utilizan varios métodos para eliminar
o purgar las células malignas de las recolecciones de
CPH para separar las células normales de las malignas
existentes en el inóculo, sin provocar un daño sustan-
cial de las CPH, y así no afectar la potencialidad de
un injerto exitoso. No obstante, el efecto del purgado
en el éxito a largo plazo del trasplante autólogo aún
sigue sin resolverse.
Una de las posibles complicaciones producto del
trasplante de células progenitoras de sangre perifé-
rica (TCPSP) alogénico es la enfermedad injerto con-
tra hospedador (EICH). Ésta se desarrolla cuando las
células T en las células madre de sangre periférica del
donante (donador) atacan órganos del cuerpo del re-
ceptor, como la piel, el aparato gastrointestinal (estó-
mago e intestinos) y el hígado. Esta enfermedad causa
salpullidos leves a agudos, color amarillento de la piel
(ictericia) debido a una enfermedad hepática, náuseas
y vómitos, diarrea leve a aguda, desnutrición, proble-
mas respiratorios y aumento del riesgo de infección. A
pesar de que la enfermedad injerto contra hospeda-
dor por lo general se puede tratar y con frecuencia se
cura, a veces puede continuar a pesar del tratamiento.
En ocasiones, los pacientes mueren por complicacio-
nes producidas por la enfermedad injerto contra hos-
pedador.12,13
En el trasplante alogénico, el tratamiento más fre-
cuente consiste en la reducción de los linfocitos T, con
la finalidad de prevenir la EICH. Desafortunadamente,
este procedimiento se acompaña de un aumento en
el número de los fracasos del implante, de recidivas
leucémicas por un menor efecto injerto contra leu-
cemia y un retraso en la reconstitución inmunitaria.
Por ello, la disminución linfoide T no mejora de modo
global la supervivencia libre de enfermedad de los
individuos con trasplante.
Administrar medicamentos para inhibir el sistema
inmunitario de la persona que recibe el TCPSP alogé-
nico disminuye la posibilidad de sufrir la enfermedad
injerto contra hospedador, y la gravedad de ésta si se
desarrolla. A pesar de estas precauciones, casi la mitad
de los sujetos que reciben un trasplante de un herma-
no o hermana sufrirá de enfermedad injerto contra
hospedador, pero en la mayoría de los casos es una
forma leve de este padecimiento.
Otro método que ha surgido para disminuir la
posibilidad de sufrir enfermedad injerto contra hos-
pedador o la gravedad de ésta si se desarrolla es la
disminución de células T (eliminar las células T de las
células del torrente sanguíneo después de recolectar-
las del donante y antes de trasplantarlas al receptor).
Varios estudios han determinado que la disminución
de células T ayuda a evitar tanto las formas tempranas
como tardías de enfermedad injerto contra hospeda-
dor. Este tipo de trasplante se conoce como TCPSP
alogénico con agotamiento de células T. Un factor a
tener en cuenta es el equilibrio que ha de haber entre
esta reducción que minimice la EICH y la presencia de
un cierto número de linfocitos T que asegure una re-
acción controlada que posibilite el injerto contra leu-
cemia (ICL) (cuadro 8-1).
En definitiva, estos métodos están basados tanto
en una selección negativa como positiva y basan su
éxito en minimizar los factores de riesgo.
Cuadro 8- 1. Trasplante de médula ósea o de células madre
hematopoyéticas
• Trasplante de médula ósea, no especificado de otra manera
• Trasplante autólogo de médula ósea sin purgado
• Trasplante alogénico de médula ósea con purgado
 Aloinjerto de médula ósea con extracción in vitro (purgado) de
células T
• Trasplante de médula ósea sin purgado
 Aloinjerto de médula ósea
• Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas sin purgado
• Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas sin pur-
gado
• Trasplante de células madre de sangre del cordón umbilical
• Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas con pur-
gado
 Disminución celular
• Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con pur-
gado
 Reducción celular
• Trasplante autólogo de médula ósea con purgado
 Con purgado extracorpóreo de células malignas de la médula
 Disminución celular

Factores que afectan el resultado del trasplante
alogénico no emparentado:
• Compatibilidad HLA: a mayor compatibilidad me-
jores resultados.
• Diagnóstico y etapa de la enfermedad: peor pro-
nóstico y etapas avanzadas, peores resultados en
el seguimiento de la supervivencia libre de enfer-
medad.
• Tiempo transcurrido del diagnóstico al trasplante:
en LMC (enfermedad relativamente homogénea)
con la misma etapa (primera fase crónica), los tras-
plantes realizados dentro del primer año del diag-
nóstico tienen mejores resultados que los efectua-
dos más tarde.
• Edad del receptor: los trasplantes en receptores in-
fantiles tienen mejores resultados y entre adultos
hasta 35 años.
• Edad del donante: a edades inferiores (siempre
adultos) mejores resultados.
• Exposición a infección por CMV previa al trasplan-
te del receptor y del donante.
Factores que afectan el resultado
del trasplante alogénico familiar
(HLA idéntico)
• Diagnóstico y etapa de la enfermedad: peor pro-
nóstico y etapas avanzadas, peores resultados (re-
caídas, mortalidad peritrasplante).
• Edad del receptor: los trasplantes en receptores
infantiles tienen mejores resultados, y entre adul-
tos los resultados son mejores en jóvenes y pare-
ce que también después del quinto decenio de la
vida.
• Aloinmunización del donante (embarazos y trans-
fusiones): la inmunización frente a sistemas me-
nores de histocompatibilidad provoca una mayor
proporción y gravedad de injerto contra hospeda-
dor.
• Aloinmunización del receptor: básicamente en
anemias aplásicas graves por las transfusiones, se
aumenta la proporción de rechazo del injerto (sis-
temas menores de histocompatibilidad).
• Exposición a infección por CMV previa al trasplan-
te del receptor y del donante.
• Diferencias en sistemas menores de histocompati-
bilidad con o sin inmunización previa: se asocia a
ambos tipos de rechazo (diferencia sexual recep-
tor-donante, con respuestas anti-Y).
Técnicas de selección positiva o negativa 79
FUNDAMENTOS DE LA
INMUNOSELECCIÓN
El método de inmunoadsorción indirecta magnética
aplicado consigue alta reproducibilidad y eficacia en
el grado de selección. La disminución tumoral, deter-
minada mediante la reacción en cadena de la polime-
rasa (PCR) sobre células contaminantes de la estirpe
celular K562, es superior a 34 logaritmos decimales.9
Dentro de las etapas del proceso se puede observar:
• Selección de los progenitores hematopoyéticos
(CD34+).
• Método inmunomagnético indirecto con esferas
grandes.
• Método inmunomagnético indirecto con microes-
feras.
• Disminución de células tumorales y linfocitos T/B
(CD3+/CD19+).
• Separación física.
• Caracterización y cuantificación de los progenito-
res hematopoyéticos.
• Determinación por citometría de flujo.
• Determinación por fluorimetría.
La combinación de métodos de selección negati-
va y positiva lleva a una mejoría en la pureza de las
células recolectadas así como una mayor disminu-
ción linfocítica calculada en función de logaritmos
de reducción.14,15
Anticuerpo monoclonal (AcMo)
El anticuerpo CD34 es uno de los mejores marcadores
de las células madre o progenitoras. Este anticuerpo
puede utilizarse para identificar y numerar las células
CD34+ en la sangre periférica, la médula, la sangre de
cordón, así como en los productos de citaféresis.
La expresión del antígeno CD34 no se limita a los
progenitores hematopoyéticos. También se encuen-
tra a nivel de las células endoteliales vasculares.
La puesta en evidencia del antígeno CD34 en la
superficie de células leucémicas ayuda a clasificar las
hemopatías malignas. El CD34 se expresa en algunas
leucemias linfoblásticas y mieloblásticas agudas. En
las crisis blásticas de la LMC se observa un aumento
del porcentaje de células que expresan el antígeno
CD34.
El antígeno CD3 es un complejo proteínico forma-
do por cinco cadenas polipeptídicas invariables (γ, δ,
ε, ζ y η) asociadas al TCR. El antígeno CD3 sólo se ex-
80 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
presa en los linfocitos T maduros y en una subpobla-
ción de timocitos. En sangre periférica, alrededor del
67 al 76% de los linfocitos son CD3+. Este porcentaje,
variable en función de la edad, es inferior en los niños
pequeños. Este reactivo permite la caracterización y
la numeración de los linfocitos T en el transcurso de
padecimientos del sistema inmunitario: deficiencia
inmunitaria, enfermedades autoinmunitarias, hiper-
sensibilidad, infecciones virales, restauración inmu-
nitaria después del trasplante de médula ósea, de
órganos, o de ambos. En las hemopatías malignas,
como las leucemias y los linfomas, permite el segui-
miento y el fenotipado de las poblaciones CD3+.
El antígeno CD19 se expresa en todas las células B,
con la excepción de los plasmocitos. Es un marcador
temprano de la línea B que se expresa en los blastos
antes de la síntesis de las IgM intracitoplasmáticas.
En sangre periférica, alrededor del 10 hasta el 15%
de los linfocitos son CD19+: en el niño pequeño, este
porcentaje es más alto que en el adulto, sobre todo
durante los primeros meses de vida. Esta particula-
ridad se va atenuando durante el primer año hasta
acercarse progresivamente a los 10 años a los valores
observados en el adulto.
El antígeno CD19 se usa en la caracterización y
numeración de las poblaciones linfocíticas B durante
padecimientos del sistema inmunitario: deficiencia
inmunitaria, enfermedades autoinmunitarias, hiper-
sensibilidad, infecciones virales, restauración inmu-
nitaria después del trasplante de médula ósea y/o de
órgano y fenotipado de las poblaciones CD19+ en las
hemopatías malignas, como leucemias y linfomas.
Depuradores
Las propiedades que debe tener un depurador, in-
munológico o farmacológico, son las siguientes:
1. Evitar un efecto dañino en las células hematopo-
yéticas necesarias para la recuperación hemática,
luego del tratamiento con altas dosis.
2. Eliminar las células tumorales durante la breve ex-
posición, usualmente disponible antes de la crio-
preservación.
3. No debe ser tóxico en infusión cuando las CPH se
reinfunden o debe ser eliminable.
4. Debe ser capaz de eliminar células malignas con
independencia del estado del ciclo celular.
En general, después de la recolección, las células
pueden ser sometidas a los procesos siguientes:
• Disminución de granulocitos por centrifugación.
• Disminución de las células tumorales por técnicas
de purga.
• Reducción de las células T para disminuir el riesgo
de EICH en el trasplante alogénico no emparenta-
do.
• Aplicación de anticuerpos monoclonales.
• Cultivo junto con citocinas para lograr un creci-
miento ex vivo.
• En caso de incompatibilidad eritrocítica, se debe
reducir el hematocrito, el volumen plasmático, o
ambas cosas.
• Para ahorrar espacio de almacenamiento se reali-
zan técnicas de separación por densidad física, uti-
lizando dispositivos de procesamiento mecánico u
otras técnicas.
Tipos de selección inmunomagnética
En el decenio de 1980, muchos centros de cáncer
crearon técnicas para extirpar a los linfocitos T de la
recolección de células madre de médula ósea para
reducir la gravedad de la enfermedad injerto contra
hospedador. Esto se logró principalmente mediante
la mezcla de células madre con anticuerpos mono-
clonales que reconocían a los linfocitos T. Este proce-
so, que se definió como la disminución de las células
T y la eliminación de estos linfocitos, redujo la inci-
dencia de la enfermedad injerto contra hospedador
en los pacientes que se sometían a un trasplante alo-
génico de células madre. No obstante, la extirpación
de los linfocitos T también causó un incremento en
el riesgo de fracaso del injerto, y los médicos com-
prendieron que eran necesarios algunos linfocitos T
para el injerto exitoso de la médula ósea. Ahora se
encuentran disponibles técnicas para extirpar a los
linfocitos T específicos de la recolección de células
madre. Este proceso es muy prometedor, pues es
posible extirpar o reintegrar grupos específicos de
linfocitos T al número de células necesarias para lo-
grar el efecto deseado en el paciente. Por ejemplo,
las células causales de la enfermedad injerto contra
hospedador pueden extirparse y aquellas necesarias
para el injerto exitoso pueden inyectarse al paciente.
Es decir, en la actualidad, se juega con el contenido
de células madre y de linfocitos T con el fin de ajustar
dosis equilibradas y de doble función, terapéutica y
profiláctica.
Algunos métodos para eliminar las células T de las
células del donante (donador) han tenido malas res-
puestas. Éstas originan que más sujetos rechacen las

células trasplantadas (fracaso del trasplante), más su-
jetos experimentan recaída (la leucemia que regresa
después del trasplante), aumento en infecciones po-
tencialmente de riesgo vital y tal vez la aparición de
tumores adicionales.
En la selección negativa se utilizan técnicas que
reducen las células tumorales en una mayor canti-
dad que a las células normales. Esto incluye el uso de
fármacos, como la mafosfamida (ASTA-Z), la 4-hidro-
peroxiciclofosfamida (4HC), la mostaza nitrogenada
y el VP-16. Estos medicamentos de manera relativa
no alteran a las células progenitoras hematopoyéti-
cas no afectadas (aquellas con un índice proliferativo
menor o en estado quiescente), pero destruyen las
células leucémicas. Las células a infundir se incuban
con el fármaco por un periodo apropiado y luego se
lavan y se criopreservan. Los agentes inmunitarios,
en el caso de los anticuerpos monoclonales, actúan
sobre determinados antígenos celulares, como el
Campath.16-18
La selección positiva más utilizada es aquella que
se basa en el uso de un medio enriquecido para
conservación de las CPH y la selección de las células
CD34+.
Esta técnica está basada en la presencia de antíge-
nos de superficie expresados por los precursores he-
matopoyéticos y requiere la inmunoselección de la
célula progenitora mediante antígenos de superficie
como el CD34. La principal ventaja de este método
es que no depende de características específicas de
las células tumorales, como expresión de antígenos
o sensibilidad a citotóxicos, mientras la célula tumo-
ral sea negativa para el antígeno de superficie celu-
lar. Otra ventaja importante de la selección positiva
sobre la negativa es que la primera puede aplicarse
fácilmente a una considerable cantidad de células
mononucleares.
Las técnicas de selección positiva constan princi-
palmente de tres (a, b y c en el caso del CliniMacs) o
bien de cuatro (a, b, c y d en el caso del Isolex 300i)
etapas:
a) Separación de las células mononucleares.
b) Sensibilización de dichas células con el anticuerpo
monoclonal anti-CD34.
c) Roseteado de las células CD34 con las esferas mag-
néticas y separación de la fracción negativa con el
uso de un imán.
d) Liberación enzimática de las células CD34 (qui-
mopapaína) de la esfera magnética y colecta de la
fracción positiva (para Isolex 300i).
Técnicas de selección positiva o negativa 81
ELIMINACIÓN DE LINFOCITOS
T (ELT) DEL INÓCULO
La ELT parcial es el método más eficaz para reducir
de manera significativa la incidencia de EICH postras-
plante (Champlin, 1993). Sin embargo, este proce-
dimiento se acompaña de una mayor incidencia de
fracaso de implante y de recidiva leucémica.19,20
El sistema CliniMACS permite la separación auto-
mática de células en sistemas cerrados y estériles: a
partir de células humanas de sangre periférica, de
médula ósea tanto en aplicaciones clínicas como en
investigación. Este aislamiento de células madre tiene
como principal aplicación los trasplantes alogénicos
(LMA, LLA, LMC), las inmunodeficiencias primarias,
inmunodeficiencia combinada grave (SCID), LMA (de
pacientes con alto grado de deterioro, de edad avan-
zada), y los trasplantes autólogos (cáncer de mama,
linfoma B no Hodgkin, enfermedad autoinmunitaria
rebelde, esclerosis múltiple, terapia génica).
Bajo estas premisas, a continuación se analizan los
aspectos clínicos y técnicos más relevantes de la eli-
minación de linfocitos T.
Aspectos clínicos
Enfermedad injerto contra hospedador (EICH)
La EICH es la causa más frecuente de mortalidad tras
el alo-TPH. La EICH aguda se produce por la reactivi-
dad de las células inmunocompetentes del donante
frente a antígenos presentes en diversos tejidos del
paciente (Ferrara et al., 1991). La forma más eficaz de
atenuar esta complicación es mediante ELT. En un es-
tudio comparativo, la probabilidad de presentar una
EICH aguda y crónica graves fue muy inferior en el
grupo de pacientes tratados con alo-TSP/ELT respec-
to a los que recibieron un alo-TSP sin manipular (Ur-
bano et al., 1997).
Así, la probabilidad para EICH aguda grados II a
IV en el alo-TSP/ELT y en el alo-TSP fue de 16 y 43%,
respectivamente (p = 0.002), y para EICH crónica ex-
tensa de 22 y 47% (p = 0.02). En un estudio sobre 315
pacientes tratados con un alo-TSP/ELT a partir de un
donante hermano HLA idéntico, los factores de riesgo
para el desarrollo de una EICH aguda fueron la infu-
sión de una gran cantidad de células CD34+ y CD3+ y
una edad del paciente superior a 42 años (Urbano et
al., 2002). En este estudio, la incidencia de EICH agu-
da aumentaba a medida que se infundía una canti-
dad más alta de células CD34+ (× 106/kg): los re × 106
82 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
ceptores de ≤ 2, > 2-4 y > 4 presentaban una inciden-
cia acumulada de 21, 35 y 43%, respectivamente (p =
0.01). En este mismo estudio, la infusión de una dosis
de células CD3+ ( × 106/kg) ≤ 0.05, > 0,05 a 0.1 y > 0.1
se relacionó con una incidencia acumulada de EICH
aguda grados I a IV de 18, 35 y 44%, respectivamente
(p = 0.007). Kernan y colaboradores22 estimaron que
la dosis de células CD3+ necesaria para iniciar una
EICH aguda clínicamente detectable en un receptor
de un alo-TSP a partir de hermano HLA idéntico fue
de 0.1 × 106/kg, aunque otros autores han comunica-
do que la infusión de esta cantidad de linfocitos T no
previene totalmente el desarrollo de una EICH aguda
grave. La incidencia de ésta en los receptores de una
cantidad de células CD3+ < 0.1 × 106/kg es baja, pero
conlleva una alta incidencia de fracaso del implante.
Por ello, la dosis de linfocitos T que podría atenuar
ambas complicaciones se situaría en un intervalo de
0.1 a 0.3 × 106/kg, seguida de un tratamiento inmu-
nodepresor postrasplante adecuado.21-23 Como ya se
ha destacado, es básico y fundamental controlar per-
fectamente el contenido celular del inóculo, tanto en
contenido de células madre como en linfocitos T.
Fracaso del implante
A diferencia de los receptores de un alo-TPH sin ma-
nipular a partir de un donante HLA idéntico, en los
cuales la incidencia de rechazo inmunitario del in-
jerto es del 1% (Beatty et al., 1985), la incidencia de
esta complicación en los pacientes con alo-TSP/ELT
informada en algunas series de pacientes oscila entre
el 10 y 30% (Kernan et al., 1989; Hale et al., 1988). El
fracaso del implante es por lo general una complica-
ción grave (Kernan et al., 1989; Hale et al., 1988), dado
que un segundo trasplante se acompaña de una alta
toxicidad y una considerable proporción de estos pa-
cientes no alcanza un implante estable (Kernan et al.,
1989; Hale et al., 1988; Martin et al., 1988). En fecha
reciente, se ha comunicado una estrecha relación en-
tre la cantidad de linfocitos T infundidos y la calidad
del implante hematopoyético (Urbano et al., 2001).
Así, 23 de los 155 individuos (14.8%) que recibieron
una cantidad de linfocitos T igual o inferior a 0.2 ×
106/kg presentaron un fracaso del implante, en com-
paración con sólo uno de los 102 sujetos (0.8%) a los
que se les infundieron > 0.2 × 106/kg, con una proba-
bilidad actuarial de 18 frente a 1%, respectivamente
(p = 0.0001). Estos resultados están en concordancia
con los observados en modelos murinos en los que
el desarrollo de fracaso del implante se asoció a ELT,
sobre todo cuando se eliminaban los linfocitos CD8+
(Martin et al., 1993) o los timocitos del inóculo (Mur-
phy et al., 1990).14,24
Recidiva leucémica
Un problema destacado tras el alo-TSP/ELT es el in-
cremento de la incidencia de la recidiva leucémica
postrasplante (Marmont et al., 1991). Sobre todo, este
hecho se observa en pacientes trasplantados por una
leucemia mieloide crónica, en los que la incidencia
de recidiva es de 50 a 70%. Sin embargo, la ILD (in-
fusión de linfocitos T del donante) se acompaña de
un potente efecto antileucémico en estos pacientes,
obteniéndose la remisión en la mayoría de los casos
(Kolb et al., 1995; Collins et al., 1997). Para pacientes
con leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfo-
blástica aguda o síndrome mielodisplásico, el efecto
de la ELT en la recidiva leucémica es menos impor-
tante (Marmont et al., 1991; Papadopoulos et al., 1997;
Soiffer et al., 1997; Urbano et al., 1998).
En estos pacientes, no son sólo importantes los lin-
focitos T infundidos para la curación de la hemopatía
maligna, sino también son relevantes otros factores
como el tipo de profilaxis postrasplante, la intensi-
dad del régimen de acondicionamiento y la cantidad
de células CD34+ administradas (véase comparativa
sobre el contenido celular en el cuadro 8-2). Así, la
administración de ciclosporina A y metotrexato con-
lleva una mayor incidencia de recidiva en leucemia
mieloblástica aguda en comparación con los pacien-
tes que reciben CsA sólo (Storb et al., 1989), en tanto
que la incidencia de recidiva leucémica disminuye
de manera considerable cuando se incrementa la in-
tensidad del régimen de acondicionamiento (Clift et
al., 1991; Geller et al., 1992). Después de un análisis
profundo de este apartado, se observa que para una
correcta evaluación de las variables, no sólo se han
de tomar en cuenta los aspectos técnicos de la mani-
pulación en sí, sino realizar un análisis de la clínica del
paciente así como de los procedimientos profilácti-
cos a los que es sometido.
Cuadro 8-2. Contenido celular: CPH-A frente a CPH-M
CPH-A CPH-M A:M
CNtot (108.7kg) 7 3.1 2,3
CD34 (106.7kg) 4.2 1.4 3.7
GM-CFU (104.7kg) 59 17 3.7
CD3 (108.7kg) 1.8 0.3 6.4
CD19 (106.7kg) 57 7 7.1
CD14 (108.7kg)* 1.9 0.06 3.2
Tomado de Singhal S et al. Bone marrow transplantation 2000: 324.
*Tomado de Mielcarek M et al. Blood 1997;89:1629.

Aunque no hay estudios aleatorios que comparen
el potencial beneficioso de la ELT del inóculo en pa-
cientes con leucemia mieloblástica aguda/síndrome
mielodisplásico, un análisis retrospectivo demostró
una mejor supervivencia libre de enfermedad en los
que recibieron un inóculo con ELT en comparación
con un grupo similar de pacientes en los que no se
manipuló la celularidad infundida. Esta diferencia
puede explicarse por una menor mortalidad relacio-
nada con la EICH, sin un incremento significativo de la
recidiva leucémica en el grupo con ELT. Por otro lado,
en un estudio reciente se analizó la asociación de las
características del donante (donador), del receptor y
del contenido celular del inóculo con el resultado del
trasplante en 84 pacientes adultos consecutivos con
hemopatías malignas sometidos a un alo-TSP/ELT
a partir de un hermano HLA idéntico (Urbano et al.,
2001). En este estudio se detectó una estrecha aso-
ciación de la cantidad de células CD34+ infundidas
con la supervivencia de los individuos. Una dosis de
células CD34+ de 1-3 × 106/kg se asoció a una mejor
supervivencia en comparación con los que recibie-
ron > 3 × 106/kg, con una probabilidad actuarial de
75 y 42%, respectivamente (p = 0.01).
Un alto contenido de células CD34+ empeora la
supervivencia de estos pacientes debido a una ma-
yor mortalidad relacionada con el trasplante, dado
que en este grupo se observa una mayor incidencia y
una aparición temprana de la EICH.
Aspectos técnicos
En un primer momento se utilizaron estrategias in-
munológicas para eliminar los linfocitos T del pro-
ducto a infundir (selección negativa). Estas técnicas
son laboriosas, requieren una gran experiencia técni-
ca y son difíciles de estandarizar entre los diferentes
centros de trasplante. En la actualidad se dispone de
técnicas sencillas, automáticas y rápidas que selec-
cionan directamente los PH del inóculo (selección
positiva), eliminando así de manera indirecta las cé-
lulas no deseadas.
Técnicas de eliminación de linfocitos T
• Separación física
 Centrifugación a contraflujo o elutriación
 Aglutinación con lectinas
• Inmunitarias
 AcMo libres
 Lisis mediadas por complemento
Técnicas de selección positiva o negativa 83
 Partículas inmunomagnéticas
 AcMo conjugados
 Partícula magnética
 Radionúclido
• Técnicas de selección CD34+
(Se incluye el tipo de AcMo y de separación)
 Inmunoadsorción (CellPro); 12.8; mecánica
 Inmunomagnético indirecto (Baxter); 9C5; qui-
mopapaína o PR34
 Inmunomagnético directo (Dynal); B13C5; anti-
Ac
 Panning (AIS) ICH3; mecánica
 Inmunomagnético indirecto (Miltenyi);
QBEND10; no requerida
 FACS de alta velocidad (System); varios; no re-
querida
Estas técnicas de selección positiva se basan en
que los PH inmaduros, mieloides y linfoides expresan
en su superficie la molécula CD34. En la técnica de
selección positiva de células CD34+ (Urbano et al.,
2001) se incuban las células hematopoyéticas con
un anticuerpo monoclonal (AcMo) anti-CD34+ y se
separan las células blanco en superficies inmunoes-
pecíficas, en placas de plástico, en microesferas con
avidina, o en partículas o micropartículas magnetiza-
das. También se utilizan separadores celulares de alta
velocidad mediante citometría de flujo, para aislar
subpoblaciones de células CD34+ purificadas.
Hoy en día se usan técnicas de ELT que dejan una
cierta cantidad de linfocitos T en el inóculo, cuando
se trata de trasplante entre hermanos HLA idénti-
cos. En esta situación y como ya se ha comentado,
la cantidad de linfocitos T que se considera adecua-
da infundir al paciente es de 0.3 × 106/kg. Con ello se
pretende facilitar el implante y mantener, al menos
en parte, el efecto antileucémico de los linfocitos T
(efecto del injerto contra leucemia) sin aumentar de
manera significativa la incidencia y la gravedad de la
EICH.
Cuando se usa la ELT parcial es necesario adminis-
trar la CsA postrasplante, con el mismo esquema que
en el alo-TPH ordinario.25,26
Por todo esto y debido a la complejidad de téc-
nicas así como a la gran manipulación a las que las
células blanco están sometidas, es preciso optimi-
zar todos los diferentes pasos de los métodos de in-
munoselección. En seguida, se repasan algunas de
estas mejoras que incrementan tanto la viabilidad
celular al final del procedimiento como la eficiencia
del mismo.
84 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Almacenamiento
No siempre es factible una coordinación perfecta en-
tre los procesos de recolección e infusión, por lo que
no siempre es posible realizar las técnicas de inmu-
noselección en una secuencia lineal directa entre di-
chos procedimientos. Esto hace que el producto ce-
lular requiera de un periodo de almacenamiento para
poder programar con exactitud los procedimientos.
Caben dos opciones: almacenar el producto tras la
recolección o almacenarlo tras la selección. Como ya
se ha comentado, la gran manipulación a la que son
sometidas las células puede afectar la viabilidad de
las mismas. Después de realizar una validación de las
posibilidades, el grupo de los autores decidió el al-
macenamiento de células antes del proceso de selec-
ción, pues era el método mediante el cual el produc-
to seleccionado obtenía mejores resultados previos
al trasplante en lo que la recuperación, viabilidad y
eficiencia respecta.
Además, este almacenamiento previo ha de ser
valorado en diferentes condiciones: concentración,
temperatura y agitación. Como parte de la valida-
ción descrita, se evaluaron estas condiciones en el
laboratorio, y aunque los resultados no son del todo
concluyentes, pues las diferencias no son excesivas,
parece ser que la mejor opción es la de diluir las cé-
lulas a concentraciones inferiores a 100 × 106CN/mL,
temperatura ambiente y sin agitación. Hay que recor-
dar que la recolección de estas células suele ser pos-
terior a un periodo de movilización como respuesta
a la dispensación de factores de crecimiento, quimio-
terapia, radioterapia o la combinación de más de una
de estas prácticas médicas. Este hecho hace que las
células, aunque fuera de su medio natural, sigan bajo
el efecto de la estimulación a su división y diferen-
ciación.
Por este motivo, en su almacenamiento se ha de te-
ner en cuenta esta tasa metabólica no basal y pensar
en utilizar soluciones de dilución y almacenamiento
lo más fisiológicas posible, que mantengan dicha
actividad inalterada durante el periodo no manipu-
lativo. Las posibilidades se reducen prácticamente a
dos: plasma del donante o uso de soluciones comer-
ciales modificadas para que sean lo más similares al
citado plasma. Se sabe que en un proceso extenso en
el tiempo y con múltiples variables, cuanto más cons-
tante sean los pasos controlables, más consistente
será dicha técnica. Es por todos sabido que las carac-
terísticas del plasma varían en función del momento
del día en que se realice la recolección. La presencia
de proteínas en plasma, quilomicrones y electrólitos
en suspensión hace del plasma un elemento de alta
variabilidad en su composición, lo que interfiere cla-
ramente en la estandarización de todo procedimien-
to. La experiencia de los autores recomienda el uso
de soluciones comerciales balanceadas en electróli-
tos (tipo Normosol, Isolyte o Plasmalyte) y que sean
complementadas con proteína (albúmina humana)
así como anticoagulante (sodio-citrato o ACD-A).
Gracias a las soluciones estandarizadas y constantes,
el análisis de las posibles variables que influyen en el
procesamiento se simplifica por el hecho de que su
uso reduce el número de factores a evaluar pudiendo
centrarse en las que en realidad tienen efecto en la
viabilidad de las células manipuladas.
Preparación del producto
Tras el almacenamiento (nocturno por lo general) hay
dos factores básicos que pueden alterar el correcto
desarrollo de la técnica de inmunoselección:
a) Inespecificidad
b) Presencia de plaquetas
Las técnicas de control del proceso han de recibir
productos celulares lo más exactos posible en cuanto
a marcaje antigénico.
Este tipo de productos celulares que son objeto de
la inmunoselección presentan una alta inespecifici-
dad para captar moléculas en suspensión y por tan-
to se ha de evitar por todos los medios que tal ines-
pecificidad altere los resultados clínicos finales del
producto a infundir. Si esto no se tuviese en cuenta,
durante la incubación con el anticuerpo monoclonal
(AcMo), básico en el desarrollo del proceso, éste sería
captado por células no CD34+ dando un resultado
de positividad erróneo.
Para evitar esta captación masiva y aleatoria de
AcMo, la técnica utilizada en el Centro de Tejidos y
Terapia Celular del Banco de Sangre y Tejidos (Bar-
celona, España) recomienda la incubación previa al
proceso del producto celular con moléculas del estilo
Inmunoglobulina que serán captadas con avidez co-
lapsando todos los receptores de membrana inespe-
cíficos facilitando el análisis citométrico posterior.
Previa a la incubación con el AcMo, también se
precisa la eliminación del contenido de plaquetas
presentes en el producto. La manipulación a la que
va a someterse el producto celular puede dar lugar
a la activación de procesos de coagulación, lo que
dificulta en gran manera todo el proceso de inmuno-

Cuadro 8-3. Manipulaciones menores y mayores
Reducción Reducción Obtención Gradiente
CPH-M de plasma de eritrocitos de BC de densidad
Rec. CN > 95 > 85 > 75 30
Rec. CD34 > 95 > 85 > 75 70
Red. vol. 55 75 85 85
Red. Hts NA > 70 80 > 99
selección, provocando una gran pérdida celular por
agregados que falsearía los resultados de eficiencia
de proceso.
Según los resultados del cuadro 8-3, cualquier ma-
nipulación, por mínima que sea, implica una pérdida
celular, con lo cual es muy importante seleccionar
las condiciones correctas de cada paso. Para llevar
a cabo este lavado de plaquetas, es preciso generar
métodos de centrifugación a bajas revoluciones (800
a 900 rpm) con el fin de crear un gradiente de sedi-
mentación celular correcto, pero sin la compactación
de la banda de plaquetas y así poder realizar lavados
que minimicen su presencia en el producto previo a
la incubación con el AcMo.
Incubación con AcMo
Realmente es el paso crucial de todo el proceso, pues
de él depende todo el resultado de la selección. Ob-
viamente no cabe discutir la correcta ubicación de
los monoclonales comerciales previo a su utilización,
manteniendo siempre las condiciones que el fabri-
cante recomienda así como asegurando la calidad
de los aparatos (en este caso neveras) que los con-
tienen.
Hay dos aspectos fundamentales en este paso de
incubación: la proporción del AcMo utilizado y el vo-
lumen de incubación. Puesto que el primer aspecto
viene definido de forma comercial en las recomenda-
ciones del fabricante (un frasco de AcMo para canti-
dades inferiores a 600 × 10e6 cd34+ totales y dos fras-
cos para cantidades entre 600 y 1 200 × 1 036 cd34+
totales), nos centraremos en la relevancia clave del
volumen durante el paso de la incubación.
La interacción antígeno anticuerpo es crucial en
todo el proceso; por tanto, en este paso se va a reali-
zar todo lo posible para que sea máxima, y eso pasa
por un exquisito control del volumen de incubación,
recomendándose unos 95 ml para los casos de un
solo frasco y de 190 ml para cuando se utilicen dos
frascos. En estos volúmenes indicados se incluyen los
volúmenes de células y de los reactivos a añadir.
Técnicas de selección positiva o negativa 85
Se hace referencia a reactivos, pues como en cada
paso comentado, hay que evaluar el momento del
proceso donde nos encontramos y por tanto incluir
en la solución de trabajo aquellos componentes que
faciliten una correcta recuperación celular fomentan-
do la buena eficiencia y viabilidad celular. Cabe recor-
dar que el producto celular ya ha sufrido varios pasos
que han podido afectar su viabilidad, por lo que en
este paso se recomiendan dos reactivos que van a
favorecer una correcta incubación sin que la viabili-
dad se vea reducida: DNAsa y cloruro de magnesio.
La DNAsa tiene una clara función, la eliminación de
todo vestigio de fibra de DNA que pueda hallarse en
el producto celular como consecuencia de la mor-
talidad celular acumulada en los pasos anteriores
así como de la que pueda causar la presencia de las
partículas magnetizables en este paso de incuba-
ción. El papel del cloruro de magnesio concretamen-
te se centra a favorecer la acción de la DNAsa como
coadyuvante de su función enzimática.
La combinación de ambos reactivos, en un volu-
men reducido de incubación, impide la formación de
coágulos y precipitados celulares o de restos celula-
res fatídicos para el proceso de inmunoselección.
Una vez realizada la incubación, el exceso de mo-
noclonal ha de lavarse para que no colapse la colum-
na donde se realizará la inmunoselección (indepen-
dientemente del separador celular utilizado). En este
caso y a diferencia del lavado de plaquetas, lo que
interesa es compactar más el producto celular para
minimizar las pérdidas celulares en este paso. Es re-
comendable dos lavados a una velocidad superior
(1 200 rpm) con el fin de no generar fuerzas centrífu-
gas dañinas en exceso.
Aspectos técnicos del separador
El lavado celular del AcMo tras la incubación también
ha provocado que los reactivos añadidos durante la
misma (DNAsa y cloruro de magnesio) hayan sido mi-
nimizados en el producto que se va a seleccionar en
el separador celular. Para retomar su efecto, se aña-
den de nuevo, en las mismas condiciones previo a la
incubación, dichos reactivos para que realicen su ac-
ción durante el periodo de carga de las células en el
separador, periodo de carga más extenso en tiempo
y en el cual las células permanecen en la bolsa inicial
del separador hasta que poco a poco son incluidas
en el circuito interno. Este periodo de carga puede
dar lugar a una aparición de restos celulares por cú-
mulo de muerte celular a lo largo de todo el proceso
86 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
de manipulación. Aunque el fungible comercial ya
incluye precolumnas como medio de filtro de esos
restos celulares, no es desaconsejable incluir de ma-
nera sistemática un filtro adicional previo al fungible
de la selección (entre la bolsa de células y el fungible)
con el fin de minimizar el impacto de los restos celu-
lares en el proceso de selección.
La presencia del filtro natural y del filtro adicional
conlleva un riesgo adicional (no en el caso del natu-
ral), como es la inclusión de burbujas de aire en el cir-
cuito. Este aire, si es detectado por el censor de fluido
de los separadores celulares y cualquiera de sus ver-
siones, provocaría un cese de la carga celular para dar
paso al inicio de la selección como tal. Si no se tiene
un especial cuidado con el aire presente en los filtros,
la selección puede fracasar por una incorrecta carga
celular.
Para evitar dicha contrariedad se recomienda un
exquisito purgado del aire (purgado manual median-
te agitación del filtro para que el propio producto ce-
lular sea el encargado de eliminar las burbujas de aire
llevándolas a la bolsa de células), una vez conectado
el filtro adicional y previo al inicio automático de la
selección.
La eficiencia del proceso de selección depende di-
rectamente tanto del método elegido (del separador
celular) así como de todos los cuidados dedicados
en la técnica a mejorar la calidad del producto celu-
lar.27,28
En el cuadro 8-4 se comparan los tres métodos de
selección CD34+ más utilizados en la actualidad en el
auto-TPH y alo-TPH:
• Ceprate (inmunoadsorción avidina-biotina; Cell-
Pro).
• Isolex (inmunomagnético de partícula grande;
Baxter).
• CliniMacs (inmunomagnético de partícula peque-
ña; Milteny).
Los resultados se refieren a la intensidad en loga-
ritmos de la ELT; el porcentaje de recuperación de cé-
lulas CD34+ después del procedimiento, respecto a
la cantidad inicial; la proporción de células CD34+ en
el producto final, y la cantidad de linfocitos T que se
infundiría con el inóculo para un paciente de un peso
de 70 kg.29,30
La SP es la fuente de PH aconsejable para efectuar
las técnicas de ELT. Con dos procedimientos de leu-
coféresis se consigue una cantidad de células CD34+
doble de la obtenida con una aspiración de médula
Cuadro 8-4. Comparación de los tres métodos de selección
CD34+ más utilizados en el alotrasplante
Núm. de
Recup. cél. Pureza linfocitos T
Método ELT log10 CD34+ (%) (%CD34+) (× 106/kg)
Ceprate 3 65 65 0,4
Isolex 4 50 88 0,1
CliniMacs 5 75 95 < 0.01
ósea ordinaria. De esta manera, a pesar de la pérdida
de células CD34+ asociada al procedimiento de ELT,
la cantidad que se infunde al paciente es similar a la
infundida con una médula ósea normal.
Como ya se comentó en la parte inicial del capítu-
lo, es de vital importancia el contenido de linfocitos
del inóculo celular a infundir. El uso de CliniMacs ge-
nera una disminución casi total de dichos linfocitos.
Teniendo en cuenta que los métodos actuales indi-
can un máximo de linfocitos a infundir, pero máximo
que se recomienda ajustar, es preciso poder disponer
de una fuente de linfocitos para poder ajustar el nú-
mero de los mismos a infundir.
Esta fuente de linfocitos se puede conseguir se-
parando del producto inicial una pequeña cantidad,
que tras su determinación citométrica será caracteri-
zada en su contenido de linfocitos. Con esta alícuota
separada seremos capaces de poder ajustar en el final
del proceso las dosis de linfocitos a infundir (entre 1 y
3 × 105 cd3/kg, según procedimiento).31,32
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 9 Principios de inmunoterapia
celular
INTRODUCCIÓN
En 1891, William Coley, cirujano del Memorial Hospi-
tal en Nueva York, notó que algunos pacientes con
cáncer que presentaron y sobrevivieron a la erisipela
(una enfermedad frecuentemente letal en ese tiem-
po), tuvieron regresión de su cáncer.1 Coley creyó
que algunas propiedades de los microorganismos en
la erisipela mediaban este efecto antitumor, quizás al
vacunar a los individuos contra una causa infecciosa
para su cáncer. Elaboró un extracto de Streptococcus y
Serratia, denominado “toxinas mixtas de Coley”, con
el cual trató una serie inicial de 10 pacientes hasta
llegar a 800.2
Aunque su tratamiento era burdo y la metodolo-
gía distaba mucho de la actual, una proporción signi-
ficativa de los pacientes demostró regresiones de sus
tumores, y algunas de éstas duraron varios decenios.
Hasta 1934, “la toxina de Coley” fue el único trata-
miento general conocido para el cáncer. Sin embar-
go, su mecanismo de acción fue y se mantiene hasta
el momento desconocido.3,4
En retrospectiva, “la toxina de Coley” fue la primera
intervención inmunoterapéutica eficaz en cáncer ba-
sada en una observación clínica. Fue el inicio empíri-
co de la inmunoterapia en cáncer.4
El trabajo de Coley animó a otros investigadores a
iniciar estudios con microorganismos. Un ejemplo de
esto es el uso de agentes como bacilo de Calmette-
DR. ALBERTO OLAYA VARGAS
DRA. MAIRA IBETH LÓPEZ RUIZ
Guérin o Corynebacterium parvum, que al inyectarse di-
rectamente en los tumores pueden mediar regresión
tumoral. Hoy en día, el BCG tiene un papel estableci-
do en el tratamiento del cáncer de vejiga superficial,
ya que reduce la tasa de recurrencia de dicho tumor
de un 42 a 100% hasta un 15 a 40% cuando se aplica
por vía intravesical. Esto es superior a los efectos de
agentes, como doxorrubicina.5
Aunque se conocía el poder inmunógeno de los
tumores de ratón desde 1940, fue hasta 1960 en que
el antígeno carcinoembrionario fue descrito en el car-
cinoma colorrectal seguido de la α-fetoproteína en
carcinoma hepatocelular. En 1989, Knuth y colabora-
dores describieron el primer antígeno que se conver-
tiría en la gran familia de los genes MAGE y demostró
que este antígeno podía estimular una respuesta de
células T. Este descubrimiento fue una de las piedras
angulares de la inmunoterapia del cáncer.1
Desde el decenio de 1970, Chester Southam y co-
laboradores demostraron que el crecimiento subcu-
táneo de autoinjertos de tumor humano en pacien-
tes portadores de cáncer avanzado era inhibido por
la cotransferencia de leucocitos autólogos en cerca
de la mitad de los individuos. Este hallazgo sugirió
que los linfocitos con efecto inhibidor específico en
la implantación y crecimiento de células canceríge-
nas estaban presentes en muchos sujetos que po-
dían ser candidatos potenciales para inmunoterapia
adoptiva.6
90 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
En 1971, Gershon y Kondo identificaron supuestas
células supresoras cuando transfirieron tolerancia
específica de antígeno a animales no estimulados
al transferir células T antígeno estimuladas. Debido
a resultados conflictivos, el concepto de supresión
de células T se desvaneció a finales del decenio de
1980. Sin embargo, informes que describían células
T murinas encargadas de supresión de respuestas in-
munitarias antitumor y la identificación de clones de
células T CD4+ humanas, que suprimían las respues-
tas inmunitarias antitumor citotóxicas autólogas,
sugirieron que los mecanismos in vivo de supresión
inmunitaria celular dirigidos contra tumor debían
existir.7
Sakaguchi y colaboradores fueron de los primeros
en interesarse en las ahora llamadas células T regula-
doras (Treg cells), al identificar una población de célu-
las T CD4+ altamente positivas a CD25 y que preve-
nían autoinmunidad en un modelo murino. Informes
numerosos en los siguientes años revelaron mayores
aspectos de la biología de las células Treg; caracte-
rizaron diferentes subpoblaciones de células T con
propiedades reguladoras, entre ellas: células Treg
CD25highCD4+ naturales, células Treg inducidas, célu-
las TH3 y Tr1, así como células Treg CD25highCD4+ en
desarrollo en la periferia por conversión de células T
CD4+CD25–. Todas las poblaciones de células T dife-
rentes con función reguladora coexisten y contribu-
yen a la supresión inmunitaria.7
A finales del decenio de 1990, el trasplante de cé-
lulas hematopoyéticas para el tratamiento de hemo-
patías fue inicialmente considerado para reemplazar
la médula ósea enferma con una médula sana de un
donador sano. El trasplante era considerado como
un tratamiento de apoyo para restaurar la hemato-
poyesis. Con el tiempo se encontró que altas dosis
de quimioterapia no erradicaban la enfermedad en
muchos pacientes y que el trasplante de médula por
sí mismo confería una respuesta contra tumor me-
diada por el sistema inmunitario, a lo cual se deno-
minó efecto injerto contra leucemia, que es mediada
por células T alorreactivas derivadas del donador. Es-
tudios subsiguientes descubrieron que dicho efecto
está virtualmente ausente en el trasplante de células
hematopoyéticas autólogo y singénico, ya que no
hay diferencias entre el complejo principal de histo-
compatibilidad menor y mayor y, por tanto, no hay
alorreacción. Con esto se ha considerado que el tras-
plante alogénico de células madre hematopoyéticas
es un arma de inmunoterapia fundamental en el tra-
tamiento del cáncer.
Los tumores han desarrollado numerosos meca-
nismos para evadir la respuesta inmunitaria adopta-
da e innata. Esto incluye:
• Regulación de los antígenos del complejo princi-
pal de histocompatibilidad y moléculas coestimu-
ladoras.
• Expresión de ligandos Fas y otras moléculas
proapoptóticas en la superficie célular.
• Producción de factores inhibidores como factor de
crecimiento tumoral β (TGF-β) e IL-10.
• Expresión constitutiva de la enzima agotadora de
triptófano, 2,3-deshidrogenasa de indoleamina y
reclutamiento de células T reguladoras.
• Todos estos puntos deben ser tomados en cuen-
ta al momento de iniciar cualquier inmunoterapia
celular.
La inmunoterapia por adopción se basa en la ca-
pacidad de caracterizar y aislar células T citotóxicas
específicas de tumor de donadores sanos o pacientes
con cáncer. La generación de linfocitos T citotóxicos
específicos de tumor para inmunoterapia se puede
alcanzar a través de estimulación repetitiva de célu-
las mononucleares en sangre periférica con una cé-
lula presentadora de antígeno cargada con el antíge-
no de interés. En teoría, esto permite una destrucción
selectiva de la célula tumoral sin efectos adversos en
tejidos normales. Sin embargo, a pesar de la expre-
sión aberrante de antígenos asociados en las células
tumorales, muchas de estas proteínas también se ex-
presan en alguna proporción en tejidos sanos, debi-
do a que el sistema inmunitario puede reconocer los
antígenos asociados a tumor como autoantígenos y
limitar la respuesta inmunitaria de células T a través
de mecanismos de tolerancia, que incluyen la dele-
ción clonal y anergia. Por esta inmunotolerancia, las
células T dirigidas con antígenos tumorales pueden
tener baja afinidad por los receptores de células T y
ser menos eficaces para matar células tumorales. Por
tanto, se han estudiado otras opciones para estos ca-
sos y a continuación se describen otros enfoques en
cuanto a inmunoterapia celular.
CÉLULAS T REGULADORAS
El sistema inmunitario discrimina entre lo propio y ex-
traño al establecer y mantener ausencia de respuesta
a lo propio (autotolerancia). La tolerancia se divide
en dos categorías: la tolerancia central y la tolerancia
periférica. La central se aplica a la diferenciación de

linfocitos en órganos linfoides primarios donde las
células T autorreactivas son borradas clonalmente o
inactivadas. La periférica se aplica a las células auto-
rreactivas que escapan al timo y se mantienen a tra-
vés de varios mecanismos, incluyendo una población
autorreguladora de células T (Treg) que activamente
suprimen la función de las células T autorreactivas.
Las células Treg protegen al hospedador contra
enfermedades autoinmunitarias al suprimir células
autorreactivas. Como tales, las células Treg pueden
bloquear también las respuestas inmunitarias antitu-
mor. Particularmente en el contexto del cáncer, fun-
ción y frecuencia de las células Treg son importantes
porque a grandes cantidades favorecen el desarrollo
de tumor o crecimiento, e influyen en el curso de la
enfermedad.
Hay dos categorías generales de células Treg
CD4+CD5+ que difieren en su origen, especificidad
de antígeno y mecanismo efector. Un subtipo de
células Treg se desarrolla durante el proceso nor-
mal de maduración de células T en el timo, que da
como resultado la generación de una población Treg
CD4+CD25+ natural que sobrevive en la periferia
marcada para prevenir potenciales respuestas au-
toinmunitarias. El segundo subtipo de células Treg
CD4+CD25+ (Tr1) se desarrolla como consecuencia
de activación periférica de células TCD4+CD25– bajo
condiciones particulares de exposición subóptima
de antígenos, coestimulación, o ambas cosas.
CÉLULAS T REGULADORAS
CD4+CD25+
La mejor célula inmunorreguladora caracterizada
son las células T reguladoras naturales CD4+CD25+.
Éstas representan una estirpe distinta funcional de
células T cruciales para el mantenimiento de la tole-
rancia periférica in vivo. Una distinción mayor de otros
tipos celulares reguladoras es que las células Treg se
diferencian bajo condiciones normales en el timo en
un subtipo regulador maduro, opuesto a ser induci-
do en la periferia por células T CD4+ maduras.8 Las
células Treg representan alrededor de 5 a 10% de
las células periféricas CD4+ y constitutivamente ex-
presan CD25 (IL-2 Rα), el receptor de factor de necro-
sis de tumor inducido por glucocorticoides, antígeno
CTL (CTLA-4) y el factor de transcripción Foxp3.9-12 El
mecanismo exacto de acción de Treg está en debate,
así como la naturaleza de su reconocimiento de antí-
Principios de inmunoterapia celular 91
geno. Estudios recientes sugieren que las células Treg
pueden reconocer autoantígenos, incluyendo antí-
genos asociados a tumor con alta avidez, y cuando se
estimulan suprimen autoinmunidad, inmunidad tu-
moral y rechazo de injerto.13,14
En ratones, la ausencia o disminución de células
Treg lleva a la destrucción autoinmunitaria de una va-
riedad de tejidos.15,16 Además, la inhibición de células
Treg o agotamiento antes de estimulación tumoral ha
demostrado que induce respuestas inmunitarias efi-
caces contra tumores singénicos múltiples en un nú-
mero de cepas de ratón diferente.17-19 Esta inmunidad
antitumoral aumentada está mediada de manera pri-
maria por células T CD8+, pero hay alguna evidencia
de que las células NK y CD4+ pueden estar incluidas.
El tratamiento anti-CD25 también incrementa la efi-
cacia de las vacunas tumorales; induce una respuesta
de memoria a largo plazo más fuerte.19 La eliminación
de las células Treg provoca inmunidad antitumor efi-
caz contra tumores murinos establecidos. En un mo-
delo de inmunoterapia por adopción de melanoma,
la transferencia de células Treg CD4+CD25+, pero
no células T CD4+CD25–, efectivamente previno la
destrucción tumoral mediada por células T CD8+.20
Estudios recientes de células Treg en cáncer huma-
no han demostrado niveles altos de Treg en la sangre
periférica y/o el microambiente tumoral de pacien-
tes con melanoma, linfoma de Hodgkin, cáncer de
células no pequeñas en el pulmón, cáncer de mama,
de páncreas, gastrointestinal y de ovario. En un estu-
dio a gran escala de 104 pacientes con carcinoma de
ovario, las células CD4+CD25+Foxp3+ se acumularon
en los tumores, en los cuales suprimieron la inmuni-
dad de células T específicas de tumor. El número de
células Treg dentro de las muestras de la biopsia de
tumor de pacientes diferentes estaba inversamente
correlacionado con la supervivencia del paciente.21
Los mecanismos por los cuales las células Treg su-
primen la activación, proliferación y producción de
citocinas de las células T CD8+ citotóxicas y CD4+
ayudadoras específicas de antígeno, están poco en-
tendidos, pero se sabe que requieren la activación
de células Treg a través de su receptor de células T
y el contacto directo de la célula Treg con la célula
T correspondiente. La ausencia de marcadores espe-
cíficos de tipo celular con cual identificar y aislar las
células Treg ha obstaculizado los esfuerzos para el
mejor entendimiento de su mecanismo de acción y
permitir el diseño de reactivos que pudieran específi-
camente marcar estas células in vivo.
92 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
CÉLULAS T REGULADORAS TIPO 1
Las células T reguladoras tipo 1 (Tr1) comprenden un
subtipo de células T CD4+ que son inducidas por acti-
vación específica de antígeno en presencia de IL-10.22
Tales células Tr1 pueden producir anergia de células
T y supresión de respuestas inmunitarias, primaria-
mente mediante la producción de altos niveles de ci-
tocinas IL-10 y TGF-β.23 En general, su función fisioló-
gica parece ser la regulación a la baja de la respuesta
inmunitaria contra autoantígenos, patógenos y la in-
ducción de tolerancia a alérgenos ambientales.24-30 La
estimulación de receptores de células T a largo plazo
de células T CD4+ específicas de antígeno tumoral
en presencia de IL-10 pudo proveer condiciones que
favorecerían la inducción de células Tr1 en el micro-
ambiente tumoral. Las células T CD4+ parecidas a
Tr1, aisladas, sea por sangre de pacientes con mela-
noma o producidas por estimulación repetida in vitro
con células tumorales, han demostrado secreción de
IL-10 en respuesta al reconocimiento de CMH clase
II restringidas a antígenos tumorales expresados en
células de melanoma.31,32
Las dos citocinas de mayor efecto producidas por
células Tr1, IL-10 y TGF-β, son citocinas inmunorregu-
ladoras potentes con efectos complejos en múltiples
tipos celulares. La IL-10 puede suprimir las respuestas
de células T indirectamente a través de la inhibi-
ción de CMH y expresión de moléculas coestimu-
ladoras y producción de citocinas por células presen-
tadoras de antígeno, incluyendo células dendríticas,
células de Langerhans y macrófagos. La IL-10 tam-
bién puede directamente regular células T al inhibir
su capacidad de proliferar y producir citocinas, inclu-
yendo IL-2 y TNF-α, y también ha sido implicada en la
muerte celular inducida por activación de células
T.33-37 El TGF-β inhibe la proliferación de células T, la
producción de citocinas y la citotoxicidad, y puede
actuar en todas las etapas de diferenciación de célu-
las T. Bajo las mismas condiciones, TGF-β también
puede inhibir la función celular presentadora de antí-
geno al suprimir la maduración y producción de IFN-
γ e inducir regulación a la baja de CMH clase II. El am-
plio papel inmunosupresor de citocinas producidas
por células Tr1 sugiere que estas células pudieran ju-
gar un papel significativo en moldear el microam-
biente tumoral a favor del crecimiento de las células
tumorales.8
El desarrollo de células Treg durante la progresión
tumoral se ha señalado en un modelo de fibrosar-
coma de ratón C57BL/6N, así como en un modelo
de adenocarcinoma de colon en el ratón BABL/c. La
transferencia de células de ganglios linfáticos con tu-
mor no fraccionado aislados en el día 9 después de
estímulo tumoral alcanzó rechazo completo de tumo-
res establecidos, en tanto que el aumento en cuatro
veces el número de células obtenidas en el día 12, rara
vez previno el avance letal del tumor. Esta falla al tra-
tamiento se consideró secundaria a la cotransferencia
de células Treg inducidas por tumor, indicando que
durante este corto periodo de desarrollo de tumor
ocurrió la inducción de población de células Treg al-
tamente supresoras.38 La inducción temprana relativa
de células Treg durante el desarrollo tumoral tiene un
impacto significativo en la enfermedad humana, así
como el inicio de la inducción de células Treg; en pa-
cientes con cáncer, ciertamente precede al tiempo de
diagnóstico en la mayoría de los pacientes.
El efecto supresor de las células Treg establecido
naturalmente contra células T CD8+ específicas de
tumor, se estableció en un modelo de melanoma
B16 poco inmunógeno. Las células Treg suprimieron
efectivamente la inmunidad mediada por linfocitos T
citotóxicos contra un segundo estímulo por el mismo
tumor, demostrando que las células Treg precursoras
en hospedadores no estimuladas, dieron lugar a su-
presiones eficaces durante el desarrollo tumoral.39
Estos hallazgos claramente sugieren que las células
Treg son reguladoras mayores de la inmunidad tu-
moral concomitante.40 Se halló más evidencia de in-
terferencia de las células Treg con la respuesta inmu-
nitaria antitumor mediada por células T CD8+ in vivo
en un modelo de carcinoma de colon murino trans-
génico, donde las células Treg abolieron el rechazo
del tumor mediado por células T CD8+ al suprimir la
citotoxicidad por CTL específicamente.41
La acumulación selectiva de las células Treg en el
ambiente tumoral se estudió en un modelo de fibro-
sarcoma murino, donde la mayoría de los linfocitos
infiltrantes del tumor en etapa tardía de progresión
tumoral eran células Treg. Su vaciamiento duran-
te la fase efectora más que en la de sensibilización
aumentó con éxito la inmunidad antitumoral. El blo-
queo de TGF-β e IL-10 revirtió de manera parcial la
supresión impuesta por células T CD4+. Además, la
disminución local de las células T CD4+ dentro del
tumor llevó a la erradicación de tumores bien esta-
blecidos y el desarrollo de memoria antitumor a lar-
go plazo. Este estudio sugirió que la supresión de la
inmunidad antitumoral por células Treg ocurre de
modo predominante en el sitio del tumor, y que la
reversión local de la supresión, aun tardía durante

el desarrollo tumoral, puede ser un tratamiento efi-
caz.42 Esto se ha confirmado en un modelo de cáncer
pancreático murino, que sugiere que el tumor pro-
mueve el reclutamiento de células Treg a través de
varios mecanismos que abarcan la activación de cé-
lulas Treg naturales, así como la conversión de células
no Treg a células Treg.43
DISMINUCIÓN DE CÉLULAS
T REGULADORAS
En estudios tempranos se encontró que el agota-
miento no específico de células T CD4+ puede llevar
a la inducción de inmunidad antitumor eficiente,
pero también a autoinmunidad como se muestra en
la figura 9-1.
Específicamente el marcar las células Treg con anti-
cuerpo monoclonal CD25, abolió la falta de respues-
ta inmunitaria a tumores e indujo desarrollo espon-
táneo de células asesinas naturales o citotóxicas (NK)
y células T efectoras CD8+ específicas de tumor.44 El
tiempo de eliminación de células Treg también pare-
ce ser un aspecto importante. La administración del
Acmo CD25 dos días después de la inoculación de las
células de mieloma no causó regresión tumoral, in-
dependientemente de la reducción de células Treg.45
CÉLULAS T REGULADORAS HUMANAS
EN CÁNCER: CONOCIMIENTO ACTUAL
Hasta el momento no se ha identificado un marca-
dor de antígeno específico para las células Treg hu-
Tratamiento
Acmo CD4
Acmo CD25
CD25 + Acmo CTLA4
Inmunotoxina IL-2
Ciclofosfamida
Fludarabina
Inhibidores COX2
IL-2
Vacunación
Células Treg vacunación + L-2
Fig. 9-1. Se muestran los diferentes tipos de tratamiento y cómo afectan la
función de las células Treg. En algunos tumores humanos, la alteración a
nivel de células Treg no siempre provoca su reducción; en algunos casos
se ha ligado a la inducción de autoinmunidad o expansión o desarrollo
de las células Treg. (Tomada de Beyer M, Schultze J. Regulatory T cells in cancer.
Blood 2006;108:804-811.)
Principios de inmunoterapia celular 93
manas. Actualmente se reconocen como células T
CD4+CD25high y el marcador más específico FOXP3.
FRECUENCIA AUMENTADA DE CÉLULAS T
REGULADORAS EN CÁNCERES SÓLIDOS
Woo y colaboradores fueron los primeros en infor-
mar los porcentajes aumentados de células Treg
CD4+CD25+ en cáncer de ovario y cáncer de pul-
món de células no pequeñas. Estas células secreta-
ban TGF-β, lo que constituyó la primera evidencia
de que las células Treg contribuía a la disfunción in-
munitaria en pacientes con cáncer. Las células Treg
mediaron la inhibición potente de la proliferación de
células T.46 Con base en este informe, un estudio más
grande concluyó que la prevalencia de células Treg
CD4+CD25+ está aumentada no sólo en el micro-
ambiente del tumor de los pacientes con cáncer de
páncreas o mama invasivo, sino también en sangre
periférica, sugiriendo que el aumento de células Treg
es un fenómeno generalizado.47
Hecho interesante en pacientes con carcinoma
gástrico, la tasa de supervivencia baja y el peor pro-
nóstico se correlacionaron con frecuencia alta de cé-
lulas Treg. Después de resección curativa, los niveles
altos de éstas disminuyeron y, al contrario, aumenta-
ron otra vez en pacientes con recaída después de la
resección tumoral.48-50
Curiel y colaboradores demostraron que las célu-
las Treg CD4+CD25+FOXP3 suprimen la inmunidad
de células T específica de tumor en cáncer de ovario;
contribuyen al crecimiento de tumor, y se acumulan
durante el avance. Además, las frecuencias aumenta-
Resultados das de células Treg se asociaron con una tasa alta de
mortalidad y la supervivencia reducida.51
Disminución Las células Treg se acumularon más en tumores y
Autoinmunidad
ascitis, pero rara vez en ganglios linfáticos supurados
en etapas avanzadas. Las células tumorales y los ma-
Disminución
crófagos circundantes produjeron la citocina CCL22,
lo cual medió el tránsito de células Treg al tumor a
Expansión
través de CCR4. Este reclutamiento específico de cé-
lulas Treg puede representar un mecanismo por el
Sin efecto cual los tumores adoptan un privilegio inmunitario
expansión
(fig. 9-2).
Al parecer, hay un incremento de células Treg de-
pendiendo de la etapa, que se correlaciona con la
supervivencia global. Sin embargo, se conoce poco
acerca del mecanismo que lleva a este incremento.
El primer estudio de Wolf y colaboradores pudiera
94 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas

Inducción
Células de tolerancia
Macrófagos infiltrantes tumorales
de tumor

Célula T efectora
Ag tumoral

CCL22 PGE2 CD tolerante

H-ferritina
CCR4+
CCR4+ Célula Treg reg.

CCR7+/
Atracción de célula Treg CCR7+
CD45RA
CD45RA+ Célula Treg memoria
Diferenciación
Célula Treg Célula Treg y
indiferenciada expansión
periférica

Fig. 9-2. Modelo de cúmulo de células Treg en tumores humanos. Uno de los posibles escenarios de cómo la
atracción de las células Treg al sitio de tumor y expansión de las células Treg puede ocurrir secundario a la
liberación de CCL22 así como de H-ferritina por las células tumorales y los macrófagos infiltrantes de tumor
llevan a la acumulación de células Treg indiferenciadas CCD4+ en el microambiente tumoral. La interacción
con la célula dendrítica (CD) tolerante inducida por PGE2 da lugar a la diferenciación y expansión periférica de
las células Treg indiferenciadas a células Treg de memoria. Junto con la CD tolerante, estas células Treg inhiben
la generación de células efectoras, lo cual culmina en inducción de tolerancia contra el tumor. (Tomada de Beyer
M, Schultze J. Regulatory T cells in cancer. Blood 2006;108:804-811.

ayudar a entender los mecanismos moleculares sub-
yacentes. Este estudio demostró que la frecuencia
incrementada de células Treg en sangre periférica
de individuos con cáncer se debe a la proliferación
activa más que a redistribución de otros comparti-
mientos (p. ej., órganos linfoides secundarios o mé-
dula ósea).52 Este hallazgo en combinación con la
propuesta de que las células Treg son atraídas al tu-
mor a través de CCR4/CCL22 e inducen la conversión
a células Treg por ferritina H o PGE2, pudiera ser uno
de los mecanismos posibles que causan la expansión
de células Treg en pacientes con cáncer.
En el cuadro 9-1 se muestra un resumen de las cé-
lulas Treg y sus funciones.
Cuadro 9-1. Células T reguladoras y sus funciones
Tipo celular Funciones efectoras
Treg (CD4+CD25+) Inhibición de proliferación de células T CD4+ y
CD8+ a través de interacción directa célula a célula
Tr1 (CD4+CD25–) Supresión de respuesta de células T de memoria
y no afectadas a través de la producción de altos
niveles de IL-10 y TGF-β
Mieloides Inhibición de células T CD4+ y CD8+ al producir ra-
inmaduras dicales libes de oxígeno, nitrógeno y arginasa
iNKT Liberación de diversas citocinas Th1 y Th2 (puede
prevenir o incrementar la inmunidad antitumoral
Tomado de Lizée G, Radvanyi L, Overwijk W, Hwu P. Improving antitumor immune
responses by circumventing immunoregulatory cells and mechanisms. Clin Cancer
Res 2006;12(16):4794-4803.

CÉLULAS T REGULADORAS
EN HEMOPATÍAS
Mientras la pregunta de células Treg en tumores só-
lidos despierta interés relativamente temprano, en
fecha reciente se han iniciado los estudios dirigidos
a hemopatías.
El primer estudio de Marshall y colaboradores
demostró que grandes poblaciones de células Treg
CD4+CD25+ y Tr1 secretora de IL-10 en linfoma de
Hodgkin infiltraban linfocitos y células mononuclea-
res de sangre periférica. La función supresora fue
mediada por la secreción de IL-10, contacto de célula
a células y expresión de CTLA-4.53 Al intentar utilizar
FOXP3 como un marcador específico de células Treg
en pacientes con linfoma de Hodgkin, fue imposible
debido a su baja expresión, por lo que se necesitan
más estudios para establecer el verdadero papel de
estas células en linfoma de Hodgkin.54
PRIMEROS ESTUDIOS HACIA
ELIMINACIÓN SELECTIVA DE
CÉLULAS T REGULADORAS
Los modelos murinos han establecido que la elimina-
ción selectiva de células Treg sola o en combinación
con opciones de tratamiento puede inducir regresión
en tumores ya establecidos. Un enfoque prometedor
es usar como blanco el CD25 en la superficie de célu-
las Treg. Danull y colaboradores usaron IL-2 DAB con
toxina conjugada de difteria para eliminar de manera
selectiva células Treg CD25+ de las células de sangre
periférica en pacientes con cáncer sin inducir toxici-
dad en otras células más que aquellas que expresa-
ran las células CD25 en niveles bajos o intermedios.
DAB-IL-2 disminuyó de modo significativo el número
de células Treg presentes en la sangre periférica de
pacientes con carcinoma de células renales metastá-
sico e invalidó la actividad inmunosupresora in vivo
de células Treg. Además, la eliminación de células
Treg seguida de vacunación por células dendríticas
transferida con RNA mejoró mucho la respuesta de
células T específicas de tumor cuando se comparó
con la aplicación únicamente de vacunas. Éste es el
primer estudio clínico en el cual se elimina de mane-
ra específica a las células Treg con resultados prome-
tedores, aunque se necesitan más valoraciones para
establecer el margen terapéutico de las células Treg,
ya que también es el encargado de salvaguardar el
Principios de inmunoterapia celular 95
reconocimiento de autoantígenos y evitar autoinmu-
nidad.55
Hasta el momento, el papel de las Treg en tras-
plante hematopoyético de células madre aún no está
esclarecido y actualmente se encuentra en estudio.
Si en los modelos de ratón se puede demostrar que
son cruciales para la prevención de enfermedad in-
jerto contra hospedador, podría considerarse como
una opción terapéutica. Si se halla que causan supre-
sión de respuestas inmunitarias antitumor, su dismi-
nución de los productos de infusión de linfocitos de
donador puede ser recomendable para alcanzar altas
tasas de remisión.7
CÉLULAS NK
Las células NK descritas originalmente por su capa-
cidad de matar células infectadas por virus y tumo-
rales sin estimulación previa, no expresan receptores
reordenados para detectar antígenos. Se localizan
principalmente en médula ósea, bazo y sangre pe-
riférica donde comprenden un 10% de los linfocitos
de sangre periférica. Los receptores de superficie que
inhiben o activan a las células NK para lisar blancos
celulares incluyen:
• Receptores semejantes a inmunoglobulina asesi-
na de células (KIR).
• Lectinas.
• Receptores de citotoxicidad natural (NCR).
Las células NK reconocen moléculas clase I del
CMH a través de receptores, muchos de los cuales
tienen efectos inhibidores en las células NK. Las se-
ñales inhibidoras son mediadas por KIR y por el he-
terodímero CD94:NKG2A receptor de lectina tipo C,
el cual interactúa con las moléculas clase I del CMH
en la célula blanco. La ausencia de unión provoca
lisis de células blanco. Este sistema es la base de la
hipótesis de pérdida de autoconocimiento y ejem-
plifica los mecanismos del sistema inmunitario para
contrarrestar la regulación a la baja del CMH inducida
por tumores e infecciones virales al escapar del reco-
nocimiento de las células T.
Mientras que los KIR desactivan células NK, los re-
ceptores activadores (NCR) son los encargados de la
activación de células NK. El repertorio de células NK
no es del todo comprendido. La ausencia de genes
para ciertas familias de receptores activos puede ju-
gar un papel en el trasplante de células progenitoras
96 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
hematopoyéticas. Los receptores de citotoxicidad
natural son específicos para las células NK. Las célu-
las NK responden a citocinas, por lo que la actividad
asesina se puede estimular al cultivarlos en IL-2.
La alorreactividad de las células NK puede definir-
se ampliamente como la capacidad de establecer una
respuesta citotóxica sin restricciones del complejo
mayor de histocompatibilidad; carecen de los Rc tra-
dicionales de Ag (TcR e Ig), a través de la interacción
con los antígenos HLA I clásicos y no clásicos presen-
tes en la superficie de la membrana de las células.
Las células NK pueden ejercer alorreactividad, sea
en el injerto contra hospedador o en el hospedador
contra injerto. La reactividad de las células NK en el
hospedador contra injerto se describió por primera
vez en 1960 en modelos de trasplante en ratón. En
el aspecto clínico, después del acondicionamiento
mieloablativo, rara vez tiene efectos medibles debi-
do a la naturaleza intensa del régimen de acondicio-
namiento que efectivamente abate las células NK del
hospedador antes del trasplante. En los regímenes de
trasplante con acondicionamiento menos intenso, la
contribución de la reactividad de las células NK no es
clara, ya que en este trasfondo guarda relación con
mayor cantidad de células T del receptor presente
después del acondicionamiento y causa de rechazo.
La reactividad en dirección de injerto contra tumor
es de interés específico en el caso de células NK, pues
puede mediar el efecto de leucemia contra tumor y la
actividad antirrechazo.56
En modelos animales se han encontrado los si-
guientes efectos beneficiosos:
1. Disminuye el riesgo de rechazo al apuntar hacia
los linfocitos T del hospedador.
2. Reduce la presentación de antígeno por las células
dendríticas del hospedador e incrementa el efecto
injerto contra tumor.
3. Disminuye el riesgo de recaídas al marcar a las cé-
lulas leucémicas.
4. Mejora la reconstitución inmunitaria, con lo cual
disminuye el riesgo de infecciones.
Además, la restricción de las células NK a las célu-
las hematopoyéticas puede explicar su falta de aso-
ciación con enfermedad injerto contra hospedador.
En un estudio de 175 pacientes receptores de tras-
plante de donador (donante) no relacionado (no em-
parentado) con incompatibilidad a nivel de receptor
KIR, no se encontraron diferencias a nivel de falla de
injerto, efecto injerto contra tumor o recaídas. En un
estudio similar con 130 pacientes, todos recibieron
gammaglobulina antitimocito como parte de régi-
men de acondicionamiento, con al menos reducción
parcial in vivo de células T; los pacientes con alorreac-
tividad de células NK tuvieron mayor posibilidad de
supervivencia total y supervivencia libre de enferme-
dad en comparación con aquellos sin alorreactividad
de células NK. La mortalidad por trasplante fue de 6 y
40%, respectivamente. Las tasas de recaída para pa-
cientes que recibieron trasplantes de un donador con
o sin incompatibilidad del ligando KIR fue de 6 y 21%.
Además, en hospitales donde se realiza agotamiento
de células T en trasplantes de donador relacionado
con HLA idéntico, los pacientes con LMA que carecen
de ligando KIR para KIR del donador tienen probabi-
lidades más altas de supervivencia. Algunos de estos
hallazgos se pueden explicar por la reactividad de las
células NK en ausencia de linfocitos T, en tanto que en
trasplantes sin disminución de linfocitos T puede ha-
ber una respuesta más fuerte mediada por células T.
La diferencia enorme observada en algunos es-
tudios entre la susceptiblidad de las células de leu-
cemia mieloide aguda frente a células de leucemia
linfoblástica aguda aún sigue sin explicación. Las hi-
pótesis concluyen que las moléculas de adherencia,
como LFA1 ausentes en las células de LAL, pueden
ser necesarias para mediar el efecto asesino de las
células NK.
Se ha investigado la preparación e infusión de lin-
focitos NK del donador, con trasplante y disminución
de células T con el objetivo de:
• Consolidar el injerto.
• Inducir el efecto de injerto contra leucemia en pa-
cientes con trasplante de células hematopoyéticas
haploidéntico.
Los requisitos para un número adecuado de célu-
las NK en infusión de linfocitos de donador son un
alto número de células CD56+, el cual se ha fijado en
1.0 × 107 células NK/kg/peso y la eficiencia de proce-
samiento in vitro.
Uharek y colaboradores describieron seis recepto-
res de injertos de células CD34+ haploidénticos que
recibieron además 1.0 × 107 células NK CD56+/CD3−
activados con IL-2 en el día +2 después del trasplan-
te. Tres tuvieron alorreactividad de células NK predi-
cha en enfermedad injerto contra tumor, dos en di-
rección de rechazo. La falla tardía del injerto ocurrió
en un paciente con alorreactividad NK en dirección
del injerto. Este paciente tuvo injerto posteriormente
de otro donador con alorreactividad de células NK en

dirección de enfermedad injerto contra tumor. Uno
recayó a pesar de la respuesta de células NK. El aná-
lisis de los mecanismos de escape de tumor reveló
que los blastos leucémicos fueron resistentes a la lisis
mediada por perforinas. Cuatro tuvieron enfermedad
injerto contra hospedador grado II postrasplante. Es
imposible diferenciar si se debió al injerto o a las cé-
lulas NK. Dos de seis permanecen vivos y estables.
Tres murieron por complicaciones infecciosas y uno
por recaída.45
Slavin y colaboradores usaron células NK activadas
por IL-2 (CD56+ seleccionadas) seguidas de trasplan-
te haploidéntico de donador relacionado o no rela-
cionado. Los individuos con hemopatías malignas
(leucemia aguda y linfoma) de 4 a 63 años de edad
tuvieron recaída o estuvieron en un riesgo muy alto.
Los linfocitos donadores se incubaron por cuatro
días con IL-2 y después seleccionados por marcador
CD56+. La pureza de las células CD56+ fue de 120
(10-600) 1.0 × 106 células. La infusión se realizó sin
problemas. No se observó injerto contra hospeda-
dor. Un paciente recayó de LLA y uno con síndrome
mielodisplásico que recibió trasplante de una madre
no alorreactiva a KIR, alcanzó remisión. Cuatro están
vivos, uno con enfermedad, tres sin signos de enfer-
medad a 9 a 22 meses postrasplante.48
Koehl y colaboradores informaron de tres pacien-
tes pediátricos con LLA en recaída múltiple y uno con
LMA tratado con transfusiones repetidas de células
NK activadas por IL-2 postrasplante haploidéntico de
donador relacionado. Se demostró la persistencia de
blastos en la médula ósea pretrasplante en tres indi-
viduos. Las diferencias a nivel de KIR en dirección de
enfermedad injerto contra leucemia se demostraron
en todos los pares de donador-receptor. Todos alcan-
zaron remisión completa a las cuatro semanas pos-
trasplante, acompañada de quimerismo de donador
completo. La infusión de células NK fue bien tolerada,
sólo dos murieron de complicaciones por trasplante
y uno por recaída.43
Se necesitan más estudios para establecer la efi-
cacia y el papel que juegan las diferencias a nivel de
alotrasplante de células hematopoyéticas junto con
el uso de células NK como efecto antitumor en el tra-
tamiento de algunos tumores.
CÉLULAS DENDRÍTICAS
El enfoque más común para usar las células dendríti-
cas como vacunas es preparar gran cantidad de célu-
Principios de inmunoterapia celular 97
las dendríticas maduras ex vivo, cargarlas con antíge-
nos e inyectarlas en el sujeto.
Se han descrito tres métodos que incluyen, res-
pectivamente: 1) células dendríticas en diferencia-
ción por leucoaféresis derivado de monocitos con
IL-4, GM-CSF (el enfoque más popular, IL-13 se ha
usado en algunos grupos en lugar de IL-4; 2) células
progenitoras hematopoyéticas CD34+ con diferen-
ciación mediada por TNF-α y GM-CSF con mezclas de
células de Langerhans y células dendríticas (Flt3L o
factor de células madre debe añadirse para expan-
dir las células dendríticas y la diferenciación guiada
hacia células de Langerhans al agregar TGF-β al cul-
tivo), y 3) aislamiento directo de células dendríticas
por productos de leucoaféresis con centrifugación
con gradiente de densidad o con sistemas cerrados
disponibles que usan cuentas inmunomagnéticas.
Las recolecciones de las células dendríticas de tipo
mieloide clásicas y plasmacitoides purificadas de la
sangre pueden estar significativamente aumentadas
al estimular al paciente con Flt3L previo a leucoafé-
resis, aunque la aprobación farmacéutica de Flt3L no
está autorizada. Los tres tipos de preparaciones de
células dendríticas pueden estimular las respuestas
de células T específicas de antígeno en seres huma-
nos y se han vinculado con respuestas clínicas en pa-
cientes con cáncer.
Las células dendríticas con frecuencia son madu-
radas en cultivos previos a la inyección. Actualmente,
muchos laboratorios usan células dendríticas deri-
vadas de monocitos al inducir maduración con un
coctel de IL-1β, IL-6, TNF-α y PGE2. Varios grupos han
observado que las células dendríticas maduradas en
esta forma no secretan IL-12p70 bioactiva detectable,
pero expresan CCR7 e inducen respuestas de células
T CD8+ y Th1. Cómo las células dendríticas producen
estas respuestas están bajo investigación.
La elección del antígeno tumoral es importante.
Debido a que las vacunas pueden seleccionar a las
células tumorales que escapan a la detección inmu-
nitaria por pérdida de la expresión de antígenos blan-
cos, se prefieren los antígenos indispensables para el
crecimiento del tumor. Los antígenos peptídicos res-
tringidos al CMH se usan con frecuencia; entre ellos,
los péptidos aumentados o alterados que disparan la
inmunidad a autoantígenos menos inmunógenos o
que mejoran la presentación de antígenos o la afini-
dad por el receptor de células T. Una desventaja de
usar péptidos es que deben ser compatibles con el
tipo HLA del paciente, con frecuencia restringiendo
los estudios de vacunación de péptidos a individuos
98 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
con HLA comunes. En resumen, la vida media de los
complejos peptídicos puede ser corta y la competi-
tividad puede prevenir el cebado a epítopos de baja
afinidad cuando se usan mezclas de péptidos.
Las células dendríticas pueden ser cargadas con
proteínas recombinantes o purificadas, transducidas
con vectores virales recombinantes no replicables,
o transducidas con RNA o, con menos frecuencia,
vectores plásmidos que codifican antígenos relacio-
nados con tumor. Todos estos enfoques permiten a
las moléculas CMH del hospedador seleccionar los
epítopos de una secuencia de aminoácidos. La inmu-
nogenicidad se puede aumentar al usar antígenos
pareados o con expresión de otras moléculas inmu-
nógenas, como proteínas extrañas (KLH, citocinas IL-
12, IL-5), moléculas coestimuladoras (B7-2, CD40L) o
quimocinas (CCL21). Las células dendríticas también
pueden ser cargadas con células tumorales comple-
tas o lisados de células tumorales o células alteradas
con RNA completo del tumor, lo que permite la va-
cunación con el contenido completo antigénico del
tumor. Los estudios que comparan las vías y la fre-
cuencia de inyección, dosis de células dendríticas y
subtipos de células dendríticas serán esenciales para
optimizar la inmunoterapia con células dendríticas.
Las vacunas con éstas se pueden almacenar en con-
gelación antes de la vacunación y se aplican por vía
intradérmica, subcutánea o intravenosa en dosis de
2 a 100 millones de células. La vía de administración
puede afectar de manera directa la naturaleza del
cebado de células T. Las inyecciones cutáneas pue-
den requerirse para inducir inmunidad a tumores
cutáneos, en tanto que las intravenosas son menos
eficaces en la inducción de Th1, pero más eficaces a
la inducción de inmunidad humoral. La inyección en
ganglios linfáticos o vasos linfáticos también se ha
intentado, pero sólo el 5% o menos de células den-
dríticas puede migrar hacia ganglios de drenaje se-
guido de inyección subcutánea. La inyección directa
al tumor está bajo investigación.
LECCIONES APRENDIDAS DE
ESTUDIOS CON VACUNAS DE
CÉLULAS DENDRÍTICAS INICIALES
Las vacunas con células dendríticas tienen efectos
mínimos adversos y han inducido respuestas Th1 y
de linfocitos T citotóxicos específicos de antígenos
en voluntarios sanos y en pacientes con una varie-
dad de cáncer avanzado. Casi todos los estudios en
pacientes con cáncer se han enfocado a la seguridad
e inmunogenicidad de las vacunas de células dendrí-
ticas y no fueron designados para evaluar respuestas
clínicas. Los estudios controlados más grandes están
bajo investigación para establecer objetivamente la
eficacia clínica al documentar las respuestas siguien-
do los criterios estandarizados, como los de la OMS
o RECIS.
Algunas lecciones fundamentales son aprendidas
de los estudios con vacunas de células dendríticas
más pequeños publicados, aunque no han llevado a
un consenso sobre la dosis o fuente de antígenos óp-
tima, dosis de células dendríticas, subtipo de célula
dendrítica o frecuencia, o vía de administración. Casi
todos los investigadores ahora evitan la administra-
ción intravenosa, ya que los estudios han sugerido
que la vacunación intradérmica o subcutánea lleva
a mejor migración de células dendríticas hacia los
ganglios linfáticos y aumenta la polarización de Th1.
Varios estudios indican que las células dendríticas
necesitan madurarse para generar respuestas inmu-
nitarias específicas de antígeno en seres humanos. La
inyección en voluntarios sanos con células dendríticas
inmaduras cargadas con antígenos se ha relacionado
con respuestas de tolerancia; en un estudio aleato-
rio en pacientes con melanoma metastásico com-
parando células dendríticas inmaduras con pulsos
de péptidos administrados con coadyuvantes y FS-
CGM, se demostró mucho menor inmunogenicidad
en aquellos que recibieron la vacuna. En resumen, en
la comparación directa de células dendríticas madu-
ras e inmaduras cargadas con péptidos en paciente
con melanoma metastásico se confirmó que sólo las
células dendríticas maduras inducían respuestas de
linfocitos T citotóxicos específicas de antígeno.
La capacidad de las técnicas específicas y sensibles
a monitorear la inducción de respuestas de células T
específicas de antígeno ha provisto información so-
bre la capacidad de las CD de inducir respuestas pri-
marias a antígenos tumorales. Por ejemplo, es claro
que la inmunización con CD puede producir respues-
tas de células T CD8+ y Th1 específicas a los antígenos
inmunizantes (medidas como ELISPOT, proliferación
de linfocitos, estudios citológicos, tinción tetrámera
de péptido de CMH). La correlación con regresión del
tumor o estabilización de la enfermedad ha sido va-
riable y necesita establecerse en estudios más gran-
des.
Las respuestas clínicas objetivas más sabresalien-
tes se han relacionado con el uso de proteínas en-

teras, células tumorales muertas o lisados de tumor.
Esto puede ser porque las fuentes de antígeno exó-
genas fijan al CMH II para generar la ayuda de células
T CD4+ y también fijan al CMH I al presentar un cruce
para generar CTL CD8+. Al utilizar idiotipos específi-
cos de tumor, Timmerman y colaboradores informa-
ron respuestas completas duraderas y una respuesta
parcial entre 10 pacientes con enfermedad medible
en la fase inicial del estudio. Veinticinco pacientes
más fueron vacunados después de la mejor respues-
ta clínica alcanzada con la quimioterapia, y la regre-
sión de tumor objetiva se vio en 4 de 18 individuos
con enfermedad residual. Holt dio a conocer un es-
tudio de 35 sujetos con carcinoma de células renales
metastásicas que recibieron inyecciones mensuales
de células dendríticas derivadas de monocitos ma-
duros cargados con lisados de tumor. De los 27 pa-
cientes valorables, dos tuvieron respuesta completa
objetiva, uno respuesta parcial y siete enfermedad
estable. Las respuestas objetivas y la estabilización
del padecimiento fueron de larga duración, con mar-
gen de seis meses a tres años. Las respuestas com-
pletas duraderas fueron publicadas por O’Rourke
y colaboradores en un estudio de 17 pacientes con
melanoma metastásico quienes recibieron células
dendríticas derivadas de monocitos maduras carga-
das con células tumorales autólogas radiadas. Según
criterios de la OMS hubo tres respuestas completas
(con remisiones duraderas de más de tres años) y tres
respuestas parciales entre 12 que completaron las
vacunaciones. Un individuo con enfermedad progre-
siva fue vacunado cada seis semanas por más de tres
años, indicando que la vacunación de mantenimien-
to puede ser útil aun para aquellos con enfermedad
progresiva lenta. Por último, otro estudio que usó li-
sados de tumor autólogos con pulsos de células den-
dríticas, demostró respuestas objetivas en pacientes
con linfoma de células T cutáneo rebelde después de
vacunación intraganglionar.
TRATAMIENTOS DE COMBINACIÓN
Cui y colaboradores demostraron que la transduc-
ción de células progenitoras hematopoyéticas con
un modelo antígeno tumoral y trasplantando es-
tas células en un ratón receptor radiado resultó en
la expresión del antígeno en las células dendríticas
derivadas del donador en los órganos linfoides del
hospedador. Cuando se combinó con agentes gene-
rales que generaron y activaron células dendríticas y
Principios de inmunoterapia celular 99
transferencia adoptiva de células T del donador, este
tratamiento produjo expansión de células T específi-
cas de antígeno y tratamiento exitoso del tumor por-
tador del antígeno.
La vacunación antitumor en combinación con los
tratamientos que tienen como objetivo el aporte
vascular del tumor se han mostrado promisorios en
modelos de ratones, así como la vacunación durante
la recuperación linfoide posterior a un trasplante de
médula ósea.
CÉLULAS DENDRÍTICAS
REGULADORAS PARA LA INDUCCIÓN
DE TOLERANCIA AL TRASPLANTE
La inmunoterapia basada en células dendríticas ha
probado ser altamente selectiva para inducir toleran-
cia al injerto en trasplante de células hematopoyé-
ticas o de órganos o inducir tolerancia en pacientes
con enfermedad autoinmunitaria. Estudios en rato-
nes y seres humanos han demostrado que las célu-
las dendríticas reguladoras pueden ser inducidas ex
vivo al cultivar células dendríticas inmaduras al regu-
lar citocinas o factores de crecimiento como IL-10 y
factor de crecimiento tumoral β. En un modelo de
ratón para el tratamiento de la leucemia, las células
dendríticas reguladoras se han usado para tratar en-
fermedad injerto contra hospedador y recaídas de
leucemia junto con trasplante alogénico de médula
ósea.56
INFUSIÓN DE LINFOCITOS DE DONADOR
EN RECAÍDA POSTRASPLANTE
La infusión de linfocitos de donador consiste en la
transfusión de células T previamente estimuladas
con antígenos tumorales específicos e infundidas en
el receptor posterior a trasplante de células madre
hematopoyéticas. La infusión retardada de los lin-
focitos T del donador toma ventaja de la tolerancia
inducida por el trasplante de células progenitoras y
así producir menor incidencia de enfermedad injerto
contra hospedador.57
Los mejores resultados obtenidos con infusión de
linfocitos de donador ha sido en tratamiento de re-
caídas de leucemia mieloide crónica (LMC) posterior
a trasplante, en los cuales entre 70 y 80% de los pa-
cientes han obtenido respuesta hematológica y cito-
genética completa.58-61
100 Principios básicos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Baron y colaboradores en un estudio con 24 pa-
cientes con hemopatías malignas (LLA, LMA, LMC,
LNH), con edades entre 14 y 56 años, concluyeron
que el trasplante de células progenitoras hematopo-
yéticas de sangre periférica seleccionado de células
CD34+ seguido de infusión de linfocitos de donador
disminuido en CD8+ de manera preventiva, es una
estrategia prometedora para separar el efecto de in-
jerto contra leucemia de EICH, al informar incidencias
de EICH aguda, crónica y crónica extendida de 13,12
y 0%.62
Kolb y colaboradores, en 31 pacientes con LMC
que recayeron posterior al trasplante, realizaron en
21 pacientes infusión de linfocitos de donador contra
10 que recibieron imatinib a dosis de 400 a 800 mg al
día dependiendo de la respuesta. Las dosis de células
variaron de 1 × 108 CD3+/kg hasta 5 × 105 CD3+/kg
a dosis escaladas cada cuatro a seis semanas siem-
pre y cuando no hubiera presencia de EICH. El 60%
de los que recibieron imatinib recayeron y recibieron
linfocitos de donador, con lo cual se logró respuesta
completa. En cuanto a los sujetos con infusión de lin-
focitos de donador, la tasa de mortalidad fue del 10%
atribuido a EICH y la supervivencia total a cinco años
fue del 76%. Estos datos sugieren que el imatinib no
provee la cura definitiva en LMC en recaída postras-
plante, en contraste con los resultados de infusión de
linfocitos de donador.63
Schmid y colaboradores, en un estudio realizado
en 399 adultos con tiempo de recaída postrasplante
de 5.5 meses, compararon el pronóstico de aquellos
pacientes que recibieron infusión de linfocitos de do-
nador (171 pacientes) en comparación con quienes
no lo recibieron. La dosis media de células infundidas
fue de 2.8 × 108 células CD3+/kg. Se logró remisión
posterior a la infusión en el 34% de los casos, y el 66%
tuvo enfermedad persistente. La incidencia de EICH
aguda fue de 43% y EICH crónica de 46%. La super-
vivencia total a dos años en el grupo de infusión de
linfocitos de donador fue de 20%. Entre los factores
pronósticos favorables para supervivencia fueron:
pacientes jóvenes, de género femenino, citogenética
favorable, antecedente de acondicionamiento redu-
cido e intensidad para trasplante, mayor intervalo de
tiempo entre el trasplante y la recaída, baja carga tu-
moral al momento de la recaída y tiempo en alcanzar
la remisión con infusión de linfocitos de donador. La
presencia de EICH posterior a la infusión de linfocitos
de donador se relacionó con supervivencia inferior.64
Huang y colaboradores, en 21 pacientes con re-
caída posterior a trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas haploidéntico, con recaída a los 4.5
meses, realizaron infusión de linfocitos de donador.
Las enfermedades estudiadas fueron LLA, LMA y LMC.
Las dosis variaron de 1 a 5.6 × 106 células CD3+/kg. El
efecto libre de leucemia a dos años fue de 40%. Once
de los 21 tuvieron EICH y de éstos, tres murieron a
consecuencia de ésta. Este estudio demostró que el
tratamiento en etapa temprana de recaída fue pre-
dictivo de mayor posibilidad de remisión completa
y supervivencia libre de leucemia, lo cual indica que
la infusión de linfocitos de donador debe ser lo antes
posible.
Es el primer estudio que muestra que la infusión
de linfocitos de donador es una terapéutica eficaz
en pacientes con recaída por hemopatías malignas
posterior a trasplante haploidéntico, y que para ser
eficaz, se debe disminuir la incidencia de EICH sin
afectar el efecto injerto contra leucemia.65
Se han realizado estudios en los cuales no se ha
aplicado quimioterapia previa a infusión de linfoci-
tos de donador para disminuir la incidencia de EICH.
El primer estudio descrito fue en una paciente con
leucemia mielomonocítica juvenil, la cual recayó pos-
terior a trasplante; se le trató con infusión de linfo-
citos de donador sin QT de acondicionamiento y, al
momento de la publicación, se encontraba en remi-
sión, con EICH grado II e hiperesplenismo como com-
plicación.66 Miller y colaboradores, en un estudio en
que se comparó la infusión de linfocitos de donador
(ILD) con quimioterapia a base de ciclofosfamida/flu-
darabina frente a ILD sin quimioterapia, informaron
mayor incidencia de EICH, así como linfopenia en el
grupo que recibió QT + ILD. El 45% de las muertes
en este grupo fue secundario a EICH, lo cual influyó
para detener el estudio. También se encontró que la
QT causó expansión de los linfocitos in vivo con incre-
mento en la activación inmunitaria demostrado por
las altas tasas de EICH aguda grave.67
Dudley y colaboradores fueron los primeros en
demostrar que la aplicación de quimioterapia basada
en ciclofosfamida/fludarabina alteraba el medio del
hospedador y permitía la expansión in vivo de linfoci-
tos T citotóxicos específicos para melanoma.68
Actualmente, los estudios de investigación van di-
rigidos a la mejor manera de disminuir la EICH poste-
rior a la infusión de linfocitos de donador, sea con re-
gímenes de acondicionamiento de intensidad baja, o
bien sin recibir quimioterapia previa a la infusión, sin
poner en peligro el efecto injerto contra tumor que
se pretende alcanzar con esta modalidad terapéuti-
ca, por lo que lo mejor está por venir.

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 SEGUNDA SECCIÓN
Principios básicos del procedimiento
10 Indicaciones de trasplante
de células progenitoras
hematopoyéticas en pediatría
INTRODUCIÓN
En los últimos decenios, el trasplante de progenitores
hematopoyéticos (TPH) ha adquirido un claro benefi-
cio en padecimientos oncológicos y no oncológicos;
sin embargo, es también fundamental conocer en
qué enfermedades su indicación no es la mejor op-
ción terapéutica para los pacientes. El European Group
for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) publicó en
1996 la primera revisión de indicaciones europeas de
trasplante en adultos y niños en hemopatías, tumores
sólidos y trastornos inmunitarios.1 Éstas se han actua-
lizado periódicamente según los resultados de este
procedimiento, el surgimiento de nuevas técnicas,
fuentes de progenitores hematopoyéticos y armas
terapéuticas en las diferentes enfermedades.2-3 Las
indicaciones de trasplante en este capítulo son reco-
mendaciones basadas en recopilación de resultados
exitosos en los últimos decenios. En la actualidad,
casi 25 000 (10 000 alogénicos, 15 000 autólogos)
trasplantes son realizados y registrados por el EBMT.
Las recomendaciones deben ser adaptadas según la
realidad de cada país, a la disponibilidad de donante
(donador), la representatividad de los grupos étnicos
en los registros de donantes voluntarios de médula
ósea o sangre de cordón umbilical y siguiendo los es-
tándares internacionales de calidad (JACIE-FACT).4
El pronóstico y el éxito del trasplante actualmente
están siendo evaluados por factores de riesgo, como
estado de la enfermedad subyacente, edad del pa-
DRA. CLAUDIA PARIS DOMÍNGUEZ
DRA. PAULA CATALÁN MARTÍNEZ
ciente, intervalo entre el diagnóstico y el trasplante,
trasplante alogénico, compatibilidad donante-recep-
tor, combinación de género donante-receptor. Estos
factores de riesgo son acumulativos y se correlacio-
nan con la mortalidad relacionada con el trasplante
(MRT).4,5 Los factores de riesgo más importantes en el
niño son: edad mayor a 10 años, estados avanzados
de la enfermedad y donante alternativo.6
Las recomendaciones e indicaciones de TPH están
basadas en estudios prospectivos, registro de resul-
tados y en las opiniones de expertos del EBMT.4 Este
capítulo es una guía de indicaciones de trasplantes
basada en los riesgos, el estado de la enfermedad
subyacente y los beneficios de este procedimiento
terapéutico.4,7
CATEGORIZACIÓN DE LOS
TRASPLANTES
Las indicaciones de trasplante se han clasificado se-
gún la evidencia en la literatura en:
1. Estándar o “rutina“ (E): este tipo de trasplante pue-
de ser realizado por un centro especializado con
experiencia en trasplante de progenitores hema-
topoyéticos que tenga la infraestructura definida
por EBMT y guías JACIE-FACT.6,8 El resultado de este
procedimiento debe ser superior al tratamiento de
la enfermedad sin trasplante.
106 Principios básicos del procedimiento
2. Opción terapéutica (OT): es la definición más com-
pleja de todas y está basada en ofrecer como arma
terapéutica el trasplante, en padecimientos poco
frecuentes, o con riesgos por la edad del paciente,
o por toda la comorbilidad, que hace a este pro-
cedimiento tener un mayor riesgo de mortalidad
concomitante. Por ejemplo, con la incorporación
de los regímenes de acondicionamiento de baja
intensidad, la MRT y los efectos tardíos han dis-
minuido, y mejorado los resultados del trasplante
en estos individuos; en este caso, sería una opción
terapéutica aplicable (balance entre riesgo-bene-
ficio). Cada sujeto debe ser valorado minuciosa-
mente para definir si está indicado el trasplante
según su historia clínica, su riesgo, beneficio y,
sumado al tipo de donante disponible, fuente de
progenitores, tipos de acondicionamiento, etcéte-
ra. En este caso, es fundamental tener a un grupo
de expertos consultores que certifiquen que el lu-
gar donde se hará el trasplante cuente con la in-
fraestructura y experiencia necesaria para lograr el
mejor resultado, y que esté acreditado con están-
dares internacionales JACIE-FACT.
3. En desarrollo (D): esta categoría ha sido clasificada
para definir un grupo de enfermedades con poca
experiencia en trasplante, que requiere de publica-
ciones futuras para aclarar el papel de este proce-
dimiento. Estos trasplantes deberían ser realizados
en pacientes que ingresen a procedimientos clíni-
cos de investigación, aleatorios con dos o más gru-
pos de tratamiento, con diagnóstico certificado, en
centros que tengan la capacitación y experiencia
para tratar a un grupo de pacientes muy poco fre-
cuente. Estos procedimientos deben ser aprobados
por el Comité de Ética Local y cumplir los estánda-
res internacionales ayudando a responder las pre-
guntas del estudio. Los resultados deben ser infor-
mados al MED-B data de registros internacionales
de trasplante, requisito para cambiar la categoría
de indicación (http://www.ebmt.org).
4. Generalmente no recomendado (GNR): esta cate-
goría define que el trasplante no es una opción de
tratamiento, ya que no ofrece un mejor resultado
que las otras acciones terapéuticas vigentes, no jus-
tifica el riesgo de mortalidad ni las secuelas a largo
plazo del trasplante. Este grupo no excluye la posi-
bilidad de que la misma enfermedad esté incluida
en un estudio de investigación y sea reclasificada
como en desarrollo en otro centro de trasplante
debidamente acreditado. Esta información debe
ser registrada en MED-B data según el EBMT.9
SELECCIÓN DEL DONANTE PARA UN
TRASPLANTE DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS
Hay una gran variedad de donantes en los niños, in-
cluidos el donante relacionado (emparentado) y no
relacionado, y sus diferentes fuentes de progenitores
hematopoyéticos como son la médula ósea, sangre
periférica y sangre de cordón umbilical. Sólo 25 a 30%
de los pacientes tendrán un donante compatible en
su familia. El avance en el estudio HLA, la profilaxis y
tratamiento de la EICH y la manipulación del injerto
con disminución de linfocitos T in vivo o ex vivo (selec-
ción positiva de CD34 o selección negativa de CD3)
han permitido acceder a donantes alternativos. La
selección del donante está determinada por su dis-
ponibilidad, peso y edad del receptor, enfermedad
subyacente y riesgo de recaída. El criterio de mayor
peso es la histocompatibilidad. En la actualidad, la
tipificación de HLA se efectúa con la determinación
del DNA por técnicas de PCR. Los estudios iniciales
fueron con tipificación serológica, que ya no se uti-
lizan porque al hacer la tipificación con PCR se de-
mostraron diferencias en los alelos que aumentaban
la MRT. Hay otros factores para selección del donante
que también son importantes, como pruebas sero-
lógicas para citomegalovirus (que tenga la misma
serología que el receptor o CMV negativo), edad (de
preferencia el más joven), estado de salud del donan-
te.10,11 Por estos motivos se han clasificado según los
siguientes criterios:
MSD (donante hermano HLA idéntico) (matched
sibling donor)
La fuentes pueden ser médula ósea, sangre perifé-
rica y sangre de cordón umbilical con una compatibi-
lidad de 6/6 antígenos de histocompatibilidad mayor
(HLA). Para sangre de cordón umbilical, se necesita
una celularidad ≥ 2.5 × 107 CNT/kg.
MD (donante compatible) (matched donor)
En este tipo de donante, la exigencia de compatibi-
lidad en las enfermedades no oncológicas es mayor,
para así disminuir al mínimo el riesgo de una EICH.
Familiar (MD): donante familiar (padre, madre,
primo) completamente idéntico.
• Enfermedades malignas: la compatibilidad se defi-
ne como 10/10 y 9/10 antígenos de histocompati-
bilidad estudiados por alta resolución.
• Enfermedades no malignas: la compatibilidad se
define sólo como 10/10 antígenos de histocompa-
tibilidad estudiados por alta resolución.
 Indicaciones de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
Médula ósea o sangre periférica no relaciona-
da (MD): donante no emparentado de médula ósea
idéntico, que comparte 10/10 antígenos de histocom-
patibilidad (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-
DQB1), estudiados por alta resolución.
Sangre de cordón umbilical no relacionada
(MD): en este grupo también está la sangre de cor-
dón umbilical de donante no emparentado.
• Enfermedades malignas: la compatibilidad se defi-
ne como 6/6 o 5/6 antígenos de histocompatibili-
dad estudiados por alta resolución y una celulari-
dad ≥ 3 × 107 CNT/kg.12
• Enfermedades no malignas: la compatibilidad se
define sólo como 6/6 antígenos de histocompati-
bilidad estudiados por alta resolución y una celu-
laridad ≥ 3 × 107 CNT/kg.
MMD (donante parcialmente compatible) (mis-
match donor)
Médula ósea o sangre periférica no relacionada
(MMD): estos donantes tienen una sola diferencia en
los 10 antígenos de histocompatibilidad estudiados
(9/10).
Donante haploidéntico (MMD): comparte un ha-
plotipo. Este tipo de donante se utiliza en países de
minorías étnicas y sin representatividad en los regis-
tros de donante internacionales, o cuando la enfer-
medad subyacente no permite esperar un tiempo de
búsqueda.
El donante es un integrante de la familia (madre
o padre) con los que se comparte un haplotipo defi-
nido por baja, intermedia o alta resolución; se selec-
cionará con base en la disponibilidad y antecedentes
mórbidos.
Sangre de cordón umbilical no relacionada
(MMD): la compatibilidad se define como 4/6 antíge-
nos de histocompatibilidad idénticos por alta resolu-
ción y su celularidad ≥ 5 × 107 CNT/kg.
Cuadro 10-1. Indicaciones de trasplante en niños con leucemia mieloide aguda (EBMT)
Enfermedad Remisión
LMA 1 RC BR
1 RC AR
1 RC MAR
2 RC
> 2 RC
EBMT: European Group for Blood and Marrow Transplantation; MSD: donante hermano idéntico; MD: donante compatible; MMD: donante parcialmente compatible; LMA: leuce-
mia mieloide aguda; 1 RC: primera remisión completa; BR: bajo riesgo; AR: alto riesgo; MAR: muy alto riesgo; 2 RC: segunda remisión completa; GNR: generalmente no recomen-
dado; E: estándar; OT: opción terapéutica; D: desarrollo.
107
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS
Leucemia mieloide aguda
El pronóstico de LMA se ha modificado de manera
significativa en los últimos dos decenios. Con qui-
mioterapia intensiva se logra una remisión de entre
80 y 90%, y curación de 30 y 70%. El TPH con EMR
(enfermedad mínima residual) en 1 RC logra super-
vivencia entre un 45 y 65%, y representa una opción
terapéutica atractiva sólo en los pacientes con LMA
de alto riesgo.13 En la actualidad, la indicación del
TPH en 1 RC es controvertida y requiere de estudios
prospectivos para aclarar en cuáles pacientes el TPH
estaría realmente indicado.10 Sin embargo, en LMA
en 2 RC, el TPH es la única arma terapéutica que ha
logrado curaciones prolongadas (cuadro 10-1).
Leucemia linfoblástica aguda
Es el cáncer más frecuente en la infancia. La supervi-
vencia libre de enfermedad ha mejorado de manera
considerable; por este motivo, la indicación de tras-
plante en LLA está recomendada en 1 RC a un grupo
reducido de pacientes (8 a 10%), que corresponde
a las leucemias de alto riesgo (ST < 50%). Los facto-
res de riesgo que clasifican a una leucemia como de
alto riesgo están definidos como uno o más de los
siguientes: respuesta a tratamiento (prednisona), re-
misión al término de la inducción a cuatro fármacos,
traslocaciones o alteraciones citogenéticas defini-
das.3,10,14-16 Las indicaciones de trasplante se descri-
ben en el cuadro 10-2.
Un 20 a 25% de leucemias recae; de ellas, las recaí-
das tempranas constituyen las de peor pronóstico si
sólo se tratan con quimioterapia. A pesar de lograr
una segunda remisión en el 90% de ellas, muchas
presentan una enfermedad progresiva a corto plazo.
Diversas estrategias terapéuticas están siendo pro-
MSD MD MMD Autólogo
GNR GNR GNR GNR
E OT GNR E
E E OT GNR
E E E E
OT D D GNR
108 Principios básicos del procedimiento

Cuadro 10-2. Indicaciones de trasplante en niños con leucemia linfoblástica aguda de alto riego en primera remisión
Indicación Criterio MSD MD MMD
Mal respondedor a prednisona t(9/22) + + +
t(4/11) + + -
LLA pro B + - -
M3 día 15 + - -
GB > 100 000 + - -
Buen respondedor a prednisona t(9/22) + + -
t(4/11) + - -
EMR R2 ≥ 10-2 + + +
R2 = 10-3 + + -
Remisión NR día 33 + + +

LLA: leucemia linfoblástica aguda; EMR: enfermedad mínima residual; R2: después de la segunda inducción; NR: no remisión.

Cuadro 10-3. Indicaciones de trasplante alogénico en leucemia linfoblástica aguda después de la primera recaída según
Belin-Frankfurt-Munster
Selección del donante
Clasificación según riesgo
MSD MD MMD
LLA-T, alto riesgo, con recaída en médula ósea + + +
LLA de estirpe B, recaída medular muy temprana o recaída medular con > RC2 + + +
Riesgo intermedio, LLA de estirpe B con EMR ≥ 10-3 después de la segunda induc- + + -
ción: recaída combinada temprana en médula ósea, recaída tardía t (9/22) con RI
LLA de estirpe B, riesgo intermedio, EMR < 10-3 después de la seguna inducción, + - -
recaída combinada temprana en médula ósea
LLA: leucemia linfoblástica aguda; MSD: donante hermano idéntico; MD: donante compatible; MMD: donante parcialmente compatible; EMR: enfermedad mínima residual.

badas en este grupo, como quimioterapia intensiva
y TPH. Hay clara evidencia de que el trasplante con
donante familiar idéntico en pacientes con recaída
medular y combinada es superior a la quimioterapia,
pero los trasplantes con donantes no relacionados
están restringidos a un subgrupo de ellos10,16 (cuadro
10-3).
Síndrome mielodisplásico
El pronóstico del síndrome mielodisplásico (SMD) en
niños es desfavorable. El trasplante es la terapia más
adecuada para las citopenias rebeldes, las mielodis-
plasias de alto grado y las secundarias.10,17-19
Las citopenias rebeldes con alteraciones del cromo-
soma 8 pueden tener una evolución más benigna, a
diferencia de los cariotipos complejos, monosomías
7 o 7q- en que el trasplante debe efectuarse a la bre-
vedad posible. En pacientes con otros cariotipos, el
trasplante no estaría indicado si mantiene un recuen-
to absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 000 y sin nece-
sidades transfusionales, pero si tiene RAN ≤ 1 000 o
demandas transfusionales, el trasplante está indica-
do con donante relacionado y no relacionado.20-22
Se consideran mielodisplasias de alto grado a
la anemia rebelde con exceso de blastos (AREB) y la
anemia rebelde con exceso de blastos en transforma-
ción (AREB-t). En este grupo, es fundamental distin-
guirlas de LMA de novo, ya que el enfoque terapéutico
es diferente.23 Los SMD asociados a LMA progresan
rápidamente con invasión medular mayor al 30%. El
SMD con monosomía 7 y la LMA con monosomía 7
tienen un pronóstico desfavorable; en ambos, el tra-
tamiento es TPH.24
Los niños con SMD más beneficiados con el TPH
son: AREB, AREB-t, menores de dos años y con he-
moglobina fetal > 10%.25 En la actualidad, es con-
trovertido indicar quimioterapia intensiva previa al
trasplante en SMD, ya que no mejora el pronóstico,
siendo necesarios estudios prospectivos para definir
el papel de la quimioterapia pre-PH en estos pacien-
tes.26
En la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)
se describe como único tratamiento curativo el TPH
con donante relacionado o no relacionado.27-31 En
esta enfermedad se han logrado supervivencias con
MSD de hasta un 50%.28,31 Los factores de riesgo des-
favorables descritos en la literatura médica son: edad
> 4 años, género femenino y la presencia de mono-
somía 7.28,30 El fracaso del trasplante es la recurrencia
de la enfermedad subyacente que puede llegar a ser
> 50% en alguna serie28,31 (cuadro 10-4).
 Indicaciones de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría 109

Cuadro 10-4. Indicaciones de trasplantes en niños con hemopatías malignas y tumores sólidos
Alogénico Autólogo
Enfermedad Fase o remisión MSD MD MMD
LMC Fase crónica E E D D
Fase acelerada/crisis blástica E E D GNR
LNH 1 RC bajo riesgo GNR GNR GNR GNR
1 RC alto riesgo OT OT GNR OT
2 RC E E OT OT
LH 1 RC GNR GNR GNR GNR
Recaída, 2 CR OT D GNR E
SMD E E D GNR
Tumor de células germinativas GNR GNR GNR OT
S. de Ewing Alto riesgo o > 1 RC D GNR GNR OT
S. de partes blandas Alto riesgo o > 1 RC D D GNR OT
Neuroblastoma Alto riesgo OT GNR GNR E
Neuroblastoma > 1 RC OT D D E
Tumor de Wilms > 1 RC GNR GNR GNR OT
Osteosarcoma GNR GNR GNR D
Tumores cerebrales GNR GNR GNR OT

MSD: donante hermano idéntico; MD: donante compatible; MMD: donante parcialmente compatible; LMC: leucemia mieloide crónica; E: estándar: D: en desarrollo; GNR: gene-
ralmente no recomendado; OT: opción terapéutica; LNH: linfoma no Hodgkin; LH: linfoma de Hodgkin; RC: remisión completa; SMD: síndrome mielodisplásico.

Leucemia mieloide crónica es favorable.37 En quienes falla el tratamiento de qui-

El trasplante alogénico de un donante relacionado
o no relacionado sigue siendo el único tratamiento
curativo probado en el niño con leucemia mieloide
crónica.10,32 La supervivencia después del trasplante
oscila entre un 70 y 80% con donante familiar idén-
tico y 40 a 60% con donante no relacionado.10,33 La
limitante de los donantes alternativos o no relaciona-
dos son la alta MRT, que puede variar entre un 31%
en fase crónica, hasta un 49% en fase acelerada (FA) o
crisis blástica (CB).34
A diferencia del adulto, en los niños, los inhibido-
res de la cinasa de tirosina, como el imatinib, no cons-
tituyen terapia más adecuada, ya que no hay certeza
de que erradiquen el clon maligno a largo plazo. El
trasplante después del año del diagnóstico no tiene
los mismos resultados en ninguna de las tres fases de
presentación.35
La recomendación actual es iniciar tratamiento
con imatinib, en espera del donante, y realizar el tras-
plante antes de los seis meses del diagnóstico. Los
que recaen después del trasplante pueden ser resca-
tados en un 70% con inmunoterapia con infusión de
linfocitos del donante36 (cuadro 10-4).
Linfomas
En niños, el pronóstico del linfoma de Hodgkin (LH) y
linfomas no Hodgkin (LNH), aun en etapas avanzadas,
mioterapia y radioterapia, está indicado el trasplante
autólogo.38 Este último ha sido históricamente elegi-
do antes que el alogénico, por su rápida disponibili-
dad y la ausencia de complicaciones inmunitarias.38
La alta MRT en las etapas avanzadas del LH y LNH
ha limitado la indicación del trasplante alogénico en
estas enfermedades. En los últimos años, la introduc-
ción de los regímenes de baja intensidad y la dismi-
nución de MRT han permitido revalorar el trasplan-
te alogénico en etapas avanzadas, considerando el
efecto injerto contra tumor.39 En LNH, los factores de
riesgo, que predicen una mejor supervivencia, son el
tipo histológico (linfomas a células gigantes recaen
menos pos-TPH) y el estado de la enfermedad (resis-
tente a quimioterapia o enfermedad progresiva).40 En
LH, el nivel de LDH pre-TPH representa un importan-
te factor de riesgo, siendo la SLE 42 frente a 0% en
pacientes con LDH normal o alta, respectivamente. El
estudio pretrasplante con PET (tomografía por emi-
sión de positrones) positivo es un indicador de mal
pronóstico41 (cuadro 10-4).
Tumores sólidos
En este grupo de enfermedades oncológicas, el tras-
plante autólogo claramente ha demostrado ser útil:
en neuroblastoma,42 sobre todo en pacientes en eta-
pa IV, mayores de 18 meses;43 n-myc amplificado en
mayores de un año independiente de su etapifica-
110 Principios básicos del procedimiento
ción.44 En este grupo de pacientes, dicho trasplante
puede lograr supervivencia en primera remisión de
hasta un 50%44 y en tándem de un 60%.45 En los neu-
roblastomas en 2 RC, también está indicado, mejo-
rando las posibilidades de curación hasta en un 27%,
sin trasplante previo.46
En otros tumores sólidos no hay indicaciones es-
tándares, no se ha demostrado un claro beneficio
entre los tratamientos comunes y el trasplante autó-
logo o alogénico. La recaída sigue siendo la causa del
fracaso de esta arma terapéutica. Se requieren estu-
dios prospectivos en el futuro para aclarar en qué tu-
mores sólidos se mejoraría la supervivencia con una
consolidación con megadosis y rescate con autotras-
plante o alogénico1-3 (cuadro 10-4).
ENFERMEDADES NO ONCOLÓGICAS
Hemoglobinopatías
La indicación de TPH en este grupo de padecimien-
tos es una decisión compleja que depende de la evo-
lución y avance de la enfermedad, no constituyendo
una indicación de primera línea.
Talasemia mayor y anemia de
células falciformes
Estas enfermedades se presentan en un reducido nú-
mero de pacientes en el Cono Sur; sin embargo, se
concentran en población de origen afroestadouni-
dense cuya distribución se ha modificado por la pre-
sencia de movimientos migratorios. Las indicaciones
aprobadas son el MSD y MD.
En talasemia α o β, el TPH con MSD se indica en
caso de dependencia de transfusiones, con paciente
y donante mayor de dos años. El uso de donante al-
ternativo no ha tenido los resultados esperados, por
lo que se indica en pacientes seleccionados y defini-
dos. Según resultados publicados, con terapia que-
lante y en ausencia de daño hepático, llega a ST 90%
con supervivencia aún aceptable para los pacientes
de mayor riesgo (56 a 82%).47
En anemia de células falciformes (drepanocítica)
(SCD), el TPH con MSD se indicará en presencia de
uno o más factores de riesgo: deficiencia neuroló-
gica atribuible a SCD recurrente, crisis vasooclusivas
sin respuesta a terapia, o ambas cosas. La evolución
pos-TPH puede complicarse con convulsiones y he-
morragia intracraneal, pero logrando ST 90%, SLE
(supervivencia libre de enfermedad) 82 a 86%. El TPH
SCU emparentado ha demostrado obtener muy bue-
nos resultados (se recomienda esperar dos años para
asegurar posible implante celular). El TPH no relacio-
nado no ha demostrado ser una alternativa, ya que
a la fecha sólo se ha comunicado como informe de
casos.48,49
Síndrome de insuficiencia medular
Aplasia medular grave (AMG)
La AMG idiopática constituye una urgencia en TPH;
requiere valoración de donante y receptor a la bre-
vedad. Ante la confirmación de un donante familiar
idéntico (MSD), se procede al TPH con SLE en mar-
gen de 70 a 90%.50,51 En ausencia de MSD, el paciente
recibirá tratamiento según procedimiento de inmu-
nosupresión. Frente a fracaso de ésta, recurrencia
de la enfermedad o confirmación de mielodisplasia,
este paciente podrá ser candidato a TPH con MD de
cordón umbilical y médula no relacionada.51-53 El TPH
haploidéntico no ha sido demostrado como terapia
preferida para este grupo de pacientes, consideran-
do los procedimientos de manipulación del injerto.54
Aplasia medular congénita
Disqueratosis congénita (DKC): el defecto molecu-
lar presente en DKC traducido en síndrome de insufi-
ciencia medular asociado a afección general múltiple
ha demostrado resolverse con el TPH alogénico. Sin
embargo, sólo se logra revertir la manifestación he-
mática de la enfermedad. La serie publicada ha seña-
lado inadecuado ST con TPH alogénico, con afección
pulmonar que se traduce en MRT muy alta. Es nece-
sario demostrar la ausencia de trastornos gastroin-
testinal, pulmonar, hepático e hístico para obtener
la mayor supervivencia de estos pacientes. La indica-
ción de donante alternativo está bajo investigación y
no constituye una indicación aprobada a la fecha.55
Anemia de Fanconi (AF): la AF constituye un sín-
drome de fragilidad cromosómica que afecta a di-
versos sistemas, con penetrancia variable (por ello,
es necesario descartarla en el grupo familiar). El TPH
logra curar la insuficiencia medular y prevenir la leu-
cemización; sin embargo, no previene el desarrollo
de otras enfermedades malignas, sobre todo en hí-
gado y aparato gastrointestinal. Estas últimas mani-
festaciones pueden verse incluso agravadas por el
mismo acondicionamiento e inmunosupresión. La
 Indicaciones de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
indicación de TPH se define con criterios estableci-
dos: plaquetas < 40 000/mm3, Hb < 9 g/100 ml, RAN
(recuento absoluto de neutrófilos): 0.5 a 1 × 10(9)/L,
asociación con anomalías cromosómicas (monoso-
mía 7, ganancia de 3q, anomalía del cromosoma 1)
o SMD/LMA que también constituye un criterio para
TPH, así como el antecedente de < 25 transfusiones
(GR y/o plaquetas).56 Los resultados iniciales con MSD
fueron bastante desalentadores (47% ST), motivan-
do la modificación de los regímenes de acondicio-
namiento (reducción de la dosis de ciclofosfamida,
introducción de fludarabina), logrando ST en límite
de 75%.57 Publicaciones europeas y estadounidenses
más recientes han señalado ST entre 83 y 88% con
MRT 8 a 18.5%, fracaso del implante 9%.58-60 En au-
sencia de MSD, la indicación de donante alternativo
no resultó, en sus inicios, ser un arma terapéutica
segura. Las altas tasas de MRT, fracaso del implante,
infecciones y EICH sólo lograron recuperar pacientes
con ST de 30%.61 Sin embargo, la modificación de las
estrategias de tratamiento, particularmente el uso de
fludarabina, ha permitido plantear otro tipo de do-
nante en AF: MUD, MMFD en aquellos pacientes en
que su estado general y comorbilidades lo permitan.
Se ha logrado la reducción de MRT, pero en márge-
nes que aún permanecen altos (81 a 47%), así como
menor fracaso del implante, sin la espectacularidad
esperada con las técnicas de disminución de linfoci-
tos T.62,63 El cordón umbilical también es alternativa
(HLA idéntico), pero aquellos con incompatibilidad,
sólo logran supervivencia en límite del histórico para
MO en la era pre-FLU.56
Blackfan-Diamond (BD): el tratamiento corticoi-
dal constituye la primera aproximación terapéutica
en anemia de BF. Ante la intolerancia a quelantes del
fierro, aloinmunización por transfusiones, citopenia
bilineal o trilineal, evolución a LMA-MDS, la indica-
ción se amplía a MD de CU.
Inmunodeficiencias
Neutropenia congénita de Kostmann
En este grupo de pacientes, el fracaso de terapia con
G-CSF por resistencia, la presencia del gen de muta-
ción, del gen de la elastasa constituyen indicación
de TPH alogénico (MSD-MF). La oportunidad del
TPH estará definida por las valoraciones citológicas
(previo a LMA), estudio citogenético (alteraciones ci-
togenéticas mayores), así como dosis y respuesta a
G-CSF.64,65
111
Inmunodeficiencia primaria grave (SCID)
Bajo este término se agrupan diferentes enfermeda-
des de distinta caracterización genética. Se han de-
terminado cuatro grupos según el mecanismo fisio-
patológico.66-68
Constituye una urgencia en TPH. El éxito del pro-
cedimiento es óptimo si se efectúa de manera tem-
prana después del nacimiento. Dentro de los factores
de riesgo descritos como gravitantes para lograr la ST
publicada en la literatura (90%), no sólo cabe consi-
derar la edad, sino también el estado clínico al mo-
mento del TPH (afección pulmonar, vacunación BCG)
y paridad HLA.69 Sin embargo, todo esto puede verse
demorado por el retraso en el diagnóstico de estos
pacientes, lo que hace necesario un alto índice de
sospecha frente a determinadas características: ini-
cio pronto de infecciones oportunistas, incremento
ponderal, síndrome diarreico crónico.70 En espera de
TPH, este paciente debe recibir terapia de sustitución
con inmunoglobulina intravenosa y profilaxis para
Pneumocystis jiroveci. La indicación de TPH es la terapia
más adecuada, sin requerir acondicionamiento en
caso de MSD (5 a 20% según la serie).70 La búsqueda
de donante alternativo incluirá MFD, MUD (cordón
o médula según accesibilidad local, en paciente en
buenas condiciones, sin infecciones graves, en am-
biente protegido). El donante haploidéntico familiar
también constituye una alternativa a considerar. Los
informes en este último grupo han ido cambiado al
comparar diferentes periodos, según las técnicas de
manipulación del injerto: 55.5% en series italianas,70
35% en Europa antes de 1985, hasta 75% para los
efectuados entre 1996-1999.69,71
Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)
Requiere para su diagnóstico el cuadro clínico sos-
pechoso y la demostración de ausencia de proteína
(WASP). A la fecha, el único tratamiento curativo es
el TPH, considerando que la terapia génica se en-
cuentra en desarrollo. En presencia de enfermedad
confirmada y con MSD disponible, se ha informado
supervivencia en margen de 81 a 88%. Aun en caso
de donante compatible no relacionado (MUD), la SLE
llega a 71%, sobre todo en pacientes menores de
cinco años.72
Errores del metabolismo
En años recientes, el TPH ha constituido una terapia
eficaz en enfermedades derivadas de errores del me-
112 Principios básicos del procedimiento
tabolismo (SLE 80% en pacientes con afección leve, o
asintomáticos).73 Sin embargo, su importancia ha de-
bido ser revalorada a la luz de la aplicación de terapia
génica y de sustitución enzimática. La experiencia
publicada ha logrado demostrar el beneficio en un
subgrupo definido de pacientes a través de la correc-
ción de función pos-TPH derivada de macrófagos del
donante y microglia (restitución estable de enzima
endógena, asociado a la recuperación de neuronas
aledañas en sistema nervioso central).74
Enfermedades peroxisómicas
y de depósito lisosómico
Se dispone de literatura médica principalmente en
casos de síndrome de Hurler, enfermedad de Krabbe
y adrenoleucodistrofia ligada al X. En otras alteracio-
nes menos frecuentes, los resultados terapéuticos
son difíciles de interpretar, ya que hay gran hetero-
geneidad clínica, falla en los registros necesarios,
considerando la baja prevalencia. La presencia de
afección de sistema nervioso central constituye una
contraindicación del TPH ante la irreversibilidad de
dicho daño. La adrenoleucodistrofia requiere de
manera absoluta la demostración de alteración inicial
de SNC (puntuación de Loes en RM < 5), así como va-
loraciones cognitivas y sensitivas, con proyección de
calidad de vida a 18 meses (12 a 24 meses recomen-
dado por EBMT) considerando el intervalo existente
hasta el implante y recuperación de la funcionalidad
del injerto.74-75
Osteopetrosis
Las series más extensas publicadas dan cuenta de
TPH alogénico MSD con muy buena SLE (73% a cinco
años).76 En lo que se refiere a donantes alternativos,
estos procedimientos han logrado rescatar pacientes
con SLE de 40 y 24% para donante no relacionado y
haploidéntico, respectivamente. Pese a estos resulta-
dos, el trasplante haploidéntico, en los últimos años,
ha mejorado su resultado, constituyendo una alter-
nativa a considerar en el futuro (previa demostración
con estudios que lo avalen). El CU no emparentado es
una alternativa demostrada por Eurocord con resul-
tados, comunicados por EBMT, de 50% de “pacientes
vivos e implantados”. En osteopetrosis, la toxicidad
relacionada con TPH deriva de la mayor incidencia
de fracaso del implante, EVOH (enfermedad venoo-
clusiva hepática), complicaciones pulmonares como
hipertensión pulmonar de difícil tratamiento.77
Enfermedades autoinmunitarias
Desde 1996, se han efectuado más de 100 proce-
dimientos en pediatría. Estos pacientes han sido se-
leccionados considerando la resistencia a terapias
ordinarias y con el objetivo de ser sometidos a trata-
miento de rescate. Sin embargo, con los resultados
publicados hasta la fecha, la indicación de TPH debe
ser valorada caso a caso según diagnóstico. La artritis
reumatoide, lupus eritematoso diseminado, esclero-
dermia, entre otras enfermedades, se han incluido
en series publicadas de procedimientos de consoli-
dación con autotrasplante, aceptados como opción
clínica. El TPH alogénico no ha demostrado aún su
utilidad. La razón para la indicación del TPH autólogo
radica en el efecto inmunosupresor, pero también en
la inducción de tolerancia inmunitaria al reorganizar
células autorreactivas hacia un fenotipo tolerante
(CD4+CD25+).78 El TPH alogénico se postula con
base en la erradicación del residuo autorreactivo por
efecto grafo frente a autoinmunidad y la presencia
de un nuevo sistema autoinmunitario.79 Tal como fue
señalado, la mayoría de los informes de la literatura
corresponde a pacientes adultos, siendo necesaria
la institución de grupos de estudio cooperativos
pediátricos.80
REFERENCIAS
1. Schmitz N, Gratwohl A, Goldman JM. Allogeneic and au-
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11 Valoración inmunogenética del
donador relacionado (compatible
y parcialmente compatible)
INTRODUCCIÓN
Dentro del campo de los trasplantes de células hema-
topoyéticas, el conocimiento del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH) es de vital importancia,
no sólo para la valoración del donador, sino también
para el mejor entendimiento de la etiopatogenia de
complicaciones importantes, como la enfermedad
injerto contra hospedador (EICH) o el efecto injerto
contra tumor. De la misma manera, el personal que
trabaja con este tipo de pacientes, debe conocer cuá-
les son las principales técnicas utilizadas en la tipifi-
cación de estas moléculas, ya que de ellas dependerá
en gran medida el éxito del trasplante.
En este capítulo se hace una breve introducción
al CMH, a su estructura, localización y función, para
posteriormente centrar la atención en las técnicas de
tipificación de moléculas del CMH más utilizadas, sus
ventajas, sus limitaciones y usos futuros.
PRINCIPIOS BÁSICOS DEL COMPLEJO
MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Reseña histórica del CMH
El conocimiento del CMH es relativamente nuevo. A
continuación se describe una breve reseña histórica.
En el decenio de 1940, George Snell y colaboradores
realizaron estudios para analizar el rechazo a implan-
D.C. ÓSCAR GONZÁLEZ RAMELLA
tes entre ratones de distintas cepas y ratones de la
misma cepa. Para efectuar esto, primero debían crear
cepas singénicas, es decir, que posean la misma se-
cuencia de ácidos nucleicos en todos los alelos del
genoma; esto lo obtuvieron entrecruzando herma-
nos, y luego de 20 generaciones fue posible estable-
cer cepas genéticamente idénticas. Cuando se lleva-
ron a cabo injertos de piel entre las cepas singénicas,
el órgano fue aceptado, en tanto que en los injertos
a las cepas distintas fue rechazado. Este estudio llevó
a los investigadores a concluir que el reconocimiento
de un tejido como propio o extraño es un carácter
hereditario. A este grupo de genes polimorfos, que
determina la compatibilidad de tejidos entre indivi-
duos, se les denominó “genes de histocompatibili-
dad”, debido a que se descubrieron en el contexto de
los trasplantes de órganos.1
Durante más de 20 años, el único papel que se le
asignaba al CMH era el de rechazo a injertos; esto era
un problema para el entendimiento de los inmunó-
logos, debido a que el trasplante de tejidos no es un
fenómeno natural. Durante los decenios de 1960 y
1970 se descubrió la gran importancia de los genes
del CMH en la respuesta inmunitaria frente a antí-
genos proteínicos. Los genes encargados de estas
respuestas se ubican en el CMH. De hecho, el CMH
codifica diferentes moléculas que difieren en su ca-
pacidad para interactuar con los péptidos extraños.2
Jean Dausset, Jan Van Rood y colaboradores de-
mostraron que los pacientes que rechazan los tras-
plantes de riñón presentan altas concentraciones de
118 Principios básicos del procedimiento

anticuerpos en el suero dirigidos hacia los leucocitos
del donante (donador). A este suero que reacciona en
contra de células de individuos alogénicos (expresión
de alelos diferentes) se le conoce como aloantisuero,
y se dice que contiene aloanticuerpos que están diri-
gidos contra los aloantígenos. Como se describe más
adelante en este capítulo, este aloantisuero se utilizó
durante muchos años para la tipificación del CMH. Se
supuso que, al igual que en los ratones, éstos eran
genes polimorfos, es decir, que variaban de un indivi-
duo a otro. Así, se estudiaron a familias completas en
busca de armar el mapa del locus del HLA.1
Los primeros genes que se descubrieron, por
técnicas exclusivamente serológicas, fueron HLA-A,
HLA-B y HLA-C. Luego, a través de técnicas de reac-
ción leucocítica mixta, se descubrió que los leucoci-
tos del receptor reaccionaban frente a los leucocitos
del donante. El primer gen que se identificó con esta
técnica se encontraba adyacente al locus del HLA,
por lo que se denominó HLA-D; luego se identificó a
la molécula de este gen y se le llamó HLA-DR (HLA-D
related). Por último se descubrieron dos genes más y
se les llamó HLA-DQ y HLA-DP.3
La nomenclatura internacional aceptada del CMH
y de las proteínas que codifican se basa en la homo-
logía de la secuencia y la estructura, siendo aplicable
a todos los vertebrados. Más adelante se describen
las reglas de la compleja nomenclatura de estas pro-
teínas.
Complejo mayor de histocompatibilidad
El CMH es un conjunto de genes dispuestos dentro
de una tira continua larga de DNA en el cromosoma 6
de los seres humanos. Las moléculas codificadas por
este gran gen participan de manera importante en el
procesamiento y la presentación de antígenos a los
linfocitos T, y en algunas ocasiones a las células NK.
El CMH se denomina complejo HLA (del inglés human
leukoctyte antigens) para los seres humanos; en otras
especies, este complejo recibe otros nombres (p. ej.,
complejo H-2 para ratones). Aunque la disposición
de los genes es un poco distinta entre las especies,
en la mayoría de los casos, éstos se agrupan en tres
regiones que codifican tres clases de moléculas (fig.
11-1) y que se mencionan a continuación:

6q 6p
75 cm 55 cm

21.3

(kb) 0 1000 2000 3000 4000

Clase II Clase III

B C E A
Fig. 11-1. Los genes que codifican las moléculas HLA se encuen-
tran agrupados en el brazo corto del cromosoma 6 denominado
complejo mayor de histocompatibilidad, que juega un papel
fundamental en la regulación del sistema inmunitario. Codifican Genes de clase II
distintos tipos de moléculas relacionadas con el reconocimiento
(kb) 0 500 1000
antigénico, el procesamiento antigénico, el sistema del comple-
DP DN DO DQ DQ DRB
mento, entre otros. B2 A2 B1 A1 A B B2 A2 B1 A1 12 345 DRA

Genes de clase III

(kb) 0 100 200 300 400 500 600 700

G4 G2 ou
G16 G15 G13 21B 21A G11 G9a HSP10 G7 G6 G5
BAT2 GI TNF
G17 G14 G12 BF G10 G9 G8 G7a
C4B C4A C2
G18 12 AB

G3 ou
BAT3
 Valoración inmunogenética del donador relacionado (compatible y parcialmente compatible)
Clase I: codifican glucoproteínas que se expresan
en la superficie de todas las células nucleadas de la
economía y cuya función principal es la de presenta-
ción peptídica o antigénica a las células T citotóxicas
(CD8).
Clase II: codifican glucoproteínas que se expresan
en la superficie celular de las células presentadoras
de antígenos (células dendríticas, células B y macró-
fagos), donde su función esencial es la presentación
antigénica a células cooperadoras (CD4).
Clase III: codifican, entre otros productos, varias
proteínas con funciones inmunitarias; además de
algunos componentes del complemento, moléculas
relacionadas con la inflamación.2
En contraste con las inmunoglobulinas y con los
receptores de las células T, las moléculas del CMH,
tanto de clase I como de clase II, son codificadas por
genes comúnmente estables que no se reordenan ni
sufren algún otro proceso de desarrollo o cambio es-
tructural somático. El primer componente es aporta-
do por familias de genes, que consisten en genes si-
milares múltiples: las cadenas pesadas de las cadenas
 de las moléculas clase I, de las cadenas  de las mo-
léculas clase II y de las cadenas  también de las
moléculas clase II (léase explicación detallada más
adelante). El segundo componente es el polimorfis-
mo genético, que es la presencia dentro de la pobla-
ción de formas alternativas múltiples de un gen.
Moléculas CMH clase I
Las moléculas CMH clase I son glucoproteínas unidas
a la membrana celular compuestas por una cadena 
de 45 kilodaltones (kDa) que está vinculada de mane-
Moléculas clase I
Antígeno procesado
A1
A2
B2-microglobulina
A3
Membrana celular
C C
Citoplasma
119
ra no covalente con una molécula de microglobulina
2 de 12 kDa. A su vez, la cadena  está codificada
por los genes polimorfos del complejo HLA humano
en las regiones A, B y C, en tanto que la microglobu-
lina 2 se codifica por un gen altamente conservado
que se localiza en un cromosoma diferente. Para que
las moléculas clase I sean estables en la membrana,
se requiere forzosamente de la unión a la microglo-
bulina 2 que la dobla y le brinda estabilidad. La ca-
dena  se ancla a la membrana celular por medio de
su segmento transmembrana hidrófobo y su ola cito-
plásmica hidrófila.
Las cadenas  están organizadas en tres dominios
externos (-1, -2 y -3) que contienen alrededor de
90 aminoácidos. La microglobulina 2 tiene un tama-
ño y organización similares a los del dominio; -2 y
-3; sin embargo, no está anclada a la membrana y
se une de manera no covalente a la glucoproteína
clase I. En los dominios -1 y -2 se halla la hendidu-
ra de unión al antígeno que une péptidos de 8 a 10
aminoácidos (fig. 11-2). Estos péptidos se unen a la
molécula de HLA en el retículo endoplasmático y son
de origen intracelular o endógenos, y para poder ser
montados en la hendidura, necesitan ser degradados
por un complejo sistema proteolítico en el proteaso-
ma. Este organelo degrada proteínas de origen in-
tracelular previa ubiquitinización, para cortar largas
cadenas de aminoácidos y convertirlas en pequeños
péptidos que puedan pasar al retículo endoplasmá-
tico rugoso y ahí ser montados en las moléculas HLA
clase I. A este proceso se le conoce como procesa-
miento antigénico y difiere de modo importante con
las moléculas CMH clase II como se menciona más
adelante (fig. 11-3).
Moléculas clase II Fig. 11-2. Estructura de las molécu-
las CMH clases I y II. Las de clase I es-
N Antígeno procesado
N tán conformadas por tres dominios
llamados α-1, α-2 y α-3. Para que la
A1
B1 molécula clase I sea estable, se re-
quiere de una molécula que no es
codificada por el gen y que carece
de polimorfismo llamado β2-micro-
globulina. Los dominios α-1, α-2 for-
A2 B2
man la hendidura donde se ancla el
antígeno intracelular procesado. Las
moléculas clase II están formadas
por dos cadenas, ambas codificadas
por el CMH, que se denominan α-1,
α-2 y β-1 y β-2. Las dos cadenas es-
C
tán ancladas a la membrana celular.
Los dominios α-1 y β-1 forman la
hendidura donde se ancla el antíge-
no extracelular procesado.
120 Principios básicos del procedimiento

Células T Células T
CDB CD4

TCR TCR
Virus CMH clase II
CMH clase II
Antígenos

Proteína
viral Endosoma

Ag
fragmentado
Proteasoma
Clip

Ag
fragmentado

Compartimiento HLA-DM
Vesícula de CMH clase II
Fig. 11-3. Procesamiento antigénico. El procesamiento Citoplasma
antigénico para las moléculas clases I y II difiere de ma-
nera importante. Para las moléculas clase I, la proteína es
de origen viral (p. ej., una proteína viral o una oncoproteí- CMH
Retículo
clase II
na); es degradada por el proteasoma, y posteriormente, endoplasmático
ingresa por la molécula TAP al retículo endoplasmático Cadena
para ser montada por las moléculas contraportadoras en invariable
la superficie de la molécula y luego llevada a la superficie
celular. Para las moléculas clase II, el procesamiento de TAP
CMH
proteínas endocitadas de origen extracelular son degra- clase II
Citoplasma
dadas en una vesícula y posteriormente montadas en la
superficie de la molécula clase II gracias al cotransporte Núcleo
de las moléculas de cadena invariable, CLIP y HLA-DM. Clase I Clase II

La cadena -3 está altamente conservada entre las
moléculas CMH clase I y contiene una secuencia que
interactúa con la molécula CD8 presente en las célu-
las citotóxicas como parte de la sinapsis inmunitaria
en el reconocimiento antigénico.
Moléculas de histocompatibilidad clase II
A diferencia de las moléculas CMH clase I que montan
en su superficie péptidos de origen intracelular y que
los presentan a las células CD8, las moléculas clase II
presentan péptidos de origen extracelular a las célu-
las CD4. Otra diferencia importante con las moléculas
clase I es su estructura molecular. Las moléculas CMH
clase II contienen dos cadenas transmembrana ( y
), cada una de las cuales aporta un dominio al si-
tio de unión al péptido, y un dominio con estructura
muy similar a la de una inmunoglobulina. A diferen-
cia de las moléculas CMH de clase I, las dos cadenas
de las moléculas clase II son codificadas por genes
que pertenecen al gran gen CMH; por tanto, son mu-
cho más complejas que las clase I. La cadena  de
33 kDa contiene a su vez dos dominios, -1 y -2. La
cadena  de 28 kDa también tiene dos dominios de-
nominados -1 y -2. Cada cadena de una molécula
clase II contiene dos dominios externos -1 y -1 y
dos dominios internos (porción distal) y en proximi-
dad a la membrana celular -2 y -2 (porción proxi-
mal). Debido a que estas moléculas muestran una si-
militud de secuencia con la estructura del pliegue de
las inmunoglobulinas, éstas se clasifican dentro de
la superfamilia de las inmunoglobulinas. La porción
distal forma la hendidura de unión al antígeno proce-
sado, lo que para las moléculas clase I correspondería
al dominio -1 y el -2 (fig. 11-2).
El procesamiento antigénico de las moléculas clase
II difiere de manera importante en comparación con
el de las moléculas clase I. La principal diferencia es-
triba en que el complejo clase II no asocia el péptido
en el retículo endoplasmático, sino que esta unión se
 Valoración inmunogenética del donador relacionado (compatible y parcialmente compatible)
lleva a cabo dentro de las vesículas proteolíticas que
transportan el péptido del exterior celular al interior.
El heterodímero CMH clase II recientemente formado
es transportado por la proteína invariante (Ii) del re-
tículo endoplasmático hacia el interior del CMH clase
II, y previene una asociación prematura por cualquier
péptido antigénico a través del CLIP (péptido de la
cadena invariable asociado a clase II) en el sitio de
unión. Después que la proteína invariante es degra-
dada por enzimas proteolíticas, el CLIP es eliminado
por la molécula HLA-DM. En este momento, cuando
la molécula CMH libera CLIP, un péptido de 25 ami-
noácidos degradado en la vesícula que fagocitó la
proteína es montado directamente en el nicho de
CMH clase II (fig. 11-3). Por último, en la superficie de
células presentadoras de antígenos, las moléculas
CMH clase II muestran péptidos antigénicos a células
T CD4+.2-4
Otra diferencia fundamental en el procesamiento
antigénico de las moléculas CMH clase II es que, a di-
ferencia de las moléculas clase I que se expresan en
la totalidad de las células nucleadas de la economía,
las moléculas clase II sólo son expresadas por células
presentadoras de antígenos (células B, macrófagos y
células dendríticas).
Nomenclatura de las moléculas CMH
Para poder entender la compleja nomenclatura de las
moléculas CMH, es necesario entender algunos prin-
cipios fundamentales que a continuación se mencio-
nan. Los productos de las diferentes familias de los
genes del CMH se conocen como isotipos. Las distin-
tas formas de cualquier gen determinado se laman
alelos, en tanto que las proteínas que ellos codifican
se denominan alotipos. Cuando se estudia la diver-
sidad de moléculas CMH clase I o II que surge de la
combinación de genes múltiples y alelos múltiples, el
término isoforma puede ser útil para denominar cual-
quier proteína del CMH en particular. Los numerosos
alelos de ciertos genes del CMH clase I y clase II, así
como las múltiples diferencias que los distinguen, de-
terminan que estos genes se destaquen entre otros
genes polimorfos, por lo que se dice que son alta-
mente polimorfos. Los escasos genes del CMH clases I
y II que no tienen algún polimorfismo, se denominan
monomorfos; en tanto que los genes que tienen unos
pocos alelos se describen como oligomorfos.
En los seres humanos hay seis isotipos de CMH
clase I, a saber, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F
y HLA-G, en tanto que los isotipos del CMH clase II
121
se nombran con dos letras y son HLA-DM, HLA-DO,
HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR. Los tres primeros isotipos
CMH clase I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) son altamente po-
limorfos y, como se mencionó, su principal función
es la de presentar antígenos a las células T CD8 y a
las células NK. Por otra parte, los isotipos restantes
presentan péptidos a las células NK, pero su función
no ha sido del todo entendida.
Los isotipos del gen CMH clase II también tienen
una gama de propiedades. Las moléculas muy poli-
morfas, HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR, son las encarga-
das de presentar directamente antígenos peptídicos
a los linfocitos T CD4, en tanto que las moléculas
oligomorfas HLA-DM (fig. 11-3), HLA-DO, están rela-
cionadas con el procesamiento antigénico y la carga
de péptidos extracelulares, como se explicó con an-
terioridad.
La terminología de las moléculas HLA la elabora y
la actualiza el Comité para la Nomenclatura del HLA
designado por la Organización Mundial de la Salud.
Los genes HLA se agrupan en tres clases según su
estructura, siendo los más comunes los de clases I y
II. Según la base de datos de IMGT se han identifica-
do 3 044 alelos hasta la fecha. En el cuadro 11-1 se
muestra la nomenclatura actual del total de molécu-
las CMH descritas. Es de vital importancia mencionar
que esta información se revisa y modifica periódi-
camente, cuando se descubren nuevos alelos o mo-
léculas codificadas por el gran gen del CMH.5
MÉTODOS PARA LA VALORACIÓN
INMUNOGENÉTICA DEL DONADOR
Las técnicas para la selección del donador para pa-
cientes que se someterán a un trasplante de proge-
nitores hematopoyéticos se han modernizado en los
últimos años, desde los estudios serológicos, hasta
las más recientes pruebas de tipificación de las mo-
léculas HLA. A continuación se hace una revisión his-
tórica de las pruebas inmunogenéticas disponibles
para la tipificación HLA.
Métodos no moleculares para
la tipificación HLA
Pruebas serológicas o estudio de microtoxicidad
Históricamente, los antígenos HLA clase I han sido
definidos por métodos serológicos, utilizando un
estudio de microcitotoxicidad dependiente de com-
122 Principios básicos del procedimiento

Cuadro 11-1. Cantidad de alelos y sus formas polimorfas por cada clase de HLA y otros genes que no necesariamente codifican para
proteínas de HLA5
Número de alelos HLA según la clase
Alelos HLA clase I 2 292
Alelos HLA clase II 1 012
Alelos HLA en total 3 304
Otros alelos no clase HLA 106
Alelos confidenciales 5
HLA clase I
Gen A B C E F G
Alelos 697 1 109 381 9 21 36
Proteínas 548 936 300 3 4 14
Nulos 47 39 9 0 0 2
HLA clase I – seudogenes
Gen H J K L P T U V W X
Alelos 12 9 6 5 4 0 0 3 0 0
Proteínas 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Nulos 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
HLA clase II
Gen DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 DMA DMB DOA DOB
Alelos 3 690 34 95 27 131 4 7 12 9
Proteínas 2 556 25 69 16 115 4 7 3 4
Nulos 0 8 1 1 0 3 0 0 1 0
HLA clase II – alelos DRB
Gen DRB1 DRB2 DRB3 DRB4 DRB5 DRB6 DRB7 DRB8 DRB9
Alelos 603 1 48 13 18 3 2 1 1
Proteínas 495 0 39 7 15 0 0 0 0
Nulos 3 0 0 3 2 0 0 0 0
Otros genes no HLA
Gen MICA MICB TAP1 TAP2
Alelos 65 30 7 4
Proteínas 55 19 5 4
Nulos 0 2 1 0

plemento y paneles de aloantisueros que contienen
anticuerpos específicos contra moléculas HLA.6 Re-
presentan el método más sencillo, económico y rápi-
do para la tipificación HLA; se utilizan antisueros que
contienen anticuerpos contra los antígenos leucocí-
ticos humanos a estudiar.
El principio de este método se basa en la lisis celu-
lar mediada por anticuerpos específicos en presencia
de complemento, y fue desarrollado en 1964 por el
Dr. Paul Terasaki, en el cual los linfocitos viables (tanto
T como B) de la persona en estudio son expuestos a
un panel de antisueros debidamente caracterizados,
en donde están incluidos los distintos tipos de HLA.
Después se agrega suero de conejo como fuente de
complemento que es capaz de provocar daño de la
membrana celular de los linfocitos que han reaccio-
nado con los antisueros. Los resultados se expresan
en magnitud de reacción (1 = negativo, 2.4 = débil-
mente positivo y 6.8 = fuertemente positivo) depen-
diendo del porcentaje de lisis celular, y la asignación
de la tipificación se basa en la especificidad de los
antisueros que producen reacciones positivas.
Los anticuerpos utilizados para esta prueba se ob-
tienen de mujeres multíparas inmunizadas contra
aloantígenos durante el embarazo. En el decenio de
1970, esta metodología se utilizó para la búsqueda
de donadores relacionados. Con el tiempo se observó
que los aloantígenos HLA característicamente expre-
san múltiples epítopos, y esta técnica puede detectar
epítopos con reactividad cruzada; de este modo, por
ejemplo, la especificidad del alotipo A19 es compar-
tida por otros antígenos como lo son al A29, A30,
A31, A32, A33 y A74. La tipificación por pruebas se-
rológicas ha sido prácticamente abandonada, tras la
llegada de métodos moleculares de tipificación que
se mencionan más adelante.
 Valoración inmunogenética del donador relacionado (compatible y parcialmente compatible)
Tipificación celular
Otro método no molecular de tipificación HLA se basa
en la habilidad que tienen las células T para recono-
cer ciertos antígenos HLA. El estudio celular más utili-
zado son los cultivos mixtos linfocíticos, en los cuales
la disparidad de moléculas HLA-D clase II permite la
activación y la proliferación linfocítica. Esta prueba se
usa para confirmar la aparente identidad de HLA, en
el caso de trasplante de donador familiar. Una de las
ventajas de este método es que revela incompatibili-
dades ocultas de clase II.
En la primera parte de este estudio, las células es-
tudiadas se cultivan con células estimuladoras radia-
das (fase de activación); en la segunda parte, éstas
se incuban por 6 a 10 días y se estimulan con células
blanco marcadas con cromo 51. Después, la citotoxi-
cidad se mide haciendo una correlación entre la can-
tidad de cromo 51 y el grado de disparidad entre los
dos individuos.7,8
La reactividad en la prueba de cultivos linfocíticos
mixtos quizá refleja el paso inicial del reconocimiento
inmunitario del rechazo a trasplante in vivo. Mientras
más inmunógena sea la diferencia del locus D, mayor
será la respuesta celular de esta prueba y mayor posi-
bilidad habrá de un rechazo al trasplante.
Métodos moleculares para la
tipificación HLA
Si bien las técnicas no moleculares se utilizaron de
manera sistemática históricamente por más de 30
años, lográndose estandarizar a todo el mundo, en
la actualidad y debido al alto grado de polimorfismo
que muestra el HLA con numerosas variantes alélicas,
la tipificación basada a nivel del DNA ha permitido
mejorar la asignación del fenotipo HLA del individuo.
Esta técnica permite eliminar el 20% de los errores
de la asignación por pruebas serológicas, además de
facilitar una mayor identificación del grado de com-
patibilidad entre el receptor y su potencial donador,
traduciéndose en mejores resultados clínicos.9
El surgimiento de métodos para el análisis de los
ácidos nucleicos que comprende a los genes HLA
ha tenido un impacto muy importante en la historia
de los trasplantes para la selección apropiada de los
donadores. En la actualidad, casi todos los estudios
que se realizan en los laboratorios de histocompati-
bilidad están basados en la amplificación de gen HLA
del DNA genómico, utilizando la reacción en cadena
de polimerasa (PCR).10
123
A continuación se describen brevemente las téc-
nicas más utilizadas para la tipificación molecular del
HLA.
Amplificación del DNA para
la tipificación HLA
La reacción en cadena de la polimerasa, conocida
como PCR (por sus siglas en inglés Polymerase Chain
Reaction), es una técnica de biología molecular descri-
ta en 1986 por Kary Mullis, cuyo objetivo es obtener
un gran número de copias de un fragmento de DNA
particular, partiendo de un mínimo; en teoría, basta
partir de una única copia de ese fragmento original o
molde. Esta técnica se fundamenta en la propiedad
natural de las polimerasas de DNA para replicar he-
bras de DNA, para lo cual usa ciclos de altas y bajas
temperaturas alternadas para separar las hebras de
DNA recién formadas entre sí tras cada fase de re-
plicación y, a continuación, dejar que se unan otra
vez a polimerasas para que vuelvan a duplicarlas.
Inicialmente, la técnica para realizar la PCR era lenta
y complicada; en la actualidad, todo el proceso está
automatizado mediante un aparato llamado termo-
ciclador, que permite calentar y enfriar los tubos de
reacción para controlar la temperatura necesaria
para cada etapa de la reacción.11
La amplificación de los genes HLA mediante PCR
puede realizarse utilizando cebadores (primers) espe-
cíficos para locus, específicos de grupo o específicos
para el alelo. Los cebadores específicos para locus
amplifican alelos localizados en un locus específico
del DNA, descartando de esta manera otros que se
encuentran fuera de él. Los cebadores específicos
para grupo están diseñados para amplificar un grupo
de alelos que comparten un polimorfismo común.
Por último, los cebadores específicos para alelos pue-
den amplificar sólo un alelo. Esta técnica se usa en la
actualidad en muchos laboratorios de tipificación de
HLA por su costo, pero sobre todo debido a que los
resultados en la misma impactaron de manera posi-
tiva en la morbilidad y mortalidad relacionada con
trasplante.12
Cebadores (primers) de
secuencia específica (SSP)
El método de cebadores de secuencia específica o
SSP (del inglés sequence-specific primers) consiste en
diseñar un grupo de cebadores para detectar los
124 Principios básicos del procedimiento
polimorfismos conocidos de un locus o un grupo de
alelos codificados en el gen del HLA.13,14
Para la PCR basada en SSP se extrae el DNA de la
muestra (células, tejidos) y se mezcla, con cebadores
que tienen especificidad para las secuencias caracte-
rísticas de cada uno de los alelos del sitio HLA clase
II que se tipifican (p. ej., DRB1, DRB3, etc.). Luego se
colocan alícuotas de la muestra en tubos separados
que contienen un conjunto de cebador específico
y se amplifica en un termociclador. Los productos
amplificados son objeto de electroforesis y se tiñen
con bromuro de etilo y se fotografían bajo luz UV. Si
hibridan con la muestra de DNA se hace visible una
banda (la cual indica la presencia del alelo HLA par-
ticular). La falta de amplificación implica la ausencia
de esa secuencia alélica particular en la muestra de
DNA.15
Las ventajas de la tipificación HLA por SSP inclu-
yen el bajo costo, la rapidez y lo relativamente senci-
llo del método. Sin embargo, para realizar esta prue-
ba a alta resolución, se requieren tantos cebadores
como polimorfismos existentes, y en este momento
se incrementa tanto el costo como el tiempo de rea-
lización de la prueba.15
Sondas de oligonucleótidos
específicas de secuencia (SSOP)
Las sondas de oligonucleótidos específicas o SSOP
(del inglés sequence-specific oligonucleotide probe) son
segmentos cortos de DNA de tira simple, de 18 a 24
nucleótidos; cada uno de los cuales está constituido
por una secuencia de nucleótido complementaria a
un motivo de secuencia particular que se encuentra
dentro de las regiones invariables de los alelos HLA
individuales. Estas sondas sólo hibridan con sus se-
cuencias exactamente complementarias en condi-
ciones estrictas de hibridación. Aun la diferencia de
un simple par de bases hace que las sondas se sepa-
ren del pareado con el DNA blanco.16
Esta propiedad de especificidad perfecta de se-
cuencia brinda a este modelo de tipificación una ma-
yor resolución de alelos del HLA y además se pueden
realizar en baja o alta definición. La principal virtud
que ofrece el SSOP es la propiedad de reconocimien-
to único a los sitios polimorfos en el gen del HLA; por
tanto, no se obtiene información de regiones que no
han sido definidas en los cebadores de secuencias
específicas.17.18
Hay dos variantes de la técnica de SSPO, el méto-
do de SSOP dot-blot (inmunotransferencia) y el SSOP
dot-blot inversa. Para la técnica de SSPO dot-blot, las
muestras de DNA (o RNA) se aplican directo en una
membrana de soporte mediante una plantilla de
hendidura (solt-blot). Se preparan sondas individua-
les específicas y diagnósticas para alelos individuales
HLA, como DR1 y DR2. Cada banda se hibrida con
una sonda distinta de oligonucleótidos específica de
secuencia radiomarcada. Una banda indica la presen-
cia en la muestra de la secuencia del alelo HLA co-
rrespondiente.19
La técnica de SSOP es un método más simple que
consiste en fijar las sondas específicas de secuencia a
la membrana de soporte y se aplican gotas del DNA
de la muestra en las sondas. Se permite que la mues-
tra de DNA hibride; se lava la membrana, y se revelan
las manchas de la sonda de hibridación con la mues-
tra del DNA por métodos colorimétricos.20
Tipificación basada en
secuencia (SBT)
De todas las técnicas de tipificación de HLA, la que
ofrece la más alta resolución es la que está basada en
la secuenciación o SBT (del inglés sequence-base tipifi-
cation). En esta técnica se aísla el DNA de una célula o
tejido y se amplifica mediante la PCR con cebadores
de sitio o específicos de grupo. El producto amplifi-
cado se distribuye en cuatro tubos, cada uno de los
cuales tiene polimerasa, dNTP y mezclas de estable-
cimiento de secuencia. Cada una de estas mezclas
está marcada con un terminador de secuencia mar-
cado con fluorescencia. El producto se amplifica me-
diante la PCR para incorporar los terminadores mar-
cados. Los cuatro tubos de muestra se mezclan y se
sujetan a electroforesis para formar una escalera de
secuencia, la cual se rastrea por un láser para gene-
rar un electroferograma de secuencia del DNA. Con
programas de computadora preestablecidos se com-
para la secuencia con la biblioteca de secuencias de
antígenos HLA, y luego se asignan los antígenos HLA,
comparando las secuencias derivadas con todas las
conocidas del gen polimorfo del HLA.4,21,22
La secuenciación de HLA puede ser aplicada en
grandes poblaciones y se utilizan para encontrar
nuevos alelos. Aunque por el momento este méto-
do resulta caro y complicado, probablemente será la
técnica utilizada en un futuro para la tipificación del
HLA en la mayoría de laboratorios de histocompati-
bilidad.23-25
 Valoración inmunogenética del donador relacionado (compatible y parcialmente compatible)
IMPLICACIÓN CLÍNICA DE
LA TIPIFICACIÓN HLA
La tipificación HLA por medio de técnicas de alta re-
solución se ha hecho ya necesaria tanto en el terreno
clínico como en el de investigación en la medicina de
los trasplantes. Para el terreno de los trasplantes alo-
génicos de progenitores hematopoyéticos, esta ne-
cesidad es imperativa, pues la paridad HLA impacta
directamente la supervivencia y los índices de mor-
bilidad, sobre todo para los donadores no relaciona-
dos.26,27 La tipificación HLA mediante técnicas de alta
resolución y la adecuada selección del donador ha
sido relacionada de manera directa con la evolución
clínica adecuada en los pacientes con trasplante, en
especial en la reducción significativa en el desarrollo
de EICH tanto aguda como crónica.
La imposibilidad de encontrar un donador relacio-
nado (emparentado) compatible en muchos pacien-
tes ha hecho que la cantidad de TPH realizados con
un donador no emparentado se haya incrementado
en los últimos años. Para este tipo de programa de
trasplantes, la tipificación HLA mediante técnicas de
alta resolución es necesaria; por el contrario, cuando
se planea un TPH con un donante relacionado, pro-
bablemente técnicas moleculares menos complejas
pueden ser suficientes sin incrementarse el riesgo de
mortalidad o mayor número de complicaciones.28
En la actualidad, la decisión en la selección del do-
nador no relacionado está directamente vinculada
con la tipificación HLA. Para el caso de las moléculas
HLA clase I, se prefiere que la diferencia alélica entre
el donador y el receptor sea en el mismo alelo. De
la misma forma, se conoce que cuando la diferencia
en el HLA abarca sólo un alelo (p. ej., si el donador es
A*0202, y el receptor A*0203), la diferencia no predi-
ce un incremento en la morbimortalidad; por el con-
trario, cuando hay una diferencia antigénica (si el re-
ceptor es A*0202 y el donador A*0302), se sabe que
el riesgo de que el paciente tenga complicaciones es
alto.25 Entre menores sean las diferencias, mayor será
el éxito del paciente; de hecho, el mejor donador es
aquel en quien no hay alguna diferencia alélica. De-
bido a que el gen del CMH es extremadamente poli-
morfo, resulta muy difícil encontrar donadores idén-
ticos al receptor.
Hay otros factores importantes en la decisión de la
selección del donador como son: el género, la dispa-
ridad de grupo sanguíneo ABO, la cantidad de pro-
genitores hematopoyéticos, el peso del receptor, la
pruebas serológicas virales, entre otros muchos. Sin
125
embargo, de todos éstos, la decisión de selección de
donador debe estar vinculada con el número de dife-
rencias que existen entre el donador y el receptor.
En el contexto del trasplante de hermano relacio-
nado, se prefiere al donador en que la relación alélica
de histocompatibilidad es de 8/8 o 6/6, dependiendo
si se utilizó alta o mediana resolución. En el donante
no emparentado, en la actualidad se prefieren técni-
cas de alta resolución en la tipificación del HLA para
evitar serias complicaciones. Una excepción a esta
regla es en los trasplantes de progenitores de sangre
de cordón umbilical o sangre placentaria, donde, de-
bido primordialmente a las características propias de
los progenitores, se puede realizar trasplante en pa-
cientes que tengan una diferencia de 5/6 incluso de
4/6 alelos. Hoy en día, los grandes bancos de proge-
nitores hematopoyéticos de sangre placentaria cuen-
tan con modernas técnicas de procesamiento y de
tipificación. Se ha observado que los trasplantes con
sangre de cordón presentan índices de EICH meno-
res a otro tipo de progenitores; entre otras bondades
(disponibilidad inmediata, búsquedas relativamente
fáciles), esto ha hecho que en la actualidad y princi-
palmente para pacientes pediátricos se realicen más
trasplantes de progenitores hematopoyéticos de
sangre de cordón año con año.
CONCLUSIÓN
El gen del CMH es uno de los genes más grandes que
se conocen en la actualidad. Codifica un gran núme-
ro de moléculas directamente relacionadas con la
presentación antigénica, la regulación de la respues-
ta inmunitaria, el procesamiento antigénico, el siste-
ma del complemento, entre otras. De las moléculas
más polimorfas que codifica, están las moléculas del
HLA clase I y las de clase II. La principal función de
estas moléculas es la presentación antigénica a lin-
focitos CD8 (clase I) y a linfocitos CD4 (clase II). En el
contexto de la medicina de los trasplantes, el cono-
cimiento de estas moléculas es importante, debido
a que originan reacciones inmunitarias que pueden
ocasionar el rechazo del implante (primordialmente
en trasplantes de órganos sólidos) o complicaciones
graves, como la EICH (en trasplantes de progenito-
res hematopoyéticos). Al principio, las pruebas para
la selección del donador se basaban sobre todo en
reacciones serológicas; sin embargo, en la actualidad
se prefieren técnicas más modernas de origen mo-
lecular en la selección del donador. En trasplantes
126 Principios básicos del procedimiento
de progenitores hematopoyéticos de donante em-
parentado y no emparentado, la diferencia alogé-
nica entre el receptor y el donador debe ser nula o
mínima para algunos polimorfismos; en cambio en
trasplantes de células de cordón umbilical se permi-
te hasta dos diferencias alélicas, todo esto debido a
las características propias de los progenitores hema-
topoyéticos que se encuentran en la sangre placen-
taria. La adecuada búsqueda del donador, que lleva
implícita técnicas de tipificación moleculares moder-
nas, impacta de modo importante en la morbilidad y
mortalidad vinculada con trasplantes, por lo que el
clínico en trasplantes de progenitores hematopoyé-
ticos debe estar muy familiarizado en este campo.
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12 Valoración inmunogenética del
donador no relacionado
COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD
EN EL SER HUMANO
El complejo HLA (antígenos de leucocitos humanos)
forma parte del complejo mayor o principal de his-
tocompatibilidad (CMH) del ser humano y está cons-
tituido por un grupo de genes que se localizan en la
banda 6p21.3 y cubren alrededor de 8 millones de
pares de bases de DNA. Estos genes gobiernan la ex-
presión de las moléculas HLA. Su descubrimiento, en
1954, fue resultado del descubrimiento de los antí-
genos de histocompatibilidad (HLA) por el Prof. Jean
Dausset, los cuales fueron la base para la aplicación
clínica en los trasplantes.1
Organización genética del complejo CMH
En 1993 se describió el primer mapa del CMH; en-
tonces, la región abarcaba 3.7 Mb;2 posteriormente
se publicaron dos extensiones en 19973 y 1999;4 en
ambos casos, el tamaño de la región, que incluye la
extensión, era de 7.5 Mb. El mapa publicado en 1999
fue el primero basado en secuenciación y abarcaba
224 loci. La caracterización de otros genes relevantes
(p. ej., HFE, TRIM38, y otros), además de las eviden-
cias de colinearidad entre genes homólogos de otros
organismos,5 llevó al planteamiento de un mapa ex-
tendido de la región (xCMH) que es de 7.6 Mb y que
se concluyó en 2003.6 En la figura 12-1 se muestran
DRA. Y PROFA. CLARA GORODEZKY LAUFERMAN
DRA. CARMEN ALÁEZ VERSON
las posiciones relativas del CMH clásico y extendido.
El mapa extendido detallado es muy complejo y pue-
de consultarse en la siguiente dirección http://www.
sanger.ac.uk/HGP/Chr6/XCMH
En el xCMH se encuentran 421 loci, de los cuales
252 (60%) son genes expresados; 30 (7%) son trans-
critos, pero no poseen un marco abierto de lectura, y
139 (33%) son seudogenes; cuatro de ellos parecen
genes funcionales en otros haplotipos. Se divide en
cinco subregiones que se denominan: 1) región de
clase I extendida (3.9 Mb); 2) región de clase I clási-
ca (1.9 Mb); 3) región de clase III clásica (0.7 Mb); 4)
región clase II clásica (0.9 Mb); 5) región clase II ex-
tendida (0.2 Mb) (fig. 12-1). La de clase III clásica tiene
la mayor densidad de genes: 58 (23%) expresados.
Una característica del xCMH es la formación de con-
glomerados o conjuntos o superconjuntos (clusters o
super-clusters) originados por duplicación genética
que probablemente confieren una ventaja selectiva
para la coexpresión y corregulación de genes, cuyos
productos forman un heterodímero (p. ej., DQA1 y
DQB1). Los conglomerados se definen como tres o
más genes o seudogenes parálogos presentes en
una Mb. Los superconjuntos contienen genes adicio-
nales que están fuera del aglomerado, pero dentro
del xCMH: de telómero a centrómero hay seis con-
juntos y seis superconjuntos.
En la figura 12-2 se muestra una versión muy sim-
plificada del CMH extendido, que señala los genes
HLA relevantes para el trasplante de CPH y la posi-
128 Principios básicos del procedimiento

8 CMH extendido
Los loci no clásicos HLA-E, F, G y H son poco po-
HIST1H2AA
(2003) limorfos; se diferencian de los clásicos en sus tipos
SLC17A3 de transcripción, en su participación en la inmuno-
HFE CMH
7
extendido tolerancia y en la expresión restringida de las proteí-
(1997) nas. La molécula HLA-G está unida a la membrana en
Región de clase I
6
cuatro formas diferentes (HLA-G1 a HLA-G4) y en tres
extendida
formas solubles. HLA-C, E, F y G se expresan durante
el embarazo en los trofoblastos y en la interfase ma-
5 terna fetal.9 Hay expresión aberrante de HLA-G en la
placenta de pacientes con preeclampsia y en abortos
RFP
espontáneos. Regulan la relación inmunitaria entre la
MOG 4
madre y el feto.10 HLA-E y G participan en la inhibición
C6orf40
HLA-F
CMH de la citotoxicidad mediada por NK, y su expresión
(1993)
Región de clase I 3 aberrante es un mecanismo de evasión de tumores,
clásica pues HLA-E se encuentra en células tumorales y leu-
cémicas.11-13 Une péptidos derivados de la secuencia
MICB 2 líder de diferente clase I y de proteínas virales, y es re-
Región de clase III
clásica
PPIP9
conocida por los linfocitos T citotóxicos-NK.14 Su ex-
NOTCH4
presión se asocia con “estrés” en el epitelio intestinal
C6orf10 (TSBP) 1
Región de clase II y se sugiere su participación en la respuesta inmuni-
clásica
Región de clase II
HLA-DPA3
COL11A2
taria local contra tumores,15 aunque se desconoce su
extendida
RPS18
KIFC1 0 función precisa. Los genes MICA y MICB tienen ho-
mología con los clásicos. MICA es el gen más próximo
Fig. 12-1. Posiciones relativas del CMH clásico y extendido. Modificada de
http://www.sanger.ac.uk/HGP/Chr6/XCMH/which_CMH.shtml
a HLA-B (47 Kb centromérico) y el más divergente de
clase I. Comparte con otros sólo un 18% de homolo-
gía en α1, 25% en α2 y un 30% en α3.16 Su expresión
la regulan promotores similares a los de la proteína
de choque térmico HSP70, por lo que podrían ser un
ción aproximada de algunos de los conjuntos y su- indicador de “estrés” celular.15 Se cree que participan
perconjuntos: en la inmunidad de mucosa intestinal por estar sólo
Superconunto de histonas: es el más grande del en el epitelio gastrointestinal.16
genoma respecto al número de proteínas codifica- Superconjunto de tRNA: es el mayor aglomerado
das: 55 proteínas 6H1, 12H2A, 15H2B, 10H3 y 12H4. de tRNA en todo el genoma; contiene 157 genes que
Tiene además 11 seudogenes. incluyen todas las especies de tRNA, excepto Asn- y
Conjunto de transportadores de soluto: son Cys-tRNA.
parte de una familia que participa en funciones fisio- Superconjunto de la buterofilina: contiene 8 ge-
lógicas de transporte de nutrientes. Contiene 5 loci nes miembros de la superfamilia de las inmunoglo-
codificantes. bulinas, cuya función se desconoce. Parecen haberse
Superconjunto de HLA clase I: hay 26 loci y 9 co- originado hace 300 millones de años durante la di-
difican proteínas. Contiene a los genes clásicos HLA- vergencia de las aves y los mamíferos.
A, B y C, los no clásicos HLA-E, F, G, HFE y 12 seudo- Conjunto del receptor vomeronasal: hay 5 loci
genes, y a los genes semejantes a clase I MICA, MICB (son seudogenes). Son miembros de la familia del re-
y 5 seudogenes. El producto de los genes clásicos es ceptor de feromonas incluido en la percepción sub-
una cadena  que se une a β2-microglobulina (2m), consciente de esta sustancia. En los seres humanos,
formando una molécula de clase I que presenta pép- se ha perdido esta vía sensitiva, concordando con la
tidos endógenos a los linfocitos T CD8+ cuando el an- presencia de seudogenes.
tígeno se procesa por vía clásica.7 Las moléculas clase Superconjunto de los receptores olfativos:
I clásicas se expresan en todas las células nucleadas y consta de 34 loci (14 potencialmente funcionales y
en una gran variedad de tejidos a diferentes niveles. 20 seudogenes, y dependiendo del haplotipo podría
Las HLA-A y B se expresan 10 veces más que las HLA- haber 3 genes más funcionales). Constituyen la base
C, reconocidas por células NK.8 de la percepción del olor y son polimorfos; algunos se
 Valoración inmunogenética del donador no relacionado 129

TAP1 LMP7
Centrómero DPB1 LMP2 TAP2
RING3
RING3 DQA2
DQA2 DQA1 DRA
Clase II
DPA2 DPA1 DMB
DMB DQB2
DQB2 DQB3 DRB2
DRB2 DRB9
Tapasina RING1 RING2 DPB2
DPB2 DOA DMA DOB DQB1 DRB1 DRB3,4,5

0 Kb D6S291
D6S291 SC HLA clase II DQCAR LTB 1000
LTB
Clase III C4B Bf 1C7
1C7 TNF
TNF
21-OH C4A C2 Hsp70 B144 LTA
LTA MICB

1000 D6S273 C. de choque C. del TNF TNFd 2000

C. de
térmico
antígenos de
MICA B C X linfocitos E MICC

MIB
2000 Superconjunto de HLA clase I 3000
MICD C. recep. MICE
MICE
Clase I vomeronasal
A
L J K H G F MOG

3000 D6S265 4000

C. de Hfe
transportadores
SC de dedos de Zn de soluto

4000 5000 D6S222 6000 D6S223 7000 D6S2239 8000

SC de los receptores SC de buterofilina SC de histonas
olfativos Telómero

Fig. 12-2. Mapa simplificado del CMH extendido. Los genes sombreados son los relevantes para el trasplante de CPH. El
superconjunto (SC) de tRNA está compuesto por genes distribuidos en las cinco regiones del CMH extendido, por lo que no se
representa en la figura.

expresan en testículos, sugiriendo que podrían parti-
cipar en la selección del espermatozoide por la hem-
bra. Son esenciales en la reproducción y predación y,
por tanto, fundamentales para la supervivencia.
Superconjunto de los dedos de cinc: tiene diver-
sas funciones: enzimas, proteínas de almacenamien-
to, factores de transcripción y de replicación. Contie-
ne 36 loci: 13 con el dominio SCAN; 8 con el motivo
TRIM y 15 con otros dominios.
Conjunto del factor de necrosis tumoral: contie-
ne sólo a los genes TNF, LTA y LTB que participan en
la inflamación.
Conjunto de antígenos de linfocitos: los 5 genes
de antígeno de linfocito 6 (Ly6) codifican para una
proteína de superficie unida a glicosilfosfatidilinosi-
tol que probablemente tenga una función inmunita-
ria. Es el aglomerado más grande en clase III.
Conjunto de choque térmico: hay 3 genes de
proteínas HSP que aumentan su expresión por estrés
celular y son cotransportadores en la síntesis, plega-
miento, ensamble, transporte y degradación de pro-
teínas. Participan en la eliminación de células daña-
das, infectadas o malignas.
Aglomerado de HLA clase II: está constituido por
24 genes, 15 codificantes y 9 seudogenes. Contiene
a los genes clásicos HLA-DP, DQ, DR y seudogenes y
los no clásicos HLA-DM y DO. Las moléculas de cla-
se II se expresan en la superficie celular. DR contiene
diferentes genes dependiendo del haplotipo (DRB1,
DRB3, DRB4, DRB5) muy polimorfos y un gen α (DRA)
que tiene sólo 3 alelos.17 Los DRB3, 4 y 5 codifican
para la cadena β de las moléculas DR52, 53 y 51, res-
pectivamente. La región DQ contiene 5 genes DQA1,
DQA2, DQB1, DQB2 y DQB3; DQA1 y DQB1 son fun-
cionales y polimorfos. La región DP contiene 2 ge-
nes funcionales, DPB1 que es altamente polimorfo y
DPA1 cuyo polimorfismo es muy restringido. DPA2
y DPB2 son seudogenes. Las proteínas codificadas
por DRA, DQA1 y DPA1 se unen con sus respectivas
cadenas , codificadas por DRB1, DQB1 y DPB1, para
formar el heterodímero αβ que se expresa sobre la
superficie celular. En DM están los genes HLA-DOA
y HLA-DOB. Codifican para cadenas que se unen en-
tre sí formando otra molécula de clase II.18 Los genes
HLA-DMA y DMB son poco polimorfos. Las moléculas
DM y DO se expresan en los compartimientos endo-
130 Principios básicos del procedimiento
cíticos (MIIC) ricos en clase II. Son proteínas editoras
porque catalizan la remoción, dependiente de pH
ácido, del péptido CLIP (Class II Invariant Peptide) que
cubre el sitio de unión y mantiene a la molécula de
clase II en una conformación inestable que facilita el
intercambio de péptidos antigénicos. La cadena in-
variante (Ii) ayuda al plegamiento de los dímeros de
clase II en el retículo endoplasmático (RE) y bloquea
el nicho de la molécula, evitando la unión de otros
ligandos. Los complejos clase II-Ii son liberados del
RE y viajan al compartimiento MIIC, en donde la Ii es
cortada por proteólisis para dejar sólo a CLIP en el ni-
cho de unión de la molécula de clase II.19 La molécula
TAP, producto de los genes TAP1 y TAP2, se encuentra
en la membrana del RE y transporta a los péptidos
del citoplasma a la luz del RE, los cuales se presentan
en clase I.20 Los LMP2 y LMP7 están cerca de los TAP y
codifican para componentes catalíticos del proteaso-
ma implicados en la digestión de proteínas citoplas-
máticas. Las proteínas LMP2 y LMP7 sustituyen a dos
subunidades constitutivas del proteasoma y alteran
la actividad proteolítica del mismo, favoreciendo la
producción de péptidos que se unen fácilmente a la
molécula de clase I.21
Moléculas de clase I
Son glucoproteínas transmembrana cuyas cadenas
polipeptídicas se unen no covalentemente: la  o pe-
sada (44 kD) codificada en la región de clase I y la 2m
(cromosoma 15). La cadena  se divide en una región
extracelular, la transmembrana y la intracitoplasmá-
tica constituida por 30 aminoácidos del extremo car-
boxiterminal. La región extracelular está conformada
por los dominios 1, 2 y 3. Se asocia a la 2m que
tiene una estructura similar al dominio constante de
las inmunoglobulinas y está conservada entre las
moléculas de clase I; 1 y 2 están formados por el
extremo aminoterminal. Forman una plataforma de
ocho cadenas  plegadas sobre la cual se encuentran
dos -hélices paralelas formando una cavidad que es
el nicho de unión del péptido antigénico que acomo-
da péptidos de 9 a 11 aminoácidos para presentarlos
al linfocito T.22 La diversidad de las moléculas de clase
I radica en 1 y 2. El nicho está rodeado por residuos
de aminoácidos que varían entre las diferentes mo-
léculas de clase I, lo cual confiere una ventaja selec-
tiva a la especie en la defensa contra los patógenos,
ya que presentan una gran variedad de péptidos a
la célula T. Las cadenas laterales de los aminoácidos
del péptido anclan en unas “bolsas” (pockets) que con-
tienen aminoácidos polimorfos23 y se asocian con los
residuos del péptido si las secuencias son comple-
mentarias. La superficie química del complejo pép-
tido-CMH es reconocida por el receptor de la célula T
(TCR), que induce la respuesta inmunitaria.24
Moléculas de clase II
Están constituidas por dos cadenas polipeptídicas
codificadas en clase II asociadas en forma no cova-
lente: una cadena  (32 a 34 kD), y una  (29 a 32 kD).
La región extracelular está formada por cuatro domi-
nios: los dos más próximos a la membrana (2 y 2) no
son polimorfos y pertenecen a la superfamilia de las
inmunoglobulinas. Los 1 y 1 están constituidos por
el extremo aminoterminal e interactúan para formar
una plataforma de ocho cadenas  plegadas sobre
las que descansan las -hélices. Esta estructura forma
el piso y los lados del nicho de unión al péptido. Los
péptidos anclados sobresalen por los extremos del
nicho que es abierto y permite acomodar péptidos
de 10 a 22 aminoácidos, unidos por muchos puentes
de hidrógeno formados entre las cadenas laterales de
los residuos de aminoácidos de clase II y los átomos
del esqueleto del péptido. Los residuos polimorfos se
encuentran en el sitio de unión del péptido.25
Expresión de las moléculas clases I y II
La expresión diferencial de las moléculas CMH deter-
mina la subpoblación de linfocitos T que interactúa
con las células presentadoras de antígeno (CPA). La
clase I se expresa constitutivamente en casi todas las
células nucleadas y su densidad determina la capaci-
dad de lisis de los linfocitos T citotóxicos. Las de clase
II se expresan sólo en linfocitos B y CPA, macrófagos,
células dendríticas, células endoteliales y linfocitos T
activados. Su expresión está regulada por la estimu-
lación por citocinas y por diferenciación específica
en la célula o tejido correspondiente. El determinan-
te principal es la velocidad con la que se transcriben
los genes constitutivamente26 regulados, entre otros
factores, por ciertas citocinas. Esto es un mecanismo
de amplificación de la respuesta, y el aumento en su
expresión facilita la mayor presentación de péptidos
a las células T y, por ende, más linfocitos T activados.
Los INF-, , , linfotoxina y TNF- aumentan la ex-
presión de clase I y el INF- la expresión de clase II so-
bre monocitos, células de Langerhans y endoteliales.
Las células dendríticas linfoides expresan constituti-
vamente clase II, pero no responden a las linfocinas,
 Valoración inmunogenética del donador no relacionado 131

en tanto que los linfocitos B sí responden.27 Las de-
más células no expresan clase II en condiciones nor-
males, pero sí al exponerse a niveles altos de INF-
como resultado de estímulos antigénicos como en la
inflamación crónica por enfermedades autoinmuni-
tarias e infecciosas, que dependen en parte del CMH.
Las neuronas no responden a citocinas inductoras de
clase II.
Polimorfismo
La región CMH es la más polimorfa del genoma en
todas las especies analizadas hasta el momento. Los
genes que codifican las moléculas HLA de clases I
y II tienen un alto grado de diversidad en todos los
vertebrados. En el ser humano, por ejemplo, el gen
HLA-B de clase I es el más polimorfo de todo el ge-
noma, con un total de 1 249 alelos descritos hasta el
momento que codifican un total de 1 046 proteínas
(cuadro 12-1).
Este polimorfismo tan extraordinario está rela-
cionado con el papel fundamental que juegan es-
tas moléculas en la defensa inmunitaria contra los
patógenos. Una de las fuerzas que influye sobre la
diversidad es la coevolución patógeno-hospedador
que favorece la selección de alelos raros. Se ha suge-
rido también que, como ocurre en roedores y peces,
la región CMH influye en la selección de una pareja
“CMH incompatible” a través del olor corporal. Esto
garantiza una descendencia heterocigótica en la
región CMH y mayor posibilidad para la especie de
defenderse contra los patógenos. Sin embargo, los
resultados de varios estudios en esta área y el papel
del CMH en la selección de la pareja en el ser humano
son aún motivo de controversia.28 Los modelos mate-
máticos sugieren que este mecanismo por sí solo no
es suficiente para explicar el polimorfismo.29
La diversidad en el CMH no se limita sólo a una
gran cantidad de alelos, pues el número de genes
presentes es también variable entre individuos. Exis-
ten dos regiones hipervariables que pueden tener
diferente número de genes dependiendo del haplo-
tipo: la región RCCX en clase III y la DRB en clase II,
siendo esta última la de mayor relevancia desde el

Cuadro 12-1 Número de alelos y proteínas descritos para cada gen hasta julio de 2009
Número de alelos HLA
Alelos HLA clase I 2 678
Alelos HLA clase II 1 078
Alelos no HLA 108
Número de alelos confidenciales 196

