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Artemisa
en lnea

Rev Fac Med UNAM Vol.50 No.6 Noviembre-Diciembre, 2007

Monografa

Cronobiologa mdica.
Fisiologa y fisiopatologa de los ritmos biolgicos
Manuel ngeles-Castellanos,1 Katia Rodrguez,1 Roberto Salgado,1 Carolina Escobar1
1

Laboratorio de Ritmos Biolgicos y Metabolismo, Departamento de Anatoma,

Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autnoma de Mxico.

El amor hace pasar el tiempo; el tiempo hace pasar el amor

Proverbio italiano.
Introduccin
La cronobiologa es considerada la ciencia que estudia
los ritmos biolgicos en todos sus niveles de organizacin;
es creciente el inters de comprender la organizacin temporal de las funciones y de la conducta.
El estudio de los ritmos biolgicos tambin explora problemas prcticos tales como los efectos del horario de verano, la variabilidad en anlisis clnicos, problemas asociados
al sueo, dosificacin de frmacos, etc.
El estudio de los ritmos biolgicos de manera experimental es complejo, ya que involucra un correcto diseo experimental, anlisis de resultados y una representacin grfica
adecuada; adems, requiere de un buen conocimiento de la
fisiologa. La vida es un movimiento permanente, basta con
observar cualquier evento a nuestro alrededor para darnos
cuenta de que la naturaleza no es esttica, al contrario es
fluctuante y sobre todo rtmica, un ejemplo son los ciclos de
las estaciones del ao, los ciclos lunares y los ciclos diarios
de luz - oscuridad. Es evidente que los ritmos del ambiente
influyen sobre la actividad de los organismos, en funcin de
la temperatura, de la cantidad de luz o de la disponibilidad
de comida. Es clara la influencia de las fluctuaciones geofsicas sobre variables fisiolgicas y conductuales y sobre trastornos de salud. Pero no fue sino hasta 1971, en que apareci
la cronobiologa mdica como un apartado de la cronobiologa recin nacida en el ao1960.2
Inicialmente, los ritmos hormonales fueron objeto de inters por parte de la endocrinologa durante los aos 70 y 80.
En seguida la cronopatologa despert el inters por los procesos rtmicos, fisiolgicos y fisiopatolgicos, asociados a la
morbilidad y mortalidad en algunas enfermedades vasculares, respiratorias, metablicas, etc. Surgi el inters de conocer los aspectos temporales de los accidentes cardiovasculares como base para aplicar un enfoque cronofarmacolgico y
cronoteraputico. Debido a los viajes transocenicos que pro-

ducen el fenmeno conocido como el Jet-lag, se enfatiz

la necesidad de conocer el orden temporal de fenmenos fisiolgicos, que pueden generar deficiencias en habilidades
psicomotrices, alteraciones en el ciclo sueo-vigilia, fatiga
durante el da, trastornos gastrointestinales, cefaleas y alteraciones afectivas.3,4
De la homeostasis a la cronostasis
En 1842 el mdico y fisilogo Claude Bernard (18131878), plante la existencia de un medio interno que deba
mantenerse constante. Pero no fue sino hasta 1928 que el
bilogo Walter Cannon (1871-1945) acu el trmino homestasis (Del griego homeo que significa similar, y estasis, estabilidad) y que se defini como el conjunto de mecanismos que tienden a la estabilidad en la composicin
bioqumica de los lquidos, clulas y tejidos, para mantener
la vida.5
La teora homeosttica resulta insuficiente para explicar
algunos fenmenos, como la ingestin de alimento, necesidad previa a cambios en los niveles de metabolitos que mantienen el balance energtico. Es decir, existen mecanismos
que inician el complejo proceso de bsqueda y consumo de
alimento antes de que suceda una hipoglucemia severa, de la
misma manera que la saciedad en el consumo de alimento
ocurre antes de la absorcin completa de nutrientes. Esto
indica que se cuenta con otro tipo de sistemas para la regulacin fisiolgica, capaces de detectar y prevenir un estmulo
que producir alteraciones en el sistema homeosttico. Estos
cambios de tipo predictivo, incluyen a los ritmos biolgicos,
y son considerados como una forma de adaptacin conductual y fisiolgica en respuesta al medio ambiente cambiante
y cclico. Se ha acuado el trmino de Cronostasis que define
aquellos mecanismos que transmiten un orden temporal a
diversos procesos fisiolgicos, que ajustan el tiempo biolgico con el geofsico y coordinan la progresin temporal de
distintos procesos fisiolgicos y conductuales entre s. La
forma en que la cronostasis opera es a travs del sistema circadiano.6,7

