Ao 2008, Volumen 24 n 5

Redaccin: CADIME

Escuela Andaluza de Salud Pblica.

Cuesta del Observatorio, n. 4
Aptdo. 2070. 18080 Granada. Espaa.
Tfno. 958 027 400, Fax 958 027 505
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EN ESTE NMERO
1 Utilizacin de medicamentos

Medicamentos esteroismeros: el cuento del cambio quiral

En las ltimas dcadas se han comercializado diversos ismeros de medicamentos
disponibles en forma racmica; si bien, en general, no parece que su comercializacin
aporte ventajas tangibles.
Utilizacin de medicamentos

Medicamentos
esteroismeros: el cuento
del cambio quiral
RESUMEN

andaluz
Boletn Teraputico

Depsito Legal: GR3561984. ISSN 02129450. Ao XXIV, n. 170 Septiembre-Octubre 2008, Franqueo Concertado 18/30

Existe gran controversia sobre la verdadera utilidad de los medicamentos ismeros y una enorme confusin sobre su denominacin qumica
(esteroismeros, dextrorrotarios, enantimeros, diastmeros, etc.).
Aunque las autoridades reguladoras apoyan el desarrollo de medicamentos esteroismeros, al tener ciertas ventajas potenciales, pocos de
los que se han investigado hasta la fecha han supuesto una ventaja
real en trminos de eficacia y seguridad. De manera que en numerosos
casos la comercializacin responde a una estrategia comercial que
tiene como objetivo ampliar el perodo de proteccin de la patente
frente a la competencia que supone la comercializacin de genricos
del frmaco en su forma racmica.

INTRODUCCIN
Numerosos medicamentos empleados en clnica son administrados en
forma de racmicos, que es una mezcla al 50:50 de los dos enantimeros.
En las dos ltimas dcadas se han comercializado numerosos medicamentos
enantimeros, como sustitutivo del racmico previamente disponible, tendencia que ha venido a denominarse cambio quiral. La palabra quiral deriva
del griego y significa mano, de modo que una pareja de enantimeros no
pueden superponerse, ya que un objeto quiral no posee planos o centros
de simetra. Existe un centro quiral cuando hay un tomo central y otros
cuatro tomos, o grupos de tomos, distintos que se unen adoptando una
gemotra molecular tetradrica (1-3).
As, se registra en el mundo un progresivo aumento en las ventas de
medicamentos conteniendo ismeros quirales en forma de enantimeros
simples. En el ao 2000 supuso un aumento superior al 13%, alcanzando un
crecimiento de un 167% en 2001, crecimiento que parece correr paralelo a
la disminucin en el desarrollo y comercializacin de nuevos medicamentos
racmicos (3). Adicionalmente, las regulaciones legales que se han desarrollado han motivado que la industria farmacutica comercialice nuevas
entidades qumicas como enantimeros simples (1,2) (ver tabla 1).
A pesar de sus potenciales ventajas, no todos los enantimeros
investigados se han comercializado, debido principalmente a problemas de
toxicidad. En otras ocasiones, numerosos enantimeros adolecen de ensayos clnicos comparativos frente al racmico previamente disponible; lo que
puede suscitar dudas sobre si el desarrollo de enantimeros de molculas
racmicas responde a intereses comerciales como un modo de extender
el periodo de proteccin de la patente y frente a la aparicin de genricos
racmicos, de menor coste (1,4,5).

definiciones

El Boletn Teraputico Andaluz (BTA)

es una publicacin bimestral, que de
forma gratuita se destina a los sanitarios de Andaluca con el fin de informar
y contribuir a promover el uso racional
de los medicamentos. Este boletn es
miembro de la Sociedad Internacional
de Boletines Independientes de Medicamentos (I.S.D.B.).

Un ismero es un compuesto qumico o entidad molecular con

igual frmula qumica pero diferentes frmulas constitucionales (ismeros
constitucionales) o estereoqumicas (esteroismeros) (ver cuadro 1). Los
esteroismeros, o ismeros pticos, presentan igual frmula qumica
pero pueden presentar distinta configuracin espacial, distinguindose dos
tipos: diasteroismeros y enantimeros. Por su parte, los enantimeros
son un tipo de esteroismeros que se caracterizan por presentar imgenes

TERMINOLOGA BSICA DE ESTEREOQUMICA

Ismero: Una de las diversas entidades

moleculares que tienen la misma frmula
molecular, pero con diferente frmula constitucional o estereoqumica, y por tanto, que
pueden poseer diferentes propiedades fsicas
y/o qumicas.