HLA clase I
Gen A B C E F G
Alelos 853 1 249 463 9 21 44
Proteínas 652 1 046 361 3 4 14
Nulos 51 39 10 0 0 2
HLA clase I: seudogenes
Gen H J K L P T U V W X
Alelos 12 9 6 5 4 0 0 3 0 0
Proteínas 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Nulos 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
HLA clase II
Gen DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 DMA DMB DOA DOB
Alelos 3 748 34 99 27 135 4 7 12 9
Proteínas 2 595 25 72 16 118 4 7 3 4
Nulos 0 8 1 1 0 3 0 0 1 0
HLA clase II: alelos DRB
Gen DRB1 DRB2 DRB3 DRB4 DRB5 DRB6 DRB7 DRB8 DRB9
Alelos 659 1 50 13 18 3 2 1 1
Proteínas 533 0 40 7 15 0 0 0 0
Nulos 3 0 0 3 2 0 0 0 0
Otros genes no HLA
Gen MICA MICB TAP1 TAP2
Alelos 67 30 7 4
Proteínas 56 19 5 4
Nulos 0 2 1 0
Tomado del sitio www.ebi.ac.uk/imgt/HLA (julio de 2009).
132 Principios básicos del procedimiento

punto de vista del trasplante. En la región DRB, el gen
DRB1 está presente en todos los individuos, pero los
genes DRB3, DRB4, DRB5 y algunos seudogenes pue-
den estar o no presentes dependiendo de cuál sea el
alelo DRB1 que tiene el individuo en cada uno de sus
cromosomas 6.
El número de alelos descritos para cada locus así
como la alineación de secuencias nucleotídicas y de
secuencia de aminoácidos están al acceso de manera
gratuita en: www.ebi.ac.uk/imgt/HLA. En el cuadro 12-1
se muestra el número de alelos descrito para cada
uno de los genes HLA y no HLA hasta julio de 2009.
La forma más común de variación son los polimor-
fismos de nucleótidos únicos (SNP, single nucleotide
polymorphism), especialmente aquellos cSNP que son
los que producen cambios en la secuencia de ami-
noácidos de la proteína. El polimorfismo del xCMH es
rico en deleciones e inserciones; hay variaciones en el
número de genes y seudogenes según el haplotipo.30
La poligenia, polimorfismo y evolución rápida de los
genes de clases I y II reflejan su papel central en la res-
puesta inmunitaria y su flexibilidad para responder a
una enorme diversidad de antígenos exógenos.
Nomenclatura
La nomenclatura del complejo HLA se actualiza cons-
tantemente, debido a su extraordinario polimorfismo
y al descubrimiento de nuevos alelos en las diferentes
poblaciones. La nomenclatura internacional denomi-
na a la proteína definida por técnicas serológicas o
celulares con la letra del locus al que pertenece y un
número (p. ej., HLA-A2, A24; B7, B8, B44; Cw1, Cw2;
DR1, DR17; DQ1, DQ2; DPw1, DPw2). En 1987, el Co-
mité de Nomenclatura31 acordó usar el prefijo HLA,
el nombre del gen seguido de un asterisco y cuatro
dígitos para definir al alelo, cuando la tipificación
se hace por técnicas moleculares (cuadro 12-2). En
199032 se agregó un quinto dígito para distinguir las
secuencias de DNA que sólo se diferenciaban por mu-
taciones sinónimas en los exones. En 2002, el número
de alelos se aproximaba al máximo permitido según
la convención de nomenclatura descrita, y en algu-
nos loci como el DP, la rebasaba. Por ello, el Comité
introdujo modificaciones en 2002,33 alterando lo me-
nos posible la estructura de las bases de datos exis-
tentes. Se decidió entonces: agregar un digito extra
entre el cuarto y el quinto para poder nombrar hasta
99 variantes sinónimas de un alelo, lo que expandió
el número de dígitos posibles a ocho; los dos prime-
ros definen la familia serológica; el tercero y el cuarto
describen variación en la secuencia codificadora; el
quinto y el sexto describen variaciones sinónimas y el
séptimo y octavo variaciones en los intrones o en las
regiones 5’ o 3’ del gen. Cuando el número de varian-
tes codificantes es mayor de 99, se usa una segunda
serie de números. Así, cuando sea nombrado el alelo
A*0299, el siguiente del grupo A*02 se denominará
A*9201, ya que la serie A*92 ha sido reservada para
una segunda serie de A*02. Para los alelos DPB1 se
decidió que una vez que el DPB1*9901 hubiera sido
asignado, el próximo sería el DPB1*0102, seguido del
DPB1*0201, etcétera.
Cuando un alelo está definido hasta el cuarto dí-
gito o más, la tipificación es de alta resolución. Si no
es así, se usan los dos primeros dígitos para definir
el grupo serológico al que pertenece el alelo (“baja
resolución”) (ver tercera línea del cuadro 12-2). Cada
vez es más difícil mantener la correlación entre los
nombres de los alelos asignados con base en la se-
cuencia nucleotídica y la especificidad serológica.
Esto es problemático en la clínica cuando hay que

Cuadro 12-2. Resumen de la nomenclatura HLA

Nomenclatura Descripción
HLA Región HLA y prefijo del gen HLA
HLA-DRB1 Un locus particular del MHC, p. ej., DRB1
HLA-DRB1*13 Grupo de alelos que codifican el antígeno DR13
HLA-DRB1*13:01 Alelo específico del antígeno DR13
HLA-DRB1*13:01N Alelo nulo
HLA-DRB1*13:01:02 Alelo que difiere en una mutación sinónima
HLA-DRB1*13:01:01:02 Alelo que contiene una mutación fuera de la región codificante
HLA-A*24:09 Alelo nulo
HLA-A*30:14L Alelo que codifica una proteína con expresión reducida en la superficie celular (Low expression)
HLA-A*24:02:01:02L Alelo que codifica una proteína con expresión baja, cuya mutación se encuentra fuera de la región codificante
HLA-B*44:02:01:02S Alelo que codifica una proteína que es expresada sólo como una molécula secretada (S)
HLA-A*32:11Q Alelo con una mutación que se conoce que tiene un fuerte efecto en la expresión de la proteína en la superficie celu-
lar, pero no ha sido confirmado para este alelo particular, por lo que su expresión permanece “cuestionable”
Tomado de IMGT Website http://www.ebl.ac.uk/Imgt/hla/
 Valoración inmunogenética del donador no relacionado
establecer la compatibilidad entre un paciente tipi-
ficado por métodos moleculares y los donadores po-
tenciales o unidades de cordón umbilical estudiados
por pruebas serológicas, de los registros o bancos
altruistas. Por ello, el “Diccionario de equivalentes
de serología a DNA” publica las equivalencias sero-
lógicas de los alelos descritos hasta ese momento,
con actualizaciones continuas.34-36 Cuando no hay
equivalencia serológica se aplica un método compu-
tacional basado en una red neuronal, constituida y
validada con un grupo de alelos de cada locus, con
equivalencias serológicas bien definidas. La red se
utilizó para la asignación de 393 alelos HLA, y casi to-
das las asignaciones fueron compatibles con la pre-
dicha por homología de secuencia con alelos cono-
cidos (95% de HLA-A; 85% HLA-B; 96% HLA-DRB1).37
La última publicación del diccionario HLA incluye las
asignaciones realizadas por esta red y los estudios se-
rológicos del 13 Taller Internacional de Histocompa-
tibilidad.38,39 En la página de IMGT HLA http://www.ebi.
ac.uk/imgt/hla/dictionary.html se descargan estas pu-
blicaciones y se busca en línea la equivalencia seroló-
gica de cualquier alelo HLA. Además de los números
que representan el alelo, hay sufijos que se añaden a
este número y que representan alteraciones en la ex-
presión de la proteína codificada por dicho alelo. Al-
gunos alelos no se expresan y se llaman “nulos o “N”
(null) y otros tienen una expresión baja “L” (low). Los
sufijos “S” indican que la proteína se expresa sólo en
forma soluble “secretada”; la “C” es para una proteína
que sólo se encuentra en el citoplasma, y “A” cuando
la expresión es aberrante o se desconoce si se expre-
sa. Hasta julio de 2009 no se han descrito alelos con
los sufijos C o A.
Debido al creciente número de alelos HLA descri-
tos, el comité de nomenclatura decidió realizar cam-
bios en la nomenclatura que permitan nombrar los
nuevos alelos que se vayan describiendo, así como
los que actualmente se conocen. Estos cambios en-
traron en vigor a partir de abril de 2010. Una lista de
equivalencia entre la designación actual de los alelos
y la nueva designación está disponible en la página
http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla
El comité de nomenclatura introdujo dos puntos
(:) en el nombre del alelo que actuarán como deli-
mitadores para separar los diferentes campos. Será
obligatorio incluir los ceros iniciales que se emplean
actualmente, para evitar confusiones en la conver-
sión del viejo estilo al nuevo. Por ejemplo, el alelo
A*01010101 será A*01:01:01:01; el B*0808N será
B*08:08N. Para las familias de alelos que hoy en día
133
tienen más de 100 alelos como A*02 y B*15 serán
renombrados en una sola serie. Por ejemplo, A*9203
será A*02:103 y el B*9501 será llamado B*15:101, etc.
Sin embargo, los nombres A*02:100 y B*15:100 serán
asignados para otras familias de alelos que alcancen
100 alelos. Por ejemplo, A*24:99 será seguido por el
A*24:100. Los alelos de DPB1 serán también renom-
brados en el nuevo sistema. Por ejemplo, DPB1*0102
será DPB1*100:01; DPB1*0203 será DPB1*101:01,
etcétera.
En el HLA C, se eliminará la “w”, pero se manten-
drá para los antígenos para evitar confusión con los
factores del complemento y con los epítopos de HLA
C que actúan como ligando de los receptores KIR, co-
nocidos como C1 y C2.
Por otro lado, el nivel de resolución lograda con
los diferentes métodos de tipificación utilizados ac-
tualmente no permite la asignación de un alelo único
en uno o ambos cromosomas. Las estrategias para la
resolución de ambigüedades están dirigidas a resol-
ver dudas comprendidas en los exones que codifican
para el dominio de unión del péptido, pero no en
otros exones de los genes HLA. Al conjunto de alelos
que forman parte de la ambigüedad se le denomina
“cadena de alelos”. El comité de nomenclatura inclu-
yó códigos que ayuden al informe de estas cadenas
de alelos, especialmente para propósitos de trasplan-
te y selección de donador. Así, a los alelos diferentes
que codifican secuencias de aminoácidos idénticas
en los dominios de unión al péptido (exón 2 y 3 de
los genes de clase I y exón 2 para los genes de clase
II), se les asignará la letra “P” después del número que
corresponde al alelo de menor numeración del gru-
po. De igual modo se le asignará la letra “G” a aquellos
que tengan secuencias nucleotídicas idénticas en los
exones 2 y 3 para los genes de clase I y en el exón 2
para los de clase II.
Herencia del complejo CMH
El CMH se hereda siguiendo la primera ley de Men-
del, y su expresión es autosómica codominante. Los
genes se heredan en bloque denominado haplotipo.
Este último está formado por la combinación de ale-
los presentes en cada gen HLA del cromosoma. Por
ejemplo, un haplotipo común en población caucásica
es A*0101-B*0801-Cw*0701-DRB3*0101-DRB1*0301-
DQA1*0501-DQB1*0201. Los alelos que forman par-
te de un haplotipo se encuentran en desequilibrio
de ligamiento o de enlace, es decir, se encuentran
134 Principios básicos del procedimiento

juntos en la población con una frecuencia mayor a la
esperada, según las frecuencias individuales de cada
uno de ellos. Por ejemplo, si el A*0101 y el B*0801 tie-
nen frecuencias de 0.16 y 0.1%, respectivamente, en
caucásicos, la frecuencia esperada de la combinación
A*0101-B*0801 en este grupo debería ser de 0.16 ×
0.1 = 1.6%. Sin embargo, la frecuencia de esta com-
binación en la población alcanza el 10%, indicando
que estos alelos están en desequilibrio de ligamien-
to. El desequilibrio se extiende a toda la región HLA
con excepción del locus DP. Cercano a este gen existe
un “punto caliente de recombinación”; esto produce
una disminución del desequilibrio de ligamiento en-
tre DPB1 y el resto de los genes.
Ciertos haplotipos probablemente confieren una
ventaja selectiva en los nichos ecológicos particula-
res. Este fenómeno tiene aplicaciones relevantes en
la clínica, especialmente en la selección se donado-
res, pues muchos haplotipos son particulares para
cada grupo étnico.
En una familia, hay cuatro haplotipos posibles
(fig. 12-3), dos de origen paterno y dos maternos.
Durante la gametogénesis, los cromosomas se se-
gregan al azar por lo que hay cuatro combinaciones
posibles que pueden heredarse en los hijos. En oca-
siones, durante la gametogénesis ocurren casos de
recombinación entre el par de haplotipos de uno de
los padres; esto da lugar a la formación de un nuevo
haplotipo compuesto por alelos presentes en ambos
cromosomas del padre donde ocurrió la recombina-
ción (ejemplo de la figura); sin embargo, la frecuen-
cia de recombinación entre los loci HLA es muy baja
(< 1%).
En la descendencia hay un 25% de probabilidades
de que los hijos sean iguales en ambos haplotipos,
25% de que sean diferentes y 50% de que compar-
tan uno de ellos entre sí. Por ello, en cualquier familia
independientemente del número de hijos que ten-
gan o del grupo étnico al que pertenezcan, la pro-
babilidad de tener un hermano HLA idéntico es sólo

HLA-A* 2902 0301 0101 0201

HLA-B* 4402 3501 0801 0501
HLA-Cw* 1601 0401 0702 0102
DRB1* 0701 0101 0301 0407
DRB3/B4* 0101 0101 0101
DQB1* 0202 0501 0201 0302
DPB1* 0401 0301 0402 0102

Padre Madre

Hijo Hija Hijo Hija Hijo

1 2 3 4 5

0101 2902 0101 0301 0201 0301 0201 2902 0101 2902
0801 4402 1501 3501 1501 3501 1501 4402 0801 4402
0702 1601 0102 0401 0102 0401 0102 1601 0702 1601
0301 0701 0407 0101 0407 0101 0407 0701 0301 0701
0101 0101 0101 0101 0101 0101 0101 0101
0201 0202 0302 0501 0302 0501 0302 0202 0201 0202
0402 0401 0102 0301 0102 0301 0102 0401 0402 0401

Fig. 12-3. Segregación de haplotipos HLA en una familia. Los hijos 1 y 5 son idénticos; los hijos 3 y 4 comparten sólo un haplotipo;
los hijos 1 y 3 no comparten ninguno. En el hijo 2 existe un nuevo haplotipo producto de la recombinación entre los dos haplotipos
maternos; el punto de ruptura de la recombinación está entre HLA-A y B. Aunque los alelos DPB1 se incluyeron en el haplotipo, no hay
desequilibrio de ligamiento con DPB, por lo que éstos no tienen una asociación fuerte con el resto de los alelos HLA de clase II.
 Valoración inmunogenética del donador no relacionado
del 25%. Esta probabilidad puede llegar al 30 a 35%,
cuando por azar el padre y la madre llegan a compar-
tir genes.
Cuando se tipifican los genes HLA en un sujeto y
no se dispone de los padres, se identifica el fenotipo
(p. ej., A1, A24, B51, B60, Bw4, Bw6, Cw4, Cw9, DR15,
DR17, DR51, DR52. DQ2, DQ6, DP1, DP4). Los haplo-
tipos para este fenotipo podrían ser: el paterno A1,
B51, Bw4, Cw4, DR15, DR51, DQ6, DP1, y el mater-
no A24, B60, Bw6, Cw9, DR17, DR52, DQ2, DP4. Para
confirmarlo es necesario estudiar a los padres; en al-
gunas familias numerosas es posible, en ocasiones,
inferir los haplotipos más probables aun sin disponer
de los padres.
TRASPLANTE DE CÉLULAS
PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS
(CPH)
Inmunología del trasplante
Indudablemente, la barrera principal para la acepta-
ción de un trasplante de CPH es el CMH y el donador
más adecuado es el hermano genotípicamente idén-
tico en el complejo HLA y en el resto de los genes
del CMH. El término “compatible en HLA” tiene un
significado diferente cuando se aplica a individuos
no relacionados (no emparentados), pues la compa-
tibilidad se define con respecto al polimorfismo que
se puede identificar por la metodología con la que se
cuenta. Los no relacionados con fenotipos HLA igua-
les pueden tener diferencias no identificables por los
métodos que se usan para la tipificación serológica
HLA. Además, esos individuos por lo general tienen
diferencias en otros loci del CMH, y debido al poli-
morfismo tan extraordinario, la probabilidad de posi-
bles combinaciones alélicas es de más de 18 billones.
Por ello, encontrar a dos sujetos idénticos sin relación
familiar es poco probable. Otros sistemas que inter-
vienen en la evolución del trasplante son como se
señala a continuación.
Antígenos menores de histocompatibilidad (mHA).
Su papel en el trasplante de médula ósea
La identificación de los antígenos del CMH se realizó
con experimentos de trasplante de piel entre cepas
congénitas de ratones, debido a que son inmunó-
genos muy potentes e inducen tanto la producción
de anticuerpos como de células inmunitariamente
135
competentes.40 Otros antígenos, menos potentes, se
denominaron antígenos menores de histocompa-
tibilidad (mHA). La distinción entre ambos tipos de
antígenos, basada sólo en la inmunogenicidad, no es
precisa, ya que algunos antígenos del CMH son in-
munógenos débiles y algunos mHA son muy inmu-
nógenos.
Los mHA son péptidos derivados de proteínas in-
tracelulares, que difieren entre donador (D) y recep-
tor (R), en cuanto a su expresión o a su secuencia de
aminoácidos. Están codificados en el cromosoma Y,
autosomas y en el DNA mitocondrial.41 Estos pépti-
dos son presentados en el contexto de las molécu-
las CMH y son reconocidos por las células T CD4+ o
CD8+.
Los mHA más importantes que se han descrito
hasta la fecha se muestran en el cuadro 12-3. La ma-
yor parte de los mHA se genera a partir de un SNP.
El número total de SNP descrito en el ser humano
es superior a 3.1 millones,42 y aunque no todos ellos
producen cambios en la expresión, la secuencia o el
procesamiento de las proteínas, el número potencial
de mHA es mucho mayor que los descritos hasta el
momento. Debido a ello, una pareja de hermanos
idénticos en sus antígenos HLA, por lo general ten-
drá alguna incompatibilidad para los mHA y habrá
un mayor número de incompatibilidades en un tras-
plante con donador no relacionado.
En trasplantes con disparidad de género, se ge-
neran además mHA codificados en el cromosoma Y
(H-Y) que son muy inmunógenos (cuadro 12-3). Es-
tos mHA-H-Y son específicos del género masculino;
se unen a una molécula CMH de clase I o II, y son
reconocidos como no propios por las células T cito-
tóxicas (Tc) provenientes de un organismo femenino.
Este reconocimiento origina una fuerte respuesta in-
munitaria in vivo contra las células del receptor y el
desarrollo de enfermedad injerto contra hospedador
(EICH), cuando el donador (donante) es femenino y el
receptor masculino, o provoca rechazo del injerto en
el caso contrario.
Cuando la expresión de la proteína de la que se
genera el mHA es de distribución universal, se pro-
duce EICH; sin embargo, si la expresión está limitada
al tejido hematopoyético, el efecto es beneficioso, ya
que se produce una respuesta de injerto contra leu-
cemia (RICL).43
Los mHA-H-Y descritos están codificados en genes
que se encuentran en la región no recombinante del
cromosoma Y, y se expresan en una gran variedad de
tejidos además del testicular.44 Se desconoce si los
136 Principios básicos del procedimiento

genes presentes en el cromosoma Y, que sólo se ex-
presan en tejido testicular, también podrían generar
la alorreactividad de células Tc provenientes de un
organismo femenino in vivo o in vitro.45
La importancia clínica de los antígenos derivados
del H-Y es evidente cuando se observa que los pa-
cientes masculinos que reciben un trasplante con
donadora tienen mayor riesgo de EICH que cualquier
otra combinación de género en la pareja donador/re-
ceptor.46 Por otra parte, la observación de que indivi-
duos masculinos con trasplante de donadora tienen
menor riesgo de recaída, independientemente de la
presencia de EICH, indica que la respuesta inmunita-
ria anti-Y produce un efecto selectivo de RICL que es
independiente del efecto de RICL contribuido por la
EICH.47

Cuadro 12-3. mHA reconocidos hasta la fecha en el ser humano

Molécula de Secuencia
mHAa Genc Localización SNP Ag+/Ag–d Expresión hística Referencia
restricción del péptidob
Codificados en cromosomas autosómicos
HA-2V A*02:01 YIGEVLVSV MY01G 7p13-p11.2 CH G/A 92, 48
HA-1H A*02:01 VLHDDLLEA HMHA1 19p13.3 A/G
CH, cáncer de mama, bronquial, 91
próstata y cuello uterino
HA-1H B60 KECVLHDDL HMHA1 19p13.3 A/G CH 49
HA-1H A*02:06 VLHDDLLEA HMHA1 19p13.3 A/G CH, cáncer de mama, bronquial, 86
próstata y cuello uterino
HB-1H B44 EEKRGSLHVW HMHB1 5q32 C/T Linfocitos B de LLA, LCL-B-EBV+ 51
HB-1Y B44 EEKRGSLYVW HNHB1 5q32 T/C Linfocitos B de LLA, LCL-B-EBV+ 93
HA-8R A*02:01 RTLDKVLEV KlAA0020 9p24.2 G/C Amplia, CH, fibroblastos 52
HA-3T A1 VTEPGTAQY AKAP13 15q24-q25 C/T Amplia, CH 53
UGT2B17 A29 AELLNIPFLY UGT2B17 4q13 Deleción del gen Queratinocitos, fibroblastos, 53
melanocitos
UGT2B17 B44 AELLNIPFLY UGT2B17 4q13 Deleción del gen Células dendríticas, linfocitos B, 88
ACC1Y A24 DYLQYVLQI BCL2A 1 15q25.3 A/G LCL-B-EBV 88
ACC2D B44 KEFEDDIINW A/G Células dendríticas, linfocitos B 76
LRH-1 B7 TPNQRQNVC P2RX5 17aeep13.3 C/- LCL-B-EBV 54
PANE1R A3 RVWDLPGVLK CENPM 22q13.2 T/C CH 55
ACC-5R A*31:01 ATLPLLCAR CTSH 15q24-q25 A/G CH 56
ACC-4R A*33:03 WATLPLLCAR Linfocitos T, B, NK, LMA, LMC
RDR173H B7 RPHAIRRPLAL ECGF1 22q13.33 A/G Restringida 57
DNR-7R A3 SLPRGTSTPK SP110 2q37.1 A/G Inducible por IFN-γ en CH 58
LB-ADIR-1F A*02:01 SVAPALALFPA TOR3A 1q25.2 T/C Restringida 59
ACC-6 B44 MEIFIEVFSHF HMSD 18q21.33 A/G Restringida 60
Codificados en el cromosoma Y por genes que tienen homólogos en el cromosoma X 61
SMCY B7 SPSVDKARAEL JARID1D Yq11 NA Amplia 61
SMCY A*02:01 FIDSYICQV JARID1D Yq11 NA Amplia, CH y fibroblastos 61
DFFRY A*01:01 IVDCLTEMY USP9Y Yq11.2 NA Amplia, CH y fibroblastos 62
UTY B8 LPHNHTDL UTY Yq11 NA CH 63
UTY B60 RESEEESVSL UTY Yq11 NA Amplia, CH y fibroblastos 64
DBY DQ5 HIENFSDIDMGE DDX3Y Yq11 NA Amplia, CH y fibroblastos 65
DBY DRB1*15:01 SKGRYIPPHLR DOX3Y Yq11 NA Amplia, CH y fibroblastos 66
RPS4Y DRB3*03:01 VIKVNDTVQI RPS4Y1 Yp11.3 NA Amplia, CH y fibroblastos 67
RPS4Y B*52:01 TIRYPDPVI RPS4Y1 Yp11.3 NA Leucocitos, blastos estimulados con 68
fitohemaglutinina LCL-B-EBV, células B
ACC-3 A*33:03 EVLLRPGLHFR TMSB4Y Yq11.221 NA Cáncer de mama, hepatocelular, ade- 69
nocarcinoma de colon, LLA, LMA, MM
Modificado de Akatsuka et al. Cancer Sci 2007;98:1139-1146.
a
Nombre del mHag, el aminoácido antigénico se muestra como superíndice en los casos en que corresponde.
b
Se subraya el aminoácido polimorfo cuando existe, para los mHA-HY; se subraya el aminoácido que difiere del péptido homólogo codificado en el cromosoma X, cuando se
conoce.
c
Los genes expresados principalmente en tejido hematopoyético se muestran en negritas.
d
Nucleótido polimorfo que codifica el alelo inmunógeno y el no inmunógeno. La deleción de un nucléotido se representa por “_”.
HLA, antígenos leucocíticos humanos; mHag, antígeno menor de histocompatibilidad; SNP, polimorfismo de un solo nucleótido; LCL-B-EBV, estirpes celulares linfoblastoides
transformadas con EBV; CH, células hematopoyéticas
 Valoración inmunogenética del donador no relacionado 137

Propiedades funcionales de los mHA
Los mHA se clasifican en dos grupos según la función
fisiológica de la proteína de la cual provienen:
• mHA relacionados con tumores: son mHA codi-
ficados por oncogenes y clones de células Tc que
los reconocen; fueron aisladas de pacientes con
hemopatías malignas. Los clonos de Tc se gene-
ran contra proteínas que están sobreexpresadas
en tejido maligno o que se sobreexpresan como
resultado del proceso maligno.41
• mHA “normales”: son derivados de proteínas que
no participan en la tumorigénesis. Las células Tc
han sido aisladas generalmente de pacientes con
trasplante por anemia aplásica (AA), que rechaza-
ron el injerto.
• mHA no clasificados: el mHA UTG2B17 es codifi-
cado por una proteína que participa en el meta-
bolismo de las hormonas esteroideas; no parece
participar en tumorigénesis, aunque el clon de Tc
fue aislada de un paciente con LMA.
Mecanismos de generación de mHA
Los péptidos que constituyen los mHA son derivados
de proteínas o fragmentos de las mismas presentes
en el organismo. La presencia de polimorfismos co-
dificantes en los genes de las proteínas puede origi-
nar cambios durante el procesamiento y la presenta-
ción antigénica, que finalmente alteran la expresión
en la superficie celular de los péptidos derivados de
cada una de las variantes polimorfas. Los polimorfis-
mos pueden hacer que los péptidos generados sean
transportados con diferente eficiencia por los TAP
hacia el retículo endoplasmático, o que tengan dife-
rente afinidad de unión a la molécula HLA o diferente
grado de reconocimiento por el receptor de las célu-
las T. También las alteraciones genéticas, como dele-
ciones, sitios de empalme o traducción alternativos,
pueden originar la presentación de péptidos diferen-
tes o la no presentación de algún péptido y el desa-
rrollo de una alorrespuesta de células T.70 En la figura
12-4 se resumen los mecanismos participantes en la
generación de la antigenicidad de los mHA, así como
ejemplos de mHA cuya inmunogenicidad se debe a
alteraciones en diferentes etapas del procesamiento.
Respuesta inmunitaria contra mHA
La respuesta inmunitaria contra los antígenos del
CMH es diferente de la respuesta contra los mHA. No
requiere inmunización previa in vivo, ya que la fre-
cuencia de precursores de células Tc, que responden
a cualquier antígeno CMH, es alta, del 1 al 10%. Los
antígenos del CMH también inducen respuesta hu-

Epítope mHAg

Golgi
Expresión
diferencial CMH + complejo
• UGT2B17 peptídico
• LRH-1
• CTL-7A7
• ACC-6

Proteasoma Señal activadora

Rompimiento TCR
diferencial
• HA-3T
ER

Reconocimiento
Unión diferencial dado
diferencial por el TCR
al CMH • HB-1H/Y Células T específicas
TAP • HA-1H/A2 • ACC-1Y contra los mHAg
• HA-2V • RDR173H
Transporte
• ACC-3R • HA-1H/B60
diferencial
• ACC-4R • DNR-7R
• HA-8R
• LB-ADIR-1F
Células CMH
presentadoras B2m
de antígeno

Fig. 12-4. Mecanismos participantes en la generación de la antigenicidad de los mHA. Tomada de Akatsuka Y et al. (Cancer Sci 2007;98:1139-1146.)
138 Principios básicos del procedimiento
moral detectable por estudio serológico. La genera-
ción in vitro de una respuesta de células T contra mHA
requiere de la inmunización previa in vivo, debido a
que la frecuencia de precursores de Tc que respon-
den a disparidades múltiples de mHA se ha estimado
en 0.01 a 0.10%, después de la inducción. Hay dos
mecanismos que explican las diferencias en la res-
puesta inmunitaria a estos dos tipos de antígeno:
1. Las moléculas CMH, al ser procesadas, dan lugar a
una gran variedad de péptidos diferentes; en cam-
bio, un mHA es un péptido único específico. Por
tanto, el número de clones de T que responden a
epítopos derivados del CMH será mucho mayor
que el número de clones que responderá a un
péptido único como el mHA.
2. La densidad de epítopos en la superficie celular es
mucho mayor para los antígenos del CMH que para
los mHA; esto se debe a que los determinantes an-
tigénicos de una molécula CMH están en todas las
moléculas del mismo tipo que hay en la superficie
celular, independientemente del péptido unido a
ellas. Sin embargo, un mHA sólo es presentado por
una pequeña fracción de todas las moléculas CMH
en la superficie.
Hay restricción del CMH en el reconocimiento de
un mHA por las células T, es decir, sólo hay reconoci-
miento si el mHA forma parte de un complejo CMH-
péptido. Este complejo puede estar presente en una
célula presentadora de antígeno o en la célula blan-
co.71 En la respuesta inmunitaria contra los mHA, in
vivo e in vitro, existe inmunodominancia. O sea, en
cada pareja donador/receptor, la respuesta está diri-
gida contra unos pocos mHA incompatibles. Esto da
la posibilidad de manipular, regular y controlar la in-
munorrespuesta después del trasplante, una vez que
se conozcan mejor los mecanismos que gobiernan la
inmunodominancia.60
En la respuesta de células T contra los mHA tam-
bién participan células B. En un trabajo reciente rea-
lizado con 121 pacientes que recibieron un TCPH y
134 donadores sanos, se determinó la presencia de
anticuerpos IgG contra cinco mHA codificados en el
cromosoma Y. El 52% de los pacientes masculinos
con trasplante de donadora desarrolló anticuerpos
contra al menos uno de los mHA-Y, en tanto que sólo
el 8.7% de los masculinos con trasplante de donador
del mismo género los desarrolló. El 30% tuvo anti-
cuerpos IgG, contra más de una proteína del cromo-
soma Y. Estos anticuerpos se desarrollaron de 4 a 12
meses después del trasplante, y persistieron por mu-
cho tiempo.72
La respuesta inmunitaria celular contra mHA ocu-
rre también in utero. Mommaas y colaboradores74 ais-
laron de sangre de cordón células Tc HA-1 específicas,
capaces de lisar células leucémicas y normales que
expresaran HA-1 en el contexto de A2. Demostraron
que éstas pueden ser generadas ex vivo a partir de la
sangre de cordón. En ambos casos, las células prove-
nían del sistema hematopoyético del niño, recono-
cían el HA-1 materno. La exposición al antígeno HA-1
ocurrió in utero, como consecuencia de la hemorragia
maternofetal durante el embarazo. La persistencia de
células maternas constituye una fuente de HA-1 que
mantiene la respuesta de células T contra HA-1 en la
vida adulta. Las células fetales que expresan los mHA
de origen paterno sensibilizan a las células T mater-
nas in vivo.75 La existencia de inmunización contra los
antígenos maternos en la sangre placentaria podría
contribuir in vivo a la RICL después del trasplante y,
por tanto, al bajo porcentaje de recaídas observadas
en este tipo de trasplante, a pesar de que la inciden-
cia de EICH en ellos es menor.74
Participación de los mHA en el trasplante
La importancia de estos antígenos en los trasplan-
tes en seres humanos está demostrada por la obser-
vación de que aun en parejas D-R HLA idénticas se
puede presentar EICH grave después del TCPH con
una frecuencia y gravedad variables. La identidad de
todos los mHA, que causan esta complicación se des-
conoce, y se han propuesto diferencias cuantitativas
y cualitativas para explicar esta heterogeneidad.76
Por ejemplo, puede haber diferencias en el número
de incompatibilidades de mHA entre diferentes pare-
jas D-R; la inmunogenicidad de un mHA puede variar
según el repertorio de células T del individuo que es
diferente entre D y R; los polimorfismos en las molé-
culas inmunorreguladoras también pueden modifi-
car la respuesta inmunitaria y el surgimiento de EICH
y de otras complicaciones.77,78
La EICH ocurre aproximadamente en la mitad de
los sujetos que reciben trasplante con CPH HLA idén-
ticas; se inicia por células T CD8+, y requiere la pre-
sentación de mHA del R por CPA provenientes del D
o del R. Las lesiones histológicas en la EICH se deben
a lisis por células Tc y a la producción de citocinas
con efectos pleiotrópicos que provocan la activación
de células asesinas naturales (NK, Natural Killer Cells).
Las NK activadas causan necrosis en las células epi-
 Valoración inmunogenética del donador no relacionado
teliales del R e inducen una hipoplasia linfoide grave
que contribuye a la inmunodeficiencia vinculada con
EICH.
La participación de la respuesta humoral contra
los mHA en el trasplante ha sido poco estudiada, y
el significado clínico de la presencia de anticuerpos
contra ellos se desconoce. Los anticuerpos contra
proteínas del cromosoma Y no se correlacionó con la
EICH aguda, pero sí con la crónica y con la conser-
vación de la remisión en pacientes masculinos con
trasplante de donadora.72 La prevalencia de estos an-
ticuerpos en donadoras fue del 42%, aunque el título
y especificidad fueron diferentes a los observados en
los trasplantados. Las mujeres tuvieron títulos me-
nores y generalmente contra una sola de las proteí-
nas del cromosoma Y. Estos hallazgos muestran que
la exposición a células masculinas por embarazo o
transfusiones también genera una respuesta de cé-
lulas B anti-H-Y. Se desconoce si la presencia de los
anticuerpos anti-Y en las donadoras se vincula con
un aumento de EICH en el receptor.72
En un estudio retrospectivo realizado por los regis-
tros de donadores de médula ósea, sobre pacientes
con trasplante por anemia aplásica (AA), leucemia
mieloide crónica (LMC), leucemia mieloide aguda
(LMA) y mieloma múltiple (MM), la EICH fue más fre-
cuente y la mortalidad relacionada con el trasplante
fue mayor en varones que recibieron trasplante de
donadora que en otras combinaciones de género
donador/receptor. El rechazo del injerto se presentó
con más frecuencia en mujeres con AA y trasplante
de donador, y la RICT, documentada como menor
grado de recaída, fue mayor en varones con LMC,
LMA y MM trasplantados con donador femenino. La
supervivencia en general fue menor en varones con
LMA, AA y LMC trasplantados con donadora y en mu-
jeres con AA trasplantadas con D varón. Estos resulta-
dos apoyan la existencia de linfocitos T del donador
que se dirigen contra los mHA codificados en el cro-
mosoma Y.79
Importancia de los mHA en la RICL.
Aplicación en inmunoterapéutica
El término RICL se usa para describir la eliminación
de las células tumorales residuales presentes en el
R por linfocitos del injerto. Esto favorece la remisión
hematológica y la supervivencia libre de enferme-
dad. En 1956, Barnes y Loutit80 sugirieron por prime-
ra vez la existencia de esta respuesta, basados en las
observaciones de un modelo murino de trasplante.
139
Posteriormente, se obtuvo evidencia clínica de estu-
dios retrospectivos en seres humanos que señalaron
que la recaída de la leucemia ocurría menos a me-
nudo en pacientes que tenían EICH.81 Esta observa-
ción fue corroborada después, con los resultados de
los trasplantes realizados con CPH a las cuales se les
eliminaron las células T. La reducción diminuyó efec-
tivamente la incidencia y gravedad de la EICH, pero
aumentó la probabilidad de la recaída hemática.82
Los mecanismos fisiopatogénicos que participan
en la EICH son los mismos que median la RICL. Los
aloantígenos expresados por las células malignas
son el blanco directo del reconocimiento por las cé-
lulas efectoras de la EICH. Además, las citocinas que
se liberan durante la EICH activan a las células NK, y
éstas ejercen actividad citotóxica contra las células
leucémicas. Estas citocinas también podrían influir
en la proliferación, diferenciación, o ambas cosas, de
las células malignas.83
Las células efectoras que median la RICL incluyen
linfocitos T CD4+, CD8+ que reconocen a los antí-
genos tumorales en asociación con moléculas HLA.
Estas células median sus efectos por lisis directa y/o
secreción de citocinas tipo Th1 como IFN-γ, que au-
menta la expresión de las moléculas de clase I en los
tumores, y de IL-2 que promueve la expansión y ac-
tivación de los Tc CD8+ y células NK. Las células NK-T
y NK/LAK ejercen su efecto antitumoral mediante la
lisis no restringida por CMH y secreción de citocinas,
en especial contra tumores que expresan pocas o
ningunas moléculas CMH clases I o II.84 El blanco de
la RICL pueden ser péptidos derivados de antígenos
tumorales que actúan como mHA expresados exclu-
sivamente en células hematopoyéticas: por ejemplo,
el péptido de fusión bcr-abl, el péptido de fusión
PML/RAR, péptidos derivados de la proteinasa 3,
de la mieloperoxidasa, etc.85-87 Éstos son candidatos
ideales para inducir una RICL mediante inmunotera-
pia adoptiva de células T específicas, sin causar EICH
después de un TCPH.88
Falkenhburg y colaboradores89 generaron in vitro
Tc específicas para células leucémicas de LMC, deri-
vadas de la médula del D. La infusión de estas células
indujo remisión postrasplante en un paciente con re-
caída en fase acelerada, en quien no se había logrado
la remisión con infusión de leucocitos del donante
(ILD). Se ha demostrado que la respuesta a la ILD se
correlaciona con la presencia de Tc dirigidos contra
los mHA HA-1 y HA-2 que tienen una expresión li-
mitada a tejido hematopoyético. La emergencia de
estas células ocurrió cinco a siete semanas después
140 Principios básicos del procedimiento
de la ILD, seguida por remisión completa y el resta-
blecimiento del 100% de quimerismo. Las células Tc
específicas para HA-1 o HA-2 tenían actividad cito-
tóxica contra las células hematopoyéticas normales
y leucémicas del R, pero no contra las del D; D y R
eran incompatibles para HA1 y HA-2.90-93 Algo similar
se observó en el tratamiento de LMC y el MM.90
En 1999, Mutis y colaboradores94 demostraron que
era posible generar Tc específicas para HA-1 y 2 de
un donador A*0201+, no sensibilizado para estos
antígenos, utilizando células dendríticas como CPA
cargadas con péptidos sintéticos. Dichas células ge-
neradas ex vivo, lisaron eficientemente células que
presentaran HA-1 o HA-2, incluyendo células leucé-
micas de pacientes con LMA y LLA, pero no células no
hematopoyéticas. La citotoxicidad aumentaba al tra-
tar con INF-γ, TNF-α a las células leucémicas, debido
al aumento de la expresión de CMH clase I. Estos re-
sultados muestran el potencial de este procedimien-
to para la terapia inmunoadoptiva de pacientes HA-1
o HA-2 positivos en recaída, obteniendo Tc mHA es-
pecíficos de su donador HLA idéntico mHA negativo.
Actualmente, se han establecido ya procedimientos
para la generación in vitro de linfocitos Tc específicos
contra HA-1 y HA-2, para tratar la recurrencia de la
enfermedad original después de un TCPH.95
Los mHA también participan en la respuesta con-
tra el tumor; por ejemplo, el RNA mensajero de HA-1
muestra una expresión aberrante en tumores prima-
rios sólidos, y los Tc que reconocen HA-1 lisan estirpes
celulares tumorales in vitro. En un estudio reciente se
aislaron linfocitos Tc que reconocían HA-1, HA-3 y
HA-8 de pacientes con cáncer renal con respuesta clí-
nica pos-TCPH alogénico.96 La selección de mHA para
la inmunoterapia se basa en dos criterios principales:
la expresión alta o exclusiva de los mHA blanco en las
células tumorales y la expresión universal baja o nula
en otras células, para evitar la inducción de EICH.
Un mHA es de interés clínico si conocemos su fre-
cuencia fenotípica en la población, la distribución
hística y la expresión funcional de membrana. El gra-
do de disparidad de los mHA, entre dos individuos
no relacionados, combinada con la frecuencia aléli-
ca de la molécula HLA de restricción, determina su
aplicabilidad en inmunoterapia y la frecuencia de
su participación en las complicaciones del trasplan-
te. Por ello, conocer la distribución de los mismos
en una población es el primer paso para conocer su
posible aplicación clínica. El grupo de los autores de
este capítulo determinó la frecuencia del alelo inmu-
nógeno de los mHA: HA-1, HA2, HA-3, HA-8, HB-1,
ACC-1, Acc-2, SP110, PANE1 y UGT2B17 en población
mestiza mexicana.97 Este trabajo se realizó como par-
te del componente de antígenos menores del 14 Ta-
ller Internacional de Histocompatibilidad (14th IHW),
el cual se celebró en Melbourne, Australia, en 2005.
Este componente se propuso conocer la distribución
de los mHA en diferentes poblaciones y determinar
la influencia de las incompatibilidades en los mHA
en el TCPH, especialmente en relación con EICH, re-
chazo y supervivencia libre de enfermedad. Para ello
se conjuntó gran cantidad de pacientes provenien-
tes de diferentes países participantes. Esta parte del
trabajo aún no concluye y continúa recabándose la
información clínica necesaria.
Para la tipificación de los mHA se usó un estuche
comercial de PCR-SSP elaborado por la compañía In-
vitrogen especialmente para este propósito. Para
cada uno de los mHA, se calcularon las frecuencias
alélicas genotípicas y fenotípicas del alelo inmunó-
geno y no inmunógeno de cada mHA. Excepto para
UGT2B17, las frecuencias alélicas y genotípicas fue-
ron determinadas por cuenta directa del número de
cromosomas. El mHA UGT2B17 es el resultado de la
ausencia del gen, pero el método aplicado no permi-
tió saber si los individuos donde el gen estaba pre-
sente eran homocigotos o heterocigotos para el mis-
mo. Se calcularon las frecuencias fenotípicas a partir
de las frecuencias genotípicas. Aquellos que fueron
homocigotos o heterocigotos para el alelo inmunó-
geno se consideraron fenotípicamente positivos y
los que fueron homocigotos para el alelo no inmunó-
geno se catalogaron como fenotípicamente nega-
tivos. Para el mHA HB-1, ambos alelos son inmu-
nógenos, por lo que las frecuencias fenotípicas se
calcularon separadamente para HB-1H y HB-1Y. Se es-
timó la probabilidad de incompatibilidad en cada
uno de los mHA para trasplante con D relacionado y
con D no relacionado. La probabilidad de incompati-
bilidad en un mHA se define como la posibilidad de
que el R de un trasplante, con un fenotipo inmunó-
geno, tenga un D HLA idéntico, relacionado familiar-
mente o no, que sea homocigoto para el alelo no in-
munógeno del mismo mHA o viceversa.
Para el trasplante con DNR, esta probabilidad se
calculó según la fórmula:98
PincDNR = ((AA) + (Aa)) × (aa)
Para el trasplante con DR se calculó según la
fórmula
PincDR = 3/16(aa)2 + 1/2(Aa) × (aa)
 Valoración inmunogenética del donador no relacionado
Donde:
“A” = el alelo inmunógeno
“a” = el alelo no inmunógeno
AA = frecuencia de homocigotos para el alelo
inmunógeno
Aa = frecuencia del heterocigoto
aa = frecuencia del homocigoto para el alelo no
inmunógeno
En ambos casos, para calcular el grado de aplicabi-
lidad de cada mHA en inmunoterapia, se multiplicó
la probabilidad de incompatibilidad por la frecuencia
fenotípica de la molécula HLA de restricción corres-
pondiente. Como la presencia del alelo inmunógeno
en uno solo de los cromosomas es suficiente para in-
ducir la respuesta de células T, se calcula la frecuencia
fenotípica del alelo inmunógeno, sumando las fre-
cuencias de los genotipos homocigóticos y heteroci-
góticos en cada mHA. Los resultados se muestran en
el cuadro 12-4. Este cálculo se realizó también para
el resto de las poblaciones estudiadas en el contexto
del 14th IHW y está publicado en el informe conjunto
de los participantes.98 Los resultados confirman que
la probabilidad de incompatibilidad de cualquier
mHA es mayor en el trasplante con DNR que con DR,
debido a que en cualquier población hay una mayor
diversidad genética que en una familia particular.
El alelo inmunógeno estuvo presente en más del
70% de los individuos en la población, excepto para
ACC1 y ACC2. La cuarta parte de las parejas con DNR
será incompatible para ACC1, en tanto que sólo el
15.8% en las que el donador es un hermano; asimis-
mo casi el 20% de las no relacionadas tendrá incom-
patibilidades en HB-1H o ACC2D, pero sólo el 9.6% y el
11.55% de las relacionadas, respectivamente. La in-
compatibilidad para SP110 y PANE1 estará presente
en un 2% de los casos en ambos tipos de trasplantes.
El grado de aplicabilidad calculado para la población
mexicana de cada combinación, en los dos tipos de
trasplantes, considerando la frecuencia de la molécu-
la de restricción HLA, se muestra en las dos últimas
columnas del cuadro 12-4. La posibilidad de aplicar
inmunoterapia, con los mHA incluidos en este estu-
dio, en cualquiera de los dos tipos de trasplantes es
muy baja. HA-1 es el que tiene la mayor probabilidad
de uso, pero esta es menor al 5% de los casos segui-
dos por HA-8 y ACC1Y.
La probabilidad de incompatibilidad de los mHA
HA-2V, SP110R y PANE1R, que se expresan fundamen-
141
talmente en tejido hematopoyético, es muy baja en
ambos tipos de trasplante (del 0 al 2.6%), por lo que
la posibilidad de usarlos en inmunoterapia será muy
baja, sin importar la frecuencia de la molécula de res-
tricción de estos mHA en la población mexicana. De
hecho, la aplicabilidad obtenida para cada uno de
ellos es menor al 0.5% en ambos tipos de trasplan-
te. Estos resultados concuerdan con lo obtenido en
el resto de las poblaciones estudiadas, excepto para
mulatos, donde HA-2V podría aplicarse en el 6.3% de
los trasplantes con DNR.
La incompatibilidad de SP110R está prácticamente
ausente en las poblaciones estudiadas, excepto en
caucásicos donde su aplicabilidad es del 3.3% en tras-
plantes con DNR. En el caso de PANE1R, sólo la pobla-
ción caucásica y la mulata tienen probabilidades de
aplicación mayores al 1% con DNR. Estos resultados
son esperados, teniendo en cuenta la alta frecuencia
del alelo inmunógeno de estos mHA, en todas las po-
blaciones analizadas, incluyendo de México.
El mHA ACC1Y muestra la mayor probabilidad de
incompatibilidad en la población mexicana en am-
bos tipos de trasplantes (24.8% con DNR y 15.8% con
DR), pero podrá aplicarse en inmunoterapia sólo en
el 4.6% de los trasplantes con DNR y en el 2.9% con
DR. Esta posibilidad de aplicación sólo es mayor para
la población asiática, donde podría emplearse en el
6.5% de los trasplantes entre hermanos y en el 12.1%
con DNR. En contraste, en población negra sólo se
aplicaría en el 0.9% de las parejas con DNR. Esta gran
diferencia se debe sobre todo a la variabilidad en
la frecuencia de A*24 en los diferentes grupos étni-
cos; por ejemplo, en población asiática es del 50%,
en tanto que en población negra es menor al 5%
(http://www.allelefrequencies.net).
Los mHA HA-1H, HB-1H y ACC2D son incompatibles
en el 20% de los trasplantes con DNR; a pesar de esta
similitud, la aplicabilidad para HB-1H y ACC2D, presen-
tados en la molécula B*44, es de sólo 2.2% con DNR
y un 1% con DR. En cambio, la aplicabilidad de HA-1H
es mucho mayor, debido a que la frecuencia de la
molécula de restricción A*02(22.6%) es más alta que
la de B*44. Para trasplante con DNR es del 4.6% y con
DR del 3.5%.
HA-1H y ACC1Y son los dos mHA restringidos a te-
jido hematopoyético, con mayores posibilidades de
aplicación terapéutica en esta población. Sin em-
bargo, en comparación con las otras poblaciones
estudiadas, la aplicabilidad de HA-1H en población
mexicana es la más baja de todas; por ejemplo, para
población caucásica es de 12.0% con DNR.
142 Principios básicos del procedimiento

En general, en todas las poblaciones analizadas
hasta el momento, la aplicabilidad del alelo Y de HB-1
es la más alta para ambos tipos de trasplantes y varía
de 2.3 a 7.1 en trasplante con DNR y de 1.4 a 4.1% con
DR donde las frecuencias más altas corresponden a
la población caucásica; sin embargo, en mexicanos,
el grado de aplicabilidad es similar entre ambos ale-
los en los dos tipos de trasplantes. Para ACC2D, las
frecuencias más bajas de disparidad se encuentran
en población negra (0.1%) y las mayores en pobla-
ción caucásica (7.1%). La probabilidad de tener al
menos un mHA incompatible es de 15.8% para tras-
plante con DNR y de 10.7% con donador familiar en
población mexicana, para alguno de los ocho mHA
con expresión en células hematopoyéticas. Para los
mHA con distribución hística amplia UGT2B17, HA-3T
y HA-8R, HA-8R tiene el mayor grado de disparidad
considerando también a la molécula HLA en todas
las poblaciones estudiadas, siendo máxima en los
mulatos (7.9% DR y 13.2% con DNR) y mínima en la
población mexicana (2.3 DR y 3.2% DNR).
El análisis global de aplicabilidad en todas las po-
blaciones, incluida la mexicana, muestra que, debido
a la alta frecuencia fenotípica de A*02 en todas las
poblaciones y a la mayor probabilidad de incompati-
bilidades para HA-1 en todos los grupos étnicos anali-
zados, este mHA es el más indicado, hasta el momen-
to, para su aplicación clínica. Un resultado similar en
cuanto a grado de aplicabilidad, pero limitado a una
menor cantidad de grupos étnicos, se ha encontrado
para ACC1Y en población mexicana y asiática o ACC2D
en caucásicos y en mulatos.
El potencial clínico de este grupo de mHA es cla-
ramente limitado en la mayoría de las poblaciones.
Para extender la aplicación terapéutica a un mayor
número de individuos, se requiere identificar nuevos
mHA con frecuencias en la población de 30 y 60%,
para que la probabilidad de incompatibilidad entre
D y R sea máxima; además, que sean presentados por
moléculas HLA con alta frecuencia en los diferentes
grupos étnicos.
Con este propósito, diferentes investigadores es-
tán aplicando procedimientos de inmunología in-
versa,99 en los que se utilizan programas de cómputo
para predecir los péptidos de una proteína que pue-
den unirse a la molécula HLA de interés. Por ejem-
plo, se pudiera analizar la proteína de ACC1, para
identificar nuevos péptidos que se unan a moléculas
frecuentes en población mexicana como B35 o DR4.
Este procedimiento puede efectuarse para identificar
nuevos mHA expresados en tumor, buscando sobre
proteínas con expresión restringida al tumor100 o de
SNP que se han identificado como participantes en la
tumorigénesis.41
Hasta el momento hay dos opciones terapéuticas
para explorar las incompatibilidades entre D y R en
la inmunoterapia adoptiva después de TCPH. Una de
ellas es la generación in vitro y transferencia adopti-
va de células Tc del D. Éstas se obtienen cocultivan-
do los linfocitos del D con sus propias células den-
dríticas transfectadas o cargadas con los péptidos
de los mHA.101 El procedimiento está limitado por el
alto costo y la baja eficiencia en la generación de los
clones de T. Se ha intentado transferir los genes del
receptor de células T específicas para los mHA a las
células T del D. Esto se ha probado con HA-2 y HA-1
in vitro,102 pero los receptores transferidos tienen baja
afinidad y esto produce una baja capacidad de lisis,

Cuadro 12-4. Probabilidad de incompatibilidad y grado de aplicabilidad de los mHA en trasplante con DNR y DR
Probabilidad de incompatibilidad HLA de Aplicabilidad
mHA FF % Tx DNR % Tx DR % restricción FF % Tx DNR % Tx DR %
mHA con expresión en tejido hematopoyético
HA-1H 71 20.6 15.6 A*02 22.6 4.6 3.5
HA-2V 100 0 1.7 A*02 22.6 0.0 0.4
HB-1H 75.0 20.7 9.6 B*44 10.7 2.2 1.0
HB-1Y 70.6 18.7 10.6 B*44 10.7 2.0 1.1
ACC1Y 54.4 24.8 15.8 A*24 18.6 4.6 2.9
ACC2D 28.0 20.1 11.5 B*44 10.7 2.2 1.2
SP110R 97.3 2.6 1.9 A*03 3.8 0.1 0.07
PANE1R 97.5 2.4 2.6 A*03 3.8 0.1 0.1
Al menos un mHA incompatible 15.8 10.7
mHA con expresión hística amplia
HA-3T 76.8 17.8 9.0 A*01 9.9 1.8 0.9
HA-8R 82.8 14.2 10.2 A*02 22.6 3.2 2.3
UGTB17pos 80.2 15.9 9.9 A*29 6.0 1.0 0.6
Al menos un mHA incompatible 6.0 3.8
 Valoración inmunogenética del donador no relacionado
además de que hay el peligro de autorreactividad de
algunos de estos receptores.
La vacunación parece ser la opción más práctica
a largo plazo. Los péptidos de los mHA son adminis-
trados al paciente, y las CPA del D inducen una res-
puesta secundaria en las células T provenientes del
injerto que ya han sido sensibilizadas previamente
para estos mHA por las propias CPA del R.103 Este pro-
cedimiento sería aplicable a individuos con quimera
parcial o total, aunque todavía no está definido un
procedimiento óptimo que evite la inducción de to-
lerancia y defina las mejore vías de inmunización, los
mejores coadyuvantes, etcétera. Un estudio clínico
de este tipo se realizó con péptidos derivados de la
proteína WT-1, del tumor de Wilms, en el contexto
de un trasplante autólogo. El estudio sugirió que la
administración intradérmica de un solo péptido, con
coadyuvante incompleto de Freund, puede inducir
respuesta clínica en pacientes con leucemia, cáncer
de mama o pulmón, y que esta respuesta se correla-
ciona con la respuesta inmunitaria contra WT1.104
REGISTROS DE DONADORES NO
RELACIONADOS DE MÉDULA ÓSEA
Creación de los primeros registros
Los registros surgieron por la necesidad imperiosa de
encontrar un donador no familiar para muchos pa-
cientes (65 a 70%) que no cuentan con un donador
intrafamiliar HLA compatible. El primero fue el An-
thony Nolan Marrow Trust, fundado en 1974 en Reino
Unido por iniciativa de Shirley Nolan, madre de un
niño con síndrome de Wiskott-Aldrich, que requería
un donador no relacionado. En 1985, se creó el Na-
tional Marrow Donors Program (NMDP) en Estados Uni-
dos; es el más grande del mundo y contiene más de
la mitad de los donadores registrados. Fue fundado
por Robert Graves, padre de una niña con LLA con
trasplante (Seattle) con la MO del primer donador
no relacionado fenotípicamente idéntico. La niña re-
cayó y murió 23 meses después. La meta central es
incluir donadores de diferentes grupos étnicos para
ofrecer un donador compatible a las minorías étnicas
en el mundo. En la actualidad, hay 13 444 459 dona-
dores registrados en los 63 Registros de 43 países en
el mundo, incluyendo al Registro Mexicano de Do-
nadores No Relacionados de Médula Ósea, DONOR-
MO, creado por Gorodezky y su grupo en 1998, y que
hoy cuenta con 12 500 voluntarios registrados. Los
143
Registros de Estados Unidos, Alemania y Reino Uni-
do tienen > 300 000 donadores inscritos. Le siguen
Francia, Japón, Israel, Italia y Canadá con 100-300 000
donadores, México, India y Chipre tienen < 25 000 do-
nadores (www.bmdw.org). En NMDP, la probabilidad
de hallar un donador del mismo grupo étnico con
una compatibilidad HLA perfecta es 90%, para pa-
cientes caucásicos, 82% para hispanos, 58 y 77% para
afroestadounidenses y asiáticos, respectivamente, y
85% para indígenas americanos.
Efecto de la colaboración internacional de datos
del complejo HLA en la Organización de Registros de
Donadores Voluntarios.
En 1988, Jon J. Van Rood inició European Bone Ma-
rrow Transplant (EBMT) reuniendo las frecuencias de
HLA-A, B y DR de los donadores potenciales exis-
tentes en el mundo. La primera lista de BMDW (Bone
Marrow Donors Worldwide) se distribuyó en 1989,105
con datos de 156 000 donadores y la 22a edición de
1994 contenía ya más de 2.6 millones. El número de
fenotipos en BMDW asciende a 12 845 HLA-A y B y
145 805 A, B, DR diferentes. La ventaja de BMDW es
poder comparar frecuencias entre las poblaciones de
los registros mundiales. Sin embargo, había proble-
mas,106 que se han ido solucionando en los registros
y los han hecho cada vez más eficientes como son los
que se enlistan a continuación:
1. El formato de datos permite sólo dos antígenos
por locus; los no asignados son homocigotos posi-
bles y se desconoce si no se determinó el antígeno
o es uno nuevo.
2. En algunos Registros, los donadores sólo están ti-
pificados para HLA-A y B. En otros, los donadores
se encuentran tipificados para A, B y DR.
3. La fecha de la tipificación en muchos se descono-
ce, lo cual significa que los fenotipos se determina-
ron cuando muchos alelos no se habían descrito.
4. Existe heterogeneidad en los resultados, pues la
experiencia, calidad de los reactivos y control de
calidad en cada laboratorio son diferentes.
5. Algunos Registros son muy pequeños. Para calcu-
lar frecuencias confiables, se requieren por lo me-
nos 500 fenotipos.
6. En muchos no había información sobre el origen
étnico de las muestras.
Por ello, BMDW propuso tener un mínimo de 500
muestras con una composición étnica homogénea.
Se tipifica por DNA, definiendo antígenos públicos,
supertípicos y privados. Los datos deben estar en
144 Principios básicos del procedimiento

Porcentaje relativo de fenotipos únicos (2007)

20
Nota: Bulgaria, India, Emiratos
Árabes y Uruguay tienen
muy pocos donadores tipificados para
15 subtipos de HLA-A,B y DR
para ser incluidos

10
DORMO
México

0
México

Argentina

Tailandia

Armenia

Federación Rusa

Grecia

Sudáfrica

España

Chipre

Estados Unidos

San Marino

Portugal

Turquía

Italia

Francia

Hungría

Israel

Eslovaquia

Polonia

Reino Unido

Suiza

China

Taiwán

República Checa

Países Bajos

Alemania

Bélgica

Australia

Canadá

Austria

Eslovenia

Lituania

Japón

Finlandia

Suecia

Dinamarca

Irlanda

Noruega
C BMDW

Fuente: (www.bmdw.org).
Fig. 12-5. Distribución de fenotipos únicos en BMDW.

equilibrio de Hardy-Weinberg. Recientemente se nadores altruistas. Monitorea la salud de los dona-

calcularon las distancias genéticas entre los diferen- dores antes de la donación y posdonación de sus
tes Registros, y los árboles filogenéticos demostraron CPH a corto y largo plazos. Mantiene un registro
que la similitud HLA depende de la localización geo- en la base de datos de los donadores para que se
gráfica. Las frecuencias de haplotipos se pueden usar puedan realizar las búsquedas. Los donadores son:
para encontrar donadores idénticos para un paciente 1) adultos voluntarios; 2) unidades de cordón um-
dado, por lo que son de gran ayuda en la selección de bilical recolectadas después del parto, con el con-
donadores107 según la población a la que pertenece sentimiento informado escrito materno.
el paciente. La distribución de tipos HLA únicos por b) La captación y tipificación de los donadores, así
país en los Registros mundiales, incluidos en BMDW, como el mantenimiento de la base de datos, es
se muestra en la figura 12-5. DONORMO está en el responsabilidad del Registro Nacional. A cada do-
primer lugar de fenotipos únicos, en BMDW. nador se le explica de manera detallada la impor-
tancia de pertenecer altruista y voluntariamente al
Características requeridas para el Registro, y se les informa de manera clara en qué
funcionamiento de un Registro consiste la donación, las ventajas y desventajas.
Deben firmar un consentimiento informado; se
Un Registro es una organización nacional cuya res- realiza una historia clínica, y se toma una muestra
ponsabilidad es procesar las solicitudes de búsque- de sangre venosa periférica. Se ingresan de modo
das de donadores voluntarios y coordinar las acti- confidencial sus datos a la base de datos del Re-
vidades de selección y verificación del donador, de gistro. La tipificación inicial se efectúa por las téc-
recolección de la unidad y de los Centros de Trasplan- nicas de DNA para los loci HLA-B, C, DR y DQ. Los
te en su país. Los Registros pueden tener centros de resultados se ingresan a la base de datos y esta-
captación de donadores; centros de recolección de rán disponibles para las búsquedas de donadores.
CPH, de médula ósea, sangre periférica o sangre pla- Cuando un paciente no tiene un donador en su
centaria; centros de trasplante; banco de células de familia, se hace una búsqueda preliminar de do-
cordón umbilical (Fuente: WMDA, 2004). nador no relacionado, previa autorización escrita,
y se le tipifica para HLA A, B, Bw, C, DR y DQ en alta
a) El centro de donadores informa, obtiene el con- resolución. Si el paciente cuenta con antecedentes
sentimiento, capta y realiza las pruebas a los do- de sensibilización (transfusiones, embarazos, etc.),
 Valoración inmunogenética del donador no relacionado
se practican pruebas cruzadas y definición del an-
ticuerpo por ELISA o luminometría. De encontrar-
se al potencial donador, se informa al paciente y
a su médico tratante; el paciente debe firmar un
documento donde autoriza al Registro continuar
con el seguimiento y estudios posteriores del do-
nador para saber que se trata del donador más
idóneo. Se localiza al donador, se le informa que
ha resultado ser un potencial donador para un pa-
ciente y se le explica el proceso, pidiendo su au-
torización escrita para estudiarlo y confirmar sus
alelos HLA en alta resolución para corroborar que
es compatible. Se guarda confidencialidad abso-
luta en ambos sentidos. Una vez que el donador
accede a donar, se le explica en detalle cuáles son
las dos formas de donación (de médula ósea por
punción de crestas iliacas o de sangre periférica
por aféresis). La donación es voluntaria, confidencial
y anónima. Se le hará una historia clínica cuidadosa
y se le toma una muestra tres semanas antes de
la extracción para confirmar la ausencia de marca-
dores infecciosos (sífilis, AgHBs, AcHBc, HCV, HIV,
HTLV-1 y 2, paludismo, CMV, herpes, toxoplasma
y Ac-VHZ). Se hará electrocardiograma, radiografía
de tórax, biometría hemática completa, química
sanguínea completa, grupos ABO y Rh, anticuer-
pos antieritrocíticos y pruebas de hemostasia, así
como valoraciones médica y psicológica exhausti-
vas.
c) El centro de recolección de CPH, sea de MO o san-
gre periférica, debe contar con la infraestructura
necesaria para la recolección de las CPH y será ma-
nejado sólo por expertos en la materia. Sólo podrá
hacerse en los centros autorizados para tal finali-
dad; nunca se lleva a cabo en el que será el mismo
centro de trasplante. Los centros de trasplante son
valorados y aceptados por el Registro Nacional,
con base en los criterios internacionales, por ser
así los estándares de BMDW/WMDA.
d) El centro de trasplante es el lugar en el cual el pa-
ciente recibe un trasplante con CPH de un dona-
dor no relacionado o de una unidad de sangre de
cordón umbilical. El centro provee el tratamiento
médico inmediato y el seguimiento a largo plazo
del paciente. La búsqueda de la unidad de un do-
nador no relacionado puede realizarse dentro del
centro de trasplante, siempre y cuando esté acre-
ditado por BMDW/WMDA. De no ser así, la bús-
queda se hace por el Registro Nacional (Fuente:
WMDA, 2004).
145
Organización general de un Registro
1. El Registro debe ser una entidad legal o estar con-
tenida dentro de una entidad legal que opere den-
tro de la ley del país en el cual el Registro reside.
2. El oficial autorizado es el responsable de asegu-
rar que el Registro cumpla con los estándares de
WMDA y debe autorizar todos los documentos ofi-
ciales.
3. El director y personal clave del Registro deben de-
mostrar su experiencia en la administración del
programa en el contexto del cuidado de la salud.
4. El director, personal clave y consultores deben ser
expertos en histocompatibilidad y en su relación
con el TMO.
5. El Registro debe contar con un médico consultor
capacitado en el área.
6. El Registro debe tener acceso directo a los consul-
tores expertos en las áreas relacionadas con el Re-
gistro, para que lo ayuden a establecer normas y
procedimientos.
El Registro debe contar con personal suficien-
te para manejar el volumen y variedad de servicios
requeridos para realizar búsquedas internacionales
dentro del tiempo estipulado por WMDA (Fuente:
WMDA, 2004). En resumen, las recomendaciones y re-
quisitos internacionales para Registros108 establecen:
a) criterios para incorporar y aceptar a los centros de
trasplante; b) criterios para decidir que un paciente
reciba un trasplante de un donador no relacionado,
que incluyen: indicaciones para iniciar la búsque-
da; categorías de enfermedades aceptables; edad y
diagnóstico aceptables; criterios de selección HLA;
extracción y recolección de la MO; procesamiento,
etiquetado y transporte; consentimiento informado,
confidencialidad y segundas donaciones; comunica-
ción entre el centro de trasplante y el centro de do-
nación; costos y aspectos legales.
Importancia clínica de la
selección de donadores
Uno de los objetivos fundamentales de WMDA es
establecer recomendaciones, estándares y procedi-
mientos internacionales para las búsquedas y selec-
ción óptima de donadores de CPH para los pacientes
que requieren un trasplante. Éstos los ha realizado el
Grupo de Trabajo Clínico y Aseguramiento de la Cali-
dad, coordinado por Sacchi, en 2008.109 La pérdida de
un donante ya registrado, por condiciones médicas o
146 Principios básicos del procedimiento
porque decide darse de baja por razones personales,
conlleva a una pérdida impresionante de tiempo y di-
nero, durante el proceso de búsqueda y, por último,
puede impactar negativamente en las oportunidades
de que el paciente pueda recibir un trasplante. Por
ello, es esencial ser cuidadosos con tener la valora-
ción médica del voluntario tanto al registrarse, como
durante todas las fases del proceso de selección. La
cooperación internacional ha establecido un común
denominador para la selección de las pruebas reque-
ridas en el donante. Por ello, al registrar al donante es
relevante saber que él o ella están en buenas condi-
ciones de salud para:
a) Proteger al voluntario que se registra de cualquier
riesgo para su salud.
b) Proteger al paciente de enfermedades transmisi-
bles.
Antes de proceder a la donación, es indispensable
realizar todas las pruebas que recomienda el docu-
mento de Sacchi y colaboradores,109 que incluyen las
pruebas serológicas, defectos genéticos o tumores
que puedan ser transmisibles. Se debe hacer una va-
loración médica, radiográfica, psicológica y electro-
cardiográfica para asegurar que el voluntario está en
condiciones óptimas para donar.
Por otro lado, el National Marrow Donors Program
(NMDP) revisa de manera constante los criterios de
tipificación HLA para la selección de parejas, y tiene
como finalidad incrementar la seguridad, eficacia y
accesibilidad de los donadores no relacionados, para
pacientes que no tienen otra alternativa. Debido a la
enorme diversidad HLA, es poco probable encontrar
un donador para la mayoría de los pacientes. Por ello,
los esfuerzos son impresionantes en cuanto a encon-
trar el mejor donador, lo que aumenta la posibilidad
de éxito del trasplante. No obstante, una búsqueda
demasiado larga sólo retrasa el trasplante, incremen-
tando el costo sin necesariamente aumentar el be-
neficio. Es conveniente optimizar las búsquedas, te-
niendo claro que un grado alto de incompatibilidad
HLA puede afectar la seguridad y disminuir la pro-
babilidad de supervivencia del individuo. Los linea-
mientos para la selección deben ser propios de cada
enfermedad, edad, diagnóstico, urgencia clínica y el
beneficio potencial de presentar EICH. El consenso
mundial es que se debe hacer tipificación HLA de alta
resolución para identificar donadores con incompati-
bilidades múltiples, ya que sus efectos son aditivos y
repercuten negativamente en la posibilidad de injer-
to, facilitando la EICH y aumentando la mortalidad.
Los resultados internacionales han llevado a un mo-
delo para una compatibilidad HLA óptima en el que
se consideran medidas cuantitativas (el número total
de alelos incompatibles) y cualitativas (alelos frente a
antígenos). La aceptación de una incompatibilidad
HLA está definida por tres variables:
1. El locus o loci para el cual (los cuales) hay incom-
patibilidad.
2. El número de incompatibilidades.
3. La secuencia específica en la que son incompati-
bles.
Esto permite centrarse en la identificación de in-
compatibilidades “nocivas” (aumenta la seguridad y
eficacia) y en las “tolerables” (incrementa la posibili-
dad de encontrar donadores). Los análisis multiva-
riados han demostrado que una médula totalmente
compatible, una dosis alta de CPH, edad temprana al
trasplante y pacientes que no tienen ascendencia ne-
gra son factores que favorecen el injerto. La ausencia
de CMV, la identidad A, B, Cw, DRB1, el uso de dona-
dores masculinos y una dosis celular alta aumentan
la supervivencia del paciente y del injerto.110 Las dife-
rencias en HLA-A, C y B son un factor importante en
el fracaso del injerto. El análisis multivariado demos-
tró que el riesgo de falla con una diferencia HLA-Cw*
es OR = 4.0 y, si se agrega una diferencia en A* o en
B* el OR, se incrementa en 3.1. Cuando la dosis celu-
lar es 2.7 × 108 células nucleadas totales (CNT)/kg, el
fracaso del injerto se incrementa frente a una dosis
de 3.3 × 108 CNT/kg (P = 0.03).111 Otro factor central
es el número de incompatibilidades. La incidencia
es mucho mayor a medida que aumenta el número
de diferencias HLA (cuadro 12-5), pues como se des-
prende del cuadro cuando hay 3 loci incompatibles,
el fracaso del injerto alcanza hasta al 30% de los ca-
sos.112,113 Ahora es posible valorar las disparidades a
nivel de secuencias nucleotídicas y se ha demostrado
que cuando el paciente es homocigoto para un an-
tígeno o alelo, de clase I, es decir, en parejas incom-
patibles para un solo alelo, la falla ocurre en el 50% de
los pacientes; si la incompatibilidad es a nivel del an-
tígeno, la falla aumenta al 75%. La presencia de una
disparidad en el heterocigoto genera linfocitos T del
donador que eliminan las células del receptor que
causan el fracaso del injerto y este tipo de respuesta
llamada respuesta de “contraequilibrio” no existe en
el homocigoto. Los alelos/antígenos difieren en las
sustituciones no sinónimas y en la localización de los
 Valoración inmunogenética del donador no relacionado
residuos en los dominios α1/α2 de clase I. Esta distri-
bución no es al azar. Específicamente, en las parejas
donador-paciente con una sola incompatibilidad cla-
se I (a nivel de alelo), hay de 0 a 11 residuos diferentes
en el sitio de unión al péptido y 0 a 1 residuos en el
sitio de unión al TCR. Cuando es a nivel de antígeno
(2 dígitos) hay 0 a 16 residuos incompatibles y 0 a 9
sustituciones, respectivamente. Los datos sugieren
que las diferencias múltiples en residuos que afectan
el sitio de unión al péptido y el de reconocimiento
por el TCR han sido fundamentales en la inducción
de la respuesta de T en el TMO.112
El riesgo de presentar EICH grados III a IV varía
según el grupo étnico. Por ejemplo, aunque en ja-
poneses y caucásicos el número y loci diferentes
en la pareja sea el mismo, difieren en las combina-
ciones específicas de las diferencias alélicas (A*, B* y
DRB1*), lo que implica que las diferencias están en
residuos específicos y que juegan un papel relevan-
te en el riesgo de EICH grave.112-114 Por el contrario,
la incompatibilidad HLA se vincula con RICL, confi-
riendo una ventaja de una menor probabilidad de
incidencia de recaída en el sujeto con leucemia. El
análisis más completo fue realizado por el Registro
Japonés (JMDP) y demostró que la disparidad en Cw*
combinada con incompatibilidad en A*/B* o DRB1*/
DQB1* se asocia con menor incidencia de recaída (a
tres años), comparativamente con los grupos en los
que había compatibilidad total o diferencias sólo en
A*/B*.115 Por último, los factores de riesgo determi-
nantes en la probabilidad de la mortalidad para las
leucemias en general incluyen la edad (> 50 años), la
incompatibilidad HLA, más de tres años después del
diagnóstico, un índice de peso corporal alto, pruebas
serológicas + para CMV y la dosis celular infundida.
La compatibilidad A*, B* y DRB1* se correlaciona con
una mayor supervivencia a largo plazo. Una sola dife-
rencia en clase II parece tolerarse bien, pero la combi-
nación de cualquier clase II con cualquier número de
Cuadro 12-5. Efecto del número de incompatibilidades HLA en el
fracaso del injerto
Locus HLA Falla del injerto (%)
Compatibilidad total 1.7
HLA A* o B* 4.8
HLA-Cw* 4.1
HLA-DRB1* y DQB1* 4.8
HLA- A* y B* +Cw* 10.4-29
HLA- A* y B* + DRB1*/DQB1* 8.9
HLA-Cw* + DRB1*/DQB1* 6.0
3 loci 10.6-29.0
147
Cuadro 12-6. Tipificación de loci HLA para pacientes y donan-
tes: recomendación oficial de NMDP, 2008
Estrategia de
Locus HLA búsqueda Compatibilidad
A* Sí Recomendada
B* Sí Recomendada
Cw* Sí Recomendada
DRA1 No
DRB1* Sí Recomendada
DRB3*/DRB4*/DRB5* No Se desconoce su papel
DQA1* No No
DQB1* Sí Recomendada
DPA1* No No
DPB1* No En valoración
Todos ellos deben tipificarse en 4 dígitos, es decir, en alta resolución.
incompatibilidades de clase I incrementa el riesgo de
mortalidad de manera muy significativa.116
La versión más actualizada de las recomendacio-
nes de NMDP117 indica que hay que incluir la tipifica-
ción a nivel alélico de HLA-C, -DP, -DQ y de los haplo-
tipos. En este mismo informe se analizó el efecto de
la compatibilidad de cada locus en la supervivencia y
se llegó a las conclusiones que se señalan en el cua-
dro 12-6.
Por supuesto, deben considerarse otros factores
para seleccionar a la pareja donante-receptor. La
prueba serológica infecciosa debe ser negativa para
ambos y es mejor tener a un donante masculino y
joven. Se prefiere que sean compatibles en ABO, en
grupo étnico y que el donante tenga un peso razona-
blemente alto. Es importante indicar que no es nece-
sario que ambos pertenezcan al mismo grupo étnico,
sino que hay más probabilidades de encontrar alelos
y haplotipos similares dentro del mismo grupo que
en otro distinto al del paciente. Aunque hay contro-
versia en cuanto al resultado del impacto en la super-
vivencia del paciente, en general, los resultados son
mejores si la compatibilidad es total y se toman en
cuenta los factores señalados.
El número de donantes potenciales a buscar debe
individualizarse, pues hay varios factores que influ-
yen en la probabilidad de encontrar un donante rá-
pidamente. Los alelos y haplotipos del paciente son
el factor determinante, pues si el individuo tiene ale-
los raros o poco comunes, será muy difícil hallar un
donante; si después de siete donantes potenciales
a los que se les haga alta resolución no se encuen-
tra al ideal, nunca se encontrará y entonces se reco-
mendará cambiar de estrategia para el trasplante:
sea buscar cordón umbilical, hacer un autólogo, si
el diagnóstico lo permite o usar terapias alternativas
experimentales, aprobadas, bajo un procedimiento
148 Principios básicos del procedimiento
de investigación y un Comité de Ética de la institu-
ción. Cuando el trasplante es clínicamente urgente y
el sujeto tiene alelos o haplotipos poco comunes, no
se podrá aspirar a una compatibilidad 10/10 que es
lo ideal, y se tendrá que valorar cuidadosamente las
incompatibilidades en términos de las diferencias en
la secuencia en el sitio de unión al péptido.
En este sentido, Lee y colaboradores mostraron
que una sola incompatibilidad a nivel alélico en A, B,
C o DRB1 se asocia a una mortalidad mayor y a una
supervivencia más corta.118 No obstante, la reducción
en la supervivencia es aceptable comparativamente
con otros tratamientos alternativos. En este trabajo
se observó que las incompatibilidades B y C son me-
jor toleradas que las A y DRB1. En la población japo-
nesa, no se observan los mismos resultados.
Los datos de NMDP y del Fred Hutchinson Research
Cancer Center indican que los riesgos de las incompa-
tibilidades múltiples son acumulativos y que la com-
patibilidad DQ impacta de modo favorable la super-
vivencia. Para aquellos con alelos o combinaciones
poco comunes, se espera poder contar en el futuro
con algoritmos para poder seleccionar alelos menos
inmunógenos y permisibles; sin embargo, se requiere
más investigación para estar seguros. Así pues, no es
una contraindicación para llevar a cabo el trasplan-
te no tener un donante totalmente compatible. Un
experto en inmunogenética debe valorar cuidadosa-
mente cada caso para hacer la recomendación final
de la selección adecuada.
La valoración de presencia de anticuerpos anti-
HLA en pacientes que no tienen un donador idéntico
en HLA es absolutamente indispensable. Hoy en día
está claro que los pacientes sensibilizados están en
un riesgo alto de perder el injerto. En aquellos con
fracaso del injerto, el 22% tenía anticuerpos anti-HLA
y el 60% los tenía contra HLA-DP.119
Por último, es importante preguntarse si deben
considerarse otros loci, no HLA para la selección
de un donante. Actualmente se ha sugerido que es
importante considerar haplotipos HLA y no sólo el
fenotipo, es decir, buscar compatibilidad en dos ha-
plotipos es superior a buscarla en 10/10 alelos HLA,
pues se cree que hay otras regiones dentro del CMH
que suelen impactar la supervivencia o la EICH, como
pueden ser los MICA.120 Con respecto a los genes KIR,
no hay datos convincentes todavía que indiquen que
es preferible tener parejas incompatibles en los ge-
nes KIR. Se ha sugerido que hay un efecto antileucé-
mico mayor en parejas con incompatibilidad de KIR
en trasplantes con donantes familiares haploidénti-
cos sólo en pacientes con LMA. Un análisis de 1 571
trasplantes de individuos con leucemias mieloides
mostró que no hay efecto alguno de las incompati-
bilidades KIR en la supervivencia, la EICH, la recaída
o la mortalidad relacionada con el trasplante,121 pero
otros estudios han mostrado que la homocigosidad
en epítopos B y C que son ligandos de los KIR puede
predecir la recaída de la leucemia en individuos con
trasplante de donante no familiar. Se desconoce el
impacto de los HLA del donante en la reactividad de
las NK trasplantadas y el efecto de la inmunosupre-
sión en la recuperación de estas células. Por ahora,
se requiere mayor información para entender el pa-
pel de este sistema tan complejo en la evolución del
trasplante.122
Registro mexicano de Donadores No Relacionados
de Médula Ósea (DONORMO) y sus actividades.
Desde su creación en 1989, el DONORMO, a tra-
vés del Departamento de Inmunología e Inmunoge-
nética, InDRE en la Secretaría de Salud y la Fundación
Comparte Vida, A.C., ha trabajado en la selección de
parejas donador-receptor para TMO para los pacien-
tes de diferentes instituciones hospitalarias públicas
y privadas de México y para más de 75 centros del
resto del mundo. Así, el DONORMO trabaja con 225
centros nacionales e internacionales de Estados Uni-
dos, Canadá, Europa, Asia, Australia y en diferentes
países de Latinoamérica. El DONORMO pertenece a
la red de Registros Internacionales de BMDW desde su
creación. En enero de 2004 se obtuvo la acreditación
internacional de la American Society of Histocompatibi-
lity and immnunogenetics (ASHI), como laboratorio de
excelencia para la selección de parejas para TMO de
familiares y no relacionados usando cualquier fuente
de CPH, para trasplante de órganos y localización de
genes de susceptibilidad, identificación de la paterni-
dad y otros propósitos. Esta acreditación es una con-
dición indispensable para trabajo en trasplante de
CPH, para pacientes de cualquier parte del mundo.
En enero de 2005 también se obtuvo el permiso de la
Agencia Nacional Comisión Federal para la Protección
contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS), para el manejo,
procesamiento y criopreservación de CPH para TMO.
El Departamento de Inmunología e Inmunogenética
cuenta con la tecnología estandarizada de avanzada
para la tipificación molecular a nivel de alelo, de se-
rología y técnicas celulares, con los métodos aproba-
dos por BMDW. En abril de 2005 se firmó el acuerdo
oficial con NMDP, como Centro Cooperador, para re-
cibir y enviar unidades de donadores para los pacien-
tes de ambos países, en un acuerdo de aceptación e
 Valoración inmunogenética del donador no relacionado 149

independencia absoluta y de reconocimiento oficial
de los procedimientos y reglas de ambos Registros y
de las normas de sendos países. Con ello, NMDP au-
torizó y solicita de DONORMO aprobar a los Centros
de trasplante en México para que se lleven a cabo los
trasplantes con donadores no relacionados de NMDP,
para cualquier paciente residente de México. A través
de DONORMO, los Centros Nacionales de Trasplante
utilizan trasplantes de donadores no familiares de Es-
tados Unidos en sus pacientes.
DONORMO es un Programa de Control de Calidad
Externo continuo de la Universidad de Los Ángeles,
California (UCLA) y la American Foundation for Donation
and Transplantation (AFDT), ASHI y el American College
of Pathologists, que envía muestras ocultas para tipi-
ficación genética y para la búsqueda y definición de
anticuerpos y pruebas cruzadas para trasplante, para
la documentación molecular del quimerismo y para
identificación de la paternidad, cuatro veces al año.
En una publicación del Centro Nacional de Trasplan-
tes (CENATRA), se dio a conocer que de 1998 a 2003 se
habían realizado 1 200 trasplantes de médula ósea de
los que se participó en 45%. El DONORMO se encarga
de la selección, tipificación molecular, confirmación,
internamiento o salida de unidades, criopreservación
y seguimiento molecular del injerto, siguiendo todos
los criterios impuestos por BMDW/WMDA.
El DONORMO, creado por la Dra. Clara Gorodezky
y su grupo, cuenta en la actualidad con más de 12 800
donadores altruistas inscritos. En febrero de 1998 se
creó la Fundación Comparte Vida, A.C., Asociación
sin fines de lucro, con la finalidad de conseguir los
recursos financieros para apoyar el crecimiento del
DONORMO, y el Banco Altruista de Células de Cor-
res para los pacientes y 38.6% no tuvo un donador
potencial.
Los alelos y haplotipos A-B-DR-DQ prevalentes son
de origen amerindio, pero hay contribuciones gené-
ticas mediterráneas, como los genes semíticos (ju-
díos y árabes), así como una frecuencia alta de genes
españoles. Los genes semíticos (14.7%) y europeos-
caucásicos (10.6%) se hallan fundamentalmente en
el norte y noroeste de México, en tanto que el com-
ponente indígena es más común en el centro y su-
reste. El DONORMO requiere por lo menos 100 000
donadores para conseguir un donador compatible
en A-B-DR (2 dígitos) para el 65 a 70% de los que re-
quieren un TMO y solicitan una búsqueda (C. Muller,
BMDW, 2004). En teoría, se puede encontrar casi 11%
de parejas compatibles 6/6 para pacientes mestizos
con el incremento constante del Registro; se tendrán
representados sin duda los alelos de menor frecuen-
cia en la población. Con esta cifra, DONORMO ya
ha ofrecido donadores para pacientes radicados en
otros países del mundo, hispanos y de otros orígenes
que tienen ancestros mediterráneos, orientales e in-
dígenas.123
Anualmente se realizan en promedio 200 a 250
búsquedas de donador no relacionado, para pacien-
tes nacionales e internacionales. En la figura 12-6 se
muestran las estrategias de búsqueda que se utilizan
en DONORMO para conseguir un donador no fami-
liar para cualquier paciente que lo requiera.
PROCESO DE BÚQUEDA DE
DONADOR NO RELACIONADO EN DONORMO
Entrevista y explicación
Proceso de búsqueda

dón Umbilical (BACECU). Casi todos los donadores

del Registro son mestizos mexicanos (97.9%), un
Solicitud de búsqueda preliminar

porcentaje pequeño de mestizos latinoamericanos y Alta resolución del paciente

Genes HLA A, B, C, DRB 1, DQB1

judíos tanto sefaraditas como del centro de Europa Búsqueda nacional y/o internacional

(2%) y 0.1% de población oriental. Se cuenta con una Consentimiento del paciente o

base de datos, elaborada por el Dr. Hilario Flores, que sus padres en caso de ser menor de edad

se ajusta al control de calidad internacional estricto

Donador nacional Donador internacional

y está aprobada por BMDW, al que se le envía men-

Localización y explicación Solicitud de DONORMO
Proceso de donación al Registro Internacional

sualmente la actualización de los datos genéticos de Negación Aceptación Compatible No compatible

DONORMO/BACECU, y se recibe cada mes la actua-

Confirmación y/o
Reiniciar búsqueda alta resolución del donador
en DONORMO

lización de la red mundial. Por ser parte de BMDW,

Búsqueda
Compatible No compatible en otro registro

hay la autorización para hacer y recibir solicitudes de Trámite de importación o Búsquedas

búsquedas para cualquier Centro del mundo.

exportación de la unidad periódicas

Con el tamaño actual de DONORMO, se han halla- Cosecha PBSC y MO Mensajero entrenado
Envío y entrega
de unidad

do 104 (10.9%) parejas donador-paciente totalmente

Fig. 12-6. Estrategias de búsqueda que se utilizan en DONORMO para
compatibles a nivel de 2 dígitos en A*, B*; DRB1. Con encontrar un donador no relacionado para cualquier paciente que lo
una incompatibilidad se encontró 50.5% de donado- requiera.
150 Principios básicos del procedimiento

Total: 3 844*
2 500 Donadores captados en campañas
realizadas dentro de las empresas
2 104
2 000

Total: 1 579 Donadores captados en campañas

1 489 realizadas para un paciente en particular
1 500

1 150

2 000
Donadores captados en campañas
diversas

1 500
245 251
184
*Cifras a noviembre de 2008
0
2007 2008

Fig. 12-7. Donadores altruistas registrados en DONORMO durante 2007 y 2008.

Se llevan a cabo campañas de captación de dona-
dores altruistas en universidades, hospitales, medios
de comunicación, eventos masivos, empresas, etc., y
se ingresan cada más donadores por año. Sólo du-
rante 2007 y 2008 se registraron 4 963 donadores al-
truistas (fig. 12-7).
De diciembre de 1989 hasta diciembre de 2008
se estudiaron para selección de paciente-donador
1 150 pacientes con sus familiares. De 1997 a 2004
se efectuaron 38 trasplantes con donador no rela-
cionado (33 con sangre de cordón umbilical y 3 con
CPH de sangre periférica de donador voluntario no
relacionado). DONORMO realiza los estudios HLA en
alta resolución de los pacientes, las búsquedas de las
unidades o donadores, el seguimiento y estudio de
los mismos hasta la consecución del Centro de Tras-
plante que efectúa la recolección de las CPH, el cual,
como se dijo, debe ser diferente a donde se lleva a
cabo el trasplante. En el cuadro 12-7 se incluyen los
casos trasplantados hasta enero de 2005, incluyendo
tres trasplantes autólogos en pacientes con enferme-
dades autoinmunitarias. En 2004, DONORMO buscó,
estudió, obtuvo y envió 3 unidades de CHP de dos
donadores mexicanos para sus hermanos radicados

Cuadro 12-7. Resumen de la actividad de DONORMO/BACECU con tres centros diferentes de trasplante en México a 2008
Núm. de
Fuente casos Evolución previa Edad al trasplante
de CPH (N = 39) Diagnóstico al TMO (años) (años)
UCB 2 LMC juvenil 10 m 1
UCB 7 LLA 1-8 2-8
Pacientes < 18 años de edad UCB 5 LMA 1-2 3-8
N = 29 UCB 3 AAS 9 m-3 1-4
UCB 8 *Enfermedades genéticas 1-5.2 1-6
UCB 4 **Errores innatos del metabolismo 8m-6.5 9m-7
UCB 2 LMC 1 20-59
UCB 1 Enfermedad no Hodgkin 1 45
Pacientes > 18 años de edad UCB 1 LMC-síndrome mielodisplásico 1 46
N=7 USP 1 LMC 1 32
USP 1 LMA-Sx. mieloproliferativo 1.8 57
USP 1 AAS 6 19
Adultos USP autóloga 3 2 EM, 1 NAS 2-15 32-45
N=3
* Síndrome de Wiskott-Aldrich, Chediak-Higashi, trombocitopenia, anemia de Fanconi, β-talasemia; osteopetrosis.
** Enfermedad de Hurler, adrenoleucodistrofia; CPH, células progenitoras hematopoyéticas; UCB, unidades de CPH de cordón umbilical; USP, unidades de CPH de sangre perifé-
rica; LLA, leucemia linfoblástica aguda; LMC, leucemia mieloide crónica; LMA, leucemia mieloide aguda; AAS, anemia aplásica grave; NAS, neutropenia autoinmunitaria grave.
La actividad de trasplante de no-relacionado ya sea de DONORMO/BACECU o con Registros Internacionales se ha incrementado al doble en 2009 y 2010, ya sea importando o
exportando unidades para centros de trasplante internacionales.
 Valoración inmunogenética del donador no relacionado
15%
35%
50%
25%
50%
25%
Fig. 12-8. Porcentaje de pacientes trasplantados con unidades no relacionadas de diferentes fuentes.
en Estados Unidos y de un donador voluntario no
relacionado para una mexicana radicada también en
ese país.124 De 2005 a la fecha se han hecho 26 tras-
plantes más, sea con donador o con unidades de cor-
dón umbilical de no relacionado (fig. 12-8).
En cuanto al TMO en autoinmunidad, dos pacien-
tes, uno de 45 años y otro de 37 años, cursaban con
EM grave (EDSS = 6.5 y 7, respectivamente). Después
de un TMO autólogo, en ambos se detuvo el avance
de la enfermedad y están incorporados a sus activi-
dades sin terapia inmunosupresora. El tercer caso era
una mujer de 38 años con enfermedad autoinmuni-
taria, quien recibió un TMO autólogo, con el que se
logró una remisión temporal y falleció un año más
tarde. Los otros 36 recibieron un trasplante con CPH
provenientes ya sea de cordón umbilical o de uni-
dades de donadores altruistas. En el cuadro 12-7 se
muestran los detalles generales de los pacientes. La
supervivencia promedio en los pacientes con do-
nador no familiar ha sido hasta ahora de 50% (CU y
donador voluntario juntos): en un caso se desconoce
su evolución. En los pacientes < 18 años, la supervi-
vencia ha sido 57.1% (16/27), y en los > 18 años ha
sido 42.9%. Petersdorf110 resume los datos de super-
vivencia libre de enfermedad (SLE) en una revisión
reciente, como sigue: los pacientes con LMC < 40
años, con trasplante de donador no relacionado, han
tenido una supervivencia de 73% a 10 años con una
SLE de 49%. Aquellos con LA trasplantados en fase 1
con remisión completa tienen una supervivencia de
61% con SLE de 57% y para leucemia-síndrome mie-
lodisplásico una SLE de 59%.110
151
Para los pacientes que radican en
2008* EUA, DONORMO se encargó de buscar
al hermano en México, hacer los
estudios necesarios, conseguir y enviar
la unidad a EUA
Hermanos
2007 Cordón umbilical
Donador altruista no
relacionado
*Cifras a noviembre de 2008
TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA DE
DONADORES NO RELACIONADOS
CON CPH OBTENIDAS DE
CORDÓN UMBILICAL (CU)
Antecedentes
Está bien establecido desde 1989 que el CU y la pla-
centa de una variedad de mamíferos contienen con-
centraciones altas de CPH. Esto llevó a proponer su
uso para reconstituir la MO de los pacientes con un
régimen apropiado de condicionamiento, que pu-
dieran requerir un TMO.125 El primer TMO con CU se
efectuó en un paciente con anemia de Fanconi en
1988 en quien se usaron las CPH del CU de su herma-
na 100% compatible en HLA. El trasplante injertó y
está en perfectas condiciones de salud hasta ahora.126
Esto generó un interés enorme, pues se vislumbró la
posibilidad de recolectar y criopreservar CPH de esta
fuente, para trasplante en pacientes que no encuen-
tran un donador no relacionado HLA adecuado. En
1993, Pablo Rubinstein creó el primer banco público
de CPH de CU para este propósito, llamado National
Placental Blood Program en el New York Blood Center,127
que hoy cuenta con más de 35 000 unidades.
Características de las CPH de
cordón umbilical para TMO
Al igual que con MO o SP, el espectro terapéutico del
CU incluye a las enfermedades malignas y no ma-
152 Principios básicos del procedimiento
lignas, y las alteraciones genéticas y errores innatos
del metabolismo. Sin embargo, la limitación más im-
portante para su uso es la dosis celular. El número de
CPH medidas por CNT o CD34+ es menor de lo que
se halla en la MO o en la SP. Como además hay menor
experiencia mundial de su uso y resultados a largo
plazo, se recomienda:128
1. Una dosis mínima ≥ de 3.7 × 107/kg de peso, por
lo que se había limitado a pacientes pediátricos y
sólo se utilizaba para trasplante en pacientes de
40 kg o menos.
2. Esto hace que puedan usarse en pacientes de < 40
kg.
3. Optimizar la eficiencia del almacenamiento debe
incrementar la calidad de las unidades, pues diver-
sos autores han publicado que cerca del 50% de
las unidades se descarta antes de almacenarlas,
debido a su volumen bajo o número de células o
viabilidad baja. Por esta razón, la selección de la
donadora debe ser muy cuidadosa.129,130
4. Se criopreservan si el tiempo de recolección es
< 48 h. El número de CNT debe ser > 80 × 107.
5. El volumen será mayor de 40 mL.
6. Las ventajas son que es material de desecho y no
hay riesgos para el donador; disponibilidad rápi-
da porque se mantienen almacenadas; se aceptan
actualmente hasta dos incompatibilidades HLA;
se puede tener una mejor representatividad de las
minorías étnicas; riesgo menor de presentar EICH,
que con las de médula ósea; hay menores posibi-
lidades de transmisión de infección por citomega-
lovirus.
Los Bancos Altruistas de Sangre de Cordón Umbi-
lical se han establecido en el mundo para proporcio-
nar una fuente de CPH de donadores no relaciona-
dos. El Grupo Cooperativo Internacional de Bancos
Altruistas de Sangre de Cordón Umbilical (NETCORD)
ha establecido en detalle los estándares de dichos
bancos para facilitar los intercambios internacionales
y garantizar la calidad del producto (Fuente: www.
netcord.org).
En la actualidad se encuentran almacenadas cer-
ca de 400 000 unidades de sangre placentaria en 35
bancos altruistas de 26 países (www.BMDW.org). Es im-
portante destacar que hay muchos factores de riesgo
que no se detectan exclusivamente por interrogatorio,
motivo por el cual es indispensable hacer pruebas de
laboratorio.
Desventajas de las CPH de cordón umbilical
Además del número de células, viabilidad y el peso
del paciente, se han publicado las siguientes desven-
tajas:
1. El implante del injerto ocurre tardíamente y con
más lentitud que para MO o SP (hasta 120 días).
2. Existe riesgo potencial de transmitir enfermeda-
des genéticas que no se hayan detectado como
antecedente familiar.
3. El costo es más alto, porque es indispensable veri-
ficar que no haya factores de riesgo en la unidad,
que esté estéril y se identifiquen los genes HLA ga-
rantizando que no haya contaminación con genes
de la madre; la recolección, procesamiento y alma-
cenamiento aumentan el costo.
Criterios para elegir a la donadora y a
la unidad para criopreservación129-132
Deben incluirse los siguientes criterios:
1. De la madre: consentimiento informado.
2. Ausencia de antecedentes familiares de enferme-
dades heredables e historia negativa y anticuerpos
negativos de hepatitis B, C, VIH, HTLVI/II, toxoplas-
mosis y otras enfermedades transmisibles.
3. Datos obstétricos: gestación > 34 semanas; rotura
de membranas < 12 h; ausencia de fiebre materna
intraparto y ausencia de enfermedades congénitas
en el lactante. Deben registrarse: periodo de ges-
tación; duración de rotura de membranas antes
del alumbramiento; vía de nacimiento; duración
de trabajo de parto; tipo de nacimiento (cesárea,
parto espontáneo, parto asistido con fórceps o va-
cío); peso de la placenta; peso y género del recién
nacido.
4. Estudios biológicos: después del procesamiento,
se separan muestras para contar células, viabili-
dad, CD34+, tipificación HLA, estudios clonogé-
nicos y cultivos. Se congelan muestras de células,
DNA y suero, para tenerlas accesibles para el Cen-
tro de Trasplante, cuando se ofrece una unidad po-
tencial.
Composición étnica en los
bancos de cordón umbilical
Uno de los propósitos más importantes de los ban-
cos públicos de cordón umbilical (CU) es incrementar
 Valoración inmunogenética del donador no relacionado
la captación de las minorías para facilitar trasplantes
en pacientes de estos grupos étnicos.133 En fecha re-
ciente se publicó una comparación de cinco bancos
públicos establecidos entre 1997 y 1999, para co-
nocer el grado de éxito en la captación de CU de las
minorías. Estos bancos captaron 9 020 unidades, de
las que el Placental Blood Program de Nueva York fue el
que captó más unidades (39%) que incluyeron 18%
de hispanas, 10% de negras y 7% de asiáticas. Los
bancos de California, Colorado, Florida y Massachus-
sets captaron 38, 24, 12 y 8%, respectivamente. Los
resultados mostraron que se requiere crear estrate-
gias mejores para la captación de minorías, pues el
problema está lejos de estar resuelto.134
El Banco de CU de Londres, establecido en 1996,
cuenta con > 5 000 unidades criopreservadas. Dicho
Banco publicó la composición étnica y las frecuencias
alélicas e informa que tiene 62.3% de unidades de
caucásicas europeas, 24.5% de europeas no caucási-
cas, 10.1% de negras, 1.9% de orientales y 1.8% de
otros grupos. Los alelos reflejan la diversidad e inclu-
yen alelos negros (A*34, *36, *74, *80, *53, DRB1*01,
*15, *03, *07, *08 y *13); orientales (A*02, *24, *11,
B*46, *48, DRB1*15, **04, *11, *12, *13, *07, *08, *09);
caucásicos europeos y no europeos (B*4002, *1529,
*1522, *57, DRB1*01, *15, *03:02, *04, *11, *13, *07).
El banco refleja un perfil que difiere de manera consi-
derable del Registro Británico, lo cual facilitará dona-
dores para las minorías de estos grupos étnicos.135
Resultados del trasplante con CPH
de unidades de cordón umbilical
Las células de CU tienen la ventaja de proliferar rá-
pidamente y de que los linfocitos de CU son menos
reactivos que los de la MO de un adulto, lo que dismi-
nuye el riesgo de EICH grave, como ya se señaló. Aho-
ra se valora su utilidad en adultos, usando dos unida-
des, cuando una no tiene la dosis celular suficiente.
Los resultados están directamente relacionados con
el régimen de condicionamiento, la dosis celular y la
compatibilidad HLA. El grupo de Eurocord analizó
550 trasplantes con CU utilizados en pacientes con
neoplasias. El número total de CNT y el número de
incompatibilidades HLA fueron los principales facto-
res de riesgo. El uso de G-CSF mejoró la rapidez del
injerto, y la coexistencia de incompatibilidad clases I
y II y una dosis alta de CD34+ se asociaron con EICH
grave. La recaída fue mayor en pacientes compatibles
y la RICL aumentó en los pacientes que tenían una o
dos incompatibilidades HLA. La supervivencia a tres
153
años fue 34.4%. Los factores de buen pronóstico para
la supervivencia fueron la edad, género y evolución
de la enfermedad al llegar al trasplante.136 La barrera
principal para trasplantar adultos con CPH de CU es
la dosis celular. Se han publicado algunos trabajos en
adultos con tumores, que detallan el injerto de neu-
trófilos en 90% de los pacientes con un × de 27 días
para injertar. La incidencia de EICH fue sólo del 20%
y la SLE a 22 meses sólo el 26%. De los 68 pacientes
estudiados, 17 fallecieron por toxicidad del condicio-
namiento y 22 por infecciones. La mortalidad alta se
debió en gran parte a que eran individuos con riesgo
alto por su enfermedad. La dosis celular y la dispari-
dad HLA influyó de modo notable en la evolución del
injerto, igual que en niños. Por estas razones, es in-
dispensable idear métodos que incrementen la dosis
celular para el trasplante en adultos.137,138 Los datos
parecen prometedores en adultos con una selección
mejor de las unidades. Recientemente, también el
grupo de Eurocord informó un análisis de trasplante
con CU en adultos jóvenes con LA, comparando los
resultados con trasplante de MO. Los datos mostra-
ron que los sujetos con unidades que tenían una di-
ferencia HLA tenían un X de edad de 24.5 años y una
media = 58 kg de peso, con una dosis celular > 0.23
× 108/kg; hubo riesgo bajo de EICH OR = 0.57; la re-
cuperación de neutrófilos fue tardía, y la mortalidad
relacionada con el trasplante, la recaída, EICH cróni-
ca y SLE no fueron muy diferentes de los resultados
obtenidos con TMO usando donador no relacionado,
sugiriendo que el TMO con CU no familiar es una al-
ternativa de tratamiento para adultos que no encuen-
tran un donador en los Registros.139 El incremento en
el tamaño, y diversidad de los bancos puede llegar a
concretar la posibilidad de que una gran parte de los
pacientes que no tienen un donador no relacionado
pueda tener una UCU que tenga una sola diferencia
en HLA.140,141
Organización y resultados del Banco
Altruista de Células de Cordón
Umbilical (BACECU) en México
En México, el BACECU fue creado en el 2000 y está
apoyado por la Fundación Comparte Vida, A. C. Aho-
ra se tienen 325 unidades donadas por las madres,
perfectamente caracterizadas según los criterios in-
ternacionales. Están tipificadas a nivel de DNA para
todos los genes HLA, con documentación de ausen-
cia de factores de riesgo, de no contaminación con
genes maternos, ni contaminación microbiana y de
154 Principios básicos del procedimiento

viabilidad, volumen y número de CNT en todas las 65, 49, 52, 41, 38,48; Cw*07, 08, 04, 06, 01, 03; DRB1*
unidades y CD34+ en la mayoría de ellas. De todas 04:03, 04:04, 04:07, 04:01, 08:02, 07:01, 03:01, 11:04,
las unidades se conservan alícuotas de células con- 01:01; DQB1*03:01, 02:01, 03:02, 04:02, 02:02, 05:01.
geladas, suero y DNA. La Ley General de Salud tiene algunos artículos
Se han trasplantado a cuatro pacientes con unida- sobre disposición de CPH, que son de carácter muy
des donadas por BACECU. Una de ellas fue idónea general y, en consecuencia, requieren de un Re-
para una niña con LMA de un año de edad, sin recur- glamento y de una Norma Oficial Mexicana que los
sos económicos, por lo que BACECU regaló la unidad precise y amplíe, para lograr su cabal cumplimiento,
de CU para el trasplante que se llevó a cabo en abril pues las deficiencias operativas pueden inutilizar las
de 2005 en el Hospital Carlos McGregor del IMSS. Se unidades de CPH que almacenan o aún más grave,
trasplantaron 49 unidades más, que se han seleccio- poner en riesgo la salud de la población. Las NOM
nado de bancos internacionales altruistas, llevados a se elaboran por consenso de grupos de expertos
cabo en el Hospital Gabriel Mancera del IMSS, Hos- de diferentes instituciones (públicas y privadas) y se
pital Ángeles de las Lomas, Hospital Español, Cen- considera que tratar todo en una sola NOM, así como
tro de Especialidades del IMSS en Torreón, Instituto el perfil del responsable sanitario y del responsable
Nacional de Cancerología y uno en el Centro Médico en las diferentes áreas (disposición de sangre y sus
La Raza. Se han efectuado 8 500 trasplantes con uni- componentes con fines transfusionales y la disposi-
dades de bancos altruistas en el mundo123,124 (www. ción de CPH con fines de trasplante puede dar lugar
IBMTR.org 2006). a confusiones.
La diversidad genética que hay en BACECU que
cuenta con 325 unidades de CU donadas por las Aspectos éticos sobre la criopreservación
madres es más mediterránea, semítica y caucásica y los bancos de cordón umbilical:
que amerindia, lo que coincide con los resultados de Grupo Europeo de Ética (EGE),
grupos ABO y de los hospitales que facilitan las uni- WMDA y bancos altruistas142
dades, que son mayormente hospitales privados, en
tanto que en DONORMO hay la representatividad ge- El consenso es que los bancos altruistas públicos para
nética de todo el país. Por ello, el BACECU se halla en el uso del trasplante alogénico deben tener cada vez más
primer lugar de fenotipos únicos, como se observa apoyo y debe garantizarse su funcionamiento a largo plazo.
en la figura 12-9. Los alelos más frecuentes son: A*02, También han de promoverse y apoyarse la formación
24, 68, 29, 30, 01, 33; B*35, 39, 44, 61, 07, 18, 08, 62, de redes y registros internacionales para asegurar

Porcentaje relativo de fenotipos únicos (2009)

20
BACECU

México
15

BACECU
10

0
México

China

Reino Unido

Suiza

España

Estados Unidos
de Norteamérica

Francia

Italia

Países Bajos

Suecia

Croacia

Corea

Australia

República Checa

Austria

Alemania

Bélgica

Israel

Eslovaquia

Polonia

Taiwán

Finlandia

Japón
Argentina

C BMDW

Fig. 12-9. Porcentaje de fenotipos únicos en las unidades de cordón umbilical altruista de BMDW.
 Valoración inmunogenética del donador no relacionado
que cualquier paciente encuentre una sangre de CU
adecuada y pueda hallar rápidamente un donador
altruista voluntario, con la compatibilidad HLA ne-
cesaria. Las implicaciones éticas de estos bancos son
las mismas que para cualquier banco de tejidos. En la
Opinión No. 11 de EGE sobre los aspectos éticos de
los bancos de tejidos, el Grupo subrayó los valores de
riesgo: integridad del cuerpo, respeto a la privacidad
y confidencialidad de los datos, promoción de la so-
lidaridad, justicia del acceso a los servicios de salud,
información y consentimiento a los donadores. Sin
embargo, hay bancos comerciales que ofrecen reco-
lectar y almacenar la sangre del CU del niño durante
un número de años, mediante un pago, por si algún
día este niño o algún miembro de tu familia lo llega-
ra a necesitar. La probabilidad de llegar a necesitar y
usar su sangre placentaria para un trasplante autólo-
go es de 1 en 20 000 a 1 en 40 000 durante los prime-
ros 20 años de vida. Más aún, no se ha demostrado
todavía que las células que se usan para el trasplante
se puedan almacenar durante más de 19 años.143,144
Se está realizando una gran cantidad de investiga-
ción sobre las CPH, en particular sobre la diferencia-
ción de las pluripotenciales en tipos celulares especí-
ficos que pudieran ser utilizados para el tratamiento
de enfermedades crónicas como la de Parkinson, dia-
betes, cáncer o infarto de miocardio, al igual que in-
vestigación sobre medicina regenerativa. No obstan-
te, no hay evidencia científica alguna que muestre la
utilidad de estas células, y la posibilidad de utilizar las
del CU en medicina regenerativa es hoy en día pura-
mente hipotética. Aun cuando la ciencia demostrara
su utilidad para estos casos, no se ha señalado que
las células del propio paciente sean preferibles a las
células provenientes de la médula ósea o de las de un
donador altruista o de un hermano seleccionado por
compatibilidad HLA. Por tanto, es altamente hipoté-
tico que las células criopreservadas para uso autólo-
go tengan algún valor en el futuro. El EGE, WMDA y
otros opinan que debería cuestionarse la legitimidad
de los bancos comerciales para uso autólogo, ya que
venden un servicio que al momento actual no tienen
ninguna aplicación real en cuanto a opción terapéu-
tica. Esto origina preocupaciones éticas muy serias.
Mientras algunos miembros del Grupo conside-
ran que esta actividad debe prohibirse totalmente,
la mayoría opina que las actividades de estos bancos
deben desalentarse seriamente, pero que una pro-
hibición estricta representaría coartar la libertad de
crear empresas y la libertad de elección de los indi-
viduos y/o las parejas. Si los bancos de CU se permi-
155
ten, debe darse toda la información adecuada a los
usuarios que deseen sus servicios, incluyendo que la
probabilidad que tienen de usar su propia unidad de
células para tratar al propio hijo es hoy en día insig-
nificante, y que las posibilidades terapéuticas futuras
son de naturaleza altamente hipotética, pues hasta
ahora no existe indicio alguno de que la investiga-
ción actual pueda llevarse a la aplicación terapéu-
tica específica para el uso de las células de cordón
umbilical propias. Por tanto, la información debe ser
particularmente explícita con respecto a que la au-
toconservación tiene muy poco valor con base en el
estado actual del conocimiento científico. Esta infor-
mación debe ser muy clara en todos los medios de
comunicación, incluyendo el Internet y en cualquier
contrato que ligue a los bancos comerciales con sus
usuarios. El EGE le da la bienvenida a la aprobación
de la Directiva y del Consejo Directivo del Parlamen-
to Europeo para establecer estándares de calidad y
de seguridad para la donación, procuración, prue-
bas, procesamiento, preservación, almacenamiento
y distribución de tejidos y células humanas, lo que
ofrece un marco legal, sobre todo en términos de
autorización, acreditación, otorgamiento de licen-
cias, inspección, controles, promoción, publicidad
y capacitación y experiencia del personal. El Grupo
insiste en que “cualquier tipo de publicidad que ha-
gan los bancos privados (comerciales) en los medios
de comunicación, incluyendo el Internet, debe estar
controlada de manera adecuada por las autoridades
de salud correspondientes” http://europa.eu.int/comm/
european_group_ethics.
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13 Obtención, selección y tipificación
de progenitores hematopoyéticos
obtenidos de sangre periférica
INTRODUCCIÓN
Los adelantos en la terapia celular y la facultad de
las células madre hematopoyéticas de diferenciarse
a células hematopoyéticas maduras proporcionan
la posibilidad de ser utilizadas para regenerar la mé-
dula ósea previamente acondicionada y brindar un
adecuado implante en el receptor. Al identificar que
las células madre (CD34+) migran hacia sangre peri-
férica posterior a un estímulo, hay la posibilidad de
recolectarlas de la circulación a través de un meca-
nismo extracorpóreo de equipos automatizados de
aféresis. El trasplante de células progenitoras hema-
topoyéticas de sangre periférica en la actualidad es
una alternativa de tratamiento para lograr una ma-
yor supervivencia en los pacientes con determinadas
enfermedades, sean éstas de tipo maligno o algunas
hemopatías benignas que requieren del trasplante
como posibilidad de curación. Existen diversos es-
tudios que comparan las técnicas de obtención de
progenitores hematopoyéticos de sangre periférica
(PHSP) contra el trasplante de progenitores hemato-
poyéticos de médula ósea (PHMO)1 en las cuales se
concluye que en ambos procedimientos hay ciertos
efectos secundarios para el donador sano. En la ob-
tención PHMO se experimenta más dolor y mayor
restricción posterior a la donación. Por otro lado, en
el trasplante de PHSP por lo general se expone al do-
nador a la aplicación de factores estimulantes de co-
DRA. DINORA VIRGINIA AGUILAR ESCOBAR
DRA. MARGARITA LETICIA MEDINA MACÍAS
DRA. DORIS LORMÉNDEZ JÁCOME
M. C. GUILLERMO ESCAMILLA GUERRERO
lonias de granulocitos (G-CSF). En un estudio realiza-
do en España2 a cinco años de seguimiento con una
población de 1 436 donadores que recibieron G-CSF
para recolección de PHSP, la mayoría de los pacientes
(90%) presentó efectos secundarios con síntomas le-
ves como dolor óseo; sin embargo, se detectó en cin-
co individuos la presencia de tumores sólidos como
carcinoma tiroideo, melanoma y carcinoma de colon
en el periodo de los 10 a 64 meses posterior a la apli-
cación del G-CSF.3 Por otra parte, estudios de segui-
miento a 10 años no informan aumento del riesgo de
neoplasia hemática,4 pero se requieren más estudios
a largo plazo.
FILOGENIA Y ONTOGENIA DE LAS
CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS
PLURIPOTENCIALES
Se refiere al origen y desarrollo de las células he-
matopoyéticas o células madre. Como lo describen
Paredes y colaboradores,5 la terminología de célula
madre en la actualidad se utiliza para referirse a cual-
quier célula precursora, independientemente de la
jerarquía que esta célula ocupe en la escala del de-
sarrollo celular. Sin embargo, las células madre pluri-
potenciales pueden dar origen a todos los tejidos del
organismo sin llegar a ser totipotenciales (producir
un nuevo individuo). Por tanto, el término correcto
162 Principios básicos del tratamiento
que se debe utilizar es células tallo hematopoyéticas
pluripotenciales (CTHP), por ser las precursoras de
todas las células sanguíneas y el de célula tallo he-
matopoyética multipotencial (CTHM) para las células
precursoras que desencadenan en las diferentes es-
tirpes (GEMM-CFU y L-CFU). Las CTHP se encuentran
en la población CD34+ de la médula ósea y sangre de
cordón umbilical; en mínimos porcentajes en sangre
periférica, pero posterior a su estimulación con sus-
tancias específicas incrementan su migración a ésta.
Cuando dichas células se hallan ya comprometidas
con una estirpe específica se denominan células pro-
genitoras.6 Al comenzar la diferenciación, la CTHP
pierde su capacidad pluripotencial y se encaminan
a la producción de una o más estirpes celulares. Las
células progenitoras ya diferenciadas para alguno de
las cuatro estirpes sanguíneas pierden su capacidad
de autorrenovación y pueden identificarse por la ex-
presión de los antígenos de superficie específicos de
estirpe y de antígenos normales específicos para di-
versas etapas de la diferenciación de los linfocitos B, T
y células mieloides. La expresión de los antígenos de
CTHP (CD34+) y mieloide temprano (CD33+) decrece
a medida que avanza la diferenciación.7 A partir de la
GEMM-CFU y L-CFU comienza el proceso de diferen-
ciación de las diversas estirpes hemáticas.
FACTORES DE CRECIMIENTO
HEMATOPOYÉTICO
Se utilizan con el objetivo de obtener células madre
hematopoyéticas de sangre periférica mediante
leucoaféresis, previa movilización de las mismas des-
de la médula ósea. Los factores de crecimiento he-
matopoyético que estimulan la producción de célu-
las progenitoras hematopoyéticas se utilizan para la
movilización de las CTPH a sangre periférica, debido
a que en condiciones normales éstas sólo se encuen-
tran en 0.06% en sangre periférica.8
VENTAJAS DEL TRASPLANTE
DE CÉLULAS PROGENITORAS
HEMATOPOYÉTICAS DE SANGRE
PERIFÉRICA (CPHSP)
• Facilidad en la recolección.
• Riesgo más bajo de complicaciones durante el
procedimiento.
• Recuperación hemática más rápida.
• Supervivencia global y supervivencia libre de en-
fermedad mayor a TMO.
CRITERIOS DE SELECCIÓN DEL
PACIENTE CANDIDATO A
RECOLECCIÓN DE CÉLULAS
HEMATOPOYÉTICAS DE
SANGRE PERIFÉRICA
En la actualidad, el 90% de los autotrasplantes de
células madre hematopoyéticas se realiza utilizan-
do progenitores de sangre periférica (PSP), ya que
se obtienen de manera sencilla, y la recuperación
de neutrófilos y plaquetas después del trasplante de
progenitores hematopoyéticos es muy rápida.9 La va-
loración del paciente o donador candidato a recolec-
ción de células hematopoyéticas de sangre periférica
(RCHSP) se basa en:
a) Identificar los factores que podrían poner en ries-
go la seguridad del donador.
b) La detección de agentes infecciosos o enfermeda-
des que pueden ser transmitidas al receptor.
HISTORIA CLÍNICA Y
EXPLORACIÓN FÍSICA
Para iniciar la selección del paciente candidato a
RCHSP se debe realizar la historia clínica y la explora-
ción física abarcando lo siguiente:10
• Ficha de Identificación
• Indicadores geográficos
• Antecedentes personales
 Antecedentes transfusionales
 Donaciones de sangre
 Alergias
 Vacunas
• Antecedentes patológicos
 Antecedentes hemáticos (incluyendo tenden-
cia a hemorragia)
 Enfermedades graves o crónicas
 Infecciones previas (recordar que enfermeda-
des, como paludismo, yersiniosis, leishmaniosis
y gonococia, son potencialmente transmisibles
por los progenitores hematopoyéticos), en es-
pecial antecedentes de hepatitis viral
 Obtención, selección y tipificación de progenitores hematopoyéticos obtenidos de sangre periférica
• Antecedentes ginecoobstétricos
 Menarquia/menopausia
 Embarazos
 Partos
 Abortos
 Cesáreas
 Fecha de última regla (FUR)
 Fecha de último parto o cesárea
• Prácticas de riesgo de infección por VIH
• Medicamentos concomitantes
• Exploración física completa
• Constantes vitales
• Peso y talla
• Valoración preliminar de accesos venosos periféri-
cos
ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS
• Biometría hemática
• Pruebas de coagulación
• Grupo sanguíneo y Rh
• Pruebas serológicas VIH 1 + 2
• Pruebas serológicas CMV, toxoplasma, hepatitis B
y C , VDRL
• Anticuerpos irregulares
En estos casos, todavía no está totalmente defini-
do el límite superior de edad para donación en dona-
dores relacionados, ya que a mayor edad existe ma-
yor riesgo de comorbilidad (hipertensión, diabetes,
ateroesclerosis, enfermedades crónicas degenerati-
vas, etc.) y pueden requerirse valoraciones por sub-
especialistas para determinar el riesgo-beneficio de
la posible donación en estos casos.11 En los pacientes
pediátricos también se deben hacer consideraciones
especiales, sobre todo en el acceso venoso y el con-
sentimiento informado. También es de considerar la
administración de factores de crecimiento en dona-
dores pediátricos sanos en virtud de los efectos ad-
versos potenciales.12
Los donadores normales con pruebas positivas
para hepatitis B y C pueden considerarse como do-
nadores si no se identifica otro donador; en estas cir-
cunstancias, el receptor necesita saber el riesgo que
existe de desarrollar a largo plazo hepatitis aguda o
crónica. En donadores con antecedentes de neopla-
sia ya libre de enfermedad, habiendo terminado el
tratamiento y transcurridos cinco años y no habien-
do otro donador, se debe valorar la posibilidad de
considerarlo como donador.
163
VALORACIÓN DEL PACIENTE
ANTES DEL TRASPLANTE
DE CÉLULAS PROGENITORAS
HEMATOPOYÉTICAS DE
SANGRE PERIFÉRICA
Se deben efectuar varias valoraciones del donador
o donador/paciente tanto de sus condiciones físicas
como de los resultados de los estudios complemen-
tarios de laboratorio y gabinete, así como de las valo-
raciones de los diferentes especialistas (odontólogo,
cardiólogo, neumólogo, etc.) para que en conjunto
se decida lo más conveniente para cada paciente.13
PROCEDIMIENTO EN EL INSTITUTO
NACIONAL DE PEDIATRÍA
Primera visita
• Historia clínica.
• Exploración física.
• Revisión de las pruebas diagnósticas (en pacientes
referidos).
• Tipificación del HLA del paciente y posibles do-
nantes (donadores).
• Información sobre:
 Opciones terapéuticas.
 Procedimiento de recolección de células proge-
nitoras hematopoyéticas de sangre periférica
(RCPHSP).
 Posibles complicaciones y efectos secundarios.
 Lista de espera y demora previsible.
• Programar revaloración del estado actual de la en-
fermedad y el resto de exploraciones complemen-
tarias.
• Programar visita a radioterapia, estomatología,
banco de sangre (lista de donadores), etcétera.
• Firma de autorización para obtención de progeni-
tores hematopoyéticos y para el trasplante de pro-
genitores hematopoyéticos.
Visita previa a la obtención de los
progenitores hematopoyéticos
(trasplante autólogo)
• Valorar los resultados de los estudios complemen-
tarios.
• Información sobre el procedimiento.
164 Principios básicos del tratamiento
• Si es autólogo (RCPHSP), valorar el estado de los
accesos venosos, colocar catéter venoso central si
es preciso, programar movilización.
• Programar criopreservación.
Visita previa a la obtención de los
progenitores hematopoyéticos
(trasplante alogénico)
• Valorar las exploraciones complementarias.
• Programar el ingreso y tratamiento de acondicio-
namiento.
• Programar colocación de catéter.
• Informar detalladamente del procedimiento.
• Enviar al banco de sangre información sobre el do-
nante y el receptor, así como muestras sanguíneas
para procedimiento de estudio:
 Grupo sanguíneo y Rh.
 Fenotipo eritrocítico.
 Anticuerpos irregulares.
 Pruebas serológicas: VIH 1 y VIH 2.
 Pruebas serológicas: hepatitis B y C.
 Pruebas serológicas: CMV (citomegalovirus),
toxoplasma.
 Enfermedad de Chagas.
 VDRL.
Contraindicaciones de la donación
• Pruebas serológicas VIH positivas o sida.
• Hepatitis viral activa.
• Pruebas serológicas VHC positivas y/o HBsAg posi-
tivo.
• Enfermedad de Creutzfeld-Jakob.
• Antecedente de enfermedad tumoral maligna, he-
mática y/o autoinmunitaria.
• Embarazo o lactancia.
• Cualquier condición que suponga un alto riesgo
quirúrgico.
Consideraciones especiales
La presencia de anticuerpos anti-HBsAg o anti-HB-
cAg y la de anti-VHC, pero con determinación negati-
va de RNA-VHC por PCR, no contraindica la donación.
Algunos centros aceptan donantes con neoplasias
localizadas (carcinoma basocelular, etc.) o libres de
enfermedad tumoral durante años.
Si el donante tiene antecedentes familiares de
anemia de Fanconi debe realizarse un estudio cito-
genético de médula ósea previo a la donación.
Cuadro 13-1. Selección del donante
Edad Donante más joven
Género
Evitar donante mujer para un receptor va-
rón
Transfusiones Sin antecedentes de transfusionales
Embarazos Sin embarazos previos
Pruebas serológicas CMV Negativas
Grupo sanguíneo Mismo grupo sanguíneo del receptor
Familiar/no emparentado Donante familiar
Los individuos heterocigotos para la anemia falci-
forme o para la talasemia pueden ser donantes.
Se ha referido la transmisión de diversas enferme-
dades autoinmunitarias como miastenia grave, púr-
pura trombocitopénica idiopática, tiroiditis, diabetes
mellitus.
La obesidad no se considera una contraindicación,
ya que el riesgo quirúrgico puede reducirse median-
te anestesia epidural e incluso obviarse si se obtiene
por sangre periférica.
Selección del donante
Si hay más de un donante HLA idéntico, se considera-
rá de elección el que cumpla las siguientes caracterís-
ticas (cuadro 13-1):14
Edad de seis meses hasta 60 años, pero es posible
obtener progenitores hematopoyéticos fuera de este
intervalo, siempre que no haya alteraciones relacio-
nadas que contraindiquen la donación. En México,
todavía no están bien establecidos los aspectos lega-
les para este tipo de trasplante.
RECOLECCIÓN DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS DE
SANGRE PERIFÉRICA
Una vez seleccionado el donante para la RCHSP, se
inicia la movilización de las células hematopoyéticas
según el esquema más adecuado para cada donan-
te.15 Se toman muestras sanguíneas diariamente para
cuantificación de células mononucleares y de células
CD34+ mediante citometría de flujo desde el primer
día de inicio de la movilización. Las células progeni-
toras circulantes en sangre periférica se encuentran
en la capa linfomonocítica de la fracción celular blan-
ca y pueden extraerse mediante procedimientos de
leucoaféresis con separadores celulares (procedi-
mientos de aféresis). Se recomienda monitorear la ci-
fra de células CD34+ como control de la movilización
 Obtención, selección y tipificación de progenitores hematopoyéticos obtenidos de sangre periférica
para iniciar las aféresis cuando se detecte el punto
máximo de CD34+ con el método de movilización.16
Un incremento adecuado sería la presencia de un mí-
nimo de 5 a 10 células CD34+/µl cuantificada en la
biometría hemática del donador preaféresis, que por
lo general se alcanza entre los días 4 y 5 de la movi-
lización. Está bien documentada la correlación entre
la cuantificación de células CD34+ en sangre perifé-
rica y las células CD34+ recolectadas.17 También se
ha demostrado una relación entre la dosis de células
CD34+ infundidas y el injerto. Existe un umbral de
dosis de CD34+ por debajo del cual el injerto se re-
trasa. Hoy en día está aceptado que la dosis umbral
de CD34+ es de 1.5-2 × 106 CD34+/kg de peso del
paciente. Dosis mayores de 5 × 106 CD34+/kg ace-
leran el injerto leucocítico y plaquetario reduciendo
las transfusiones y la hospitalización, considerándose
por tanto la dosis óptima.
OBTENCIÓN DE CÉLULAS
PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS
DE SANGRE PERIFÉRICA
La obtención o recolección de las células progenito-
ras hematopoyéticas de sangre periférica (RCPHSP)
tiene como objetivo disponer de estas células en
cantidad suficiente a dosis terapéutica (DT) y reco-
lectadas mediante procedimientos de aféresis de la
sangre de un donador sano (alogénico) que por lo
general es un familiar (relacionado) o del mismo pa-
ciente (autólogo) y que, al infundirse en un paciente
previamente preparado, ayuden a la recuperación de
la hematopoyesis perdida como consecuencia de la
quimioterapia mielosupresora aplicada durante el
acondicionamiento.18
A principios del siglo pasado, diversos estudios
en animales informaron de la presencia de células en
sangre periférica como parte de la subpoblación de
linfocitos, con propiedades de presentar mitosis, lo
que significaba que no habían terminado su dife-
renciación. Esto llevó a realizar estudios clínicos en
seres humanos, inicialmente en pacientes (trasplan-
tes autólogos) en los que se observaron en circula-
ción estas células como respuesta a la citotoxicidad a
quimioterapia, radioterapia, o ambas, y que después
de su infusión al ser recolectadas de sangre periféri-
ca podían restablecer la función de la médula ósea
(MO), extendiéndose esta fuente de obtención de
CPH a donadores sanos (trasplantes alogénicos),
165
constituyéndose con el paso de los años como una
alternativa de obtención de dichas células después
de la administración de factores de crecimiento de
granulocitos o citocinas.19
Las ventajas de la RCPHSP son: evitar el ingreso
al hospital, ya que los procedimientos pueden ha-
cerse de manera ambulatoria; evitar someterse a los
riesgos de una anestesia general por tiempos prolon-
gados y la recolección es menos agresiva; en cuanto
al injerto, ocurre más rápido con pocos días de neu-
tropenia y trombocitopenia, en comparación con el
trasplante con células progenitoras hematopoyéti-
cas obtenidas de médula ósea.2 Las desventajas va-
rían dependiendo del tipo de trasplante. En los autó-
logos, hay riesgo de que la movilización de las CPH
a la SP sea inadecuada cuando el paciente presente
grados de mielofibrosis, con lo que las dosis terapéu-
ticas pueden no ser las óptimas, lo que llevaría a reali-
zar cinco a ocho procedimientos de recolección para
tener la dosis adecuada. En los trasplantes alogéni-
cos, es poco probable no lograr movilizaciones ade-
cuadas de CPH a la SP. Sin embargo, es posible que
se presenten algunas dificultades si hay diferencias
sustanciales con el peso en relación con el receptor,
pero el factor más delicado, como ya se mencionó,
es que no se conocen los efectos a largo plazo de
la administración de citocinas.20 El éxito de la reco-
lección de las CPHSP, que generalmente se hace en
los bancos de sangre mediante procedimientos de
aféresis, va a depender de dos grandes factores: 1)
la adecuada movilización de las CPHS de la médula
ósea hacia la periferia y 2) la eficiencia del método
de recolección.21 Para esto, es necesario que antes se
haya cumplido con ciertos requisitos en el paciente,
donador, o ambos, y que en el lugar donde se efectúe
la recolección se verifiquen ciertas condiciones en el
donador/paciente y las condiciones técnicas de los
separadores celulares disponibles, que se mencionan
a continuación y que para fines prácticos se divide
en tres fases: prerrecolección, fase de movilización y
recolección.
Fase de prerrecolección
Tiene como objetivo establecer la logística de la re-
colección de CPHSP, así como informar y orientar al
familiar sobre el procedimiento de aféresis. Tomando
en cuenta que los procedimientos de RCPHSP se ini-
ciaron en pacientes o donadores adultos, es impor-
tante que antes de iniciar la recolección se verifiquen
datos importantes para establecer la logística del
166 Principios básicos del tratamiento
procedimiento con base en las condiciones clínicas
del donador/paciente, el separador celular disponi-
ble así como la de proporcionar información al fami-
liar, donador y/o paciente sobre el procedimiento y
el apoyo transfusional para el paciente en la etapa
peritrasplante.
Condiciones de donador/paciente22,23
Peso del donador: aun cuando las empresas manu-
factureras han realizado modificaciones en los sepa-
radores celulares para poder procesar la sangre total
a velocidades adecuadas al peso y los equipos de-
sechables tienen la opción de mantener volúmenes
extracorpóreos bajos, es necesario establecer estra-
tegias para disminuir o evitar riesgos de descompen-
sación hemodinámica durante los procedimientos.
Una de estas estrategias es la de realizar un segundo
cebado del equipo desechable con concentrado eri-
trocítico (CE), el cual debe ser ABO y Rh compatible,
leucorreducido, radiado4 y libre de CMV; se recomien-
da particularmente cuando el paciente/donador tie-
ne un peso menor de 20 kg o con niveles de hema-
tocrito menores de 30%. De no realizarse, se corre el
riesgo de complicarse con hipotensión arterial, datos
de hipoxia hística, o ambas cosas. En relación con el
peso del paciente, es también relevante tener pre-
sente la relación en peso donador/paciente, ya que
cuando este parámetro es menor en el donador será
necesario modificar el régimen de movilización de las
CPH hasta la programación del procedimiento. Estas
modificaciones pueden ser: a) aumentar la dosis y la
frecuencia de administración, inicialmente cada 24 h
a intervalos de cada 12 h, y b) incrementar el número
de procedimientos de dos a tres como máximo (en
una primera sesión de recolección); c) considerar la
posibilidad de una segunda sesión de recolecciones
en 15 días o más si no se alcanzó la DT con el primer
ciclo, o 4) efectuar procesamiento de grandes volú-
menes de ST, lo que se refiere a recambiar más de tres
veces el volumen sanguíneo total en una sola sesión,
porque haya una gran diferencia entre el peso del
donador con el paciente o porque la movilización no
sea satisfactoria en el donador/paciente (autólogo)
en donde la médula quizá no conserve al 100% su
capacidad hematopoyética por presentar diferentes
grados de mielofibrosis.
Grupo sanguíneo del donador y del paciente para
detectar una posible incompatibilidad sanguínea. En
caso de ser una incompatibilidad mayor se debe reali-
zar la titulación de isoaglutininas A, B; si hay ≥ 1: 256
se efectuará un recambio plasmático en el receptor el
día 1 y otro el día 0, con el propósito de disminuir los
niveles de las isoaglutininas y, con ello, el riesgo de
hemólisis con la infusión de las CPH.
Valorar accesos venosos: éstos son fundamen-
tales para realizar cualquier procedimiento de afére-
sis, considerando que la(s) recolección(es) de CPHSP
abarcan periodos prolongados (4 a 6 h) y existe la
posibilidad, sobre todo en donadores y/o pacientes
en edad pediátrica, de llevarse a cabo varios proce-
dimientos para alcanzar DT. Por ello, es fundamental
valorarlos para decidir cuál será la mejor vía de ac-
ceso según la edad y peso del paciente: periféricos
en el caso de donadores adultos o adolescentes con
peso mayor de 50 kg, y centrales a través de catéte-
res venosos rígidos de dos luces con calibre adecua-
do al peso, por ejemplo < 10 kg de 7 F, de 8 F para
pacientes entre 10 y 20 kg, de 9 a 10 F cuando el peso
está entre 20 y 50 kg y de 9 a 13 F en mayores de
50 kg. Se aconsejan los catéteres centrales en dona-
dores en edad pediátrica, en donadores autólogos y
aun en donadores adultos, para evitar los riesgos de
infiltración de los accesos venosos periféricos, lo que
puede retrasar la recolección hasta esperar que se
coloque un catéter; además hay que tener en cuenta
que la duración de cada procedimiento es de casi 4 a
6 h y dos a tres ocasiones o tal vez más.
Separador celular24,25
Mediante este procedimiento se determinan:8,9 a)
tipo de flujos (continuo, intermitente, discontinuo):
el más recomendado, sobre todo en pacientes pediá-
tricos, es el de flujo continuo, pues se espera que el
retorno del volumen sanguíneo y principalmente de
la masa eritrocítica sea por poco tiempo y logre evi-
tar, de esta manera, los riesgos de presentar efectos
adversos secundarios como hipotensión y/o hipoxia.
b) Volumen extracorpóreo (VEC) que maneja el
desechable;7 se refiere al volumen de sangre total del
paciente/donador que permanece en el circuito du-
rante la fase de procesamiento que no debe exceder
del 15% del volumen sanguíneo total (VST); se corre
el riesgo de descompensación hemodinámica por
hipovolemia o hipoxia por retención de masa eritro-
cítica. Las características del CE deben reunir las ne-
cesarias para limitar el riesgo secundario a la transfu-
sión sanguínea en un paciente o en un donador sano
que nunca se ha transfundido, y sobre todo que no
requiere de una transfusión, como son enfermedad
injerto contra hospedador (EICH), infección por CMV
 Obtención, selección y tipificación de progenitores hematopoyéticos obtenidos de sangre periférica
y sensibilización a antígenos eritrocíticos y/o leucocí-
ticos, que deben ser compatibles a grupo ABO y Rh,
leucorreducido, radiados y CMV (IgM) negativos. c)
Velocidades de extracción/retorno (flujos en ml/
min) fácilmente modificables para adecuarlas a las
condiciones físicas y a su comportamiento hemodi-
námico durante el procedimiento y a las característi-
cas de los accesos venosos. d) Vías adicionales para
administración de soluciones: albúmina, sangre, etc.,
de preferencia dentro del mismo equipo desecha-
ble.
Soporte técnico
Se requiere de soporte técnico para el separador ce-
lular en caso de alarmas o fallas durante el procedi-
miento (manual del operario, asistencia técnica es-
pecializada directa y/o vía telefónica); además, para
verificar que se realicen programas de mantenimien-
to preventivo según calendarios ya establecidos.
Condiciones operativas
a) Disponibilidad de personal operativo para las fe-
chas en que se han programado las recolecciones. b)
Personal capacitado y con experiencia que se en-
cargará de la realización de los procedimientos, de la
vigilancia y cuidados del donador y de los catéteres;
que sea capaz de detectar y atender incialmente los
efectos adversos relacionados con los procedimien-
tos, como descompensación hemodinámica (hipo-
tensión o hipertensión, toxicidad al citrato, disfunción
del catéter, etc. c) Insumos: verificar la disponibilidad
de equipos desechables, material de curación estéril
y desechable (jeringas, torundas, gasas, etc.), medi-
camentos (esteroides, antihistamínicos, calcio, SSI,
heparina).
Información y orientación
a padres y tutores
Mantener una comunicación directa con ellos (en
caso de menores de edad) para solicitar firma de carta
de consentimiento bajo información para realizar el
procedimiento y envío de donadores a banco de san-
gre para el apoyo transfusional peritrasplante, el cual
dependerá de los requisitos establecidos por el cen-
tro hospitalario para cada caso en particular. La carta
de consentimiento bajo información debe contener:
datos del donador/paciente, nombre, edad, registro
167
diagnóstico, tipo de trasplante; describirá además de
manera clara todos los detalles del estudio del dona-
dor, la preparación, régimen de medicamentos, do-
sis, frecuencia, intervalos; en qué consiste el proce-
dimiento, cómo se realizará, los riesgos y beneficios,
quién lo efectuará o supervisará. Debe dar la opción
al familiar de rechazarlo, si no está de acuerdo con
los resultados o los riesgos. Será firmada por el padre
o tutor quien anotará de su puño y letra su nombre
completo y firma o huella digital si no sabe leer y es-
cribir. Será firmada también por el coordinador o su-
pervisor de la realización del procedimiento, jefe del
servicio donde se llevará a cabo y uno a dos testigos.
Una vez verificada esta información y comprobar que
se cuenta con todos los recursos materiales y huma-
nos, y se han cubierto los trámites administrativos y
legales, se procederá a iniciar, previa programación
en acuerdo con el Comité de TCPH o el servicio o mé-
dico tratante, la movilización de las CPH.
Fase de movilización
Tiene el propósito de incrementar las CPH en la SP en
DT que garanticen la recuperación hemática del pa-
ciente posterior a su infusión. Entre los aspectos más
importantes que tiene para lograr una adecuada mo-
vilización está el momento de iniciarla y el método.
Para este último se dispone de varios regímenes de
acondicionamiento, cuya elección dependerá funda-
mentalmente del tipo de trasplante autólogo o alogé-
nico:26,27 1) la utilización de factores estimulantes de
colonias de granulocitos recombinantes (Gr-CSF) en
donadores sanos de trasplantes alogénicos, y 2) qui-
mioterapia en combinación con Gr-CSF en pacientes
para trasplante autólogo. Los factores estimulantes
de colonias o citocinas son parte del tratamiento en
pacientes con neutropenia, quienes tienen una gran
tolerancia cuando se utilizan durante tiempos prolon-
gados; se recomiendan ahora en donadores sanos de
CPHSP como estimulador de la movilización, en los
que puede haber una buena tolerancia a corto plazo
(durante el periodo de movilización y recolección),
pero no se describen bien los efectos a largo plazo.
Las dosis pueden ser tan bajas como 2 a 3 μg/kg/día
hasta 10 a 20 µg/kg/día. Los efectos adversos relacio-
nados con la administración de citocinas son: dolor
óseo, cefalea, escalofríos, febrícula, fatiga y náuseas;
con menos frecuencia, dolor retrosternal, insomnio,
disneas. Pueden informarse también alteraciones
bioquímicas, como aumento transitorio de fosfatasa
168 Principios básicos del tratamiento
alcalina y deshidrogenasa láctica. Estos efectos des-
aparecen en cuanto se suspende la administración
de los Gr-CSF. Por fortuna, la frecuencia de suspen-
sión en la administración de estas citocinas es baja (1
a 3%). Con base en estos informes, se ha establecido
la dosis ideal (menos efectos adversos), ≥ 10 µg/kg/
día, realizándose un monitoreo diario de los efectos
de la estimulación en la cinética del incremento de
los granulocitos y las células CD34+ (CCD34+) me-
diante biometrías hemáticas con diferencial y de ser
posible recuento de CD34+ por citometría de flujo.
El incremento de los leucocitos se puede observar
desde las primeras 4 a 6 h posteriores a la adminis-
tración del Gr-CSF, en tanto que el aumento evidente
de las CCD34+ ocurre a partir del día 3 después de la
estimulación, observándose el punto máximo al día
5 o 6, empezando a declinar de manera inmediata a
pesar de continuar la administración de las citocinas.
Algunos autores recomiendan la administración
de los Gr-CSF dos veces al día, basados en que la vida
media de eliminación de estos estimulantes después
de su administración intravenosa (IV) o subcutánea
(SC) es de 3 a 4 h, pero su vida media biológica es ma-
yor; aunque se señala que no existe correlación entre
un recuento alto de leucocitos en sangre periférica y
el recuento de CD34+ en la recolección final, y que no
es requisito un alto recuento de leucocitos para una
obtención adecuada. Más estudios en primates han
señalado que un exceso de leucocitos (≥ 70 × 109/L)
se vincula con problemas cerebrovasculares relacio-
nados con infiltración por neutrófilos, recomendán-
dose, por tanto, reducción de la dosis de Gr-CSF. No
obstante, el resultado del impacto de la disminución
de la dosis sobre la eficacia de la movilización es aún
incierto en seres humanos. La correlación entre gra-
dos de leucocitosis y su toxicidad aún no se ha esta-
blecido. La administración de Gr-CSF es bien tolerada
en la mayoría de los donadores sanos; sin embargo,
no hay datos suficientes que establezcan contraindi-
caciones en donadores hematológicamente norma-
les, pero sí se han señalado algunas precauciones:
1. Donadores con enfermedades inflamatorias, par-
ticularmente con antecedente familiar de padeci-
mientos inflamatorios a nivel ocular.
2. Donadores con antecedente de predisposición a
trombosis venosa o con sospecha o confirmación
de enfermedad ateroesclerótica vascular; esto es
porque algunos informes preliminares han sugeri-
do que “altas dosis” (15 μg/kg/día) de Gr-CSF pue-
den provocar un estado pretrombótico transitorio,
e incrementar la agregación plaquetaria y la activi-
dad plaquetaria en donadores sanos.
3. Donadores con antecedente de enfermedades au-
toinmunitarias particularmente cuando se acom-
pañan de componente inflamatorio.
Fase de recolección
Inicio de la recolección
Los criterios para predecir el momento de iniciar la re-
colección son varios, siendo los más recomendados:
1) por calendario: entre los días 4 y 6 de inicio de la
movilización; 2) se considera el incremento míni-
mo del recuento total de leucocitos por arriba de
10 000/µl en relación con el recuento inicial, y re-
cuentos de 50 000/µl coinciden con el punto máximo
de CPHSP, y 3) el recuento de células CD34+ en san-
gre periférica. Se considera que la determinación de
5 a 20 sucesos por microlitro de células CD34+ indica
el inicio de la recolección, pero estudios han deter-
minado que cuando los recuentos son cercanos a 40
células CD34+ predicen mejores recolecciones.
Procedimiento de recolección de CPHSP
Por lo general se efectúa utilizando separadores
de flujo continuo y después de la estimulación con
citocinas. Se debe seleccionar el equipo desecha-
ble que se adecúe a las características del donador,
ya que algunos cuentan con equipos con volumen
extracorpóreo adecuados para pacientes pediátri-
cos. Los accesos vasculares previamente valorados
deben ser funcionales, y asegurarse que los flujos
de extracción y de retorno no presenten dificultades
durante la realización del procedimiento. Cuando se
trata de catéteres venosos centrales se debe tener
mucho cuidado en su manejo con toda la técnica
de asepsia y antisepsia, para evitar la entrada de mi-
crobios al torrente sanguíneo. Puede ser necesario,
como ya se comentó, un segundo purgado o cebado
con concentrado eritrocítico (CE) cuando el volumen
extracorpóreo que maneja la máquina exceda el 12%
del volumen sanguíneo total (peso corporal del do-
nador menor de 15 kg) o el hematocrito sea menor
de 30%. Hay que verificar que los CE sean compati-
bles para el donador en lo que utilizaran; deben ser
leucorreducidos, radiados y libres de CMV negativos.
El volumen de sangre a procesar (VSP) se programa
con base en el número de veces que se procesará el
volumen sanguíneo total (volemia) del donador, que
 Obtención, selección y tipificación de progenitores hematopoyéticos obtenidos de sangre periférica
de manera ya establecida es de tres volemias (afé-
resis estándar, (AE) o bien de más de tres volemias
(aféresis de gran volumen, AGV) para aquellos casos
en que la movilización es inadecuada (por lo general,
donadores autólogos en quienes hay algún grado de
mielofibrosis) y cuando el peso corporal del donador
es menor al peso del receptor. Para la anticoagula-
ción se dispone de ACD-A (citrato) para la AE, y para
AGV se recomienda la combinación de ACD-A con
heparina con el propósito de disminuir los efectos
adversos relacionados con toxicidad por el citrato.
Para disminuir los efectos relacionados con uso de
citrato se aconseja la infusión continua de glucona-
to de calcio (1 g por cada 10 kg de peso del dona-
dor) durante todo el procedimiento. El número de
procedimientos también es variable y dependerá del
éxito de la movilización, de la dosis final de la recolec-
ción calculada en relación con el peso del paciente,
lo que significa que es posible que se efectúen dos o
tres procedimientos, incluso hasta un segundo ciclo,
como suele suceder en las recolecciones autólogas,
es decir, las recolecciones se concluirán hasta tener
informes de obtención final y se haya obtenido la do-
sis terapéutica.
LABORATORIO DE BANCO DE SANGRE
El laboratorio de banco de sangre realiza los siguien-
tes estudios para el donador y receptor incluidos en
el procedimiento de trasplante de progenitores he-
matopoyéticos (TPH).
Pruebas serológicas
Determinación de los marcadores infecciosos para
detección de anticuerpos contra: VIH 1 + 2, Treponema
pallidum, hepatitis C, Trypanosoma cruzi, Brucella, cito-
megalovirus; detección de antígeno de superficie de
hepatitis B.
Inmunohematología
Determinación de grupo sanguíneo: sistema ABO,
sistema Rh, fenotipo eritrocítico.
Citometría de flujo
Cuantificación de CD34+ y viabilidad celular, cinética
de movilización.
Control de calidad: de la recolección de células
CD34+ obtenida, se toma una muestra inicial para
169
control bacteriológico, cuantificación de volumen y
número de células presentes.
Criopreservación
En gran parte de los casos, el trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas (CPH) incluye una
etapa de criopreservación a temperaturas de –196°C,
que en condiciones óptimas garantiza su almacena-
miento durante el tiempo que sea necesario, con la
mínima pérdida de sus capacidades de autorregula-
ción y diferenciación. Casi todos los estudios de crio-
preservación de células progenitoras hematopoyéti-
cas se basan en los estudios realizados por Barnes y
Loutit, en el decenio de 1950, que se refieren a una
descripción de la técnica para la obtención y crio-
preservación de médula ósea para autotrasplante y
después en alotrasplante, en el decenio de 1960.28,29
En el decenio de 1970, Mazur y colaboradores esta-
blecen las variables a controlar en los procesos de
criopreservación, como son:
• Composición y concentración del medio criopre-
servante.
• Velocidad de congelación.
• Concentración celular.
El proceso de criopreservación intenta mantener
la viabilidad y funcionalidad de las células que se ven
sometidas a ello. Durante el proceso de congelación,
se producen diversos cambios fisicoquímicos en el
espacio extracelular. La membrana celular juega un
papel clave en la viabilidad.30-32 Los procesos que de-
sarrolla normalmente la célula, como el de transpor-
te, dependen de la fluidez de la membrana y ésta, a
su vez, de las características de los ácidos grasos que
varían de un estado “líquido” a uno “gel” acorde a la
disminución de la temperatura (temperatura de tran-
sición). Ésta se ve afectada por tres características del
ácido graso: a) la longitud del grupo acilo, b) la satu-
ración de la cadena, y c) el grupo polar. Los márgenes
de oscilación son entre los 0 y los 20°C. Este proceso
de transición se va dando de manera paulatina en los
fosfolípidos que conforman la membrana. Asociado
a éste hay una pérdida mayor de solutos y de lípidos
en membrana; conforme se acentúan estos cambios
se incrementan los obstáculos para realizar el trans-
porte activo de moléculas. Los procesos de difusión y
ósmosis tienden a predominar en este momento de
estrés osmótico relacionado con el proceso de con-
gelación-descongelación.33,34 Las técnicas de conge-
170 Principios básicos del tratamiento
lación más extendidas utilizan un crioprotector para
optimizar la viabilidad y funcionalidad de las célu-
las, reduciendo la proporción de agua congelada y
la deshidratación intracelular durante el proceso de
congelación.35-37 Las características de un adecuado
crioprotector es que debe ser hidrosoluble y poco
tóxico; su función es disminuir el punto eutéctico
definido como la temperatura mínima en la que una
solución se encuentra en estado líquido, esto implica
que en el momento que se induzca la nucleación en
el espacio extracelular, la célula estará más hidrata-
da. Por ende, el gradiente osmótico al que estará so-
metida será menor en el momento que se congele el
espacio extracelular. Los crioprotectores se clasifican
como:28,38
• Penetrantes o coligativos: bajo peso molecular,
permeables a través de la membrana; por ejemplo:
dimetilsulfóxido (DMSO), 1,2-propanodiol (PROH),
etilenglicol (EG), glicerol, etc. Se usan cuando se
utilizan velocidades bajas de congelación.
• No penetrantes o vitrificantes: alto peso molecu-
lar; promueven la rápida deshidratación celular, y
se usan en combinación con agentes penetrantes
y altas velocidades de congelación. Ejemplos de
éstos son: sacarosa, glucosa, dextrosa, polivinilpi-
rrolidona (PVP), dextrán.
La presencia del crioprotector hace que las sus-
pensiones celulares descongeladas sean hipertóni-
cas, y como las células responden importando y ex-
portando agua frente a un cambio de osmolaridad,
el retorno a condiciones isotónicas puede resultar en
la superación de los límites mecánicos de las mem-
branas plasmáticas por una entrada masiva de agua
al citoplasma (choque osmótico). Este fenómeno es
de especial importancia durante la reconstitución y
manipulación de células descongeladas, debido a
que la membrana celular es un conjunto de lípidos
y proteínas organizados que por debajo de los 20°C
pierde fluidez, limitando su resistencia y, por tanto,
su capacidad de respuesta osmótica.
Lesiones relacionadas
con el proceso
Los daños más evidentes son aquellos producidos
por la formación de hielo y los relacionados con la
deshidratación celular (estrés osmótico) que tiene
lugar durante el proceso de congelación.39 En una
solución, la formación de hielo depende de la pro-
babilidad de formación de un punto de nucleación,
que es inversamente proporcional a la temperatura.
La nucleación se puede dar al azar o mediante una
inducción externa. En los procedimientos de criopre-
servación a través de congeladores biológicos pro-
gramados, la nucleación se induce por un descenso
brusco de temperatura en el interior de la cámara de
congelación. Este descenso tiene una doble función:
iniciar la nucleación y contrarrestar el calor produci-
do por el cambio de estado del agua extracelular. El
cambio de estado en el agua (líquido a sólido) libera
energía en forma de calor latente de solidificación
que debe ser contrarrestado para evitar fluctuacio-
nes de temperatura sobre las membranas celulares.
Los fenómenos incluidos en lesiones celulares son:
formación de cristales de hielo dentro y fuera de las
células, que pueden acarrear un gran daño físico. In-
cremento en la concentración de sales en la solución,
promoviendo una deshidratación celular. El choque
térmico puede ocurrir cuando ciertas células son
enfriadas repentinamente, incluso en la ausencia de
cristalización; puede ser resultado de: contracción
diferencial de varios componentes de la membrana,
rompimiento mecánico, cambios conformacionales
en la topografía de la membrana.
Procedimiento
Los factores críticos en este procedimiento son: a)
suspensión celular: es la suspensión inicial de una
muestra de CPH obtenida de sangre periférica mo-
vilizada; no debe exceder de 2-3 × 107 células/mL.
b) Medio crioprotector: puede variar; se recomienda
que contenga una fuente nutritiva (albúmina huma-
na, suero o plasma), en una concentración final del 5
al 10%.40
Programa de congelamiento
En términos generales, debe incluir primero una fase
de estabilización a una temperatura de 4°C, seguida
de un descenso constante de la misma a un ritmo de
1 a 2°C/min. En el momento previo al punto eutéc-
tico, se debe inducir un descenso prolongado de la
temperatura de la cámara para compensar la libera-
ción del calor latente de fusión e inducir el proceso de
nucleación. Una vez superada la fase de transición, el
ritmo de enfriamiento debe permanecer constante
entre 1 y 2°C/min.
 Obtención, selección y tipificación de progenitores hematopoyéticos obtenidos de sangre periférica
Sistema de almacenamiento
Las células congeladas pueden almacenarse en un
contenedor de N2 líquido, en su fase líquida, donde
la temperatura se mantiene constante a –196°C. Si la
muestra permanece en la fase gaseosa, la temperatu-
ra puede oscilar entre –100 y –140°C.
Descongelación
Durante la descongelación se reproducen los cam-
bios osmóticos inversos a los descritos para la con-
gelación. Así, cuando el agua congelada cambia de
estado (sólido a líquido), la concentración de solutos
en el medio extracelular se reduce de manera progre-
siva y la célula vuelve a hidratarse para compensar
esta diferencia de concentraciones entre el exterior y
el interior celular. La toxicidad del crioprotector y las
condiciones de osmolaridad alta determinarán, en
este momento, la supervivencia celular dependiendo
básicamente del tiempo de exposición a estas condi-
ciones y de la temperatura. Para evitar una disminu-
ción de la viabilidad celular posdescongelación por
causas relacionadas con la presencia del crioprotec-
tor, se han propuesto el lavado, la dilución del DMSO,
o ambas cosas. Estos procesos implican la dilución
del descongelado y, por tanto, un cambio brusco de
la osmolaridad (reducción de la concentración) a la
que la célula responderá hidratándose. Los límites
mecánicos de la membrana plasmática determinarán
durante este proceso la supervivencia celular medida
con estudios de integridad de membrana.
Cuantificación de celularidad
Entre los parámetros importantes a cuantificar se
encuentran precriopreservación y poscriopreserva-
ción; son la cantidad de CD34+ y de mononucleares
presentes en la muestra. Los métodos utilizados son
la citometría de flujo y la citometría hemática, res-
pectivamente. La citometría de flujo es una técnica
de análisis celular multiparamétrico que se basa en
hacer pasar una suspensión de células alineadas y de
una en una por delante de un haz láser focalizado. El
impacto de cada célula con el rayo de luz produce se-
ñales que corresponden a diferentes parámetros de
la célula y que son recogidos por distintos detecto-
res. Éstos convierten dichas señales en señales elec-
trónicas que posteriormente serán digitalizadas para
171
permitir la medida simultánea de varios parámetros
en una misma célula: a) aquellos que se relacionan
con características intrínsecas de la célula (tamaño,
complejidad de núcleo y citoplasma) y b) parámetros
vinculados con sus características antigénicas (inmu-
nofenotipo).
Las señales producidas por la interacción de las cé-
lulas con el haz de luz son de dos tipos:
• Señales de dispersión: la dispersión resulta de la
interacción de la luz con una partícula que pro-
duce un cambio de dirección (no de la longitud
de onda) en todas las direcciones del espacio. Las
características morfológicas que determinan la
dispersión de la luz son fundamentalmente el ta-
maño celular (FSC, Forward Scatter: Dispersión frontal
de la luz) y el material granuloso del interior de la
célula, llamado complejidad (SSC, Side Scatter: Dis-
persión frontal de la luz).
• Señales de fluorescencia: cuando un fluorocromo
interacciona con la luz de excitación procedente
del láser emite energía radiante. Debido a que
parte de la energía se utiliza para la absorción, la
luz emitida es de menor energía que la luz de ex-
citación, es decir, la longitud de onda emitida es
mayor. La diferencia entre la longitud de onda de
absorción y emisión se denomina derivación de
Stokes.
Los citómetros de flujo permiten detectar señales
de fluorescencia procedentes de complejos antíge-
no/anticuerpo marcados con un fluorocromo y si-
tuados en una célula, siendo la cantidad de señal de
fluorescencia emitida igual a la proporción de la can-
tidad de componentes fluorescentes de la partícula.
Células blanco
CD34+
La cuantificación del número de células que presen-
tan este antígeno en su superficie se realiza estimu-
lando la muestra contra anticuerpos monoclonales
marcados con un cromógeno. A la fecha se han de-
sarrollado tres diferentes anticuerpos monoclonales
denominados como clase I, clase II y clase III. Aque-
llos que detectan la amplia variedad en los tipos de
glucosilación del antígeno CD34 son los anticuerpos
de clases II y III. Éstos se conjugan con la ficoeritrina
(PE, phycoerithrin) para su uso en la cuantificación me-
diante citometría de flujo.41
172 Principios básicos del tratamiento
CD45+
Antígeno presente en leucocitos totales. Se usa aquel
que puede detectar las diversas variaciones de glu-
cosilación de este antígeno. Se conjuga con isotiocia-
nato de fluoresceína (FICT, fluorescein isothiocyanate).
Determinación de CPH 42
La cuantificación de células CD34+ mediante cito-
metría de flujo; se basa en la identificación fenotípica
de células de tamaño (FSC) y complejidad (SSC) lin-
foide, con un nivel de fluorescencia medio-bajo para
CD45+ y alta expresión de CD34+ y se correlaciona
con la determinación de viabilidad celular, conside-
rando el número de células vivas mediante el marca-
je de la muestra con 7AAD (7-aminoactinomicina)43
o en su defecto el conteo mediante microscopia me-
diante azul de tripano (TB).44,45 Actualmente se uti-
lizan métodos de plataforma simple o única para la
cuantificación celular por CMF. La plataforma única
permite la adquisición de los eventos totales de una
población específica directamente del citómetro sin
utilizar los datos de recuento del contador automáti-
co (que sería la segunda plataforma). La determina-
ción por plataforma única es un estudio volumétrico
en el que se determina el recuento de unas partículas
de concentración conocida (beads) y se relaciona con
el del subconjunto de células que se van a cuantificar,
esto porque se conoce el volumen de muestra y de
partículas en la muestra. Para ello, se dispensa (por
pipeteo inverso para asegurar la precisión) en el tubo
a analizar el mismo volumen de muestra que de par-
tículas de concentración conocida.
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14 Obtención, selección y tipificación
de progenitores hematopoyéticos
obtenidos de sangre de cordón
umbilical (banco de cordón)

M. C. EVA DELIA CALDERÓN GARCIDUEÑAS

ANTECEDENTES la ósea. Las células progenitoras hematopoyéticas de

El trasplante de progenitores hematopoyéticos ob-
tenidos de sangre de cordón umbilical se ha incre-
mentado notablemente en los últimos años, posi-
cionándose como una alternativa inmediata cuando
el candidato a trasplante no cuenta con un donador
relacionado (emparentado).
Las unidades de progenitores hematopoyéticos
procedentes de la sangre de cordón umbilical pre-
sentan algunas ventajas en comparación con otras
fuentes de progenitores hematopoyéticos (médula
ósea y sangre periférica).
Número de células progenitoras
hematopoyéticas
La medicina basada en evidencia ha demostrado
que una unidad de sangre de cordón umbilical (SCU)
contiene suficientes células hematopoyéticas para
reconstituir la hematopoyesis en pacientes, hasta de
60 kg de peso. En pacientes adultos, el uso de dos
unidades de SCU proporciona la dosis adecuada de
células.
la SCU contienen una mayor proporción de células
CD34+ primitivas con una mayor capacidad clonogé-
nica en presencia de factores de crecimiento añadi-
dos y con una capacidad mucho mayor de generar
colonias secundarias. Hay, asimismo, diferencias en
las características fenotípicas entre las células proge-
nitoras primitivas de la SCU y de la médula ósea.
Alorreactividad disminuida
Si bien la capacidad de proliferar de los linfocitos T
de la SCU frente a estímulos alogénicos primarios es
similar a la de la sangre o la médula ósea del adulto,
su actividad citotóxica basal es menor. También se
han observado niveles inferiores en varias citocinas,
inmadurez funcional de las células dendríticas y me-
nor actividad celular NK.
Estos datos podrían explicar, al menos en parte, la
menor intensidad de la enfermedad injerto contra
hospedador (EICH) observadas en los trasplantes con
SCU y que permiten usar unidades con diferencias en
el complejo mayor de histocompatibilidad en uno y
hasta tres antígenos.