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Monografa

El sistema circadiano y su importancia

El sistema circadiano se encuentra formado por las siguientes estructuras: 1) un reloj biolgico que en los mamferos se sita en el ncleo supraquiasmtico del hipotlamo
(NQS); 2) las vas de sincronizacin, encargadas de proporcionar al reloj la informacin de las seales externas. Principalmente el tracto retino-hipotalmico transmite la informacin luminosa de la retina hacia el NSQ para mantener
una congruencia entre el reloj y el medio ambiente; y finalmente 3) las vas eferentes que transmiten las seales a los
sistemas efectores que expresan los diferentes ritmos fisiolgicos y conductuales.8,9
Ejemplos de sistemas eferentes son: el eje hipotlamohipofisarios-suprarrenal, los sistemas cardiovascular, inmunitario, hematopoytico, el ciclo celular, la glndula pineal,
etc. Todos estos sistemas se sincronizan con el NSQ a travs
de seales neuronales o sustancias que interaccionan con
ellos, que pueden ser las hormonas y neurotransmisores.
Desincronizacin y enfermedad
El humano como uno ms de los organismos que viven en
un medio fluctuante, es vulnerable a sufrir alteraciones de su
maquinaria cronobiolgica, que se pueden clasificar en desincronizacin externa y desincronizacin interna.
Desincronizacin externa
Es la prdida de coherencia entre las fluctuaciones del
medio externo y las oscilaciones generadas por el reloj. stas pueden producirse por una alteracin o dao de las vas
de sincronizacin o por una alteracin de la seal de sincronizacin, Esto se produce por un viaje a travs de varios
husos horarios. Dependiendo de la direccin del viaje, se
genera un adelanto o un retraso de las horas, lo cual produce una prdida de relacin entre la hora geogrfica del lugar
y la funcin de los efectores. Este fenmeno es conocido
como jet-lag. Otro ejemplo de este tipo de desincronizacin, se debe a una incongruencia de las actividades del
individuo con las seales de sincronizacin externas. Un
ejemplo son los trabajadores nocturnos, que se ven forzados a trabajar de noche y a dormir de da. Las consecuencias
pueden ser irritabilidad, trastornos gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares, sndrome metablico y aumento en la incidencia de cncer. Este problema lo comparten
varios de los trabajadores de la salud que son sometidos a
horarios rotatorios de trabajo, entre ellos los estudiantes de
postgrado en medicina (residentes); la fatiga y las alteraciones del ciclo sueo-vigila, propician errores quirrgicos y
mala atencin al paciente; tambin propician accidentes
automovilsticos y de tipo ocupacional. Un ejemplo lamen-