Ismeros constitucionales: Ismeros que

difieren en su conformacin y se describen
mediante diferentes frmulas lineales.

Esteroismeros: Ismeros que tienen idntica

constitucin, pero difieren en la disposicin de
sus tomos en el espacio.

Cuadro 1. Tomado de 3.

especulares no superponibles (a diferencia

de los diasteroismeros), de los que pueden
distinguirse: (1-3,5):
Segn la direccin de rotacin por la cual
desvan la luz polarizada: dextrgiros (+)
o d; y levgiros (-) o l. Esta caracterstica
puede verse afectada por numerosos
factores como, por ejemplo, el solvente
utilizado: as, el esteroismero farmacolgicamente activo del cloramfenicol
es dextrgiro en alcohol y levgiro en
etil acetato. Este tipo de nomenclatura
no debe confundirse con las letras D y
L, que es otro mtodo para diferenciar
enantimeros basndose en su configuracin absoluta, que suele restringirse para
designar carbohidratos y aminocidos.
Segn la orientacin espacial de los
radicales qumicos con respecto a uno o
ms centros quirales: ismeros (S)- y (R), abreviaturas que derivan de la raz latina
sinister (izquierdo) y rectus (derecho).
Los nuevos enantimeros desarrollados
se suelen diferenciar segn este mtodo
(ver figura 1).
Por tanto, ya que la orientacion espacial
es un mtodo diferente a la direccin de
rotacin de la luz polarizada, para diferenciar
los ismeros pticos, resulta posible que un
ismero sea S(+), S(-), R(+) o R(-) (1). Adems,
pueden existir molculas con varios centros
quirales dando lugar a enantimeros (R,R),
(S,S), (R,S), (S,R) que pueden presentar marcadas diferencias farmacolgicas (2).
La ocupacin de los receptores farmacolgicos por los enantimeros se produce de
manera similar a cuando se mete la mano en
un guante. Los receptores son habitualmente quirales, de modo que un medicamento
izquierdo slo ocupar un receptor izquierdo. La

Figura 1. Enantimeros
(www.wikipedia.org)

18 Bol Ter ANDAL

2008; 24 (5)

quiralidad introduce una marcada selectividad

y a menudo especificidad en cuanto a la
accin medicamentosa (1,5).

DIFERENCIAS EN LA ACTIVIDAD
FARMACOLGICA ENTRE ENANTIMEROS.
Al enantimero provisto de actividad
terapetica se le denomina eutmero, y en
cuanto a la actividad farmacolgica del segundo enantimero (distmero), existen diferentes
posibilidades (1-3, 6-9):
Actividad farmacolgica inapreciable.
Cuando slo uno de los enantimeros
presenta actividad farmacolgica. Sera
el caso del (S)-citalopram (escitalopram)
que es al menos 40 veces ms potente
que el (R)-citalopram, y dos veces ms
potente que el citalopram racmico.
Dbil actividad farmacolgica. Sera el
caso del (S)-ibuprofeno (dexibuprofeno)
que presenta actividad analgsica y
antiinflamatoria, mientras que sta en el
(R)-ibuprofeno es muy dbil, transformndose en el organismo en el (S)-ismero
activo.
Actividad antagnica. Mientras que, el
(S,R)-labetalol acta sobre los receptores
a-adrenrgicos, el (R,R)-labetalol (dilevalol) bloquea los receptores b induciendo
hepatotoxicidad en mayor proporcion que
el racmico; siendo los ismeros (S,S) y
(R,S) inactivos.
Diferencias en el perfil de toxicidad.
La (S)-prilocaina es txica al producir
metahemoglobulinemia; por el contrario,
la (R)-prilocaina resulta segura como
anestsico local.
Diferencias en el comportamiento farmacocintico. En los procesos de distribucin
y eliminacin de los frmacos est implicada la interaccin con protenas, lo que
puede afectar a la farmacocintica de los
enantimeros. As, el (R)-verapamilo presenta una biodisponibilidad que duplica la
del (S)-verapamilo; mientras que, el volumen de distribucin de la (R)-metadona
es el doble que el de su enantimero (S),
debido a su menor unin a las protenas
plasmticas. Hay casos en los que los
enantimeros se metabolizan por vas
diferentes: la (S)-warfarina es metabolizada principalmente- a travs de la
subunidad CYP2C9 de citocromo P450,
y la (R)-warfarina mediante el CYP1A2 y
el CYP3A4, lo cual puede tener relevancia