Capacidad proliferativa de las células Expansión ex vivo de las células

progenitoras hematopoyéticas progenitoras hematopoyéticas
Se ha demostrado que las características de las célu- La capacidad de expansión de las células progenito-
las progenitoras de la SCU difieren de las de la médu- ras hematopoyéticas de la SCU es superior a las de
176 Principios básicos del procedimiento
la médula ósea o las de sangre periférica después
de movilización. Aunque los resultados más impre-
sionantes se han obtenido con células progenitoras
hematopoyéticas comprometidas, estudios recientes
parecen demostrar que también las células progeni-
toras más primitivas como las CD34+ y CD38– pue-
den ser expandidas. Esto implica una gran repercu-
sión en la aplicación de la SCU tanto en el terreno de
los trasplantes como en el de la terapia génica.1-4
NORMATIVA INTERNACIONAL
Los bancos de sangre de cordón umbilical para uso
no emparentado se apoyan en estándares internacio-
nales para su adecuado funcionamiento, además de
la normatividad vigente en sus países de origen. Es-
tos estándares han surgido de la experiencia misma
de los bancos de sangre de cordón umbilical (BSCU) a
nivel mundial, como es el caso de NETCORD. También
hay diversas publicaciones de apoyo como el BOE en
España, FDA y AABB en Estados Unidos, que estable-
cen de manera precisa los requisitos específicos para
el desarrollo de los bancos de células progenitoras
hematopoyéticas de cordón umbilical.
Los requisitos y condiciones mínimas que deben
cumplir los bancos de cordón umbilical para poder
ser autorizados para la práctica de la obtención de
células hematopoyéticas, según la normativa inter-
nacional, son las siguientes:
a) Disponer de o estar en relación con una unidad
médico-quirúrgica especializada en ginecología
y obstetricia, para facilitar la obtención de sangre
de cordón umbilical, con el personal sanitario sufi-
ciente y adecuado para realizar esta actividad.
b) Tener establecida una relación con un equipo de
coordinación de trasplantes.
c) Disponer de las instalaciones y medios materiales
necesarios para garantizar la obtención, prepa-
ración y almacenamiento de la sangre de cordón
umbilical.
d) Disponer de un procedimiento consensuado, tan-
to con la unidad materna sobre la obtención, la
preparación y el transporte de la sangre de cor-
dón umbilical como para su procesamiento en el
BSCU.
e) Garantizar la realización de los estudios pertinen-
tes necesarios para descartar la presencia de en-
fermedades transmisibles conocidas, así como las
pruebas al uso.
f) Disponer del personal y servicios adecuados para
la criopreservación y disponer de un procedimien-
to validado.
g) Tener establecidas documentalmente las condi-
ciones de actuación con los centros de trasplante
con los que se relacione.
h) Disponer de un registro, de acceso restringido y
confidencial, donde constarán las extracciones
realizadas con los datos necesarios para la identifi-
cación del donador, de la sangre de cordón umbi-
lical donada, así como la aplicación o el destino de
la misma, con sus fechas y las pruebas que fueron
realizadas, de suerte que permita en caso necesa-
rio el adecuado seguimiento de la unidad obteni-
da por el BSCU.5,6
ORGANIZACIÓN DE UN BANCO DE
SANGRE DE CORDÓN UMBILICAL
El objetivo primordial de un BSCU es servir a los cen-
tros de trasplante, seleccionando la mejor unidad dis-
ponible de células progenitoras a través de su propio
inventario, de los registros nacionales de cada país o
bien a través de NETCORD. Es necesario suministrar
unidades de calidad, mediante la aplicación de los
estándares internacionales, así como a través de la
automatización y validación del proceso.
El BSCU debe mantenerse siempre operativo; esto
se logra con la solicitud y suministro de unidades a
los centros de trasplante y tratando de obtener el
equilibrio costo-beneficio. La dimensión que alcance
un BSCU puede condicionar en gran medida su su-
pervivencia.
Un Banco de Sangre de Cordón Umbilical está con-
formado por la unidad materna, la unidad de proce-
samiento y criopreservación, la unidad de búsqueda
y gestión de datos, y el banco paralelo.
La unidad materna es la única área que se encuen-
tra fuera de las instalaciones de un BSCU. Su función
es recolectar la sangre de cordón umbilical, siguien-
do las pautas establecidas por el banco de cordón.
La unidad de procesamiento y criopreservación
se encarga de recibir las muestras, procesarlas y crio-
preservarlas bajo estrictos controles de calidad tanto
hematopoyéticos como de seguridad transfusional.
La unidad de búsqueda y gestión tiene como fun-
ción gestionar las solicitudes de unidades para ser
trasplantadas y coordinar la comunicación adminis-
trativa entre el banco de cordón y los centros de tras-
plante.
 Obtención, selección y tipificación de progenitores hematopoyéticos obtenidos de sangre de cordón umbilical
El banco paralelo se encarga de realizar todos los
estudios que marca el procedimiento a las células ob-
tenidas de sangre de cordón umbilical, garantizando
su funcionalidad.7,8
PROCESOS EN EL BANCO DE
SANGRE DE CORDÓN UMBILICAL
Para la utilización terapéutica de la sangre de cordón
es necesario definir y controlar el proceso, que lleve
el producto controlado desde el territorio vascular
placentario hasta el sistema circulatorio del receptor.
El proceso consta de tres fases: la primera referente a
la donación del producto, una segunda de manipu-
lación que lleva el producto desde el BSCU al centro
de trasplante, y una tercera que incluye el trasplan-
te y seguimiento clínico. Durante este trayecto se
deben realizar procedimientos que mantengan las
propiedades funcionales del producto original, con
garantías de seguridad para el donador y el recep-
tor. De manera complementaria, se deben desarrollar
controles que verifiquen la calidad funcional del pro-
ducto (calidad hematopoyética) y la seguridad del
receptor (calidad transfusional).
El proceso así definido puede dividirse en diferen-
tes técnicas de manipulación del producto, sobre el
cual se aplican pruebas analíticas de caracterización
y controles de calidad.9,10
Proceso de donación
La donación de sangre de cordón umbilical debe
siempre reunir y garantizar los siguientes aspectos:
a) La confidencialidad. Se debe garantizar que toda
la información relativa a los donadores y recepto-
res será obtenida, tratada y custodiada en la más
estricta confidencialidad. En ningún caso podrán
facilitarse ni divulgarse informaciones que permi-
tan la identificación del donador ni del receptor. La
promoción y publicidad de la donación de cordón
se realizará siempre con carácter general y seña-
lando su carácter voluntario, altruista y desintere-
sado.
b) La gratuidad. No se podrá percibir ninguna com-
pensación económica ni de ningún otro tipo por
la donación, ni se exigirá precio alguno al receptor
por el cordón. Las actividades desarrolladas por
los bancos de cordón serán sin ánimo de lucro, de-
177
biendo haber exclusivamente la compensación de
gastos derivados de su actividad.
c) La finalidad será exclusivamente terapéutica, con
el propósito de favorecer la salud o las condiciones
de vida del receptor, sin prejuicio de las investiga-
ciones que puedan realizarse adicionalmente. En
todo caso, la utilización de cordones en función de
un proyecto docente o de investigación debe res-
petar los derechos fundamentales de la persona
y los postulados éticos de la investigación biomé-
dica.
d) La obtención previa de la firma de un consenti-
miento informado. La obtención de los progeni-
tores hematopoyéticos procedentes de sangre de
cordón umbilical se realizará de manera expresa,
libre, consciente y desinteresada. No podrá ob-
tenerse de personas que por deficiencias psíqui-
cas, enfermedad mental o cualquier otra causa no
puedan otorgar su consentimiento en la forma
indicada.
e) El consentimiento debe formalizarse por escri-
to y ser firmado por el donador y el médico, en
presencia de dos testigos. En ningún caso podrá
efectuarse la obtención sin la firma previa de este
documento.
Selección de las donadoras y
consentimiento informado
1. Obtención de un consentimiento informado pre-
vio: se debe informar a la madre antes del parto
de la recolección de la muestra y obtener su con-
sentimiento por escrito. Para ello, se efectuará una
entrevista en la que se entregará una hoja infor-
mativa en la que se explican las razones de la ex-
tracción y recabará la firma del consentimiento,
autorizando la donación.
2. Criterios de inclusión: se incluirán los partos que:
• Tras valoración de la historia obstétrica, en el
momento de la llegada a la unidad materna,
ésta se considere normal y sin antecedentes de
riesgo.
• No hay antecedentes médicos maternos o pa-
ternos que supongan un riesgo de transmisión
de enfermedad congénita o infecciosa grave a
través de la SCU.
• Se desarrollen de manera compatible con la
realización de la recolección.
Se consideran excluidos de la obtención de la SCU
aquellos partos en que:
178 Principios básicos del procedimiento
1. La duración de la gestación sea inferior a 34 sema-
nas.
2. Haya una rotura prematura de membranas de 12 o
más horas antes del parto.
3. Se manifieste fiebre materna superior a 38°C.
4. Haya inmunización fetomaterna.
5. Haya anemia materna grave.
6. Se detecte sufrimiento fetal.
7. Haya signos de enfermedad infecciosa transmisi-
ble.
Técnica de obtención de la
sangre de cordón umbilical
Bolsas de obtención
Se utilizarán bolsas de hemodonación que conten-
gan anticoagulante apropiado (25 mL de CPD para
150 mL de sangre de cordón) y sistema cerrado de
recolección para minimizar el riesgo de contamina-
ción bacteriana.
En la figura 14-1 (véase sección a color para las fi-
guras 14-1 a 14-7) se muestra un equipo para reco-
lección de sangre de cordón umbilical que contiene:
bolsa de recolección, dos tubos para pruebas sero-
lógicas maternas, tubo para fragmento de cordón
y documentos (consentimiento informado, hoja de
sala de partos, instructivo para la recolección, foto de
bolsa de recolección con indicación de volumen mí-
nimo de recolección de sangre).
El equipo de recolección será almacenado en la
unidad materna, en un lugar limpio, preservado de
la luz y del calor.10-12
Técnica de recolección
La recolección debe llevarse a cabo por parte del
ginecólogo responsable de atender el parto. Al na-
cimiento, el cordón umbilical se pinza de inmediato
(menos de 35 seg) a 5 cm del ombligo con dos pin-
zas y a continuación se corta el vínculo maternofe-
tal, iniciándose la recolección de la sangre cuando
la placenta está aún dentro del útero, previa asepsia
del cordón con yodo. La técnica se efectúa mediante
punción de la vena umbilical, con la bolsa de recolec-
ción y drenado por gravedad.
Se debe tener precaución de agitar la bolsa duran-
te los 2 o 3 min que dura la recolección, para evitar la
formación de coágulos.
En la figura 14-2 se puede apreciar el equipo de
recolección, una vez terminado el proceso de obten-
ción de la sangre de cordón.
Almacenamiento de las bolsas
con sangre recolectada
Las bolsas llenas de sangre de cordón se podrán man-
tener hasta 24 h a temperatura ambiente o bien en
una hielera a 4°C acondicionada para tal fin hasta que
sean enviadas al centro de procesamiento. El trans-
porte de la bolsa hasta el centro de procesamiento
puede realizarse a temperatura ambiente, pero en un
contenedor especial a prueba de golpes, con sistema
de protección contra derrames. La criopreservación
ha de hacerse de preferencia antes de las primeras 24
h desde la recolección o máximo antes de las 40 h.
Controles a realizar en el momento del parto
Se deben obtener dos muestras de sangre para el
control de las pruebas serológicas maternas: AgsHb,
VHC, sífilis, VIH-1+ 2 y Chagas y una muestra hística
de cordón umbilical como fuente de DNA.13
Proceso de manipulación del producto, incluyendo
reducción de volumen, criopreservación y
almacenamiento en frío y controles de calidad
La fase de manipulación comprende todo el proceso
desde la recolección de la sangre de cordón hasta la
entrega al centro de trasplante. Se deben establecer
en todo momento medidas dirigidas a controlar la
calidad:
• Caracterización del producto: definiendo el conte-
nido celular y el de progenitores hematopoyéticos
y sus características transfusionales, como el gru-
po sanguíneo y el HLA.
• Estudios de esterilidad después de la realización
de manipulaciones.
• Seguimiento de las células blanco durante el pro-
ceso.
• Registro del almacenamiento.
• Registro del transporte desde la maternidad al
banco y desde el banco al centro de trasplante.
Procesamiento de la muestra
Procedimiento de fraccionamiento. La SCU se
congela tras someterla a procedimientos de fraccio-
namiento. Es recomendable utilizar procesadores
celulares automatizados, que garanticen un proce-
so siempre uniforme, reproducible y sobre todo que
ofrezcan una recuperación celular máxima, con capa-
cidad de reconstitución hematopoyética.
 Obtención, selección y tipificación de progenitores hematopoyéticos obtenidos de sangre de cordón umbilical
En la figura 14-3 se aprecia un procesador celular
automatizado, que permite la separación de las cé-
lulas progenitoras en 30 min, y en la figura 14-4 se
puede observar la sangre de cordón una vez proce-
sada.
Controles biológicos prefraccionamiento o
posfraccionamiento. Es indispensable realizar los
siguientes estudios: determinación del sistema ABO
y Rho, células nucleadas iniciales y totales, volumen
de la muestra, determinación de progenitores me-
diante citometría de flujo (CD34+, CD45 y viabilidad
celular), así como cultivos clonogénicos de las mues-
tras, antes de la congelación o facultativamente de
las muestras descongeladas de preferencia.
Procedimiento de congelación. Se realizarán
aquellos procedimientos de congelación que garan-
ticen la viabilidad del material criopreservado.
Soluciones para criopreservación. Se recomien-
da utilizar soluciones de criopreservación que per-
mitan alcanzar una concentración final de 10% de
DMSO, 1% de dextrán 40 y 0.8% de hidroxietilalmi-
dón y que sean de grado clínico, con certificados que
avalen que se encuentran libres de pirógenos. La adi-
ción de estas soluciones criopreservantes debe efec-
tuarse en un periodo de 15 min, y con temperatura
controlada entre los 2 y 4oC.
En la figura 14-5 se puede observar una unidad de
células progenitoras hematopoyéticas lista para ser
criopreservada.
Criopreservación. Las bolsas deben ser etique-
tadas con un código de barras propio de congela-
ción, que garantice su trazabilidad. Se recomienda
el uso de sistemas de criopreservación que permitan
controlar la velocidad de congelación, el almace-
namiento en un mismo tanque y la inmersión total
en N2 líquido. Este tipo de sistemas permite además
conservar las muestras en cuarentena, o cuando se
encuentran pendientes de validación, sin poner en
riesgo el inventario de las unidades validadas.
En la figura 14-6 se observa un sistema de criopre-
servación automatizado, que permite la congelación
programada y el almacenamiento en inmersión de
N2L.
Procedimiento de descongelación. En caso de
utilizarse unidades para ser trasplantadas, se proce-
derá a descongelar con un procedimiento de proba-
da eficacia. El uso de procesadores celulares automa-
tizados permite eliminar el DMSO de manera total,
conservando una recuperación celular de hasta el
95%.
179
Caracterización biológica
Cuantificación celular. La inclusión de una unidad
en un banco de sangre de cordón umbilical para uso
no emparentado debe contener un mínimo de 9 ×
108 células nucleadas totales después de retirar todas
las necesarias para los controles.
Análisis de los progenitores hematopoyéticos.
Se determinarán mediante citometría de flujo y culti-
vos clonogénicos en metilcelulosa. Facultativamente
podrán realizarse de las muestras en fresco o descon-
geladas.
Control de esterilidad. Es indispensable realizar
estudios microbiológicos del producto, antes de la
congelación, para microorganismos aerobios, anae-
robios y opcionalmente hongos.
Causas de exclusión de unidades ya criopreser-
vadas. Se desecharán aquellas unidades de cordón
ya congeladas en que las pruebas serológicas ma-
ternas, del cordón, o ambas sean positivas para: VIH,
VHB, VHC, sífilis, CMV (IgM o PCR viral positiva) y tam-
bién aquellas unidades con microbiología positiva
(según germen).
Determinación de antígenos de histocompatibilidad
Las unidades de SCU deben ser estudiadas para an-
tígenos HLA A, B, C y DRB1 por métodos de gené-
tica molecular (DNA). Es de vital importancia que
el laboratorio que realice los estudios de HLA esté
acreditado por un sistema de acreditación externa
internacional (EFI o ASHI). Para un banco de cordón
es recomendable que cuente con su propio laborato-
rio de histocompatibilidad, ya que esto le ayudará a
tener un inventario de SCU más actualizado.
Bancos de muestras de control
Los BSCU deben disponer de bancos paralelos con
muestras de control para la realización de análisis
posteriores, si son requeridos, al menos durante cin-
co años contados a partir de la infusión de la sangre
de cordón. Se debe considerar el almacenamiento de
DNA fetal, así como una seroteca materna y fetal.
SEGUIMIENTO Y CONTROL POSPARTO
DE LA MADRE Y DEL RECIÉN NACIDO
Es aconsejable, más no imprescindible, la realización
de un control posparto de la madre y del niño, a los
180 Principios básicos del procedimiento
seis meses de nacimiento, por la posibilidad de exis-
tencia de enfermedades congénitas o infecciosas
que no hubiesen sido detectadas en el momento de
la recolección de la SCU.
Esta valoración puede consistir en una valoración
general del estado clínico de la madre y del niño en la
repetición de la prueba serológica materna.
En el caso de disponer de estos datos, deben aña-
dirse al registro de información de la unidad. La no
disponibilidad no debe ser motivo de exclusión de la
unidad del banco.14-17
BÚSQUEDA DE UNIDADES PARA
PACIENTES CANDIDATOS A
TRASPLANTE DE CÉLULAS
PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS
Los centros de trasplante que deseen realizar bús-
quedas en un banco de cordón no emparentado de-
ben demostrar que su institución cuenta con los per-
misos requeridos para hacer trasplantes. En México,
los documentos incluyen: copia de la licencia sani-
taria para disposición de órganos y tejidos con fines
terapéuticos; copia de licencia sanitaria del banco de
sangre con disposición de progenitores hematopo-
yéticos; copia del aviso de responsable del banco de
sangre; CV de los médicos autorizados para realizar
trasplantes de CPH y copia de acreditaciones nacio-
nales o internacionales.
Una vez realizado este trámite, la mayor parte de
los bancos de cordón atiende las solicitudes de bús-
queda vía correo electrónico.
El centro de trasplante (a través del médico res-
ponsable del paciente) envía al BSCU una solicitud
por escrito de búsqueda de unidad en donde debe
incluir el nombre completo del paciente, edad,
peso, diagnóstico, resumen de historia clínica y re-
sultados de HLA. Los resultados de HLA escanea-
dos del original han de mostrar el lugar y fecha en
donde se realizaron, así como la técnica utilizada.
El BSCU realiza la búsqueda de unidad para el pa-
ciente, dentro de las primeras 24 h y envía al centro
de trasplante los resultados de la búsqueda por es-
crito. El médico responsable del paciente evalúa los
resultados de búsqueda y elige una unidad para el
trasplante.
El centro de trasplantes solicita por escrito la reser-
va de la unidad de sangre de cordón que haya sido
seleccionada al BSCU. La unidad queda en reserva ex-
clusiva para el paciente, por un tiempo determinado
(generalmente un mes).
El centro de trasplante avisa al BSCU por escrito
la fecha del trasplante. Una vez que el centro reser-
ve alguna unidad para su paciente, debe enviar una
muestra de sangre de éste, para ser retipificada en el
laboratorio de HLA por biología molecular. El BSCU
ha de realizar el control de calidad pretrasplante que
incluye: repetición de pruebas de serología a la uni-
dad seleccionada, recuento celular y viabilidad celu-
lar por citometría de flujo, repetición de grupo san-
guíneo y HLA a partir de un fragmento de la unidad,
y cultivos clonogénicos.18-23
CRITERIOS DE ELECCIÓN DE UNA
UNIDAD DE SANGRE DE CORDÓN
UMBILICAL PARA TRASPLANTE
Durante el proceso de búsqueda de unidad, el dona-
dor será elegido por orden decreciente de preferen-
cia 6/6, 5/6 y mínimo 4/6 identidades, si no hay otras
variables que aconsejen otro orden de prioridad res-
pecto al HLA, como puede ser el número de células.
El número de células nucleadas totales de la SCU que
recomienda Eurocord para una recuperación hema-
topoyética más rápida y mejor supervivencia es de
3.7 × 107/kg de peso del receptor (mínimo 2 × 107
CN/ kg peso para óptimos resultados) y el total de cé-
lulas CD34+ de 2 × 105/kg de peso (mínimo 1.7 × 105
CD34+/kg peso).
En caso de haber varias unidades de SCU disponi-
bles, el médico responsable en el centro de trasplan-
te será quien decida cuál unidad debe ser elegida en
función de la enfermedad subyacente del paciente,
peso, celularidad de la muestra y compatibilidad HLA
según los conocimientos médicos y científicos de ese
momento.
CONTROL DE CALIDAD PRETRASPLANTE
Tomando en cuenta todos los aspectos relaciona-
dos con el proceso de criopreservación se hace in-
dispensable establecer un control de calidad de la
unidad de sangre de cordón umbilical, después de su
criopreservación y antes del trasplante, para poder
ofrecer al centro de trasplante una mayor seguridad
de que la unidad tiene posibilidades de injerto en el
paciente.
 Obtención, selección y tipificación de progenitores hematopoyéticos obtenidos de sangre de cordón umbilical
Este control de calidad pretrasplante se establece
en dos directrices fundamentales: seguridad transfu-
sional y seguridad hematopoyética.
El control de calidad pretrasplante se debe realizar
en una muestra representativa de la unidad de san-
gre de cordón umbilical, pero sin afectar la unidad
misma. Por esta razón, se plantea la necesidad de
utilizar dos segmentos de antena de la unidad para
llevar a cabo los estudios pertinentes (fig. 14-7).
Los estudios que conforman el control de calidad
pretrasplante a realizar en el segmento son:
1. Seguridad transfusional: repetición del grupo
ABO, sistema Rho y antígenos leucocíticos huma-
nos (HLA) por biología molecular.
2. Seguridad hematopoyética: repetición de los mar-
cadores CD45, CD34 y viabilidad celular (7-AAD)
por citometría de flujo; cultivos clonogénicos y de-
terminación de la eficiencia clonogénica (Eclone),
así como viabilidad por la técnica azul de tripano.
Además, se debe repetir la prueba serológica (VIH,
VHC, AgsHB, Chagas, CMV, toxoplasma y sífilis) de la
sangre de cordón utilizando una muestra de la sero-
teca inicial.
Con este tipo de estudios se pretende garantizar
que la unidad que se va a enviar a un centro de tras-
plante para ser infundida se encuentra viable aun
después de la descongelación, que no fue afectada
su capacidad de autorregeneración, que la seguridad
transfusional ha sido cubierta, es decir, que mantie-
ne su trazabilidad (misma tipificación de HLA y grupo
sanguíneo) y que es inocua desde el punto de vista
de transmisión de enfermedades para el receptor
(marcadores serológicos negativos).
La repetición de las pruebas de histocompati-
bilidad (HLA) es fundamental, para asegurar que la
compatibilidad es adecuada, y resulta de vital impor-
tancia realizarse en el segmento, para tener la segu-
ridad de que la unidad que se va a enviar al centro
de trasplante es la misma de la que se tiene toda la
información. Un error a este respecto comprometería
gravemente el desarrollo del trasplante, del injerto y
del paciente.24-27
PROCESO DE ENVÍO Y TRASPLANTE
El transporte de las unidades de sangre de cordón se
realizará desde el banco de cordón de origen hasta
181
el centro de trasplante. El envío se hará utilizando
los medios de transporte que sean precisos en cada
caso. El transporte se efectuará en un sistema con ca-
pacidad para mantener las características adecuadas
del cordón, recomendándose el uso de tanques para
transporte seco de nitrógeno líquido, que permiten
mantener la temperatura de congelación de la uni-
dad a –196oC, mismo que debe acompañarse de:
1. Etiquetado exterior en el que conste: tipo de te-
jido de que se trata, procedencia y destino, día y
hora de salida, e instrucciones de transporte.
2. Documentación destinada al centro receptor en la
que conste: la descripción del tejido y solución de
preservación, relación de las pruebas efectuadas,
instrucciones para la descongelación y utilización,
así como código de la unidad de SCU, que permita
su seguimiento y que se debe archivar en la histo-
ria clínica del receptor.
La infusión de la unidad depende del centro de
trasplante y es responsabilidad del equipo médico
que atiende al enfermo receptor. Sin embargo, es re-
comendable que el banco de cordón pueda brindar
el servicio de descongelación y acondicionamiento
de la unidad a pie de cabecera del paciente. Es fun-
damental que el banco de cordón se cerciore de que
el centro de destino de su unidad sea un centro au-
torizado por las autoridades sanitarias del país para
la realización de este tipo de procedimiento terapéu-
tico. Además, el banco debe seguir el resultado de la
infusión y del trasplante para detectar posibles ano-
malías:
• Incidencias en la recepción del producto.
• Resultado de la descongelación: caracterización
celular y viabilidad.
• Seguimiento clínico: del prendimiento (pruebas
de quimerismo), de la enfermedad injerto contra
hospedador, de la supervivencia, así como valora-
ción de la enfermedad mínima residual.
El papel del banco de cordón umbilical en el tras-
plante de progenitores hematopoyéticos resulta
una herramienta indispensable, ya que provee de
un inventario de unidades validadas con disponi-
bilidad inmediata para el paciente candidato a tras-
plante.10,15,20,28,29
182 Principios básicos del procedimiento
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15 Documentación y caracterización del
quimerismo hematopoyético posterior
al trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas y valoración de la
enfermedad mínima residual

DR. MIGUEL ÁNGEL ALCÁNTARA ORTIGOZA

DRA. Y PROFA. CLARA GORODEZKY LAUFERMAN
DRA. CARMEN ALÁEZ VERSON
DRA. ARIADNA ESTELA GONZÁLEZ DEL ÁNGEL

ANTECEDENTES cológicos, se hace una erradicación completa de las

En la mitología griega, el término quimera, descrito
por Homero, designa a un monstruo fantástico que
exhalaba fuego, el cual tenía cabeza de león, cuerpo
de cabra y por cola una serpiente. Este ser aterrorizó
a la población de la tierra de Licia, hasta que Belero-
fón le diera muerte. Tres mil años después, el término
quimerismo fue introducido en el campo de la medi-
cina para describir organismos cuyas células derivan
de dos o más cigotos.1 El quimerismo hematopoyético
(QH) se refiere a la presencia de células de estirpe mie-
loide y/o linfoide provenientes de un donador en un
receptor, posterior al trasplante alogénico de células
progenitoras hematopoyéticas (CPH).2 Se han definido
varios estados de “quimerismo hematopoyético”, de-
pendiendo de la proporción de células autólogas y
alogénicas existentes después del trasplante de CPH
(cuadro 15-1). El trasplante con CPH alogénicas se
utiliza ampliamente para el tratamiento de neopla-
sias linfoproliferativas y mieloproliferativas de alto
riesgo, enfermedades por atesoramiento lisosómico,
hemopatías hereditarias o adquiridas e inmunodefi-
ciencias congénitas.3 En padecimientos hemato-on-
células malignas (acondicionamiento), previo al tras-
plante con CPH. El implante del injerto tiene como
objetivo desarrollar un estado de quimerismo com-
pleto en el receptor y, con ello, lograr que la hemato-
poyesis del receptor derive de modo predominante
de las células del donador.2,4,5
Clasificación del quimerismo
hematopoyético
En el cuadro 15-1 se muestra la clasificación del qui-
merismo hematopoyético y sus características.
La relevancia clínica de los diferentes estados de
QH varía según la enfermedad subyacente (neoplási-
ca frente a no neoplásica, leucemias agudas o
crónicas, etc.), la cinética o evolución que tenga
el trasplante, el régimen de acondicionamiento pre-
trasplante (mieloablativo contra no mieloablativo o
de intensidad reducida), la estirpe celular participan-
te en la enfermedad (células estaminales, granuloci-
tos, linfocitos T o B, etc.), la composición del injerto
(CPH con o sin reducción de linfocitos T), entre otros
factores.2,8 Por ejemplo, en anemia aplásica, la pre-
184 Principios básicos del tratamiento
Cuadro 15-1. Clasificación del quimerismo hematopoyético postrasplante con células progenitoras hematopoyéticas
DENOMINACIÓN
I. Macroquimerismo Quimerismo completo
Quimerismo mixto
Quimerismo dividido
II. Microquimerismo
*Algunos autores consideran el estado de “quimerismo completo” cuando > 95% de las células hematopoyéticas es de origen alogénico y al estado de “quimerismo mixto” con
proporciones de 5 a 95% de células de origen alogénico o viceversa.
Tomado y modificado de Baron y Sandmaier, et al.
sencia de un QH mixto confiere riesgo de rechazo del
injerto, pero disminuye el riesgo de presentar la en-
fermedad de injerto contra hospedador (EICH) aguda.2 Por
el contrario, en pacientes pediátricos y adultos con
leucemias agudas, el QH mixto, con tendencia en el
tiempo hacia el incremento de células autólogas en
sangre periférica o médula ósea (quimerismo no es-
table), predice el rechazo del injerto o la recaída.5-8
Sin embargo, en otras series, en pacientes con leuce-
mia mieloide crónica (LMC) se ha descrito un estado
de QH mixto estable (sin decremento o incremento
de células autólogas) libre de enfermedad, aunque
su importancia clínica definitiva se desconoce.2,9 Al-
gunos autores definen quimerismo persistente o
estable como el estado de quimera mixta en el que
no hay evidencia citogenética o hemática de recaída
del paciente posterior al trasplante por más de dos
años. Este comportamiento puede reflejar un estado
de enfermedad residual controlada de manera activa
por el sistema inmunitario.4 Por otro lado, el estado
de QH completo en individuos pediátricos con leuce-
mia linfoblástica aguda (LLA) se ha relacionado con la
ausencia de blastos en médula ósea y un riesgo bajo
de recaída.7
Aspectos generales e importancia
del seguimiento del quimerismo
hematopoyético
La valoración periódica del QH en pacientes tras-
plantados con CPH permite corroborar el éxito del
DEFINICIÓN CARACTERÍSTICAS
La totalidad de las células hematopoyéti- Generalmente inducido por acondiciona-
cas del receptor son de origen alogénico miento mieloablativo.
(provenientes del donador)* Hematopoyesis derivada exclusivamente
de células del donador
Coexistencia de células del donador y del Generalmente inducido por acondiciona-
receptor en proporciones del 1 al 99%* miento no mieloablativo.
Hematopoyesis derivada de células del
donador y del receptor
Coexistencia en un individuo de estirpes Por último inducido por acondicionamien-
mieloides o linfoides de distinto origen, to no mieloablativo
por ejemplo, estirpe eritroide autóloga y
estirpe linfoide de origen alogénico
Coexistencia de células del donador o del Estado prevalente en la mayoría de tras-
receptor en cantidades menores al 1% plantes de órganos y CPH
Microquimerismo en células no hemato-
poyéticas (p. ej., epiteliales) y de estirpe
mieloide (p. ej., macrófagos epiteliales)
trasplante, ajustar de manera adecuada las medidas
terapéuticas que se aplican desde las primeras se-
manas postrasplante10 y detectar tempranamente el
rechazo, la recaída, o ambas cosas, que sigue siendo
la principal causa de falla terapéutica en pacientes
hemato-oncológicos.3 Los objetivos del seguimiento
del QH son:
a) La identificación de la presencia o ausencia de las
células trasplantadas en el receptor.
b) La cuantificación de la proporción relativa de las
diferentes poblaciones celulares (p. ej., linfocitos T,
células NK, granulocitos, eritrocitos, etc.) de origen
alogénico y autólogo.
c) La identificación temprana de la tendencia al in-
cremento en la proporción de células autólogas
circulantes que alerte sobre una recaída en pa-
cientes con enfermedades hemato-oncológicas.
Cuando la valoración de QH es cualitativa, sólo se
indica la presencia o ausencia de células del donador
en una muestra del receptor. En cambio, la valoración
cuantitativa estima la magnitud del QH basado en
las proporciones relativas de las células del donador
y del receptor existentes en una muestra del recep-
tor y se expresa en porcentaje (%QH). La valoración
periódica cuantitativa a diferentes tiempos postras-
plante permite observar los cambios relativos en la
magnitud del quimerismo y en la dirección del curso
del trasplante en una secuencia temporal (cinética
del quimerismo).11
 Documentación y caracterización del quimerismo hematopoyético posterior al trasplante de células progenitoras
En receptores con QH mixto es importante investi-
gar si el QH se encuentra estable, en incremento o si
disminuye de manera espontánea a través del tiem-
po.8 Las fluctuaciones observadas en el QH mixto re-
flejan la relación dinámica entre las células del dona-
dor y del receptor, particularmente en pacientes con
acondicionamiento no mieloablativo.11 El quimeris-
mo mixto es un hallazgo común en pacientes hema-
to-oncológicos con trasplante alogénico de CPH y
regímenes de intensidad reducida. La transición de
quimerismo mixto a quimerismo completo se con-
sidera un factor importante de protección contra la
recaída en estos individuos.8
En pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA)
y régimen de acondicionamiento mieloablativo o
de intensidad reducida, un estado de quimerismo
completo o con aumento progresivo de la propor-
ción de células del donador, en comparación con un
quimerismo mixto dentro de los primeros seis meses
postrasplante, confiere un bajo riesgo de recaída (31
frente a 83%, respectivamente) y mayor índice de
supervivencia (83 contra 38%, respectivamente).8 En
particular en los adultos con LMA, la vigilancia pos-
trasplante debe ser muy estrecha, pues la recaída en
ellos se caracteriza por ser rápida y con consecuen-
cias letales; por tanto, se requiere de métodos muy
sensibles para identificar cambios sutiles en el por-
centaje de QH.8
Un aspecto de suma importancia en la valoración
longitudinal del porcentaje de QH es decidir el in-
tervalo y el tipo de muestra a analizar (sangre peri-
férica, médula ósea, o ambas). A la fecha, no hay un
parámetro universal aunque se han propuesto guías
generales, en las que se menciona que, en pacientes
hemato-oncológicos con acondicionamiento no mie-
loablativo, el %QH se debe valorar cada semana du-
rante los primeros 200 días. Otros autores sugieren
intervalos de 1, 3, 6 y 12 meses.10 Kristt y colabora-
dores11 indican que el análisis de dos o tres muestras
en el primer mes postrasplante puede predecir el
establecimiento de un quimerismo completo o mix-
to, o la falla en el injerto. Se recomienda que una vez
que se logra la estabilidad del trasplante, la toma de
muestras sanguíneas o de médula ósea para la valo-
ración del QH se realice en intervalos más espaciados
como una muestra por mes o cada tres a seis meses,
dependiendo siempre de la estabilidad del %QH y
de la evolución clínica del individuo. Los seguimien-
tos a más largo plazo pueden espaciarse hasta por
un año.11 En los sujetos con acondicionamiento mie-
loablativo, se sugiere una toma de muestra entre los
185
días +15 y +20 postrasplante, una segunda toma al
día +30. Si el injerto se establece, las valoraciones se
realizarán en intervalos regulares durante el primer
año (2, 3, 6 y 12 meses) y luego, en general, una vez
al año.10 Los intervalos sugeridos pueden ser modi-
ficados si la evolución clínica del individuo indica la
conveniencia de un seguimiento más estrecho del
injerto, en particular cuando se usa la determinación
del QH como un indicador para valorar el efecto del
injerto sobre el tumor o para decidir acerca de una
medida terapéutica instituida, como el cese de la in-
munosupresión o la modificación de su dosis.
Otra decisión importante es definir la muestra a
analizar, sea sangre periférica o médula ósea, de pre-
ferencia recolectada con EDTA como anticoagulante.
Debido al tiempo de vida media de los leucocitos en
la sangre periférica, puede haber discrepancias en
el valor del %QH obtenido de una muestra de san-
gre periférica o de médula ósea, aunque ambas se
hayan obtenido el mismo día. Por ello, un resultado
de 100% de células del donador en sangre periférica
no necesariamente correspondería a 100% de CPH
alogénicas en médula ósea.7 Más aún, puede haber
discrepancias importantes entre el porcentaje de cé-
lulas alogénicas en sangre periférica y la presencia de
blastos en médula ósea (fig. 15-1).7
El análisis de poblaciones celulares con inmunofe-
notipo leucémico o de subpoblaciones celulares no
neoplásicas, aisladas por citometría de flujo, a partir
de una muestra de sangre periférica, aumenta la sen-
120
100
80
% Blastos
60
40
20
0
–20
0 20 40 60 80 100 120
% de DNA del donador
Fig. 15-1. Correlación del %QH documentado mediante perfil de DNA
en leucocitos totales de sangre periférica y el porcentaje de blastos en
médula ósea por citomorfología en pacientes pediátricos con diferentes
tipos de leucemia, tratada con trasplante de CPH. Por lo general, se nota
una relación inversamente proporcional entre ambos parámetros. Sin
embargo, hay pacientes que pueden tener una ocupación importante
de blastos en médula ósea (100%) con niveles de quimerismo mixto
(~25%) identificados por el perfil de DNA (flecha). (Tomada y modificada
de Wang LJ et al.)
186 Principios básicos del tratamiento
100
(células alogénicas circulantes) 90
% Quimerismo hemático
80
70
60
50
40
30
20
10
0
20
Semanas postrasplante
Fig. 15-2. Importancia clínica del seguimiento longitudinal del %QH en subpoblaciones celulares en pacientes postrasplante con CPH. Un
%QH alto en leucocitos o en granulocitos (estirpe mieloide) enmascara una cifra muy baja del %QH en la estirpe de células T a las 20 semanas
postrasplante. La intervención terapéutica señalada por la flecha (p. ej., discontinuar el inmunosupresor ciclosporina) permite una franca
recuperación del %QH en linfocitos T, discernible del resto de las poblaciones celulares. PBC, leucocitos totales de sangre periférica. (Tomada
y modificada de Kristt D et al.)
sibilidad de la determinación y disminuye las discre-
pancias entre determinaciones del %QH realizadas
de una muestra de médula ósea o de sangre periféri-
ca, evitando múltiples aspirados de médula ósea en
el paciente.8
Valoración de quimerismo en
subpoblaciones celulares
El análisis en subpoblaciones celulares, separadas
mediante citometría de flujo4 o por separación in-
munomagnética basada en el inmunofenotipo, es de
especial importancia para el seguimiento del %QH
en cada estirpe celular.2,12,13 Los marcadores CD14+
y CD15+ se usan para la separación de células mie-
loides, CD3+, CD4+, CD8+, CD56+ para subpoblacio-
nes de linfocitos, CD34+ para células estaminales en
pacientes con leucemias agudas, CD138+ en pacien-
tes con mieloma múltiple o CD19+ en aquellos con
leucemia linfocítica crónica.11,14 La detección del qui-
merismo en subpoblaciones celulares críticas incre-
menta la sensibilidad de la determinación y la infor-
mación obtenida de la prueba, aunque en ocasiones
éstas existen en muy bajo número durante el perio-
do inmediato al trasplante.2 Las cinéticas del %QH en
células T, B, NK y otras de estirpe mieloide obtenidas
de sangre periférica varían según la enfermedad sub-
yacente, la composición del injerto (CPH totales o
disminuidas de linfocitos T), el tipo de esquema de
acondicionamiento, la intensidad de la quimiotera-
pia y el tratamiento inmunosupresor postrasplante.
PBC
Células NK (CD56+)
Granulocitos (CD66+)
Células T (CD3+)
27 36
En ocasiones, también se correlacionan con la remi-
sión, el riesgo de recaída, la enfermedad mínima resi-
dual (EMR), la supervivencia libre de enfermedad, el
rechazo del injerto y el riesgo de sufrir EICH (grados II
a IV) (fig. 15-2).2,11
La estrategia de análisis de subpoblaciones celu-
lares se recomienda en pacientes que han recibido
acondicionamiento no mieloablativo, pues el quime-
rismo mixto o completo que se establece de mane-
ra predominante para estirpes mieloides, en etapas
iniciales, puede enmascarar cambios clínicamente
significativos en el %QH de otras subpoblaciones
celulares.7,15 Por ejemplo, se ha descrito que en in-
dividuos con esquemas no mieloablativos, las cifras
bajas de %QH en linfocitos T y en células NK, al día
14 postrasplante de CPH, incrementa el riesgo de
rechazo; al contrario, un %QH alto en linfocitos T al
día 28 aumenta la probabilidad de sufrir EICH.11 Se ha
sugerido que un estado de quimerismo mixto en lin-
focitos T es un marcador independiente de recaída,
pues probablemente esta coexistencia disminuye el
efecto protector de la reacción del “injerto frente a
tumor”.2
Otro ejemplo de la importancia del análisis del
%QH por estirpe celular es la detección de EMR y re-
caída en leucemias mieloides agudas (LMA). La con-
versión a un estado de quimerismo mixto, en leuco-
citos totales de sangre periférica, predice la recaída.
Sin embargo, este hallazgo puede llegar a ser corro-
borado demasiado tarde como para instaurar me-
didas terapéuticas.14 En cambio, la identificación de
 Documentación y caracterización del quimerismo hematopoyético posterior al trasplante de células progenitoras 187

A B

100 100
chim PBL chim PBL
% células del donador

% células del donador

80 CD15 80 CD15
CD34 CD34
60 60

40 40

20 20

0 0
0 25 50 75 100 0 25 50 75 100 125 150

Días postrasplante Días postrasplante

Fig. 15-3. Valor del %QH en subpoblaciones celulares como factor predictivo de recaída o fracaso del injerto: a) pacientes con síndrome mielodisplásico y
b) pacientes con LMC con trasplante en la fase acelerada de la enfermedad. En ambos grupos hubo falla en el injerto antecedido de un quimerismo mixto
en descenso observado sólo en las poblaciones CD34+. La conversión del quimerismo completo en leucocitos totales de sangre periférica (chim PBL) y en
células de estirpe mieloide (CD15) ocurre varios días después de la caída del %QH en células CD34+. Este comportamiento en la cinética del quimerismo
podría ser un marcador de detección temprana de falla del injerto o recaída, que permita la instauración de medidas terapéuticas que mejoren el éxito en
el trasplante o para evitar las recaídas rápidas y agresivas observadas en las LMC y LMA. (Tomado y modificado de Thiede C et al.)

una conversión de quimerismo completo a mixto o la
pérdida total del quimerismo en células estaminales
CD34+ en pacientes con LMC es un factor predictivo
temprano de recaída de la leucemia o también del
fracaso del injerto, independiente del estado de %QH
hallado en leucocitos totales de sangre periférica (fig.
15-3). La pérdida de %QH en células CD34+ predice
el fracaso del injerto o recaída, tres a seis meses an-
tes que se aprecien cambios en el tipo de %QH en
leucocitos totales de sangre periférica y antes que se
identifique la recaída o pérdida del injerto mediante
parámetros citomorfológicos y clínicos.14 Asimismo
la ausencia o disminución de las células CD19+, NK
y linfocitos T alogénicos también se ha considerado
predictor de recaída postrasplante en pacientes con
leucemias agudas y LMC.2,14,16 En LMC, las transicio-
nes en el %QH en linfocitos T han permitido poner
en práctica medidas terapéuticas tempranas (p. ej.,
infusión de linfocitos derivados del donador o ILD) para
evitar el rechazo, la recaída, o ambos (fig. 15-4). La
respuesta de un paciente a la ILD puede valorarse
mediante el %QH en subpoblaciones y permite con-
siderar una segunda ILG ante el riesgo de un resurgi-
miento de la clona leucémica.10

100
90
80 ILD
+ Células NK
70 Pentostatina
Células T CD8+
60
50 Células T
40 Células T CD4+
30
BCR/ABL (FISH)
20
10
0
20 40 80 120 150

Fig. 15-4. Importancia de la estimación del quimerismo mixto en subpoblaciones celulares en la toma de decisiones terapéuticas en un paciente con
LMC postrasplante. La positividad del reordenamiento t(9;22) detectado por FISH en el 40% de las células circulantes, al día 40 postrasplante, aunado a un
estado de quimerismo mixto, con una proporción baja (40%) de linfocitos T, provenientes del donador, predicen un alto riesgo del rechazo del injerto y
recaída. La administración de pentostatina en pacientes con un quimerismo bajo de células T y NK, dos días previos a la infusión de linfocitos derivados del
donador (ILD) parece ser una medida eficaz para la conversión al quimerismo completo, más que la sola infusión. En este caso, además del incremento de
las poblaciones inmunocompetentes del donador, se corrobora la desaparición de células Filadelfia positivas. A los 300 días de seguimiento, el paciente
continuaba en remisión a nivel molecular y con un quimerismo estable. (Tomada y modificada de Baron F, Sandmaier BM. Chimerism and outcomes after
allogeneic hematopoietic cell transplantation following nonmyeloablative conditioning. Leukemia, 2006, 20:1690-1700.)
188 Principios básicos del tratamiento
GENERALIDADES ACERCA DE LOS
MÉTODOS DE LABORATORIO
UTILIZADOS PARA EL SEGUIMIENTO
DEL QUIMERISMO HEMATOPOYÉTICO
POSTRASPLANTE DE CÉLULAS
PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS
Y VALORACIÓN DE ENFERMEDAD
MÍNIMA RESIDUAL
Históricamente, los marcadores biológicos que se
han utilizado para la identificación y el seguimiento
del quimerismo hemático son: la cuantificación por
pruebas serológicas de antígenos de superficie de
eritrocitos, de los polimorfismos de isoenzimas leu-
cocíticas, la determinación de alotipos en inmuno-
globulinas, la tipificación mediante pruebas seroló-
gicas y por biología molecular de los antígenos del
complejo principal de histocompatibilidad (HLA) y
por último el cariotipo en linfocitos de sangre peri-
férica con bandas GTG.11,17 Casi todos estos estudios
tenían poca exactitud y sensibilidad, serias limitacio-
nes en su aplicación para la valoración del %QH en
diferentes estirpes celulares y en la etapas tempranas
postrasplante, además de ser laboriosos y tardados.2
Estos estudios en la actualidad prácticamente ya no
se usan en la valoración del %QH. Hay algunos infor-
mes en la literatura donde se ha utilizado la tipifica-
ción de antígenos eritrocíticos (sistema ABO o Rh)
por citometría de flujo, con una sensibilidad del 0.1
a 0.3%, para corroborar el éxito del injerto en la estir-
pe eritroide.18,19 Esta estrategia es muy sensible para
identificar el aumento de células autólogas eritrocíti-
cas como un marcador de recaída en LMC; sin embar-
go, el bajo nivel de polimorfismo en los antígenos de
superficie eritrocíticos limita su uso en seguimiento
del %QH y, además, el estudio no es interpretable
si el paciente recibe transfusiones de concentrados
globulares.4 También, debido a la vida media de los
eritrocitos en la circulación, la cuantificación del %QH
a partir de antígenos eritrocíticos se encuentra desfa-
sada en el tiempo respecto a lo que ocurre en la mé-
dula ósea, por lo que los resultados del %QH pueden
ser discrepantes entre ambas determinaciones.5
Citogenética clásica: cariotipo
ordinario
El análisis por cariotipo en sangre periférica o médula
ósea para estimar el %QH se centraba básicamente
en la identificación de:
• Complemento sexocromosómico diferente cuan-
do el donador y el receptor eran de distinto gé-
nero.
• Heteromorfismos cromosómicos (p. ej., inversión
de la constricción secundaria del cromosoma 9).
• Aberraciones cromosómicas que fungen como
marcadores tumorales del clon maligno autóloga
como la t(9;22), t(15;17), del(7), inv(16), rearreglos
que abarcan 11q23 en LMA y LLA, etcétera.
La citogenética ordinaria tiene varias desventajas
para valorar el %QH, por lo que no se considera la
mejor opción para este fin. Requiere de un número
adecuado de metafases, lo cual depende de la viabi-
lidad y la actividad mitótica de las células analizadas,
situaciones que se dificultan en material de médula
ósea y en las etapas inmediatas posteriores al tras-
plante. Otra desventaja del cariotipo es que en una
muestra de sangre periférica, sólo analiza la estirpe
de linfocitos T y por ende no identifica el %QH en
otras poblaciones celulares.20 Además, la sensibilidad
del cariotipo para identificar quimerismo es del 10
al 12% mediante la lectura en promedio, de 30 a 32
metafases por muestra de médula ósea, linfocitos de
sangre periférica, o ambas. Es un estudio laborioso
que requiere de tiempo, capacitación y experiencia
del personal que lo realiza.4,20 Por último, se calcula
que tiene un índice de positivos falsos del 0.6% y po-
dría no obtenerse un resultado hasta en el 20% de los
casos debido a un material analizable insuficiente.20
Hibridación in situ fluorescente
La citogenética molecular o hibridación in situ fluo-
rescente (FISH) se aplica desde el decenio de 1980
para valorar quimerismo entre donador y receptor de
distinto género mediante sondas marcadas con fluo-
rescencia para los centrómeros de los cromosomas X
y Y (FISH-XY). Hoy en día es un método vigente, aun-
que tiene algunas desventajas.8,21 Esta valoración se
realiza en los núcleos en interfase de leucocitos tota-
les de sangre periférica, médula ósea, o ambas cosas,
por lo que, a diferencia del cariotipo, no se requiere
de un cultivo para la obtención de metafases; la via-
bilidad de las células tampoco afecta el resultado y
puede leerse en una sola laminilla un número consi-
derable de células, independientemente de la estir-
pe. Para tal efecto, se utilizan sondas específicas para
las regiones heterocromáticas de los cromosomas X
(locus DXZ1) y Y (locus DYZ1), las cuales fungen como
marcadores de quimerismo. Las sondas hibridadas
 Documentación y caracterización del quimerismo hematopoyético posterior al trasplante de células progenitoras
en los núcleos interfásicos emiten fluorescencia de
distinta longitud de onda, que se observan como co-
lores diferentes y permiten distinguir a las células con
complemento XX de las XY (véase fig. 15-5 en sección
a color). La lectura de cada núcleo interfásico debe
cubrir ciertos requisitos para ser interpretable (p. ej.,
cierta distancia entre señales; no se toman en cuenta
señales empalmadas, etc.). Por lo general, la lectura
entre 250 y 550 núcleos interfásicos, con buena ca-
lidad de hibridación, es suficiente para dar una esti-
mación certera del %QH con una sensibilidad > 0.5%
que se correlaciona con los resultados obtenidos por
el perfil de DNA.14,21 El FISH-XY también puede usar-
se para analizar subpoblaciones celulares aisladas
por citometría de flujo o selección inmunomagnéti-
ca, como células CD34+ en pacientes con leucemia
aguda, CD138+ en aquellos con mieloma múltiple o
CD19+ en sujetos con leucemia linfocítica crónica. La
separación de subpoblaciones incrementa en varios
órdenes de magnitud la sensibilidad del estudio.2,9
Las desventajas del FISH-XY son el costo alto por
muestra para obtener los resultados, la experiencia
requerida por el personal y un tiempo mayor en com-
paración con el perfil de DNA.21 Además, la estima-
ción del %QH puede afectarse debido a las aberra-
ciones numéricas del cromosoma X o Y que pueden
llegar a observarse en el clon leucémico.14,23
El análisis por FISH también es útil en la determi-
nación de la EMR cuando se usan sondas de fusión
génica específicas para arreglos cromosómicos parti-
culares (p. ej., cromosoma Filadelfia o fusión BCR/ABL)
que son marcadores tumorales específicos del clon
maligno.21 La valoración citomorfológica simultánea,
con FISH-XY (véase fig. 15-6 en sección a color) y con
sondas de fusión en muestras de médula ósea, per-
mite definir si las células autólogas son normales o
neoplásicas, pues la detección o persistencia de cé-
lulas autólogas (quimerismo mixto o microquimeris-
mo) no necesariamente indica EMR o recurrencia de
la enfermedad.21
La combinación de la hibridación de FISH-XY e
inmunohistoquímica para marcadores epiteliales
ha demostrado en los pacientes postrasplante un
estado de microquimerismo en tejidos no hemato-
poyéticos, como los epitelios. Se ha postulado que
hasta el 1% de las células epiteliales en hígado, tubo
digestivo, piel, cavidad bucal, pulmón, riñones, etc.,
puede ser de origen alogénico, lo que representa un
estado de microquimerismo epitelial, además de los
macrófagos alogénicos que también se han obser-
vado en diversos epitelios. Este fenómeno se puede
189
corroborar incluso a los 13 días postrasplante.24 Des-
de el punto de vista práctico, dicho fenómeno debe
tomarse en cuenta cuando se usa DNA obtenido de
mucosa bucal para conocer el perfil genético del pa-
ciente previo al trasplante. Debido a la sensibilidad
de los métodos utilizados para la estimación del %QH
por perfil genético, en especial si se ha establecido el
quimerismo, puede llegar a observarse una mezcla
de los perfiles genéticos: del paciente pretrasplante
(componente mayoritario de la mezcla) y del dona-
dor (componente minoritario de la mezcla) al utilizar
DNA obtenido de la mucosa bucal postrasplante.
Esta mezcla de perfiles puede dificultar la interpre-
tación de los resultados, sobre todo en los casos de
microquimerismo o QH mixto, por lo que es conve-
niente, siempre que sea posible, tomar una muestra
de sangre periférica, mucosa bucal o saliva previo al
trasplante para que pueda usarse en la determina-
ción inequívoca del perfil genético del receptor.14
Perfil de DNA por microsatélites o STR
El análisis de los perfiles de DNA para el estudio del
QH está estrechamente relacionado con el uso de
marcadores genéticos en medicina forense para la
identificación inequívoca de individuos. El término
“huella genética” fue acuñado en 1985 por el Dr. Alec
Jeffreys, para designar a un conjunto de secuencias
de DNA repetitivas cuyo número de repeticiones va-
riaba ampliamente entre individuos y cuya caracte-
rística era prácticamente irrepetible en otro sujeto no
relacionado. A estas regiones se les denominó VNTR
(variable number of tandem repeats). Este tipo de se-
cuencias eran caracterizadas en el decenio de 1980 a
través de la técnica de inmunotransferencia (Southern
blot), la cual requiere del uso de enzimas de restricción
e hibridación con sondas marcadas.25 Inicialmente, el
estudio de VNTR por Southern blot se utilizo en la va-
loración del QH.2 Este método fue abandonado para
el estudio de quimerismo y medicina forense, debido
a su baja sensibilidad (5 a 20%), el tiempo requerido
para obtener resultados, las grandes cantidades ne-
cesarias de DNA de buena calidad y por ser laboriosa.
Estas desventajas limitaban también su aplicación
para el estudio de quimerismo postrasplante en pa-
cientes con leucopenia y en subpoblaciones celula-
res.2
Actualmente, la caracterización del perfil de DNA
de un individuo se realiza mediante la identificación
de los alelos presentes en marcadores polimorfos co-
nocidos como STR (short tandem repeats). Hoy en día,
190 Principios básicos del tratamiento

el análisis de estos marcadores es el estándar de re-
ferencia a nivel internacional, para la valoración del
%QH con un alto grado de sensibilidad.11
Estructura básica de las secuencias cortas
de DNA repetidas en tándem (STR)
Los loci o marcadores STR utilizados son de locali-
zación cromosómica y estructura conocidas, se he-
redan de forma autosómica codominante y se dis-
tribuyen ampliamente en el genoma nuclear (www.
cstl.nist.gov/biotech/strbase/). Los STR más utilizados
en medicina forense y en la identificación del QH
son del tipo tetranucleótido (fig. 15-7). Éstos poseen,
por lo general, más de 20 alelos por locus con una
amplia distribución en la población, lo que los hace
excelentes marcadores para propósitos de identifica-
ción humana. La amplificación de los STR mediante

Gen TH01
(hidroxilasa de tirosina),
11p.15.5

p q
Cromosoma 11 paterno

SEGMENTO DEL INTRÓN 1

5’-----------TCAT TCAT TCAT TCAT TCAT TCAT TCAT TCAT TCAT TCAT--------------3’
3’----------AGTA AGTA AGTA AGTA AGTA AGTA AGTA AGTA AGTA AGTA------------5’

ALELO CON 10 REPETIDOS TCAT

O (TCAT)10 DEL GEN TH01

Gen TH01
(hidroxilasa de tirosina),
11p.15.5

p q
Cromosoma 11 materno

SEGMENTO DEL INTRÓN 1

5’-----------TCAT TCAT TCAT TCAT TCAT TCAT ------------3’

3’-----------AGTA AGTA AGTA AGTA AGTA AGTA ------------5’

ALELO CON 6 REPETIDOS TCAT

O (TCAT)6 DEL GEN TH01

GENOTIPO TH01: HETEROCIGOTO 6,10

Fig. 15-7. Estructura básica de un marcador tipo microsatélite o STR. La secuencia ilustrada corresponde al marcador HumTH01, cuya unidad repetitiva
es el tetranucleótido TCAT. Los alelos de este STR tienen 3 a 14 repeticiones de la secuencia TCAT. La nomenclatura de los alelos de los diferentes STR
analizados en el perfil de DNA se basa en el número de repeticiones contenidas en cada alelo. Este ejemplo ilustra un genotipo heterocigoto 6,10 para
este locus autosómico. El locus HumTH01 comúnmente se utiliza en estudios de identificación humana, de paternidad y de seguimiento del quimerismo
hemático.
 Documentación y caracterización del quimerismo hematopoyético posterior al trasplante de células progenitoras
la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es fácil,
aun cuando las cantidades de DNA sean muy peque-
ñas o éste se encuentre degradado. Por lo general, el
tamaño de los productos de PCR oscila entre los 100
y 500 pares de bases (pb).17,25
La genotipificación de varios loci STR (entre 13 y
15) en un individuo da lugar a una combinación de
genotipos conocido por lo regular como “perfil de
DNA” que es prácticamente irrepetible o único en la
población. La genotipificación de STR, para valorar
el quimerismo, es factible en casi todas las posibles
combinaciones entre el receptor y donador, con la
única excepción de los gemelos monocigóticos, en
los cuales sólo se puede usar un marcador de la clo-
na maligna para hacer el seguimiento (p. ej., BCR/ABL).
Los STR están distribuidos en diferentes cromosomas,
lo que posibilita encontrar marcadores informativos,
que permitan realizar el seguimiento del injerto, aun
cuando el trasplante se realice entre familiares HLA
idénticos y elimina la necesidad de que donador y re-
ceptor sean de género diferente para poder efectuar
el seguimiento (véase fig. 15-8 en sección a color).11
Un marcador o STR informativo es aquel en el cual
los alelos presentes en el donador y en el receptor
permiten discriminar las células del donador de las
del receptor y viceversa. La probabilidad de encon-
trar un marcador informativo depende de varios
factores como son: el grado de parentesco entre do-
nador y receptor, el grado de polimorfismo del mar-
cador en la población, la distribución de frecuencias
de cada uno de los alelos del marcador en la pobla-
ción y del número de marcadores analizados. Cuando
se identifica un marcador informativo en una pareja
de donador y receptor, se puede distinguir entre las
poblaciones celulares autólogas y las derivadas del
trasplante o alogénicas, aun cuando éstas provengan
de individuos relacionados. La necesidad de cantida-
des pequeñas de DNA (de 0.5 a 1 ng) para obtener
un perfil completo permite usar este método para el
seguimiento del injerto en subpoblaciones celulares
que se hallan en pequeñas cantidades en los días
posteriores al trasplante o en pacientes con leucope-
nia grave.14
Valoración del quimerismo
hematopoyético por análisis de STR
mediante secuenciador automático
Para la obtención del DNA puede usarse cualquier
método que permita, a partir de cantidades peque-
ñas de células, obtener un DNA de alta calidad. El
191
grado de pureza del DNA debe estar entre 1.8 y 1.99,
medido por la relación A260/A280 para obtener re-
sultados óptimos.26 Se debe contar con las siguientes
muestras:
a) DNA del receptor previo al trasplante: este DNA
puede obtenerse a partir de diferentes fuentes
como son leucocitos de sangre periférica, mues-
tra de médula ósea, saliva, uñas, células de des-
camación de mucosa bucal, bulbos pilosos, tejido
incluido en bloques de parafina, etc. Las muestras
de sangre o médula ósea deben ser recolectadas
con EDTA o ACD, ya que éstos no interfieren con
las reacciones de PCR como lo hace la heparina.
La muestras con heparina requieren que la extrac-
ción y purificación del DNA se realice por métodos
de adsorción en columna de sílice.11,26
b) DNA del donador: puede obtenerse DNA de las
mismas fuentes que en el caso del paciente, aun-
que por lo general no se obtienen muestras de mé-
dula ósea del donador. En el caso de las unidades
de cordón umbilical, puede usarse una fracción
sanguínea de la utilizada en el trasplante de CPH.
c) DNA del paciente postrasplante de CPH: el DNA
puede obtenerse de sangre periférica o médula
ósea recolectada con ACD o EDTA. La obtención
de leucocitos totales de sangre periférica se consi-
dera más práctica y accesible que la médula ósea
para estimar el valor del %QH.26 A partir de esta
muestra y si el volumen recolectado y el recuento
celular lo permiten, puede realizarse la separación
de subpoblaciones celulares de interés y la obten-
ción de DNA de cada una de ellas, con la finalidad
de valorar el %QH por estirpe celular. La selección
de las poblaciones celulares a estudiar debe ha-
cerse considerando el diagnóstico que dio lugar al
trasplante. De igual modo, una vez separadas las
fracciones celulares, es recomendable determinar
el grado de pureza por citometría de flujo, ya que la
contaminación por otras subpoblaciones celulares
puede interferir con la interpretación del resultado
del quimerismo por perfil de DNA. Por lo general,
en los primeros días postrasplante, el número de
células circulantes es demasiado bajo para hacer
la separación de subpoblaciones celulares, y la de-
terminación se realiza en DNA extraído a partir de
leucocitos totales de sangre periférica.
En ocasiones se ha informado de pacientes hema-
to-oncológicos que han desarrollado una segunda
leucemia posterior a un trasplante aparentemente
192 Principios básicos del tratamiento
exitoso. Dado que esta segunda leucemia puede ser
derivada del injerto, el perfil de DNA permite estable-
cer si las células tumorales son de origen autólogo o
alogénico y, con ello, distinguir entre una recaída o
una enfermedad de novo en las CPH trasplantadas.27
A nivel mundial, casi todos los laboratorios, que
usan el perfil de DNA por STR para la estimación del
QH, utilizan estuches comerciales con los que se am-
plifican simultáneamente en un solo tubo (PCR múl-
tiple) de 7 a 15 loci STR utilizando iniciadores locus
específicos marcados con distintos fluoróforos (6-
FAM, JOE, NED, etc.). El DNA requerido para este tipo
de estudio es de 1 ng por reacción equivalente a 166
genomas diploides. Los fragmentos obtenidos de
la amplificación se separan mediante electroforesis
capilar y se detectan por la emisión de fluorescencia
de los diferentes fluoróforos al ser estimulados con
un láser de argón o helio-neón en un secuenciador
automático de DNA (fig. 15-9).28 Con el programa de
análisis se realiza la asignación del o los alelos pre-
sentes en cada STR al comparar el tamaño del pro-
ducto de PCR con una escalera alélica incluida por
el fabricante.29 La escalera alélica es una mezcla de
productos de PCR que incluye a la mayoría de los
alelos descritos para cada uno de los locus STR pre-
sentes en el estuche. Con esto se puede asignar de
manera correcta a los alelos y comparar los resulta-
dos obtenidos en diferentes laboratorios. Esto no se
puede hacer utilizando sólo el tamaño del fragmento
de PCR, ya que éste puede tener variaciones depen-
diendo del algoritmo matemático utilizado para su
cálculo y del modelo del secuenciador.
La primera vez que se recibe la muestra del pa-
ciente postrasplante se realiza de manera simultánea
la PCR múltiple de la muestra del donador, la del pa-
ciente pretrasplante y la de la(s) muestra(s) postras-
plante (puede haber varias, en caso de que se haga
separación de subpoblaciones a partir de la muestra
recibida).12 Se corren los tres perfiles en el secuencia-
dor automático, y por comparación del perfil del do-
nador con el del paciente pretrasplante se identifican
todos los marcadores STR informativos. Luego, en el
perfil de la(s) muestra(s) postrasplante, se observa el
genotipo obtenido en cada STR informativo. Cuando
el genotipo es idéntico al del donador, indica una
quimera completa; si es igual al de la muestra pre-
trasplante, hay falla del injerto, y si se observa una
mezcla de ambos perfiles, entonces existe una qui-
mera mixta. En la figura 15-10 se aprecian dos ejem-
plos de quimera mixta que muestran diferentes por-
centajes de QH. Por cada corrida de amplificación de
STR, es necesario amplificar un control negativo, que
tiene todos los reactivos de la amplificación excepto
DNA molde, con el fin de identificar una posible con-
taminación, en tanto que al incluir un DNA control
positivo se puede verificar la asignación correcta de
los alelos por el programa de análisis.12
Una vez identificados los STR informativos para
una pareja donador/receptor, no es necesario correr
nuevamente los perfiles del donador y del paciente
pretrasplante en las siguientes determinaciones de
quimerismo para el mismo paciente. Sólo se obten-
drá el perfil en la muestra postrasplante y el análisis
se enfocará al genotipo observado en cada STR infor-
mativo.28
Cada laboratorio que realice estimaciones del QH
debe conocer cuál es el límite de detección con el
que está trabajando. Éste depende de factores como
son: la calidad del DNA obtenido, la calibración de los
termocicladores (dado que afecta la eficiencia de las
reacciones de PCR), la sensibilidad del secuenciador
automático y el propio estuche comercial utilizado.
Para conocer el límite de detección del QH se realizan
mezclas de dos muestras de DNA en cantidades de-
crecientes (90:10; 95:5; 98:2, 99:1, etc.) y se obtienen
los perfiles de cada una de las mezclas.3 Se calcula
el porcentaje del componente minoritario en cada
caso. Al repetir este experimento, con diferentes pa-
res de DNA, el laboratorio puede obtener un valor
promedio para el límite de detección del componen-
te minoritario.3 Por ejemplo, si el límite de detección
es del 2%, significa que el laboratorio no será capaz
de identificar células autólogas o alogénicas que se
hayan en una cantidad menor al 2%. Por tanto, cuan-
do una muestra tiene 1% de células autólogas y 99%
de células alogénicas, el perfil de DNA se observará
como proveniente sólo del donador y se considerará
una quimera completa. El límite de detección debe
ser incluido en los informes al médico tratante aun
cuando la detección del QH se esté haciendo sólo
cualitativamente.
Fundamento de la cuantificación del
quimerismo hematopoyético mediante STR
analizados por secuenciador automático
Cuando hay un quimerismo mixto, la cantidad de
DNA celular derivada del receptor y del donador pre-
sente en una muestra postrasplante, se valora indi-
rectamente a través de la cantidad del producto de
PCR específico de los alelos del donador y del recep-
 Documentación y caracterización del quimerismo hematopoyético posterior al trasplante de células progenitoras 193

Iniciador forward
marcado con fluoróforo en el extremo 5´

Iniciador reverse
no marcado 24 pb
Segmento variable

5’-----------------TCAT TCAT TCAT TCAT TCAT TCAT-----------------3’

3’-----------------AGTA AGTA AGTA AGTA AGTA AGTA-----------------5’

80 pb 79 pb
Región constante 5´ Región constante 5
TAMAÑO DEL AMPLICÓN: 183 pb que indica un alelo TH01 6 o (TCAT)6.

40 pb
Segmento variable

5’-----------------TCAT TCAT TCAT TCAT TCAT TCAT TCAT TCAT TCAT TCAT-----------------3’

3’-----------------AGTA AGTA AGTA AGTA AGTA AGTA AGTA AGTA AGTA AGTA----------------5’

80 pb 79 pb
Región constante 5´ Región constante
TAMAÑO DEL AMPLICÓN: 199 pb que indica un alelo TH01 10 o (TCAT)10.

ELECTROFORESIS CAPILAR EN
SECUENCIADOR AUTOMÁTICO

Genotipo 6,10
Locus TH01

1600 183 pb 199 pb (TCAT)10 Electroferograma de la muestra analizada

(TCAT)6 CANAL FL (azul)
800
Referencia para la
1600 100 200 300 400 500 determinación del
pb pb pb pb pb tamaño de los
800 fragmentos
moleculares

Fig. 15-9. Amplificación por PCR del STR THO1 y marcaje fluorescente de los amplicones resultantes. Los iniciadores se unen a regiones constantes
que están a ambos lados de la secuencia repetitiva. Los productos de la PCR se separan según su tamaño mediante electroforesis capilar utilizando una
matriz de poliacrilamida (POP-4 o POP-6) desnaturalizante. Los amplicones se detectan mediante la fluorescencia emitida por el fluoróforo al ser excitado
con rayo láser.28,30 Una cámara CCD captura la señal y la convierte en una señal eléctrica. Se calcula el tamaño de cada uno de los amplicones con un
programa de cómputo y una referencia de tamaño, así como la altura y el área bajo la curva de cada uno de los picos. También se asigna el alelo al que
corresponde cada amplicón. El nivel de fluorescencia, representado por el área bajo la curva o la altura de cada pico, se correlaciona con la cantidad del
DNA molde inicial en condiciones de amplificación cuantitativas y pueden usarse para el cálculo del %QH en aquellos casos donde hay una quimera
mixta. El tamaño del producto no influye en el nivel de fluorescencia emitida, ya que cada primer o iniciador porta un solo fluoróforo, y por ende, cada
amplicón independiente de su tamaño emite un nivel de fluorescencia uniforme. El ejemplo ilustra la detección en la muestra analizada del marcador
TH01 en el canal azul, y el canal rojo detecta el marcador de pesos moleculares. (Tomada de Scharf SJ, Smith AG, Hansen JA, McFarland C, Erlich HA.
Quantitative determination of bone marrow transplant engrafment using fluorescent polymerase chain reaction primers for human identity markers.
Blood 1995;85:1954-1963.
194 Principios básicos del tratamiento

A B
D5S818 D13S317
120 140 120 180 140

GENOTIPO DEL RECEPTOR EN

MUESTRA PRETRASPLANTE

12 12

GENOTIPO DEL DONADOR

10 8
11 10

GENOTIPO DEL RECEPTOR EN

MUESTRA POSTRASPLANTE

10 8
11 10
12 12

Fig. 15-10. Ejemplo de la estimación de la proporción de células del receptor y donador (quimerismo mixto) en dos pacientes postrasplante. a)
Quimerismo mixto referido como del 30% (70% de células alogénicas y 30% de células autólogas). b) Quimerismo mixto referido como del 1% (99% de
células alogénicas y 1% de células autólogas). La flecha en el electroferograma de la parte B señala un artefacto llamado pico o banda fantasma (stutter-
band). Estos artefactos son producidos por la Taq polimerasa de DNA durante el proceso de amplificación y en general tienen una repetición menos que
el alelo del cual se originaron. Por ello, la recomendación de elegir marcadores cuyos alelos informativos difieran en al menos dos repetidos; de esta
forma, se evita la contribución del área o la altura del pico fantasma al porcentaje de quimerismo calculado cuando donador y receptor tienen alelos
que se diferencian por una sola repetición, como en el ejemplo mostrado en la parte A de la figura. El pico fantasma del alelo 12 tiene un tamaño de 11,
por lo que contribuirá a la altura y el área del pico 11 que es informativo para el donador. Siempre que sea posible, deben evitarse marcadores con este
tipo de genotipos para el cálculo del %QH. (Tomada y modificada de Nuckols JD, Rasheed BKA, Mc Glennen RC, Bigner SH, Stenzel TT. Evaluation of an
automated technique for assessment of marrow engrafment after allogeneic bone marrow transplantation using a commercially available kit. Am J Clin
Pathol 2000;113:135-140.

tor para cada STR informativo. El programa de aná- R1 + R2

lisis para la asignación del electroferograma calcula
el área bajo la curva y la altura de cada uno de los
picos. La relación entre las alturas o las áreas de los pi-
cos del donador respecto a los del receptor permi-
te establecer el porcentaje de QH y con ello inferir
el porcentaje de células autólogas, el porcentaje de
injerto, o ambos (fig. 15-10). Cuando los electrofero-
gramas tienen buena calidad y la forma de los picos
es definida, la estimación del porcentaje de QH pue-
de hacerse indistintamente mediante el área bajo la
curva o la altura de los picos. En caso de obtenerse
picos con base ancha y poca altura, de preferencia
debe usarse el área de los picos para el cálculo del
porcentaje de QH.
Según el ejemplo (fig. 15-11), el porcentaje de
células autólogas (%R) se calcula con la fórmula si-
guiente:
%R = × 100
R1 + R2 + D1 + D2
donde %R indica el porcentaje de células autólogas
presentes en la muestra postrasplante, R1 y R2 repre-
sentan el área bajo la curva o la altura de los picos co-
rrespondientes a los alelos informativos del receptor.
D1 y D2 representan el área bajo la curva o la altura de
los picos correspondientes a los dos alelos informati-
vos del donador para el mismo STR (fig. 15-11). La fór-
mula señalada se aplica cuando donador y receptor
muestran genotipos heterocigotos compuestos por
cuatro alelos diferentes, tal y como se ejemplifica en
la figura 15-11. Pueden aplicarse cálculos similares
cuando donador y receptor comparten un alelo, aun
cuando hay dos alelos distintos entre ambas mues-
tras; por ejemplo, un genotipo FGA del donador 20.2,
24 y un genotipo FGA del receptor 20.2, 26; los alelos
 Documentación y caracterización del quimerismo hematopoyético posterior al trasplante de células progenitoras 195

A
140 160 180 200 220 240 (pb)

400
300
200 R1 R2
100

GENOTIPO FGA EN RECEPTOR: 19.2, 24

R1: Alelo 19.2 (224 pb)
R2: Alelo 24 (242 pb)

B
140 160 180 200 220 240 (pb)

400
300
200 D1 D2
100

GENOTIPO FGA EN DONADOR: 20.2, 26

D1: Alelo 20.2 (228 pb)
D2: Alelo 26 (246 pb)

C
140 160 180 200 220 240 (pb)

400
300
200 D1 D2 863+729
%R = (100) = 30.8%
100 R1 R2 863+1767+729+1807

GENOTIPO FGA 19.2/24/20.2/26 EN DNA DE

RECEPTOR POSTRASPLANTE:

Área bajo la curva de R1 (224 pb): 863

Área bajo la curva de D1 (228 pb): 1767
Área bajo la curva de R2 (242 pb): 729
Área bajo la curva de D2 (246 pb): 1807

Fig. 15-11. Cálculo del %QH utilizando el marcador FGA (4q28) amplificado mediante PCR con iniciadores marcados con fluorocromo. La separación y
detección de los fragmentos obtenidos se realizó en un secuenciador automático. En el eje de las abscisas se señala el tamaño en pares de bases (pb). El
tamaño del producto de PCR de cada alelo se calcula mediante el tiempo transcurrido para su detección en la ventana del capilar durante el corrimiento
electroforético. Este valor se interpola en una curva de tamaño frente al tiempo, construida utilizando los tiempos de migración de los fragmentos
de tamaño conocido que se encuentran en la referencia de tamaño. Para la asignación de los alelos se compara el tamaño de cada fragmento con el
tamaño de los alelos presentes en la escalera alélica. El número del alelo asignado representa el número de repetidos presentes. El eje de las ordenadas
representa la cantidad de fluorescencia emitida, que es directamente proporcional al número de copias generadas por cada uno de los alelos presentes
en las muestras de DNA durante la PCR. En A) y B) se muestran los genotipos del marcador FGA en muestras del receptor pretrasplante y del donador,
respectivamente; éstos al ser distintos entre ambas muestras, se consideran informativos para el seguimiento del quimerismo. En C) el locus polimorfo
FGA revela un genotipo de cuatro alelos en la muestra postrasplante con diferente cantidad de fluorescencia emitida por cada alelo. La altura de los picos
o el área bajo la curva generada por la fluorescencia de cada uno de los alelos R1, R2 (genotipo del receptor), D1 y D2 (genotipo del donador) se usa
para determinar la proporción de células autólogas y alogénicas a través de la fórmula descrita antes. El caso ilustrado revela un estado de quimerismo
hemático mixto con 30.8% de células autólogas (%R) y, por ende, un 69.2% de células alogénicas.
196 Principios básicos del tratamiento
24 y 26 serían los informativos para el seguimiento
del quimerismo y el valor de %R postrasplante se ob-
tiene con:
%R = R2/R2 + D2(100)
El valor de R2 representa la fluorescencia del ale-
lo 26, y D2 la fluorescencia derivada del alelo 24.
Las fórmulas señaladas previamente conforman el
algoritmo principal utilizado por el programa Chi-
merTrack desarrollado específicamente con el pro-
pósito de cuantificar el %QH a través de STR y elec-
troforesis capilar.29 Si no se dispone de este programa
de cómputo, pueden hacerse los cálculos de manera
manual utilizando los datos de altura y área obteni-
dos del programa GeneMapper (Applied Biosystems,
Foster City CA), que se usa para la interpretación de
los electroferogramas.
Recomendaciones metodológicas generales para
la valoración del quimerismo hematopoyético
mediante STR con un secuenciador automático
Con el objeto de uniformar criterios y optimizar re-
sultados para la estimación del %QH por STR y se-
cuenciador automático, se ha emitido una serie de
recomendaciones dentro de las cuales destacan las
siguientes:11,12,26
1. Se deben generar con las muestras pretrasplante
de DNA diferentes mezclas de DNA de receptor/
donador que simulen quimerismo en diferentes
proporciones (1;99, 0.5:99.5, 10:90, etc.), ya que
con ellas se genera una curva de calibración nece-
saria para conocer la sensibilidad del estudio. Por
otro lado, la pureza del DNA se considera un factor
indispensable en el desenlace de la prueba.
2. Por lo general, el análisis de 3 a 6 loci STR es sufi-
ciente para identificar al menos un marcador infor-
mativo para seguimiento de %QH en la totalidad
de las parejas de donador y receptor, aun siendo
relacionados.10,31
3. El análisis subsecuente en muestras postrasplan-
te de uno a tres marcadores STR informativos es
suficiente para obtener un valor promedio que
refleje con mayor certeza el estado real del %QH.
Deben escogerse marcadores en los cuales los ale-
los informativos estén separados al menos por dos
repetidos para evitar la contribución y confusión
producida por los artefactos generados durante
la PCR (bandas o picos fantasma o stutter-bands por
deslizamiento o patinaje de la polimerasa) (figs. 15-10
y 15-12) o por los picos discretos de fluorescencia
atribuibles a fluorocromos libres y que simulan es-
tados de microquimerismo.
4. En general, posterior al trasplante, la obtención
de leucocitos totales de sangre periférica se consi-
dera más práctica y accesible que la médula ósea
para estimar un valor representativo del %QH.26
Como ya se ha comentado, la extracción de DNA
en pacientes postrasplante también se puede rea-
lizar a partir de fracciones celulares separadas por
citometría de flujo (p. ej., linfocitos, células estami-
nales o NK, etc.) con la finalidad de estimar el %QH
por estirpe celular.
5. Además, algunos autores recomiendan también
incluir el estudio simultáneo del DNA pretrasplan-
te del donador y receptor (fig. 15-10), así como del
DNA postrasplante de valoraciones previas del pa-
ciente y un control negativo de la reacción.12
6. El porcentaje de bandas fantasma (stutter bands)
por alelo y por marcador ha sido determinado por
las compañías comerciales que han desarrollado
los diferentes estuches y se encuentran contem-
plados en el programa de análisis. Cuando se usan
iniciadores caseros, aunque este fenómeno no
puede eliminarse totalmente, puede disminuir-
se eligiendo marcadores no proclives a presentar
este fenómeno (p. ej., TH01 o TPOX), utilizando
cantidades pequeñas de DNA molde en la PCR (tí-
picamente de 1 a 5 ng por reacción), evitando el
exceso de magnesio o de polimerasa de Taq DNA
en la reacción y no sobrepasando el número reco-
mendado de ciclos (típicamente 24 a 26 ciclos por
PCR).
7. Si el alelo informativo del receptor es de menor
tamaño que el alelo informativo del donador, el
estudio tiene mayor sensibilidad para detectar
las células autólogas presentes en una cantidad
menor al 50%; lo anterior se debe a que los ampli-
cones de menor tamaño presentan amplificación
preferencial sobre los más grandes. Por ejemplo,
se ha observado que si se utilizan marcadores con
alelos de menor tamaño en el receptor, se alcanza
una sensibilidad del 0.8 al 1.56%, y cuando los ale-
los del donador son los de menor tamaño, la sensi-
bilidad para detectar células autólogas disminuye
al 1.56 a 6.25% (fig. 15-12).12,32
8. Aunque el límite de detección del estudio debe
ser determinado por cada laboratorio, según sus
condiciones específicas de trabajo, en promedio,
se estima que es entre el 1 y 5%, aunque algunos
laboratorios informan del 3 al 5%. El análisis de
 Documentación y caracterización del quimerismo hematopoyético posterior al trasplante de células progenitoras 197

A 132 135 138 141 144 147 150 153 156 159 162 165 168 171 174 177 180 183 186 189 192 195 198 201 204 207 210 213 216
quimerismo; éste debe incluirse en el informe así
6 000
5 000
a como la desviación estándar, ya que existe varia-
4 000
3 000 Receptor bilidad en la eficiencia de amplificación entre los
diferentes STR que depende de múltiples facto-
2 000
1 000
0

b
res como son: calidad del DNA molde, secuencia,
6 000
5 000
4 000
tamaño del amplicón, nivel de emisión según el
Donador
3 000
2 000 fluorocromo, etcétera.
1 000
0

4 000
c
* Quimerismo
Implicaciones clínicas, limitantes y
ejemplos del uso de los STR en la valoración
3 000
2 000 mixto
37%
1 000
0
del quimerismo hematopoyético

B 360 370 380 390 400 410 420 430 440 450 460 470 480 490 500 510 520 530 540 550 560 570 580 590 600 610 620
La cinética del %QH reviste especial importancia
3 600
3 000
a como factor pronóstico de supervivencia y estado
*
2 400
1 800 Receptor
libre de enfermedad en pacientes con LMA y tras-
1 200
600
plante alogénico con acondicionamiento mieloabla-
0 tivo. Aquellos que muestran un estado de quimeris-
4 000 b mo mixto en sangre periférica en incremento y que
3 000
2 000 Donador * nunca desarrollan quimerismo completo o, en su de-
1 000 fecto, su estado de quimerismo mixto desciende de
0
manera progresiva durante los primeros seis meses
3 600
3 000
c postrasplante, tienen un alto riesgo de una recaída
Quimerismo
2 400
1 800
mixto * 43% * de rápida instauración y una menor probabilidad de
supervivencia (fig. 15-13).8,14
1 200
600

El análisis del quimerismo mixto en subpoblacio-

0

Fig. 15-12. Factores a considerar en el cálculo del %QH mediante

amplificación con dos loci con repetidos de distinto peso molecular nes celulares, según la enfermedad subyacente (LMC,
organizados en tándem y análisis en electroforesis capilar en una misma mieloma múltiple, etc.) parece ser un mejor factor
muestra. A) Electroferograma del marcador STR SE33 (6q), considerado predictivo de recaída o avance de la enfermedad en
uno de los loci STR más informativos para seguimiento de %QH10 y
B) del marcador D1S80 (1p36). a) DNA genómico del receptor; b) DNA
pacientes postrasplante con CPH alogénicas y con
genómico del donador, y c) estado de quimerismo mixto postrasplante. acondicionamientos no mieloablativos. Como ya se
Los alelos de mayor peso molecular (asteriscos) por lo general, tienden ha comentado, el análisis del %QH en células CD34+
a amplificar menos eficientemente que sus contrapartes de menor
peso molecular (flechas), ello revelado por la altura de los picos y el
puede predecir recaída en pacientes con leucemias
área bajo la curva. Este fenómeno se observa especialmente en loci de agudas (fig. 15-3). Estas células pueden obtenerse en
alto peso molecular como es el caso de la secuencia tipo VNTR D1S80 buen número a partir de médula ósea; sin embargo,
cuyos alelos generan amplicones que oscilan entre los 350 y 800 los aspirados repetidos con intervalos cortos en el
pares de bases. Las diferencias de amplificación entre marcadores de
distinto peso molecular pueden condicionar coeficientes de variación seguimiento longitudinal no son factibles y serían
intramuestra en el %QH. Así, mientras el marcador SE33 (265-316 pares sumamente molestos para el individuo. De manera
de bases) indica un %QH del 37%, D1S80 revela un 43% de QH. Mientras alternativa, las células podrían obtenerse de sangre
el coeficiente de variación observado no supere el 10% como en este
caso, el resultado puede ser válido para la toma de decisiones. Los
periférica; no obstante, por lo general, la cantidad de
pequeños picos claros observados entre los alelos corresponden a las células CD34+ presentes es muy baja (0.05 a 0.1%),
bandas fantasma (stutter-bands) generadas por deslizamiento de la Taq por lo que se necesita una adecuada optimización
polimerasa de DNA y que por último pueden interferir con el análisis del
%QH. (Tomada y modificada de Spyridonidis A, Zeiser R, Wäsch R, Bertz
en el análisis de los STR y electroforesis capilar para
H, Finke J. Capillary electrophoresis for chimerism monitoring by PCR caracterizar el %QH en muestras con muy poca ce-
amplification of microsatellite markers after allogeneic hematopoietic lularidad.14 En aquellos con leucemias agudas con
cell transplantation. Clin Trasplant 2005 ;19:350-356. una proporción menor al 1% de células tumorales
circulantes y un estado leucopénico, la separación
subpoblaciones incrementa la sensibilidad de la de subpoblaciones por inmunofenotipo y citometría
prueba para determinación del componente mi- de flujo permite identificar ERM.2,14 Desafortunada-
noritario de 100 a 1 000 veces. mente, a la citometría de flujo y otros métodos de
9. Se recomienda determinar el %QH a partir de tres separación inmunomagnética se les considera aún
o más marcadores y obtener el valor promedio del métodos laboriosos, tardados y costosos,8 por lo que
198 Principios básicos del tratamiento

a de de lograr un quimerismo completo, corroborado

1.0 cada semana, en subpoblaciones de linfocitos T de
sangre periférica y en ocasiones también en las célu-
0.8 las NK.10 La ILD es una medida para rescatar o indu-
CC/d-MC
cir un estado de quimerismo completo en pacientes
0.6 con LMC y quimerismo mixto postrasplante, pues en
Probabilidad

LMA o LLA no ha demostrado un efecto terapéutico

0.4 importante.33 Un nivel de quimerismo mixto en lin-
MCA-MC
focitos T por debajo del 75% al día 84 postrasplante
0.2 de CPH tiene un riesgo muy alto de recaída (hasta
del 48% a los 24 meses), no así los que desarrollan
0.0 un quimerismo casi completo (> 95%) de células T y
0 20 40 60 80 100
cuya probabilidad de recaída a los 24 meses es del
Tiempo (meses) 20%.2 Desafortunadamente, la administración de ILD
incrementa el riesgo de EICH grave, en especial si se
b usan dosis únicas con alto número de células.33
1.0
Dentro de la valoración del QH se debe considerar
que la eficiencia y el nivel de emisión de fluorescen-
0.8 cia varía entre los diferentes fluoróforos; así se llegan
a detectar pequeñas variaciones entre el %QH cuan-
0.6
CC/d-MC do se analizan diferentes marcadores con fluoróforos
Probabilidad

distintos. Por ejemplo, se puede identificar un %QH

0.4
MCA-MC
0.2
0.0
0 20 40 60 80 100
Tiempo (meses)
Fig. 15-13. Importancia del seguimiento longitudinal y de la clasificación
del QH en pacientes adultos con LMA. El comportamiento en células de
sangre periférica de individuos con LMA postrasplantados se correlaciona
con la probabilidad de recaída (a) y de supervivencia (b) en los primeros
seis meses postrasplante. CC, quimerismo completo; d-MC, quimeris-
mo mixto con descenso progresivo de células autólogas; MC, quimerismo
mixto estable; i-MC, quimerismo mixto con incremento progresivo de
células autólogas. En este estudio, contradictoriamente algunos de los
pacientes con CC en sangre periférica (panel a) mostraron también
recaída en médula ósea. (Tomada y modificada de Huisman C, de Weger
RA, de Vries L, Tilanus MGJ, Verdonck LF. Chimerism analysis within 6
months of allogeneic stem cell transplantation predicts relapse in acute
myeloid leukemia. Bone Marrow Trasplant 2007;39:285-291.)
su uso podría restringirse a sujetos catalogados con
alto riesgo del fracaso del injerto, recaída o a la vi-
gilancia de la respuesta ante la infusión de linfocitos
del donador (ILD).14
La ILD es un tipo de “minitrasplante” que busca
lograr un aumento en la respuesta de “injerto contra
leucemia o neoplasia”. El éxito de esta medida depen-
del 77% cuando se analiza el marcador D3S1358
marcado con 6-FAM y del 72% cuando se analiza el
D7S820 marcado con NED, aun cuando éstos se am-
plifican y se analizan en el mismo estudio. Lo anterior
indica un coeficiente de variación del 5%. Así, suele
haber una cuantificación no equivalente en la totali-
dad de los marcadores analizados; por ello, se infor-
ma el promedio y la desviación estándar obtenido de
diferentes marcadores. De no ser contemplado un
coeficiente de variación alto, ello puede llegar a tener
implicaciones clínicas adversas en el tratamiento y
seguimiento del paciente postrasplante. En general,
el coeficiente de variación no debe superar el 10%; si
un estudio presenta un coeficiente ≥ 10%, se sugiere
rechazar el resultado, repetir el estudio y en su caso
recalibrar las condiciones experimentales.11 En una
variación mayor al 10% en un locus STR respecto a la
media de los valores del %QH observada en el resto
de los marcadores analizados (p. ej., %QH en 14 mar-
cadores: 72 a 77% y un marcador revela 45%), este
marcador no debe incluirse en el cálculo del prome-
dio y debe indagarse la causa metodológica o bio-
lógica (p. ej., aberraciones cromosómicas) de la baja
eficiencia de amplificación, detección, o de ambas, y
en caso necesario repetir la prueba.11,12 El análisis por
FISH puede ser de ayuda para estimar el %QH real en
una muestra postrasplante con coeficientes de va-
riación superiores al ≥ 10%, pues evalúa de manera
directa la proporción de células autólogas y alogéni-
 Documentación y caracterización del quimerismo hematopoyético posterior al trasplante de células progenitoras
cas en una muestra, sin los efectos adversos descritos
para la PCR.11 Dada la imposibilidad que tiene el es-
tudio de STR para identificar si las células autólogas
detectadas son normales o malignas, el FISH y el es-
tudio citomorfológico simultáneos (fig. 15-6) pueden
complementarse para definir esta situación median-
te sondas para marcadores tumorales, de sexocro-
mosomas, o ambos.19,21 Otras limitaciones técnicas
que pueden afectar de manera adversa la estimación
del %QH son impurezas en el DNA, problemas en la
calibración del equipo, reactivos de mala calidad o
caducados, etcétera.11
Las aberraciones cromosómicas, frecuentemente
encontradas en las leucemias, pueden dar incon-
gruencias en el valor del %QH para algunos STR, en
particular en los pacientes con quimerismo mixto. Es-
tas aberraciones pueden incrementar (polisomías) o
disminuir (monosomías, deleciones)14 la dosis génica
de alguno de los marcadores analizados, producien-
do grandes variaciones en el %QH para ese marca-
dor, como puede suceder en las polisomías del cro-
mosoma 21 que ocurren en LLA y que incrementan,
por efecto de dosis génica, los valores de la altura o el
área bajo la curva en los picos del marcador D21S11
(21q21.1), lo que altera el valor real del %QH.17 En
marcadores ubicados en los cromosomas 5, 7, 13 y
17p, se observan fenómenos similares, dado que és-
tos tienden a perderse por monosomía o deleción en
leucemias agudas.14 Por ejemplo, la pérdida de hete-
rocigocidad (LOH) de los marcadores D7S820 (7q11)
y D13S317 (13q22-q31) en pacientes con LMA-M1/2
se utiliza como marcador tumoral de recaída (fig.
15-14).14,15 En los casos donde se sospeche LOH en
alguno de los marcadores, se deben analizar los mar-
cadores informativos restantes para determinar con
exactitud el %QH y, de ser posible, complementar el
análisis con FISH-XY.14
Por otro lado, la falta de una correlación absolu-
ta entre el %QH en sangre periférica y médula ósea
implica limitaciones en la detección de EMR y en
la valoración del riesgo de recaída en los pacientes
con LMA postrasplante. Al respecto, se ha informa-
do de pacientes con estado de quimerismo hemáti-
co completo, en quienes el estudio citomorfológico
en aspirados de médula ósea revela la presencia de
blastos. Lo anterior puede deberse en parte a las ci-
néticas y vida media de las diferentes estirpes celu-
lares residentes en la médula ósea y en la circulación
sanguínea. Por ello, se sugiere que un resultado de
quimerismo completo en sangre periférica debe to-
marse con cautela.7,15 En la figura 15-3 se ilustran las
199
discrepancias que pueden llegar a observarse entre
el %QH de leucocitos totales de sangre periférica y el
%QH en células CD34+, así como su importancia en
el riesgo de recaída de pacientes con LMC y síndrome
mielodisplásico.14 Otro ejemplo de las discrepancias
en el %QH de subpoblaciones lo ilustra un caso con
LMA que al día 54 postrasplante tenía un %QH mixto
del 92%; éste comenzó a descender y era de 86% al
día 69. Al día 88 las subpoblaciones linfoides (CD4+,
CD8+, CD19+, CD56+) y mieloides (CD14+, CD15+)
revelaron un quimerismo prácticamente completo
del 96 y 98%, respectivamente; sin embargo, el %QH
en células CD34+ fue de apenas 20%. Además, esta
estirpe presentaba pérdida de heterocigocidad en el
marcador D7S820 por monosomía del cromosoma 7,
hallazgo indicativo de la reaparición del clon CD34+
maligno.14
Debido a que los marcadores utilizados en la esti-
mación del %QH por STR no son específicos de la clo-
na maligna, este método no es el más adecuado para
la valoración de EMR. Así, la identificación del compo-
nente autólogo por STR no determina si corresponde
a células normales o neoplásicas. Sólo cuando se dis-
pone de algún marcador tumoral específico, como
puede ser la pérdida de heterocigocidad de algún STR
en el clon maligno, podría considerarse la posibilidad
de valoración de la EMR con este método (fig.
15-14).14,15 Por ende, se ha sugerido que el perfil de
DNA como método de detección de EMR debe reser-
varse para los casos en donde no se dispone de una
infraestructura para la separación de subpoblaciones
celulares o de un marcador tumoral para la vigilancia
del paciente, como la identificación por RT-PCR en
tiempo real de transcritos quiméricos (p. ej., BCR/ABL)
y la identificación de reordenamientos clonales de los
loci TCR e IgH por PCR.10,14 Por la mayor sensibilidad de
la RT-PCR en tiempo real para la identificación de
transcritos quiméricos BCR/ABL en sangre periférica de
pacientes postrasplante con LMC y recaída, suele
identificarse primero la positividad de BCR/ABL antes
de una conversión al estado de quimerismo mixto.10
Por último, cabe recalcar que ninguna de las técnicas
actualmente disponibles para cuantificar el %QH pre-
dice la funcionalidad de las células derivadas del in-
jerto o de las células autólogas.7
Valoración del quimerismo hematopoyético
mediante electroforesis vertical de
STR en geles de poliacrilamida
El análisis de los STR, e incluso de algunos VNTR, para
detectar el %QH se realizaba en geles de poliacrila-
200 Principios básicos del tratamiento

200 205 210 215 220 225 230

Genotipo 2 000 A B
donador 1 000

0
1Y: mud/UPN-9812

C D
Genotipo 1 000

receptor 500

0
4Y: UPN-9812/

30 días 1 000 A B
postrasplante 500

0
5Y: UPN-9812-31days/

70 días 2 000 A B C D
postrasplante 1 000

0
2Y: UPN-9812-70 days/

LOH
97 días 500
postrasplante
0
3Y: UPN-9812-97 days/

Fig. 15-14. Reversión del estado de quimerismo completo en un paciente con LMA postrasplante en recaída y con pérdida de heterocigocidad (LOH) del
cromosoma 13. El análisis del marcador D13S317 (13q22-q31) a los 30 días muestra un quimerismo hemático completo. A los 70 días revela un estado
de quimerismo hemático mixto con una baja proporción de células autólogas (puntas de flechas); sin embargo, a los 97 días la disminución de los picos
correspondientes a los alelos del donador A y B se hace evidente y se acompaña de un incremento importante de sólo uno de los alelos del receptor (alelo
D). Este dato es indicativo de recaída. La pérdida de heterocigocidad observada en el clon neoplásico puede atribuirse a una monosomía del cromosoma
13 o a deleciones que abarcan la región 13q22-q31 donde reside el marcador D13S317. (Tomada y modificada de Thiede C, Bornhäuser M, Oelschlägel
U, Brendel C, Leo R, Daxberger H, Mohr B, Florek M, Kroschiosky F, Geissler G, Naumann R, Ritter M, Prange-Krex G, Lion T, Neubauer A, Ehninger G.
Sequential monitoring of chimerism and detection of minimal residual disease after allogenic blood stem cell transplantation (BSCT) using multiplex PCR
amplification of short tandem repeat-markers. Leukemia 2001;15:293-302.)

mida (PAGE, polyacrilamide gel electrophoresis) teñi-
dos con diferentes compuestos para revelar el DNA
(marcaje radiactivo, bromuro de etidio o nitrato de
plata).7,12,17,34 La sensibilidad y la exactitud de estos
métodos para estimar y dar seguimiento al %QH
han demostrado ser menores a las logradas con el
secuenciador automático; además, se considera que
es un método más laborioso, tardado y con menor
reproducibilidad.5,26 Por ejemplo, un estado de qui-
merismo mixto < 1% por lo general no es detectado
por el análisis de PAGE, aunque el mismo método es-
tandarizado de modo adecuado detecta de manera
semicuantitativa niveles de %QH entre el 1 y 10% (fig.
15-16).7,32 Sin embargo, el método de electroforesis
capilar identifica una transición temprana de QH
completo a mixto antes que lo detecte el análisis por
PAGE, lo que limita el uso de este último en la identifi-
cación oportuna de recaída o ERM.31 En la actualidad,
este método ha sido desplazado por electroforesis
capilar con el secuenciador automático de DNA.
Su uso puede justificarse en laboratorios que no
disponen de un secuenciador automático.12 En Méxi-
co, se han informado seguimientos exitosos de QH
a través de PAGE.9,18 Los lineamientos generales del
método para el análisis de los STR en PAGE para %QH
los ha descrito de manera detallada el Consorcio Eu-
ropeo de Quimerismo;12 básicamente, incluyen la se-
paración de los alelos en PAGE no desnaturalizante al
 Documentación y caracterización del quimerismo hematopoyético posterior al trasplante de células progenitoras
a Los factores más importantes que impactan la
1 2 3 4 5 6 7 8
400 bp
300 bp
200 bp
b
1
% de DNA receptor:donador detectado
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0 1 2 3 4 5
Lectura densitométrica de las diferentes proporciones de DNA
receptor:donador generadas en 11 reacciones de PCR.
Fig. 15-16. Estimación del QH con la amplificación por PCR de
secuencias tipo VNTR (D17S30). Separación mediante electroforesis
común en PAGE y densitometría. a) Imagen del gel con los productos de
PCR separados por electroforesis ordinaria provenientes de las siguientes
mezclas de DNA receptor/donador: carriles 1 [100:0]; 2 [95:5]; 3 [90:10];
4 [75:25]; 5 [50:50]; 6 [25:75]; 7 [10:90]; 8 [5:95]; 9 [2:98]; 10 [1:99] y 11
[0:100]. Los carriles 12 al 15 corresponden al DNA de sangre periférica
de un paciente con quimerismo hemático completo. Carril 16: control
blanco de la reacción. b) Análisis densitométrico de los productos de PCR
correspondientes a los alelos del donador y receptor de las mezclas de
DNA antes mencionadas. La sensibilidad de este análisis se calculó en un
1% de detección para el componente menor. (Tomada y modificada de
Wang LJ, Chou P, González RL, Huang W, Haut PR, Kletzel M. Evaluation
of mixed hematopoietic chimerism in pediatric patients with leukemia
after allogeneic stem cell transplantation by quantitative PCR analysis of
variable number of tanden repeat and testis determination gene. Bone
Marrow Transplant 2002;29:51-56.)
6% y la tinción del gel, posterior a la electroforesis con
bromuro de etidio o nitrato de plata.7,16,33 La imagen
capturada por una cámara LCD es sometida a análisis
densitométrico para obtener las áreas bajo la curva.
Así, el %QH se obtiene por comparación con la curva
estándar generada con muestras pretrasplante del
receptor y donador que simulan quimerismo mixto y
mediante la fórmula antes descrita para el análisis de
los picos obtenidos del secuenciador automático.7,12
Asimismo, hay informes de %QH realizado a través
de la caracterización de los STR por PAGE en subpo-
blaciones celulares de sangre periférica y de médu-
la ósea;16 no obstante, se considera que esta técnica
tiene limitantes para la estimación del %QH seguido
de ILD.31
201
9 10 11 12 13 14 15 16
sensibilidad de la detección del componente menor
mediante el método de PAGE son:
1. Diferencias significativas en el tamaño de los alelos
informativos entre las muestras del receptor y do-
nador, pues este método es más proclive a errores
en la estimación del %QH por amplificación prefe-
rencial de los amplicones de menor tamaño.12
2. Limitaciones del análisis densitométrico condicio-
nadas por los artefactos del corrimiento electro-
forético o la tinción del gel (distorsión del tipo de
bandas por sobrevoltaje o agotamiento de la so-
lución amortiguadora de electroforesis, secuestro
de los productos por formación de heterodúplex,
tinción no homogénea del gel, margen lineal de
6 7 8 9 10 11 12
tinción del bromuro de etidio, etcétera).12,17
Perfil de DNA por polimorfismos de
nucleótido sencillo o SNP mediante
PCR específica de alelo en tiempo real
(técnica de 5´-exonucleasa o TaqMan®)
Estructura básica y aspectos generales de los SNP
en la estimación del quimerismo hematopoyético
Los polimorfismos de nucleótido único o SNP (single
nucleotide polymorphisms) se consideran los polimorfis-
mos más abundantes del genoma. Una representación
de los mismos se muestra en la figura 15-17. A pesar
de que casi todos los SNP son bialélicos, su número
abundante y fácil caracterización los han posicionado
como una herramienta alternativa para el seguimien-
to de %QH. Un marcador SNP informativo para análi-
sis de %QH debe presentar, al igual que en los STR, al
menos un alelo distinto en los genotipos del donador
y del receptor; por ejemplo, un SNP con genotipos
informativos podría ser un receptor con genotipo ho-
mocigoto G/G y el donador con un genotipo hetero-
cigoto A/G u homocigoto AA. Aunque hay probabili-
dades altas de que receptor y donador compartan el
mismo genotipo en un SNP determinado, en especial
si son familiares, la amplia disponibilidad de SNP en
todos los cromosomas (incluyendo el cromosoma X
y Y) permite identificar más de un locus informativo
aun en parejas de hermanos. Para lograr identificar
1 a 3 SNP informativos, en parejas de hermanos HLA
idénticos, se estima que se deben genotipificar entre
7 y 10 SNP.35,36 La probabilidad de identificar al menos
un marcador informativo es > 99%, aunque este por-
centaje puede variar según el tipo de población.33,36
202 Principios básicos del tratamiento

De hecho, se ha sugerido que idealmente se deben
conocer las frecuencias alélicas de varios SNP en la
población estudiada; con ello, se podrían seleccionar
a los SNP más informativos para integrar un panel mí-
nimo para el seguimiento de %QH, dado que se han
identificado SNP que son con frecuencia informativos
en una población, pero que resultan poco informa-
tivos en otra debido a diferencias en las frecuencias
alélicas.32 Si se aumenta el número de SNP genotipifi-
cados (p. ej., a 34 loci), la posibilidad de encontrar SNP
informativos se incrementa a > 99.9% en individuos
no relacionados y del 97 a 99% en emparentados en
primer grado.33
Análisis e interpretación del quimerismo
hematopoyético y detección de enfermedad mínima
residual (EMR) mediante técnica TaqMan®
La caracterización de los genotipos informativos en
muestras postrasplante se efectúa con la PCR alelo-
específica en tiempo real o técnica de 5’-exonuclea-
sa (TaqMan®), que elimina la necesidad de someter
a análisis electroforético la muestra amplificada.36
En resumen, la PCR en tiempo real requiere de un
sistema óptico incorporado a un termociclador que
captura los datos y los analiza mediante un progra-
ma de cómputo. La información enviada consiste en
el nivel de fluorescencia detectado en tiempo real
durante cada ciclo que conforma la reacción de PCR.
La fluorescencia emitida en cada reacción de PCR es
directamente proporcional al número de copias ge-
neradas en cada ciclo, pues en la reacción se incluye
una pequeña sonda que es complementaria a la se-
cuencia blanco y la cual emite fluorescencia cuando
es degradada por la actividad 5’-3’-exonucleasa de la
Taq polimerasa de DNA durante el proceso de repli-
cación (fig. 15-18). La degradación de la sonda separa
físicamente al fluoróforo incorporado en su extremo
5’ y esta separación evita el efecto apagador (quen-
cher) de una molécula ubicada en el extremo 3’.30 Para
lograr una distinción entre el DNA del receptor y del
donador, se acopló el principio de PCR alelo-especí-
fico, el cual consiste en la amplificación exclusiva del
alelo informativo; por ejemplo, si se trata de un re-
ceptor con genotipo A/A y el donador es G/G, para
valorar el %QH se puede diseñar un estudio de PCR

SNP

3’ 5’
A
Alelo
A
5’ T 3’

SNP

3’ 5’
G
Alelo
G
5’ C 3’

Fig. 15-17. Representación de un polimorfismo de nucleótido único (SNP) presente en el

gen ICAM1 utilizado para seguimiento de %QH. Los SNP son los polimorfismos moleculares
más abundantes del genoma, pues se estima que hay alrededor de 10 a 15 millones de
estas variantes (aproximadamente existe 1 SNP cada 500 a 1 000 nucleótidos), lo cual
posiciona a los SNP como atractivos marcadores para el análisis de quimerismo. Casi todos
los SNP son de tipo bialélicos como lo ilustra el ejemplo. Cada uno de los alelos se designa
por la base variable. Así, el genotipo para este locus se expresa como heterocigoto A/G. Los
otros dos genotipos posibles serían los homocigotos A/A y G/G. A diferencia de los STR (loci
multialélicos), el grado de polimorfismo es menor, pero la diferencia en una sola base en
una secuencia determinada entre receptor y donador puede caracterizarse y cuantificarse
mediante PCR en tiempo real para determinar el %QH postrasplante.
 Documentación y caracterización del quimerismo hematopoyético posterior al trasplante de células progenitoras 203

Alelo G Alelo A
del donador del receptor

G 3’ A 3’
5’ 5’
5’ 5’
3’ 3’
Primer R Primer R
común común
Sonda común Sonda común
Fluoróforo Quencher Fluoróforo Quencher
5’ 3’ 3’ 5’ 3’
G
5’ G 3’ 5’
3’ 5’ 3’ 5’
C T
Ausencia de
Extensión extensión del
Primer F Primer F
y degradación primer
específico de específico de
de la sonda específico de
alelo G alelo G
por TAQ alelo.
polimerasa de La sonda
DNA no se degrada.

5’ G 3’ 5’ A 3’
5’ 3’ 5’
3’

3’ 5’ 3’
G
5’ G 3’ 5’
3’ 5’ 3’ 5’
C Liberación del T No hay liberación
fluoróforo: del fluoróforo ni
emisión de emisión de
fluorescencia fluorescencia

Fig. 15-18. Principio de la PCR específica de alelo en tiempo real utilizada para seguimiento del %QH. En la reacción se incluye un par de iniciadores o
cebadores, uno de los cuales es común para ambos alelos (primer R). En el otro, su secuencia se diseña para que hibride perfectamente en su extremo 3’
con el alelo G del SNP informativo. Los alelos A de receptor no pueden ser amplificados por la Taq polimerasa de DNA debido al apareamiento erróneo
de la base G en el extremo 3’ del primer F específico de alelo y la base complementaria T del alelo A. La hibridación perfecta del primer F específico de
alelo con la base complementaria C de los alelos G permite la extensión y la subsecuente degradación de la sonda por la actividad 5’-3’-exonucleasa de
la Taq polimerasa de DNA. La degradación libera inmediatamente al fluoróforo de su apagador o “quencher”, y el nivel de fluorescencia se incrementa
proporcionalmente al número de amplicones generados durante la reacción; así, a mayor número de copias iniciales de alelo G provenientes de las células
alogénicas, mayor es el nivel de fluorescencia y el nivel de %QH. El alelo A, al no permitir la extensión, deja a la sonda intacta, y el nivel de fluorescencia
no se incrementa en la reacción. En este ejemplo, el no observar incremento en la fluorescencia de una reacción con DNA postrasplante equivaldría a la
ausencia de quimerismo, ya que indicaría la ausencia del alelo G proveniente del donador.

alelo-específica en tiempo real que sólo amplifique
a los alelos G que representan a la población celular
alogénica (fig. 15-18).35,36
Después, el equipo calcula el número de ciclo (Ct)
en el que se detecta un incremento estadísticamen-
te significativo de la fluorescencia generada por el
aumento exponencial del producto específico de la
PCR. El Ct se correlaciona con el número de copias
iniciales del alelo informativo presentes en la reac-
ción. Como regla general, un Ct temprano en una
muestra revela un número mayor de copias iniciales
y viceversa. El Ct se grafica y se interpola con una cur-
va de calibración obtenida a partir de los Ct obteni-
dos de las mezclas de DNA de receptor/donador que
simulan quimerismo (fig. 15-19) y de la amplificación
de un gen calibrador (p. ej., albúmina, GAPDH) que
corrige las variaciones de la concentración de DNA
postrasplante utilizado en la reacción;34 con estos da-
tos se estima el número de copias iniciales en el DNA
molde inicial y, por ende, la proporción del %QH.35
204 Principios básicos del tratamiento

2.0

1.5
Delta Rn 100% R. DNA

1.0

0.5
0.01%
R. DNA
0.0 Ct

10 15 20 25 30 35 40 45 50

Ciclos

Fig. 15-19. Curvas de estandarización de amplificación por PCR específica de alelo en tiempo real (5’-exonucleasa o TaqMan®) en diluciones seriales
de mezclas de DNA del donador y receptor. Las muestras pretrasplante se usaron como calibradores del 100% de quimerismo completo (sólo DNA del
donador) o ausencia de éste (sólo DNA del receptor). Se ilustran las diferentes curvas de amplificación y los diferentes Ct de 14 diluciones seriales que van
desde 0.01 a 100% de DNA del receptor (R. DNA). La muestra 0% R. DNA corresponde a 100% de DNA del donador, en la cual no se aprecia la generación
de señal alguna. Obsérvese que a mayor %QH que equivale a una mayor concentración del DNA del donador, el Ct observado es menor. En este análisis
se obtuvo un nivel de correlación lineal (r) 0.995 en las diluciones seriales de DNA. (Tomada y modificada de Alizadeh M, Bernard M, Danic B, Dauriac C,
Birebent B, Lapart C, Lamy T, Le Prisé PY, Beauplet A, Bories D, Semana G, Quelvennec E. Quantitative assessment of hematopoietic chimerism after bone
marrow transplantation by real-time quantitative polymerase chain reaction. Blood 2002;99:4618-24.)

Otras secuencias que pueden analizarse por PCR
en tiempo real, pero sin el uso de oligonucleótidos
específicos de alelo, son las derivadas del cromosoma
Y en receptores masculinos que han recibido CPH de
donadores femeninos. Por ejemplo, la amplificación
del gen SRY (Yp11) por PCR en tiempo real permite
identificar el DNA de una célula masculina autóloga
en 100 000 células femeninas alogénicas. Esta cifra
puede ser de especial importancia para poner de ma-
nifiesto ERM o la detección temprana de recaída en
pacientes receptores masculinos.8 Asimismo, pueden
analizarse polimorfismos del tipo inserción/deleción
como las secuencias Alu, cuya presencia o ausencia
varía entre los alelos de ciertos genes. El nivel de
fluorescencia generado por los amplicones de estos
dos tipos de secuencias también es proporcional al
%QH.2
La ultrasensibilidad alcanzada por la PCR en tiem-
po real varía según los informes (0.001 a 0.1%), pero
por lo general representan niveles de %QH que pa-
san inadvertidos para el método de análisis de STR
por secuenciador automático (fig. 15-20). Un nivel de
sensibilidad del 0.05%, por lo general informado para
la PCR en tiempo real, implica la capacidad para de-
tectar 37 copias del alelo informativo del componen-
te menor en 250 ng o más de DNA.35 Esta caracterís-
tica podría ser de utilidad en la predicción temprana
de recaída ante un nivel de microquimerismo suge-
rente de EMR en pacientes con acondicionamiento
mieloablativo (fig. 15-20) o para valorar la respuesta
ante ILD postrasplante.2,14,35 Sin embargo, dado que
este dato no es un marcador tumoral específico, hay
que considerar que la identificación de un estado de
microquimerismo o de un quimerismo mixto estable
también puede ser compatible con una superviven-
cia libre de enfermedad.14
Debido a la capacidad del equipo de PCR en tiem-
po real para el análisis de muestras (96 a 384) en una
misma corrida, es posible el análisis por duplicado
de más de una muestra, que incluya sus respectivos
controles para generar la curva de calibración y con
ello obtener resultados de varias muestras postras-
plante en menos de un día.35 El seguimiento del %QH
puede realizarse con uno o dos SNP informativos, sea
en leucocitos totales de sangre periférica o en subpo-
blaciones celulares.35,36 Sin embargo, la alta sensibili-
dad del estudio, el nivel de contaminación esperado
(~0.5%) con otras estirpes celulares en poblaciones
 Documentación y caracterización del quimerismo hematopoyético posterior al trasplante de células progenitoras 205

Día –5
100%
100%

Alotrasplante
% Genotipo del receptor de CPH
(escala logarítmica)
10%
Día 170:
RECAÍDA
Día 29
2.7%

1% Día 151
0.7%

Día 57, día 85

< 0.1% Día 112
0.1%

–40 0 40 80 120 150

Fig. 15-20. Valoración del microquimerismo postrasplante de CPH por PCR específica de alelo en tiempo real (TaqMan®) en DNA de leucocitos totales
de sangre periférica en un paciente con recaída de LAM tratada con un segundo trasplante alogénico de CPH. Los pequeños incrementos observados
para el genotipo del receptor entre los días 57 a 151 antecedieron a la segunda recaída en este paciente. Valores del componente menor (DNA del
receptor en este caso) inferiores al 1% difícilmente son identificados y cuantificados por el estudio de PCR-STR marcados con fluorescencia y analizados
mediante electroforesis capilar. La identificación temprana de variaciones en el estado de microquimerismo valorables por PCR en tiempo real podría
utilizarse como una señal temprana de recaída y como argumento para la instauración de medidas terapéuticas tempranas en este tipo de pacientes.
(Tomada y modificada de Alizadeh M, Bernard M, Danic B, Dauriac C, Birebent B, Lapart C, Lamy T, Le Prisé PY, Beauplet A, Bories D, Semana G, Quelvennec
E. Quantitative assessment of hematopoietic chimerism after bone marrow transplantation by real-time quantitative polymerase chain reaction. Blood
2002;99:4618-24.)

separadas por citometría de flujo podría interferir
con una estimación exacta del %QH de la población
celular de interés, en especial si el componente celu-
lar contaminante posee un %QH distinto.33
El estudio presenta algunas ventajas sobre el aná-
lisis de STR. Entre ellas se cuenta que la técnica de
PCR en tiempo real no presenta el efecto nocivo de
la amplificación preferencial del componente mayor
o de los alelos más pequeños que sí muestra el aná-
lisis de los STR. Lo anterior se atribuye al diseño de
oligonucleótidos específicos de alelo que amplifican
únicamente los alelos informativos del componente
menor, situación similar a la que ocurre cuando se
amplifican por RT-PCR en tiempo real marcadores tu-
morales, como los transcritos quiméricos BCR/ABL.35
Asimismo, la interpretación del %QH se basa en el Ct
de la muestra postrasplante, ubicado entre el ciclo 20
y 23. La identificación en tiempo real del Ct evita el
efecto de meseta (plateau) de la PCR común de punto
final que interfiere con los valores de %QH. Esta pre-
misa se cumple siempre y cuando el valor del %QH
sea menor al 10%.35 Por último, el método no presen-
ta la interferencia en la interpretación de los alelos
atribuible a bandas o picos fantasma.33
El umbral de detección para el %QH por la PCR en
tiempo real en gran medida depende del número de
copias del alelo informativo presentes al inicio de la
reacción, y su número se correlaciona con la cantidad
utilizada de DNA molde. Así, el PCR en tiempo real
puede detectar un 0.01% del componente menor en
500 ng de DNA postrasplante, pero esta sensibilidad
disminuye a 0.1% cuando se usan 50 ng de este mis-
mo DNA, una cantidad 10 veces menor. En el cuadro
15-2 se muestra la relación de la sensibilidad del es-
tudio con el DNA molde inicial incluido en la reac-
ción. La cantidad óptima sugerida de DNA molde
oscila entre los 100 y 250 ng por reacción; equivale
a iniciar con 16 666 a 41 600 genomas diploides,
respectivamente. Por ello, es importante determi-
nar con certeza la cantidad de DNA molde inicial a
través de la amplificación simultánea de un gen cali-
brador.
La estimación del %QH mediante caracterización
de SNP en plataformas cuantitativas de PCR en tiem-
po real no ha demostrado ofrecer una ventaja clara
sobre los STR como para desplazar su uso. A pesar
de que el tiempo real es un método ultrasensible
para la identificación del componente menor y se
206 Principios básicos del tratamiento
Cuadro 15-2. Influencia de la cantidad de DNA inicial en la sensibilidad para la caracterización del componente menor por PCR en
tiempo real
detección de un genotipo hetero-
DNA molde (ng) someti- Equivalentes celulares
do a técnica TaqMan® 6 pg = DNA de una célula diploide
250 41 600
100 16 666
25 4 160
10 1 666
2.5 416
1.0 166
le considera el mejor método para identificación de
microquimerismo,33 una de sus principales limitan-
tes es su incapacidad para estimar con precisión el
quimerismo mixto entre los valores del 10 al 40%,35
situación que se logra precisar con mayor exactitud
con el análisis de STR por secuenciador automático o
por FISH-XY.2,33 A la fecha, no se ha descrito por PCR
en tiempo real el fenómeno de pérdida de heteroci-
gocidad como marcador de recaída o EMR.
CONCLUSIONES
a) El método estándar de referencia para seguimien-
to de quimerismo lo constituye el perfil de DNA
mediante análisis de STR por secuenciador auto-
mático y consiste en una cuantificación relativa
aproximada de la cantidad de células autólogas
respecto a las alogénicas.
b) El valor predictivo del seguimiento a distintos in-
tervalos de tiempo del %QH postrasplante de CPH
es mayor cuando se analizan subpoblaciones celu-
lares de sangre periférica aisladas a partir de cito-
metría de flujo u otros métodos de separación por
inmunofenotipo, particularmente en pacientes
con trastornos hemato-oncológicos.
c) El quimerismo en línea eritroide puede documen-
tarse a través de antígenos eritrocíticos de super-
ficie (ABO, Rh), aunque estos datos no reflejan los
cambios en %QH en médula ósea por la vida me-
dia de los eritrocitos en la circulación.
d) La cinética de %QH en diferentes subpoblaciones
celulares brinda mayores argumentos para esti-
mar el éxito o rechazo del injerto, probabilidad de
recaída, supervivencia libre de enfermedad y el
efecto terapéutico o complicaciones derivadas de
la inmunoterapia adoptiva a través de ILD, como
rescate del injerto o riesgo de EICH, respectiva-
mente.
Límite de sensibilidad para la Límite de sensibilidad para la
detección de un genotipo homo-
cigoto en el componente menor cigoto en el componente menor
(10 células = 10 copias iniciales) (5 células = 10 copias iniciales)
~0.025% ~0.013%
0.06% 0.03%
0.25% 0.125%
0.60% 0.30%
2.4% 1.20%
6.0% 3.0%
e) La detección de un QH completo en una subpo-
blación celular, aunque aumenta la sensibilidad
del análisis, sólo indica el origen genético de dicha
subpoblación, pero no permite hacer inferencias
sobre su funcionalidad.
f ) Los estados de quimerismo mixto pueden esti-
marse a través de perfil de DNA con STR o FISH-XY;
sin embargo, en la estimación del %QH por FISH-
XY debe considerarse la posibilidad de que se pre-
sente el fenómeno de la pérdida espontánea del
cromosoma Y, lo cual se ha observado en adultos
mayores.
g) El quimerismo hematopoyético documentado en
sangre periférica no siempre se correlaciona de ma-
nera absoluta con el %QH presente en médula ósea.
Este aspecto debe tomarse en cuenta cuando este
análisis se utiliza en el seguimiento de ERM y riesgo
de recaída en pacientes hemato-oncológicos.
h) El perfil de DNA por STR o SNP en general no dis-
tingue con certeza la EMR de un estado de micro-
quimerismo o quimerismo estable con células
normales del receptor, excepto cuando se identi-
fica un STR con LOH en el componente autólogo.
Esta limitante puede solventarse con el análisis
citomorfológico, FISH-XY o con sondas de fusión
y PCR o RT-PCR en tiempo real para identificación
de marcadores tumorales (BCR/ABL, reordenamien-
tos clonales de TCR/IgH, etc.) específicos de la clona
maligna.
i) La PCR específica de alelo en tiempo real es la
técnica más sensible para determinar de manera
temprana microquimerismo inestable que sugiera
EMR o recaída. No se recomienda para corroborar
proporciones de quimerismo mixto, particular-
mente en pacientes con acondicionamientos no
mieloablativos o de intensidad reducida.
Por último, las principales características de los es-
tudios de laboratorio para valorar quimerismo hema-
topoyético se resumen en el cuadro 15-3.
 Documentación y caracterización del quimerismo hematopoyético posterior al trasplante de células progenitoras 207

Cuadro 15-3. Ventajas y desventajas de los métodos utilizados para seguimiento de QH.
Donador y receptor com- Donador y receptor del
Método Plataforma Cuantificación (%QH) parten HLA mismo género Sensibilidad
Antígenos Prueba serológica Sí. Útil Útil 0.1 a 0.5%
eritrocíticos Citometría de flujo Exclusiva para estirpe
eritroide
Cariotipo Citogenética clásica (tin- Sí, pero laboriosa, inexacta Útil No, excepto si se dispone 10 a 20%
ción con bandas GTG) y limitada a linfocitos T de marcador tumoral
(translocaciones) o hete-
romorfismo cromosómico
RFLP-VNTR Inmunotransferencia Posible, pero laboriosa, Útil Útil 5 a 20%
(Southern blot), algu- prácticamente en desuso
nos loci con PCR
FISHa Microscopia con Sí, muy exacta, mejor que Útil No útil, excepto si se 0.1 a 2%
fluorescencia la obtenida por PCR en dispone de marcador
tiempo real en estados tumoral (translocaciones)
de QH mixto ≥ 10%
STR PCR fluorescente y análisis Sí, muy exacta en elec- Ideal Ideal 1 a 5%b
en secuenciador automá- troforesis capilar Recomendado internacio- Recomendado interna-
tico. Alternativa: análisis nalmente cionalmente
densitométrico en PAGE
SNP PCR específica de alelo en Sí, poca exactitud en esta- Útil Útil 0.001 a 1%
tiempo real por técnica dos de QH mixto
TaqMan® 10 a > 40%c
a
La valoración se realiza con sondas específicas de los cromosomas sexuales y/o de marcadores tumorales como t(9;22) o la t(12;21).
b
El porcentaje se refiere a células nucleadas sin fraccionar derivadas de sangre periférica o médula ósea. Otros autores informan sensibilidades del 0.07 a 7.1%. El análisis de
fracciones enriquecidas con subpoblaciones celulares incrementa la sensibilidad hasta 100 veces más (< 0.001).
c
Según Alizadeh et al.
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16 Reconstitución inmunitaria en niños
posterior al trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas
Una situación esperada y todavía inevitable poste-
rior al trasplante de células progenitoras hemato-
poyéticas es la inmunodepresión que predispone al
paciente a sufrir procesos infecciosos.1,2 Esta inmuno-
deficiencia se debe a los medicamentos utilizados en
la preparación del trasplante, la propia enfermedad
injerto contra hospedador y los usados postrasplan-
te.3 Además, la inmunodeficiencia es la causa de la re-
caída de los procesos neoplásicos, por lo que el con-
cepto actual de injerto contra tumor cobra también
relevancia. En principio, después de un trasplante de
células progenitoras hematopoyéticas, se afectan to-
dos los componentes del sistema inmunitario, tanto
de la respuesta inmunitaria innata (incluyendo ba-
rreras epiteliales y neutrófilos) como de la respuesta
inmunitaria adquirida (linfocitos T y B).
Desde el punto de vista histórico, en el decenio
de 1970 se comenzaron a describir los defectos in-
munitarios postrasplante, y en el decenio de 1980 se
postuló que estos defectos eran análogos a los de-
fectos inmunitarios encontrados de manera natural
en el recién nacido y en el lactante; sin embargo, a
diferencia de la inmunodeficiencia fisiológica del re-
cién nacido, en el decenio de 1990 se observó que los
linfocitos B derivaban de las células progenitoras y
los linfocitos T de las células maduras del injerto, pro-
bablemente por un timo ausente en el paciente tras-
plantado (ausencia generada por varios mecanismos
de involución/radiación/quimioterapia o el tratarse
de un individuo con inmunodeficiencia primaria con
disfunción tímica congénita).1
DR. MARCO ANTONIO YAMAZAKI NAKASHIMADA
Dentro del primer mes postrasplante, la deficiencia
de neutrófilos es la principal causa de las infecciones,
en tanto que después la deficiencia de linfocitos T
CD4+ y B es la causa principal. Esta última deficiencia
probablemente también sea el origen de recaídas de
la neoplasia primaria o del desarrollo de neoplasias
secundarias. La reconstitución inmunitaria es varia-
ble de paciente a paciente, ya que hay varios factores
que influyen en el grado y tiempo de la inmunode-
ficiencia, como son la histocompatibilidad donador/
receptor, la fuente de células del trasplante, la enfer-
medad injerto contra hospedador y su tratamiento.
A continuación se presenta cómo se da la reconsti-
tución inmunitaria en el individuo con trasplante de
células progenitoras hematopoyéticas, disecando el
sistema inmunitario y cómo se restaura la función del
mismo y se mencionan las perspectivas futuras para
mejorar esta reconstitución.
INMUNIDAD INNATA
En la etapa temprana del trasplante, la radiación, la
quimioterapia y la enfermedad injerto contra hospe-
dador dañan de modo importante las barreras fisio-
lógicas constituidas por la piel, mucosas respiratoria
y digestiva, aumentando la penetración de gérmenes
por estas vías.4 En el periodo tardío postrasplante es
la enfermedad injerto contra hospedador crónica la
que produce disminución en la protección epitelial,
aunque de una manera no tan ostensible.
210 Principios básicos del tratamiento
En relación con las células, los neutrófilos se en-
cuentran disminuidos en el primer mes postransplan-
te y su número se normaliza de manera temprana;
sin embargo, su función continúa siendo subnormal
(hablando de quimiotaxis, fagocitosis y producción
de superóxido).5 De aparecer enfermedad injerto
contra hospedador crónica, esta función continúa
siendo subnormal. El recuento de células NK se nor-
maliza después del primer mes postrasplante.6 Esta
normalización es más rápida en los pacientes CMV
positivos. Su función se mantiene normal.7 Aunque
el trasplante contiene células NK maduras y células
dendríticas, su capacidad de proliferación es baja. Al
parecer, la fuente a largo plazo de células NK son las
células CD34+.
Por otro lado, los componentes del complemento
C3 y C4 después del trasplante no se alteran.8
INMUNIDAD ADQUIRIDA
El recuento de linfocitos B es muy bajo e inclusive
indetectable en los primeros dos meses después del
injerto medular.9 Luego se incrementa hasta en nú-
meros supranormales de uno a dos años después del
injerto.9 Este aumento está constituido básicamen-
te por linfocitos B vírgenes. Después, lentamente se
aprecia aumento de linfocitos B de memoria.10 En
relación con el fenotipo, hay una cantidad supranor-
mal de linfocitos B CD5+ en los primeros seis meses
postrasplante, lo mismo sucede en los lactantes de
manera fisiológica.10 Hay un repertorio restringido de
linfocitos B postrasplante, lo cual se refleja también
en la restricción en el repertorio de anticuerpos.
La función de los linfocitos B también puede refle-
jarse indirectamente por la cantidad de anticuerpos.
De manera temprana postrasplante, hay una dismi-
nución en las inmunoglobulinas.1 Después de esta
etapa, los niveles y sus isotipos se recuperan en una
secuencia similar a la observada en niños pequeños;
IgM, IgG1 e IgG3, y por último IgG2, IgG4 e IgA.1 La
importancia de la cantidad de anticuerpos ha sido
cuestionada por diversas autoridades, ya que estas
inmunoglobulinas podrían estar constituidas básica-
mente por autoanticuerpos o anticuerpos irrelevan-
tes (no dirigidos contra antígenos de agentes infec-
ciosos).11 En este sentido, la presencia de anticuerpos
dirigidos contra antígenos de agentes infecciosos
dependerá si el hospedador se enfrenta o no a dichos
antígenos. En primer lugar, hay una normalización
contra antígenos proteínicos (uno a dos años), en
tanto que contra antígenos polisacáridos se da de 2
a 20 años postrasplante.12,13 Así, la respuesta a inmu-
nizaciones se da de la misma manera. La respuesta se
afecta en aquellos pacientes con enfermedad injerto
contra hospedador, pacientes con agotamiento de
linfocitos T pretrasplante o postrasplante, o sujetos
de mayor edad.12
En relación con el origen de las inmunoglobulinas,
en la etapa temprana son del hospedador, siendo
reemplazadas lentamente por las del donador. En
etapa temprana, hay linfocitos B derivados del injerto
y de modo tardío en el trasplante de linfocitos B pro-
cedentes de las células progenitoras. La inmunidad
humoral puede transferirse con el trasplante (excepto
en el caso del trasplante de cordón); de hecho se han
transferido enfermedades autoinmunitarias, como la
miastenia grave o la tiroiditis de Hashimoto.14
El recuento de linfocitos T CD4+ es muy bajo du-
rante los primeros tres meses del injerto. Al año se
encuentran alrededor de 300 linfocitos/mL y a los
cinco años 450 linfocitos/mL De nuevo, en caso de
una enfermedad injerto contra hospedador se ve un
efecto nocivo en la recuperación de dichas células. A
diferencia de la reconstitución de linfocitos B, la de los
linfocitos T CD4 está compuesta sobre todo por linfo-
citos de memoria.15 Se cree que esto es por el daño
al timo originado por medicamentos, enfermedad
injerto contra hospedador, o en el caso del paciente
con inmunodeficiencia primaria, su ausencia (en la
ontogenia del recién nacido normal por lo general se
ve una gran expansión de linfocitos vírgenes y no de
memoria). La función de los linfocitos T CD4+ es sub-
normal en la fase temprana postrasplante y normal
en la fase tardía. Sin embargo, en caso de presentar
enfermedad injerto contra hospedador, la función de
los linfocitos T CD4+ es subnormal. El origen de los
linfocitos T CD4+ parece ser mixto, tanto derivados
de linfocitos T CD4+ del injerto como de las células
pluripotenciales; esta última fuente principalmente
en edad pediátrica que conserva cierta capacidad
tímica.
Después del trasplante de células madre periféri-
cas alogénico, comparado con el trasplante de mé-
dula ósea, hay mayor cantidad de linfocitos T CD4+
y CD8+ tanto vírgenes como de memoria, tal vez
relacionado con la mayor cantidad de linfocitos T
CD4 en el injerto de sangre periférica.16 Por otro lado,
también la respuesta proliferativa a mitógenos de los
linfocitos es mayor en el caso de trasplante de célu-
las madre periféricas comparado con la de médula
ósea.16
 Reconstitución inmunitaria en niños posterior al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
La cantidad de linfocitos T CD8+ es subnormal
en los primeros tres meses postrasplante; luego au-
menta de modo importante hasta el año de edad,
inclusive a cifras supranormales.17 Este fenómeno es
más acentuado ante la presencia de infecciones por
la familia herpes.18 Como en los linfocitos T CD4+, se
difiere de la ontogenia normal en el sentido de que
predominan los linfocitos T CD8+ de memoria pos-
trasplante. La presencia de linfocitos T se verá obvia-
mente modificada por el esquema de acondiciona-
miento como si fuera trasplante disminuido o no de
linfocitos T.
FUENTE DE CÉLULAS
HEMATOPOYÉTICAS
Es importante también mencionar que hay diferen-
cias entre la fuente de células hematopoyéticas: si
es de células de cordón umbilical, sangre periférica
o médula ósea. En este respecto, la doctora Lessa de
Castro y la doctora Español (Universidad Autónoma
de Barcelona) estudiaron 61 pacientes pediátricos e
informaron de la reconstitución inmunitaria según
la fuente del trasplante en relación con las distin-
tas subpoblaciones de linfocitos T, B y NK, así como
la función de los linfocitos T y B.19 Hecho interesan-
te, encontraron que los pacientes con trasplante de
células de sangre periférica y de cordón umbilical
presentaban una mayor reconstitución inmunitaria
estadísticamente significativa de linfocitos al mes
comparados con los de médula ósea.19 Las cifras se
normalizaron a los seis meses con cifras mayores de
700 linfocitos/mL en las tres fuentes. En cuanto a la
recuperación del número de linfocitos T CD4+, los re-
ceptores de cordón umbilical se recuperaron más rá-
pido que los de células de sangre periférica y médula
ósea al mes, 6, 18 y 24 meses postrasplante.19
Tomando en cuenta los linfocitos B CD19+ hay un
aumento mucho mayor en los pacientes receptores
de cordón umbilical, comparado con las otras dos
fuentes a los 3, 6, 12, 18 y 24 meses postrasplante.19
En relación con las células NK, la recuperación es
comparable entre las tres fuentes.19 Las diferencias
de mayor recuperación desde el punto de vista nu-
mérico de los pacientes trasplantados con cordón
umbilical y sangre periférica con respecto a la médu-
la ósea, explican los investigadores, probablemente
sea porque el injerto de sangre periférica y cordón
posee mayor número de células diferenciadas que el
de médula ósea.19
211
Por otro lado, es importante destacar que en este
mismo estudio, tomando en cuenta la función de
linfocitos T (estudiada a través de estimulación por
mitógeno PHA y anticuerpo monoclonal anti-CD3),
durante el primer mes postrasplante fue normal en el
trasplante de médula ósea y sangre periférica, y au-
sente en el trasplante de células de cordón umbilical.
En cuanto a la cifra de inmunoglobulinas, la IgG al-
canza una cifra > 600 mg/100 mL a los 12 meses pos-
trasplante en sangre periférica y médula ósea, excep-
to en las células de cordón umbilical.19 Respecto a la
función de los linfocitos B se midieron las respuestas
a antígenos vacunales. La respuesta a los antígenos
vacunales de la hepatitis B fue excelente en los re-
ceptores de células de cordón umbilical (100%), bue-
na en los receptores de médula ósea (64%) y ausente
en el 75% de los receptores de células de sangre pe-
riférica.19 En cuanto a la respuesta a la vacuna de té-
tanos, todos los pacientes tuvieron buena respuesta,
independientemente de la fuente utilizada.19
PERSPECTIVAS FUTURAS PARA
OPTIMIZAR LA RECONSTITUCIÓN
INMUNITARIA
Dentro de las estrategias para mejorar la reconstitu-
ción inmunitaria se encuentra el optimizar la dosis de
CD34+. Se necesita una adecuada cantidad de célu-
las CD34+ para lograr evitar recaídas; sin embargo,
dosis muy altas favorecen aumento en los linfocitos
T y mayor desarrollo de enfermedad injerto contra
hospedador crónica.20 Por otro lado, se trata de op-
timizar el efecto de injerto contra leucemia.20 Una
estrategia utilizada por algunos investigadores es re-
ducir los linfocitos T CD8+ para disminuir la enferme-
dad injerto contra hospedador aguda y así mejorar
la reconstitución. La reconstitución inmunitaria de
linfocitos T y células NK se puede ver favorecida tam-
bién por factores solubles como IL-12 e IL-15.21 Otros
factores solubles como IL-2 e IL-7 podrían mejorar la
reconstitución inmunitaria; la primera mejorando la
expansión de linfocitos T y células NK, y la segunda
citocina mejorando la timopoyesis, pero con el riesgo
de inducir mayor enfermedad injerto contra hospe-
dador.21
La transferencia de un sistema linfohematopoyé-
tico funcional del donador al receptor determina en
gran medida el éxito del trasplante. Dentro de los
problemas observados al utilizar injertos disminui-
212 Principios básicos del tratamiento
dos de linfocitos T se encuentra la falla del injerto y
la recaída, con una reconstitución inmunitaria lenta
que aumenta el riesgo de infección.
Uno de los métodos más novedosos es utilizar
linfocitos T reguladores, los cuales son un grupo he-
terogéneo de células que suprimen la activación de
linfocitos CD4+ y CD8+.22 De esta manera, se preten-
de conservar la función de injerto contra tumor, a la
vez reducir la enfermedad injerto contra hospedador
y favorecer el injerto.21 Esto se ha probado en mode-
los murinos, en los cuales los linfocitos T reguladores
son expandidos ex vivo por estimulación in vitro con
esplenocitos alogénicos e IL-2, y en fecha reciente,
en seres humanos con resultados prometedores. En
conclusión, el conocimiento de la reconstitución in-
munitaria postrasplante, los factores que contribu-
yen a ésta y la aplicación de estategias para mejorarla
conllevarán a un mejor pronóstico de los pacientes,
escogiendo la fuente ideal y previniendo complica-
ciones infecciosas.
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acute graft versus host disease after allogeneic bone mar-
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 TERCERA SECCIÓN
Tratamiento de sostén
17 Cuidados de enfermería
en pacientes pediátricos sometidos
a trasplante de médula ósea
INTRODUCCIÓN
Las unidades de trasplante de médula ósea, a dife-
rencia de otras unidades, tienen características espe-
ciales y bien definidas en cuanto a su infraestructura,
normas de funcionamiento y condiciones para man-
tener un aislamiento protector estricto de cada pa-
ciente. Deben contar con filtro Hepa, para mantener
un ambiente libre de partículas de más de 0.3 μm y
con presión positiva para evitar el ingreso de “aeroso-
les” desde el exterior. Además de las condiciones de
infraestructura, el paciente debe permanecer en una
habitación individual, manteniendo la puerta cerra-
da, de acceso restringido, pudiendo ser visitado por
un limitado número de personas (papá, mamá o cui-
dador). Se debe evitar el ingreso de toda persona con
signos, sintomatología, o ambos, de enfermedades
contagiosas. Este aislamiento debe contar con red de
aspiración y oxígeno, e idealmente los monitores, las
bombas de infusión y todos los insumos que se van a
utilizar deben ser individuales para cada paciente.1
El papel de la enfermera en el proceso de trasplan-
te de médula ósea es fundamental en la evolución del
paciente, por lo que todo profesional de enfermería
que se desempeñe en una unidad de esta compleji-
dad y con estas características debe tener una ade-
cuada preparación, sea en un centro internacional
reconocido o dentro de su mismo país.
LIC. EN ENF. PAOLA VIVEROS LLAMAS
LIC. EN ENF. LORENA SEGOVIA WEBER
LIC. FLOR ESCUTIA ÁNGELES
La gestión del cuidado de enfermería de un pa-
ciente sometido a trasplante de médula ósea debe
programarse según cada etapa del trasplante y des-
de una perspectiva holística. La enfermera debe es-
tar preparada para proporcionar un cuidado de salud
físico, psíquico y plenamente humano, en todas las
etapas y especialmente en las más críticas.
La hospitalización de un paciente en una unidad
de trasplante de médula ósea es precedida por una
minuciosa y compleja rutina, que se realiza en la uni-
dad de paciente ambulatorio y que consiste en la
valoración del paciente, donante, o ambos, por par-
te de un equipo multidisciplinario (trasplantólogos,
médicos de otras especialidades, odontólogo, enfer-
mera, asistente social, psicólogo, nutricionista) y por
el control de estudios sanguíneos, imágenes y otros,
que garanticen que el paciente y/o donante pueden
someterse al proceso. Durante esta etapa, el pacien-
te y familia han de recibir una detallada información
médica sobre el procedimiento y riesgos coexisten-
tes, previo a la firma del “consentimiento informado”.
El profesional de enfermería debe planificar activi-
dades que ayuden al paciente y familia a disminuir
la angustia y a facilitar la comprensión del proceso
a través de actividades educativas y de orientación
general: clases expositivas, visitas guiadas a la unidad
de trasplante, entrega de material informativo, etcé-
tera.1,2
216 Tratamiento de sostén
ATENCIÓN DE ENFERMERÍA
AL INGRESO DEL PACIENTE
A LA UNIDAD
Instrucción al paciente y a la familia
Aislamiento protector
El ingreso a la unidad del paciente debe ser con mas-
carilla, bata y gorro, y es primordial el lavado de ma-
nos al entrar y salir de la unidad o antes y después de
estar en contacto directo con el paciente.3
Objetos personales y de
entretenimiento
Todo objeto que ingrese a la unidad debe ser lava-
ble y estar debidamente desinfectado. No se deben
intercambiar objetos entre aislamientos sin la debida
desinfección y autorización del personal de enferme-
ría.
Alimentación
Los alimentos deben ser proporcionados exclusiva-
mente por el centro hospitalario para garantizar los
procesos que aseguren dietas con baja carga micro-
biana y libres de gluten y lactosa.4
Las normas en relación con el horario y sistema de
visitas deben ser establecidas por cada centro hospi-
talario, según normativa local.
La adaptación del niño al nuevo ambiente, lleno
de normas y rutinas, debe ir, constantemente, acom-
pañada por el equipo de trasplante y por los familia-
res.
Revisión de ficha clínica
Al momento del ingreso del paciente a la unidad,
la enfermera debe obtener información relevante
en relación con antecedentes mórbidos generales
y aquellos que se relacionan directamente con los
padecimientos de ingreso (tratamiento previo, com-
plicaciones, antecedentes de neutropenias febriles
de alto riesgo con aislamiento de gérmenes de alta
patogenicidad, mucositis grave, infección por catéter
venoso central). Debe preocuparse que todos los re-
sultados de los estudios de valoración pretrasplante
estén apuntados en la ficha y valorar sus paráme-
tros.
Anamnesis remota y próxima
A través de la entrevista al paciente, la familia, o
ambas, la enfermera debe obtener la información
complementaria en relación con los antecedentes
mórbidos del paciente, hábitos, apoyo emocional y
psicosocial del grupo familiar y cualquier otra infor-
mación relevante para el tratamiento al cual va a ser
sometido. Toda esta información debe ser anotada
en el registro de ingreso de enfermería.
Exploración física y medidas
antropométricas
La enfermera debe realizar una minuciosa explora-
ción física general y segmentaria, según el grupo eta-
rio del paciente, orientado a valorar la constitución
corporal, hidratación, riego, condiciones de piel, mu-
cosas y conjuntivas, presencia de catéter venoso cen-
tral, anomalías funcionales, etc. El monitoreo de los
signos vitales complementará la información reco-
lectada en la exploración física. Además, la enfermera
debe tomar las medidas antropométricas del pacien-
te, incluyendo medición de perímetro abdominal.
Una buena valoración permitirá a la enfermera
identificar los principales diagnósticos y planificar
y otorgar los cuidados de enfermería necesarios de
manera oportuna.1
Estudios de rutina
Todo paciente que va a ser sometido a un trasplante
de progenitores hematopoyéticos, idealmente debe
tener un control basal de colonización, por tanto, al
ingreso se deben tomar cultivo faríngeo, nasal y rec-
tal, urocultivo, coprocultivo. Si el sujeto presenta al-
guna lesión, también se debe hacer cultivo de ésta. Si
al ingreso a la unidad el individuo trae un catéter ve-
noso central, se debe controlar con un hemocultivo.
Instalación de catéter venoso
central Hickman
Para el proceso de trasplante de progenitores hema-
topoyéticos, es necesario que el paciente cuente con
un catéter venoso central de larga duración de más
de una luz, el cual idealmente debe ser instalado al
momento del ingreso. La enfermera cumple un papel
fundamental en la manipulación y uso de estos dis-
positivos5 (cuadro 17-1).
 Cuidados de enfermería en pacientes pediátricos sometidos a trasplante de médula ósea
Cuadro 17-1. Catéter venoso central de larga duración externo
canalizado (Hickman-Broviac, Cook, otro)
Generalidades: catéter de silicona, radiopaco, de longitud variable, que
puede tener 1, 2 o 3 luces. Tiene una duración aproximada de dos
años
Localización: su extremo proximal se ubica en la unión de vena cava su-
perior con la aurícula derecha y su extremo distal se inserta a través
del tejido celular subcutáneo y se exterioriza, generalmente, a nivel
del tórax
Complicaciones relacionadas con su uso: infección, oclusión, trombosis
venosa y desplazamiento
Recomendaciones:
Realizar curación del sitio de salida cada 72 h o cuando el sello protector
esté alterado, mojado o sucio. Utilizar suero fisiológico para limpiar la
piel y luego aplicar un antiséptico con buen efecto residual. Se sugiere
clorhexidina acuosa al 2%
Mantener la permeabilidad de las luces mediante solución de heparina
en una concentración de 25 UI/mL. Se sugiere heparinizar la luz del
catéter cada vez que lo va a sellar
Mantener el circuito cerrado y proteger las conexiones con apósito estéril
mientras el catéter esté en uso
Desinfectar las conexiones con alcohol 70° cada vez que se abra el cir-
cuito
Realizar cambio de circuito cada 72 h. Si se infunden hemoderivados,
nutrición parenteral o soluciones proteínicas, se sugiere cambiar cada
24 h
Este tipo de dispositivo debe ser manipulado con técnica aséptica y sólo
por personal de enfermería debidamente capacitado
ATENCIÓN DE ENFERMERÍA EN
EL ACONDICIONAMIENTO
El régimen de acondicionamiento o preparación
para el trasplante varía según la enfermedad subya-
cente, la edad y el tipo de trasplante al cual va a ser
sometido el niño. Por lo general, se realiza mediante
quimioterapia en altas dosis, asociada o no a radiote-
rapia (radiación corporal total, (RCT), radiación linfo-
nodal total (RLT) y asociada o no a inmunosupresores
específicos (timoglobulina).
A partir de esta etapa, el paciente inicia tratamien-
to profiláctico antimicrobiano que se extenderá has-
ta su inmunorreconstitución.
En este periodo, la gestión del cuidado de enfer-
mería debe estar orientada a garantizar la seguridad
de los procesos a los cuales es sometido el paciente, a
la correcta administración de citostáticos y a prevenir
y detectar de manera temprana las reacciones adver-
sas vinculadas con el tratamiento. Es muy importan-
te la participación de la familia y el paciente durante
esta etapa, por lo que es fundamental la instrucción
continua entregada por la enfermera.
Para la planificación y administración de estos
medicamentos, es indispensable que la enfermera
conozca el fármaco que va a administrar, su dilución,
217
método de administración, efecto terapéutico y efec-
tos secundarios agudos y a largo plazo.
Antes de iniciar el régimen de acondicionamiento,
la enfermera debe revisar junto con el médico el es-
quema de acondicionamiento, considerando fárma-
cos a utilizar, dosis, vías de administración, fecha de
inicio, acondicionamiento y necesidades especiales
según medicamentos.
Una vez revisado el esquema de acondicionamien-
to, la enfermera debe coordinar con farmacia la pre-
paración de antineoplásicos (cuadro 17-2) e inmu-
nosupresores específicos (cuadro 17-3), indicando el
nombre del fármaco, la dilución, días y horarios de
administración.6
Se debe tener en cuenta que cada quimioterapia
requiere cuidados específicos, pero se pueden consi-
derar como cuidados generales de enfermería para la
administración de quimioterapia:
• Observar el estado general del paciente.
• Control de signos vitales según método de admi-
nistración de cada fármaco.
• Administrar antiemético previo a la administración
del medicamento.
• Administrar otros medicamentos coadyuvantes
según indicación médica.
• Verificar permeabilidad de acceso venoso (cen-
tral o periférico) previo a la administración del fár-
maco.
• Estimular ingesta de líquidos.
• Observar la tolerancia gástrica: náuseas, vómitos.
• Medir diuresis: observar calidad, cantidad y medir
pH si es necesario.
• Medir deposiciones: observar calidad y cantidad.
• Equilibrio hídrico estricto.
• Observar reacciones adversas.
NOTA: recuérdese que los antineoplásicos son
citotóxicos, por lo que el manipulador debe aplicar
medidas de protección durante su preparación, ad-
ministración y eliminación.
ATENCIÓN DE ENFERMERÍA
EN LA INFUSIÓN
El día de la infusión de los progenitores hematopoyé-
ticos se conoce como día “0”. Es probablemente el día
más esperado por el paciente y su familia. Es un día
en el que confluyen muchos sentimientos: angustia,
temor, ansiedad, pero sobre todo esperanza de que
218 Tratamiento de sostén

Cuadro 17-2. Antineoplásicos

Fármaco Consideraciones de enfermería
Hipotensión arterial: control frecuente de presión arterial antes, durante y hasta 1 h de terminada la administración
Sobrecarga de volumen:
ETOPÓSIDO
Ajustar velocidad de infusión según volumen total
Reacción anafiláctica: observar estado general, signos de dificultad respiratoria, exantema
Cistitis hemorrágica: hiperhidratar y alcalinizar orina (dextrosa al 5% 3 000 mL/m2/24 h + bicarbonato de sodio al 5% 100 mL/L +
KCl al 10% 15 mL/L) previo al inicio del fármaco y mantener hasta 24 h postérmino
CICLOFOSFAMIDA
Administrar Mesna
Interacción: aumenta su toxicidad al administrarse simultáneamente con barbitúricos, corticoides, fenitoína, sulfonamidas
Reacción anafiláctica: observar estado general, signos de dificultad respiratoria, exantema
Alteraciones gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea
MELFALÁN
Hepatotoxicidad: hepatitis, ictericia
Vesicante: administrar por catéter venoso central o vena de grueso calibre
Disfunción renal grave: valorar función renal previo a la administración, mantener una adecuada hidratación
Irritante: administrar por catéter venoso central o vena de grueso calibre
CARBOPLATINO
Interacción: el equipo de administración no debe contener productos con aluminio (aguja) porque produce precipitación y dismi-
nución del efecto del fármaco
Hipotensión a la administración rápida: control de velocidad de infusión y control de presión arterial durante su administración
Vesicante: administrar por catéter venoso central o vena de grueso calibre
CARMUSTINA Dolor: disminuir goteo en caso de dolor y aplicar compresas frías
Interacción: nunca administrar con soluciones con bicarbonato
Reduce el efecto farmacológico de la fenitoína
Alteraciones neurológicas:
El paciente debe recibir anticonvulsivos profilácticos. Puede provocar somnolencia, letargo o confusión
BUSULFÁN
Por vía oral: si el paciente vomita antes de la primera media hora de la administración, intentar contar los comprimidos expulsados
y completar la dosis; si es imposible cuantificar, repetir dosis completa
Puede provocar un cuadro clínico caracterizado por: fiebre, malestar general, dolor de huesos, conjuntivitis
CITARABINA
En altas dosis, debe administrarse con medidas de sostén (dexametasona en colirio e intravenosa, piridoxina)
Puede provocar un cuadro clínico caracterizado por: fiebre, malestar general
Nefrotoxicidad: control de la función renal previo a la administración. Si la depuración > 30 mL/min, diferir administración
FLUDARABINA
Observar aparición de edema
Neurotoxicidad temprana o tardía: paresia, parestesia
Reacciones inmediatas: convulsiones, hepatotoxicidad, diarrea
TIOTEPA
Irritación: administrar por catéter venoso central o vena de grueso calibre

a partir de este día se inicia un nuevo ciclo. La enfer-
mera debe preparar al paciente y su familia desde el
ingreso instruyéndolos e invitándolos a participar de
este proceso. El acompañamiento de la enfermera es
fundamental para proporcionar seguridad y tranqui-
lidad al paciente y su familia.
La recolección de progenitores hematopoyéticos
de médula ósea se realiza en pabellón bajo aneste-
sia general. El volumen de médula aspirada corres-
ponde casi a 10 a 15 mL/kg del paciente (receptor)
y se obtiene a través de 100 a 200 punciones en las
crestas iliacas posteriores y/o anteriores, de preferen-
cia, procurando no aspirar más de 3 a 5 mL por cada
punción, para reducir el volumen de contaminación
de la médula con sangre periférica. El donante pue-
de ser dado de alta 24 h después de la extracción. La
médula ósea recolectada se filtra para retirar las es-
piculas óseas y se deja en bolsas de transfusión que
contienen un medio de cultivo y anticoagulante. En
presencia de incompatibilidad de grupo ABO mayor
o menor, la médula ósea se centrifuga para separar
los eritrocitos del plasma. El material final se infunde
al receptor a través del catéter venoso central, utili-
zando un equipo sin filtro, en un periodo aproxima-
do de 4 a 6 h.7
La recolección de progenitores para trasplantes
autólogos se realiza de sangre periférica o de médula
ósea. Después de ser recolectada, se congela en ni-
trógeno líquido, junto con un medio de cultivo y un
crioprotector (dimetilsulfóxido, DMSO). Al momento
del trasplante, los progenitores se descongelan e in-
funden rápidamente a través del catéter venoso cen-
tral.7
La recolección de progenitores hematopoyéticos
de sangre de cordón umbilical se efectúa durante el
parto en coordinación con el equipo ginecoobstetra.
Después de la extracción, se mantienen criopreser-
vados hasta el momento de la infusión.7
La recolección de progenitores para trasplantes
haploidénticos, se realiza de sangre periférica. Re-
quiere necesariamente de manipulación ex vivo para
su infusión.
 Cuidados de enfermería en pacientes pediátricos sometidos a trasplante de médula ósea 219

Cuadro 17-3. Inmunosupresores

Fármaco Consideraciones de enfermería
Método de administración: premedicar con corticoide, paracetamol y antihistamínico, según indicación médica
Preparar bandeja de urgencia con atropina y adrenalina en dilución (1:10 000)
Monitorear durante la administración y hasta 2 h del término
Iniciar infusión con goteo progresivo hasta alcanzar velocidad máxima adaptando a tiempo de infusión
Administrar por catéter venoso central o vena de grueso calibre, por vía exclusiva
TIMOGLOBULINA Previo al inicio de la infusión, asegurar un recuento plaquetario de 50 000/μL. No se recomienda administrar
hemoderivados durante la infusión
Reacciones adversas inmediatas: escalofríos, fiebre, hipotensión, taquicardia, vómitos, disnea
Reacciones locales: dolor en el sitio de infusión y tromboflebitis periférica
Enfermedad del suero: fiebre, prurito, exantema cutáneo acompañados de artralgia o mialgia
(7 a 15 días después de iniciado el tratamiento)
Las reacciones adversas más frecuentes y las más graves se producen después de la primera infusión
Solución intravenosa: administrar por vía central o periférica exclusiva
Para controlar niveles plasmáticos, por catéter venoso central, se recomienda no utilizar la misma luz por el que se está adminis-
trando la ciclosporina; suspender la infusión al menos 10 min antes de tomar la muestra y lavar con solución salina 10 mL
Presentación oral: administrar siempre en el mismo horario
Efectos secundarios:
CICLOSPORINA
Nefrotoxicidad
Hipertensión arterial
Complicaciones neurológicas: cefalea, temblores, parestesias y convulsiones
Hirsutismo
Hiperplasia gingival
Administración intravenosa: administrar por vía central o periférica exclusiva
Reacciones locales por la administración intravenosa: flebitis y trombosis cuando se administra por vía periférica
Administración oral:
No dar alimentos una hora antes y una hora después de su administración
MICOFENOLATO Manipular con guantes y mascarilla
Se puede diluir en jarabe de vainilla para mejorar la tolerancia (preparado farmacéutico)
Efectos secundarios:
Gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, hemorragia, ulceraciones)
Teratógeno
Efectos secundarios:
Nefrotoxicidad
TACROLIMUS Hipertensión arterial
Diabetes
Toxicidad gastrointestinal
Efectos secundarios:
Toxicidad hematológica (pancitopenia)
AZATIOPRINA Toxicidad gastrointestinal (náuseas, vómitos y dolor epigástrico)
Alopecia
Exantema cutáneo
Método de administración: titular con 50 mg/h por 30 min; aumentar a 100 mg/h cada 30 min hasta lograr una velocidad máxima
de 400 mg/h.
Premedicar con paracetamol y antihistamínico, según indicación médica
RITUXIMAB Preparar bandeja de urgencia con atropina y adrenalina en dilución (1:10 000)
Monitorear durante la administración y hasta 2 h del término
Se recomienda suspender antihipertensivos 12 h antes de la administración
Puede producir choque anafiláctico: observar exantema cutáneo, signos de dificultad respiratoria, alteración hemodinámica

Las complicaciones relacionadas con la infusión de de la red de oxígeno y de aspiración y preparar un

progenitores hematopoyéticos incluyen: reacciones
anafilácticas, sobrecarga de volumen, desarrollo de
microémbolos pulmonares, hemólisis, reacción febril
y rara vez contaminación bacteriana. Los cuidados de
enfermería (cuadro 17-4) están dirigidos a la preven-
ción, detección oportuna y manejo de éstas.1,7
La preparación de la unidad del paciente para la in-
fusión debe ser debidamente programada por la en-
fermera. Hay que corroborar el buen funcionamiento
equipo de oxigenoterapia de urgencia. La unidad del
paciente debe contar con monitor de signos vitales y
electrocardiografía, con una “Hoja de urgencia” que
contenga la siguiente información: número de tubo
endotraqueal, número de cánula Mayo, número de
sonda nasogástrica, número de sonda vesical y las
dosis de los fármacos más utilizados en una emer-
gencia. El carro de paro debe estar debidamente
equipado. En caso de trasplante autólogo, se requie-
220 Tratamiento de sostén
Cuadro 17-4. Cuidados de enfermería en la infusión de progeni-
tores hematopoyéticos
Preparar “bandeja de premedicación”, común en todos los tipos de tras-
plantes. Esto incluye: antihistamínicos, corticoides y diuréticos.
Preparar bandeja de urgencia con atropina y adrenalina (relación
1: 10 000).
La premedicación se administra en coordinación con los médicos, media
hora antes de iniciar la infusión y en muchos casos se repite a la mitad
de ésta según indicación.
Administrar los progenitores hematopoyéticos por vía exclusiva (luz de
mayor calibre del catéter venoso central); por lo general se suspenden
todas las infusiones paralelas.
Infundir los progenitores hematopoyéticos a través de un infusor corrien-
te sin filtro y directo al catéter venoso central.
El tiempo de infusión de los progenitores hematopoyéticos depende de
la fuente, del volumen total y de la tolerancia del paciente.
Monitorear al paciente durante toda la infusión. Comenzar cada 5 a 10
minutos y después espaciar según tolerancia. Mantener monitoreo
mínimo una hora postérmino de infusión.
Mantener control estricto de ingresos y egresos.
Observar presencia de hematuria, disuria, o ambas.
Observar signos de anafilaxia: eritema, prurito, disnea, cefalea, dolor ab-
dominal, etcétera.
Dos horas después de finalizada la infusión, controlar con estudios según
indicación médica (gasometría, electrólitos plasmáticos y análisis de
orina).
re preparar equipo necesario para la descongelación
de los progenitores hematopoyéticos.
ATENCIÓN DE ENFERMERÍA
EN EL POSTRASPLANTE
En esta etapa del trasplante aumenta la vulnerabi-
lidad física y emocional del paciente y su familia. El
paciente se encuentra gravemente afectado por los
efectos secundarios del régimen de acondiciona-
miento, lo que produce gran angustia e incertidum-
bre en su núcleo familiar. Es fundamental el apoyo
emocional brindado por el equipo de salud, pero
también por todas las redes sociales de apoyo in-
trahospitalarias y extrahospitalarias. La enfermera
cumple un importante papel facilitando los canales
de comunicación entre el paciente, su familia y todas
las redes de apoyo.8
Es fundamental para el éxito del trasplante, la par-
ticipación de un equipo multidisciplinario preparado
en la atención de las complicaciones potenciales de
pacientes gravemente inmunodeprimidos y de las
complicaciones derivadas de la toxicidad de los fár-
macos usados en el acondicionamiento.
Durante la fase de reconstitución hematológica,
el paciente por lo general está hospitalizado en régi-
men de aislamiento protector, recibiendo frecuentes
transfusiones de productos sanguíneos, antibióticos
e inmunosupresores. En este periodo se recuperan
los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y las plaque-
tas.
El prendimiento del injerto se manifiesta por au-
mento de granulocitos, reaparecimiento de reticu-
locitos y plaquetas. El tiempo medio necesario para
lograr un recuento de 500 granulocitos/100 mL es de
16 días, dependiendo del tipo de trasplante. El au-
mento de plaquetas ocurre generalmente una o dos
semanas más tarde.
La reconstitución inmunitaria es una fase de dura-
ción variable (seis meses a un año) en que el pacien-
te recupera su sistema de defensas, basado en los
linfocitos. Durante este periodo puede aparecer la
complicación más grave del trasplante alogénico:
la enfermedad injerto contra hospedador.7
La gestión del cuidado de enfermería en los pa-
cientes sometidos a trasplante debe basarse en co-
nocimientos sólidos que fundamenten cada una de
las acciones dirigidas a prevenir, detectar de modo
temprano y tratar de manera oportuna las complica-
ciones (cuadro 17-5) derivadas del acondicionamien-
to y del prendimiento del injerto.
También se puede producir una falla en el prendi-
miento del injerto. Ésta puede ser temprana o tardía,
siendo menos común en las leucemias y más frecuen-
te en las anemias aplásicas. Se denomina falla tem-
prana, cuando no hay prendimiento o éste es parcial
o completo, pero transitorio. La falla tardía ocurre va-
rios meses después del prendimiento del injerto. El
injerto es considerado fallido cuando las células del
donante son inadecuadas en número o en función.
En las leucemias, el fracaso del injerto por lo general
está relacionado con la recidiva de la enfermedad.
ATENCIÓN DE ENFERMERÍA
AL ALTA
La valoración familiar multidisciplinaria, realizada al
ingreso del paciente al programa de trasplante, es de
vital importancia para esta etapa. Hasta este momen-
to, la atención al paciente es casi de exclusiva respon-
sabilidad del equipo de salud, pero a partir del alta el
cuidado del enfermo y su evolución depende en gran
medida de la entrega, compromiso y adherencia al
tratamiento por parte de la familia y del paciente.
Una rigurosa valoración aportará la información
necesaria para planificar las intervenciones que per-
mitan dar herramientas a la familia y al paciente para
 Cuidados de enfermería en pacientes pediátricos sometidos a trasplante de médula ósea 221

Cuadro 17-5. Cuidados de enfermería: complicaciones relacionadas con el trasplante de progenitores hematopoyéticos
MUCOSITIS Factores de riesgo: uso de quimioterapia y radioterapia en dosis altas, estado de cavidad bucal previo al procedimiento
Medidas de prevención: aseo bucal con cepillo de dientes de cerdas extrasuaves, colutorios frecuentes con soluciones alcalinas
(solución salina 1 000 mL con bicarbonato de sodio al 5% 40 mL y en caso de dolor lidocaína al 2% 20 mL), profilaxis antiviral
según indicación médica
Aseo urogenital y perianal después de cada evacuación, lubricar frecuentemente con vaselina líquida estéril
Cuadro clínico:
Mucosa bucal: eritema, inflamación, ulceración mucosa, disfagia, odinofagia, sialorrea
Mucosa perianal: eritema, dolor, ulceraciones, diarrea
Diagnóstico: clínico
Cuidados de enfermería:
Revisar diariamente mucosa bucal y perianal buscando signos de mucositis
Aplicar escala de dolor, según grupo etario
Fomentar aseo de cavidad bucal frecuente
Realizar colutorios frecuentes
En caso de disfagia incipiente, agregar lidocaína a solución de colutorios
Realizar aseo perianal después de cada evacuación, lubricar con vaselina, luminoterapia, aplicar película impermeabilizante
no alcohólica estéril
Estimular ingesta de líquidos fríos abundantes
Coordinar con nutricionista una alimentación con alimentos licuados que faciliten ingestión y digestión
Alimentación enteral continua por sonda nasogástrica, según tolerancia
Alimentación parenteral total, según indicación médica
Observar calidad, frecuencia y consistencia de las deposiciones
Uso de analgésicos generales según indicación médica
INFECCIONES Factores de riesgo: inmunosupresión secundaria al régimen de acondicionamiento, destrucción de barreras naturales, uso de
catéter venoso central, inmunosupresión secundaria a tratamiento de enfermedad injerto contra hospedador
Medidas de prevención:
Mantener en aislamiento individual, habitación con presión positiva, filtros HEPA
Restricción de visitas. Sólo madre, padre y/o cuidador previamente instruido
Todo objeto personal y de entretención que ingrese a la unidad debe ser lavable y estar debidamente desinfectado
Utilizar ropa de cama y de uso personal esterilizada
Administrar hemoderivados radiados y filtrados
Alimentación con baja carga microbiana
Lavado de manos clínico al ingresar y salir del box de la unidad y antes y después de cada procedimiento
Uso de vestimenta del personal en atención directa: gorro, mascarilla, delantal
Uso de antimicrobianos profilácticos
Manipulación con técnica aséptica del catéter venoso central
Todos los medicamentos e infusiones intravenosas deben ser preparados y administrados, con técnica aséptica, por personal
capacitado
Tomar cultivos de orina, heces y secreciones de mucosas (nasal, faríngea y rectal) de manera sistemática
Cuadro clínico: deterioro del estado general, fiebre, alteración hemodinámica
Diagnóstico: clínico y estudios de laboratorio
Cuidados de enfermería:
En caso de fiebre: tomar cultivos de sangre periférica y central (de cada luz)
Tomar cultivo de orina y de cualquier lesión
Realizar estudios complementarios
Iniciar en etapa temprana antibioticoterapia, según indicación médica
Administrar antipirético, según indicación médica
Monitorear continuamente al paciente
Medir diuresis
TROMBOCITOPENIA/ Factores de riesgo: destrucción celular secundaria al régimen de acondicionamiento
ANEMIA Cuadro clínico: sangrado (epistaxis, gingivorragia, hemoptisis, hematemesis, rectorragia, melena), petequias, equimosis, palidez,
fatiga, taquicardia, somnolencia
Diagnóstico: clínico y estudios de laboratorio
Cuidados de enfermería:
Evitar en lo posible procedimientos invasivos, caídas, accidentes
Inspeccionar diariamente la piel del paciente, describir petequias, hematomas, signos hemorragíparos comparativamente
con exploraciones físicas anteriores
Observar presencia de hemorragia activa
Controlar hemorragia con compresión, aplicación de compresas heladas, uso de antihemorrágicos locales
Observar signos de anemia: somnolencia, decaimiento, taquicardia, palidez, saturación de oxígeno
Verificar recuento plaquetario, niveles de hematocrito y hemoglobina
Administrar transfusiones de plaquetas y concentrados eritrocíticos, según indicación médica
Las plaquetas deben administrarse en cuanto lleguen a la unidad. Deben mantenerse en movimiento y ser infundidas en
máximo 20 min
NOTA: premedicar en caso de antecedente de reacción anafiláctica a algún hemoderivado
222 Tratamiento de sostén

Cuadro 17-5. Cuidados de enfermería: complicaciones relacionadas con el trasplante de progenitores hematopoyéticos (continuación)
ENFERMEDAD Factores de riesgo: hepatopatía previa, hepatotoxicidad secundaria al régimen de acondicionamiento y radioterapia abdominal
VENOOCLUSIVA pretrasplante
Medidas de prevención:
Administrar heparina sódica desde el primer día de acondicionamiento hasta el día (+) 21. La heparina se administra en infu-
sión continua las 24 h del día. La dosis es indicada en miligramos o unidades internacionales
Conversión: 1 mg = 100 UI
La solución se prepara con solución salina o dextrosa al 5% y es estable por 24 h
Cuadro clínico: ictericia, ascitis, aumento de peso, edema, hepatomegalia dolorosa
Diagnóstico: histológico (generalmente no se puede realizar por las condiciones del paciente)
Diagnóstico clínico y estudios de laboratorio e imágenes
Cuidados de enfermería:
Exploración física dirigida a detectar presencia de edema, ascitis, ictericia, prurito, dolor en hipocondrio derecho
Medir perímetro abdominal cada 12 h (la medida se hace a nivel supraumbilical)
Pesar cada 12 h
Llevar un control estricto de los ingresos y egresos
Frecuencia de equilibrio hídrico según estado del paciente
Observar calidad y cantidad de orina
Observar volumen y características de las deposiciones
Si presenta el cuadro:
Observar signos de encefalopatía
Posición semisentado
Restringir volumen y sodio
Administrar medicamentos (albúmina, diuréticos, analgésicos, prostaglandinas, dopamina a dosis baja) según indicación
médica
Administrar hemoderivados según indicación médica
Ajustar dosis de hepatotóxicos
Monitoreo con estudios de laboratorio
CISTITIS HEMORRÁGICA Factores de riesgo: uso de urotóxicos (ciclofosfamida, busulfán) en el régimen de acondicionamiento; radioterapia pélvica
previo al trasplante, infecciones virales (virus BK, ADV, CMV); enfermedad injerto contra hospedador
Medidas de prevención:
Hiperhidratar y alcalinizar orina antes y después de la administración de urotóxicos
Administrar diuréticos
Administración de uroprotectores (Mesna)
Cuadro clínico: hematuria microcroscópica o macroscópica, disuria, poliaquiuria, urgencia miccional, incontinencia urinaria, do-
lor suprapúbico
Diagnóstico: clínico y análisis de orina
Cuidados de enfermería:
Si se presenta el cuadro:
Hiperhidratar y alcalinizar orina
Administrar diuréticos según indicación médica
Instalar sonda vesical triple luz
Realizar lavados vesicales intermitentes o continuos con solución salina fría
Nota: nunca administrar soluciones utilizando bombas de infusión porque puede aumentar el daño de la mucosa vesical
Medir y registrar volumen de orina horaria
Observar y registrar calidad de orina
Administrar analgésicos, según indicación médica
Administrar espasmolíticos, según indicación médica
Transfundir hemoderivados, según indicación médica
ENFERMEDAD INJERTO Factores de riesgo: diferencias de histocompatibilidad entre donante y receptor, carga de células T del injerto y edad del pa-
CONTRA HOSPEDADOR ciente
Medidas de prevención:
Uso de inmunosupresores
Administrar hemoderivados leucorreducidos
Consumir alimentos sin gluten y sin lactosa
Uso de inmunoglobulina antitimocítica
Administración de inmunorreguladores
Disminución de linfocitos T ex vivo
Cuadro clínico:
Piel: eritema maculopapular localizado o generalizado de predominio palmoplantar pudiendo alcanzar la forma de una
eritrodermia grave con formación de ampollas o bulas y necrosis epidérmica con descamación posterior
Hígado: ictericia de piel y mucosas
Intestino: deposiciones líquidas abundantes, generalmente color verde musgo y ligosas, asociadas o no a rectorragia
Dolor y distensión abdominal
Náuseas y vómitos
 Cuidados de enfermería en pacientes pediátricos sometidos a trasplante de médula ósea 223

Cuadro 17-5. Cuidados de enfermería: complicaciones relacionadas con el trasplante de progenitores hematopoyéticos (continuación)
Diagnóstico: histológico, clínico, estudios complementarios
Cuidados de enfermería:
Observar diariamente piel en busca de signos de enfermedad injerto contra hospedador cutáneo: eritema, flictenas, lesio-
nes. Anotar localización y extensión
Observar presencia de ictericia y prurito en piel
Observar presencia de ictericia en mucosas
Lubricar piel con vaselina estéril
Administrar antihistamínico, según indicación médica
Observar deposiciones, registrar calidad y cantidad
Reponer volumen y electrolitos, según pérdidas digestivas
Administrar analgésicos, según indicación médica
Administrar tratamiento de sostén por insuficiencia hepática: uso de albúminas, factores de coagulación, vitamina K
Administrar inmunosupresores (corticoides, micofenolato, tacrolimus, azatioprina), según indicación médica
Administrar inmunoglobulina antitimocítica, según indicación médica
Administración de inmunorreguladores, según indicación médica
NOTA: la gestión del cuidado de enfermería se relaciona directamente con la gravedad del cuadro

prevenir, reconocer y atender los problemas de salud
que se puedan presentar en el hogar.
Los cuidados en el hogar deben estar dirigidos a
mantener un entorno protegido que considere fac-
tores ambientales, personales y sociales. Un buen
manejo de los factores del entorno ayuda en la re-
cuperación del paciente, y evita la contaminación y
transmisión de microorganismos. Para esto es nece-
sario eliminar las plantas y animales domésticos del
hogar, realizar un aseo riguroso de la casa, en cuanto
a la técnica y frecuencia. La higiene en la preparación
de los alimentos debe ser minuciosa. El manipulador
de alimentos debe ser un ejemplo de limpieza y ac-
titudes higiénicas, por lo que es fundamental instruir
a la mamá en relación con la técnica de preparación
de los alimentos, la dieta que debe consumir el niño y
la adecuada conservación de éstos. El enfermo debe
consumir alimentos recién preparados. No se pueden
ingerir alimentos crudos, y la introducción del gluten
y lactosa debe ser progresiva y según indicación mé-
dica. Una prolija higiene personal ayuda a prevenir
infecciones. El paciente debe tener buenos hábitos
higiénicos en relación con el baño o ducha diaria, el
cepillado de dientes como mínimo una vez después
de cada comida, el uso de uñas cortas, la muda diaria
de ropa y el lavado de manos después de ir al baño,
antes de consumir alimentos y después de jugar. Se
deben respetar las horas de reposo y sueño del niño.
La reinserción social del niño debe ser paulatina y se-
gún su recuperación. Es necesario continuar con un
control estricto de visitas, evitar el contacto con per-
sonas enfermas y niños recién vacunados. Fomentar
actividades de recreación evitando lugares cerrados
con mucha gente (cines, supermercados). El niño
debe utilizar protección solar en todo momento y
evitar exponerse al sol en las horas de mayor radia-
ción. Es muy importante cumplir estrictamente con
los controles médicos y seguir las indicaciones dadas
en cada uno de éstos.
El equipo de salud debe instruir al paciente y su fa-
milia en relación con las potenciales complicaciones
que pueden aparecer y a reconocer los signos que las
caracterizan. Además se debe contar con un sistema
expedito para la atención oportuna.9
Es recomendable entregar material escrito en re-
lación con los cuidados descritos. Este material debe
ser de fácil lectura y comprensión.9,10
REFERENCIAS
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Manual de trasplante hemopoyético. 2a ed. España: Antares,
2000.
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infecciones nosocomiales, en: Guía para el control de las In-
fecciones Nosocomiales en Hospitales Pediatricos. González
SN. 2a ed. México: Editorial Prado. 2009, 255-275.
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topoietic stem cell recipients. En: Thomas D ed. Hematopoie-
tic cell transplantation. 2nd ed EU: Thomas, Blume and For-
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9. Wingard JR, Curbow B, Baker F, Piantadosi S. Health, func-
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10. Durbin Meg,MD. Bone wMarrow Transplantation: Economic,
Ethical, and Social Issues. Pediatrics 1988;82(5):774-783
18 Apoyo transfusional en el paciente
pediátrico durante el trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas
INTRODUCCIÓN
El trasplante de células progenitoras hematopoyé-
ticas (TCPH) se utiliza con más frecuencia en el tra-
tamiento de hemopatías malignas, tumores sólidos,
aplasia medular, síndromes de insuficiencia medular,
algunas enfermedades autoinmunitarias, problemas
metabólicos hereditarios e inmunodeficiencias. La
gran diversidad de indicaciones, métodos de mani-
pulación y fuentes de obtención de los progenitores
ha hecho que el uso de este tratamiento se consoli-
de para un número cada vez mayor de padecimien-
tos. Casi todos los pacientes necesitan transfusiones
sanguíneas en algún momento de su evolución. Lo
anterior representa un esfuerzo para cualquier insti-
tución, pues se requiere un gran número de donado-
res (donantes) para obtener los productos suficientes
y una buena cantidad de recursos económicos para
poder dar el apoyo logístico y con calidad. Los bancos
de sangre que den apoyo transfusional a individuos
sometidos a TCPH requieren contar con unidades de
aféresis que permitan obtener de un solo donador
entre 6 y 8 unidades de concentrados plaquetarios,
facilitando de esa manera la disponibilidad y dismi-
nuyendo las complicaciones potenciales como trans-
misión de enfermedades y aloinmunización.
Las demandas transfusionales del receptor de un
trasplante varían según edad, peso, tipo de trasplan-
DRA. AMALIA G. BRAVO LINDORO
te, esquema de acondicionamiento, esplenomegalia,
diagnóstico previo, esquema de profilaxis de EICH,
infección por CMV, presencia de EICH aguda, incom-
patibilidad ABO y Rh, y origen de las células hema-
topoyéticas, entre otros. Así, pacientes de mayor
edad suelen requerir más productos, al igual que los
de mayor peso. El tipo de trasplante influye, ya que
no es igual un trasplante alogénico de donador no
relacionado a un autólogo o alogénico de herma-
no HLA idéntico. El esquema de condicionamiento
“enérgico” suele vincularse con mayor necesidad
de transfusiones. El tamaño del bazo se relaciona
de manera directa con la necesidad de transfusio-
nes; a mayor tamaño, más necesidad de productos
sanguíneos. En la leucemia mieloide crónica en fase
blástica, la recuperación de los parámetros hemáti-
cos es más prolongada, por lo que se requiere mayor
número de productos sanguíneos comparado con la
fase crónica, al igual que la anemia aplásica; por ello,
el diagnóstico permitirá predecir en cierta forma la
necesidad de las transfusiones. El metotrexato como
profiláctico ante la EICH ocasiona mayor dependen-
cia a las transfusiones, debido a su efecto mielotóxi-
co, lo cual se puede disminuir al utilizar ciclosporina
y dosis bajas de metotrexato. Las infecciones virales,
en particular la ocasionada por CMV, afectan la he-
matopoyesis de modo predominante la estirpe me-
gacariocítica, por lo que en esos casos serán necesa-
226 Tratamiento de sostén
rias más transfusiones plaquetarias. La presencia de
EICH aguda, así como su tratamiento, originan una
mayor demanda de transfusiones que aumentan en
relación con la gravedad. En los trasplantes de células
hematopoyéticas, en los que no hay compatibilidad
ABO y Rh, se necesitan transfusiones más frecuentes
que en aquellos con tipos sanguíneos compatibles.
Cuando se trata de un trasplante de células progeni-
toras de cordón umbilical, por lo general se requiere
mayor número de transfusiones que cuando el tras-
plante se lleva a cabo con células hematopoyéticas
de la sangre periférica. Las demandas transfusionales
se deben en su mayoría a la necesidad de solventar el
periodo de aplasia causado por el mismo TCPH hasta
la recuperación de una hematopoyesis eficaz.1
Los bancos de sangre tienen una importante par-
ticipación en el desarrollo de los TCPH en todas sus
variedades (médula ósea, sangre periférica y cordón
umbilical), ya que son los encargados de la captación,
registro de donantes, del procesamiento, conserva-
ción de las células, así como de la hemoterapia pre-
trasplante, peritrasplante y postrasplante del recep-
tor. En términos generales, los pacientes sometidos a
trasplantes requieren altas demandas de componen-
tes sanguíneos, los cuales necesitan de una elabora-
ción relativamente compleja que ayuda a disminuir
al máximo las complicaciones secundarias en el re-
ceptor a través de estudios específicos y procedi-
mientos especiales que se hacen más complicados
cuando hay una incompatibilidad de grupo entre do-
nante y receptor.
Los resultados de TCPH pueden ser afectados por
la transfusión por las siguientes causas:2,3
• La aloinmunización hacia los antígenos de leuco-
citos humanos de los productos transfundidos.
• Las consecuencias inmunohemáticas de los tras-
plantes ABO incompatibles.
• El impacto de la inmunosupresión vinculada con
el procedimiento.
La transfusión para los pacientes sometidos a
TCPH a menudo se basa en informes anecdóticos o
en las experiencias comunes a otros pacientes basa-
dos en la fisiopatología de la enfermedad, debido a
que hay pocos estudios con testigos en referencia a
las prácticas transfusionales, específicamente en este
tipo de pacientes.4
A continuación se realiza una descripción de cada
uno de los cuidados y requisitos que se deben consi-
derar antes, durante y después de los TCPH.
PRETRASPLANTE
El médico tratante que tiene un candidato a TCPH in-
mediatamente debe establecer comunicación con el
banco de sangre o servicio de transfusión para que el
individuo reciba los productos de sangre requeridos
según sus características particulares. El uso de los
productos sanguíneos afecta el pronóstico y resulta-
do del trasplante, por lo cual el uso óptimo y racio-
nal es indispensable; por ejemplo, en anemia aplá-
sica está bien comprobado que a menor número de
transfusiones mejor será el éxito del injerto y habrá
una mayor supervivencia.5
Leucorreducción
Es la eliminación de la cantidad de leucocitos con-
tenidos en los componentes celulares (concentrado
eritrocítico, concentrado plaquetario, o ambos), has-
ta obtener cantidades iguales o menores a 5 × 106
(American Association of Blood Banks, AABB) o < 1 × 106
(Consenso Europeo).
Para poder cubrir con estos estándares, se debe
contar con filtros de última generación pudiendo
realizarse antes del almacenamiento de los produc-
tos sanguíneos (prestorage), lo cual se realiza dentro
de las primeras 48 h posteriores a su obtención o
posalmacenamiento previo a su transfusión, la cual
puede efectuarse en el laboratorio y a pie de cama
(bedside).
La filtración prealmacenamiento parece tener
ventajas sobre la filtración que se realiza a lado de la
cama del paciente, por un mejor manejo de condi-
ciones de esterilidad y control de calidad del proce-
dimiento, así como disminución de pérdida de filtro
por error humano.
La leucorreducción pretende disminuir o preve-
nir efectos adversos vinculados con la presencia de
leucocitos, sus productos metabólicos, o ambas co-
sas, como son: aloinmunización y refractariedad pla-
quetaria, transmisión de CMV y otras infecciones.6-8
Sin embargo, se reconoce que hasta un 20% de los
pacientes a pesar de haber recibido unidades leu-
correducidas para leucocitos y plaquetas puede de-
sarrollar anticuerpos contra antígenos de histocom-
patibilidad.9
Radiación de productos sanguíneos
Los linfocitos de los donadores de productos celula-
res de la sangre (concentrados eritrocíticos, concen-
trados plaquetarios) pueden ser detectados circu-
 Apoyo transfuncional en el paciente pediátrico durante el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
lando en el receptor por meses o años después de
su transfusión (microquimerismo).10 Los linfocitos
pueden injertar en individuos inmunosuprimidos
y causar enfermedad injerto contra el hospedador
asociado a transfusión (EICH-AT). Como consecuen-
cia del tratamiento inmunosupresor, los sometidos a
trasplante alogénico o autólogo tienen un alto riesgo
de presentar EICH-AT. Aunque esta entidad es rara,
la mortalidad coexistente es de un 90%. Los signos
y síntomas ocurren entre los 4 y 30 días después de
una transfusión e incluyen exantema, eritema macu-
lopapular, diarrea sanguinolenta y pancitopenia. Los
métodos de leucorreducción no son eficaces para
prevenir la EICH-AT, siendo la radiación el único mé-
todo eficaz, ya que produce daño en el DNA de los
linfocitos radiados previniendo su proliferación. La
dosis recomendada varía de 15 a 50 Gy11 no sobre-
pasando los 50 Gy para evitar dañar la función de los
componentes sanguíneos.
PERITRASPLANTE
Este periodo inicia con la administración del régimen
preparatorio de inmunosupresión, que incluye la in-
fusión de células progenitoras hematopoyéticas, y
se extiende hasta que el injerto tiene lugar. Durante
este periodo, las condiciones antes recomendadas
deben seguirse.
Selección de donadores de células
progenitoras hematopoyéticas
Todos los donadores potenciales de CPH deben ser
valorados según los criterios de las normas aplica-
bles para selección de donadores de sangre o tejidos
aplicables en su región. En México han de seguirse
los criterios de la Norma Oficial Mexicana para la Dis-
posición de Sangre Humana y sus Componentes con
fines terapéuticos,12 siendo necesario anotar las valo-
raciones de cada uno de los casos en el expediente
clínico del donador y receptor.
Importancia del sistema ABO en el
trasplante hematopoyético alogénico
Los antígenos del sistema ABO se heredan de modo
independiente del complejo mayor de histocompa-
tibilidad HLA, por lo cual puede haber pacientes to-
talmente compatibles del sistema HLA y con grupo
sanguíneo ABO diferente.1,13
Hay dos mecanismos principales que pueden dar
lugar a hemólisis inmunitaria:
227
Cuadro 18-1. Complicaciones inmunohematológicas en el tras-
plante de células progenitoras hematopoyéticas con incompati-
bilidad ABO
Incompatibilidad ABO mayor
Hemólisis inmediata de eritrocitos infundidos con la MO del receptor
Hemólisis tardía de eritrocitos producidos por injerto de MO
Eritropoyesis de inicio tardío
Incompatibilidad ABO menor
Hemólisis inmediata de receptor de eritrocitos por isohemaglutininas de
la médula ósea
Hemólisis tardía de eritrocitos del receptor por producción persistente de
isohemaglutininas por linfocitos de la médula ósea
Incompatibilidad ABO mayor y menor
Hemólisis inmediata causada por isohemaglutininas de donador y recep-
tor
Hemólisis tardía causada por isohemaglutininas de donador y receptor
• La presencia de isohemaglutininas preexistentes
que lisarían inmediatamente los eritrocitos y la ge-
neración de nuevas isohemaglutininas por parte
de los “linfocitos pasajeros”, como respuesta a los
antígenos extraños del receptor que causarían he-
mólisis entre 1, 5 y 14 días postrasplante (cuadro
18-1).
La incompatibilidad ABO puede ser de tres tipos:
• Incompatibilidad mayor (20%): hay anticuerpos
en el suero del receptor contra antígenos de eri-
trocitos del paciente; por ejemplo, donador A o B,
receptor O. En el TCPH de sangre periférica, al ser
muy reducido el volumen de eritrocitos incompa-
tibles, los que se infunden en términos generales
menos de 20 mL, si se manipula el producto para
reducir los eritrocitos incompatibles; sin embar-
go, en caso de recolección de médula ósea, será
necesario retirar los eritrocitos de la recolección
del donante, a través de sedimentadores como el
hidroxietilalmidón al 6% (HES) o por métodos au-
tomáticos que eliminen las células mononucleares
para después diluirlas con eritrocitos compatibles
con donante y receptor. Otros métodos menos
utilizados son la eliminación de isoaglutininas del
receptor si el título es superior a 128 a través de
plasmaféresis o transfundir sustancias purifica-
doras de A o B del tipo del donante en el perio-
do pretrasplante para absorber las isohemagluti-
ninas del receptor. Es indispensable medir antes
del trasplante las isohemaglutininas IgM e IgG en
el receptor y realizar reducción de eritrocitos si el
título es menor de 1/256 y usar plasmaféresis si es
mayor de 1/256.
228 Tratamiento de sostén
• Incompatibilidad menor (22-24%): hay anti-
cuerpos en el suero del donante contra antígenos
eritrocíticos del receptor; por ejemplo, donador O,
receptor A o B. En este caso, se requerirá reducción
de plasma de las recolecciones de médula ósea y
sangre periférica. Debe tomarse en cuenta el título
del anticuerpo y el radio de plasma a transfundir
contra la cantidad de eritrocitos del receptor. Hay
diversidad en el manejo. Algunos centros prefie-
ren retirar el plasma4 y otros no realizan procedi-
miento alguno.13
• Incompatibilidad bidireccional (1 a 2%): cuando
hay ambas posibilidades; por ejemplo, donador A,
receptor B. Pueden presentarse las complicacio-
nes relacionadas con incompatibilidad mayor y
menor.
En ocasiones puede haber reacciones transfusio-
nales graves cuando se realiza la infusión, siendo
necesario que la misma sea inmediatamente dete-
nida; el donador y el receptor se deben identificar
de nuevo, rectificando el grupo sanguíneo, fenotipo
eritrocítico y detección de anticuerpos irregulares. Lo
más frecuente de las reacciones hemolíticas al igual
que la transfusión de sangre incompatible es el error
clerical.
Guías para transfusión de
productos sanguíneos
La transfusión de productos sanguíneos en los pa-
cientes en TCPH es intensa y muy activa, sobre todo
en los procesos de hemorragia. Las necesidades
siempre son mayores en el trasplante alogénico que
en el autólogo y menores en el TCPH de sangre peri-
férica.
Transfusión de plaquetas
Las plaquetas son el principal componente utilizado
como apoyo en el TCPH, debido a la trombocitope-
nia secundaria en el periodo mieloablativo.14 Muchos
centros utilizan el nivel profiláctico de plaquetas de
10 000 μ/L para iniciar la transfusión,15 independien-
temente de que haya o no factores de consumo; con
trombocitopenia de 20 000 μ/L transfundir profi-
lácticamente sólo si hay factores vinculados con el
consumo e ineficiencia transfusional previa, y con
trombocitopenia mayor de 50 000 μ/L transfundir de
manera profiláctica sólo cuando se va a hacer un pro-
cedimiento quirúrgico o una maniobra cruenta.13 La
dosis habitual es de 1 unidad por cada 10 kg de peso
o 4 unidades/m2 de superficie corporal. Cada unidad
debe incrementar entre 5 y 7 × 109/L.
Aloinmunización y refractariedad plaquetaria
La refractariedad a la transfusión de plaquetas (RTP)
falla en la recuperación del recuento de plaquetas
después de la transfusión de concentrados plaque-
tarios de manera consecutiva. Este estado de refrac-
tariedad se presenta entre el 30 y 70% de los pacien-
tes multitransfundidos. Las causas de dicha RTP son
múltiples. Para fines prácticos, se pueden dividir en
secundarias a mecanismos inmunitarios o aloinmu-
nización y de causa no inmunitaria.16
Una de las principales causas de la RTP es el de-
sarrollo de anticuerpos frecuentemente dirigidos
contra antígenos del sistema de histocompatibilidad
(HLA) clase I presentes sobre las plaquetas y menos
frecuente anticuerpos dirigidos específicamente con-
tra antígenos plaquetarios.
En la RPT de causa no inmunitaria hay varios facto-
res que pueden condicionarla, como son esplenome-
galia, CID, trasplante de células progenitoras hemato-
poyéticas, enfermedad venooclusiva, fiebre, infección,
administración de anfotericina y hemorragias, etc., y
todas aquellas situaciones que afecten la producción,
el consumo, y/o la pérdida de plaquetas.17
Aloinmunización
Uno de los mecanismos patogénicos propuestos para
explicar la patogenia de la aloinmunización a las pla-
quetas requiere la presencia de antígenos HLA clase
I (presentes en las plaquetas y que desarrollen una
respuesta inmunitaria primaria) y clase II (presentes
en los leucocitos) que inicien la respuesta inmunita-
ria secundaria.
Además, para el desarrollo de la aloinmunización
son importantes ciertas condiciones como son:
• Exposición previa al estímulo antigénico (transfu-
sión o embarazo) considerándose que la respues-
ta inmunitaria puede aparecer aproximadamente
a las dos semanas después de la transfusión.
• Presencia de leucocitos en los componentes celu-
lares transfundidos.
• Estado inmunitario del receptor.
Diagnóstico de refractariedad a la
transfusión de plaquetas
1. Establecer la presencia de falla en la recuperación
de plaquetas posterior a la transfusión de concen-
 Apoyo transfuncional en el paciente pediátrico durante el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
trados plaquetarios. Para esto se cuenta con dos
métodos cuantitativos.
Uno es el incremento corregido del recuento de
plaquetas (ICC) que debe efectuarse antes de la trans-
fusión del CP y una hora y 24 h después, aplicando la
siguiente fórmula:
ICC = incremento plaquetario × SC (M2)/
plaquetas transfundidas
donde:
Incremento plaquetario = la diferencia en-
tre el recuento plaquetario postransfusión y
el recuento plaquetario pretransfusión.
Plaquetas transfundidas = resultado de
multiplicar el número de unidades transfun-
didas por 0.55 × 1011 (cada unidad de con-
centrado plaquetario debe contener 0.55 ×
1011 según Norma Oficial Mexicana).6
Interpretación
Si el incremento a la hora es < 7.5 o a las 24 h es < 4.5,
hay refractariedad.
El segundo método es el porcentaje de recupera-
ción que se realiza a la hora de la transfusión y utiliza
la siguiente fórmula:
Porcentaje (%) de recuperación =
Recuento plaquetario × volumen sanguíneo/
plaquetas transfundidas
Interpretación
Si la recuperación es < de 15 a 20% a la hora de la
transfusión, hay refractariedad.18,19
2. Descartar causa de refractariedad no inmunitaria:
infección, fiebre, etcétera.
3. Descartar o confirmar la presencia de anticuer-
pos:20
• Anti-HLA por estudios de linfocitotoxicidad, ci-
tometría de flujo, o ambas.
• Antiplaquetas específicas mediante pruebas de
inmunoanálisis enzimática (ELISA) (enzyme-liked
immunosorbent assay), citometría de flujo, o am-
bas cosas.
229
Manejo21
El manejo de refractariedad por aloinmunización
debe dirigirse a:
a) Limitar las exposiciones antigénicas, lo cual se
puede realizar de la siguiente manera:
• Aplicar criterios transfusionales estrictos que se
sustenten en las condiciones clínicas de los pa-
cientes.21
• Transfundir concentrados plaquetarios compa-
tibles a HLA, ABO y antígenos plaquetarios es-
pecíficos22,23
• Transfundir plaquetas obtenidas por afére-
sis.24,25
b) Disminuir la carga leucocítica en los componentes
celulares a transfundir (leucorreducción).19-21,22,25
c) Disminuir la presencia de anticuerpos circulantes
(HLA, plaquetarios específicos, o ambos).19
• Recambios plasmáticos.
• Administración de inmunoglobulina intrave-
nosa.
• Ácido aminocaproico.
Transfusión de eritrocitos
Históricamente, los pacientes en TCPH consumen
altas cantidades de concentrados eritrocíticos por el
alto riesgo de hemorragia vinculado con la pancito-
penia; sin embargo, en la actualidad, este riesgo ha
disminuido por el uso cada vez mayor de TCPH de
sangre periférica, así como por el incremento en el
uso de factores de crecimiento hematopoyético de
células granulocíticas que determinan una curación
rápida de la mucositis secundaria con una merma de
la hemorragia en tubo digestivo. En términos genera-
les, se considera que mantener un nivel de 8 mg/100
mL de Hb es adecuado; no obstante, si hay alteracio-
nes pulmonares, cerebrales o cardiacas puede ser
necesario mantener un nivel más alto.4 En general,
la transfusión de 10 mL/kg de peso de CE aumenta
el nivel de hemoglobina alrededor de 2.2 g. De re-
querirse un incremento a un valor determinado, se
pueden utilizar fórmulas específicas.
Fórmulas para calcular demandas transfusionales
de concentrado eritrocítico (CE):
1. Volumen de concentrado eritrocítico para llevar a
una hemoglobina determinada:
Volumen de CE (mL) = peso (kg) vs × Hb(d)/
Hb de la unidad a transfundir
Hb (d) = Hb deseada − Hb inicial
230 Tratamiento de sostén

Cuadro 18-2. Recomendaciones para transfundir productos sanguíneos en TACPH con incompatibilidad ABO
Incompatibilidad ABO mayor Incompatibilidad ABO menor Incompatibilidad ABO mayor y menor
Concentrado eritrocítico del tipo del receptor Concentrado eritrocítico grupo O Concentrado eritrocítico grupo O
Plasma/plaquetas del tipo del donador Plasma/plaquetas del tipo del receptor Plasma/plaquetas de tipo AB
Por ejemplo, paciente O; donador A Por ejemplo, paciente B; donador O Por ejemplo, paciente A; donador B
Eritrocitos grupo O Eritrocitos grupo O Eritrocitos grupo O
Plasma/plaquetas grupo A o AB Plasma/plaquetas grupo B o AB Plasma/plaquetas grupo AB
Estas recomendaciones aplican desde el periodo de mieloablación hasta que se modifica el grupo sanguíneo del receptor.
1

2. Exanguinotransfusión parcial: Cuadro 18-3. Vida media de los factores de coagulación

Factor T½
Volumen de intercambio (mL) = VIII 8 a 12 h
volumen sanguíneo (mL) × incremeto IX 12 a 24 h
de Hb deseado/22 g/100 mL − HbR V 15 h
Plasminógeno 46 a 60 h
HbR = Hb (inicial) + Hb (deseada)/2
X, XI y XII 50 a 60 h
La exanguinotransfusión parcial puede indicarse Protrombina 72 h
en el paciente gravemente anémico con insuficiencia Fibrinógeno 94 a 100 h
cardiaca congestiva, cuando hay restricción de líqui-
dos o en individuos con aumento de la presión in-
tracraneal. En particular, no se recomienda la terapia
en fracciones pequeñas de 5 mL/kg para la anemia brinogenemia, como en CID. La dosis recomendada
grave, ya que el periodo de corrección se prolonga en niños es de 1 unidad por cada 10 kg, siendo varia-
en modo importante, lo cual aumenta el riesgo de la ble su frecuencia de administración según la hemo-
hipoxia y el daño a diferentes tejidos; por otro lado, rragia y la vida media del factor.27
aumentan las posibilidades de efectos adversos, ya
que el paciente recibe un mayor número de trans- POSTRASPLANTE
fusiones de diferentes donadores cuando la unidad
de concentrado eritrocítico se fracciona sin conexión Dentro de las complicaciones potenciales después
estéril.26 de TCPH con incompatibilidad ABO están hemólisis
Respecto a la incompatibilidad del sistema ABO en inmediata, hemólisis tardía, injerto tardío de los eri-
TCPH, se aconseja seguir las siguientes recomenda- trocitos y aplasia pura eritrocítica.4
ciones para la transfusión (cuadro 18-2).
CONCLUSIONES
Transfusión de plasma fresco
congelado y crioprecipitado El éxito de un TCPH se basa en una buena comuni-
cación entre el banco de sangre y el médico respon-
Las indicaciones específicas para el PFC en TCPH
sable con el fin de brindar en la forma más idónea el
no varían de modo relevante en relación con otras
apoyo transfusional durante todas la etapas, siendo
enfermedades, utilizándose sólo en los procesos de
necesarios bancos de sangre con una excelente infra-
alteraciones de la coagulación con hemorragia, rela-
estructura y personal perfectamente capacitado en
cionados casi siempre con CID, alargamiento de los
el manejo de cada una de las etapas.
tiempos de coagulación con hemorragia o en indica-
ción prequirúrgica. Las dosis recomendadas van de
10 a 20 mL/kg de peso corporal, con lo cual se logra REFERENCIAS
aumentar la concentración de los factores entre 20
y 50%, suficiente para un buen sostén hemostático, 1. Olaya VA. Trasplante de células progenitoras hematopoyé-
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19 Apoyo nutricional en pacientes
pediátricos sometidos a trasplante de
células hematopoyéticas periféricas
INTRODUCCIÓN
Los pacientes con cáncer sometidos a trasplante de
médula ósea tienen un alto riesgo de presentar sín-
drome caquéctico, caracterizado por un estado de
desgaste con pérdida involuntaria de peso, incluyen-
do tejido muscular y adiposo.
Hay datos que indican que la prevalencia de des-
nutrición en estos pacientes puede ser de hasta el
40%.1 Entre los factores relacionados están:
• Aumento en las demandas de energía y nutrimen-
tos, así como en el gasto energético, a expensas de
la actividad tumoral; las infecciones por oportunis-
tas también aumentan el catabolismo.
• Anorexia que se traduce en un menor consumo;
entre los factores determinantes se encuentran:
las citocinas, algunos factores tumorales, com-
plicaciones derivadas de los tratamientos con
quimioterapia y radiaciones, además de factores
psicológicos. Se ha informado que la anorexia
se presenta en un 15 a 40% de los pacientes con
diagnóstico reciente de cáncer y hasta en un 80%
de los enfermos terminales.2
• Alteraciones metabólicas que impiden la adecua-
da utilización de los nutrimentos por el organismo.
El requerimiento energético aumentado ocasiona
un estado hipercatabólico; mayor síntesis y movi-
lización de glucosa, ácidos grasos y aminoácidos,
y por lo tanto, un incremento a nivel sérico de di-
LN. MARGARITA GARCÍA CAMPOS
LN. ALEJANDRA SOTO BLANQUEL
DR. JAIME RAMÍREZ MAYANS
chos sustratos. Lo anterior se traduce en balances
de energía y proteínas negativos, evidenciados
por cambios en la composición corporal: presen-
cia de edema, depleción de la masa magra y tejido
adiposo.3,4
Por estas razones, tanto la evaluación como la in-
tervención nutricia oportunas son determinantes
para el pronóstico y evolución de los pacientes. 5
CAMBIOS EN EL ESTADO
NUTRICIONAL DEL PACIENTE
Los pacientes sometidos a trasplante tendrán algu-
nas manifestaciones clínicas, que secundariamente
se reflejarán en el estado nutricional, según la etapa
en la que se encuentren.
Periodo de citorreducción (peritrasplante)
La utilización de diferentes fármacos a altas dosis,
así como las radiaciones, en el control de la enfer-
medad tienen efecto a nivel del sistema nervioso, lo
que ocasiona náuseas y vómito. La administración de
ciertos analgésicos puede provocar disminución de
la motilidad intestinal y, por lo tanto, exacerbación
del vómito. Otros de los efectos tóxicos de la terapia
citorreductora son disfagia, mucositis, alteraciones
en los sistemas de gusto y olfato. La integridad in-
234 Tratamiento de sostén
testinal se ve afectada. Se han señalado alteraciones
histológicas hasta 21 días postrasplante. El daño en
la mucosa intestinal produce mala absorción de los
diferentes nutrimentos, incluyendo pérdidas de agua
y sodio, lo que provoca diarrea y, en algunos casos,
esteatorrea.
Periodo de neutropenia (12 a 21 días)
En este tiempo, el riesgo de contraer infecciones tan-
to bacterianas como por hongos es alto; la pérdida
de la integridad intestinal favorece el crecimiento de
estos microorganismos.
Se ha descrito que algunos medicamentos para el
dolor ocasionan disminución del tránsito intestinal,
que a su vez favorece la proliferación bacteriana. Al-
gunos efectos generales de la infección, como la fie-
bre, además del efecto catabólico, producen reduc-
ción del apetito.
Injerto
Una vez que las células trasplantadas promueven la
proliferación de nuevas células, algunas lesiones de
la mucosa empiezan a sanar y puede aumentar el
consumo por vía oral. No obstante, hay algunas com-
plicaciones que pueden permanecer inclusive duran-
te meses.
Si se presenta injerto contra hospedador (desco-
nocimiento del hospedador de la médula trasplanta-
da, lo que ocasiona la producción de linfocitos que
dañan al receptor), algunos de los problemas más
comunes son diarrea, la cual se prolonga y se carac-
teriza por una pérdida importante de proteínas y al-
gunos minerales como el cinc. Por otro lado, el trata-
miento del injerto contra hospedador con altas dosis
de esteroides tiene repercusiones a nivel nutricional.
Se sabe que los corticoesteroides promueven la cata-
bolia muscular y la gluconeogénesis hepática, lo que
origina la excreción de nitrógeno. La alteración en el
metabolismo puede manifestarse como hipergluce-
mia e hipertrigliceridemia, las cuales también se han
observado en el tratamiento con ciclosporinas. Tam-
bién se ha descrito desequilibrio de otros nutrimen-
tos como el sodio y el magnesio.6
VALORACIÓN DEL ESTADO DE NUTRICIÓN
Uno de los grupos donde la necesidad de mantener
un estado de nutrición óptimo se hace inminente es
la población pediátrica, ya que además de tomar en
cuenta lo que hasta ahora se ha descrito, es necesario
considerar las demandas aumentadas a causa del cre-
cimiento y desarrollo característicos en esta etapa.
De lo anterior se desprende la importancia de rea-
lizar una valoración del estado de nutrición integral
mediante indicadores dietéticos, antropométricos,
clínicos y bioquímicos, así como el aspecto emocio-
nal. 5
• Dietéticos: los antecedentes dietéticos (dentro de
la historia clínica), el recordatorio de 24 h (refe-
rencia del consumo del día anterior), la frecuencia
de consumo (cantidad y veces por semana que se
incluyen alimentos de los diferentes grupos) y el
diario de alimentos (relación detallada de la in-
gestión de tres días representativos) son algunas
herramientas que permiten evaluar si la dieta es
suficiente, equilibrada, completa, variada, inocua
y adecuada, así como conocer los hábitos de ali-
mentación.
• Antropométricos: dentro de las mediciones obli-
gadas están el peso y la talla, para estimar los indi-
cadores de peso para la edad (P/E), peso para la ta-
lla (P/T) y talla para la edad (T/E). El índice de masa
corporal puede usarse especialmente en aquellos
pacientes quienes se sospeche un exceso de masa
corporal a partir de los dos años de edad. Cuando
el paciente presenta algún grado de edema, la me-
dición del peso debe seguir realizándose, aunque
no debe utilizarse para establecer un diagnóstico
nutricional (cuadro 19-1).
Los parámetros, como perímetro humeral y me-
dición del panículo adiposo a través de los pliegues
como el tricipital (PCT), pueden ser de apoyo en el
seguimiento y evolución del paciente al dar a cono-
cer la reserva magra y grasa existentes, evitando su
disminución o exceso.
• Clínicos: dentro de la exploración física, la presen-
cia de edema entre otros signos es de vital impor-
tancia. La detección de signos por avitaminosis en
pelo, mucosas y piel puede confundirse con toxici-
dad relacionada con la quimioterapia.
• Bioquímicos: mediante las pruebas de laboratorio
es posible saber el nivel de algunos nutrimentos
y sus metabolitos. Otros permiten conocer si hay
complicaciones coexistentes. Pueden verse afec-
tados por factores que no se relacionan con el es-
tado de nutrición (cuadro 19-2).
 Apoyo nutricional en pacientes pediátricos sometidos a trasplante de células hematopoyéticas periféricas 235

Cuadro 19-1 Indicadores antropométricos

Indicador* Puntos de corte e interpretación
90-110% normal
P/E = peso actual (kg) × 100 75-90% desnutrición 1°
Peso para la edad 60-74% desnutrición 2°
< 60% desnutrición 3°
> 120% obesidad
111-120% sobrepeso
P/T = peso actual (kg) × 100 90-110% normal
Peso para la talla 80-89 desnutrición 1°
70-79% desnutrición 2°
< 70% desnutrición 3°
95-105% normal
T/E = talla actual (cm) × 100 90-95% desnutrición 1°
Talla para la edad 85-89% desnutrición 2°
< 85% desnutrición 3°
Porcentiles:
IMC = peso (kg) < 5 bajo peso
> 5-< 85 normal
Talla (m2) > 85-< 95 sobrepeso
> 95 obesidad
En adolescentes: porcentaje de cambio de peso = Pérdida significativa: 5% en 1 mes, 7.5% en 3 meses, 10% en 6 meses
Peso anterior − peso actual × 100 Pérdida grave: superior a estos porcentajes
Peso actual
* El indicador P/E no permite discriminar entre procesos agudos y crónicos; sin embargo, es un indicador sensible el primer año de vida.