table de este tipo fue la explosin de la planta de energa

nuclear de Chernobyl, en 1986. Se cree que los operadores
se encontraban fatigados y estaban trabajando en el punto
temporal de menor eficiencia circadiana (1:23 a.m.). Con
estos ejemplos se puede sealar que la ignorancia o desatencin de la fisiologa de los ritmos biolgicos puede ser
la causante de accidentes y de mal rendimiento laboral.10,11
Desincronizacin interna
Es la prdida de relacin entre las oscilaciones del reloj y
el resto del organismo. Se plantea que existe una correcta
relacin entre el reloj y el medio externo, pero una alteracin
en la salida de seales rtmicas hacia el resto del organismo o
bien en la transmisin de stas a los efectores. sta tambin
puede ser desarrollada en trabajadores nocturnos o en pacientes con enfermedades cronicodegenerativas como la diabetes, la hipertensin y el cncer. Para la diabetes se sugiere
que el punto de regulacin de la glucosa, as como el de la
insulina siguen el ritmo circadiano, por lo que se plantea que
en pacientes diabticos se pierde la comunicacin entre el
reloj y los rganos perifricos, entre ellos el pncreas y el
hgado.12 Recientemente se ha estudiado la contribucin del
sistema nervioso autnomo en la comunicacin neuronal del
NSQ con la periferia, dando como resultado un estado de
desincronizacin interna y prdida de la coherencia entre los
ritmos de diferentes variables, entre ellas la glucosa, la insulina y el cortisol.13
Como podemos ver se requiere el conocer los ritmos conductuales y fisiolgicos, su mantenimiento y su relacin con
el medio externo. Por ejemplo, para la interpretacin de anlisis clnicos de muestras tomadas a horas distintas. El conocer las variaciones temporales permitir interpretar la relacin del nivel mximo o mnimo con su ritmo circadiano,
que nada tienen que ver con alguna patologa o tratamiento
en especfico.
Cronofarmacologa y cronoterapia
Sabiendo pues que muchos parmetros fisiolgicos se organizan en funcin del tiempo, es lgico establecer que no
slo es necesaria la cantidad correcta de un medicamento,
sino tambin saber dosificarla en el tiempo correcto. Refirindonos directamente a los medicamentos, un individuo
puede variar su susceptibilidad y capacidad de absorcin
dependiendo de la hora en que se administren. En consecuencia ha surgido la cronofarmacologa, para el estudio de
las caractersticas funcionales de algunas drogas y poder optimizar su uso en algunas patologas.14 La cronocintica de
un frmaco hace referencia a las diferencias de los efectos
producidas en cuanto a absorcin, distribucin y eliminacin segn la hora de administracin.

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Manuel ngeles-Castellanos y cols.

La cronoterapia propone una modificacin a los esquemas de tratamiento preestablecidos; en oncologa existen una
gran cantidad de estudios que demuestran y ponen en evidencia la importancia de los ritmos biolgicos y la cronocintica de los agentes anticancerosos.15 Es importante mencionar que la duracin del ciclo celular vara segn el tipo de
tejido, siendo la duracin promedio del ciclo completo de
aproximadamente 24 horas. Los frmacos utilizados en la
terapia oncolgica tienen un efecto citotxico sobre las clulas durante la fase proliferativa del ciclo celular. El nmero
de clulas en fase de sntesis de DNA y mitosis vara a lo
largo de las 24 horas, de tal manera que los mecanismos responsables de esta regulacin circadiana actan sobre los factores de crecimiento, receptores de membrana y/o sobre sistemas enzimticos. Por ejemplo: la enzima timidilato-sintetasa,
esencial para la sntesis de ADN, es la nica enzima que sintetiza de novo al nucletido deoxitimidilato monofosfato,
requerido para la sntesis del ADN. La inhibicin de esta
enzima detiene la divisin celular y es el mecanismo de accin fundamental del 5-Fluorouracilo (5FU). Que debera darse en dosis bajas por la noche y altas en el da, sin olvidar que
lo ideal sera darlo en el momento de menos mitosis (Nadir)
del ritmo circadiano del tejido sano o en su caso durante la
acrofase o pico mximo mittico del cncer en cuestin.17
As se daara menos a las clulas sanas y sera ms agresivo
contra las clulas cancerosas. La relevancia clnica de estos
experimentos se apoya en la documentacin de los ritmos en
tumores humanos. La sntesis de DNA en clulas tumorales
presenta cambios diarios con un rango mximo entre las 12 y