Enantimero: Cada uno de los componentes

del par de entidades moleculares que forman
el racmico al 50%. Son imgenes especulares uno respecto del otro, no superponibles.
Diasteroismeros: No son imgenes especulares. Presentan propiedades fsicas
diferentes y algunas diferencias en su comportamiento qumico.

clnica debido al polimorfismo gentico de

la poblacin.
En otros casos, las diferencias en el aclaramiento y en el volumen de distribucin
condicionan diferencias en la vida media
de los enantimeros. Por ejemplo, la vida
media de la (R)-fluoxetina es la cuarta
parte de la de la (S)-fluoxetina.

RAZONES PARA LA UTILIZACIN

DE ESTEREOISMEROS ESPECFICOS.
En general, y para la mayora de los
medicamentos, los enantimeros presentes
en una mezcla racmica participan en la
misma proporcin en los efectos beneficiosos
y en los efectos adversos, por lo que en estos
casos no presenta ventajas la utilizacin de un
enantimero simple. Asimismo, tampoco tiene
inters en aquellos medicamentos en los que
slo uno de los enantimeros presenta actividad
farmacolgica (4,5,7).
No obstante, la utilizacin de enantimeros frente a los racmicos podra aportar
ciertas ventajas tericas que pueden resumirse,
en: (1,2,7,10):
Mejora del ndice teraputico, que se traduce en una mayor potencia y selectividad
teraputica, permitiendo administrar una
dosis menor, mejorando tambin su perfil
de seguridad.
Mejora en el efecto teraputico, tanto en
tiempo de inicio como en su duracin,
debido a diferencias farmacocinticas y
a que la actividad farmacolgica de la
forma activa no se vera interferida por
el componente inactivo de la mezcla
racmica.
Reduccin de la variabilidad interindividual
en la respuesta farmacolgica debido a
las diferentes variedades de metabolismo.
Disminucin de las potenciales interacciones con otros medicamentos, debido a
la estereoselectividad de las propiedades
farmacocinticas.
En la prctica clnica, hay situaciones en
las que resulta preferible la utilizacin del
enantimero frente a la forma racmica
del frmaco, concretamente cuando
(4,5):
El enantimero desprovisto de actividad
teraputica presenta peor perfil de seguridad. As, la dextrotiroxina es menos eficaz
que la levotiroxina y con ms efectos
adversos cardiacos.

ALGUNOS EJEMPLOS DE MEDICAMENTOS ESTEROISMEROS.

Medicamento Indicacin
Principal ventaja terica
Estado de comercializacin(*) Comentarios
Denominaciones alternativas
(con respecto al racmico)

- Desarrollo hiperreactividad bronquial Asma: Fase III en 2003. Parece
En investigacin asociado a ciclesonida
Arformoterol
Asma
(R,R)-Formoterol
EPOC
que la investigacin ha sido
para el tratamiento de la EPOC.

interrumpida

EPOC: Autorizado en EE.UU.

(Brovana)
Dilevalol
R,R-Labetalol

Hipertensin arterial

- Hipotensin postural

Retirado del mercado en 1990

Induce hepatitis e ictericia.

Dexfenfluramina

Supresor del apetito

_ Potencia y seguridad

Retirado del mercado en 1997

Induce hipertensin pulmonar primaria.

Dexibuprofeno
(S)-(+)-Ibuprofeno

Dolor e inflamacin en
Comienzo de accin ms rpido
Autorizado
osteoartritis, patologa
musculoesqueltica, dental
y menstrual

A dosis equipotentes, muestra una eficacia

y seguridad semejante al racmico, pero a
mayor coste.

Dexketoprofeno
Dolor e inflamacin
Comienzo de accin ms rpido
Autorizado
(S)-Ketoprofen

No se dispone de evidencias suficientes

que demuestren sus ventajas tericas.
A dosis equivalentes, el inicio del alivio
de dolor es similar.