Cuadro 19-2. Indicadores bioquímicos
Albúmina: su síntesis depende de diferentes factores; indicador de cro-
nicidad
Transferrina: niveles posteriores a transfusiones no correlacionan con es-
tado de nutrición
Prealbúmina: correlaciona con cambios en la composición corporal; se
altera con fiebre y estrés
Linfocitos: no válido por enfermedad subyacente y tratamiento cito-
tóxico
Química sanguínea: refleja el metabolismo de carbohidratos, lípidos,
electrolitos, funciones hepática y renal
Nutrimentos inorgánicos: algunos tienen valor diagnóstico
Análisis complementarios
Pruebas de hipersensibilidad cutánea: no útiles; se afectan por la inmu-
nosupresión
Balance nitrogenado: necesaria la orina de 24 h; no recomendable con
BUN incrementado
De lo anterior se desprende la necesidad de inte-
grar diferentes indicadores para determinar el diag-
nóstico nutricional. 7
ESTIMACIÓN DE LAS DEMANDAS
NUTRIMENTALES
Energía
Las necesidades de energía están incrementadas du-
rante los 30 a 50 días del trasplante debido al cata-
bolismo ocasionado por el acondicionamiento; com-
plicaciones como sepsis, enfermedad injerto contra
hospedador. Entre los métodos utilizados para esti-
mar las demandas energéticas se encuentran:
• Calorimetría indirecta: método más exacto para
estimar la oxidación de proteínas, lípidos y carbo-
hidratos. Permite estimar las necesidades energé-
ticas, así como la proporción de cada nutrimento
que se usa como combustible.
• Fórmulas: se han elaborado diferentes fórmulas
para calcular el gasto energético en reposo (GER);
las más utilizadas son la de la Organización Mun-
dial de la Salud (FAO-OMS 1985), la de Schofield
(1985) y la de Harris Benedict (1919).8 Para obtener
la demanda energética total se debe contemplar
el efecto termogénico de los alimentos y la activi-
dad física, así como un factor de corrección según
el estado de estrés. Se debe usar el peso real; sin
embargo, si éste difiere de manera importante del
ideal, en algunos casos puede utilizarse la media
entre ambos, para que el aporte energético sea lo
más cercano a las necesidades (cuadro 19-3).
Se ha consensuado que la demanda de energía
sea de un 130 a 150% del GER (sin tomar en cuen-
ta el crecimiento), aunque se han encontrado gastos
energéticos diferentes dependiendo del tipo de tras-
plante. 9,10
En algunos estudios se ha encontrado que, en
ocasiones, se subestima la demanda energética ba-
236 Tratamiento de sostén

Cuadro 19-3. Fórmulas para la estimación del gasto energético en reposo

Autor u
organismo Varones Mujeres
0-3 años
FAO-OMS GER = 60.9 × P – 54 GER = 61 × P – 51
Schofield GER = 0.167 × P + 15.17 × T − 617.6 GER = 16.25 × P + 10.23 × T − 413.5
4-10 años
FAO-OMS GER = 22.7 × P + 495 GER = 22.5 × P + 499
Schofield GER = 19.6 × P + 1.30 × T + 414.9 GER = 16.97 × P + 1.62 × T + 371.2
11-18 años
FAO-OMS GER = 17.5 × P + 651 GER = 12.2 × P + 746
Schofield GER = 16.25 × P + 1.37 × T + 515.5 GER = 8.36 × P + 4.65 × T + 200

P y T: peso y talla; P: peso en kilogramos; T: talla en metros

Factores de estrés fisiológico
Fase pretrasplante sin complicaciones: × 1.6
Fase pretrasplante con complicaciones: × 1.8
Fase postrasplante: × 1.4

sal. Esto se ha relacionado con las ecuaciones de la
FAO/OMS y Schofield, a razón de cambios en el GER
posteriores al trasplante. El objetivo es que el niño re-
ciba un aporte energético adecuado para su edad y
condición clínica.11,12
partir de lípidos, proveyendo 30 a 40% de energía no
proteínica. Pueden aportar hasta la mitad del aporte
energético en pacientes que presenten retención de
CO2 y en aquellos con intolerancia a la glucosa o res-
tricción de líquidos.

Proteínas
Las necesidades dependen de la masa corporal, las
funciones hepática y renal, y el tratamiento con glu-
cocorticoides. Se recomienda garantizar un adecuado
aporte especialmente durante el acondicionamiento
para reponer o mantener la masa magra (dieta hiper-
proteínica). Las recomendaciones en niños y adoles-
centes durante el periodo del trasplante son 3.8 a 1.8
g/kg de peso ideal, respectivamente. El aporte poste-
rior de proteína debe ser de aproximadamente 10 y
15% del valor energético total.
Carbohidratos
Es habitual que los pacientes sometidos a trasplante
presenten intolerancia a estos sustratos debido inter-
acciones fármaco-nutrimento, infecciones, estrés y la
aplicación de soluciones con una alta concentración
de glucosa en perfusión rápida. Se recomienda que
50 a 60% de las kilocalorías totales se aporten en for-
ma de carbohidratos.
Lípidos
Son una fuente concentrada de energía. Se recomien-
da que de 25 a 30% del valor energético total sea a
Fibra
El aporte de este componente de la dieta debe ser a
tolerancia del paciente.
Vitaminas
Las recomendaciones existentes para pacientes en
trasplante son:
Vitamina C: 250 mg/día en pacientes < 30 kg
500 mg/día en pacientes > 30 kg
Vitamina K: 5 mg/semana en pacientes < 11 kg
10 mg/semana en pacientes > 11 kg
También deben administrar: vitamina B1, vitamina E
y β-carotenos.
Se aconseja el complemento con un multivitamí-
nico por vía oral durante el primer año posterior al
trasplante.13,14
La ingestión diaria recomendada del resto de las
vitaminas se muestra en el cuadro 19-4. 15
Nutrimentos inorgánicos
No hay recomendaciones específicas para pacientes
trasplantados, de ahí que se considere la ingestión
diaria recomendada para la población mexicana con
 Apoyo nutricional en pacientes pediátricos sometidos a trasplante de células hematopoyéticas periféricas 237

Cuadro 19-4. Ingestión diaria recomendada (IDR) de vitaminas para la población mexicana
A D E B1 B2 B6 Niacina B12 Ácido fólico Ácido pantoténico
Edad y sexo µg µg mg mg mg mg mg µg µg mg
0-6 meses s.i. 5 4 0.2 0.3 0.1 2 0.3 76 1.7
7-12 meses s.i. 5 5 0.3 0.4 0.3 4 0.5 96 1.8
1-3 años 300 5 6 0.4 0.4 0.4 6 0.8 168 2
4-8 años 400 5 7 0.5 0.5 0.5 8 1.2 230 3
Hombres
9-13 años 580 5 11 0.7 0.8 0.8 12 1.7 360 4
14-18 años 730 5 13 1 1.1 1.1 16 2.2 390 5
Mujeres
9-13 años 590 5 11 0.7 0.8 0.8 12 1.7 360 4
14-18 años 570 5 13 0.9 0.9 1 14 2.2 390 5
s.i: sin información suficiente para establecer recomendación

respecto a algunos nutrimentos inorgánicos (cuadro
19-5). Considerar una mayor o menor suplementa-
ción de acuerdo a las necesidades particulares de los
pacientes.15
Líquidos
Véanse recomendaciones en el cuadro 19-6.
TRATAMIENTO DIETÉTICO
Y APOYO NUTRICIONAL
Alimentación por vía oral
Siempre que el tubo digestivo pueda utilizarse y la
dieta sea tolerada, ésta es la mejor vía para la alimen-
tación. Como ya se mencionó, hay algunas compli-
caciones derivadas no sólo de la enfermedad, sino
del tratamiento que interfieren con la ingestión, es-
pecialmente durante el trasplante y los días subse-
cuentes.
En el caso de los lactantes se recomienda utilizar
fórmulas reducidas en lactosa y considerar el uso
de hidrolizados extensos e inclusive fórmulas ele-
mentales, dependiendo de la capacidad digestiva y
de absorción. El volumen y la velocidad de infusión
se deben aumentar gradualmente de acuerdo a la
tolerancia, hasta cubrir el requerimiento. Cualquier
fórmula debe ser sometida a un proceso de esterili-
zación.
Es importante señalar que la adecuación de la
alimentación a veces se dificulta, ya que el paciente
puede presentar varias complicaciones cuyas reco-
mendaciones en algunos casos se contraponen. Al-
gunas consideraciones para incrementar la acepta-
ción de la dieta son las que se presentan en el cuadro
19-7.
Durante el trasplante y los días subsecuentes al
procedimiento, se recomienda tener especial cuida-
do en la higiene de los alimentos. Se han utilizado
las dietas estériles, donde los alimentos se someten a
altas temperaturas mediante diferentes técnicas para
eliminar el crecimiento bacteriano; sin embargo, es-

Cuadro 19-5. Ingestión diaria recomendada (IDR) de nutrimentos inorgánicos para la población mexicana
Calcio Cobre Cromo Fósforo Flúor Hierro Magnesio Selenio Yodo Cinc
Edad y sexo mg µg µg mg mg mg mg µg µg mg
0-6 meses 210 220 0.2 100 0.01 s.i. 36 14 110 s.i.
7-12 meses 270 220 5.5 275 0.45 16 90 21 130 3.8
1-3 años 500 340 11 460 0.6 13 80 20 65 4.0
4-8 años 800 440 15 500 1.1 15 130 30 65 6.6
Hombres
9-13 años 1 300 680 25 1 250 1.9 20 240 35 73 11.6
14-18 años 1 300 775 32 1 250 2.8 22 360 52 82 13.9
Mujeres
9-13 años 1 300 700 21 1 250 2.0 16 240 35 72 11.6
14-18 años 1 300 780 25 1 250 2.5 22 320 48 85 12.2
s.i. sin información suficiente para establecer recomendación
238 Tratamiento de sostén

Cuadro 19-6. Recomendación de líquidos

Peso (kg) Volumen para 24 h
<3 120 mL/kg
3-10 100 mL/kg
10-20 1 000 mL + 50 mL por cada kg, en más de 10 kg
21-40 1 500 mL + 20 mL por cada kg, en más de 20 kg
> 40 1 500 mL/m2
Durante el acondicionamiento Volumen para 24 h × 1.5-2

Cuadro 19-7. Recomendaciones dietéticas para las complicaciones más frecuentes

Complicación Recomendaciones
Náuseas y vómito Reposición de líquidos y electrolitos. Comidas pe-
queñas y frecuentes Alimentos frescos. Comer des-
pacio. Reducir actividad después de las comidas
Mucositis, estomatitis, esofagitis Disminuir la consistencia según tolerancia: desde
blanda hasta líquida. Garantizar el adecuado aporte
nutrimental; pueden utilizarse complementos
Xerostomía, secreciones viscosas Aumentar el aporte de líquidos (caldos, salsas), ali-
mentos blandos. En algunos casos líquidos ácidos,
caramelos, chicle
Disgeusia, hipogeusia Presentación apetitosa; promover la variedad en la
dieta. Alimentos condimentados o con saborizantes
Diarrea Reposición de líquidos y electrolitos de baja osmola-
ridad. Aporte de triglicéridos de cadena media
Estreñimiento Alimentos con adecuado contenido de fibra (frutas,
verduras crudas y con cáscara, cereales integrales).
Consumo de líquido suficiente. Aumentar actividad
física
Anorexia, saciedad temprana Comidas pequeñas y frecuentes. Alimentos de alta
densidad energética. Complementos alimenticios.
Adecuada presentación
Evitar
Olores muy fuertes. Alimentos con alto contenido de
azúcar, grasa o condimentos
Alimentos con alto contenido de fibra
Irritantes (ácidos, chile, café, condimentos); alimen-
tos a temperaturas extremas, especialmente calien-
tes, secos, crujientes, ásperos y salados
Pan y derivados, alimentos secos, muy grasosos, ex-
tremadamente calientes
Alimentos desabridos, sin condimentos, carne roja,
té, café
Alimentos con alto contenido de fibra (algunos ve-
getales, leguminosas, cereales integrales). Alimentos
altos en grasa, con lactosa, algunos condimentos
Alimentos bajos en fibra (refinados)
Líquidos durante las comidas, especialmente si son
de bajo aporte energético. Olores muy fuertes

tas dietas son de alto costo, en algunos casos pierden
ciertos nutrimentos y además no son apetitosas, por
lo que han caído en desuso.16
Las dietas con bajo contenido de microorganis-
mos son las más utilizadas y en éstas se contempla:
• Adecuada conservación de los alimentos (ya sea
que ameriten refrigeración o en lugar fresco, en
contenedores cerrados).
• Verificar periódicamente la caducidad de los ali-
mentos.

• Manipulación y distribución higiénica de los ali-
mentos (tapados), especialmente después de su
preparación para evitar contaminación. Se reco-
mienda preparar en cámaras de aislamiento de
flujo laminar y, de no ser posible, en cocina gene-
ral con un estricto control de medidas higiénicas.
• Cocción de alimentos crudos, cuando menos 15
min. Tener especial cuidado con las carnes.
• Evitar ciertos lácteos, especialmente los que con-
tienen microorganismos vivos.
• Evitar alimentos a granel; en su lugar se usan pro-
ductos comerciales de envasado hermético.
Se aconseja que esta dieta se lleve a cabo duran-
te el trasplante y 30 días después de éste, cuando es
de tipo autólogo. En el caso del trasplante alogénico,
estas indicaciones deben mantenerse hasta 90 días
después del procedimiento.17
Una vez restablecido el sistema inmunológico,
el paciente debe continuar con una dieta correc-
ta, además de apetitosa. Se evitan los alimentos de
dudosa preparación y los vegetales crudos si no se
garantiza que han sido perfectamente lavados con
agua y jabón, así como desinfectados; se recomienda
pelar aquellos que tienen cáscara antes de su consu-
mo.16,18
 Apoyo nutricional en pacientes pediátricos sometidos a trasplante de células hematopoyéticas periféricas
Alimentación enteral
Implica el suministro de nutrimentos a partir de pre-
sentaciones líquidas (comerciales o de tipo artesanal)
a algún punto del tubo digestivo. Mediante este tipo
de apoyo artificial es posible proveer una nutrición
adecuada, mantener la función y morfología del tubo
digestivo y evitar la translocación bacteriana.
Hay diferentes indicaciones, y algunas que se pre-
sentan con frecuencia en los pacientes oncológicos
son incapacidad para ingerir, desnutrición con un
aporte insuficiente en los últimos cinco días, inges-
tión menor al 50% en los últimos 7 a 10 días, ciertas
resecciones de tubo digestivo.19
El tipo de fórmula y esquema de administración
depende en cada caso de las necesidades individua-
les (estado fisiopatológico).20 La alimentación enteral
por vía nasogástrica es preferible a la parenteral en
ausencia de mucositis bucal grave, y en los casos con
diarrea se han preferido productos comerciales ba-
jos en fibra y libres de gluten y lactosa.21
Alimentación parenteral
Se refiere a la administración intravenosa de solucio-
nes estériles en las cuales los nutrimentos se encuen-
tran en su composición química más elemental. Se
infunden a través de vasos centrales o periféricos.22
Este tipo de alimentación debe utilizarse cuando
esté indicado el reposo intestinal (enfermedad injer-
to contra hospedador, íleo); ayuno por más de tres
días; complicaciones como náuseas, vómito, mucosi-
tis, diarrea en grados graves. También debe tomarse
en cuenta cuando no es posible cubrir las demandas
totales por otra vía. Algunas complicaciones que se
derivan de la alimentación parenteral y que deben
considerarse son las infecciosas y las metabólicas.23
A pesar de que hay diferentes estudios aleatorios
prospectivos cuyo objetivo ha sido establecer los li-
neamientos para el apoyo nutricional del paciente
oncológico, todavía existe controversia al respecto,
a causa de diferentes limitantes como la dificultad
de contar con muestras representativas, falta de ins-
trumentos metodológicos para valorar el estado de
nutrición y el hecho de que la causa sea de origen
multifactorial.24-26 Una revisión sistemática realizada
por Cochrane, en 2002, determinó que no hay infor-
mación suficiente para comparar la alimentación en-
teral (AE) contra la parenteral (AP).27 La actualización
de dicha revisión (2008) concluyó que la adición de
glutamina en la AP no reduce el tiempo de estancia
239
hospitalaria, en comparación con las soluciones es-
tándares; sin embargo, disminuye la incidencia de
cultivos positivos. Por tanto, se recomienda la adición
de este aminoácido, especialmente por vía oral, y en
aquellos con alteraciones gastrointestinales debe ser
considerado como una opción, cuando se retarde la
utilización de la vía enteral.28
Alimentación mixta
Se utiliza como alimentación de transición, haciendo
la progresión gradual de un tipo de apoyo nutricio-
nal a otro, a la vez que mantiene el aporte óptimo.
Se debe garantizar que se cubre de 60 a 70% de las
necesidades del paciente por una de las vías antes de
suspender la otra.19,23
SEGUIMIENTO DEL APOYO NUTRICIONAL
La finalidad del monitoreo es adecuar el apoyo nu-
tricional según las demandas del paciente, las cuales
se modifican continuamente. Por otro lado, permite
prevenir complicaciones, así como corregirlas cuan-
do ocurran. Los parámetros que deben considerarse
dentro de cualquier seguimiento se presentan en el
cuadro 19-8.5
Es importante mencionar que el estado de nutri-
ción en el periodo previo al trasplante tiene inciden-
cia sobre la supervivencia postrasplante. Un estudio
realizado en niños por Taskinen y colaboradores,
mostró que aquellos pacientes con niveles deficien-
tes de proteína de reserva tuvieron un riesgo mayor
de mortalidad posterior al procedimiento;29 de ahí la
relevancia de insistir en el apoyo nutricional durante
el pretrasplante, peritrasplante y postrasplante.
Por lo anterior, se procura que el paciente (previo
al trasplante) se encuentre en un estado de nutrición
adecuado (peso apropiado para su talla) (P/T ≥ 90%),
de ser posible con talla adecuada para la edad (T/E
≥ 95%), reservas corporales de grasa y músculo ade-
cuadas. Se ha descrito que, al momento del trasplan-
te, es recomendable que el paciente se encuentre
con un excedente entre 1 y 2 kg por el proceso cata-
bólico al que será sometido.30
La orientación alimentaria oportuna permite pro-
porcionar recomendaciones sobre la dieta correcta,
con la intención de asegurar la ingestión adecuada
del paciente así como un estilo de vida saludable.
Asimismo, la ejecución atinada del apoyo nutricional
disminuye algunos efectos adversos que se despren-
240 Tratamiento de sostén

Cuadro 19-8. Seguimiento nutricio

Parámetros Pretrasplante Peritrasplante/estancia hospitalaria Postrasplante
Dos veces a Una vez a Alta Un mes después
Inicial Diario la semana la semana hospitalaria del alta
Peso, equilibrio hídrico X X X X X
Talla X X X X X
Panículo adiposo (PCT) X X X X X
Perímetro humeral X X X X X
Reserva grasa X X X X X
Reserva magra X X X X X
Cálculo de necesidades X X X X X
Aporte de energía y nutrimentos X X X X X
Glucemia, electrolitos X X X X
Ca, P, BUN, triglicéridos, colesterol, BH X X X X
Creatinina, Mg, PFH X X X X
Balance de nitrógeno, Zn X X X X
Prealbúmina X X X X

den del tratamiento oncológico, acorta la estancia
hospitalaria, reduce la morbimortalidad y permite
optimizar los recursos.31
Por último, debe promoverse el desarrollo de pro-
cedimientos que determinen mejores estrategias a
seguir dentro del proceso de cuidado nutricio.
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20 Cuidados intensivos del paciente
pediátrico durante el trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas
INTRODUCCIÓN
El trasplante de células progenitoras hematopoyéti-
cas (TCPH) se utiliza ampliamente en el mundo como
tratamiento definitivo de un grupo de enfermedades
pediátricas oncológicas y no oncológicas (cuadro
20-1). El último informe en 2007 del Center Interna-
tional Blood and Marrow Transplant Research estima que
a nivel mundial se están realizando un aproximado
de 50 000 a 60 000 TCPH en 54 países.1 La Unidad
de Trasplante de Médula Ósea del Instituto Nacional
de Pediatría lleva a cabo un promedio de 21 TCPH al
año.
El trasplante de células progenitoras hematopo-
yéticas, en sus inicios, recibió el nombre de trasplan-
te de médula ósea, debido al sitio de obtención de
las células progenitoras hematopoyéticas (CPH); en
la actualidad puede obtenerse de cordón umbilical,
médula ósea o de sangre periférica. Según el origen
(donador) de las CPH se puede clasificar al trasplante
como autólogo, cuando se obtienen del mismo pa-
Cuadro 20-1. Principales enfermedades en las cuales se realiza
trasplante de células hematopoyéticas en la unidad de trasplante
de médula ósea del Instituto Nacional de Pediatría
Enfermedades oncológicas Enfermedades no oncológicas
Leucemias Inmunodeficiencias
Neuroblastoma Aplasia pura eritrocítica
Linfoma
DRA. PATRICIA ZÁRATE CASTAÑÓN
DRA. SANDRA LUZ LIZÁRRAGA LÓPEZ
DRA. MARTHA PATRICIA MÁRQUEZ AGUIRRE
DR. ALFREDO GUTIÉRREZ HERNÁNDEZ
ciente y alogénico cuando es a partir de un donador
relacionado o no.
En los mayores de 20 años, la sangre periférica es
con mucho la principal fuente de origen de las célu-
las progenitoras. Sin embargo, a pesar de que en los
últimos años el TCPH de cordón umbilical y de sangre
periférica se ha incrementado (19 y 27%, respectiva-
mente), la médula ósea continúa siendo la principal
proveedora de CPH para el trasplante en los menores
de 20 años.1
Previo al TCPH, el paciente debe ser preparado
con un régimen de acondicionamiento, el cual tiene
como finalidad: 1) conseguir inmunosupresión que
garantice el injerto de las CPH, 2) eliminar las células
tumorales residuales, 3) conseguir un espacio físico
para que se implanten los nuevos progenitores. Los
regímenes de acondicionamiento incluyen inmuno-
supresores, radiación corporal total y quimioterapia,
que son mieloablativos y pueden predisponer al pa-
ciente a cursar con complicaciones que requieren tra-
tamiento en la unidad de cuidados intensivos (UCI).
En los últimos años, algunos centros han utilizado
un régimen de acondicionamiento no mieloablativo
que disminuye el riesgo de presentar efectos adver-
sos secundarios; sin embrago, este último se debe
usar en un grupo selecto de individuos para obtener
mejores resultados.2
Las complicaciones del paciente que recibe un
trasplante de células madre se presentan por lo ge-
neral en los primeros 100 días posteriores al tras-
 244 Tratamiento de sostén

12 SUPERVIVENCIA Y MORTALIDAD

10 Aproximadamente 11 a 40% de los pacientes pediá-

8
Núm.
6
de casos
4 un 70 a 90% de los pacientes.6,9,10,12 En general, el pro-
2 informándose hasta un 80% de mortalidad frente a
0 estudio de Kache, el cual se realizó durante un perio-
*Insuficiencia Insuficiencia Insuficiencia Insuficiencia
cardiovascular respiratoria neurológica renal
*Insuficiencia cardiovascular: sepsis grave, choque séptico
Fig. 20-1. Principales causas de ingreso de los pacientes con trasplante de
células progenitoras hematopoyéticas a la unidad de cuidados intensivos del
Instituto Nacional de Pediatría.
plante; tienen un amplio espectro que incluyen: in-
suficiencia respiratoria y renal, sepsis grave, choque
séptico y síndrome de disfunción multiorgánica. En
la figura 20-1 se describen las principales causas de
ingreso a la UCI del INP, en un estudio retrospectivo
realizado de septiembre del 2007, fecha en la cual se
inauguró la Unidad de Trasplante de Médula Ósea, a
febrero del 2009.3
Estas complicaciones representan un reto para el
intensivista pediatra por la inmunosupresión, la en-
fermedad subyacente y las alteraciones orgánicas
preexistentes con las que cursa el paciente sometido
a un TCPH. En este capítulo se revisa el tratamiento
de estas complicaciones, así como los avances en
cuidados intensivos que han mejorado significativa-
mente el pronóstico de estos pacientes.
tricos que reciben un TCPH ameritan ingreso a la UCI.
En el Instituto Nacional de Pediatría, el 43.7% de los
pacientes con trasplante han ingresado a la UCI (cua-
dro 20-2).4-12
La insuficiencia respiratoria es la principal causa de
ingreso, ameritando ventilación mecánica (VM) en
nóstico del paciente con trasplante con VM es malo,
50% de los que no la requirieron.10,12 Sin embargo, el
do de 12 años (1992-2004) y que incluyó a pacientes
menores de 20 años, describió 183 individuos con
TCPH con una tasa de 44% de ingresos a la UTIP pos-
trasplante. Los datos fueron analizados en dos perio-
dos: en la primera parte del estudio (1992-1999), la
mortalidad de los sujetos con VM fue de 82% a dife-
rencia del 41% en la segunda parte (2000-2004), con
una disminución de la mortalidad estadísticamente
significativa (p < 0.001).12 Quizá la diferencia en la
mortalidad se debió al inicio de la ventilación mecá-
nica en etapas tempranas de la enfermedad, además
de un manejo óptimo de la ventilación mecánica por
parte del personal especializado en cuidados inten-
sivos pediátricos y con experiencia en las técnicas de
protección pulmonar, que permitieron evitar el daño
pulmonar inducido por la ventilación mecánica (vo-
lutrauma, barotrauma, biotrauma y atelectrauma),
aunado al manejo adecuado de los líquidos en el
paciente que sufre daño pulmonar (principal causa
de ingreso a UTIP en el individuo sometido a TCPH),
que evita se presente edema pulmonar que afecta la
distensibilidad pulmonar y que requiere incrementar
los parámetros ventilatorios para poder conseguir un
adecuado intercambio gaseoso.

Cuadro 20-2. Porcentaje de ingresos de pacientes con trasplante de células progenitoras hematopoyéticas a diferentes unidades de
cuidados intensivos
Autor Periodo Pacientes con trasplante Ingresos UCI (%) País de origen
Díaz y col. 1993-2001 240 42 (17.5) España
Díaz de Heredia y col. 1991-1995 176 31 (18) España
Hayes y col. 1987-1997 367 39 (10.6) Reino Unido
Jacobe y col. 1994-1998 210 40 (19) Inglaterra
Lamas y col. 1991-2000 151 44 (29.1) España
Tomaske y col. 1998-2001 125 23 (18.4) Alemania
Torrecilla y col. 1981-1987 57 23 (40) España
Weiss y col. 1992-2004 183 81 (44) Estados Unidos
Zárate y col. 2007 -2009 32 14 (43.7) México
 Cuidados intensivos del paciente pediátrico durante el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
43%
57%
Defunciones
Sobrevivientes
Fig. 20-2. Mortalidad de los pacientes con TCPH que ingresan a UCI.
Dos estudios retrospectivos informan mayor ries-
go de mortalidad, con significancia estadística, en
pacientes con TCPH y que antes de ingreso a la UTIP
presentan enfermedad injerto contra hospedador
(EICH) grado III o IV y la disfunción de ≥ 3 órganos.
No se encontraron diferencias estadísticamente
significativas en la mortalidad, relacionadas con el
tipo de trasplante, régimen de acondicionamiento,
días desde el trasplante hasta el ingreso a terapia in-
tensiva, enfermedad subyacente, infección o neutro-
penia, días de estancia en la UTIP, síndrome de difi-
cultad respiratoria aguda (SDRA) y la insuficiencia de
un solo órgano.6,10
Las escalas de pronóstico PRISM y PRISM III (Pedia-
tric Risk Mortality) se han aplicado a los pacientes con
TCPH, para determinar las variables significativas que
permitan una valoración confiable y reproducible del
individuo que ingresa a la UCI y que influyen en la
supervivencia del paciente. Sin embargo, ninguna de
las dos escalas ha sido útil.
En 2000, Schneider modificó la escala PRISM, agre-
gándole tres variables (hemorragia macroscópica,
enfermedad injerto contra hospedador grado 2 o
mayor, y proteína C reactiva > 10 mg/100 mL), ob-
teniendo una escala para identificar a los sujetos de
alto riesgo (O-PRISM), que demostró ser más espe-
cífica y permite detectar a los pacientes de manera
oportuna. Aquellos con una puntuación superior de
20 tuvieron mayor riesgo de morir en la UCI [riesgo
relativo 2.5 (95%), intervalo de confianza 1.1-5.8].13
El porcentaje de mortalidad de los pacientes con
TCH que ingresan a la UCI del INP es de 57% (fig.
20-2).3
COMPLICACIONES INFECCIOSAS
La infección es la mayor causa de morbimortalidad
en el paciente con TCPH. La susceptibilidad para pre-
245
sentarla es consecuencia de la profunda y prolonga-
da inmunosupresión derivada del régimen de acon-
dicionamiento utilizado. El uso de inmunosupresores
para prevenir la EICH, o su tratamiento en caso nece-
sario, aumenta el riesgo de infecciones. Los factores
que contribuyen son el tipo de trasplante, origen del
injerto y la intensidad de la terapia previa. El diagnós-
tico de infección, especialmente por gérmenes opor-
tunistas, es difícil, debido a que la fiebre, que es un
indicador de infección, puede no estar presente, por
lo que se deben considerar otros signos como taqui-
cardia, polipnea y disfunción orgánica, como datos
de infección.
En 2005, aparece la primera publicación pediátrica
relacionada con definiciones de sepsis y sus diversas
etapas evolutivas. En el citado documento se modi-
fican los criterios de síndrome de respuesta inflama-
toria sistémica (generalizada) (SRIS) y se adaptan a la
edad pediátrica. También se establecen variables clí-
nicas definidas acorde al comportamiento fisiológico
de los niños dependiendo del grupo de edad al que
pertenecen. La modificación que se propone para el
grupo pediátrico es que en la definición de SRIS de-
ben estar incluidos cambios en la temperatura y en la
cifra de leucocitos y no exclusivamente la presencia
de taquicardia o polipnea. Además, en el documento
se dan valores numéricos de las variables fisiológicas
adaptadas al tipo fisiológico característico de cada
grupo de edad.14,15
El paciente con sepsis puede cursar con diferen-
tes fases de un mismo proceso evolutivo, como son
síndrome de respuesta inflamatoria generalizada,
sepsis, sepsis grave o insuficiencia orgánica múltiple.
Debe tenerse un alto índice de sospecha, que permi-
ta el traslado de manera temprana a la UCI.16
El diagnóstico incluye la medición de marcadores
de la reacción inflamatoria en sangre periférica (me-
diadores endógenos, reactantes de fase aguda) y la
presencia de indicadores de alteraciones orgánicas y
metabólicas. Deben tomarse cultivos en sangre y de
cualquier sitio en que se sospeche infección. Se revi-
sarán los sitios más frecuentes de infección como son
piel, bucofaringe, región perineal y catéteres.
El pronóstico de la sepsis grave ha mejorado en
el último decenio; la mortalidad ha disminuido por
debajo del 50%, debido a los avances en su trata-
miento.
El tratamiento eficaz de la sepsis grave y el cho-
que séptico requieren de la detección temprana, re-
animación eficaz, terapia antimicrobiana oportuna,
drenado del foco infeccioso, vigilancia y ejecución de
246 Tratamiento de sostén
medidas específicas y de apoyo vital para las disfun-
ciones orgánicas presentes.17
Apoyo hemodinámico
Reanimación inicial
Los niños con choque séptico deben recibir cargas rá-
pidas a razón de 20 mL/kg con soluciones isotónicas
por vía intravenosa hasta alcanzar 60 mL/kg dentro
de los primeros 15 min de reanimación del choque
séptico.18,19
Los pacientes pediátricos compensan la presión
arterial con frecuencia cardiaca y vasoconstricción.
Por sí misma, la presión arterial no es un buen indica-
dor para valorar una reanimación adecuada, ya que
puede mantenerse a pesar de presentar datos de hi-
poperfusión. Sin embargo, cuando hay hipotensión
arterial puede manifestarse rápidamente colapso
vascular. La aparición de hepatomegalia, así como
de estertores, en niños que están siendo reanimados
indican sobrecarga de volumen y pueden ser signos
útiles para guiar la reanimación.
La meta terapéutica consiste en: PAM > 65 mmHg,
presión venosa central (PVC) 8 a 12 mmHg, gasto
urinario > 1 mL/kg/h, disminución del lactato, satu-
ración venosa central de oxígeno (SvO2) > 70 mmHg,
llenado capilar < 2 seg y estado de conciencia nor-
mal.
El 20% del flujo sanguíneo va al cerebro y otro 20%
a los riñones, por lo que la valoración clínica de am-
bos órganos es importante como señal de recupe-
ración del riego. La calidad de los pulsos periféricos,
la temperatura y llenado capilar son reflejo del tono
vascular general y del gasto cardiaco. Un llenado ca-
pilar normal relacionado con adecuada temperatura
en extremidades está asegurando un gasto cardiaco
mayor de 2 L/min/m2.
Apoyo cardiovascular
Vasopresores. La dopamina, inovasopresor o nor-
epinefrina, que es tanto vasopresor como inotrópico,
se utiliza en pacientes con hipotensión resistente a la
reanimación con volumen.
Si no hay respuesta se considera choque resistente
a catecolaminas y debe investigarse si hay o no ries-
go de insuficiencia suprarrenal y si el paciente es can-
didato a recibir hidrocortisona.
Inotrópicos. Se utilizan para incrementar la con-
tractilidad y el gasto cardiaco. La dobutamina, un
agonista beta-adrenérgico, tiene acciones en el cro-
notropismo e inotropismo. En los niños hay una sen-
sibilidad específica dependiente de la edad. Los niños
menores de dos años tienen una menor respuesta a
la dobutamina. A dosis mayor de 10 μg/kg/min, este
fármaco puede tener un efecto significativo en la re-
ducción de la poscarga.
La epinefrina es el inotrópico más adecuado para
pacientes que no responden a dobutamina, incre-
mentando la contractilidad durante situaciones de
estrés y choque.
Esteroides
El paciente que recibe un TCPH es un individuo de
alto riesgo para cursar con supresión suprarrenal
yatrógena, porque es frecuente el uso de glucocor-
ticoides administrados como quimioterapia para la
EICH y como premedicación en el tratamiento anti-
micótico.15,20
En el choque séptico, la hidrocortisona se reserva
para pacientes que manifestaron resistencia a cate-
colaminas y con sospecha o signos de insuficiencia
suprarrenal. En condiciones óptimas, debe medirse
el nivel de cortisol basal con un valor umbral < 18
μg/100 mL (496 nmol/L), que fundamenta el diagnós-
tico de insuficiencia suprarrenal. Si no se cuenta con
pruebas para valorar la función suprarrenal, se puede
utilizar la respuesta hemodinámica del paciente a la
administración de esteroides como una forma para
valorar el tratamiento.21
El corticoesteroide preferido es la hidrocortisona;
la dosis varía de 1 mg/kg para sostén de estrés a 50
mg/kg como terapia empírica para choque, seguida
por la misma dosis en infusión durante 24 h. El trata-
miento debe administrarse durante cinco a siete días,
mientras el paciente esté recibiendo los vasopreso-
res. Las dosis altas de esteroides (30 mg/kg) aumen-
tan la morbimortalidad.
Control de la glucemia
La hiperglucemia puede presentarse en los pacientes
sépticos como parte de la respuesta metabólica al es-
trés y se ha observado que tiene efectos nocivos en
el paciente séptico, probablemente porque afecta la
función de los neutrófilos; hay estudios que informan
disminución de la mortalidad y de infecciones cuan-
do se tiene un control estricto de la glucosa.22
El tratamiento de la hiperglucemia consistirá ini-
cialmente en asegurar la administración de glucosa
 Cuidados intensivos del paciente pediátrico durante el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
por vía intravenosa con adecuado aporte calórico,
cubriendo las calorías del metabolismo basal según
la edad, y en caso necesario valorar la necesidad de
insulina. El nivel de glucemia recomendado oscila en-
tre 120 y 140 mg/100 mL, dependiendo de la edad.
Inmunoglobulina
Hay varios informes en la literatura donde se ha en-
contrado que la inmunoglobulina policlonal intra-
venosa reduce la tasa de mortalidad y puede actuar
como coadyuvante en casos de sepsis; sin embargo,
no hay pruebas suficientes para emitir una recomen-
dación.
No se aconseja la inmunoglobulina intravenosa en
sepsis grave ni en choque séptico.23
COMPLICACIONES RESPIRATORIAS
La enfermedad pulmonar es la mayor causa de mor-
bimortalidad en el paciente pediátrico sometido
TCPH; se estima que se presenta en un 40 a 60% de
los casos como resultado de complicaciones infec-
ciosas y no infecciosas. Las primeras pueden ser cau-
sadas por hongos, bacterias, virus y parásitos durante
cualquier periodo relacionado con el trasplante. Las
no infecciosas pueden deberse a edema pulmonar,
neumonitis por radiación, hemorragia alveolar di-
fusa (HAD), bronquiolitis obliterante (BO), síndrome
de dificultad respiratoria relacionado con el injerto,
enfermedad venooclusiva (EVO) y síndrome de neu-
monía idiopática (SNI). Todas estas causas de lesión
pulmonar pueden producir insuficiencia respiratoria,
y el pronóstico se ensombrece si el paciente requiere
ventilación mecánica.15,20
Causas infecciosas de la
insuficiencia respiratoria
La incidencia de las complicaciones infecciosas del
paciente sometido a un TCPH se ha dividido en tres
etapas:
1. Fase inmediata (del día 0 hasta el día + 30): en este
periodo, la neutropenia y la mucositis hacen sus-
ceptible al paciente a adquirir infecciones por bac-
terias y hongos; 9 de cada 10 pacientes que cursan
con alguna infección bacteriana la adquieren du-
rante este periodo.15
Los agentes causales son Aspergillus, Candida sp,
Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Strep-
247
tococcus sp. Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli,
Klebsiella sp., Corynebacterium jeikeium.
Los datos clínicos son fiebre, aumento del trabajo
respiratorio, hipoxemia, acidosis respiratoria, siendo
la insuficiencia respiratoria rápidamente progresiva.
Con fines diagnósticos, debe realizarse lavado bron-
coalveolar, biopsia pulmonar valorando riesgo-bene-
ficio y tomografía pulmonar. Se recomienda la toma
de aspirado bronquial antes de la intubación.
2. Fase intermedia (desde el día +30 hasta el día
+100): en esta fase, la neutropenia se ha recupe-
rado; se presentan alteraciones en la inmunidad
celular; se pierde la integridad de las barreras de la
piel, así como de la mucosa intestinal, secundaria
a la enfermedad injerto contra hospedador (EICH).
Predominan las infecciones por virus, como cito-
megalovirus (CMV), Epstein-Barr (EBV), varicela
zoster, herpesvirus humano (HHV-6) y herpes sim-
ple (HSV).
La infección por CMV tiene una alta incidencia;
deben tomarse pruebas serológicas previas al tras-
plante, ya que la infección se puede presentar aproxi-
madamente en 60 a 70% de los que reciben el tras-
plante de un donador seropositivo. Se presenta en
uno de cada tres pacientes con EICH. La infección se
manifiesta como fiebre, leucopenia, hepatitis, colitis,
coriorretinitis o neumonía. Tiene una mortalidad de
50% a pesar de tratamiento específico. La toma del
antígeno pp65, la medición de carga viral, el uso de
hemoderivados seronegativos y la profilaxis con gan-
ciclovir han disminuido su incidencia.15
3. Fase tardía (desde el día +100 en adelante): en
ésta se observa alteración de la inmunidad humo-
ral, celular; predominan las causas no infecciosas
como la EICH crónica, aunque también las causas
infecciosas por virus y hongos pueden observarse
en este período.
Causas no infecciosas de la
insuficiencia respiratoria
Se presentan por lo general dentro de los primeros
seis meses posteriores al TCHP (fig. 20-3).
Edema pulmonar agudo
De las complicaciones no infecciosas, se debe tener
especial atención en el edema pulmonar; es la más
frecuente y habitualmente se presenta en los prime-
ros 30 días después del trasplante; puede sumarse al
248 Tratamiento de sostén

EICH

BO

SDRPI

HAD

SNI

EP

TRASPLANTE 0 1 2 3 4 5 6
MESES

Edema pulmonar (EP), síndrome de neumonía idiopática (SNI),

Fig. 20-3. Causas no infecciosas de la insuficiencia respiratoria. Edema pulmonar (EP), síndrome de neumonía
hemorragia alveolar difusa (HAD), síndrome de dificultad
idiopática (SNI), hemorragia alveolar difusa (HAD), síndrome de dificultad respiratoria por injerto (SDRPI), bronquiolitis
respiratoria por injerto (SDRPI), bronquiolitis obliterante (BO),
obliterante (BO), enfermedad injerto contra hospedador (EICH)
enfermedad injerto contra hospedador (EICH)

proceso infeccioso, empeorando la insuficiencia res-
piratoria.
Puede ser secundario a la cantidad de líquidos su-
ministrados, necesarios para disminuir la toxicidad
de los medicamentos; a insuficiencia renal o cardia-
ca, que puede ser secundaria al uso de quimiotera-
pia cardiotóxica. Las manifestaciones clínicas son
aumento del trabajo respiratorio e hipoxemia.15 Se
debe llevar un control estricto del equilibrio de líqui-
dos y peso diario.
Síndrome de neumonía idiopática (SNI)
Se define como daño alveolar diseminado posterior
a un TCPH, en ausencia de infección o insuficiencia
cardiaca. La incidencia es de 11.8% con una mortali-
dad de alrededor de 75%.24 La EICH grave, la quimio-
terapia mieloablativa y la radioterapia incrementan
el riesgo para presentarlo.25
La fisiopatología se inicia previo al trasplante
cuando el acondicionamiento produce liberación
de TNF-α e IL-1 que incrementa la capacidad de las
células presentadoras de antígeno para presentar
aloantígenos del hospedador a las células T maduras
del donador (donante), que al activarse liberan inter-
ferón α e IL-2 que producen lesión pulmonar aguda.
Se presenta por lo general entre la segunda y tercera
semanas posteriores al trasplante, aunque también
puede hacerlo desde el cuarto día.26 El cuadro clínico
consiste en tos y disnea; a la exploración física hay
estertores; fisiología pulmonar alterada (restrictiva);
radiografía de tórax con infiltrado multilobar; ausen-
cia de infección (lavado broncoalveolar negativo a
infección); biopsia pulmonar transbronquial negati-
va a infección al inicio y 14 días después del primer
procedimiento.27
No hay tratamiento específico, sólo medidas de
sostén, como la oxigenoterapia y la ventilación me-
cánica (invasiva y no invasiva). Se ha tratado de frenar
el proceso inflamatorio con metilprednisolona a do-
sis de 2 mg/kg/día.
Se ha observado que en el paciente que presenta
síndrome de neumonía idiopática sin necesidad de
ventilación mecánica, el tratamiento con esteroides
suprime la sintomatología y los datos radiográficos
en unos ocho días (margen 5 a 28 días).24 Si no hay
buena evolución (necesidad de mayor apoyo venti-
latorio o más hipoxia), el incremento de la dosis de
esteroide no ofrece mejores resultados.26 En estos
pacientes hay la opción de utilizar agentes que blo-
quean la actividad funcional del TNF-α (etanercept
o infliximab). Un estudio realizado por Yanik informa
 Cuidados intensivos del paciente pediátrico durante el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
que con la asociación de etanercept y esteroides a
dosis estándar (2 mg/kg/día), se observó disminución
de la concentración de citocinas y de los niveles de
proteínas inflamatorias en el lavado broncoalveolar
(LBA), con una mejoría de la integridad vascular pul-
monar y en la supervivencia.28
Hemorragia alveolar difusa (HAD)
Es una forma de neumonitis no infecciosa. Se define
como un síndrome hipóxico, con disnea progresiva
y tos.29
El origen de este padecimiento aún se descono-
ce.30 Tiene una incidencia de 5% y una mortalidad de
80%. Los factores de riesgo vinculados con la presen-
cia de HAD son la edad > 40 años, quimioterapia in-
tensa y la radioterapia corporal total; la coagulopatía
y la trombocitopenia no son factores para su presen-
tación. En las series publicadas de pacientes con HAD,
ésta predomina en los trasplantes alogénicos.25,31-33
El paciente presenta datos de insuficiencia respi-
ratoria progresiva, disnea, hipoxia (PaO2/FIO2 < 200)
y hemoptisis. Se utilizan concentraciones altas de
oxígeno e incremento de la presión positiva al final
de la espiración (PEEP) para mantener una saturación
mayor al 90%. La radiografía de tórax muestra infil-
trado alveolar o intersticial de predominio en las zo-
nas medias y basales de cada pulmón.33
Se observa hemorragia constante durante el LBA,
sin datos de causas infecciosas en el mismo o en cul-
tivos; más del 20% de los macrófagos alveolares se
encuentra repleto de hemosiderina o sangre en al
menos 30% de las superficies alveolares.29 Para su
tratamiento, en los adultos se han usado dosis altas
de esteroides, desde 30 mg/día hasta 1 g/día de me-
tilprednisolona en diferentes esquemas, con mejoría
en la supervivencia.34
En pediatría se ha utilizado metilprednisolona
a dosis de 6 mg/kg/día, durante tres días, con una
mortalidad de 83%, aunque los estudios no son
concluyentes en cuanto a establecer la utilidad y do-
sis.32,33
Pronóstico de la insuficiencia respiratoria
La insuficiencia respiratoria es la principal causa de
ingreso de los pacientes sometidos a TCPH a la UCI;
se vincula con mal pronóstico, especialmente si es
necesaria la VM o si se acompaña de insuficiencia de
otro órgano, informándose la mortalidad hasta en un
80% de los niños con VM, la cual disminuye a 50% si
249
no la requiere.6,9,10,12 Cuando se combinan más de uno
de los factores de riesgo al momento de intubación,
la supervivencia es de 6%.35
En los últimos años se ha informado un aumento
en la supervivencia de hasta 70% al egreso de terapia
intensiva, cuando el paciente se intuba por una cau-
sa no pulmonar, y hasta 50% cuando la causa de intu-
bación fue por enfermedad pulmonar.36 Probable-
mente, la diferencia en la mortalidad se debe al inicio
de la ventilación mecánica en etapas tempranas de la
enfermedad, además de un tratamiento óptimo de
la ventilación mecánica por personal especializado
en cuidados intensivos pediátricos y con experiencia
en las técnicas de protección pulmonar, que permi-
tieron evitar el daño pulmonar producido por la ven-
tilación mecánica (volutrauma, barotrauma, biotrau-
ma y atelectrauma), aunado al óptimo manejo de los
líquidos en el paciente que sufre daño pulmonar.
Tratamiento de la insuficiencia
respiratoria
Ventilación no invasiva
La ventilación no invasiva (VNI) se realiza con presión
positiva; utiliza un respirador conectado al paciente
a través de un circuito de tubuladuras y un disposi-
tivo, acoplado a la nariz (mascarilla nasal) o a la boca
y nariz (mascarilla facial). El respirador está diseñado
específicamente para VNI; analiza constantemente el
esfuerzo del paciente mediante un sensor electróni-
co de flujo en la inspiración (IPAP), en la espiración
(EPAP), o en ambas (BIPAP). En pediatría, la principal
causa de falla de la VNI es la falta de cooperación del
paciente, además de que es necesaria la integridad
neurológica. Esta técnica de ventilación disminuye
las necesidades de sedación y el riesgo de neumonía
nosocomial, por lo que es una buena opción para los
individuos sometidos a TCPH.20
Los mecanismos por los que se ha logrado dismi-
nuir la intubación endotraqueal en los pacientes con
VNI hasta 46% son: la redistribución del líquido ex-
travascular, el reclutamiento alveolar, la merma del
trabajo respiratorio y una mejoría en la ventilación
alveolar.37
Es indispensable la vigilancia continua del pacien-
te con VNI para detectar empeoramiento. La intuba-
ción endotraqueal está indicada en los pacientes con
insuficiencia respiratoria grave o progresiva o para
realizar lavado broncoalveolar con fines diagnósti-
cos.15
250 Tratamiento de sostén
Ventilación mecánica invasiva
Las estrategias para evitar el daño producido por la
ventilación mecánica incluyen la estrategia venti-
latoria de pulmón abierto, para reclutar alveolos e
impedir su colapso, evitando la heterogenicidad de
la ventilación y pérdida del surfactante (agente ten-
sioactivo).
Esto implica mantener el volumen al final de la
espiración por arriba del punto de inflexión inferior,
corregir las heterogeneidades pulmonares y evitar
que el volumen al final de la inspiración provoque
sobredistensión. Estas estrategias de protección pul-
monar han mejorado la supervivencia de los pacien-
tes con DPA o SDRA en los últimos años.
La ventilación con bajos volúmenes corrientes, ini-
cial de 6 mL/kg de peso ideal y una presión meseta
de 30 cmH2O o menor, disminuye la mortalidad (p =
0.007) cuando se compara con el uso de un volumen
corriente tradicional de 12 mL/kg y de una presión
meseta de 50 cmH2O o menor. La meta de la venti-
lación mecánica es mantener un nivel razonable de
oxigenación, tratando de mantener una fracción
inspirada de oxígeno por debajo de 0.6. Sin embar-
go, no está exento de problemas, ya que requiere ser
permisivo con el nivel de CO2 (hipercapnia permisiva,
pH > 7.25), lo cual es muy mal tolerado por el pacien-
te, ya que tiene que estar sedado y, en ocasiones, re-
lajado y, por otro lado, aumenta la probabilidad de
desreclutamiento alveolar.20,38
Hay informes de que la utilización de ventilación
de alta frecuencia (HFOV) en las fases iniciales de la
insuficiencia respiratoria mejora el pronóstico. La
HFOV incrementa la capacidad pulmonar funcional
residual; trata de abrir y mantener abierto el pulmón,
utilizando volúmenes muy pequeños (1 a 2 mL/kg) a
frecuencias suprafisiológicas (240 a 900 rpm) (4 a 15
Hz).39
Otras estrategias de ventilación, aunque no hay
suficiente evidencia de que disminuyan la morta-
lidad en estos pacientes, son la posición prona y el
óxido nítrico (NO). La ventilación en posición prona
mejora la oxigenación en 75 a 80% de los pacientes
con SDRA.
Los mecanismos por los cuales la posición prona
mejora la oxigenación incluyen incremento de la
capacidad funcional residual, redistribución de las
densidades pulmonares en las zonas dependientes
del pulmón, mejoría de la ventilación de las regiones
dorsales debido a cambios en los gradientes de pre-
sión pleural. Además, se ha demostrado en animales
que la distribución del flujo sanguíneo pulmonar en
posición prona es similar a la supina. Este aumento
de la ventilación regional sin alteración de la distribu-
ción de flujo sanguíneo pulmonar mejora la relación
ventilación/perfusión y, en consecuencia, disminuye
el cortocircuito intrapulmonar.
Con respecto a la administración de óxido nítrico,
que puede administrarse en cualquier tipo de respi-
rador, es un gas que se produce en el cuerpo huma-
no en el endotelio pulmonar vascular, neutrófilos,
macrófagos, fibroblastos, células epiteliales y células
musculares lisas vasculares y de la vía aérea, así como
en plaquetas. Tiene una función múltiple, incluyen-
do la regulación del tono del músculo liso y de la
función celular, citotoxicidad (actividad bactericida)
y citoprotección (antiinflamatoria, antitrombótica).
Estimula la formación de GMP cíclico que produce re-
lajación de la célula muscular lisa, produciendo vaso-
dilatación de los alveolos bien ventilados, mejorando
la relación ventilación/perfusión con reducción del
cortocircuito intrapulmonar y aumento secundario
de la oxigenación arterial.
Otros tratamientos prometedores en estos pacien-
tes son el uso de surfactante exógeno y la hemofil-
tración venovenosa continua, que requieren futuros
estudios de riesgo-beneficio en los pacientes pe-
diátricos con TCPH.40
INSUFICIENCIA RENAL
La insuficiencia renal aguda (IRA) es un síndrome clí-
nico que se caracteriza por la disminución o cese de
la función renal casi siempre reversible; las causas en
la fase temprana después del trasplante de células
progenitoras son múltiples y multifactoriales; por lo
general está relacionada con necrosis tubular aguda
por merma del volumen intravascular derivado de
pérdidas (diarrea, vómitos), choque séptico (fuga a
tercer espacio), enfermedad venooclusiva hepática
y toxicidad por fármacos. La insuficiencia renal tar-
día puede deberse a la toxicidad por ciclosporina y
nefropatía por radioterapia (síndrome urémico he-
molítico postrasplante) (cuadro 20-3).41,42
Los riñones son incapaces de conservar sus prin-
cipales funciones como el mantenimiento de vo-
lumen y la composición del medio interno. Se rela-
cionan con un incremento en las concentraciones
séricas de nitrógeno ureico (aumento diario mayor
de 10 mg/100 mL) y creatinina (incrementos de 0.3 a
0.5 mg/100 mL sobre su valor normal o incrementos
 Cuidados intensivos del paciente pediátrico durante el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Cuadro 20-3. Causas de la insuficiencia renal
Insuficiencia Sepsis
prerrenal Deshidratación (diarrea, mucositis, vómitos)
Síndrome de obstrucción sinusoidal (enfermedad
venooclusiva hepática)
Fármacos
Síndrome de fuga capilar
Insuficiencia renal Isquemia (sepsis grave, choque séptico)
intrínseca Nefrotóxicos
CID
Nefritis microangiopática trombótica
Obstrucción vascular
Insuficiencia Obstrucción intrarrenal (cristales de urato, aciclo-
posrenal vir, metotrexato)
Obstrucción extrarrenal (obstrucción vesical o
ureteral)
> 25% de su valor normal en menos de 48 h), y en
algunos casos, cambios en el gasto urinario, siendo
el dato fundamental la reducción de filtrado glome-
rular, que casi siempre se acompaña de oliguria (diu-
resis menor < 300 mL/m2/día o < 0.5 a 1 mL/kg/h),
aunque también pueden tener gasto urinario normal
o poliuria.41
La incidencia de IRA inmediatamente después del
TCPH está entre 25 y 50%; un 5 y 10% de los niños
requieren terapia de restitución renal; la insuficiencia
renal crónica se informa hasta en un 28%.42
Disfunción renal temprana
Múltiples factores pueden precipitar insuficiencia
renal en los pacientes con trasplante, principalmen-
te en los primeros tres meses (fase temprana), sobre
todo los individuos con disfunción renal previa, por
terapia citotóxica o nefrotóxicos. Por lo general se
presenta en la segunda y tercera semanas después
del trasplante. Los que cursan con sepsis, sepsis grave
o choque séptico tienen problemas de hipoperfusión
renal y alteraciones del gasto cardiaco, que afectan
la filtración glomerular, desarrollando insuficiencia
prerrenal; también es posible que haya daño directo
a nivel glomerular y tubular producido por citocinas
proinflamatorias.
Las infecciones virales también causan IR. El adeno-
virus puede producir nefritis primaria, y el virus de la
hepatitis B o C, glomerulonefropatía membranosa.
En un número pequeño de casos se presenta la
IRA después de la infusión de células progenitoras
hematopoyéticas (CPH) en riñones previamente so-
metidos a regímenes nefrotóxicos, tal vez por la libe-
ración de hemoglobina libre y los productos de cito-
toxicidad de la lisis celular durante la congelación y
251
descongelación de las CPH, causando obstrucción y
daño tubular en los túbulos proximales.43
La forma más grave de daño renal es el síndrome
hepatorrenal, manifestado por daño hepático, dismi-
nución de flujo renal y retención de sodio, con edema
periférico, incremento de peso y ascitis. Se caracteri-
za por densidades urinarias altas, FeNa bajo y la orina
libre de proteínas y elementos celulares. El daño he-
pático es ocasionado por el grupo de los herpesvirus
(citomegalovirus, varicela-zoster, Epstein-Barr, herpes
simple, herpes VI-VII) y virus respiratorios; también
puede ser ocasionado por enfermedad venooclusiva
hepática.
Disfunción renal tardía, “nefropatía
por trasplante de médula ósea”
Se presenta después de tres meses, en pacientes con
antecedente de radioterapia. El cuadro clínico se ca-
racteriza por hipertensión, edema periférico y ane-
mia hemolítica microangiopática; puede haber pro-
teinuria en límite nefrótico y hematuria. El cuadro es
similar al síndrome urémico hemolítico o síndrome
de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).
Pettitt y Clark describen una forma multifactorial
y fulminante en la fase aguda, asociado con la admi-
nistración de ciclosporina A, con evolución letal en la
mayoría de los casos; los datos fueron similares a los
encontrados por Schriber y Herzing, quienes identi-
ficaron la PTT antes del día 120 por inhibidores de la
calcineurina (ciclosporina A y FK 506), con alta morta-
lidad cuando hay alteraciones neurológicas.15,44,45
La cistitis hemorrágica que se presenta después
del TCPH puede producir insuficiencia posrenal por
obstrucción; la incidencia es de 6.5 a 68%. Puede ser
causada en la fase temprana por el tratamiento con
ciclofosfamida, ifosfomida y busulfán; y en el inicio
tardío por el virus BK o adenovirus se ha relacionado
con EICH.
Para establecer el diagnóstico es necesario tomar
en cuenta las siguientes consideraciones y realizar
estudios bioquímicos y radiográficos:
1. La urea alta es necesaria para realizar el diagnósti-
co de IRA; sin embargo, otras causas pueden incre-
mentarla como son: producción hepática aumen-
tada, aporte de proteína alto, administración de
esteroides, hemorragia intestinal, hipercatabolia,
reabsorción tubular de urea por disminución de
volumen intravascular o en la hipoperfusión re-
nal.
252 Tratamiento de sostén
2. Los valores altos de creatinina indican una reduc-
ción del filtrado glomerular.
3. La capacidad del riñón para concentrar la orina se
valora por la determinación de la osmolalidad uri-
naria más que por la densidad específica, debido a
que no se altera por la presencia de solutos como
la glucosa o medio de contraste.
4. El FeNa traduce dos funciones tubulares, la reab-
sorción de agua y de sodio.
5. Índice de insuficiencia renal: sodio urinario × crea-
tinina plasmática/creatinina urinaria.
6. La β2-microglobulina urinaria sérica o su fracción
de excreción determina disfunción tubular.
7. La ecografía renal permite valorar el tamaño, así
como visualizar el sistema excretor y el parénqui-
ma renal.
Tratamiento
Lo más importante es prevenir los factores de riesgo
para desarrollar IRA; el tratamiento se puede dividir
en tres fases; la función renal suele restablecerse en
una a tres semanas.
1. Inmediata. Medidas para detener o revertir rápida-
mente el curso de la insuficiencia renal, con diuré-
ticos; tratar de manera temprana las pérdidas de
volumen intravascular, sea por pérdidas (diarrea,
vómitos o tercer espacio), considerando expan-
sores de volumen (coloides) para mantener un es-
tado adecuado de riego, flujo sanguíneo renal, o
ambas cosas.
2. Conservadora. Indicada en pacientes sin síntomas
urémicos, con alteraciones electrolíticas y datos
de sobrecarga de volumen; incluye la prevención
y corrección de alteraciones electrolíticas, acidosis
metabólica y sobrecarga hídrica. Es importante el
apoyo nutricional, evitar uremia y uso de nefro-
tóxicos.
3. Restitución renal. Indicada en oligoanuria, vincu-
lada con cualquiera de los siguientes factores: so-
brecarga de líquidos que no responde a diuréticos,
alteraciones metabólicas graves como hiperna-
tremia, hiperpotasemia (> 6.5 mmol/100 mL con
alteraciones ECG y sin respuesta a tratamiento),
hipocalcemia sintomática con hiperfosfatemia,
acidosis metabólica persistente (pH < 7.1), BUN
> 100 o encefalopatía urémica.
En el paciente inmunodeficiente, la diálisis pe-
ritoneal implica mayor riesgo de infección. La he-
modiálisis elimina grandes cantidades de líquidos,
pero puede no ser bien tolerada por el paciente en
estado crítico. La hemofiltración o hemodiafiltración
continua venovenosa o arteriovenosa es ideal para
el paciente critico, cuando hay sobrecarga hídrica,
inestabilidad hemodinámica y/o respiratoria, ya que
es mejor tolerada.
La elección del tipo de restitución renal dependerá
del tamaño del paciente, la disponibilidad de acceso
vascular, la integridad de la membrana peritoneal y
de la experiencia y disponibilidad de técnicas.
En los casos de nefropatía por trasplante de mé-
dula ósea puede ser útil la plasmaféresis y la inmu-
noadsorción.
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21 Apoyo emocional al niño y a la familia
ante el trasplante de células
hematopoyéticas
INTRODUCCIÓN
El concepto de cuidado y apoyo en hemato-oncolo-
gía se ha utilizado para referirse a los diferentes ser-
vicios que se ofrecen tanto al paciente como a la fa-
milia, cuando tienen que enfrentar una enfermedad
como el cáncer. Este cuidado que se proporciona al
paciente oncológico es interdisciplinario: atención y
tratamiento del dolor, apoyo nutricional y el apoyo
psicológico, entre otros.
La psicooncología pediátrica se integra a la onco-
logía pediátrica como una necesidad y parte del tra-
tamiento integral, para ofrecer un apropiado diag-
nóstico y tratamiento de los trastornos afectivos
relacionados con el diagnóstico oncológico y la pro-
puesta de tratamiento según el tipo de cáncer, consi-
derando las diferentes etapas de la enfermedad, cu-
ración, remisión, rehabilitación y supervivencia.
En la actualidad se propone de 60 a 70% de posibi-
lidades de que un niño con cáncer se cure. Para ello,
hay diferentes tratamientos y uno de éstos es justo el
trasplante de células hematopoyéticas (TCH).
Hay evidencia definitiva de la importancia que
tiene el TCH en el tratamiento del cáncer, ofreciendo
una “nueva luz” y opción de control de la leucemia,
tumores sólidos, tanto para la progresión como en
la presencia de metástasis; sin embargo, este proce-
dimiento que, en el ámbito médico, cuenta con un
gran desarrollo para la población y en especial para
los padres de los niños, tiene un significado espe-
LIC. PSIC. JOSÉ MÉNDEZ VENEGAS
LIC. PSIC. AZAREEL MAYA DEL MORAL
cial, rodeado de esperanza, ideas poco reales y sobre
todo una gran confusión de lo que realmente es y se
espera del trasplante.
El peligro de muerte del niño ocupa el centro de
atención de los padres relacionado con los senti-
mientos de culpa. Los padres, ante el hecho de que
su hijo tenga cáncer, se muestran confusos, suma-
mente ansiosos y desesperanzados. Estos sentimien-
tos los transmiten a sus hijos, con gestos, actitud, si-
lencios e inclusive por la conducta verbal. Una de las
formas más frecuentes de actitud con que los padres
demuestran a sus hijos esto, es el pesimismo que tie-
nen hacia el futuro; lo hacen con la sobreprotección,
comunicándoles (de modo sutil) que dicha fragilidad
en el trato se debe a que algo anda mal en ellos.
La posibilidad de que la familia exprese y maneje
sus propios sentimientos aumenta la fortaleza de su
capacidad para hacer frente a las decisiones.
A lo largo de la enfermedad, la reacción emocional
ante la posible recaída y sus complicaciones, además
de lo traumático del tratamiento, se va deteriorando
por la cantidad de energía y esfuerzo emocional que
se invierte.
El constante enfrentamiento con los cambios de la
enfermedad, el tratamiento, sus efectos secundarios
y la incertidumbre minan la capacidad de adaptación
de los padres y del paciente.
Se ha insistido que el mejor pediatra de un niño
es su propia madre; sin embargo, es excluida cuan-
do su hijo se hospitaliza. Desde 1925, inicialmente en
256 Tratamiento de sostén
Europa y luego en otros continentes, se han hecho
esfuerzos para que la madre pueda acompañar a su
hijo hospitalizado. Se han observado efectos benefi-
ciosos en la calidad de la atención médica; se mantie-
ne el papel afectivo y estado nutricional, disminución
de la infección nosocomial, mejoría de la reacción de
duelo y menor costo por hospitalización, y, aunque
se han presentado dificultades, éstas son menores y
solucionables, relacionadas con trastornos de la di-
námica familiar, angustia y ansiedad materna, altera-
ciones de convivencia y comunicación.1
Cuando el paciente con cáncer ingresa al hospital,
se desencadena una serie de alteraciones psicológi-
cas que no pueden ignorarse. Primero, el hecho de
conocer el diagnóstico, que rompe de manera radical
con la dinámica y estilo de vida que antes se llevaba;
segundo, el proceso de adaptación a un lugar poco
agradable como es el hospital, ya que éste se con-
fronta con la muerte (simbólica o real) provocando
una alteración con los lazos familiares, de amistad,
sociales (escuela, trabajo), facilitando la pérdida de
control y aumentando con ellos la ansiedad, confu-
sión e incertidumbre; tercero, el paciente tendrá que
someterse a un tratamiento con cirugía, radioterapia,
quimioterapia; procedimientos como la biopsia, ciru-
gía radical, resección en bloque, enucleación, pun-
ción lumbar y aspirado de médula ósea, que en sí son
muy agresivos y provocan en el paciente una serie de
alteraciones conductuales. El paciente se vuelve poco
tolerante, agresivo, manifiesta conductas regresivas;
se intensifica la dependencia al ser querido, que por
lo general es la madre; se promueven las fantasías,
trastornos como la ansiedad y la depresión ante to-
das las pérdidas que el paciente está sufriendo: estilo
de vida, valores, amistad, etc., y cuando se trata de un
trasplante de médula ósea se ha descrito un mayor
efecto sobre la calidad de vida del niño y de su fami-
lia, considerando la complejidad del procedimiento
y los efectos secundarios que se pueden presentar
durante y posterior al mismo.2
Estas alteraciones se intensifican según su edad
o etapa de desarrollo en que se encuentre. Además,
hay que considerar para cada caso en especial la edad
y que las alteraciones serán vividas por los padres o
tutores de manera análoga e intensa, por lo que se
debe incluir automáticamente a los padres. En este
caso, la frase “la familia en su totalidad es el paciente”
cobra sentido.
Estas reacciones se incrementan cuando se plan-
tea a la familia y al niño la posibilidad de tratamiento
con un trasplante de células hematopoyéticas (TCH),
que implica un procedimiento médico muy com-
plejo, donde la información que se ofrece debe ser
bien clara, para evitar el pensamiento mágico e ideas
negativas en relación con el procedimiento. Por ello,
la información por parte del equipo es de gran im-
portancia para el ajuste o adaptación durante el TCH,
considerando las características psicosociales del pa-
ciente y la familia, el sistema de creencias, los antece-
dentes de conducta del niño y la familia, la calidad de
apoyo social y familiar, antecedentes de sus estilos de
afrontamiento, situación neuropsicológica actual y
previa, reacción emocional ante la propuesta de tra-
tamiento, reacción de ansiedad anticipatoria. Todo lo
anterior permite concretar el esquema de tratamien-
to y apoyo psicológico durante el aislamiento que
se requiere para el TCH. Así, se plantea lo siguiente,
como parte del tratamiento interdisciplinario de los
pacientes que son programados al trasplante de cé-
lulas hematopoyéticas, en base a la experiencia inter-
nacional y la de los autores a lo largo de los últimos
10 años.
EXPECTATIVA EMOCIONAL ANTE
EL TRASPLANTE DE CÉLULAS
HEMATOPOYÉTICAS
Tan importante es en la actualidad el TCH que en mu-
chos lugares se plantea como la última esperanza de
curación, lo que genera una creencia y en algunos
casos una falsa expectativa, acompañado de enojo,
frustración y molestia de la familia cuando no se ob-
tiene lo que se idealiza. En un estudio longitudinal
de familias de niños que ingresan a este programa,
se describe la directa relación entre las creencias o
expectativas, la reacción emocional y física de los ni-
ños, afectando la estancia en el hospital de sus hijos.3
Por lo anterior, se ha establecido como necesario es-
clarecer y explicar claramente las condiciones reales
del TCH y los momentos en que esto se realiza, con
reglas y límites bien claros para la familia y el niño,
favoreciendo en cada uno de los casos las mejores
condiciones de estancia en la unidad, pues el aisla-
miento puede ser prolongado y generar cambios
emocionales y de conducta.
La condición emocional y funcional del paciente es
de gran valor para su respuesta al trasplante, ya que
la reacción de ansiedad o depresión afecta la calidad
de vida y la satisfacción como una condición psicoso-
cial de sentirse bien por el trasplante.4 Goetzmanna
 Apoyo emocional al niño y a la familia ante el trasplante de células hematopoyéticas
menciona en un estudio longitudinal la importancia
que tiene la valoración de los aspectos psicosociales
antes y después de un trasplante, considerando el
efecto que se presenta por estos factores.
El ingreso a la unidad de trasplante implica cono-
cer el espacio, identificar actividades a realizar y so-
bre todo el tiempo que ha de permanecer en aisla-
miento y la razón de este procedimiento, lo cual se
relaciona estrechamente con la respuesta al estrés
y los recursos del niño y la familia para adaptarse a
esta nueva situación ambiental, que es bastante di-
ferente a cualquier otra hospitalización, por lo que la
preparación previa al TCH resulta de gran valor para
esta respuesta de adaptación y a los resultados del
TCH. La evaluación psicológica como rutina previa al
trasplante es de gran importancia en caso de existir
algún factor de riesgo que limite el proceso de adap-
tación al ambiente, a las condiciones del TCH, o bien
que se incremente por los efectos secundarios de la
preparación médica para el procedimiento; en adul-
tos se ha descrito la presencia de cuadros delirantes
con alucinaciones y alteraciones severas del compor-
tamiento.5
Debe modificarse esta forma de pensamiento
negativo, estresante, que presentan tanto los niños
como sus familiares, por la experiencia señalada en
muchos estudios. Estos pensamientos modifican de
manera negativa la calidad de vida del niño y se pue-
de conocer el efecto que tienen las creencias como
un estilo de vida, que por desgracia no siempre es la
mejor forma de vivir. En un estudio de 112 pacientes
tratados con TCH por hemopatías, la mitad de ellos
presentó alteraciones emocionales, con característi-
cas depresivas, a largo plazo problemas escolares y
cambios psicosociales importantes, cuando como
parte del procedimiento se utilizó radiación corporal
total, lo que según el autor se ha modificado, resulta
ser uno de los aspectos valiosos a considerar como
parte de la preparación previa al TCH, ya que los pa-
dres y el niño deben contar con una adecuada infor-
mación, así como valoración.6
Uno de los procedimientos de referencia y que se
utiliza desde hace unos cinco años es el proporcio-
nar información de manera ilustrada, breve y concisa
acerca del TCH; para lo cual se usa un cuaderno para
colorear, que contiene y facilita la comprensión, es-
clarece muchas de las dudas que tiene la familia y el
niño en relación con lo que van a vivir en el TCH. Con
este método se logran los mismos resultados infor-
mados por Trask 2003 en un estudio longitudinal en
que se observa una disminución de la ansiedad, me-
257
jora el estilo de afrontamiento y adaptación, lo que
favorece la respuesta al procedimiento en general.7
Ya desde 1994, algunos autores plantearon la im-
portancia de realizar investigación sobre algunos
factores psicosociales que determinan de modo im-
portante la calidad de vida de los niños que ingre-
san a un programa de TCH, lo que seguramente dio
pauta a la elaboración de programas como el que
se está realizando, y que incluye valoración previa al
trasplante, atención durante la estancia hospitalaria
y un adecuado seguimiento, contando con datos tan
valiosos como la habilidad para la toma de decisio-
nes, las estrategias de afrontamiento y la habilidad
de adaptación, tanto del niño como de la familia, y
seleccionar con todo cuidado el donador, ya que esto
genera ansiedad, miedo y sobre todo expectativas
que pueden presentar un efecto negativo en el pos-
trasplante, si por alguna razón falla el procedimiento
y ocurre la muerte. 8
PREPARACIÓN EMOCIONAL Y
CONDUCTUAL PARA EL TRASPLANTE
DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS
¿Qué tan importante puede ser la preparación emo-
cional o psicológica para el niño y la familia ante un
TCH? Esto queda demostrado por la experiencia ob-
tenida en los diferentes centros de trasplante, y por
lo observado en la experiencia de los autores, que
están de acuerdo con lo señalado por otros autores.
En 2005, en un estudio longitudinal, identificando los
aspectos que producen estrés postraumático ante el
TCH, Widows describe a 72 pacientes en quienes re-
laciona la edad, el nivel educativo, la interpretación
del procedimiento, la capacidad para la solución de
problemas, las estrategias de afrontamiento previo
al trasplante, y que como experiencia postrasplante
presentan altos niveles de tensión. Estos hallazgos
soportan el modelo de estilo de vida en crisis, que
debe ser bien conocido antes del TCH para evitar o
prevenir mayor alteración posterior. Se han encon-
trado datos semejantes a éstos en pacientes del INP
considerando sobre todo la condición psicosocial de
la muestra, y las habilidades sociales con que cuen-
tan, lo que a largo plazo está relacionado con el te-
mor a la recaída o a no lograr controlar la conducta y
las emociones en el periodo postrasplante.9
Es importante que los padres comprendan y pre-
senten una reacción favorable hacia el TCH; que la
258 Tratamiento de sostén
información y la contención emocional les permita
reconocer y afrontar el miedo, el estrés y la intrusión
que pueden tener al procedimiento de modo que
esto afecte la respuesta del niño, tal y como lo des-
criben los padres y que puede ser valorado antes del
procedimiento.10
El resultado de un adecuado tratamiento psicoló-
gico para los niños y los padres previo al trasplante
ha demostrado una mejor adaptación al aislamiento
y a los efectos del TCH, ya que el estrés que genera
la condición y el miedo al mismo pueden mejorar
de manera significativa (Streisand et al., 2000), sobre
todo considerando los riesgos que se enfrentan al re-
cibir un TCH, como es la posibilidad de infecciones,
enfermedad injerto contra hospedador, la respues-
ta hemática con riesgo de hemorragia, así como los
problemas metabólicos relacionados con la quimio-
terapia. Todo esto constituye una fuente de estrés
para el niño y los padres; por ello, deben contar con
toda la información exacta y evitar creencias o pensa-
mientos negativos que no permitan la comprensión
de que estos riesgos pueden o no estar presentes, y
qué nivel de complicación real tiene cada caso par-
ticular.11
Un estudio realizado en adultos refiere que las ca-
racterísticas de personalidad, la dinámica y funciona-
miento familiar, la madurez emocional del paciente y
la actitud y su forma de enfrentar el trasplante tienen
un alto riesgo para presentar morbilidad y mortali-
dad ante el TCH, por lo que se deben considerar los
mismos aspectos para los niños que ingresan a este
programa.12
Para que esta ventajosa modalidad de atención
funcione adecuadamente, se requiere de la interven-
ción de la madre, con apoyo psicológico a la familia
ante hospitalizaciones prolongadas, modificaciones
estructurales en futuros establecimientos y adecua-
ción del modelo de atención del equipo de salud
para mejorar la respuesta del niño.13
Las alteraciones emocionales en el niño hospitali-
zado, los temores, fantasías, conflictos y distorsiones
cobran suma importancia no sólo por las consecuen-
cias psicológicas inmediatas sino por la influencia
que puedan tener en el futuro desarrollo emocional
y la estructura de la personalidad. Hay diferentes eta-
pas por las que pasa un niño con enfermedad oncoló-
gica, así como su familia, semejantes a las que se pre-
sentan en el duelo: negación, aislamiento, ira, pacto,
depresión, aceptación y adaptación.14 Estas etapas
no necesariamente aparecen en este orden, ya que
puede haber regresión o fijación en alguna de ellas.
Por estos cambios que se han estudiado desde
hace algunos años relacionados con TCH, se debe
contar con un programa de valoración y seguimiento
para los niños y las familias que ingresan al programa
de TCH, como es el que se presenta a continuación.
VIGILANCIA Y ASISTENCIA EMOCIONAL
POSTERIOR AL TRASPLANTE DE
CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS
Como en cualquier esquema de tratamiento onco-
lógico, la vigilancia debe estar estructurada según
el diagnóstico y la edad del niño, ya que este último
asistirá a consulta con periodicidad, al menos duran-
te cinco años, para un buen control integral que in-
cluye básicamente su consulta con el oncólogo, así
como vigilancia nutricional, endocrinología, cuidado
del catéter el tiempo necesario, y recibir orientación
emocional, lo que fortalece la seguridad y estilos de
afrontamiento para continuar con su vida, así como
el adecuado manejo del estrés postraumático que
genera el TCH, por la estancia prolongada, el aisla-
miento y la toxicidad del tratamiento.
Uno de los problemas más importantes que se
presentan en el niño y la familia una vez terminado el
procedimiento de TCH, es el regreso a casa, el miedo
a la recaída o recurrencia de la enfermedad, la sobre-
protección, la dieta, la conducta social del niño y su
reintegración social, incluyendo la relación con los
amigos y el regreso a la escuela.
De alguna forma dentro del equipo de salud se
han dejado a un lado los efectos psicosociales que
se pueden presentar posterior a un evento traumá-
tico como puede ser el TCH, por lo que uno de los
aspectos a evaluar en forma continua es la respuesta
de estrés postraumático que vive tanto el paciente
como la familia, ya que las respuestas de miedo o
pensamientos negativos que se presentan asociado a
este trastorno, se acompañan no sólo de alteraciones
emocionales sino también de limitaciones cognos-
citivas que pueden limitar el futuro funcionamiento
del niño.15
Uno de los riesgos más importantes para presen-
tar estrés postraumático es el factor cognoscitivo,
en el que comprender y ajustarse al procedimiento
de TCH es muy relevante desde el inicio del mismo
hasta el seguimiento, ya que esto puede modificar
la respuesta de adaptación, la reacción emocional,
el funcionamiento social posterior, y las relaciones
 Apoyo emocional al niño y a la familia ante el trasplante de células hematopoyéticas
interpersonales y sociales. Ya existe una buena can-
tidad de evidencia sobre los aspectos psicosociales
que se presentan en la vigilancia del niño con cáncer,
lo que permite establecer procedimientos para eva-
luar estos factores que ayuden al niño a reintegrarse
a su estilo de vida normal, ya que algunos de los efec-
tos secundarios a mediano o largo plazo modifican la
calidad de vida del niño. El uso de escalas de calidad
de vida o de funcionamiento (Lanzky o Karnofsky)
pueden ser de gran utilidad clínica durante el tiempo
que se vigila la evolución del niño.16
PROGRAMA DE PSICOONCOLOGÍA
EN EL TRASPLANTE DE CÉLULAS
HEMATOPOYÉTICAS
Selección de precandidatos
El equipo médico de oncología, según los criterios ya
conocidos para considerar a un niño como candidato
a TCH, selecciona a los pacientes que son valorados
siguiendo una vía crítica:
a) El coordinador del programa informa en reunión
con el comité de trasplante a psicooncología del
paciente candidato a TCH, lo que permite organi-
zar los tiempos para conocer las características del
caso, el tratamiento previo, así como contar con
toda la información que conforma los anteceden-
tes psicosociales del paciente y de la familia, para
realizar un análisis de la información médica y psi-
cológica que permita conocer lo mejor posible el
caso.
b) Inicio con entrevistas exploratoria y diagnóstica. Se
cuenta con un modelo de entrevista semiestructu-
rada, en el que se resume toda la información ne-
cesaria para iniciar la valoración psicológica, en la
que se incluye desarrollo psicomotor, habilidades
emocionales, sociales y estilos de afrontamiento,
funciones superiores tanto del niño como de la
madre, conocer las características de la estructura
y dinámica familiar, para en función de esta infor-
mación organizar el programa de apoyo durante
la estancia en la unidad de TCH.
Criterios de exclusión: deben tomarse decisiones
en equipo, que faciliten la actividad de todos dentro
de la unidad, por si hubiera alguna limitación fun-
cional cognoscitiva o emocional en el caso que pu-
dieran generar conflictos durante la estancia, como
puede ser:
259
1. Síndrome orgánico cerebral o psicopatología gra-
ve en el paciente o familiar.
2. Deficiencia mental que no permita el proceso de
adaptación.
3. Disfunción familiar grave que afecte el procedi-
miento.
Sobre todo, hay que considerar que el aislamiento
en la unidad incrementa la respuesta de agitación, la
posibilidad de alucinaciones visuales o auditivas, ge-
nerando serios problemas en la atención del pacien-
te o bien plantear la necesidad de un tratamiento
especial cuando el comité acuerda realizar el proce-
dimiento aun bajo esta condición, ya que no podría
violarse el derecho al tratamiento a un niño, con al-
gún tipo de limitación como ésta.
Estudio psicológico integral al paciente
y la familia
• Evaluación de personalidad.
• Evaluación neuropsicológica.
• Entrevista y evaluación de personalidad de los pa-
dres.
• Visita domiciliaria para conocer la dinámica fami-
liar y actitud de los hermanos (opcional y en acuer-
do con trabajo social).
• Estudio de EEG y potenciales evocados de tallo y
visuales.
Los estudios serán según la edad y diagnóstico del
paciente.
Reunión del comité interdisciplinario
La reunión tiene como objetivo discutir el caso y de-
cidir si puede ser candidato, considerando los datos
biopsicosociales.
Una vez que el paciente ha concluido todas las
evaluaciones necesarias se reúne el comité para revi-
sar y comentar por cada especialidad los factores fa-
vorables y desfavorables del caso, para así establecer
la conducta a seguir y la fecha para el TCH, pasando a
ser un candidato con un programa específico.
Candidato
a) En presencia de personal de psicooncología y
trabajo social, el oncólogo comunicará a los pa-
dres la propuesta de tratamiento con el objeto de
aclarar dudas y proporcionar más información al
respecto.
260 Tratamiento de sostén
b) En caso de aceptar: iniciar preparación psicológi-
ca para casos de TCH, destacando la adaptación
al aislamiento, identificar conductas y reacción
emocional del niño ante la hospitalización, las
condiciones de higiene y alimentación, la impor-
tancia de la participación de los padres, el esclare-
cimiento de las dudas para evitar la elaboración de
fantasías que pueden incrementar las reacciones
negativas como ansiedad y depresión durante la
estancia hospitalaria.
Ingreso y estancia en la unidad de TCH
a) Se programa realizar visita diaria o tres veces por
semana con el paciente en su cama, para ofrecer
asistencia psicológica al igual que a la familia, uti-
lizando la técnica terapéutica más adecuada para
el paciente y así vigilar su respuesta al tratamien-
to, ante la condición de aislamiento que pueden
provocar reacciones emocionales y/o neuropsico-
lógicas, o bien para el control de las alteraciones
de conducta, favorecer la alimentación y mejorar
la interacción con el equipo de trabajo, especial-
mente con enfermería.
b) En sesiones especificas de apoyo psicológico para
los padres, fuera de la unidad, para ofrecer con-
tención emocional para adaptarse a los efectos se-
cundarios del tratamiento, ya que por los efectos
de toxicidad los padres tienden a presentar una
respuesta de ansiedad, miedo y dificultad para
comprender estos síntomas, y el tiempo de espe-
ra para que se tenga una respuesta del TCH por lo
menos dos veces por semana.
c) Reuniones cada dos semanas o semanales del
equipo interdisciplinario, para comentar las com-
plicaciones y características de evolución del pa-
ciente y comportamiento de la familia.
Fin del trasplante de células
hematopoyéticas
Una vez que se contempla la posibilidad de salir de la
unidad, por una buena respuesta del TCH, y según la
respuesta observada, hay que considerar dos aspec-
tos muy importantes, como son el resultado y pro-
nóstico del paciente, lo que enfrenta a todo el per-
sonal a dos posibilidades que curiosamente generan
ansiedad tanto en el paciente y su familia como en el
personal de salud:
a) Por el fallecimiento del paciente: como en todo
tratamiento, existe la posibilidad de complicacio-
nes por infección, toxicidad grave, o bien falla en el
trasplante, así como la enfermedad injerto contra
hospedador (EICH), lo cual pudiera llevar al final de
la vida al niño, durante su estancia en la unidad.
Este suceso confronta a todo el personal de salud,
y lo más difícil dar la noticia a la familia y conte-
ner la reacción emocional, ya que la muerte es en
lo que menos se piensa, a pesar de que es un tema
que se plantea desde la valoración, considerando
los riesgos que implica el TCH. Ante esta situación
se observan dos puntos importantes.
1. Intervención en crisis: esta técnica resulta de
gran utilidad, ya que tanto el personal como
la familia necesitan atención emocional, por la
pérdida repentina o esperada del niño debido
a las diferentes complicaciones del TCH; así el
servicio debe ser proporcionado de inmediato
o previo a la muerte del paciente.
2. Elaboración del duelo: dentro de las diferentes
estrategias de ayuda emocional, recientemen-
te se ha dado especial significado a la muerte.
Desde la perspectiva emocional y trabajando
con este tipo de paciente y las complicaciones,
se esperaría que el personal esté adaptado a la
muerte; sin embargo, esto no es real, y se debe
dar tiempo para procesar la pérdida de un niño,
para continuar con esta labor.
Por otro lado, si se conoce la evolución y
complicaciones del caso, se puede contar con el
tiempo necesario para elaborar el duelo en la fa-
milia, como una expectativa real, ya que siempre
es mejor hablar con la verdad que mantener fal-
sa esperanza y mentir sobre el pronóstico, lo que
mantiene la confianza en el equipo de TCH y, sobre
todo, evita el enojo, la ira y en algunas ocasiones
la posible demanda legal por no comprender lo
que sucede, o incluso por la expectativa inicial en
la que el TCH es la curación total.
b) Por el éxito del tratamiento: cuando todo es favo-
rable sin complicaciones, se obtiene un buen tras-
plante, con toxicidad mínima; el paciente puede
egresar de la unidad en un tiempo aproximado de
un mes, lo que para todos es un éxito. Por lo regu-
lar se ha observado que ofrece tranquilidad y ale-
gría a todos, pero curiosamente a los padres esto
genera miedo, ya que ahora aspectos como qué va
a suceder cuando llegue a casa, cuáles son los cui-
dados necesarios, cómo alimentar, qué permitir,
aparece la sobreprotección y es por ello que, ante
esta posibilidad, se debe iniciar un plan de egreso.
 Apoyo emocional al niño y a la familia ante el trasplante de células hematopoyéticas
Preparación psicológica
para el egreso
Esta preparación incluye fortalecer las habilidades
sociales de la familia, la confianza y estilos de afronta-
miento para lograr una buena adaptación de regreso
a casa. En esta actividad se incluye a los hermanos,
así como el resto de la familia, ya que todos los miem-
bros de la familia estarán a la expectativa del regreso
del niño, de su condición y sobre todo la sensación
de recuperar al ser querido que por la elaboración de
fantasías estaba fuera de la casa. La información que
debe proporcionarse abarca temas como la nutrición,
la higiene, la independencia del niño, el ambiente
familiar, la relación con los hermanos y amigos, así
como la reintegración social total.
La experiencia del INP en 10 años de realizar TCH,
permite plantear el modelo de atención de Psicoon-
cología Pediátrica, considerando los aspectos ante-
riormente planteados. Con ello se favorece en forma
integral el buen resultado de adaptación del niño y
su familia, independientemente de los resultados del
TCH y de los efectos secundarios del mismo, logran-
do un trabajo de equipo interdisciplinario para el be-
neficio del niño, su familia y del equipo de salud que
participa.
Seguimiento
El objetivo principal del tratamiento del cáncer en el
niño es lograr la curación y un desarrollo normal y
una vida adulta productiva y útil; esto es posible por
los avances en el tratamiento oncológico, lo que ha
incrementado la supervivencia.
Las cifras de supervivencia han aumentado, con
una media de 83 por año, por lo que se tiene un total
de 1 194 sujetos en vigilancia (datos de la Clínica de
Efectos Tardíos del Servicio de Oncología del Institu-
to Nacional de Pediatría). Aunque no se conoce con
exactitud el número de sobrevivientes con cáncer, se
sabe que cada vez se incrementa; esto obliga a lle-
var un registro y control de los niños sobrevivientes
al TCH.
Uno de los aspectos importantes en los sobre-
vivientes son los efectos tardíos que el TCH puede
dejar, considerando la quimioterapia y radioterapia
utilizada antes del trasplante, así como las compli-
caciones propias del mismo; por ello, realizar una
vigilancia del niño en los mismos aspectos que se
evaluaron pretrasplante permite tener la perspectiva
para su vida adulta.
261
a) Citas periódicas para evaluar la adaptación, así
como la respuesta neuroconductual y de sociali-
zación.
b) Orientación para el control de conducta posterior
al TCH.
c) Cita cada seis meses para revaloración psicológica
integral.
El número de sobrevivientes al cáncer pediátrico
se ha incrementado y debemos identificar y estable-
cer procedimientos de investigación sobre los as-
pectos psicosociales que se presentan en los niños
de TCH, incluyendo los cognoscitivos, emocionales,
sociales que emergen del impacto del tratamiento
y de la enfermedad. Adicionalmente, establecer la
metodología y cooperación multiinstitucional para
el desarrollo de la psicooncología pediátrica.
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22 Importancia del apoyo familiar para el paciente
pediátrico durante el trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas
(testimonio)
SOY PADRE DE UN NIÑO CON CÁNCER
La vida de un padre se acaba, cuando el doctor le
dice: ¡Su hijo tiene cáncer!
Ningún padre, y aquí nos incluimos, quiere oír esta
terrible frase… Lo lógico como papá es que pienses
que es una pesadilla, y cuando despiertes, todo este
susto habrá pasado y será nada más el recuerdo de
una noche incómoda. Sin embargo, el cáncer es una
realidad, que ocurre mucho más de lo que nos ima-
ginamos.
Nuestra primera recomendación es no bloquear
esta etapa de negación, reproches, dolor y preocu-
pación. Creemos que es parte del proceso y que es
muy importante pasar por ella. Las hay en todo pro-
ceso de duelo y se deben vivir al 100%. La pérdida de
la salud es un duelo que los padres, la familia y el hijo
enfermo tenemos que enfrentar. Ésta es una pérdi-
da también. Así que es permitido negarlo y enojarse.
Pero sólo un tiempo. Creemos que es importantísimo
pasar rápido a la siguiente etapa, en la que dejamos
de preocuparnos y comenzamos a OCUPARNOS.
La situación es crítica y debemos enfrentarla. Es
importante entender perfectamente la enfermedad
de nuestro hijo: su vida corre peligro, si no comenza-
mos los tratamientos para curarlo. Hay muchos tipos
de cáncer, así que debemos saber qué tipo es el que
afecta a nuestro hijo, ya que de eso dependen mu-
chas cosas. Esta información no la podemos saber los
padres, requerimos “del doctor”.
LIC. LAURA M. VIDALES FLORES
LIC. JOSÉ ANTONIO PÉREZ CORNEJO
La primera fuente de información
es “el doctor”
Generalmente, el cáncer se detecta como resulta-
do de algún dolor, una fractura, algo de fiebre, una
molestia, etc. Casi siempre se llega al diagnóstico de
manera indirecta. Nunca llegamos con el pediatra o
al hospital diciendo: puede revisar a mi hijo, creo que
tiene cáncer. Es una opción que jamás entra dentro
de nuestras posibilidades como papás.
Es hasta que lo hospitalizan y le hacen estudios
que “el doctor” nos da la terrible noticia. Para los pa-
pás es muy complicado pensar claramente durante
ese primer impacto.
Sin embargo, nuestra recomendación es tratar de
establecer una sesión de información con “el doctor”,
sea durante esa primera hospitalización o un poco
después, pero es necesario que platiquen al princi-
pio, y sobre todo que como papás entiendan lo que
su hijo tiene. Su hijo los va a necesitar.
Para esa sesión informativa debemos estar prepa-
rados, hacer una lista de preguntas, cuál es especí-
ficamente el tipo de cáncer que tiene nuestro hijo,
cómo se desarrolla, qué otras implicaciones tiene,
estudios adicionales, eso en cuanto al cáncer. Tene-
mos que hablar con “el doctor” y saber qué es lo que
podemos esperar, cuáles son las posibilidades de
cura, qué le va a pasar a nuestro hijo y, sobre todo,
nosotros papás de qué manera podemos apoyar al
médico y a nuestro hijo.
264 Tratamiento de sostén
Porqué necesitamos conocer
toda esa información
Para ayudar “al doctor”. Nuestro hijo se encuentra la
mayor parte del tiempo bajo los cuidados de papá
o mamá. “El doctor” no puede estar todo el tiempo
con él, tiene otros pacientes que atender. Sólo irá a
revisarlo y a administrar las quimoterapias o medica-
mentos que nuestro hijo requiera. El resto del tiempo
será nuestro, y debemos entender todo lo que le está
pasando.
También se pueden buscar otras opiniones. La
idea es estar completamente convencidos de lo que
nos dice “el doctor”, y en este entendimiento es váli-
do pedir más opiniones. Lo importante es entender
que los otros médicos no son magos y que no nos
van a decir que nuestro hijo ya está curado, o que
ya no encuentran la enfermedad. Es decir, consulten
otros médicos para ver en cuál de ellos confían más
para poner la vida de sus hijos en sus manos. Pero no
vayan pensando en ver un doctor y otro y otro, hasta
encontrar el que les dice lo que USTEDES quieren oír.
Eso no va a pasar y el tiempo es muy importante para
la vida de su hijo.
Hoy en día, hay muchos recursos que permiten in-
vestigar sobre el tipo de cáncer que tiene nuestro
hijo. Internet es el más común. Podemos encontrar
cientos de artículos sobre la enfermedad específica
de nuestro hijo. Se vale indagar y buscar todo lo que
esté a nuestro alcance en cuanto a este padecimien-
to, pero tenemos que tener cuidado con lo que lee-
mos. A veces, la información es tan completa que lo
único que hace es confundirnos más, porque LOS PA-
PÁS NO SOMOS MÉDICOS. Nuestro hijo ya tiene SU
MÉDICO.
La información también puede preocuparnos
más, porque leemos otros casos de otros niños, que
tuvieron otros tipos de efectos secundarios o res-
puesta a los tratamientos, y aunque el cáncer sea
“idéntico” al de nuestro hijo, debemos entender que
lo que pase en un niño va a ser muy diferente a otro.
No todos los niños son iguales y tampoco todas las
respuestas del cuerpo a un mismo tratamiento van
a ser iguales.
Aprendimos como papás que cada caso es ÚNI-
CO. Lo que pase a nuestro hijo no necesariamente le
pudo haber pasado a otros. Y esto es muy relevante
que nosotros como papás lo entendamos. Nuestro
hijo lo hicimos único e irrepetible y, de esa manera,
va a responder a sus tratamientos, de manera única
e irrepetible. Por eso, “el doctor” es tan importante,
porque sólo él sabe qué hacer cuando nuestro hijo
responde de una manera específica a un tratamiento
o a otro. Los médicos están siempre muy al pendien-
te de las distintas respuestas que tienen sus distintos
pacientes.
Entonces, nuestra siguiente sugerencia es que
confiemos al 100% en nuestros médicos. Ellos saben
perfectamente lo que hacen y van a dar su 100% por
nuestro hijo. Permitámosles hacer su trabajo.
Al obtener más y más información, también vamos
a enfrentar muchas dudas sobre el mejor tratamiento
disponible para nuestro hijo. Por ello, tenemos que
estar convencidos de que “el doctor” con el que esta-
mos hará lo mejor para nuestro hijo, y no podemos
estar saltando de un médico a otro. Nuestro hijo paga
el precio de ese error.
Llevar una bitácora, una
buena recomendación
El tiempo y las anotaciones que llevan los doctores
y enfermeras sobre el estado de nuestros hijos son
importantes, pero es muy valioso llevar una bitácora
detallada sobre la situación y las reacciones positivas
y negativas del estado físico de nuestros hijos como
resultado de la aplicación de su tratamiento.
Las medicinas que le están aplicando generalmen-
te son muy agresivas y sus reacciones muy variadas;
por eso es importante para “el doctor” conocer cómo
reacciona el paciente ya en casa. Anoten SIEMPRE
cómo se sintió su hijo, aunque haya estado bien.
Nosotros como padres somos los que estamos con
nuestros hijos durante las 24 h del día y, por ello, de-
bemos saber más que nadie cuál es su estado físico,
las reacciones y problemas que enfrenta a diario en
su enfermedad. Sólo nosotros, sus papás, sabemos
cuando nuestro hijo no está actuando normalmen-
te, cuando está “raro” o diferente. Anoten eso siem-
pre, porque a lo mejor se relaciona con algún trata-
miento específico. Esa información puede ser muy
valiosa para “el doctor”.
En el caso de nuestro hijo, teníamos anotado cuál
era el procedimiento semanal, las medicinas o trata-
miento que le serían aplicadas y nos preparábamos
y lo preparábamos para su aplicación. Anotar en la
bitácora la reacción a cada medicina nos ayudaba
para estar más preparados de cómo se iba a sentir.
Esa información nos ayudó mucho a prepararnos en
los días malos que tenía nuestro hijo.
Esto es muy importante, ya que la batalla que esta-
mos librando requiere de mucho tiempo, hospitaliza-
 Importancia del apoyo familiar para el paciene pediátrico durante el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
ciones, análisis, visitas al doctor, etcétera, y debemos
estar preparados mental y estructuralmente para en-
frentar todo esto.
¿A qué nos referimos? En algunas ocasiones lle-
gábamos al hospital para la aplicación de un tra-
tamiento de uno o dos días, pero algunas otras el
tratamiento requería de cinco o hasta siete días de
hospitalización, por lo que debemos dejar todo listo
antes de entrar al hospital: quién va a cuidar nues-
tra casa, o al perro; quién va a estar en el hospital a
qué hora, y, sobre todo, quién va a cuidar de nuestros
otros hijos. Podemos pedirles a nuestros amigos y a
sus amigos que vengan a visitarlo en determinados
días, y en otros decirles que no, porque sabemos que
va a estar muy débil.
La familia y los amigos
La familia y los amigos juegan un papel muy impor-
tante; eso es muy cierto, pero debemos administrar
lo mejor posible su apoyo. Debemos ser sinceros y
pedirles su ayuda de manera escalonada, vamos a
tener muchas hospitalizaciones a lo largo del trata-
miento, y es preferible tener siempre alguien dispo-
nible cada vez, que todos al mismo tiempo; por ello,
si es posible hay que hablar con nuestro círculo más
cercano de parientes y amigos para darles un esque-
ma del programa de hospitalización y pedirles que
nos apoyen de manera intercalada.
Qué es eso de los procedimientos
El cáncer se ataca con una serie de procedimientos
médicos preestablecidos. Los principales centros de
atención e investigación a nivel mundial desarrollan
estos procedimientos con base en el tratamiento, in-
vestigación y seguimiento sistemático del efecto de
diferentes medicinas en un grupo controlado de pa-
cientes que sufren de la misma enfermedad.
Después de varios años de investigación y prue-
bas, y apoyándose en sus estudios, los médicos que
laboran en esos centros de investigación desarrollan
un esquema (procedimiento específico paso a paso
que define la aplicación de los diversos medicamen-
tos que los médicos utilizaron y probaron en casos
similares).
En México se utilizan procedimientos desarrolla-
dos en los principales centros de investigación de
Estados Unidos (Centros como el Saint Jude Hospital
y el Texas Children’s Hospital, entre otros) y de otras
partes del mundo.
265
Una vez iniciado un procedimiento, se debe seguir
hasta concluirlo. Si se rompe el proceso, es probable
que se incremente la inmunidad del paciente a cier-
tos medicamentos, por lo que se pierden armas con
las cuales luchar contra el cáncer. Por ello, es muy
importante llevar un registro de la aplicación de los
fármacos y el efecto de éstos en la salud general de
nuestro hijo, pero sobre todo no abandonar jamás el
tratamiento.
El cáncer tiene cura, pero lograrlo requiere de
tiempo. Generalmente “el doctor” nos da un estima-
do sobre el tiempo que va a requerir la aplicación del
esquema seleccionado y éste requiere de algunos
meses; no existe una cápsula milagrosa que se tome
y… LISTO, nuestro hijo esté curado.
Los doctores deben aplicar el procedimiento que
consideren, con base en sus conocimientos y expe-
riencia, que sea el más adecuado para enfrentar el
tipo de cáncer que sufren nuestros hijos y después
iniciar su aplicación. Nuestra tarea como papás es
acompañar a nuestro hijo siempre, sabiendo cómo
va a sentirse y a reaccionar. Abrazarlo y besarlo si se
siente bien, y respetar los momentos en que no está
bien. Siempre presentes para lo que nos necesite,
porque seguro nos va a necesitar.
Remedios mágicos
Todos hemos escuchado alguna referencia sobre tal
o cual remedio mágico (cápsulas de veneno de ser-
piente, veneno de alacrán, el jugo de tal o cual fruta,
etc.) y ahora, con todos los miembros de la familia y
nuestros amigos tratando honestamente de ayudar-
nos, vamos a recibir mil recomendaciones. Cuidado,
esto nos puede llevar a muchas dudas y cuestiona-
mientos.
A través de nuestra experiencia, separamos todos
estos remedios en dos áreas: los remedios mágicos
que ofrecen una cura milagrosa, que no tiene funda-
mento alguno, y los remedios que sólo nos ayudarán
a mejorar las condiciones de nuestro hijo y disminuir
los efectos secundarios del tratamiento.
En nuestro caso encontramos un jugo que ayudó
a nuestro hijo a reducir la toxicidad de sus quimio-
terapias, permitiendo que disminuyera el número de
veces en las que volvía el estómago como resultado
de las náuseas por la quimioterapia. Consultamos
con “el doctor” y, como este medicamento no interfe-
ría con su quimioterapia, decidimos dárselo. Es muy
importante siempre consultar con “el doctor” lo que
266 Tratamiento de sostén
le damos a nuestro hijo para que se sienta mejor. So-
mos todos de un mismo equipo.
Lo más importante es tratar que nuestro hijo se
sienta lo mejor posible. Buscar su comodidad y bien-
estar, pero también respetar las opiniones de su equi-
po médico.
Qué le debo decir a mi hijo
Eso influye mucho también en el momento de con-
seguirle un donador de médula ósea. Generalmente,
se busca que el hermano sea compatible, pero sólo
el 25% de los hermanos lo es. Entonces empieza el
otro calvario: conseguir un donador para que nues-
tro hijo pueda tener un trasplante. Hay lugares para
la búsqueda de cordones y de sangre periférica, pero
la espera es mucha y el susto por no conseguirla muy
grande.
En estos casos, ya hay opciones si no se consigue.
El padre o la madre pueden ya ser donadores. No se
preocupen, su doctor les informará esto. Nuestro hijo
tenía ya mucho tiempo encerrado en el área de tras-
plantes y estaba deprimido. No veía el final, y su mé-
dico le explicó que tenía ya un nuevo ejército, pero
éste era un ejército muy joven, eran unos niños, y
teníamos que esperar a que crecieran para que pu-
dieran defenderlo. Entendimos claramente que, para
nuestro hijo, el visualizar de esa manera la espera y su
encierro le iba a dar otro punto de vista, permitién-
dole continuar en esa área el tiempo necesario.
¿Por qué a nosotros?
Un punto importante es la aceptación sobre la pro-
blemática que vive toda la familia. Sabemos por ex-
periencia que nunca podremos entender porqué nos
pasó esto a nosotros o porqué a él o ella. No desper-
dicien el tiempo pensando en encontrar el porqué,
mejor usen el tiempo en pasarlo más tiempo con
ellos. Eso sí les va a dejar muchos buenos momentos
de todo esto, que recordarán por siempre.
Nuestra situación es muy complicada y difícil de
manejar. Diariamente vamos a encontrar facetas dife-
rentes que van a tensar y estresar la vida familiar. No
sólo nuestro hijo está enfermo, toda la familia está su-
friendo y debemos recibir ayuda. Hoy en día, los hos-
pitales integran grupos de ayuda para familias que
como nosotros tenemos este problema. Si tienen la
oportunidad de acudir con un psiquiatra o psicólogo,
háganlo. Muchas veces necesitamos ese apoyo para
poder seguir adelante. En lo personal, nosotros como
familia fuimos y, sobre todo, vimos cómo le ayudó a
Andrés el tener un apoyo de este tipo durante todas
las etapas de su enfermedad.
¿Cómo vamos a vivir como familia
con esta enfermedad?
Lo primero que se vive como familia es un duelo
enorme al saber que está uno de los integrantes en-
fermo. Esta etapa pasa, como lo comentamos antes.
Luego pasamos a una etapa de aprendizaje de la
enfermedad, en la cual vamos preguntando, leyendo,
pero sobre todo viviendo las experiencias que nos
toca vivir con nuestro hijo. Aprendemos que la enfer-
medad hace que nuestro hijo tenga altas y bajas. Los
momentos de las altas son felices, y como familia los
disfrutamos mucho. El problema son las bajas.
En ese momento tenemos problemas con su esta-
do físico. Se debilitan mucho en este periodo. Como
padres es terrible ver a un hijo débil; sin embargo, no
hay que rendirse, así como se va un hijo en picada, así
de rápido se recupera.
La parte más difícil es la donación de plaquetas y
sangre por parte de nuestros familiares, amigos, veci-
nos y cualquiera que esté cerca cuando nuestro hijo
requiera una transfusión. Su médula está golpeada
por varios factores y necesitará frecuentemente tras-
fusiones. Es muy estresante saber que tenemos que
conseguir que venga una persona a donarle a nues-
tro hijo.
Nuestra recomendación aquí es pedirle a un fami-
liar o un amigo muy cercano que coordine a un grupo
de personas que puedan y quieran donarle a nuestro
hijo sangre, plaquetas, plasma o lo que necesite. Por
último, las personas vienen con mucho gusto, porque
nos quieren ayudar. Saben que estamos viviendo una
época difícil y ésa es su manera de apoyarnos.
Sabemos con el tiempo que nuestro hijo va a vomi-
tar, así que podemos tener lista una pequeña cubeta
para que no tenga que correr al baño. Le tenemos
que facilitar a él las cosas para que se dedique a recu-
perar su estado físico del golpazo del tratamiento.
Los piquetes son otro tema. A casi ninguna perso-
na le gusta que lo picoteen. Éste es el caso de nuestro
hijo. No le va a gustar nada que le piquen el brazo
cada vez que lo internan. Lo importante es saber que
de esto no se escapa, y que tenemos que apoyarlo
para que enfrente los piquetes cada día. No hay op-
ción y son importantísimos para lograr su cura.
Lo importante es saber que hay un sistema inte-
gral alrededor de nuestro hijo.
 Importancia del apoyo familiar para el paciene pediátrico durante el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Nuestro hijo es muy listo, y cada vez que entra “el
doctor” y nos explica algo a los papás, volteará a ver
nuestras caras; si nosotros ponemos cara de preocu-
pación, él sin entender lo que dice el médico se va
a preocupar. Tenemos ese efecto en nuestro hijo.
Voltea a ver nuestra cara y si nos ve preocupados, se
angustiará, y si nos ve tranquilos, se relajará. Esto es
muy cierto, somos su modelo a seguir.
Lo importante con todo esto es saber que llega un
punto en donde la vida se torna normal, y el vivir las
quimioterapias se vuelve parte de nuestras vidas co-
tidianas. Nuestro hijo podrá en gran medida retomar
su vida diaria, asistiendo a su escuela, participando
en fiestas y reuniones de sus amigos. La vida retoma
un rumbo diferente, pero al cual como familia te ajus-
tas.
Hay que tratar de vivir la enfermedad lo más nor-
mal posible.
¿Cómo llevar una vida normal?
Lo primero es no olvidar al resto de la familia, los
otros hijos están sufriendo igual que ustedes. La en-
fermedad del hermano es tan dura para él o ellos que
para nuestro hijo enfermo. Por ello, debemos com-
prometerlos lo más posible y conforme a su edad en
el desarrollo de la enfermedad de nuestro hijo. No
creemos que sea adecuado aislarlos, porque nuestro
tiempo y atención hacia ellos va a modificarse, van
a cambiar las vacaciones, días festivos y celebración
de cumpleaños. Si no los tomamos en cuenta desde
el principio, dejaremos espacio para generar resen-
timientos en la estructura familiar que después será
difícil sanar.
Muchas veces pensamos como padres que esta-
mos desatendiendo a nuestros demás hijos, por estar
básicamente todo el tiempo con nuestro hijo enfer-
mo. Esto es así, no debemos quedarnos lamentándo-
nos; hay que darles tiempo de CALIDAD, más que de
CANTIDAD. La manera en que nos vamos a relacionar
con nuestros otros hijos va a cambiar. No se preocu-
pen, no es nuestra culpa y cuando el tratamiento ter-
mine todo regresa a su normalidad.
Frecuentemente vamos a tener hospitalizaciones
en las que nuestro objetivo va a ser estar con nues-
tro hijo enfermo. Así que papá y mamá no estarán en
casa al mismo tiempo, porque mientras uno está en
el hospital cuidando al hijo enfermo, el otro está cui-
dando a los demás hijos. Es parte de la complicación
de la enfermedad, pero es temporal.
267
De hecho tenemos que hacer muy válida la fra-
se de que “el hogar es donde está la familia”, que no
necesariamente es nuestra casa. Nosotros pasamos
en dos ocasiones las fiestas decembrinas encerrados
en el hospital: una vez cuando era periodo de qui-
mioterapias y otra en su trasplante de médula ósea.
Aprendimos a disfrutar de igual manera esa estancia
como si fuera nuestra casa. En situaciones como esa
debemos buscar que nuestra creatividad nos ayude
a superar esos obstáculos.
Nosotros conseguimos que “Santa” llegará hasta
adentro del área de trasplantes (estrictamente res-
tringida), dejando los regalos de nuestro hijo, perfec-
tamente limpios y esterilizados, envueltos en material
quirúrgico en lugar de papel de envolver navideño.
Andrés lo disfrutó igual que en las navidades en casa.
La carta que le dejó acompañando sus regalos Santa
estaba enmicada, permitiendo a las enfermeras lim-
piar con el jabón especial para introducir cosas a la
unidad de trasplantes.
Mientras más creativos nos volvamos los padres
más fácil se le hará a nuestro hijo el permanecer hos-
pitalizado sin sentir el encierro. Dejen volar su imagi-
nación, siempre en coordinación con su hospital.
El ingreso al trasplante de médula ósea
Esta parte es como el túnel de lo desconocido para
nosotros, las familias que tenemos un hijo con cán-
cer que requiere de un trasplante. No sabemos lo que
nos va a pasar a todos, a nuestro hijo y a nosotros. No
entendemos qué vamos a hacer, qué le va a pasar a
nuestro hijo y cómo vamos a salir de esto.
El problema mayor es que no sabemos. La inse-
guridad que nos da el no conocer lo que es un tras-
plante nos hace sufrir y asustarnos mucho. Para eso
está “el doctor” que nos puede y debe explicar de la
manera más sencilla lo que va a ocurrir durante el
tiempo que nuestro hijo esté encerrado en la unidad
de trasplantes.
El susto comienza desde que nos hablan del do-
nador de médula… ¿qué es eso? Resulta que sólo el
25% de los hermanos son compatibles con el hijo en-
fermo de cáncer. Así que muy pocos tienen la suerte
de tener un hermano que les done médula a nuestro
hijo. El resto tenemos que acudir a centros especia-
lizados que nos ayuden a conseguir un donador no
relacionado (no emparentado). Casi todos consiguen
un donador ahí. Sea un cordón o una persona que
pueda donar sangre periférica, pero prácticamente
todos consiguen ahí un donador. Hoy en día además
268 Tratamiento de sostén
hay un nuevo tipo de trasplante “haploidéntico” para
aquellos niños a los que no se les consigue ningún
donador no relacionado; se usa a la madre o el padre
“mitad idénticos”. Esto es muy nuevo y es una exce-
lente alternativa para niños como Andrés que difícil-
mente conseguíamos un donador en los centros.
Lo más importante es que cuando uno ingresa
siente que pasará años encerrado, y realmente los
días pasan mucho más pronto de lo que pensamos,
y cuando nos damos cuenta están dando de alta a
nuestro hijo, para irnos a casa.
El regreso a casa
El regreso a casa es muy difícil para nosotros los pa-
dres, porque no entendemos lo que pueda ocurrirle
a nuestro hijo en casa. Lo sentimos muy vulnerable y
queremos tenerlo como si estuviera en una burbuja
de cristal, para que no se infecte.
La realidad es que el cuidado en casa es sencillo si
seguimos las instrucciones “del doctor” que es quien
sabe perfectamente cómo tenemos que cuidarlo ahí.
Como padres, lo que tenemos que hacer es vigilar
que las condiciones que nos pide su médico sean las
correctas. Es todo.
Poco a poco nuestro hijo se irá incorporando a la
vida diaria normal de un niño de su edad. Tengan
confianza que así pasará. Disfruten esta etapa, para
la cual su hijo y ustedes trabajaron mucho para llegar
a ella.
Surgirán muchas dudas; es normal esto, somos hu-
manos. No se preocupen por esto, lo que sí deben
hacer siempre es consultar al médico. Él sabe perfec-
tamente lo que se tiene que hacer en todos los casos.
Acudan a él siempre que necesiten aclarar sus dudas.
Confíen, él sabe perfectamente lo que hace. El doctor
así como ustedes están buscando lo mismo para su
hijo: su cura.
Una vez que hayan retomado su vida cotidiana,
nuestra recomendación es que ayuden a otras fami-
lias que, como la nuestra, nos toca vivir este difícil
proceso. Es una buena manera de regresarle al médi-
co todo lo que hizo por nuestro hijo.
Y nuestra última recomendación en todo este pro-
ceso es que no importa lo difícil o duro que estén vi-
viendo las cosas, nunca se rindan.
 CUARTA SECCIÓN
Resultados del trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas en pediatría

Enfermedades malignas
23 Trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas en el tratamiento
de leucemia linfoblástica aguda

DR. ROBERTO RIVERA LUNA

INTRODUCCIÓN factores de riesgo para poder ofrecerles a estos niños

En la actualidad, las leucemias linfoblásticas agudas
(LLA) son los padecimientos malignos más frecuen-
tes a nivel mundial entre 0 y 18 años de edad. Sin em-
bargo, en México1 y el resto del mundo,2 la máxima
expresión está entre los tres y siete años. Sin duda, en
los extremos de la edad pediátrica también se pre-
senta esta enfermedad.
Este grupo de enfermedades se observa una tasa
alta de supervivencia prolongada, la cual se traduce
en curación en 75% de estos niños.3 Dentro de este
contexto, es necesario destacar que estos resulta-
dos se observan siempre partiendo de la base de
que la piedra angular del éxito para alcanzarlos es
precisamente el tratamiento con quimioterapia. Por
supuesto sin olvidar que para la adjudicación de un
tratamiento en particular, se requiere identificar los
una quimioterapia óptima.
El problema que es necesario plantear es cómo
resolver los casos de aquellos niños que llegan a pre-
sentar una segunda recaída. En términos específicos,
del 70 al 80% de los pacientes con LLA se mantienen
en una primera remisión con cualquiera de los di-
ferentes esquemas terapéuticos actuales4,5 (cuadro
23-1). A pesar de este éxito, cuando estos mismos
pacientes recaen, la tasa de supervivencia baja de
manera significativa aunque utilicen esquemas in-
tensos (cuadro 23-2).
En pacientes sin tratamiento previo, desde un
principio se sabe que hay factores de alto y muy alto
riesgos que difícilmente permiten en la gran mayoría
de los casos alcanzar una tasa de remisión cercana al
70%6 y, por tanto, pensar en la posibilidad de lograr
una curación. Por lo expuesto, hay múltiples factores

Cuadro 23-1. Tratamiento y supervivencia libre de enfermedad en niños con leucemias linfoblásticas agudas en primera remisión. Se
incluyen diferentes esquemas y grupos de riesgo
Institución Años del Núm. de Supervivencia libre de enfermedad
y/o grupo estudio pacientes a cinco años (%)
ALL-BFM5,6 1981-1995 2 178 78
CCG-18009,17 1989-1995 5 121 75
COALL-929 1992-1997 538 77
DFCI 91-014 1991-1995 377 83
NOPHO ALL-929 1992-1998 1 143 77
SJCRH XIII B9 1994-1998 247 81
INP riesgo S19 1993-1999 205 74
272 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
Cuadro 23-2. Tratamiento y supervivencia de niños con leucemia linfoblástica aguda en primera recaída
Procedimiento
Recaída medular temprana (< 6 meses de la suspensión electiva de quimioterapia)
POG 83037
ALL-REZ BFM 858
St. Jude R159
Recaída medular tardía (> 6 meses de la suspensión electiva de quimioterapia)
POG 830410
ALL-REZ BFM 858
St. Jude R1111
St. Jude R159,12
que participan de modo directo sobre la posibilidad
de curación exclusivamente con quimioterapia. Por
ende, se requiere conocer de manera clara y definiti-
va a este grupo de pacientes a través de la identifica-
ción de los factores pronósticos.
Por otro lado, es necesario partir de la base de que
el trasplante de células progenitoras hematopoyéti-
cas (TCPH) en LLA tiene indicaciones muy precisas
y, por ende, no debe considerarse una panacea tera-
péutica ni necesariamente la primera o la última op-
ción de tratamiento en este tipo de padecimientos.
FACTORES PRONÓSTICOS EN LEUCEMIAS
LINFOBLÁSTICAS AGUDAS
Aun cuando la evolución de este grupo de padeci-
mientos ha sido rápidamente cambiante, es nece-
sario identificar lo que son a la fecha los factores de
mayor peso específico, de tal manera que se pueda
aplicar en el paciente virgen de quimioterapia anti-
neoplásica un tratamiento correcto, moderno y con
posibilidades de altas tasas de curación. Para fines
de este capítulo se enuncian en el texto sólo aque-
llos factores que tienen un peso específico de muy
alto riesgo y que en el momento del diagnóstico ini-
cial ameritan una indicación precisa de efectuar un
TCPH.
Desde el inicio de la identificación de los factores
pronósticos y de tratamiento, se han podido señalar
repetidamente los siguientes factores de riesgo:
Edad
Éste es un factor que con el paso del tiempo ha con-
tinuado con un peso específico sumamente sólido.
Si partimos de la base de que la gran mayoría de las
LLA se presenta entre los tres y siete años de edad,
es relevante señalar que los pacientes menores de
un año y los mayores de 10 años pueden constituir
Supervivencia libre de
Año de estudio enfermedad (%) > 4 años
1982-1987 8
1983-1987 9
1992-1997 20
1983-1989 37
1983-1987 39
1983-1990 65
1992-1997 52
un factor de alto riesgo.13 Sin embargo, el peso más
importante para ser considerado factor pronóstico
desfavorable lo constituyen los niños de menos de
un año de edad, ya que éstos se acompañan además
de otros factores desfavorables que se señalan en el
transcurso de esta presentación. Baste decir que los
lactantes presentan, en un buen porcentaje de los
casos, una alteración molecular que origina un fac-
tor de muy alto riesgo y la posibilidad de tener una
indicación de TCPH. Para el resto de las edades, en
el sentido actual, grupos cooperativos como el BFM14
no consideran que la edad sea un factor único des-
favorable. Sin embargo, hay adolescentes cercanos a
los 18 años con una tasa alta de recaídas de cualquier
edad que cuando no son tratados con esquemas pro-
pios de la edad pediátrica,15 tienen una superviven-
cia disminuida cuando se utilizan regímenes propios
de la población adulta.
Recuento de leucocitos
Al diagnóstico, un recuento de leucocitos mayor
de 50 000/mm3 en sangre periférica constituye un
factor desfavorable para la mayoría de los grupos
cooperativos internacionales.16 Para algunos autores,
la presencia de linfoblastos en sangre periférica a los
ocho días de iniciado el tratamiento de inducción a la
remisión17 es un factor desfavorable. Es indiscutible
que cuando el recuento en sangre periférica al diag-
nóstico rebasa los 100 000/mm3, además de denotar
una gran carga de células leucémicas en el hospeda-
dor y provocar un riesgo potencial de presentar un
síndrome de lisis tumoral al diagnóstico, representa
en sí un pronóstico de muy alto riesgo y en el cual
la tasa de curación será baja si a este paciente no se
le trata con esquemas de alto riesgo.18 Por otro lado,
muchos de estos niños transcurren con otros facto-
res de alto riesgo que pueden ameritar la indicación
de un TCPH.
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda
Género masculino
Aun cuando es un factor desfavorable a largo plazo,19
puede originar una tasa alta de recaídas a santuarios,
específicamente a testículos; este problema se verá
obviado si al paciente no se le trata como alto riesgo
y de modo específico con un régimen que contenga
metotrexato en dosis mayores de 2 g/m2 en infusión,
tanto en consolidación como en mantenimiento.20
En términos generales, el género masculino presenta
con más frecuencia el inmunofenotipo T y una fre-
cuencia menor de índice de DNA mayor de 1.16, el
cual es considerado como favorable. La hipodiploidia
es un factor desfavorable, pero no indicativo en sí de
trasplante de células progenitoras.21 De nuevo, el fac-
tor de género de manera aislada no representa una
indicación de TCPH.
Inmunofenotipo
Constituye un factor que cada día pierde peso espe-
cífico de ser pronóstico de manera aislada. Todavía
hay algunos autores22 que mencionan que el inmu-
nofenotipo T es desfavorable; sin embargo, se ha de-
mostrado que de modo aislado no posee factor des-
favorable23 y, por tanto, no es indicativo de TCPH.
Raza
Aun cuando la literatura sajona insiste en que la raza
negra y los latinos tienen un factor desfavorable si se
comparan con la raza blanca en los Estados Unidos,
esto no necesariamente es correcto;24 es muy pro-
bable que sea secundaria más que a efecto racial a
situación social y económica en ese país de la pobla-
ción latinoamericana. Se ha podido demostrar que,
aun en pacientes mexicanos de estrato socioeconó-
mico bajo con LLA, la supervivencia es semejante
a los niños de raza blanca25 cuando se les trata con
regímenes de quimioterapia específicos. También se
acepta que este factor no es indicativo de TCPH.
Alteraciones citogenéticas
Si bien es cierto que hay varias alteraciones citoge-
néticas descritas en LLA,26 sólo existen dos situacio-
nes que desde el momento del diagnóstico ameritan
que estos pacientes sean marcados como de muy alto
riesgo con mal pronóstico para la supervivencia.27 La
primera es la translocación t(9;22) (q34,q11), descri-
ta como cromosoma Filadelfia. Ésta se caracteriza
273
por alterar el protooncogén c-abl en el cromosoma 9
que codifica la cinasa de tirosina ABL, la cual es parte
del trayecto del RAS. Esta alteración, además de es-
tar presente en leucemia mielocítica crónica con un
punto de rompimiento mayor (M-bcr), se observa en
LLA. En esta situación, el cromosoma Filadelfia se ca-
racteriza por mostrar un rompimiento menor (m-bcr
o bcr-2). Esta alteración cromosómica según algunos
está presente en el 5% de los niños con LLA y en el
20% de los adultos,28 pudiendo encontrarse con más
frecuencia en LLA de estirpe B, pero también en T.29
Es indicativa de un TCPH, aun cuando algunos auto-
res consideran que un inhibidor de la cinasa de ti-
rosina como el imatinib utilizado en el esquema de
inducción a la remisión30 puede producir remisión
completa en muchos casos. Otros inhibidores de la
cinasa de tirosina como el dasatinib y el nilotinib al
parecer pueden ofrecer menos resistencia y permitir
el TCPH en situación menos avanzada y sin aumentar
la toxicidad al trasplante.31 La pregunta es definir si
este inhibidor puede obviar el TCPH, situación que es
muy cuestionable en el momento actual. Además, el
imatinib es también de beneficio en el periodo pos-
trasplante como medio para solidificar la remisión.
La segunda alteración de alto riesgo lo constitu-
ye la translocación t(4;11) (q21,q23), pudiéndose co-
rroborar hasta en el 5% de los casos pediátricos por
arriba del año de edad y en el 60% de los lactantes,32
siendo más común en niñas. Además, este tipo de
translocación se halla más a menudo en leucemias
pre-B temprana.33 En ocasiones, estas leucemias tie-
nen características bifenotípicas. La indicación de
trasplante de células progenitoras en lactantes con
esta alteración es motivo de análisis detallado, ya
que algunos autores34 consideran que con el uso del
esquema internacional Baby Leukemia los resultados
son un poco mejores, sobre todo cuando no presen-
tan la t(4;11) comparándose a aquellos lactantes tra-
tados con TCPH.
Es indispensable para aquellos pacientes con LLA
y sin tratamiento antileucémico previo, una clasifica-
ción que permita al médico tratante un régimen te-
rapéutico correcto, con baja morbimortalidad, pero
sobre todo con una tasa alta de respuesta que ori-
gine remisión prolongada y una eventual curación.
Estos conceptos se logran únicamente con el análisis
sistemático y exhaustivo del niño con LLA al momen-
to del diagnóstico inicial. Dentro de este contexto se
podrá identificar aquel paciente de muy alto riesgo
que debe ser sometido a un programa de TCPH poco
tiempo después del diagnóstico inicial, en especial
274 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría

cuando ha recibido la consolidación y, por ende, par-
te de tratamiento quimioterapéutico presintomático-
profiláctico al sistema nervioso central. Por supuesto,
una vez que se encuentre en remisión completa al
final de la inducción a la remisión, incluyendo la evi-
dencia molecular de que la enfermedad mínima resi-
dual muestre una cantidad de linfoblastos < 10-4.
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA
AGUDA EN RECAÍDA
La recaída a médula ósea es la forma más común de
falla terapéutica. En aquellas situaciones de recaída
se ha observado que en un 16% de estos niños los
linfoblastos cambian de citomorfología.35 Estos cam-
bios en la recaída además ocurren con el inmunofe-
notipo.36 Desde el punto de vista de reordenamiento
de los receptores de antígenos en niños en recaída se
pueden detectar hasta en el 90% de LLA pre-B y en el
95% de leucemia “T”.37
En la primera recaída medular, es indispensable
saber si al paciente se le adjudicaron los factores de
riesgo y, por tanto, el tratamiento correcto. Además,
hay otros factores, entre ellos los de resistencia a los
antineoplásicos, de los cuales el más conocido es la P-
glucoproteína (P-gp), enmarcados por el gen MDR1.
La actividad que juega la P-gp es liberar activamente
sustancias lipófilas, incluyendo alcaloides de la vinca,
antracíclicos y epipodofilotoxinas. La expresión au-
mentada de la P-gp se ha observado en pacientes en
recaída. Hay también sobreexpresiones en recaídas
de los genes MRP1, LRP y BCRP. También es necesa-
rio conocer que uno de los mecanismos probables
de recaída es que las células leucémicas permane-
cen en fase G0 y, por tanto, no se puede obtener
una respuesta terapéutica, o bien que la resistencia
puede ser primaria a las propiedades intrínsecas de
las células leucémicas desde su diagnóstico y secun-
dariamente ser resistentes al tratamiento de quimio-
terapia ofrecida en un principio. Los mecanismos de
recaída pueden tener un origen clonal, de resistencia
a los fármacos y celulares (fig. 23-1).38-42 La posible
relación entre el tipo de recaída temprana menor a
los seis meses después de la suspensión electiva de
quimioterapia y su mecanismo puede explicarse con
base en los subclones de población leucémica, sobre
todo con resistencia primaria. En aquellas instancias
cuando hay recaída de un paciente de manera tardía
después de los seis meses del cese electivo de qui-
mioterapia, se ha sugerido que las células malignas
han presentado un estado de hibernación, desde el
punto de vista metabólico, a nivel general o bien en
los santuarios.
Por lo expuesto, hay que agregar que en México
las causas de recaída pueden ser diferentes, sobre

Mecanismo
de recaída

Resistencia a los Mecanismos

Origen clonal
fármacos celulares

Gen MDR1
Diferencias de Sensibilidad
inmunofenotipos in vitro

Glutatión
S-transferasas
Alteraciones Resistencia al
genotípicas metotrexato
Alteraciones
de ciclo celular

Resistencia a
glucocorticoides

Fig. 23-1. Principales mecanismos de recaída en leucemia linfoblástica aguda.

 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda
Causas
1. Tratamientos deficientes
2. Diagnóstico deficiente
3. Clon de células resistentes
4. Múltiples recaídas
5. Abandono del tratamiento
6. Sobreexpresión del P-gp
7. ¿Desnutrición?
Fig. 23-2. Causas de recaídas más frecuentes de leucemia linfoblástica aguda en México en el
año 2008.
todo en relación con su frecuencia (fig. 23-2). Indis-
cutiblemente las causas más comunes en nuestro
medio son secundarias a tratamientos deficientes,
o bien diagnósticos incompletos, desde el punto de
vista de inmunofenotipo, citogenética y molecular.
Dentro de los factores menos sólidos se encuentra la
desnutrición,43 la cual se ha señalado que constituye
una causa de recaídas y, por último, la aparición del
concepto de refractoriedad.
TRASPLANTE DE CÉLULAS
PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS
Desde la descripción inicial de los primeros casos de
trasplante de “médula ósea” en el tratamiento de los
pacientes con leucemia aguda, el doctor Thomas44
pudo vislumbrar un panorama diferente y promete-
dor en los niños con estos padecimientos. Aun cuan-
do los resultados en las series iniciales no fueron tan
prometedores por diferentes grupos de investigado-
res45 dedicados a esta área de la medicina, no se tar-
dó en documentar éxitos definitivos46 que mostraron
que el TCPH constituye un procedimiento terapéu-
tico definitivo para una serie de neoplasias y pade-
cimientos benignos que han mejorado las expecta-
tivas de supervivencia de niños con estos procesos
mórbidos. Dentro de los más importantes resultados
favorables que el paso del tiempo ha consolidado
están los del trasplante de células progenitoras en
leucemias linfoblásticas agudas.47 Es indiscutible que
cuando se habla de TCPH en LLA se parte de la base
de que el paciente se encuentre en remisión hemáti-
275
1
2
3
4
5
ca completa, queriendo decir con esto que no debe
haber datos clínicos y de laboratorio de enfermedad,
en ningún sitio de la economía del hospedador. Esto
debe estar fuertemente sustentado con estudios por
aparatos y sistemas y de preferencia de un estudio
en médula ósea, determinando la ausencia de linfo-
blastos por citología y citometría de flujo, así como
un líquido cefalorraquídeo sin señales de linfoblastos
a través de un estudio con citocentrífuga. Cuando se
confirma una recaída, aun cuando no está limitada
a la médula ósea y de manera aislada presente infil-
tración por linfoblastos al sistema nervioso central,48
se requerirá primero tratar al enfermo de esta infiltra-
ción hasta que alcance la remisión completa antes de
someterlo a un TCPH.
Independientemente de las indicaciones de TCPH
en LLA y de la obtención de las células progenitoras
hematopoyéticas, debe existir en la actualidad el con-
cepto claro y definido de la selección de instituciones
con controles de calidad y amplia experiencia49 en las
que se debe llevar a cabo este procedimiento.
1. Instituciones en las cuales se efectúa el TCPH ex-
clusivamente como procedimiento estándar de
atención para diferentes enfermedades benignas
y malignas, incluyendo LLA. Deben efectuar un
mínimo de seis TCPH al año, sin duda con una in-
fraestructura física y personal profesional con am-
plia experiencia en la materia.
2. Instituciones en las cuales se llevan a cabo proce-
dimientos de investigación básica, traslacional y
clínica en programas de TCPH, con una infraestruc-
tura de laboratorio clínico y básico, hospitalario, y
276 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
de personal profesional con amplia experiencia en
la materia y con el concepto de encontrar nuevas
opciones e indicaciones de TCPH, y por tanto de-
sarrollando estudios fases I a III.50
INDICACIONES DE TRASPLANTE
ALOGÉNICO
Debido a los éxitos rotundos con esquemas sólidos
de quimioterapia para la mayoría de las LLA de la
población pediátrica, las indicaciones de trasplante
alogénico en primera remisión constituyen entre el 8
y 10% de todas las LLA y se deben limitar de manera
exclusiva a las t(9;22) y la t(4;11);47,51,52 para algunos
se deben incluir a los pacientes con respuesta tardía
de inducción a la remisión. Otras indicaciones serían
adolescentes con hipodiploidia e hiperleucocitosis,
aun cuando hay algunos autores que emiten el con-
cepto de que existen muchas variaciones y excepcio-
nes en las indicaciones de TCPH en LLA.53
A pesar de la indicación de un TCPH, se ha seña-
lado que un estudio positivo de reacción en cadena
de polimerasa (PCR)54 para la transcripción de bcr/abl
antes del trasplante, el pronóstico puede ser desfa-
vorable sobre todo cuando se utilizó en inducción el
imatinib o cualquiera de sus derivados. En estas mis-
mas circunstancias, cuando el PCR es positivo para
esta transcripción después del trasplante, es indiscu-
tible que la probabilidad de recaída es muy alta.
Para el lactante con t(4;11), como ya se mencio-
nó en párrafos anteriores, todavía no se tienen cifras
definitivas de resultados con TCPH; sin embargo, el
grupo de Seattle, en lactantes en primera remisión,
han observado un periodo libre de enfermedad del
76%.55 Estos datos no pueden ser concluyentes, ya
que otras series informan de una respuesta libre
de enfermedad del 43% con TCPH.56 Los resultados
muestran cifras un poco menores con quimioterapia
exclusivamente.57 La realidad con estos pacientes es
la dificultad de alcanzar cifras comparables de super-
vivencia a la de pacientes de mayor edad sin altera-
ciones citogenéticas, en quienes en estos últimos
con sólo administrar un régimen de quimioterapia
correcto, la tasa de curación es alrededor del 80%.
Por otro lado, se ha insistido en que la tasa de cu-
ración es escasa en pacientes que presentan carioti-
pos con hipodiploidia, triploidia o tetraploidia,58,59 así
como en aquellos niños con falta de respuesta com-
pleta en la inducción a la remisión demostrada prin-
cipalmente a los 28 días a través de la medición de
enfermedad mínima residual, detectando una carga
de células leucémicas > 10–5.60 Aun cuando en estos
casos particulares se ha sugerido que probablemen-
te el TCPH puede ser la indicación correcta alcanzan-
do cifras de supervivencia libre de enfermedad del
80%,61 la tasa de recaída se ha encontrado hasta en
el 31% de los niños con trasplante.62 Así, es indispen-
sable individualizar cada uno de estos factores pro-
nósticos, ya que en el momento actual se muestra de
manera definitiva que la mortalidad después de un
TCPH de donador relacionado (emparentado) debe
reducirse antes de plantear que el TCPH es una medi-
da correcta para curar a estos niños.
Dentro del contexto de la medición de la enferme-
dad mínima residual como factor de éxito en el tras-
plante, recientemente se ha destacado la necesidad
de efectuarla antes del TCPH, pues si muestra una
carga leucémica menor de 10-4 la posibilidad de éxito
del trasplante es sumamente alta.63
Indiscutiblemente dentro de las indicaciones para
TCPH están aquellos pacientes que, a pesar de pre-
sentar factores de bajo riesgo, sufren una recaída me-
dular, sea que se encuentren bajo un programa de
quimioterapia, o bien que terminen su tratamiento y
pasen a un periodo de cese electivo de quimiotera-
pia. Aun más, el grupo Oncológico Pediátrico (COG)
hoy en día recomienda que cualquier niño con recaí-
da y en segunda remisión completa con donador re-
lacionado debe ser sometido a un trasplante alogéni-
co con buenos resultados en más de la mitad de los
casos.64 Sin embargo, el Grupo Cooperativo de Tras-
plantes Español en Niños (GETMON)65 describió que
en 58 niños en segunda remisión con LLA encontró
que el 43% presentó una supervivencia a cinco años
con este procedimiento.
Por otro lado, la indicación de TCPH incluye aque-
llos niños que recaen dentro de los primeros seis
meses de la suspensión electiva de la quimioterapia.
Las recaídas que se presentan en fecha más tardía, en
especial después de los seis meses, o bien recaídas al
sistema nervioso central tienen un pronóstico más fa-
vorable.66 Es necesario definir aquel paciente con LLA
de riesgo estándar; cuando presenta la primera recaí-
da medular, es indispensable someterlo a un nuevo
esquema de quimioterapia para tratar de producir
una remisión completa y posteriormente someterlo
a un TCPH de preferencia de donador relacionado.
En aquellos casos en los cuales no se encuentre este
tipo de donador, será necesario obtener las células
progenitoras hematopoyéticas de otras fuentes. Por
tanto, se debe considerar que el trasplante puede
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda
ofrecer en estas circunstancias hasta un 60% de su-
pervivencia a largo plazo.67
La literatura médica sugiere que en pacientes en
primera recaída tratados sólo con quimioterapia, se
puede encontrar hasta un 50% de posibilidades de
una nueva recaída en niños con cromosoma Filadel-
fia +,68 y en los tratados con un TCPH, la tasa de re-
caídas es sólo del 13%. Estas últimas cifras proba-
blemente estén dadas por aquellos individuos que
presentan un efecto de injerto contra leucemia, que
constituye un efecto beneficioso en el periodo pos-
trasplante. En este caso en particular, este efecto se
obtiene a través de un número importante de células
CD55 más células NK (Natural Killer).
Otra instancia que es trascendental incluir para el
TCPH es la LLA rebelde. Esta entidad se define como
una enfermedad en la cual el paciente presenta re-
caídas a diferentes esquemas de quimioterapia en
repetidas circunstancias hasta el punto que no se
pueda obtener una remisión. Así, el manejar esque-
mas intensos, como el utilizado en el Hospital St.
Jude-R17 (cuadro 23-3) o bien usar la clofarabina
sola o en combinación (fig. 23-3), puede producir re-
misión para después someter al paciente a un TCPH.
Desafortunadamente, la posibilidad de producir la
remisión bajo estas circunstancias es muy difícil que
llegue al 30%.
Uno de los grandes problemas en la terapéutica
de LLA rebelde es precisamente el que la mayoría
de estos pacientes presenta quimiorresistencia a los
quimioterápicos, pero además en muchas de las oca-
siones el paciente se encuentra en mal estado gene-
ral, con o sin enfermedad extramedular, en especial
al sistema nervioso central, y a veces con disfunción
Días 1 2 3 4
Clofarabina
30 mg/m2 x 5 día
Etopósido
100 mg/m2 x 5 día
Ciclofosfamida
440 mg/m2 x 5 días
(Rescate al 100% con Mesna)
*Scott Howard, MD, SJCRH
Fig. 23-3. Esquema de quimioterapia combinado para la inducción a
la remisión en leucemia linfoblástica aguda rebelde (propuesto por
SJCRH).
277
Cuadro 23-3. Esquema de quimioterapia combinado para la
inducción a la remisión “St. Jude R-17” en leucemia linfoblástica
aguda rebelde (propuesto por SJCRH)
Bloque A Dexametasona (6 mg/m2/día) 14 días
Vincristina (1.5 mg/m2), IV semanal
Etopósido (25 mg/m2/día), IV diario
Ara C (25 mg/m2/día), IV diario
Bloque B Dexametasona (6 mg/m2/día), oral 14 días
Vincristina (1.5 mg/m2), IV semanal
PEG-asparaginasa (2 500 µ/m2) semanal/2 dosis
Bloque C Dosis altas-metotrexato (8 g/m2) 1 día
Dosis altas-Ara C (1 g/m2)
Venipósido (165 mg/m2)
orgánica como efectos secundarios a tratamientos
previos, sobre todo cuando se han utilizado antrací-
clicos,69 alquilantes70 y cualquier otro medicamento
que no permita el uso indiscriminado de altas dosis
o quimioterapia intensa que impida una tolerancia
aceptable del paciente.
Por tanto, es indispensable el tener una valoración
y vía crítica (fig. 23-4) en estos niños para poder ofre-
cer otra opción terapéutica, como lo es el TCPH en
cualquiera de sus modalidades.
INDICACIONES DE
TRASPLANTE AUTÓLOGO
En aquellos pacientes con LLA de alto riesgo y en re-
misión, esta forma no ha demostrado mejores resul-
tados que los esquemas intensos de quimioterapia,
aun cuando se han identificado algunas ventajas con
este procedimiento, ya que no produce enferme-
5 LLA REBELDE
Médula ósea
Otros sitios (SNC, testículos)
Identificar factores de riesgo Biología molecular
Revisión del diagnóstico y tratamiento original
Quimioterapia
con clofarabina
Remisión Sin respuesta:
TCPH fuera de QT
Fig. 23-4. Vía crítica para la valoración de un paciente con leucemia
linfoblástica aguda (LLA) rebelde.
278 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
dad injerto contra hospedador (EICH). Sin embargo,
la respuesta que se puede alcanzar está sumamen-
te limitada, pues aun cuando el paciente presente
una remisión medular “completa” antes del trasplan-
te existe plena evidencia de que puede concurrir el
gran riesgo de que coexistan células leucémicas que
se vuelvan a injertar en el hospedador produciendo
una tasa muy alta de recaídas con este método.71,72
Se ha intentado “limpiar” estas médulas con purgas
de quimioterapia in vitro o con anticuerpos para los
antígenos de LLA.73,74 A pesar de esos esfuerzos, no
se ha podido evidenciar la eficacia de estos procedi-
mientos. Por otro lado, aquellos pacientes con LLA y
t(9;22) nunca podrán alcanzar una tasa de curación
con células progenitoras autólogas.
Probablemente, como lo señalan Mato y colabo-
radores,75 la utilización de un esquema mieloablati-
vo con radioterapia corporal total y quimioterapia
intensa más células progenitoras autólogas pueda
producir resultados favorables sólo en aquellos casos
en que no exista la opción de células progenitoras de
donadores relacionados o no relacionados. Como
lo mencionan estos autores, hay estudios fase II en
pacientes en primera remisión y subsiguientes, in-
formándose hasta un 50% de supervivencia libre de
enfermedad con este procedimiento, con la ventaja
de evitar EICH en todos estos casos.
ORIGEN DE LAS CÉLULAS PARA
EL TRASPLANTE ALOGÉNICO
Dentro de los conceptos generales del trasplante
alogénico, se debe tener el conocimiento de que el
donador debe ser mayor de 18 años y menor de 60;
sin embargo, esta observación no debe limitar a un
donador menor a los 18 años, sobre todo cuando no
hay otro donador relacionado compatible, sin olvidar
que el donador menor puede otorgar un número im-
portante de células CD34+ con varias recolecciones
previa estimulación. Obviamente, cuando las células
son de cordón umbilical, este problema sale fuera de
contexto.
Otra situación que amerita comentario es el re-
lacionado con los aspectos éticos y medicolegales,
siendo indispensable en todo paciente que los pa-
dres, tutores, o ambos, estén informados en extenso
de los beneficios del procedimiento, pero además
de los efectos tóxicos, secundarios, posibilidad de
respuesta, calidad de vida, posibilidad de recaída y
morbimortalidad.
Donador relacionado
Constituye la mejor fuente de células progenitoras
hematopoyéticas, representando menos del 20%64
de todos los trasplantes de células progenitoras, de
tal manera que cuando se planea un TCPH lo primero
es investigar la familia cercana-hermanos. La obten-
ción de células progenitoras puede ser de la médula
ósea o de sangre periférica de donador previamente
estimulado con factor estimulante de granulocitos.76
En ocasiones, cuando hay gemelos homocigóti-
cos, la histocompatibilidad del donador-receptor es
idéntica y por tanto la ideal. En estos casos no existe
alorreactividad, por lo que el paciente no requerirá de
inmunosupresión intensa postrasplante, pero puede
presentar una tasa mayor de recaída final, en espe-
cial con un proceso maligno de estirpe mieloide.77
Dentro del contexto del TCPH de donador relaciona-
do, se ha utilizado tiempo después de efectuado el
trasplante la infusión de linfocitos del donador histo-
compatible,78 con la finalidad de reforzar el injerto de
un individuo en particular, prevenir el rechazo o bien
prevenir o tratar la recaída inminente. Otra circuns-
tancia sería cuando la cantidad de células trasplanta-
das no fue la óptima pudiendo originar un “refuerzo”
del trasplante previo.
Por último, cuando las células CD34+ no se pue-
den obtener de un donador histocompatible relacio-
nado, estas células se pueden obtener de un donador
haploidéntico, la madre y/o el padre. Esta obtención
constituye en el momento actual un procedimiento
muy especial y debe utilizarse cuando no hay otra
opción terapéutica. La condición principal es produ-
cir la disminución de las células T.
Para obtener un proceso con éxito, la cantidad de
células CD34+ para infusión debe ser > 5.0 × 106/kg
de peso del receptor, independientemente si son de
un donador relacionado o no relacionado.79
Donador no relacionado
Cuando no haya un donador relacionado,80 se puede
recurrir a obtener células progenitoras de un banco
de células de cordón umbilical,81 de médula ósea y en
pocas ocasiones de sangre periférica (cuadro 23-4).
La desventaja señalada por diferentes grupos al uti-
lizar sangre periférica de donador no relacionado es
la alta tasa de EICH aguda y crónica, sin mejorar la su-
pervivencia de estos pacientes en comparación con
otras fuentes de células progenitoras.82
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda 279

Cuadro 23-4. Características comparativas entre células progenitoras de cordón umbilical y células de donador no relacionado83
Células de cordón umbilical Células de donador no relacionado
Ventajas Desventajas
• Disponibilidad rápida • Disponibilidad escasa y tardía
• Disponibilidad de reprogramación sencilla • Poca y difícil disponibilidad
• Facilidad de encontrar HLA compatible • Dificultad de encontrar HLA compatibles
• Enfermedad injerto contra hospedador (EICH) reducida • Alta posibilidad de EICH
Limitaciones Características
• Dosis celular limitada • Dosis celular ilimitada
• Inventarios y compatibilidad limitados por raza y grupos étnicos • Inventarios y compatibilidad limitados por raza y grupos étnicos
• Calidad celular potencialmente variable • Calidad celular uniforme
• Imposibilidad de obtener más células de un mismo cordón • Posibilidad de obtener más celulas repetidas y en buen número (un
mismo donador)

La ventaja de obtener células progenitoras de cor- que las células no relacionadas dan una respuesta de
dón es la relativa y rápida disponibilidad de estas cé- injerto y por tanto de éxito menor a las células pro-
lulas, la posibilidad de utilizar células progenitoras no genitoras de donador relacionado.88 Todavía más, se
idénticas y el riesgo bajo de enfermedad injerto con- considera89 que la respuesta con quimioterapia en se-
tra hospedador.81 En la experiencia del INP, en 16% gunda remisión es moderadamente inferior al TCPH.
de los pacientes con leucemia aguda se han utilizado Sin embargo, no hay un estudio aleatorio entre estas
como fuente de células progenitoras hematopoyéti- dos modalidades. En pacientes con donador no rela-
cas las del cordón umbilical del Centro Nacional de la cionado, las diferentes series con este procedimiento
Transfusión Sanguínea de la Secretaría de Salubridad no analizan la selección de pacientes,90 los diferentes
de México, siendo éstas de alta calidad de conserva- regímenes de acondicionamiento y los esquemas de
ción y preservación. tratamiento para la profilaxis de enfermedad injerto
Uno de los problemas del trasplante de células contra hospedador (EICH). A pesar de estas eviden-
progenitoras de cordón umbilical es la dosis total cias por diferentes grupos de trabajo, la controversia
de células nucleadas que se pueden administrar por se establece con los resultados del Grupo Español de
kilogramo de peso. Hay estudios en los cuales se ha Trasplantes de Células Progenitoras en Niños,65 en los
demostrado que este tipo de obtención de células cuales señalan su experiencia al comparar dos pobla-
CD34+, aun cuando sea histocompatible con el re-
ceptor, puede presentar una tasa alta de fracaso tera-
péutico debido a las dosis por debajo de 1.7 × 107/kg Cuadro 23-5. Supervivencia a cinco años en pacientes con tras-
de células que se llegan a infundir.84 De hecho, para plante de células progenitoras hematopoyéticas de donador no
evitar este problema, Eurocord85 recomienda que las relacionado y de células progenitoras de cordón umbilical
unidades con menos de 3 × 107 de células nucleadas/ Supervivencia
Origen de las células Mortalidad Recaída global
kg no deban ser utilizadas. CD34+ progenitoras % % %
Por otro lado, hay estudios86 que comparan los Compatibilidad 8/8 de 19 41 45
resultados de trasplante alogénico no relacionado médula ósea de dona-
dor no relacionado
de células progenitoras de médula ósea y de cordón
n = 116 pacientes
umbilical en niños con LLA. Los resultados (cuadro
23-5) demuestran que el trasplante de células pro- Células progenitoras
genitoras de cordón es superior en cuanto a super- de cordón umbilical
n = 503 pacientes
vivencia al de médula ósea no relacionada cuando la Compatibilidad
histocompatibilidad es 6/6 y semejante con el de mé- 6/6 6 34 63
dula ósea no relacionada cuando hay 5/6 antígenos
5/6 29 31 45
compatibles donador/receptor. > 3.0 × 107 células/kg
En el momento actual, hay algunos autores87 que
consideran motivo de controversia el TCPH con do- 5/6 43 21 36
< 3.0 × 107 células/kg
nadores no relacionados debido a la morbimortali-
dad que presentan los pacientes sometidos a este 4/6 49 20 33
tipo de trasplante. Así, también se ha documentado
280 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
ciones con LLA en segunda remisión completa con
resultados semejantes sometidos a TCPH utilizando
células progenitoras relacionados en un grupo de
niños y el otro grupo con células progenitoras no re-
lacionadas.
Por tanto, la estrategia para buscar un donador en
niños con LLA bajo las indicaciones de TCPH deben
incluir un donador relacionado que sea compatible
con el paciente para HLA-A, HLA-B, HLA-C y alelos
HLA-DRB1; una sola incompatibilidad en antígenos
clase I o II no tiene influencia alguna en la supervi-
vencia, y por otro lado, múltiples incompatibilidades
para más de un solo alelo de las clases I y II aumentan
de manera significativa la mortalidad. El impacto de
incompatibilidades del HLA-DQ y HLA-DP en la su-
pervivencia es materia de controversia. Así, la com-
patibilidad de 4/6 antígenos es la mínima necesaria
para obtener éxito. También dentro de los factores
muy favorables para la supervivencia lo es la edad
del donador, la cual se encuentra desde la adolescen-
cia hasta menores de 30 años de edad. Otros facto-
res importantes para la supervivencia del trasplante
incluyen la negatividad serológica del donador para
el citomegalovirus, el mismo género del donador-re-
ceptor y el sistema de compatibilidad ABO. Por su-
puesto, como ya se mencionó, la cantidad de células
nucleadas del donador como mínimo debe tener más
de 3.0 × 107. Como máximo, se debe esperar hasta
tres meses para conseguir un donador relacionado,
seguido de un donador no relacionado.91 Si a pesar
de todos estos esfuerzos no se localiza un donador,
el trasplante haploidéntico es el indicado.
REGÍMENES CONDICIONANTES-
MIELOABLATIVOS EN EL
TRASPLANTE ALOGÉNICO
La finalidad de un régimen de acondicionamiento es
producir la suficiente inmunosupresión en el recep-
tor-paciente para prevenir el rechazo de las células
progenitoras del donante, así como destruir las célu-
las leucémicas residuales ocasionando mínima toxici-
dad. Los pacientes sometidos a un trasplante alogé-
nico deben recibir tratamiento ablativo; sin embargo,
la reconstitución hematopoyética en el receptor no
acontecería sin el apoyo o infusión de células proge-
nitoras hematopoyéticas.92,93
Históricamente, el procedimiento de TCPH ha ido
desde regímenes mieloablativos casi con dosis leta-
les de radioterapia, quimioterapia, o ambas, en las
épocas en que se inició este procedimiento,94 a regí-
menes de acondicionamiento para LLA con radiote-
rapia corporal total y quimioterapia a dosis altas.
La gran mayoría de los regímenes para LLA inclu-
ye la administración de radioterapia corporal total o
radiación corporal fraccionada a la dosis de 12 Gy.
Debido a la toxicidad que ciertos niños presentan a
esta dosis manifestada por efectos agudos indesea-
bles en piel, pulmón y mucosa, algunos autores han
bajado la dosis de radioterapia fraccionada corporal
total a 550 cGy, obteniendo resultados semejantes
a los tratamientos con dosis mayores; sin embargo,
es necesario el análisis de resultados a largo plazo.95
Otros autores inclusive han bajado aún más la dosis
de radioterapia corporal total a sólo 200 cGy, pero ob-
servaron que con este régimen hubo una tasa alta de
recaídas.96 Meissner y colaboradores,97 en un grupo
de niños con síndrome de Down, administraron una
dosis de 200 cGy de radiación corporal total, notando
una respuesta sumamente deficiente y por tanto un
índice de recaídas de 80%. Para evitar esta tasa tan
alta de recaídas a estas dosis en pacientes sin síndro-
me de Down, se ha agregado a esta dosis de radio-
terapia corporal globulina antitimocito, encontrando
en un grupo pequeño de pacientes que esta terapia
no mieloablativa produjo un 80% de injerto con muy
buena tolerancia.96 En este contexto y con el fin de
producir baja toxicidad a la radioterapia, algunos han
efectuado un estudio experimental al reducir la dosis
de radioterapia corporal total hasta 100 cGy en indi-
viduos con trasplante haploidéntico, y encontraron
que el injerto en la gran mayoría de los sujetos no
tuvo éxito.98 Contrario a estos trabajos se encuentra
lo señalado por Willemze y colaboradores,99 quienes
utilizaron en 132 niños con TCPH relacionado con
tratamiento mieloablativo, además de ciclofosfami-
da, radioterapia corporal total a dosis biológicamen-
te mayores (12 Gy), pero adaptada a la edad de los
pacientes; al parecer, los resultados fueron modera-
damente mejores que los obtenidos con radiación a
dosis ordinarias. En relación con la radioterapia cor-
poral total, se puede concluir que la administración
fraccionada por arriba de 600 cGy parece ser la más
adecuada, o bien dosis mayores pero adecuadas a la
edad del paciente sin pasar de los 12 Gy.
Los regímenes de acondicionamiento poseen un
efecto mielosupresor directo sobre el hospedador.
Tradicionalmente, se incluyen radiación corporal
total y quimioterapia a altas dosis. Uno es con ciclo-
fosfamida100,101 sola o con etopósido,102,103 con un
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda 281

margen de supervivencia libre de enfermedad que
va desde 36 hasta 84%. Sin embargo, el análisis de
los tratamientos de acondicionamiento presenta
muchas variables como para permitir una conclusión
con diferencia estadísticamente significativa. Otro
esquema alternativo constituye el uso de alemtuzu-
mab en donadores de células progenitoras no rela-
cionadas con ciclofosfamida, arabinósido de citosina
y radiación corporal total, produciendo in vivo una
disminución de células “T” y por tanto reduciendo la
posibilidad de EICH. Al comparar Kennedy-Nasser y
colaboradores104 estos resultados con trasplante de
un donador relacionado-hermano(a), los resultados
de supervivencia fueron semejantes, alcanzando una
supervivencia del 62%. La otra opción de régimen de
acondicionamiento consiste en la administración de
quimioterapia sola a base de ciclofosfamida y busul-
fán, lo cual al parecer es menos eficaz.105 Por tanto, es
imprescindible la radiación corporal total como par-
te esencial del tratamiento mieloablativo para todo
trasplante alogénico de CPH106 en LAL.
En la actualidad, hay algunas experiencias con re-
gímenes de intensidad reducida107 o también descri-
ta como trasplante no mieloablativo. En este caso en
particular, la base biológica para reducir las dosis de
acondicionamiento se basa en el reconocimiento de
que en muchos casos las remisiones prolongadas se
pueden corroborar con el control inmunológico del
proceso maligno a través del sistema inmunitario del
donante.108 No obstante, estos regímenes se han ob-
servado principalmente en leucemia mieloblástica
aguda y síndromes mielodisplásicos con fludarabina
más radiación corporal total a la dosis de 2 Gy109 con
un avance libre de enfermedad del 27%. También se
ha señalado en linfomas no Hodgkin110 en el cual se
ha utilizado un régimen de intensidad reducida con
fludarabina y melfalán y con avance libre de enferme-
dad del 40%. El régimen no mieloablativo también se
ha practicado en LLA con trasplantes haploidénticos
administrando fludarabina, tiotepa, melfalán y anti-
cuerpos OKT 3. En fecha reciente, se ha informado de
un régimen de intensidad reducida con un análogo
de la purina, el Pentostatin (desoxicoformicina), au-
nado a fotoféresis extracorpórea y radiación corporal
total, mencionándose que dentro de las característi-
cas importantes de este régimen experimental está
la buena tolerancia asociándose a una eficacia del in-
jerto muy temprana y con el hallazgo en el hospeda-
dor de una predominancia de las células dendríticas
del donador de manera temprana y una incidencia
muy baja de EICH.111
Al evaluar los resultados del TCPH en un paciente
con LLA, es necesario tomar en cuenta, además del
tratamiento mieloablativo, la histocompatibilidad
de donador-receptor, el tipo de trasplante alogénico
(relacionado o no relacionado) y la morbimortalidad
durante el trasplante y postrasplante. Por tanto, los
resultados finales son difíciles de comparar entre di-
ferentes series (cuadro 23-6).
En la experiencia de la serie del Instituto Nacional
de Pediatría (INP), uno de los problemas importantes
a mencionar es la etnicidad de los diferentes pacien-
tes donadores, originando la dificultad para encon-
trar donadores relacionados. Otro lo es la referencia

Cuadro 23-6. Pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda sometidos a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
según diferentes series
Estado Tipo de Régimen SLE
Estudio y/o referencia pacientes remisión donador condicionante %
Arico112 38 (Ph+) Primera Relacionado RCT+Qt 65
Relacionado y
Chessells105 12 Primera Qt 42
no relacionado
Relacionado y
Kosaka56 29 Primera RCT+Qt 64
no relacionado
Marks 113
15 (Ph+) Primera No relacionado RCT+Qt 37
Al Kasim114 62 Segunda Relacionado RCT+Qt 47
13 Primera Relacionado RCT+Qt 85
Zecca115
27 Segunda Relacionado RCT+Qt 56
Bunin101 363 Segunda No relacionado RCT+Qt 36
Green116 88 Segunda No relacionado RCT+Qt 45
Woolfrey117 35 Segunda No relacionado RCT+Qt 45
9 (Ph+) Primera Relacionado
INP RCT+Qt 45
15 Segunda y no relacionado
31 Relacionado RCT+Qt 43
Muñoz65 Segunda
27 y no relacionado (sólo Qt < 3 años) 36
SLE: supervivencia libre de enfermedad, Ph: Filadelfia, RCT: radiación corporal total, Qt: quimioterapia.
282 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
de pacientes multitratados con quimioterapia, así
como con disfunciones orgánicas y LLA con múlti-
ples factores de alto riesgo. Todos estos factores oca-
sionan en algunos casos el no admitirse al programa
de trasplante, y en otras ser pacientes que pueden
presentar una alta morbimortalidad con este proce-
dimiento.
RESPUESTA DEL HOSPEDADOR
AL TRASPLANTE ALOGÉNICO
El éxito de un trasplante alogénico en LLA de alguna
manera está limitado a las complicaciones postras-
plante, como rechazo inmediato del trasplante, EICH
y recaída de la leucemia. El rechazo al injerto está re-
presentado por la respuesta de los inmunocitos resi-
duales del hospedador tanto T como no T en contra
de las células del donador, en tanto que la EICH es
una reacción inmunitaria, como ya se mencionó, de
las células del donador en contra de los tejidos del
hospedador. Las moléculas presentes en el complejo
mayor de histocompatibilidad (HLA) son los “blan-
cos” primarios de la alorreactividad mediados por las
células T, pero el rechazo del injerto y la EICH pueden
presentarse aun cuando el donador y el hospeda-
dor sean compatibles con los antígenos mayores del
HLA. Por otro lado, la recaída del paciente con LLA
postrasplante acontece cuando las células leucémi-
cas residuales sobreviven a pesar del tratamiento
citorreductor-quimioterapia-radioterapia, proliferan-
do en el hospedador.
En situaciones clínicas, la disminución de las cé-
lulas T de la muestra del donador indiscutiblemen-
te disminuye el riesgo de EICH, pero esta situación
conlleva una tasa mayor de fracaso del trasplante y
la gran posibilidad de recaída leucémica en el hos-
pedador.118 Los linfocitos T del donador facilitan el
injerto de las células progenitoras y al parecer supri-
men la respuesta inmunitaria del hospedador; por
tanto, mantienen la función del injerto. No obstante,
como ya se mencionó, si se agotan estas células T, la
capacidad de injerto disminuye, presentándose un
quimerismo mixto.119 Este fenómeno mixto se pue-
de corroborar en situaciones especiales cuando los
pacientes son sometidos a regímenes no mieloabla-
tivos seguido de trasplante alogénico.120
El concepto de medir el quimerismo de las células
del donador en el hospedador es básico para poder
determinar el injerto de las células en el hospedador
a través de la medición de las células T121 y poder ser
factor indicativo en los casos en que se utilice un ré-
gimen no mieloablativo, sobre todo cuando el qui-
merismo de estas células al día 30 del trasplante es
menor del 60%. La utilidad de este análisis de manera
sistemática permite ser un indicador después de un
trasplante: sin embargo, cuando se utiliza un régi-
men mieloablativo pretrasplante resulta ser materia
de controversia al determinarse a dos y seis meses
postrasplante, siendo sólo útil en este caso para con-
firmar el injerto. Según algunos autores,122 un quime-
rismo alto (> 92%) se observa con más frecuencia en
aquellos pacientes que son sometidos a regímenes de
acondicionamiento con radiación corporal total y con
bajas posibilidades de enfermedad de EICH aguda.
COMPLICACIONES
Aun cuando son muy variadas durante y después de
un TCPH, es necesario mencionar las más comunes:
Enfermedad injerto contra hospedador
(EICH) en leucemia linfoblástica aguda
Indiscutiblemente, la enfermedad injerto contra hos-
pedador (EICH) aguda es la complicación mórbida
más frecuente después de un TCPH. Sin embargo, el
efecto de injerto contra leucemia es deseable debido al
efecto que ejercen las células injertadas sobre la po-
blación leucémica del hospedador. Esta situación se
ha observado que es mucho mejor cuando el TCPH
alogénico es de un donador, hermano idéntico, rela-
cionado que cuando se trata de un donador no re-
lacionado.88 Sus manifestaciones de toxicidad clínica
requieren de un tratamiento inmunosupresor inten-
so ocasionando procesos infecciosos que, por último,
pueden llegar a producir la muerte del hospedador.
En el EICH agudo, los linfocitos T del donador-media-
dores de la alorreactividad se complican con reaccio-
nes inflamatorias, liberando citocinas y produciendo
daño tisular a través de la apoptosis celular de las cé-
lulas blanco.
La enfermedad de EICH aguda se define como un
síndrome clinicopatológico de enteritis, hepatitis y
dermatitis que se presenta en los primeros 100 días
después de un TCPH alogénico. Hay sistemas de gra-
duación para valorar EICH agudo, entre ellos, la afec-
ción de piel,123 hígado e intestino, además de efec-
tuar la graduación de 0 a IV grave e incluir disfunción
de estos sitios. En fecha más reciente, Rowlings y co-
laboradores124 han modificado esta clasificación que
permite valorar EICH agudo (cuadro 23-7).
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda
Cuadro 23-7. Graduación clínica de enfermedad injerto contra
hospedador (EICH) aguda según la clasificación del Registro In-
ternacional de Trasplante de Médula Ósea (IBMTR)
Piel Hígado Intestino
Grado Etapa máxima Etapa máxima Etapa máxima
0 0 0 0
A + 0 0
B ++ ++ ++
C +++ +++ +++
D ++++ ++++ ++++
El EICH agudo se caracteriza más a menudo por
una erupción eritematosa en piel, la cual puede pro-
gresar hasta formar bulas en las situaciones más gra-
ves.125 Estas lesiones cutáneas tienen predilección
por las superficies dorsales de las extremidades, re-
giones malares, punta de los pabellones auriculares,
atrás del cuello, así como afección en las palmas de
las manos y regiones plantares. Por otro lado, puede
haber, además como manifestación única o acompa-
ñando a las lesiones cutáneas, manifestaciones del
tubo digestivo que se hacen evidentes como náu-
seas, anorexia, vómito, pero más frecuente e impor-
tante un cuadro de diarrea abundante, secretora con
pérdida de proteína, la cual puede evolucionar hacia
evacuaciones líquidas hemáticas y/o íleo paralítico
en las formas graves. El otro sitio de afección en la
enfermedad aguda es el hígado, siendo el epitelio de
los conductos biliares los afectados con colestasis y,
en consecuencia, con aumento de la fosfatasa alca-
lina.
Puede haber neumonía intersticial, bronquiolitis
linfocítica o hemorragia alveolar sola o con hemo-
rragia alveolar. Estas manifestaciones pulmonares
indican daño al epitelio; sin embargo, no se ha acep-
tado que estas manifestaciones correspondan a EICH
aguda.
En un análisis de frecuencia, sin duda, la gran ma-
yoría de los enfermos que presentan manifestacio-
nes agudas tiene afección en piel; sólo en un 20%
hay afección gastrointestinal sin manifestaciones
cutáneas y en menos del 10% trastorno hepático sin
afección en piel.126 La morbimortalidad de la enfer-
medad aguda una vez establecida es del 40% con
una mortalidad hasta del 20%. Estas cifras están en
relación proporcional y directa con la compatibilidad
del donador-receptor y con el esquema inmunosu-
presor utilizado después del trasplante.
El tratamiento de EICH aguda debe incluir la su-
presión de las células T activadas, la liberación de ci-
tocinas y el restablecimiento de la inmunotolerancia
283
del donador-hospedador. La estrategia terapéutica
es tratar de producir un balance óptimo inmunorre-
gulador, la cual en la actualidad está bien definida.
El sirolimus puede facilitar el efecto regulador de ex-
pansión de las células T, pero el tratamiento ordina-
rio con corticoesteroides-prednisona 1 a 2 mg/kg127
o bolos de metilprednisolona e inhibidores de calci-
neurina, incluyendo la ciclosporina o el tacrolimus,
produce una inmunosupresión extensa, así como
linfopenia; sin embargo, no muestra una preferencia
o especificidad selectiva para suprimir las células ci-
tolíticas o las células reguladoras T. La combinación
de medicamentos para el tratamiento de la forma
aguda en la actualidad no se ha mostrado como el
tratamiento ideal. No obstante, el uso de ciclosporina
más metotrexato parece ser superior a cualquiera de
los agentes utilizados de modo individual.128
La EICH crónica consiste en la evolución cronológi-
ca de la enfermedad aguda en muchos de los casos;
sin embargo, esta complicación con menos frecuen-
cia se puede presentar de novo sin antecedente del
padecimiento agudo. Las manifestaciones agudas
pueden sobreponerse sobre las crónicas, aun cuan-
do las primeras tiendan a desaparecer con el tiem-
po una vez establecidas las segundas.129 Dentro de
estas manifestaciones mixtas se encuentra la erup-
ción cutánea eritematosa, náuseas, vómito, diarrea
y enfermedad colestásica en hígado. Con todo, las
manifestaciones clásicas más comunes de la enfer-
medad crónica130 se caracterizan por un síndrome
de resequedad exagerada en ojos y cavidad bucal,
bronquiolitis obstructiva y alteraciones escleróticas
en piel produciendo endurecimiento de este sitio. Se
puede observar menos a menudo una esclerodermia
del esófago, produciendo alteraciones de la movili-
dad del esófago; además se puede presentar fascitis,
artropatía y manifestaciones autoinmunitarias, es-
tenosis de la vagina, limitación de la abertura de la
cavidad bucal.
En términos generales, el tratamiento de EICH cró-
nica por lo general es menos enérgico que el de la
forma aguda. Sin embargo, la forma crónica puede
presentar una tasa alta de morbimortalidad.131 Se re-
quiere por un tiempo prolongado de tratamiento, así
como profilaxis para infecciones y medidas de sos-
tén que estos niños llegan a necesitar, como manejo
nutricional, fisioterapia, así como apoyo psicológico.
Se pueden utilizar corticoesteroides (en ocasiones
en días alternos); el micofenolato de mofetilo con
35% de respuesta,132 el daclizumab, el cual es un anti-
CD25 con una respuesta del 75%. El sirolimus tam-
284 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría

bién puede utilizarse con respuesta del 63%. Otras
opciones son una fotoféresis extracorpórea con luz
ultravioleta133 y una posibilidad de respuesta en un
poco más de la mitad de los casos en pacientes con
esta variedad de enfermedad. Otra opción consiste
en la utilización de rituximab con respuestas hasta
del 60%, sobre todo para atender el problema erite-
matoso inflamatorio en piel y los cambios liquenoi-
des de ésta. Otra opción es el factor antagonista de
necrosis tumoral α.
Complicaciones infecciosas en EICH
y leucemia linfoblástica aguda
Aun cuando no es la intención de este capítulo abor-
dar el problema de infección, en el TCPH para leuce-
mias es importante partir de la base de que el hos-
pedador sometido a un procedimiento de TCPH se
encuentra bajo radioterapia-quimioterapia con efec-
to inmunosupresor-neutropenia. Además, cuando se
establece una EICH en sí, ésta produce inmunosupre-
sión. Con los esquemas mieloablativos, las mucosas
bucales y del tubo digestivo se despulen, provocan-
do lesiones ulcerosas principalmente en la cavidad
bucal y región perianal que ocasionarán un riesgo
muy alto de procesos infecciosos que pueden cul-
minar en verdaderas septicemias. Los gérmenes que
afectan a estos pacientes son bacterias gramnegati-
vas, pero también grampositivas, sobre todo con el
riesgo potencial de infección a través de los catéteres
a permanencia que estos niños deben tener para su
TCPH.134 No hay que olvidar que los procesos virales y
micóticos juegan un papel primordial en estos niños,
tanto en nuestra experiencia (cuadro 23-8) como a
nivel internacional.
Por tanto, el hospedador se encuentra con muy al-
tas posibilidades de presentar un proceso infeccioso.
Tradicionalmente, una vez que el enfermo ingresa a
la unidad de trasplante y ha recibido las células pro-
genitoras hematopoyéticas del donador, se estable-
ce un esquema parenteral profiláctico que incluye
un antibiótico de amplio espectro-cefepima o cipro-
floxacina, un antiviral ganciclovir y un antimicótico
fluconazol o voriconazol. Sin duda, el uso indiscri-
minado de esta combinación profiláctica tiene que
cambiarse en caso de que el paciente se encuentre
sintomático, como fiebre, reacción inflamatoria ge-
neralizada y, por supuesto, con datos de laboratorio

Cuadro 23-8. Estudios de necropsia de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda que fallecieron (4/24) durante el trasplante de
células progenitoras hematopoyéticas en el INP

Enfermedad Infecciones
primaria Médula ósea Tejido linfoide Inflamación bacterianas Otras infecciones Causa de muerte

1. Leucemia linfo- Aplasia extrema Ausencia total en Necrosis hística SÍ P. aeruginosa Sepsis por P. aeru-
blástica aguda Hemosiderosis bazo, ganglios + sin inflamación Mucositis con ginosa, puerta
(vértebra, cresta vasculitis necro- de entrada por
iliaca, costilla) sante bacteriana mucositis extensa
P. aeruginosa

2. Leucemia linfo- Aplasia extrema Bazo ++ con Necrosis hística SÍ Levaduras (?) Hemorragia cere-
blástica aguda Células estromáti- infartos y hemo- en bazo, pulmón Mucositis con ne- bral y pulmonar
pre-B con mono- cas, macrófagos rragia focal +++ y mucositis crosis bacteriana Necrosis bacte-
somía 7 y Ph+ riana extensa
Choque mixto

3. Leucemia linfo- Aplasia acentuada Bazo ++, folículos Hemorragia, NO Aspergilosis Edema y hemo-
blástica aguda Células estro- ocasionales edema e infartos rragia pulmonar
máticas Linfocitos escasos pulmonares Aspergilosis
Linfocitos focales peritrabeculares pulmonar
Fibrosis SÍ

4. Leucemia Aplasia extrema Bazo +++ Necrosis pulmonar NO Aspergilosis Aspergilosis

linfoblástica Células estro- Folículos con hemorra- Candida diseminada
aguda Ph+ máticas peritrabeculares gias, edema Edema y hemo-
Linfocitos y célu- con infartos rragia pulmonar
las plasmáticas sin focos de
Fibrosis NO infiltración
SIN hemosiderosis
Ganglio NO
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda
de proceso infeccioso. De esta manera, y sobre todo
cuando el individuo empiece a mostrar signos de
EICH, la utilización de otro antimicótico puede estar
garantizada.135 Es necesario estar conscientes de que
la transmisión, reactivación, o ambas, del VEB (virus
de Epstein-Barr) y de otros virus en el hospedador a
través del TCPH pueden producir una enfermedad
linfoproliferativa.136
Enfermedad venooclusiva del hígado
Aun cuando esta complicación es sumamente grave
una vez que se establece, constituye una manifesta-
ción menos común que las ya enunciadas. No obstan-
te, constituye una complicación que está relacionada
principalmente con la toxicidad producida por los re-
gímenes de tratamiento mieloablativo pretrasplante.
Se presenta hasta en el 20% de los individuos some-
tidos a TCPH, con más frecuencia al trasplante alogé-
nico que al autólogo.137 Este síndrome se caracteriza
clínicamente por hepatomegalia con dolor, reten-
ción de líquidos e ictericia.138 Dentro del diagnóstico
diferencial de esta entidad están procesos infeccio-
sos, toxicidad a medicamentos y EICH. La sospecha
diagnóstica se establece con un ultrasonido hepático
con Doppler donde además de hepatomegalia y as-
citis se encuentra un flujo sanguíneo retrógrado de
la vena porta.
FUTURO DEL TRASPLANTE DE CÉLULAS
PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS
EN LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
Es indiscutible el avance que se ha presentado con
el TCPH en LLA de la población pediátrica. A pesar
de los grandes esfuerzos en los últimos 40 años, este
procedimiento continúa ofreciendo grandes retos
para el clínico e investigador en la materia. Dentro de
éstos se encuentra un problema que al parecer, en un
tiempo, relativamente corto se podrá quizá subsanar:
la compatibilidad de donador-receptor. Por tanto, el
otro lo constituyen los diferentes regímenes mielo-
ablativos que cuando son muy intensos producen
una alta tasa de morbimortalidad, y si se reduce su
intensidad originan un alto índice de recaídas. Es en
todos estos factores en los que se debe trabajar de
manera intensa, para que estos procedimientos en
el niño de alto riesgo con LLA puedan no nada más
alcanzar una remisión prolongada, sino también in-
cuestionablemente una curación.
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24 Trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas en leucemia
mieloide aguda
INTRODUCCIÓN
La leucemia mieloide aguda (LMA) es una neoplasia
maligna que representa el 15% de las leucemias en
la edad pediátrica; sin embargo, es la causa de más
del 30% de las muertes por leucemia. A pesar de ha-
ber presentado un incremento en la supervivencia,
continúa teniendo una tasa alta de mortalidad. Hay
varios factores a los que se atribuye este incremento
en la supervivencia, siendo el principal la quimiote-
rapia más intensiva y la mejoría en el tratamiento de
las medidas de sostén. Se ha informado de tasas de
supervivencia de 25 a 49% en grupos de pacientes
tratados únicamente con quimioterapia.1-5 Las altas
tasas de recaída en estos individuos han hecho que
la quimioterapia intensiva y el trasplante de células
hematopoyéticas después de la remisión inicial sea
una modalidad terapéutica ampliamente utilizada en
varios centros oncológicos en el mundo. Casi el 55%
de los enfermos con trasplante de médula ósea alo-
génico de hermanos compatibles se puede curar.6,7
Con todo, menos del 20% de los niños en Estados
Unidos tiene un donador (donante) familiar elegible
para trasplante alogénico.8
Uno de los objetivos del tratamiento es lograr una
mayor tasa de remisión completa, ya que los pacien-
tes que la alcanzan tienen mayor posibilidad de cu-
ración al ser candidatos a trasplante de médula ósea
o a consolidación únicamente con quimioterapia in-
DRA. ROCÍO CÁRDENAS CARDÓS
tensiva. La tasa de remisión completa informada por
el Consejo de Investigación Médica (MRC, Medical Re-
search Council) del Reino Unido es de 92%, y de 82%
por el Grupo Berlín-Frankfurt-Munster (BFM), muy
superior al 50% obtenido en instituciones mexica-
nas,9 probablemente debido a que dichos grupos de
tratamiento incluyen tres o más fármacos en la fase
de inducción a la remisión en comparación con dos
medicamentos utilizados por instituciones mexica-
nas.10
Diversos grupos han publicado tasas de curación
del 25 al 49% en pacientes pediátricos con LMA, con
sólo quimioterapia. Los grupos que informan mejo-
res tasas son el Grupo Nórdico (NOPHO), Europeo,
Alemán (BFM) y del Consejo de Investigación Médica
(MRC) en el Reino Unido oscilando del 41 al 49% a
cinco años.
Dentro de los grupos de tratamiento menciona-
dos, el procedimiento NOPHO-AML logró una tasa de
curación de 49%, utilizando un esquema de quimio-
terapia intensiva que consiste en seis ciclos de qui-
mioterapia únicamente. La supervivencia fue similar
en pacientes que recibieron trasplante de células
progenitoras en primera remisión.11
El trasplante alogénico de células progenitoras
está recomendado en todos los pacientes en primera
remisión con donador relacionado HLA compatible.
Los trasplantes con donadores no relacionados se
realizaron en muy pocos pacientes a consideración
292 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
de los médicos tratantes. Este estudio incluyó 323
enfermos valorables. La tasa de remisión alcanzada
fue de 87 y 91% en NOPHO-AML 88 y NOPHO-AML
93, respectivamente. La supervivencia libre de enfer-
medad y la supervivencia global a siete años se in-
crementaron de 41 y 5% a 47 y 5% para NOPHO-AML
88; para el procedimiento NOPHO-AML 93, la super-
vivencia fue de 49 y 69%, respectivamente.
La supervivencia informada en el estudio MRC con
la tasa de remisión alcanzada fue de 92%;12,10 para el
estudio BFM 87, la supervivencia de 43%,13 y para
el BFM 93 de 50% con quimioterapia solamente, pero
con una duración superior a los 18 meses. El Grupo
para el Estudio del Cáncer Infantil (CCG) realizó un es-
tudio con 230 pacientes con una tasa de remisión de
79% y una tasa de curación de 39% con un tratamien-
to en inducción de arabinósido de citosina (Ara-C) y
daunorrubicina por dos ciclos seguido de una conso-
lidación con ocho fármacos y después los pacientes
eran asignados al azar para recibir 18 meses de sos-
tén o ninguna terapia, encontrando que no había be-
neficio alguno en la terapia de sostén prolongada,
por lo que se considera seguro eliminar esta fase del
tratamiento.14 Esta conclusión también es apoyada
por el estudio realizado en Francia (LAME 89/91).15
En el Hospital Infantil de México se realizó un es-
tudio utilizando un régimen de tratamiento modifi-
cado del procedimiento MRC (008/2003) y se obtuvo
una tasa de remisión de 91% y supervivencia libre de
enfermedad de 47%.16
En los pacientes con LMA se ha descrito que el
tratamiento de sostén no mejora la supervivencia
libre de enfermedad excepto en aquellos con LMA-
M3.17
El papel del trasplante de células hematopoyéticas
es debatido por diversos grupos. Se ha aceptado que
el trasplante de donador compatible es un tratamien-
to que pudiera reducir las posibilidades de recaída
posterior a la quimioterapia intensiva. El beneficio
del trasplante autólogo sobre la administración de
quimioterapia intensiva solamente no es claro, pero
puede considerarse una opción viable para pacien-
tes sin donador y que en algunos grupos consiguen
aumentar la supervivencia libre de enfermedad de 5
a 10%.18-24
A pesar de los avances logrados con los diferentes
tratamientos, al parecer la quimioterapia y el tras-
plante de células hematopoyéticas han alcanzado
una meseta en la probabilidad de supervivencia de
los pacientes, por lo que es necesario explorar nuevas
estrategias para incrementar las tasas de curación.
Una estrategia que pudiera incrementar la proba-
bilidad de supervivencia en los pacientes con LMA es
la quimioinmunoterapia, que es el uso combinado
de quimioterapia con anticuerpos monoclonales es-
pecíficos. En el caso de la LMA, se cuenta con un an-
ticuerpo monoclonal específico que es el anti-CD33
combinado con un antibiótico con actividad antitu-
moral y que recibe el nombre de gemtuzumab ozo-
gamicin. Se han realizado diversos estudios en pa-
cientes pediátricos con este antibiótico; inicialmente
se usó en pacientes resistentes al tratamiento. En dos
casos informados por Bretón y colaboradores, se ob-
tuvo remisión molecular al administrar gemtuzumab
ozogamicin (GO) a 9 mg/m2/dosis en combinación
con citarabina en altas dosis.25 Arceci y colaborado-
res dieron a conocer la seguridad y eficacia de GO en
enfermos pediátricos; valoraron a 29 pacientes con
leucemia rebelde y determinaron que la máxima
dosis tolerada fue de 6 mg/m2/dosis, pero que esta
dosis pudiera ser incrementada a 9 mg/m2 en esque-
mas fraccionados; se obtuvo tasa de respuesta de
28% para gemtuzumab ozogamicin utilizado como
monofármaco.26 En un estudio de Bretón en pacien-
tes con leucemia rebelde, se pudo administrar hasta
9 mg/m2 en dosis fraccionadas de 3 mg/m2 los días
1, 4 y 7. Se obtuvo respuesta en el 33.3% de los in-
dividuos con adecuada tolerancia; sin embargo, esta
respuesta no fue sostenida.26 Estudios posteriores
demostraron que las dosis fraccionadas pudieran ser
igualmente eficaces y con menos efectos secundarios
que el tratamiento con gemtuzumab ozogamicin a 9
mg/m2/dosis en una sola dosis.26
TRATAMIENTO POSREMISIÓN
El principal reto en el tratamiento de niños con LMA
es prolongar la duración de la remisión alcanzada
inicialmente; se puede continuar con quimioterapia
(QT) adicional, o bien con TCPH.
Es indispensable considerar si la LMA es de novo,
o bien secundaria a tratamiento oncológico o a un
síndrome mielodisplásico (SMD) para poder definir
el mejor tratamiento posremisión. En la práctica, casi
todos los pacientes con LMA se tratan con QT intensi-
va después de haber logrado la primera remisión, ya
que sólo 20% de ellos cuenta con un donador rela-
cionado. La QT de intensificación incluye antineoplá-
sicos que se utilizan en la fase de inducción a la remi-
sión, en especial la citarabina a dosis altas. Estudios
en adultos y niños con LMA han demostrado que la
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en leucemia mieloide aguda
consolidación con regímenes de tratamiento con al-
tas dosis de Ara-C mejora la supervivencia particular-
mente en pacientes con inv(16) y t(8;21).27-28
Se ha valorado la utilidad del TCPH en primera re-
misión desde finales del decenio de 1970. Estudios
prospectivos recientes de pacientes con LMA infor-
man que en el 60 a 70% de los pacientes con dona-
dor compatible sometidos a trasplante durante su
primera remisión, la duración de ésta es más pro-
longada. Estudios prospectivos de TCPH alogénico
comparando QT intensiva y/o trasplante autólogo
han demostrado que los mejores resultados se pre-
sentan en pacientes con donador HLA 6/6 o 5/6, y no
se ha observado beneficio alguno entre QT intensiva
y trasplante autólogo.29-31
En los estudios del Medical Research Council (MRC) se
demostró que no hay mayor beneficio entre pacien-
tes con trasplante autólogo y QT intensiva, 70 contra
60%.32
Recientemente se han utilizado nuevas estrategias
de tratamiento en niños con LMA de novo que han
conducido a una supervivencia libre de enfermedad
(SLE) de 50 a 60%. Varios de estos estudios incluyen
desde una terapia temprana de intensificación y pos-
remisión utilizando altas dosis de QT mielosupresora,
y el discutido y controvertido papel del TCPH alogé-
nico, la terapia de sostén y la radioterapia a SNC.
La quimioterapia de sostén ha mostrado ser efi-
caz en el tratamiento de la leucemia promielocítica
aguda (LPA).33 En otras variedades de la FAB, no hay
información que muestre que la terapia de sostén
administrada después de la terapia posremisión in-
tensiva prolongue la duración de la remisión de ma-
nera significativa, en la que dos estudios aleatorios
fallaron en mostrar beneficio alguno de la terapia de
sostén con interleucina 22.34-36
INDICACIONES
Ante la controversia que existe en cuanto a las indica-
ciones de trasplante, el grupo Europeo de Trasplan-
te de Médula ósea y Sangre Periférica ha tratado de
coordinar las actividades del TMO, y publicó en 1996
las indicaciones de trasplante, dividiendo en catego-
rías según diagnóstico, etapa, edad del paciente y ori-
gen de las células hematopoyéticas37 (cuadro 24-1).
Diagnóstico
Se divide en enfermedades malignas y no malignas.
293
Edad
Debido a que la edad es un factor de valor pronóstico
importante relacionado con la morbimortalidad en
todos los pacientes, los límites superiores para reali-
zar el TMO fueron:
• Alogénico con hermano HLA idéntico: 55 años.
• Alogénico con un donador HLA idéntico no rela-
cionado: 45 años.
• Autológo: 65 años.
• El término niño se refiere a cualquier paciente me-
nor de 16 años.
Donadores
Se clasificó a los donadores como:
• Hermano HLA idéntico.
• Donador no relacionado, aquel que es HLA idénti-
co pero no es familiar.
• Cuando se trata de un miembro de la familia no
HLA idéntico.
Origen
Se clasifica a las células madre por su origen como
de:
• Médula ósea.
• Sangre periférica.
• Cordón umbilical.
Categorías
Se divide el procedimiento de trasplante en las si-
guientes categorías:
• Rutina: se realizan en muchos centros; los resulta-
dos del procedimiento están bien establecidos y
son superiores a los obtenidos con otras opciones
terapéuticas.
• Método clínico: el valor de trasplante para el pa-
ciente no está bien definido; al paciente se le ofre-
ce la oportunidad de ir a trasplante autólogo o alo-
génico en un esquema diseñado específicamente
en el contexto de una investigación.
• En desarrollo: cuando hay poca o ninguna expe-
riencia nacional o internacional en este tipo de
trasplante, por lo general son trasplantes aislados
o con una serie experimental pequeña, desarro-
llados en un centro de trasplante con reconocida
experiencia en la enfermedad correspondiente.
294 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría

Cuadro 24-1. Clasificación propuesta por el Grupo Europeo de Trasplante

Enfermedad Edad Etapa Hermano VNR Autólogo
LMA 1ª RC R PI R
* 2a, 3a RC, recaída incipiente R PI R
Recaída D NR NR
LLA Niños Riesgo habitual 2ª RC R PI R
Alto riesgo en 1ª RCC C PI R
Adultos 1ª RC alto riesgo, 2ª RC, recaída incipiente R PI R
Recaída D NR NR
LMC Fase crónica R R PI
* Fase acelerada R D PI
Crisis blástica D NR NR
LLC * PI NR PI
LNH
Linfoblástico Como LLA PI NR R
Grado alto/intermedio 1ª RC R PI R
Bajo grado Recaída, 2ª RC PI NR PI
Enfermedad de Hodgkin 1ª RC NR NR PI
1ª recaída, 2ª , 3ª RC PI D R
Rebelde NR NR D
Mieloma * Etapa 1 PI NR PI
Otros R D R
Síndrome mielodisplásico * AR, ARAS, AREB, LMMC R R PI
AREBt, LMAs en 1ª o 2ª, RC R D PI
Inmunodeficiencias y errores innatos
del metabolismo Niños R R —
Talasemia < 16ª R D —
> 16a PI D —
Enfermedad de células falciformes < 16ª R NR —
> 16a D NR —
Aplasia < 20ª R PI —
20-45 R D —
>46 NR NR —
Tumores sólidos
Cáncer de mama * Coadyuvante NR NR PI
Cáncer de mama * Enfermedad metastásica NR NR PI
Tumores germinales * — NR NR PI
Cáncer ovárico * Enfermedad mínima residual NR NR D
Carcinoma pulmonar de células * Enfermedad limitada NR NR D
pequeñas
Neuroblastoma Niños Etapa IV NR NR PI
Tumor de Wilms Niños — NR NR PI
Meduloblastoma Niños — NR NR D
Sarcoma de Ewing Niños Alto riesgo NR NR PI
R: recomendado o uso rutinario; PI: procedimiento de investigación; D: en desarrollo o estudios experimental; NR: no recomendado; VNR: voluntario no relacionado; RC: re-
misión completa; LMA: leucemia mieloblástica aguda; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LMC: leucemia mieloide crónica; LLC: Leucemia linfocítica crónica; LNH: linfoma no
Hodgkin; AR: anemia rebelde; ARAS: anemia rebelde con anillos sideroblásticos; AREB: anemia rebelde con exceso de blastos; AREB-t: anemia rebelde con exceso de blastos en
transformación; LMMC: leucemia mielomonocítica crónica; LMAs: leucemia mieloblástica aguda secundaria.
* < 55 años para alogénico relacionado, < 45 años para alogénico, < 65 años para autólogo, niños: pacientes menores de 16 años.