16 horas. Por ejemplo, el ndice mittico de los carcinomas

mamarios humanos muestra ciclos circadianos, con un pico
mximo cercano a las 15 horas del da.
Perspectivas de la cronobiologa mdica
La cronobiologa se ha establecido como una disciplina
cientfica, que comienza a dar explicacin a fenmenos fisiopatolgicos desde un punto de vista del orden temporal
que slo se haban abordado de manera descriptiva y anecdtica, dando sustento como lo hemos dicho anteriormente a
esquemas no slo teraputicos sino tambin diagnsticos (figura 1). Desde el punto de vista clnico existen algunas especialidades que ya identifican un componente cronobiolgico, tanto en el diagnstico como en el tratamiento de algunas
patologas. Se habla ya de la cronocardiologa, cronopsiquiatra o cronooncolgica, disciplinas que se aaden a
las ya establecidas cronofisiologa y cronofarmacologa,
y esperemos que muy pronto se pueda hablar de la cronomedicina.
La cronobiologa de esta forma proporciona nuevas herramientas de anlisis y de tratamiento en trastornos del
sueo, y contribuye de forma especial en el conocimiento
de trastornos psiquitricos, como la depresin estacional.
En este momento y en varios lugares del mundo incluyendo
Mxico, se realizan estudios cronobiolgicos de enfermedades cronicodegenerativas y se estudia a la desincronizacin interna como parte de la patogenia de algunas enfermedades como la obesidad y el sndrome metablico.

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Figura 1. Diagrama de un reloj de

24 h que muestra el tiempo aproximado de actividad, seguido del
tiempo de descanso en el humano,
as como las horas en que inicia el
trabajo de parto y se observan el
mayor nmero de partos espontneos. Tambin muestra las horas
dentro del ciclo circadiano en donde se manifiestan los sntomas o
eventos agudos de algunas patologas. Modificado de Ohdos. Drug
Metab. Pharmacokinet 2007.

Monografa

Igualmente son de inters las modificaciones rtmicas circadianas en la biologa del desarrollo, es decir los cambios
que suceden desde la infancia hasta la edad adulta, y los
trastornos de la ritmicidad que se presentan con la vejez. La
industria farmacutica empieza a disear frmacos basados
en la cronobiologa para liberarse en horas especficas del
ciclo circadiano; as vemos las tabletas multicapa, que permiten su liberacin modulada, por ejemplo: rpida en la
porcin proximal del intestino delgado, y lenta en su porcin distal, combinando estas tcnicas se pretende disear
un sistema de liberacin programada por pulsos. Las bombas de infusin son en la actualidad el mtodo ms eficaz
para la liberacin de uno o varios medicamentos. Un mtodo alternativo para conseguir una liberacin pulstil de un
frmaco, implica el uso de la microtecnologa. Los microchips podran constituir en el futuro la herramienta necesaria para la obtencin de sistemas cronofarmacocinticos eficaces.19
El manejo cronobiolgico de pacientes an presenta diversos problemas logsticos y metodolgicos, sobre todo que
no se cuenta con unidades como los dispositivos adecuados
para el monitoreo continuo de las variables fisiolgicas; por
otro lado la atencin cronobiolgica de pacientes implica un
seguimiento continuo y en muchos casos ambulatorio acompaado de altos costos. Desafortunadamente, los resultados
que ofrece la cronobiologa mdica no son inmediatos ni
espectaculares como acostumbramos observar con algunos
tratamientos mdico-quirrgicos. Sin embargo, la cronobiologa propone un mejor entendimiento y manipulacin de la
fisiologa, utilizando sus variaciones circadianas como parte
del tratamiento. Una forma de lograr un mejor avance de la
cronobiologa mdica ser incluir un cambio en la enseanza y formacin de los futuros mdicos, incluyendo conceptos
de ritmos biolgicos y cronoterapia, que sin duda repercutir
en un mejor conocimiento de la fisiologa y en mayor eficacia para la prevencin de enfermedades y tratamiento de patologas.
Agradecimientos: a los proyectos CONACYT M43950 y
DGAPA In 203907

Referencias
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