Investigacin interrumpida
(S)-Doxazosina
Hiperplasia prosttica benigna - Hipotensin ortosttica

en 2001 tras ensayos en fase II

_ Potencia
Autorizado
Escitalopram
Depresin
(S)-Citalopram
Ansiedad

Angustia agorafobia
Comienzo de accin ms rpido

A dosis equivalentes, los ECA a corto

plazo muestran eficacia antidepresiva
similar y seguridad comparable.
No se ha confirmado suficientemente
su mayor rapidez de accin.

Esomeprazol
Esofagitis por reflujo
Compuesto ms activo, con mayor
Autorizado
biodisponibilidad y metabolismo
(S)-Omeprazol;
Infeccin por H. pylori
Perprazol
lcera pptica
menos variable

A dosis equivalentes presenta una eficacia

y seguridad similar al racmico, aunque
a mayor coste.
El esomeprazol presenta menor
variabilidad interindividual en su eficacia,
aunque existen pocos estudios que
muestren este hecho.

Esoxibutinina
Incontinencia urinaria
- Efectos adversos anticolinrgicos
(S)-Oxibutinina

Investigacin interrumpida en 2004,

tras ensayos en fase III

_ Mantenimiento del sueo

Eszopiclona
Insomnio
(S)-Zopiclona

Autorizado en
EE.UU. (Lunesta)
y en pre-registro UE (Lunivia)

Eficacia similar al zolpidem

(R)-Fluoxetina
Depresin

Duracin ms corta, menor

acumulacin y - toxicidad

Investigacin interrumpida
tras ensayos en fase I

_ del intervalo QT

(S)-Fluoxetina
Migraa

Comienzo de accin ms rpido,

_ respuesta y - toxicidad

Investigacin interrumpida
tras ensayos en fase II

No hubo diferencias frente al racmico

(S)(+)-Ketamina

_ Potencia y tolerancia y acorta

el periodo de recuperacin

Autorizado en Alemania (Ketanest S)

y Austria (Ketanest)

Anestesia intravenosa/
Analgesia intratecal

- Riesgo de cardiotoxicidad
Autorizado
Levobupivacana
Anestesia regional
(S)()Bupivacana

Ventaja potencial no ratificada en

los ECA realizados.

Levocetirizina
(R)Levocetirizina
()Cetirizina

Alergia
Rinitis alrgica estacional
y perenne
Urticaria crnica idioptica

Eficacia y seguridad semejantes

Levofloxacino
(S)-Ofloxacino

Sinusitis
Autorizado
Bronquitis crnica
Neumona
Infecciones cutneas
Infecciones urinarias

_ Potencia y seguridad

- Desarrollo hiperreactividad bronquial

Levosalbutamol
Asma
Levoalbuterol;
EPOC
(R)Salbutamol;
(R)Albuterol
Levosulpirida
l-sulpirida

Autorizado

A dosis equivalentes, la eficacia es similar.

La incidencia global de RAM
es similar si bien, los casos de torsades
de pointes nicamente aparecen
con levofloxacino.

Autorizado en EE.UU. (Xopenex),

India (Levolin) y Argentina
(Albulair)

Dispepsia funcional tipo

Autorizado
dismotilidad

En Canad y GB se interrumpi
la comercializacin en fase de prerregistro.

Escasos ECA comparativos

y con deficiencias metodolgicas

ECA: ensayo clnico aleatorizado / RAM: reaccin adversa

(*): Slo se citarn marcas registradas cuando no se encuentre comercializado en Espaa.

Tabla 1. Tomada y modificada de 1,3-7,9,10.

Bol Ter Andal 2008; 24 (5) 19

 Los dos enantimeros tienen los mismos

efectos adversos y efectos beneficiosos
diferentes (quinina y quinidina).
Uno de los enantimeros se asocia a
un efecto adverso en particular (p. ej.,
granulocitopenia por el ismero dextrgiro
de la levodopa).
Es la nica forma de disminuir el tamao
de la forma farmacutica, siendo slo uno
de los enantimeros farmacolgicamente
activo.
Como algunos medicamentos fueron
patentados con anterioridad slo como racmicos, algunos laboratorios han aprovechado
la oportunidad comercial para desarrollar y
comercializar enantimeros simples de molculas quirales. Otra estrategia comercial se
orienta a desarrollar enantimeros cuando
finaliza el perodo de proteccin de la patente
(y de los derechos de exclusividad) de algunos
medicamentos racmicos de elevado consumo.
De manera que, la comercializacin del enantimero tiene como objetivo extender la patente
y protegerse de la competencia por parte de
los genricos del racmico (5,7).
De forma adicional, el procedimiento de
aprobacin para comercializar enantimeros
usualmente requiere pocos estudios adicionales cuando el racmico estaba disponible con
anterioridad. As, algunas agencias reguladoras
(como la FDA de EE.UU.) no los consideran
como una nueva entidad qumica, lo que conlleva un procedimiento de evaluacin que aporta
informacin poco consistente sobre las ventajas
de la utilizacin del enantimero (3,7,11). Sin
embargo, no hay que olvidar que las ventajas
aducidas por el laboratorio han de ser confirmadas mediante ensayos clnicos, aspecto que
resulta en ocasiones difcil de llevar a cabo, al
no distinguirse si los ensayos se realizan con
el enantimero o con el racmico (5,7).