• No recomendado: en enfermedades que no han
sido comúnmente tratadas con trasplante de célu-
las hematopoyéticas.
Las estrategias actuales de tratamiento se enfocan
en la identificación de características biológicas de
las LMA: las medidas que intervienen para lograr una
respuesta temprana (remisión) y la identificación de
grupos de riesgo (estadificación). Todos estos facto-
res permitirán un mayor conocimiento biológico de la
enfermedad con la finalidad de diseñar terapias ópti-
mas, como las terapias blanco que van directamente
dirigidas a sustratos biológicos propios de cada leu-
cemia. El poder seleccionar los pacientes candidatos
a TCPH alogénicos y definir claramente los grupos de
riesgo son sin duda alguna los factores determinan-
tes en el tratamiento posremisión de estas leucemias.
Hoy en día con las mejores clasificaciones para defi-
nir el riesgo, esquemas de tratamiento con QT, TCPH
y el tratamiento de sostén, casi 80% de los niños con
LLA y 50% de los niños con LMA se pueden curar.
Para una adecuada clasificación de los grupos de
riesgo y correcta asignación del tratamiento es indis-
pensable contar con recuento de leucocitos inicial,
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en leucemia mieloide aguda
Cuadro 24-2. Grupos de riesgo
GRUPOS DE ALTO RIESGO
Serán considerados pacientes de alto riesgo aquellos que sean portado-
res de cualquiera de estas características:
1. Rearreglo del cromosoma 11q23
2. Rearreglo MLL
3. Monosomía 5
4. Monosomía 7
5. Detección de FLT3-ITD
6. Síndrome mielodisplásico previo al diagnóstico de LMA
7. Menores de un año
8. Recuento de leucocitos mayor de 100 000 al momento del diagnós-
tico
9. Infiltración primaria al sistema nervioso central
10. Morfología M4 o M5 sin inversión 16
11. Médula ósea en M2 en el día 14
GRUPO DE RIESGO ESTÁNDAR (buen pronóstico)
Serán pacientes de riesgo estándar aquellos portadores de:
1. Translocación 8;21 o rearreglo AML 1-ETO
2. Inversión del cromosoma 16
3. Ausencia de los factores enunciados en el grupo de alto riesgo
4. Pacientes con LMA M3 (t(15;17))
5. Síndrome de Down
edad, estudio citomorfológico del aspirado de mé-
dula ósea, citomorfológico de LCR, inmunofenotipo
y estudio de citogenética con biología molecular
(cuadro 24-2).
La LMA de riesgo alto se define como aquella que
tiene las siguientes características citogenéticas: mo-
nosomía 7 y 5, del(5q), anomalías 11q23 a parte de
t(9;11), 3q anormal, t(y;9) o cariotipos complejos.38
Debido a la mejoría en la supervivencia para los
pacientes con características de pronóstico favorable
(grupo de riesgo estándar) que reciben regímenes
de QT simultánea, en la actualidad, la indicación de
TCPH que se recomienda para este grupo de pacien-
tes que cuenten con donador familiar relacionado
es después de la primera recaída y que presenten
una segunda remisión completa.39 El Grupo Berlín-
Frankfurt-Münster (BFM) utiliza una combinación de
respuesta medular en el día 15 (< 5% blastos) y los
subtipos M1 y M2 con bastones de Auer, M3 o M4Eo
de la clasificación Franco-Americana-Británica (FAB)
para definir un grupo con buen riesgo.40 El MRC ha
identificado un grupo de pacientes con buen pro-
nóstico (riesgo) con una supervivencia a siete años
después de la remisión completa de 78% y una su-
pervivencia libre de enfermedad (SLE) de 59%. Los
pacientes en este grupo son aquellos con t(8;21),
t(15;17), FAB M3 e inv(16).
295
En otro estudio retrospectivo del Children’s Oncolo-
gy Group (COG), se analizaron 1 464 niños con LMA;
se informó que el TCPH autólogo mejora la SLE y su-
pervivencia global en los pacientes con cifra de leu-
cocitos baja o alta, en todos los subtipos, excepto en
aquellos con inv(16);41 además, la posibilidad de cu-
ración de los pacientes con t(8;21) tratados con QT y
TCPH (con donador relacionado familiar) después de
lograr una segunda remisión es exitosa, por lo que no
se recomienda el trasplante en la primera remisión
en aquellos con t(8;21) e inv(16).
La tendencia actual es clara en dejar como se-
gunda opción el TCPH de donador emparentado
en pacientes con LMA en primera remisión que tie-
nen características de pronóstico favorable, y suce-
de lo contrario en pacientes con factores de riesgo
intermedio y alto. El estudio del grupo francés Bor-
deaux-Grenoble-Marsella-Toulouse (BGMT) analizó
472 adultos jóvenes con LMA; mostró un incremento
en la supervivencia con TCPH autólogo en pacientes
con riesgo intermedio (todos los pacientes no favo-
rables de alto riesgo), en tanto que aquellos con en-
fermedad de riesgo favorable M3, t(8;21), inv(16) no
señalaron mayor beneficio. La muestra de individuos
de este estudio fue insuficiente para saber si los de
muy alto riesgo [cariotipos complejos, del(5q), mo-
nosomía 5 o 7, reordenamiento 3q, t(9;22), t(6;9), o
rearreglo 11q23, excepto t(9;11)] se beneficiaron con
el trasplante en primera remisión completa.42
Otro estudio que combinó los resultados del
POG-8821, CCG-2891, CCG 2961 y 10 estudios del
MRC establecen una ventaja en el TCPH autólogo en
pacientes de riesgo no favorable o poco riesgo; sin
embargo, el número de individuos no fue suficiente
para evaluar la función que desempeña el trasplan-
te en los miembros compatibles de una familia con
pacientes de alto riesgo (del(5q), monosomía 5 o 7,
> 15% de blastos al final de la inducción, en los es-
tudios del POG/CCG, además anomalías 3q, y en el
estudio británico (MRC) la citogenética compleja.43
Debido a que las definiciones de riesgo alto, inter-
medio y bajo siguen evolucionando por los constantes
avances biológicos y moleculares de la enfermedad,
como son mutaciones en FLT-3, WT1, etc., se necesita-
rán análisis posteriores de los pacientes tratados con
TCPH autólogos en los estudios clínicos actuales y fu-
turos. Según un estudio retrospectivo en 95 niños con
LMA del grupo Eurocord, se recomienda el trasplante
de cordón umbilical de donador no relacionado, para
pacientes que tienen un pronóstico malo y que no
cuentan con un donador HLA idéntico.38
296 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
TIPOS DE TRASPLANTE EN
EL TRATAMIENTO DE LA
LEUCEMIA MIELOIDE
Hay varios informes de Centros independientes en
Estados Unidos y Europa que realizan trasplantes,
en los que se confirma que el trasplante autólogo
que se efectúa durante la primera remisión com-
pleta (1RC) en pacientes con LMA, la posibilidad de
supervivencia libre de enfermedad (SLE) a cuatro
años es de 50%. También se ha demostrado que no
hay diferencia en la SLE entre trasplante autólogo y
alogénico comparando con quimioterapia intensiva
posremisión. Un gran número de Centros ha per-
mitido comparar la mejor terapia posremisión para
enfermos con LMA; los resultados muestran que no
hay evidencia de recaídas después de dos años con
trasplante alogénico, aunque los resultados con tras-
plante autólogo parecen ser similares; sólo un segui-
miento a largo plazo podrá definir el riesgo de recaí-
das tardías. En estos estudios se ha observado que
existen diferencias importantes entre trasplantes
autólogos y alogénicos, siendo mas significativas las
recaídas, las cuales son más frecuentes en pacientes
tratados con autotrasplante; sin embargo, la mortali-
dad es mayor para el grupo de pacientes que recibie-
ron trasplante alogénico.
Otras consideraciones importantes son los regí-
menes de acondicionamiento; debido a que causan
infecundidad, esterilidad, o ambas, hace que muchos
pacientes elijan como tratamiento posremisión a la
quimioterapia. El concepto de seleccionar la moda-
lidad de trasplante anteriormente consideraba que
los pacientes candidatos a trasplante alogénico eran
aquellos que tenían factores de buen pronóstico; hoy
en día, este concepto ha cambiado, ya que la selec-
ción del tipo de TCPH no depende de manera exclu-
siva del pronóstico, sino de la posibilidad de contar
con un donador HLA compatible.
Otro punto fundamental es el tiempo para realizar
un trasplante alogénico; depende de la identifica-
ción del donador y el tiempo que le toma al paciente
recuperarse de los efectos tóxicos del tratamiento
previamente recibido.44
Trasplante de médula ósea alogénico
Se han logrado grandes avances en el área de los tras-
plantes alogénicos, haciendo de esta opción una de
las modalidades de tratamiento posremisión con ma-
yor éxito en pacientes con LMA de alto riesgo. Algu-
nos de estos avances incluyen: 1) la utilización mayor
de trasplantes con acondicionamiento de intensidad
reducida, 2) el mejor conocimiento en la alternativas
para la selección de donadores que incluye a los rela-
cionados compatibles y a los donadores haploidén-
ticos relacionados, y 3) la identificación de factores
citogenéticos de alto riesgo que indican la necesidad
de que un paciente sea trasplantado en 1RC.
Trasplante con acondicionamiento
de intensidad reducida
En la actualidad, este tipo de trasplante representa
una alternativa importante; a pesar de que ha sido
ampliamente utilizado a nivel mundial, hay pocos es-
tudios comparativos, y la información disponible está
basada en estudios clínicos fase II y prospectivos.45
Los mejores registros de pacientes con LMA provie-
nen de estudios multicéntricos en Estados Unidos y
Europa.46 La mayoría de los regímenes de inmunosu-
presión utilizados en este tipo de trasplantes incluye
una dosis mínima de radioterapia corporal total 2 Gy,
a menudo con quimioterapia con fludarabina antes y
en combinación con ciclosporina y micofenolato de
mofetilo después del TCPH; este esquema se ha utili-
zado tanto para trasplantes de donador relacionado
como no relacionado.46
En un estudio de 122 pacientes con LMA y con un
número aproximadamente igual tanto de donadores
relacionados como no relacionados, el 75% de los pa-
cientes tenía 1RC y un 25% presentaba 1RC y 2RC con
enfermedad avanzada. La principal razón para reali-
zar un trasplante con acondicionamiento de intensi-
dad reducida fue la edad y la morbilidad significativa.
El tiempo en que se presentó el injerto medular fue
temprano en todos los pacientes. Esto se puso de
manifiesto en los estudios de quimerismo, en don-
de se encontró un porcentaje de células NK del do-
nador, granulocitos y células T durante los primeros
180 días postrasplante. La supervivencia global (SG)
a dos años fue de 48%. Los que recibieron trasplante
durante la 1RC tuvieron una SG de 44% (TCPH relacio-
nado) y 63% (TCPH no relacionado). La frecuencia de
enfermedad injerto contra hospedador (EICH) (gra-
dos 2 a 4) fue de 35% para los enfermos con donador
relacionado en los 180 días subsecuentes al TCPH, y
de 42% con donador no relacionado. La posibilidad
de una o más complicaciones fue de 36%, siendo la
más importante EICH crónica a dos años.46
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en leucemia mieloide aguda
Los datos con los que se cuenta actualmente esta-
blecen que el trasplante con acondicionamiento de
intensidad reducida es una opción viable, y el papel
que tiene en el tratamiento de las LMA aún necesita
definirse con más estudios prospectivos.46
Alternativas de donador para
trasplante alogénico
El Centro Internacional de Investigación de Sangre
y Médula Ósea ha publicado datos que resumen la
posibilidad de supervivencia después de un trasplan-
te alogénico para LMA, categorizando en el tipo de
donador y el estado de remisión de la enfermedad.
Los datos que corresponden al periodo 1994 a 1999
muestran que los pacientes trasplantados con do-
nadores HLA idénticos emparentados en 1RC repre-
sentan la mayor posibilidad de supervivencia a largo
plazo, seguido de los pacientes con trasplantes HLA
idénticos relacionados de pacientes con remisiones
posteriores (segunda, tercera), y después trasplantes
con donador no relacionado en 1RC y trasplante de
donador no relacionado en 2RC o posterior. Más de
un 33% de los que se encuentran en 1RC o subse-
cuentes remisiones se puede curar con trasplante de
donador no relacionado.46
Trasplante haploidéntico en
leucemia mieloblástica aguda
El problema para un trasplante no relacionado com-
patible es doblemente difícil. Primero, no hay duda
que este tipo de trasplante funcione; su dificultad ra-
dica en la disponibilidad de contar con un donador.
Aunque el Programa Nacional de Donadores de Mé-
dula Ósea informa que en 80% de los casos se puede
encontrar un donador de células madre, está limita-
do sólo para la población de raza blanca. Segundo,
el tiempo requerido para hallar un donador e iniciar
un trasplante está en el margen de uno a seis meses
con una media de tiempo de tres meses, y a menudo
mucho más largo para pacientes con leucemia linfo-
blástica aguda (LLA); en estos casos, el trasplante con
donador no relacionado puede ser el procedimiento
preferido.47
La supervivencia parece ser similar en trasplantes
haploidénticos tanto de donador relacionado como
cuando se utiliza el no relacionado.48 La importancia
de estos datos está en relación con que cada pacien-
te cuente con un donador haploidéntico, que puede
ser uno de los padres, un niño, o 75% de alguno de
297
los hermanos, y en algunas comunidades un tío o un
primo. Como estos donadores están relativamente
disponibles, el trasplante puede realizarse rápido
cuando se ha tomado la decisión de efectuarse.48
El fundamento de los trasplantes haploidénticos
se basa en el concepto de una merma completa de
células T, y en la utilización de megadosis de células
madre, calculándola 10 × 106 CD34 células/kg.48 De-
bido a que no se proporciona profilaxis para EICH, lo
hace bastante factible tanto por los costos que repre-
senta esta complicación, como por la morbilidad que
provoca. Ya que la recuperación de células CD34 es
lenta, la infección sigue siendo el mayor problema
para estos individuos que reciben trasplante en 1RC,
lo que ocasiona una tasa de morbilidad alta y una
mortalidad del 30%.48
La modalidad de utilizar trasplantes haploidénti-
cos por otros grupos en el mundo ha sido mayor que
en Estados Unidos, particularmente debido a con-
sideraciones de tipo legal más que médicas. Los re-
sultados parecen ser similares a los informados a los
trasplantes con donador no relacionado en LMA.48
Un estudio de Sierra y colaboradores mostró pocos
resultados en pacientes que son trasplantados du-
rante recaída leucémica, alcanzando apenas una su-
pervivencia a cinco años de 7%.49
Trasplante de sangre de cordón umbilical
en leucemia mieloide aguda
En la actualidad, el trasplante de cordón umbilical
(CU) se ha convertido en una fuente muy accesible
para el TCPH. Desde el primer trasplante de CU reali-
zado en 1988, se han efectuado cerca de 4 000 tras-
plantes tanto para enfermedades malignas como no
malignas.50
Este tipo de trasplante presenta varias ventajas
comparado con los trasplantes de donador no re-
lacionado. La primera es la inmadurez del sistema
inmunitario, lo que permite que las necesidades de
compatibilidad HLA para un donador no relacionado
sean menos estrictas. Otra de las ventajas es el hecho
de contar con la gran disponibilidad de donadores
en los bancos de cordón, los pocos requisitos para
el procedimiento y el tiempo para el trasplante es
más rápido que para los trasplantes de donador no
relacionado compatible, y por último, la ausencia de
cualquier riesgo para las células madre y donadores.
La principal desventaja del trasplante de CU está
en relación con la cantidad de células madre que se
pueden infundir que es pequeña, la cual está casi por
298 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
debajo de 1 logaritmo en relación con los trasplantes
alogénicos distintos a los de CU; la consecuencia es
un injerto tardío y una gran mortalidad. Los trasplan-
tes de CU se han incrementado en las hemopatías
malignas especialmente en niños con LMA.51
En fecha reciente, se han publicado resultados exi-
tosos en varios estudios utilizando dos unidades de
cordón compatibles con el propósito de favorecer el
injerto.52
El potencial para este tipo de trasplantes es muy
grande debido a su rápida disponibilidad y es preferi-
ble al trasplante no relacionado compatible. También
existe la posibilidad de utilizar los regímenes de in-
tensidad reducida, lo cual puede representar una al-
ternativa muy atractiva para reducir la toxicidad.53-54
NUEVOS TRATAMIENTOS A FUTURO
Uno de los avances recientes en el tratamiento de las
LMA abarca a las nuevas terapias blanco. Histórica-
mente, hay dos decenios con grandes avances en el
tratamiento de estas leucemias; el periodo compren-
dido de 1985 a 1995 con el descubrimiento del ácido
transretinoico (ATRA) para el tratamiento de la leu-
cemia promielocítica aguda (LPA),55 y el decenio si-
guiente de 1995 a 2005 en que se presentó uno de
los adelantos más importantes en el tratamiento
de las LMA, que fue el descubrimiento de las terapias
blanco mediante inhibidores de cinasa de tirosina
(mesilato de imatinib) para la leucemia mieloide cró-
nica.56
Algunos de los avances que se esperan para 2005-
2015 van encaminados a la era de terapias combi-
nadas de quimioterapia con terapias blanco. Estos
tratamientos podrán ser diseñados con base en los
diferentes subtipos de leucemia y sus alteraciones
genéticas específicas, incluyendo LPA, LMA CD33+,
LMA con mutaciones FLT3, LMA con mutaciones CKIT
y LMA con duplicaciones parciales MLL. Estas terapias
blanco incluyen agentes específicos que inducen
diferenciación y apoptosis en las células leucémicas
como el ácido transretinoico y agentes conocidos in-
hibidores de desacetilasa de histona, y algunos otros
nuevos como la clofarabina que es un análogo de
desoxiadenosina que comparte propiedades de la
fludarabina y cladribina con múltiples mecanismos
de acción, que incluyen la inhibición de la replicación
del DNA y alteraciones en la función mitocondrial
que conducen a la apoptosis.
Este agente ha sido estudiado en pacientes con
LMA en estudios clínicos fase II, con resultados muy
prometedores cuando se utilizan como monofárma-
co.57-58
Una estrategia que pudiera incrementar la proba-
bilidad de supervivencia en los pacientes con LMA es
utilizar quimioinmunoterapia, que la combinación
de quimioterapia con anticuerpos monoclonales es-
pecíficos.
El COG está llevando a cabo un estudio aleatorio
que representa el soporte fundamental del estudio
británico MRC22 con la adición de gemtuzumab en
pacientes con LMA CD33+. El gemtuzumab es un
anticuerpo monoclonal anti-CD33 recombinado y
humanizado ligado a la NAC gamma calicheamicina,
que es un poderoso antibiótico tumoral.
Podemos concluir que el tratamiento de las LMA
en niños sigue siendo un reto, y gracias a los avances
logrados tanto en la biología molecular, citogenética
como alternativas terapéuticas en la terapia posremi-
sión, la supervivencia de estos pacientes se ha incre-
mento de manera significativa.
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25 Trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas para linfomas
en pediatría
El término linfoma se refiere a un grupo heterogéneo
de tumores del sistema linforreticular, que se presen-
tan con diferentes modelos de conducta, así como
de respuesta al tratamiento.1 El sistema linfoide se di-
vide en compartimientos funcionalmente distintos:
las células progenitoras medulares y los progenitores
linfoides dan origen a precursores de todas las clases
de linfocitos. El ganglio linfático central es el agente
causal del desarrollo de linfocitos inmaduros de cé-
lulas B o T inmunocompetentes, que son capaces de
participar en la respuesta inmunitaria.
En la médula ósea se originan células que se en-
cargan de la diferenciación linfoide a partir de las
células progenitoras hematopoyéticas, y las células
T pueden sufrir una nueva diferenciación en el timo.
Estos fenómenos moleculares de la maduración celu-
lar culminan en una expresión de inmunoglobulinas
de superficie de células B y en la expresión de recep-
tores moleculares de células T.
Con la expresión de receptores de superficie, las
células linfoides llegan a ser competentes para res-
ponder a antígenos. El compartimiento restante,
sistema linfoide o periférico, contiene la población
linfocítica programada para los órganos linfoides
centrales, los cuales son capaces de generar una res-
puesta inmunitaria después del estímulo antigénico,
e incluye el bazo, ganglios linfáticos y tejido linfoide
del intestino, árbol respiratorio y piel. Estos órganos
reciben ayuda de circulación sanguínea y linfática
para facilitar la migración y función de las células in-
cluidas en la respuesta inmunitaria.
DRA. RAQUEL AMADOR SÁNCHEZ
La transformación maligna puede ocurrir en una
de las distintas poblaciones de células linfoides del
sistema inmunitario y en alguno de los órganos lin-
foides central o periférico, lo cual explica la heteroge-
neidad de factores clínicos, morfológicos e inmuni-
tarios observados en la presentación de los linfomas,
así como en la frecuencia de enfermedad generaliza-
da de este padecimiento.2
La comprensión de la biología de linfomas pe-
diátricos se apoya en los avances en histopatología,
inmunología, citogenética y biología molecular, que
han mejorado y evolucionado durante los dos últi-
mos decenios. De igual manera, el tratamiento para
linfomas en pediatría ha mejorado de modo impor-
tante, de suerte que casi todos los niños con esta al-
teración ahora pueden ser curados.3
Los dos tipos principales de linfomas en pediatría
incluyen: linfoma no Hodgkin (LNH) y linfoma de
Hodgkin (LH). Ambos constituyen aproximadamente
el 10% de las neoplasias malignas diagnosticadas en
niños menores de 15 años de edad, y son la terce-
ra causa de diagnóstico del grupo de tumoraciones
después de leucemia y tumores del sistema nervioso
central.4
El LNH se observa casi 1.5 veces más frecuente que
el LH en pediatría. Es menos común en niños meno-
res de cinco años de edad y su incidencia relativa au-
menta durante la infancia. Hay una notoria incidencia
en el género masculino, con una proporción varón/
mujer de 3:1. La frecuencia y los subtipos principales
en pediatría se muestran en el cuadro 25-1.
302 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
Cuadro 25-1. Frecuencia de subtipos histológicos en pediatría de linfoma no Hodgkin
Subtipo histológico
Linfoma de Burkitt
Linfoma B de células grandes
Linfoma anaplásico de células grandes
Linfoma linfoblástico
Otros
El linfoma B de células grandes difuso es el subti-
po más común en la adolescencia, hasta en un 40%
de nuevos casos diagnosticados. Se han identificado
tres subgrupos basados en la expresión génica proli-
ferante: el de células B centro germinal, el activador
de células B y el linfoma B mediastínico primario.5-7 Se
han encontrado niños con este subtipo histológico,
con una supervivencia libre de enfermedad a cuatro
años de 92%. Menos de 7% de niños y adolescentes
con esta histología expresa la translocación 14;18,
en tanto que en adultos es aproximadamente de
28%.8-11
Se sugiere que el linfoma de células B mediastíni-
co primario es una entidad separada, que muestra
características clínicas, morfológicas y genéticas que
comparte con LH. Es una forma de presentación rara;
se origina de las células B tímicas maduras, y se carac-
teriza por una proliferación difusa de células grandes
con citoplasma claro, en una forma de crecimiento
invasivo y con esclerosis. Es de mal pronóstico en ni-
ños, pero más sombrío en adolescentes.12-13
El linfoma linfoblástico es una enfermedad de casi
todos los grupos de edad, y que acontece en un 30%
de pacientes, tanto niños como adultos jóvenes.14
Más del 90% de los casos se origina de células T ma-
duras y el resto de células de precursores B. El linfo-
ma linfoblástico de células T abarca por lo general a
la médula ósea o al sistema nervioso central. La leu-
cemia linfoblástica aguda y el linfoma linfoblástico
comparten muchos de los marcadores de superficie
y de anomalías citogenéticas, por lo que en general
se da tratamiento indistintamente con quimioterapia
general, multifármacos y profilaxis a SNC, con mejor
pronóstico en niños y adultos cuando se tratan con
regímenes de tratamiento como para leucemia linfo-
blástica aguda.
El linfoma de Burkitt es el subtipo de linfoma más
común en niños de 5 a 14 años, pero es menos fre-
cuente que el linfoma B de células grandes y el lin-
foma linfoblástico en adolescentes de 15 a 19 años,
según datos de SEER (Surveillance Epidemiology and End
Results, USA);6 es raro en adultos. En pacientes pediá-
Frecuencia de 0 a 14 años (%) Frecuencia de 15 a 19 años (%)
38 21
20 37
10 17
29 19
2 5
tricos se presenta en menos de 5% de todos los linfo-
mas, con una excelente supervivencia libre de enfer-
medad hasta de 98.3% con quimioterapia.15
El linfoma de células grandes anaplásico por lo
general es considerado el menos común de los cua-
tro subtipos de LNH del adolescente; se presenta en
alrededor del 13% de LNH en pediatría. Descrito en
1985 por Stein y colaboradores y caracterizado por
la proliferación de células grandes pleomorfas de un
fenotipo T o nulo, con expresión de antígenos CD
30, presenta gran tendencia a invadir ganglios lin-
fáticos.16 De manera característica está presente la
translocación 2;5 (p23,q35), que incluye al gen cinasa
de linfoma anaplásico (ALK; cromosoma 2) y al gen
nucleoformina (NPMI; cromosoma 5), el cual se aso-
cia a la presentación en la infancia y adolescencia.17
Hay dos subtipos de este tipo de histopatología: el
linfoma cutáneo y el linfoma de ganglios generales y
extralinfáticos.
El linfoma de Hodgkin tiene una incidencia mun-
dial de unos 2 a 4 nuevos casos por 100 000 habi-
tantes/año, con una clásica distribución bimodal por
edad, con puntos máximos de 15 a 35 años y de nue-
vo después de 50 años de edad. El LH representa casi
4 a 5% de todas las neoplasias en menores de 15 años
de edad y aumenta alrededor del 16% en el adoles-
cente.6 Predomina en varones, con una proporción
de 1.7:2.1. En los adolescentes no hay diferencias en
género. Tiene cuatro subtipos histológicos: esclero-
sis nodular, celularidad mixta, predominio linfocítico
y disminución linfocítica. Son considerados de mal
prónostico celularidad mixta y disminución linfocíti-
ca, y los otros dos subtipos de mejor pronóstico.
En general, en el tratamiento de linfomas tanto
Hodgkin como no Hodgkin, la histopatología rela-
cionada con factores epidemiológicos y clínicos es
muy importante para determinar pronóstico y res-
puesta al tratamiento. En la actualidad, hay marca-
dores moleculares que también son pronósticos y
reflejan la biología intrínseca del linfoma, además
de que realizan una medición tumoral más exacta y
pueden orientar hacia blancos terapéuticos especí-
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas para linfomas en pediatría
ficos; orientan a una mejor clasificación de la deter-
minación de marcadores moleculares, y relacionado
con los factores clinicopatológicos que el paciente
manifiesta, dirigen a un pronóstico más exacto para
estratificación de riesgo y, por tanto, mejorar los re-
sultados del tratamiento.
Los pacientes pediátricos con LNH en recaída o re-
belde tienen mal pronóstico, contrario a los de nuevo
diagnóstico.18 Se ha informado mejoría en el porcen-
taje de supervivencia en LNH rebelde o en recaída, en
niños cuando se tratan con quimioterapia intensiva y
después trasplante de células progenitoras hemato-
poyéticas (TCPH), sea autólogo o alogénico.19,20 Los
resultados dependen de la quimiosensibilidad de la
enfermedad, así como del subtipo de LNH. El Grupo
Europeo de Trasplante de Sangre y Médula (EBMT)
informó de una supervivencia libre de enfermedad
de 48.7% a cinco años en pacientes pediátricos con
LNH de células B de alto riesgo, quienes recibieron
altas dosis de quimioterapia y luego se realizó TCPH
autólogo, en tanto que aquellos con enfermedad re-
belde primaria tienen sólo 8% de supervivencia libre
de enfermedad.21 El grupo BFM hizo trasplante en 20
pacientes pediátricos con linfoma de células grandes
anaplásico en recaída o rebelde, con acondiciona-
miento mieloablativo y TCPH alogénico, e informó
una supervivencia libre de enfermedad de 75% a
tres años.20 Estos resultados sostienen la importancia
de la respuesta de injerto contra linfoma en mejorar
la supervivencia de estos enfermos.19 Se ha señala-
do que el TCPH autólogo mieloablativo seguido de
TCPH alogénico de intensidad reducida, en pacientes
pediátricos y adultos con enfermedad rebelde o en
recaída, mejora los porcentajes de supervivencia.22,23
Satamani y colaboradores dieron a conocer reciente-
mente 66% de supervivencia global en quienes re-
cibieron trasplante autólogo seguido de trasplante
alogénico.1
En general, se ha informado que los pacientes
pediátricos con diagnóstico de linfoma de Hodg-
kin y no Hodgkin tienen buen pronóstico, inclusive
aquellos con enfermedad avanzada. Los que fallan al
tratamiento inicial con quimioterapia y radioterapia
de primera línea o presentan enfermedad recurren-
te pueden lograr una mejor supervivencia libre de
enfermedad a largo plazo, después de someterse a
trasplante autólogo de células progenitoras hema-
topoyéticas. El trasplante autólogo se ha preferido
de manera histórica por su mayor disponibilidad y
la ausencia de complicaciones inmunitarias sobre
el TCPH alogénico. No obstante, este último se ha
303
considerado como tratamiento de LNH y LH en va-
rias ocasiones, pero los datos registrados en pacien-
tes pediátricos son escasos. En los últimos años, se
ha informado de un porcentaje alto de mortalidad
relacionada con el trasplante, debido a la enferme-
dad avanzada de los individuo que experimentaron
TCPH alogénico, lo cual ha limitado el uso de este
procedimiento en estos pacientes. Se han elaborado
y adoptado nuevos esquemas de tratamiento para
reducir la mortalidad relacionada con el trasplante;
éstos incluyen regímenes de acondicionamiento de
intensidad reducida, los cuales dependen más de la
potencia del injerto contra linfoma que del régimen
de acondicionamiento por sí mismo.
EFECTO INJERTO CONTRA LINFOMA
Hace más de 30 años se describió la existencia de
un efecto inmunitario antitumor relacionado con
TCPH alogénico, lo cual se observó en modelos ani-
males.24,25 Hoy en día, múltiples estudios han demos-
trado la relevancia clínica de este efecto antitumor,
el cual es independiente del régimen citotóxico de
acondicionamiento contra leucemias agudas y leu-
cemia mielocítica crónica.26 Los mecanismos cau-
sales de este efecto de injerto contra leucemia aún
no se han comprendido por completo. Aunque la
enfermedad injerto contra hospedador, en especial
la forma crónica, explica esta actividad injerto contra
tumor; el TCPH alogénico al parecer genera un efecto
inmunitario antileucemia independientemente de la
significancia clínica de la enfermedad injerto contra
hospedador, y esta misma respuesta se ha relaciona-
do con los linfomas. Aunque el tipo de injerto no es
un factor pronóstico significativo para valorar super-
vivencia libre de enfermedad, después del TCPH, fue
un factor pronóstico independiente para la probabi-
lidad de presentar recaída posterior a TCPH, señalado
en un análisis multivariado.27
Recientemente, el Grupo Europeo para Trasplante
de Sangre y Médula (EBMT) publicó las indicaciones
para TCPH de todas las enfermedades, entre ellas lin-
fomas, como se muestra en los cuadros 25-2 y 25-3.
RÉGIMEN DE ACONDICIONAMIENTO
Los regímenes de acondicionamiento con terapia a
altas dosis en linfoma se basan en costumbres y prác-
ticas mejor que en pruebas confirmadas en estudios
304 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría

Cuadro 25-2. Indicaciones para trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con linfoma no Hodgkin
Donador relacionado No relacionado idéntico/ No relacionado no idéntico/
Estado clínico (hermano) un antígeno diferente > 1 antígeno diferente TCPH autólogo
1a. remisión completa, Generalmente no recomen- Generalmente no recomen- Generalmente no recomenda- Generalmente no recomen-
bajo riesgo dado dado do dado
1a. remisión completa, Opción clínica (valorar ries- Opción clínica (valorar ries- Generalmente no recomenda- Opción clínica (valorar ries-
alto riesgo go- beneficio) go-beneficio) do go-beneficio)
2a. remisión completa Estándar de tratamiento Estándar de tratamiento Opción clínica (valorar riesgo- Opción clínica (valorar ries-
beneficio) go- beneficio)

Cuadro 25-3. Indicaciones para trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con linfoma de Hodgkin
Donador relacionado No relacionado idéntico/ No relacionado no idénti-
Estado clínico (hermano) un antígeno diferente co/> 1 antígeno diferente TCPH autólogo
1a. remisión completa Generalmente no recomen- Generalmente no recomen- Generalmente no recomen- Generalmente no recomen-
dado dado dado dado
Recaída/2a. remisión Opción clínica (valorar ries- Desarrollo (son necesarios Generalmente no recomen- Estándar de tratamiento
completa go-beneficio) estudios posteriores) dado

aleatorios. Los regímenes que utilizan radiación cor- LINFOMA NO HODGKIN

poral total se han evitado con más frecuencia.
Para el TCPH autólogo, el régimen utilizado con
mayor frecuencia es el BEAM, para ambos tipos de
linfoma (Hodgkin y no Hodgkin), originalmente des-
crito por dos grupos en conjunto en Lyon y Londres;
este régimen ha llegado a ser el tratamiento estándar
en Europa y se ha extendido a Estados Unidos.
Para el TCPH alogénico se ha utilizado tanto BEAM
como CBV, pero ninguno ha demostrado ser comple-
tamente mieloablativo. Se han propuesto regímenes
de intensidad reducida basados en fludarabina. La
radiación corporal total además de quimioterapia se
considera como el régimen de acondicionamiento
estándar para este tipo de trasplante. La incidencia
de mortalidad relacionada con trasplante de manera
clara se vincula con el estado clínico del paciente al
momento del trasplante. Si el TCPH se realiza en LNH
y LH rebelde, el margen de mortalidad relacionada
con el trasplante es de 30 a 40%. También se ha utili-
zado busulfán y ciclofosfamida (Bucy), pero el busul-
fán no es de uso común en el tratamiento de linfoma
(cuadro 25-4).
Hay pocas publicaciones de pacientes pediátricos,
que de manera exclusiva se sometieron a TPCH con
LNH. En un estudio publicado por Jones y colabora-
dores, se estudiaron 46 pacientes pediátricos que no
mostraron diferencias en cuanto a supervivencia li-
bre de enfermedad entre los que recibieron trasplan-
te autólogo (32 pacientes) o alogénico (14 pacien-
tes); de éstos, 9 y 21%, respectivamente, fallecieron
por toxicidad relacionada con el trasplante.28 En la
actualidad, el verdadero impacto de TPCH alogénico
en niños con LNH no es claro. En un estudio de 10 ni-
ños con LNH de mal pronóstico con TPCH alogénico
se reveló una probabilidad de supervivencia total de
56%, con un seguimiento medio de 26 meses.29 En
un estudio retrospectivo del Grupo Europeo de Tras-
plante de Sangre y Médula se informó de 136 niños
con LNH que recibieron trasplante alogénico, con un
seguimiento medio de 1.2 años. De estos pacientes,
51% está vivo; la supervivencia total estuvo relacio-
nada con el estado clínico del enfermo al momento
del TPCH y fue de 74% para individuos con trasplan-

Cuadro 25-4. Regímenes de acondicionamiento en linfoma no Hodgkin y linfoma de Hodgkin

Regímenes Dosis total Dosis diaria Administración Días
BEAM
BCNU 300 mg/m2 300 mg/m2 IV en 2 h –6
Etopósido 400-800 mg/m2 150-200 mg/m2 IV en 2 h –5, –4, –3, –2
Citarabina 800-1 600 mg/m2 200-400 mg/m2 IV en 2 h –5, –4, –3, –2
Melfalán 140 mg/m2 140 mg/m2 IV en l h –1
CBV
BCNU 300-600 mg/m2 100-200 mg/m2 IV en 2 h –8, –7, –6
Etopósido 750- 2 400 mg/m2 250-800 mg/m2 IV en 2 h –8, –7, –6
Ciclofosfamida 4.8-7.2 g/m2 1.2-1.8 mg/m2 IV en 1 h –5, –4, –3, –2
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas para linfomas en pediatría
te en remisión completa, de 56% para aquellos en
recaída y de 27% en pacientes con enfermedad re-
belde. La eficacia del TPCH alogénico en sujetos con
padecimiento progresivo o resistente a quimiotera-
pia sugiere un papel importante de efecto de injerto
contra linfoma.3
Los factores de riesgo relacionado con la eficacia
del trasplante y la supervivencia libre de enfermedad
de los pacientes con LNH están directamente vincu-
lados con la etapa y presentación clínica de la enfer-
medad al trasplante.
LINFOMA DE HOGKIN
Está demostrado que los niños con diagnóstico de
LH tratados con quimioterapia sola o junto con radio-
terapia actualmente registran más de 85% de mar-
gen de supervivencia libre de enfermedad a cinco
años; además, quienes son resistentes al tratamien-
to de primera línea o tienen enfermedad recurrente
requieren terapia de salvamento con esquemas de
quimioterapia intensiva seguido de TPCH autólogo,
el cual representa hoy en día un tratamiento están-
dar para esta población de alto riesgo en adultos y
tratamiento frecuente en la población pediátrica.4
Sin embargo, aquellos con enfermedad resistente
han demostrado una supervivencia significativa con
TCPH. Sobre todo, estos resultados justifican el TPCH
autólogo, como opción terapéutica primaria para pa-
cientes con enfermedad resistente o en recaída.
Se ha señalado que el nivel de deshidrogenasa
láctica (DHL) al diagnóstico tiene un papel pronós-
tico importante en estos pacientes, con un 42% de
supervivencia libre de enfermedad a cinco años en
aquellos con niveles normales, contra pacientes que
presentan un nivel alto de DHL. Son pocos los datos
que se registran en la actualidad con respecto al re-
sultado de TPCH alogénico en niños con LH. Todos
los datos encontrados se refieren a resultados en
adultos. Asimismo, aumentan las evidencias que re-
afirman el concepto del efecto de injerto contra lin-
foma, así como la mejoría gradual de los márgenes
de mortalidad relacionada con el trasplante, y el ré-
gimen de acondicionamiento no mieloablativo que
refuerza la idea de que el TPCH alogénico debe ser
revalorado.
CONCLUSIONES
EL TCPH autólogo es una opción de tratamiento que
se debe considerar en pacientes con linfomas, des-
305
pués que se ha presentado la recaída, o en aquellos
con enfermedad resistente. El verdadero impacto
de TCPH alogénico no está bien definido. La mejoría
gradual de la mortalidad relacionada con el trasplan-
te junto con la posibilidad de administrar regímenes
de acondicionamiento de intensidad reducida debe
ser valorado para el uso de TCPH alogénico en niños
de alto riesgo. Se deben continuar estudios e investi-
gaciones en técnicas moleculares, así como estudios
de imagen que se puedan realizar en estos pacientes,
para identificar mejor a grupos de alto riesgo que ne-
cesitan tratamiento más enérgico.
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26 Trasplante autólogo de médula ósea
en tumores sólidos en pediatría
El cáncer es una de las principales causas de muerte
en niños de 1 a 14 años. A pesar de que los tumores
sólidos representan sólo cerca del 40% de todos los
cánceres en pediatría, tienen una alta tasa de morta-
lidad relacionada con el comportamiento biológico
y etapa. Por tanto, es pertinente que todas las medi-
das y tratamientos sean cuidadosamente estudiados
para combatir esta mortalidad.
El trasplante autólogo de médula ósea (TAMO) es
un método en el cual se otorgan altas dosis de te-
rapia citorreductiva a pacientes con cáncer. Muchos
investigadores han demostrado una curva de dosis-
respuesta para muchos tumores.1 La toxicidad hemá-
tica con frecuencia limita la intensidad de muchos de
los regímenes quimioterapéuticos disponibles para
el tratamiento de niños con enfermedades malignas.2
El rescate con trasplante autólogo de médula ósea,
que le sigue a regímenes citorreductivos vigorosos,
elimina la toxicidad por la dosis como la mielosupre-
sión. Esto ha permitido que las dosis se incrementen
de tres a cinco veces por arriba de lo utilizado sin
rescate de médula ósea. Desde que el TAMO permi-
te al donador utilizar sus propias células madre para
trasplante, se ha vuelto una alternativa atractiva de
tratamiento para muchos pacientes.
La médula infundida suele ser recolectada de
pacientes a quienes se ha sometido a terapia ci-
torreductiva intensiva. Esta última puede eliminar
muchas de las células capaces de la restauración
permanente de la hematopoyesis. A pesar de que el
DR. MORRIS KLETZEL
DR. MARTÍN PÉREZ GARCÍA
TAMO es muy utilizado para la recuperación de te-
rapias mieloablativas, poco se sabe acerca de la re-
cuperación del injerto autólogo de médula.3 Si no
hubiera suficientes células madre en la médula ósea
autóloga, el autoinjerto podría solamente proveer
una recuperación temporal de las células afectadas.4,5
Si éste fuera el caso, la utilización de factores de cre-
cimiento podría ser tan eficaz al mismo tiempo que
se evitaría el riesgo de reinfusión de células malignas
con la médula ósea obtenida. La contribución de la
médula infundida a la recuperación hemática a largo
plazo fue investigada por Brenner y colaboradores,6
al transferir un gen de resistencia a la neomicina ha-
cia las células de médula ósea de 20 pacientes antes
de ser trasplantados para trazar el tipo de reconsti-
tución hematopoyética después de la infusión. Los
resultados mostraron que alrededor del 5% de las
células progenitoras fueron positivas para el gen
marcado posterior a la infusión, lo cual es similar a
la proporción de células progenitoras en la médula
infundida. Esto apoya la idea de que el trasplante au-
tólogo de médula ósea contribuye sustancialmente
a la reconstitución hematopoyética. Por tanto, es ra-
zonable utilizar el TAMO para acortar el periodo de
aplasia después de altas dosis de quimioterapia no
ablativa o de quimioterapia mieloablativa con o sin
radiación corporal total.
La primera descripción del TAMO en pediatría lo
hicieron Clifford y colaboradores en 1961, quienes
infundieron médula ósea autóloga a niños con tu-
308 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
mores linforreticulares avanzados seguidos de tra-
tamiento con altas dosis de clorhidrato de mustina.7
Se realizaron más estudios en pacientes con linfoma
maligno, los cuales fueron exitosos; desafortunada-
mente, otros estudios iniciales no lo fueron tanto.
Hubo un grado de morbilidad y mortalidad.1 Nuevos
tratamientos, estudios y mejoramiento en el trata-
miento de sostén han incrementado la eficacia del
TAMO para niños con tumores sólidos en los últimos
años. Los pacientes con tumores sólidos son tratados
cada vez más con TAMO. A pesar de que la respues-
ta parece incrementar, la recidiva de la enfermedad
es la causa más común del fracaso del tratamiento.8
Esto podría deberse a que las células neoplásicas se
mantienen en la médula ósea autóloga, pero tam-
bién podría estar asociado a falla para erradicar la
enfermedad.
Se han elaborado técnicas para purgar la médula
ósea autóloga de células neoplásicas, pero los resul-
tados de la eficacia o utilidad aún están por ser re-
sueltos.
Desde que cada tumor sólido específico tiene di-
ferente pronóstico y características, el efecto del tra-
tamiento con TAMO en cada tumor también varía. En
este capítulo se revisa la utilidad, efecto y dirección
del tratamiento con TAMO en los siguientes tumores
sólidos: neuroblastoma, sarcoma de Ewing, rabdo-
miosarcoma, tumores cerebrales y tumor de Wilms.
NEUROBLASTOMA
El neuroblastoma es un tumor de las células de la
cresta neural que se desarrolla a partir del sistema
nervioso simpático; es el tumor solido más común de
la infancia fuera del sistema nervioso central con una
incidencia anual de casi 8 por millón de niños en Esta-
dos Unidos.9 Los pacientes con tumor completamen-
te localizado o aquellos con cualquier diseminación
a tejidos adyacentes o ganglios linfáticos tienen un
excelente pronóstico cuando se tratan con resección
quirúrgica con o sin quimioterapia.10,11 Esto incluye
enfermos en etapas I y II según la clasificación de
Evans. Los diagnosticados con menos de un año
de edad y mayores en etapa IVS también tienen un
excelente pronóstico. Cuarenta a 70% de individuos
en etapa III, quienes han tenido marcadores biológi-
cos buenos como una copia de N myc y tumores hi-
perdiploides también pueden ser curados por terapia
ordinaria dependiendo en parte de la posibilidad de
resección quirúrgica.12 Desafortunadamente, entre
una tercera parte y la mitad de los neuroblastomas
son etapa IV en niños mayores de un año de edad.13
Estos niños se presentan con enfermedad avanzada
con diseminación a sitios distantes como hígado,
médula ósea y esqueleto o con otros datos desfavo-
rables como amplificación del oncogén N myc.14
El neuroblastoma en etapa IV en niños mayores
de un año al diagnóstico es la neoplasia maligna
más común en la infancia antes de los cinco años de
edad.15 A pesar de que los nuevos tratamientos y re-
gímenes de terapia han incrementado la posibilidad
de supervivencia inicial para niños con neuroblasto-
ma en etapa IV, la supervivencia libre de enfermedad
a largo plazo se mantiene baja. En el decenio de 1950
y primeros años del de 1960 cuando no se disponía
aún de quimioterapia con vincristina y ciclofosfami-
da, la supervivencia libre de enfermedad era de un
5%. En los últimos años del decenio de 1960 y el de
1970, posterior a la introducción de quimioterapia
con múltiples agentes junto con la cirugía radical y
radioterapia, el porcentaje se incrementó 10 a 20%.13
Asimismo, desde mediados del decenio de 1980, una
terapia multimodal más intensiva, que incluye cirugía
extensa para erradicar el tumor primario y sitios de
enfermedad voluminosa además de radioterapia a
tumor localizado en combinación con incremento de
la dosis de quimioterapia intensiva, ha permitido que
los porcentajes de respuesta sean de más del 80% en
los niños afectados y la supervivencia global haya
aumentado de unos cuantos meses a varios años en
distintos pacientes,16-18 aunque la supervivencia glo-
bal a largo plazo se mantiene baja.
Dentro de las nuevas estrategias investigadas en
el último decenio está la terapia con muy altas do-
sis, la cual ha surgido como una esperanza, ya que
tanto el porcentaje como la calidad de la respuesta
pueden mejorar al incrementar las dosis de algunos
de los componentes anticancerígenos administrados
solos o en combinación.19
Esta modalidad de terapia múltiple intensiva ha
permitido el desarrollo del trasplante autólogo de
médula ósea; más aún, el cuidado de sostén con tras-
plante autólogo ha permitido escalar las dosis de te-
rapia citotóxica contra neuroblastoma, resultando en
una supervivencia libre de enfermedad de entre 25
y 50% en individuos de dos años y una mejoría en
general comparada con la experiencia con quimiote-
rapia ordinaria.20
Los niños con neuroblastoma diseminado en ries-
go, quienes respondían a una terapia de primera línea
y recibían consolidación con megadosis de terapia y
 Trasplante autólogo de médula ósea en tumores sólidos en pediatría
trasplante autólogo de médula ósea, tienen 40 a 45%
de supervivencia a dos y cinco años, respectivamen-
te.21 Otro informe establece que la consolidación con
terapia intensiva mieloablativa seguida de trasplante
autólogo ha culminado en porcentajes a tres años
libres de enfermedad de más de 44%.22 Una actua-
lización reciente enfocada a pacientes en etapa IV y
niños de más de un año de edad confirman que las
dosis altas de melfalán y trasplante autólogo prolon-
gan la duración de la remisión 23 meses frente a seis
meses sin una terapia más intensiva posterior a la in-
ducción, pero no la supervivencia a largo plazo.20 Las
razones para una baja tasa de supervivencia a largo
plazo podría estar vinculada con una vascularización
irregular del tumor que origina un flujo inadecuado
de quimioterapia y desarrollo de resistencia a fárma-
cos, toxicidad y recidiva local del padecimiento en si-
tios donde hubo enfermedad previamente, además
de recurrencia en nuevos sitios.23
A pesar de que los resultados no son concluyen-
tes, puede determinarse que los pacientes pueden
beneficiarse de trasplante autólogo de médula ósea
en términos de prolongar la vida. Los resultados para
la supervivencia libre de enfermedad se mantienen
aún sin incrementar las tasas de supervivencia y curar
lo que parece una enfermedad con poca esperanza.
Resultados
Esta sección se enfoca a comparar y revisar los re-
sultados de diferentes métodos y tratamientos en el
combate al neuroblastoma por diferentes investiga-
dores.
O’Hartmann y colaboradores24 publicaron su expe-
riencia con 15 pacientes con neuroblastoma avanza-
do (uno en etapa III y 14 en etapa IV). Los individuos
fueron tratados con dosis altas de melfalán (HDM) y
luego recibieron trasplante autólogo. Antes de las al-
tas dosis de melfalán, todos los sujetos se habían tra-
tado extensamente con terapia multimodal con una
duración promedio de nueve meses. La resección
quirúrgica se intentó en nueve de 15 enfermos: seis
resecciones fueron completas, dos incompletas y una
en biopsia de un tumor, el cual se mantuvo como irre-
secable. Como resultado de la terapia primaria, siete
individuos tuvieron médula ósea citológicamente
normal, aunque con enfermedad medible en el sitio
primario y ganglios linfáticos regionales o en sitios
metastásicos. Como resultado de la terapia primaria,
estos siete pacientes (grupo 1), quienes persistieron
con enfermedad voluminosa, fueron considerados
309
como pacientes con respuesta parcial. De los otros
ocho, cuatro fueron catalogados con remisión parcial
buena y los cuatro restantes en remisión completa.
Uno de los 15 murió a causa de toxicidad temprana y
14 fueron elegibles para valorar la duración de la res-
puesta. Ocho de 14 se mantuvieron vivos y dos tuvie-
ron enfermedad estable a los +33 y +49 meses pos-
terior al trasplante, dos de 14 recayeron a los +17 y
+44 meses posterior al trasplante y uno está vivo con
enfermedad estable en el mes +50, en tanto que uno
más murió 31 meses después del trasplante. Cinco se
mantuvieron libres de enfermedad hasta los meses
+29 y +54. Estos cinco no tenían enfermedad mínima
residual antes de las dosis altas de melfalán.
Las altas dosis de melfalán seguido de trasplan-
te de médula ósea son tolerables en pacientes con
neuroblastoma avanzado. Estos resultados sugieren
que la quimioterapia, que incluye las altas dosis de
melfalán con trasplante de médula ósea, es adecua-
da cuando se usa como terapia de consolidación en
aquellos con respuesta completa o con buena res-
puesta parcial después de terapia ordinaria.
Un estudio hecho por Kushner y colaboradores25
presenta un seguimiento a largo plazo de 28 pa-
cientes, diagnosticados con neuroblastoma con mal
pronóstico con edad de más de 12 meses y quienes
recibieron altas dosis de melfalán como terapia de
consolidación seguido de trasplante de médula ósea.
Seis de 28 recibieron melfalán a 180 mg/m2 y a 22 de
28 se les dio 240 mg/m2. Los 24 recibieron también
dianhidrogalactitol a 180 a 240 mg/m2 y 11 radiación
corporal total. El trasplante se llevó a cabo con mé-
dula ósea no purgada (dos de 28) y purgada en 26
de 28 con hidroxidopamina a 20 μm/ml. Diecisiete
pacientes (grupo 1) estaban en primera remisión con
un promedio de duración de siete meses posterior al
diagnóstico y 11 individuos (grupo 2) tenían enfer-
medad rebelde o estaban en segunda remisión. De
los 17 del grupo 1, uno se encuentra libre de recaída
con más de 6.5 años posterior al trasplante, tres mu-
rieron de toxicidad relacionada con el trasplante de
médula ósea y 13 tuvieron avance de la enfermedad
desde los dos hasta los 23 meses. Dentro de los 13, 11
recayeron a hueso y/o médula ósea. La supervivencia
libre de enfermedad fue de 29% a 12 meses, 18% a los
18 meses y 6% a los 24 meses postrasplante. Todos
los del grupo 2 murieron: uno en segunda remisión
con muy buena respuesta recayó 32 meses pos-TMO,
ocho tenían avance de la enfermedad dentro de los
cinco meses posterior al trasplante y dos murieron
por toxicidad. Estos resultados contradicen los obte-
310 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
nidos por Hartmann y colaboradores, sugiriendo que
para el neuroblastoma, las altas dosis de melfalán no
son capaces de abatir la enfermedad residual o sal-
var a pacientes con tumores rebeldes. Asimismo, el
tipo de recaída en varios pacientes sugiere que la 6-
hidroxidopamina utilizada para purgar podría no ser
completamente eficaz.
El estudio LCME 1 hecho por Philip T y colabo-
radores26 es único debido al proceso no selectivo y
porque la estrategia de tratamiento se mantuvo por
seis años sin cambiar para la megaterapia y trasplan-
te de médula ósea. Setenta y dos pacientes entraron
al estudio LCME 1 entre 1982 y 1987. La respuesta a
los regímenes de inducción fue para 18 enfermos en
remisión completa, ocho en muy buena respuesta
parcial y 42 en respuesta parcial y cuatro con avance
de la enfermedad. Sesenta y dos de los 72 fueron tra-
tados con un régimen de consolidación con terapia
intensiva que consistía en vincristina 4 mg/m2, altas
dosis de melfalán de 180 mg/m2 y radioterapia cor-
poral total seguida de trasplante de médula ósea.
Cincuenta y siete tuvieron trasplante de médula ósea
y cinco trasplante alogénico. La supervivencia libre
de avance de la enfermedad para los sujetos no tras-
plantados fue de 20% a dos años y de 0% a cuatro
años. La supervivencia libre de avance de la enferme-
dad de los 62 trasplantados fue de 40% a dos años y
20% a cuatro años y 13% a siete años. Comparando
la supervivencia, no hay una diferencia significativa
en remisión completa contra la parcial, y muy buenos
respondedores frente a remisión parcial. Sin embar-
go, hay un subgrupo definido por la normalización de
metástasis óseas antes del trasplante en los cuales la
supervivencia libre de avance a largo plazo no puede
obtenerse. Este grupo tenía un 30% de supervivencia
libre de enfermedad a cinco años. Este estudio mues-
tra de manera definitiva mejoría en el tratamiento de
la enfermedad en etapa IV y aísla a un grupo de indi-
viduos que pueden ser potencialmente curables.
En un estudio de seguimiento, el LCME 2 usa una
doble recolección con dos diferentes regímenes de
terapia, al observar que la mayoría de las recaídas
ocurría en los primeros dos años después del tras-
plante usando un curso único de megaterapia como
en el LCME 1. Esta nueva investigación se diseñó para
probar el papel del incremento de la dosis en el es-
tado de la respuesta, tipo de recaída y supervivencia
global. Treinta y tres pacientes con enfermedad re-
belde, en respuesta parcial posterior a una segunda
línea de tratamiento para neuroblastoma en etapa
IV o recaída, o en recaída a partir de enfermedad en
etapa III o IV fueron sometidos a este régimen. El pri-
mer régimen de quimioterapia consistía en una com-
binación de tenipósido, carmustina y cisplatino, y el
segundo en vincristina, melfalán y radiación corporal
total. La primera recolección se realizó cuatro sema-
nas posteriores a la última dosis de quimioterapia y
la segunda 60 a 90 días después de la megaterapia.
Las tasas de respuesta fueron de 65% (16% respuesta
completa) para MGT 1 y 60% (25% respuesta comple-
ta) para MGT 2. La supervivencia global fue de 36%
a dos años y 32% a cinco años. A pesar de que estos
resultados eran esperanzadores para pacientes con
enfermedad resistente o con recaída de la enferme-
dad, el grado de toxicidad es alto (24%) y la tardan-
za en la doble recolección puede apoyar una única
recolección. Sin embargo, este estudio muestra que
el incremento en la intensidad de la dosis podría me-
jorar el pronóstico de algunos pacientes. Otros pro-
cedimientos con altas dosis de quimioterapia deben
ser investigados.
Un estudio experimental reciente realizado por
Corbett y colaboradores27 investiga la eficacia y toxi-
cidad de un régimen de consolidación con dosis al-
tas de múltiples agentes: OMEC (vincristina 4 mg/m2,
melfalán 180 mg/m2, etopósido 1 g/m2 y carboplati-
no 1.0 a 1.75 g/m2) seguido de trasplante autólogo
de médula ósea. Se estudió a 20 pacientes con neu-
roblastoma de mal pronóstico. Dieciocho recibie-
ron OMEC después de la terapia de inducción y dos
después de la recaída; cuatro murieron por toxicidad
relacionada con el tratamiento; 65% (13 de 20) ha re-
caído con un promedio de 10 meses luego de reci-
bir OMEC. En general, cuatro enfermos siguen vivos
después de 24 a 35 meses después de recibir OMEC;
dos de estos pacientes tienen enfermedad. A pesar
de que estos resultados fueron desilusionantes, este
método se realizó debido a que la terapia con múlti-
ples agentes con dosis muy altas debe incluir agen-
tes que sean activos individualmente contra el neu-
roblastoma, que muestren una curva dosis-respuesta
adecuada, que no tengan resistencia cruzada y que
de preferencia sean sinérgicos con efectos secunda-
rios tolerables y mielotóxicos no superpuestos a las
dosis administradas.
El melfalán ha demostrado que mantiene una
fracción de células asesinadas con el incremento de
la dosis in vitro.28 El etopósido en combinación con el
cisplatino produce 55% de tasa de respuesta en pa-
cientes con neuroblastoma.29 Una infusión continua
de cinco días ha comprobado su eficacia en tumores
sólidos, y en combinación con dosis altas de melfa-
 Trasplante autólogo de médula ósea en tumores sólidos en pediatría
lán y radiación corporal total fue bien tolerada.30 Des-
afortunadamente, a pesar del razonamiento para la
combinación de este régimen multiagente, estos re-
sultados son muy desilusionantes. El régimen OMEC
es más eficaz que las altas dosis de melfalán por sí
solo y el nivel de toxicidad es mucho más alto.
El grupo italiano cooperativo para neuroblastoma
(ICGND) publicó un artículo en 199231 comparando
dos estudios en 181 niños de un año o mayores con
neuroblastoma diseminado recientemente diagnos-
ticado de enero de 1982 a noviembre de 1989, los
cuales recibieron altas dosis de quimioterapia. Se-
tenta y cinco enfermos (gpo NB82) se enrolaron de
1982 a 1984 y fueron tratados con dosis estándar de
quimioterapia de consolidación y 106 (gpo NB85)
se incorporaron de 1985 a 1989 y recibieron dosis
altas de quimioterapia. En ambos grupos, la terapia
de inducción incluyó peptiquimio (una mezcla de
seis oligopéptidos de m-1-fenilalanina que actúa en
dos formas, alquilante y antimetabolito) más cispla-
tino a dosis estándar o altas dosis, respectivamente.
En el NB82, los niños con remisión parcial del tumor
o completa recibieron dosis estándar de terapia de
consolidación, y en el estudio NB85 recibieron tres
ciclos de melfalán a altas dosis y un ciclo de quimio-
terapia mieloablativa seguida de trasplante de mé-
dula ósea autólogo. Al comparar los dos esquemas, el
grupo NB85 tenía mucho menos fallas (sin respuesta
del tumor o avance de la enfermedad) contra el NB82
después de peptoquimio (9 contra 31%); tenía más
respuesta completa y respuesta parcial, después del
tratamiento con cisplatino (60 frente a 43%) y des-
pués de la cirugía (76 contra 46%). La supervivencia
global y supervivencia libre de enfermedad a cinco
años fue de 11%; 9% para el NB82, y de 27 y 18% para
el grupo NB85. En los que lograron respuesta com-
pleta para el grupo NB85 que fueron consolidados
con tres ciclos de dosis altas de quimioterapia en
comparación con aquellos con terapia mieloablativa
seguida de trasplante de médula fue de 24 a 32%.
Estos resultados muestran que la intensificación del
tratamiento para neuroblastoma mejora la tasa de
respuesta e incrementa la supervivencia. La terapia
mieloablativa con trasplante de médula ósea es tam-
bién eficaz para producir los mismos resultados.
En una experiencia institucional, Kletzel y colabo-
radores32 estudiaron la toxicidad y la eficacia de qui-
mioterapia multiagente más radiación corporal total
en niños con neuroblastoma. Siete niños con neuro-
blastoma con muy buena remisión parcial se some-
tieron a un régimen mieloablativo multiagente que
311
incluía altas dosis de ciclofosfamida, infusión conti-
nua de vincristina y dosis escaladas de VP-16-213 y
RCT y luego trasplante autólogo de médula ósea no
purgada. La toxicidad limitante de la dosis fue mu-
cositis observada cuando la dosis de VP-16-213 era
escalada a 2 400 mg/m2 de dosis total. Cuatro de
siete respondieron a este tratamiento con remisión
completa 23 a 48 meses postrasplante. El uso de la
médula ósea no purgada no contribuyó a la recaída,
ya que el sitio de ésta fue el tumor primario, y la mé-
dula ósea se mantuvo libre al momento de la recaída.
Esto es interesante porque al momento del diagnós-
tico seis de siete enfermos tenían metástasis a mé-
dula ósea; sin embargo, debido al pequeño número
de pacientes tienen que llevarse a cabo más pruebas
para conocer su valor terapéutico. Estos resultados
muestran que este régimen es tolerado y parece ser
beneficioso.
Lam Po Tang y colaboradores33 publicaron su ex-
periencia con trasplante de médula ósea con una
versión modificada de VAM-TBI (tenipósido-doxorru-
bicina-melfalán-cisplatino y TBI) en un grupo de 12
pacientes tratados entre 1985 y 1992. Los 12 están
vivos y en remisión clínica con un promedio de se-
guimiento de 42 meses a partir del trasplante au-
tólogo. Estos datos confirman que el trasplante de
médula utilizando VAMP-TBI modificado fue seguro;
prolongó la supervivencia y parece incrementar las
tasas de curación. Este estudio se realizó con una
muestra pequeña, y deben hacerse más estudios con
un mayor número de pacientes para confirmar estos
resultados.
Preguntas acerca de las ventajas y desventajas del
trasplante autólogo sobre el alogénico fueron inves-
tigadas por Matthay y colaboradores34 en su estudio
de 56 pacientes con neuroblastoma de alto riesgo. El
trasplante alogénico presenta el problema de enfer-
medad injerto contra hospedador (EICH) y el de de-
pender de la disponibilidad de donante. Sin embar-
go, evita la reinfusión de células tumorales posibles
que se supone en el autólogo. En este estudio com-
parativo, dos grupos de pacientes recibieron idén-
tica quimioterapia de inducción, cirugía y radiación
local. Quienes se mantuvieron sin avance al final de
la inducción recibieron quimioterapia mieloablativa
con etopósido, melfalán, cisplatino y RCT seguido de
trasplante de médula ósea alogénico (20 pacientes)
o autólogo (36 enfermos). El tiempo de injerto para
neutrófilos y para plaquetas fue mucho más corto
después del alogénico en comparación con el autólo-
go. La frecuencia de recaída en aquellos con trasplan-
312 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
te alogénico fue de 69% comparado con el 46% del
autólogo, y la frecuencia estimada de supervivencia
libre de enfermedad a cuatro años fue de 25% para
el alogénico y de 49% para el autólogo. Aun cuando
estos resultados son diferentes, no lo son significati-
vamente desde el punto de vista estadístico.
En conclusión, los métodos terapéuticos más estu-
diados han sido la quimioterapia con y sin radiación
corporal total, seguidos de rescate con trasplante
de médula ósea. Los métodos de los estudios son
diferentes, pero el objetivo es determinar que un
incremento en la intensidad de la terapia mejora el
pronóstico en pacientes con neuroblastoma. El pro-
nóstico de los niños con terapia intensiva seguido de
trasplante de médula ósea autólogo está aún en un
camino largo y sinuoso, incrementa las frecuencias
de supervivencia y por último cura pacientes con
neuroblastoma.
Controversias
Purga
El papel de la purga en trasplante de médula ósea
autólogo en neuroblastoma es aún controvertido.
A pesar de que la intensificación de la terapia cito-
tóxica permite el autotrasplante, la recaída o la en-
fermedad resistente sigue siendo una fuente de falla
importante. El 30 a 50% de los pacientes con neuro-
blastoma en etapa IV tienen enfermedad metastásica
detectable en la médula antes del autotrasplante.35
Los marcadores de genes en la médula ósea proveen
un método sensible y eficaz para valorar el tema de
si el trasplante contiene o no células tumorales que
contribuyan a la recaída debido a que el gen transfe-
rido está presente en igual concentración en toda la
progenie de células marcadas por cada generación.36
Con un gen de resistencia a la neomicina (NeoR)
como marcador, Brenner y colaboradores demos-
traron que las células marcadas en remisión en la
médula y la progenie de estas células contribuían a
las células clonogénicas detectadas en la recaída. En
estos individuos, las células resurgían conteniendo el
marcador NeoR. Hay una necesidad de la purga; sin
embargo, la controversia descansa en si la recaída es
causada por otros factores, como la falla para erra-
dicar el tumor primario y cuáles métodos de purga
actuales son adecuados para eliminar dichas células
neoplásicas de manera eficiente in vivo al igual que
in vitro. Además, considerando el número de células
requeridas para la reconstitución y una médula con-
taminada con 1% de células, 2 000 a 20 000 células
tumorales podrían mantenerse y ser infundidas a un
paciente de 20 kg.
Hay un número de métodos que pueden ser úti-
les al quitar células de neuroblastoma de la médula
ósea, como separación farmacológica y física, ade-
más de técnicas inmunológicas.37
El uso de toxinas para destruir células de neuro-
blastoma en médula ósea no se ha estudiado de ma-
nera extensa. La 4-hidroxiperoxiclofosfamida (4-HC)
ha demostrado que destruye estirpes celulares hu-
manas de neuroblastoma in vitro, pero la vida media
de la 4-HC es muy corta y las células que no estén
en ciclo celular podrían no ser destruidas.38 La 6-hi-
droxidopamina mencionada previamente en los re-
sultados de Kushner25 también podría ser un método
de purga ineficiente asociado al tipo de recaída en el
estudio.
Se han utilizado gradientes de densidad para in-
tentar separar las células malignas de las células ma-
dre. Se han desarrollado métodos de centrifugación
usando un rotor para retirar los neuroblastos de la
médula ósea, pero la eficacia es baja; sólo el 95% de
los neuroblastos pueden ser quitados de la médula
contaminada artificialmente.
Se han utilizado ampliamente métodos inmuni-
tarios de purga como el uso de anticuerpos mono-
clonales y microesferas inmunomagnéticas. Los an-
ticuerpos monoclonales han sido experimentados
con éxito;39,40 sin embargo, en un artículo reciente
de Moss41 estableció que sus anticuerpos se fijaron
a no más del 87% de las células cultivadas. La sepa-
ración magnética por dispositivos puede retirar cé-
lulas de neuroblastoma recubiertas con microesferas
magnéticas mediante magnetos permanentes con
un gran campo de fuerza. Las células tumorales re-
tiradas no pueden ser detectadas a niveles inferiores
de 1/10 000. Estos problemas han provocado que los
investigadores trabajen en métodos utilizando análi-
sis múltiples combinados. En fecha reciente, Moss y
colaboradores41 idearon un sistema de análisis múl-
tiple consistente en microscopia fluorescente, inmu-
nocitología y análisis de colonias tumorales. Ocho
experimentos se llevaron a cabo en dos diferentes
estirpes celulares de neuroblastoma con 2 a 5% de
contaminación. Moss y colaboradores demostraron
que más de 3 log se retiran con 1 ciclo de tratamiento
con anticuerpos y más de 1 log con un segundo ci-
clo. La sensibilidad de este método detecta 1/30 000
a 1/100 000 células sobre 4 log de células tumorales
retiradas.
 Trasplante autólogo de médula ósea en tumores sólidos en pediatría
A pesar de que se han mejorado de modo con-
siderable las técnicas de purga, su utilidad in vivo y
su efecto en células madre sanas se mantiene como
una preocupación mayor. Parece ser importante
la pérdida de las células mononucleares con purga
inmunomagnética con un margen de recuperación
mononuclear de 35% y ha habido preocupación
acerca del injerto lento o fracaso del injerto en al-
gunos estudios mediante médula ósea purgada con
anticuerpo monoclonal o fármacos.42 La aparición
de recaída temprana en médula a pesar de la purga
debe ser tomada como indicación de que la purga no
es completamente eficaz.43 La mayoría de las técnicas
puede demostrar tener actividad in vitro a pesar de
que las limitaciones de los análisis en neuroblastoma
tienen su problema; la mayor dificultad es demostrar
la eficacia in vivo cuando el principal obstáculo para la
supervivencia libre de enfermedad es la incapacidad
de desarrollar regímenes de terapia ablativa tumoral
adecuados.44
Los pacientes que han recibido médula ósea no
purgada o purgada inadecuadamente han tenido
enfermedad metastásica en un modelo sugerente
de embolización tumoral como metástasis pulmona-
res.45,46 Sin embargo, en general el tipo de recidiva en
médula purgada o no purgada ha sido similar en el
sitio primario del tumor o enfermedad macroscópica
en el hueso o médula ósea, lo que sugiere la incapa-
cidad para erradicar el tumor con terapia citotóxica,
Asimismo al comparar trasplante alogénico contra
autólogo, la frecuencia de recaída no es muy diferen-
te.35
El papel de la purga en neuroblastoma es un tema
controvertido. El aumento de la sensibilidad y especi-
ficidad ha mejorado la eficacia de técnicas de purga.
La investigación ahora debe tomar la dirección de
proveer purgas eficaces in vivo.
Radiación corporal total (RCT)
Los argumentos del beneficio de la radiación cor-
poral total en contra de su toxicidad es aún un tema
de debate. El neuroblastoma es un tipo de cáncer,
muy radiosensible, en el cual se usa una radioterapia
para sitios con enfermedad residual que son eva-
luables.47,48 A pesar de que casi todos los pacientes
con neuroblastoma son jóvenes, el papel de la RCT
es importante. Hay una resistencia incomprensible a
usar dicha terapia en niños muy pequeños debido a
la considerable toxicidad a largo plazo.
313
Algunos investigadores sugieren que hasta que
el radiotrazador metayodobencilguanidina (MIBG)
haya probado su eficacia, se debería omitir la radia-
ción externa. A pesar de sus efectos indeseables, al
igual que la quimioterapia es un tratamiento eficaz
en el tratamiento del neuroblastoma, y su inclusión
podría ser la causa de la ausencia de recaídas tardías
encontradas en algunos estudios.49 En un estudio T,
Philip y colaboradores, un grupo que fue el primero
en utilizar RCT asociado al régimen de altas dosis de
melfalán (HDM), la frecuencia de recaída en pacien-
tes que usaron HDM más RCT fueron mejores que
aquellos con HDM solamente o en combinación con
otros fármacos.46
Sin embargo, otras revisiones muestran resultados
opuestos. En más de 300 trasplantes de médula ósea
autólogos en Europa se señaló una constante de 15%
de frecuencia de muerte por toxicidad. No hubo di-
ferencia entre el estado del paciente al trasplante,
régimen de acondicionamiento e incluso programas
de trasplante único o doble en frecuencia de muerte
relacionada con toxicidad.50 Un régimen que incluya
RCT no es estadísticamente más tóxico y la supervi-
vencia libre de enfermedad no es mejor. Por tanto, un
régimen de quimioterapia con RCT debe ser usado
con precaución, sobre todo en jóvenes.
En un estudio, Kremens y colaboradores estable-
cieron que, aunque la RCT parece útil contra tumores
neuroblásticos radiosensibles y diseminados, no se
pudo encontrar una clara ventaja en la supervivencia
al comparar regímenes que contengan RCT contra
regímenes sin RCT.51
Los argumentos en contra o a favor de la RCT son
fuertes. Como los niños tienen un desarrollo rápido
de tejido normal, la toxicidad a largo plazo es una
preocupación mayor para cualquier régimen de altas
dosis, en particular con RCT, la cual pudiera limitar el
crecimiento y desarrollo y quizá presentar carcino-
génesis secundaria.52 Por tanto, cada paciente debe
ser cuidadosamente valorado según su pronóstico;
las más recientes revisiones revelan que la RCT po-
dría no ser tan eficaz y por tanto otros métodos como
radiación local y terapia con radioisótopos dirigida
como 131I- MIBG deben ser investigados.
Recomendaciones/direcciones futuras
El autotrasplante es más eficaz en niños con neuro-
blastoma en etapa avanzada quienes hayan tenido
una importante respuesta a la combinación de qui-
mioterapia, junto con la cirugía y radioterapia loca-
314 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
lizada cuando está indicada y antes del avance de la
enfermedad.53 La terapia intensiva seguida de tras-
plante de médula ósea autólogo ha mostrado por sí
misma ser tan eficaz en incrementar la frecuencia de
supervivencia en comparación con el pasado. Des-
afortunadamente, la ausencia de una meseta en las
curvas de supervivencia e informes recientes sobre
recaída muy tardía impiden hacer conclusiones en
cuanto a la frecuencia de la eventual cura.20
El trasplante alogénico es también una opción
viable para niños con neuroblastoma. Sin embargo,
la disponibilidad de donadores compatibles HLA y
DR 100% es muy limitada, restringiendo este tipo de
trasplante de médula a menos de uno de cada cinco
niños.54 La existencia de un efecto antitumoral inmu-
nológico se ha establecido como una herramienta
terapéutica en el trasplante de médula alogénico.55
Sin embargo, este beneficio no es significativo de
modo global en términos de supervivencia, debido
a una mayor mortalidad vinculada con el trasplan-
te, resultado a largo plazo de la enfermedad injerto
contra hospedador.22 Una alternativa es el uso de cé-
lulas progenitoras de sangre periférica. Los primeros
estudios que describen el uso de células progenito-
ras de sangre periférica autóloga fueron informados
en 1985 y 1986. Estos pacientes fueron sometidos
a trasplante de células progenitoras de sangre peri-
férica y no de médula ósea, ya que la recolección a
partir de una médula ósea fibrótica o con enferme-
dad residual era un campo de cultivo celular inade-
cuado.56 Las células progenitoras de sangre periférica
han venido ganando apoyo debido a que este tipo
de trasplante tiene un número de ventajas sobre el
trasplante de médula ósea autólogo como el de no
requerir anestesia para la recolección y el de reducir
el riesgo probable de contaminación por células tu-
morales.57 Desafortunadamente, los experimentos
concluyen que la recolección de células progenitoras
de sangre periférica está contaminada con un núme-
ro significativo de células tumorales. En un estudio
realizado por Moss y colaboradores,58 la recolección
de células progenitoras de 31 pacientes con neuro-
blastoma diseminado tenía 75% de células neoplási-
cas al diagnóstico y 36% durante la terapia y 14% al
momento de la recolección. Seis de 13 pacientes con
enfermedad mínima o sin enfermedad en médula te-
nían muestras de sangre positivas.
En otra experiencia publicada por Di Caro y cola-
boradores,59 nueve pacientes con neuroblastoma se
trataron con altas dosis de quimioterapia sin RCT y
trasplante autólogo de sangre periférica. El análisis in-
munocitogenético de la recolección demostró la pre-
sencia de células neoplásicas circulantes en tres de
nueve individuos. Un niño está aún vivo sin signos
de enfermedad a cinco años. Los otros murieron con
un promedio de 14 meses posterior al trasplante. En
su estudio no hubo evidencia concluyente de que el
trasplante de células de sangre periférica produjera
una recuperación más rápida. En contraste, un in-
forme de Kletzel y colaboradores60 muestra resulta-
dos muy positivos mediante células progenitoras de
sangre periférica como rescate en seis pacientes con
neuroblastoma en etapa avanzada. Todas las mues-
tras de médula y sangre periférica fueron valoradas
y negativas para la presencia de neuroblastoma con-
cluyendo que el riesgo de contaminación tumoral en
sangre periférica parece disminuir con la terapia. Sólo
uno ha recaído, en tanto que los otros se encuentran
libres de enfermedad en los días +150 y + 450. En esta
valoración, las células de sangre periférica injertaron
más rápido que en aquellos con trasplante autólogo
de médula.
El rescate con trasplante alogénico o sangre peri-
férica es definitivamente una alternativa al trasplante
autólogo. Estos métodos terapéuticos al igual que el
rescate con médula ósea autólogo se utilizan como
métodos para sobreponerse de los efectos tóxicos de
los regímenes de megaterapia. Asimismo han provis-
to de un incremento en la respuesta de los individuos
con neuroblastoma, pero los problemas de toxicidad
y recaída aún se mantienen. Los regímenes con múl-
tiples agentes con toxicidades que se sobreponen en
neuroblastoma avanzado parecen inadmisibles con
las muertes vinculadas con toxicidad.28
La mayoría de los estudios confirma recaídas en un
45 a 60% por lo general dentro del primer año poste-
rior a la infusión.61 Los niños con neuroblastoma tie-
nen una supervivencia sin enfermedad baja; a pesar
de ello, uno no puede obviar el progreso definitivo
que ha ocurrido con la quimioterapia intensiva que
se ha hecho factible por el trasplante autólogo.
En el futuro, nuevos métodos terapéuticos como
inmunoterapia con IL-2 deben ser investigados.
Mientras se descubran nuevos tipos de técnicas cu-
rativas, un mejor entendimiento de la biología de la
proliferación y comportamiento metastásico de las
células de neuroblastoma deben ser investigados en
un futuro.62
 Trasplante autólogo de médula ósea en tumores sólidos en pediatría
SARCOMA DE EWING
El sarcoma de Ewing es un tumor maligno primario
de hueso, el cual se presenta en niños y adolescen-
tes. El pronóstico de los niños con este padecimiento
pequeño periférico es generalmente bueno, en tanto
que aquellos con enfermedad multifocal o recaída
temprana y/o múltiple es mala, a pesar del uso de
quimioterapia y radioterapia más cirugía.63
La introducción de terapia multimodal en la última
parte del decenio de 1960 y principios del de 1970
fue mejorando el pronóstico.64,65 Sin embargo, para
1980 se identificó un grupo de pacientes de alto ries-
go con fracaso del tratamiento.66 Pocos de estos pa-
cientes, con enfermedad metastásica al diagnóstico
o con enfermedad localizada pero extensa o con tu-
mores primarios irresecables del tronco, se curaron.67
Casi todos respondieron inicialmente al tratamiento,
pero por último sufrían de recaída, sobre todo en
pulmón, hueso o médula ósea y murieron con enfer-
medad diseminada.68 Los tratamientos mieloablati-
vos con rescate con médula ósea fueron usados por
varios investigadores para mejorar el mal pronóstico
de los enfermos con sarcoma de Ewing.
Resultados
En 1981, Cornbleet y colaboradores obtuvieron re-
sultados prometedores iniciales usando altas dosis
de melfalán de rescate con trasplante de médula
ósea. Los pacientes tenían una respuesta inicial bue-
na, pero por lo general recaían cuando eran tratados
con una respuesta parcial.1 En 1984, el Grupo Euro-
peo de Trasplante de Médula ósea (EBMT) revisó 35
casos y de manera similar demostró un porcentaje
de respuesta de 66% en los pacientes valorados.69 El
análisis en 1992 de dicho Grupo mostró una super-
vivencia a dos años de 31% para 14 individuos con
sarcoma de Ewing metastásico trasplantados en pri-
mera remisión completa y una frecuencia de 37%
para pacientes en segunda remisión completa. Para
28 enfermos trasplantados con enfermedad medible,
la supervivencia a dos años fue de 25%. En recaída, la
supervivencia a dos años fue de 33% para 19 sujetos
con recaída sensible al tratamiento y 10% con resis-
tencia al tratamiento.34
Burdach y colaboradores63 investigaron la eficacia
y factibilidad de un régimen mieloablativo como tera-
pia de consolidación. El estudio incluía 17 pacientes,
todos ellos sometidos a quimioterapia para inducir la
remisión y tratamiento local antes de la quimiotera-
315
pia mieloablativa. Siete tenían sarcoma de Ewing con
enfermedad primaria multifocal y en 10 había recaída
temprana o múltiple. El régimen consistía en radiote-
rapia corporal hiperfraccionada con dosis de 12 Gy (2
dosis de 1.5 Gy × 4 días) más dosis altas de melfalán
fraccionado (30 a 45 mg/m2 × 4 días) seguidos de al-
tas dosis de etopósido (40 a 60 mg/kg) y después res-
cate con células madre hematopoyéticas (cualquier
alogénico, autólogo o sangre periférica). Los resulta-
dos fueron una mejoría de 2 a 45% en la frecuencia
de supervivencia libre de enfermedad en compara-
ción con los grupos previos a este estudio. Ocho de
17 enfermos están vivos y en remisión completa con
un promedio de vigilancia de 49 meses.
Miser y colaboradores70 han usado el trasplante de
médula ósea en 68 pacientes diagnosticados con sar-
comas de alto riesgo sometidos al trasplante después
de haber alcanzado la primera remisión. El diagnós-
tico incluyó 30 pacientes con sarcoma de Ewing, 18
con rabdomiosarcoma, 10 con sarcomas primarios,
nueve con neuroepitelioma periférico y uno con neu-
roblastoma. La terapia citorreductiva incluía vincris-
tina, doxorrubicina, ciclofosfamida y RCT, seguidos
de infusión de médula ósea congelada no purgada.
Cinco de 68 tuvieron muerte relacionada con el tra-
tamiento y 32 de 68 recayeron. La supervivencia libre
de enfermedad global a 24 meses fue de 40%.
Horowitz y colaboradores71 exploraron el uso de
RCT más TAMO como terapia de consolidación. Los
pacientes de alto riesgo (25 con rabdomiosarcoma,
44 con sarcoma de Ewing y 17 con neuroepitelioma
periférico, cuatro con sarcoma de hueso y uno con
ectomesenquimoma) respondieron a la terapia de
consolidación que consistía en radioterapia corpo-
ral total fraccionada de 8 Gy y trasplante de médula
ósea. Diecinueve de 91 fallaron en alcanzar la remi-
sión completa a la terapia de inducción y siete de 91
elegidos para intensificar la consolidación. Veinte de
65 son sobrevivientes libres de enfermedad a largo
plazo. Hubo 14% de tasa de supervivencia en pacien-
tes con sarcoma de Ewing. Este régimen no tuvo el
mínimo impacto en el pronóstico de los pacientes
con sarcoma de Ewing metastásico o localizado com-
parado con los esquemas de no trasplantados.
El papel de la RCT es aún cuestionable en sarcoma
de Ewing. A pesar que la RCT ha mostrado resultados
promisorios en estudios in vitro de estirpes celulares
de dicho sarcoma, hay una diferencia en la respuesta
a la radiación en tumores in vivo. Las estirpes celulares
in vitro sufren de 3 a 4 log de muerte celular posterior
a una fracción de 4 Gy de radioterapia. Por tanto, una
316 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
vez que los pacientes alcanzaron remisión completa,
la terapia combinada puede tener 108 a 109 log de cé-
lulas tumorales, menos que las 1011 y 1012 que tienen
al momento de la presentación. No es sorprendente
que la radioterapia pudiese no beneficiar a enfermos
de alto riesgo,68 a pesar de que las células tumorales
del sarcoma de Ewing son radiosensibles.
Al revisar estos estudios, parece que la terapia
mieloablativa de rescate con trasplante de médula
ósea beneficia a pacientes con sarcoma de Ewing de
mal pronóstico. El papel del trasplante de médula
ósea debe investigarse más en este padecimiento. A
pesar de que las respuestas iniciales parecen prome-
tedoras, la supervivencia libre de enfermedad a largo
plazo es aún cuestionable.
RABDOMIOSARCOMA
Es un tumor de músculo estriado; es el sarcoma de
tejidos blandos más común, y representa del 5 al
15% de los tumores malignos en niños.7 Casi todos
los niños con rabdomiosarcoma se curan con terapia
ordinaria, en tanto que un número pequeño con en-
fermedad metastásica o con histopatología desfavo-
rable tiene mal pronóstico.12 El papel del trasplante
de médula ósea en este padecimiento se descono-
ce, sobre todo por la pequeña cantidad de pacientes
trasplantados y la falta de resultados.
Resultados
En 1985, Houghton y colaboradores demostraron la
actividad del melfalán en una serie de siete pacientes
pediátricos con rabdomiosarcoma. En cada muestra
estudiada derivada de un paciente diferente, el xe-
noinjerto se mantuvo in vivo en ratones inmunosupri-
midos. La administración única de melfalán ocasionó
remisiones completas en tumores avanzados en seis
de siete estirpes.72 La actividad del melfalán fue más
activa que la de vincristina, ciclofosfamida, doxorru-
bicina, actinomicina D en este modelo.
Los estudios de fase II en niños con recaída o con
RM resistente han demostrado una alta tasa de res-
puesta a dosis altas de melfalán seguido de trasplan-
te de médula ósea, confirmando los datos obtenidos
con los modelos de xenoinjerto. La duración de la
respuesta fue casi invariablemente breve con muy
pocos sobrevivientes a largo plazo.54
Basados en el régimen de altas dosis de melfalán,
Pinkerton y colaboradores54 agregaron radioterapia,
debido a que la supervivencia a largo plazo de los
pacientes en etapa IV se mantiene escasa. La tera-
pia mieloablativa podría ser considerada como tra-
tamiento de consolidación una vez que la remisión
completa se haya obtenido. Siete pacientes (cuatro
recibieron terapia mieloablativa en primera remisión
completa, los cuales empezaron con enfermedad
avanzada con metástasis óseas, uno estaba en se-
gunda remisión completa posterior a recaída a gan-
glios linfáticos y dos tuvieron enfermedad residual
posterior a una respuesta parcial a terapia de rescate)
se sometieron a tratamiento que consistía en vincris-
tina en infusión de 4 mg/m2 × 5 días más melfalán de
140 mg/m2 y RCT 12 Gy en seis fracciones seguida
de trasplante de médula ósea purgada con Asta-X o
melfalán 120 a 140 mg/m2 y radioterapia con médula
no purgada. De los dos pacientes que se sometieron
a trasplante de médula con enfermedad uno murió
con septicemia por Candida y uno murió en recaída
en el día 75 después de lograr la remisión completa.
Cinco se mantuvieron libres de enfermedad, todos
ellos en remisión completa al momento de la terapia
con altas dosis, pero el seguimiento en estos casos es
corto con un promedio de ocho meses.
En un informe del Grupo Europeo de Trasplante de
Médula Ósea, 7 de 20 pacientes con rabdomiosarco-
ma metastásico están vivos en remisión completa a
12 a 100 meses desde el diagnóstico. En este grupo
heterogéneo, a pesar de la terapia ablativa, no puede
considerarse que haya ventaja de la RCT o programas
de doble trasplante hasta este momento. Por tanto,
la supervivencia libre de enfermedad de 40% a dos
años parece muy favorable con el mejor régimen de
quimioterapia disponible.12,73
El papel del trasplante de médula ósea no está cla-
ro. Hasta ahora los resultados son positivos, pero no
el éxito a largo plazo. Los estudios paraclínicos y clíni-
cos revelan los beneficios de la terapia mieloablativa
y muestran la necesidad de más estudios con dosis
altas de quimioterapia y radioterapia de rescate con
células madre.
TUMORES CEREBRALES
Los tumores del sistema nervioso central son un gru-
po heterogéneo de neoplasias que ocurren en 16
a 20% de todas las neoplasias en los pacientes pe-
diátricos y son únicamente rebasados en frecuencia
por la leucemia como el cáncer más frecuente en el
grupo de edad de menores de 15 años.74 La super-
 Trasplante autólogo de médula ósea en tumores sólidos en pediatría
vivencia a cinco años en pacientes con tumores del
SNC es de casi 50%.75 Los tumores más frecuentes
son astrocitomas de bajo grado o tumores embrio-
narios como meduloblastoma o ependimomas. Los
tumores malignos cerebrales en los niños tienen un
mal pronóstico. La supervivencia libre de enferme-
dad para los más frecuentes son: meduloblastoma
y ependimomas no más de 40 a 60%.76 Los tumores
malignos de alto grado gliales suelen ser letales con
terapia ordinaria. A pesar de la adición de la radia-
ción y quimioterapia, extiende la supervivencia; me-
nos del 10% de los pacientes se encuentran vivos por
más de tres años.77 La cirugía y la radioterapia se han
usado para el tratamiento de los tumores cerebrales
malignos por muchos años. Sin embargo, aunado a
las bajas tasas de curación, las cuales no parecen me-
jorar con el tiempo, nuevos métodos como quimiote-
rapia intensiva se han utilizado en el tratamiento de
los tumores cerebrales. Para prevenir la mielosupre-
sión característica asociada a altas dosis de quimiote-
rapia, el TAMO se ha usado en el tratamiento de estos
tumores. Se presentan los resultados de las investiga-
ciones clínicas mediante altas dosis de quimioterapia
seguida de trasplante de médula.
Los pacientes con gliomas, los cuales progresan
después de una terapia inicial, tienen un pronóstico
muy malo con una supervivencia promedio de siete
meses. Gianone y Wolff78 condujeron un estudio con
16 pacientes con gliomas del SNC con avance previa-
mente tratados con radiación máxima y quimiotera-
pia. Los enfermos entraron a un estudio de fase II con
altas dosis de etopósido seguidas de trasplante de
médula ósea. Diecinueve por ciento (tres de 16) ex-
perimentaron respuesta tumoral. Los que respondie-
ron se trataron con dos ciclos más de altas dosis de
etopósido. El promedio de supervivencia para los 16
individuos fue de cuatro meses con tres respondedo-
res que vivieron a los 9, 10 y 54 meses postrasplante.
Estos resultados se correlacionan con los resultados
mediante dosis estándar de etopósido.79 La vigoro-
sa mielosupresión relacionada con este régimen y su
modesta actividad sugiere que este régimen no es
eficiente. Deben realizarse más pruebas con etopósi-
do solo o junto con otros citotóxicos.
Ningún estudio de fase III aleatorio ha demostrado
una ventaja de la quimioterapia en adición a la radio-
terapia. Sin embargo, se ha observado claramente la
eficacia de los agentes únicos o en conjunto.80,81 Una
razón para la falla de la quimioterapia podría ser la
mala penetración al sistema nervioso central.74,82 Los
alquilantes como el busulfán y tiotepa muestran un
317
efecto según la dosis sin sobrepasar la toxicidad me-
dular. Por ello, Kalifa y colaboradores83 diseñaron un
estudio en el tratamiento de niños con tumores cere-
brales medibles con busulfán y tiotepa, dos fármacos
conocidos por su excelente distribución al sistema
nervioso central en seres humanos. Veinte se trata-
ron con 150 mg/m2/día × 4 días de busulfán y 350
mg/m2/día × 3 días de tiotepa seguidos de TAMO. La
respuesta en general fue de 26%. Un paciente murió
con toxicidad temprana. Los 19 restantes, cinco con
respuesta parcial, tres con respuesta, 10 con enfer-
medad estable y uno con enfermedad progresiva,
fueron valorados. Estos resultados son alentadores
debido a que parece ser eficaz en algunos tumores
cerebrales rebeldes a terapias ordinarias.
Kedar y colaboradores77 valoraron la quimiotera-
pia a altas dosis con reinfusión de médula ósea en
pacientes con tumores cerebrales de reciente diag-
nóstico con riesgo alto para falla del tratamiento es-
tándar. Nueve enfermos (seis con tumores de tallo
tipo glioma, uno con oligodendroglioma de alto gra-
do, uno con astrocitoma anaplásico y uno con glio-
ma parietal de alto grado) se trataron con altas do-
sis de tiotepa/ciclofosfamida seguidos de trasplante
autólogo de médula ósea. Cinco murieron, dos con
toxicidad relacionada con el tratamiento y tres por
la enfermedad; dos están en remisión completa a los
meses +22 y +24 posterior al diagnóstico, y dos se
encuentran vivos con enfermedad. La respuesta en
general no es mejor que con quimioterapia común.
Sin embargo, los resultados y la respuesta de los dos
pacientes con remisión completa son muy buenos, lo
cual puede sugerir que hay un selecto grupo de pa-
cientes que pueden beneficiarse de este tipo de régi-
men. Deben realizarse más estudios para continuar
investigando.
A pesar de ello, se han publicado respuestas tran-
sitorias en varios estudios con altas dosis de quimio-
terapia con apoyo de trasplante de células madre en
niños con tumores malignos de SNC recurrentes.83-85
Los alquilantes clásicos bifuncionales en combina-
ción parecen ser beneficiosos, aunque de modo tem-
poral. El uso de altas dosis de quimiorradioterapia a
campos extendidos en niños muy pequeños debe
ser contrapesado con las consecuencias a largo pla-
zo, como el trastorno para el crecimiento y el desa-
rrollo mental. Este tipo de quimioterapia a altas dosis
parece ser válido especialmente para aquellos con
tumores cerebrales irresecables. La mayoría de los
estudios acerca del tratamiento en tumores cerebra-
les con rescate con células madre tiene una muestra
318 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
muy pequeña de pacientes sin un seguimiento muy
extenso. Más estudios deben proveer un argumento
determinante para la terapia mieloablativa seguida
de trasplante autólogo de médula ósea en el trata-
miento de pacientes pediátricos con tumores cere-
brales.
Tumor de Wilms
El tumor de Wilms representa 6% de las neoplasias
en la población pediátrica.2 Este tumor es el más cu-
rable de las neoplasias en la infancia con más del 80%
de pacientes con remisión completa. Aunado a la alta
tasa de curación, la terapia con altas dosis con resca-
te con células madre es considerada de modo ocasio-
nal; sin embargo, deben tomarse en cuenta nuevos
métodos y estrategias para aquellos en quienes la
primera línea de tratamiento ha fallado así como la
terapia de rescate, trabajando ahora en la reducción
de la toxicidad relacionada con el tratamiento.14,86
Los resultados iniciales del Grupo Royal Marsden,
usando altas dosis de melfalán sólo con tumor de
Wilms de alto riesgo, mostraron que seis de seis res-
pondían con recaída de la enfermedad y dos sobre-
vivientes a largo plazo.54 En una publicación reciente
del EBMT en tumores sólidos,86 de 25 pacientes con
tumor de Wilms en recaída o resistente sometidos a
quimioterapia con altas dosis asociado a TAMO en
el periodo de junio de 1984 a diciembre de 1991, 17
estaban en remisión completa y ocho tenían enfer-
medad medible al momento de la quimioterapia con
altas dosis. Tres murieron de neumonitis temprana,
dos tuvieron una insuficiencia renal transitoria y uno
insuficiencia renal crónica. De los ocho con enfer-
medad medible, dos murieron de toxicidad, cinco
lograron respuesta completa y uno remisión parcial;
sólo uno se mantiene vivo en remisión completa
posterior a TAMO. De los 17 niños trasplantados en
remisión completa, ocho se encuentran libres de en-
fermedad a los meses +14-90 desde el trasplante de
médula; siete recayeron a los 3 a 23 meses; uno mu-
rió de toxicidad, y a uno se le perdió el seguimiento
en remisión completa a los 12 meses. A pesar de que
las toxicidades renal y pulmonar parecen ser altas,
los resultados de los pacientes que recibieron terapia
de consolidación en remisión completa son positi-
vos. La quimioterapia con altas dosis con trasplante
de médula en individuos con enfermedad medible
puede inducir una respuesta del tumor, pero los re-
sultados a largo plazo son malos. Este estudio revela
que la quimioterapia con altas dosis con trasplante
autólogo en niños con tumor de Wilms resistente o
en recaída de pronóstico malo es beneficiosa y de in-
terés. Desde este estudio, el cual es pequeño y selec-
tivo, deben efectuarse nuevos estudios más grandes
y aleatorios. Hoy en día, el Grupo de Estudio Nacional
de Tumor de Wilms núm. 5 (NWTS5) ha propuesto
un estudio donde los pacientes con tumor de Wilms
sean tratados con TAMO posterior a terapia con altas
dosis consistente en tiotepa y VP 16. Estudios como
éste son necesarios para determinar el papel definiti-
vo del TAMO en tumor de Wilms.
OTROS TUMORES
Se han llevado a cabo estudios pequeños acerca de
tumores sólidos mediante TAMO. En un estudio en 24
pacientes con osteosarcoma, Miser usó un régimen
citorreductivo consistente en metotrexato, vincristi-
na, ciclofosfamida, doxorrubicina, dicarbazina, mel-
falán y altas dosis de cisplatino seguidos de TAMO.10
Los pacientes respondieron y estuvieron libres de en-
fermedad 6.5 meses postrasplante.1
El trasplante autólogo de médula se ha utilizado
también en tumores germinales malignos. Con un
régimen de melfalán y etopósido con trasplante au-
tólogo de médula ósea, los registros del EBMTR con-
firmaron que aquellos con enfermedad resistente no
se beneficiaban del trasplante, en tanto que el papel
del trasplante autólogo de médula ósea como conso-
lidación en remisión completa inicial o con respuesta
parcial fue cuestionable.12
Los estudios en estos tumores son pequeños, por
lo que debe llevarse a cabo más investigación con di-
ferentes regímenes de mieloablación para descifrar
el papel del trasplante en el tratamiento de estos tu-
mores.
CONCLUSIÓN
El trasplante autólogo de médula ósea es una fuente
importante para recuperación hemática cuando se
usa junto con regímenes mieloablativos en el trata-
miento de tumores sólidos pediátricos. Los resulta-
dos con este tipo de régimen parece ser beneficioso
para los pacientes y son en general una mejoría en
comparación con tratamientos históricos. Sin embar-
go, las respuestas esperanzadoras iniciales han sido
malas con resultados a largo plazo desilusionantes.
Mientras decidimos qué paso sigue en el tratamiento
 Trasplante autólogo de médula ósea en tumores sólidos en pediatría
para obtener tasas de éxito más altas, pues probable-
mente no se obtengan mejores resultados con dosis
más altas de quimioterapia, deben realizarse más in-
vestigaciones usando regímenes de quimioterapia
mieloablativa de rescate con células progenitoras
para definir con claridad su papel en la cura de tumo-
res sólidos pediátricos, en tanto que al mismo tiempo
existe una necesidad de investigar nuevos mecanis-
mos biológicos de estas enfermedades, mejorar tera-
pias de inducción refinando las técnicas quirúrgicas y
las terapias de radiación, diseñar terapias innovado-
ras con combinaciones de fármacos e inmunoterapia
y mejorar la selección de pacientes en los estudios.
Ojalá que todas estas tácticas nos lleven a resultados
prometedores como reducción de toxicidad, dismi-
nución de los porcentajes de recaída, obtención de
remisiones más completas y por último un mayor nú-
mero de pacientes curados.
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27 Trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas en niños con
síndromes mielodisplásicos
DEFINICIÓN, CARACTERÍSTICAS
Y MARCO HISTÓRICO
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son enferme-
dades clonales de la médula ósea caracterizados por
hematopoyesis ineficaz, un grado variable de citope-
nias y un incremento en el riesgo de presentar leu-
cemia aguda; por esta razón, se consideran estados
preleucémicos. Bajo este término, se agrupa a una
serie de hemopatías cuya transformación ocurre a
nivel de la célula madre hematopoyética pluripoten-
cial que adquiere una capacidad proliferativa exage-
rada sin afectar la capacidad de diferenciación de su
progenie, lo que culmina en hipercelularidad a nivel
de médula ósea y paradójicamente con citopenias
en sangre periférica. Su evolución natural es muy
variable, desde un curso crónico en el que pueden
pasar varios años hasta una transformación rápida de
avance leucémico.1
Aunque a principios del siglo XX aparecieron los
primeros informes sobre anemias sin respuesta al tra-
tamiento ordinario y evolución letal, no fue sino hasta
1942 cuando Chevallier y colaboradores identificaron
un grupo de enfermedades previas a la aparición de
leucemia. Para 1953, Block realizó algo similar en un
grupo de 12 pacientes con citopenias que evolucio-
naban a leucemia después de un periodo aproxima-
do de 27 meses, siendo el primero en considerarlos
como estados preleucémicos.1 Los primeros señala-
DRA. I. AZUCENA SAAVEDRA GONZÁLEZ
mientos fueron en población adulta, particularmente
ancianos, pero en 1970 se describieron los primeros
casos en niños y en 1980 apareció una serie de 11 ni-
ños que evolucionaron como los casos descritos por
Block. El avance es frecuente a leucemia mieloblás-
tica aguda (LMA), y las citopenias varían desde una
anemia idiopática asintomática que no evolucionará
hasta citopenias multiestirpe con o sin presencia de
blastos que invariablemente evolucionarán a LMA.2
El término preleucemia pronto fue sustituido por
el síndrome mielodisplásico (SMD). Los signos y sín-
tomas de anemia, acompañados de complicaciones
hemorrágicas e infecciosas, predominan en SMD, y
en algunos pacientes se presentan características o
síntomas de autoinmunidad, quizás indicativo de la
patogenia de su enfermedad. El examen de médula
ósea (aspirado, biopsia, citogenética y citometría de
flujo) y de la sangre periférica revelan las característi-
cas morfológicas del padecimiento y excluyen otras
alteraciones que pueden producir citopenias. Las ca-
racterísticas morfológicas de los SMD por lo general
incluyen una médula ósea con “cambios megaloblas-
toides”, megacariocitos atípicos, hiperplasia eritroi-
de, defectos en la maduración de la serie mieloide e
incremento de blastos o sideroblastos anillados en
algunos pacientes. En sangre periférica pueden ob-
servarse monocitosis, anomalía de Pelger-Huet, cé-
lulas mieloides o eritroides inmaduras circulantes y
macrocitosis.3
324 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
Los SMD predominan en población adulta y su inci-
dencia se incrementa con la edad. Al momento del
diagnóstico, se informa un promedio de edad de 60 a
70 años, predominando en varones (proporción 2:1)
de manera similar a su tasa de mortalidad.
En general, en Estados Unidos se publica una
incidencia similar a la de Inglaterra/Gales y Suecia
(3.6 por 100 000), Alemania (4.1 por 100 000) y Fran-
cia (3.2 por 100 000), pero mayor que la informada
por Japón (1 por 100 000). Su incidencia ajustada a la
edad es mucho mayor entre varones (4.4 por 100 000)
que en mujeres (2.5 por 100 000; p < 0.05), con incre-
mento de sus curvas en relación con la edad, sobre
todo entre adultos mayores, cinco veces mayor en
mayores de 80 años (35.5 por 100 000) comparado
con aquellos entre los 60 y 69 años de edad (7.1 por
100 000). No se señalan diferencias entre las tasas de
incidencia por raza, pero sí un aumento en el riesgo
de su presentación entre la población blanca y no his-
pana. El incremento en su incidencia se ha atribuido
al mejoramiento de los cuidados médicos geriátricos
y el diagnóstico oportuno en la población geriátrica
en general.4
En México, el Instituto Nacional de Cancerología
en su informe de salud del 2000-20045 incluye a los
SMD dentro de los tumores de comportamiento in-
cierto (8.2% del total) con presentación similar en
género (19 casos, nueve de ellos varones) de 20 años
en adelante.
En el caso específico de leucemia mielomonocítica
crónica (LMMC), su incidencia ajustada a la edad es
de aproximadamente un décimo del total de los SMD
(0.3 por 100 000), quienes tienen la peor superviven-
cia a tres años (21%), la cual disminuye con la edad
presentando una asociación inversa entre la edad al
momento del diagnóstico y la supervivencia en pa-
cientes con LMMC.4
Respecto a su prevalencia, Alemania revela tasas
de 20.7 por 100 000 habitantes, lo que se traduciría en
Estados Unidos (dadas sus condiciones similares)
en unos 55 000 a 60 000 pacientes con una incidencia
de 2.1 a 12.6 casos por 100 000 habitantes por año.6,7
En pacientes pediátricos, la primera serie con 21
casos en niños se publicó en 1987, todos con com-
portamiento enérgico, concluyendo que, aunque raro
en población pediátrica, se estimaba una incidencia
anual de 0.5 a 4 casos por millón, representando sólo
el 3 a 9% de todas las neoplasias en niños,2 a pesar de
que se ha observado como fase preleucémica hasta
en 20% de los casos de LMA y en 56% de LMA de-
sarrolladas en niños con síndrome de Down. En un
33% de los niños con SMD hay una condición gené-
tica predisponente (23.9%), aun cuando se señala
hasta un 68.7% de casos de novo o idiopáticos y 7.4%
relacionados con el tratamiento citotóxico;8,9 por lo
general se diagnostica entre los seis y ocho años de
edad, pese a que la leucemia mielomonocítica juvenil
(incluida a menudo en los SMD en niños) se presen-
ta en edades más tempranas (dos años). Las formas
más graves ocurren en niños mayores, no obstante
su diagnóstico en etapas tempranas se ha incremen-
tado en años recientes al tener más conocimiento de
su existencia en este tipo de población. En México,
Paredes y colaboradores hicieron una revisión de 11
años en el Instituto Nacional de Pediatría e identifica-
ron 14 enfermos con SMD de novo con predominio en
el género masculino con una proporción de 1.3:1.2
De los pacientes con SMD, 14% tenía otro tumor
primario previo a su diagnóstico, y de ellos, el 81.3%
representaba su segunda neoplasia y el 16.1% la ter-
cera. Hasta 2.6% tenía más de tres tumores primarios
previos al diagnóstico de SMD. Los sitios de tumores
primarios varían, pero los más comunes son próstata
(19.9%), mama (16.5%), linfoma no Hodgkin (8.4%),
vejiga/aparato urinario (6%) y pulmón y bronquios
(5.6%), con una mediana de tiempo entre el diagnós-
tico del primario y el SMD de 4.5 años (margen de 1.6
a 9.4 años).10
FACTORES DE RIESGO Y FISIOPATOLOGÍA
Aunque se mencionan algunos factores de riesgo
para la presentación de SMD, éstos son raros y sólo
se presentan en el 20 a 30% de los casos,6 guardando
una estrecha similitud con los factores relacionados
con leucemias agudas: benceno, citotóxicos como al-
quilantes (melfalán, mostaza nitrogenada, clorambu-
cilo o ciclofosfamida) e inhibidores de topoisomerasa
(etopósido o VM26) y la radiación son exposiciones
que pueden incrementar el riesgo.1,2 Respecto a la
exposición previa a citotóxicos, la aparición de SMD
y LMA secundarias puede variar desde los 12 meses
hasta incluso 15 a 20 años posterior al tratamiento
con estos medicamentos, de manera dosis depen-
diente, aunque su incidencia es mayor a los cuatro
a seis años después del tratamiento quimioterapéu-
tico del tumor primario (excepto con inhibidores de
topoisomerasa que señalan un periodo de latencia
de dos años).11
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con síndromes mielodisplásicos
Otras condiciones o factores relacionados con tra-
tamientos previos son la presencia de polimorfismos
como el del gen de metilentetrahidrofolato reducta-
sa (MTRH), incluido en la síntesis de DNA y que pue-
de predecir un alto riesgo de SMD/LMA secundarios
después del tratamiento con ciclofosfamida, espe-
cialmente en pacientes con cáncer de mama. El uso
de P32 (fósforo radiactivo) o busulfán en individuos
con policitemia verdadera también se ha menciona-
do como factor de riesgo para SMD.7
El uso de otras modalidades de tratamiento anti-
neoplásico también puede representar un factor de
riesgo para su presentación, como es la consolida-
ción con trasplante de células progenitoras hemato-
poyéticas (TCPH). La incidencia de SMD en trasplante
autólogo va del 1.1 al 24%, aunque la quimioterapia
previa es la causa más común agregado a otras varia-
bles relacionadas con el procedimiento: recolección
de células progenitoras (medulares o periféricas)
después de la movilización con quimioterapia. En
España, en una serie de 99 pacientes con linfoma y
mieloma múltiple movilizados sólo con citocinas,
la probabilidad de SMD/LMA a cinco años fue del
8.58%, pero se señaló que la dosis total de ciclofosfa-
mida, el número de ciclos de quimioterapia previos al
trasplante y la dosis de células mononucleares infun-
didas al momento del trasplante también eran varia-
bles que influían en su presentación.12
Aunque sin duda el envejecimiento es un factor
importante en su aparición, aumentando su frecuen-
cia de manera exponencial después de los 40 años
con una tasa de incidencia anual que se incrementa a
10 veces para los octogenarios comparado con el res-
to de la población,7 se han señalado otros factores de
riesgo en jóvenes, entre ellos la presencia de enfer-
medades como el síndrome de Bloom, anemia aplá-
sica, anemia de Fanconi, hemoglobinuria paroxística
nocturna,13 neutropenia congénita (riesgo interme-
dio hasta 10.8% a los 20 años de edad) y síndrome
de Schwachman-Diamond (riesgo alto hasta 18.8% y
36.1% a 20 y 30 años), ya que cursan con alteraciones
cariotípicas complejas y algunos informes agregan el
tratamiento prolongado con dosis altas de factor es-
timulante de colonias.14,15
El antecedente de neoplasias hemáticas familiares
también se ha señalado con incremento en el ries-
go de SMD (riesgo relativo 1.92), así como el consu-
mo de tabaco y alcohol (un metaanálisis indica un in-
cremento del 45% de riesgo en fumadores y 31% en
pacientes con consumo de alcohol), pero estos datos
no se han confirmado por otros estudios.
325
Dentro de su fisiopatología, se menciona una serie
de fenómenos que ocurren desde el microambiente
medular que parecen producir las alteraciones clona-
les. La insuficiencia medular en los SMD es el resulta-
do de la hematopoyesis ineficaz más que la ausencia
de actividad hematopoyética. Estudios realizados en
estos pacientes sugieren que la división celular está
incrementada y que la incorporación de timidina al
DNA disminuye conforme el SMD progresa a leuce-
mia aguda. Por otro lado, la apoptosis está aumenta-
da llevando a un ciclo incompleto de los precursores
y deteriorando la producción de células maduras, lo
que produce la paradoja hipercelularidad medular y
citopenias periféricas. Otro factor que contribuye al
deterioro de la maduración celular es el mismo ca-
rácter neoplásico de la clona displásica, lo que repre-
senta la anomalía fisiopatológica fundamental en
mielodisplasia.1
La proliferación anormal puede ser una propiedad
intrínseca del clon neoplásico y estar relacionada con
la interacción autocrina, paracrina, o ambas, de cito-
cinas, donde el microambiente medular y/o células
mesenquimatosas han sido incluidos. En el microam-
biente medular hay una mezcla de diferentes tipos
celulares, principalmente fibroblastos y macrófagos
que producen citocinas que estimulan la prolifera-
ción y diferenciación hematopoyética, y se ha publi-
cado en estudios in vitro que estos dos tipos celulares
podrían ser la causa de la producción anómala de
IL-6 y FNT-α que incrementan el índice apoptótico en
pacientes con SMD.16
Otros estudios al respecto en pacientes con SMD
han revelado que sus precursores eritroides presen-
tan una disminución de la sensibilidad a eritropoye-
tina, sugiriendo que la respuesta a hormonas regula-
doras contribuye en su fisiopatología. Por otra parte,
las células que cumplen con su ciclo de maduración
tienen una función defectuosa; por ejemplo, los neu-
trófilos en pacientes con SMD tienen una actividad
microbicida y de su mieloperoxidasa disminuida, lo
que contribuye a incrementar el riesgo de infección
en estos casos.1,6
Al ser padecimientos adquiridos que llevan al de-
terioro de la proliferación y maduración de la célula
madre, cada vez hay más evidencia de que esta insu-
ficiencia medular es mediada inmunológicamente, y
se ha sugerido un modelo fisiopatológico donde la
transformación de la célula madre normal induce
una respuesta autoinmunitaria de células T con la
médula ósea como órgano blanco. Este ataque auto-
inmunitario resulta de la sobreproducción crónica de
326 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
citocinas proapoptóticas, especialmente del FNT-α.
Esto ha sido apoyado por el hecho de que varios in-
formes revelan que casi el 10% de los SMD se acom-
paña de enfermedades autoinmunitarias, aunque la
fisiopatología exacta permanece desconocida. Una
disminución del número de células NK circulantes
acompañada de linfopenia absoluta y anomalías fun-
cionales de los macrófagos, linfocitos CD4 y deficien-
te producción de interferón α han sido incluidos en
el proceso, así como la deficiente función de la célula
B (indicada por hipergammaglobulinemia monoclo-
nal) y la presencia de autoanticuerpos hísticos espe-
cíficos y no específicos.17,18
ALTERACIONES CROMOSÓMICAS
EN SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS
La oncogenia es un proceso multifactorial que abar-
ca la acumulación de alteraciones genéticas que
a la postre llevan a la aparición del cáncer después
de las llamadas fases premalignas, como es el ca-
so de las mielodisplasias. Su frecuente relación con
alteraciones cromosómicas (deleciones, inversiones,
translocaciones, trisomías y monosomías) sugiere
que un oncogén o gen supresor tumoral podría estar
incluido en la patogenia y evolución de esta enfer-
medad.19
Ciertas alteraciones cromosómicas son comunes
en los SMD, en especial la pérdida o ganancia de ma-
terial genético parcial o total de los cromosomas 5, 7,
8 y 20, aunque es posible que se requieran mutacio-
nes secuenciales para completar el fenotipo leucémi-
co de la célula. Las alteraciones en el oncogén N-ras y
los genes tumor-supresor p53 y IRF-1, gen anti-apop-
tótico Bcl-2 y los genes de factores de transcripción
EVII y MLL están entre las mutaciones que también
han sido incluidas.1
Cuadro 27-1. Alteraciones citogenéticas en síndromes mielodisplásicos (SMD)
Riesgo de avance a LMA/
Alteración citogenética Porcentaje en SMD/SMD-t
Del(20q) 5/7
Monosomía Y — Bajo (aislada)/bueno
Monosomía 5/ del5q- 10-20/40
Síndrome 5q-
Monosomía 7/del(7q) 5/55
Síndrome 17p- 7 Alto/malo
11q23 5-6/2-3
Trisomía 8 10
Cariotipo complejo 10-20/90
Casos específicos de SMD secundarios al uso de
citotóxicos se relacionan con alteraciones del cromo-
soma 7 [39% de los casos; alteración más frecuente
en niños (8%)], deleción 5q (18%) y monosomía del
cromosoma 5 (14%) o incluso alteraciones combina-
das hasta en un 90% de los casos. Una zona crítica
en su patogenia es el brazo largo del cromosoma 7
que se encuentra afectado en la mayor parte de los
casos, sea en forma de monosomía, pérdida del bra-
zo largo o incluso de translocaciones descompen-
sadas con pérdida de dicho brazo, describiéndose
alteraciones cromosómicas del tipo t(1,7)(p11;q11),
t(5,7)(q11.2;p11.2) y t(7;17)(p11;p11). El cromosoma
5 codifica una serie de genes clave que dirigen la he-
matopoyesis y pueden jugar un papel en el comien-
zo y avance leucémico. La región 5q31-33 del brazo
largo del cromosoma 5 codifica por lo menos nueve
genes que influyen en la diferenciación y crecimiento
de la célula hematopoyética; por ejemplo, el factor
estimulante de colonias de granulocitos-macrófa-
gos (GM-CSF) y las interleucinas 3, 4, 5 y 9 (cuadro
27-1).11
Algunas alteraciones citogenéticas se presentan
clínicamente de manera particular o predominan en
algunas poblaciones. Por ejemplo, las del cromosoma
5, en forma de deleción 5q (síndrome 5q-), intersticial
en la mayoría de los casos y presente tanto en células
mieloides como eritroides, predominan en mujeres
(relación 3:1) de edad media (60 años) y se presen-
tan con anemia macrocítica rebelde, leucopenia leve
y recuento plaquetario normal o alto y numerosos
megacariocitos hipolobulados. En cambio, la mono-
somía del cromosoma 7 (síndrome monosomía 7)
ocurre en enfermedades mieloides, que incluyen leu-
cemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) en niños pe-
queños (mediana de edad de 10 meses); predomina
en varones, y se caracteriza por infecciones recurren-
tes, exantema cutáneo, hepatoesplenomegalia y lin-
pronóstico Región afectada del cromosoma/gen
Bajo/bueno Segmento 20q11.2-q12
—-
Alto/malo 2 regiones afectadas en 5q (q31 y q33)
Bajo/bueno
Alto/malo 7q22 y 7q32-33
Tumor supresor p53
Intermedio/medio Gen MLL
Intermedio/medio Desconocido
Alto/malo Múltiples
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con síndromes mielodisplásicos 327

Cuadro 27-2. Alteraciones citogenéticas en síndromes mielodisplásicos: características clínicas

Alteración cromosómica Edad/género Datos clínicos Datos de laboratorio
Síndrome 5q- F/60 años Anemia rebelde, leucopenia, plaquetas pequeñas y/o trombocitosis,
megacariocitos hipolobulados
Monosomía 7 M/10 meses Infección recurrente, exan- Pancitopenia, Hb F normal, defecto funcional de neutrófilos, fibrosis
tema cutáneo, linfadenopa- en médula ósea
tía
JMML M/10 meses Exantema cutáneo, linfade- Pancitopenia, Hb F aumentada, fosfatasa alcalina leucocítica baja,
nopatía cromosoma, pH ausente
Deleción 20q Anemia leve, bajo porcentaje de blastos en médula ósea
Síndrome 17p- Disgranulopoyesis, alteración seudo-Pelger-Huet, neutrófilos va-
cuolados pequeños
CT8M Recién nacidos Dismorfismo, retraso men-
tal
Inv(3)(q21q26) F/< 55 años Recuento plaquetario normal o aumentado, dismegacariopoyesis
notoria
Idic(x)(q13) F/> 65 años Acumulación de hierro en médula ósea

fadenopatía; usualmente está presente pancitopenia
y la médula ósea puede mostrar fibrosis reticulínica
leve a moderada (cuadro 27-2).12
Actualmente se han descrito hasta 684 tipos de
alteraciones cromosómicas en una cohorte de 1 080
pacientes con SMD con cariotipo anormal, siendo
más frecuentes las pérdidas que las ganancias de
material cromosómico y más importante la pérdida o
inactivación de un gen supresor tumoral que la acti-
vación de un oncogén.20
CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA
Y DIAGNÓSTICA
Un esquema de clasificación debe ser útil, fácilmente
reproducible, aplicable y clínicamente relevante. Así,
hay dos tipos de clasificación en SMD: la etiológica
que los clasifica en idiopáticos (primarios o de novo)
cuando no están vinculados con algún factor identifi-
cable y secundarios o relacionados con el tratamien-
to (en pacientes que con anterioridad recibieron qui-
mioterapia o radioterapia); estos últimos en general
son de alto riesgo y con frecuencia progresan a LMA
y conllevan mal pronóstico sin importar la terapia
que reciban.21
Otro tipo de clasificación en SMD y de mayor
impacto clínico ha sido la diagnóstica y también
pronóstica. Desde 1976 se publicó la clasificación
franco-americana-británica (FAB), que considera las
características morfológicas a nivel medular y en
sangre periférica de cada paciente y agrupa en cinco
subtipos a los SMD con base en el número de sidero-
blastos en anillo, grado de monocitosis y el porcenta-
je de blastos en médula ósea (cuadro 27-3). Aunque
esta clasificación tiene utilidad pronóstica mostraba
algunos puntos de controversia, como la inclusión de
LMMC, enfermedad con mielodisplasia y elementos
mieloproliferativos.22 Aun cuando se revisó en 1982,
la OMS en 2001 propuso cambios23-24 (cuadro 27-4):
• Elimina AREB en transformación y establece el
diagnóstico de LMA cuando el porcentaje de blas-
tos en médula ósea es mayor del 20%.
• Coloca a la LMCC en un apartado distinto: enfer-
medades mieloproliferativas/mielodisplásicas y la
subclasifica en tipo 1 y 2 basado en el porcentaje
de blastos en médula ósea (1-9 contra 10-19).

Cuadro 27-3. Clasificación y criterios FAB en síndromes mielodisplásicos (SMD)

Riesgo SMD de bajo riesgo SMD de alto riesgo
Resultados AR ARS AREB LMMC AREB-t
Sangre Citopenias + + + + +
Monocitos > 1 x 10*9/L
Blastos (%) <1 <1 <5 <5 >5
Médula ósea Blastos (%) <5 <5 5-20 0-20 21-30
Cuerpos de Auer — — — — +
Dismielopoyesis + + + + +
Sideroblastos anillados (%) < 15 > 15
Mediana de supervivencia 35 meses 35 meses 18 meses 12 meses 6 meses
328 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
Cuadro 27-4. Clasificación y criterios de la OMS (Organización
Mundial de la Salud) en síndromes mielodisplásicos
Tipos de SMD
Anemia rebelde (AR)
Anemia rebelde con sideroblastos en anillo (ARS)
Citopenia rebelde con displasia multiestirpe (CRDM)
Anemia rebelde con exceso de blastos I (AREB-I: 5-10% blastos)
Anemia rebelde con exceso de blastos II (AREB-II: 11-20% blastos)
Síndrome mielodisplásico no clasificable
Síndrome mielodisplásico asociado a del(5q) aislada (síndrome 5q-)
• Subdivide AREB en dos tipos: tipo I (5 a 9% de blas-
tos) y II (10 a 19% de blastos).
• Incluye la categoría de displasia en estirpe granu-
locítica y megacariocítica (define displasia como
la presencia de > 10% de cambios displásicos en
sangre periférica, médula ósea, o en ambas).
• Reconoce al síndrome 5q- como una enfermedad
independiente, dadas sus características citogené-
ticas particulares y la reconoce como una catego-
ría de buen pronóstico.
• Agrega una nueva categoría de casos que no cu-
bren todos los criterios de las otras categorías y los
llama SMD no clasificables.
• La LMMC (leucemia mielomonocítica crónica) con
leucocitos > 13 000/μl fue clasificada como una
enfermedad con características mielodisplásicas
como mieloproliferativas.
• La AREB-t (anemia rebelde con exceso de blastos
en transformación con 21 a 30% de blastos) ahora
se clasifica como LMA.
En niños, es más difícil clasificar a los SMD aplican-
do los criterios utilizados en población adulta; hasta
87% de los casos permanecen como no clasificables
usando la clasificación de la organización mundial
de la salud (OMS, 2001), ya que a menudo presentan
características de enfermedades mieloproliferativas.
Se han encontrado dos grupos de SMD en pacien-
tes pediátricos: leucemia mielomonocítica juvenil, la
cual es exclusiva de niños y adolescentes, y los SMD
de tipo adulto.8 Hasta 96% de los casos pueden clasi-
Cuadro 27-5. Criterios diagnósticos mínimos para síndromes
mielodisplásicos (SMD)
Al menos dos de los siguientes:
Citopenia persistente inexplicable (neutropenia, trombocitopenia o ane-
mia)
Mielodisplasia morfológica al menos bioestirpe
Alteraciones citogenéticas clonales adquiridas en células hematopoyé-
ticas
Incremento de blastos (> 5%)
Cuadro 27-6. Categorías diagnósticas de síndromes mielodis-
plásicos en niños
Enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas
• Leucemia mielomonocítica juvenil
• Leucemia mielomonocítica crónica (solamente secundaria)
• Leucemia mieloide crónica, BCR-ABL negativa
Síndrome de Down
• Mielopoyesis anormal transitoria
• Leucemia mieloide del síndrome de Down
Síndromes mielodisplásicos
• Citopenia rebelde (blastos en sangre periférica < 2% y en médula
ósea < 5%)
• Anemia rebelde con exceso de blastos (blastos en sangre periférica 2
a 19% y en médula ósea 5 a 19%)
• AREB-t (blastos en sangre periférica o médula ósea 20 a 29%)
ficarse según la clasificación para SMD pediátricos de
la OMS (2003).9
La ausencia de una clasificación generalmente
aceptada puede contribuir con el subdiagnóstico de
esta enfermedad en la población pediátrica. Sin em-
bargo, tanto los SMD como la LMMJ son raros en ni-
ños, y cada uno de ellos constituye menos del 5% de
todas las neoplasias hemáticas. En 1999, en Montreal
se logró un consenso sobre los criterios mínimos para
el diagnóstico de SMD en la infancia y se propuso la
clasificación tanto de enfermedades mielodisplásicas
como mieloproliferativas pediátricas (cuadros 27-5 y
27-6).25
ELEMENTOS PARA DIAGNÓSTICO
Aunque los SMD pueden afectar a pacientes de cual-
quier edad, incluyendo niños, es claro que el riesgo
se incrementa con la edad y la presencia de factores
de riesgo como los ya mencionados. Los elementos
mínimos para su detección son los mismos en todos
los grupos de edad donde debe haber correlación
de los datos en médula ósea con la historia clínica,
aunque el cariotipo en busca de alteraciones cromo-
sómicas ha sido de gran utilidad para establecer el
diagnóstico.
El diagnóstico y clasificación de SMD continúa
dependiente del examen morfológico de sangre
periférica y médula ósea. Los criterios diagnósticos
idealmente deben distinguir un SMD de una altera-
ción reactiva que cause hematopoyesis displásica y
de otras enfermedades clonales mieloides. La valora-
ción clínica mínima recomendada en guías interna-
cionales y por la National Comprehensive Cancer Network
(NCCN) debe incluir los elementos mencionados en
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con síndromes mielodisplásicos 329

Cuadro 27-7. Valoración recomendada por la NCCN en pacien-
tes con sospecha de síndromes mielodisplásicos (SMD)
Componentes recomendados
• Historia clínica y examen físico completo
• Biometría hemática completa con diferencial y recuento de reticulo-
citos
• Aspirado y biopsia de médula ósea con tinción para hierro y estudio
de citogenética
• Niveles séricos de eritropoyetina antes de transfusión de concentra-
dos eritrocíticos
• Niveles séricos de vitamina B12 y de folatos en glóbulos rojos
• Perfil de hierro (ferritina, hierro sérico y capacidad total de fijación del
hierro)
Estudios útiles en algunas situaciones clínicas
• Tipificación HLA (si se ha considerado TCPH)
• Estudio para hemoglobinuria paroxística nocturna con citometría de
flujo (especialmente en SMD hipoplásico)
• Estudio serológico para VIH (si clínicamente está indicado)
el cuadro 27-7, además de considerar los siguientes
aspectos prácticos para el diagnóstico:6,26
• El aspirado de médula ósea por lo general es nece-
sario para el diagnóstico, excepto en ancianos en
quienes el diagnóstico definitivo no altera su trata-
miento o con un estado de salud muy afectado.
• El estudio histológico de biopsia de hueso debe
realizarse en todos los casos, ya que es capaz de
distinguir variantes de SMD como formas hipo-
celulares (hasta el 20% de casos presenta esta va-
riante) de particular importancia terapéutica, SMD
fibrótico (grado de fibrosis medular) y con trom-
bocitosis. Para el diagnóstico de la variante hipo-
celular, debe informarse < 30% de celularidad en
pacientes menores de 60 años o bien < 20% de la
celularidad en > 60 años de edad.
• El estudio citogenético anormal confirma la pre-
sencia de enfermedad clonal y ayuda al diagnós-
tico diferencial con displasia reactiva.
• En el estudio morfológico deben realizarse al me-
nos las siguientes consideraciones para el diag-
nóstico:
a) Recuento de al menos 200 células medulares y
20 megacariocitos.
b) Las características displásicas deben estar pre-
sentes en > 10% de las células medulares.
c) Poner particular atención en la presencia de
neutrófilos con seudo-Pelger, sideroblastos en
anillo, micromegacariocitos e incremento de
blastos (cuadro 27-8).
d) La presencia aislada de hipogranularidad de los
neutrófilos en ausencia de otras características
displásicas carece de validez, ya que depende
de la calidad tintorial en la muestra.
Clínicamente, el diagnóstico puede hacerse en dos
escenarios diferentes: pacientes sintomáticos con
datos que sugieren la presencia de una o más citope-
nias como anemia (fatiga, palidez, disnea de esfuerzo,
intolerancia al ejercicio), infecciones y/o hemorragias
en mucosas (gingivorragias), lo que motiva el estu-
dio complementario con biometría hemática, o bien
pacientes asintomáticos con resultados en una bio-

Cuadro 27-8. Alteraciones morfológicas en los síndromes mielodisplásicos

Sangre periférica Médula ósea
Diseritropoyesis Macrocitosis moderada Cambios megaloblásticos
Normocromía Multinuclearidad
Anisocitosis Cariorrexis
Poiquilocitosis Fragmentación nuclear
Punteado basófilo Sideroblastos anillados
Células fragmentadas Anomalías citoplásmicas
Eritroblastos Aumento de eritroblastos
Disociación en maduración nucleocitoplásmica
Disgranulopoyesis Anomalías nucleares Hiperplasia
Neutropenia Hipogranulación
Seudo-Pelger-Huet Granulaciones mixtas
Hipogranulación o hipergranulación Aumento de la basofilia citoplásmica
Distribución irregular de la cromatina nuclear Anomalías nucleares
Monocitosis Presencia de blastos con o sin alteraciones nucleares
Núcleos en anillos
Cuerpos de Döhle
Dismegacariopoyesis Trombocitopenia Micromegacariocitos
Macroplaquetas Formas con núcleos grandes y alargados
Plaquetas alargadas Megacariocitos pequeños con núcleos múltiples redondea-
Hipogranulación dos o bilobulados
Hipergranulación Hipogranulación
Número reducido de megacariocitos
330 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
metría hemática de alteraciones propias de un SMD
(macrocitosis, monocitosis y citopenias de cualquier
estirpe), incluyendo individuos estudiados por otras
enfermedades, seguimiento de rutina para neoplasias
hemáticas o no hemáticas, estadificación o después
de iniciar el tratamiento de las mismas, que pueden
limitar los tratamientos previamente planeados.1
Ochenta a 85% de los pacientes presentan anemia
al momento del diagnóstico (casi la mitad de ellos
tiene hemoglobina < 10 g/100 ml), por lo general
normocítica o macrocítica. Alrededor del 40 al 50%
tienen neutropenia con hipolobulación y aparición
de formas pelgeroides e hipogranulación con defec-
to funcional de la serie granulocítica, aunque sólo
una porción de ellos presenta infecciones recurren-
tes. La trombocitopenia se manifiesta en 30 a 45%
de los casos y puede preceder hasta en 10 años a la
confirmación del SMD, con plaquetas gigantes, anor-
malmente alargadas e hipogranulares o con granu-
lación central. Rara vez puede observarse tromboci-
tosis que se acompaña de deleción del brazo largo
del cromosoma 5. La presencia inexplicable de todos
estos datos, aunque inespecíficos de manera aislada,
combinados, sugiere la presencia de un SMD y la va-
loración debe completarse con aspirado y biopsia de
médula ósea.1,27
La afección extramedular (linfadenopatía, hepa-
toesplenomegalia) es rara y es más común en casos
de LMMC y hasta el 10% de los casos de SMD puede
presentar alteraciones autoinmunitarias (vasculitis),
infiltración leucémica al sistema hipotálamo-neuro-
hipofisario y presentar diabetes insípida.6
Otros estudios que ayudan a complementar el
diagnóstico y descartar otras causas de displasia tan-
to en sangre periférica como en médula ósea son la
citometría de flujo, en el diagnóstico diferencial con
Cuadro 27-9. Sistema Internacional Pronóstico (IPSS) en síndromes mielodisplásicos
Puntuación 0 0.5
%Blastos en médula ósea <5
Cariotipo Bueno (normal o 5q- o
20q- o –Y)
Citopenias: 0/1
Hb < 10 g/100 ml
Neutrófilos totales < 1 500/μl
Plaquetas < 100 000/ μl
Grupos de riesgo según puntuación IPSS
Puntuación Mediana de supervivencia (años)
Bajo 0 5.7
Intermedio-1 0.5-1.0 3.5
Intermedio-2 1.5-2.0 1.2
Alto > 2.5 0.4
AA/HPN; estudios de citogenética (cariotipo), que
aunque depende de la división celular y analiza cé-
lulas en metafase, revelan alteraciones hasta en el
30 a 50% de los SMD primarios y en el 80% de los
secundarios, sin que ninguna de éstas sea específi-
ca de esta enfermedad.27 Otro tipo de análisis cito-
genético puede realizarse mediante técnicas de FISH
(fluorescence in situ hybridation), ya que no depende de
la división celular y analiza núcleos en interfase y por
reacción en cadena de polimerasa (PCR, polymerase
chain reaction), mediante el uso de cebadores (primers)
de DNA (sondas) para detectar translocaciones cro-
mosómicas, y aunque es extremadamente sensible
y da un diagnóstico rápido, no detecta ni ganancia
ni pérdida de material cromosómico a diferencia del
estudio cromosómico.1
FACTORES PRONÓSTICOS
Un sinnúmero de análisis independientes han inten-
tado mejorar el valor pronóstico de la clasificación
FAB con la creación de un sistema pronóstico de peso
que permita predecir el riesgo de avance a LMA y su-
pervivencia global, incorporando datos pronósticos
como el porcentaje de blastos, características de la
biopsia de médula ósea, número y gravedad de las
citopenias, edad, nivel de deshidrogenasa láctica
(DHL) y características citogenéticas. Un ejemplo de
esto es el Sistema Internacional Pronóstico (IPSS por
sus siglas en inglés; cuadro 27-9), desarrollado por
Greenberg en 1997 y que se basa en el porcentaje de
blastos en médula ósea, tipo citogenético y número
de citopenias para predecir tasa de supervivencia y
transformación leucémica. Su esperanza de vida es
1.0 1.5 2.0
5-10 — 11-20 21-30
Intermedio Malo (> 3 anomalías
o monosomía 7)
2/3
Leucemia aguda
9.4
3.3
1.1
0.2
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con síndromes mielodisplásicos 331

de 1.2 años en pacientes con IPSS intermedio 2 y 0.4
años en el grupo de alto riesgo. El IPSS ha sido eficaz
en predecir el desenlace del tratamiento después del
diagnóstico.28,29
Para el año 2002, la OMS formuló una nueva cla-
sificación del SMD basado en la displasia uniestirpe
y multiestirpe, recuento de blastos y características
citogenéticas. Su relevancia pronóstica fue confir-
mada por varios investigadores y validada en un
estudio prospectivo, y en 2007, Malcovati y colabo-
radores propusieron un sistema pronóstico basado
en esta clasificación (WPSS; cuadro 27-10) que utiliza
un modelo predictivo tiempo-dependiente para su-
pervivencia y evolución leucémica basada en tres va-
riables: subgrupos OMS (base del modelo), IPSS y la
presencia o ausencia de necesidad transfusional. Los
pacientes en categorías WPSS de alto y muy alto ries-
gos tienen una mediana de supervivencia de 1.6 y 0.7
años, respectivamente. La dependencia transfusional
demostró ser un factor pronóstico independiente en
SMD y es considerado un indicador factible de gra-
vedad de la enfermedad, ya que en particular refleja
la presencia de comorbilidades. Un reciente estudio
señaló que tratamientos enérgicos en pacientes más
jóvenes de grupos de bajo riesgo rara vez está justifi-
cado, además de que la esperanza de vida es mayor
en aquellos con muy bajo riesgo con hermanos HLA
compatibles que han sido trasplantados.29
Otros datos particulares considerados pronósti-
cos son pacientes con SMD sin exceso de blastos con
afección aislada de la estirpe eritroide, que definiti-
vamente se acompaña de un mejor pronóstico com-
parado con la displasia multiestirpe.28,29 En el caso
de pacientes pediátricos se refiere que los menores
de un año de edad al momento del diagnóstico tie-
nen una supervivencia mucho menor que niños más
grandes y el recuento bajo de plaquetas, nivel alto de
hemoglobina F (> 15%) y alteraciones citogenéticas
complejas son indicadores de mal pronóstico.8
También el desarrollo de sobrecarga de hierro (de-
finida como ferritina sérica > 1 000 ng/ml) empeora
de manera significativa la supervivencia, con un in-
cremento hasta del 30% del riesgo por cada 500 ng/
ml de aumento de ferritina por arriba del límite supe-
rior. El efecto de la sobrecarga de hierro se hace más
evidente entre pacientes con AR que presentan una
supervivencia mayor y desarrollan toxicidad a largo
plazo por esta situación. Por el contrario, esta proble-
mática no afecta la supervivencia de individuos con
citopenia rebelde quienes tienen una mediana de
supervivencia de aproximadamente 50 meses. Con
base en estos resultados, parece posible recomendar
una adecuada terapia de quelación para enfermos
con AR quienes excedan de 20 a 25 U de CE.29
Por último, otro modelo de riesgo fue propuesto
por el grupo del Centro de Cáncer M. D. Anderson
(MDACC), que identifica factores independientes
adversos: deficiente ECOG (estado funcional), mayor
edad, trombocitopenia, anemia, transfusiones pre-
vias, incremento de blastos en médula ósea, leuco-
citosis y alteraciones del cromosoma 7 o cariotipo
complejo. Sin embargo, el IPSS es la herramienta
más popular para predecir supervivencia y guiar las
decisiones terapéuticas, incluyendo el tiempo ideal
para trasplante con progenitores hematopoyéticos.
El impacto negativo de la dependencia transfusional,
considerado por el WPSS y el modelo del MDACC, es
ciertamente de uso para predecir el desenlace y de-

Cuadro 27-10. WPSS (sistema pronóstico basado en la clasificación de la OMS) para síndromes mielodisplásicos
Elementos
1. Categoría OMS: AR (anemia rebelde), ARS (AR con sideroblastos en anillo), 5q- (síndrome 5q-), CRDM (citopenia rebelde con displasia multiestirpe) y
CRDM-S (CRDM y sideroblastos en anillo), AREB (anemia rebelde con exceso de blastos)
2. Cariotipo: bueno: normal, -Y, del(5q), del(20q); malo: complejo (> 3 anomalías), alteraciones del cromosoma 7; intermedio: otras alteraciones cromosó-
micas no incluidas en otros grupos
3. Demanda transfusional: tener al menos una transfusión de concentrado globular cada ocho semanas en un periodo de cuatro meses
Puntuación
Variable 0 1 2 3
Categoría OMS AR, ARS, 5q- DMCR y DMCR-S AREB-1 AREB-2
Cariotipo Bueno Intermedio Malo —
Demanda transfusional No Regular — —

Grupos de riesgo
1. Muy bajo (0 puntos)
2. Bajo (1 punto)
3. Intermedio (2 puntos)
4. Alto (3-4 puntos)
5. Muy alto (5-6 puntos)
332 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría

ber ser considerado en los algoritmos de tratamiento anemia/trombocitopenia, administración de factores

para SMD.28
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL (BREVE)
El diagnóstico diferencial se establece con otras cau-
sas de mielodisplasia, como deficiencias de folatos y
vitamina B12 (cianocobalamina), deficiencia de cobre,
infecciones virales (VIH), antibióticos, citotoxicidad
por quimioterapia, benceno, alcohol (todos son tran-
sitorios y se resuelven al tratar la causa) o exposición
a fármacos que causan eritropoyesis megaloblastoi-
de (p. ej., ácido valproico, zidovudina, hidroxiurea y
antagonistas de folatos). Los macrocitos observados
en SMD son por lo general de forma ovalada como
consecuencia de la maduración megaloblastoide de
los eritrocitos a diferencia de los macrocitos redondos
en endocrinopatías, dislipidemias o hepatopatías,
donde no es necesario realizar aspirado de médula
ósea si estas alternativas diagnósticas son confirma-
das.1 En el caso de SMD hipocelulares, el diagnóstico
debe incluir obligadamente estudios complementa-
rios para anemia aplásica, hemoglobinuria paroxísti-
ca nocturna, o ambas.
TRATAMIENTO
No hay un tratamiento estándar para pacientes con
SMD, por lo que el tratamiento en general consiste
en medidas de apoyo con transfusiones para corregir
de crecimiento hematopoyético y citocinas, trasplan-
te con progenitores hematopoyéticos (TCPH) y qui-
mioterapia; estas últimas, únicas terapias curativas
con indicaciones muy específicas y limitaciones en
su aplicabilidad en pacientes con SMD, por lo que
cada día hay una tremenda necesidad por encontrar
nuevas terapias según los avances en el conocimien-
to de la biopatología de estas enfermedades, que se
ven influidas a su vez por factores como la edad y la
presencia de variables pronósticas y clínicas de cada
paciente.22
El pronóstico de pacientes con SMD ha sido un
importante medio para elaborar estrategias de trata-
miento basadas en una valoración del riesgo indivi-
dual donde la citogenética juega un papel decisivo
(incluso en las clasificaciones pronósticas más recien-
tes) (cuadro 27-11).30 Por ejemplo, los pacientes adul-
tos con deleción del cromosoma 5q con cariotipos
complejos pueden beneficiarse de tratamiento con
lenalidomina, análogo de la talidomida (10 mg/día
VO en promedio de 22 meses) que ha demostrado
respuesta eritroide con independencia transfusional
de glóbulos rojos (cuatro a seis semanas después de
iniciado el tratamiento) que se correlaciona con la
respuesta parcial o total citogenética (reducción del
número de metafases alteradas) en algunos casos,
aunque el mecanismo exacto de su efecto se desco-
noce.21
Casos especiales como pacientes con SMD hipo-
plásico, donde los mecanismos autoinmunitarios

Cuadro 27-11. Sugerencias de tratamiento en síndromes mielodisplásicos según escala IPSS/FAB

IPSS 1ª condicionante 2ª condicionante Tratamiento sugerido
Bajo riesgo Anemia** (terapia transfusional y quelación)/neutropenia/trom- Del5q Lenalidomida
Intermedio-1 bocitopenia EPO < 500 EPO + G-CSF
EPO > 500 Ciclosporina A/ ATG
Ácido valproico
Estudio clínico
Intermedio-2 < 60 años de edad Donador HLA Trasplante alogénico (ordina-
Alto riesgo rio/RIC)
Sin donador HLA Quimioterapia intensiva, azaci-
tidina o decitabine
> 60 años de edad Cariotipo normal Quimioterapia intensiva, azaci-
tidina o decitabine
Cariotipo anormal Trasplante alogénico (RIC)
Prueba clínica
Azacitidina o decitabine
LMMC Leucocitosis Donador HLA Trasplante alogénico
Sin donador HLA Citorreducción (hidroxiurea,
citarabina o etopósido)
Azacitidina o decitabine
**Medir niveles de ferritina (no exceder 1 000 o 1 500 ng/ml); quelación con deferoxamina IV en infusión o SC en dosis rápida o bien con deferasirox oral (20 mg/kg/día).
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con síndromes mielodisplásicos
ocurren con mayor frecuencia (reducción en tasa
CD4/CD8 y sobreproducción de citocinas inhibido-
ras), informan hasta 40 a 60% de mejoría con inmu-
nosupresores (globulina antitimocito [ATG] o ciclos-
porina A) tal vez al liberar citocinas con actividad
inhibidora sobre células hematopoyéticas como INF-
γ, FNT-α y Fas-L). En el caso de ciclosporina A, lo ideal
es administrarse en dosis de 3 mg/kg/día al menos
por tres meses, aunque en mayores de 60 años se
recomienda iniciar con 1 mg/kg/día e incrementar la
dosis hasta el ideal (3 mg/kg/día) si no se presentan
efectos adversos. La ciclosporina inhibe la produc-
ción de IL-2 e INF-γ y se incrementa con los recuentos
celulares en 8 de 11 casos revisados después de un
periodo promedio de 2.3 meses (margen de 0.6 a 8
meses) con independencia transfusional en casos de
hipoplasia eritroide asociada a reordenamientos del
gen del receptor de células T (TCR), aunque sólo se
han publicado respuestas parciales sin cambios en la
displasia a nivel medular.31
En el caso de ATG se ha administrado a pacientes
con estado funcional adecuado (ECOG < 2) con de-
pendencia transfusional de glóbulos rojos (con o sin
otras citopenias) clasificados de bajo riesgo (67% con
IPSS intermedio-1; 34% con trombocitopenia grave y
18% con neutropenia grave). El esquema recomen-
dado es ATG equina a dosis de 40 mg/kg/día IV en in-
fusión de 4 a 8 h, durante cuatro días con prednisona
oral 1 mg/kg/día por 10 días y reducción de la dosis
hasta suspender en el día +17. Con este esquema se
informa hasta 34% de respuesta con independencia
transfusional por 10 semanas, con incremento del nú-
mero de reticulocitos. Se ha señalado la presencia de
algunos factores vinculados con la falta de respuesta
como la presencia de cariotipo anormal, hipercelula-
ridad medular, edad mayor del paciente (cada déca-
da corresponde a un riesgo relativo para disminuir la
respuesta de 0.45; el aumento de 1 log en el recuento
de plaquetas tiene una OR para respuesta de 0.34). La
probabilidad de supervivencia a cinco años = 64% y
de permanecer libre de avance leucémico en el mis-
mo tiempo del 73%. Hasta un 33% de los pacientes
logra independencia transfusional y respuesta he-
mática cuando se administra como monoterapia.32
Un estudio más con inmunosupresores en SMD
comparó el uso de ATG/ciclosporina A como mo-
noterapia y su combinación, mostrando hasta 31%
de respuestas totales (completas y parciales): 24%
con TG sola, 48% con ATG + CsA y un solo pacien-
te con ciclosporina sola, logrando independencia
333
transfusional a los cuatro meses de iniciado el trata-
miento inmunosupresor. Las respuestas predominan
especialmente en sujetos más jóvenes y enfermedad
de bajo riesgo, lo que excluye casos de SMD secun-
dario o con un porcentaje de blastos mayor al 20%.
Ni la celularidad medular ni la presencia de clonas de
HPN predicen la respuesta al tratamiento, pero se lo-
gró identificar como factores de buen pronóstico a la
edad (< 60 años) y clasificación IPSS (intermedio-1 o
menor) que traducen un beneficio de supervivencia
libre de leucemia del 96% con una mediana de segui-
miento a seis años. Aunque los mejores resultados se
obtienen al combinarlos no se observa mejoría en el
tiempo de supervivencia.33
Tratamiento de sostén
Está indicado como apoyo en todos los casos de SMD,
independientemente de la edad, estado funcional y
escala pronóstica; consiste en medidas como transfu-
siones para corregir anemia, administración de facto-
res de crecimiento hematopoyético y citocinas y uso
de antimicrobianos. Aunque la terapia transfusional
crónica es de rutina en estos casos, no está exenta
de problemas y efectos adversos como reacciones
transfusionales y sobrecarga de hierro relacionada,
siendo convenientes las mediciones sistemáticas
de niveles séricos de ferritina y el uso programado de
terapia quelante concomitante. Representa el trata-
miento principal de pacientes con estado funcional
deteriorado (ECOG 3 y 4), con comorbilidades múlti-
ples, descompensadas, o bien pacientes no elegibles
para recibir tratamiento enérgico.30
La administración de factores de crecimiento he-
matopoyético y citocinas se limita a pacientes con
citopenias específicas. Aunque no hay evidencia de
una deficiencia propia de factores de crecimiento,
la eritropoyetina (EPO) incrementa el nivel de hemo-
globina y reduce las demandas transfusionales en un
30% de los casos. El esquema recomendado es de
30 000 a 80 000 UI/semana SC, dividido en tres dosis
a la semana, siendo un tratamiento más prometedor
cuando el nivel endógeno de EPO es menor de 200
U/L. Hay informes que mencionan su administración
semanal como monoterapia en dosis ideales entre
60 000 y 80 000 UI/semana con una respuesta hemá-
tica mayor a la señalada con dosis oncológicas están-
dar (64.5 comparado con 49% con dosis de 30 000 a
40 000 UI) o en combinación con G-CSF (50.6%). Tam-
bién se ha recomendado un análogo como darbo-
334 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
poyetina α (EPO de acción prolongada), en dosis SC
de 150 a 300 μg/semana cada 7 a 21 días con tasas de
respuesta muy similares a EPO (58 y 59%, respectiva-
mente) según el Grupo Internacional de Trabajo (IWG
por sus siglas en inglés). En el caso del uso aislado
de G-CSF, no se aconseja debido a que incrementa
el riesgo de hemorragia al acentuar la trombocitope-
nia.30
Para casos de trombocitopenia secundaria a infil-
tración y/o tratamiento, actualmente se cuenta con
dos agonistas del receptor plaquetario: romiplostim
(Nplate®/Revolade®), un péptido que consiste en un
fragmento IgG-Fc más dos cadenas de péptidos con
cuatro sitios de unión al receptor de trombopoyetina
(TPO) y no es inmunógeno, de aplicación subcutá-
nea; el segundo agonista es Eltrombopag (Promac-
ta®), administrado por vía oral y que ha demostrado
mejorar la trombocitopenia en pacientes con uso de
azacitidina o lenalidomida.30
Quimioterapia intensiva
Está indicada en pacientes jóvenes (no mayores de
60 años), con IPSS de alto riesgo, sin comorbilidades
graves ni cariotipo complejo (por alto riesgo de re-
caída temprana o falta de respuesta completa), con
citogenética normal o características favorables que
pueden sostener remisiones completas, ya que ayu-
da a reducir la transformación leucémica, mejora las
citopenias, además de inducir remisiones completas
en algunos pacientes (menos del 20%) y abrir la posi-
bilidad al trasplante alogénico.22,30
En pacientes de alto riesgo tratados de esta forma
en el MDACC, la edad promedio es de 63 años con
una tasa de RC del 53%, mortalidad durante la induc-
ción a la remisión del 17% y una tasa de superviven-
cia a cinco años del 8%. En general, los menores de
65 años con cariotipo normal alcanzan una supervi-
vencia a cinco años del 27%. El mismo grupo tam-
bién ha informado de pacientes mayores de 65 años
con SMD de alto riesgo, logrando respuestas totales
del 45% con una mortalidad durante la inducción del
29%. Los mayores de edad, con deficiente ECOG y ca-
riotipo desfavorable son factores independientes de
mal pronóstico. Otros autores mencionan que indi-
viduos que reciben inducción a la remisión con do-
sis altas y continúan recibiendo dosis reducidas por
6 a 12 meses logran respuestas completas hasta en
el 63% con una mortalidad temprana del 19% y una
supervivencia libre de enfermedad a cuatro años del
17.3%.28
Hipometilantes (inhibidores
de la metilación de DNA)
La metilación del DNA es un proceso epigenético que
permite a las células modificar la expresión de dife-
rentes genes que contribuyen al avance y resistencia
al tratamiento en SMD. Este proceso ocurre cuando
la enzima metiltransferasa de DNA (DNMT) se une
covalentemente al grupo metilo en la posición 5 del
residuo de citosina. Un incremento en este proceso
(hipermetilación) es el fenómeno más común de mo-
dificación epigenética en neoplasias para silenciar
genes de transcripción (importantes en procesos de
maduración y diferenciación celular) e inactivar ge-
nes supresores tumorales.22
Dos hipometilantes han sido aprobados por la
FDA para el tratamiento de SMD: azacitidina (5-aza-
citidina) y decitabine (5-aza-2-desoxicitidina). Am-
bos inhiben a la DNMT; son citotóxicos a dosis altas,
pero a dosis bajas revierten la metilación aberrante
del DNA y restauran el estado normal desmetilado
de varios genes supresores tumorales, incluyendo
p16, p15 (incluido en la transformación leucémica) y
E-caderina. Aunque no curativos, mejoran la función
medular, retrasan el avance leucémico y extienden la
supervivencia, principalmente en pacientes con IPSS
intermedio-2 y de alto riesgo. Su principal efecto
adverso es el empeoramiento de la citopenia. Por el
momento, su uso no está justificado en pacientes de
bajo riesgo.28
La azacitidina es un análogo nucleósido de pirimi-
dina que se une irreversiblemente a DNMT y se incor-
pora al DNA y RNA; el grupo de estudio CALGB (Can-
cer and Leukemia Group B) demostró que su aplicación
subcutánea (75 mg/m2 por siete días cada 28 días por
cuatro ciclos) es comparable con el mejor tratamien-
to de sostén para SMD con respuestas totales en 63%
de los pacientes (7% de respuestas completas, 10%
parciales y 47% con mejoría hemática). La mediana
de supervivencia es de 20 meses con supervivencia a
dos años del 51% (14 meses y 26% con el tratamiento
ordinario, respectivamente) y la mortalidad por avan-
ce leucémico se retrasa hasta por 10 meses. Decitabi-
ne es un análogo nucleósido de citosina que, a dife-
rencia de azacitidina, no se incorpora al RNA celular
ni bloquea el ciclo celular que ha mostrado 17% de
respuestas totales con una mediana de duración clí-
nica de 10 meses a dosis de 135 mg/m2/ciclo. A dosis
bajas (100 mg/m2/ciclo o 20 mg/m2/día IV por cinco
días) se logra 39% de respuestas completas y com-
parado con el tratamiento de sostén hay una mejoría
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con síndromes mielodisplásicos
total del 30% de los casos (mejora calidad de vida,
reduce necesidades transfusionales y retrasa el avan-
ce leucémico y el fallecimiento), demostrando que la
azacitidina es superior a decitabine.22,28,34
Lenalidomida
Un tercer fármaco aprobado por la FDA en 2005 para
el tratamiento de SMD fue lenalidomida, un inmuno-
regulador con notoria actividad en SMD de bajo gra-
do (IPSS bajo e intermedio-1), sobre todo en síndro-
me 5q- con o sin alteraciones agregadas. La tasa de
respuesta al tratamiento en pacientes con deleción
5q31.1 es del 83% comparado con 57% en pacien-
tes con cariotipo normal y 12% para pacientes con
otras alteraciones. Algunos experimentan al menos
el 50% de reducción de células anormales en metafa-
se, incluyendo remisiones citogenéticas (45%, inde-
pendientemente de la complejidad cromosómica) y
se informa hasta el 67% de casos con independencia
transfusional, en general a las 4.6 semanas de uso y
respuesta notoria a los 12 meses de tratamiento.35 La
dosis inicial es de 10 mg/día por 21 días cada 28 días
por 24 semanas y después de manera continua, pero
al haber riesgo de toxicidad renal se recomienda su
ajuste en mayores de 65 años con deterioro de la fun-
ción renal36 (cuadro 27-12). Si hay efectos hemáticos
adversos, debe suspenderse el tratamiento por 8 a 12
semanas antes de considerar reiniciarlo, ya que exis-
ten informes de casos que mencionan la permanen-
cia del efecto aun con su suspensión.15
Amifostina
Los aminotioles o tioles orgánicos pueden neutrali-
zar tanto la generación de radicales libres de oxígeno
en tejidos expuestos a citotóxicos así como reducir
metabolitos reactivos de estos fármacos. La amifos-
tina, un radioprotector por excelencia, se administra
por vía general como profármaco para desfosforilar-
se por fosfatasa alcalina hística; es más eficaz en teji-
do no tumoral, lo que permite su acumulación como
radioprotector selectivo. En estudios in vitro se ha de-
Cuadro 27-12. Ajuste de dosis de lenalidomida recomendado en
pacientes con deterioro de la función renal
Deterioro de la función renal Dosis
Leve (CLCr > 80 ml/min) 10 mg (dosis completa) cada 24 h
Moderada (CLCr 30-50 ml/min) 5 mg cada 24 h
Grave (CLCr < 30 ml/min; no 5 mg cada 48 h
requiere diálisis)
Insuficiencia renal etapa final 5 mg 3 veces por semana, después
(requiere diálisis) de cada diálisis
335
mostrado que estimula la formación de progenitores
hematopoyéticos primitivos hasta siete veces, con
mayor actividad evidente en progenitores eritroides
y multipotenciales. Estudios en fases I y II en SMD con
administración IV a dosis de 100, 200 o 400 mg/m2,
tres veces por semana o 740 mg/m2, una vez a la se-
mana por tres semanas consecutivas, seguidas de un
periodo de observación de dos semanas, muestran
respuestas en 83% con el esquema semanal en cito-
penia multiestirpe o aislada (78% de ellos muestra
más del 50% de incremento de neutrófilos totales y
43% incrementa el recuento plaquetario). Un 33% de
los casos reduce sus demandas transfusionales, aun-
que los cariotipos anormales persisten, el número
de blastos se incrementa y la tasa de transformación
leucémica no se modifica. Puede administrarse como
monoterapia o combinado con otros citoprotecto-
res (pentoxifilina, ciprofloxacino o dexamesatona)
con respuestas hasta del 76%, pero sólo hemáticas.
Las respuestas ocurren principalmente en la estirpe
mieloide aunque se señalan como transitorias.22,26
Topotecán
El topotecán, al ser inhibidor de topoisomerasa I (es-
tabiliza el complejo DNA-topo I), inhibe el crecimien-
to celular y la apoptosis. Ha demostrado actividad en
SMD de alto grado con exceso de blastos en dosis de
2 mg/m2 en infusión continua (INFC) para 24 h por
cinco días cada cuatro a seis semanas por dos ciclos
seguido de mantenimiento con la administración
de 1 a 2 mg/m2 en INFC por cinco días cada cuatro a
seis semanas por un máximo de 12 ciclos. Se revelan
respuestas completas hasta del 31%, a menudo vin-
culadas con la desaparición de alteraciones clonales.
Otros estudios lo combinan con citarabina 1 g/m2/
día en infusión para 2 h (amifostina en dosis de 1.25
mg/m2/día en INFC), ambos para cinco días, mostran-
do respuestas completas hasta del 51% sobre todo
en pacientes con AREB, AREB-t, más que en LMMC,
incluso en individuos con SMD secundarios aunque
la duración de las remisiones son cortas en compara-
ción con los que presentan LMA.22
TRASPLANTE DE CÉLULAS
PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS
EN SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS
La única terapia curativa demostrada hasta la fecha
es la quimioterapia a dosis altas con trasplante alo-
336 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
génico, pero aún con un éxito limitado, particular-
mente en pacientes mayores de edad quienes son
malos candidatos a procedimientos enérgicos. Los
más jóvenes con SMD de bajo riesgo (p. ej., IPSS inter-
medio-1), citogenética favorable y un donador HLA
compatible, relacionado o no relacionado, pueden
ser tratados con trasplante alogénico con esperan-
zas de curación del 40 al 60%, aunque acompañado
de una morbimortalidad muy alta (30 a 50%) que se
incrementa con la edad. A pesar de que se ha señala-
do como alternativa, la aplicación de quimioterapia
a dosis altas con trasplante autólogo para disminuir
el periodo de citopenias postrasplante y eliminar el
riesgo de enfermedad injerto contra hospedador
(EICH) ha sido a costa del alto riesgo de recaída tem-
prana por contaminación clonal del injerto.22
Dado el curso clínico variable de los SMD, el TCPH
es la única alternativa curativa (tercera indicación más
común de trasplante alogénico según informes del
Center for International Blood and Marrow Transplantation
Research (CIBMTR), por lo que la valoración pronóstica
previa a TCPH es esencial y el instrumento de mayor
utilidad hoy en día es el IPSS, ya que los resultados
del trasplante se correlacionan con la etapa IPSS y se
sugiere que el desenlace mejora cuando se realiza
en etapas tempranas de la enfermedad: no hay re-
caídas en pacientes con IPSS bajos, en tanto que el
porcentaje de recaída alcanza el 42% con IPSS altos.
De igual modo, la supervivencia es del 80% con IPSS
bajos comparado con menos del 30% con IPSS altos,
aunque hay estudios obtenidos de grandes bases de
datos que muestran que la estrategia óptima de tra-
tamiento para pacientes con enfermedad con IPSS
bajo o intermedio-1 es retardar el TCPH hasta pre-
sentar avance leucémico, y el trasplante inmediato se
recomienda para pacientes con IPSS alto o interme-
dio-2, aun cuando deben considerarse otros efectos
clínicos coexistentes para acelerar el trasplante como
Cuadro 27-13.
Tipo de trasplante Alogénico no relacionado
Ordinario
Supervivencia libre de recaída a 3 años 25%
Tasa de recaída 41%
Supervivencia global a 1 año
Supervivencia global a 3 años 50% (1ª remisión)
40% (sin tratamiento previo)
**RIC: Fludarabina/Busulfán/Alemtuzumab.
Supervivencia
global
Con donador HLA relacionado 36%
Sin donador HLA relacionado 33%
el incremento en las demandas transfusionales y/o la
presencia de infecciones o crisis hemorrágicas recu-
rrentes.37
Otros factores a considerar para realizar el proce-
dimiento son la intensidad del acondicionamiento, la
fuente de progenitores hematopoyéticos, estado de
salud del donador, edad del receptor y la duración
del SMD desde el momento del diagnóstico hasta la
decisión del TMO; estos dos últimos resultan los fac-
tores predictivos de supervivencia global más impor-
tantes.37
Aunque existe un sesgo de selección al realizar el
trasplante, la toxicidad menor de los esquemas de
acondicionamiento (RIC o acondicionamiento de in-
tensidad reducida) ha permitido incrementar la edad
límite para el procedimiento y establecer las siguien-
tes condiciones para llevarlo a cabo:
• Pacientes menores de 60 años con IPSS interme-
dio-2 o de alto riesgo que cuenten con un dona-
dor HLA compatible.
• Pacientes mayores de 60 años con IPSS de bajo
riesgo con factores de mal pronóstico con citope-
nias y dependencia transfusional.
Aun cuando la edad no es una contraindicación
absoluta para el trasplante, debe considerarse que
a mayor edad mayor refractariedad y presencia de
comorbilidades; de hecho, la diabetes mellitus y
cardiopatía isquémica conllevan una mayor tasa de
mortalidad vinculada con el trasplante, siendo con-
veniente la utilización de índices de comorbilidad es-
pecíficos para TCPH (p. ej., el HCTC-CI y el Karnofsky,
ambos predictores de desenlace del trasplante alo-
génico tanto con quimioterapia ordinaria como con
esquemas de intensidad reducida), ya que este tipo
de trasplante tiene mayor mortalidad relacionada
con el procedimiento pero la menor tasa de recaída
(cuadro 27-13).38
Alogénico relacionado Autólogo
RIC** Ordinario RIC**
59% 36% 56% 31%
36% 58%
71% 73%
41% (1ª remisión)
Supervivencia libre
de recaída a 4 años
31%
27%
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con síndromes mielodisplásicos
También pueden relacionarse los subgrupos FAB
y la edad como factores pronósticos para tomar la
decisión de trasplante. El Registro Internacional de
Trasplante de Médula ósea (IBMTR) informa de su-
pervivencia libre de enfermedad (SLE) de 45% para
pacientes con AR/ARS y 33% para AREB/AREB-t en
mayores de 18 años; en menores de 18 años, estos
porcentajes mejoran (72 y 63%, respectivamente).
Cuando el trasplante se realiza en remisión completa
en menores de 18 años, la SLE llega al 55% compara-
do con el 26% cuando se señala > 5% de blastos en
MO.39
En casos muy específicos como pacientes con de-
leción 5q, sometidos a TCPH de donador relacionado
y no relacionado se informa de mortalidad no rela-
cionada con recaída al año del 30% (del5q aislada) y
38% (del(5q)+ o combinada), con mayor frecuencia
de recaída en estos últimos (p = 0.001), aunque es
evidente que influye el momento en que se decide
el trasplante en estos pacientes: casos con del(5q)
se trasplantan por citopenia grave a diferencia de
del(5q)+ donde la indicación es avance de la enfer-
medad.40
En relación con la frecuencia transfusional y sus
secuelas, sobre todo la sobrecarga de hierro, se ha
demostrado que el nivel de ferritina pretrasplante
> 1 000 μg/L tiene impacto adverso en la supervi-
vencia global postrasplante y supervivencia libre de
enfermedad o recaída posterior al trasplante, por lo
que fue incorporado en un nuevo sistema pronósti-
co de la OMS (WPSS, WHO Prognostic Scoring System),
donde el impacto de las necesidades constantes de
transfusión (definidas como requerir al menos una
transfusión cada ocho semanas en un periodo de
cuatro meses) recibe el mismo peso que la citogené-
tica. Con sobrecarga de hierro mayor riesgo de sep-
ticemia, mayor riesgo de micosis profundas o invasi-
vas y de obstrucción sinusoidal, con mayor riesgo de
mortalidad al día +100 y enfermedad injerto contra
hospedador (EICH). Aunque estos efectos se limitan
a pacientes sometidos a trasplante mieloablativo,
debe considerarse como un factor de comorbilidad
importante, ya que podría influir en la decisión de
proponer un trasplante de intensidad total o bien
de intensidad reducida (RIC), por lo que se considera
que las cohortes de RIC podrían contener una mayor
proporción de pacientes con comorbilidades avanza-
das.37,38
Realizar citorreducción pre-TCPH es otra condición
a considerar por los diferentes autores y, aunque has-
ta el momento no se ha demostrado una diferencia
337
significativa en cuanto a su impacto en la supervi-
vencia, sí se ha señalado un impacto en la frecuencia
de recaídas postrasplante, con mayor incidencia en
pacientes que se someten a TCPH sin respuesta com-
pleta y mejor respuesta cuando no hay enfermedad
voluminosa o avanzada. La respuesta clínica comple-
ta al momento del TCPH también se acompaña de
una mortalidad relacionada con el procedimiento al
día +100 del 0% y a los dos años del 20%, estimando
una supervivencia a dos años del 66% en pacientes
en remisión, 40% en pacientes con enfermedad activa
sin blastos circulantes y 23% para aquellos con enfer-
medad activa con blastos circulantes. El tratamiento
preferido para citorreducción es tipo quimioterapia
para LMA clásica, aunque el uso de hipometilantes
pre-TCPH ha impactado en estabilizar la enfermedad
sin agregar toxicidad al TCPH con menor tasa de re-
caída temprana sin mejorar la supervivencia postras-
plante. En cambio, se piensa que el uso de azacitidina
post-TCPH tiene efecto inmunorregulador (aumenta
la expresión de antígenos tumorales) y puede poten-
ciar el efecto injerto contra leucemia prolongando la
supervivencia libre de recaída comparado con con-
troles históricos.38
Esquema de azacitidina postrasplante
(sugerido por MDACC)38
Se administra 5-azacitidina a razón de 32 mg/m2/día
por cinco días cada 28 días empezando seis a siete
semanas post-TCPH hasta por dos años (sin toxicidad
informada hasta el momento).
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Enfermedades no malignas
28 Trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas en pacientes con
inmunodeficiencias primarias
SISTEMA INMUNITARIO
El sistema inmunitario se encarga de protegernos de
agentes extraños. Lo hace a través de mecanismos
inespecíficos, como las proteínas del complemento
y la fagocitosis, y mecanismos específicos, como las
inmunoglobulinas secretadas por los linfocitos B y
linfocitos T. La interacción armoniosa de todos ellos
hace posible que el individuo pueda montar una
respuesta inmunitaria para mantenerlo libre de en-
fermedades, como alergias, autoinmunidad, cáncer o
inmunodeficiencias.
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un grupo
heterogéneo de enfermedades genéticas, monogé-
nicas, que afectan uno o más componentes del siste-
ma inmunitario. Como se mencionó, cada elemento
del sistema inmunitario es tan importante que la fal-
ta de uno de ellos produce inmunodeficiencia.
Estas enfermedades tienen un amplio espectro de
manifestaciones clínicas y de resultados de laborato-
rio, pero la característica común de todas ellas son las
infecciones de repetición.1
Las IDP no son tan raras como antes se creía. En
la actualidad, se han identificado más de 120 genes,
incluidos en más de 150 formas diferentes de IDP,2
las cuales cursan con un incremento en la suscepti-
DRA. SARA ELVA ESPINOSA PADILLA
DRA. ROSA MARÍA NIDESHDA RAMÍREZ URIBE
DR. FRANCISCO JAVIER ESPINOSA ROSALES
bilidad a infecciones y se presentan sobre todo en la
infancia; algunas de ellas son relativamente comunes
y otras son raras.1
Las inmunodeficiencias se clasifican según el com-
ponente del sistema inmunitario que se encuentra
afectado.
La Unión Internacional de Sociedades de Inmu-
nología (IUIS, por sus siglas en inglés) cada dos años
hace una revisión de todos los defectos genéticos
identificados hasta la fecha, que originan una IDP; en
la última revisión, realizada en 20072 se clasificaron
ocho grandes grupos:
1. Inmunodeficiencias combinadas de células B y T.
2. Inmunodeficiencias predominantes de anticuer-
pos.
3. Síndromes de inmunodeficiencias.
4. Enfermedades con afección en la regulación in-
munitaria.
5. Defectos congénitos del número y función de los
fagocitos.
6. Defectos en la respuesta inmunitaria innata.
7. Trastornos autoinflamatorios.
8. Deficiencias en el complemento.
A su vez cada uno de estos grupos tiene una sub-
clasificación.
Aunque la manifestación en común de casi todas
las inmunodeficiencias primarias son las infecciones
de repetición, se diferencian sobre todo por la edad
342 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría

de inicio de los síntomas y el tipo de agentes infec-
ciosos que los infectan. Desde el punto de vista de
tratamiento definitivo, están las IDP que requieren
trasplante alogénico de células progenitoras he-
matopoyéticas, y las que no se trasplantan (cuadro
28-1).
A continuación se describen las características
más importantes de algunas IDP cuyo tratamiento
definitivo es el trasplante de células progenitoras he-
matopoyéticas.
Inmunodeficiencia combinada grave
Los pacientes del grupo de inmunodeficiencias com-
binadas graves (SCID, Severe Combined Immunodeficien-
cy) tienen defectos tanto en la inmunidad humoral
como en la celular y son susceptibles a infecciones
causadas por toda clase de microorganismos. A pesar
de la heterogeneidad de los defectos moleculares en
los individuos con IDC, el cuadro clínico de todos es
similar, como se ha demostrado por cohortes gran-
des de estos pacientes en Europa y Estados Unidos.
Se caracteriza por iniciar a una edad temprana (en
los primeros meses de vida), y antes de los seis me-
ses tiene una historia de diarrea crónica, neumonía
intersticial y/o candidosis mucocutánea resistente al
tratamiento. La sospecha de IDC siempre debe ser
considerada como “urgencia pediátrica” por el ries-
go de una evolución letal si no se diagnostica.3 A la
exploración física, estos niños tienen hipoplasia del
tejido linfoide. En los estudios de laboratorio y gabi-
nete, la linfopenia es un hallazgo común en aquellos
con IDC; sin embargo, algunas formas de IDC pueden
cursar sin ella.1
La primera descripción de un niño con SCID la hi-
cieron en 1950 Glanzmann y Riniker,3 y la función in-
munitaria fue restablecida con éxito por primera vez
con el TACPH en un paciente con IDC en 1968.4
La muerte de estos niños es consecuencia de las
complicaciones graves que resultan de la mala o nula
respuesta del organismo a los tratamientos comunes
contra las infecciones graves y recurrentes.5 La im-
portancia de hacer un diagnóstico temprano en ellos
radica en que se evitan complicaciones y secuelas
por las infecciones, y se puede realizar con éxito la
reconstitución inmunitaria a través del TACPH, tera-
pia génica o bien ofrecer restitución enzimática (en el
caso de deficiencia de desaminasa de adenosina).6
Síndrome de Wiskott-Aldrich
El síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS, por sus siglas
en inglés) es un trastorno ligado al cromosoma X,

Cuadro 28-1. Inmunodeficiencias primarias que han sido tratadas exitosamente por trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas
Deficiencias de Enfermedades de la Síndromes de
SCID fagocitosis desregulación inmunitaria inmunodeficiencias Otras IDP
Deficiencia de la cadena γ común EGC Deficiencia de perforina Síndrome de Wiskott- Deficiencias del INF-γ R
Aldrich
Deficiencia de cinasa asociada de Neutropenias congénitas Deficiencia de MUNC 13-4 Síndrome de DiGeorge Hipoplasia cartílago-pelo
Janus (JAK) 3 graves
Deficiencia de IL-7Rα LAD-1 Síndrome linfoproliferativo Síndrome de hiper-IgD
ligado al X (1 y 2)
Deficiencia de RAG1/2 Síndrome de Schwachman- Síndrome linfoproliferativo Síndrome de hiper-IgE
Diamond autoinmunitario
Deficiencia de ADA Síndrome de Chediak- Síndrome IPEX Síndrome de rotura de
Higashi Nijmegen
Deficiencia de CD45 Síndrome de Griscelli tipo 2 Deficiencia de NEMO
Deficiencia de CD3δ/CD3ε/CD3ξ Síndrome de ICF
Disgenesia reticular
Deficiencia de Artemis
DNA ligasa IV
Deficiencia de Cernunnos/XLF
Deficiencia de PNP
Deficiencia de MHC II
Deficiencia de ZAP-70
Deficiencia de CD8
Síndrome de Ommen
Deficiencia de los canales de Ca++
Deficiencia de ligando CD40
SCID = inmunodeficiencia combinada grave; IDP = inmunodeficiencias primarias; EGC = enfermedad granulomatosa crónica; INF-γ R = receptor de interferón γ; IL-7α = cadena
α de receptor de IL-7; LAD-1 = deficiencia de adherencia de leucocitos tipo 1; RAG1/2 = deficiencia de gen activador de recombinasa tipo ½; ADA = desaminasa de adenosina;
NEMO = regulador esencial del factor nuclear κB; IPEX = síndrome de inmunodisregulación, poliendocrinopatía, enteropatía ligado al X.
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pacientes con inmunodeficiencias primarias
caracterizado por trombocitopenia persistente, pla-
quetas de tamaño disminuido, eccema, inmunodefi-
ciencia (humoral y celular) y un riesgo alto de autoin-
munidad y tumor maligno.7
El cuadro clínico clásico del dicho síndrome es he-
morragia, infecciones y eccema, pero por lo regular
no aparecen de manera simultánea. La manifesta-
ción más temprana es en la etapa de recién nacido,
que consiste en petequias y moretones. Las infeccio-
nes virales pueden ser graves y se ven en el 12% de
los pacientes con WAS. Dentro de las manifestacio-
nes autoinmunitarias se señalan anemia hemolítica,
vasculitis y enfermedad inflamatoria intestinal. La ne-
fropatía por IgA puede ser causante de insuficiencia
renal crónica. Las enfermedades malignas pueden
ocurrir en cualquier momento de la niñez, aunque es
más frecuente en la adolescencia y en adultos meno-
res. Las más frecuentes son linfoma, por lo general
linfoma de células B.8
Los estudios de laboratorio muestran una incapa-
cidad de los linfocitos T para establecer respuesta en
contra de mitógenos y células alogénicas, además de
niveles disminuidos en suero de IgM e isohemagluti-
ninas, presencia de plaquetas pequeñas con deficien-
cia para su agregación y niveles de IgG normales.9
La edad media de muerte es a los 11 años de edad
secundario a hemorragia (23%), infecciones (44%) o
linfomas derivados de VEB (26%). El gen causal del
WAS está expresado en las células madre hematopo-
yéticas y sus estirpes derivadas. El tratamiento con
gammaglobulina intravenosa, esplenectomía, este-
roides y profilaxis con antibióticos son sólo medidas
de sostén; el TACPH es el tratamiento definitivo.10
Enfermedad granulomatosa crónica
La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es una
inmunodeficiencia primaria, específicamente una de-
ficiencia de fagocitosis. Es causada por la dificultad
de los neutrófilos para destruir de modo eficaz a los
microorganismos fagocitados, debido a defectos en
la oxidasa de dinucleótido de nicotinamida-adenina-
fosfato (oxidasa de NADPH), el complejo enzimáti-
co que hace posible el “estallido respiratorio” en las
células fagocíticas y que permite la producción de
radicales libres de oxígeno para la eliminación de
patógenos; agrupa a cuatro alteraciones hereditarias
en el complejo de la NADPH oxidasa, todas con fe-
notipo similar caracterizado por infecciones graves
recurrentes ocasionadas por bacterias y hongos, así
como la formación no regulada de granulomas en
343
cualquier parte del organismo.11 Inicialmente la des-
cribió Janeway en 1954 y se le denominó “enferme-
dad granulomatosa letal de la infancia”; desde enton-
ces, la comprensión de la patogenia, el diagnóstico
oportuno y el tratamiento adecuado han permitido
la supervivencia de estos pacientes.11,12
En una revisión de casos de EGC en el Instituto
Nacional de Pediatría (INP) por Staines y colaborado-
res,13 se encontraron aislamientos de Staphylococcus
aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Nocar-
dia, Aspergillus, Citrobacter freundii, Staphylococcus homi-
nis, Pseudomonas sp, Mycobacterium tuberculosis, Entero-
bacter cloacae, Salmonella typhi y Candida sp. Los niños
con EGC ligada al X tienen inicio más temprano de
la sintomatología evolucionando a daño del órgano
afectado por granulomas e infecciones graves y, por
consiguiente, morbimortalidad alta.12,14
Los aspectos fundamentales en el tratamiento de
la EGC son:
• El diagnóstico temprano para impedir daño a ór-
ganos afectados o aumento de la morbilidad por
infecciones de repetición.
• El uso de interferón γ (IFN-γ) y profilaxis antimicro-
biana con trimetoprim/sulfametoxazol e itracona-
zol.
• El tratamiento enérgico de las complicaciones in-
fecciosas.15-25
• La terapia génica se ha señalado en EGC con efec-
to transitorio en la corrección del defecto en la oxi-
dasa de NADPH, pero la mutagénesis insercional
no está libre de riesgos.26
El trasplante de células madre hematopoyéticas
se ha realizado en pacientes con EGC; es el único
tratamiento curativo, y se acepta como indicación
en aquellos que no responden adecuadamente a la
terapéutica tradicional que persisten con infecciones
graves y recurrentes.27,28
TRASPLANTE ALOGÉNICO DE CÉLULAS
PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS
EN INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Los primeros TACPH exitosos se realizaron en 1968
en dos pacientes con IDP, uno con inmunodeficien-
cia combinada grave y el otro con WAS.4,29 Desde en-
tonces se ha incrementado el número de otras IDP
que son tratadas con TACPH (cuadro 28-1).6 En 1983
se realizó el primer trasplante de donador de padres
344 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
Cuadro 28-2. Factores que contribuyen a mejorar la supervi-
vencia después del TACPH para inmunodeficiencias primarias
Tipificación de HLA molecular
Quimioterapia de baja intensidad
Mejor detección de infecciones virales y tratamiento
Mejor detección de infecciones micóticas y tratamiento
Nuevos tratamientos para enfermedad injerto contra hospedador
Nuevos tratamientos para enfermedad venooclusiva
Mayor uso de cordón umbilical como fuente de células progenitoras
Selección positiva de células progenitoras hematopoyéticas
Aloinfusiones disminuidas de LT
Infusiones de LT citotóxicos específicos contra virus
TACPH = trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas;
HLA = complejo principal de histocompatibilidad; LT = linfocitos T.
con disminución de células T en un paciente con SCID
sin enfermedad injerto contra hospedador (EICH).30
Generalmente, todos los informes sobre trasplante
en IDP mencionan los resultados con base en el tras-
plante en pacientes con SCID y en aquellos con otras
IDP. Para los individuos con SCID, en los cuales no hay
otros tratamientos eficaces, el TACPH es el tratamien-
to común, aunque la terapia génica puede tener un
beneficio en algunas formas de SCID; presenta aún
efectos adversos. Cuando hay tratamientos profilác-
ticos disponibles, el riesgo de TACPH para otras IDP,
como EGC, es alto.31
Las IDP tratadas con TACPH por lo general curan;
la profilaxis en estos pacientes se suspende y la ca-
lidad de vida mejora de manera impresionante.31 Se
han descrito factores que mejoran la supervivencia
del TACPH para IDP (cuadro 28-2).
Origen de células progenitoras
hematopoyéticas
La donación que se prefiere para un paciente con
SCID es un hermano HLA idéntico, en donde la su-
pervivencia actual es mayor al 90% si el trasplante se
realiza oportunamente. Cuando no existe esta posi-
bilidad (en el 75 a 80% de los casos), la elección es
usar otro miembro de la familia haplocompatible dis-
minuido de linfocitos T (LT) o buscar un donador no
relacionado HLA compatible o una unidad de cordón
umbilical.6,29
Donadores relacionados haplocompatibles
Con el avance en las estrategias de disminución de
LT, los miembros de la familia haplocompatibles,
como donadores para niños con SCID, han llegado a
ser una buena estrategia. En los niños con SCID con
evidencia de injerto materno, la madre se elige como
fuente de células progenitoras (a menos que haya un
hermano HLA idéntico), ya que el receptor es toleran-
te a las células maternas. Un riesgo es el desarrollo
de EICH por los LT maternos injertados, pero no es
un problema importante si hay una merma de los LT
adecuada.
El tiempo promedio para lograr un número de LT
normales es de 8.5 a 10 meses, sólo un poco mayor
que en trasplante de un hermano HLA idéntico (seis
meses). Sin embargo, la función de LT se puede ver
desde los cuatro a seis meses en el TACPH haplocom-
patible no relacionado y en el trasplante de un her-
mano HLA idéntico desde los dos meses. El número
de linfocitos B (LB) por lo general se recupera 3 a 12
meses postrasplante, en tanto que su función normal
puede tomar 6 a 15 meses.6
Donadores no relacionados
haplocompatibles
En algunos centros se han utilizado donadores no re-
lacionados compatibles para el TACPH y algunos gru-
pos informan buenos resultados (supervivencia de
63 a 67%).6 Grunebaum y colaboradores32 revelaron
con el trasplante de donadores no relacionados com-
patibles una supervivencia a dos años superior (81%)
comparada con donadores relacionados no compati-
bles (53%). Se observó función de LT a los dos meses
postransplante y producción específica de anticuer-
pos a los cinco meses.
Cordón umbilical
La utilización de células de cordón umbilical para el
TACPH tiene una mejor disponibiidad y un menor
riesgo de EICH. La mayoría de los informes describe
números pequeños de pacientes, pero muestran una
rápida recuperación de LT, LB y células NK. Sin embar-
go, estos tipos de trasplantes requieren dosis altas de
quimioterapia para lograrse.6
Supervivencia en trasplante de pacientes
con inmunodeficiencias primarias
La experiencia estadounidense revela una supervi-
vencia de pacientes trasplantados con SCID de 66.6%,
de WAS 80% y una supervivencia para pacientes con
EGC de 78%.30 Dentro de este grupo, la doctora Buck-
ley33 señala que los niños trasplantados de menos de
3.5 meses de vida tienen una supervivencia del 95%
comparada con sólo el 76% en niños más grandes, lo
que pone de manifiesto la importancia del diagnós-
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pacientes con inmunodeficiencias primarias
tico temprano. Un informe de TACPH de un estudio
prospectivo multicéntrico para linfohistiocitosis he-
mofagocítica familiar dio a conocer una superviven-
cia a tres años.34 Para el síndrome de Chediak-Higashi
se publica una supervivencia de 62% a cinco años y
para neutropenia crónica grave de 82%.6
Estudios multicéntricos en Europa han demostra-
do un índice de supervivencia a cinco años del 56%
para pacientes con trasplante antes de 1995. Desde
el 2000, la supervivencia se ha incrementado al 71%
en pacientes con IDC. Para individuos con otras IDP, la
supervivencia después del trasplante hasta antes de
1995 era de 55% y ahora se ha incrementado hasta
el 74%, incluso llegando a un 90% en pacientes bien
seleccionados con EGC.30
EXPERIENCIA EN EL INSTITUTO
NACIONAL DE PEDIATRÍA DE TACPH
EN INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
En el Instituto Nacional de Pediatría desde 1998 se ini-
ciaron los trabajos formales del programa de TACPH
y se planteó incluir a pacientes con indicaciones no
hemáticas.35
Se han realizado 12 trasplantes de células hema-
topoyéticas en 11 pacientes con diferentes tipos de
inmunodeficiencias primarias desde 1999. Sin em-
bargo, no se tuvo el primer trasplante exitoso hasta
septiembre de 2003. De los 11 pacientes, ocho son
varones y tres mujeres. La mediana de edad del gru-
po de pacientes trasplantados es de 22 meses. El pa-
ciente trasplantado de manera más temprana fue a
los dos meses y el de mayor edad tenía cuatro años
un mes de edad al momento del trasplante.
En el cuadro 28-3 puede observarse el tipo de tras-
plante realizado. Un paciente con neutropenia grave
continua (enfermedad de Kostman) recibió dos tras-
plantes, ambos de sangre de cordón umbilical de do-
nadores no relacionados.
En el cuadro 28-4 se presentan los diagnósticos
en el grupo de pacientes con inmunodeficiencia pri-
Cuadro 28-3. Tipo de trasplante y relación con el donador en 11 pacientes trasplantados con inmunodeficiencia primaria en el Instituto
Nacional de Pediatría de 1999 a 2008
Tipo de trasplante Núm. total Relacionado
Médula ósea 6 4
Cordón umbilical 6 0
Total 12 4 8
Nota: el número total es 12, ya que un paciente se trasplantó en dos ocasiones (con neutropenia grave).
345
Cuadro 28-4. Tipo de inmunodeficiencia en 11 pacientes tras-
plantados en el Instituto Nacional de Pediatría
Tipo de IDP Núm. de pacientes
Enfermedad de Kostmann 2
Inmunodeficiencia combinada grave 3
Síndrome de Omenn 1
Síndrome de Wiskott-Aldrich 3
Síndrome de Griscelli 2
TOTAL 11
maria que han sido trasplantados. Hasta el momento
cuatro de los 11 se encuentran vivos y con quimeris-
mo positivo después del trasplante.
No se encontró diferencia estadísticamente signi-
ficativa (p = 0.22) al analizar la supervivencia según el
tiempo de muerte posterior al trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas según el tipo de tras-
plante (células de cordón umbilical en comparación
con sangre periférica), lo cual pudiera ser explica-
do por el todavía pequeño tamaño de muestra (fig.
28-1).
Tampoco se observó diferencia estadísticamente
significativa (p = 0.67) en la supervivencia posterior
al trasplante según la edad (< 1 año contra > 1 año)
(fig. 28-2) ni tampoco al separar a la población según
la edad de diagnóstico de inmunodeficiencia (< 6
meses frente a > 6 meses) (p = 0.89), lo cual también
pudiera ser explicado por el tamaño de la muestra
(fig. 28-3).
A pesar de que sólo el 36% de los pacientes que
han recibido trasplante en nuestro medio han so-
brevivido y tenido una reconstitución exitosa de su
sistema inmunitario, es importante considerar que
desafortunadamente, en la mayoría de los casos, los
pacientes llegan con un gran deterioro desde el pun-
to de vista nutricional, por lo general con daño muy
importante secundario a las infecciones con las que
han cursado antes de ser diagnosticados. La desnu-
trición grave con la que cursan estos pacientes los
predispone junto con el tratamiento de acondiciona-
miento con quimioterapia pretrasplante y la propia
inmunodeficiencia a presentar complicaciones infec-
ciosas (cuadros 28-5 y 28-6).
No relacionado Muertes
2 2
6 5
7
346 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría

Función de supervivencia posterior al TAMO (Kaplan Meir)

TIPO DE TAMO
1.0
CORDÓN
SANGRE PERIFÉRICA

0.8
Proporción de supervivencia

0.6

0.4

0.2

0.0

0 20 40 60
Edad de muerte posterior al TAMO (meses)

Fig. 28-1. Supervivencia en pacientes con inmunodeficiencia primaria sometidos a TACPH según tipo de
trasplante.

Función de supervivencia según la edad a la que se realizó el TAMO

Intervalos de edad
1.0
(meses)
< 1 año
0.8 > 1 año
Proporción de supervivencia

0.6

0.4

0.2

0.0

0 20 40 60
Tiempo posterior a TAMO (meses)
Fig. 28-2. Supervivencia en pacientes con inmunodeficiencia primaria trasplantados según la edad al
trasplante.
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pacientes con inmunodeficiencias primarias 347

Función de supervivencia según la edad al diagnóstico de IDP

(Kaplan Meir)
Intervalos de edad
1.0
(meses)
< 6 meses
0.8 > 6 meses
Proporción de supervivencia

0.6

0.4

0.2

0.0

0 20 40 60 80
Tiempo posterior a TAMO (meses)

Fig. 28-3. Supervivencia en pacientes con inmunodeficiencia primaria posterior al TACPH en función de la
edad al diagnóstico.

Cuadro 28-5. Complicaciones posteriores al trasplante de célu- Cuadro 28-6. Causa probable de muerte en los pacientes con
las progenitoras hematopoyéticas inmunodeficiencia primaria que han fallecido después de un
Tipo de complicación Frecuencia trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en el INP
Tunelitis 1 Causa Frecuencia Porcentaje
Infección por catéter** 7 Hemorragia pulmonar 1 14.28
Sepsis grave 9 Choque séptico 3 42.85
Choque séptico 8 Muerte cerebral 1 14.28
Trombosis venosa femoral 1 SDR 1 14.28
Infección por CMV 6 Choque hipovolémico 1 14.28
ICC 1 TOTAL 7 100.00
EICH 8
BCG itis 1
Alteración hidroelectrolítica 5 ficiencia combinada grave debería ser trasplantado
Choque hipovolémico 1
Neumonía 3 antes de los seis meses; sin embargo, la mediana de
Neuroinfección* 1 edad de nuestros pacientes es de casi dos años (22
SDR 2 meses). Por otro lado, es importante mencionar las
HAS 4
Daño renal 1
complicaciones relacionadas con la aplicación de
EVC 1 la vacuna contra la tuberculosis que con frecuencia
STD 3 empeora a los pacientes mexicanos con inmunodefi-
*El paciente que desarrolló una neuroinfección tenía sistema de válvula de deriva- ciencias primarias candidatos a trasplante de células
ción ventriculoperitoneal secundario a mielomeningocele.
**En infección por catéter, un paciente con IDP lo tuvo en dos ocasiones comproba- progenitoras hematopoyéticas.
do, uno por Klebsiella y otro por Staphylococcus epidermidis, y está vivo. Las causas
de infecciones por catéter registradas fueron cuatro por Klebsiella pneumoniae, dos
Nuestra experiencia al igual que el resto de los
por Staphylococcus epidermidis, de los cuales uno era resistente a oxacilina, uno por países pone de manifiesto la necesidad de un diag-
Staphylococcus hominis y el último por E. faecium.
nóstico oportuno para tener mejores resultados y
mejorar el pronóstico en estos pacientes. Dentro de
Como ya se ha mencionado por los informes es- las acciones en la unidad de investigación en inmu-
tadounidenses y europeos, la edad es un factor muy nodeficiencias del Instituto Nacional de Pediatría es-
importante para la supervivencia de este grupo de tán la difusión de las IDP y el promover el diagnóstico
pacientes. Idealmente, un paciente con inmunode- oportuno de estos padecimientos.
348 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
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29 Trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas en niños
con anemia aplásica
INTRODUCCIÓN
La anemia aplásica es un síndrome clínico debido a
un trastorno de la célula progenitora pluripotencial
hematopoyética, caracterizado por insuficiencia me-
dular y secundariamente pancitopenia y una médula
ósea hipocelular. Este trastorno puede ser clasificado
en dos grupos: la forma constitucional y la adquirida.
En la constitucional se incluyen la anemia de Fanco-
ni (AF), la disqueratosis congénita, el síndrome de
Shwachman-Diamond, la trombocitopenia amega-
cariocítica y el síndrome de Aase-Smith. La adquirida
puede ser secundaria a la exposición ambiental de
fármacos, químicos, radiación ionizante, agentes in-
fecciosos y de origen metabólico (fig. 29-1).1
Fig. 29-1. Guido Fanconi (1892-1979).
DRA. MA. DE LOS ÁNGELES DEL CAMPO MARTÍNEZ
DR. JORGE VELA OJEDA
DR. ÁNGEL GARCÍA SOTO
ANEMIA DE FANCONI
Síndrome de insuficiencia medular hereditario, sín-
drome de fragilidad cromosómica, heredado de
manera autosómica recesiva, caracterizado por mal-
formaciones congénitas diversas, aplasia medular, y
tendencia a enfermedades malignas como leucemia
mieloide y tumores sólidos.
Se presenta en 1 de cada 360 000 nacidos vivos,
con una proporción de H:M de 3:1, y la edad mediana
al diagnóstico es de ocho años.2
Síndrome multigénico: para que el individuo pa-
dezca la enfermedad es necesario que ninguna de
las dos copias del gen sea funcional; si una de ellas
es no funcional, el individuo será portador pero no
la padecerá; cuando dos portadores de mutaciones
en el mismo gen tienen descendencia, el 50% será
portador por tener una de las dos copias afectadas,
el 25% poseerá ambas copias funcionales, indivi-
duos sin mutaciones, y el 25% tendrá ambas copias
no funcionales; éstos son los enfermos de AF. Se han
descrito ocho genes distintos participantes en esta
enfermedad (FA-A, B, C, D1, D2, E, F, G).3 Los sujetos
homocigotos tienen una sensibilidad patognomóni-
ca para presentar roturas (rupturas) cromosómicas,
debidas a alteraciones en el DNA, bajo la acción de
agentes como el diepoxibutano (DEP) y la mitomici-
na D (MMD) que inducen enlaces cruzados entre las
cadenas de DNA.4,5 El extremo de los cromosomas en
los que se organiza el DNA está protegido por unas
estructuras llamadas telómeros. La función de éstos
352 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
es proteger a los cromosomas de la degradación, im-
pedir que se unan entre sí y favorecer la diferencia-
ción correcta de los mismos durante los procesos de
división celular; en estos pacientes existe un acorta-
miento de los telómeros y ello es la causa de la ines-
tabilidad en el gen, apoptosis celular, alteraciones
hemáticas y cáncer. Además, la fase G2/M en el ciclo
celular está prolongada; esto está relacionado con
supervivencia del genoma y la reparación del daño
antes de la evolución a la mitosis, lo cual se explica
por el hecho de que las células en la AF fallan al repa-
rar el daño al DNA y por tanto se estancan en la fase
G2. Otra teoría de la patogenia es la incapacidad de
las células para eliminar radicales libres de oxígeno
que dañan al DNA y a las células.6,7
El cuadro clínico se agrupa en cuatro grandes
grupos: defectos o anomalías físicas existentes al
nacimiento (60 a 75% de los niños las presentan),8
endocrinopatías (consisten en talla baja, deficiencia
de hormona de crecimiento, hipotiroidismo, intole-
rancia a la glucosa, hiperinsulinismo y diabetes me-
llitus), aparición de tumores sólidos (aumenta a par-
tir de los 20 años de vida riesgo de presentar tumores
de mama, cuello de útero y vulva, cáncer de cabeza,
cuello y esófago) y anomalías hemáticas que incluyen
insuficiencia medular (evolucionan hacia la pancito-
penia entre los 5 y 10 años) y aparición de leucemia o
síndromes mielodisplásicos.9
El diagnóstico de AF debe sospecharse en aque-
llos pacientes con determinadas anomalías físicas,
insuficiencia medular, mielodisplasia y leucemia
mieloide aguda. La confirmación del diagnóstico se
realiza mediante los exámenes clásicos de sensibili-
dad citogenética, roturas cromosómicas, utilizando
agentes como el diepoxibutano, que origina enlaces
cruzados entre las cadenas de DNA o mitomicina. El
Registro Internacional de la AF la ha definido como
“un número incrementado de rupturas cromosómi-
cas celulares posterior a la exposición a diepoxibu-
tano” con una media de 8.96 (1.3 a 23.9), comparado
con testigos normales de 0.06 (0 a 0.36). La mitomi-
cina produce la detención del ciclo celular en la fase
G2, y esta detención puede ser cuantificada por cito-
metría de flujo; en este examen, los fibroblastos de la
piel son expuestos a la acción de la mitomicina, y el
porcentaje de células obtenido en esta fase será muy
útil para el diagnóstico. Los datos de laboratorio vin-
culados con la AF son la trombocitopenia, leucope-
nia y anemia. La primera manifestación morfológica
suele ser la macrocitosis con poiquilocitosis, anisoci-
tosis moderada, aumento de antígeno i eritrocítico,
persistencia de hemoglobina fetal e incremento de
concentración sérica de eritropoyetina (EPO). La mé-
dula ósea inicialmente es normocelular, de manera
progresiva se convierte en hipoplásica y por último
en aplásica.10
El diagnóstico prenatal está indicado en los emba-
razos en los que el feto tiene un riesgo del 25% de pa-
decer la enfermedad; se realiza con los exámenes de
fragilidad cromosómica clásicos en muestras de ve-
llosidades coriónicas hacia las 10 a 12 semanas de
gestación o amniocentesis a las 16 a 18 semanas
de gestación.11 Se debe hacer diagnóstico diferencial
con otros síndromes de inestabilidad cromosómica,
enfermedades o síndromes que pueden presentar
características clínicas comunes y con hemopatías.12
TRATAMIENTO
El tratamiento va a estar dirigido a las anomalías fí-
sicas, a la insuficiencia medular y a las enfermeda-
des malignas relacionadas; es multidisciplinario. En
cuanto al tratamiento hematológico, los parámetros
sanguíneos indicarán cuándo usar régimen transfu-
sional. El tratamiento preferido es el trasplante alogé-
nico de células hematopoyéticas (TACH). Si no existe
la posibilidad de este último se iniciará tratamiento
con andrógenos, corticoides o citocinas; sin embar-
go, las recaídas ocurren de modo gradual con una
muerte inminente por insuficiencia progresiva de la
médula ósea o conversión a leucemia mieloblástica
aguda.
• Andrógenos: se han utilizado en la AF desde
1959; son hormonas masculinas que estimulan la
producción de células sanguíneas durante un pe-
riodo determinado.
• Corticoides: oximetolona de 2 mg/kg/día por vía
oral, o decanoato de nandrolona 1 a 2 mg/kg/se-
mana por vía intramuscular. Se utilizan corticoides
siempre asociados a los andrógenos y a dosis bajas
de 5 a 10 mg/día. Cincuenta a 75% de los pacien-
tes responden a este tratamiento.
• Citocinas: son factores de crecimiento hemato-
poyéticos: G-CSF, factor estimulante de colonias
de granulocitos, la dosis inicial recomendada es
5 mg/kg/día; GM-CSF, factor estimulante de co-
lonias de granulocitos y monocitos, la dosis reco-
mendada es 2.5 a 1 mg/kg/día, y EPO, estimulante
de la serie eritrocítica, la dosis inicial es de 100 a
150 unidades/kg tres días por semana.
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con anemia aplásica
TRASPLANTE DE CÉLULAS
HEMATOPOYÉTICAS
Es el único tratamiento curativo. La supervivencia a
dos años del trasplante alogénico de donador empa-
rentado es del 66%; el factor de riesgo más signifi-
cativo es la edad: 85% de los pacientes menores de
10 años sobrevive y es inversamente proporcional
a la edad; en caso de no contar con donador empa-
rentado, la alternativa es el no emparentado y la su-
pervivencia es del 33%. Cuando se utiliza el régimen
de acondicionamiento, se debe reducir la dosis de
ciclofosfamida (Cy) y radioterapia por la sensibilidad
propia de la enfermedad a alquilantes.13,14
ESQUEMAS DE ACONDICIONAMIENTO
CON DONADOR FAMILIAR
HLA IDÉNTICO
Régimen del Hospital Saint Louis, París
(E. Gluckman)
• Busulfán 1.5 mg/kg/día × 4 días (–9 a –6) (dosis to-
tal 6 mg/kg) más C y 10 mg/kg/día IV × 4 días (–5 a
–2) (dosis total 40 mg/kg).
• Cy 5 mg/kg/día IV × 4 días (–5 a –2) (dosis total 20
mg/kg) más globulina antitimocito (ATG) de cone-
jo 2.5 mg/kg/día IV × 4 días (–4 a –1).
Profilaxis de enfermedad injerto contra
hospedador (EICH)
• Ciclosporina (CsA) 3 mg/kg/día desde el día –2, se
ajusta la dosis según cifras séricas de CsA, entre día
+20 a +30 pasar a vía oral, disminuir dosis a partir
de los seis meses y suspender a los 12 meses.
Régimen de Curitiba (Dr. Pasquini)
• Cy 15 mg/kg/día IV × 4 días (–5 a –2) (dosis total de
60 mg/kg).
Profilaxis EICH
• ≥ CsA igual que el régimen de E. Gluckman, pero
se agrega metotrexato (MTX): 15 mg/m2 el día +1
y 10 mg/m2 días +3, +6, +11 (se suspende si la mu-
cositis es de grado III o >).
353
En 151 pacientes con TACH de donante familiar
idéntico que informó el International Bone Marrow
Transplant Registry (IBMTR), la probabilidad de super-
vivencia a dos años fue de 66%; la supervivencia se-
ñalada por E. Gluckman es de 90%. El grupo de Curi-
tiba publica 23 casos que se trasplantaron de 1998 a
2003, con supervivencia de 100%.15,16
ACONDICIONAMIENTO CON
DONANTE NO EMPARENTADO
(DNE) COMPATIBLE
Olive T. Vall d’ Hebron, Barcelona
• Fludarabina 30 mg/kg/día IV × 6 días (–9 a –4) + Cy
10 mg/kg/día IV × 4 días (–5 a –2) + ATG de conejo
5 mg/kg/día IV × 4 días (–9 a –6).
Profilaxis EICH
• CsA 3 mg/kg/día IV (desde el día –2 a +30), metil-
prednisolona 1 mg/kg/día IV × 24 días (–9 a +15) +
ATG de conejo 2.5 mg/kg/día IV × 2 días (+1 y +5)
más reducción de linfocitos T. Posteriormente, CsA
oral durante 6 a 12 meses, manteniendo valores
terapéuticos entre 200 y 400 ng/L.
Children’s Hospital Minnesota; CHMC
Cincinati y JFK, Nueva York
• Fludarabina 30 mg/kg/día IV × 6 días (–9 a –4) + Cy
10 mg/kg/día IV × 4 días (–5 a –2) + radiación cor-
poral total (RCT) 4.5 Gy (día –1) + ATG de caballo
30 mg/kg/día × 5 días (–5 a –1).
Profilaxis EICH
• CsA 3 mg/kg IV (desde día –1) + metilprednisolona
1 mg/kg/día × 15 días (+1 a +15). Han combinado
también en algunos casos reducción de linfocitos
T. La supervivencia señalada por este grupo oscila
entre 40 y 50%.
Como en otras enfermedades, las células de cor-
dón umbilical constituyen otra fuente de donaciones
para trasplantes alogénicos. La supervivencia infor-
mada por EUROCORD en 42 pacientes que recibieron
un trasplante de células de cordón umbilical de do-
nador (donante) no familiar fue de 38%.16
354 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
Estudios específicos pretrasplante
y postrasplante
Antes del trasplante se requiere realizar en el dona-
dor estudios de cariotipo e inducción de rupturas
cromosómicas, pues, como se ha mencionado, esta
enfermedad tiene una característica hereditaria y se
debe descartar que el donador también sea portador
del padecimiento o tenga mosaicismo del mismo.
Al receptor se le debe hacer antes del trasplante
aspirado de médula ósea, para valorar que no haya
datos compatibles con síndrome mielodisplásico o
leucemia aguda, así como cariotipo en médula ósea,
para descartar transformación clonal (monosomía 7,
trisomía 8, deleciones en cromosoma 5 o alteracio-
nes citogenéticas complejas).
Una vez hecho el trasplante se debe efectuar una
valoración del crecimiento, tomando en cuenta pa-
rámetros como la talla y el desarrollo puberal me-
diante la edad ósea determinada radiográficamente,
etapa puberal (Tanner), volumen testicular; estudios
hormonales que deben incluirse: GH, IGH, IGFBP-3,
TSH, TG3, T4, LH, FSH, estradiol, testosterona y estu-
dio neurológico. Se debe realizar aspirado de médula
ósea a los 3, 6, 12 y 24 meses para descartar signos
de síndrome mielodisplásico o transformación blás-
tica. También se debe investigar la posible aparición
de tumores sólidos, en particular carcinomas de cara
y cuello.17
ANEMIA APLÁSICA ADQUIRIDA
En la mayoría de los casos, no se identifica una cau-
sa, por lo que son clasificados como idiopáticos; sin
embargo, para la forma adquirida se han hecho ob-
servaciones clínicas y de laboratorio en donde se ha
incluido una fisiopatología de origen inmunitario, en
la cual las células T destruyen las células progenitoras
y las células madre hematopoyéticas.18 El riesgo de
morbilidad y mortalidad se correlaciona más con la
gravedad de las citopenias que con la celularidad de
la médula ósea; así, a la anemia aplásica (AA) adqui-
rida se le clasifica como no grave, grave o muy gra-
ve con base en el grado de pancitopenia en sangre
periférica.19 El tratamiento debe basarse sobre el gra-
do de citopenias y no en la celularidad de la médula
ósea.
En los últimos 30 años, la morbilidad y mortalidad
por AA han disminuido de modo impresionante por
dos intervenciones: el TACH, que erradica el ataque
inmunitario con altas dosis de terapia citotóxica y
provee nuevas células madre, y la terapia inmuno-
supresora con ATG más CsA; su principal blanco es
el ataque autoinmunitario, permitiendo a la células
madre restablecer una hematopoyesis normal o cer-
cana a lo normal.20 Sin embargo, la inmunosupresión
es un tratamiento imperfecto; cerca del 33% de los
pacientes no responde; el tratamiento preferido para
la mayoría de los centros en jóvenes con AA grave,
quienes tienen hermano donador histocompatible,
es el TACH, ya que produce una alta proporción de
cura; los avances en los cuidados de sostén han me-
jorado la calidad de vida y disminuido la frecuencia
de morbimortalidad; en la actualidad, la superviven-
cia a cinco años es de 70 a 90%;21 si no hubiera dona-
dor, está indicada la terapia inmunosupresora22 (fig.
29-2).
TRASPLANTE DE CÉLULAS
HEMATOPOYÉTICAS
Para disminuir las infecciones, hemorragias y morta-
lidad por fracaso del injerto, el TACH debe realizarse
tan pronto como se disponga de un donador empa-
rentado HLA idéntico; sin embargo, la incidencia de
EICH tiene una relación directamente proporcional
con la edad; en el estudio del IBMTR en 1 699 pacien-
tes que se trasplantaron entre 1991 y 1997, la super-
vivencia se relacionó de manera directa con la edad
(75% para menores de 20 años, 68% para aquellos
entre 20 y 40 años y 35% en mayores de 40 años).
Desde 1970 se usó la ciclofosfamida (Cy) a dosis altas
como agente único para el acondicionamiento de es-
tos individuos; no obstante, la frecuencia de rechazo
de injerto se ha informado entre 10 y 29%, cifra muy
alta; con la intención de disminuir esta frecuencia, se
han intentado esquemas de acondicionamiento que
incluyen ICT, pero éstos se han vinculado con una
incidencia alta de endocrinopatías, falla en el creci-
miento, infecundidad y neoplasias secundarias. Una
de las combinaciones más utilizadas es la Cy con ATG
con o sin radiación, con lo que han mejorado los re-
sultados globales, incluyendo una mejor prevención
de rechazo (0 a 5%) y de EICHa (0 a 15%); además,
con este esquema la recuperación hematopoyética
después del trasplante es rápida, completa y estable,
y la supervivencia a cinco años es de 70 a 80%.23,24
Sin embargo, el régimen de acondicionamiento óp-
timo para los sujetos con anemia aplásica grave que
están en riesgo de rechazo de injerto se desconoce,
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con anemia aplásica
Establecer diagnóstico de HLA de paciente
AA idiopática grave y hermano
HLA no compatible
de hermano
Iniciar búsqueda de
registro de donador
voluntario no relacionado
Valorar respuesta a TIS Combinación de terapia
a los tres meses, si inmunosupresora con
respondió ATG y CsA
Continuar CsA por seis
meses
Fig. 29-2. Algoritmo de tratamiento para anemia aplásica grave en niños.
si bien se ha observado una asociación temporal en-
tre el agregar ATG a la Cy y la mejoría del injerto; la
verdadera contribución de la ATG en la reducción del
fracaso del injerto no ha sido bien demostrada.
En un estudio prospectivo del IBMTR, 134 pacien-
tes fueron asignados al azar a recibir Cy sola o en
combinación con ATG; todos recibieron células he-
matopoyéticas de donador emparentado HLA com-
patible sin eliminación de células T; después de una
mediana de observación de seis años, las frecuencias
de fracaso del injerto y EICHa fueron similares en los
dos grupos; la probabilidad de supervivencia a cinco
años para el grupo de ciclofosfamida (Cy) fue de 74%,
y de 80% para la combinación Cy + ATG (p = 0.44). En
conclusión, el agregar en el acondicionamiento ATG
a la Cy no mejora de manera significativa el pronósti-
co.25 Con base en los informes del uso de tratamiento
inmunosupresor sin trasplante, se puede transpolar
la experiencia obtenida con estos agentes para poder
aplicar el mejor régimen de acondicionamiento; por
ejemplo, Zheng y colaboradores trataron 142 pacien-
tes con AA grave y los asignaron al azar para recibir
uno de los siguientes esquemas: ATG equina (E-ATG)
sola (régimen I); E- ATG y CsA (régimen II); E-ATG, CsA
355
HLA compatible Proceder a trasplante de
de hermano donador HLA compatible
Considerar trasplante de
No respuesta a TIS donador no relacionado
a los tres meses si es HLA compatible
con tipificación de alta
resolución
Si no hay donador
disponible considerar
repetir TIS
No responde a la TIS Considerar trasplante
de repetición de donador alterno
y factor estimulante de colonias de granulocitos-ma-
crófagos recombinante humano (rhuGM-CSF) más
eritropoyetina recombinante (rhuEPO) (régimen III);
o ATG de conejo (ATG-F), CsA, rhuGM-CSF, y rhuEPO
(régimen IV); la respuesta global al régimen I fue de
58%, y para el esquema II 79%, lo cual tuvo diferencia
significativa (p < 0.04); además, la respuesta fue más
rápida y completa para el esquema II; la respuesta al
régimen IV (53%) fue mucho más baja que la del régi-
men III (73%, p < 0.039); en este estudio se demostró
que la adición de factores de crecimiento hematopo-
yético no reduce la frecuencia de muertes tempranas
y no acelera la recuperación hematopoyética; la su-
pervivencia actuarial a cinco años para los esquemas
I, II, III y IV fue de 58, 81, 80 y 66%, respectivamente.26
Por tanto, parece ser que la combinación de CsA y ATG
es la mejor opción para el tratamiento de la AA grave
y quizá para el acondicionamiento de un trasplante,
produciendo una ventaja de supervivencia a cinco
años. Además, la ATG de conejo parece menos eficaz
que la de caballo; en este estudio, la combinación de
rhuGM-CSF más rhuEPO no redujo la frecuencia de
mortalidad por infecciones tempranas, no aceleró la
recuperación de la hematopoyesis y no aumentó la
356 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
frecuencia de respuestas, ni demostró beneficio en la
supervivencia.
Kim y colaboradores analizaron retrospectivamen-
te el pronóstico y los factores que afectan a individuos
con AA grave multitransfundidos, quienes recibieron
combinación de triple inmunosupresor y dosis altas
de células hematopoyéticas, todo ello para evitar el
rechazo de injerto; en total se trataron con TACH a
113 sujetos con AA grave cuya duración promedio
de la enfermedad fue de 16 meses (margen 1 a 216);
los donadores utilizados fueron HLA idénticos empa-
rentados y el régimen de preparación consistió en Cy,
ATG y procarbazina; los pacientes multitransfundidos
que recibieron dosis altas de células hematopoyéti-
cas y reducción de células T fueron los que mostraron
la frecuencia de rechazo más baja (5.6%), compara-
dos con 30.3% en individuos a los que se les aplicó
la médula ósea de manera normal; la probabilidad
global estimada de rechazo fue 15% en los que re-
cibieron triple inmunosupresión; concluyeron que el
acondicionamiento con Cy, ATG y procarbazina, com-
binado con dosis altas de células hematopoyéticas,
es un tratamiento eficaz para un injerto exitoso en
pacientes con AA grave con alto riesgo de rechazo,
y que la dosis más eficaz de células CD34+ para me-
jorar la supervivencia libre de enfermedad es entre
2 × 106/kg y 6 × 106/kg.27
TRASPLANTE ALOGÉNICO DE DONADOR
EMPARENTADO HLA IDÉNTICO
En la anemia aplásica (AA) grave, los únicos trata-
mientos definitivos son la inmunosupresión y el
TACH. La decisión entre dar tratamiento inmunosu-
presor o TACH se ha basado en la edad del paciente,
estado físico, disponibilidad de un donador y a otras
razones socioeconómicas. En la mayoría de los cen-
tros, los individuos por arriba de 45 a 50 años de edad
no son considerados de primera intención para TACH,
en tanto que no hay límite de edad para el tratamien-
to inmunosupresor, por lo que la decisión de cómo
tratar a los mayores de edad depende principalmen-
te de su estado físico.23
Los procedimientos para realizar trasplantes de
donadores compatibles emparentados (DCE) se han
basado en el procedimiento original del Grupo de
Seattle: Cy 200 mg/kg, GAL, dosis altas de células
CD34+ (> 3.5 × 106/kg) y CsA combinada con MTX
para prevenir EICH.28 No se recomienda utilizar sangre
periférica como fuente de células hematopoyéticas,
debido a que aumenta el riesgo de EICHc.29 El con-
senso actual para TACH con DCE en AA es que debe
evitarse la radiación (corporal total o linfoide total)
por el riesgo alto de un cáncer secundario.30 El recha-
zo de injerto, que ha sido un problema histórico en
la aplicación del TACH en AA (manifestado de modo
más impresionante en pacientes sometidos a tras-
plante singénico sin recibir régimen de preparación),
es ahora menos frecuente en los que se trasplantan
de manera temprana y en quienes no han recibido
alta carga transfusional (probablemente también se
benefician con productos sanguíneos menos inmu-
nógenos, eliminación de leucocitos por medio de
filtros y por transfusiones de menor cantidad de do-
nadores a través del procedimiento de aféresis.31
La EICH sigue siendo un problema por resolver,
sobre todo en pacientes ancianos aun con el uso sis-
temático de la CsA como profilaxis. En el estudio del
IBMTR, la frecuencia de EICH grave fue el doble en
los adultos comparados con los niños (15 a 20%) en
menores de 20 años contra 40 a 45% para receptores
con más de 20 años de edad.24 El TACH de DCE es ca-
paz de curar a la mayoría. Un estudio recientemente
publicado por el IBMTR mostró supervivencia de 77%
a cinco años, y en niños e individuos poco transfundi-
dos, la supervivencia puede llegar a 80 a 90%.32
En un estudio retrospectivo del Grupo Europeo
para Trasplante de Médula y Sangre (EBMT; severe
aplastic anemia working party [SAA-WP]) realizado en-
tre 1991 y 2002, se trató a 2 479 pacientes que reci-
bieron TACH (n = 1 567) o inmunosupresión (n = 912)
como primera línea de tratamiento; la supervivencia
a 10 años fue mucho mayor en los tratados con TACH
comparada con la de aquellos con inmunosupresión
(73 contra 68%, p = 0.002). También, la supervivencia
de los que recibieron TACH de DCE fue de 74% du-
rante 1991 a 1996 y de 80% en el periodo 1997-2002
(p = 0.03), en tanto que en trasplantes de donadores
alternativos fue de 38 y 65% (p = 0.0001), respectiva-
mente.
Hoy en día, la supervivencia de TACH en niños con
DCE es de 91% y en adultos de 74%; en trasplantes
de donador alternativo, la supervivencia en niños es
de 75% y en adultos de 63%. En el estudio multiva-
riado realizado en este trabajo se mostraron algunas
variables predictivas de buen pronóstico: pacientes
jóvenes (p = 0.00001), realización del TACH después
de 1996 (p = 0.001), de un donador HLA idéntico
(p = 0.00001), intervalo corto entre el diagnóstico y el
TACH (p = 0.00006) y régimen de acondicionamiento
sin radiación (p = 0.001).21,33
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con anemia aplásica
TRASPLANTE DE CÉLULAS
HEMATOPOYÉTICAS DE DONADOR
NO RELACIONADO
Sólo 20 a 30% de los pacientes tienen disponible un
donador compatible emparentado. Los trasplantes
de donador no relacionado se ofrecen a niños que
han fracasado a un curso de tratamiento inmunosu-
presor y a adultos que han sido resistentes a varios
cursos de ATG y a tratamiento alternativo como an-
drógenos. La frecuencia de mortalidad con este tipo
de donadores es el doble que la observada cuando
se utiliza DCE. Aun cuando predominen los pacientes
jóvenes, la edad es el principal factor de influencia
en la supervivencia, aunque también es importante
el grado de compatibilidad en HLA clase I y la dura-
ción del tiempo transcurrido entre el diagnóstico y el
TACH. A diferencia del TACH de DCE, en los trasplan-
tes de donador no relacionado, todavía es aconseja-
ble la aplicación de radiación en el régimen de acon-
dicionamiento para asegurar el injerto. Si bien hoy en
día los trasplantes de donador alternativo resultan
en supervivencia a largo plazo, la mortalidad global
sigue siendo alta y se debe principalmente a fracaso
del injerto, EICH y a complicaciones infecciosas.34
La importancia que tienen las concentraciones
séricas de ATG en el desarrollo de EICHa después de
TACH de donador no relacionado no se conoce. Rem-
berger y colaboradores determinaron los niveles séri-
cos de ATG de conejo en pacientes sometidos a TACH
de donador no relacionado. Los niveles de IgG varia-
ron ampliamente y disminuyeron de manera gradual;
sin embargo, todavía podían detectarse después de
cinco semanas del trasplante. Se encontró una corre-
lación entre el grado de EICHa y la concentración sé-
rica de IgG de conejo antes del trasplante (p = 0.017).
Los pacientes con niveles séricos de IgG > 70 mg/ml
antes del TACH tuvieron un riesgo muy bajo de pa-
decer EICHa grados II-IV, comparados con los que
tuvieron IgG < 70 mg/ml (11 contra 48%, p = 0.006).
Se advirtió una frecuencia más alta de EICHa grados
II a IV en aquellos con cifras séricas de IgG de cone-
jo por debajo de 45 mg/ml una semana después del
trasplante. Este efecto fue visto independientemente
de la dosis aplicada de ATG. En el análisis multivaria-
do se señaló que los niveles de IgG de conejo < a 70
mg/ml y el uso de sangre periférica como fuente de
células hematopoyéticas para el trasplante son fac-
tores de riesgo independientes para presentar EICHa
grados II-IV. No se halló correlación entre los niveles
357
de IgG y la frecuencia de recaída.35 Otros investigado-
res demostraron en un estudio retrospectivo de 162
pacientes con cáncer hemático sometidos a TACH
de donador no relacionado que dosis bajas de ATG
(4 mg/kg) se relacionan con aumento en el riesgo
de EICHa grave, en tanto que dosis de 10 mg/kg au-
mentan el riesgo de muerte por infección; las dosis
intermedias de ATG (6 a 8 mg/kg) resultaron en me-
nor mortalidad relacionada con el trasplante y mejor
supervivencia; basados en estos estudios, parecería
mejor opción utilizar dosis intermedias de ATG en el
régimen de acondicionamiento.36
En fecha reciente, el EBMT publicó los resultados
de 318 trasplantes de donadores alternativos efec-
tuados entre 1988 y 1998; en el caso de donadores
compatibles no relacionados, la frecuencia de recha-
zo fue de 15% y la EICH grados II a IV de 48%; la su-
pervivencia a cinco años fue estimada en 39%.34 En
un estudio reciente multicéntrico, 62 individuos con
AA grave resistentes a tratamiento inmunosupresor
se sometieron a TACH de donador no relacionado
después de acondicionamiento con Cy, ATG e ICT; el
fracaso del injerto ocurrió en 2%, EICHa grados II a IV
en 70%, EICHc en 52%, y la supervivencia global fue
de 61%; 25 sujetos no tenían DCE, recibieron un TACH
de donador no idéntico: 88% de éstos tuvieron injer-
to sostenido y la supervivencia global fue de 44%.36
En un procedimiento europeo de donadores fami-
liares no compatibles o no relacionados, se sustituyó
la radiación por el uso de fludarabina; el rechazo del
injerto ocurrió en cerca del 33% de los niños mayo-
res de edad y de los adultos jóvenes; la frecuencia de
EICH fue relativamente baja, tal vez por la ausencia
de daño hístico por radiación que no se usó en el ré-
gimen de preparación, y 73% tuvo una supervivencia
a dos años.37
En un estudio de 318 trasplantes de donadores
alternativos entre 1988 y 1998, 66 pacientes recibie-
ron TACH de donador emparentado con un antígeno
incompatible, 20 de donadores con dos antígenos
incompatibles, 181 de donadores compatibles no
relacionados y 51 de donadores no relacionados in-
compatibles; no se observaron diferencias en el ries-
go de fracaso del injerto o mortalidad global según
los distintos tipos de donadores; la probabilidad de
fracaso del injerto a 100 días fue de 21, 25, 15 y 18%,
respectivamente; la probabilidad de EICHa grados II
a IV a 100 días postrasplante fue de 35% (IC de 95%,
24-47), 15% (IC de 95%, 3-33), 48% (IC de 95%, 40-55)
y 37% (IC de 95%, 25-51), respectivamente. La pro-
babilidad de desarrollar EICHc (limitada o extensa) a
358 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
cinco años fue de 19% (IC de 95%, 11-30), 23% (IC de
95%, 7.44), 29% (IC de 95%, 22 a 36) y 24% (IC de 95%,
13 a 36), respectivamente.
TRASPLANTE DE CÉLULAS
DE CORDÓN UMBILICAL
La incompatibilidad en HLA es mejor tolerada en los
trasplantes de células de cordón umbilical, por lo que
en teoría este procedimiento es muy variable. Los da-
tos publicados al respecto en los síndromes de insu-
ficiencia medular son escasos y en casi la totalidad
se ha tratado de niños. En un informe del Programa
Nacional de Donadores de Médula ósea (NMDP) de
Estados Unidos, el injerto se observó tan sólo en me-
nos de la mitad de 19 receptores y casi todos ellos
murieron por causas relacionadas con el trasplante
o bien sobrevivieron por reconstitución autóloga o
por un segundo trasplante.37 En adultos hay menos
información.
Mao y colaboradores publicaron resultados con
trasplante de células de cordón umbilical en seis indi-
viduos adultos con AA grave, los cuales todos fueron
varones, con mediana de edad de 26.5 años (margen
22 a 38) y mediana de peso de 55.6 (margen 52 a 60
kg); utilizaron como régimen de preparación GAL
40 mg/kg/tres días, combinada con ciclofosfamida
(Cy) 20 mg/kg/tres días; 3/6 recibieron una unidad
de células de cordón umbilical, y en los otros tres se
usaron dos unidades. Un sujeto murió por infección
grave tres meses después del trasplante y otro murió
en etapa temprana por infección grave por Aspergi-
llus y sin lograr injerto; después de una mediana de
seguimiento de 20 meses (margen 7 a 50), cuatro
pacientes están vivos y libres de enfermedad.38 Los
mismos autores actualizaron sus resultados en nueve
pacientes; en siete hubo evidencia de injerto; obser-
varon quimerismo mixto estable y de larga duración;
después de una mediana de observación de 32.2 me-
ses (margen 4 a 69) siete están vivos y libres de enfer-
medad; concluyeron que el trasplante de células de
cordón umbilical (UTC) debería utilizarse como fuen-
te de células hematopoyéticas en pacientes adultos
sin disponibilidad de donador relacionado.39
TRASPLANTE HAPLOIDÉNTICO
Casi siempre algún familiar del paciente está dispo-
nible para la donación de células hematopoyéticas,
como sucede en el caso de los padres del paciente;
sin embrago, la supervivencia después de un tras-
plante haploidéntico es baja en esta enfermedad.
Hoy en día, con el uso cada vez más frecuente de
UCT, el trasplante haploidéntico se utiliza menos.40
TRASPLANTE SINGÉNICO
DE CÉLULAS
HEMATOPOYÉTICAS
Recientemente se informó por parte del IBMTR la
serie más grande de este tipo de trasplantes en AA.
El riesgo de rechazo en quienes no se usó régimen
de acondicionamiento fue hasta de 70% y cuando se
utilizó este último el riesgo de mortalidad temprana
fue de 29% (5/17).41 De modo similar, la experiencia
del Grupo de Seattle se dio a conocer en 12 pacien-
tes con AA grave, injerto adecuado en 50% de los pa-
cientes sin acondicionamiento antes del trasplante;
en los otros seis se intentó un segundo trasplante uti-
lizando como régimen de preparación Cy 200 mg/kg;
en cinco de seis de los pacientes (83%) se logró una
buena respuesta; después de una mediana de segui-
miento de 1.5 a 30 años, la supervivencia total fue de
83%.42
Otros autores han estado a favor de la utilización
de cursos breves de inmunosupresión (ATG, metilpred-
nisolona y CsA); de este modo, se trataron dos suje-
tos con AA grave con trasplante singénico de sangre
periférica; los dos están vivos, sin rechazo después de
9 a 22 meses del trasplante. Concluyeron que el tras-
plante singénico de sangre periférica con acondicio-
namiento a base de inmunosupresión breve es una
alternativa eficaz para este tipo de pacientes.43
TRASPLANTE ALOGÉNICO
NO MIELOABLATIVO
Los términos trasplante no mieloablativo o de in-
tensidad reducida no son aplicables para pacientes
con AA, debido a que los primeros trasplantes que
se realizaron en esta enfermedad en realidad fueron
de intensidad reducida. Tal vez sea mejor mencionar
específicamente los medicamentos a utilizar en el
acondicionamiento. La experiencia con los acondi-
cionamientos en AA grave basados en fludarabina es
escasa.
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con anemia aplásica
Resnik y colaboradores trataron 13 individuos
con AA grave, resistentes a inmunosupresores y mul-
titransfundidos; utilizaron como acondicionamiento
un esquema no mieloablativo que consistió en flu-
darabina (180 mg/m2), Cy (120 mg/kg) y ATG (40
mg/kg); se observó mucositis leve a moderada como
única manifestación de toxicidad relacionada con el
régimen; 12 de 13 lograron injerto sostenido, en 10
se logró rápidamente quimerismo total y sostenido.
La incidencia de EICHa grados II a IV y III a IV fue de
8 y 0%, respectivamente; después de una mediana
de observación de 45 meses, la supervivencia global
a cinco años fue de 84%; ocho de los 11 sobrevivien-
tes han sido observados durante más de un año y
sólo uno de ellos tuvo EICHc limitada. Concluyeron
que este esquema de acondicionamiento se relacio-
na con baja frecuencia de EICHa, ya que sólo uno de-
sarrolló EICHa grado II con localización en piel.44
Algunos opinan a favor del uso de la radiación cor-
poral total a dosis bajas (200 cGy) como único agente
en el régimen de acondicionamiento, incluso com-
binado con fludarabina; de esta forma, se han obte-
nido resultados alentadores, pero se necesita mayor
seguimiento de estos estudios para poder hacer con-
clusiones.45
Bacigalupo y colaboradores efectuaron TACH de
donador alternativo a 38 pacientes con AA grave,
33 de donador no relacionado y 5 de un familiar
no compatible; usaron fludarabina (120 mg/m2), Cy
(1 200 mg/m2) y ATG (7.5 mg/kg); siete (18%) tuvieron
falla de injerto; los más jóvenes (< 14 años) tuvieron
menor riesgo de rechazo (5%) y mayor supervivencia
(84%); 11% desarrollaron EICHa grados II a III y 27%
EICHc; dos murieron por linfoma relacionado con
virus de Epstein-Barr (5%), lo cual confirma el riesgo
de padecer este tipo de neoplasia linfoproliferativa
cuando se usa trasplante de donador no relacionado
y ATG a dosis altas; con una mediana de seguimiento
de 621 días, la supervivencia actuarial a dos años fue
de 73%.37
En conclusión, los esquemas de acondicionamien-
to basados en fludarabina pueden usarse en indi-
viduos mayores de edad y multitransfundidos; son
seguros y más baratos.46 Algunos autores han de-
mostrado que este tipo de trasplantes se pueden ha-
cer sin ningún problema en cuartos sin flujo laminar
ni sistemas de filtración de aire como HEPA. De cinco
pacientes trasplantados sin HEPA, en uno se utilizó
tratamiento antimicótico general (voriconazol) y no
se observaron defunciones por complicaciones in-
fecciosas.47
359
SEGUNDO TRASPLANTE DE
CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS
El rechazo del injerto todavía persiste como un pro-
blema mayor en los trasplantes en pacientes con AA
grave, por lo que en estos casos, un segundo tras-
plante del mismo donador, o si es posible de otro, es
una alternativa. Medeiros y colaboradores hicieron
un análisis retrospectivo en 34 sujetos que recibieron
un segundo trasplante (BMT2), nueve tuvieron fraca-
so primario del injerto y 25 con injerto transitorio. La
probabilidad de supervivencia a 13 años en los suje-
tos con fracaso primario del injerto fue de 22 contra
60% para el grupo con injerto transitorio (p = 0.0068);
se observó también una ventaja significativa en la su-
pervivencia en el grupo con injerto transitorio (p =
0.0068), debida quizás a intervalos más largos entre
los dos trasplantes (90 días).48 Con el objetivo de pre-
venir la falla de injerto se sugiere en el segundo tras-
plante utilizar Cy + ATG, con o sin fludarabina.
SELECCIÓN POSITIVA DE CÉLULAS
CD34 EN ANEMIA APLÁSICA
El fracaso del injerto temprano o tardío todavía si-
gue siendo un problema mayor que puede afectar
la vida de los pacientes con AA grave, y además es
causa en algunos casos de un segundo trasplante del
mismo donador o de un donador alternativo. La in-
fusión de grandes dosis de células CD34+ obtenidas
por selección positiva y la adición de una dosis baja
de linfocitos CD3 puede ser otra alternativa para pa-
cientes con alto riesgo de reactivación de EICH, para
pacientes con quimerismo mixto y para aquellos con
fracaso del injerto.49
Benesch y colaboradores trasplantaron en nueve
niños con AA grave una gran dosis de células CD34+
altamente purificada proveniente de donadores com-
patibles no relacionados (n = 4), donadores no rela-
cionados no compatibles (n = 4) y donadores relacio-
nados no compatibles (n = 1). La fuente de células
hematopoyéticas fue la sangre periférica; la media-
na de la dosis infundida fue de 15.1 × 106/kg células
CD34+ y 11 × 103/kg linfocitos T CD3; no se dio trata-
miento farmacológico para prevenir EICH; después de
una mediana de seguimiento de 47 meses (margen
37 a 72), ocho (89%) estaban en remisión completa
con > 90% de quimerismo del donador y sin señales
de EICH; estos resultados sugieren que el trasplante
360 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
de grandes dosis de células CD34+ de sangre perifé-
rica (> 10 × 106/kg) podría facilitar el injerto, incluso
en pacientes con riesgo alto; además, con la reduc-
ción de células T mediante técnica MACS, el riesgo de
padecer EICH es bajo y la reconstitución inmunitaria
es acelerada; por otro lado, la eliminación del trata-
miento farmacológico para la profilaxis de EICH redu-
ce el riesgo de infecciones graves y de esta manera se
pueden superar los dos grandes obstáculos del TACH
de donador no relacionado como son el rechazo del
injerto (por la infusión de grandes dosis de CD34+) y
la EICH (por la disminución de células T).50
ANTICUERPOS MONOCLONALES
El alemtuzumab (Campath-1H) es un anticuerpo mo-
noclonal humanizado de tipo IgG1 dirigido en contra
del antígeno CD52, el cual está ampliamente expre-
sado en todas las células linfoides humanas, excepto
en las células plasmáticas en fase terminal de madu-
ración; también se expresa en eosinófilos, monocitos,
células dendríticas y macrófagos; en fecha reciente
se ha informado la eficacia de este anticuerpo en el
tratamiento de pacientes con anemia aplásica (AA),
como terapia inmunosupresora.51
En el área de trasplante se ha utilizado como par-
te de la profilaxis y tratamiento de EICH; también se
ha usado en los esquemas de acondicionamiento del
trasplante no mieloablativo; en este sentido, uno de
los esquemas en los que más se ha usado es cuando
se combina con fludarabina y un alquilante, por lo
general busulfán o melfalán; este esquema produce
parálisis del sistema inmunitario del donador y tam-
bién puede utilizarse en pacientes con AA grave.
El alemtuzumab se ha asociado con una lenta re-
constitución inmunitaria postrasplante, con alta in-
cidencia de infecciones virales por adenovirus, virus
sincitial respiratorio, virus de parainfluenza, sobre
todo citomegalovirus, e inmunodeficiencia prolon-
gada, aunque todas estas desventajas pueden ser
prevenidas o controladas y de esta forma no incre-
mentar la mortalidad vinculada con el trasplante.
Una de las ventajas de este agente es la frecuencia
baja de EICHa y crónica. Rzepecki y colaborado-
res concluyeron que el TACH en pacientes con AA
grave, incluyendo adultos multitransfundidos con
evolución larga de su enfermedad, en el que se usó
como acondicionamiento alemtuzumab, fludarabina
y melfalán, es eficaz, seguro y barato (2 900 dólares
estadounidenses comparados con 7 200 dólares para
Cy-ATG).52 El eculizumab está reservado prácticamen-
te para sujetos con HPN, antes, durante y después del
trasplante, pero aún no existe suficiente experiencia
en este campo; se esperan los resultados de estudios
ya iniciados cuyo objetivo es evaluar a este fármaco
en combinación con otros tratamientos y con tras-
plante.53
EXPERIENCIA DEL TRASPLANTE DE
CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS EN
ANEMIA APLÁSICA EN MÉXICO
México es un país con una gran cantidad de casos
con AA grave; sin embargo, debido a factores de
idiosincrasia y financieros, el tiempo que transcurre
entre el diagnóstico y el TACH es largo en la mayo-
ría de los casos, lo que da como resultado pacientes
multitransfundidos y altamente sensibilizados a antí-
genos HLA.54 El primer trasplante de médula ósea en
México fue en 1989 y se trató de un paciente con AA
grave; se utilizó un donador singénico y se logró el
injerto hasta el día +36; el paciente está vivo 29 años
después del trasplante.55 Los mismos autores publi-
caron su experiencia entre 1986 y 2003 en el Institu-
to Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición (INCMN).
De 13 pacientes con AA grave tratados con TACH, la
mediana de edad fue de 24 años (margen 12 a 43%);
61% habían sido multitransfundidos y tenían algu-
na infección antes del trasplante; en todos se logró
injerto sostenido; las frecuencias de EICHa y crónico
fueron 8.6 y 45%, respectivamente, y después de una
mediana de seguimiento de 12.6 años, nueve (69%)
están vivos.56
En nuestro grupo (Hospital General del Centro
Médico Nacional La Raza, IMSS, del servicio de hema-
tología pediátrica), se ha realizado trasplante de cé-
lulas progenitoras hematopoyéticas en 28 pacientes
con AA grave, seis con anemia de Fanconi y 22 con
AA adquirida; cuatro de seis con anemia de Fanconi
tuvieron injerto positivo, uno falleció por EICH, tres
(50%) se encuentran con supervivencia libre de en-
fermedad (SLE); los otros dos fallecieron por falla del
injerto, los cuales fueron trasplantados con sangre
placentaria; de aquellos con AA adquirida 15 de 22
presentaron injerto positivo, incluyendo un indivi-
duo con sangre placentaria y siete tuvieron fracaso
del injerto y fallecieron; de los 15 pacientes con injer-
to positivo, fallecieron dos, uno por EICH e infección
por CMV y el otro por pérdida secundaria de injerto
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con anemia aplásica
por infección por varicela (información cortesía de
la doctora Montero, coordinadora del programa de
trasplante de células progenitoras hematopoyéticas,
y del doctor Marín, pendiente de publicación).
El grupo del Hospital de Especialidades Centro Mé-
dico Nacional La Raza, IMSS, dio a conocer su expe-
riencia de 24 pacientes con AA grave o muy grave; la
mediana de edad fue de 26 años (margen 15 a 42); en
20 de 24 había fallado el tratamiento inmunosupre-
sor, en 13 la fuente de células hematopoyéticas fue la
médula ósea y en 11 la sangre periférica; la mediana
de dosis infundida de células CD34+ fue 6.0 × 106/kg
(margen 2.0 a 15.8); se observó EICHa y crónica en
14 y 32%, respectivamente; cuatro (17%) tuvieron in-
fección generalizada por hongos y dos (8%) por cito-
megalovirus; los factores de pronóstico adverso más
importantes fueron: EICHa grado III e infecciones ge-
neralizadas, posterior a una mediana de seguimiento
de cinco años; 60% están vivos.57
Respecto al TACH de intensidad reducida, en Méxi-
co se tiene una amplia experiencia. Gómez y colabo-
radores publicaron resultados de 23 pacientes; to-
dos eran resistentes al tratamiento inmunosupresor
ordinario. El régimen de preparación consistió en
fludarabina 30 mg/m2/día/tres días, Cy 350 mg/m2/
día/tres días, y busulfán 4 mg/kg/día/dos días, sin la
aplicación de ATG. Veintiuno (91.3%) lograron injer-
to y estaban vivos al momento de la publicación. Se
observó EICHa grados I a II en cuatro y EICHc limitada
en seis. La remisión completa sostenida se presentó
en 19 de 21 (90%). Concluyeron que el TACH de san-
gre periférica con acondicionamiento con base en la
combinación Flu-Cy-Bu representa una alternativa
variable en comparación con el tratamiento de acon-
dicionamiento ordinario, el cual puede ser más tóxi-
co y caro.58 En el Instituto Nacional de Pediatría ya se
inició el programa de trasplante de células progeni-
toras hematopoyéticas en síndromes de insuficiencia
medular.
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síndromes histiocíticos
La histiocitosis es un grupo heterogéneo de enfer-
medades que tienen en común un efecto primario
caracterizado por proliferación, infiltración, o ambas,
de células del sistema fagocítico mononuclear (mo-
nocitos, macrófagos, células dendríticas) en diferen-
tes órganos y sistemas. Dicha proliferación puede ser
localizada (lesión que afecta únicamente piel o una
lesión aislada en hueso) o bien generalizada, afectan-
do varios órganos o sistemas; esta descripción exclu-
ye enfermedades en las que la infiltración de estas
células ocurre en respuesta a otra alteración primaria.
Son enfermedades poco frecuentes que predominan
en la edad infantil; el cuadro clínico tiene una amplia
variación desde formas leves hasta aquellas que po-
nen en peligro la vida.1
Aunque ha pasado casi un siglo desde que los
síndromes histiocíticos (SH) fueron descritos ini-
cialmente, todavía hay muchas dificultades para el
diagnóstico oportuno, lo cual se explica por la poca
comprensión que se tiene de la fisiopatología de
este grupo de padecimientos que genera también
que haya diversas clasificaciones en un intento por
tratar de separarlas de manera adecuada.2 De cual-
quier modo continúan siendo utilizadas indiscrimi-
nadamente y es todavía muy común que en lo que
se refiere a la histiocitosis de células de Langerhans
(HCL) se sigan usando términos como histiocitosis X,
granuloma eosinófilo, enfermedad de Hand-Schü-
ller-Christian, etcétera.
DR. ÓSCAR GONZÁLEZ LLANO
DRA. MARÍA DEL CONSUELO MANCIAS GUERRA
DRA. LAURA NELLY RODRÍGUEZ ROMO
En el cuadro 30-1 se muestra la clasificación suge-
rida por la Sociedad Internacional del Histiocito (His-
tiocyte Society) en tres grandes grupos.3
La localización y la extensión de las lesiones afec-
tan de modo sustancial el curso de la enfermedad y el
pronóstico del paciente; resulta claro entonces que la
obtención de mejores resultados con los trasplantes
de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) en
los SH requiere un mejor entendimiento de este gru-
po de padecimientos para llevar a cabo diagnósticos
tempranos de éstos, que aun siendo todos ellos muy
poco comunes en general para el pediatra, están por
otro lado casi siempre incluidos en las revisiones de
Cuadro 30-1. Clasificación de los síndromes histiocíticos según
la Histiocyte Society
Histiocitosis tipo I: histiocitosis de células de Langerhans
Histiocitosis tipo II: histiocitosis de fagocitos mononucleares distintos
a las células de Langerhans
• Histiocitosis cefálica benigna: xantogranuloma juvenil, xantoma di-
seminado, xantoma papular, xantogranuloma juvenil, histiocitoma
eruptivo generalizado, reticulohistiocitoma
• Linfohistiocitosis hemofagocítica (familiar y reactiva)
• Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (enfermedad de Ro-
sai-Dorfman)
Histiocitosis tipo III: histiocitosis malignas
• Leucemia monocítica aguda (FAB M5)
• Histiocitosis maligna
• Linfoma histiocítico verdadero
366 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
cualquier serie de trasplantes en niños, sobre todo en
cuanto a los TCPH practicados en lactantes.4
Para los TCPH, la linfohistiocitosis hemofagocítica
(LHH) y las formas diseminadas y graves de la HCL
como se ve más adelante serán las que ocuparán
nuestra atención en este capítulo. Estas dos enferme-
dades para el pediatra son en general padecimientos
muy poco comunes; sin embargo, conviene resaltar
la importancia de sospecharlas de manera temprana.
Hacerlo permite diagnósticos oportunos que mejo-
rarán las posibilidades de éxito del TCPH. Específica-
mente en la LHH, los expertos en el tema están de
acuerdo que aun siendo informada con incidencias
bajas en casi todo el mundo, es seguro que los núme-
ros reales son mucho mayores; no obstante, en vista
de que su cuadro clínico puede ocurrir en muchas
otras enfermedades, por ejemplo la de un lactante
en una crisis de sepsis grave, su diagnóstico con mu-
cha frecuencia no es sospechado; en la opinión de los
autores, esto se debe a que no hemos sido capaces
por diferentes motivos de hacerle ver a la comunidad
médica de la presencia de este problema para que el
médico de primer contacto la tenga en mente y entre
sus consideraciones diagnósticas.5
Con la intención de mejorar el entendimiento de
estas dos enfermedades se describen por separado,
y después se harán las consideraciones con respecto
a los TCPH en cada una de ellas.
HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS
DE LANGERHANS
En la HCL se tendría que dejar de usar los términos
para definirla, los cuales se aprendieron en la escuela
de medicina y que se siguen utilizando; es obvio aho-
ra que las histiocitosis X donde incluían al granulo-
ma eosinófilo y las enfermedades de Hand-Schüller-
Christian y Letterer-Siwe deben ser reemplazadas
por HCL con afección de un solo sitio o por aquella
donde son diferentes los órganos que pueden a su
vez mostrar o no disfunción del tejido afectado.6
El origen de la HCL no ha sido determinado cla-
ramente. Se ha estudiado la posible participación de
virus e incluso la posibilidad de un origen clonal; sin
embargo, parece haber más evidencia acerca de un
trastorno inmunitario, considerando las concentra-
ciones altas de diversas citocinas.7
Las diferentes formas de HCL son todas ellas pro-
blemas muy poco comunes en pediatría. No hay da-
tos en México con respecto a su incidencia. Un es-
tudio realizado en Dinamarca estableció la presencia
de entre tres y cinco casos por cada millón de niños
cada año.8 Es importante mencionar que estos datos
son para todas las formas de presentación; sólo un
pequeño porcentaje podrá en un momento dado
ser considerado como candidato para un TCPH; de
cualquier modo, es sencillo pensar que ante lo poco
común de su incidencia para el pediatra general re-
sulte difícil sospecharlos de manera inicial, en espe-
cial cuando el curso de la enfermedad es insidioso, lo
cual es una situación muy común dando lugar a que
el diagnóstico se establezca tardíamente.
La HCL puede presentarse en un solo órgano o te-
jido: la piel, los huesos y los ganglios linfáticos son los
generalmente afectados. La afección de la piel mani-
festada por lesiones purpúricas de extensión y distri-
bución variables tiene características importantes,
en especial cuando ocurre en etapas tempranas de la
vida, ya que puede estar localizada sólo ahí o ser tam-
bién la forma inicial de un paciente que tendrá a cor-
to plazo afección multiorgánica y grave, por lo que
será necesario determinar mediante estudios de la-
boratorio y gabinete la posibilidad de afección de
tros órganos.9-11
En vista de que la forma de presentación en la piel
tiene un amplio diagnóstico diferencial, un estudio
anatomopatológico para demostrar la presencia del
antígeno CD1A, característicamente positivo en los
casos de HCL, juega un papel muy importante para
el diagnóstico. Debe hacerse notar que este método
se reservará para pacientes con lesiones crónicas en
la piel que no hayan respondido a tratamientos ha-
bituales para padecimientos bastante más comunes,
como las dermatosis micóticas.12
La forma de presentación típica de la HCL en el
hueso es por medio de una lesión lítica, la mayor par-
te de las veces asintomática o con dolor localizado y
leve; estas lesiones pueden ser únicas o múltiples
y afectar casi cualquier hueso, siendo los del cráneo y
los huesos largos los más dañados con mayor fre-
cuencia; cuando ocurren en los huesos de la órbita,
puede observarse proptosis y, al igual que en la afec-
ción de la piel o de cualquier tejido por HCL, la pre-
sencia del antígeno CD1a positivo es diagnóstica
para el padecimiento.13-14
La afección orgánica en la HCL puede ocurrir casi
en cualquier sitio; sin embargo, los afectados más a
menudo son el bazo, hígado, médula ósea, pulmón y
sistema nervioso. Con respecto a este último, aunque
puede haber diferentes manifestaciones, el desarro-
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con síndromes histiocíticos
llo de diabetes insípida es la más frecuente, en espe-
cial si aparece en un paciente con afección de los
huesos de la cara y cráneo.15 Parece haber consenso
en aceptar que, de los órganos afectados, el de me-
nor riesgo para complicaciones graves es el pulmón;
es importante también mencionar que su afección
requiere a veces que sea necesaria una tomografía,
dado que una radiografía normal de tórax no descar-
ta su participación.16,17 La esplenomegalia en los ca-
sos graves puede llegar a ser extrema, dando lugar a
citopenias por hiperesplenismo; la afección hepática
por otro lado a menudo puede ocasionar disfunción
orgánica grave, y por último, aunque la participa-
ción de la médula ósea por lo general origina citope-
nias de grado variable, puede no obstante suceder
aun con citometrías hemáticas normales; en estos ca-
sos, la positividad para el antígeno CD1A es diagnós-
tica de participación como para cualquier órgano o
tejido afectado.
Los pacientes con HCL pueden agruparse en tres
diferentes formas de presentación: aquellos con par-
ticipación de uno o más tejidos, por lo general piel,
huesos y ganglios linfáticos y que por lo regular no
muestran síntomas generales; un segundo grupo
donde se manifiesta afección orgánica, pero sin al-
teración en la función de los mismos, y aquellos con
afección general y en la función orgánica.
La valoración de los niños con sospecha de HCL
debe incluir estudios básicos de laboratorio y, según
los órganos afectados, los estudios de gabinete per-
tinentes; una tomografía computarizada de cráneo
o pulmón puede ser muy valiosa para determinar la
afección.18-20 En cualquiera de los tejidos afectados,
es posible realizar una biopsia para identificar el antí-
geno CD1A y así llevar a cabo el diagnóstico definiti-
vo en la mayor parte de los casos.12
El tratamiento dependerá totalmente de la for-
ma de presentación de la enfermedad y puede va-
riar desde procedimientos quirúrgicos que sirven
del mismo modo para el diagnóstico y tratamiento
de una lesión ósea única hasta procedimientos de
quimioterapia aceptados internacionalmente que se
basan sobre todo en corticoesteroides y vinblastina,
y en casos más graves o difíciles la adición de meto-
trexato, arabinósido de citosina y en fecha reciente
cladribina.21-23
En el TCPH en la HCL se tiene que iniciar diciendo
que realmente hay muy poca experiencia en todo el
mundo con esta modalidad de tratamiento, por lo
raro de la enfermedad y más aún en las formas gra-
ves de la misma, porque incluso en estos casos, la
367
respuesta a los esquemas de quimioterapia es ade-
cuada.24
Después de una revisión de la literatura médica, es
difícil encontrar más de 40 casos publicados de TCPH
en las formas graves y resistentes a quimioterapia de
la HCL; este tipo de procedimientos se empezó a lle-
var a cabo a finales del decenio de 1980, por lo que es
claro que ante la poca experiencia publicada, la que
además se obtuvo en un periodo muy largo, resulta
temerario definir cuál sería la mejor estrategia para
efectuar el procedimiento. La mayor parte de lo pu-
blicado hace referencia a regímenes de acondiciona-
miento muy variados; casi todos son mieloablativos
y con resultados no satisfactorios, dado que la mayor
parte de los casos no fueron resueltos. En la revisión,
casi todas las defunciones fueron secundarias a la
toxicidad relacionada con el trasplante; se encontra-
ron también diferentes fuentes de las células proge-
nitoras hematopoyéticas y diferentes esquemas tam-
bién de prevención para enfermedad injerto contra
hospedador (EICH).25-31
En la opinión de los autores, el hallazgo más sig-
nificativo es la publicación reciente de diferentes
artículos donde ante la misma indicación para el
procedimiento se aplicaron esta vez regímenes de
acondicionamiento de intensidad reducida (RAIR)
basados sobre todo en fludarabina, con radiación
corporal o nodal total, ciclofosfamida, globulina an-
titimocito, etc. En estos casos, aun con seguimientos
cortos, parecen haberse obtenido muchos mejores
resultados en especial por el hecho de disminuirse
de manera impresionante las muertes relacionadas
directamente con la toxicidad de TCPH que es una
característica básica de los trasplantes cuando se uti-
lizan los RAIR.32
LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA
La linfohistiocitosis hemofagocítica (LHF) es por mu-
cho la indicación más común para un TCPH en pa-
cientes con SH; es realmente una enfermedad muy
grave, cuando no es atendida con prontitud. Se ofre-
ce el tratamiento indicado según el caso. Es mortal
en casi todos los casos en menos de dos o tres meses.
Se presenta por lo general de manera aguda y con
múltiples manifestaciones clínicas y resultados de la-
boratorio muy sugerentes; sin embargo, con mucha
frecuencia el diagnóstico se lleva a cabo de manera
tardía por no haber logrado aún que el médico de
primer contacto tenga siempre en mente a la LHF
368 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
cuando ocurra la presentación típica de la enferme-
dad.33
Para fines prácticos se conocen dos diferentes va-
riedades: la adquirida o secundaria a enfermedades
reumáticas, neoplasias o infecciones generalmente
virales, y la forma hereditaria o familiar, que a su vez
puede ocurrir como único dato que se transmite con
un carácter autonómico recesivo o ser parte de las
manifestaciones de un paciente con una inmunode-
ficiencia como el síndrome de Chédiak-Higashi, el
síndrome de Griscelli o el síndrome linfoproliferativo
ligado al X.34-38 Es muy importante mencionar que la
distinción entre la forma hereditaria y la secundaria
resulta con mucha frecuencia muy difícil de estable-
cer, en especial cuando no hay antecedentes fami-
liares del problema o en nuestro medio los estudios
para tratar de encontrar los defectos genéticos (per-
forina, munc 13-4, syntaxin 11)39 no están al alcance
de todos. Se ha sugerido también que cuando la en-
fermedad aparece de manera temprana, por lo ge-
neral dentro del primer año de vida, aun sin contar
con el antecedente familiar hay que considerar fuer-
temente la posibilidad de que se trate de una forma
hereditaria.
No hay datos acerca de la incidencia de las diferen-
tes formas de LHF en México. De la forma familiar se
informa en diferentes publicaciones una incidencia
de un caso por cada 50 000 nacimientos cada año.5
En opinión de los autores, es muy posible que en este
país esta incidencia sea aún mayor; sin embargo, se-
guramente la mayor parte de los casos ni siquiera son
diagnosticados y terminan siendo etiquetados como
“la defunción de un lactante séptico”. De las formas
secundarias, también se ignora su incidencia; es po-
sible que el cuadro clínico de la enfermedad original
no permita sospechar LHF.40,41
En cualquiera de las variedades de LHF hay una
respuesta inmunitaria hiperestimulada, pero inefi-
caz, que da lugar a un proceso inflamatorio multior-
gánico, ocurriendo característicamente un estado de
hipercitocinemias que incluye niveles altos de inter-
ferón γ, factor de necrosis tumoral e interleucina 6.
Una característica en la mayoría de los casos de LHF
en cualquiera de sus variedades es la disminución en
la función de las células NK; su número absoluto por
lo general no está afectado y su valoración tiene gran
importancia en el diagnóstico del padecimiento.42,43
El cuadro clínico de la LHF es muy característico; la
mayor parte de las veces ocurre en niños menores de
dos años de edad, pero puede aparecer a cualquier
edad, incluso en adultos; por lo regular se presen-
ta como fiebre de difícil control en un lactante que
muestra irritabilidad y hepatoesplenomegalia; son
menos frecuentes las adenomegalias o eritema; en
general no hay lesiones óseas.5,40,41
Las manifestaciones clínicas de afección neuroló-
gica ocurren en la mayoría de los casos de LHF; és-
tos pueden aparecer inicialmente o más adelante en
el curso de la enfermedad. La irritabilidad está casi
siempre presente; puede haber también parálisis de
pares craneales, ataxia y con más frecuencia crisis
convulsivas.44 Los estudios iniciales de laboratorio
muestran por lo general pancitopenia y alteración en
las pruebas de función hepática con hiperbilirrubi-
nemia y transaminasas altas. Lo descrito hasta ahora
es por mucho un cuadro clínico característico de un
niño con leucemia aguda.
En estos casos, un aspirado de médula ósea es
obligado; sin embargo, en la LHF el aspirado no
muestra infiltración por células neoplásicas que sería
la regla en un niño con leucemia aguda, por lo que
en un lactante con fiebre, hepatoesplenomegalia y
pancitopenia que no muestre una médula ósea infil-
trada por blastos, debe descartarse una LHF y para
ello es necesario hacer otros estudios que, si bien no
son patognomónicos del padecimiento, refuerzan la
sospecha del diagnóstico; por ejemplo, hipertriglice-
ridemia, hipocolesterolemia, hiperferritinemia, au-
mento de la deshidrogenasa láctica, alteraciones en
los estudios de coagulación con hipofibrinogenemia
y prolongación en los tiempos de coagulación. Cuan-
do sea posible, debe intentarse demostrar la eleva-
ción del receptor soluble de interleucina 2; probarse
una disminución en la función de las células NK; este
resultado está presente casi siempre en los casos de
LHF. La afección del sistema nervioso central, desde
el punto de vista del laboratorio, se puede probar
por la presencia de pleocitosis e hiperproteinorrá-
quea; hay también alteraciones en los estudios de
imagen. El dato anatomopatológico de la hemofago-
citosis propiamente dicha, es decir, la observación al
microscopio de macrófagos fagocitando eritrocitos
y/o plaquetas, debe hacer notar que su presencia
no es patognomónica de la LHF; sin embargo, en
un paciente con un cuadro clínico sugerente apoya
fuertemente la sospecha diagnóstica; a su vez, el no
observarlo en el primer aspirado de médula ósea
no excluye de ninguna manera el diagnóstico, por lo
que la práctica de dos o más estudios de este tipo es
una situación muy común en LHF.
En el cuadro 30-2 están los criterios diagnósticos
necesarios para el diagnóstico de la LHF.45
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con síndromes histiocíticos
Cuadro 30-2. Criterios mayores
1. Fiebre: duración ≥ 7 días, con picos ≥ de 38.5°C
2. Esplenomegalia: ≥ 3 cm del reborde costal
3. Citopenia: de dos o más estirpes celulares en sangre periférica, no
causada por hipoplasia o displasia de médula ósea
Hb ≥ 9 g/100 ml
Plaquetas ≥ 100 × 109/L
Neutrófilos ≥ 1.0 × 109/L
4. Hipertrigliceridemia ≥ 3 de valores normales para cada edad o hipofi-
brinogenemia ≥ 1.5 g/100 mL
5. Hemofagocitosis en médula ósea, bazo o ganglio linfático. No hay
signos de neoplasia
a) Células NK disminuidas o ausentes
b) Ferritina sérica > 500 µg/L
c) Soluble CD25 (sIL-2 receptor) > 2 400 U/mL
Diagnóstico
Se requiere la presencia de los cinco criterios mayores. El criterio (a) o la
combinación de los criterios (b) y (c) pueden sustituir un criterio mayor.
Si el paciente tiene sólo cuatro criterios y la sospecha clínica es alta, se
debe iniciar tratamiento.
En un escenario clínico apropiado, el diagnóstico es justificado por una
historia familiar positiva de LHF.
El gran cambio en el pronóstico de los niños con
LHF antes uniformemente letal, por lo regular en el
mes siguiente al diagnóstico, se dio cuando se empe-
zó a utilizar el método HLH-94 sugerido por la Socie-
dad Internacional del Histiocito y que básicamente
consiste en la administración de corticoesteroides
generales, por lo general dexametasona aprovechan-
do su mejor penetración al sistema nervioso central,
etopósido y ciclosporina A; ésta, en la última modifi-
cación del procedimiento, fue sugerida para iniciarse
casi al momento del diagnóstico. A lo anterior se le
agrega la administración por vía intratecal de meto-
trexato, en aquellos que muestren síntomas neuro-
lógicos o cuando una punción lumbar diagnóstica
señale la presencia de pleocitosis en el líquido cefa-
lorraquídeo.25-46
En casos rebeldes o de difícil control se han publi-
cado resultados variables con diferentes opciones;
por ejemplo, globulina antitimocito o alemtuzu-
mab.47
El tratamiento debe iniciarse lo más rápido posi-
ble; en algunos casos y después de valoraciones del
grupo de médicos tratantes, puede incluso empezar-
se sin la completa evidencia diagnóstica, ya que el re-
traso se acompaña de tasas de mortalidad muy altas;
de hecho, se ha informado que hasta un 25% de pa-
cientes con LHF en países del primer mundo fallecen
antes que el TCPH pudiera llevarse a cabo.
No hay duda de que el TCPH es el único tratamien-
to curativo de las formas hereditarias de LHF e inclu-
369
so de la variedad adquirida cuando, después de un
control inicial de la enfermedad con el esquema de
quimioterapia mencionado, hay recaída de la misma.
Casi todos los informes de trasplante en LHF como
en los casos de HCL se han generado después de re-
visar los pacientes trasplantados desde el decenio
de 1980, o sea que casi todo lo publicado hasta hace
relativamente poco tiempo giraba alrededor de regí-
menes de acondicionamiento mieloablativos donde
se utilizaban sobre todo etopósido, ciclofosfamida,
busulfán, radiación corporal total; en estas series, los
mejores resultados se observaban cuando los PH se
obtenían de un donador familiar compatible, des-
pués de un donador no familiar compatible, donado-
res no familiares y no completamente compatibles
como en los TCPH utilizando unidades de sangre de
cordón umbilical y por último con donadores haploi-
dénticos de un donador familiar por lo general uno
de los padres.46,48
En la revisión más amplia de TCPH publicada se ob-
servaron supervivencias a tres años del trasplante de
71, 70, 54 y 50%, respectivamente. Cabe hacer notar
que en este grupo de pacientes había un porcentaje
alto de muertes relacionadas con el procedimiento;
en general no se recomienda la disminución de lin-
focitos T, pues se relaciona con una tasa más alta de
rechazos. Otro dato muy importante es que el estado
de la enfermedad al momento del trasplante tenía
una gran significancia como en casi todas las enfer-
medades sujetas a un TCPH, o sea que los sometidos
a trasplante bajo control total del padecimiento en
general tenían un mejor pronóstico; conviene insistir
entonces en la importancia de llevar a cabo el TCPH
lo más rápido posible, obteniendo además una me-
nor posibilidad de complicaciones por afección del
sistema nervioso central.46
En los últimos años han aparecido varias publica-
ciones con respecto a la práctica de TCPH mediante
regímenes de acondicionamiento de intensidad re-
ducida (RAIR), inicialmente diseñados para pacientes
adultos y con pocas posibilidades de tolerar un régi-
men mieloablativo por la alta toxicidad que éste im-
plica. El principio en el que se basan estos trasplantes
es sobre todo en el efecto inmunosupresor de los
medicamentos. Hay diferentes esquemas publicados.
Casi todos incluyen fludarabina y ciclofosfamida; sin
embargo, se han usado también globulina antitimo-
cito, melfalán, busulfán, dosis menores de radiación
corporal o nodal total, alemtuzumab.
Hay muy poca información disponible sobre su
uso en pacientes pediátricos con enfermedades no
370 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
neoplásicas como corresponde a los SH, incluyendo
la LHF; de cualquier manera, cuando menos los resul-
tados iniciales son muy alentadores, pues han permi-
tido altas tasas de prendimiento del injerto con EICH
en niveles tratables. Se espera poca mortalidad, so-
bre todo en niños, relacionada con el procedimiento;
aun cuando falta tiempo para demostrarlo hay una
menor frecuencia y gravedad de toxicidad a largo
plazo.49-52
En la LHF no se requiere reemplazar totalmente
la hematopoyesis del paciente, dado que no se trata
de una enfermedad neoplásica. Se dice que el con-
trol de la enfermedad con una hematopoyesis nor-
mal puede obtenerse con quimerismos de hasta el
20%, razón de más para considerar esta modalidad
de TCPH en niños con LHF.
Una característica también muy importante de
los TCPH utilizando RAIR es que aún es necesario el
análisis después de más tiempo de seguimiento; pa-
rece razonable aceptar que la toxicidad de estos pro-
cedimientos a corto y largo plazos es mucho menor;
en niños esto tiene también una gran importancia.
Debe señalarse que esta característica de los RAIR
hace que esta modalidad de trasplante puede llevar-
se a cabo en niños gravemente enfermos, situación
muy común en los casos de LHF; de hecho, los prime-
ros procedimientos se hicieron en niños en los cuales
un régimen mieloablativo no podía ser utilizado por
la alta toxicidad.53-54
Parece entones razonable que, en la actualidad,
tanto en pacientes con HCL resistentes al tratamien-
to inicial de quimioterapia como en aquellos con LHF
familiar y aun en las formas adquiridas rebeldes o que
hayan sufrido una recaída, estaría indicado un TCPH
utilizando cualquiera de las fuentes de PH, es decir,
médula ósea, sangre periférica o sangre de cordón
umbilical y con donadores compatibles familiares,
compatibles no relacionados e incluso la opción de
un donador familiar haploidéntico. Aun con la escasa
pero alentadora información que se tiene hoy en día,
parece lógico utilizar como primera opción un TCPH
con un RAIR.
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31 Trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas en niños con errores
innatos del metabolismo
En los pasados dos decenios, el trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas (TCPH) se ha utilizado
como terapia eficaz para cierto tipo de errores inna-
tos del metabolismo. Este grupo de enfermedades
consiste en padecimientos graves con deficiencias
lisosómicas, peroxisómicas, osteopetrosis y una va-
riedad diversa de trastornos (p. ej., deficiencia de pu-
rina nucleósida fosforilasa, desaminasa de adenosina
o aciduria mevalónica).
Frantantoni y Neufeld establecieron una fundación
para el entendimiento de las deficiencias en este tipo
de enfermedades y señalaron la corrección de dichos
defectos en cultivos de fibroblastos en pacientes con
síndromes de Hurler y Hunter. Estos resultados con-
dujeron al investigador Hobbs a diseñar estudios de
TCPH en pacientes con síndrome de Hurler a princi-
pios del decenio de 1980.1 Todavía se desconoce por
qué las enfermedades con deficiencias lisosómicas
no se benefician con un TCPH, por lo que se debe
hacer una valoración cuidadosa para indicar dicho
procedimiento con este tipo de trastornos. Además
de lo comentado, se ha observado una alta inciden-
cia de fracaso del trasplante (15 a 75%), así como una
mortalidad relacionada con él y la ausencia de dispo-
nibilidad de los donadores no relacionados por una
rápida evolución de la enfermedad.2,3
El análisis de los factores de riesgo y la mejoría en
las técnicas de TCPH que incluyen la rápida disponi-
bilidad de cordones umbilicales ha terminado en una
menor falla de injerto y una mortalidad relacionada
DR. FÉLIX GAYTÁN MORALES
con el trasplante. En osteopetrosis, el TCPH puede ser
el procedimiento correcto debido a la fisiopatología.
Esto depende del tiempo del procedimiento y la po-
sibilidad de que las células trasplantadas reemplacen
el defecto genético.
El TCPH para los errores innatos del metabolismo
ha sido valorado desde más de 25 años y hay un nú-
mero considerable para enfermedades como síndro-
me de Hurler, enfermedad de Krabbe y adrenoleu-
codistrofia. En otras alteraciones, es difícil establecer
una conducta por el número limitado de los casos.
Si el daño al sistema nervioso central está presente y
es irreversible, es una contraindicación para llevar a
cabo el trasplante de células progenitoras.4,5
Las mucopolisacaridosis son un grupo heterogé-
neo de enfermedades caracterizadas por una acu-
mulación intralisosómica de glucosaminoglucanos
(GAG), una excesiva excreción urinaria de GAG y gra-
dos variables de deterioro mental progresivo y, en las
formas graves, muerte prematura. Cada tipo presen-
ta una deficiencia enzimática lisosómica específica
y muchos tienen una expresión fenotípica variable,
con grados característicos de afección visceral y velo-
cidad de deterioro.5-7
Según la deficiencia enzimática, el metabolismo
de sulfato de dermatán, sulfato de heparán o sulfa-
to de queratán se encuentra bloqueado de manera
aislada o combinada. La acumulación lisosómica de
GAG causa por último disfunción celular, vascular,
hística y orgánica. Las mucopolisacaridosis (MPS)
374 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
comparten muchas características clínicas, aunque
en grados variables. Entre ellas figuran un curso cró-
nico y progresivo, afección multiorgánica, organo-
megalias, disostosis múltiple y rasgos faciales anor-
males. También pueden estar afectadas la visión, la
audición, las funciones respiratoria y cardiovascular
y la movilidad articular. El retraso mental es un rasgo
común en las formas graves. Hay similitudes clínicas
entre las diferentes deficiencias enzimáticas y, por
otro lado, dentro de la deficiencia de una enzima hay
un amplio espectro de gravedad clínica. Las MPS se
caracterizan por transmitirse con carácter autosómi-
co recesivo, excepto la MPS II, que es recesiva ligada
al cromosoma X.5-7
En cada enfermedad se conoce un gran número
de mutaciones para cada gen. Muchos pacientes son
heterocigotos para alelos poco frecuentes. El análisis
de la mutación es beneficioso para establecer la corre-
lación genotipo-fenotipo en el síndrome de Hurler y
la forma grave de MPS II, pero en la mayoría de las
mutaciones no se puede predecir el fenotipo clínico.
Mucopolisacaridosis (MPS) I
La deficiencia de iduronidasa se traduce en un amplio
espectro de alteración clínica, desde la más grave, el
síndrome de Hurler, hasta la más leve, el síndrome de
Scheie, que constituyen sus extremos. El síndrome
de Hurler es el prototipo para describir las MPS, pero
esto es erróneo, ya que sólo es representativo de las
más graves.
Síndrome de Hurler
Esta forma de MPS es una enfermedad progresiva
grave con afección de múltiples órganos y tejidos
que causa muerte prematura, generalmente hacia
los 10 años de edad. El lactante con síndrome de Hur-
ler es normal al nacer. El diagnóstico se hace entre los
6 y 24 meses con signos de hepatoesplenomegalia,
deformidad esquelética, rasgos faciales toscos, opa-
cificación corneal, macroglosia, frente prominente,
rigidez articular y talla baja. La miocardiopatía aguda
es un síntoma en algunos lactantes menores de un
año. Casi todos los niños con síndrome de Hurler tie-
nen habilidades lingüísticas muy limitadas debido al
retraso en el desarrollo, la hipoacusia crónica y el au-
mento de la lengua. La hipoacusia es frecuente y se
debe a una combinación de problemas de conduc-
ción y neurosensitivos. La mayoría de los pacientes
tiene infecciones recurrentes de las vías respiratorias
superiores y de los oídos, respiración ruidosa y secre-
ción nasal abundante y persistente. También se pue-
de observar una dilatación ventricular progresiva con
hipertensión intracraneal causada por hidrocefalia
comunicante. La opacificación corneal, el glaucoma
y la degeneración retiniana son frecuentes. La enfer-
medad obstructiva de las vías respiratorias afecta a
muchos pacientes y precisa traqueostomía. La obs-
trucción las vías respiratorias, la infección respiratoria
y las complicaciones cardiacas son las causas más ha-
bituales de muerte.5,6,8
El gen que codifica la α-iduronidasa se encuentra
en el cromosoma 4p16.3; consta de 19 kb e incluye
14 exones. El análisis de mutaciones ha revelado dos
alelos principales, W402X y Q70X, y otro secundario,
P533R, que representan más de la mitad de los alelos
de la MPS I en la población blanca. Ninguno de estos
alelos produce la enzima funcional, y en los homo-
cigotos compuestos da lugar al síndrome de Hurler,
que es la forma más grave de MPS I.
Mucopolisacaridosis (MPS) II
El síndrome de Hunter comprende dos entidades clí-
nicas, graves y leves, que representan los dos extre-
mos de un amplio espectro. Las formas graves y leves
del síndrome de Hunter se han separado según el
cuadro clínico porque en ninguna de ellas se detec-
ta actividad de sulfatasa de iduronato (IDS). La forma
grave cursa con síntomas similares al síndrome de
Hurler, excepto por la ausencia de opacificación cor-
neal y el avance más lento del deterioro somático y
del sistema nervioso central. La forma leve es en cier-
ta manera análoga al síndrome de Scheie, pero con
una vida más prolongada, mínima afección del SNC
y deterioro somático de evolución lenta. La variante
del síndrome de Hunter se caracteriza por rasgos fa-
ciales toscos, talla baja, deformidades del esqueleto,
rigidez articular y retraso mental, y el inicio suele pro-
ducirse entre los dos y cuatro años de edad. El de-
pósito gastrointestinal origina una diarrea crónica.
La hidrocefalia comunicante es frecuente en la forma
grave, aunque puede ser difícil de detectar debido al
deterioro concomitante del SNC.
El síndrome de Hunter es una enfermedad que se
transmite ligada al cromosoma X. El gen que codifica
la IDS contiene 9 exones, consta de 24 kb y está loca-
lizado en el cromosoma Xq28. Cerca del 20% de los
pacientes con la forma grave de MPSII tiene delecio-
nes o reordenamientos del gen de la IDS. Los sujetos
con un fenotipo inusualmente grave presentan una
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con errores innatos del metabolismo 375

deleción extensa del locus de IDS, que incluye los
genes adyacentes, lo que causa un síndrome de gen
contiguo. Casi todas las mutaciones de MPS II consis-
ten en mutaciones puntuales, deleciones pequeñas
o inserciones y muchas de ellas surgen en una única
familia.5-7
mosoma 17q21. Hay otras MPS como el síndrome de
Morquio (MPS IV), síndrome Maroteaux-Lam (MPS VI)
y el síndrome de Sly (MPS VII) donde son menos fre-
cuentes que los anteriores (cuadro 31-1).6
Leucodistrofia metacromática

Mucopolisacaridosis (MPS) III Es un trastorno autosómico recesivo inherente, ca-

El síndrome de Sanfilippo comprende cuatro tipos
bioquímicamente diferentes pero clínicamente simi-
lares. Cada uno se debe a la deficiencia de una enzi-
ma diferente implicada en la degradación de sulfato
de heparán. En los pacientes con MPS III se observan
variaciones fenotípicas, pero en grado menor que en
otras MPS, debido tal vez a que es muy difícil reco-
nocer la forma leve de MPS III. El gen que codifica la
N-sulfatasa de heparán (MPS Sanfilippo A) consta de
11 kb y está localizado en el cromosoma 17q25.3 y
el que codifica α-N-acetilglucosaminidasa (MPS III B)
contiene 8.5 kb y 6 exones y está ubicado en el cro-
racterizado por la deficiencia de la enzima arilsulfa-
tasa A (ARSA) o también pero poco frecuente por el
activador proteína saposina B. La deficiencia parcial
de esta enzima es encontrada en pacientes asinto-
máticos, condición que se podría llamar seudodefi-
ciencia. La ARSA está incluida en el metabolismo de
sulfatos que conduce a la hidrólisis de 3-0 éster, que
se fija al galactosilsulfato o lactosilsulfato. Esta defi-
ciencia produce acumulación de estos sustratos en
los gránulos metacromáticos en los oligodendroci-
tos, macrófagos y algunos subtipos de neuronas en
el SNC, en las células de Schwann y los macrófagos
del sistema nervioso periférico, y en órganos viscera-

Cuadro 31-1. Clasificación de las mucopolisacaridosis

Glucosaminoglucano
Enfermedad Epónimo Deficiencia enzimática depositado Clínica
MPS I H Hurler α-L-iduronidasa Sulfato de dermatán Retraso mental, cardiopatía, opacificación corneal, cara tos-
Sulfato de heparán ca, disostosis múltiples, hepatoesplenomegalia, muerte an-
tes de los 10 años
MPS I S Scheie α-L-iduronidasa Sulfato de dermatán Inteligencia y esperanza de vida normales con opacificación
Sulfato de heparán corneal, rigidez articular y cardiopatía
MPS II H/S Hurler- Scheie α-L-iduronidasa Sulfato de dermatán Fenotipo intermedio entre los síndromes de Hurler y Scheie
Sulfato de heparán
MPS II Hunter Iduronato sulfatasa Sulfato de dermatán Amplio espectro de gravedad, desde leve hasta grave; disos-
Sulfato de heparán tosis múltiples, cardiopatía, retraso mental, cara tosca, hepa-
toesplenomegalia, muerte antes de los 15 años de edad en
la forma grave, inteligencia normal con gravedad variable de
los rasgos somáticos en las formas más leves
MPS III A Sanfilippo A N-sulfatasa de heparán Sulfato de heparán Hiperactividad, rasgos somáticos leves, deterioro mental
profundo, muerte generalmente en la segunda década de
la vida
MPS IIIB Sanfilippo B α-N-acetilglucosaminidasa Sulfato de heparán Fenotipo similar a Sanfilippo A
MPS IIIC Sanfilippo C Acetil CoA α glucosaminida- Sulfato de heparán Fenotipo similar a Sanfilippo A y B
sa acetiltransferasa
MPS IIID Sanfilippo D N-acetilgluco samina-6-sul- Sulfato de heparán Fenotipo similar a Sanfilippo A y B
fatasa
MPS IV A Morquio A Galactosa-6-sulfatasa Sulfato de queratán Anomalías esqueléticas peculiares, hipoplasia odontoidea,
tronco corto y talla baja, inteligencia normal, hidrocefalia fe-
tal no inmunitaria; hay formas leves
MPS IV B Morquio B β-galactosidasa Sulfato de queratán Amplio espectro de gravedad clínica similar a Morquio A
MPS V No se usa - - -
MPS VI Maroteaux-Lamy N acetilgalacto Sulfato de dermatán Inteligencia normal, disostosis múltiples, hepatoesplenome-
samina-4-sulfatasa galia, cardiopatía, rigidez articular, opacificación corneal; hay
formas más leves
MPSVII Sly β-glucuronidasa Sulfato de dermatán, Retraso mental, cardiopatía, opacificación corneal, disostosis
Sulfato de heparán múltiples, hepatoesplenomegalia, amplio espectro de grave-
dad clínica con formas fetal y neonatal
MPSVIII No se usa - - -
376 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
les como hígado, riñón, vejiga, páncreas, testículos,
glándulas salivales, corteza suprarrenal y tejido rec-
tal. El gen humano participante en la alteración ARSA
está en el cromosoma 22, tiene 3.2 kb y contiene 8
exones.9
Tiene una incidencia de 0.06 a 0.25 casos en 10 000
y estudios más recientes han informado de algunas
prevalencias mayores de 1.4 a 1.8 por 100 000 niños
en todos los tipos de leucodistrofia metacromática.
Osteopetrosis
En muchas displasias de los huesos se observa un
aumento de la densidad ósea, la mayoría es poco fre-
cuente. La osteopetrosis, que tiene muchos subtipos,
la picnodisostosis y probablemente otras displasias
óseas de esta clasificación es consecuencia de un de-
fecto en la resorción ósea.
Se han descrito dos formas principales, una grave
autosómica recesiva y una forma leve autosómica
dominante. En muchos pacientes con la forma rece-
siva se detectan alteraciones de la función de los os-
teoclastos que se debe a mutaciones en un gen que
codifica una subunidad específica de los osteoclastos
de la bomba de protones vacuolar. La forma domi-
nante de la osteopetrosis se ha localizado genética-
mente en el cromosoma 1p21.10
La mayoría de las manifestaciones se debe al fraca-
so de la remodelación de los huesos en crecimiento.
Esto conduce a un estrechamiento del agujero de los
pares craneales y a la invasión de los espacios me-
dulares, lo que produce complicaciones secundarias,
como disfunción del nervio óptico y del facial, y ane-
mia acompañada de hematopoyesis extramedular
compensadora en el hígado y en el bazo.6,11
Parece que el defecto básico afecta a la diferen-
ciación de los osteoclastos, debido a que en algunas
personas el trasplante de células progenitoras hema-
Cuadro 31-2. Guías de indicación de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas para enfermedades con errores innatos del
metabolismo
ENFERMEDAD INDICACIÓN
Mucopolisacaridosis
MPS I
a) Hurler Sí
b) Hurler-Scheie No
MPS VI
a) Marateaux-Lamy No
b) Fenotipos graves No
topoyéticas con reconstitución de los osteoclastos a
partir de las células donadas ha sido un éxito.
TRATAMIENTO
El trasplante de médula ósea produce una mejoría
clínica significativa de la enfermedad somática en la
MPS I y aumenta la supervivencia a largo plazo. La cu-
ración o mejoría se observa en los siguientes signos
y síntomas: hepatoesplenomegalia, rigidez articular,
aspecto de la cara, apnea obstructiva durante el sue-
ño, cardiopatía, hidrocefalia comunicante e hipoacu-
sia. El trasplante de médula ósea se recomienda en
los casos de síndrome de Hurler con menos de 24
meses de edad y sin enfermedad neural significativa
en el momento del trasplante.
La EBMT ha realizado recientemente guías de in-
dicaciones para este tipo de padecimientos (cuadro
31-2).
Orchad y colaboradores, en su artículo Pre-Trans-
plant risk factors affecting outcome in Hurler syndrome,
comentan que se ha observado que la terapia en-
zimática ha mejorado la función de varios órganos,
incluyendo la función respiratoria pero que tiene
penetración limitada de laronidasa, hacia sistema
nervioso central, por lo que el trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas, en pacientes recién
diagnosticados con deficiencia de esta enzima es
una indicación para limitar el daño neurológico. Di-
versos estudios sugieren que los pacientes en etapas
avanzadas tienen una peor evolución después de
trasplante; también se ha descrito que estos indivi-
duos presentan mayores complicaciones pulmona-
res como hemorragia alveolar, comparado con los
pacientes que recibieron trasplantes a la misma edad
pero con otras enfermedades. Con base en esto, se
trata de identificar “grupos de alto riesgo” antes del
ENFERMEDAD INDICACIÓN
Mucopolisacaridosis
MPS VII Sly Sí
Otras MPS No
Leucodistrofia
Adrenoleucodistrofia ligada al X Sí
Leucodistrofia metacromática
a) Tipo juvenil En estudio
b) Tipo tardío Sí
Leucodistrofia globoide Sí
Subtipo infantil y tardío
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con errores innatos del metabolismo
trasplante, por lo que se realizó un estudio retros-
pectivo de 74 pacientes con trasplante con síndrome
de Hurler, en la Universidad de Minnesota de 1990 a
2003. La supervivencia global fue de 63 y 53% a uno
y cinco años, respectivamente. No hubo diferencias
significativas entre análisis de los sobrevivientes en-
tre el tipo de injerto, el estado de CMV y el régimen
de acondicionamiento; sin embargo, al efectuarse la
regresión multivariable en los receptores de donador
no relacionado (incompatible), el riesgo relativo de
muerte fue mucho más alto 2.4 (IC de 95%) compara-
do con los receptores de donadores no relacionados
(compatibles), donadores relacionados y de cordón.
La incidencia global de EICH grados II a IV fue de 36%.
La realización de la reducción de células T disminu-
yó los grados II a IV de EICH en 26%, pero no tuvo
relación con la supervivencia global. Con respecto
a la edad, se estudiaron dos grupos, 18 meses y dos
años edad, y no se encontraron diferencias significa-
tivas. El género masculino tuvo inexplicablemente
mejor tasa de supervivencia que el femenino,12 77
contra 48%. Los pacientes con neumonía presenta-
ron 21% antes del trasplante (15 de 73 pacientes) una
peor supervivencia en contraposición con los que no
tuvieron neumonía.
Los pacientes con enfermedad pulmonar de vías
respiratorias inferiores (9 de 73 pacientes, 12%) tuvie-
ron una supervivencia inferior posterior al trasplante.
Estos autores concluyen que el estado neurológico y
cardiaco antes del trasplante no influyó en la super-
vivencia global de los individuos y que aquellos con
antecedente de enfermedad pulmonar baja, inclu-
yendo enfermedades como bronquiolitis o antece-
dente de neumonía presentaron peor supervivencia
posterior al trasplante y encontraron hasta un 31%
de enfermos intubados posterior al trasplante con
estas características; además observaron que el ries-
go de intubación se presentó en sujetos de mayor
edad (≥ 18 meses) y con antecedente de enfermedad
pulmonar de vías respiratorias inferiores.12
Boelens y colaboradores estudiaron los factores
de riesgo y el seguimiento de 93 pacientes con sín-
drome de Hurler con trasplante de cordón umbili-
cal. El tiempo medio desde el diagnóstico y el tras-
plante fue de 4.6 meses, el seguimiento se hizo a 29
meses y el número de células nucleadas infundidas
fue de 7.6 × 107. Muchos recibieron las células con
1 o 2 incompatibilidades y el régimen más utilizado
fue ciclofosfamida + busulfán (BuCy). Todos los indi-
viduos recibieron anticuerpo antitimocito. Al día 60,
el porcentaje de injerto de neutrófilos fue de 85%.
377
Los niños de menor edad y con alta celularidad de
cd34+ estuvieron vinculados con un mayor injerto.
La supervivencia libre de enfermedad y la supervi-
vencia global fueron de 70 y 77%, respectivamente.
En el análisis multivariado, el régimen de acondicio-
namiento (BuCy) y el tiempo corto para el trasplante
desde el diagnóstico fueron los factores predictivos
para una mayor supervivencia (82% para los pacien-
tes con un tiempo de espera de 4.6 meses frente a
57% para el resto de los pacientes).13
Charles y colaboradores hicieron un seguimiento
de 40 pacientes con síndrome de Hurler y trasplan-
te de donador no relacionado de médula ósea, los
cuales recibieron dosis alta de quimioterapia con o
sin radiación seguido de trasplante de médula ósea.
Veinticinco inicialmente tuvieron injerto. Se estimó
un 49% de individuos vivos a dos años; 63% tenía
aloinjerto y 37% autoinjerto. La probabilidad de
EICHa grados II a IV fue de 30% y la de EICHc extensa
de 18%. Once recibieron un segundo trasplante por-
que tuvieron rechazo al injerto o falla primaria. De
los 20 sobrevivientes, 13 niños tuvieron injerto com-
pleto del donador, dos quimerismo mixto y cinco re-
cuperación autóloga. Analizaron la celularidad de la
médula ósea y encontraron una correlación entre
la celularidad y supervivencia, informando una celu-
laridad ≥ 3.5 × 108 células CD34 como mejoría en di-
cho rubro. Analizaron el índice de desarrollo mental
(MDI) y concluyeron que aquellos con un MDI mayor
de 70 basal antes del trasplante y que luego tuvieron
injerto celular presentaron mejoría en la función cog-
noscitiva posterior al trasplante.14
En otro estudio con 54 pacientes con síndrome
de Hurler, quienes recibieron altas dosis de quimio-
terapia, con o sin radioterapia y trasplante de mé-
dula ósea HLA idéntico y HLA haploidéntico fueron
valorados. Treinta y nueve tuvieron injerto posterior
al primer trasplante (72%). La probabilidad de EICHa
grados II a IV fue de 32% para los individuos con HLA
idéntico y 55% para HLA haploidéntico. La probabi-
lidad de EICHc extensa fue de 0% para el grupo de
HLA idéntico y 24% para el grupo HLA haploidéntico.
La supervivencia a cinco años fue de 64% en general,
75% para aquellos con HLA idéntico y 53% para los
sujetos con HLA haploidénticos. Los niños con tras-
plantes menores de 24 meses presentaron un índice
mental de desarrollo (MDI) de 78 y los mayores de
24 meses de 63. El MDI basal y posterior al trasplante
fue evaluado en un total de 26 de 30 sobrevivientes.
Nueve de 14 niños (64%) con trasplantes antes de los
24 meses mostraron un neurodesarrollo normal o li-
378 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría

geramente lento, en contraste con tres de 12 (25%)
que se trasplantaron posterior a los 24 meses que
mostraron desarrollo neurológico normal o lento.15
La EBMT en un análisis multivariado en 146 pa-
cientes con síndrome de Hurler que recibieron tras-
plantes entre 1994 y 2004, la disminución de células T
e intensidad del régimen de acondicionamiento fue-
ron los factores más importantes en el rechazo del in-
jerto. No hubo diferencia entre las diferentes fuentes
de obtención celular (cordón umbilical, médula ósea
o sangre periférica). Sin embargo, hubo significancia
en el quimerismo, en donde se obtuvo quimerismo
completo en los trasplantes de cordón umbilical
(p = 0.037). En este mismo rubro, otros estudios uti-
lizan cordón umbilical como fuente progenitora en
este tipo de padecimientos; la supervivencia libre de
enfermedad fue de 81% con cordón umbilical, se-
mejante al porcentaje comparado con otras fuentes
celulares. Todos los individuos excepto dos (uno con
quimerismo de 90 y otro de 94%) tuvieron quimeris-
mo completo y niveles de enzimas normales compa-
rados con el 60% cuando se usó médula ósea o san-
gre periférica (publicación pendiente).
No hay estudios que examinen el efecto de los
niveles bajos de enzimas en este tipo de alteracio-
nes posterior al trasplante, pero se piensa que pue-
de influir en el neurodesarrollo después del TCPH. El
trasplante con cordón parece incrementar el injerto
resultando en un quimerismo completo y con cifras
normales de enzimas, por lo que podría considerarse
como la mejor opción. No obstante, la enzima está
reducida en los donadores familiares heterocigotos y
se puede producir un quimerismo mixto después del
trasplante mediante médula ósea o sangre periférica
de estos donadores; por ello, los donadores portado-
res de esta deficiencia no son preferibles para dicho
procedimiento.11
Con base en esto, la EBMT ha publicado la guía
para poder seleccionar el mejor donador (cuadro
31-3).11

Cuadro 31-3. Criterios de selección del donador y régimen de acondicionamiento

a) OBTENCIÓN CELULAR
1. HLA hermano idéntico o familiar relacionado (no portador)
2. Donador no relacionado (10/10) o (CU 6/6)
3. Cordón umbilical 5/6
4. Cordón umbilical 4/6 o donador no relacionado incompatible
5. Cordón umbilical 3/6 o haploidéntico
NOTAS:
Para donador no relacionado sea MO o SP se recomienda ≥ 10 × 106 cel/kg
Para cordón umbilical: HLA con resolución intermedia (baja para A y B, alta para DR)
5-6/6 ≥ 3 × 107 NC/kg y ≥ 2 × 105 CD34+/kg
4/6 ≥ 5 × 107 NC/kg y ≥ 3 × 105 CD34+/kg
En caso de osteopetrosis preferentemente no se recomienda donador no relacionado de fuente médula ósea. El trasplante de cordón umbilical o
haploidéntico son las recomendaciones
b) INMUNOSUPRESIÓN PRETRASPLANTE
1. HLA hermano idéntico No necesita
2. Donador no relacionado o CU Campath-1H 3 × 0.3 mg (día −9 a −7)
o ATG 4 × 2.5 mg/kg (día −4 a −1)
c) RÉGIMEN DE ACONDICIONAMIENTO
1. Donador HLA idéntico hermano, CU o donador no relacionado:
Busulfán 480 mg/m2 SC dosis total (día −9 a −6) con monitoreo continuo con AUC 20 000 μg × h/L (acumulativo por día)
Ciclofosfamida 200 mg/kg dosis total (−5 a −2)
2. Haploidéntico: BuCy + fludarabina 160 mg/m2 SC (4 × 40 mg)
Para osteopetrosis, el régimen más aprobado es busulfán IV, fludarabina, +/− tiotepa
d) PROFILAXIS EICH
1. Donador HLA idéntico hermano CsA (+ MTX 10 mg/m2, día +3, +6 y +11)
2. Donador no relacionado (MO)
Con Campath-1H CsA
Con ATG CsA + MTX 10 mg/m2, día +3, +6 y +11
3. Donador no relacionado (SP) o donador incompatible no relacionado CsA + MMF 30 mg/kg, suspender el día +28 si no hay EICH
4. Cordón umbilical CsA + prednisolona l mg/kg hasta el día +28 y luego reducir dosis
TODOS LOS NIVELES DE CsA NO DEBEN SER MAYORES DE 200 μg/L
e) SUSPENSIÓN DE LA INMUNOSUPRESIÓN
1. Donador relacionado HLA idéntico o donador no relacionado:
a) Llevar la misma dosis hasta el día +50, posteriormente reducir 20% por semana
2. Cordón umbilical
a) Llevar la misma dosis por seis meses y reducir en los próximos tres meses
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en niños con errores innatos del metabolismo
Driessen y colaboradores informaron de 122 pa-
cientes con trasplantes por osteopetrosis, la mayoría
(40 pacientes) con trasplante HLA hermano idéntico
con una supervivencia libre de enfermedad a cinco
años de 73%. Para donador no relacionado o haploi-
déntico, la SLE fue de 40 y 24%, respectivamente. Sin
embargo, los individuos con trasplante haploidén-
tico mostraron una mejoría importante en el segui-
miento. El cordón umbilical parece ser una buena
alternativa. En el EUROCORD en un seguimiento de
25 pacientes con trasplante de cordón umbilical, el
50% de los pacientes están vivos y con injerto celu-
lar. La toxicidad relacionada con el trasplante para
los niños con osteopetrosis es causada por la falla de
injerto, complicaciones pulmonares y enfermedad
venooclusiva. La enfermedad venooclusiva hepática
puede ser prevenida con defibrótido. La hipertensión
pulmonar arterial aparece en los primeros tres meses
posteriores al trasplante.13
CONCLUSIONES
La EBMT concluye que el TCPH es un procedimiento
eficaz para este tipo de padecimientos. Dicho proce-
dimiento ha mejorado en un margen de 80% la su-
pervivencia libre de enfermedades en pacientes asin-
tomáticos y ligeramente afectados en estos últimos
años. Las guías que se proponen de indicaciones de
selección de donador se han realizado recientemen-
te. El cordón umbilical hasta el momento es la mejor
opción como fuente de células para estas enferme-
dades. La mejoría en las técnicas de trasplante y las
terapias alternativas pueden modificar y cambiar
las indicaciones y contraindicaciones hasta el mo-
mento establecidas.
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32 Trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas haploidéntico
en pediatría
INTRODUCCIÓN
El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)
es un procedimiento terapéutico validado en pedia-
tría para enfermedades oncológicas y no oncológi-
cas. La morbimortalidad relacionada con TPH ha dis-
minuido en los últimos decenios debido a regímenes
de acondicionamiento menos tóxicos, cambio en las
pautas de inmunosupresión y mejoría en los trata-
mientos de sostén. Sin embargo, el riesgo de mor-
talidad por infecciones y por la enfermedad injerto
contra hospedador (EICH) aguda sigue siendo muy
importante.1,2
La principal causa de muerte en pacientes hema-
tooncológicos es la recaída. En la actualidad, el 80%
de los pacientes con LLA cura sólo con quimioterapia.
Si un individuo se trasplanta de un hermano compa-
tible, se sabe que se obtiene curación a largo plazo
en más del 50% de los casos.3
Aquellos niños que no responden a la quimiotera-
pia o que recaen después de un trasplante de proge-
nitores hematopoyéticos (TPH) tienen muy mal pro-
nóstico. La toxicidad acumulada con tratamientos de
quimioterapia y/o presencia de alta carga tumoral
reduce el número de individuos susceptibles de so-
meterse a un TPH ordinario.
Por otro lado, en países latinoamericanos, el 66%
de los pacientes pediátricos no tiene un donante fa-
miliar compatible y tampoco acceso a donantes en
los bancos internacionales de células hematopoyéti-
DRA. JULIA PALMA BEHNKE
T. M. LUCÍA SALAS ALVEAR
DR. FLAVIO CARRIÓN ARRIAGA
DR. CRISTIAN SOTOMAYOR FARHRENKROG
cas, sea de médula ósea o de sangre de cordón umbi-
lical por constituir una minoría étnica con baja repre-
sentación en los registros internacionales.4 Para estos
sujetos se han diseñado nuevas terapias, surgiendo
el uso clínico del TPH familiar haploidéntico.
El TPH familiar haploidéntico es aquel trasplante
en el cual donante y receptor comparten sólo la mi-
tad de los genes HLA (haplo = mitad), y la mayoría
de los pacientes pediátricos (95%) tiene este tipo de
donante disponible, por lo general madre o padre.
Además, permite un acondicionamiento no mielo-
ablativo con lo cual disminuye la toxicidad. El éxito
del TPH haploidéntico se basa en el uso de megado-
sis de progenitores hematopoyéticos CD34+, la cual
permite traspasar la barrera de histocompatibilidad
con una máxima disminución de linfocitos T (CD3+)
para evitar la EICH que de otra manera ocasionaría
la muerte. En la actualidad se reconoce el papel anti-
tumoral de las células NK (CD56+). La ingeniería del
injerto permite ambas posibilidades: la selección po-
sitiva y negativa de distintas poblaciones celulares
para lograr los objetivos mencionados. Las técnicas
de selección celular han cambiado en el tiempo. Ini-
cialmente se utilizaban métodos manuales con rose-
teo y aglutinación, y hoy en día se usan sistemas de
selección inmunomagnéticos automatizados.
El TPH familiar haploidéntico se proyecta como
una herramienta promisoria para el tratamiento de
un número creciente de enfermedades y con resulta-
dos cada vez mejores, lo que abre nuevas posibilida-
382 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
des de curación a pacientes que no la tenían con las
técnicas de trasplante común.
BASES CELULARES DEL
TRASPLANTE HAPLOIDÉNTICO
Los pacientes que reciben TPH parcialmente com-
patibles tienen una tasa de recaída más baja, pero el
fracaso del implante y la enfermedad injerto contra
hospedador son más altos.5,6 Para evitar la falla de
implante se usan regímenes de acondicionamiento
menos mieloablativos seguido de la infusión de me-
gadosis de células progenitoras reducidas de células
T, obtenidas de un donante haploidéntico. Estudios
en animales y clínicos sugieren que altas dosis de cé-
lulas progenitoras permitirían sobrepasar la barrera
de histocompatibilidad con una baja incidencia de
falla de implante,7-10 incluso en pacientes con acondi-
cionamientos no mieloablativos.11,12
Se ha demostrado que las células CD34+ humanas
son capaces de reducir los precursores de células T
citotóxicas dirigidas a antígenos de histocompatibi-
lidad de las células infundidas, pero no en contra de
células de un tercero.13 También se ha demostrado
que los progenitores hematopoyéticos purificados
son capaces de traspasar la inmunidad residual de
murinos radiados con dosis subletales.12 De hecho, se
ha confirmado que una megadosis de células huma-
nas se puede implantar en murinos inmunodeficien-
tes sin mieloablación y que el quimerismo es lineal-
mente proporcional al número de células humanas
trasplantadas.14,15
Aversa y colaboradores han publicado trabajos
clínicos con implante estable a largo plazo, con mí-
nimo EICH en 43 individuos con leucemia (incluidos
15 niños), mediante altas dosis de células CD34+ ha-
ploidénticas enriquecidas y purificadas con selección
positiva (CD34+) y negativa, mediante selección con
el método de aglutinación con lecitina de soya.16,17
En esos estudios se informó una supervivencia libre
de enfermedad de 30% con una incidencia de mor-
talidad relacionada con el trasplante de 40%. Con
el trasplante haploidéntico con megadosis celular
(> 1 × 107 CD34+/kg), Handgretinger y colaborado-
res han obtenido resultados similares en 23 pacien-
tes pediátricos.
El implante es muy rápido y va asociado a una
pronta reconstitución inmunitaria con baja inciden-
cia de EICH.18 Es de interés mencionar que ninguno
de estos estudios usa profilaxis farmacológica para
EICH en el post-TPH. Se observó que los sometidos
a TPH haploidéntico, en los cuales se advierte una
mayor actividad de las células NK, recaían menos y
tenían una mayor supervivencia a largo plazo.
Se sabe además que las células NK contienen una
variada gama de receptores inhibidores que reco-
nocen las moléculas de histocompatibilidad clase I.
Algunos de estos receptores denominados (KIR) re-
conocen dominios específicos que son compartidos
por algunos alelos de antígenos de histocompatibili-
dad clase I, los cuales se distribuyen de manera clonal
en las células NK.19,20 Por esto, en el repertorio de cé-
lulas NK, algunos receptores son reconocidos y blo-
queados por alelos específicos de clase I. En conse-
cuencia, estas células pueden montar una respuesta
alorreactiva en contra de la célula blanco alogénica,
si es que éste no expresa el alelo de la clase I que lo
bloquea.
Ruggeri y colaboradores21 mostraron que la alo-
rreactividad aumenta de modo considerable la super-
vivencia en trasplantes haploidénticos. La importan-
cia de la respuesta NK alorreactiva se puede observar
también en pacientes con LMA de muy mal pronós-
tico (mayoritariamente ≥ 3ras RC o en recaída), con
diferencias en supervivencia libre de enfermedad a
cinco años, de 5 a 60% en aquellos sujetos capaces
de montar dicha respuesta NK alorreactiva.21-23
Algunos estudios han demostrado que la alorreac-
tividad en el par donante-receptor haploidénticos
guarda relación con una tasa de recaídas menor.24,25
INDICACIONES DE TRASPLANTE DE
PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
HAPLOIDÉNTICO: ENFERMEDADES
MALIGNAS EN RECAÍDA O REBELDES
La supervivencia en pacientes con hemopatías ma-
lignas en recaída o resistentes al tratamiento es muy
baja. Varios estudios26-39 muestran supervivencias de
un 10%. Investigadores ingleses publicaron una su-
pervivencia de un 11.5% en niños con leucemia lin-
foblástica aguda (LLA) B en recaída o resistentes.29
También, en pacientes con leucemia mieloide aguda
(LMA) en recaída o con enfermedad rebelde y anoma-
lía del 11q23, la supervivencia libre de enfermedad
después de trasplante ordinario fue 7%.39 Investiga-
dores del Children Cancer Group (CCG) han publicado
una supervivencia libre de enfermedad de un 30%
en tratamientos de primera línea en individuos con
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas haploidéntico en pediatría
linfoma de células grandes y síndromes mielodisplá-
sicos.33-36
Los que reciben trasplantes estándar para leuce-
mias rebeldes o recaídas tienen una muy alta mor-
bilidad y mortalidad. Goldman y colaboradores37 pu-
blicaron la serie más grande de pacientes pediátricos
que reciben un TPH para leucemias en recaída o re-
beldes. Sólo uno de los 52 pacientes que recibieron
trasplantes con un donante parcialmente compati-
ble sobrevivió, en tanto que tres de seis individuos
con trasplantes en recaída con un hermano comple-
tamente compatible sobrevivieron al TPH. Las princi-
pales causas de muerte incluyeron infecciones (39%)
y recaídas (28%).
Son estos pacientes los potenciales candidatos a
trasplantes haploidénticos, idealmente con selección
negativa, en ausencia de un donante hermano, fami-
liar o de banco de donante no emparentado compa-
tible.
SELECCIÓN DEL DONANTE
HAPLOIDÉNTICO
Hay varios tipos de donantes para TPH alogénico en
niños, entre ellos donantes relacionados y no rela-
cionados. Las células hematopoyéticas pueden pro-
venir de médula ósea, sangre de cordón umbilical
o de sangre periférica movilizada. Los injertos para
TPH pueden ser no manipulados o manipulados (se-
lección negativa de células T disminuidas o selección
positiva con anticuerpos monoclonales, por ejemplo,
anti-CD34 o anti-CD133). La selección del donante
óptimo se basa en la disponibilidad de donante, el
peso y la edad del receptor, el diagnóstico subyacen-
te y el riesgo de recaída.
El factor más importante en la selección de un do-
nante es la histocompatibilidad (HLA). La identifica-
ción de un donante HLA idéntico a nivel de DNA se
considera prioritario en la actualidad. Estudios mole-
culares por DNA para la tipificación de los antígenos
HLA han identificado las diferencias entre donantes y
receptores, no encontradas previamente por técnicas
serológicas,40 y por tanto el estudio de HLA de alta re-
solución (técnicas moleculares, DNA) a nivel de uno
o más alelos se acompaña de una reducción en la
mortalidad después de un TPH de donante no em-
parentado.41 Mientras el papel de la compatibilidad
por alta resolución en HLA-A, HLA-B y HLA-DRB1 está
claramente establecido, la importancia de los otros
383
loci, incluyendo HLA-C, HLA-DQ, HLA-DRB3 y DRB5, y
HLA-DPB1 es menos clara y motivo de investigación
en la actualidad. Se ha demostrado que diferencias
por alta resolución en el locus HLA-C se vinculan con
rechazo y EICH aguda y enfermedad injerto contra
hospedador crónico (EICHc), lo cual incide de modo
desfavorable en el éxito del trasplante.42
Algunos centros de trasplante consideran seis so-
bre seis pares de locus compatible (A, B, DR); otros
requieren ocho sobre ocho (A, B, C, DR), en tanto que
casi todos los centros de trasplante consideran ac-
tualmente 10 sobre 10 (HLA-A, -B, -C, -DRB1 y -DQB1)
con estudio molecular para donante-receptor, consi-
derándose ésta como la mejor compatibilidad, sobre
todo en adultos.43-45 Para la mayoría de los centros,
una diferencia en sólo un alelo, nueve sobre 10 se
consideraría aceptable.
Con el avance en los estudios de compatibilidad
HLA de donantes no relacionados y las mejoras en las
estrategias de tratamiento de sostén, las diferencias
de los resultados entre donante hermano compati-
ble (matched sibling donor) y donante no relacionado
compatible (matched unrelated donors) se hacen cada
vez más pequeñas; incluso se han publicado resulta-
dos absolutamente comparables entre TPH no rela-
cionado y de hermano compatible.46,47
A pesar de la disponibilidad de donante hermano
compatible o de donantes no relacionados 10 sobre
10, las complicaciones relacionadas con el trasplante,
en especial la EICH aún sigue siendo muy importante,
y son necesarias nuevas investigaciones para deter-
minar los factores que influyen en el resultado de los
distintos tipos de trasplante. Tales factores podrían
ser antígenos menores de histocompatibilidad,48 po-
limorfismos genéticos de nucleótidos únicos no HLA,
como aquellos para receptores de citocinas49,50 o re-
ceptores de células asesinas naturales (receptor tipo
inmunoglobulina de células asesinas o KIR) de los do-
nantes.51 Serán necesarias investigaciones adiciona-
les para determinar la influencia de estos factores en
el resultado global después de un TPH alogénico.
Así, la selección de los donantes haploidénticos se
debe hacer de preferencia en relación con la compa-
tibilidad de ligandos de KIR (en el haplotipo compar-
tido). La selección de dicha diferencia para KIR se basa
en la tipificación HLA tanto por técnicas serológicas
como moleculares, por lo general padre o madre. El
donante ideal es aquel donante más alorreactivo de
la familia.
Actualmente, una publicación de Ruggeri sugiere
que el mejor donante será la madre “NK alorreacti-
384 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría

va” y en segundo lugar la madre aunque no sea NK yéticos desde médula ósea a la sangre periférica, lo
alorreactiva, igual que el padre NK alorreactivo.52 cual se logra estimulando al donante haploidéntico
En caso que se disponga de más de un donante, se con factores de crecimiento (G-CSF o GM-CSF) en do-
incluirán otros criterios de selección como estado, ci- sis de 10 μg/día/kg durante cuatro a cinco días, y mo-
tomegalovirus (CMV) del donante (preferentemente nitoreando el recuento de leucocitos y el marcador
negativo), edad del donante (de preferencia joven), y CD34+ (propio de las células progenitoras hemato-
la salud del donante y/o antecedentes sociales. poyéticas), en la sangre del donante, hasta alcanzar
el valor adecuado para iniciar la recolección (> 100
× mm3).
OBTENCIÓN DEL INJERTO El objetivo de esta recolección es obtener una me-
HAPLOIDÉNTICO gadosis de CD34+, para lo cual se realiza una aféresis
Obtención y procesamiento de los de grandes volúmenes, o sea, se procesa más de tres
progenitores hematopoyéticos veces la sangre del donante.53-55

La obtención de los progenitores hematopoyéticos Análisis inicial del producto

en sangre periférica (PHSP) se realiza por aféresis, que
es un método en el cual se usa un separador celular
automático de flujo continuo en donde se conecta al
donante, se procesa su sangre por centrifugación, se
separan las células mononucleares donde se encuen-
tran los progenitores, para luego retornar el resto al
donante.
Para lograr esta recolección, es fundamental reali-
zar una movilización de los progenitores hematopo-
Una vez obtenido este producto, es importante tipifi-
carlo mediante citometría de flujo midiendo además
de las células CD34+, las células T o CD3+ y las células
asesinas naturales (NK) CD56+. La determinación de
células CD34+ se basa en la propuesta elaborada por
la International Society for Hematotherapy and Graft Engi-
neering (ISHAGE), la cual utiliza una técnicas de tres
colores para estimar el número de progenitores he-

Células CD45+ viable

1023
1023

1023

7-AAD Viabilidad
Granularidad
Granularidad

Granularidad

R2 Células CD34+

R3

R1 R6
0
0

100 10 1 102 103 104 100 101 102 103 104 100 101 102 103 104
7-AAD CD45-FITC CD34-PE
1023

1023

Células CD45+CD34+
Granularidad

Progenitores
Granularidad

hematopoyéticos

R5
R4
0

100 101 102 103 104

0

CD45-FITC 0 Tamaño 1023

Fig. 32-1. Determinación de células CD34+ mediante citometría de flujo.

 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas haploidéntico en pediatría 385

matopoyéticos CD34+ presentes en el producto celu-

Producto
lar (fig. 32-1). Para la medición de linfocitos T y células Anticuerpo anti-CD34+
NK, se utiliza un panel de tres colores que contiene Células NK
+
los anticuerpos anti-CD3, anti-CD56 y anti-CD45.56 Células T
Células CD34+
Otras células
Marcaje celular

En los trasplantes haploidénticos, el objetivo funda-

mental es obtener un producto reducido de linfocitos Imán Imán
T CD3+ y enriquecido en progenitores hematopoyé-
ticos CD34+ y células NK CD56+, la cual se hace con
el sistema CliniMACS de Miltenyi Biotech, con el soft-
ware de “Depleción”. Inicialmente se usó la selección
positiva (CD34+) con el método inmunomagnético
como principal método de separación (fig. 32-2). No
obstante, hoy en día se utiliza el método de la selec-
ción negativa, lo que permite seleccionar no sólo los
progenitores hematopoyéticos CD34+ sino también
las células NK CD56+ (fig. 32-3). El beneficio potencial
de la selección negativa de células sobre la selección Fracción negativa a CD34+
Células T
Fracción positiva a CD34+
Bolsa de recolección
positiva es permitir la infusión de un mayor núme- Células NK
ro de células inmunocompetentes. Con esta técnica
Fig. 32-2. Método de selección positiva de CD34+ con técnica inmuno-
se infunden además células NK (antiinfecciosas-an- magnética.
tileucémicas), células dendríticas (presentadoras de
antígenos), células progenitoras CD34 negativas y
células facilitadoras (implante). Los injertos deriva-
dos de selección negativa tendrían un mejor efecto
antileucémico que aquellos derivados de selección
positiva. Producto
Este método inmunomagnético consiste en mar- Anticuerpo anti-CD3+
car las células con anticuerpos altamente específi- Células NK
+
Células T
cos dirigidos contra los linfocitos T CD3+ que tienen Células CD34+
acoplado químicamente partículas superparamag- Otras células
néticas de hierro dextrán de aproximadamente 50
nm (nanómetros) de diámetro. Estos anticuerpos se
unen a la célula que se quiere seleccionar para poste-
riormente pasar el producto marcado por un campo Imán Imán
magnético que se compone de un poderoso imán y
de una columna de separación ferromagnética. En el
caso de la selección negativa, las células marcadas
son recogidas en la bolsa de la fracción negativa y
las células blanco CD34+ y CD56+ no marcadas en la
bolsa de recolección celular.57

Análisis final del producto

Los objetivos de la disminución de linfocitos T son:

Fracción positiva a CD3+ Fracción negativa a CD3+
Células T Bolsa de recolección
• Reducción de CD3+ de 3.0-4.5 Log Células CD34+

• Dosis 100 × 103 CD3+/kg Fig. 32-3. Método de selección negativa de CD34+ con técnica inmuno-
• Alto número de células NK (CD56+) magnética.
386 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría

104
Muestra de origen

103
CD14+15+19RPE
101 102
R4

100
100 101 102 103 104
CD3 FITC

Selección mediante técnica

inmunomagnética
104

104
Fracción disminuida de Fracción con células CD3+
células CD3+
103

103
CD14+15+19RPE

CD14+15+19RPE
102

102

0.02%
101

101

R4 R4
100

100

100 101 102 103 104 100 101 102 103 104
CD3 FITC CD3 FITC

Fig. 32-4. Determinación de células CD3+ mediante citometría de flujo.

• Alta dosis de células CD34+ (alta recuperación calcula una dosis no mayor a 100 000 CD3+/kg de
> 65%) peso del paciente. El producto se infunde en fresco, o
sea, inmediatamente.
El análisis del producto final se realiza mediante
citometría de flujo mediante un procedimiento su-
gerido por Miltenyi-Biotec, denominado Special Pro-
tocols for Clinimacsplus Applications. Guidelines for CD3+ T PROYECCIONES FUTURAS
Cell Determination by Flow Cytometry. Esta técnica utiliza
una mezcla de cinco anticuerpos diferentes además Ahora bien, sólo un 25 a 30% de los pacientes que re-
de yoduro de propidio como marcador de viabilidad quieren un TPH tienen un hermano compatible, con
celular (fig. 32-4). La determinación, mediante esta lo cual > del 70% no tiene un donante.3
técnica, del porcentaje de linfocitos residuales que Según lo publicado recientemente, el National Mar-
quedan en el producto celular es uno de los pasos row Donor Program (NMDP) se encontraría subutilizado
más críticos, ya que permite evaluar el proceso com- y no seria representativo para minorías étnicas y ra-
pleto de purificación y preparación del producto. ciales como hispanos y afroestadounidenses. Se sabe
además que la posibilidad de encontrar un donante
Cálculo de dosis en los registros es de un 80% para un caucásico y sólo
de un 10% para las minorías antes señaladas.4
El cálculo de dosis se basa en los resultados obte- Estos argumentos hacen plantear con propiedad
nidos y sobre todo en la cantidad de linfocitos T. Se la necesidad de explorar el uso de trasplantes de do-
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas haploidéntico en pediatría
nantes alternativos para los pacientes, ya que más del
50% de los niños no encontrará donantes ordinarios.
En países latinoamericanos, los donantes alternativos
de los que se dispone son el trasplante de donante
no emparentado de sangre de cordón umbilical y el
trasplante de donante haploidéntico.58-62
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33 Trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas con esquemas de
intensidad reducida en pediatría
INTRODUCCIÓN
En los últimos 50 años, la combinación de ciclofosfa-
mida y radiación corporal total (RCT) se ha utilizado
para el acondicionamiento de pacientes que reciben
un trasplante alogénico de células hematopoyéticas
en pacientes con enfermedades malignas.1-5 Otros
estudios de Tutschka y colaboradores, eliminando
la RCT, han publicado resultados semejantes.6 Uno
de los problemas más significativos con dosis altas de
quimioterapia con o sin RCT son los efectos tóxicos
postrasplante, y en pacientes pediátricos las secuelas
de este tratamiento a largo plazo. Los regímenes de
acondicionamiento mieloablativos pueden tener una
mortalidad postrasplante hasta del 40%. Otra limita-
ción importante de este tipo de acondicionamiento
es su uso en jóvenes menores de 30 a 35 años.
En observaciones más recientes se ha demostrado
que el potencial curativo del trasplante alogénico de
células hematopoyéticas se deriva principalmente
de su efecto inmunitario de injerto contra tumor, ya
que en algunos casos la suspensión de la inmunosu-
presión y la adición de linfocitos del donador han in-
ducido remisiones.
Con la necesidad de disminuir la toxicidad e in-
crementar el uso del trasplante alogénico a todas
las edades, algunos investigadores han valorado
los regímenes de acondicionamiento de intensidad
o toxicidad reducida, teniendo en cuenta que estos
regímenes son causantes de una inmunosupresión
DR. MORRIS KLETZEL
importante que permite que las células hematopo-
yéticas injerten sin problemas.7
El principio de estos regímenes es la supresión de
células T;8 por esta razón, casi todos estos regímenes
incluyen combinaciones de agentes con esta propie-
dad como los análogos de los nucleósidos (fludarabi-
na), ciclofosfamida, dosis bajas de RCT y la globulina
antitimocito sea de caballo o conejo. Otros anticuer-
pos que se han desarrollado en los últimos años tam-
bién se han incluido en regímenes de acondiciona-
miento, como el Campath 1H (alemtuzamab), que
tienen anticuerpos contra algunos de los antígenos
que se expresan en las células T. En algunos casos,
estos anticuerpos son específicos y en otros tienen
efecto de espectro amplio.9
DEFINICIÓN
Este tipo de regímenes es muy variado, y se pueden
definir en la literatura como minitrasplantes, trasplan-
tes ligeros, trasplantes inmunoablativos, trasplantes
no mieloablativos, trasplantes de intensidad reduci-
da, trasplantes de toxicidad reducida, etcétera.
Para definir mejor estos trasplantes, se tienen que
determinar dos factores: 1) el grado de inmunosu-
presión y 2) el grado de mielosupresión (fig. 33-1).
Con base en estos dos factores, realmente los regí-
menes pueden variar en cuanto al grado de inmuno-
supresión (inmunoablativos) o con diferentes grados
392 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría

Inmunosupresión EXPERIENCIA PRECLÍNICA EN ANIMALES

BU4/Flu Reisner y colaboradores desarrollaron un modelo
RCT/ciclo
animal en el cual estudiaron diferentes grupos de
Mielosupresión

BU/ciclo ratones C3H/HeJ que fueron condicionados con una

BU2/Flu
RCT 200
cGy/Flu
Fig. 33-1. Regímenes de acondicionamiento mieloablativo en compara-
ción con intensidad reducida.
de mielosupresión a los cuales se les puede llamar de
intensidad reducida. Uno de los beneficios más im-
portantes de estos regímenes es la reducción de la
toxicidad observada en el periodo peritrasplante con
disminución de las infecciones, la enfermedad veno-
oclusiva del hígado, etc. Una forma de determinar el
tipo de régimen preferido es tomar en cuenta los fac-
tores del donador (número de células T trasplanta-
das, grado de compatibilidad HLA, edad del donador,
etc.) contra factores del hospedador que incluyen el
padecimiento y su estado clínico, tratamientos pre-
vios, edad del hospedador, potencial para la reacti-
vación de enfermedades virales como el citomega-
lovirus, etcétera. Con estos factores, el propósito es
permitir que se establezca un quimerismo total en
enfermedades malignas y parcial en las no malignas,
teniendo en cuenta que es necesario administrar su-
ficientes inmunocitos para producir el efecto desea-
do de injerto contra tumor y hasta donde sea posible
disminuir el riesgo de enfermedad injerto contra hos-
pedador (EICH) aguda y crónica. Una comparación
entre los trasplantes tradicionales y los de intensidad
reducida se puede observar en el cuadro 33-1.
Cuadro 33-1. Comparación entre los trasplantes tradicionales y los de
intensidad reducida
Tradicionales Intensidad reducida
Dosis altas de quimioterapia Bajas dosis de quimioterapia
Dosis altas de RCT Dosis bajas de RCT
Dosis normales de células Dosis altas de células
ICH, profilaxis intensa ICH, profilaxis menos intensa
Toxicidad peritrasplante alta Toxicidad peritrasplante baja
Mortalidad peritrasplante 15 a 35% Mortalidad peritrasplante < 5%
ICH crónica 10 a 20% ICH crónica 50 a 60%
Esterilidad casi 100% Esterilidad reducida < 5%
Alto índice de secuelas Bajo índice de secuelas
dosis única de RCT con un margen de 5.5 a 8.5 Gy y
después recibieron trasplantes con dosis incrementa-
das de células hematopoyéticas reducidas de células
T de la médula ósea de ratones C57BL/6. El quimeris-
mo fue valorado un mes después del trasplante. Los
resultados de este experimento indicaron que el in-
jerto fue mejor en los ratones que recibieron 8.5 Gy
y requirieron una dosis más pequeña de células 10 ×
106. El quimerismo también se demostró a dosis más
bajas de RCT siempre y cuando la dosis celular se in-
crementara entre 2 y 20 veces.7
Por otro lado, Storb y colaboradores elaboraron un
régimen de intensidad reducida con una dosis única
de RCT 2 Gy en fracciones de 7 cGy/min. Este régimen
se administró a perros que eran HLA compatibles. Es-
tos investigadores señalaron que esta dosis de RCT
permitió la toma del injerto siempre y cuando se ad-
ministrara después del trasplante con inmunosupre-
sión con ciclosporina y mofetil de micofelonato. En
esta serie de experimentos, la intención de usar esta
combinación de inmunosupresores fue para prevenir
la EICH, además de permitir la supresión de las célu-
las T que escaparon a la RCT. Diez de 11 perros logra-
ron quimeras totales y persistentes.8,9
EXPERIENCIA HUMANA EN ADULTOS
En los últimos 10 años ha habido gran cantidad de
publicaciones y series de pacientes adultos tratados
con este tipo de regímenes de acondicionamiento.
Es imposible presentar todos estos trabajos. Las si-
guientes publicaciones podrían considerarse como
clásicas y ameritan ciertas explicaciones en este ca-
pítulo. Giralt y colaboradores informaron de un ré-
gimen de intensidad reducida en 13 pacientes con
leucemia mieloide aguda y dos con síndrome mie-
lodisplásico, los cuales no eran candidatos para regí-
menes mieloablativos por tener disfunción orgánica
o edad avanzada.10 Todos estos individuos tenían un
donador compatible relacionado. La edad media era
de 59 años con un margen de 27 a 71 años. Doce de
estos sujetos se consideraban resistentes o estar en
segunda o tercera remisión. Ocho recibieron un ré-
gimen consistente en fludarabina 30 mg/m2/día por
cuatro días seguido de idarrubicina 12 mg/m2/día
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas con esquemas de intensidad reducida en pediatría
por tres días, ARA-C 2 g/m2/día por cuatro días en sie-
te individuos o melfalán 140 mg/m2/día en un solo
paciente. Siete recibieron 2-cloro-desoxiadenosina a
la dosis de 12 mg/m2/día por cinco días y ARA-C a la
dosis de 1 g/m2/día por cinco días. Trece recibieron
células progenitoras de sangre periférica y uno célu-
las progenitoras de médula ósea. La profilaxis de la
EICH consistió en ciclosporina y metilprednisolona.
Trece lograron la recuperación leucocítica por arriba
de 0.5 × 109/L en una media de 10 días después de
la infusión (margen de 8 a 17 días). Diez de los pa-
cientes lograron una recuperación plaquetaria de 20
× 109/L sin transfusiones plaquetarias en una media
de 13 días (intervalo de 7 a 78 días). Ocho lograron
una remisión completa con una duración media de
60 días postrasplante (margen días +34 al +170). La
EICH aguda grados II a IV ocurrió en tres individuos.
Los estudios de quimerismo revelaron que en seis de
ocho pacientes bajo remisión completa su quimeris-
mo fue mayor de 90% de células del origen del dona-
dor entre 14 y 30 días postrasplante. Tres de cuatro
que se hallaban en remisión tenían un quimerismo
> 80% de celularidad del donador. La conclusión
de este estudio fue que el uso de regímenes de in-
tensidad reducida es bien tolerado y culmina en un
alto porcentaje de quimerismo total; sin embargo,
la supervivencia global en este grupo fue muy mala,
teniendo en consideración que estos sujetos fueron
de muy alto riesgo, ya que tenían leucemia rebelde o
múltiples recaídas. Cabe observar que la mortalidad
relacionada con el trasplante fue muy baja, lo mismo
que la incidencia de EICH.
Khouri y colaboradores en otro estudio con 15 pa-
cientes con linfoma no Hodgkin y leucemia linfocí-
tica crónica trataron con un régimen de intensidad
reducida teniendo como base fludarabina.11 Estos
pacientes también fueron de alto riesgo, ya que seis
de ellos tenían enfermedad avanzada y resistente y
dos fallaron a la inducción.
Once lograron un quimerismo total y los cuatro
restantes tuvieron recuperación autóloga. Ocho de
los 11 que alcanzaron el quimerismo total tuvieron
una remisión completa; cinco de estos pacientes que
tenían enfermedad quimiosensible continúan en re-
misión total y están vivos (83.3%), en tanto que dos
de los nueve con enfermedad resistente están vivos
(22.2%). La conclusión de este estudio con un núme-
ro limitado de individuos fue que se logró con dosis
bajas de quimioterapia un quimerismo completo y
que en los individuos con enfermedad sensibles a la
quimioterapia hubo una supervivencia prolongada;
393
también la mortalidad peritrasplante era baja en es-
tos individuos de edad avanzada.
Slavin y colaboradores informaron de 26 pacien-
tes: 10 con leucemia aguda, ocho con leucemia cróni-
ca, dos con LNH, uno con síndrome mielodisplásico,
uno con mieloma múltiple y cuatro con alteraciones
metabólicas, los cuales recibieron un trasplante alo-
génico mediante células hematopoyéticas de sangre
periférica y fueron preparados con un régimen que
consiste en fludarabina, globulina antitimocito y do-
sis bajas de busulfán.12 A estos individuos se les dio
como profilaxis de EICH solamente ciclosporina. El
régimen de acondicionamiento fue bien tolerado sin
efectos tóxicos y en nueve individuos hubo un qui-
merismo parcial, en tanto que en 17 un quimerismo
total. Catorce no tuvieron EICH aguda, y cuatro la tu-
vieron en grados III a IV, siendo esta la causa de muer-
te. Este problema ocurrió inmediatamente después
de discontinuar la ciclosporina profiláctica. En dos de
tres sujetos que sufrieron recaída ésta se pudo hacer
reversible con la infusión de linfocitos del donador
original. Con un seguimiento medio de ocho meses,
22 de los 26 (85%) están vivos y 21 de ellos están vi-
vos y libres de enfermedad (81%). La probabilidad de
supervivencia actuarial en este grupo de pacientes
de alto riesgo a 14 meses fue del 77.5% (intervalo de
confianza del 95%, 53 a 90).
Childs y colaboradores informaron también de
11 pacientes con hemopatías malignas que fueron
condicionados con ciclofosfamida (120 mg/kg) y
fludarabina (125 mg/m2), también con células he-
matopoyéticas de sangre periférica.13 Para profilaxis
de EICH se usó ciclosporina, la cual se redujo de ma-
nera paulatina después de 30 días. Esta reducción se
hizo con el propósito de generar una reacción de in-
jerto contra tumor. De los 11 pacientes, 10 lograron
un quimerismo total y sólo uno tuvo rechazo tardío
con recuperación autóloga. Cuatro presentaron EICH
aguda grados III a IV y ninguno tuvo EICH crónica al
momento de esta publicación. De aquellos con he-
mopatías, tres alcanzaron una remisión total y uno
tuvo una remisión parcial. Uno de dos con carcinoma
renal obtuvo una remisión total y en uno de cuatro
con melanoma hubo signos de regresión tumoral.
El grupo de Seattle encabezado por Maris y co-
laboradores, después de la experiencia inicial preclí-
nica con los perros, trataron a un grupo de pacientes
con trastornos metabólicos o hemopatías malignas.
En este informe preliminar, ocho individuos tenían
los siguientes diagnósticos: leucemia linfocítica cró-
nica (n = 2), síndrome mielodisplásico (n = 2), leuce-
394 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
mia mieloblástica aguda (n = 2) y mieloma múltiple
(n = 2). El régimen de acondicionamiento fue simi-
lar al usado en los perros y consistió en 2 Gy de RCT
con ciclosporina administrada del día −1 al día +35 y
mofetil de micofelonato por vía oral del día 0 al 27.
Todos recibieron células hematopoyéticas de dona-
dor familiar compatible después de ser movilizados
con G-CSF y obtener células hematopoyéticas de
sangre periférica, las cuales fueron infundidas por
catéter central en el día 0. Cuatro de estos pacientes
recibieron trasplantes en la consulta externa. La mie-
losupresión luego de este régimen de acondiciona-
miento fue muy leve, y todos los individuos lograron
un quimerismo de células T entre el 15 y 100% al día
+28 y 5 a 100% al día 56. En quienes había persisten-
cia de la enfermedad maligna se les administró linfo-
citos de donador a una dosis de 1 × 107 CD3 células
positivas por kilogramo, presentando EICH aguda en
dos de los pacientes. Sin embargo, dos rechazaron
el injerto y dos más tuvieron recaída de la enferme-
dad primaria. Otros 46 fueron tratados por Storb y
colaboradores aplicando el mismo régimen de acon-
dicionamiento. En este grupo, cinco rechazaron su
injerto (dos de seis con mieloma múltiple y dos de
cinco con leucemia mielocítica crónica). Por ello, a
este grupo se le agregó fludarabina para mejorar la
toma del injerto.14
En resumen, se ha desarrollado un número de
regímenes de acondicionamiento de intensidad re-
ducida, que permiten la toma del injerto alogénico
en la mejoría de los pacientes en los cuales este tipo
de regímenes se ha utilizado. En algunos casos, sólo
se obtiene un quimerismo parcial, pero con algunas
maniobras para modificar el efecto inmunitario del
trasplante se puede alcanzar no nada más un quime-
rismo total sino también erradicar el tumor residual.
El objetivo principal en este tipo de trasplantes es
establecer el fenómeno de injerto contra tumor (ICT).
Desafortunadamente, en este momento, cuando se
intenta aumentar el efecto de ICT, también se incre-
menta el riesgo de ICH. Cuando se hacen manipula-
ciones en las cuales se modifica la función de células
T y se trata de disminuir la EICH, también se reduce el
efecto de ICT. Sin embargo, se sigue investigando el
uso de algunos anticuerpos monoclonales contra las
células T que afectan cierto tipo de células T, como
el Campath 1H (alemtuzumab), que tiene como ob-
jetivo atacar células que expresan CD52, presente
en células T, B y células dendríticas. Por su efecto in-
munosupresor intenso, se ha utilizado en trasplantes
de intensidad reducida, ya que permite la toma del
injerto con mínima EICH; a cambio de este efecto,
hay un incremento en el número de recaídas y una
mayor incidencia de infecciones. Simon y colabora-
dores valoraron de manera retrospectiva 129 pacien-
tes con enfermedades linfocíticas crónicas, los cuales
recibieron un trasplante de intensidad reducida, con
un régimen de fludarabina y melfalán; a 78 de estos
pacientes también se les dio Campath 1H a dosis de
20 mg/día por cinco días, y al resto, además de la
ciclosporina, metotrexato los días 1, 3 y 6. En todos
ellos se usaron células progenitoras de sangre perifé-
rica. Los resultados mostraron una menor incidencia
de EICH aguda y crónica en aquellos con Campath 1H
(20.5 contra 45.1%). En aquellos con riesgo de infec-
ción por CMV, el 87% de los que recibieron Campath
1H tuvo reactivación viral contra sólo el 25% de los
que no lo recibieron. En cuanto a la respuesta obser-
vada en la enfermedad maligna, la respuesta inicial
fue mayor en los pacientes con MTX, pero se igualó
cuando los que recibieron Campath 1H también se
les administraron linfocitos de donador. Esto muestra
la importancia que tiene el efecto inmunitario en el
efecto de ICT. Las infusiones de linfocitos del dona-
dor en este grupo de pacientes no incrementaron la
incidencia de EICH. Esta estrategia puede aplicarse
para separar la EICH del efecto de ICT, ya que la su-
pervivencia a dos años en los dos grupos fue similar
(72% los que recibieron Campath 1H contra 66% de
aquellos con MTX).15 Mientras el efecto de ICT dismi-
nuyó en los que recibieron alemtuzumab, se puede
especular que se debió a una disminución de las cé-
lulas T alorreactivas, aunque en estudios preclínicos
se ha demostrado que hay una reducción importante
de células dendríticas, por lo cual se impide la pre-
sentación antigénica que es característica importan-
te de estas células, indicando que es muy relevante la
presencia de células dendríticas del hospedador para
presentar el antígeno tumoral a las células T.16
En otro informe reciente, Crawley y colaboradores
del grupo Europeo de Trasplante de Sangre o Médu-
la Ósea informaron de 186 pacientes con leucemia
mieloide crónica (LMC); confirmaron que uno de los
requisitos importantes para el uso de trasplantes de
intensidad reducida es el balance entre inmunosu-
presión de las células del donador y factores del hos-
pedador como: el estado de enfermedad y la terapia
previa administrada. En este estudio retrospectivo, el
régimen de acondicionamiento no fue igual en todos
los pacientes; sin embargo, el 40% de ellos recibió un
régimen similar consistente en fludarabina/busulfán
y globulina antitimocito. En LMC avanzada y regíme-
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas con esquemas de intensidad reducida en pediatría
nes alternativos que no utilizaron fludarabina, busul-
fán o globulina antitimocito, los resultados fueron
muy malos. En este grupo de pacientes, el alemtuzu-
mab comparado con los que recibieron globulina an-
titimocito, la incidencia de recaídas fue mayor. Otros
factores que por lo general se han vinculado con di-
ferencias en la supervivencia, como la utilización de
donadores relacionados contra donadores alternati-
vos, el uso de sangre periférica contra médula ósea,
no tuvieron un efecto significativo. Sin embargo, los
autores indican que, en la mayoría de los trasplantes
en los que se usó donador alternativo, las células del
injerto fueron disminuidas de células T reduciendo
el riesgo de EICH y potencialmente disminuyendo el
efecto de ICT.17
EXPERIENCIA EN PEDIATRÍA
La experiencia en pacientes pediátricos es limitada.
Casi todos los informes son con números pequeños
de pacientes y algunos en forma de resúmenes.10-20
Del Toro y colaboradores informaron de 21 pacientes
que recibieron un esquema de acondicionamiento
de intensidad reducida seguido de infusión de cé-
lulas hematopoyéticas progenitoras de sangre peri-
férica o sangre de cordón umbilical o trasplante de
donadores familiares compatibles, utilizando varios
regímenes de acondicionamiento de los cuales el
usado con más frecuencia fue un régimen con flu-
darabina, busulfán y globulina antitimocito en 11 de
los pacientes. De los siete que recibieron este régi-
men mediante donadores compatibles, sólo cinco
lograron un quimerismo total y duradero. Los que
sufrieron falla de injerto primaria fue un paciente con
hemoglobinopatía y otro con anemia aplásica.21,22
En este estudio no se incluyeron donadores no rela-
cionados; 14 de los pacientes recibieron células he-
matopoyéticas de cordón umbilical. De este estudio
no se pueden dar conclusiones, ya que el número es
pequeño con múltiples regímenes y una gran varie-
dad de diagnósticos; sin embargo, se demostró que
es factible usar este tipo de regímenes en pediatría,
incluyendo células hematopoyéticas de sangre de
cordón umbilical. De manera simultánea, con este in-
forme Iannone y colaboradores publicaron su expe-
riencia con siete individuos con hemoglobinopatías,
los cuales recibieron un acondicionamiento de inten-
sidad reducida basado en fludarabina con donadores
compatibles y usando células hematopoyéticas de la
médula ósea. En este grupo se logró un quimerismo
395
parcial inicialmente, pero a la postre todos los sujetos
tuvieron fracaso del injerto.23 Este estudio muestra
que los regímenes de intensidad reducida no son lo
suficiente mielosupresores para lograr un quimeris-
mo total en aquellos con hemoglobinopatías; empe-
ro, otros investigadores han tenido éxito limitado en
cuanto al número de pacientes utilizando otros re-
gímenes de intensidad reducida. Por ello, uno debe
tener cuidado al usar estos regímenes en pacientes
con hemoglobinopatías.24-25
Jacobsohn y colaboradores informaron de un ré-
gimen de intensidad reducida en 13 pacientes con
enfermedades no malignas, incluyendo inmunode-
ficiencias (n = 5), trastornos metabólicos (n = 4), he-
moglobinopatías (n = 4). En este estudio, el 72% de
los pacientes logró un quimerismo total y duradero;
éstos recibieron trasplantes en la consulta externa y
sólo fueron hospitalizados cuando se presentó algu-
na complicación; el tiempo de hospitalización pro-
medio fue de siete días. La recuperación plaquetaria
se logró en una media de 13 días, en tanto que la re-
cuperación de neutrófilos por arriba de 0.5 × 109/L
se alcanzó en 18 días. El régimen en estos pacientes
fue más constante, aunque hubo ciertas variaciones
y consistió en fludarabina 30 mg/m2/día del día −10
al día −5, busulfán intravenosa en dosis de 3.2 mg/
kg/día por dos días, tratando de llegar a un área bajo
la curva de 4 000 µ/Mol × minuto. En otros se admi-
nistró busulfán a una dosis de 0.8 mg/kg por ocho
dosis, teniendo como objetivo un área bajo la curva
de 1 000 µ/Mol × minuto. Los dos regímenes se admi-
nistraron en los días −5 y −4, y por último la globulina
antimocito equina (n = 10), de conejo (n = 3) en los
días −4 a −1.
La mortalidad en este estudio relacionada con el
trasplante fue del 15%, siendo la causa principal re-
cidiva de la enfermedad o infecciones virales. La inci-
dencia de EICH fue menos del 8% y la supervivencia
a un año del 84%. La conclusión de este estudio es
que fue bien tolerado; los pacientes con hemoglobi-
nopatías tuvieron problemas para la toma de injer-
to, en tanto que el resto logró un quimerismo total y
permanente.17
Duerst y colaboradores publicaron la experiencia
de una sola institución en pacientes con leucemia
linfoblástica aguda (LLA) (n = 11), utilizando el mis-
mo régimen preparativo con fludarabina, busulfán
× 2 días a una dosis diaria y globulina antitimocito,
en la cual los individuos con enfermedad en el SNC
recibieron radiación craneal (2 400 cGy) y raquídea
(1 800 cGy) antes del régimen de acondicionamiento.
396 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
Los que se incluyeron en este estudio fueron pacien-
tes que no calificaban para un trasplante mieloablati-
vo, ya que tenían comorbilidades o no eran elegibles,
pues tenían dos o más características de alto riesgo
[tercera remisión completa/enfermedad rebelde (n =
8), previa enfermedad en el SNC (n = 6), PH+ (n = 2),
disfunción miocárdica o neurológica (n = 2)] y un in-
dividuo con infección por Aspergillus. Entre los dona-
dores para este estudio estaban cuatro donadores re-
lacionados, siete no relacionados y en todos los casos
se usaron células progenitoras de sangre periférica.
Los resultados demostraron que 9 de 11 pacientes
lograron un quimerismo total, dos presentaron EICH
grado IV, dos EICH crónica y tres recayeron. Uno falle-
ció 750 días postrasplante de complicaciones de EICH
crónica. Cuatro de 11 se encuentran vivos y en remi-
sión completa.22 Este estudio muestra un grupo de
pacientes con LLA de muy alto riesgo, donde algunos
de ellos después de fallar un trasplante mieloablativo
han logrado una remisión completa y duradera, y nos
fuerza a estudiar prospectivamente este régimen en
pacientes de menor riesgo.
IMPORTANCIA DE LA VALORACIÓN
DEL QUIMERISMO DESPUÉS DEL
TRASPLANTE MEDIANTE REGÍMENES
DE INTENSIDAD REDUCIDA
El estudio de quimerismo es muy importante en
pacientes que reciben un acondicionamiento de in-
tensidad reducida, ya que éste es el único método
que muestra que el trasplante ha sido exitoso. En
estos regímenes es muy difícil usar la recuperación
leucocítica o plaquetaria, ya que en algunos casos
no hay ni siquiera una baja de estos parámetros. En
enfermedades benignas en ocasiones uno espera el
quimerismo total, pero en algunos casos como las in-
munodeficiencias y algunos trastornos metabólicos
un quimerismo parcial pero estable es todo lo que
se necesita para obtener una corrección del proble-
ma inmunitario o la corrección enzimática.24-25 Este
no es el caso en las enfermedades malignas donde
uno debe siempre intentar el quimerismo total con
la erradicación del padecimiento. Con el seguimien-
to del quimerismo por lo menos semanalmente uno
puede hacer modificaciones inmunitarias que ayu-
den a obtener un quimerismo total, como puede ser
la suspensión de la inmunosupresión para prevenir la
EICH o la adición de linfocitos de donador.26-29 La va-
loración del quimerismo también puede servir para
determinar el riesgo de recaída o diagnosticar una
recaída antes que sea clínicamente evidente, lo cual
puede servir como medida de enfermedad mínima
residual. Esta valoración también puede permitir en
algunos casos modificar la inmunosupresión o apli-
car alguna otra maniobra para regresar al paciente a
una remisión completa.31 En la figura 33-2 se puede
observar un modelo de quimerismo clásico median-
te RT-PCR, donde se encuentra un locus informativo
y por medio de la densitometría se logra cuantificar
la cantidad de DNA del donador y del hospedador;
también se puede apreciar en esta figura que se pue-
de elaborar quimerismo de diferentes grupos celula-
res como el mieloide, células T y células B. La técnica
que se debe utilizar para la determinación del qui-
merismo ha sido señalada por el Programa de Dona-
dores No Relacionados (NMDP) en Estados Unidos, el
Centro de Investigación Internacional de Trasplante
de Sangre y Médula Ósea (CIBMTR) y la Sociedad
Estadounidense de Trasplante de Sangre y Médula
Ósea (ASBMT), en que se proporcionan guías para el
estudio y la interpretación de estos estudios.31 Bacon
y colaboradores estudiaron los datos de quimerismo
en pacientes en su centro y notaron una mayor inci-
dencia de EICH en aquellos con un quimerismo de
células T más temprano. Nuestro grupo hizo la misma
observación en la cual los que alcanzaron un quime-
rismo total de células T antes de los 30 días postras-
plante tienden a presentar EICH aguda.32,33
CARACTERÍSTICAS DE TOMA DE INJERTO
En el trasplante de IR, el método de toma de injerto
es diferente al de un trasplante mieloablativo. En el
trasplante mieloablativo, después de administrar el
régimen de acondicionamiento, hay una disminu-
ción rápida del recuento de leucocitos y plaquetas,
seguido de un periodo de aplasia y la recuperación
leucocítica y plaquetaria que en este caso son del do-
nador; en muy pocas ocasiones la recuperación me-
dular es autóloga. En los trasplantes con un régimen
de IR, una vez que se completa el régimen prepara-
tivo, puede haber una reducción lenta del recuento
leucocítico y plaquetario sin necesariamente llegar a
un nadir por debajo del 0.5 × 109/L neutrófilos o pla-
quetas de menos de 50 × 109/L. La recuperación del
donador también ocurre de manera lenta y depende
de cuándo se hace la determinación del quimerismo:
uno puede esperar quimerismos mixtos hasta por los
primeros 30 días postrasplante. En la figura 33-3 se
comparan los dos tipos de toma de injerto.
 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas con esquemas de intensidad reducida en pediatría 397

MWM = marcador de peso molecular

Quimerismo en un trasplante de TX = trasplante
intensidad reducida L = linfocitos (células T)
M = mieloide
PL = plaquetas

% Donador 0 31 1 62 62 11 87 76 28 85 81 69 92 96 84 95 81

Donador

Hospedador

50 PL
MWM
Hos pre-TX
Donador pre-TX

20 M

27 M

34 M

43 M

50 M
20 L

27 L

34 L

43 L

50 L
13
20

27

34

43

50
Días postrasplante

Fig. 33-2. Modelo de quimerismo clásico (RT-PCR). La cuantificación del DNA del donador aumenta a medida que la del
hospedador disminuye.

CHSP = células hematopoyéticas de sangre periférica

Régimen Mieloablativo
preparativo TIR
± ILD
Glóbulos blancos

Células del hospedador Células del donador

0.5 x 109/L

0.1 x 109/L

1 2 3 4 5 6 7 8
Semanas postrasplante

Fig. 33-3. Característica de toma de injerto en acondicionamiento mieloablativo. Periodo

prolongado entre desaparición de células del hospedador y aparición del donador en
acondicionamiento de intensidad reducida. No hay una desaparición completa de células del
hospedador cuando aparecen las del donador.
398 Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
PROBLEMAS POR RESOLVER
Y DIRECCIÓN FUTURA
A pesar de que se ha demostrado la capacidad de
usar estos regímenes de intensidad reducida, queda
por resolver una serie de problemas, de los cuales
sólo lograremos tener respuesta, haciendo estudios
clínicos con números adecuados de pacientes y con
objetivos claros y concisos. En la opinión del autor,
los problemas a resolver son:
a) ¿Cuál es el régimen preparativo ideal para los pa-
cientes pediátricos?
b) ¿Cuál es el régimen preparativo ideal para la cu-
ración de las enfermedades que afectan a los pa-
cientes en edad pediátrica?
c) ¿Cuál es la dosis celular óptima y cuál debe ser la
fuente primaria de estas células?
d) ¿Cuál es el régimen óptimo de prevención de EICH
aguda?
e) ¿Cómo se va a prevenir la EICH crónica, ya que es
uno de los problemas principales en las series pu-
blicadas hasta el momento?
f) ¿Cuáles son las enfermedades para las cuales este
tipo de trasplante es óptimo?
Éstas son algunas de las preguntas que debemos
responder pero sin duda hay otras. La dirección que
debemos seguir como trasplantólogos de niños es la
de poder lograr curar por medio de este trasplante a
la mayoría de pacientes, reducir las recaídas, prevenir
los efectos secundarios agudos y a largo plazo para
poder retornar a los pacientes pediátricos a una vida
normal.
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(Suppl. 1).
 QUINTA SECCIÓN
Complicaciones tempranas
y seguimiento a largo plazo
34 Enfermedad injerto contra hospedador
aguda: profilaxis y tratamiento
INTRODUCCIÓN
La enfermedad injerto contra hospedador (EICH) es
la mayor causa de morbimortalidad posterior al tras-
plante alogénico. Es un síndrome clínico derivado de
la reacción de las células inmunocompetentes del
donador contra los tejidos del receptor.
Inicialmente se describió como una enfermedad
secundaria en modelos murinos, en los cuales se so-
metía a radiación y se transfundían células esplénicas
normales, desarrollando una serie de manifestacio-
nes a nivel intestinal, hepático y en piel. Los primeros
informes en seres humanos se publicaron en 1960.
La incidencia de la EICH grados II a IV es de un 40%,
pero puede variar desde 10 hasta 80% según los facto-
res de riesgo. Asimismo su incidencia varía dependien-
do del tipo de trasplante, presentándose en 30 a 50%
de los pacientes sometidos a un trasplante de donador
relacionado HLA idéntico y hasta 50 a 80% de los que
reciben trasplante de un donador no relacionado.
En 1966, Billingham formuló tres requisitos nece-
sarios para la presencia de EICH.
1. Trasplante de un injerto que tenga células inmuni-
tariamente competentes.
2. Incapacidad del receptor de destruir o inactivar las
células trasplantadas.
3. El receptor debe expresar antígenos que no están
presentes en el donador, por lo cual son reconoci-
dos como extraños.
DR. ALBERTO OLAYA VARGAS
DRA. LILIANA VELASCO HIDALGO
Los linfocitos T maduros son las células inmuno-
competentes que inicialmente precondicionan la
EICH y su gravedad se correlaciona con la cantidad
de células T del donador que fueron transfundidas.
La segunda condición estipula que el receptor
debe ser inmunodeficiente. Un sistema inmunitario
normal por lo general rechaza las células T del dona-
dor. La inmunodeficiencia suele seguir al trasplante
alogénico, por que los pacientes reciben dosis inmu-
noablativas de quimioterapia.
La tercera precondición es la expresión de antíge-
nos no presentes en el donador (complejo principal
de histocompatibilidad, CMH). Los HLA se expresan
en las superficies celulares de las células nucleadas y
son esenciales para la activación de células T alogé-
nicas. Las diferencias del CMH entre el donador y el
receptor es el factor de riesgo más importante para
la inducción de EICH.1
FISIOPATOLOGÍA
La fisiopatología de la EICH aguda después de un
trasplante alogénico debe ser considerada un proce-
so de tres pasos en la cual hay una interacción del sis-
tema inmunitario innato y el adaptativo, existiendo
los siguientes pasos (cuadro 34-1):
1. Daño de los tejidos del receptor por el régimen
de acondicionamiento pretrasplante (radiación,
404 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo

Cuadro 34-1. Fisiopatología

Efectos de acondicionamiento Activación de células T Efectores celulares e inflamatorios
Células presentadoras de antígenos del receptor Células T del donador (CD 4) Linfocitos T citotóxicos
Daño a las células epiteliales Células presentadoras de antígenos del receptor Células NK
TNF-α IL-2 TNF-α
IL-1 IFN-γ IL-1
Moléculas de adherencia Óxido nítrico

quimioterapia). El régimen de acondicionamiento El consenso de los Institutos Nacionales de Cáncer

causa daño y activación de las células presentado-
ras de antígenos del receptor por citocinas infla-
matorias.
2. Activación y expansión clonal de células T del
donador. Las células presentadoras de antígenos
(CPA) presentan el aloinjerto a las células T restan-
tes y las activa. La activación de células T del do-
nador se caracteriza por proliferación de células y
secreción de IL 2, INF-γ.
3. Factores celulares e inflamatorios. Los fagocitos
mononucleares y los neutrófilos causan inflama-
ción dirigida por mediadores como liposacárido.
La inflamación afecta a las células en los órganos
blanco, amplificando el daño local a los tejidos con
mayor producción de citocinas inflamatorias, las
cuales junto con los linfocitos T citotóxicos causan
destrucción del tejido blanco.2,3
CLASIFICACIÓN
La EICH tradicionalmente se ha dividido en aguda y
crónica basados en el tiempo de presentación y el
cuadro clínico e histológico. El criterio inicial de 100
días después del trasplante para separar la enferme-
dad aguda de la crónica ha cambiado, ya que hay
manifestaciones crónicas como el exantema lique-
niforme que puede observarse tan temprano como
31 días postrasplante y agudas que pueden persistir
después de los 100 días (cuadro 34-2).
Estudios recientes indican que las características
histopatológicas no logran separar constantemente
a la EICH aguda y crónica.
subdividió en dos subcategorías a la EICH aguda, ba-
sados en signos y síntomas específicos más que en
un criterio basado en el tiempo.
CUADRO CLÍNICO
Los principales órganos blanco de la EICH aguda son
la piel, hígado e intestinos. Además, en estudios ex-
perimentales se ha observado que el pulmón tam-
bién puede estar afectado por alorreacción. Cual-
quier órgano blanco puede estar afectado solo o en
combinación.
La histopatología de la EICH por lo general incluye
daño epitelial a órganos blanco, la cual a menudo es
de naturaleza apoptótica.
Después de un acondicionamiento ordinario, la
EICH se puede presentar 14 a 35 días después de
la infusión de células progenitoras. El tiempo depen-
de del grado de histocompatibilidad, el número de
células T infundidas y el régimen profiláctico.
Piel
La manifestación más común es la presencia de un
exantema maculopapular eritematoso, confluente
que abarca palmas y plantas. El exantema puede ser
asintomático, prurítico o doloroso; típicamente inicia
en zonas expuestas (hombros, cara, brazos y detrás
de las orejas).
El cuadro puede presentarse entre el 6 y 90% de
los pacientes dependiendo de la edad, el tipo de HLA
y los procedimientos de profilaxis.