NORMATIVA LEGAL
El rpido desarrollo de medicamentos
esteroismeros durante los aos 80, y la existencia de consenso cientfico sobre la importancia de la estereoqumica en el desarrollo
de los medicamentos, ha motivado diferentes
acciones de las principales agencias reguladoras en el sentido de promover el desarrollo
de los medicamentos enantimeros, bien de
frmacos racmicos existentes o mediante la
investigacin de enantimeros simples que
han sido considerados como nuevas entidades
qumicas para la prctica clnica; sera el caso
la pregabalina, (S)-ismero del 3-isobutil-GABA
(3,8).

En Europa, adems de lo legislado

sobre la aprobacin para la comercializacin
de medicamentos para uso humano, la EMEA
elabor en 1993 una gua para el desarrollo
de medicamentos quirales (Investigation of
Chiral Active Substances), la que entre otros
aspectos recoge: (12,13):
Que es decisin de los fabricantes la
comercializacin de un medicamento
en su forma de racmico o como enantimero simple, si bien deben justificar
esta decisin de acuerdo con criterios
de mejora de la relacin beneficio/
riesgo.
La necesidad de establecer medidas para
mantener la configuracin quiral durante
el proceso de sntesis, debiendo estar
caracterizado en su totalidad (identidad,
sustancias relacionadas, impurezas,
etc.).
Que, en los estudios preclnicos y clnicos, se debe investigar la farmacologa y
toxicologa del ismero, estableciendo su
potencia, especificidad y efecto mximo;
as como un conocimiento bsico del
efecto de la estereoselectividad sobre
la farmacocintica y farmacodinamia,
prestando especial atencin a las interacciones.
Posteriormente, la International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals
for Human Use (ICH) patrocinada por las
autoridades reguladoras y representantes de
la industria de EE.UU., Europa y Japn, ha
promovido una armonizacin de las actividades
de evolucin de los medicamentos quirales que
evita la duplicidad de las tareas para registrar
nuevos medicamentos, aspecto de gran importancia para la industria farmacutica dada su
tendencia a la globalizacin. (13).
En este sentido, las autoridades reguladoras deben constituir fuentes de informacin
independiente que aporten una buena evidencia
sustentada en ensayos clnicos apropiados
y otros estudios farmacoeconmicos que
demuestren ventajas reales para el paciente.
La comercializacin de enantimeros que no
aportan ventajas teraputicas reales conlleva
un riesgo potencial de errores de posologa,
ya que en muchos casos la dosis del enantimero es diferente a la del racmico de amplio
uso, sin olvidar los errores que puede inducir
el no utilizar las DCI de estos medicamentos
en la prescripcin (5,7). Por tanto, el desarrollo
de medicamentos enantimeros, supone un
proceso ms largo y complejo y no slo la
comercializacin competitiva (7).

conclusiones
El desarrollo de los enantimeros tiene
como objetivos mejorar la eficacia y
seguridad frente a los racmicos previos,
otorgando mayor selectividad y una
farmacocintica ms predecible que favorece el seguimiento del efecto clnico.
Aunque se han desarrollado algunos
enantimeros con una relacin beneficio/riesgo mejorada, en numerosas
ocasiones no suponen ventajas clnicas
reales frente a los racmicos.
Habitualmente los enantimeros suelen
tener mayor coste que los racmicos,
que en ocasiones induce a pensar en
una estrategia comercial ms que en
un beneficio sustentado por la evidencia
clnica. De manera que, la comercializacin del enantimero tiene como objetivo
extender la patente y protegerse de la
competencia por parte de los genricos
del racmico.
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