Cuadro 34-2. Clasificación

Tiempo Manifestaciones de EICH aguda Manifestaciones de EICH crónica
EICH aguda
Clásica ≤ 100 días Sí No
Persistente o recurrente > 100 días Sí No
EICH crónica
Clásica Sin tiempo límite No Sí
Síndrome de sobreposición Sin tiempo límite Sí Sí
 Enfermedad injerto contra hospedador aguda: profilaxis y tratamiento
En un principio, el diagnóstico de EICH en piel
puede ser difícil, porque el exantema puede ser
morfológicamente inespecífico apareciendo como
un exantema macular eritematoso. Los diagnósticos
diferenciales incluyen reacciones cutáneas a la radio-
terapia o la quimioterapia, reacciones graves a fár-
macos o infecciones virales. En un paciente con una
erupción en piel, las manifestaciones extracutáneas
pueden ayudar a realizar el diagnóstico y determinar
la necesidad de tratamiento; sin embargo, la piel con
frecuencia es el primer órgano en el que se presenta
el cuadro clínico.
La sensibilidad y especificidad de una biopsia de
piel no se ha establecido; sin embargo, ante la sos-
pecha de EICH en piel está indicado este procedi-
miento.
Estudios previos han establecido ciertos cambios
histológicos, encontrando un infiltrado de linfocitos
en la membrana basal con exocitosis y espongiosis
que son indistinguibles de reacciones por radiación
o fármacos. En otros estudios se ha demostrado que
hasta en 80% de los casos las muestras de la biopsia
son interpretadas como no específicas, por lo que
hasta el 76% de los pacientes se trata de manera em-
pírica.
La unión dermoepidérmica es la más gravemente
afectada, presentándose una degeneración vacuolar
de la epidermis y de las células basales, con desorga-
nización de la maduración de las células epidérmicas,
formación de cuerpos eosinófilos e incontinencia
melanocítica.4
Las manifestaciones en piel de la EICH tiene pro-
fundas implicaciones pronósticas. Aproximadamen-
te 90% de los pacientes con enfermedad grado I so-
brevive 100% comparado con el 60% de aquellos con
grado II o III y 0 a 20% de los que tienen el grado IV.
Hígado
La ictericia progresiva es la más común de las mani-
festaciones hepáticas de la EICH.
La fosfatasa alcalina es un marcador diagnóstico
sensible, pudiéndose encontrar valores hasta 20 ve-
ces mayores que los normales, que se incrementan
de manera paralela con los niveles de bilirrubinas.
La EICH moderada produce incremento de dos o
tres veces de sus valores normales de bilirrubina to-
tal; en casos más graves puede llegar incluso a cifras
ente 10 y 20 mg/100 ml.
Los niveles de AST y ALT están frecuentemente
altos, en especial durante las primeras etapas de la
405
EICH; sin embargo, casi nunca se encuentran cifras
más de 10 veces por arriba del valor normal.
La biopsia hepática es importante para confirmar
el diagnóstico y excluir otras causas tratables de dis-
función hepática, como fármacos, infecciones virales
o micóticas.
Se caracteriza por un infiltrado de linfocitos en los
conductos biliares pequeños, pudiéndose encontrar
pleomorfismo nuclear. Asimismo, en los conductos
biliares pequeños puede haber alteración segmenta-
ria, daño del epitelio biliar periductal y degeneración
celular, así como colestasis.5
Intestinos
Se puede manifestar por náuseas, anorexia, dolor,
diarrea secretora. En casos graves puede haber falla
de la función intestinal por daño de la mucosa, cau-
sando enteropatía perdedora de proteínas con hi-
poalbuminemia, hemorragia en evacuaciones o íleo.
Puede haber EICH únicamente gástrica, manifes-
tándose como náuseas o vómito.
La toma de biopsias rectal, gástrica o duodenal
son específicas y algunas veces patognomónicas.
La EICH en la parte superior del tubo digestivo es
relativamente sensible al tratamiento con esteroides
sean generales u orales.
Los resultados radiográficos de la EICH intestinal
no son específicos, pero pueden observarse aumen-
to del grosor de la pared intestinal, incremento de la
vascularidad y asas intestinales llenas de contenido
líquido. El tránsito intestinal es extremadamente rá-
pido y en estudios Doppler se observa aumento del
flujo arterial de los órganos inflamados.
La resonancia magnética puede mostrar incre-
mento generalizado del grosor de la pared intestinal
asociado con realce de la pared intestinal después de
la administración de gadolinio.6
En el estudio histopatológico se pueden obser-
var úlceras de la mucosa y destrucción de las criptas,
siendo más afectadas las basales. La región con ma-
yor afección es el íleo que muestra apoptosis de las
células crípticas y alteraciones en las estructuras de
las vellosidades.
Otros órganos
La tríada clásica de afección de la EICH es el hígado,
piel e intestino; sin embrago, hay múltiples informes
de manifestaciones adicionales. La más común es la
afección pulmonar.
406 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
Cuadro 34-3. Afección por órganos
Grado Piel
I Exantema en menos del 25% de la piel
II Exantema en 25 a 50% de la piel
III Exantema en más de 50% de la piel
IV Eritrodermia generalizada con formación
de ampollas
Cuadro 34-4. Grados de la enfermedad injerto contra hospe-
dador
Grado Piel Hígado Tubo digestivo
I 1+ a 2+ 0 0
II 1+ a 3+ 1+ 1+
III 2+ a 3+ 2+ a 3+ 2+ a 4+
IV 4+ 4+ No aplica
La toxicidad pulmonar puede incluir neumonitis y
hemorragia alveolar masiva; esto puede ocurrir en 20
a 60% de los receptores de un trasplante alogénico,
así como en algunos trasplantes autólogos.
Los pulmones pueden ser un órgano blanco de la
EICH por su extenso sistema reticuloendotelial y ex-
posición directa con el ambiente.7
Los síntomas renales y urinarios son comunes
después de un trasplante alogénico, pero en gene-
ral son atribuidos al régimen de acondicionamiento,
inmunosupresores o infección. Por ello, no hay datos
convincentes del papel de la EICH en la presencia de
manifestaciones de aparato urinario.
De igual modo, las manifestaciones neurológicas
son comunes pero atribuidas a toxicidad por fárma-
cos, infecciones o alteraciones vasculares. Se han
señalado vasculitis en SNC que posiblemente estén
vinculadas con EICH.
La participación de la EICH en cada órgano se es-
tratifica de manera independiente, y la puntuación
compuesta del hígado, intestino y piel es conside-
rada el grado general de la EICH. El sistema original
fue propuesto por el grupo de Seattle en 1974 y lue-
go complementado por el Registro Internacional de
Trasplante de Médula Ósea; se ha validado de mane-
ra retrospectiva, y su gravedad refleja la incidencia de
la mortalidad relacionada con el trasplante (cuadro
34-3).8
FACTORES DE RIESGO
La EICH puede ser considerada una respuesta exa-
gerada y una desregulación del sistema inmunitario
normal, derivada de la sobreestimulación de molécu-
Hígado Tubo digestivo
Bilirrubina 2 a 3 mg/100 ml Diarrea > 500 ml/día o náuseas persistentes
Bilirrubina 3.6 mg/100 ml Diarrea > 1 000 ml/día
Bilirrubina 6 a 15 mg/100 ml Diarrea > 1 500 ml/100 ml
Bilirrubina mayor de 15 mg/100 ml Dolor abdominal intenso con o sin íleo
Cuadro 34-5. Factores de riesgo
Donador Receptor
Compatibilidad HLA (relacionado Edad
contra el no relacionado)
Género (femenino/masculino) Régimen de acondicionamiento
Aloinmunización (paridad, transfu- Profilaxis de la EICH
siones)
las coestimuladoras como moléculas de adherencia,
el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH),
citocinas, quimiocinas, prostanoides y otros media-
dores inflamatorios (cuadro 34-5).
El riesgo de presentar EICH aumenta con el uso
de células de donadores no relacionados, donadoras
multíparas, mayor edad del receptor, tipo de injerto y
algunos regímenes de acondicionamiento.2
En un estudio publicado en 2006 por Kyoo-Hyung,
se observó que la linfopenia y la hipoalbuminemia
pueden ser útiles como factores pronósticos basales
para el desarrollo de EICH posterior a un trasplante
alogénico. La hipoalbuminemia (< 2.8 g/100 ml) fue
una variable independiente para predecir menor res-
puesta al tratamiento (OR = 0.270).9
PROFILAXIS
Fase pretrasplante
La elección del régimen de acondicionamiento juega
un papel importante en el desarrollo de la EICH. Los
regímenes mieloablativos producen daño a múltiples
órganos, en especial la mucosa gastrointestinal; esto
conlleva a la secreción de citocina como IL-1, TNF-
α, G-CSF e INF-γ. Los niveles altos de estas citocinas
llevan a una expresión aumentada de moléculas de
adherencia, de moléculas del MCH y de activación
de células T.
Un método para disminuir la gravedad de la EICH
aguda es reducir la intensidad del régimen de acon-
dicionamiento.10
Otro método de prevención de la EICH es la mo-
dificación de los regímenes de preparación con la in-
 Enfermedad injerto contra hospedador aguda: profilaxis y tratamiento
clusión de la globulina antitimocito (GAT). Datos re-
cientes sugieren su utilidad en la prevención de EICH
grados III a IV. No se ha observado un aumento en
la supervivencia de los pacientes que recibieron GAT;
sin embargo, disminuye la incidencia de EICH cróni-
ca y se ha apreciado mejoría en la calidad de vida de
estos pacientes.
Fase de activación de células T
Casi todas las estrategias de profilaxis están en rela-
ción con disminuir la activación o expansión de las
células T del donador, que son indispensables en el
desarrollo de la EICH.
Las diferencias de histocompatibilidad entre el
donador y el receptor son el mayor determinante de
la activación de las célalas T del donador. El número
de células T del donador está directamente vincula-
do con la gravedad de la EICH aguda. La reducción
de células T es la forma más eficaz de profilaxis. Una
dosis de células T ≤ 105/kg se ha relacionado con un
control completo si un hermano HLA idéntico fue
el donador. Sin embargo, un retiro no específico de
células T culmina en un aumento de infecciones por
oportunistas.
Después de la infusión de células alogénicas, las
células T inmunológicamente competentes del do-
nador, a través de los receptores de células T, recono-
cen los antígenos extraños presentados por las célu-
las presentadoras de antígenos del CMH. Las células
presentadoras de antígenos (CPA) como péptidos se
unen a las moléculas del CMH, iniciando la respues-
ta inmunitaria. Los péptidos unidos al CMH son de-
rivados de varias proteínas y sirven con antígenos
de histocompatibilidad menores, asociándose con la
aparición de la EICH.
Asimismo hay señales coestimuladoras dadas por
CPA que requieren el contacto célula con célula. Se
han identificado múltiples moléculas coestimulado-
ras; las mejores caracterizadas son CD80, CD86, así
como CD28, CTLA-4 que son dos ligandos de superfi-
cie de células T unidos a B7. Normalmente, la CPA da
una señal coestimuladora de CD28 y una inhibidora
para CTLA-4 determinando la activación de las célu-
las T.
En ausencia de una señal coestimuladora de CD28,
se presenta un estado de anergia; asimismo CTLA-
4-Ig (creada por la fusión de CTLA-4 y una cadena de
inmunoglobulina) bloquea la coestimulación de las
células T a través de la señalización B7-CD28 produ-
ciendo anergia.
407
Un método de prevención de la EICH es la induc-
ción de un estado de anergia clonal que es específica
para los antígenos alogénicos del receptor.
Otra molécula que puede ser afectada a través de
la señalización de la molécula CD28 es sirolimo (rapa-
micina); ésta inhibe de manera específica el avance
de las células de G1 a la fase S. También puede tener
un efecto en la vía de transducción de señales media-
da por respuesta de citocinas específicas, observan-
do que bloquea IL-1 e IFN-γ.
Bloqueo de los estímulos inflamatorios
La eliminación de la colonización intestinal por bac-
terias reduce la EICH, ya que minimiza las señales
para los monocitos y macrófagos, que conllevan una
reducción en la activación de las CPA.
Los pacientes con niveles séricos altos de TNF-α
durante el régimen de acondicionamiento tienen una
incidencia de 90% de EICH grado II o mayor con
una mortalidad del 70%, comparado con una morta-
lidad del 20% en pacientes sin aumento de TNF-α.
La segunda mayor citocina proinflamatoria con
un papel importante en la fase efectora de la EICH es
IL-1. En modelos murinos, la secreción de IL-1 ocurre
predominantemente durante la fase efectora de la
EICH en el bazo y en la piel.
La IL-6 puede tener también un papel en la fisio-
patología de la EICH, pues tiene propiedades infla-
matorias y es inducida en monolitos después de la
estimulación por INF-γ y TNF-α.
Regulación de la respuesta de las células T
Disminución de células T
Si las células T no están presentes, no ocurre la EICH,
ya que está mediada por este tipo de células. En
algunos estudios clínicos se ha podido prevenir la
EICH con una disminución vigorosa de células T; sin
embargo, la reducción no específica causa un au-
mento de incidencia de recaída o retraso en la recu-
peración de la respuesta inmunitaria llevando a un
número mayor de complicaciones infecciosas.
Retiro de células T alorreactivas
El efecto de injerto contra leucemia puede estar me-
diado por células T específicas de antígeno del re-
ceptor y por células T específicas contra antígenos
tumorales. La separación de la EICH del efecto injer-
408 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
to contra leucemia se puede llevar a cabo con una
disminución selectiva de las células T específicas de
antígeno. Casi todas las estrategias han usado anti-
cuerpos contra CD25.
Mediante un proceso de purificación se pueden
eliminar de manera significativa las células T citotóxi-
cas específicas del receptor así como la secreción de
INF-γ; de este modo, se previene la EICH preservando
el efecto injerto contra leucemia; esto requiere que
las células T sean activadas exclusivamente por los
antígenos de histocompatibilidad del receptor sin
contaminación de antígenos tumorales.
Eliminación de las células T naturales
Otra acción potencial puede estar dirigida contra
subpoblaciones de células T que son la causa pri-
maria de la inducción de la EICH. Las células T na-
turales (CD62L) son células que nunca encontraron
antígenos específicos a su receptor. Las células T de
memoria previamente se han expuesto a sus antíge-
nos correspondientes. Si las células T del donador no
se hallan con aloantígenos del receptor, las células T
que originan EICH pueden ser células T nativas; éstas
no serán específicas para aloantígenos del receptor
y no podrán producir EICH.
Inserción de genes suicidas
Otro método de selección de células T es la inserción
de marcadores genéticos específicos que ayuden a
las células T a ser activadas de manera selectiva dismi-
nuyendo la posibilidad de que se presente la EICH.
Los linfocitos T con el gen de cinasa de timidina
del virus del herpes simple pueden ser infundidos en
el receptor como parte del injerto inicial. Si se pre-
senta EICH, el tratamiento con ganciclovir puede eli-
minar estas células. Esta manipulación genética de
los linfocitos del donador puede servir para eliminar
la presencia de la EICH.
Células T específicas contra antígenos
del complejo menor de histocompatibilidad
Algunas células T específicas al complejo menor de
histocompatibilidad (miHS) median el efecto injerto
contra leucemia sin causar EICH; esto está dado por
una expresión disminuida del miHS en los órganos
blanco de la EICH, comparado con las células hema-
topoyéticas. Esta estrategia aún requiere de un ma-
yor estudio en seres humanos.
Células asesinas naturales alogénicas
Otro componente celular que puede prevenir la EICH
son las células asesinas naturales (NK), las cuales son
indispensables en la respuesta inmunitaria innata de
los linfocitos contra agentes infecciosos o transforma-
ción maligna. Actúan elaborando citocinas reguladas
por receptores específicos que reconocen antígenos
propios. Funcionalmente, las células NK son impor-
tantes en la inmunorregulación de citocinas (INF-γ,
TNF-α, GM-CSF) que juegan un papel relevante en la
respuesta inmunitaria.
Algunos modelos murinos recientes sugieren que
las células NK facilitan el injerto al mismo tiempo
que previenen la EICH.
Células T asesinas naturales
En el decenio de 1980 se informó de la existencia de
un subgrupo diferente de células T αβ en ratones,
que tenían una secreción alta de citocinas inmuno-
reguladoras, entre ellas IFN-γ, IL-4 y TNF; después
se observó que también expresaban lectina tipo C,
NK1.1 (restringidas a las células NK); colectivamente
estas células se denominaron NKT.
Son un subgrupo único de células que comparten
receptores con los linfocitos T comunes y con las cé-
lulas NK. Las células NKT reconocen antígenos gluco-
lípidos presentados por el CMH clase 1 CD1d, tenien-
do una selección positiva en el timo y activándose en
la periferia. Después de su activación, secretan una
gran cantidad de IL-4, promoviendo la respuesta de
Th2.
El tipo 1 de NKT (también conocido como célu-
las TNKi o invariantes) se caracteriza por el recono-
cimiento específico de glucolípidos sintéticos, que
expresan receptores altamente conservados. El reco-
nocimiento de antígenos de glucolípidos de manera
característica lleva a una rápida producción de cito-
cinas inmunorreguladoras, sobre todo INF-γ e IL-4.
Asimismo se ha observado que las células TNK tipo
1 producen citocinas Th1 y Th2 y tienen un papel im-
portante en la vigilancia antitumoral. El tipo 2 de las
células NKT está menos caracterizado, ya que no se
puede identificar mediante tecnología ordinaria.
Los efectos inmunorreguladores de las células
NKT después de un trasplante alogénico dependen
del predominio existente entre las células NKT del
donador o las residuales del receptor. Se ha demos-
trado que enriquecer específicamente al receptor de
células NK mediante radiación total de linfocitos o
 Enfermedad injerto contra hospedador aguda: profilaxis y tratamiento
globulina antilinfocito anulan de manera significati-
va la EICH y parece depender de la capacidad de es-
tas células de generar IL-4. Asimismo se ha advertido
que la infusión de células NKT protege contra EICH
letal en modelos murinos.
Las células NKT representan un subtipo celular de
gran importancia, ya que su regulación puede mejo-
rar el pronóstico de la EICH.1,11
Células madre mesenquimatosas
Son células madre multipontenciales no hemato-
poyéticas que son capaces de diferenciarse en va-
rias estirpes celulares de mesénquima (condrocitos,
miocitos y neuronas). Se caracterizan por ausencia
de marcadores hematopoyéticos (CD45, CD34) y la
expresión de moléculas de adherencia específicas
(C106, CD105).
Se ha observado que suprimen in vitro las reaccio-
nes linfocíticas primarias y secundarias en un medio
dependiente de indolamina 2,3-dioxigenasa y en mo-
delos murinos disminuye la reacción de injerto en
piel a través de barreras del CMH posiblemente por
inducción de mecanismos reguladores de poblacio-
nes de células presentadoras de antígenos. Aún se
requieren estudios clínicos para demostrar la eficacia
de las células madre mesenquimatosas en la regula-
ción de la EICH.
Células dendríticas
Se ha observado que las células dendríticas (CD) son
antígenos de células presentadoras de antígenos in-
dispensables para estimular las células T CD4+ del do-
nador. Las CD derivadas del donador son suficientes
para activar las células TCD8+ que juegan un papel
importante en la presentación de antígenos cruzada
en modelos in vivo de EICH. Sin embargo, las células
T CD8+ del donador derivadas de las CD no son sufi-
cientes para causar EICH significativa.
Las CD del hospedador pueden ser blancos espe-
cíficos para idear estrategias de tratamiento preven-
tivo contra la EICH; sin embargo, aún se requiere ma-
yor experiencia al respecto.12
TRATAMIENTO
Estrategias preventivas
La ciclosporina A y el metotrexato se han utilizado
por lo general para prevenir la EICH. Su combinación
409
es el régimen profiláctico que más se usa. La mayoría
de los centros utiliza la combinación estándar de ci-
closporina a 15 mg/m2 en el día 1 y metotrexato 10
mg/m2 en los días 3, 6 y 11.
Los esteroides son el tratamiento de primera línea
para EICH aguda, pero su papel en la profilaxis no
está bien establecido. Algunos estudios donde se ha
valorado la adición de esteroides no han encontrado
beneficios. Store informó que la agregación de me-
tilprednisolona junto con ciclosporina y metotrexato
incrementa la incidencia de EICH aguda. Se adminis-
traba la metilprednisolona del día 0 al 35 postras-
plante. Si se posponía su inicio hasta el día 15, no se
observaba aumento de la EICH.13
En el estudio publicado por Ruutu se incluyeron
108 pacientes; 53 recibieron metilprednisolona y 55
no la recibieron de manera profiláctica a dosis de 0.5
mg/kg en los días 14 a 20, 1 mg/kg del día 21 a 34
y 0.5 mg/kg del día 35 a 48. En el grupo que recibió
metilprednisolona, la incidencia de EICH aguda fue
menor (19 contra 56%, p = 0.0001). No se encontra-
ron diferencias de recaída o supervivencia en ambos
grupos.14
El tacrolimo (FK506) inhibe la activación de células
T formando un complejo con la proteína FK, la cual
bloquea la actividad de fosfatasa de serina-treonina
de la calcineurina. El tacrolimo es más eficaz que la
ciclosporina para tratamiento y prevención de recha-
zo de trasplante de hígado y riñón. Se ha señalado
que su potencia inmunosupresora in vitro es 50 a 200
veces mayor que la de la ciclosporina. En estudios
preclínicos, el tacrolimo previene EICH después de
un trasplante de médula ósea en ratas y perros. En
estudios clínicos fase 2 se ha establecido que es bien
tolerado y eficaz en la profilaxis de EICH. En estudios
fase 3 se ha visto que reduce la incidencia de EICH
cuando se usa de manera conjunta con metotrexato.
En un estudio publicado por Przepiorka, se ad-
ministró tacrolimo a 0.03 mg/kg/día en infusión
continua en el día –2 y posteriormente VO así como
metotrexato a 5 mg/m2 en los días 1, 3, 6 y 11, pre-
sentándose EICH grados II a IV en 34% de los pacien-
tes. Hay toxicidad renal limitada. Se concluye que el
tacrolimo combinado con metotrexato era seguro y
activo para prevenir EICH.15
En un estudio fase 3 publicado por Nash y colabo-
radores, se asignaron al azar 180 pacientes para re-
cibir tacrolimo con cursos cortos de metotrexato en
contraposición con ciclosporina más cursos cortos
de metotrexato, después de trasplante de donadores
no relacionados. Se incluyeron 90 individuos en cada
410 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
grupo. Se encontró que la probabilidad de EICH agu-
da grados II a IV en el grupo de tacrolimo fue mucho
menor que en el grupo de ciclosporina (56 frente a
74%, p = 0.002).16
Estrategias terapéuticas
Actualmente, el mejor factor predictivo de supervi-
vencia a largo plazo es la respuesta primaria al tra-
tamiento, existiendo actualmente múltiples agentes
que han demostrado eficacia.
En general, la presencia de EICH grado II o mayor
es indicación para iniciar tratamiento.
Esteroides
Los esteroides continúan siendo la primera línea de
tratamiento. El mecanismo de acción es directamen-
te citotóxico o proapoptótico sobre los linfocitos. Asi-
mismo hay evidencia de un efecto antiinflamatorio
que culmina en la disminución de la producción de
citocinas o de las moléculas de adherencia.
Se han utilizado múltiples dosis y esquema desde 1
a 20 mg/kg/día. La dosis inicia actual con base en me-
tilprednisolona es de 2 mg/kg/día por 7 a 14 días. La
respuesta completa se presenta en menos de 40% de
los pacientes conllevando una alta morbimortalidad
por la terapia crónica con esteroides especialmente
con la aparición de infecciones por oportunistas. La
supervivencia a largo plazo de los individuos resis-
tentes al tratamiento con esteroides es de 5 a 30%.
Hay estudios aleatorios multicéntricos donde se
ha observado que altas dosis de esteroides (metil-
prednisolona 10 mg/kg) no mejoran la respuesta
comparada con dosis en 2 mg/kg; asimismo se iden-
tificaron pacientes de alto riesgo que no presenta-
ban respuesta después de cinco días de tratamiento
quienes pueden ser elegibles para tratamiento alter-
nativo.17,18
Clínicamente se han distinguido dos tipos de falla
del tratamiento con esteroides: la verdadera resisten-
cia o avance de los síntomas y manifestaciones de la
EICH en quienes reciben tratamiento a dosis estánda-
res y los que son dependientes de los esteroides pre-
sentando recidiva de los síntomas cuando se suspen-
Cuadro 34-6. Falla del tratamiento con esteroides
Avance 3 días de tratamiento
Sin respuesta 7 días de tratamiento
Respuesta incompleta 14 días de tratamiento
de el tratamiento. El pronóstico de los pacientes con
resistencia verdadera a los esteroides es peor que el
de los dependientes de éstos (cuadro 34-6).
Globulina antitimocito
Se ha observado que el mecanismo de acción de la
GAT es producir apoptosis y disminuir la respuesta de
las células T.
Hay varios estudios donde se describe el uso de
globulina antitimocito (GAT) en pacientes con EICH;
como agente único no ha mostrado ser más eficaz
que los esteroides.
Graniazi publicó un estudio donde se incluían 15
pacientes tratados con GAT como primera línea (en
los primeros 14 días del diagnóstico de la EICH) y
en 12 como tratamiento de segunda línea, a dosis de
2 a 5 mg/kg/día. Se ha observado que después de 30
días de tratamiento había una respuesta de 80% en
el grupo donde se administró la GAT de manera tem-
prana y de 38% en el grupo donde se aplicó después
de 14 días, con una mortalidad a tres años de 40 con-
tra 74%.19
Con la evidencia actual, la GAT debe ser considera-
da como parte del tratamiento inicial de los pacientes
con EICH, ya que se obtienen respuestas adecuadas
en estos individuos.
Fotoquimioterapia extracorpórea
Se ha descrito esta herramienta para el tratamiento
del linfoma cutáneo de células T, algunas enfermeda-
des autoinmunitarias y para rechazo después de un
trasplante de órganos sólidos.
Está basada en la infusión de células mononuclea-
res autólogas de sangre periférica recolectadas por
aféresis e incubadas con el fármaco fotoactivo 8-me-
toxipsoraleno (8-MOP) y radiación UVA. Asimismo se
ha utilizado en pacientes con EICH resistente a este-
roides; sin embargo, la experiencia en este tratamien-
to aún es escasa.
El mecanismo exacto por el cual se obtiene una
respuesta no ha sido elucidada; se considera que
puede aumentar el proceso apoptótico contra célu-
las T activas contra el injerto. Algunos hallazgos en
modelos animales han mostrado inducción de célu-
las T autorreguladoras específicas como linfocitos T
CD8+ con habilidades citotóxicas y de supresión.
Greinix publicó un estudio experimental de 21 pa-
cientes con EICH grados II a IV resistente a esteroides,
sometidos a este tratamiento, encontrando una res-
 Enfermedad injerto contra hospedador aguda: profilaxis y tratamiento
puesta de 100% en sujetos con EICH grado II, 67% en
aquellos con grado III y 12% con grado IV. Después
de tres meses se halló respuesta de 60% de los indivi-
duos con manifestaciones cutáneas, 67% hepáticas y
0% de las intestinales.20
En 2006, Greinix publicó un estudio fase II con 59
pacientes con EICH resistente a esteroides, donde se
encontró una respuesta 82% de las manifestaciones
cutáneas, 61% de las hepáticas y 61% de la afección
intestinal, con una supervivencia de 59% en los que
presentaron una respuesta completa comparado con
11% de los que no respondieron. Se concluyó que
esta modalidad terapéutica es altamente eficaz con
una supervivencia a largo plazo de hasta 50%.21
Mofetil de micofenolato
Es un profármaco del potente inmunosupresor ácido
micofenólico, que es un inhibidor competitivo reversi-
ble de la deshidrogenasa de monofosfato de inosina,
la cual bloquea la síntesis de novo de los nucleótidos
de guanosina. Su actividad depende de los linfocitos.
La utilidad del mofetil de micofenolato (MMF) para
el tratamiento de EICH aguda ha sido valorada en
múltiples estudios, mostrando cierta eficacia. La toxi-
cidad es particularmente renal y tiene reacción cru-
zada con la ciclosporina; asimismo se han informa-
do altas tasas de infección por la inmunosupresión
que produce. En fecha reciente se ha probado que
la adición de MMT y ciclosporina no ofrece beneficio
alguno sobre regímenes estándar de ciclosporina y
metotrexato. El uso principal de MMF continúa sien-
do en EICH resistente a esteroides.22,23
Anticuerpos monoclonales
Anti-IL-2 (daclizumab)
Es un anticuerpo monoclonal (IgG1) que se une es-
pecíficamente a la subunidad α del receptor de alta
afinidad de IL-2 que es expresado en los linfocitos ac-
tivados e inhibe la unión a IL-2.
Este fármaco se ha utilizado en el trasplante de
órganos sólidos donde se ha observado que dismi-
nuye el número y gravedad de los casos de rechazo.
En trasplante de células hematopoyéticas se han ha-
llado respuestas de entre 40 y 50%.
Dada la gran afinidad del receptor de IL-2 de sólo
ser expresado por linfocitos activados, se ha hecho la
hipótesis de que el daclizumab puede tener actividad
411
contra los linfocitos T alorreactivos, separándolos del
resto de los linfocitos T.
Lee y colaboradores publicaron un estudio multi-
céntrico, aleatorio, doble ciego, donde se incluyeron
166 pacientes quienes recibieron metilprednisolona
a 2 mg/kg y daclizumab a 1 mg/kg o placebo en los
días 1, 4 y 8 y después cada semana. La respuesta al
día 42 fue similar en los dos grupos. La supervivencia
después del día 100 fue peor para los que recibie-
ron esteroides y daclizumab, la cual fue de 77 contra
94%, p = 0.02. Asimismo la supervivencia a un año
también fue menor para el grupo de tratamiento
combinado (29 en comparación con 60%, p = 0.002),
concluyendo que esta combinación no debe ser utili-
zada como terapia inicial de la EICH aguda.24
Przepiorka y colaboradores trataron 43 pacientes
con EICH avanzada o resistente a esteroides. En el
primer grupo fueron 24 individuos tratados con da-
clizumab a 1 mg/kg en los días 1, 8, 15, 22 y 29. En el
día 43 se encontró respuesta completa en 29%, con
una supervivencia a 120 días de 29%. En un segundo
grupo de 19 sujetos se administró daclizumab a 1
mg/kg en los días 1, 4, 8, 15 y 22; para estos pacien-
tes, la respuesta completa en el día 43 fue de 47% y
supervivencia a 120 días de 53%, sin que se señalaran
efectos adversos serios relacionados con el medica-
mento.25
Anti-TNF-α (infliximab)
El TNF-α es una citocina que juega un papel primor-
dial en la cascada inflamatoria para el desarrollo de
la EICH. Es secretada por macrófagos junto con IL-1
ocasionando daño a la mucosa intestinal secundario
a los regímenes de acondicionamiento.
Los niveles séricos de los receptores I y II de TNF-α
y TNF-α soluble se encuentran incrementados en pa-
cientes con EICH. Se ha demostrado que es un pará-
metro sensible y específico para la presencia de esta
complicación.
Algunos estudios clínicos han sugerido que in-
fliximab es un anticuerpo contra TNF-α; puede tener
efectos beneficiosos en pacientes con EICH resistente
a esteroides. La unión con el TNF-α soluble neutraliza
su acción; asimismo su unión con la forma transmem-
brana de TNF-α causa lisis de las células afectadas por
toxicidad celular mediada por la inducción del anti-
cuerpo.
Patriarca y colaboradores publicaron su experien-
cia en 32 pacientes con EICH resistente a esteroides,
412 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
quienes recibieron tratamiento con infliximab cada
semana por tres semanas. De éstos, 59% presentó
una respuesta al tratamiento, 19% completa y 40%
parcial. Los 13 sin respuesta al medicamento fallecie-
ron. Mostraron que la afección intestinal y el tiempo
transcurrido entre el trasplante y la administración
de infliximab son factores que predicen una respues-
ta favorable.26
En la actualidad se sabe que el infliximab es un
tratamiento activo contra la EICH resistente a esteroi-
des, sobre todo cuando hay afección intestinal.
Anti-CD52 (alemtuzumab)
Alemtuzumab pertenece a la familia de los anticuer-
pos monoclonales, cuyo blanco es CD52; esta última,
una proteína presente en la superficie de linfocitos
maduros, pero no sobre las células madre.
Novitzky y colaboradores lo usaron en pacientes
sometidos a trasplante como parte de profilaxis de
EICM; observando una buena respuesta sin incre-
mento en la tasa de recurrencia de la enfermedad.27
Anti-CD147(ABX/CBL)
ABX-CBL es anticuerpo monoclonal IgM murino que
reconoce a CD147 en la superficie celular. CD147 es
también conocido como neurotelina o EMMPRIN y
es un miembro de la superfamilia de inmunoglobu-
linas. Se expresa en los leucocitos, granulocitos, eri-
trocitos, entre otros. Una vez que se activa, regula a la
alza a los linfocitos B y T.
Las células T activadas (CD4+ y CD8+) y las célu-
las B son repuestas in vitro por ABX-CBL; los linfocitos
no activados no son afectados. Asimismo, ABX-CBL
inhibe los linfocitos reactivos por disminución de
monocitos, células dendríticas y por mecanismos ci-
totóxicos dependientes del complemento.
Deeg y colaboradores publicaron la experiencia
con 21 pacientes con EICH resistente a esteroides,
quienes recibieron ABX-CBL a 0.1 a 0.3 mg/kg por día,
por siete días consecutivos y luego dos veces por se-
mana por dos semanas más. Se observó respuesta en
50% de los individuos (25% con respuesta completa
y 25% con respuesta parcial); sin embargo, aún se re-
quieren más estudios para determinar su eficacia a
largo plazo.28
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35 Enfermedad injerto
contra hospedador crónica
La enfermedad injerto contra hospedador (EICH) es
una de las principales complicaciones de los tras-
plantes de células hematopoyéticas y de órganos
que contienen células linfoides. En esta entidad se
conjuga una serie de fenómenos inmunitarios entre
el tejido injertado y el receptor, desencadenados por
sus diferencias antigénicas, lo cual produce diversas
manifestaciones clínicas que semejan enfermedades
autoinmunitarias, con características inflamatorias,
fibrosantes, o ambas, desde leves a muy graves, que
pueden afectar la vida del paciente.1-3
Diversas estrategias y modificaciones a la técni-
ca del TMO han logrado mejorar la supervivencia y
disminuir la frecuencia de la EICH, entre las que se
encuentran el uso de sangre de cordón umbilical, la
movilización de células progenitoras hacia la sangre
periférica, la leucorreducción y radiación de produc-
tos sanguíneos, y en especial el cambio en el trata-
miento farmacológico con una estrecha vigilancia en
los periodos pre-TMO y pos-TMO.4
La denominación inicial de EICH fue propuesta por
Billingham en 1966, quien enunció los siguientes cri-
terios para la presentación de esta enfermedad:
• El injerto debe contener células inmunológica-
mente competentes.
• Antígenos hísticos del hospedador diferentes de
los del donante (donador).
• Receptor inmunodeficiente.
Estos criterios siguen teniendo vigencia y descri-
ben el carácter inmunitario de la enfermedad y se
DR. ALBERTO OLAYA VARGAS
DRA. VERÓNICA SIMANCAS VALENCIA
fundamentan en un tipo de reacción del tejido injer-
tado con características inmunitarias que le permiten
montar una respuesta ante las diferencias antigéni-
cas del receptor.
Tiene dos formas clínicas, aguda y crónica, con ca-
racterísticas clínicas, inmunitarias e histológicas dife-
rentes.
La enfermedad injerto contra hospedador crónica
es una enfermedad multiorgánica con grados varia-
bles de afección dérmica, bucal, oftálmica hepática,
afección, gastrointestinal; con grados variables de
malabsorción, fibrosis pulmonar, polimiositis neuro-
patía periférica. Aparece después de 100 días pos-
trasplante, pero en algunos casos pueden observarse
manifestaciones tempranas en los primeros 40 días
postrasplante.2,3,5-8
Se informa una incidencia aproximada en la lite-
ratura médica mundial de 40 a 60% de los pacientes
adultos que se someten a trasplante de celulas pro-
genitoras hematopoyéticas. En pacientes en edad
pediátrica no se encuentra aún muy bien establecida
la frecuencia con la que se presenta, señalándose en
algunos estudios un aproximado de 22 a 29%.9-11
CUADRO CLÍNICO
Piel
La piel es un órgano que se afecta en casi la totali-
dad de los casos de EICH crónica. Puede aparecer
416 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
posterior a una EICH aguda (progresiva), después de
un periodo libre de síntomas o presentarse sin EICH
aguda previa de novo.3,6
Los cambios cutáneos pueden ser liquenoides o
esclerodermiformes, y aparecer de manera espontá-
nea, o desencadenados por radiación UV, traumatis-
mo físico e infecciones, entre otros.
Las lesiones liquenoides son de aparición más
temprana, distribuidas en las palmas, plantas, región
perorbitaria y periauricular; en algunos casos son de
tipo folicular. Puede también haber cambios lique-
noides, liquen ungueal con pterigión u onicoatrofia,
lesiones genitales o lesiones de liquen siguiendo un
dermatoma.
Las lesiones esclerodermiformes son de aparición
más tardía. Son placas induradas, escleróticas, mal
definidas, con cambios de coloración, inicialmente
hiperpigmentadas y después pardas y poiquilodér-
micas. Pueden ser limitadas o extensas, producir re-
tracciones graves, daño axonal por compresión neu-
ral, úlceras por traumatismo de difícil tratamiento y
en ocasiones ampollas. A diferencia de la esclerosis
general, no se acompaña de fenómeno de Raynaud.
Otras lesiones en piel son leucodermia, vesículas,
ampollas, alopecia y pérdida de las uñas.2,3,12
Cavidad bucal
Se puede encontrar afección de la mucosa de la ca-
vidad bucal casi en el 90% de los casos con esta en-
fermedad. Una de las manifestaciones iniciales es la
sensación de resequedad bucal por afección de glán-
dulas salivales (xerostomía), dolor, así como sensibi-
lidad de la ingestión de alimentos ácidos y picantes.
Se puede hallar atrofia de la mucosa en grados varia-
bles, eritema, erosiones, úlceras, lesiones papulares
o estriadas blanquecinas semejantes a liquen plano.
Éstas son muy dolorosas y deterioran la capacidad de
alimentación y deglución de los pacientes. Al hacer
un analisis de la saliva se puede encontrar un aumen-
to de la consentración de Na, albúmina y de IgG, así
como una merma de IgA y fosfatos, con lo cual el pH
de la cavidad bucal se acidifica, facilitando los proce-
sos infecciosos por S. mutans y colonización por Can-
dida.3,6,7,13
Hígado
La afección a este órgano se puede manifestar como
una hepatopatía de tipo colestásico, principalmen-
te con grados variables de ictericia. Las pruebas de
función hepática pueden mostrar sobre todo datos
de colestasis, con una un aumento inespecífico de la
fosfatasa alcalina así como de las bilirrubinas más de
dos veces el valor normal para la edad de paciente;
en algunos casos muy graves se acompaña de cirro-
sis, hipertensión portal y muerte. Puede presentarse
“síndrome del conducto biliar”, con múltiples condu-
cos biliares con datos histopatológicos de colangitis
esclerosante. Se debe hacer diagnóstico diferencial
con entidades que incluyen infecciones de tipo vi-
ral y micóticas, hepatotoxicidad por medicamentos,
afección neoplásica y enfermedad venooclusiva he-
pática. En muchos casos, el diagnóstico de certeza
de afección hepática secundaria a EICH crónica no es
posible realizarlo.1,3,7,13-15
Ojos
A este nivel, la enfermedad injerto contra hospeda-
dor crónica puede presentarse como queratocon-
juntivitis seca que se manifiesta principalmente con
sensación de quemadura, irritación, fotofobia y dolor.
Todos los pacientes deben ser valorados aun en au-
sencia de síntomas e iniciar lágrimas artificiales para
evitar erosiones de la córnea.15,14,16
La afección ocular más frecuente en los pacientes
con trasplantes de médula ósea es la aparición de ca-
taratas por el uso de prednisona y la radiación pre-
trasplante.
Otros
El trastorno del tubo digestivo es una alteración que
se observa poco frecuente en la EICH crónica. Una
de las manifestaciones puede ser a nivel de esófago
principalmente por odinofagia, dolor y pérdida de
peso. Al realizar una manometría, ésta revela altera-
ciones motoras con ausencia de peristaltismo.
Puede haber bronquiolitis obliterante con una en-
fermedad pulmonar obstructiva resistente al bronco-
dilatador; es indicador de mal pronóstico. La afección
neuromuscular puede presentarse como cuadros de
miastenia grave y polimiositis.
El deterioro ginecológico incluye vaginitis y re-
tracción de las paredes vaginales con formación de
sinequias. La insuficiencia ovárica puede presentarse
por el uso de radiación en el régimen de acondicio-
namiento, agravada por la enfermedad injerto contra
hospedador crónica.2,3,6,7,12,13,16-19

Cuadro 35-1. Clasificación de EICH crónica
Limitada
Afección localizada en la piel, disfunción hepática debida a EICH, o am-
bas
Extensa
Alteración generalizada de la piel o
Afección localizada en la piel, disfunción hepática por EICH crónica, o
ambas, y
Biopsia hepática con hepatitis crónica grave, necrosis o cirrosis.
Trastorno ocular (prueba de Shirmer < 5 mm).
Afección de las glándulas salivales menores o mucosa bucal por biopsia.
Afección de cualquier otro órgano blanco.
CLASIFICACIÓN
La clasificación se describe en el cuadro 35-1.
PATOGENIA
La enfermedad injerto contra hospedador crónica es
una enfermedad multiorgánica semejante a las en-
fermedades autoinmunitarias, como la escleroder-
mia. Histológicamente se encuentra un notorio au-
mento del depósito de fibras de colágeno, asi como
proliferacion de fibroblastos e infiltración de linfoci-
tos T en los órganos blanco, con cambios patológicos
característicos como fibrosis en piel, tejido pulmonar.
Guarda relación con una alta producción de autoan-
ticuerpos.1,20
Las células T del donante reconocen antígenos es-
pecíficos del hospedador en la piel, sangre y diversos
órganos; esto desencadena una serie de fenómenos
de alorreactividad y autorreactividad. Se ha demos-
trado la aparición de anemia hemolítica, trombocito-
penia, anticuerpos antilinfocitos y autoanticuerpos
contra el núcleo, nucleolo, músculo liso, tiroides y
piel, y anticuerpos producidos en el receptor contra
las células del donante.7,20,21
La disminución de la función tímica por quimio-
terapia, radioterapia y el antecedente de una EICH
aguda merman la capacidad de selección negativa
del timo, la generación extratímica de linfocitos, o
ambas cosas, lo que aumenta la presencia de linfoci-
tos T autorreactivos.22-24
Células efectoras de enfermedad
injerto contra hospedador crónica
Los estudios de inmunotipificación de linfocitos han
mostrado infiltrados de células T (la mayoría son
CD8+), sin NK o linfocitos B en la piel.
Enfermedad injerto contra hospedador crónica 417
Por PCR se han encontrado altos niveles de IFN-γ,
lo que sugiere un perfil de citocinas Th1. Además, se
ha demostrado la presencia de TNF-α e IL-1-α en los
queratinocitos de lesiones de EICH crónica, amplifi-
cando el fenómeno inflamatorio.
La presencia de cambios esclerodermiformes está
relacionada con cicatrización, proliferación de los fi-
broblastos y aumento en la producción y depósito de
colágeno, asociados a clones CD4+ autorreactivos y a
degranulación de mastocitos.23,25
TRATAMIENTO
Sin tratamiento, menos del 20% de los pacientes con
EICH extensa sobrevive. El tratamiento ordinario de
la EICH crónica consiste en prednisona y ciclosporina
A, con el cual el 80% de los individuos logra el control
de la enfermedad, señalándose mejores resultados
en los pacientes en edad pediátrica que reciben este
tratamiento en comparación con los adultos.20,26-30
Otras opciones de tratamiento son PUVA, fotofé-
resis, tacrolimo, talidomida, radiación linfoide total,
mofetil de micofenolato, clofazimina, etretinato, en-
tre otras.20,26,31
Los pacientes que no responden al tratamiento or-
dinario con prednisona y ciclosporina presentan ba-
jas tasas de remisión completa (entre el 14 y 30%) y
alta mortalidad. Una alternativa para estos pacientes
es la fotoféresis, que ofrece altas tasas de curación.
Los que responden a la fotoféresis tienen una super-
vivencia cercana al 100% a los 60 meses.
De especial interés son el PUVA para tratar las
manifestaciones dérmicas, y la fotoféresis y radiofé-
resis como terapias de inmunointervención para la
EICH.20,32
Talidomida (N-phatalidoglutarimida)
Este farmaco inicialmente se utilizó como sedante y
después se le encontró efectos inmunosupresores.
Por sus efectos teratógenos bien conocidos durante
muchos años, hubo poca disponibilidad de este pro-
ducto en el mercado; luego con el conocimiento de
sus beneficios en el tratamiento de la enfermedad
injerto contra hospedador, resurgió un interés en la
utilización de este medicamento. Dentro de las pro-
piedades antiinflamatorias e inmunosupresoras de
la talidomida, se encuentra su capacidad de generar
deterioro de la función fagocítica y de quimiotaxis de
los neutrófilos, así como reducción en la producción
418 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
de anticuerpos en respuesta a estímulos antigénicos,
con incremento de celulas T supresoras y disminu-
ción de celulas T cooperadoras, así como inhibición
en la producción de factor de necrosis tumoral.33-35
Múltiples estudios han demostrado la eficacia de la
talidomida en el tratamiento de EICH crónica resis-
tente al tratamiento ordinario, como lo señala el es-
tudio publicado por Vogelsang y colaboradores. En
1992 se informa de una respuesta completa en 33%
de los pacientes con diagnóstico de EICH crónica,
que recibieron tratamiento con este fármaco y una
respuesta parcial en 52% de los individuos. Después
de este estudio, se han publicado múltiples estudios
donde se informa de la eficacia de este medicamento
como tratamiento para EICH crónica.36-39 A pesar de
estos resultados, aún no se ha logrado establecer si
es eficaz el tratamiento inicial con talidomida antes
que el tratamiento ordinario.20
Mofetil de micofenolato (MMF)
Es un inmunosupresor selectivo que inhibe la prolife-
ración de linfocitos T y B. Aún hay poca experiencia
en la utilización de este medicamento para tratar la
enfermedad injerto contra hospedador crónica. En
un estudio publicado por Basara y colaboradores se
utilizó MMF como tratamiento para 17 pacientes con
EICH aguda y siete con EICH crónica; en el grupo de
enfermedad agresiva, seis entraban en la clasifica-
ción de enfermedad limitada y uno de enfermedad
extensa; los individuos recibieron 2 g al día acompa-
ñada de bajas dosis de metilprednisolona. Dentro de
los resultados se informa mejoría en tres sujetos con
enfermedad limitada, en tanto que el paciente con en-
fermedad extensa presentó avance del padeci-
miento.40 Dentro de los efectos adversos con el uso
de MMF están leucopenia, anemia y trombocitope-
nia. Se han señalado resultados semejantes en otros
estudios en que no se ha encontrado de manera sa-
tisfactoria que el tratamiento con este fármaco mejo-
re de modo notable la evolución de la enfermedad.41
Ácido ursodesoxicólico (UDCA)
Este medicamento se ha utilizado en pacientes con
cirrosis biliar primaria, una enfermedad similar a
la EICH crónica extensa; con él se ha obtenido dis-
minución en las manifestaciones. Los mecanismos
mediante los cuales produce mejoría en la sintoma-
tología aún se desconocen; se le ha atribuido propie-
dades inmunosupresoras, ya que se ha encontrado
disminución en la expresión de antígenos HLA I, con
lo cual se bloquea la respuesta inmunitaria causante
de la necrosis en las células hepáticas.42
PUVA
Es la administración oral de 8-metoxipsoralen (pso-
raleno), un fotosensibilizante, con exposición a luz
UVA 2 h después en una cámara diseñada para tal fin.
Mejora la EICH al afectar directamente los linfocitos
efectores en la piel, bloqueando la presentación anti-
génica y las señales coestimuladoras, y produciendo
anergia clonal.
La eficacia de este tratamiento es mayor en las le-
siones cutáneas liquenoides y las lesiones bucales,
pero tiene poca acción sobre la alteración general
de la enfermedad. Se administra dos a tres veces por
semana y puede combinarse con el tratamiento or-
dinario.
Sus efectos adversos son principalmente gastro-
intestinales y fotosensibilizantes, que se manifiestan
con eritema, descamación, prurito y, en algunos ca-
sos, aparición a largo plazo de queratosis actínicas,
cáncer en la piel, cataratas y daño en la retina.
Fotoféresis
Esta modalidad de tratamiento se ha utilizado desde
1987 para el tratamiento del linfoma cutáneo de cé-
lulas T; también se ha usado exitosamente tanto en
la profilaxis como en el tratamiento de pacientes con
EICH aguda y crónica esclerodermiforme o liquenoi-
de, y en individuos resistentes al tratamiento ordina-
rio. Por sus excelentes resultados, actualmente forma
parte de los procedimientos pre-TMO y pos-TMO en
diversos centros de trasplante del mundo.
El procedimiento se fundamenta en la manipula-
ción ex vivo de leucocitos con psoraleno fotoactivado.
Por medio de una máquina de fotoféresis se realizan
ciclos de leucoaféresis; se administra el psoraleno en
la bolsa de leucocitos; luego se exponen a luz UVA, y
al finalizar el procedimiento son reinfundidos al pa-
ciente.
Los mecanismos celulares de acción de la foto-
féresis no están totalmente esclarecidos; se conoce
que el psoraleno fotoactivado se une al DNA de los
linfocitos, incrementa la producción y expresión de
los complejos de histocompatibilidad clase I, sobre
todo en los linfocitos CD8+, con activación de las vías
citotóxicas; produce muerte celular por apoptosis de

los clones tumorales y autorreactivos, y promueve la
maduración de células presentadoras de antígeno a
partir de mononucleares en sangre periférica, que se
convierten en células dendríticas.
En la EICH, la fotoféresis actúa por delección de
clones T autorreactivos por apoptosis y estimulación
de las respuestas citotóxicas de los linfocitos CD8+.
Durante la fotoféresis son modificados menos del 5
al 10% del total de leucocitos circulantes y son rein-
fundidos al final del procedimiento. El efecto antitu-
moral e inmunorregulador amplificado in vivo luego
de la reinfusión ha sido denominado efecto vacunan-
te. Los mecanismos de acción de la fotoféresis no se
conocen en su totalidad y permanecen en investiga-
ción.
La respuesta clínica a la fotoféresis es alentadora;
en diversos estudios, hasta el 62% de los pacientes
con lesiones esclerodermiformes de la piel y el 88%
de aquellos con afección bucal presentaron remisión
completa y notable mejoría del trastorno gastroin-
testinal, ocular y bronquial.
Radioféresis
Es una terapia que está siendo desarrollada por el
Grupo de Inmunointervención de la Universidad de
Antioquía con resultados clínicos promisorios. Se
basa en la radiación de las células mononucleares a
bajas dosis, 200 cGy, para promover respuestas in-
munorreguladoras.
En la máquina de citaféresis se obtienen 300 ml de
mononucleares, 80% de linfocitos, 20% de monoci-
tos, los cuales se radian y reinfunden en el paciente;
es una infusión de linfocitos autólogos radiados.
La radiación ionizante, según numerosos estu-
dios in vitro e in vivo, promueve la muerte celular por
apoptosis, el aumento de complejos HLA clase I; tie-
ne efecto antiproliferativo; regula la producción de
citocinas, y mejora el quimerismo y la tolerancia a los
trasplantes.
Con fundamentos terapéuticos similares a la foto-
féresis, el Grupo de Inmunointervención de la Uni-
versidad de Antioquía ha iniciado los estudios clíni-
cos y el diseño de los procedimientos inmunológicos
para pacientes con EICH, con resultados clínicos ex-
celentes, logrando el control de la enfermedad y la
estabilización de la afección cutánea en los pacientes
tratados.
El futuro de la inmunointervención con radiofé-
resis está en realizar estudios clínicos con un mayor
Enfermedad injerto contra hospedador crónica 419
número de pacientes, estudios inmunológicos para
esclarecer sus mecanismos exactos de acción, dise-
ñar diferentes modalidades de tratamiento y ampliar
sus posibilidades terapéuticas a diferentes enferme-
dades, radiación.
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 36 Profilaxis y tratamiento
de las infecciones por
hongos y bacterias
El trasplante de células progenitoras hematopoyéti-
cas (TCPH) tiene diversas indicaciones en pediatría,
que incluyen pacientes con cáncer, inmunodeficien-
cias primarias, anemia aplásica, hemoglobinopatías,
enfermedades genéticas y errores innatos del meta-
bolismo. Después del trasplante, los pacientes tienen
un riesgo alto de cursar con complicaciones infeccio-
sas que son predecibles, considerando las inmuno-
deficiencias que se presentan.1
DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
Casi todos los agentes infecciosos en los pacientes
con TCPH pertenecen a la flora normal bacteriana
del mismo paciente o a microorganismos que que-
daron latentes de una infección previa. Hay diversos
factores de riesgo que incrementan las complicacio-
nes infecciosas en el paciente con trasplante (cuadro
36-1).1 El grado de inmunosupresión del paciente
se relaciona de manera directa con la enfermedad
Cuadro 36-1. Factores de riesgo para complicaciones infeccio-
sas en pacientes con trasplante de células hematopoyéticas
• Enfermedad subyacente
• Tipo de trasplante
• Régimen de acondicionamiento
• Antecedentes de enfermedades infecciosas
• Medidas cruentas en el paciente
• Presencia y gravedad de enfermedad injerto contra hospedador
• Tratamiento inmunosupresor
DR. FRANCISCO OTERO MENDOZA
subyacente, el esquema de acondicionamiento y
el tipo de trasplante (autólogo o alogénico). Los re-
ceptores de TCPH alogénico (obtenido de sangre de
cordón o de cualquier otro donador) tienen mayor
riesgo de presentar enfermedad injerto contra hos-
pedador (EICH), en donde aumenta de modo signi-
ficativo el riesgo de infección debido a la alteración
en la integridad de las mucosas y por el retraso en la
recuperación de la función del sistema inmunitario.
Por otro lado, para prevenir la aparición de EICH, se
utiliza como parte del tratamiento ciclosporina y me-
totrexato.2 Ambos agentes incrementan el riesgo de
infección por la supresión de la respuesta inmunita-
ria celular y, en el caso específico del metotrexato, la
alteración en las mucosas.3
También debe considerarse el esquema de acon-
dicionamiento administrado con o sin radioterapia,
ya que altera el sistema inmunitario y además daña
las barreras mucosas incrementando el riesgo de in-
fección.4
Todos los receptores de TCPH tienen un catéter ve-
noso central (CVC), el cual se coloca antes del ingreso
a la unidad de trasplantes, siendo una vía directa de
entrada al torrente sanguíneo para diversos microor-
ganismos.5
Los pacientes que tienen el antecedente de algu-
nos procesos infecciosos específicos, como enferme-
dad invasiva por Aspergillus sp. o Pneumocystis jirovecii,
deben recibir profilaxis y tratamiento específico para
prevenir una recaída de la enfermedad.6
422 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
El conocimiento de la epidemiología de los pató-
genos encontrados en el área hospitalaria y en la uni-
dad de trasplantes puede ser de gran utilidad para
conocer el riesgo de microorganismos existentes así
como su tipo de resistencia.7
AGENTES CAUSALES
Los pacientes sometidos a TCPH cursan con deficien-
cias inmunitarias humorales, celulares y en la fago-
citosis. Estos defectos inmunitarios causan enferme-
dad en tres periodos (fig. 36-1). El acceso del paciente
con trasplante está determinado por el conocimiento
de las alteraciones inmunitarias y el tipo de microor-
ganismo que se pueden presentar en cada una de las
fases del trasplante. El primer periodo se denomina
de preinjerto (menos de 30 días), el segundo injerto
temprano (hasta el día 100), y el tercero periodo tar-
dío (después del día 100).1,2
El periodo de preinjerto se presenta después del
régimen de acondicionamiento. Inicia con la presen-
cia de neutropenia que tiene una duración de tres
a cuatro semanas. Durante este periodo, casi todas
las infecciones son causadas por hongos y bacterias,
además de algunas infecciones virales como herpes
simple (HSV).
Fase I preinjerto
< 30 días
Defecto inmunitario Neutropenia, mucositis,
del hospedador EICH aguda
Dispositivo Catéter central
de riesgo
Trasplante
Bacilos gramnegativos aerobios
alogénico
Staphylococcus epidermidis
Especies de estreptococos intestinales
Todas las especies de Candida
Especies de Aspergillus
Alta incidencia > 10%
Baja incidencia < 10%
Fig. 36-1. Fases de las infecciones bacterianas, micóticas y parasitarias en los receptores TCPH.
El periodo de injerto temprano se encuentra du-
rante la recuperación de granulocitos y continúa
aproximadamente hasta el día 100 posterior a tras-
plante. Durante este periodo, las complicaciones in-
fecciosas están relacionadas con una alteración en
la inmunidad humoral y celular. A pesar de que las
bacterias y los hongos aún pueden causar infeccio-
nes durante este periodo, son menos frecuentes que
en el periodo de neutropenia. Los agentes virales,
motivo de otro capítulo, son los agentes infecciosos
más frecuentes; además puede haber infección por
Pneumocystis jirovecii.
En el periodo de injerto tardío hay una deficien-
cia en la respuesta humoral, celular y función reti-
culoendotelial que comienza después del día 100.
Los principales patógenos son los virus y bacterias
encapsuladas, en especial Streptococcus pneumoniae y
Haemophilus influenzae tipo B.1
Infecciones bacterianas
Las bacterias grampositivas ocasionan la mitad de
las bacteriemias que se presentan en los pacientes
sometidos a TCPH. La principal fuente de estos mi-
croorganismos es la piel, aunque también pueden
tener su origen en nasofaringe y tubo digestivo. Los
estafilococos se hallan por lo general en piel y nariz
Fase II injerto Fase III tardía
30 a 100 días > 100 días
Alteración de inmunidad celular, Alteración de inmunidad celular y
EICH aguda y crónica humoral, EICH crónica
Bacterias encapsuladas
(p. ej., S. pneumoniae)
Especies de Aspergillus
Pneumocystis jirovecii
Toxoplasma gondii
Strongyloides stercolaris
 Profilaxis y tratamiento de las infecciones por hongos y bacterias
con un incremento en la frecuencia de colonización
e infección por Staphylococcus aureus resistente a me-
ticilina (MRSA). Los microorganismos faríngeos inclu-
yen Streptococcus pyogenes, Streptococcus mitis, Strepto-
coccus pneumoniae y enterococos.8-10 La aparición de
resistencia a vancomicina (S. aureus, enterococos) ha
incrementado la mortalidad de los pacientes infecta-
dos, lo que constituye un verdadero reto para el clí-
nico el tratamiento de las bacteriemias causadas por
estos microorganismos.11
Las bacterias gramnegativas son la segunda cau-
sa de bacteriemias; sin embargo, hay informes de
un aumento en la proporción de estos microorga-
nismos. Además, es importante hacer mención de
la aparición de bacteriemias por microorganismos
gramnegativos resistentes a multifármacos (MDR).12
La incidencia de infecciones por Pseudomonas sp. es
variable, dependiendo de la institución y de los mé-
todos de profilaxis utilizados con una mortalidad
hasta del 38%.13 Las bacteriemias se presentan du-
rante el periodo de neutropenia, el uso de catéteres
de larga estancia, en pacientes inmunosuprimidos
por EICH o su tratamiento, y en los pacientes con falla
del injerto.13
Los pacientes con EICH crónica o con asplenia fun-
cional o anatómica tienen mayor riesgo de bacterie-
mia por microorganismos encapsulados, por lo que
deben recibir profilaxis hasta que la inmunosupre-
sión desaparezca.7
Estreptococos del grupo viridans
Las bacteriemias por estreptococos del grupo viridans,
la mayoría secundarias a S. mitis, pueden ocasionar la
muerte, sobre todo en el periodo postrasplante. El
principal factor de riesgo es una deficiente higiene
dental. Las úlceras secundarias a la reactivación de
VHS son la vía de entrada de la bacteria. Después
de la introducción de aciclovir como profilaxis contra
VHS, la incidencia de septicemia por los estreptoco-
cos del grupo viridans ha disminuido de manera con-
siderable.1,4,10
Micobacterias
La infección por micobacterias en el paciente con
trasplante es poco frecuente, pero es importante
identificarla debido a que los antibióticos que se
utilizan para el tratamiento no deben aplicarse de
manera empírica. Las micobacterias no tuberculosas
pueden ser la causa de infección del sitio de inserción
423
del catéter, tunelitis, bacteriemias o neumonías.14 Las
infecciones por M. tuberculosis se presentan de modo
esporádico como neumonías debido a la reactiva-
ción del microorganismo secundario al estado de
inmunosupresión. La prevención de la enfermedad
se puede realizar ofreciendo profilaxis a los pacientes
que tengan un PPD reactivo.15,16
Infecciones por hongos
Las infecciones micóticas son causa de alta morbi-
lidad y mortalidad. Casi todas son ocasionadas por
especies de Candida y Aspergillus. Los pacientes some-
tidos a trasplante alogénico tienen 10 veces más ries-
go de presentar enfermedad por hongos que aque-
llos con trasplante autólogo.17
La infección por P. jirovecii se manifiesta por lo ge-
neral como una neumonía con disnea, tos, fiebre e
infiltrados bilaterales en la mayoría de los pacientes.
Se presenta en individuos sometidos a trasplante au-
tólogo o alogénico. Antes de la profilaxis, los sujetos
tenían un riesgo de infección del 7 y 5% de posibili-
dad de morir.18
La candidosis es una infección ocasionada por flo-
ra endógena del tubo digestivo del hospedador y se
manifiesta como fungemia o candidosis visceral. Los
factores de riesgo para candidosis invasora incluyen
neutropenia, mucositis y uso de antibióticos de am-
plio espectro o esteroides. La infección por C. albicans
se evita con la administración de fluconazol.19
La aspergilosis se adquiere de manera externa por
inhalación de esporas. Los sitios iniciales de infección
son pulmones y senos paranasales; sin embargo, la
diseminación al sistema nervioso central puede ser
por vía hematógena o por contigüidad. Con el uso
sistemático de fluconazol como profilaxis, la asper-
gilosis ha emergido como la principal infección cau-
sada por hongos en las necropsias de pacientes que
recibieron trasplantes. La incidencia de aspergilosis
invasora es de 4 a 15% de los pacientes, con un máxi-
mo entre la segunda y tercera semanas del trasplan-
te (durante la neutropenia) y el segundo al tercero o
cuarto mes relacionado con EICH.20
Infecciones por parásitos
La enfermedad parasitaria que se presenta con ma-
yor frecuencia es la toxoplasmosis y por lo general
se manifiesta por reactivación. Es un padecimiento
poco frecuente que se presenta en el 2 a 7% de los
pacientes con serología positiva previa al trasplante.
424 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
También puede adquirirse a través del trasplante y
por productos sanguíneos contaminados. El cuadro
clínico incluye fiebre, encefalitis con datos de foca-
lización, neumonitis o miocarditis. El periodo de
mayor riesgo es dos a ocho semanas posteriores al
trasplante.21
SÍNDROMES CLÍNICOS
Periodo temprano (previo al injerto)
El periodo de preinjerto comienza con el inicio de
la terapia de acondicionamiento y continúa aproxi-
madamente hasta el día 30 del trasplante. Las infec-
ciones bacterianas predominan en este periodo de
neutropenia y linfopenia profunda, siendo necesario
el uso de antibióticos profilácticos y el inicio de te-
rapia empírica general. Los antibióticos profilácticos
generales (betalactámicos o ciprofloxacino) deben
iniciarse cuando el recuento de neutrófilos disminu-
ye a menos de 500/mm3 y debe mantenerse hasta la
recuperación del recuento de neutrófilos.1,2
El uso de antibióticos profilácticos lleva a la mo-
dificación de la flora intestinal, favoreciendo la mul-
tiplicación de microorganismos potencialmente pa-
tógenos como C. difficile, y los agentes causales más
frecuentes de bacteriemia son los microorganismos
grampositivos; en particular los estafilococos coagu-
lasa negativos y los estreptococos del grupo viridans.
La alteración en las barreras de defensa secundarias
a mucositis y al uso de catéteres venosos centrales
predispone a los pacientes a bacteriemias por el paso
de bacterias que colonizan piel e intestino a com-
partimientos estériles. La colonización por bacterias
resistentes puede ocasionar después bacteriemias
por estos microorganismos. Casi todas las complica-
ciones se presentan durante este periodo (mucositis,
neutropenia grave) y son similares en todos los tipos
de trasplante. Los que no reciben terapia de acondi-
cionamiento con radioterapia y metotrexato y con
una recuperación rápida en el recuento de neutrófi-
los tienen menor riesgo de tener mucositis e infec-
ciones graves.
Deben realizarse cultivos de rutina en las recolec-
ciones de células progenitoras hematopoyéticas en
busca de microorganismos, aislándose con mayor
frecuencia Corynebacterium o estafilococos. Los pa-
cientes receptores de recolecciones con cultivos po-
sitivos por lo general no presentan datos clínicos de
infección; sin embargo, se debe considerar un anti-
biótico profiláctico específico contra el microorganis-
mo aislado en las células infundidas.22
Bacteriemias por infección de catéter
venoso central
Durante el periodo de la neutropenia, los receptores
TCPH tienen un alto riesgo de infecciones bacteria-
nas, comparable con el riesgo que tiene el paciente
con cáncer que presenta neutropenia secundaria a
la quimioterapia. Las bacteriemias por catéter son
comunes por el uso regular del CVC para la adminis-
tración de medicamentos, alimentación parenteral,
hemoderivados y toma de muestras sanguíneas. El
agente causal encontrado con mayor frecuencia es
Staphylococcus epidermidis. Otros cocos grampositivos
relacionados con bacteriemias en el receptor TCPH
son Streptococcus viridans y Staphylococcus aureus. Las
infecciones por S. viridans se presentan en individuos
con mucositis secundaria al periodo de acondiciona-
miento y que tienen higiene bucal deficiente. Casi
todas las infecciones de catéteres por grampositivos
pueden tratarse de manera exitosa sin que sea nece-
sario el retiro del catéter.23
Las infecciones de catéteres por bacilos gramne-
gativos se presentan posterior al daño de la mucosa
del tubo digestivo con translocación bacteriana y su
paso a la circulación. Los microorganismos encon-
trados con mayor frecuencia incluyen Escherichia coli,
Klebsiella sp. y Pseudomonas aeruginosa. Es frecuente la
resistencia a diversos antibióticos por parte de estos
microorganismos. Las infecciones de catéter ocasio-
nadas por algunos gramnegativos (P. aeruginosa), Can-
dida sp. y Bacillus cereus pueden ser graves y requerir el
retiro del catéter.23
Infecciones por hongos
Los principales micóticos incluyen Candida sp., Asper-
gillus sp., y agentes de mucormicosis (Mucor, Absidia y
Rhizopus sp.). Otros hongos encontrados con menos
frecuencia son Trichosporon sp., Fusarium sp., Curvularia
sp. y Alternaria sp.24 La infección ocasionada por es-
tos microorganismos se presenta en menos del 5%
de los pacientes durante la neutropenia. El riesgo au-
menta en aquellos sujetos en que tarda en instaurar-
se el injerto o cuando el sujeto se halla neutropéni-
co previo al trasplante.25 Las infecciones por Candida
albicans son las más frecuentes, aunque las infeccio-
nes por Candida tropicalis tienden a ser más graves.20
La profilaxis con fluconazol ha disminuido el riesgo
 Profilaxis y tratamiento de las infecciones por hongos y bacterias
de infecciones por estos dos microorganismos; sin
embargo, Candida krusei, Candida glabrata y Candida pa-
rasilopsis han surgido como patógenos resistentes al
fluconazol.26,27
La vía de entrada para Aspergillus y agentes muco-
rales es el aparato respiratorio, a diferencia de Candi-
da sp. que es el tubo digestivo.28
Aspergillus se vincula con sinusitis y neumonía con
diseminación, pero es poco frecuente su aislamiento
en hemocultivos. El diagnóstico por lo general se rea-
liza con cultivo de material obtenido por broncosco-
pio, biopsia pulmonar y resultado histopatológico.28
Infecciones gastrointestinales
La diarrea que se presenta posterior al trasplante
suele ser ocasionada por mucositis y EICH. La dia-
rrea de origen infeccioso se presenta en menos del
15% de los casos, y puede aparecer durante todo el
periodo del trasplante. La lista de agentes infecciosos
causales de diarrea incluye Clostridium difficile, Campy-
lobacter, Escherichia coli, Salmonella, Giardia, Cryptospori-
dium y virus (enterovirus, adenovirus, rotavirus, her-
pesvirus tipo 6).2,29
La diarrea por el uso de antibióticos, en especial la
causada por Clostridium difficile, se presenta durante
la duración de la neutropenia, cuando se administra
el tratamiento profiláctico.29
La colitis neutropénica es una infección por anae-
robios que se presenta con relativa frecuencia rela-
cionada con diarrea durante el periodo de neutro-
penia. Está precedida por fiebre, dolor abdominal y
datos de irritación peritoneal. Los estudios de imagen
como el ultrasonido y la tomografía pueden mostrar
inflamación de colon con engrosamiento de la mu-
cosa, debiéndose agregar terapia específica contra
anaerobios.1
Periodo intermedio postrasplante
(injerto temprano)
Inicia con la recuperación del recuento de neutrófi-
los y continúa hasta el día 100, cuando el incremento
de la función de linfocitos B y T es evidente. Sin em-
bargo, la reconstitución de los linfocitos T puede ser
afectada por EICH o infección por CMV y sus respec-
tivos tratamientos (esteroides, ciclosporina, terapia
antilinfocitos T, ganciclovir). Por tanto, las infecciones
son más frecuentes en los receptores de trasplante
alogénico, quienes son más propensos a tener EICH e
infecciones por CMV. Otra complicación por EICH es
425
la lesión de la mucosa intestinal, que puede causar
bacteriemia o fungemia.1
Neumonía
La neumonía infecciosa debe ser diferenciada de
las complicaciones pulmonares no infecciosas pos-
teriores al TCPH, las cuales pueden incluir edema
pulmonar, derrame pleural, hemorragia, neumoni-
tis o fibrosis secundarias a radioterapia, reacciones
medicamentosas, bronquiolitis obliterante y EICH
crónica. El tratamiento de las neumonías no infec-
ciosas requiere exclusión de procesos infecciosos en
vías respiratorias inferiores; siendo su fisiopatología
distinta, se necesita únicamente como tratamiento
esteroideo.30
Los agentes infecciosos varían según la flora endó-
gena del paciente y la hospitalaria. Entre los microor-
ganismos se encuentran enterobacterias, P. aerugino-
sa, S. aureus, L. pneumophila, Candida sp. y Aspergillus sp.,
entre otros (cuadro 36-2).
Pneumocystis jirovecii es causa también de neumo-
nía posterior al injerto. El cuadro clínico es semejante
al de otros pacientes inmunodeficientes. La inciden-
cia de neumonía por P. jirovecii ha disminuido de ma-
nera importante con la profilaxis con trimetoprim-
sulfametoxazol, el cual debe administrarse por 6 a
12 meses o por un periodo mayor en caso de EICH
crónica.19
Encefalopatía
La encefalopatía es una complicación poco estudia-
da que tiene mal pronóstico en los pacientes pediá-
Cuadro 36-2. Agentes causales de neumonía infecciosa en re-
ceptores de trasplante de células hematopoyéticas
Bacterias
• Enterobacterias
• Staphylococcus aureus
• Legionella pneumophila
Hongos
• Aspergillus sp.
• Candida sp.
• Pneumocystis jirovecii
• Mucormycosis
Virales
No infecciosas
• Daño pulmonar por radiación
• Daño pulmonar por quimioterapia
• Edema pulmonar
• Hemorragia pulmonar
• Neumonía intersticial idiomática
426 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
Cuadro 36-3. Diagnóstico diferencial de encefalitis y meningitis
en receptores de trasplante de células hematopoyéticas
Infecciosas
• Virales
• Bacterianas
 Streptococcus pneumoniae
• Micóticas
 Aspergillus sp.
• Protozoarios
 Toxoplasma gondii
No infecciosas
• Medicamentos
• Púrpura trombocitopénica
• Insuficiencia multiorgánica
tricos, con un margen de mortalidad del 65%. Se han
descrito diversas causas infecciosas y no infecciosas
(cuadro 36-3).
Infecciones por hongos
La presentación tardía de aspergilosis puede ocurrir
en 10 a 20% de los pacientes en este periodo, sobre
todo en aquellos con EICH crónica, los cuales tienen
tratamiento con altas dosis de esteroides y con poca
respuesta del injerto.31
Cistitis hemorrágica
La cistitis hemorrágica se puede presentar en cual-
quier fase del trasplante y conlleva causas no infec-
ciosas e infecciosas. Dentro de su origen infeccioso,
los agentes más frecuentes son los virus (poliomavi-
rus, citomegalovirus, adenovirus); sin embargo, las
bacterias y los hongos también deben ser considera-
dos como posible origen.1
Periodo de injerto tardío
Inicia aproximadamente 100 días después del tras-
plante y termina cuando la inmunidad del paciente
regresa a la normalidad, 18 a 36 meses posteriores
al trasplante. En general, la recuperación inmunitaria
se encuentra presente al terminar el primer año des-
pués del trasplante. Para los pacientes con EICH cró-
nica, este periodo se prolonga durante todo el trata-
miento inmunosupresior ocasionando disfunción en
los linfocitos, macrófagos y la inmunidad humoral.2
Los síndromes clínicos más frecuentes son sinusi-
tis, bronquiolitis, neumonía, otitis media, secundarios
a infecciones virales o bacterianas.
Bacteriemias
Las infecciones bacterianas se presentan con menos
frecuencia durante este periodo. Sin embargo, la res-
puesta humoral en los pacientes es deficiente, lo que
los hace susceptibles a infecciones por estos micro-
organismos. La EICH crónica incrementa la inmuno-
supresión. Las bacterias encapsuladas, en especial
Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae tipo
B, son los agentes causales de las infecciones bacte-
rianas que no se relacionan con bacteriemias de ca-
téter.1
ESTUDIOS DE LABORATORIO
Y DIAGNÓSTICO
Excepto por la microbiología, los exámenes de la-
boratorio son de poco valor. Los estudios microbio-
lógicos incluyen cultivos de sangre para hongos y
bacterias, y detección de virus; examen serológico
específico, y tinciones especiales. El medio de cultivo
Bactec Myco/F o los sistemas de centrifugación in-
crementan la posibilidad de aislamiento de hongos
en la sangre.32
La determinación de reactantes de fase aguda
como proteína C reactiva, procalcitonina e interleu-
cina 6 han demostrado utilidad como auxiliares en
el diagnóstico de complicaciones infecciosas en los
pacientes con trasplantes.33,34
Otros exámenes de laboratorio tienen valor limita-
do. La biometría hemática completa puede determi-
nar el estado del injerto; un recuento absoluto < 500/
mm se relaciona con alta incidencia de infecciones
bacterianas. La cuantificación de enzimas hepáticas y
pruebas de función renal pueden ser de utilidad para
diferenciar un proceso infeccioso de toxicidad por
quimioterapia o EICH.
TRATAMIENTO
Para determinar el esquema antibiótico inicial, se
debe considerar la flora del paciente, la flora noso-
comial y el tipo de resistencia de los microorganis-
mos.1,11,35
Se deben considerar algunos principios generales
para prevenir o tratar un proceso infeccioso. Los es-
quemas antimicrobianos se indican en cuatro situa-
ciones diferentes:35
 Profilaxis y tratamiento de las infecciones por hongos y bacterias
1. Terapéutico: tratamiento para una infección espe-
cífica establecida, con el propósito de erradicarla y
evitar recaídas.
2. Profiláctico: inicio de esquema antibiótico para
prevenir una infección en todos los pacientes so-
metidos a procedimiento de trasplante.
3. Empírico: inicio de tratamiento con antibióticos
ante la presencia de fiebre, hipotensión o datos de
sepsis sin un origen infeccioso evidente.
4. Preventivo: administración de antibiótico en la po-
blación de alto riesgo para desarrollar un proceso
infeccioso específico, y que con base en marcado-
res epidemiológicos o de laboratorio tienen alta
posibilidad de presentar infección (CMV).
El tratamiento inicial de los pacientes con fiebre y
neutropenia durante la fase de preinjerto en TCPH es
similar a los pacientes que presentan neutropenia y
fiebre secundaria a quimioterapia.35
El uso empírico de anfotericina debe iniciarse, si
el paciente persiste febril pese a siete días de anti-
bioticoterapia adecuada y no se ha hallado alguna
bacteria causal. El uso de azoles como itraconazol y
voriconazol son de utilidad en el tratamiento de as-
pergilosis invasora en el paciente inmunodeficiente.
Las ecocandinas, caspofungina y mocanfungina, so-
las o en combinación con un triazol o anfotericina,
son eficaces para el tratamiento de Candida sp. y as-
pergilosis invasora.36
PREVENCIÓN
Las estrategias para prevenir procesos infecciosos in-
cluyen el aislamiento del paciente en un área blanca
especial para evitar la exposición a patógenos, apli-
cación de factor estimulador de colonias para incre-
mentar la reconstitución inmunitaria del hospeda-
dor, profilaxis antibiótica en los periodos de mayor
riesgo de infección, evitar la infección subclínica con
tratamiento preventivo y el lavado de manos o uso
de alcohol desinfectante.
El área asignada para la unidad de trasplantes
debe contener un sistema filtrador de aire de partícu-
las de alta eficiencia, además de contar con un siste-
ma de presión positiva.2
Las personas que entran al área especial de tras-
plante para realizar una exploración o tocar al pacien-
te (visitantes y personal hospitalario) deben lavarse
las manos o desinfectárselas con alcohol fuera de la
unidad de trasplantes. Durante la época de infeccio-
427
nes respiratorias, el personal del hospital debe hacer
hincapié en la importancia del lavado de manos y
restringir las visitas a personas con proceso infeccio-
so de las vías respiratorias.1
El tratamiento profiláctico o preventivo es mucho
más eficaz que iniciar un tratamiento cuando la infec-
ción se encuentra demostrada, tomando en conside-
ración que el margen de mortalidad para pacientes
con infecciones confirmadas continúa siendo alto, a
pesar de contar con tratamientos específicos. Poste-
rior a la resolución de la mucositis y restablecida la
vía oral, la administración de medicamentos profilác-
ticos es preferida por esta vía.
Dentro de las medidas para disminuir el riesgo
de infección bacteriana se encuentra el inicio de
antibióticos como cefalosporinas de tercera y cuar-
ta generaciones, quinolonas (ciprofloxacino) y car-
bapenémicos. La profilaxis debe comenzar desde el
inicio de la neutropenia y conservarse hasta su reso-
lución, tomando en cuenta los sitios más frecuentes
de infección (tubo digestivo, respiratorio y piel). Hay
controversia en relación con el esquema antibiótico
más apropiado, por lo que es indispensable tener en
cuenta la epidemiología de cada institución.37
La profilaxis con TMP/SMX contra P. jirovecii se inicia
al momento del injerto, y se administra por vía oral
tres veces por semana por seis meses después del
trasplante. La dosis es de 5 a 10 mg/kg/día dividido
en dos dosis, o 150 mg/m2/SC/día en dos dosis, para
tres días consecutivos por semana.18
La profilaxis antimicótica incluye fluconazol o do-
sis bajas de anfotericina para reducir la incidencia de
infecciones superficiales o diseminadas por hongos.
Ambos medicamentos han demostrado ser eficaces
para prevenir las infecciones por hongos, teniendo
como ventaja el fluconazol menos nefrotoxicidad.
Sin embargo, el fluconazol ha favorecido la aparición
de patógenos resistentes, como Candida krusei, y al-
gunas cepas de C. albicans.20
Medidas para reducir el riesgo de infección
Las medidas para disminuir el riesgo de infección de-
ben ser comentadas antes del trasplante e incluir in-
formación acerca de viajes, asistencia a lugares con-
curridos o las mascotas en casa. Algunas actividades
sociales, como acudir al cine o ir a la escuela, pueden
incrementar el riesgo de enfermedades infectocon-
tagiosas. Se debe evitar el contacto con individuos
que se encuentren tosiendo o con estornudos, ade-
más de utilizar un cubrebocas para evitar el contagio
428 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo

por vía aérea. Los pacientes deben ser instruidos en
el lavado de manos, en especial si están en contacto
con una persona con catarro.2
Los perros y gatos sanos son mascotas aceptables.
Sin embargo, el paciente no debe ser responsable de
la limpieza de la mascota por el riesgo potencial
de contacto con quistes de Toxoplasma. De igual ma-
nera, el individuo debe evitar jugar en areneros para
evitar el contacto con los excrementos. Dado que los
reptiles pueden ser transmisores de Salmonella, los su-
jetos no deben tocar estos animales y las áreas don-
de se encuentran.1
VACUNACIÓN ACTIVA
Los pacientes sometidos a TCPH autólogo o alogé-
nico pierden la inmunidad de las enfermedades y
vacunas de la infancia. La eficacia de la vacunación
depende del tiempo transcurrido en que se realizó el
trasplante, la naturaleza del trasplante y la presencia
de EICH. No hay datos de exacerbación de EICH tras
la aplicación de vacunas.38
Cuando se aplican las vacunas en los pacientes con
trasplantes, se debe tener en consideración la admi-
nistración reciente de inmunoglobulina (a excepción
de los anticuerpos monoclonales contra el VSR), de-
bido a que interfiere con la respuesta a las vacunas
de virus vivos atenuados. La vacunación debe reini-
ciarse a los 12 meses del trasplante. Se muestra es-
quema de vacunación en el cuadro 36-4.38,39
Los receptores de trasplante y sus contactos intra-
domiciliarios deben recibir únicamente vacuna inac-
tivada contra poliomielitis IPV. La vacuna inactivada
contra la gripe (influenza) debe administrarse de ma-
nera temprana seis meses posteriores al trasplante.
La vacuna atenuada intranasal no debe aplicarse en
los receptores de trasplante de células hematopoyé-
ticas. Las vacunas de virus vivos atenuados (rubeola,
sarampión, parotiditis y varicela) están contraindica-
das en los primeros 24 meses posteriores al trasplan-
te y su uso está restringido sólo a los individuos que
se consideran inmunocompetentes. La vacuna de
rotavirus está compuesta por virus vivos atenuados,
y está indicada en todos los pacientes sanos de 8 a
32 semanas. Por tanto, no puede administrarse en los
sujetos sometidos a trasplante.1,39
VACUNACIÓN PASIVA
Debido a los efectos antimicrobianos e inmunorre-
guladores, la inmunoglobulina se ha administrado de
modo regular con diversos resultados. Las diferencias

Cuadro 36-4. Esquema de vacunación en el paciente con trasplante

VACUNA ENFERMEDAD QUE PREVIENE DOSIS MOMENTO DE APLICACIÓN
IPV+Hib+HB+DPaT* Poliomielitis, Haemophilus in- Primera Un año después del trasplante
fluenzae tipo B, hepatitis B, dif- Segunda A los dos meses después de la primera
teria, tos ferina y tétanos Tercera Dos años después del trasplante
Neumocócica conjugada Infecciones por neumococo Pacientes < 2 años Primera PCV7 Un año después del trasplante
7 valente (PCV7) Segunda PCV7 A los dos meses después de la primera
y polisacáridos Pacientes 2 a 5 años Primera PCV7 Un año después del trasplante
23 valente (PPV23) Segunda PCV7 A los dos meses después de la primera
Tercera PPV23 A los dos meses después de la segunda
Pacientes > 5 años Primera PPV23 Un año después del trasplante
Segunda PPV23 Dos años después del trasplante
Meningocócica Meningococemia Pacientes > 1 año Primera Un año después del trasplante
conjugada
Antigripal Gripe Primera Un año después del trasplante
Segunda Al mes después de la primera dosis
Revacunación anual
Antihepatitis A Hepatitis A Primera Un año después del trasplante
Segunda A los dos meses después de la primera
Triple viral Sarampión, rubeola y parotidi- Primera Dos años después del trasplante y sin
SRP** tis EICH
Segunda Un año después de la primera dosis
Varicela** Varicela Primera Dos años después del trasplante y sin
EICH
*Aplicar sólo Td, hepatitis B, Hib e IPV en pacientes < 7 años.
**No aplicar en EICH o en caso de administración de esteroides al paciente.
 Profilaxis y tratamiento de las infecciones por hongos y bacterias
en los esquemas de aplicación, dosis, y las diferentes
preparaciones han contribuido a la presencia de re-
sultados ambiguos.40 Se ha corroborado que la gam-
maglobulina disminuye el riesgo de infección y EICH
en los receptores de trasplantes alogénicos. La dosis
adecuada no está bien estandarizada. Sin embargo,
es necesario considerar que su administración pro-
longada puede retardar la reconstitución inmunitaria
del paciente y la posibilidad de incrementar el riesgo
de infección posterior a su suspensión. La indicación
para administración de vacunación pasiva específica
(hepatitis B, tétanos, rabia) es similar a las recomen-
daciones de los pacientes sanos.41,42
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37 Profilaxis y tratamiento
de las infecciones virales
INTRODUCCIÓN
Las infecciones virales en los pacientes sometidos a
trasplante de CPH se han convertido en la actualidad
en un tema de gran interés para el clínico, ya que en
los últimos años, debido a los avances en las pruebas
diagnósticas, ha permitido conocer el momento del
paso de latencia a replicación activa y la cuantifica-
ción de algunos virus que ocasionaban una alta mor-
bimortalidad en estos pacientes.
Así el trabajo actual es la integración de estos mé-
todos diagnósticos a procedimientos de seguimien-
to, diagnóstico y tratamiento de enfermedades vira-
les, lo que permite dar tratamientos antivirales antes
del cuadro clínico.
Los parámetros de la dinámica viral permiten pre-
decir el riesgo de avance a una insuficiencia orgánica
y para estimar la eficacia de las intervenciones con
tratamiento.1
La valoración de un paciente que se someterá
a trasplante de CPH debe incluir la identificación
de los riesgos de presentar infecciones por virus que
permanecen latentes. Los virus más frecuentes
que ocasionan infección y después enfermedad son
citomegalovirus (CMV), virus del herpes simple ti-
pos I y II (VHS), virus de varicela-zoster (VVZ), virus
de Epstein-Barr (VEB) y virus BK, así como los esta-
cionales, afectando también a los pacientes en la co-
munidad, como los virus respiratorios (virus sincitial
respiratorio, influenza A y B, parainfluenza, metaneu-
movirus).
DRA. VIRGINIA DÍAZ JIMÉNEZ
DR. AGUSTÍN DECOLSA RANERO
De Pagter analizó a 58 niños sometidos a trasplan-
te de médula ósea, encontrando reactivación del
DNA del herpesvirus 6 en 39 de 58 (67%), del DNA
CMV en 19 de 58 (33%), DNA VEB en 28 de 58 (48%),
DNA de adenovirus 13 de 58 (22%), DNA VVZ en 9 de
58 (16%), DNA VHS en 3 de 58 (5%), virus BK en 16
de 58 (28%), virus JC en 1 de 58 (2%).2
CITOMEGALOVIRUS
El citomegalovirus (CMV) es un virus DNA pertene-
ciente a la subfamilia Betaherpesviridae. Posee el ma-
yor genoma de los herpesvirus humanos de 235 pa-
res de bases codificados por aproximadamente 165
genes. El virus posee una doble cadena lineal de DNA
que se encuentra envuelta por una matriz proteiná-
cea llamada tegumento, la cual está rodeada por una
bicapa lipídica que contiene glucoproteínas virales.
Los viriones maduros tienen un diámetro de casi 200
a 300 nm (nanómetros).3
La forma de transmisión de este virus es por me-
dio de la saliva, contacto sexual, vía transplacentaria,
alimentación al seno materno, transfusión sanguí-
nea, trasplante de órgano sólido o de médula ósea.
El riesgo de adquisición de este virus durante la vida
del ser humano se incrementa progresivamente en
la infancia.
El mayor reservorio en la infección latente por
CMV in vivo es la estirpe celular mieloide. Durante la
replicación activa del virus puede afectar a muchos
432 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
tipos de células, entre ellas células endoteliales, pero
también es capaz de establecer una infección latente
en los linfocitos mononucleares, las células del estro-
ma de la médula ósea y otras células.
Tiene una distribución mundial; infecta a los seres
humanos en todas las edades, sin tener un modelo
epidemiológico o estacional de transmisión. La sero-
positividad se incrementa con la edad en la pobla-
ción de un 40 a 100%.
Se ha descrito en grupos socioeconómicos pobres,
así como en países subdesarrollados, una incidencia
que excede el 90%.4
En Estados Unidos se describe en la población de
mayor de 40 años una seropositividad de 50 a 85%,
y en México una seropositividad en mujeres en edad
reproductiva de un 90%, teniendo una prevalencia de
9 de 10 mujeres a los 14 años. Los datos obtenidos en
el INPER indican prevalencia de anticuerpos contra el
citomegalovirus en 605 de 737 mujeres (82%).4,5
Fisiopatología de la diseminación
del citomegalovirus
La diseminación en sangre del CMV es un factor im-
portante en la patogenia de la enfermedad tanto en la
infección primaria como en la reactivación. Durante
la infección activa, la diseminación en sangre ocurre
en la mayoría de los pacientes inmunodeficientes. La
diseminación en sangre se ha descrito como un fac-
tor de riesgo de avance de la infección a la enferme-
dad en pacientes sometidos a trasplante de médula
ósea, los cuales muestran que la viremia es altamente
previsible del desarrollo de enfermedad.6
El virus tiene la capacidad de ocasionar efectos di-
rectos (infección o enfermedad) e indirectos (enfer-
medad injerto contra hospedador, riesgo de adquirir
infecciones micóticas y bacterianas).
Se han descrito factores de riesgo para desarrollar
infección o enfermedad por citomegalovirus divi-
diéndose:
• Fase pretrasplante: el estado serológico del dona-
dor y el receptor a citomegalovirus (IgG) se consi-
deran de alto riesgo para desarrollar enfermedad,
si el donador es positivo para CMV por el riesgo de
transmisión (D+) o de reactivación si el receptor es
seropositivo (R+).
• Fase del trasplante: tipo de trasplante (alogénico
o autólogo), reducción de células T, fuente de ob-
tención de las células madre (a partir de células
periféricas, cordón o médula ósea).
• Fase postrasplante: presencia de enfermedad in-
jerto contra hospedador (EICH), reconstitución
inmunitaria y otras infecciones virales.7
Infección/enfermedad en pacientes
sometidos a trasplante de médula ósea
Se ha descrito como el periodo de mayor riesgo para
presentar infección o enfermedad por citomegalo-
virus a los primeros 100 días después del trasplan-
te de médula ósea. Hay casos en que se manifiesta
tardíamente (> 100 días), guardando relación con el
ganciclovir profiláctico quizás, al no permitirse una
replicación viral baja; no ocurre la instalación de
una respuesta inmunitaria contra el virus, y por últi-
mo se manifiesta al suspender el tratamiento profi-
láctico.8
La reactivación de la infección del citomegalovirus
es una causa importante de morbilidad y mortalidad
en pacientes de alto riesgo en el trasplante de mé-
dula ósea [donador (+), y/o receptor (+)]. Posterior
al trasplante hay una deficiencia combinada cuanti-
tativa y cualitativa de linfocitos T y B. Estas deficien-
cias se manifiestan como trastornos en la función de
células T ayudadoras y síntesis de inmunoglobulinas,
pero también en un daño en la respuesta de células
T citotóxicas.4
En los pacientes con trasplante de médula ósea
autólogo se informa una reactivación en pacientes
seropositivos de un 60% y en pacientes seronega-
tivos de un 23%, pero el riesgo de presentar enfer-
medad es menor que en el trasplante alogénico con
una frecuencia de 0.8% según el grupo Europeo de
Sangre y Trasplante de Médula Ósea.6
La enfermedad por citomegalovirus se manifiesta
en los pacientes con trasplante principalmente como
neumonía o problemas gastrointestinales. Otras ma-
nifestaciones son hepatitis, retinitis, encefalitis, cisti-
tis hemorrágica, fiebre no explicada, daño endotelial,
microangiopatía trombótica.
La neumonía por CMV se define como la presencia
de enfermedad pulmonar aunada al hallazgo del vi-
rus en el lavado broncoalveolar o de muestras de te-
jido pulmonar, siendo una complicación frecuente y
grave. Antes de 1990 se dio a conocer una incidencia
de neumonía en un 11 a 15% con una mortalidad de
un 87 a 93%. En la mayoría de los casos ocurre entre
las semanas 5 y 13 con un máximo de incidencia en
la semana 8, posterior al trasplante. Con tratamiento
antiviral y gammaglobulina hiperinmunitaria especí-
fica se disminuye la mortalidad a un 50%.4

Los factores de riesgo para desarrollar neumonía
son deficiencia prolongada de actividad de linfoci-
tos T citotóxicos específicos para citomegalovirus,
receptores seropositivos, pacientes de mayor edad,
presencia de enfermedad injerto contra hospedador,
uso de ciclosporina como profilaxis para EICH y el
diagnóstico de enfermedad.4,7
El cuadro clínico consiste en hipoxia e insuficiencia
respiratoria, lo cual es ocasionado por el daño citopá-
tico de la replicación viral y los mecanismos inmuno-
patogénicos del propio hospedador, relacionándose
como factor de riesgo para tener aspergilosis invaso-
ra.8
La enfermedad gastrointestinal por CMV se defi-
ne como una combinación de síntomas clínicos, en
el tubo digestivo, encontrando lesiones macroscópi-
cas en la endoscopia (úlceras) y pruebas de infección
en las biopsias. El cuadro clínico se presenta según la
zona afectada en el tubo digestivo en el trasplante de
médula ósea alogénico y autólogo (diarrea sin origen
bacteriano).9,10
Métodos diagnósticos para
citomegalovirus
Los métodos diagnósticos para citomegalovirus han
evolucionado en los últimos años desde el cultivo ce-
lular a la reacción en cadena de polimerasa en tiem-
po real, con el objetivo de identificar el momento del
paso de latencia a replicación activa del virus, incre-
mentar la sensibilidad en la técnica y cuantificar la
carga viral que tiene el paciente en sangre.10
Cultivo celular
Es el primer método que se llevó a cabo en fibro-
blastos humanos (observando efectos citopáticos
en las células, así como también se puede detectar
la presencia por la detección de antígenos que se
producen en el tejido o por medio de anticuerpos
monoclonales marcados). Hay tres tipos de cultivos
celulares: 1) el estudio en placa; 2) la determinación
TCID50, y 3) el cultivo rápido (shell vial).3
En el estudio en placa se realizan diluciones se-
riadas, las cuales se inoculan en monocapas de fi-
broblastos, y después que las células se infectan, se
sobreponen en un medio semisólido. Los virus se di-
seminan de célula a célula localizándose en placas.
Después de un periodo de incubación, las placas se
enumeran bajo revisión del microscopio. Los resulta-
dos se obtienen al calcular un título viral logarítmico
Profilaxis y tratamiento de las infecciones virales 433
del recuento de las placas dando un aproximado de
200 placas. En el TCID 50, los títulos virales se deter-
minan al encontrar la dilución más alta de la muestra
en la que se produce efecto citopático en el 50% de
las células inoculadas o de los pozos inoculados.11
El cultivo rápido, introducido en 1985, supuso un
gran avance, ya que acortó de manera considerable
el tiempo de diagnóstico a las 16 a 24 h de inocular
la muestra. Aunque la detección del virus por aisla-
miento en leucocitos de sangre periférica tiene una
alta correlación con el cuadro clínico, no se considera
útil en el monitoreo temprano postrasplante para la
instauración de terapia anticipada, por su baja sen-
sibilidad, ya que no detecta niveles bajos de replica-
ción viral.12,13
La desventaja de los diferentes cultivos son la re-
lativa baja sensibilidad, el gran consumo de tiempo
para su realización, la necesidad de tener cultivos
celulares en el laboratorio así como personal capa-
citado y el tiempo del informe del estudio de tres a
cuatro semanas, lo cual no es práctico para el clínico.
Por ello, los métodos de antigenemia y actualmen-
te la carga viral los han suplido, quedando en el uso
para estudios de investigación.14
Detección de fosfoproteína de matriz
pp65 (inmunofluorescencia)
Esta técnica utiliza inmunofluorescencia para identi-
ficar la proteína de matriz pp65 del citomegalovirus
humano en preparados de leucocitos en sangre. La
mezcla de anticuerpos monoclonales siempre se une
al antígeno pp65 presente en los leucocitos fijados
por formol. Los anticuerpos que no se unen, se elimi-
nan al lavarlos con solución salina de cebador fosfato.
Los anticuerpos conjugados de isotiocianato de fluo-
resceína se unen al complejo antígeno-anticuerpo,
observándose de un color verde manzana fosfores-
cente, el cual se excita por la luz ultravioleta, permi-
tiendo la visualización del complejo por microscopia
de fluorescencia.3
La fluorescencia nuclear indica una prueba positi-
va de la muestra. Las células que no están infectadas
se observarán con una tinción de contraste, rojo os-
curo debido a la presencia de azul de Evans. La po-
sitividad de la prueba depende de la experiencia de
cada centro, pero debe analizarse bien el punto de
corte para considerarlo positivo y evitar sobretratar a
los pacientes. Se ha considerado como positivo cuan-
do se presenta un pp65 positivo > 20%, en un conteo
de una laminilla con 200 000 células.
434 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
La prueba tiene algunas desventajas que vale la
pena comentar: 1) no es válido en aquellos pacientes
con recuentos de leucocitos < 1 000, por lo que en
los individuos con trasplante de médula ósea donde
se espera en la primeras semanas una aplasia grave
no es útil; 2) es un procedimiento laborioso para el
laboratorio y es dependiente de la experiencia del
personal del laboratorio, y 3) se informa en 48 h. Las
ventajas es que se trata de un método de costo acce-
sible a los laboratorios y da un informe parcialmente
cuantitativo.13
Reacción en cadena de polimerasa (PCR)
para detección de citomegalovirus
Los métodos de amplificación cualitativos tienen una
utilidad reducida, dado su bajo valor predictivo para
la enfermedad por citomegalovirus (ECMV), ya que la
PCR suele ser positiva en los casos de infección activa
que no se acompañan de manifestaciones clínicas,
lo que es una situación muy frecuente en los pacien-
tes que recibieron trasplantes de órgano sólido y, en
menor medida, en los de médula ósea. Por ello, en la
actualidad se dispone de dos técnicas automatizadas
y cuantitativas de PCR: el Cobas Amplicor CMV Moni-
tor y el sistema Light Cycler®.14,15
El Cobas® Amplicor CMV Monitor detecta ácido
desoxirribonucleico (DNA) de CMV plasmático (aun-
que se puede realizar también a partir de leucocitos)
mediante amplificación de un fragmento de 365 pb
del gen de la polimerasa UL54.
El sistema mencionado es una PCR en tiempo
real, cuyos resultados se pueden obtener en 30 a 40
minutos. Ofrece la automatización de la PCR con un
control preciso de la temperatura de reacción y
un monitoreo continuo de la amplificación median-
te un fluorímetro. Los estudios realizados hasta el
momento encuentran una buena correlación entre
ambas técnicas. La ventaja del sistema Light Cycler®
es que se pueden procesar más muestras y se obtie-
nen los resultados en menos tiempo; por otra parte,
este sistema es abierto, lo que permite optimizar la
cuantificación genómica con distintos cebadores. La
desventaja de ambas técnicas es su alto costo eco-
nómico.16
La técnica NucliSens® (bioMérieux) es un estu-
dio de amplificación isotérmica de ácidos nucleicos
(NASBA) que detecta el RNA mensajero del CMV que
codifica la proteína pp67, cuya presencia indica una
replicación viral activa. La experiencia con esta téc-
nica sugiere que es menos sensible que la detección
de DNA y que la antigenemia, por lo que, según al-
gunos autores, podría distinguir entre enfermedad e
infección asintomática de manera más eficaz que los
anteriores. Sin embargo, su baja sensibilidad descrita
limita su uso en el seguimiento postrasplante12 (fig.
37-1).
La clave para valorar la utilidad de los estudios mo-
leculares en la detección de la ECMV es la correlación
clínica con los resultados de laboratorio. Las técnicas
cuantitativas (tanto PCR como antigenemia) superan
en utilidad a las técnicas cualitativas y sirven como
guía en la instauración del tratamiento anticipado,
pero hay que tener en cuenta que el CMV es un virus
que está relacionado con las células, por lo que la de-
tección de antígeno y, sobre todo, de DNA viral en las
células de la sangre puede ser muy sensible y por tan-
to es necesario definir con exactitud los valores límite
predictivos de la enfermedad. Por último, en cuanto
al monitoreo de la ECMV, las técnicas de PCR cuanti-
tativas superan en sensibilidad a la antigenemia, ya
que pueden predecir más rápido las recaídas.17
En el Instituto Nacional de Pediatría se realizan
cargas virales en muestras de sangre periférica, me-
diante la técnica de tiempo real con el equipo Light
Cycler, detectando la región genómica de la gluco-
proteína B, teniendo un límite de detección mínima
de 200 copias a 1 × 106.18
PRUEBAS DE SENSIBILIDAD
A LOS ANTIVIRALES
Actualmente, los tres fármacos que se utilizan en la
prevención y tratamiento de la ECMV son el ganciclo-
vir (GCV), el valganciclovir y el foscarnet.19
El GCV es un profármaco que en las células infecta-
das se fosforila a ganciclovir 5-monofosfato median-
te una cinasa de timidina codificada por gen UL97
del virus; a partir de aquí, es fosforilado por cinasas
celulares del hospedador a las formas difosfato y tri-
fosfato. Esta última es la que inhibe la polimerasa de
DNA viral, por competición con el trifosfato de des-
oxiguanosina, parando la replicación viral. 20
El foscarnet es un análogo de pirofosfato que in-
hibe directamente la polimerasa de DNA viral. El
cidofovir es un análogo de nucleótido que se fosfo-
rila mediante las enzimas celulares del hospedador.
Estos dos últimos compuestos, a diferencia del GCV,
no requieren para su activación la cinasa de timidina
codificada por el virus (cuadro 37-1).
 Profilaxis y tratamiento de las infecciones virales 435

pp67 Antigenemia

INFECCIÓN
LATENCIA ACTIVA

Antígeno Antígeno temprano

mRNA tardío
temprano
inmediato

VIRUS

Infección nueva célula

PCR (plasma)

Fig. 37-1. Estados de latencia e infección y métodos diagnósticos.

Cuadro 37-1. Antivirales recomendados para el citomegalovirus

Mecanismo Efectos adversos
Antiviral de acción Administración Dosis Indicación y toxicidad Comentarios
Ganciclovir Transformación al La vía intravenosa Inducción de 5 Tratamiento CMV Frecuente: toxi- Tratamiento de
trifosfato GCV, lo cual es la preferida, y la mg/kg cada 12 h IV. Terapia preventiva cidad MO elección para enfer-
compite con trifos- vía oral se limita a Conservación Profilaxis universal Neutropenia medad por CMV
fato de desoxigua- una biodisponibi- 5 mg/kg/día reversible
nosina, inhibiendo la lidad de un 6% 1 g por vía oral cada Trombocitopenia
polimerasa de DNA 8 h con alimentos Anemia ocasional
viral; se incorpora Fiebre, exantema
al DNA viral, lo cual Cambios en el
disminuye, y para estado mental
la elongación de la Cefalea
cadena de DNA Hepatotoxicidad
Valganciclovir Profármaco de Biodisponibili- Terapia de inducción Tratamiento en Similar a GCV Contraindicado en
ganciclovir dad oral 60% 900 mg VO cada 12 h pacientes se- px con filtración
900 mg una vez al Conservación leccionados glomerular <10
día es comparable 900 mg diarios Terapia preventiva o
a ganciclovir 5 profilaxis universal
mg/kg/día (Biron)
Foscarnet Inhibe la polimerasa IV únicamente Terapia de inducción: Agentes de segunda Frecuente: altera- Tratamiento de
de DNA al unirse y 60 mg/kg cada 8 línea para el trata- ciones electrolíticas, segunda línea
bloquear el sitio de h de 14 a 21 días o miento de infección fiebre, crisis convulsi- Pacientes con falla
unión de pirofosfato 90 mg/kg cada 12 por CMV resistente vas, intolerancia gas- de tratamiento o
h por 14 a 21 días trointestinal, anemia que no toleren GCV
Terapia de sostén:
90 a 120 mg/kg
por día en una
sola infusión
Cidofovir Difosfato de cidofo- IV únicamente Terapia de inducción Tratamiento de Frecuente: toxici- Experiencia limitada
vir inhibe la polime- 5 mg por semana segunda línea para dad renal; incluye en receptores de
rasa de DNA, meca- por 2 semanas CMV resistente, proteinuria, hiper- órgano sólido por
nismo similar a GCV seguido de sostén raramente usa- azoemia, disfunción uso limitado
cada 2 semanas do en pacientes tubular, neutro- por toxicidad
con trasplante penia ocasional
436 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
El GCV se usa como el fármaco preferido tanto en
la profilaxis como en el tratamiento de la ECMV en los
pacientes con trasplantes. Su uso prolongado favore-
ce la aparición de cepas resistentes, lo cual puede te-
ner repercusiones clínicas. Por tanto, es conveniente
disponer de pruebas de sensibilidad del CMV al gan-
ciclovir. Hay dos tipos de métodos que determinan la
sensibilidad o resistencia del CMV a los fármacos: los
métodos fenotípicos y los genotípicos.10, 21
Métodos fenotípicos
Miden la concentración del fármaco que inhibe el
50% del crecimiento viral. Al método clásico y están-
dar de reducción de placas le siguieron métodos más
rápidos, como el que utiliza directamente muestras
de orina o, incluso, leucocitos, siempre que se detec-
ten al menos 300 células productoras de antígeno en
un cultivo rápido o shell-vial (método de centrifuga-
ción y cultivo). A las 16 h de la recepción de la mues-
tra, se inocula en varios cultivos rápidos (shell-vial)
con distintas concentraciones del fármaco.3,16
Después de cuatro días de incubación, se tiñen los
frascos con anticuerpos monoclonales frente a un an-
tígeno tardío; se cuenta el número de células en cada
una de las concentraciones del fármaco, y se calcula
la ID50 del antiviral mediante una recta de regresión.
La limitación de este método es la alta dosis infec-
tante (el número de células productoras de antígeno)
requerida para realizarlo.
Una variación de este método sería partir de un
cultivo con al menos 30 focos de efecto citopático. Se
inoculan tubos con concentraciones decrecientes con
GCV y, tras siete días de incubación, se transfieren las
monocapas celulares a los correspondientes cultivos
rápidos. A las 17 h se revelan los cultivos rápidos con
antígeno temprano. Aunque el método es más lento
que el anterior, permite trabajar con aislados clínicos
y leer la inmunofluorescencia de los cultivos rápidos
con antígeno temprano, más fácil de interpretar que
el tardío. Otros métodos alternativos a la reducción
de placas son los métodos que miden la inhibición
de la síntesis proteínica (por IF o por EIA), o la inhibi-
ción de la síntesis del DNA viral detectada por hibri-
dación. Requieren el aislamiento previo del virus y la
obtención de suficiente cantidad de virus mediante
pases, que no deben ser más de dos a tres para no
cambiar la población viral que tiene el paciente.19
Los inconvenientes de los métodos fenotípicos
son: a) la necesidad de aislar la cepa viral; b) tener
que alcanzar la suficiente dosis infecciosa requerida
(100 a 200 TCDI50) para realizar el análisis; c) su falta
de estandarización, con la consiguiente variabilidad
de los resultados, y d) el tiempo requerido para efec-
tuarlo. Las muestras de mayor rendimiento para ais-
lar el virus son la orina en el trasplante de órgano só-
lido y la muestras faríngeas en el trasplante de
médula ósea.11
Métodos genotípicos
El conocimiento de las mutaciones específicas en
los genes UL54 y UL97, asociados a la resistencia a los
fármacos y los problemas inherentes a los métodos
fenotípicos, ha hecho que se elaboren métodos mo-
leculares para la detección de mutantes de CMV re-
sistentes a los fármacos.
El gen UL97 codifica la cinasa de timidina necesa-
ria para la fosforilación inicial del GCV, por lo que las
mutaciones en este gen tienen como consecuencia
una inadecuada fosforilación intracelular del fárma-
co, dando lugar a la aparición de resistencia. Estas
mutaciones afectan a los codones 460 (V460, I460),
520 (Q520) y de los 591 a 607. Las mutaciones en este
gen no confieren resistencia al foscarnet ni al cido-
fovir, ya que estos compuestos no requieren de esta
enzima.19
Por el contrario, las mutaciones en el gen UL54,
que codifica para la polimerasa de DNA viral, pue-
den originar, aunque no siempre, resistencia a los
tres fármacos. Así, las mutaciones en los codones
375-540 confieren resistencia cruzada al GCV y al ci-
dofovir, mutaciones en los codones 756-809 al GCV
y foscarnet, y las de los codones 981-987 a los tres
antivirales. La mayoría de las mutaciones en el gen
UL54 se acompañan de mutaciones en el gen UL97.
Las cepas con mutaciones en los dos genes parecen
ser altamente resistentes al GCV y poseen resistencia
cruzada al cidofovir y foscarnet.10
El mejor método para detectar estas mutaciones
es la amplificación de los fragmentos implicados
en las resistencias, seguida de una secuenciación
de éstos y de la comparación con una secuencia de
las cepas naturales. La amplificación de estos genes
por PCR en tiempo real podría servir para detectar
nucleótidos relacionados con la resistencia a los fár-
macos mediante sondas específicas, aunque no per-
mite conocer los cambios puntuales. Podría servir de
tamizaje antes de la secuenciación. De todas formas,
estos métodos necesitan optimización y validación
clínica, ya que hay mutaciones en estos genes que no
se correlacionan con la resistencia fenotípica.12,14
 Profilaxis y tratamiento de las infecciones virales 437

Se han descrito como factores vinculados con la
resistencia de ganciclovir:
• Estado de donador seropositivo y receptor serone-
gativo.
• Exposición prolongada a ganciclovir.
• Inmunosupresión grave.
• Niveles subóptimos de ganciclovir.
• Cargas altas.
Manejo del citomegalovirus en pacientes
sometidos a trasplante de médula ósea
La prevención y el diagnóstico temprano son pasos
fundamentales para disminuir el riesgo de relacio-
nado con el CMV con la morbilidad y mortalidad en
estos pacientes.
Para lo anterior, en la actualidad se usan dos téc-
nicas: profilaxis en comparación con terapia preven-
tiva10 (fig. 37-2).
La profilaxis contra el CMV se inicia en el momen-
to del trasplante, basándose en el estado serológico
pretrasplante. Esta técnica parece atractiva, ya que es
fácil de iniciar y disminuye el seguimiento virológi-
co y puede prevenir potencialmente tanto el efecto
directo como indirecto del citomegalovirus. Sin em-
bargo, la profilaxis se ha relacionado con aspectos
seriamente negativos de tratamiento: 1) la alta toxi-
cidad de los antivirales profilácticos, por ejemplo el
ganciclovir, ocasiona neutropenia y plaquetopenia
grave; 2) la profilaxis tiene como resultado tratar de
manera innecesaria a los pacientes que jamás iban a
tener infección por citomegalovirus; 3) los estudios in
vitro sugieren que la profilaxis evita una carga de an-
tígenos, lo cual evita una reconstitución inmunitaria.
Los estudios han fallado en demostrar que sea mejor
que la terapia preventiva, pero el tamaño de la mues-
tra ha sido pequeño, por lo que en los últimos años
la tendencia es realizar más la terapia preventiva (fig.
37-3), y 4) el riesgo de desarrollar resistencia al ganci-
clovir, y éste es un punto importante a considerar en
México, pues no se cuenta hasta el momento con el
tratamiento más adecuado para estos casos (foscar-
net, mirabavir, etcétera).22
La terapia preventiva se inicia al tener la primera
detección de replicación viral mediante técnicas de
diagnóstico temprano: pp65, RNAm pp67, y actual-
mente la tendencia es la carga viral para CMV. Sin

Estrategias de terapia Tratamiento antiviral

antiviral
Síntomas clínicos
Tratamiento
sintomático

Profilaxis

Tratamiento antiviral
Terapia
preventiva

Vigilancia (PCR sangre)

Detección CMV

Fig. 37-2. En la figura se pueden observar las diferentes estrategias de terapia antiviral contra el CMV. La profilaxis inicia
en el momento del trasplante, mientras que la terapia preventiva comienza al tener la primera detección de replicación
viral, y el tratamiento inicia junto con los síntomas.
438 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
PROFILAXIS
1985 1990
Fig. 37-3. Tendencias en los últimos años de terapia preventiva frente a profilaxis.
embargo, esta técnica depende del apego del pa-
ciente para la toma de la muestra de los métodos
diagnósticos, y a pesar de estos retos, esta técnica ha
ido ganando popularidad sobre la profilaxis.
Al tener actualmente una prueba con una ade-
cuada sensibilidad y especificidad para diagnosticar
el momento del paso del latencia a actividad viral
como es el caso de la PCR en tiempo real, el siguiente
paso es que cada institución realice la valoración con
sus pacientes para determinar el valor de corte para
iniciar tratamiento preventivo, y con esto se descri-
ben dos tendencias: la del Instituto Nacional de Sa-
lud (NIH) donde con cargas virales de 200 a 1 000
en dos determinaciones se inicia tratamiento profi-
láctico a 5 mg/kg/día, y en el Hospital Universitario
de Washington Verkruyse, lo que se realiza es un se-
guimiento con cargas virales cada semana tomando
como criterio para inicio de tratamiento profiláctico
con cargas > 10 000 copias con pacientes asintomá-
ticos encontrando que, de 69 pacientes de riesgo
sometidos a trasplante de médula ósea, 48 (70%) tu-
vieron un ataque inicial; en 5 de 48 (10%) se eliminó
el virus sin recibir tratamiento. En 28 de 43 (65%) de
los pacientes que requirieron éste se inició terapia
a 5 mg/kg/día una vez al día. De éstos, en 17 de 28
(61%) se eliminó el virus con el tratamiento preven-
tivo, y 10 de 28 necesitaron incrementar la dosis a 10
mg/kg/día al incrementarse las cargas virales.23 Se ha
concluido que por razones de la técnica para reali-
TERAPIA PREVENTIVA
1995 2000
zar la carga viral no son comparables los niveles de
corte, por lo que cada Institución debe validar su téc-
nica para cuantificar CMV así como su aplicación en
muestras clínicas.24
En el Instituto Nacional de Pediatría, el plan de
seguimiento consiste en hacer pruebas serológicas
basales y efectuar a partir del día de la infusión cada
15 días un seguimiento de cargas virales para CMV;
en caso de presentar > 10 000 copias se inicia trata-
miento preventivo a 5 mg/kg/día. Esta vigilancia per-
manece los primeros 100 días; luego, el seguimiento
se realizará mensual hasta el año posterior al tras-
plante.
La neutropenia es un efecto secundario común de
la profilaxis y tratamiento con ganciclovir o valganci-
clovir. Uno de los nuevos medicamentos que prome-
ten un adelanto en el tratamiento de citomegalovi-
rus es el maribavir.
El maribavir es un novedoso benzimidazol, el cual
se une en la elongación del DNA, empaquetamiento
y egreso de la cápside, y ha mostrado ser seguro y
selectivo para inhibir al citomegalovirus humano in
vitro. Es eficaz contra citomegalovirus y virus de Eps-
tein-Barr, aunque no tiene mucha actividad contra
herpes simple 1 y 2, herpesvirus tipo 6, virus de he-
patitis B, VIH, pero sí es activo contra cepas de CMV
resistente a ganciclovir y foscarnet.
En los estudios de fase I, el maribavir demostró
una disminución en la excreción de citomegalovirus

en pacientes con VIH al recibir tratamiento de casi 2 a
3 logaritmos y tuvieron una adecuada tolerancia. En
un estudio fase II, en la profilaxis de maribavir se es-
tudiaron tres dosis: 100 mg dos veces al día, 400 mg
al día, 400 mg dos veces al día por 12 semanas. Al fi-
nal se encontró que los sujetos que recibieron place-
bo presentaron enfermedad por citomegalovirus en
un 11% en comparación con 0% de aquellos con ma-
ribavir. Se encontró como principal efecto adverso la
alteración en el gusto en 21% (100 mg dos veces al
día), 18% (400 mg al día) y 31% (400 mg dos veces
al día).10 Winston señala en pacientes con trasplantes
que el maribavir reduce la incidencia de infección
por citomegalovirus y en comparación con ganciclo-
vir no produce mielosupresión.25
Una estrategia que reduce la incidencia de la neu-
tropenia relacionada con el tratamiento es el limitar
el uso de mielotóxicos como trimetroprim-sulfa-
metoxasol, ganciclovir, mofetil de micofenolato, así
como el uso preventivo de factor estimulante de
granulocitos en pacientes inmunodeficientes. El fos-
carnet se encontró que tiene la misma eficacia que el
ganciclovir para la enfermedad por citomegalovirus,
y conlleva menor hematotoxicidad y neutropenia.
Las estrategias no farmacológicas que se han es-
tudiado para la prevención de citomegalovirus en
pacientes sometidos a trasplante son la terapia con
células T específicas para citomegalovirus, lo cual
ayudaría a acelerar una reconstitución inmunitaria
específica de antígeno y limitar la morbilidad y mor-
talidad de infección por CMV, pero existe el riesgo
de incrementar la enfermedad injerto contra hospe-
dador, lo cual es un reto, motivo por el cual requiere
investigación, así como los métodos publicados re-
quieren de periodos prolongados (cuatro a seis se-
manas) de estimulación, expansión y una adecuada
práctica de fabricación.26
La vacunación se ha desarrollado para la preven-
ción de infección por CMV en pacientes de alto riesgo.
Una vacuna reciente ha mostrado inmunogenicidad
en voluntarios sanos y actualmente se está valoran-
do en un estudio fase II, en donadores y receptores
de trasplante de médula ósea en Estados Unidos.27
Virus de Epstein-Barr (VEB)
El virus de Epstein-Barr es un gammaherpesvirus,
que permanece en latencia en los linfocitos B. El
genoma está constituido por una molécula de DNA
bicatenario de una longitud aproximada de 172 kb
Profilaxis y tratamiento de las infecciones virales 439
que codifica aproximadamente unas 100 proteínas,
encontrándose una seropositividad de un 50 a 90%
en el mundo en los adultos jóvenes.28
Casi todas las infecciones por este virus en la niñez
son asintomáticas; en algunos niños y adultos jóve-
nes se manifiestan como mononucleosis infecciosa,
que consiste en fiebre, faringitis, linfadenopatía, he-
patoesplenomegalia y malestar. El pronóstico es fa-
vorable, pero hay algunas ocasiones que presentan
serias complicaciones como afección del sistema
nervioso central, obstrucción de vías respiratorias
superiores, rotura esplénica, insuficiencia hepática y
neumonitis.29
Los pacientes que reciben un tratamiento inmu-
nosupresor después de un trasplante de un órgano
sólido o de médula ósea tienen un alto riesgo de pre-
sentar enfermedad que puede tener manifestaciones
clínicas diversas desde fiebre hasta una enfermedad
linfoproliferativa postrasplante (ELPT). La ELPT rela-
cionada con el VEB es consecuencia de una prolife-
ración descontrolada de células B por deterioro en la
respuesta de linfocitos T que sigue al TAMO.30
Los trastornos linfoproliferativos son muy hetero-
géneos, desde una hiperplasia policlonal a un agresi-
vo linfoma no Hodgkin. Este grupo de enfermedades
pueden afectar el sistema nervioso, médula ósea,
intestino y pulmón, informándose una incidencia en
pacientes sometidos a trasplante de médula ósea de
1%. La incidencia más alta ocurre en los primeros seis
meses posteriores al trasplante.31
Se han descrito como factores de riesgo para de-
sarrollar enfermedad linfoproliperativa postrasplante
a: 1) donador no relacionado o con HLA no relaciona-
do, 2) disminución de células T, 3) el uso de globulina
antitimocito o anticuerpos monoclonales anti-CD3
utilizados para la profilaxis o el tratamiento del re-
chazo del trasplante y/o enfermedad injerto contra
hospedador.32
Los trastornos linfoproliferativos se presentaron
en un 8% de los pacientes con dos factores de ries-
go, y de 22% de los receptores con tres factores. Para
aquellos con más de un año del trasplante, el factor
relacionado con este trastorno fue la enfermedad in-
jerto contra hospedador crónica.33
El método diagnóstico más adecuado en la ac-
tualidad es la reacción en cadena de polimerasa en
tiempo real, permitiendo dar un diagnóstico tempra-
no de la reactivación del virus.34 La sensibilidad de la
prueba de PCR para el diagnóstico de trastornos lin-
foproliferativos en los que presentan cuadro clínico
es de un 78 a 100%, pero cuando se utiliza como he-
440 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
rramienta para dar tratamiento preventivo es de un
50 a 80%, lo cual es de trascendencia clínica, ya que la
reactivación subclínica del virus de Epstein-Barr por
PCR ocurre de un 20 a 60% de los pacientes someti-
dos a trasplante de médula ósea sin datos clínicos de
trastornos linfoproliferativos.
Ocheni corrobora la incidencia en los pacientes
con trasplante en el Hospital de Alemania de reac-
tivación/enfermedad linfoproliferativa postrasplante
(ELPT) de un 3% (26 de 854), en el cual se observa
que, a pesar de los esfuerzos terapéuticos, la mortali-
dad es muy alta en los individuos con reactivación o
ELPT en 19 de 26 (73%).35-36
Greenfield estudió a niños sometidos a trasplante
de médula ósea. De 28 pacientes encontró reactiva-
ción al menos en una ocasión en 19 (68%); sin embar-
go, únicamente dos (7%) avanzaron a enfermedad
linfoproliferativa postrasplante.37
Así como en citomegalovirus se ha tratado de es-
tablecer un valor de corte para iniciar el tratamiento
para evitar la enfermedad, en virus de Epstein-Barr
se han publicado estudios en adultos que varían de
10 000 a 50 000. Para definir este punto, deben reali-
zarse más estudios. Aalto y colaboradores en su es-
tudio en pacientes adultos sometidos a trasplante
alogénico de médula ósea encontraron que los indi-
viduos durante este periodo pueden presentar car-
gas bajas de virus de Epstein-Barr sin afectar la salud,
pero en caso de presentar > 50 000 copias tienen alto
riesgo de tener enfermedad que afecte la vida de los
sujetos con trasplante. La región genómica que se
detectó en este estudio fue una secuencia conserva-
da de la polimerasa de DNA viral (BALF5).38
En la actualidad, no hay una estrategia de preven-
ción ni tratamiento específico. En los pacientes con
riesgo alto, se recomienda un seguimiento estrecho
mediante PCR para DNA de VEB y considerar el trata-
miento anticipado con rituximab.
El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimé-
rico humanizado; se une al antígeno CD20+ de las cé-
lulas B, ocasionando citotoxicidad de pendiente de
anticuerpos y complemento. Puede disminuir la car-
ga viral de VEB a través de reducción de células B. Así,
se debe considerar disminuir la inmunosupresión.
Se ha mostrado regresión de la ELPT con infusión de
linfocitos T citotóxicos específicos (inmunoterapia
adoptiva).30
Herpes tipos 1 y 2
El herpesvirus tipos 1 y 2 pertenece a la familia Herpes-
viridae. El tipo 1 se acompaña de infecciones bucales
y el 2 de infecciones de transmisión sexual.39 Se han
descrito características específicas en patología (fig.
37-4).
En pacientes que reciben un trasplante de médu-
la ósea que son seropositivos a herpes simple tipo
1, la incidencia de reactivación es de un 65 a 90%.
Rara vez afectan la vida. Las ulceraciones bucales
se incrementan con la reactivación viral, por lo que
presentan dolor, daño en la función bucal, y puede
ser la fuente de entrada para que patógenos bucales
ocasionen bacteriemia. El aciclovir por vía oral o in-
travenosa ha mostrado ser eficaz para evitar la reac-
tivación del virus del herpes simple en los receptores
de médula ósea autólogo o alogénico; sin embargo,
la administración oral es variable y tiene una baja
biodisponibilidad requiriendo de cuatro dosis diarias
para prevenir la mucositis por este virus. Los pacien-
tes con mucositis intensa que no toleran la vía oral se
tratan con aciclovir intravenoso, el cual es más costo-
so. También se ha utilizado el valaciclovir para evitar
la reactivación, teniendo como ventaja que requiere
únicamente dos dosis diarias por vía oral.40
Se ha descrito una prevalencia de resistencia a aci-
clovir en sujetos inmunocompetentes de 0 a 0.6% y
en individuos inmunodeficientes una prevalencia de
un 3 a 6%. Danve y colaboradores estudiaron a los
herpesvirus tipos 1 y 2, y encontraron que, de 1 502
pacientes inmunodeficientes, 1 168 excretaron poli-
merasa, y 334, VHS tipo 2. Fueron 201 con trasplantes
de médula ósea; 22 excretaron VHS tipo 1 resistente a
aciclovir (10.9%). Este valor fue de 18.4% en trasplan-
tes alogénicos (16 de 87) y de 1.2% en trasplantes au-
tólogos (1 de 81).41
Virus de varicela-zoster
El virus de varicela-zoster pertenece a la familia Her-
pesvirus. Es un α-herpesvirus DNA, con un diámetro
de 150 a 200 nanómetros. Con respecto al método
diagnóstico de tamizaje previo al trasplante de mé-
dula ósea, el preferido es la prueba serológica IgG
para conocer si tiene riesgo de reactivación del virus
tanto en el donador como en el receptor. Posterior al
trasplante, el método de diagnóstico de infección o
enfermedad es la PCR.42
Se informó de una incidencia en niños después del
trasplante de células progenitoras de un 23 a 67%, lo
cual es similar a lo señalado en adultos. En una revi-
sión retrospectiva de 310 pacientes con trasplante de
médula ósea, el 20% desarrolló herpes zoster. Tuvie-
 Profilaxis y tratamiento de las infecciones virales 441

INFECCIÓN LATENTE

• Riñón ENFERMEDAD PRIMARIA

• Leucocitos periféricos
• Tejido genital y esperma • Cistitis hemorrágica y no hemorrágica
• ¿? Pulmón • Nefritis tubulointersticial
• ¿? Vías respiratorias superiores • Neumonía
• ¿? Hígado, hueso, cerebro • Infección de vías respiratorias superiores
• Hepatitis
• Encefalitis
• ¿? Convulsiones
• Polirradiculopatía inflamatoria aguda.

Latencia continua
Reactivación de enfermedad
• ¿? Neoplasia
• Cistitis hemorrágica
• ¿? Enfermedad
• Estenosis ureteral
autoinmunitaria
• Nefritis tubulointersticial
• Nefritis asintomática
• Neumonitis intersticial descamativa
• Retinitis atípica
• Meningoencefalitis

Fig. 37-4. Fases de infección de enfermedad por virus BK.

ron diseminación cutánea y en un 7% hubo afección
de órganos.
La diseminación del virus del herpes en pacientes
inmunodeficientes tiene un alto riesgo de mortali-
dad, ocurriendo en etapa tardía, por lo general cinco
meses posteriores al trasplante de médula ósea.
El virus del herpes puede presentarse con dolor
abdominal intenso que precede u ocurre en la au-
sencia de afección de piel. El dolor abdominal ha sido
intenso o en ocasiones letal, asociándose la infección
con el uso de corticoesteroides. El mecanismo por el
cual se sugiere es la infección de las fibras aferentes
que inervan a los órganos abdominales que se ori-
ginan en los nervios posteriores que contienen fi-
bras sensitivas cutáneas.43 El virus de varicela-zoster
latente se ha demostrado en los ganglios celiacos, y
la reactivación puede manifestarse como hepatitis
viral, pancreatitis, infección intestinal o diseminación
a piel. También puede ocasionar íleo paralítico y seu-
doobstrucción intestinal.44,45
Rau y colaboradores publicaron el primer caso
de un paciente pediátrico que se manifestó como la
tríada de dolor abdominal, secreción inapropiada de
hormona antidiurética, infección diseminada por va-
ricela-zoster, precediendo a las manifestaciones cu-
táneas después de un trasplante de células madre.
442 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
El síndrome de secreción inadecuada de hormona
antidiurética relacionada con varicela lo informaron
Ingraham y colaboradores en 1983 en un paciente
con linfoma no Hodgkin. Morgan informó de 31 pa-
cientes oncológicos con infección por varicela-zos-
ter; 10 tuvieron síndrome de secreción inapropiada
de hormona antidiurética, sin corroborarse presencia
del virus en sistema nervioso central o afección to-
rácica. Esta tríada se ha hallado hasta el 2008 en seis
casos; en todos se señaló una presencia tardía de ma-
nifestaciones a nivel de piel.46
Los estudios han mostrado que la administración
profiláctica de aciclovir a bajas dosis y/o ganciclovir
al menos por seis meses posterior al trasplante pre-
viene infección por el virus de varicela, así como una
disminución en la diseminación visceral a un 5% y
una mortalidad de 1%.
Herpes tipo 6
En 1986, Salahuddin y colaboradores aislaron un
nuevo herpesvirus, que denominaron virus linfotró-
pico de células B humanas (HBLV), a partir de leucoci-
tos de sangre periférica estimulados con interleucina
2 de sujetos infectados por el VIH o con síndromes
linfoproliferativos. Después se demostró que la prin-
cipal célula blanco era el linfocito T CD4+ y se desig-
nó como herpesvirus humano tipo 6 (VHH6). En 1988,
Yamanishi y colaboradores demostraron que la pri-
moinfeccion por el VHH6 es la causa del exantema
súbito de la infancia o roseola infantil.
El VHH6 se halla ampliamente distribuido entre la
población, que en su mayoría sufre la primoinfección
durante los primeros años de vida. Al igual que en el
resto de herpesvirus, la primoinfección por el VHH6
vendrá seguida por un estado de persistencia en for-
ma latente a lo largo de toda la vida de la persona
infectada.
El VHH6, conjuntamente con el VHH7, pertenece
al género Roseolovirus. Junto con el género Citomega-
lovirus se incluyen en la subfamilia Betaherpesvirinae,
de la familia Herpesviridae. El VHH6 y el VHH7 están
estrechamente relacionados; comparten una gran
homología y similitud genómica, y se hallan próxi-
mamente vinculados con el CMVH, prototipo de los
betaherpesvirus. El VHH6 es un virus con DNA bicate-
nario, de simetría icosaédrica y provisto de envoltura.
El diámetro de la partícula viral es de 160 a 200 nm
y su genoma tiene alrededor de 160 a 170 pares de
kilobases.47
La principal célula blanco del VHH6 es el linfocito
T CD4+ activado. El CD46, que participa en la regu-
lación del sistema de complemento, constituye un
componente esencial del receptor de membrana del
VHH6, presente en la superficie de todas las células
nucleadas. El VHH6 posee un tropismo celular de
amplio espectro, siendo también capaz de infectar
linfocitos, células asesinas naturales (NK), monocitos-
macrófagos, células dendríticas, astrocitos, oligoden-
drocitos, fibroblastos, células endoteliales y células
epiteliales. La existencia de un posible correceptor se
deriva de la observación de que determinadas estir-
pes celulares de linfocitos T no son permisivas para la
infección por el VHH6, a pesar de expresar CD46.
Es un virus reconocido como causante de proble-
mas de interpretación en los pacientes con trasplan-
te. Hay dos variantes de este virus: VHS 6 A y B. El tipo
A se describe como agente causal del exantema sú-
bito (roseola en el lactante). El tipo B se describe en
pacientes menores de dos años de vida, presentando
una persistencia del virus con el riesgo de presen-
tar una recidiva o enfermedad.48
La mayoría de la población adulta mundial es sero-
positiva (> 80%). En los países occidentales, la primo-
infección suele acontecer durante los dos primeros
años de vida y rara vez antes de los seis meses, debi-
do a la protección conferida por los anticuerpos ma-
ternos. La infección perinatal o congénita se ha de-
tectado en raras ocasiones y no se ha vinculado con
enfermedad fetal o del recién nacido. El mecanismo
de transmisión parece ser fundamentalmente a tra-
vés de la saliva. El VHH6B es el origen de la mayoría
de infecciones sintomáticas durante la infancia.47
Este tipo de virus se reactiva tempranamente en
los pacientes que son sometidos a un trasplante y
se ha encontrado en sangre casi en un 50%, lo cual
complica la interpretación de la presencia de este pa-
tógeno con enfermedad.
La encefalitis por herpesvirus tipo 6 que se presen-
ta en un trasplante de células madre es una enferme-
dad rara con unos 40 casos descritos en la literatu-
ra. Casi 75% de los casos informados ha recibido un
trasplante relacionado y no relacionado. En resumen,
los estudios longitudinales observacionales han es-
tablecido una correlación entre el herpesvirus tipo
6 en sangre periférica y enfermedad en sistema ner-
vioso central. Los pacientes característicamente se
presentan con alteración del estado de conciencia,
convulsiones, confusión, desorientación seguido de
una pérdida de la memoria a corto plazo. Pocos in-

dividuos tienen hallazgos focales en la exploración
neurológica.49-50
En el líquido cefalorraquídeo puede ser normal,
o niveles de proteínas altos en 66% y en el 50% hay
pleocitosis.
Los métodos diagnósticos para identificar este vi-
rus son: a) prueba de anticuerpos: el diagnóstico de
infección primaria en niños se basa en la detección
de anticuerpos mediante inmunofluorescencia, pero
dichas pruebas son difíciles de interpretar en niños
grandes o en adultos. La prueba serológica no es un
método diagnóstico en pacientes con trasplante y no
permite distinguir entre herpes tipo 6 A y B; b) anti-
genemia: esta prueba se utiliza para diagnóstico en
sangre, pero hay limitada experiencia, y c) pruebas de
detección de DNA viral: se recomienda actualmente
la PCR cuantitativa múltiple que permite distinguir
entre el A y B.48
La tomografía cerebral es normal. Las anormalida-
des se encuentran en la resonancia magnética con
lesiones múltiples de baja atenuación en la materia
gris; en ocasiones, se incluyen los lóbulos temporales
(especialmente el lóbulo temporal medial).
El electroencefalograma muestra anormalidades
generalmente difusas, pero en algunas ocasiones
afectan la región temporal. Antes que se haga el
diagnóstico de encefalitis por herpesvirus tipo 6, de-
ben excluirse otros agentes infecciosos por cultivo,
microscopia o pruebas de ácidos nucleicos, neopla-
sias (por medio de tomografía o resonancia magnéti-
ca, microscopia del líquido cefalorraquídeo).
Otras de las manifestaciones de este virus es la
supresión de la médula ósea. El diagnóstico requiere
evidencia de falla del trasplante, en especial de pla-
quetas y la ausencia de otra causa así como la detec-
ción del herpesvirus tipo 6 en sangre.51,52
De Pagter y colaboradores realizaron un estudio
donde de 2004 a 2006 se analizaron 58 trasplantes
de médula ósea en niños, en que se encontró que el
herpesvirus 6 se reactivó en el 67% de los pacientes.
En un 45%, la carga viral excedió a 1 000 copias/ml.
Se determinó que las cargas virales altas fue un fac-
tor predictivo independiente de enfermedad injerto
contra hospedador agudo y crónico. A pesar de ser
un estudio con un número pequeño de pacientes, se
correlaciona con los resultados en los adultos. Zerr
publicó una reactivación de VHH6 en 47% de 110
adultos y se vinculó con enfermedad injerto contra
hospedador grave.2
El tratamiento antiviral incluye antivirales, como
foscarnet, ganciclovir (primera línea) y cidofovir (se-
Profilaxis y tratamiento de las infecciones virales 443
gunda línea), que han demostrado inhibir la replica-
ción de este virus in vitro. Hay algunos datos de estu-
dios no aleatorios que sugieren el uso de ganciclovir
profiláctico para evitar infecciones por VHH6, pero
dado el bajo riesgo de presentar infección, enferme-
dad, o ambas cosas, y la toxicidad de este antiviral, no
se recomienda.48,52
Virus respiratorios en trasplante
de médula ósea
Los virus respiratorios adquiridos en la comunidad,
como el virus sincitial respiratorio (VSR), virus de pa-
rainfluenza, virus de la gripe (influenza), son causas
comunes de infecciones de vías respiratorias supe-
riores e inferiores en pacientes que se someten a un
trasplante de médula ósea. Las estaciones en las que
se adquiere más este tipo de infecciones son igual
que el de los individuos sanos en el invierno y en los
primeros meses de primavera, “temporada de gripa”.
Se ha relacionado con una mayor mortalidad por el
virus sincitial respiratorio, seguido de parainfluenza
e influenza (gripe). Estos virus pueden afectar la vida
del paciente por neumonía o por la predisposicion a
una infección mortal con otros patógenos como As-
pergillus fumigatus.53
Se ha estudiado el papel de los virus respiratorios
en complicaciones graves posteriores al trasplante
de médula ósea en un estudio multicéntrico del gru-
po europeo. La información se recopiló de 57 casos
de infecciones con virus respiratorios, incluyendo
adenovirus. En los dos centros en los que se efectuó
este estudio, la frecuencia de infecciones fue de 7.1 y
4%, respectivamente. La gravedad de estas infeccio-
nes varió. Las neumonías por virus sincitial respirato-
rio y adenovirus tuvieron un índice de mortalidad de
un 60 y 75%, respectivamente, y las neumonías por
parainfluenza una mortalidad de un 20%. Las infec-
ciones por influenza avanzaron a neumonía letal en
un 17%.54
Virus sincitial respiratorio (VSR)
Es el virus más frecuente que causa infecciones de
vías respiratorias superiores e inferiores en niños y
adultos. La incidencia anual de este virus en infeccio-
nes hospitalarias es de un 2 y 12%, dependiendo de
los brotes que se presentan en la comunidad. El VSR
es el principal agente viral que ocasiona infecciones
de vías respiratorias inferiores en pacientes inmuno-
deficientes. En más de un 70% de aquellos con tras-
444 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
plante de médula ósea que tuvieron una infección
por VSR se presenta como neumonía. Una vez que
se desarrolló la neumonía, la mortalidad se informa
de un 60 a 80%, ya que al requerir apoyo ventilatorio
casi invariablemente fallecen por la infección. Las op-
ciones de tratamiento son limitadas y no exitosas.55
Virus de la influenza A y B
La frecuencia de esta infección depende de la edad,
de la posibilidad de ponerse en contacto con un su-
jeto enfermo (hospital o su casa), experiencia inmu-
nitaria previa, variante antigénica epidémica, grado
del trastorno inmunitario. El diagnóstico clínico debe
sospecharse ante un cuadro febril agudo con sínto-
mas respiratorios y generales como odinofagia, ri-
norrea, cefalea, dolores musculares, tos, sobre todo
si hay el antecedente epidemiológico de circulación
del virus. Las principales complicaciones de la gripe
en inmunodeficientes son la invasión del parénqui-
ma pulmonar (neumonía) y sobreinfecciones bacte-
rianas.
La excreción viral en pacientes inmunodeficientes
es más prolongada (> 7 días); por tanto, las medidas
de control deben considerar a estos pacientes como
excretores y potenciales fuentes de contagio durante
toda su hospitalización.
Garrett estudió, en un periodo de 1989-2002,
4 797 pacientes sometidos a trasplante de médula
ósea encontrándose como positivo en 62 de 4 797
(1.3%) de los cuales se aisló influenza A en 41 de 62
(66%) e influenza B en 21 pacientes. La tasa de ata-
que para el virus de la gripe fue relativamente bajo al
compararse con virus sincitial respiratorio 4.5%, y pa-
rainfluenza 7.1%, así como la frecuencia de neumo-
nía fue menor 29% en comparación por virus sincitial
respiratorio 40%.56
Virus parainfluenza
Es otro de los virus causales de infección de vías
respiratorias superiores e inferiores en niños, parti-
cipando en un 3% en neumonías en adultos. Las in-
fecciones por este virus se hallan en grandes centros
en pacientes con trasplante de médula ósea de un 2
a 5%. Garrett realizó un estudio en 3 577 receptores
de trasplante de médula ósea de 1990 a 1999 y se
encontró el virus parainfluenza (paragripal) en 253
pacientes (7.1%) de las cuales el 78% se adquirió en
la comunidad.57
Metaneumovirus humano (hMPV)
Es un virus de la familia paramixovirus descrito por
primera vez en el 2001 por van den Hoogen en niños
con infección de vías respiratorias en Suiza. Desde
entonces se ha identificado alrededor del mundo en
las diferentes infecciones de vías respiratorias supe-
riores e inferiores, con una incidencia de un 5 a 10%,
teniendo como método diagnóstico ideal a la reac-
ción en cadena de polimerasa. En los pacientes con
trasplante de médula ósea se ha relacionado con una
mortalidad de un 50%. En el 2002 se publicó un caso
de un niño con leucemia linfoblástica aguda y una
infección de vías respiratorias inferiores letal, demos-
trado como agente causal retrospectivamente: me-
taneumovirus humano.58 En un estudio retrospectivo
de lavados broncoalveolares y tejido pulmonar de
163 individuos con trasplante de médula ósea, se
identificó por PCR metaneumovirus humano en un 3
a 3.8%; los pacientes presentaron secuelas letales. En
la literatura médica se describen en los últimos años
casos de evolución letal y algunos que han respondi-
do con éxito al tratamiento con ribavirina y gamma-
globulina intravenosa.59, 60
Oliveira efectuó un estudio en Brasil, donde se es-
tudiaron 228 lavados nasales de 153 pacientes, de
los cuales 11 de 228 (4.8%) resultaron positivos para
hMPV. Hubo una prevalencia de un 7% en infeccio-
nes por este virus en pacientes con trasplante con
infección de vías respiratorias superiores durante el
periodo de 2001 a 2003. En esta serie 3 de 11 (27.3%)
con hMPV tuvieron neumonía.61
Los métodos diagnósticos para identificación de
virus respiratorios han evolucionado desde el culti-
vo celular a la técnica de PCR en tiempo real, siendo
esta ultima la más adecuada por la rapidez (6 h) en
comparación con semanas con el cultivo aunado a
una adecuada sensibilidad y especificidad. Es impor-
tante comentar que la manipulación de la muestra es
de suma importancia, pues se trata de virus RNA, los
cuales se degradan con facilidad.62
Infección por adenovirus
El adenovirus fue aislado por primera vez en 1953
obtenido de tejido adenoideo. Es un virus no en-
vuelto; es un virus lítico con forma icosaédrica. Los
viriones maduros son aproximadamente de 90 nm
de diámetro y están formados por un DNA, un com-
plejo central de proteínas que está rodeado de una
cápside. Se han identificado más de 50 serotipos de

adenovirus, y se han clasificado en seis especies (A-F)
con base en propiedades biológicas, fisicoquímicas
y genéticas. Es un virus endémico en la población
pediátrica, presentándose una seropositividad de un
80% en niños de uno a cinco años. Las infecciones
en niños por este virus son generalmente benignas,
manifestándose más a menudo como infecciones de
vías respiratorias superiores. Otras manifestaciones
son gastroenteritis, cistitis, miocarditis, queratocon-
juntivitis. Los serotipos más frecuentes son el 1, 2, 3,
5, 7 y 41. La enfermedad se autolimita por lo regular
en dos semanas, pero puede permanecer latente en
tejido linfático y renal.63
En los pacientes inmunodeficientes ocasionan
infecciones generalizadas graves con una excreción
prolongada; se han descrito como manifestaciones
clínicas: hepatitis con o sin necrosis hepática, pancrea-
titis, nefritis, insuficiencia multiorgánica. Al presentar
el paciente enfermedad por este virus, se incremen-
ta la mortalidad de un 18 a 60%, dependiendo de la
inmunosupresión del hospedador y del serotipo del
adenovirus. Son más comunes los serotipos B y C, y
en ocasiones se han descrito casos del serotipo Ad35,
el cual se encuentra en la población general.
Los pacientes pediátricos tienen un riesgo tres ve-
ces mayor de presentar infección y enfermedad por
adenovirus en comparación con los adultos. Además
de la edad temprana se han descrito como factores
de riesgo el receptor de un trasplante no relacionado,
la presencia de enfermedad injerto contra hospeda-
dor, la disminución de células T en el trasplante, el
tipo y la duración del tratamiento inmunosupresor.64
La primera vez que se describió el adenovirus
como causal de infección en un paciente con tras-
plante fue en 1985. La infección se aísla en individuos
que se someten a un trasplante de médula en un 5 a
20%, y se informa como causa de enfermedad inva-
sora en el 20% de estos pacientes. Hale da a conocer
la presencia de adenovirus en el St. Jude Children’s Hos-
pital de noviembre de 1990 a diciembre de 1994, con
una incidencia en 215 trasplantes de médula de 6%,
presentando una edad media de 7.9 años. Se detectó
el adenovirus a los 54 días posterior al trasplante de
médula ósea. El cuadro clínico más frecuente consis-
te en cistitis hemorrágica, gastroenteritis, neumonitis
e insuficiencia hepática.
En fecha reciente, el monitoreo de la carga viral de
adenovirus en sangre periférica ha mostrado una he-
rramienta sensible y específica para el reconocimien-
to de los pacientes en riesgo de presentar infección y
enfermedad diseminada.
Profilaxis y tratamiento de las infecciones virales 445
Se han utilizado varios antivirales, pero hasta el
momento actual no hay un tratamiento preferido. El
cidofovir es un análogo de monofosfato de citosina
que inhibe la replicación de muchos virus de DNA,
incluyendo adenovirus.64
Poliomavirus
Es miembro de la familia Papovaridae, los cuales son
virus pequeños, no envueltos, con un genoma cir-
cular con un DNA bicatenario. Se conocen dos tipos:
virus BK y virus JC, iniciales de los pacientes donde
se descubrieron; en el caso del virus BK se aisló de
un paciente con trasplante renal en 1971, manifes-
tándose como una estenosis del uréter,65 y el virus JC
del tejido cerebral de un individuo con enfermedad
de Hodgkin y leucoencefalopatía multifocal progre-
siva.65
Los estudios epidemiológicos se han realizado en
una serie de ciudades incluyendo Inglaterra (sero-
prevalencia máxima en la niñez en un 83%), Finlan-
dia (60%), Alemania (71%), Italia (83%) y Estados Uni-
dos (69 a 100%).66 La diferencia en los porcentajes se
debe a la diferencia de edades en las poblaciones. La
seroconversión ocurre en un 80% alrededor del mun-
do entre los cinco y ocho años de edad.
En España, García informó de una incidencia en
pacientes con trasplante de médula ósea de un 5.7%
teniendo como cuadro clínico hematuria macroscó-
pica.67
La transmisión del virus BK se debe principalmen-
te a la transmisión respiratoria, transmisión sexual y
por vía transplacentaria, con la característica de te-
ner dos formas de presentación: infección latente y
enfermedad primaria. Por lo anterior, cuando el pa-
ciente se encuentra inmunosuprimido es el momen-
to donde este virus tiene la oportunidad idónea de
reactivarse (fig. 37-5).
Se han descrito factores de riesgo para presentar
cistitis hemorrágica: 1) la presencia de anticuerpos
IgG en el receptor pretrasplante, 2) tipo de régimen
de acondicionamiento (intenso o de intensidad re-
ducida), trasplante alogénico, tipo de donador (no
relacionado en comparación con relacionado), enfer-
medad injerto contra hospedador, carga viral alta o
un incremento de más de 3 logaritmos en la carga
viral68-70 (cuadro 37-2).
Este virus tiene un particular tropismo por el epi-
telio del aparato genitourinario motivo por el cual el
cuadro clínico más común en la cistitis hemorrágica
en un 10 a 25% de los pacientes con trasplante de
446 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
Centrifugación de la orina:
Presencia de un núcleo
grande con una única inclusión
intranuclear de gran tamaño
(células señuelo)
Biopsia renal:
Inclusión intranuclear con
aspecto "en vidrio esmerilado"
Carga viral en orina y sangre
Fig. 37-5. Valoración de pacientes con sospecha de virus BK.
Cuadro 37-2. Factores de riesgo relacionados con cistitis hemo-
rrágica por virus BK
Presencia de anticuerpos IgG pretrasplante en el paciente
Tipo de régimen de acondicionamiento
Trasplante alogénico
Tipo de donador (no relacionado en comparación con relacionado)
Enfermedad injerto contra hospedador aguda
Cargas altas de virus BK o un incremento de 3 logaritmos
médula ósea, aunado a un incremento en morbilidad
y mortalidad. Otras manifestaciones son: estenosis
uretral, hematuria, nefritis intersticial.
Además de causas infecciosas, hay otras causas de
cistitis hemorrágicas como son algunos alquilantes
como ciclofosfamida e ifosfamida, los cuales ocasio-
nan daño al epitelio de la vejiga posterior a la qui-
mioterapia por la excreción renal de un metabolito
de estos agentes: la acroleína. La cistitis hemorrágica
Cuadro clínico: cistitis hemorrágica
tardía, estenosis ureteral, nefritis tú-
bulointersticial.
por este agente se presenta en la fase temprana del
postrasplante, por lo general dentro de las 72 h pos-
teriores al trasplante. Por lo regular, la cistitis provo-
cada por el virus BK ocurre en etapa tardía después
del trasplante. Hoy en día con la uroprofilaxis eficaz
contra la toxicidad de la acroleína (diuresis forzada o
Mesna), todos los casos de cistitis hemorrágica pos-
terior a trasplante se relacionan con virus BK69 (cua-
dro 37-3).
Se ha descrito una relación cuatro veces mayor en
los pacientes que presentan cistitis hemorragia y la
presencia de poliomavirus BK.
Los métodos diagnósticos para el diagnóstico de
virus BK son mediante el cuadro clínico, aunado a es-
tudios de laboratorio como son:
• El estudio citológico de orina es el método más
utilizado por su accesibilidad, siendo la anomalía

Cuadro 37-3. Causas de cistitis hemorrágica en trasplante de
médula ósea
Pretrasplante Postrasplante
Agentes de quimioterapia: ciclo- Infecciones:
fosfamida, ifosfamida, busulfán y • Poliomavirus BK
altas dosis de etopósido • Citomegalovirus
• Adenovirus
Otras: Otras:
• Radioterapia pélvica • Trombocitopenia grave
• Trombocitopenia grave • Coagulopatía
• Coagulopatía
más característica la presencia de un núcleo gran-
de con una única inclusión intranuclear de gran
tamaño (células señuelo). Al microscopio electró-
nico se observan las típicas partículas virales de 45
nm y de forma icosaédrica en el núcleo de las cé-
lulas uroepiteliales, cuyo diámetro permite distin-
guirlas de otros papovavirus (51 a 55 nm), herpes-
virus (120 nm) y adenovirus (75 nm). Se confirma
mediante detección de ácidos nucleicos virales
por métodos de hibridación o reacción en cadena
de la polimerasa (PCR) y/o detección de antígenos
virales.
• La PCR cuantitativa ha mostrado tener un valor en
el diagnóstico y seguimiento de pacientes con tras-
plante renal,71 determinándose como valor para
identificar pacientes en riesgo la viremia de 104 co-
pias/mL, aunque la especificidad y el valor pre-
dictivo positivo se incrementan al usar un valor de
1.6 × 104 copias/mL.72
• Biopsia renal: se recomienda para confirmar el re-
sultado positivo de PCR. La nefritis intersticial sólo
se confirma mostrando las inclusiones en el parén-
quima renal. Las inclusiones virales están presen-
tes en las células de túbulos proximales y distales y
en el epitelio urotelial. Las inclusiones son exclusiva-
mente intranucleares y hay varios tipos morfológicos
diferentes: 1) núcleos claros con aspecto finamen-
te granular y en “vidrio esmerilado”, con desplaza-
miento de la cromatina a la periferia del núcleo; 2)
una inclusión basófila o anfófila bien definida de
material homogéneo (“inclusión sólida”); 3) una in-
clusión eosinófila central rodeada por un estrecho
halo claro; 4) una masa central irregular, rodeada
por un espacio claro o vacío que la separa del ani-
llo de cromatina periférica, algo parecidas a las in-
clusiones tipo Cowdry A; 5) típicas inclusiones tipo
Cowdry A. Estos tipos de inclusión no representan
etapas diferentes de la enfermedad ni parecen te-
ner relación con la gravedad de la infección; pue-
Profilaxis y tratamiento de las infecciones virales 447
den presentarse en cualquier célula afectada, pero
las de tipos 3 y 4 se ven con más frecuencia en el
urotelio. Las células infectadas contienen sólo un
cuerpo de inclusión y están, a menudo, aumenta-
das de tamaño. En el diagnóstico diferencial hay
que tener en cuenta otras infecciones virales. El
citomegalovirus tiene inclusiones muy caracterís-
ticas y no presenta los tipos de inclusión descritos
para el virus BK; además, suele tener también in-
clusiones citoplásmicas; si hay inclusiones en cé-
lulas endoteliales (frecuentes en CMV), es poco
probable que se trate de virus BK (fig. 37-6).
También se describen como diagnóstico diferen-
cial las inclusiones por herpesvirus y por adenovirus.
Con el primero, es frecuente ver inclusiones intranu-
cleares tipo Cowdry A y multinucleación, y no suelen
verse los tipos de inclusión del VBK. Con adenovirus,
puede ser más difícil, pero, por fortuna, es muy rara
una nefritis intersticial con abundantes inclusiones
de adenovirus en trasplantes renales.
El tratamiento por lo general es de sostén y me-
didas para controlar la hemorragia. Lo que general-
mente se realiza para la cistitis hemorrágica por qui-
mioterapia o virus BK es analgesia, hiperhidratación,
diuresis forzada e irrigación continua de la vejiga
para evitar que se formen coágulos y se presente
una obstrucción renal; conservación de plaquetas en
cifras mayores de 50 000. Los casos moderados por
lo regular se resuelven de manera espontánea en un
periodo de dos semanas con cuidados. Cuando estas
medidas fallan y la hemorragia es difícil de tratar, se
debe efectuar la cistoscopia para evacuar coágulos y
llevar a cabo cauterización.70
En la actualidad no hay un antiviral preferido con-
tra la replicación de virus BK que se encuentre auto-
rizado. Un fármaco que se está utilizando es el cido-
fovir, el cual es un análogo acíclico nucleósido con
actividad contra poliomavirus in vitro. El mecanismo
no está descrito. Las quinolonas como ciprofloxaci-
no, levofloxacino han mostrado en algunos estudios
en pacientes con trasplante que sirven como terapia
profiláctica para evitar la cistitis hemorrágica por vi-
rus BK.
Por lo anterior se sugiere, en casos resistentes a las
medidas de sostén, considerar el inicio de cidofovir
intravenoso, en especial a los pacientes con un incre-
mento en la carga viral en orina > 3 logaritmos o la
viremia en plasma (carga viral > 104 copias/ml).
En los últimos años se han descrito infecciones fue-
ra del aparato genitourinario. Se ha descrito afección
448 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
Fig. 37-6. Características histopatológicas en citomegalovirus, virus BK, virus del herpes simple.
del sistema nervioso central en pacientes con cáncer
y VIH.73 Se ha encontrado infección en pulmón; existe
un caso en la literatura médica de neumonía por este
virus en un niño que recibió un trasplante de cordón
umbilical, posterior a la cistitis hemorrágica.74
Infección pulmonar por CMV. Se observa
inclusión intranuclear con un pequeño
halo claro
Biopsia renal por rechazo, en un paciente
trasplantado ocho meses antes; se puede
ver una inclusión intranuclear con aspecto
"en vidrio esmerilado". Además, hay notorio
infiltrado inflamatorio mononuclear y
tubulitis en el mismo túbulo donde está la
inclusión
Herpes simple: se observan
múltiples inclusiones citoplasmáticas
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38 Otras complicaciones relacionadas con
el trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas en pediatría
En general, los pacientes con un seguimiento a largo
plazo que sobreviven al trasplante de células proge-
nitoras hematopoyéticas conservan una excelente re-
serva orgánica y pueden incorporarse a las activida-
des cotidianas propias de su edad. Sin embargo, los
esquemas de acondicionamiento que contemplan
quimioterapia a altas dosis y radioterapia corporal
total conllevan complicaciones que pueden ocurrir
inclusive años más tarde.1,2 Dichas complicaciones
pueden provocar decesos, tanto en el transcurso del
trasplante como en el seguimiento.3,4 La mortalidad
por complicaciones varía según el tipo de progeni-
tores hematopoyéticos utilizados en el trasplante,
informándose alrededor del 46% para los casos de
trasplante heterólogo de donador histocompatible,
65% en donador no histocompatible y 63% para los
pacientes que reciben trasplante de progenitores de
sangre de cordón.5
Entre las complicaciones más graves, sin duda se
encuentran las infecciones intercurrentes y la enfer-
medad injerto contra hospedador, pero hay otras
que deben considerarse en estos pacientes para pro-
curar su diagnóstico temprano, ya que impactan en
la morbilidad y mortalidad relacionadas con el tras-
plante de progenitores hematopoyéticos. Hay una
notoria diferencia entre la incidencia de complicacio-
nes vinculadas con la intensidad de los esquemas de
acondicionamiento. Durante los esquemas no mie-
loablativos se señalan incidencias de toxicidad grave
mucho más bajas para neutropenia, trombocitope-
DR. ÓSCAR PÉREZ GONZÁLEZ
nia, toxicidad gastrointestinal, hemorragia, toxicidad
hepática, infecciones, toxicidad pulmonar y toxici-
dad metabólica en comparación con los regímenes
mieloablativos.6 Así, las complicaciones que surgen
durante el trasplante de progenitores hematopoyéti-
cos pueden dividirse según si son agudas o crónicas,
considerando además el esquema de acondiciona-
miento como un factor importante para su inciden-
cia. A continuación se describen las complicaciones
según la temporalidad y el sitio u órgano afectado.
COMPLICACIONES HEMÁTICAS
Las complicaciones hemáticas que se observan en
estos pacientes son consecuencia de la toxicidad del
esquema de acondicionamiento; por ello, los que
reciben esquemas mieloablativos tienen mayor fre-
cuencia de ellas. Sin embargo, el momento de recu-
peración medular posterior al injerto de los proge-
nitores hematopoyéticos es muy importante para el
desenlace y resolución de estas complicaciones. El
inicio de la recuperación divide a las complicaciones
en las que surgen previamente al injerto y las que
aparecen después de éste. Esta división impacta en
la evolución e intensidad de las complicaciones; ade-
más, algunas de ellas se presentan de manera carac-
terística en alguna de estas etapas.
El impacto del esquema de acondicionamiento es
muy notorio para la intensidad de las complicacio-
454 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
nes hematológicas. En esquemas no mieloablativos,
se publican casos con neutropenia grave, recuento
de neutrófilos totales menor de 0.5 × 109/L células,
en alrededor del 60% y hay datos de recuperación
medular en promedio a los nueve días, en tanto que
en individuos con regímenes de acondicionamiento
mieloablativos, la neutropenia grave se observa en el
100% de los casos con recuperación medular prome-
dio que inicia en el día 16. La toxicidad plaquetaria se
refleja en poco menos del 20% de los pacientes con
trombocitopenia grave con cifras menores de 20 ×
109/L, comparado con el 97% de aquellos con trom-
boctopenia grave.6
La incidencia de púrpura trombocitopénica trom-
bótica (PTT) se informa en un intervalo muy amplio
entre 5 y 70% para los trasplantes alogénicos y entre
3 y 20% para los autólogos.7-12 La PTT se ha relaciona-
do con daño endotelial y aumento en la agregación
plaquetaria ocasionados sobre todo por incremento
del factor de von Willebrand circulante en los prime-
ros dos meses del trasplante.13 Esta complicación au-
menta en las demandas transfusionales, en especial
de plaquetas. La PTT por lo general es una enferme-
dad reconocida tardíamente, lo que impacta de ma-
nera negativa en la supervivencia de los pacientes
con trasplantes.11
En el informe retrospectivo de Uderzo y colabora-
dores,12 se refieren los datos clínicos vinculados con
el diagnóstico de PTT, que se presentó en el 24.4%
de los pacientes pediátricos. El cuadro se observó en
promedio a los 46 días postrasplante (intervalo de
21 a 80 días) con una duración promedio de 47 días
(intervalo de 2 a 216 días), y con mayor frecuencia
en individuos que recibieron trasplante de donador
(donante) no relacionado (riesgo relativo = 2.9, p =
0.02). En 32.1% de los que tuvieron PTT, el cuadro fue
muy grave y relacionado con la causa de muerte en
casi todos los individuos. Estos últimos tuvieron ne-
fropatía grave (con cifras de creatinina sérica prome-
dio de 1.9 mg/100 mL), hipertensión y neuropatía. La
mitad tuvo cuadros de cistitis hemorrágica, enteritis
y pancreatitis, que aumentaron en consecuencia las
demandas transfusionales y de sostén. Es importante
remarcar que la problemática principal de la PTT es el
retraso para el diagnóstico, lo cual dificulta de modo
notable la sistematización de una vía diagnóstico-te-
rapéutica.12
Una complicación linfoide poco frecuente, aun-
que cuatro veces más en niños que en adultos, es el
trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT), el
cual se caracteriza por la proliferación anormal de
linfocitos en pacientes inmunodeficientes posterior
al trasplante de progenitores hematopoyéticos.14-16
El órgano más afectado es el tubo digestivo, pero
puede abarcar el sistema nervioso central, el cuello
y la cavidad bucal, aunque se han descrito casi todos
los órganos como potencialmente afectados.17-20 Hay
una gran variedad en el TLPT, ya que puede presen-
tarse desde una proliferación de linfocitos B hasta un
linfoma monoclonal de alto grado. Se ha informado
su vínculo con la infección por virus de Epstein-Barr.
Entre los factores de riesgo señalados hasta el mo-
mento están el estado negativo o sin infección por
virus de Epstein-Barr, género masculino y raza cau-
cásica.21 El tratamiento del ELPT requiere reducción
en la inmunosupresión y antivirales específicos.15 La
Casce22 presentó una propuesta para clasificar estas
alteraciones considerando tres categorías: lesiones
tempranas, lesiones polimorfas y lesiones monomor-
fas, con distintos subtipos histológicos en relación
con la gravedad del cuadro. La diversidad de enfer-
medades consideradas dificultan el diagnóstico, por
lo que la sospecha clínica es la mejor herramienta
que puede orientar al médico, haciendo imperante
el estudio histopatológico para establecer de manera
temprana el diagnóstico certero y la terapéutica ade-
cuada.14,22
COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES
Las complicaciones cardiacas se presentan con re-
lativa frecuencia en los pacientes con trasplantes.
Se informa de series con incidencias alrededor del
60%, siendo la complicación más frecuente la hiper-
tensión. Se ha descubierto que alrededor del 5% de
estos individuos puede tener insuficiencia cardiaca
congestiva, aunque con buena respuesta al trata-
miento. Los niños sobrevivientes de cáncer, en ge-
neral, representan un grupo con importante riesgo
cardiovascular temprano.23 En el trasplante de pro-
genitores hematopoyéticos hay una gran variedad
de condiciones adversas de riesgo para alterar la fun-
ción cardiaca. Destacan como los más frecuentes la
sepsis, trastornos hidroelectrolíticos, sobrecarga de
hierro preexistente al trasplante, radioterapia inclusi-
ve a dosis bajas de 15 a 26 Gy y quimioterapia.
La quimioterapia para el acondicionamiento pue-
de impactar en la toxicidad cardiaca, pero también
es importante considerar que el uso previo de esque-
mas terapéuticos donde se utilicen antraciclinas o al-
quilantes (como ciclofosfamida o ifosfamida), cardio-
 Otras complicacciones relacionadas con el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
tóxicos ampliamente utilizados en pediatría puede
producir daño cardiaco agudo o crónico. Este daño
por antraciclinas puede potenciarse con la radiotera-
pia concomitante.24 La diferenciación entre el efecto
cardiotóxico agudo relacionado con el esquema de
acondicionamiento y el daño cardiaco subyacente
acompañado de regímenes de quimiorradioterapia
previos es muy difícil, en especial porque no hay
complicaciones coexistentes exclusivamente con el
esquema de tratamiento. Así, las complicaciones in-
formadas más a menudo son insuficiencia cardiaca
congestiva, arritmias, miocardiopatías letales, peri-
cardiopatías, disminución de la fracción de acorta-
miento del ventrículo izquierdo, valvulopatías, cam-
bios electrocardiográficos inespecíficos o merma en
el voltaje de los complejos QRS.25,26
Las complicaciones a largo plazo más frecuentes
son miocardiopatías y disminución de la contractili-
dad o del acortamiento del ventrículo izquierdo.25-27
También hay publicaciones en las cuales no hay se-
ñales de daño cardiaco.28 A pesar de que los métodos
de seguimiento utilizados en las publicaciones que
indican cardiotoxicidad en población pediátrica son
muy diversas, lo que dificulta su comparación, los ca-
sos de miocardiopatías con insuficiencia cardiaca son
poco frecuentes, encontrándose en un 3.5%.25-27,29
Los primeros estudios de calidad y diseño ade-
cuados para valorar el daño cardiaco en pacientes
pediátricos sometidos a trasplante de progenitores
hematopoyéticos fueron publicados por los grupos
liderados por Pinkala en Finlandia,24 Rovelli en Italia30
y Eames en Estados Unidos.29 En estos y otros estu-
dios posteriores,23 la gran mayoría de los pacientes
que incluyen en su informe ha recibido ciclofosfami-
da, antraciclinas (con dosis entre 140 mg/m2 y 370
mg/m2) y más del 66% recibió radioterapia corporal
total. Con estos regímenes, el grupo italiano no infor-
ma de todos los pacientes asintomáticos y con frac-
ción de acortamiento normales antes del trasplante
y a cuatro años de seguimiento. Los datos de cardio-
toxicidad vinculados con el esquema de acondicio-
namiento, señalados por este grupo y el finlandés,
fueron cambios electrocardiográficos sutiles y rever-
sibles. El grupo finlandés encuentra asintomático al
grupo de estudio a 4.8 años de seguimiento prome-
dio, con signos de cardiotocicidad subclínica en el 15
a 25%, señalada como función miocárdica subnormal
en más de una prueba.
Los resultados publicados fueron contractilidad
anormal por ecocardiografía bidimensional en el 13%,
fracción de expulsión del ventrículo izquierdo dismi-
455
nuida por angiografía radioisotópica (FEVI < 50%)
en el 26%, reducción del voltaje del complejo QRS
en el 24%. El grupo estadounidense dio a conocer la
valoración de pruebas funcionales y sintomatología
cardiovascular, según los parámetros propuestos por
la New York Heart Association. Los pacientes reclutados
para este informe recibieron la dosis más alta (370
mg/m2) de antracíclicos. Así se detectan trastornos
cardiacos a 3.3 años promedio de seguimiento en
el 41.3%, más del 66% con alteraciones subclínicas.
Los resultados publicados incluyeron FEVI disminui-
da por ecocardiografía y alteraciones electrocardio-
gráficas leves en el 16.4%. En todos, excepto un caso,
se informa la fracción de acortamiento normal, pero
la gran mayoría fue asintomática. El dato más signi-
ficativo de este grupo fue la alta prevalencia de al-
teración en las pruebas de estimulación de ejercicio
en la banda sin fin en casi 74%, que desenmascaró
la disfunción cardiaca subyacente, pero ningún in-
dividuo tuvo insuficiencia cardiaca o cardiomiopatía
potencialmente letal. También se menciona que las
altas dosis de ciclofosfamida en diversos regímenes
de acondicionamiento pueden producir cardiotoxici-
dad, en especial las mayores de 180 mg/kg, con sig-
nos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva
de presentación temprana en la segunda o tercera
semana después del trasplante.31
Lehmann y su grupo publicaron un trabajo donde
incluyeron a 148 pacientes sometidos a trasplante
de progenitores hematopoyéticos, valorando la frac-
ción de expulsión del ventrículo izquierdo mediante
radioventriculografía antes y después del trasplante.
Encontraron en 11 pacientes la FEVI menor del 50%
(39 a 47%) antes del trasplante. Las diferencias entre
los estudios previos al trasplante y posteriores no
fueron significativas, ni si quiera en el grupo comple-
to, por lo que no es posible predecir las complicacio-
nes cardiacas con este método ni aun suponiendo
la existencia de daño cardiaco previo al trasplante.32
La disfunción cardiaca tardía en origen también es
multifactorial. Los factores que pueden incrementar
el riesgo para presentarla incluyen el uso previo de
antracíclicos, radiación corporal total, ciclofosfami-
da y otros cardiotóxicos;31 sin embargo, es necesario
realizar estudios prospectivos y longitudinales que
permitan esclarecer los factores pronósticos para
la disfunción cardiaca en pacientes pediátricos con
trasplantes. Es importante considerar que muchos
individuos suelen tener alteraciones subclínicas en la
función cardiaca que no pueden ser detectadas por
métodos sistemáticos, lo que obliga a utilizar técni-
456 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
cas cruentas como angiografías para mostrar las le-
siones.
COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES
El tipo de esquema de acondicionamiento también
juega un papel determinante para la frecuencia de
las complicaciones abdominales.33 En general, se in-
forman casos graves en alrededor del 80% de los que
reciben esquemas mieloablativos. La más frecuente
es mucositis, que en un 70% requiere nutrición pa-
renteral, seguida de náuseas, vómito o diarrea graves
en poco menos del 10%. Casos de este grado de toxi-
cidad no se observan en pacientes con regímenes
de acondicionamiento no mieloablativos. Se señalan
también crisis de hemorragia del tubo digestivo en
casi 10% de aquellos con esquemas mieloablativos,
cifra que contrasta de manera notable con la inciden-
cia menor del 1% en el grupo que recibe un esquema
no mieloablativo.6
Además, la gravedad de dichas complicaciones
también se ve influida por la enfermedad injerto
contra hospedador, lo que significa que el daño celu-
lar se extiende a todo el tubo digestivo reflejando la
destrucción de la mucosa y el reemplazamiento por
tejido de granulación o aumento del tamaño de la
vesícula biliar.34,35 Más allá del daño por la enferme-
dad injerto contra hospedador en el tubo digestivo,
la identificación y tratamiento tempranos de las com-
plicaciones abdominales pueden ser determinantes
en la evolución de estos pacientes.36 Las alteraciones
de la mucosa se hacen evidentes dentro de los pri-
meros 10 días del trasplante de progenitores; la afec-
ción se manifiesta clínicamente con diarrea líquida.33
Colitis neutropénica
La lesión de la mucosa secundaria al esquema de
quimioterapia y radioterapia de acondicionamiento
y al régimen de inmunosupresión coloca a los recep-
tores de progenitores hematopoyéticos en un riesgo
importante para presentar complicaciones gastroin-
testinales. La incidencia de diarrea grave es muy alta,
lo que implica la recolección de líquido en las asas
intestinales, que es visible inclusive en las imágenes
radiográficas simples de abdomen. El íleo y la disten-
sión abdominal también son frecuentes. Sin embar-
go, los cuadros de colitis neutropénica o tiflitis (del
griego typhlon, que significa colon) son los de mayor
gravedad en estos individuos.
El cuadro clínico clásico, descrito por Warner en
1970, se refiere como una tríada constituida por do-
lor abdominal, fiebre y neutropenia.37,38 La fisiopa-
tología de esta enfermedad inicia con los procesos
de edema y ulceración de la mucosa intestinal, pero
puede inclusive abarcar todo el grosor de la pared y
producir necrosis y perforación secundarias. Esto úl-
timo puede ocasionar cuadros de septicemia cuando
hay bacterias u otros microorganismos.36 Estas alte-
raciones por lo general están localizadas en ciego y
colon ascendente, pero el apéndice y el íleo terminal
pueden afectarse también.37,39
Las imágenes radiográficas son de gran utilidad,
ya que pueden demostrar desde acumulación de lí-
quido, íleo a través de una imagen de asa fija, hasta
adelgazamiento de la pared del ciego, en tanto que
herramientas como el ultrasonido y la tomografía
computarizada pueden poner de manifiesto con ma-
yor definición el adelgazamiento de la pared intesti-
nal, afección de la grasa pericecal y recolecciones de
líquido o aire que indican una perforación intestinal.20
El tratamiento se limita al apoyo médico decidido, a
menos que haya datos de perforación intestinal, para
lo cual se requiere de cirugía. En la mayor parte de los
casos, la mejoría clínica se observa cuando se inicia
la recuperación medular y el recuento de neutrófilos
regresa a intervalos normales.40
Neumatosis intestinal
El dato de neumatosis intestinal o aire libre en el ab-
domen es una situación preocupante en el contexto
de un paciente con colitis neutropénica, ya que indica
una perforación intestinal inminente. Sin embargo,
se ha descrito en pacientes con relativa estabilidad
clínica después del trasplante de progenitores hema-
topoyéticos. En este contexto, no ameritan interven-
ción quirúrgica a menos que estén acompañados de
alguna sintomatología que oriente a una alteración
más grave. Estos datos parecen estar relacionados
con altas dosis de corticoesteroides, los cuales oca-
sionan hipertrofia de las placas de Peyer producien-
do defectos en la mucosa y en consecuencia la fuga
de gas intraluminal.41,42 En estos casos “benignos”, los
resultados radiográficos por lo general desaparecen
después de un tratamiento conservador.20,43
Se han descrito dos formas distintas para la neu-
matosis intestinal, denominadas según el tipo de
presentación intramural, “lineal” y “en burbujas”. La li-
neal se observa cuando hay gas en la capa subserosa,
y la presentación en burbujas cuando éste se halla en
 Otras complicacciones relacionadas con el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
la capa submucosa. Por otro lado, el gas en el mesen-
terio, vena porta o peritoneo (neumoperitoneo) son
datos que se han encontrado como secuelas de la
neumatosis benigna. Sin embargo, estas manifesta-
ciones radiográficas no son específicas, pudiéndose
confundir con las de un cuadro de colecistitis alitiási-
ca o enfermedad venooclusiva, sobre todo en el con-
texto de la enfermedad injerto contra hospedador.36
COMPLICACIONES HEPÁTICAS
Las complicaciones hepáticas suelen formar parte de
un cuadro de afección general, como la enfermedad
injerto contra hospedador, o resultado del tratamien-
to de sostén y acondicionamiento de los pacientes
que reciben un trasplante de progenitores hemato-
poyéticos. En general, en poco más del 15% de los
pacientes con regímenes de acondicionamiento no
mieloablativos se observa alteración discreta en las
pruebas de funcionamiento hepático, sobre todo
aumento de bilirrubina total no más de tres veces
su valor normal. En aquellos que reciben esquemas
mieloablativos, hay alteraciones en las pruebas de
funcionamiento hepático en poco más del 30%, con
incremento más importante en las cifras de bilirrubi-
na total, más de tres veces su valor de referencia, y de
AST, ALT o FA más de cinco veces su valor de referen-
cia. De la misma manera, el tratamiento con ciclospo-
rina A durante los dos primeros meses postrasplante
se vincula de modo considerable con aumento de la
bilirrubina total.44
Hay tres complicaciones hepáticas principales y
son enfermedad injerto contra hospedador, enfer-
medad venooclusiva y otros tipos de daño hepatoce-
lular vinculados con la farmacología. Las dos últimas
se abordan a continuación.45
Enfermedad venooclusiva hepática
(síndrome de obstrucción sinusoidal, SOS)
La enfermedad venooclusiva hepática hoy en día lla-
mado síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS) es
una complicación potencialmente grave que se pre-
senta por lo regular en el transcurso de las dos prime-
ras semanas posteriores al trasplante de progenitores
hematopoyéticos.45 A nivel histológico, se observa
estrechamiento concéntrico de las vénulas hepáticas
terminales y necrosis de los hepatocitos adyacentes.
El origen no es claro hasta el momento, pero parece
estar relacionado con el esquema de acondiciona-
457
miento, aunque la disfunción hepática previa y las
infecciones hepáticas también están implicadas.46
El cuadro clínico se caracteriza por hepatomega-
lia dolorosa, ictericia y retención hídrica que puede
variar, según la intensidad del cuadro, desde edema
moderado hasta anasarca. A pesar de ser potencial-
mente reversible, la enfermedad venooclusiva hepá-
tica puede ser letal hasta en un 33% de los casos.36
El diagnóstico es difícil; sin embargo, los estudios de
imagen son de gran utilidad en pacientes con sinto-
matología sugerente.
Los resultados ultrasonográficos relacionados más
a menudo son imágenes compatibles con flujo por-
tal helicoidal (flujo hepatofuga o inversión del flujo
portahepático), aumento de los índices de resisten-
cia en la arteria hepática por hipertensión portal,
hepatoesplenomegalia, áreas de disminución del
flujo periportal, venas hepáticas de diámetro peque-
ño, adelgazamiento de la pared de la vesícula biliar
y ascitis.40,43,47 No obstante, estudios más recientes
mostraron baja reproducibilidad para el diagnóstico
ultrasonográfico de la enfermedad venooclusiva he-
pática en pacientes pediátricos.48
En el periodo posterior al trasplante, el hígado
es también susceptible a la formación de abscesos
tanto bacterianos como micóticos.36 El diagnóstico
ultrasonográfico no implica diferencias con otro tipo
de pacientes sin trasplantes, por lo que se observan
generalmente imágenes hipoecoicas. Los abscesos
micóticos suelen ser de diámetro pequeño, entre 1
y 3 mm, y con frecuencia son mejor apreciados si se
utilizan transductores lineales de alta frecuencia.
Otras alteraciones hepatocelulares
Los fármacos utilizados en los esquemas de acon-
dicionamiento tienen una relación particular tanto
con la enfermedad venooclusiva hepática como con
el desarrollo subsecuente de hiperplasia nodular
focal.49 Los datos ultrasonográficos o tomográficos
descritos con mayor frecuencia en la hiperplasia no-
dular focal son imágenes isoecoicas o hipoecoicas.
Los estudios contrastados de tomografía computari-
zada o resonancia magnética nuclear muestran una
fase de contraste arterial homogénea, con retraso en
la captación del contraste en la región central de las
lesiones, lo cual se observa en hasta un 50% de los
casos.49
La hiperalimentación contribuye a la formación de
cálculos e inflamación de la vesícula biliar. Este pade-
cimiento también puede estar vinculado con la enfer-
458 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
medad injerto contra hospedador o la enfermedad
venooclusiva hepática. En ocasiones se aprecia dila-
tación de los conductos hepáticos y los canalículos
biliares, sin otros datos por imagen ni sintomatología
clínica. En este contexto, la dilatación se resuelve de
manera espontánea en la mayor parte de los casos.40
La hepatomegalia es un hallazgo común después
del trasplante de progenitores hematopoyéticos y
puede ser reflejo tanto de la enfermedad subyacente
que motivó al trasplante como de una infección, in-
farto o trastornos linfoproliferativos postrasplante.36
COMPLICACIONES PANCREÁTICAS
Aunque en general son muy poco frecuentes, el
cuadro de pancreatitis aguda en pacientes con tras-
plantes está relacionado principalmente con el trata-
miento antineoplásico para el acondicionamiento o
cuadros infecciosos.40 La toxicidad relacionada con
los esquemas mieloablativos es el principal factor
vinculado con pancreatitis, más que otros factores
que se presentan en pacientes sin trasplantes con el
uso de corticoesteroides.
COMPLICACIONES RENALES
La evidencia en la literatura médica sobre las com-
plicaciones renales postrasplante de progenitores
hematopoyéticos en pacientes pediátricos es limi-
tada. Sin embargo, es importante hacer notar que
la incidencia de tales complicaciones en estos indi-
viduos impacta de modo notable en la superviven-
cia dentro de la fase aguda del trasplante (primeros
100 días) y en la calidad de vida a largo plazo de los
sobrevivientes.50 En adultos, se informa insuficiencia
renal (definida como cifras séricas de creatinina altas
al menos el doble de su valor normal) en 40% de los
individuos.51
El incremento de creatinina a dos veces o más sus
cifras normales se ha encontrado vinculado con au-
mento al doble de la mortalidad y la necesidad de
diálisis predictiva de mortalidad entre 84 y 88%.50,52,53
En la población pediátrica que recibe trasplante de
progenitores hematopoyéticos, la incidencia de in-
suficiencia renal aguda se ha señalado en estudios
retrospectivos entre 34 y 50%; 5% de estos pacientes
requirió tratamiento de restitución para la función
renal.54,55 En un estudio prospectivo donde se inclu-
yeron 89 niños, Kentouche y colaboradores dieron a
conocer la incidencia para insuficiencia renal aguda
de 25%, dentro de los primeros 30 días posteriores al
trasplante, de los cuales el 40% necesitó tratamien-
to de restitución para la función renal.56 Este último
grupo, con insuficiencia renal aguda y tratamiento
de restitución para la función renal, se vinculó de ma-
nera significativa con aumento de la mortalidad.
Cuando la creatinina se incrementaba al doble, la
mortalidad tuvo una incidencia del 55% dentro de
los primeros 30 días del trasplante, en comparación
con la mortalidad global del 19%, pero para el grupo
que requirió tratamiento de restitución la mortalidad
fue del 90%, que coincide con otros trabajos previa-
mente publicados donde la mortalidad relacionada
con la necesidad de tratamiento de restitución para
la función renal resultó al menos del 77%.56-59
En fecha más reciente se informó, por la Asocia-
ción Italiana de Hematología y Oncología Pediátrica,
el aumento de la creatinina al doble o mayor en el 6%
de los pacientes y la necesidad de tratamiento de res-
titución para la función renal en 1.6% de los casos.60
A pesar de la baja incidencia de estos dos factores de
manera conjunta, resultaron asociados con mortali-
dad en casi 100% de los pacientes. El impacto de la
insuficiencia renal en los sobrevivientes a largo plazo
no ha sido determinado con precisión. Los informes
son controvertidos. VanWhy y colaboradores refie-
ren a la insuficiencia renal durante la fase temprana
del trasplante de progenitores hematopoyéticos sin
valor predictivo para la afección renal posterior.54
Por el contrario, Kist-van y colaboradores señalan la
correlación de los niveles séricos de creatinina altos
dentro de los primeros tres meses del trasplante y la
insuficiencia renal persistente al menos un año des-
pués del trasplante.55
Las principales causas más importantes de insufi-
ciencia renal en niños con trasplantes son septicemia,
toxicidad por fármacos y síndrome hepatorrenal. De
manera retrospectiva, los tres factores pronósticos
más importantes para el desarrollo de insuficiencia
renal son radiación corporal total, ciclosporina A y
anfotericina B, pero en los trasplantes alogénicos
se halla mayor incidencia de sujetos que requieren
diálisis como tratamiento sustitutivo de la función
renal.54,57
Hay pocos estudios prospectivos que indiquen fac-
tores de riesgo para insuficiencia renal; uno de ellos
señala como resultado de un análisis de regresión li-
neal al trasplante alogénico de progenitores hamato-
poyéticos, el tratamiento de acondicionamiento que
incluya ciclofosfamida y etopósido, la septicemia, la
 Otras complicacciones relacionadas con el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
hiperbilirrubinemia, la enfermedad venooclusiva y
la espironolactona como relacionados significativa-
mente con insuficiencia renal aguda, no así para la
radioterapia corporal total.61-65 Las discrepancias en
los resultados a través de las distintas publicaciones
puede deberse sobre todo al reducido tamaño mues-
tral y a la heterogeneidad de la población estudiada,
lo que hace difícil plantear un pronóstico certero para
la aparición de insuficiencia renal antes del trasplan-
te de progenitores hematopoyéticos. Tal vez la tasa
de filtración glomerular pudiera resultar de utilidad
para definir el grado de toxicidad renal.
Así, Bearman y colaboradores plantean la clasifi-
cación en cuatro grados: grado I para los casos que
presentan aumento de la creatinina sérica hasta dos
veces su valor de referencia, antes de iniciar la terapia
de acondicionamiento; grado II cuando la creatinina
sérica se incrementa más del doble el valor de refe-
rencia, pero el paciente no ha requerido de diálisis;
grado III si el paciente requiere de diálisis, y grado IV
cuando se considera la toxicidad renal como factor
determinante para la mortalidad.66
Este sistema de clasificación, que incluye otros
órganos, estima el impacto del régimen de acon-
dicionamiento sobre la morbilidad y la mortalidad
principalmente en adultos, informando el uso de
carboplatino, melfalán, vincristina y etopósido muy
vinculado con toxicidad renal grave. Por el contra-
rio, regímenes conjuntos busulfán/ciclofosfamida
o radioterapia corporal total/ciclofosfamida conlle-
van menor toxicidad.67-72 Hasta el momento no hay
publicaciones de calidad sobre los distintos tipos de
regímenes de acondicionamiento y su impacto sobre
la función renal en pacientes pediátricos, aunque se
ha señalado el posible impacto negativo de regíme-
nes que incluyen ciclofosfamida y etopósido como
coexistentes de manera significativa con la aparición
temprana de insuficiencia renal en niños.50
Otro factor participante en la insuficiencia renal
temprana es la infusión de progenitores hematopo-
yéticos. La fisiopatología de esta toxicidad incluye
también la exposición previa a los fármacos utiliza-
dos en el régimen de acondicionamiento, más otros
factores como productos tóxicos de lisis celular y he-
moglobina libre que resultan del proceso de conge-
lamiento para la preservación de los progenitores he-
matopoyéticos, además del uso de sustancias como
el dimetilsufóxido, que se utiliza como crioprotector
durante el almacenamiento de estas células.51
Los mecanismos precisos aún no resultan claros,
pero la precipitación de grupos hem que obstruye
459
los túbulos renales y produce reabsorción tubular
proximal son los mecanismos potenciales mayor-
mente implicados.51-53
Se ha incluido en la nefrotoxicidad de estos pa-
cientes a otros factores como la actividad de la en-
zima hemoxigenasa y al hierro inorgánico libre. El
primero de éstos se relaciona con reducción de la ca-
pacidad de conversión de grupos hem a biliverdina,
reacción que libera hierro y monóxido de carbono.
Cuando se encuentra la isofirma 1 se ha informado,
tanto en modelos animales como celulares, un efecto
citoprotector en contra de algunas moléculas tóxicas
que han participado en los procesos que se desenca-
denan en la fase temprana de la enfermedad injerto
contra hospedador, como las proteínas hem, hipoxia
y cisplatino.73-77 Por otro lado, el hierro orgánico libre,
producido por la hemólisis secundaria a glicerol y
quimioterapia, quizá conlleva daño renal a través de
la generación de radicales hidroxilo y otros radicales
libres.78,79 También hay datos indirectos acerca de la
toxicidad renal del DMSO.
Patzer señala menor incidencia de insuficiencia
renal relacionada con la infusión de progenitores
hematopoyéticos, debida tal vez a la reducción en
la concentración al 5% de DMSO, comparado con el
10% que se utiliza en otros centros.50 La insuficien-
cia renal está estrechamente relacionada con el daño
renal. Esta presentación es la forma más agresiva y
frecuente que se manifiesta en las fases iniciales del
trasplante de progenitores hematopoyéticos, más a
menudo en el transcurso de la segunda y tercera se-
manas, periodo en el cual el paciente se encuentra
más lábil a la disminución de volumen por vómitos,
diarrea y fuga capilar, entre otras. Además, en esta
etapa también es frecuente e inevitable el uso de
nefrotóxicos. El cuadro clínico entonces semeja al
síndrome hapatorrenal, caracterizado por alteración
de la función hepática, disminución en la tasa de fil-
tración glomerular, retención de sodio y edema en
diversos grados.80
El impacto de la función hepática sobre la función
renal y la supervivencia de los pacientes con trasplan-
tes es obvio; sin embargo, no se han identificado con
claridad los factores de riesgo en pacientes pediátri-
cos. Como base importante, hay un metaanálisis que
señala en adultos la probabilidad de muerte del 98 al
100% en aquellos con la combinación de insuficien-
cias hepática y renal.81 En la población pediátrica se
informa hiperbilirrubinemia, aumento en la fracción
excretada de sodio y retención hídrica como facto-
res precedentes en todos los casos de insuficiencia
460 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
renal.50 La necesidad de tratamientos sustitutivos de
la función renal, como diálisis o hemofiltración de-
pende del manejo de volumen hídrico, es decir, que
la sobrecarga hídrica es el parámetro esencial para
definir estos tratamientos, en especial cuando se
acompañan de sintomatología pulmonar y diuresis
baja resistente a diuréticos. En estos casos, el inicio
de estos tratamientos conlleva con frecuencia com-
plicaciones como oliguria e hipotensión. Por tanto,
las medidas preventivas juegan un papel muy im-
portante, ya que no hay tratamiento satisfactorio. El
factor más importante es mantener un estado de hi-
dratación adecuado y evitar sustancias nefrotóxicas
como aminoglucósidos, anfotericina B, ciclosporina
A y los derivados del platino lo más posible.
En este contexto, utilizar preparados liposómicos
puede servir para disminuir la toxicidad renal.82 Se
ha informado muy poco acerca de la función renal
en los sobrevivientes al trasplante de progenitores
hematopoyéticos a largo plazo. En general, se señala
insuficiencia renal crónica en menos del 30%, pero
hasta el momento no hay publicaciones adecuadas
al respecto, ya que la mayor parte de los estudios se
limita a supervivencia con tiempos de seguimiento
relativamente cortos, entre 0.5 y 6 años.
En el trabajo de Frisk, un estudio prospectivo con
seguimiento a 10 años de pacientes con trasplantes,
se encuentra una filtración glomerular menor de 70
mL/min en el 17% de los pacientes.83 Todos éstos re-
cibieron radioterapia corporal total, pero sólo uno de
ellos tuvo insuficiencia renal aguda durante el tras-
plante de progenitores hematopoyéticos.
En otro informe prospectivo se menciona dismi-
nución de la filtración glomerular significativa al año
y dos años del trasplante, comparada con filtración
glomerular antes del trasplante, en 5% de los suje-
tos.50 La insuficiencia renal nefrítica, también llamada
nefropatía del trasplante de progenitores hematopo-
yéticos, se ha hallado hasta en el 70%, con variaciones
considerables en la incidencia y en las manifestacio-
nes para conformar el cuadro clínico.84-91 El impacto
de esta enfermedad se menciona en algunas publi-
caciones que muestran hasta el 50% de la mortalidad
por insuficiencia renal nefrítica.
A pesar de que dichos informes refieren muchos
factores que pueden contribuir con el inicio de la
insuficiencia renal nefrítica, la fisiopatología puede
atribuirse al daño endotelial y a las alteraciones de la
coagulación subyacentes.92,93 Los datos histológicos
en estos pacientes son muy escasos; en uno de ellos
se mencionan cambios compatibles con microangio-
patía trombótica en casi la mitad de los individuos, y
otras lesiones como mesangiólisis extensa, necrosis
de arteriolas, cambios epiteliales, fibrosis intersticial,
atrofia e inflamación tubular y subendotelial.85,94,95
También se han publicado casos aislados de glo-
merulonefrosis, principalmente relacionados con el
tratamiento con ciclosporina A y que desaparecen
tras descontinuar el tratamiento.40,44,45,96-99
El síndrome hepatorrenal merece una mención
aparte, ya que en él se combinan mecanismos de
insuficiencia renal con afección de la función hepá-
tica. La fisiopatología aún no es clara. Autores como
Fink100 han comunicado aumento de las enzimas
renales como un marcador de daño tubular en pa-
cientes con enfermedad venooclusiva hepática, a di-
ferencia de los pacientes con EICH que no presentan
enfermedad venooclusiva hepática en los cuales la
función tubular renal no pareció estar incluida de la
misma forma.
La conclusión para la posible casusa de la insufi-
ciencia renal son los cambios hemodinámicos. En
otro informe, se menciona la relación de daño tubu-
lar importante en todos los individuos con síndrome
hepatorrenal, pero además se señalan cifras altas
de β-N-acetilglucosaminidasa, α-1-microglobulina
y excreción de albúmina en sujetos con síndrome
hepatorrenal en comparación con aquellos que ex-
clusivamente tuvieron daño hepático. Inclusive se
menciona que la hiperbilirrubinemia, no sólo la en-
fermedad venooclusiva, mostró correlación conside-
rable con la presencia de daño tubular e insuficiencia
renal aguda.
COMPLICACIONES METABÓLICAS
La frecuencia de complicaciones metabólicas graves
también es distinta entre los pacientes que reciben
esquemas no mieloablativos y mieloablativos. Para
los primeros se informa al menos una alteración me-
tabólica grave en el 58%, siendo las más frecuentes
hiponatriemia (menor de 130 nM), hiperglucemia
(> 250 mg/100 mL), hipopotasemia (< 3 meq/L) e hi-
pomagnesemia (< 0.9 mg/100 mL). Para aquellos con
esquemas mieloablativos, la incidencia de compli-
caciones metabólicas graves se incrementa al 74%,
con las mismas complicaciones descritas en orden
de frecuencia, más hiperpotasemia (> 6 meq/L). La
ciclosporina A se ha vinculado con hiperpotasemia,
pero no se informa alguna diferencia significativa en
comparación con el tacrolimo, lo que no es el caso de
 Otras complicacciones relacionadas con el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
hiperglucemia que sí se señala con mayor frecuencia
en los pacientes tratados con ciclosporina A.44
Disfunción endocrina
Posterior al trasplante de progenitores hematopoyé-
ticos, la incidencia de hipotiroidismo puede alcanzar
el 25%, en especial como resultado de la radiación
corporal total. El riesgo de disfunción tiroidea aumen-
ta cuando se utiliza radioterapia como tratamiento
primario, como en neoplasias malignas de cabeza y
cuello, más a menudo en adultos.1,101,102
En general, la función suprarrenal y la hipofisaria
no están afectadas en pacientes con trasplante de
progenitores hematopoyéticos, a excepción de hi-
poaldosteronismo secundario que puede observarse
en los pacientes que reciben corticoesteroides como
parte del esquema terapéutico para la enfermedad
injerto contra hospedador. La disfunción gonadal es
frecuente en el grupo que recibe regímenes mielo-
ablativos, sobre todo tras la aplicación de radioterapia
corporal total. En individuos masculinos, es común la
azospermia, aun con niveles séricos de testosterona
y de hormona luteinizante normales. Las mujeres por
lo general son anovulatorias después del trasplante
y presentan valores altos de hormonas foliculoes-
timulante y luteinizante. A pesar de estos datos, hay
la posibilidad de recuperar la fecundidad.1,103-105
La osteoporosis es un problema cada vez más re-
conocido en los pacientes que reciben un trasplante
de progenitores hematopoyéticos. Se ha informado
osteopenia1 en 50 a 60% de los individuos, de los
cuales el 20% llega a tener osteoporosis. La pérdida
de material óseo se debe en parte a los efectos direc-
tos que las neoplasias hemáticas malignas ocasionan
sobre la integridad del tejido óseo. Además, los fac-
tores como tratamiento esteroideo previo también
influyen de manera importante en la pérdida de este
tejido. A lo anterior se suman esquemas mieloabla-
tivos, radioterapia corporal total, y la inactividad a
la que son sometidos los pacientes con trasplantes
también impacta importantemente en la integridad
ósea. Sin embargo, el tratamiento subsecuente de
estos pacientes no suele complicar su evolución ni
impactar en la supervivencia.106
Se ha descrito como complicación importante la
necrosis avascular en un 5% de los sujetos, con ma-
yor frecuencia durante el seguimiento a largo pla-
zo y de modo predominante en adultos.107,108 Por lo
general se relaciona con el uso de corticoesteroides;
inclusive algunos cursos cortos de altas dosis se han
461
considerado como factor causal. Las articulaciones
más afectadas son las caderas, pero también los to-
billos y hombros.
COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS
Las complicaciones neurológicas son frecuentes; la
mayor parte de éstas se relaciona con la presencia
de púrpura trombocitopénica. Su incidencia se ha
encontrado hasta en un 70% de los pacientes que
reciben esquemas de acondiconamiento no mie-
loablativo y del doble para aquellos con regímenes
ablativos.45,109 Se han publicado algunos casos con
hemorragia intraparenquimatosa e intraocular; no
obstante, la complicación cerebrovascular más fre-
cuente es el hematoma subdural, que además es la
complicación no infecciosa más frecuente en estos
pacientes.109-111
También se puede atribuir al régimen de acondi-
cionamiento cierto papel en el origen del infarto ce-
rebral debido a los efectos nocivos que puede oca-
sionar. Especialmente los esquemas mieloablativos
que incluyen radioterapia pueden producir lesión en
la sustancia blanca, necrosis de focos múltiples en el
parénquima cerebral, telangiectasias o lesiones lagu-
nares descritas sobre todo en la población infantil.112
Estas complicaciones presentan las mismas imá-
genes que las hemorragias intracraneales de la po-
blación general,109 por lo que el diagnóstico presun-
tivo y la confirmación por imagen son esenciales.
El tratamiento con ciclosporina A conlleva el riesgo
potencial de tener encefalopatía reversible, de ma-
nera característica dentro del primer mes de iniciado
el tratamiento profiláctico y con manifestaciones de
alteraciones visuales graves, ataxia cerebelosa, con-
fusión y crisis convulsivas.44,45,110,113,114
Las lesiones por TAC o RM pueden poner de mani-
fiesto alteraciones focales cuneiformes que muestran
reforzamiento en la sustancia gris o en la sustancia
blanca de los lóbulos frontal, temporal, parietal y, en
especial, occipital. También se han hallado lesiones
en los ganglios basales en casos esporádicos.113
En general, las complicaciones neurológicas a
largo plazo en pacientes con trasplantes son poco
frecuentes, más bien se relacionan con las secuelas
de complicaciones que se presentaron inmediatas al
trasplante. Sin embargo, el componente psicológico
en esta etapa es el más afectado. En un informe se
menciona que el concepto de intercambio familiar
está afectado y relacionado directa y significativa-
462 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
mente con la supervivencia, aunque esto último es
controvertido, ya que otros estudios, con más rigor
metodológico, no encontraron dicha relación.115-117
COMPLICACIONES PULMONARES
En general, las complicaciones pulmonares siguen
siendo una causa importante de mortalidad y mor-
bilidad en los pacientes con trasplantes, señalándose
en 10 a 40% de las muertes en estos pacientes como
vinculadas con alguna complicación pulmonar.39,118
Las lesiones pulmonares agudas, al igual que las le-
siones en otros órganos, guardan relación con la in-
tensidad del esquema de acondicionamiento. Así, los
pacientes que reciben esquemas mieloablativos y ra-
dioterapia corporal total presentan daño pulmonar
agudo hasta en un 15%.
Las complicaciones que se describen a continua-
ción no tienen relación directamente causal de infec-
ción; sin embargo, resultan un problema diagnóstico
y de decisión terapéutica, ya que no es posible des-
cartar, en la mayor parte de los casos, la causa infec-
ciosa coexistente.6
La neumonitis intersticial es la principal causa de
morbilidad y mortalidad en pacientes que reciben
trasplante de progenitores hematopoyéticos. La
causa puede ser infecciosa, sobre todo viral, o no in-
fecciosa. El cuadro clínico es similar sin importar el
origen. Dentro de las más importantes están disnea,
fiebre y tos no productiva. Desafortunadamente, los
estudios de imagen, tanto radiografías simples como
tomografía computarizada, no ofrecen alguna venta-
ja en la diferenciación causal, por lo que presentan
imágenes similares y poco específicas.
Entre las más importantes se encuentran las imá-
genes compatibles con aumento de la trama inters-
ticial, infiltrados multilobares, áreas de opacificación
e imágenes nodulares.119,120 Lo anterior en ocasiones
requiere de la toma de biopsia pulmonar para escla-
recer el diagnóstico.121,122 Las casusas no infecciosas
de neumonitis intersticial incluyen la neumonitis
intersticial idiopática, el edema pulmonar, la hemo-
rragia pulmonar, la bronquiolitis obliterante y las
calcificaciones pulmonares, que se describen a con-
tinuación.45
La neumonitis intersticial idiopática y el síndrome
de neumonía idiopática son considerados sinónimos
para el mismo proceso de lesión alveolar difusa sin
signos de un agente infeccioso en lavados bronquia-
les, biopsia pulmonar o en el estudio de necropsia.
De manera característica, este padecimiento inicia en
los primeros días postrasplante; aparece con mucha
frecuencia como complicación tardía. El síndrome de
neumonía idiopática parece ser ocasionado por una
variedad de lesiones pulmonares, dentro de las cua-
les se cuentan las producidas por la quimioterapia y
radioterapia, no sólo en el acondicionamiento sino
también, previas a éste, una infección oculta, el daño
inmunitario y la liberación de citocinas.122-124
Además, la enfermedad injerto contra hospedador
se consolida cada vez más como un factor de riesgo
para la aparición del síndrome de neumonía idiopáti-
ca, sea como manifestación primaria o como compli-
cación secundaria.123-125 El edema pulmonar es más
frecuente en el transcurso de las tres primeras sema-
nas posteriores al trasplante de progenitores hema-
topoyéticos. Las causas suelen ser múltiples; entre las
más importantes están la sobrecarga hídrica, el daño
pulmonar vascular, alteraciones renales coexistentes
y los trastornos cardiacos por efecto cardiotóxico de
la quimioterapia, radioterapia, o ambas.
Las manifestaciones y resultados de los estudios de
imagen no son específicas de la causa, presentándo-
se con mayor frecuencia imágenes compatibles con
aumento de la trama vascular pulmonar, aumento de
la trama intersticial, adelgazamiento peribronquial y
en casos más graves derrames pleurales, opacifica-
ción de la vía aérea y sombras perihiliares.122
La hemorragia pulmonar por lo regular está re-
lacionada con la trombocitopenia, por lo que suele
presentarse como una complicación temprana, den-
tro de las primeras semanas posteriores al trasplante,
ya que la recuperación de la producción plaquetaria
suele ser la última función medular en recuperarse
posterior al injerto de progenitores hematopoyéti-
cos. El cuadro clínico también suele ser inespecífico,
con excepción del inicio notablemente súbito. Las
imágenes radiográficas tampoco suelen ser especí-
ficas.126
Una complicación rara es la bronquiolitis oblite-
rante, también referida como neumonía de organi-
zación criptógena. Los casos publicados suelen apa-
recer entre dos y tres meses posteriores al trasplante
e inclusive más tardía.118,122,127-129 Se piensa que la
bronquiolitis obliterante es predominantemente una
reacción pulmonar a la enfermedad injerto contra
hospedador; sin embargo, se han encontrado otras
causas como infecciones y toxicidad por fármacos.130
Las lesiones pulmonares a nivel histológico pre-
sentan tejido de granulación dentro de la luz bron-
quiolar que prolifera y abarca al tejido alveolar adya-
 Otras complicacciones relacionadas con el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pediatría
cente. Las manifestaciones clínicas, nada específicas,
incluyen tos seca, disnea y fiebre no muy alta. En la
bronquiolitits obliterante, la herramienta diagnóstica
que puede auxiliar el diagnóstico antes de la biopsia
pulmonar es la tomografía computarizada, que pue-
de mostrar focos de consolidación y opacidades múl-
tiples sobre todo con distribución periférica.45,130
Otras complicaciones pulmonares menos frecuen-
tes son las calcificaciones pulmonares difusas, que se
han señalado principalmente en niños que reciben
trasplante de progenitores hematopoyéticos y se
piensa que son el resultado tanto del metabolismo
anormal del calcio como del depósito de material
cálcico en el tejido pulmonar lesionado o distrófico,
esto último sobre todo en pacientes con leucemia.131
La extensión y número de lesiones no presentan co-
rrelación con la sintomatología del paciente, la cual
es inespecífica y suele incluir disnea y tos crónica no
productiva.
Las imágenes radiográficas de calcificaciones pul-
monares suelen confundirse con persistencia de pa-
rénquima consolidado u otras lesiones pulmonares y
ocasionar que el tratamiento establecido no sea inte-
rrumpido o inclusive se intensifique. En este contex-
to, la tomografía computarizada de alta resolución
puede útil para diferenciar lesiones calcificadas de
otras lesiones con imágenes semejantes.131
Las complicaciones pulmonares tardías ocurren
por lo general después de los 100 días posteriores
al trasplante. Dentro de éstas se encuentran la en-
fermedad injerto contra hospedador crónica, infec-
ciones, bronquiolitis obliterante, fibrosis secundaria
a procesos de regeneración cicatrizal y neumonitis
intersticial de tipo linfoide. Estas dos últimas son cau-
sales de enfermedad postrasplante tardía descrita en
algunos pacientes, sobre todo en adultos.124,132
En niños, los informes de complicaciones crónicas
no cuentan hasta el momento con una valoración
estándar de la función pulmonar. Además, la plastici-
dad y el potencial crecimiento pulmonares en niños
pueden contrarrestar los efectos crónicos de lesiones
pulmonares posteriores al trasplante.
El síndrome pulmonar de inicio tardío suele apare-
cer 6 a 12 meses después del trasplante, sobre todo
en los hetererólogos, con lesiones obstructivas en la
vía respiratoria o bronquiolitis obliterante. Desde el
punto de vista cínico, se caracteriza por la presencia
de tos, disnea y sibilancias ocasionales y por lo gene-
ral sin signos de lesiones pulmonares en los estudios
de imagen. Las pruebas de función pulmonar suelen
verse más afectadas en comparación con la intensi-
463
dad de la sintomatología, sobre todo en niños don-
de algunos informes mencionan la persistencia de
enfermedad restrictiva y alteraciones en la difusión
persistentes a largo plazo.23
Se ha señalado la disminución transitoria de la ca-
pacidad de difusión pulmonar que se presenta con
mayor frecuencia tres a seis meses después del tras-
plante con recuperación casi a lo normal en la ma-
yor parte de los trasplantes.133 Los resultados en el
deterioro pulmonar a largo plazo en individuos con
trasplantes han sido similares a los encontrados en
sobrevivientes de leucemia y linfoma, en especial
aquellos que recibieron radioterapia al mediastino
como parte del tratamiento.134 La enfermedad pul-
monar restrictiva puede exacerbarse en aquellos con
infecciones pulmonares previas al trasplante, lo que
podría considerarse de manera incipiente como un
factor pronóstico.135
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 39 Alteraciones del crecimiento y desarrollo
de los niños después del trasplante de
células progenitoras hematopoyéticas

DRA. NELLY F. ALTAMIRANO BUSTAMANTE

DRA. MYRIAM M. ALTAMIRANO BUSTAMANTE
DR. FRANCISCO GOLDARACENA OROZCO
M.C. HORTENSIA MONTESINOS CORREA
A.F. ALEJANDRO VALDERRAMA HERNÁNDEZ

INTRODUCCIÓN lodisplásico (SMD)], inmunodeficiencias primarias o

La oncología pediátrica es una de las ramas de la me-
dicina que más avance ha tenido en los últimos años,
con supervivencia de 80 a 90% en algunas neopla-
sias como la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y la
enfermedad de Hodgkin (EH). En los Estados Unidos
representa casi 300 000 sobrevivientes, lo que signi-
fica que 1 de cada 640 adultos jóvenes de entre 20 y
39 años de edad tuvo cáncer.1-4 El 40% de los niños
sobrevivientes de cáncer tendrá complicaciones en-
docrinas (cuadro 39-1).
El trasplante autólogo de células progenitoras he-
matopoyéticas (TACPH) es una alternativa terapéutica
potencialmente curativa para neoplasias hemáticas
[leucemia linfoblástica aguda (LLA), síndrome mie-
enfermedades metabólicas como la adrenoleucodis-
trofia.5,6 En Europa, en el 2003 se realizaron alrededor
de 25 000 trasplantes.
Con el incremento en el número de pacientes tra-
tados con TCPH en los dos últimos decenios, el nú-
mero de sobrevivientes aumenta por la disminución
de la mortalidad debido a infecciones o a enferme-
dad injerto contra hospedador; es evidente el impac-
to7-9 a corto, mediano y largo plazos del TACP sobre
la integridad de muchos otros tejidos, consecuencias
atribuidas en sí a la enfermedad subyacente por la
que se realizó el trasplante, a la toxicidad de los re-
gímenes mieloablativos acondicionantes,10,11 o a la
enfermedad injerto contra hospedador, lo que obli-
ga a instituir un sistema de vigilancia para prevenir

Cuadro 39-1. Efectos tardíos endocrinos en pacientes sobreviventes de cáncer de acuerdo a la modalidad terapéutica COG LTFUG
(Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers)
Pubertad Resistencia
Nódulo retrasada Densidad a la insulina,
Deficiencia Disfunción y/o cáncer Pubertad o hipo- mineral obesidad Síndrome Hiperpro-
de GH tirodea tiroideo precoz gonadismo Infertilidad ósea  y DM metabólico lactinema
RT craneal + + + + + + + + + +
RCT + + + + + +
RT cervical + + +
RT gonadal + +
Alquilantes + +
TCPH + + + + + + +
DM: diabetes mellitus; RT: radioterapia; RCT: radioterapia corporal total.TCPH: trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (Tomado de: Horm Res 2008;69:65-74).
470 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
las alteraciones o detectarlas de manera oportuna y
llevar a cabo el tratamiento temprano. El sistema en-
docrino es uno de los afectados con mayor frecuen-
cia hasta en un 40%, pero su frecuencia específica y
los factores determinantes no se conocen con preci-
sión.10,12 La edad es un determinante importante de
la tolerabilidad.
La radioterapia corporal total es la causa primor-
dial de los efectos tardíos en órganos con alta rela-
ción α/β (tejidos radiosensibles con baja capacidad
de reparación), como son la placa de crecimiento y
las gónadas. Sus efectos adversos dependen del si-
tio radiado, la dosis total y la duración. Una dosis de
entre 50 a 80 Gy se asocia con diversas alteraciones
endocrinas como deficiencia de hormona de creci-
miento, hipotiroidismo primario, cáncer tiroideo e
insuficiencia gonadal.
En general, los efectos de la quimioterapia sobre
el sistema endocrino son menos extensos que los de
la RT, de hecho, los regímenes acondicionantes bu-
sulfán/ciclofosfamida se introdujeron pensando en
disminuir los efectos de la radioterapia.13 Sin embar-
go, las secuelas pueden ser importantes y en orden
descendente se asocian con disfunción gonadal, dis-
lipidemia, osteopenia y osteoporosis
Los regímenes pre-TCPH más comunes utilizan
altas dosis de ciclofosfamida sola o en combinación
con busulfán o algún otro quimioterápico (carmusti-
na, melfalán, VP16, fludarabina y tiotepa). Los efec-
tos sobre el crecimiento son menores que con la ra-
dioterapia, a pesar de los efectos radiomiméticos del
busulfán.14-16
Los alquilantes, metales pesados, pueden ocasio-
nar disfunción gonadal. Algunos como el busulfán, la
procarbazina y la mecloretamina son particularmen-
te gonadotóxicos.17 La ciclofosfamida es un alquilan-
te cuyos efectos son dosis dependientes. Los indivi-
duos tratados con dosis acumuladas mayores de 7.5
g/m2 tienen mayor riesgo de toxicidad gonadal.18 La
azoospermia puede presentarse en individuos con
dosis acumulada de más de 350 mg/kg. La insuficien-
cia ovárica primaria por lo general ocurre posterior a
una dosis total acumulada de 500 mg/kg.
En la literatura hay informes de recuperación de
gonadotropinas a valores normales y menstruación
en 32 de 40 mujeres que recibieron ciclofosfamida
sola como acondicionamiento; pero la recupera-
ción de la función ovárica es rara en mayores de 26
años.19,20
Como sucede con la radioterapia, la función de las
células germinales se afecta con dosis menores que
la requerida para que ocurra disfunción de las células
de Leydig.21
En resumen, las consecuencias endocrinas que
presentan los pacientes pediátricos tratados con
TCPH son resultado de alteraciones endocrinas ais-
ladas o combinadas, a saber: deficiencia de hormona
de crecimiento, insuficiencia gonadal, lesión hipotá-
lamo-hipofisaria, disfunción tiroidea, resistencia a la
insulina, que a corto, mediano y largo plazos después
del CPH se traducen clínicamente en modificaciones
adversas del:
• Modelamiento óseo y la salud reproductiva: ta-
lla final baja, pubertad anormal, hipogonadismo
con insuficiencia gonadal primaria o secundaria,
punto o nivel máximo de masa ósea subóptima,
osteoporosis en la vida adulta, infertilidad.
• Metabolismo: resistencia a la insulina, composi-
ción corporal alterada, obesidad, diabetes mellitus
tipo 2, dislipidemia y síndrome metabólico.
MODELAMIENTO ÓSEO: TALLA FINAL
Y NIVEL MÁXIMO DE MASA ÓSEA
El crecimiento es un fenómeno continuo, bien regula-
do, resultado de la interacción de factores genéticos,
nutricionales y hormonales. El factor determinan-
te del crecimiento es el genético que determina el
modelamiento óseo que se expresa como talla final
y nivel máximo de masa ósea. Sobre él actúan facto-
res reguladores hormonales endocrinos, exocrinos y
paracrinos, que a su vez son modificados por factores
ambientales (fig. 39-1).
Para que el crecimiento y desarrollo se lleven a
cabo en forma adecuada deben interactuar diversos
factores que los condicionan y regulan:
• Factores genéticos: Determinan el potencial
máximo de crecimiento.
• Factores permisivos: Facilitan que los factores
genéticos puedan traducirse en crecimiento nor-
mal e incluyen elementos nutricionales, metabóli-
cos, ambientales, económicos, sociales, higiénicos
y afectivos.
• Factores reguladores: Coordinan los factores ge-
néticos y permisivos, e incluyen las hormonas y
factores proteínicos específicos.
• Factores realizadores: Son los órganos efectores,
que en relación a la talla, se refieren a la estructura
del cartílago de crecimiento y a su respuesta al es-
tímulo de los factores reguladores.
 Alteraciones del crecimiento y desarrollo de los niños después del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas 471

TALLA FINAL
Modelamiento óseo
PUNTO MÁXIMO DE MASA ÓSEA

Osificación endocondral

PROCESO ACOPLADO
ACTIVIDAD FÍSICA INGESTA DE CALCIO POR EL CÚAL

Absorción de calcio GP maduran,

Excreción de calcio proliferan y se
diferencian en CH
Ihh
PTHrP FGF Secretan matríz
BMP FGFR3 POTENCIAL rica en colágeno X
BMPR-IAB IL-1, 6 GENÉTICO
DEL Mineralización,
ESQUELETO IL-1 angiogénesis y
IL-6 osificación por
osteoblastos
HORMONA DEL CRECIMIENTO HORMONAS SEXUALES HORMONAS CALCIOTRÓPICAS
IGF-l Estrógenos Vitamina D-R
IGF-ll Testosterona PTH y PTHrP
IGF-PB3 DHEA-SO4 Calcitonina

Fig. 39-1. El modelamiento óseo es el proceso encargado de la talla final y punto máximo de masa ósea. La hormona de crecimiento (GH) directamente
recluta al precondrocito en la placa de crecimiento (GP), y a través de la armonía endocrina y paracrina de factor de crecimiento tipo insulina I y II (IGF-I,
IGF-II, hormonas calciotrópicas, péptido relacionado con parathormona (PTHrP), hormonas tiroideas (T3) y proteínas morfogenéticas del hueso (BMPA-
1A) se desencadena la osificación endocondral, proceso por el cual el condrocito se diferencia, se hipertrofia y tiene capacidad para sintetizar matriz
orgánica y mineralización ósea.

En el crecimiento longitudinal, las dos variables
más importantes son: el peso en kilogramos y la ta-
lla en centímetros, y de estas medidas las derivadas
como es el índice de masa corporal. Se deben com-
parar con estándares conocidos como tablas y grá-
ficas de crecimiento de las que existen nacionales e
internacionales, que pueden expresarse numérica y
gráficamente, y que proporcionan el valor medio y
± 1, 2 y 3 desviaciones típicas o el porcentaje de in-
dividuos que se encuentra por debajo de un punto
de corte, respectivamente; además, debe realizarse
longitudinalmente y siempre con los mismos pará-
metros poblacionales. Se sugiere elegir la que esté
disponible y se sepa utilizar (p. ej., la de los Centers
for Disease Control and Prevetion [1-3]).
Talla final
Medida de crecimiento longitudinal que expresa la
estatura máxima alcanzada. Las gráficas de creci-
miento proporcionan la puntuación Z (desviaciones
estándar por arriba o abajo del valor medio) o el por-
centil (3, 10, 25, 50, 75, 90 y 97, porcentaje de indivi-
duos que se encuentran en un punto de corte) según
los parámetros poblacionales. Se considera talla baja
cuando la talla expresada es menor del porcentil 5, o
PZ ≥ −2.5 DE.
Dado que el factor determinante del crecimiento
es el factor genético, también se debe ubicar la esta-
tura del paciente según los parámetros familiares, a
través del cálculo de talla blanco familiar que permi-
te comparar la estatura expresada según la estatura
esperada, en términos centilares o en desviaciones
estándar. Se considera talla baja cuando la talla ex-
presada está más de 4 cm por debajo del porcentil 50
familiar o cuando la PZ está más de 1 DE por debajo
de la PZ 50 familiar (fig. 39-2).10,22,23
La talla final depende de cuatro momentos: la talla
al nacimiento, la talla a los dos años, la talla con que
inicia la pubertad y el aumento en el punto máximo
puberal. Posnatalmente, los dos momentos críticos
en el modelamiento óseo son los primeros dos años
de la vida y la pubertad. El mejor parámetro para va-
lorar estos momentos es la velocidad de crecimiento:
centímetros ganados sobre tiempo transcurrido (ta-
lla actual-talla previa [cm]/edad actual-edad previa
[años y meses] y se anualiza para expresarla en cm/
año). Se considera talla baja cuando el porcentil de
472 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo

12 13 14 15 16 17 18 19 20
Estatura de la madre Estatura del padre cm Pulgs.
Fecha Edad Peso Estatura IMC* Edad (años) 76
190
74 E
185
72 s
180 t
70
95 175 a
*Para calcular el IMC: peso (kg) .. estatura (cm) .. estatura (cm) 10.000 90 68
170 t
o el IMC: peso (lbs) .. estatura (pulgs.) .. estatura (pulgs.) 703 66
Pulgs. cm 3 4 5 6 7 8 9 10 11 50
165 u
160 25 160
64
r TBF (centila 50)
62 62 a
155 Talla: niñas 10 155
60 5 60
150 150
58
145
E 56
105
140 230
s 54
135 100 220
t 52
130 95 210
a 50
125 90 200
t
48 190
u 120
95
85
46 180
r 115 80
44 170
a 110 90 75
42 160
105 70
40 150
100 75 65 P
38 140
95 60 e
50 130
36 90 55 s
120
34 25 o
85 50 110
10
32 80 5 45 100
30 90
40
80 35 35 80
70 70
P 30 30
60 60
e 25 25
50 50
s 20 Peso: niñas 20
40 40
o 15 15
30 30
10 Edad (años) 10
lbs kg kg lbs
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
CDC
Fig. 39-2. Análisis del crecimiento de acuerdo a los parámetros poblacionales. Talla baja < centila 5, PZ por debajo –2.5 DE. Familiares más de 4 cm por
debajo de la centila 50 familiar o más de 1 DE por debajo de la PZ 50 familiar. TBF: talla mamá + talla papá/2 (–6,5 niña, + 6.5 niño) = centila 50 familiar
(±4 cm).

velocidad de crecimiento graficada para edad pro- El hueso es un tejido dinámico que mantiene su
medio (edad actual [tiempo transcurrido en meses estructura a través del remodelamiento óseo, que es
entre las dos medidas/2]) es ≤ al porcentil 25 pobla- el proceso continuo, dinámico cíclico de formación y
cional (fig. 39-3). resorción ósea encargado de conservar la masa y la
microestructura ósea: inicia con la activación del os-
Nivel máximo de masa ósea teoclasto, célula encargada de la resorción ósea que
se adhiere al hueso y lo destruye, seguido por el os-
El hueso tiene dos componentes: trabecular y corti- teoblasto que secreta osteoide, con la consecuente
cal. El hueso trabecular predomina en las vértebras formación ósea. La conservación de la masa ósea de-
y en el fémur proximal, y el cortical en la diáfisis de pende del balance entre estos dos procesos. El hueso
los huesos largos. El 66% del peso del hueso corres- trabecular es metabólicamente más activo, con una
ponde a la fase mineral (cristales de hidroxiapatita), tasa anual de remodelamiento del 25% comparada
el 33% a la matriz orgánica (colágeno > 90%, osteo- con 3% en el hueso cortical (fig. 39-6).
calcina) y el 2% a células: osteocitos, osteoblastos y
osteoclastos (fig. 39-4)
La masa ósea en la etapa adulta de la vida depen- FACTORES ENDOCRINOS REGULADORES
de del nivel máximo de masa ósea logrado a fines del
DEL MODELAMIENTO ÓSEO
segundo y principios del tercer decenios de la vida,
y depende primariamente de la dieta (relación cal- Sistema de la hormona de crecimiento
cio/fósforo y vitamina D), de la actividad física y de la
predisposición genética. En esqueleto trabecular se La hormona de crecimiento (GH) tiene una secreción
alcanza alrededor de los 17 años y el cortical entre los pulsátil que se expresa a partir de los 18 a 24 meses
22 y 24 años de edad (fig. 39-5). de vida; sus concentraciones son dependientes de
 Alteraciones del crecimiento y desarrollo de los niños después del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas 473

12
11
10
9
8
7
Cm/años

6
5
4 Cm/año 97
Durante el todo el proceso de 50
3 maduración 3

De 7 a 3 cm por nivel máximo A

2 Velocidad de crecimiento V
Madurador temprano (-50)
1 Madurador tardío (250)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
Edad (años)
Fig. 39-3. Análisis del crecimiento de acuerdo a la velocidad de crecimiento, normal > centila 25. Según el momento de inicio de la reacelaración posnatal
del crecimiento (aparición de caracteres sexuales secundarios) en niños habría pubertad precoz (antes de los 9 años), pubertad temprana a partir de los
9 años)y pubertad retrasada (después de los 13 años). Tanner.

Fase celular la edad, y se caracteriza por una baja secreción en el

Osteoclastos periodo prepuberal, un máximo en la pubertad y una
disminución en la etapa adulta.24,25
La mayor parte de los efectos promotores de la
Fase mineral hormona de crecimiento se realiza a través de las ac-
ciones de péptidos, sintetizados en el hígado, llama-
Osteoblastos
dos factores de crecimiento tipo insulina I y II (IGF-I e
Matriz orgánica IGF-II). Estos factores de crecimiento circulan unidos
Fibrillas a proteínas transportadoras (IGFBP), de las cuales
de colágeno depende la biodisponibilidad de dichos factores. La
principal proteína transportadora en la vida posnatal
Fig. 39-4. Constitución del hueso. El 65% del peso corresponde a la fase es la tipo 3 y es dependiente de la hormona de creci-
mineral, el 33% a la matriz orgánica, y el 2% a la fase celular. miento.26,27 La IGFBP-3 prolonga la vida media de los
IGF y los transporta hacia los tejidos blanco; por tan-
to, tiene una función importante en la regulación del
crecimiento.28,29
Los IGF son polipéptidos mitógenos que estimulan
Nivel máximo la proliferación y diferenciación celular; tienen una
Varones
16-25 años homología estructural del 50% con la proinsulina.
Mujeres
Actúan estimulando la proliferación, diferenciación
Masa mineral ósea

de los precondrocitos y diversas funciones específi-

cas durante la fase S o de síntesis de material genéti-
co. Si la célula se encuentra metabólicamente activa,
produce efectos similares a los de la insulina.
Existe una interrelación entre GH, IGF-l e insulina de
10 20 50 80 manera compleja y bidireccional. Son necesarias con-
Edad (años)
centraciones normales de insulina en el sistema portal
para que pueda haber valores normales de IGF y de
Fig. 39-5. El nivel (punto) máximo de masa ósea es mayor en varones que IGFBP, ya que la insulina regula la expresión del recep-
en mujeres. tor hepático de GH y los efectos posreceptor.30-32
474 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo

LRP5/ PHT Carga Hueso cortical

BMP peso β intermitente mecánica Andrógenos
bloqueadores 20% recambio

80% masa esquelética

Envejecimiento
SOST β bloqueadores

Inmovilización
Reabsorción ósea
Leptina

Formación de hueso Deficiencia

de estrógenos Inmovilización Ca bajo

Masa ósea

20% masa
esquelética

Estrógenos Calcio
80% remodelamiento Bifosfonatos Vitamina D
SERM Calcitonina
Hueso trabecular

Fig. 39-6. El nivel máximo de masa ósea depende del balance de formación ósea (osteoblasto) y resorción ósea (osteoclasto). El remodelamiento óseo
predomina en el hueso trabecular.

Las concentraciones séricas de IGF-l y de IGFBP-3 24

se incrementan conforme avanza la edad y son ma-
T4
yores en la etapa puberal que en la infancia, lo cual 20 A
es secundario a un aumento en la secreción de GH GH
ESTEROIDES SEXUALES
mediada por esteroides sexuales (fig. 39-7).
16

cm/año
Pubertad 12

Un eje hipotálamo-hipófisis-gónada intacto es ne- Mujeres

Varones
cesario para iniciar la pubertad. Para la maduración 8

de este eje se requiere la adrenarquia, que implica

la formación de andrógenos en la capa reticular de la 4
corteza suprarrenal y su aromatización periférica a
estrógenos en el tejido adiposo.
La pubertad se acompaña de importantes cambios 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Edad en años
en la actividad gonadal y del sistema de la hormona
de que son los encargados de la aparición y del de- Fig. 39-7. El crecimiento en la infancia está fuertemente influido por las
hormonas tiroideas en los primeros dos años de vida (T4), por hormona
sarrollo de los caracteres sexuales secundarios y de la de crecimiento (GH) a partir de los dos años que prepuberalmente es
reaceleración posnatal de la velocidad de crecimien- influida por esteroides suprarrenales (A) y en la pubertad por la sinergia
to (figs. 39-8 y 39-9). El aumento mínimo de estatura de la hormona de crecimiento con las hormonas sexuales gonadales.
durante el nivel máximo puberal es de 26 cm.
La aparición de caracteres sexuales secundarios se
valora por la Escala de Tanner. Hay cinco etapas. En bos, Tanner púbico (situación y extensión de vello
niños se valoran características de testículos, pene y púbico) (fig. 39-8). La edad de inicio de caracteres
escroto (Tanner genital) y en niñas Tanner mamario sexuales secundarios en niñas es a los ocho años y
(características de glándula, areola y pezón); en am- en los niños a partir de los nueve años. Si estas ca-
 Alteraciones del crecimiento y desarrollo de los niños después del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Hipotálamo
–
LHRH
– +
Hipófisis anterior
FSH LH
–
Ovario
Célula Célula
granulosa teca
Andrógenos Estrógenos,
Inhibina IGF-I efectos corporales
Estrógenos
Fig. 39-8. El control de la producción de estrógenos ováricos está regulado
por la hormona liberadora de gonadotropinas (LHRH) (hipotálamo) que
estimula al gonadotropo hipofisario para producir inicialmente FSH
(hormona foliculoestimulante) que a través de la circulación general
recluta al folículo ovárico induciendo en las células de la granulosa síntesis
de estrógenos (que inhiben a LHRH) y de inhibina (que inhiben a FSH). La
producción creciente de estrógenos por el folículo en desarrollo origina
otro punto máximo de liberación de LHRH que estimula la síntesis de LH
que rompe el folículo (ovulación) y desarrolla el cuerpo lúteo (amarillo)
para producir progesterona.
racterísticas se presentan antes de estas edades se
denomina pubertad precoz, y si no han iniciado a los
13 años se debe descartar hipogonadismo. La mayor
aceleración de la velocidad de crecimiento en las ni-
ñas se manifiesta en las etapas II a III de Tanner ma-
mario, en tanto que en los varones ocurre en las eta-
pas III a IV de Tanner genital. Al ser un periodo crítico
de crecimiento (hipertrofia e hiperplasia), cualquier
efecto adverso en esta etapa afecta sustancialmente
la talla final.
Tiroides
En los primeros dos años de edad, las hormonas ti-
roideas son los principales reguladores endocrinos
del crecimiento. El receptor β de T3 estimula la hiper-
plasia del condrocito y su capacidad de síntesis de
matriz ósea. Es un regulador clave de la maduración
ósea. La función de la tiroides está bajo regulación
hipotálamo-hipofisaria.33
El hipotálamo produce hormona liberadora de
tirotropina (TRH), que es la encargada de estimular
el tirotropo de la hipófisis, para producir y secretar
hormona estimulante de la tiroides (TSH), las con-
centraciones de TSH tienen un patrón bimodal con
concentraciones máximas en la mañana y en la tar-
de, además de ser de secreción pulsátil. La presencia
475
de TSH en la glándula tiroides estimula al tirotropo
para la síntesis de hormonas tiroideas, T4 y menos del
20% de T3 total. El 80% de la producción de T3 es por
conversión periférica de T4 en tejidos extratiroideos
(hígado, riñones, músculo y piel), la hormona activa
metabólicamente, y hasta el 95% de la producción
de T3 reversa por medio de la monodeyodación de T4.
La retroalimentación negativa del eje a nivel hipota-
lámico-hipofisario se realiza a través de las concen-
traciones de T3 reversa, suprimiendo la producción
de TRH y de TSH.
ALTERACIONES EN EL
MODELAMIENTO ÓSEO
Las alteraciones del crecimiento se deben a una inter-
acción compleja de diferentes factores, relacionados
con los efectos de la radioterapia y de la quimiote-
rapia, como enfermedad injerto contra hospedador
crónica y su tratamiento con glucocorticoides, daño
a la placa de crecimiento, alteración en la secreción
de hormona de crecimiento, hipotiroidismo e hipo-
gonadismo. La detención del crecimiento es más
grave en la pubertad con un menor nivel puberal en
muchos pacientes.34
LH
Actividad (escala arbitraria)
FSH
Progesterona
Estradiol
0 7 14 21 28
Días desde fecha de última regla
Fig. 39-9. Al inicio del ciclo (primer día de la menstruación), el descenso
de estrógeno estimula al hipotálamo para producir hormona liberadora
de gonadotropinas (LHRH) que estimula al gonadotropo hipofisario para
producir inicialmente FSH (hormona foliculoestimulante) que a través de
la circulación general recluta al folículo ovárico y estimula a las células de
la granulosa para sintetizar estrógenos (que inhiben a LHRH) e inhibina
(que inhiben a FSH) (fase proliferativa del endometrio). La producción
creciente de estrógenos por el folículo en desarrollo origina otro punto
máximo de liberación de LHRH que estimula la síntesis de LH que
rompe el folículo (ovulación) y desarrolla el cuerpo lúteo para producir
progesterona (fase secretora del endometrio). Si no ocurre fecundación, el
cuerpo lúteo involuciona con la consecuente disminución de estrógenos
que estimulan la liberación de LHRH reiniciando el ciclo. LH, hormona
luteinizante; FSH, hormona foliculoestimulante.
476 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
La radiación rompe de manera directa la estructu-
ra de la placa de crecimiento, provocando cambios
en la expresión de mediadores o factores endocri-
nos/paracrinos (péptido relacionado con PTH, factor
de crecimiento de fibroblasto y proteínas morfoge-
néticas del hueso [Ihh]), que son reguladores clave
de la proliferación celular y de la sincronía del desa-
rrollo y diferenciación de los condrocitos.35-40
Las alteraciones en el modelamiento óseo en los
niños con TACP depende de los siguientes factores:
• Dependientes del género: afecta más a los niños,
edad al inicio de la enfermedad. Edad menor al
momento de la RCT.
• Dependientes de la enfermedad en sí: etapa al
diagnóstico.
• Dependientes del tratamiento: modalidad combi-
nada de tratamiento, dosis y tipo de quimiotera-
pia, dosis y sitio de radioterapia. Dosis acumulada
de glucocorticoides.
• Dependiente de deficiencias aisladas o múltiples
de hormonas: deficiencia de hormona de creci-
miento, hipogonadismo, hipotiroidismo.
Alteraciones endocrinas aisladas
Se asocian con la radioterapia y afectan más a pacien-
tes de menor edad. Se presenta deficiencia de hor-
mona de crecimiento y de gonadotropinas con dosis
de 24-40 Gy. Pueden presentarse con dosis menores
8-18 Gy después de dos a diez años. La deficiencia de
prolactina, TSH y de ACTH se asocia con dosis mayo-
res de 40 Gy.
Deficiencia de hormona
de crecimiento
Es una complicación frecuente del TACP; se presenta
en los niños que recibieron radioterapia y rara vez en
los tratados con quimioterapia. El eje de la hormona
de crecimiento es la más sensible a la radiación cra-
neal y puede ser afectada a dosis de 18 Gy o tan bajas
como 8 Gy.27,33,34
La radioterapia al sistema nervioso central se vin-
cula con la deficiencia de GH y con la edad del niño
al momento de la radioterapia (a edad más temprana
mayor efecto nocivo en el eje hipotálamo-hipófisis),41
con la dosis de 18 a 24 Gy en sistema nervioso central
y al tiempo transcurrido posterior a la administración
de ésta.
Cuando la RTC toma parte del tratamiento de
acondicionamiento, la dosis total a SNC por lo gene-
ral excede los 30 Gy, lo que se considera el umbral
para la deficiencia de GH12 y la mayoría de los pacien-
tes la presenta dos a tres años posradiación inicial, en
tanto que, en los que recibieron dosis menores de RT,
esta deficiencia puede presentarse hasta 5 a 10 años
después de la radioterapia.
En ausencia de secreción de hormonas sexuales, la
velocidad de crecimiento en el nivel máximo pube-
ral se encuentra disminuida de manera importante,
y la aparición de caracteres sexuales secundarios se
retrasan o están ausentes.
Daño gonadal. Se presenta en el 83% de los pa-
cientes y se asocia con el tratamiento combinado de
radioterapia con dosis total de ciclofosfamida > 350 g.
Los efectos de la radioterapia son dosis dependien-
tes y el daño es mayor a menor edad del paciente:
con dosis de 1-3 Gy, el daño es reversible en las célu-
las germinales y solo se presenta en el 16% de los ca-
sos; mientas que con dosis > 6 Gy, el 100% de los
pacientes presentan daño permanente a células ger-
minales, y con dosis > 20 Gy, se observa daño a célu-
las de Leydig en 14 a 42% de los pacientes.
Insuficiencia gonadal
La producción de hormonas gonadales y la dispo-
nibilidad de células germinales se encuentran afec-
tadas por la radioterapia. Lo más frecuente es daño
primario a las gónadas, y para afección central se re-
quieren dosis > 18 Gy.
Los testículos son particularmente sensibles a
radioterapia, sufriendo las células germinativas ma-
yor daño a niveles de radiación mucho menores en
comparación con las células de Leydig; por tanto, la
mayoría de los niños tiene desarrollo puberal normal
con disminución de la fertilidad.42 A dosis de 1-3 Gy, la
azoospermia pudiera ser reversible; a dosis de 3-6 Gy,
la reversibilidad es mucho menos probable. Con una
dosis superior a 6 Gy, los pacientes presentan azoos-
permia permanente en un 100%. A una dosis mayor
de 20 Gy puede causar daño a nivel de las células de
Leydig, y afectarse la producción de testosterona (14
a 42% de los pacientes).43
En niñas, el riesgo de insuficiencia ovárica se co-
rrelaciona positivamente con la edad, así como con
el tiempo desde la RCT.44-46 Después de la RCT es fre-
cuente que se presente amenorrea con aumento de
gonadotropinas, indicando hipogonadismo hipergo-
nadotrópico (83% de las pacientes).
 Alteraciones del crecimiento y desarrollo de los niños después del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Pubertad retrasada o hipogonadismo
hipogonadotrópico
Se presenta exclusivamente en pacientes que recibie-
ron radioterapia craneal profiláctica previa al TCPH,
que produce lesión hipotálamo-hipofisaria.47-50
Las radiaciones a dosis mayores de 24-40 Gy pue-
den retrasar la pubertad por una deficiencia de gona-
dotropinas.51 Altas dosis de RT craneal mayores de 40
Gy pueden predisponer al niño a presentar hiperpro-
lactinemia, que interfiere con la secreción pulsátil de
gonadotropinas.
Pubertad precoz verdadera
Se presenta en niñas con radiaciones mayores de 18
Gy, con edad más temprana al inicio de tratamien-
to.52,53
La recuperación de la función gonadal en pacien-
tes después del TACP por neoplasias malignas es rara
y sólo se han publicado pocos casos (16%). Los dos
factores coexistentes con recuperación de la función
ovárica son dosis bajas de radioterapia y menor edad.
Ash54 observó que 40 Gy de radioterapia corporal to-
tal ocasiona esterilidad en 30% de mujeres de 20 a 30
años, en comparación con el 100% en mujeres mayo-
res de 40 años.
La posibilidad de embarazo exitoso después de ra-
dioterapia corporal total a dosis mayores de 120 Gy
es rara y, por el daño al útero, hay alto riesgo de com-
plicaciones: aborto espontáneo en 25%, prematurez
en 53%, y bajo peso al nacer en 56%;55,56 hay infor-
mes en la literatura médica de que los embarazos son
posibles en mujeres que recibieron trasplantes antes
de los 20 años (cuadro 39-2).57
Efectos tiroideos
Se asocia con radioterapia craneoespinal y con qui-
mioterapia. El 30% de los pacientes presenta hipoti-
roidismo subclínico. Los efectos tiroideos son dosis
dependientes: con 7-8 Gy se observa hipotiroidismo
Cuadro 39-2. Informes de embarazos exitosos después de radio-
terapia corporal total (RTCT) a dosis altas
Edad Edad RTCT
TACP Embarazo Acondiciona- Dosis
Dx (años) (años) miento Gy
LLA 16 22 Ciclofosfamida/ 120
RTCT
LMA 16 22 Ciclofosfamida/ 157
RTCT
477
subclínico en 33.6%, hipotiroidismo primario en 8%
de los pacientes a ocho años de seguimiento. Con do-
sis fraccionada de 12-16 Gy se presentan hipotiroidis-
mo subclínico en 12% a cuatro años, e hipotiroidismo
primario en 4.2%; con dosis de 10 Gy en 25 a 40% e
observa hipotiroidismo primario en alrededor de 2.7
años de seguimiento. Con dosis > 25 Gy se desarro-
llan nódulos tiroideos en el 28% de los pacientes con
un seguimiento de 7.8 años. Dosis mayores de 30 Gy
se asocian con cáncer tiroideo. La quimioterapia con
busulfán y/o ciclofosfamida se asocia con hipotiroi-
dismo primario en 28% de los pacientes.
Disfunción tiroidea
Los niños sobrevivientes de LLA tratados con TACP
tienen alto riesgo de desarrollar disfunción tiroidea,
25 al 40%, ya que la tiroides es uno de los órganos
más sensibles a la quimioterapia y a la radiotera-
pia.46-48 Aunque clásicamente tal disfunción se rela-
ciona con la radiación corporal total aplicada en el
acondicionamiento pre-TCPH, también se ha señala-
do en el acondicionamiento con quimioterapia.14,18,58
La quimioterapia asociada con disfunción tiroidea
es busulfán y ciclofosfamida, observándose una fre-
cuencia del 28% de hipotiroidismo compensado o
primario.
El impacto de la RT depende de la región y de la
dosis total aplicada.8,20 Hay una relación bien estable-
cida entre la dosis total de radiación y las deficiencias
hipofisarias. El hipotiroidismo central secundario a
RT craneal es principalmente el resultado de las defi-
ciencias en la liberación de TRH y TSH en niños con RT
> 40 Gy.59 La radiación de la glándula tiroides conlle-
va la aparición de hipotiroidismo subclínico, tiroiditis,
hipotiroidismo clínico y neoplasias tiroideas.55 Tam-
bién se puede presentar síndrome de tiroides enfer-
ma característica del paciente críticamente enfermo,
hipotiroidismo central y tirotoxicosis transitoria en
los primeros seis meses postrasplante, progresando
a hipotiroidismo.60,61 Con radiaciones de 10 Gy en la
región de la tiroides, puede haber hipotiroidismo o
en raras ocasiones hipertiroidismo. A la dosis de > 25
Gy se puede predisponer al desarrollo de nódulos ti-
roideos. Datos recienten muestran un incremento en
el riesgo de cáncer de tiroides con dosis mayores de
30 Gy.23
Referencia La disfunción tiroidea más frecuente es el hipotiroi-
Giri
dismo compensado o subclínico (30%). El hipoti-
Wang roidismo francamente clínico es raro, con una media
de presentación de 2.7 años (seis meses postrasplante
478 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
de medula ósea o hasta 20 años después). En algunos
pacientes puede haber el síndrome de tiroides enfer-
ma, también conocido como síndrome de T3 baja,
que es una alteración en pacientes con enfermedad
no tiroidea críticamente enfermos (padecimientos
crónicos como las infecciones y la desnutrición). Bio-
químicamente se caracteriza por disminución de los
niveles de T3 libre y en ocasiones de T4 libre, así como
por un incremento en las cifras de T3 reversa (T3R), en
tanto que por lo general la TSH permanece normal o
baja.2 La disminución en la conversión periférica de
T4 a T3 ocasiona que los niveles de T3 libre sean bajos.
Se considera como un estado de adaptación a la en-
fermedad, suponiendo que este estado de hipotiroi-
dismo funcional sirve como defensa en contra de la
catabolia proteínica; sin embargo, estudios recientes
destacan un efecto nocivo, observándose una rela-
ción entre esta alteración tiroidea con la presencia de
microinflamación, desnutrición, complicaciones car-
diovasculares y muerte.
Dentro del primer año posterior a la RT se puede
presentar hipotiroidismo subclínico caracterizado
por TSH alta con producción de hormonas tiroideas
normales, pudiendo progresar a un hipotiroidismo
clínico en los próximos años, encontrándose TSH in-
crementada con producción disminuida de hormo-
nas tiroideas.
A cinco años, la posibilidad de tener hipotiroidis-
mo es de 26.8% y a 10 años es de 40.8%. Los tres
factores de riesgo para presentar hipotiroidismo
después de TACP en niños con leucemia linfoblástica
aguda de alto riesgo o en recaída son edad del tras-
plante, TACP en segunda remisión y dosis única de
radiación total. En 143 niños que recibieron 7.8 a 10
Gy como exposición única de RTC (radioterapia cor-
poral total), el 33.6% tuvo hipotiroidismo subclínico y
8% hipotiroidismo clínico a ocho años de seguimien-
to, en contraste con el 12% de hipotiroidismo subclí-
nico y 4.2% de hipotiroidismo clínico observado en
351 niños posterior a la administración de 12 a 15.74
Gy de RCT, pero de manera fraccionada, a sólo cuatro
años de seguimiento.62 En resumen, la incidencia de
disfunción tiroidea posterior al TACP aumenta con el
tiempo desde la realización del TACP, menor edad al
momento de la RCT y dosis altas de RCT y no fraccio-
nada, 45 contra 15%.43 A dosis bajas de RCT, la inci-
dencia es menor (11%). En un estudio experimental
de 21 pacientes en el INP, el 28.57% presentaba dis-
función tiroidea antes del TACP: el 19% (cuatro pa-
cientes) tuvo hipotiroidismo subclínico y 9.5% (dos
pacientes) síndrome de tiroides enferma.
Durante la hospitalización para el TACP se realizó
perfil tiroideo en cinco pacientes, y todos tuvieron
síndrome de tiroides enferma.
El ultrasonido tiroideo puede mostrar nódulos en
28% de los pacientes después de 7.8 años de segui-
miento, aunque sin evidencia de cáncer tiroideo.63
En resumen, las alteraciones del modelamiento
óseo son producidas por lesión hipotálamica-hipofi-
saria y/o gonadal y las consecuencias clínicas son:
• Talla baja.
• Punto máximo de masa ósea subóptimo vincula-
do con salud reproductiva alterada.
• Composición corporal alterada.
Talla final baja
El crecimiento no siempre es lineal, sobre todo en ni-
ños con enfermedades crónicas o bajo tratamientos
tóxicos. El resultado final del crecimiento es la talla fi-
nal. Hay múltiples informes de alteraciones del creci-
miento a corto plazo, pero sólo algunos, y con pocos
pacientes, proporcionan la estatura final y su pérdida
con respecto a la talla epigenética.64-68
La talla baja es una complicación tardía del TACP.
La RTC es el factor causal más importante. Los niños
con cáncer están expuestos a muchos factores que
pueden alterar su salud ósea, algunos actuando di-
rectamente sobre el hueso (dañando la placa de cre-
cimiento) e indirectamente (causando deficiencia de
hormona de crecimiento, hipotiroidismo, hipogo-
nadismo), que pueden ser subsanados con terapia
hormonal de reemplazo. Otros factores, como la en-
fermedad hospedador contra injerto crónica, su tra-
tamiento con glucocorticoides, radioterapia craneal
previa al TACP, son factores que se suman para alte-
rar el modelamiento óseo originando talla final baja
(91.6% de los pacientes) y menor punto máximo de
masa ósea.34,,69,70
Si bien hay pocos estudios sobre los efectos a largo
plazo en cuanto al crecimiento, la talla final después
de TACP en la mayoría de los pacientes se encuentra
dentro de las curvas normales de la población en ge-
neral (es decir, ± 2 DE), pero es, en promedio, alrede-
dor de 11 cm (−1.6 DE) menor que la talla blanco fa-
miliar y que la talla previa al trasplante. Los pacientes
que recibieron radioterapia en cráneo tienen la talla
final más baja −3.0 DE.69,71-73
Los pacientes deben ser medidos cada seis meses;
sólo pocos y muy seleccionados con deficiencia gra-
ve y persistente de hormona de crecimiento, después
 Alteraciones del crecimiento y desarrollo de los niños después del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
de suspender la inmunosupresión, deben conside-
rarse para tratamiento con hormona de crecimiento,
dado el riesgo potencial de segunda neoplasia.74-76
En 22 pacientes con RTC se alcanzó talla final antes
del TACP sólo en siete de ellos. En 11, la talla final fue
menor que antes del trasplante (−2.1 DE [−3.7 a 0])
en comparación con (−1.6 DE [−2.3 a −0.1]), y menor
que la talla blanco familiar (−1.6 DE [−2.6 a −0.5]). En
dos sujetos con radioterapia craneal previa a la RCT
por TACP, la talla final fue de −4.0 DE y −3.3 DE. En un
paciente con enfermedad injerto contra hospedador
crónica tratado con glucocorticoides, la talla final fue
de −3.5 DE. Sólo uno mejoró su talla final +1.4 DE.
Punto máximo de masa ósea subóptimo
La osteoporosis es un problema de salud pública que
va en aumento, con un estimado en los Estados Uni-
dos de fracturas osteoporóticas de 1.5 millones por
año, con 10 a 20% de muerte en el primer año, con
costos directos de por lo menos 15 billones de dó-
lares anualmente. La osteoporosis es una alteración
del sistema esquelético, caracterizada por masa ósea
baja y deterioro de la microestructura del tejido óseo
que predispone a un riesgo alto de fractura. El princi-
pal factor en el origen de la osteoporosis es un punto
máximo de masa ósea subóptimo, al que se le suma
la edad, el género y la raza, los tres factores de ma-
yor riesgo; ocho de cada 10 afectados son mujeres.
Otro factor importante que se suma es el riesgo de
caídas.
Si bien no hay métodos prácticos para medir la
fuerza ósea, la densidad mineral ósea (DMO) se co-
rrelaciona estrechamente con la capacidad de carga
y resistencia esquelética, así como con el riesgo de
fractura.
En niños no hay criterios diagnósticos estandariza-
dos para osteoporosis; incluso hay autores que con-
sideran que no existe en etapas pediátricas; muchos
otros están de acuerdo en adaptar los criterios de la
OMS en mujeres posmenopáusicas, pero con base en
la puntuación Z, que mide el número de desviacio-
nes estándar del promedio para género y edad. No
hay parámetros de referencia nacionales, sólo algu-
nos informes en adolescentes (cuadro 39-3).
En los niños sobrevivientes de TACP, el punto máxi-
mo de masa ósea subóptimo se debe a un desbalance
entre la resorción y formación ósea. Los dos mecanis-
mos participantes son alta tasa de remodelamien-
to óseo (aumento de la actividad osteoclástica con
pérdida rápida de hueso, tanto como 5% por año en
479
Cuadro 39-3. Clasificación de la OMS para densitometría ósea
(DEXA)
Mujeres Niños
Puntuación Puntuación
T Dexa Z Dexa
DE del adulto DE del promedio para
Definición joven sano género y edad
Normal ±1 ±1
Osteopenia* −1 a −2.4 −1 a −2.4
Osteoporosis* ≤ 2.5 ≤ −2.5
*En niños, como no han alcanzado el punto (nivel) máximo de masa ósea, se deno-
mina baja reserva ósea.
hueso trabecular y de 2 a 3% por año, en hueso cor-
tical) sumado a la disminución de la osteoformación
(disminución de la actividad osteoblástica). Cambios
en la DMO se presentan más rápido y con mayores
implicaciones clínicas en el esqueleto trabecular.
Se han propuesto varios modelos para estratificar
el riesgo; uno de ellos es el FRAX. Los pacientes de
mayor riesgo son los que han tenido fractura osteo-
porótica previa, tratamiento crónico con glucocor-
ticoides, pérdida de masa ósea en los primeros 6 a
12 meses del 5%, y postrasplante, pérdida anual del
10% en el primer año. El papel de las caídas como
agente causal debe considerarse al calcular el riesgo
total de fractura (cuadros 39-4 y 39-5).
La disminución de la densidad mineral ósea no
conlleva deficiencia de vitamina D y sí con el uso de
glucocorticoides, hipogonadismo, no adherencia a la
terapia hormonal de reemplazo, sobre todo en muje-
res y con la dosis de RCT.
Se presenta osteopenia en 64 a 68% de los pacien-
tes y osteoporosis en el 10 a 18%.43,77
ALTERACIONES METABÓLICAS
Estamos asistiendo a la consolidación de la transición
en las condiciones del tiempo de supervivencia y me-
jor calidad de vida en pacientes con cáncer, los cua-
les, al contar con medidas terapéuticas cada vez más
eficaces a través del TCPH y el cambio en los estilos
de vida actuales, son más propensos a no presentar
desnutrición, sino resistencia a la insulina, con o sin
sobrepeso, obesidad, diabetes mellitus, hipertensión
arterial y síndrome metabólico.
Los sobrevivientes tratados con RTC tienen mayor
riesgo de presentar síndrome metabólico aun en au-
sencia de sobrepeso y obesidad43,78 probablemente
relacionado con deficiencia combinada de hormona
480 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo

Cuadro 39-4. Principales factores de riesgo para osteoporosis; se destacan en negritas los encontrados en pacientes con trasplante de
celulas progenitoras hematopoyéticas.
Riesgo muy alto
Fractura osteoporótica previa (sin traumatismo): tiene mayor
peso que la DMO baja
Glucocorticoides (prednisona 7.5 mg/día durante seis meses)
Riesgo alto
Glucocorticoides (prednisona 5 mg/día durante 3 meses)
Mujeres mayores de 65, varones mayores de 70 años
Mujeres posmenopáusicas con uno o más factores coexistentes:
Antecedente personal de fractura de bajo impacto
Antecedente familiar (primer grado) de fractura de cadera, muñeca o vertebral
Tabaquismo
Índice de masa corporal < 20
Pérdida reciente de peso > 10%
Factores múltiples de riesgo de caídas. Cuando hay DMO femoral baja e IMC
< 20, el 2% presenta fractura de cadera y 5% otras fracturas asociadas con factores
de riesgo como: disminución de la fuerza en extremidades, alteración de la visión,
ambiente peligroso para caídas, marcha o equilibrio alterados, inactividad física,
hipotensión ortostática, psicotrópicos

de crecimiento y de insuficiencia gonadal. Las muje-
res y niños menores de cuatro años al momento del
TCPH, así como pacientes que recibieron dosis > 18
Gy presentan mayor riesgo.79,80
La importancia de monitorizar el estado nutricio-
nal y metabólico del paciente con TCPH antes y des-
pués radica en prevenir la desnutrición proteínico
calórica e identificar en forma temprana a pacien-
tes con factores de riesgo cardiovasculares (compo-
nentes del síndrome metabólico). Profundizar en el
origen, comportamiento y resolución de la presen-
tación del síndrome en niños con cáncer en general
y de pacientes tratados con TCPH en particular, abre
otra línea de investigación para identificar estrate-
gias eficaces orientadas a mitigar las complicaciones
del tratamiento con TCPH en oncología pediátrica.

Cuadro 39-5. Factores de riesgo moderado; se resaltan en negritas los factores que se presentan con más frecuencia en el paciente con
trasplante de celulas progenitoras hematopoyéticas
Antecedente familiar Inmovilización crónica Alcohol Tabaquismo
de osteoporosis < 4 h/día de pie Cafeína
Enfermedad endocrina Enfermedad gastrointestinal Fármacos Otras
Hipogonadismo Gastrectomía Inmunosupresores, Artritis reumatoide
Glucocorticoides,
ciclosporina A,
tacrolimo,
micofenolato
Menarquia tardía > 15 años Gastritis atrófica Antihormonales Mieloma múltiple
Medroxiprogesterona
Análogo de LHRH
Pioglitazona
Anorexia nerviosa Malabsorción intestinal Anticonvulsivos Hemocromatosis
Difenilhidantoína
Fenobarbital
Carbamazepina
Ácido valproico,
topiramato
Síndrome de Cushing Enfermedad celiaca Otros Nefrolitiasis
Enfermedad de Crohn Heparina de bajo peso molecular Esclerosis múltiple,
Insuficiencia pancreática Inhibidores de la bomba de pro- sarcoidosis, amiloidosis
Insuficiencia hepática grave tones Talasemia
Bloqueadores H2
Litio
Antipsicóticos
Inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina
Hiperparatiroidismo Depresión
Enfermedad tiroidea
Diabetes mellitus
 Alteraciones del crecimiento y desarrollo de los niños después del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Estado nutricional
Para valorar el estado nutricional en pacientes con
TACP es necesario combinar métodos. Habitualmen-
te, se hace mediante mediciones antropométricas
(peso, talla, medición de pliegues cutáneos, y sus de-
rivados: índice de masa corporal [IMC], composición
corporal), evaluación de ingesta (a través de encues-
tas) y marcadores bioquímicos tales como albúmina
sérica, prealbúmina, creatinina, linfocitos, transferri-
na y colesterol. Sin embargo, todos estos métodos
tienen algunos problemas. Las mediciones antropo-
métricas podrían subestimar el grado de desnutri-
ción proteínica en estos pacientes.
El IMC debe calcularse (peso kg/talla m2) a partir
de los dos años de edad y en condiciones ideales, la
centila del IMC debe ser similar o de preferencia me-
nor a la centila de talla, si ésta se encuentra por arriba
de la centila 50.
En resumen, el estado nutricional es la situación
en la que se encuentra una persona en relación con
la ingesta y las adaptaciones fisiológicas que tienen
lugar tras el ingreso de nutrientes. Valorado de acuer-
do a la PZ de IMC en mayores de dos años: normal PZ
de IMC ± 1 DE, Desnutrición < −1.0 DE. Sobrepeso
cuando la PZ de IMC fue ≥ 1.0 DE, y obesidad mayor
a 2 DE.
Composición corporal
A través de la vida, el cuerpo humano cambia en su
composición química. Conforme crecen, maduran y
envejecen los diversos componentes corporales; la
grasa, el músculo, el agua y el hueso se modifican en
las cantidades absolutas y en la proporción relativa
de lípidos, de proteínas, de agua y de minerales.
La composición corporal humana es un fenotipo
heterogéneo que resulta de los efectos combinados
de genes, de factores ambientales y de sus interac-
ciones. De los diferentes métodos para determinar la
composición corporal, solamente la antropometría
de pliegues y la impedancia bioeléctrica (BIE) tienen
aplicación clínica no invasiva. La BIE es un método fá-
cil y disponible para determinar la composición cor-
poral, que considera el modelo de los dos comparti-
mentos, basado en la conducción de una corriente
eléctrica alterna aplicada al cuerpo. En suma, la com-
posición corporal es la evaluación de la relación de
la grasa y la masa corporal activa (peso magro, liso o
libre de grasa) a la masa (peso) corporal total.
481
Se dispone de pocos informes que describan el
empleo de impedancia bioeléctrica (IBE), así como
de absorción dual de energía de rayos X (DEXA) en la
evaluación nutricional de pacientes pediátricos con
TCPH. Después del TACP, los pacientes con insulina en
ayunas más alta tienen mayor porcentaje de grasa.
Resistencia a la insulina
Es el mecanismo fisiopatológico inicial para desa-
rrollar alteraciones metabólicas. Clínicamente se
manifiesta por la presencia de obesidad central, ma-
yor índice grasa/músculo, acantosis nigricans, hiper-
queratosis, hirsutismo y en niñas puberales irregu-
laridades menstruales, cuya expresión máxima es el
síndrome de ovarios poliquísticos. Puede haber resis-
tencia a la insulina en pacientes con peso normal. El
método para confirmar la presencia de resistencia a
la insulina es la vigilancia (clamp) euglucémica-hiper-
insulinémica. En la práctica diaria se utiliza el cálculo
de HOMA-IR (insulina en ayuno µU/mL) × (glucosa en
ayunas mmol/L)/22.5 o bien (insulina en ayuno µU/
mL) × (glucosa en ayunas mg/dL)/405. En prepúbe-
res es normal menor de 2.5 y en pospúberes < 3.5. Es
decir, un HOMA-IR mayor de 3.5 indica la presencia
de resistencia a la insulina. Se asocia más con el trata-
miento con radioterapia.
Existe correlación positiva entre HOMA-IR, dislipi-
demia y porcentaje de grasa corporal. La resistencia a
la insulina se asocia con radioterapia (dosis > 18 Gy)
y afecta más a pacientes menores de 4 años y a mu-
jeres. En la serie del INP, el 7% tenía HOMA-IR > 3.6
antes del TCPH.
Desnutrición proteínico-calórica
De 10 a 18% de los pacientes con TACP tienen desnu-
trición proteínico-calórica leve a moderada causada
por disminución de la ingesta, enfermedad crónica
concurrente más enfermedad aguda con aumento
de citocinas inflamatorias, el estímulo catabólico del
TACP, el tratamiento con glucocorticoides (que redu-
ce la ingesta de nutrientes o por pérdida de proteí-
nas), pérdida crónica de sangre, cúmulo de ácidos
orgánicos o inorgánicos o de aluminio o por altera-
ciones endocrinas (resistencia a la insulina y a IGF-I,
hiperglucagonemia, hiperparatiroidismo y deficien-
cia de vitamina D). De 6 a 8% de los sujetos pueden
tener desnutrición grave.
482 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo

kg/cm2 kg/cm2

31 Índice de masa corporal: niñas 31

30 30 IDF
29 29
28 OMS 28
27 27
26 26
25 25 CEPM
24 24
IMC 23 23
22 22
21 21
20 20
19 19
18 18
17 17
16 16
15 15
14 Edad (años) 14
kg/cm2 kg/cm2

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Fig. 39-10. Diagnóstico de obesidad de acuerdo a diferentes criterios para edad y sexo. IMC: índice
de masa corporal; OMS: Organización Mundial de la Salud (IMC ≥ centila 95); IDF: International
Diabetes Federation (IMC equivalente al IMC 30 del adulto); CEPM: Consenso de Endocrinólogos
Pediatras Mexicanos; IMC ≥ centilla 85).

Obesidad A 110
Estados Unidos
100
La epidemia mundial de obesidad al incidir en el esti- Reino Unido
España
lo de vida de los pacientes con TCPH los convierte en 90
Canadá
Australia
sujetos de alto riesgo para presentarla y además con 80
cm

distribución central, que se asocia con mayor resis- 70

tencia a la insulina. No existe una definición interna- 60

cional única y en mayores de dos años depende del 50

IMC (figs. 39-10 y 39-11, y cuadro 39-6). 40

2 4 6 8 10 12 14 16 18
Edad (años)
Hiperglucemia de estrés B 110
Estados Unidos
100 Reino Unido
Es una de las complicaciones agudas más frecuentes; España
90
sola o acompañada de cetoacidosis puede aumentar Canadá
Australia
80
cm

70
60
Cuadro 39-6. Diagnóstico de sobrepeso y de obesidad de acuer-
50
do con diferentes criterios para edad y sexo
40
OMS IDF/IOTF CEPM 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Sobrepeso IMC ≥ centila 85 IMC equivalente al IMC ≥ centila 75 Edad (años)
IMC 25 del adulto
Obesidad IMC ≥ centila 95 IMC equivalente al IMC ≥ centila 85 Fig. 39-11. Diagnóstico de obesidad central a través del diámetro de
IMC 30 del adulto cintura (centila 90 en diferentes poblaciones).
Obesidad > Centila 75 > Centila 90
central
(cintura)
OMS: Organización Mundial de la Salud; IDF: Federación Internacional de Diabetes;
IOTF: International Obesity Task Force; CEPM: Consensa de Endocrinólogos Pedia-
tras Mexicanos.
 Alteraciones del crecimiento y desarrollo de los niños después del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas 483

Cuadro 39.7 Diagnóstico de tolerancia a la glucosa Síndrome metabólico

Normal Intolerancia
Glucosa en ayunas (mg/dL) < 100 100-125
Glucosa al azar (mg/dL) <140 140-200
CTOG: glucosa a los 120 <140 ≥ 140 < 200
minutos poscarga (mg/dL)
CTOG: ayuno de 10 horas y toma de carga de glucosa 1.75 g/kg con tope de 75
gramos, ingerida en máximo cinco minutos; DM: diabetes mellitus.
el riesgo de infección después del TCPH. Es de origen
multifactorial y puede llegar a requerir administra-
ción de insulina exógena. Puede ser el modo de pre-
sentación de DM2. En la serie de pacientes del INP
es la complicación aguda más frecuente (86.3% ) con
glucosa en ayuno mayor de 140 mg.
Diabetes mellitus tipo 2
En general, el TCPH se asocia a largo plazo con mayor
riesgo de DM. Sin embargo, algunos pacientes por la
enfermedad per se (anemia de Fanconi [AF], etc.) son
de alto riesgo para presentar DM por resistencia a la
insulina y/o disminución en la secreción de insulina
(cuadro 39-7 y fig. 39-12).
En pacientes con AF se ha encontrado resistencia
a la insulina en el 17%, y al realizar la curva de tole-
rancia oral a la glucosa, de 8.5 a 46% de los pacien-
tes tienen intolerancia a la glucosa y 4% tienen DM
previa al TCPH. Parece ser que el TACPH puede, por sí
mismo, aumentar la intolerancia a los carbohidratos.
DM
≥ 126 La constelación de cambios inducidos por la obesi-
≥ 200 dad tiene como sitios de choque cinco órganos o te-
≥ 200 jidos: células  del páncreas, músculo, hígado, tejido
adiposo y espacio vascular. El impacto sobre ellos es
cada vez mayor conforme progresa la obesidad. En
el sujeto delgado, la sensibilidad a la insulina es ade-
cuada por lo que la cantidad de insulina secretada es
baja, y la cantidad de masa grasa y el espacio vascu-
lar se mantienen normales. El sujeto con obesidad
presenta resistencia a la insulina que induce hiperin-
sulinemia compensadora, y el costo es aumento en
la cantidad y actividad endocrina del tejido adiposo;
además, induce la infiltración ectópica de grasa en
páncreas, hígado y músculo. Cuando se rebasa la ca-
pacidad de secreción de la célula  sobreviene hiper-
glucemia por la disfunción del islote con disminución
en la cantidad de insulina y aumento de glucagon
(DM2), mecanismo que acelera el daño endotelial y
la formación de la placa de ateroma que años más
tarde se manifestará clínicamente como evento car-
diovascular (fig. 39-13).
Esta pléyade de factores de riesgo se engloba bajo
el término de síndrome metabólico, donde no existe
una definición mundialmente aceptada, y en etapas
pediátricas se acepta en mayores de 10 años (cua-
dros 39-8 y 39-9).
Los estudios realizados en poblaciones de niños
y adolescentes mexicanos, aparentemente sanos,
muestran una prevalencia del síndrome metabólico

Disfunción
Efecto incretina Falla célula β neurotransmisores

Hipersecreción de insulina

No supresión
de apetito por insulina

Aumento de célula α
Hiperglucemia * Lipólisis
Glucagon

Fig. 39-12. Esquema de los ocho me-

canismos fisiopatológicos de DM
tipo 2. PHG: producción hepática de
glucosa; UPG: captura periférica
* Resistencia de glucosa; *sitios donde actúa met-
* PHG * UPG a la insulina formina.
484 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo

DM2
Resistencia Intolerancia
Delgado Obeso DM2 y enfermedad
a la insulina a la glucosa
vascular

Tejido adiposo

MCP-1

Espacio vascular

Grasa ectópica
Sensibilidad Resistencia Resistencia Resistencia Resistencia Resistencia
Musc/hígado
a la insulina a la insulina a la insulina a la insulina a la insulina a la insulina
Secreción Secreción Secreción Secreción Secreción Secreción
Células B
de insulina de insulina de insulina de insulina de insulina de insulina

Fig. 39-13. Esquematización de los cambios en páncreas, hígado, músculo, tejido adiposo y espacio vascular condicionados por la presencia de obesidad.
(Tomada de: Ona K. Metabolic Syndrom. Plos Medicine 2007;4:737-742.)

Cuadro 39-8. Criterios diagnósticos de síndrome metabólico en niños. Se requiere la presencia de tres o más factores
Componente Definición en adultos IDF IDF Perfil pediátrico ajustado
ATP III 10-16 años >16 años o adultos NHANES III
Obesidad central (cintura) ≥ 102 cm H Cintura ≥ centila 90 ≥ 94 cm H ≥ centila 90 edad, sexo, raza
≥ 88 cm M ≥ 80 cm M
Glucosa en ayunas ≥ 100 mg/dL ≥ 100 mg/dL ≥ 100 mg/dL ≥ 100 mg/dL
Hipertensión ≥ 130/85 mmHg > 130/> 85 ≥ 130/85 ≥ centila 90 edad, sexo y talla
Triglicéridos ≥ 150 mg/dL ≥ 150 ≥ 150 mg/dL ≥ centila 90 edad y raza
≥ 110 mg/dL
Col-HDL < 40 mg/dL H <40 < 40 mg/dL H ≤ centila 10 para edad y raza
< 50 mg/dL M < 50 mg/dL M ≤ 40 mg/dL en hom-
bres y mujeres
IDF: Federación Internacional de Diabetes; H: hombres; M: mujeres. Tomado de: Gabriel et al. J. Pediatric 2008, 152:171-176.

Cuadro 39.9. Criterios diagnósticos de síndrome metabólico en niños. Se requiere la presencia de tres o más factores
Weiss De Ferranti Viner Cook Nhanes III
IMC ≥ centila 97 edad, sexo Cintura > centila 75 IMC ≥ centila 97 Cintura > centila Cintura ≥ centila 75, raza
Intolerancia glucosa en ≥ 100 mg/dL IG ayunas CTO ≥ 100 mg/dL ≥ 100 mg/dL
ayunas Ins ayunas (≥ 15,
≥ 100 mg/dL 30, 20 mUI/L)
TA ≥ centila 90 ≥ centila 95 edad, ≥ centila 95 edad, ≥ centila 90 edad, ≥ centila 90 edad, sexo y talla
edad, sexo, raza sexo y talla sexo y talla sexo y talla
Triglicéridos ≥ 100 mg/dL ≥ 150 mg/dL ≥ 110 mg/dL ≥ centila 90 edad y raza
≥ 150 mg/dL
Col-HDL H < 50 mg/dL ≤ 35 mg/dL ≤ 40 mg/dL ≤ centila 10 para edad y raza
≤ 40 mg/dL M < 45 mg/dL o CT ≥ 200 mg/dL
IMC: índice de masa corporal; CTO; curva de tolerancia oral a la glucosa; Ins: insulina. H: hombres; M: mujeres
Tomado de Reinehr T et al. Atherosclerosis (2007), doi:10.1016/j.atherosclerosis.2007.09.041.
 Alteraciones del crecimiento y desarrollo de los niños después del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
de manera global del 8%, y en el norte del México del
6.5%, pero si hay obesidad se aumenta al 66%.
Herrera informa una prevalencia de síndrome me-
tabólico en niños mexicanos con cáncer en el norte
de país (ATP III modificado, NHANES III) del 32.75% al
inicio y al final del seguimiento aumentó a 79.31%.
La morbimortalidad por enfermedad cardiovascu-
lar es 10 a 20 veces más alta en pacientes con TACP
que en la población general.
Los pacientes con TACP tienen mayor riesgo de pre-
sentar síndrome metabólico, aun en ausencia de so-
brepeso y obesidad, probablemente asociado con
el déficit combinado de hormona de crecimiento e
insuficiencia gonadal.
Insuficiencia suprarrenal
La RT de cráneo también tiene el riesgo de insuficien-
cia suprarrenal secundaria. A una dosis > 40 Gy, el eje
hipotálamo-hipófisis-suprarrenal se afecta, ocasio-
nando deficiencia de ACTH.79-81
Los pacientes pueden presentar Cushing exóge-
no, incluyendo catarata relacionada con la adminis-
tración crónica de glucocorticoides, aunque la causa
más frecuente de catarata es la RCT.
La complicación más grave, pero rara, en forma
aguda, es la presencia de crisis suprarrenal aguda, y
generalmente se debe a la supresión de la adminis-
tración exógena crónica de glucocorticoides y la falta
de administración de dosis de estrés ante eventos
agudos graves.
CONCLUSIÓN
El éxito del TCPH para tratar hemopatías malignas y
no malignas, junto con el avance tecnológico para
mejorarlo, ha aumento sus indicaciones y el número
de pacientes que sobreviven. En los últimos decenios,
el TACP es una modalidad importante de tratamiento
y requiere de RCT o de quimioterapia a dosis altas. La
finalidad de estos regímenes de acondicionamiento
es la mieloablación para evitar la enfermedad injerto
contra hospedador y la erradicación de células ma-
lignas que puedan haber sobrevivido al tratamiento
previo. Desafortunadamente, estos regímenes tie-
nen importantes efectos secundarios sobre varios
órganos, incluyendo el sistema endocrino (alteracio-
nes del crecimiento y del desarrollo puberal),35,82,83
intolerancia a los carbohidratos, síndrome de tiroides
enferma y en la vida adulta talla baja final, hipogona-
485
dismo y/o infertilidad, osteoporosis, síndrome meta-
bólico y, hasta 20 años después, hipotiroidismo.
Estudios transversales en la literatura médica re-
velan un cúmulo de efectos tardíos en una gran va-
riedad de órganos y sistemas, y prácticamente todos
los pacientes en un momento de su vida presentan
una o más complicaciones endocrinas tardías, rela-
cionadas con su enfermedad per se, por la radiotera-
pia o por la quimioterapia, modificadas por la edad
al diagnóstico, el tiempo de tratamiento, el sexo y la
modalidad de acondicionamiento empleado, que se
puede englobar en dos grandes áreas: crecimiento y
desarrollo (modelamiento óseo y salud reproductiva
anormales causales de talla final baja y punto subóp-
timo de masa ósea, con fracturas osteoporóticas) y
alteraciones metabólicas con resistencia a la insulina
(desnutrición, obesidad, DM2, hipertensión arterial y
síndrome metabólico); es por ello que la participación
del endocrinólogo dentro del grupo de TACPH antes,
durante y en el seguimiento a largo plazo de todos
los pacientes con TACP es imperativo, por lo menos
una vez al año. Algunas complicaciones pueden pre-
venirse, pero no es fácil en muchos órganos, como
en las gónadas. Para evitarlas y analizar las alternati-
vas terapéuticas, se requiere sistematizar el abordaje
diagnóstico y terapéutico de estos pacientes, para
establecer cuál es el modelo de atención pre, trans y
posterior al TCP ideal que permita abrir una ventana
de tiempo óptima de intervención.
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 40 Principios generales para el acceso
vascular en pacientes pediátricos
candidatos a trasplante medular
INTRODUCCIÓN
Recientemente, el uso de células madre periféricas
para trasplante medular autólogo se ha convertido
en una práctica común en pacientes con cáncer he-
mático y algunos tumores sólidos. La recolección de
células periféricas mediante leucoforesis es hoy en
día la principal fuente de células madre.
Los avances en el tratamiento del cáncer pediátri-
co han sido paralelos a los adelantos en el diseño de
catéteres venosos centrales (CVC).1
Las indicaciones para acceso vascular central se
han incrementado (cuadro 40-1), a la vez que los
avances tecnológicos han permitido mantener con
vida a niños más pequeños y en estado más crítico,
y han llevado a realizar cada vez más procedimientos
menos cruentos.
Cuadro 40-1. Indicaciones para colocar un catéter venoso cen-
tral en los niños con cáncer
• Trasplante de médula ósea
• Acceso vascular periférico no accesible
• Acceso vascular para tratamientos de larga duración
• Uso de medicamentos de circulación central
• Administración de quimioterapia
• Transfusión de sangre y derivados
• Antibióticos de uso prolongado
• Nutrición parenteral total (NPT)
• Monitoreo hemodinámico
• Infusión intravenosa rápida de grandes volúmenes
• Cateterismo diagnóstico y terapéutico
DR. JAIME SHALKOW KLINCOVSTEIN
DR. JOSÉ MARTÍN PALACIOS ACOSTA
Los materiales de los cuales se han fabricado los
accesos vasculares también han sufrido una gran
evolución, y los materiales trombógenos, poco ma-
leables y antigénicos como el caucho, nailon, polivi-
nilo y poliuretano han sido reemplazados por el caté-
ter de silicona, lo que ha disminuido la incidencia de
complicaciones e incrementado su duración.1
La elaboración de equipos especializados para el
cuidado de los accesos vasculares en los hospitales ha
contribuido enormemente a la disminución de com-
plicaciones relacionadas con el uso de los mismos.
Con todo esto, la calidad de vida de los pacientes que
requieren acceso vascular por tiempo prolongado se
ha revolucionado hacia mejoras y comodidades no-
tables.
El objetivo de los catéteres vasculares es ofrecer
al paciente oncológico pediátrico un acceso venoso
ideal para su tratamiento; administrar terapia intrave-
nosa sin interrupciones, y disminuir la necesidad de
venopunciones y sus complicaciones (cuadro 40-2).2
En 1968, Dudrick3 colocó por primera vez un ca-
téter en la vena cava superior de perros Beagle. En
1973, Broviac4 diseñó un catéter que pudiera perma-
necer en el sistema vascular por tiempo más prolon-
gado, y en 1975, Hickman5 modificó este catéter con
una pared más gruesa y un mayor diámetro. Estos
utensilios se insertan en una vena que permita la
punta del catéter en localización central y una por-
ción en un túnel subcutáneo. Un manguito en el tú-
nel produce fijación del catéter al tejido celular sub-
490 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
Cuadro 40-2. Ventajas del acceso venoso central para los niños
con cáncer
• Flujos bidireccionales durante la recolección de células progenitoras
periféricas
• Menos venopunciones
• Disponibilidad inmediata de un acceso venoso
• Administración segura de soluciones
• Toma repetida de muestras sanguíneas
• Administración simultánea de diferentes soluciones y medicamen-
tos
• Menor riesgo de infección en comparación con el acceso venoso pe-
riférico
cutáneo y previene infecciones provenientes de la
piel. En 1982, Niederhuber6,7 desarrolló los catéteres
tipo puerto, que tienen una cámara implantable en el
tejido subcutáneo, conectada a un catéter de acceso
venoso central, lo cual permite que sean utilizados
por tiempo más prolongado, y reduce la incidencia
de infecciones relacionadas con el catéter.
En México no hay una estadística de la cantidad de
accesos venosos centrales que se colocan por año en
pacientes pediátricos. En Estados Unidos se colocan
5 millones de catéteres centrales por año, y de éstos,
500 000 son insertados en pacientes pediátricos.8 En
el Reino Unido, anualmente se colocan 200 000 acce-
sos vasculares centrales pediátricos.1 En el Instituto
Nacional de Pediatría se colocan alrededor de 1 200
CVC al año.
Las necesidades y características del paciente de-
terminan el tipo de catéter a utilizar, la vía de acceso
y la técnica de colocación.
Los pacientes que serán sometidos a trasplante de
médula ósea requieren de acceso vascular durante la
preparación (dosis altas de quimioterapia y radiación
corporal total), y también apoyo durante la fase de
toma del injerto, y en el cuidado postrasplante.9 En
ellos, los catéteres que tengan un mínimo de dos lu-
ces son fundamentales, ya que permiten el manejo
simultáneo de quimioterapia, antibióticos, antimicó-
ticos, nutrición parenteral, monitoreo hemodinámi-
co, etcétera.
Las altas dosis de quimioterapia en estos pacien-
tes favorecen las complicaciones intestinales (colitis
neutropénica); éstas requieren reposo intestinal y
nutrición parenteral total para mantener las deman-
das metabólicas del paciente en estado catabólico.
Después de la quimioterapia de dosis altas, los pa-
cientes a menudo presentan pancitopenia. La inmu-
nosupresión por granulocitopenia y las deficiencias
en los factores de la coagulación requieren transfu-
sión de plasma fresco congelado. La trombocitopenia
puede favorecer hemorragias frecuentes con anemia
secundaria, lo que amerita transfusiones repetidas
de concentrado globular y plaquetas.
Algunos de estos pacientes también requieren he-
modiálisis, por lo cual también se benefician de un
acceso vascular adecuado.
Los accesos vasculares centrales son invaluables
en la reanimación y cuidados de terapia intensiva
antes y después del trasplante medular, donde la va-
loración hemodinámica con medición de la presión
venosa central y tomas repetidas de muestras san-
guíneas son indispensables.10
Cabe mencionar que en ausencia de distensión
abdominal importante, la presión obtenida de la
vena cava infradiafragmática es igual a la presión en
la porción supradiafragmática de la misma, por lo
que la localización de la punta del catéter en la vena
cava no modifica la toma fiable de la presión venosa
central, ni la capacidad funcional del catéter central.1
Los antibióticos son una herramienta fundamental
para los pacientes inmunodeficientes y sobre todo
en el paciente séptico.
Se debe contar siempre con el consentimiento in-
formado firmado por el familiar responsable, el cual
debe incluir una explicación detallada de:
• Qué es un acceso venoso central.
• Para qué se usa.
• Qué cuidados requiere.
• Cómo se mantiene limpio.
• Qué beneficios otorga.
• Qué riesgos conlleva con énfasis en las complica-
ciones.
PRINCIPIOS DE COLOCACIÓN
El cirujano debe valorar individualmente a cada pa-
ciente su estado hemático. Se recomienda colocar
los catéteres en aquellos con niveles adecuados de
hemoglobina y hematócrito. Un mínimo de 50 000
plaquetas para los catéteres de inserción periférica
así como para los canalizados, y de 90 000 plaquetas
para los de inserción subcutánea tipo puerto son óp-
timas.11 No es raro que los niños que requieren tras-
plante medular no alcancen estas cifras, y cuando
el caso lo permita, hay que llevar al paciente a cifras
hemáticas más óptimas mediante transfusiones peri-
féricas, antes de insertar el acceso vascular central. El
cirujano debe sopesar los riesgos y los beneficios del
procedimiento. Es importante que la colocación de
 Principios generales para el acceso vascular en pacientes pediátricos candidatos a trasplante medular
Cuadro 40-3. Áreas factibles para colocar accesos vasculares
centrales
• Unidad de trasplante de médula ósea
• Quirófano
• Salas de radiología
• Terapia intensiva
• Urgencias
CVC en pediatría la efectúe personal con experiencia,
pues éstos pueden convertirse en un verdadero reto
para el cirujano.
El sitio ideal para colocar un catéter central es el
quirófano, ya que ofrece condiciones higiénicas ópti-
mas, permite colocar de manera adecuada al pacien-
te, favorece insertarlos bajo control fluoroscópico y
facilita la atención inmediata de posibles complica-
ciones. Sin embargo, se ha señalado que los accesos
vasculares pueden colocarse con seguridad y efica-
cia en distintas partes físicas (cuadro 40-3), siendo
fundamental mantener una técnica estéril durante la
colocación.1 Se aconseja una dosis única profiláctica
de antibiótico durante la inducción anestésica.12 Se
debe corroborar la adecuada funcionalidad del caté-
ter al finalizar la colocación, y si no se va a utilizar de
inmediato, debe heparinizarse con 50 a 100 UI de he-
parina/ml, llenando el reservorio y la luz del catéter.
En los pacientes con antecedentes de accesos vas-
culares múltiples, es útil valerse de auxiliares diag-
nósticos para la valoración y la colocación de un CVC
(cuadro 40-4).
El ultrasonido Doppler o el ecocardiograma pre-
operatorio es útil para demostrar la permeabilidad
del sistema venoso y descartar la presencia de trom-
bos en las venas centrales o en la aurícula derecha.13
Por su carácter no penetrante ha sustituido a la ve-
nografía.
El ultrasonido ha incrementado el éxito en la co-
locación de los accesos vasculares, ha disminuido la
incidencia de punciones arteriales y ha demostrado
ser útil para puncionar la vena yugular interna, o las
venas periféricas profundas en las extremidades bajo
visión directa. No se ha señalado su beneficio en pun-
ciones subclavias.14
Cuadro 40-4. Coadyuvantes diagnósticos para colocar catéte-
res centrales en pacientes con antecedente de múltiples accesos
vasculares
• Radiografía de tórax
• Ultrasonido
• Doppler
• Ecocardiografía
• Venografía
• Fluoroscopia
491
Cuadro 40-5. Fluoroscopia durante la colocación de los accesos
venosos centrales
• Asegura la colocación en la vena cava superior
• Confirma la posición en la vena
• Introducción del dilatador bajo visión directa
• Disminuye la incidencia de lesión vascular
• Elimina recolocar los catéteres
• Permite la manipulación de una guía mal colocada
Los autores consideran que el instrumento más
útil para la colocación eficaz y segura de un catéter
central es el fluoroscopio (cuadro 40-5).
La punta del catéter debe quedar colocada en la
unión cavoauricular, y nunca intracardiacos, ya que
éstos pueden producir graves complicaciones (cua-
dro 40-6).15
En los pacientes candidatos a trasplante medular,
es óptimo colocar el catéter mediante punción per-
cutánea y reservar las venodisecciones como último
recurso, ya que éstas conllevan mayor incidencia de
complicaciones infecciosas y de la herida quirúrgi-
ca.16
Para un trasplante exitoso es importante obtener
un número suficiente de células progenitoras en el
menor número de sesiones de aféresis posibles. El
poder llevar a cabo leucoforesis de alto flujo dismi-
nuye el número de sesiones requeridas, ya que incre-
mentan el volumen de sangre que se puede tratar
en cada sesión. Por ello, los accesos vasculares de
buena calidad son indispensables para permitir los
flujos altos que la máquina requiere. La mayoría de
los candidatos a trasplante medular carece de venas
periféricas adecuadas, y requieren de un buen acce-
so central.17 Para la recolección de las células proge-
nitoras periféricas, los catéteres a menudo utilizados
para hemodiálisis son idóneos, ya que tienen mayor
diámetro y paredes más gruesas, que no se colapsan
con los altos flujos requeridos por las máquinas du-
rante la recolección.18
La elección del catéter adecuado para los pacien-
tes sometidos a trasplante medular no puede ser so-
bredestacada. En el INP se ha adoptado una práctica
que ha dado buen resultado para la funcionalidad de
Cuadro 40-6. Complicaciones relacionadas con los catéteres co-
locados dentro del corazón
• Disfunción valvular
• Arritmias
• Perforación auricular
• Endocarditis
• Taponamiento pericárdico
• Tromboembolia pulmonar
492 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
TIPO DE CATÉTER PARA TAMO
HETERÓLOGO
AUTÓLOGO
RECEPTOR
NIÁGARA
RECOLECCIÓN
DONADOR
HICKMAN
HICKMAN
NIÁGARA
TAMO RETIRO CON
MUESTRA
ADECUADA
Fig. 40-1. Muestra de las decisiones para colocar catéteres en pacientes
candidatos a trasplante de médula ósea.
los catéteres (fig. 40-1). Los autores no utilizan catéte-
res tipo puerto para los trasplantes de médula ósea,
ya que no permiten un flujo suficiente para la aféresis
adecuada del donador, y favorecen las infecciones re-
lacionadas con los accesos vasculares en el receptor
inmunodeficiente, por generar lesiones cutáneas du-
rante la inserción de las agujas de acceso.
Los catéteres tipo Hickman han demostrado ser
de utilidad en el trasplante de médula ósea, con lo
que se disminuye la necesidad de punciones veno-
sas repetidas y se ofrece comodidad a los pacientes.18
Es importante tomar en cuenta la preferencia del su-
jeto, pues los individuos con trasplantes sufren una
variedad de complicaciones desagradables como las
náuseas intensas después de altas dosis de quimio-
terapia, mucositis graves, enfermedad injerto contra
hospedador, enfermedad venooclusiva y la fiebre
neutropénica coexistentes con el trasplante.18
En el Instituto Nacional de Pediatría, cuando se
trata de un trasplante autólogo se coloca un catéter
para hemodiálisis (Niágara) para recolectar la mues-
tra; para la infusión del trasplante, se le cambia por
un catéter externo canalizado (Hickman), que es
más cómodo, tiene mayor duración y menor índice
de complicaciones.19 Actualmente se utiliza de inicio
un catéter para hemodiálisis (que permite alto flujo)
implantado con túnel subcutáneo y manguito de da-
crón para darle durabilidad y no requerir el cambio
de catéter, lo cual conlleva morbilidad intrínseca.20
Cuando el trasplante será heterólogo, al donador
se le coloca un Niágara que permite obtener buenos
flujos en la máquina y una muestra adecuada para la
donación. Una vez obtenida ésta, se retira el catéter
al donador. Al receptor se le coloca de inicio un caté-
ter tipo Hickman.
Aunque la práctica más común en el Instituto Na-
cional de Pediatría es el acceso por la vena subclavia,
la vena femoral tiene ciertas ventajas anatómicas so-
bre la vena subclavia o yugular,21 ya que minimiza las
complicaciones relacionadas con la inserción de los
mismos (neumotórax, lesión del plexo braquial, etc.);
la técnica de colocación y la anatomía son más sen-
cillas; el pulso arterial produce una buena referencia
para su inserción, y es fácil controlar la hemostasia
mediante presión directa. Además, no requieren con-
firmación radiográfica ni ultrasonido como guía du-
rante la colocación. Esta vía no se ha utilizado amplia-
mente por la incidencia de infecciones relacionadas
con su localización, complicaciones tromboembóli-
cas e incomodidad para los pacientes.14 Sin embar-
go, si el acceso femoral se usa por periodos cortos,
los catéteres para hemodiálisis colocados en esta
vena permiten leucoforesis de volúmenes altos, y la
recolección de las células progenitoras periféricas
conlleva mínimas complicaciones y permite reducir
el número de sesiones de aféresis necesarias, lo cual
disminuye los costos y mejora la satisfacción de los
pacientes.9
COMPLICACIONES RELACIONADAS
CON EL ACCESO VASCULAR
Independientemente de que el acceso vascular sea
insertado de manera muy cuidadosa y por manos
expertas, éste sigue siendo un cuerpo extraño en
contacto directo con la circulación central. El médico
debe mantenerse vigilante y alerta para identificar
y atender de manera oportuna cualquier complica-
ción.
Las complicaciones relacionadas con el acceso
vascular en receptores de trasplante medular difieren
de las de pacientes oncológicos bajo quimioterapia
común. En los individuos con trasplantes, la neutro-
penia y trombocitopenia graves perduran por varias
semanas hasta que la médula del donador haya in-
jertado.17 Esto incrementa el riesgo de infecciones y
complicaciones hemorrágicas en los receptores. Las
tomas repetidas de muestras sanguíneas requeridas
durante el tratamiento también pueden aumentar el
riesgo infeccioso en estos sujetos. Esto podrá verse
modificado en el futuro cercano con el uso de citoci-
nas como el factor estimulante de granulocitos.22
 Principios generales para el acceso vascular en pacientes pediátricos candidatos a trasplante medular
Es importante que el cirujano que coloca accesos
vasculares conozca las posibles complicaciones y cau-
sas, así como su prevención y tratamiento inicial.23
Las complicaciones pueden dividirse según su
tipo en:24,25
• Mecánicas: 5 a 19%.
• Infecciosas: 5 a 26%.
• Trombóticas: 2 a 26%.
Las mecánicas incluyen:26
• Punción arterial: sucede con más frecuencia en
punciones de yugular interna y vena femoral.
• Hematoma: es más frecuente en punciones femo-
rales.
• Hemorragia: ocurre en 1 a 3% de los pacientes. Es
frecuente en los individuos con trasplante medu-
lar por la trombocitopenia que éstos suelen tener
durante el tratamiento.
• Neumotórax: se presenta en las punciones de yu-
gular interna y subclavias. Difiere en su incidencia
en distintas series publicadas, desde el 0.1 hasta
un 2%.
• Hemotórax: es más frecuente en la punción sub-
clavia, con una incidencia del 0.2%.
Las complicaciones infecciosas son propicias en
el paciente con trasplante y se presentan en más del
20% de los casos.18 Éstas se predisponen por:
• Inmunosupresión.
• Catéteres externos.
• Trombosis venosa.
• Infección previa.
• Deficiente cuidado y manipulación del catéter.
• Nutrición parenteral.
Las infecciones del torrente circulatorio son serias,
especialmente en sujetos inmunodeficientes.27 El
tratamiento intensivo con antibióticos ofrece un éxi-
to terapéutico razonable; sin embargo, cuando hay
sepsis, 20 a 60% de los catéteres venosos centrales
terminan siendo retirados.28
Algunos microorganismos son casi imposibles de
erradicar (S. epidermidis, Pseudomonas, Candida), y por
lo general culminan en el retiro de los accesos vascu-
lares.29
Para confirmar una sepsis relacionada con el ca-
téter, el germen aislado en el cultivo tomado por el
493
catéter central debe ser de la misma cepa que el con-
seguido en el cultivo de sangre periférica.29
Cuando se decide retirar un catéter por una com-
plicación infecciosa, lo ideal es completar la terapia
antimicrobiana específica por vía periférica, y colocar
un nuevo acceso vascular en una nueva vía 48 h des-
pués que el paciente se encuentre afebril.30
Los cambios sistemáticos de un catéter sobre una
guía no han demostrado disminución en la inciden-
cia de complicaciones infecciosas, y han incrementa-
do la frecuencia de complicaciones mecánicas, por lo
que no son recomendables.19
Es importante conocer que el número de luces en
un catéter no afecta directamente el índice de infec-
ciones relacionadas con el mismo. Por tanto, la elec-
ción del número de luces en el catéter se basa en las
necesidades del paciente.31
La toma de decisiones en pacientes con un catéter
infectado se muestra en las figuras 40-2 y 40-3.
Complicaciones trombóticas: no es raro que los
catéteres se obstruyan por trombos que ocluyen su
punta. Dado que al colocar un catéter siempre exis-
te lesión endotelial y cuerpo extraño, la mitad de los
pacientes con acceso central sufrirá trombosis de la
vena utilizada. Al practicar ultrasonidos a estos indivi-
duos se identifica trombosis en 33 al 50% de ellos.32
Casi todas las complicaciones que obligan a reti-
rar los accesos vasculares son de tipo infeccioso (9 a
28%),31 y la falla del catéter secundaria a trombosis
que impiden alcanzar flujos adecuados en las máqui-
nas de aféresis (5 a 30%).24 La relación entre trombo-
sis e infección de los accesos vasculares en pacientes
con cáncer es bien conocida, y estas complicaciones
llevan a retirar hasta el 50% de los catéteres colo-
cados con la finalidad del trasplante, y sólo un 33%
de ellos perduran funcionales durante todo el tra-
tamiento pretrasplante y postrasplante.17 Por tanto,
parece razonable no utilizar catéteres de estancia
prolongada en aquellos con antecedente previo de
trombosis venosa. En ellos se recomiendan accesos
de corta estancia, y dosis bajas de warfarina como
profilaxis, pero sin incrementar el riesgo de hemorra-
gia (1 mg/24 h).25
Las complicaciones relacionadas con el acceso
vascular también pueden clasificarse según el mo-
mento de su presentación.13
Las complicaciones agudas ocurren durante los
primeros 30 días de la colocación del catéter. A su vez
se subdividen en inmediatas (durante la colocación
del catéter) y mediatas (durante los primeros 30 días
después de la colocación).14
494 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo

Fiebre relacionada con catéter

Toma de cultivo central y periférico

Sin infección local

Neutropenia Sin neutropenia

Antibióticos empíricos Antibióticos con

de amplio espectro amplio espectro

Cultivo negativo inicial Cultivo positivo inicial Cultivo negativo inicial Cultivo positivo inicial

Tratar según las guías Repetir cultivo a las 48 h

para fiebre posterior al tratamiento Suspender Tx Repetir cultivo
y neutropenia con antibiótico No quitar catéter a las 48 h de Tx

Hemocultivo negativo
Completar 10 a 14 de tx
No retirar catéter
Cultivo positivo Cultivo negativo
Hemocultivo positivo Completar 10 a 14 días y No retirar catéter
No retirar catéter retirar catéter
Retirar catéter

Fig. 40-2. Algoritmo para la toma de decisiones ante la presencia de fiebre sin la evidencia de infección local relacionada con la
presencia de un catéter.

Las complicaciones crónicas aparecen después de Los trombolíticos son útiles en la manipulación del
los 30 días de haber colocado el CVC (fig. 40-4). catéter ocluido por un trombo (cuadro 40-7).
En el donador para el trasplante, la formación de
un coágulo en la punta del catéter origina disfunción
de la máquina durante la aféresis y toma de la mues- RETIRO DEL CATÉTER
tra. En el receptor, la trombosis predispone a compli-
caciones infecciosas e impide el uso adecuado del Hay diversas indicaciones para retirar un catéter (cua-
acceso vascular. dro 40-8).

Infección relacionada con el catéter

Cultivo central y periférico

Infección del sitio

de salida con fiebre
o bacteriemia
Infección del sitio
Infección del túnel
de salida,
sin fiebre Iniciar antibiótico parenteral

Iniciar antibiótico oral y tópico Retirar el catéter

Dicloxacilina o clindamicina

Cultivo negativo inicial Cultivo positivo inicial Repetir cultivo 48 h Antibiótico según el estado
de neutropenia con vancomicina.
Tratar según las guías Repetir hemocultivo a las 48 h
para fiebre y neutropenia posterior al tratamiento con antibiótico Cultivo positivo

Hemocultivo negativo
Cultivo negativo
Completar 10 a 14 de Tx
Tx de 10 a 14 días
No retirar catéter
Retirar catéter y
Hemocultivo positivo continuar antibiótico
No retirar catéter
Retirar catéter
No retirar catéter

Fig. 40-3. Algaritmo para la toma de decisiones ante un proceso infeccioso relacionado con la presencia de un catéter en
pacientes con trasplante de células progenitoras hemaotoyéticas.
 Principios generales para el acceso vascular en pacientes pediátricos candidatos a trasplante medular 495

Complicaciones

Tempranas Tardías
< 30 días > 30 días

Inmediatas

Neumotórax
Hemotórax Mediatas Tardías
Quilotórax
Punción arterial Infección Infección
Lesión nerviosa Hematoma Disfunción
Mala posición Obstrucción del catéter Trombosis
Rotura del catéter Quilotórax Migración
Taponamiento pericárdico Taponamiento pericárdico Extravasación
Embolia aérea Fístula arteriovenosa Erosión/exposición
Arritmias Rotura del catéter Compresión
Lesión vascular central
Migración de la guía
Rotura del catéter

Fig. 40-4. Clasificación de las complicaciones asociadas a la presencia de vías centrales en pacientes con
trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

Cuadro 40-7. Trombolíticos utilizados para permeabilizar catéteres centrales obstétricos

Urocinasa Estreptocinasa FAtp
DOSIS Bolos: 5 000 U/mL/día 125 000 U/mL 2 mg/mL
IC: 100 a 10 000 U/kg/h
DILUYENTE Agua estéril Solución salina
INFUSIÓN 1 mL – 5 min – aspirar Aplicar-cerrar por 2 h
Aspirar c/5 min p/30 min
Cierre 30 a 60 min/2a dosis

El catéter debe ser retirado exclusivamente por CONCLUSIÓN

un cirujano pediatra con experiencia. Los catéteres
externos pueden retirarse con anestesia local en
la cama del paciente. Nunca debe hacerse tracción
forzada. Los autores prefieren colocar el colchón de
Dacron a no más de 2 cm del orificio de salida del
catéter. Esto permite liberar la fibrosis del colchón al
infiltrarlo con anestésico local y su retiro sin necesi-
dad de una nueva incisión.
Los puertos se retiran en quirófano bajo anestesia
general. Es un procedimiento ambulatorio. Siempre
se debe revisar que el catéter se encuentre íntegro
después de retirarlo. Si el retiro se hizo por compli-
caciones infecciosas es prudente enviar la punta del
catéter para cultivo.29,30
Los avances tecnológicos relacionados con el mate-
rial de fabricación y el diseño de los accesos vascula-
res han revolucionado su uso y reducido su potencial
Cuadro 40-8. Indicaciones para retirar un catéter venoso cen-
tral
• Sepsis relacionada con el catéter
• Infección por hongos o gérmenes multirresistentes
• Infecciones polimicrobianas
• Infección del trayecto del catéter
• Hemocultivos positivos persistentes
• Hemocultivos positivos recurrentes por el mismo germen
• Falta de respuesta al tratamiento médico
496 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
antigénico y trombótico, así como aumentado su lon-
gevidad. De igual modo, la técnica quirúrgica para su
colocación ha evolucionado de modo importante y
favorece la colocación de estos catéteres de manera
segura y permite la terapéutica exitosa y prolonga-
da de los pacientes oncológicos. Los accesos vascu-
lares centrales son fundamentales para el candidato
a trasplante de médula ósea. Los tipos de catéteres
utilizados y la posibilidad de complicaciones difieren
importantemente entre el paciente para trasplante
medular y el paciente oncológico común. El conoci-
miento profundo de la anatomía, técnicas de inser-
ción, identificación de complicaciones y su atención
es fundamental durante el uso de estos dispositivos.
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41 Calidad de vida en los pacientes
pediátricos sobrevivientes de trasplante
de progenitores hematopoyéticos
INTRODUCCIÓN
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define sa-
lud como un estado de bienestar biopsicosocial. De
esta definición, nos damos cuenta que el estado de
salud está relacionado con un equilibrio entre estas
tres áreas en la vida de una persona. En este capítu-
lo nos referimos única y exclusivamente a la vida de
los niños que han sido sometidos a un trasplante de
células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) y su
vida una vez que han salido de la unidad de trasplan-
te. Según la definición de la OMS, sería difícil decir
que los niños después del trasplante pudieran llegar
a este equilibrio de bienestar en las áreas biopsico-
sociales de su vida. Hoy en día, la bibliografía y la
observación clínica revelan que el niño sometido a
un trasplante, de modo inevitable, su salud se verá
afectada y lo seguirá de una u otra forma. Por esta
razón, al hablar de calidad de vida para un niño sano,
por fuerza tendría que tener un punto de partida y
una definición distinta al de un niño que tuvo o tiene
una enfermedad crónica. Sería imposible comparar
la calidad de vida entre ambos grupos, porque pre-
sentan diferentes circunstancias, vidas y condiciones
en todas las esferas. Por tanto, hoy en día se habla de
calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). Ade-
más, el concepto de calidad de vida está basado en la
percepción de cada ser humano, su punto de partida
y desde el lugar en el que se encuentre situado, en
este caso cada niño.
LIC. PSIC. MARIANA CAMPOS GUTIÉRREZ
DR. MARTÍN PÉREZ GARCÍA
En trabajos de investigación previos se ha escrito
poco sobre los niños hospitalizados y con menor fre-
cuencia se puede encontrar bibliografía relacionada
con TCPH y calidad de vida; la mayoría de las investi-
gaciones se centra en los adultos. Por lo general, los
documentos sobre calidad de vida y los pacientes se
refieren de modo superficial al concepto o valoran
sólo algunas dimensiones o indicadores vinculados
con él (competencia social, estrés, competencias
cognitivas). La calidad de vida como concepto ho-
lístico y multidimensional, junto a la valoración del
nivel de satisfacción o bienestar del niño desde su
punto de vista, sólo ha comenzado a estudiarse en
fecha reciente y todavía no se han ideado modelos
conceptuales bien estructurados y fundamentados.1
El paciente que llega a un servicio de trasplante
por lo general ha atravesado ya por distintos servi-
cios, tratamientos y situaciones estresantes, que po-
nen en riesgo su salud física y psicológica. Probable-
mente lleva un tiempo prolongado teniendo dolor
tanto físico como psicológico, limitaciones, y se ha
encontrado con algunas desilusiones con respecto a
sus tratamientos. Es decir, tal vez su salud, calidad de
vida y satisfacción ante su vida se hallan deterioradas
y en la mayoría de los casos quizá han empeorado en
comparación con la vida que tenía antes.
En el Instituto Nacional de Pediatría, en México, y
en otras partes del mundo se sugieren tres etapas en
el TCPH: pretrasplante, trasplante y postrasplante. En
cada una de ellas, el bienestar y nivel de satisfacción
500 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
que tiene el niño con respecto a su vida es de suma
importancia. De hecho es fundamental para conti-
nuar con el tratamiento y las siguientes etapas del
mismo. Por esto, el tema de calidad de vida resuena
con relevancia al hablar de los niños que se someten
a un procedimiento como el TCPH y la vida que tie-
nen al terminarlo. Uno de los objetivos primordiales
del TCPH es que el niño se reintegre a su vida con la
mayor satisfacción posible en los ámbitos biopsico-
sociales. Por ello, en este capítulo se desglosan algu-
nos conceptos en relación con la calidad de vida y se
comenta sobre la calidad de vida en el niño después
del trasplante.
CALIDAD DE VIDA RELACIONADA
CON LA SALUD (CVRS)
Aproximadamente en los decenios de 1960 y 1970 se
comenzó a observar que era necesario incorporar en
los informes de calidad de vida los elementos subje-
tivos, psicológicos, sobre cómo la persona percibía y
valoraba sus propias enfermedades. Este cambio es
de su suma importancia, ya que para conocer o me-
dir la calidad de vida lo principal es la percepción de
la persona ante estos elementos.
Hay diferentes definiciones de CVRS: una de ellas,
según Shumker y Naughton,2 se refiere a la valoración
subjetiva de la influencia de salud, los cuidados sani-
tarios y la promoción de la salud sobre la capacidad
del individuo para mantener un nivel de funciona-
miento que le permite realizar las actividades que le
son importantes y que afectan su estado general de
bienestar. En niños, según Starfield, “es un concepto
que no sólo considera los aspectos físicos, psicológi-
cos y sociales, sino también la habilidad de participar
plenamente en funciones y actividades apropiadas
para su edad”.
Ya no basta mantener a los pacientes vivos, sino
que se va un paso más allá y se investiga en qué con-
diciones viven los pacientes. Lo importante de este
concepto es que se incorpora la percepción del pro-
pio paciente sobre cómo su enfermedad repercute
en su vida; entonces también se puede hablar de
concepto de salud autopercibida.2
Hasta este momento no hay una definición uni-
versal, conservadora, tradicionalista y satisfactoria de
calidad de vida en la niñez. En menor medida existe
una definición relacionada con la infancia y las enfer-
medades crónicas. Las definiciones más operativas
señalan como dominios más importantes el estado
funcional del niño, el estado físico, psicológico y so-
cial, y por tanto, la CVRS constituye una medida mul-
tidimensional y orientada al paciente, que debe ser
quien responda dichas cuestiones.3
Gerharz afirma que el retraso en los intentos de
medición de calidad de vida en la infancia se debe a la
sencilla razón de que es aún más complejo que en los
adultos. Aun así, hoy hay consenso en destacar la im-
portancia de no trasladar la visión del adulto a la del
niño, ya que éste tiene su propia percepción de los
sucesos vitales, la cual no coincide necesariamente
con la del adulto. La infancia es un campo en el que
resulta necesario y urgente efectuar investigaciones
que permitan definir y operacionalizar el concep-
to de calidad de vida, así como elaborar instrumen-
tos de valoración apropiados.4
Las alternativas más consideradas en la actualidad
para abordar la valoración psiquiátrica de niños por-
tadores de entidades clínicas de evaluación crónica
ha sido el abordaje de calidad de vida de esos indivi-
duos, término que representa un intento de nombrar
algunas características de la experiencia humana,
siendo el factor central que la determina, para algu-
nos autores, la sensación subjetiva de bienestar.5
En un estudio realizado por Pérez, Martín y Ga-
lán6 se encontró que la calidad de vida del paciente
con trasplante tiene estrecha relación con diferentes
variables, como la adherencia terapéutica, la hospi-
talización, el apoyo familiar, las expectativas hacia el
trasplante y el origen de éste.7
El concepto de bienestar percibido, felicidad y sa-
tisfacción, está relacionado sin duda con calidad de
vida; por tanto, es importante considerar la satisfac-
ción y su definición, entendiendo por satisfacción un
sentimiento de bienestar o placer que se tiene cuan-
do se ha colmado un deseo o cubierto una necesi-
dad.
Si bien es cierto que la calidad de vida en niños
podría ser un tema con varias vertientes y con distin-
tas definiciones, desde hace algunos años autores e
investigadores se han ocupado de estandarizar y de-
finir este concepto con ciertas variables para poderlo
medir. En la actualidad es posible encontrar algunos
test o pruebas que valoran la calidad de vida en niños
con enfermedades crónicas:
• Vineland Adaptative Behavior Scales (VABS).
• Children Global Assessment Scale (CGAS).
• Autoquestionnaire Qualité de Vie Enfant Imagé (AUQEI).
• Child Health Questionnaire (CHQ).
• KINDL.
 Calidad de vida en los pacientes pediátricos sobrevivientes de trasplante de progenitores hematopoyéticos
• Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL).
• Functional Status II-R (FS-IIR).
• RAND.
• Child Health and Illness Profile-Adolescent Edition (CHIP-
AE).
• Child Behavior Checklist (CBCL).
• Child Attitude Toward Illness Scale (CATIS).
• World Health Organization Questionnaire (WHOQ).
• Child Health Care Questionnaire (CHCQ).
• Impact-on-Familiy Scale (IFS).
EL PACIENTE CON TRASPLANTE
Se debe considerar que dentro de los pacientes con
trasplante se encuentran aquellos con enfermedades
oncológicas, hemáticas, inmunitarias, en ocasiones
neurológicas u otras; es decir, cada individuo vive di-
ferentes padecimientos, limitaciones, distintos tipos
de dolores e intervenciones cruentas; además, de-
pendiendo de su edad tiene intereses y necesidades
distintos. Cada una de estas situaciones llevará a que
el niño tenga un concepto diferente sobre lo que se-
ría calidad de vida o bien estar satisfecho con lo que
está viviendo.
Es importante considerar que la percepción del
niño ante su calidad de vida y nivel de satisfacción
puede variar y contraponerse por completo a lo que
el adulto o un familiar pudieran considerar como ca-
lidad de vida para él. Para el adulto (tanto médicos
como familiares), por lo general el objetivo principal
es curar al paciente, o sea, erradicar la enfermedad.
En general, el niño tiene diferente percepción: quie-
re dejar el dolor y las experiencias traumáticas en el
hospital, poder comer sus alimentos favoritos y salir
con sus amigos. En un estudio que se llevó a cabo
en Argentina y España, en 1997, se encontró que las
experiencias de satisfacción a la edad de ocho años
se relacionan especialmente con el ocio y actividades
recreativas. Ésta es una edad en que el juego tiene
todavía un papel importante en la vida y el desarrollo
físico, social y psicológico del niño. A los 12 años, la
situación cambia de modo notable. En las relaciones
interpersonales aparecen respuestas vinculadas con
el género opuesto que no se encuentran a los ocho
años, y la dimensión de ocio y actividades recreativas
no es tan citada como antes. Además, no se centra ya
en situaciones de juego, sino en salidas, viajes, activi-
dades culturales o deportivas. Hay ciertas diferencias
que podrían estar relacionadas con el nivel socioeco-
nómico de las familias.1
501
Por tanto, el punto de vista del niño y la compa-
ración que puede hacer de su vida antes de la enfer-
medad o antes del trasplante y su vida después de
éste tiene diferentes variables y las puede asociar o
no con ciertas satisfacciones o insatisfacciones en su
calidad de vida. En el Instituto Nacional de Pediatría,
la observación clínica apunta a situaciones en las que
incluso la misma enfermedad ha “resuelto” al parecer
ciertas dificultades en las dinámicas familiares que
antes provocaban que la familia fuera disfuncional o
tuviera problemáticas complejas. Es decir, en ocasio-
nes hay ciertas ganancias secundarias en la enferme-
dad. La familia se adapta y se acomoda de cierta ma-
nera que en ocasiones logra ciertos beneficios ante
su padecimiento. También hay situaciones en las que
la familia está tan adaptada al diagnóstico y este es-
tilo de vida dentro del hospital, que le es difícil aban-
donar este diagnóstico y esta vida, lo que se conoce
como hospitalismo.*
El niño que llega al servicio de TCPH y su familia
llevan un camino recorrido en cuanto a su enferme-
dad y adaptación a la misma dentro de su vida psi-
cológica, social y familiar. Se enfrentan a una opción
nueva de tratamiento que puede o no ser exitosa; a
conceptos y doctores nuevos, y necesitan recibir de
nuevo cierta preparación y volver a poner en marcha
sus habilidades para adaptarse a una nueva situa-
ción. Por lo general, los niños y sus familiares ponen
muchas de sus esperanzas sobre este tratamiento y la
mejoría psicológica y médica que éste puede ofrecer
sobre su vida. Por tanto, en este proceso atraviesan
por las etapas de pretrasplante en donde experimen-
tan miedos, angustia; ponen expectativas, tiempos
prolongados de valoraciones y preparación para in-
gresar a su trasplante. Luego llega la etapa durante
el trasplante en donde viven aislamiento, complica-
ciones médicas, miedo, estrés, entre otras emocio-
nes, y situaciones complejas, hasta llegar a la etapa
* Hasta la primera mitad del siglo XX los niños eran separados de sus
padres durante las hospitalizaciones, experimentando lo que en aquel
momento se llamó hospitalismo, término descrito por Morquio y Spitz,
como el trastorno psicoafectivo del lactante, producido por la privación
afectiva de manera masiva y prolongada del vínculo con su madre. Cabe
destacar que actualmente en nuestro medio el término “hospitalismo” ha
cambiado su acepción. Se utiliza, de manera cotidiana, en las situaciones
en las cuales el paciente o los padres quieren permanecer más tiempo
internados, rechazando el alta, por los beneficios que reciben.
Posteriormente al surgimiento del concepto de hospitalismo, se con-
tinuaron los estudios sobre las necesidades psicoafectivas de los niños,
llegando a la elaborar la teoría del apego. En el momento que tienen que
dejarlo, hay una readaptación que a veces requiere de años dentro de la
familia.8
502 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
postrasplante, la cual es una etapa muy esperada y
con muchas expectativas tanto de los niños como de
sus familiares.
ETAPA POSTRASPLANTE EN
EL TRASPLANTE DE CÉLULAS
PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS
Y LAS SITUACIONES CLÍNICAS
Esta etapa inicia desde el momento en que un pacien-
te ha recibido un trasplante y puede durar de manera
indefinida hasta el resto de sus vidas, ya que se da un
seguimiento a largo plazo tanto médico cómo psico-
lógico, mismo que cada vez será más espaciado.
El inicio de la etapa postrasplante es un momen-
to de mucha confusión, miedo, incertidumbre; el
niño y la familia han pasado por experiencias suma-
mente complejas y dolorosas; la familia quizás está
desestructurada, y sus papeles sociales y familiares
han cambiado. Es una etapa de reconstrucción; es
necesario comenzar a planear y estructurar nuevas
formas de vida y reintegrarse a lo que ya está cons-
truido. Esta etapa implica grandes retos, no es fácil,
es compleja y conlleva mucho esfuerzo y estabilidad
emocional para poder llevarla a cabo, ya que en la
vida del niño hay que reconstruir y también se ne-
cesita seguir poniendo mucha atención y energía en
la adherencia al tratamiento: todavía se continúa con
medicamentos y citas médicas. Aun cuando muchas
veces se les explique a las familias y a los niños que
la etapa postrasplante es compleja, al pasar a ella tie-
nen cierta sensación de “ya terminamos” y el ver que
no es así, por lo general da una sensación de frustra-
ción, enojo, miedo, incertidumbre y decepción.
En la etapa postrasplante estaríamos ante una eta-
pa de reestructuración o readaptación, la cual pro-
bablemente tardará años. Esta etapa también podría
dividirse a su vez en etapas. Es probable que los pri-
meros meses se continúe experimentando cierta de-
pendencia del hospital, limitaciones y situaciones de
estrés postraumático, además de que es una nueva
etapa y cada niño o niña tendrá diferentes aspiracio-
nes o diferentes conceptos sobre su vida, y el grado
de satisfacción o no que tiene sobre ella. Después de
algunos meses o años, se sugeriría volver a valorar la
percepción del niño o niña sobre su calidad de vida
con base en los cambios y readaptación que se haya
logrado, ya que probablemente es muy distinta de la
percepción en comparación con los primeros meses
al salir de la unidad de TCPH.
Durante esta etapa, las situaciones clínicas de los
pacientes pueden variar, pues las hay relacionadas
con el tratamiento y complicaciones inmediatas, me-
diatas y tardías con diferente repercusión. La finali-
dad de este capítulo más que enunciar las descrip-
ciones de todas y cada una de las complicaciones es
vincular las repercusiones en la calidad de vida que
pueden tener éstas. Los pacientes pueden tener des-
de sólo una repercusión hasta casi todas, lo cual po-
dría producir un detrimento de su percepción de la
calidad de vida.
Complicaciones inmediatas
Gastrointestinales
1. Mucositis: este término, tal como describe Köstler,
surgió a finales del decenio de 1980 para definir la
inflamación en la cavidad bucal producida por
la quimioterapia y la radioterapia, pues esta infla-
mación representaba una entidad distinta a otras
lesiones bucales, denominadas estomatitis, y con
otra etiopatogenia.
2. Las mucositis bucales representan un factor de
riesgo significativo para las infecciones disemina-
das, particularmente en el estado neutropénico
en el que se encuentra el paciente, ya que un 20 a
50% de las septicemias en los sujetos inmunode-
primidos se originan en la boca.9
La mucositis puede tener como consecuencia la
interrupción del tratamiento antineoplásico, una
limitación en la dosis, la alteración de la calidad de
vida, así como un incremento en los gastos tera-
péuticos y de la estancia hospitalaria; representa
una de las complicaciones que genera mucha an-
siedad en los padres debido a que se relaciona con
la incapacidad de los niños en diferentes grados
a la alimentación. La disminución del consumo de
alimentos es algo que los padres correlacionan de
manera directa con el estado de salud; a mayor o
menor ingesta mejor o peor estado clínico es per-
cibido por el paciente o los padres. Asimismo, para
el enfermo representa un dolor que conlleva la in-
gestión de alimentos, y la repercusión de la asocia-
ción dolor-alimentos sin duda tendrá influencia en
sus posteriores preferencias alimentarias.
3. Colititis neutropénica: por lo regular se encuentra
relacionada con hemopatía maligna, acompañada
de terapia inductora de neutropenia. Es desenca-
denada por múltiples mecanismos, entre ellos el
daño físico a la mucosa ileocecal y la infección por
 Calidad de vida en los pacientes pediátricos sobrevivientes de trasplante de progenitores hematopoyéticos
gérmenes oportunistas que provocan complica-
ciones locales y generalizadas. Muchos factores
juegan un papel potencialmente importante en
la patogenia de la enfermedad, que incluye una
neutropenia grado III con un recuento menor de
1 000 por mm3. La distensión cecal primaria o se-
cundaria puede afectar el aporte sanguíneo, pro-
duciendo un daño a la mucosa. Los antibióticos y
esteroides pueden contribuir a alterar la flora bac-
teriana entérica y favorecer el sobrecrecimiento de
hongos.10
La colitis neutropénica aumenta el número de
días en ayuno, el uso de sondas y analgésicos. Esto
puede generar una estancia prolongada dentro de
la unidad o incluso, aunque no sea así, es percibido
de esta manera en el paciente y sus familiares. Se
ha observado que hay un gran alivio, sobre todo
en los familiares cuando se reinicia la vía oral.11
4. Infecciones debido a una disminución en el núme-
ro absoluto de células. También hay una merma en
la función de las mismas, y el aumento en el ries-
go de infecciones es importante. Las infecciones
pueden ser de diferente origen bacteriano, viral
o micótico, pero más que la propia infección la
mayoría de las veces la fiebre representa un signo
coexistente que provoca una intensa ansiedad y
en los pacientes una sensación de incomodidad
y preocupación.
5. Fiebre: a lo largo del tiempo, ha sido conceptuali-
zada como el signo que alerta directamente a un
malestar o a no encontrarse bien de alguna forma;
esto alarma a toda la familia y por lo mismo al pa-
ciente. La aparición de fiebre genera estudios que
provocan una invasión al enfermo: toma de hemo-
cultivos, venopunciones, toma de signos vitales
con mayor frecuencia disminuyendo en la noche
el número de horas de sueño, entre otras.
Complicaciones mediatas y tardías
1. Hipotiroidismo: es la presencia de un eje tioroideo
afectado secundario a radioterapia principalmen-
te. Los pacientes tienen una disminución de la
actividad física, merma del estado de ánimo, es-
treñimiento, piel seca, bradicardia, bradipsiquia,
etcétera. Durante el tiempo que tarda en ser diag-
nosticado y tratado provoca un aislamiento de las
actividades sociales del paciente con su entorno
social, depresión, baja actividad.
2. Bronquiolitis obliterante (BO): es una enferme-
dad pulmonar obstructiva crónica poco frecuente
503
y grave, debida a una lesión de vías respiratorias
inferiores.1 Se han publicado casos de BO secun-
darios al síndrome de Stevens-Johnson, luego del
trasplante de médula ósea o como expresión de
un rechazo crónico en pacientes con trasplante
pulmonar.2,3 En muchas partes del mundo, la BO
es más frecuente en niños secundaria a una lesión
viral grave de vías respiratorias inferiores.4-8 Dife-
rentes virus respiratorios, especialmente adenovi-
rus (AV), han sido relacionados con la aparición de
esta enfermedad. La restricción de las actividades
vinculadas con la intensidad de la bronquiolitis
puede variar desde sólo limitación a actividades
intensas hasta la incapacidad para esfuerzos físi-
cos menores, así como la dependencia persisten-
te de oxígeno a lo largo de la vida, además de un
daño pulmonar irreversible y un incremento en
el número de hospitalizaciones por infecciones.12
Esta situación por lo general genera un deterioro
importante en cuanto a la calidad de vida; su equi-
librio psicológico se ve sumamente afectado y su
estado físico también. Comienzan de nuevo una
fase de adaptación a una nueva enfermedad.
3. Problemas aloinmunitarios: el surgimiento de
complicaciones aloinmunitarias afecta también la
percepción de los pacientes y familiares en cuanto
a su calidad de vida. Se pueden enunciar la artritis,
esclerosis, xerosis de mucosas, estenosis esofági-
ca. Se ha observado que todo lo anterior tiene un
reflejo en la dinámica social y psicológica tanto del
niño como de sus familiares.
4. Xerosis de mucosas: puede ocasionar dolor o
molestias durante la actividad sexual en pacien-
tes después del trasplante, y requiere lubricantes
oculares nasales y vaginales durante toda la vida.
La estenosis esofágica provoca disfagia cuando se
trata de alimentos sólidos y puede llegar a ser tan
intenso que sea incapaz de alimentarse incluso
con líquidos.
5. Esterilidad relacionada con el trasplante: la alta
posibilidad de esterilidad por el trasplante en los
pacientes puede llegar a afectar las esperanzas y
calidad de vida a largo plazo. En la actualidad hay
diversos países en donde se han establecido ban-
cos de células germinativas para su uso posterior
al trasplante.
Las complicaciones médicas mencionadas gene-
ran cierto desgaste y dificultades para el niño en la
etapa postrasplante y lamentablemente van unidas
a las siguientes situaciones:
504 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
• Limitación de las actividades físicas así como la
modificación del estado estético corporal.
• Ingesta de un número considerable de medica-
mentos por un tiempo prolongado.
• Múltiples visitas al hospital e incluso hospitaliza-
ciones prolongadas.
• Reintegración a su esfera social después de la pér-
dida de un tiempo relativamente largo.
• Cambios en los papeles y dinámica familiar, social
e incluso escolar.
• La percepción de no poderse reintegrar completa-
mente a dicha dinámica debido a que por situacio-
nes clínicas su estado puede tener distintas limita-
ciones.
Si bien algunos de los niños con trasplantes logran
paulatinamente reintegrarse en mayor o menor me-
dida a su vida, otros no logran este objetivo y conti-
núan con las condiciones físicas que tenían antes del
trasplante o bien éstas empeoran. Hay tres diferentes
tipos de pacientes en la etapa postrasplante:
1. Pacientes con injerto: es decir, un trasplante exi-
toso con cierto tipo de complicaciones médicas o
no. En este caso, los niños logran reintegrarse por
lo general en mayor o menor medida a las activi-
dades que tenían antes. El equilibrio biopsicoso-
cial en algunos pacientes regresa, aunque siempre
con ciertas restricciones, ya que el miedo a la re-
caída por lo general está presente de una u otra
forma. Continúan con revisiones médicas y psico-
lógicas de manera periódica; se debe hacer un tra-
bajo profundo a nivel psicológico para manejar las
experiencias a nivel individual y familiar, mientras
atraviesan por un periodo de readaptación social,
familiar y psicológica. La observación clínica señala
que estos sujetos toman medicamentos un menor
tiempo, tienen menos complicaciones infecciosas,
y la percepción de saberse “curados” de la enfer-
medad inicial es mayor y las complicaciones que
aparecen muchas veces son vistas como algo que
no se puede comparar con el beneficio obtenido.
2. Pacientes con falla del injerto: pacientes que en
ocasiones inmediatamente después del trasplante
o después de un tiempo se enfrentan a la falla del
injerto. Tanto las familias como los niños tienen
que enfrentarse de nuevo a una desilusión ante el
fracaso del tratamiento, tal vez en muchos de los
casos la enfermedad de nuevo y un panorama en
que las opciones de tratamiento están sumamen-
te reducidas.
La visión clínica de iniciar nuevamente los es-
tudios, el tratamiento si es que éste existe, trata-
miento paliativo, aislamiento y la prolongación del
aislamiento social repercute de manera intensa en
el estado médico y psicológico del niño; asimismo
se percibe que todo el esfuerzo realizado hasta
el momento no ha servido. Desde la perspectiva
biopsicosocial, nos encontramos con que se vuel-
ven a vivir estados de mucha angustia, enojo, de-
silusión y desmotivación. Tanto el paciente como
sus familiares se enfrentan a un desequilibrio en
todas sus áreas y con un enorme miedo a que se
presenten complicaciones mayores que pudieran
poner en riesgo la vida del niño o niña.
3. Pacientes con recaída: pacientes que a corto o
largo plazo se encuentran con su diagnóstico de
nuevo o el mismo al que ya se habían enfrentado,
aunque quizá con mayor agresividad en términos
del diagnóstico. Algunos alcanzan a reintegrarse y
readaptarse a su vida por un tiempo y otros no. Su
situación se vuelve muy compleja, ya que, al igual
que cuando hay una falla del injerto, las opciones
de tratamiento están sumamente reducidas. El
enfrentar la alta posibilidad de una muerte por la
recaída genera ansiedad y tristeza. En este punto,
el agotamiento físico y emocional por lo regular
es muy alto. Hay un desequilibrio biopsicosocial
inminente y tal vez es un buen momento de valo-
rar la percepción que tiene el niño sobre su vida y
sobre lo quiere en adelante. Es importante valorar
el ensañamiento terapéutico, tanto en el personal
médico como en los familiares y darle la oportu-
nidad al niño de que opine y decida sobre su per-
cepción de calidad de vida.
4. Pacientes con enfermedad de injerto contra hos-
pedador: estos individuos se encuentran con una
nueva enfermedad. Tienen que adaptarse a que
ya no tienen el padecimiento que tenían; ahora es
otro, mismo que pudiera llegar a ser más controla-
do en algún momento o no; mientras tanto, en al-
gunos casos es necesario comenzar de nuevo con
hospitalizaciones, intervenciones cruentas, acep-
tar un nuevo diagnóstico, adaptarse a él y manejar
la desilusión que genera el nuevo diagnóstico y
sus limitaciones.
De este modo, la falta de equilibrio biopsicoso-
cial continúa o en algunos casos se incrementa.
Esta etapa se caracteriza por mucho enojo, des-
ilusión, hasta incluso cierta desconfianza ante los
tratamientos médicos y el personal médico.
 Calidad de vida en los pacientes pediátricos sobrevivientes de trasplante de progenitores hematopoyéticos
Con el trasplante se busca a largo plazo disminuir
los síntomas relacionados con la enfermedad, núme-
ro de ingresos hospitalarios, grado de incapacidad
para realizar sus actividades como las escolares, la
ansiedad, la irritabilidad y la labilidad afectiva.13 En
algunos casos, este objetivo se logra y en otros no;
cuando se alcanza, sería de suma importancia obser-
var y registrar la percepción del niño y de su familia
para conocer su nivel de satisfacción. Cuando no se
obtiene, también sería importante conocer la percep-
ción sobre la calidad de vida que el niño percibe y así
hacer planes para brindársela en mayor medida. Es
decir, es de suma trascendencia conocer y valorar la
percepción que el niño después del trasplante tiene
sobre su vida y su nivel de satisfacción con la misma,
en cualquiera de los panoramas mencionados.
ETAPAS DE DESARROLLO EN EL NIÑO
Y NECESIDADES PSICOLÓGICAS BÁSICAS
Hay suficiente bibliografía y estudios, que han de-
dicado ampliamente sus conocimientos a hablar de
cómo el niño enfermo y con trasplante se enfrenta a
un panorama complejo y que inminentemente pone
en riesgo el equilibrio biopsicosocial del mismo. Este
capítulo describe la situación tanto médica como
psicológica a la que se enfrenta el paciente después
del trasplante. Por lo mismo es de suma importancia
en todo momento de la enfermedad o de la fase de
trasplante regresarle al niño la forma de cubrir sus
necesidades, sobre todo en la etapa postrasplante,
cuando debe volver a cubrir sus necesidades psico-
lógicas, dependiendo de su percepción y su etapa de
desarrollo. En esta etapa poco a poco irá o no reinte-
grándose a nuevas situaciones, sea a su vida o a las
complicaciones que surgieron a partir del TCPH.
Es de gran relevancia contemplar el tema del desa-
rrollo del niño. Este capítulo destaca el concepto de
Cuadro 41-1. Interpretación de la enfermedad por el niño según su desarrollo evolutivo. Repercusión psicológica de la enfermedad de
acuerdo a su edad
FASES EDAD INTERPRETACIÓN
Sensitivomotora Menor de dos años Incomprensión
Prelógica o intuitiva 3 a 7 años Fenomenista
Contagio
Operaciones lógico-concretas 7 a 11 años Contaminación
Internalización
Operaciones lógico-formales 11 en adelante Fisiológicas
Psicofisiológicas
505
calidad de vida y la reacción directa que tiene con la
autopercepción del niño acerca de sus necesidades y
satisfacciones. Así, advierte que sus intereses y nece-
sidades pudieran verse regidas en cierta medida por
la etapa de su desarrollo. Por tanto, se considera de
suma importancia identificar y conocer las diferentes
etapas por las que atraviesa el niño o niña para poder
cubrir las necesidades de esta etapa y adaptar al niño
después del trasplante y sus familiares en mayor a
menor medida a cubrir sus necesidades y lograr cier-
to grado de satisfacción en él.
El niño enfermo crónico tiene doble riesgo de tras-
tornos emocionales que el sano. A edades tempranas,
afecta más al progreso escolar y en la adolescencia a
la adaptación e integración social.14
La edad que tiene el paciente también influye di-
rectamente en cómo puede o no asimilar lo que está
viviendo, su enfermedad y la fase de trasplante (cua-
dro 41-1).14
En un estudio se encontró que los recién nacidos
y lactantes son poco propensos a sufrir trastornos
psicológicos, ya que la figura materna es fácilmente
reemplazada por una enfermera (madre sustituta).
Los niños entre uno y cuatro años son los más sus-
ceptibles para experimentar trastornos psicológicos.
La separación de sus padres puede producir irritabi-
lidad, cambios en las características del sueño, pesa-
dillas, dificultades con el apetito (anorexia) o volver-
se excesivamente dependientes de los mismos. Los
niños reconocen a sus padres, pero no tienen aún la
capacidad de entender lo que sucede con su salud;
son capaces de presentir el peligro y sentir amena-
zas en su integridad (dolor, agujas, punciones, radio-
grafías, etc.) y tener la sensación de mutilación. No
aceptan la madre sustituta. Los que ya tienen desa-
rrolladas algunas habilidades higiénicas pueden en-
trar en conflicto con la rutina hospitalaria y experi-
mentar enuresis, pérdida de control de la micción o
de la defecación. Entre los 7 y 12 años deben haber
REPERCUSIÓN EJEMPLOS
Crecimiento, sueño, habilida-
des motoras o sensitivas
Desarrollo de la confianza “No ponerse el abrigo cuando
Autonomía hace frío”
Movilidad “Los microbios entran en el
Autocontrol cuerpo” “los coges de otra per-
Desarrollo de la competencia sona”
Independencia “Los pulmones funcionan bien”
Imagen corporal “Le falla el corazón”
Planes de futuro
506 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
superado la dependencia de sus padres y por tanto
la separación. En este grupo, el temor principal es
acerca del daño físico o lesión corporal que puedan
sufrir. De igual modo aparece el temor a morir. Su
ansiedad puede manifestarse por pesadillas, con-
ductas agresivas principalmente ante las figuras de
autoridad (médico, enfermera). En adolescentes, los
temores principales se relacionan con la pérdida del
autocontrol. También tienen temor de las secuelas
en la figura corporal y el temor a morir. La ansiedad
se manifiesta por una actitud rebelde y agresiva que
requiere de gran paciencia del personal paramédico
y del anestesiólogo.15
La propuesta al hablar de estos aspectos es empa-
tar en mayor medida las necesidades de las etapas de
desarrollo con la situación médica y psicológica que
presenta el niño al salir de la unidad de trasplante.
Cabe destacar que de ninguna manera la vida de
un niño enfermo y su calidad de vida pueden com-
pararse con la de uno que no se enfrenta con una en-
fermedad. La observación clínica ha señalado que en
ocasiones el personal médico y los familiares que se
relacionan con los niños sometidos a un TCPH han
dejado de lado las necesidades psicológicas básicas
del niño, ocasionado por el dolor e insatisfacción que
la misma enfermedad y la fase de trasplante gene-
ran. También se ha olvidado que dependiendo de
su etapa de desarrollo pueden o no enfrentar cier-
tas situaciones de distinta manera. Con frecuencia
se observa en las instituciones, el personal médico y
los familiares una necesidad de proteger a los niños
y compensarles el dolor. Lamentablemente la forma
en que se hace no siempre genera satisfacción en los
niños; muchas veces esto les produce la pérdida de
sus necesidades psicológicas básicas, como la necesi-
dad de tener límites, de desarrollar su creatividad, de
jugar, de autonomía, entre otras.
Es importante subrayar que cada niño es distin-
to y sus necesidades también, y que además en los
niños enfermos las necesidades de cada etapa de
desarrollo pueden haber cambiado dependiendo
de diferentes situaciones: cómo han enfrentado el
niño y la familia su enfermedad, la adaptación que
hay a la misma, las regresiones que han surgido ante
el padecimiento, entre otras. Es relevante considerar
que un punto de partida es conocer las necesidades
básicas de las etapas de desarrollo. Es decir, aun con
la situación compleja por la que atraviesa el niño, se
podrá favorecer o proteger su estado psicológico y
emocional, conociendo aquello que quiere y que
necesita, dependiendo de su etapa de desarrollo. De
este modo es deseable que se cubran necesidades
psicológicas básicas como las siguientes:
a) Límites: los niños tienen necesidad de límites para
sentirse seguros, pero de límites que no deban ser
más que al peligro real que sus transgresiones ha-
rían correr a la integridad de su organismo o a la
de los otros.16
b) Expresión: en el niño existe la necesidad inminen-
te de expresarse; es de suma importancia desper-
tar en el niño la capacidad de expresarse mediante
los canales que él elija: juego, arte, etcétera.
c) Juego y arte: esto permite al niño enfermo expe-
rimentar e identificar sus emociones, practicar pa-
peles de familiares y personal médico, y por tanto
identificarse con ellos, explorar situaciones que se
salen de su control, aprender, relajarse y divertirse,
representar situaciones problemáticas a las que se
enfrenta, adquirir dominio. Actúa como un puente
entre el conocimiento consciente y las experien-
cias emocionales a las que se enfrentan los niños
ante la enfermedad.
Oaklander menciona que el juego es la manera en
que los niños someten a prueba al mundo y apren-
den sobre él, por lo que es esencial para un desarrollo
saludable. Para los niños, el juego es un asunto serio.
Con él tiene como propósito desarrollarse mental, fí-
sica y socialmente. Es la forma de autoterapia median-
te la cual, con frecuencia, el niño llega al centro de las
confusiones, ansiedades y conflictos. A través de la
seguridad que le brinda el juego, puede someterse a
prueba y nuevas formas de ser. El juego desempeña
una función vital para el niño.17
Aunque se sabe que la situación a la que se en-
frenta el niño después del trasplante es difícil, como
médicos, enfermeras, psicólogos, trabajadores socia-
les y familiares existe la obligación de conocer sus
necesidades, su punto de vista y conocer la etapa
de vida en la que se encuentra según se edad. Esto
probablemente generará poder empatar la situación
compleja que vive en la etapa postrasplante con su
etapa de desarrollo y sus necesidades, y así poderle
ofrecer un espacio en el que pueda encontrar cierto
grado de satisfacción y felicidad lo más cercano posi-
ble a su autopercepción.
CONCLUSIÓN
Hablar de calidad de vida en niños enfermos puede
llegar a ser complejo y subjetivo. Hasta el momento
 Calidad de vida en los pacientes pediátricos sobrevivientes de trasplante de progenitores hematopoyéticos
hay cierta limitación en los conceptos e instrumentos
validados para medir este concepto. Continúa siendo
un tema que implica aún mucha dificultad para po-
derlo poner en conceptos concretos y objetivos. Se-
ría muy importante seguir investigando y escribien-
do sobre este tema para ofrecer al paciente después
del trasplante mejorías en cuanto a la satisfacción de
su vida en todos los ámbitos.
Al tratar el tema de calidad de vida en los pacien-
tes después del trasplante siempre tendrá que partir-
se de que hay una correlación directa de calidad de
vida con la situación médica y psicológica de la enfer-
medad y la fase de trasplante. Es importante siempre
considerar que la calidad de vida de un niño que se
sometió al trasplante es única, personal e individual;
puede variar en cada niño dependiendo de las com-
plicaciones durante y posterior al trasplante, su etapa
de vida y desarrollo, y la capacidad y habilidad que
tenga el niño y su familia para adaptarse a la nueva
situación. Es de suma relevancia conocer la percep-
ción del niño sobre lo que es satisfactorio para él.
Es de igual importancia para el estudio de calidad
de vida en el niño después del trasplante considerar
la influencia que tiene la calidad de vida de los pa-
dres o tutores y familiares. Esto tiene una influencia
directa en el niño en su estado físico, psicológico y
emocional.
La atención integral al paciente que va a someterse
a un TCPH es fundamental y el equipo debe ser mul-
tidisciplinario para lograr en menor o mayor medida
los objetivos fundamentales como: 1) la comprensión
sobre lo que el niño quiere y lo que le satisface o no;
2) el apoyo para que esto suceda, y 3) el acompaña-
miento en el curso de su enfermedad, tanto para el
paciente como para sus familiares.
Es fundamental que los familiares y el equipo mé-
dico conozcan las necesidades individuales de cada
niño y las necesidades que su etapa de desarrollo
conlleva. Aun cuando el niño esté enfermo y se pre-
senten situaciones médicas complejas, se debe po-
ner énfasis en sus necesidades psicológicas básicas
para evitar truncar en menor medida su desarrollo y
su bienestar psicológico.
Por último, el presente texto destaca los elementos,
contextos y características tanto físicas como emo-
cionales que definen el estado biopsicosocial de los
niños en el postrasplante. Estos elementos son de
suma importancia para el estudio sobre calidad
de vida en niños con trasplante con el fin de contri-
buir de manera positiva al trabajo integral durante
507
los procesos de tratamiento y repercusión para pa-
cientes, familiares y equipo médico.
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42 Cardioprotección
en el paciente oncológico
INTRODUCCIÓN
En la actualidad, la supervivencia a cinco años en los
pacientes pediátricos con alguna neoplasia maligna
se acerca al 80%. A pesar de esto, se ha observado
que la mortalidad por causas cardiacas es 10 veces
más alta en niños sobrevivientes de cáncer compara-
dos con testigos pareados por edad.
Actualmente, 1 en 810 individuos menores de 20
años de edad y 1 en 640 entre 20 y 39 años son so-
brevivientes de cáncer. Casi dos de cada tres niños
sobrevivientes experimentarán más de un efecto
tardío y más del 40% tendrá una enfermedad grave
que ponga en peligro su vida 30 años después del
diagnóstico.
La cardiotoxicidad es una de las complicaciones
crónicas más serias derivadas de la terapia contra el
cáncer, por lo que la prevención es un punto de gran
interés para el personal de salud.1
CARDIOTOXICIDAD
Los antracíclicos son potentes citotóxicos; sin embar-
go, su uso está limitado por sus efectos a nivel car-
diaco. A pesar de múltiples estudios, el mecanismo
preciso de la cardiotoxicidad aún no es bien com-
prendido; no obstante, se sabe que incluye la forma-
ción de radicales libres, causando estrés oxidativo; las
células cardiacas son más sensibles al daño por radi-
DRA. LILIANA VELASCO HIDALGO
DR. ALBERTO OLAYA VARGAS
cales libres, debido a su alto metabolismo oxidativo y
sus pocas defensas antioxidantes, ya que la concen-
tración de enzimas antioxidantes a nivel cardiaco
es baja.
El daño miocárdico causado por la doxorrubicina
abarca a la apoptosis; este proceso de muerte celu-
lar programada parece iniciarse por la formación de
radicales libres. A la homeostasia del calcio se le con-
sidera un mecanismo alternativo potencial, ya que el
estrés oxidativo puede provocar alteración del trans-
porte de calcio a nivel mitocondrial, causando daño
en los tejidos, muerte celular y trastornos en la con-
tractilidad cardiaca. Después de la administración de
doxorrubicina independientemente de la neoplasia,
se ha observado aumento de los niveles cardiacos de
troponina T, debido al daño en los miocitos por un
mecanismo diferente al participante en la destruc-
ción de las células tumorales.2
El daño directo a la membrana lipídica parece ser
el causante del daño indirecto a través de radicales
libres de oxígeno que afecta el transporte de calcio y
deprime la función miocárdica y la ausencia casi total
de catalasa y dismutasa de superóxido en el músculo
cardiaco, lo cual hace difícil disminuir la producción
de radicales libres.
Datos recientes han mostrado que la generación
de radicales libres está mediada por los complejos
doxorrubicina-hierro.3 La doxorrubicina sufre un ex-
tenso metabolismo. El adriamicinol es uno de sus
principales metabolitos con un amplio efecto sobre
510 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
la bomba de calcio en el retículo sarcoplásmico, cau-
sando la toxicidad cardiaca.
La cardiotoxicidad en niños sobrevivientes de cán-
cer se caracteriza por adelgazamiento de la pared
del ventrículo izquierdo. La disminución de la masa
cardiaca aumenta la poscarga con merma de la con-
tractilidad del ventrículo izquierdo; culmina miocar-
diopatía e insuficiencia cardiaca.
La miocardiopatía inducida por estos fármacos
puede ir desde cambios subclínicos en la función
cardiaca hasta insuficiencia cardiaca irreversible; se
ha estimado que cerca del 60% de los niños tratados
con antracíclicos tuvo cardiotoxicidad. El riesgo de
los efectos cardiotóxicos ocurre después de 15 años
de tratamiento cuando se supera una dosis acumula-
da de 400 mg/m2.
La dosis acumulada segura es aquella en que el
riesgo de insuficiencia cardiaca es del 5%. En 1973 se
aplicaban dosis de 600 mg/m2, las cuales se fueron
disminuyendo de manera paulatina. A mediados del
decenio de 1970, Minow y colaboradores4 identifica-
ron pacientes con insuficiencia cardiaca a dosis me-
nores de las utilizadas en la época y recomendó limi-
tar la dosis a 450 mg/m2; publicaciones más recientes
han señalado un riesgo sustancial de insuficiencia
cardiaca con dosis entre 400 y 450 mg/m2, recomen-
dando limitar la dosis acumulada a 400 mg/m2.
La cardiotoxicidad por antracíclicos puede ser di-
vidida en tres tipos de daño:
1. Cardiotoxicidad aguda
2. Cardiotoxicidad crónica progresiva de presenta-
ción temprana.
3. Cardiotoxicidad crónica progresiva de presenta-
ción tardía.
Cardiotoxicidad aguda
Es una depresión de la función miocárdica que ocurre
inmediatamente después de la infusión del fármaco
o hasta dos semanas después de ésta; se pueden
presentar como cambios electrocardiográficos (arrit-
mias, ectopia ventricular, cambios en el segmento
ST o en la onda T), pericarditis, miocarditis o insufi-
ciencia cardiaca fulminante. Este tipo de toxicidad se
manifiesta sobre todo en individuos que recibieron
dosis únicas altas del fármaco y en menos del 1% de
los pacientes pediátricos.
Estos cambios suelen ser transitorios y no vincu-
lados con dosis acumulada. Los mecanismos espe-
cíficos del daño cardiaco en pacientes con toxicidad
temprana no es bien entendida y su tratamiento con-
siste en medidas de sostén.
Cardiotoxicidad crónica progresiva
de presentación temprana
Es una depresión de la función miocárdica que ocurre
durante el tratamiento o en el primer año después de
éste, la cual se relaciona con daño o muerte de los
miocitos; se presenta de 1.6 a 2.1% de los niños trata-
dos con antracíclicos.
Cardiotoxicidad crónica progresiva
de presentación tardía
Es una depresión de la función miocárdica que ocu-
rre al menos un año después de finalizado el trata-
miento; a menudo se ha observado años después del
tratamiento con anomalías de la estructura y función
cardiaca.
Prevención de la cardiotoxicidad
La prevención de la cardiotoxicidad por antracíclicos
es importante en niños y adultos jóvenes, quienes
tienen mayor posibilidad de supervivencia a largo
plazo, por lo que el objetivo principal es minimizar
la toxicidad cardiaca y maximizar la eficacia clínica.
Para ello, los procedimientos actuales han propuesto
limitar la dosis acumulada de antracíclicos, cambiar
en el esquema de administración de los antracíclicos,
crear análogos menos cardiotóxicos y administrar
cardioprotectores que atenúen los efectos sobre el
corazón.
Los pacientes menores son especialmente suscep-
tibles a la miocardiopatía inducida por antracíclicos.
Se han descrito algunos otros factores de riesgo; sin
embargo, la posibilidad de predecir qué paciente
tendrá cardiotoxicidad es limitada (cuadro 42-1).5
Tiempo de infusión de los antracíclicos
Con la finalidad de determinar la aparición de cardio-
toxicidad con diferentes esquemas de dosificación
de antracíclicos en pacientes con cáncer, se realizó
un metaanálisis, el cual mostró una diferencia esta-
dísticamente significativa más baja de insuficiencia
cardiaca clínica en aquellos con infusión de quimiote-
rapia en 6 h o más, en comparación con una duración
más corta, es decir, una duración máxima de 1 h (RR =
0.27; IC del 95%: 0.009 a 0.81; cinco estudios: 557 pa-
 Cardioprotección en el paciente oncológico 511

Cuadro 42-1. Factores de riesgo relacionados con cardiotoxicidad por antracíclicos

Factor de riesgo Cardiotoxicidad Autor
Dosis acumulada La dosis mayor de 400 mg/m2 se vincula con mayor riesgo de insuficiencia car- Van Dalen y col., 2006.6
diaca congestiva
Edad Se presenta mayor cardiotoxicidad con antracíclicos en niños menores de un Lipshultz y col., 19917
año y ancianos Hequet y col., 20048
Raza Se presenta mayor cardiotoxicidad en raza negra Krischer y col., 19979
Género El género femenino conlleva mayor cardiotoxicidad Lipshultz y col., 199510
Trisomia 21 El síndrome de Down se relaciona con mayor riesgo Krischer y col., 19979
Radiación mediastínica El antecedente de radioterapia incrementa el riesgo de daño cardiaco por an- Pein y col., 200411
tracíclicos
Tipo de antracíclico Los preparados liposómicos disminuyen el riesgo cardiaco Theodoulou y col., 200412
Punto máximo de nivel sérico Hay disminución de la cardiotoxicidad de doxorrubicina administrada por vía Lega y col., 198213
intravenosa continua en pacientes con cáncer de mama

cientes). En los estudios individuales, la duración de
6 h o más pareció reducir el riesgo de lesión cardiaca
subclínica. No se halló diferencia alguna estadística-
mente significativa en la tasa de respuesta (RR = 0.83;
IC del 95%: 0.45 a 1.54; dos estudios: 292 pacientes).
No se encontró diferencia alguna estadísticamente
significativa en la supervivencia general (RR = 1.42;
IC del 95%: 0.61 a 3.30; dos estudios: 322 pacientes),
pero hubo una heterogeneidad no explicada (I2 =
75%). Los autores concluyeron que no se pueden sa-
car conclusiones en relación con los efectos adversos
y que se debe destacar que casi todos los individuos
incluidos en estos estudios fueron adultos con dife-
rentes tumores sólidos; no se pudieron incluir niños
con leucemia en los metaanálisis realizados, pero
sí en los resultados descriptivos de los estudios no
agrupados.14
En conclusión, el metaanálisis mostró una tasa es-
tadísticamente significativa más baja de insuficiencia
cardiaca clínica con una duración de infusión de 6 h
o más en comparación con una duración más corta
(RR = 0.27; IC del 95%: 0.09 a 0.81; P = 0.02).
Dexrazoxano
El dexrazoxano es un cardioprotector sitioespecífico
contra el efecto cardiotóxico inducido por los antra-
cíclicos. Este complejo cataliza la formación de radi-
cales hidroxilo que causan daño oxidativo en las cé-
lulas; su actividad cardioprotectora está basada en el
efecto quelante de los iones hierro libres o unidos al
antracíclico en el miocardio.
Después de la administración intravenosa, su
distribución en los tejidos es rápida, alcanzando un
equilibrio en 2 a 4 h.
Lipshultz y colaboradores realizaron un estudio
para valorar el efecto del dexrazoxano en el daño car-
diaco por doxorrubicina, en el cual asignaron al azar
101 niños con diagnóstico de leucemia linfoblástica
aguda, que recibieron doxorrubicina (30 mg/m2 SC
cada tres semanas por 10 dosis) y 105 niños que re-
cibieron dexrazoxano 300 mg/m2 seguido inmedia-
tamente después de doxorrubicina con una dosis
total de 300 mg/m2. En ambos grupos se determinó
troponina T de manera seriada (antes, durante y des-
pués del tratamiento). Investigaron si tenían aumen-
to > 0.01 ng/ml de troponina T, el cual se presentó en
35% de los pacientes (55 de 158).
Los pacientes tratados sólo con doxorrubicina tu-
vieron un incremento de troponina T mayor que los
que recibieron dexrazoxano y doxorrubicina (50 fren-
te a 21%, P < 0.001) y un aumento extremo (32 contra
10%, P < 0.001) (cuadro 42-2).
La supervivencia libre de enfermedad a 2.5 años
fue de 83% en ambos grupos [P = 0.87 por la prueba
de logaritmo del rango (long rank)]. Concluyeron que
el dexrazoxano previene y reduce el daño cardiaco
reflejado en la valoración de la troponina T vinculado
con doxorrubicina en niños con leucemia linfoblásti-
ca aguda sin afección en el efecto antileucémico del
fármaco.15
Doxorrubicina pegilada liposómica
La doxorrubicina pegilada liposómica es un produc-
to reciente de doxorrubicina encapsulada en lipo-
somas cubiertos con polietilenglicol, diseñada para
aumentar la eficacia y disminuye la toxicidad de la
doxorrubicina ordinaria en los tejidos periféricos y a
nivel cardiaco. El diámetro pequeño de los liposomas
(100 nm) y su persistencia en la circulación sanguínea
permite que penetre en la vasculatura tumoral alte-
rada y al espacio intersticial del tejido maligno. Una
vez concentrada en el tejido tumoral, los liposomas
gradualmente se rompen con liberación de la doxo-
rrubicina en el tejido.16
512 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo

Cuadro 42-2. Características de los pacientes

Características Doxorrubicina (N = 101) Doxorrubicina + dexrazoxano (N = 105)
Género
Femenino 56 64
Masculino 45 41
Edad media al diagnóstico (años) 7.3 7.5
Doxorrubicina
Dosis acumulada mg m2 SC 300 300
Recibieron menos de la media de 300 mg/m2 núm./% 26/96 (27) 19/101 (19)
Muestras de troponina T
Mediana de pacientes 15.0 15.1
Total de pacientes que pudo ser valorado 1 139 1 238
No hubo diferencias significativas entre los dos grupos

Otra forma conocida para disminuir el efecto
cardiotóxico es mediante la encapsulación de anti-
neoplásicos. En liposomas parece aumentar sus efec-
tos terapéuticos; sin embargo, la recaptación de este
tipo de preparados por el sistema reticuloendotelial
puede limitar su utilidad. Estudios preclínicos han
mostrado aumento en la acumulación de doxorrubi-
cina en tumores murinos tratados con preparados li-
posómicos, resultando en un prolongado tiempo de
circulación y por tanto el depósito preferencial del
fármaco en el tejido tumoral.17
Los estudios clínicos fase I han señalado que la
doxorrubicina pegilada merma la inmunosupresión
comparado con la doxorrubicina común; asimismo
también se ha observado reducción de la cardiotoxi-
cidad. En 2006, Fujisaka y colaboradores realizaron
un estudio fase 1 en adultos con tumores sólidos
avanzados, a los cuales se les administró doxorrubi-
cina pegilada con intervalo de cuatro semanas, esca-
lando dosis de 30 a 60 mg/m2 con incrementos de
10 mg/m2 por curso. Se incluyeron 50 pacientes, 49
a 69 años de edad (mediana 56 años) con tumores
sólidos avanzados. Las toxicidades no hemáticas más
frecuentes fueron síndrome mano-pie, exantema y
estomatitis. Las toxicidades hemáticas fueron mielo-
supresión, en especial leucopenia y neutropenia. El
máximo de concentración plasmática y el área bajo
la curva de concentración por tiempo tuvo incremen-
tos de manera proporcional a la dosis (cuadro 42-3),
concluyendo que para estudios fase 2 en japoneses
se utilizaban dosis de 50 mg/m2.18
Eng y colaboradores efectuaron un estudio fase
1 donde incluyeron pacientes con tumores sólidos
avanzados que no hubieran recibido doxorrubicina.
Los individuos recibieron paclitaxel (90 mg/m2 en la
primera dosis, escalando las dosis subsiguientes a
135 mg/m2), cisplatino (60 mg/m2) y doxorrubicina
pegilada liposómica en dosis escaladas, cada 21 días.
Se incluyeron 23 sujetos, con administración de un
total de 73 ciclos. Se presentó neutropenia grado 4
después del primer ciclo en dos de ocho pacientes
con doxorrubicina pegilada a dosis de 30 mg/m2 y
en tres de siete a dosis de 40 mg/m2. Dos más pre-
sentaron neutropenia grado 4 luego de los ciclos 2 y
5 (dosis de 40 mg/m2). La disminución de la fracción
de expulsión del ventrículo izquierdo después de 2
ciclos fue de 5%. Se concluyó que se podía usar esta
combinación de medicamentos sin requerir apoyo
con factor estimulante de colonias de granulocitos.19
Nielsen y colaboradores en un estudio de cohorte
con 28 pacientes con sarcoma determinaron la se-
guridad de la doxorrubicina pegilada liposómica en
combinación con ifosfamida en adultos con enfer-
medad avanzada o metastásica. Administraron doxo-
rrubicina a dosis de 30 mg/m2 (L1-4) o 40 mg/m2 en
(L5) en infusión de 1 h cada tres semanas e ifosfamida
con mesna a dosis de (L1) 1.7, (L2) 2, (L3) 2.5 y (L4) 3
gramos; 4 en L1, 8 en L2, 3 en L3, 6 en L4 y 7 en L5. La

Cuadro 42-3. Características farmacocinéticas

Dosis Núm. de
mg/m2 pacientes Cmáx (μg/mL) ABC (μgh/mL) t1/2 (h) CL(ml/h/m2) Vd(l/m2)
Media DE Media DE Media DE Media DE Media DE
30 6 19.312 (2.502) 2512.7 (783.5) 89.50 (24.05) 13.14 (4.84) 1.569 (0.187)
40 3 25.605 (2.866) 3228.0 (789.6) 86.30 (14.72) 12.99 (3.70) 1.568 (9.174)
50 6 34.057 (3.293) 4663-3 (1061.8) 95.33 (25.32) 11.1’ (2.05) 1.471 (0.130)

edad media fue de 60 años. No se observó toxicidad
a dosis L1-4, seis tuvieron toxicidad a dosis L5. No se
observó eritrodisestesia palmoplantar mayor de gra-
do 1. Dos tuvieron respuesta parcial y 13 enfermedad
estable. La supervivencia global fue de 333 días y la
supervivencia libre de avance de 174 días. Concluye-
ron que era posible la combinación de doxorrubicina
pegilada e ifosfamida para aquellos con sarcomas
avanzados, pudiendo administrar la ifosfamida a las
mismas dosis que cuando se aplicaron de manera in-
dependiente.20
Halm y colaboradores utilizaron doxorrubicina pe-
gilada liposómica para el tratamiento de pacientes
con hepatocarcinoma avanzado, a quienes se admi-
nistraron dosis de 30 mg/m2 cada tres semanas has-
ta la presencia de avance; en cuatro se informó baja
toxicidad, por lo cual se escaló la dosis a 40 mg/m2. Se
valoró la respuesta en 16 individuos, sin observar res-
puesta objetiva en ninguno de ellos; la supervivencia
media fue de 140 días, seis pacientes presentaron au-
mento de enzimas hepáticas, cinco toxicidad hemáti-
ca y dos reacciones de hipersensibilidad. Los autores
concluyeron que este medicamento no es eficaz en
el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanza-
do, con toxicidad limitada.21
Di Lorenzo y colaboradores realizaron un estudio
para valorar la eficacia y seguridad de la doxorrubici-
na pegilada liposómica, 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido
folínico (FA) en sujetos con carcinoma hepatocelular
inoperable, donde se incluyeron 31 enfermos con
dicha quimioterapia, la cual se aplicaba cada tres se-
manas hasta que hubiera avance o toxicidad intole-
rable.
La edad media fue de 65 años; en 28 (90%) había
serología positiva para hepatitis C; 55, una clasifica-
ción Child-Pugh B; dos, respuesta parcial, y 16, enfer-
medad estable. Con un seguimiento de 14 meses, el
tiempo de avance fue de cuatro meses; no se presen-
tó toxicidad grave y la supervivencia general fue de
nueve meses, concluyendo así que este régimen de
quimioterapia es bien tolerado.22
También se han efectuado estudios de farmacoci-
nética de la doxorrubicina pegilada liposómica (DPL)
en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado,
donde se incluyeron 40 sujetos que recibieron DPL
a 30 mg/m2 cada tres semanas escalando hasta 45
mg/m2 a partir de un tercer curso o si la toxicidad era
tolerable.
Se determinó el nivel sérico de doxorrubicina en
plasma mediante fluorometría y se informó que cua-
tro (10%) presentaron respuesta parcial; la duración
Cardioprotección en el paciente oncológico 513
media de la respuesta fue de 5.6 meses. El tiempo
medio de avance y supervivencia fueron de dos y
tres meses, respectivamente; tres pacientes con ci-
rrosis murieron de procesos infecciosos sin presentar
neutropenia.
Los pacientes tuvieron concentraciones séricas ini-
ciales bajas, con grandes volúmenes de distribución
y un aclaramiento más rápido que los pacientes con
otras neoplasias; no obstante, los parámetros farma-
cocinéticos no se correlacionaron con la toxicidad o
la respuesta, por lo cual los autores concluyen que la
disponibilidad de la doxorrubicina pegilada liposó-
mica en pacientes con alteración hepática no se obs-
taculiza, pero no tiene mejor actividad comparada
con el fármaco libre, y el riesgo de infección debe
considerarse en aquellos con cirrosis.23
Alexopoulos y colaboradores realizaron un estu-
dio en pacientes con cáncer de mama metastásico
mediante doxorrubicina pegilada liposómica y doce-
taxel como tratamiento de primea línea. Incluyeron
44 pacientes con un promedio de edad de 63 años
a los cuales se les administró doxorrubicina pegilada
liposómica a dosis de 30 mg/m2 y docetaxel 75 mg/
m2 cada tres semanas por 6 ciclos y se observó res-
puesta en 64.3%; seis (14.3%) pacientes presentaron
respuesta completa, 21 (50%) respuesta parcial, ocho
enfermedad estable y siete enfermedad progresiva.
Se presentó neutropenia mayor de grado 3 en 18.4%
y neutropenia febril en 8%. La complicación de eritro-
disestesia palmoplantar en cuatro pacientes no tuvo
muertes relacionadas con el tratamiento; por ello, los
autores concluyeron que la combinación de doxorru-
bicina pegilada liposómica y docataxel docetaxel lo-
gra una buena respuesta con toxicidad limitada en el
tratamiento de primera línea en estos individuos.24
Katsaros y colaboradores valoraron la doxorru-
bicina pegilada a dosis de 30 mg/m2 y vinorelbina
a dosis de 30 mg/m2 cada tres semanas por 6 ciclos,
posterior al uso de platino-paclitaxel en pacientes
con cáncer de ovario recurrente. Se incluyeron 32 pa-
cientes: en 10 se valoró su farmacocinética; 30 (37%)
presentaron respuesta completa, y 10% enfermedad
estable. La media de avance y supervivencia global
fue de 5.5 y 9 meses, respectivamente; la toxicidad
fue limitada. Los niveles plasmáticos fueron mayores
cuando se administraron los medicamentos con la
secuencia de doxorrubicina pegilada liposómica-vi-
norelbina.25
Otros estudios mostraron actividad tumoral a do-
sis de 40 mg/m2 cada tres a cuatro semanas en pa-
cientes con carcinoma de ovario avanzado.26
514 Complicaciones tempranas y seguimiento a largo plazo
Pulini y colaboradores valoraron la eficacia de la
doxorrubicina pegilada liposómica en pacientes con
linfomas cutáneos de células T avanzados, a dosis de
20 mg/m2 cada cuatro semanas, observando respues-
ta completa en 84.2% para etapas I a IIA y 42.1% para
etapas IIB a IV; 11% presentó toxicidad grado 3/4. La
supervivencia global libre de enfermedad y libre de
avance fueron de 43, 18 y 19 meses, respectivamen-
te. Por ello, los autores concluyeron que la doxorru-
bicina pegilada liposómica es eficaz y segura para el
tratamiento de pacientes con linfomas cutáneos con
múltiples recaídas.27
Bafaloukos y colaboradores llevaron a cabo un es-
tudio en pacientes con diagnóstico de sarcoma de
tejidos blandos donde valoraron la eficacia y segu-
ridad de la combinación de doxorrubicina pegilada
liposómica y paclitaxel como tratamiento de primera
línea; se incluyeron 42 individuos con enfermedad
localmente avanzada o metastásica, de edad media
de 54 años, y administraron doxorrubicina pegilada
liposómica a dosis de 45 mg/m2 y paclitaxel 150 mg/
m2 cada 28 días por un total de 6 cursos. La respuesta
general fue del 16%, respuesta completa (2%), seis
(14%) pacientes con respuesta parcial y 14 (33%) pre-
sentaron enfermedad estable.
El seguimiento fue de 41.5 meses, donde el tiem-
po medio de avance fue de 5.7 meses, con una super-
vivencia global de 13.2 meses.
Se presentaron toxicidades grados 3 a 4 incluyen-
do neutropenia (17%), anemia (15%), neurotoxicidad
(5%) y eritrodisestesia palmoplantar (9%). No se in-
formó de muertes relacionadas con el tratamiento.
Los autores concluyen que la combinación de doxo-
rrubicina pegilada liposómica y paclitaxel es un ré-
gimen seguro y bien tolerado con modesta eficacia
como tratamiento de primera línea en pacientes con
sarcomas avanzados.28
Judson y colaboradores realizaron un estudio clí-
nico en el que se comparó la eficacia de la doxorru-
bicina pegilada liposómica con doxorrubicina ordi-
naria demostrando que su actividad era equivalente,
señalando menor toxicidad hemática; sin embargo,
no se hizo una comparación de la presencia de car-
diotoxicidad.29
Asimismo pacientes adultos expuestos a dosis al-
tas como 540 a 840 mg/m2 no han tenido insuficien-
cia cardiaca congestiva aguda, lo que sugiere que
es menos cardiotóxica que el esquema de base de
doxorrubicina común.30
En el paciente con cáncer de mama se llevó a
cabo un estudio clínico aleatorio, cuyo objetivo fue
comparar la eficacia y la cardiotoxicidad de la doxo-
rrubicina pegilada liposómica en comparación con
doxorrubicina ordinaria como primera línea de trata-
miento, donde se asignaron al azar 509 pacientes en
dos grupos: el grupo A consiste en doxorrubicina pe-
gilada liposómica 50 mg/m2 cada cuatro semanas y
el grupo B en doxorrubicina ordinaria 60 mg/m2 cada
tres semanas. La supervivencia libre de enfermedad
fue 6.9 frente a 7.8 meses, respectivamente, a favor
de la doxopegilada.
La supervivencia general fue similar (21 y 22 me-
ses, respectivamente). Las complicaciones secunda-
rias como alopecia, náuseas, vómito y neutropenia
se presentaron con mayor frecuencia en pacientes
con doxorrubicina común; la eritrodisestesia palmo-
plantar (48 contra 2%), estomatitis (25 frente a 15%) y
mucositis (23 en contraposición con 13%) se relacio-
naron más con doxorrubicina pegilada liposómica.31
Hubo cardiotoxicidad en 10 pacientes tratados
con doxorrubicina ordinaria, los cuales presentaron
signos y síntomas clínicos de insuficiencia cardiaca
contra 0 de los que recibieron doxorrubicina pe-
gilada; asimismo 38 tuvieron datos subclínicos de
cardiotoxicidad cuando se administró doxorrubicina
común en comparación con 10 con doxorrubici-
na pegilada.
El riesgo de cardiotoxicidad fue mucho mayor con
doxorrubicina ordinaria [OR = 3.16 (IC de 95%: 1.58 a
6.31; P < 0.001)].
Doxorrubicina pegilada
en población pediátrica
Marina y colaboradores realizaron un estudio de far-
macocinética de doxorrubicina pegilada en niños
con tumores sólidos resistentes que habían recibido
antracíclicos a dosis < 300 mg/m2. Los pacientes reci-
bieron doxorrubicina pegilada a dosis de 40 mg/m2
con intervalo de cada cuatro semanas y se fue es-
calando la dosis con incrementos de 10 mg/m2; el
medicamento se administró en infusión de 1 a 4 h.
Los individuos recibieron dexametasona, ranitidina y
difenhidramina 24 h antes de la infusión, y se obtu-
vieron muestras de sangre previo a la infusión, al fi-
nalizarla y 1, 2, 4, 24 y 48 h después de la misma, para
caracterizar la farmacocinética del medicamento.
Se incluyeron 22 niños de enero de 1997 a junio de
2000, con edades de 4 a 21 años. Sólo cinco no habían
recibido radioterapia. La dosis de doxorrubicina pe-
gilada liposómica se escaló hasta 70 mg/m2. La toxici-
dad limitada por dosis a 70 mg/m2 en dos de seis pa-

cientes fue mucositis grado 3 durante el primer ciclo
de quimioterapia. La eritrodisestesia plantopalmar se
presentó en seis individuos; en dos inició como grado
1 y avanzó a grado 2 durante los cursos subsecuentes.
El volumen estimado de distribución, aclaramiento y
vida media de eliminación fue de 1.45 L/m2, 0.03 L/h/
m2 y 36.4 h, respectivamente (cuadro 42-4). La dosis
máxima tolerada fue de 60 mg/m2 cada cuatro sema-
nas. La toxicidad fue similar a la señalada en estudios
en población adulta correspondiendo principalmen-
te en mucositis. La eritrodisestesia palmoplantar se
presentó en 20% de los niños; sin embargo, no fue
grave como en la población adulta. El medicamento
fue bien tolerado, pero no hubo respuesta objetiva
en este estudio, debido a que el 70% de los pacientes
había recibido previamente doxorrubicina, sugirien-
do resistencia cruzada entre la doxorrubicina ordina-
ria y la doxorrubicina pegilada liposómica, limitando
su uso en individuos previamente tratados.32
En 2004, Muñoz y colaboradores describieron la
eficacia y la toxicidad de la doxorrubicina pegilada
liposómica en ocho niños con sarcomas rebeldes
o recurrentes, cuya edad media fue de 14 años (5 a
17 años); todos habían recibido antracíclicos previa-
mente.
El medicamento se administró a 50 mg/m2 diluido
en 250 ml de solución glucosada al 5%, en infusión
de 60 min cada cuatro semanas. Tres pacientes reci-
bieron 6 ciclos de tratamiento y el resto sólo 1 a 4 ci-
clos por avance de la enfermedad.
Se advirtió una adecuada tolerancia; no se presen-
taron reacciones durante la infusión. La única reac-
ción adversa durante la administración de 29 ciclos
fue un caso de eritrodisestesia palmoplantar que
desapareció de manera espontánea; no hubo efec-
tos adversos cardiacos en tres de los pacientes, por
lo que recibieron un total de 6 ciclos; presentaron re-
misión completa de la enfermedad, con avance des-
pués de 5, 10 y 34 meses. En los cinco restantes no se
apreció respuesta. No se observó resistencia cruzada
con la doxorrubicina común.16
En 2008, Wagner realizó un estudio retrospectivo
para analizar la eficacia en la reducción tumoral de
Cuadro 42-4. Farmacocinética y toxicidad de la doxorrubicina
pegilada liposómica en niños
Parámetro Mediana (CV%) Intervalo
K10 (h-1) 0.020 (28) 0.013-0.032
V1 (L/m2) 1.45 (19) 1.02-2.01
CL1 (L/h/m2) 0.03 (38) 0.02-0.05
Vida media (h) 36.4(27) 21.5-55.2
Cardioprotección en el paciente oncológico 515
la combinación doxorrubicina pegilada liposómica y
topotecán por vía oral en ocho niños con tumores de
sistema nervioso central de alto grado con recaída.
La doxorrubicina se administró a dosis de 30 a
40 mg/m2 en infusión de 4 h cada cuatro semanas y
el topotecán a 0.6 mg/m2. La toxicidad después de
3 ciclos fue la siguiente: hematotoxicidad grado IV
(n = 3), grado III (n = 2), mucositis grado III (n = 1), in-
fección grado III (n = 2), diarrea grado III (n = 1) y der-
matitis grado II (n = 1). Cuatro pacientes presentaron
enfermedad estable por 9, 23, 24 y 48 semanas.33
CONCLUSIONES
En los últimos decenios se han logrado avances im-
portantes en la supervivencia de estos pacientes,
observándose que en algunas enfermedades se ha
alcanzado una supervivencia mayor del 80% a cinco
años; sin embargo, los efectos a largo plazo en sobre-
vivientes del cáncer limitan su calidad de vida, por lo
que en la actualidad a nivel mundial se están reali-
zando estudios encaminados a disminuir estos efec-
tos secundarios tardíos. La cardiotoxicidad es uno de
los efectos tardíos más serios que se presentan en los
sobrevivientes de cáncer. Se han buscado diferentes
estrategias de protección cardiaca, entre ellos la velo-
cidad de infusión y el uso de cardioprotectores como
el dexrazoxano y preparados pegilados, los cuales
han mostrado ser eficaces; sin embargo, aún hace fal-
ta mayor evidencia científica sólida para demostrar la
mejor estrategia de cardioprotección, sobre todo en
la población pediátrica.
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