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La susceptibilidad individual a, qumica, y la toxicidad del frmaco del medio

ambiente es, en cierta medida determinada por polimorfismo en las drogas


enzimas metabolizadoras, en particular, los citocromos P450 (CYP). Este
polimorfismo es, en particular, traducido en diferencias de riesgo en relacin
con los frmacos metabolizados por el altamente poli- mrficos enzimas
CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, mientras que las enzimas CYP activos en la
activacin procarcingeno estn relativamente bien conservados sin
polimorfismos funcionales importantes. Ejemplos de toxicidad de los
medicamentos que pueden predecirse por polimorfismo P450 incluyen aquellos
ejercida por la codena, tramadol, warfarina, acenocumarol, y clopidogrel. El
CYP2A6 polimrfica tiene un papel en el metabolismo de la nicotina y el hbito
de fumar. Adems de esta variacin gentica, los estudios de asociacin del
genoma ahora permiten la identificacin de un nmero creciente de
biomarcadores genticos predictivos entre, por ejemplo, los antgenos de
leucocitos humanos y algunos transportistas medida de drogas que
proporcionan informacin til sobre la eleccin de la dosis de drogas y de
drogas en para evitar la toxicidad. La traduccin de esta informacin en la
prctica clnica ha sido lento; Sin embargo, un nmero creciente de etiquetas
de los medicamentos farmacogenmicos se asignan, en la determinacin del
genotipo de prediccin antes del tratamiento de drogas puede ser obligatorio,
la Recomendacin ded, o slo para fines informativos. En esta revisin,
proveemos informacin actualizada del campo con nfasis en el polimorfismo
CYP.
Palabras clave: las reacciones adversas a los medicamentos; la nicotina;
clopidogrel; CYP2D6; CYP2C9; CYP2C19; warfarina; codena.
Existen grandes diferencias interindividuales en la capacidad de metabolizar y
desintoxicar las drogas y otros xenobiticos. Estos son de gentica,
epigentica, ambiental, y el origen fisiopatolgico. Interacciones
farmacolgicas son de particular importancia con respecto a los efectos
adversos. De hecho, las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son una
de las principales causas de muerte, que asciende a la quinta causa principal
en los Estados Unidos, que abarca 100.000 muertes al ao. Adems, los ADR
tambin son responsables de hasta el 7% de las hospitalizaciones (Eichelbaum
et al., 2006), una cifra que aumenta hasta> 30% en la poblacin de edad
avanzada (> 70 aos de edad) (Paul et al., 2008) . Los costos de ADR son
aproximadamente el mismo que el coste del tratamiento de la droga en s
(Eichelbaum et al., 2006), y, por desgracia, ltimamente el nmero de ADR ha
aumentado enormemente en comparacin con el aumento en la prescripcin
de frmacos (Moore et al. , 2007). Una gran parte de estas reacciones adversas
son causa de activacin metablica del frmaco original causando productos
reactivos o toxicidad mediada inmunolgicamente que afectan el sistema
inmune innato (Alfirevic y Pirmohamed, 2010). Los ADRs afectan
principalmente a la funcin cardaca o causar toxicidad en el hgado, y de
hecho, una parte importante de los medicamentos retirados del mercado
debido a reacciones adversas se debe a su causa de cardiotoxicidad o
hepatotoxicidad (Necesidad et al., 2005). Adems de las drogas, otros

xenobiticos estn sujetos a reacciones de activacin metablica; de particular


importancia son constituyentes de tabaco y el humo del tabaco. La
susceptibilidad individual para la toxicidad despus del metabolismo es, en
cierta medida, dependiente del polimorfismo gentico de la fase I y II enzimas,
es decir, enzimas que catalizan reacciones de oxidacin y conjugacin,
respectivamente. Estas diferencias se traducen principalmente en diferencias
en la susceptibilidad a la toxicidad de drogas. Es esencial para el tratamiento
eficaz y seguro de drogas y para el desarrollo de frmacos de xito mayor
conocimiento de los mecanismos detrs de los ADR debido a citocromo P450
allica (P450 o CYP) variantes. En el panorama actual, destacamos algunos
hallazgos recientes en esta rea y un resumen de nuestra visin de los retos de
futuro en este campo.

Citocromo P450

Muchos de los medicamentos y otros productos qumicos en el medio


ambiente, as como compuestos endgenos son lipoflicas y tienen que ser
metabolizado a ser ms solubles en agua antes de su excrecin,
principalmente por los riones. APP en familias 1-3 representan,
aproximadamente, el 75% de todo el metabolismo de fase I de los
medicamentos de uso clnico (Bertz y Granneman, 1997; Evans y Relling, 1999)
y tambin estn involucrados en el metabolismo de otras sustancias qumicas.
El genoma humano contiene 115 genes CYP, de las cuales 57 son funcionales y
los restantes son pseudogenes. Entre las familias de CYP 1-3, hay 22 isoformas
P450 diferentes, y entre estos, un alto grado de polimorfismo ha sido
identificado en contraste con el bajo grado de polimorfismo entre APP en
familias 4-51, principalmente implicados en la biosntesis y el metabolismo de
endgeno compuestos. Las enzimas CYP metabolizacin xenobioticpolimrficas se pueden dividir en dos clases (Rodrguez-Antona y IngelmanSundberg, 2006) con respecto a la penetrancia de susceptibilidad
interindividual de xenobiticos:
Clase I: Compuesto de CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4 y sin polimorfismo
funcional importante y activo en el metabolismo de procarcingenos as como
medicamentos.
Clase II: Compuesto de CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, que
son altamente polimrficos y son importantes para el metabolismo de las
drogas, pero no de procarcingenos.
CYP1B1 representa un caso especial con varios alelos defectuosos raras, que se
asocian con glaucoma (Libby et al., 2003).
En consecuencia, la variabilidad gentica de la clase I P450s no se traduce a
diferentes fenotipos haciendo individuos ms o menos sensible a, por ejemplo,

cncer inducido por el medio ambiente. Por otro lado, hay posibilidades reales
de identificacin de biomarcadores genticos basados P450 que pueden
predecir el resultado de la terapia con medicamentos, incluyendo los ADR, as
como fracasos teraputicos, debido a la falta de respuesta. Por lo tanto, esta
revisin se centra principalmente en la influencia del polimorfismo gentico de
la toxicidad del frmaco.

Polimorfismo gentico del CYP

Aspectos histricos

Variacin interindividual en la respuesta a una de xenobiticos, probablemente,


fue descrito por primera vez por Pitgoras en 510 aC, cuando seal que
algunos individuos desarrollan anemia hemoltica despus de la ingestin de
habas. En el principio del siglo pasado, Garrod y Oxon sugirieron que un
componente gentico estaba involucrado en los procesos bioqumicos en que
la causa de las diferencias interindividuales en las reacciones adversas fue a
causa de deficiencias enzimticas (Garrod, 1902). Treinta aos ms tarde,
Snyder describe el primer estudio basado en la poblacin para identificar las
diferencias tnicas en un rasgo farmacogentica, el tiocarbamato fenil no
catador fenotipo (Snyder, 1932). En 1953, Bonicke y Reif (1953), por primera
vez describen las diferencias interindividuales en la eliminacin de la
isoniazida, y en 1960, Precio Evans presentaron evidencia de que los fenotipos
'' lenta '' y '' rpidos '' acetiladores de isoniazida estaban bajo control gentico
(Evans et al., 1960). Las ideas de Garrod y Oxon sugieren que una relacin
entre un defecto gentico y una respuesta anormal de drogas fue refinado en
la dcada de 1950

(Motulsky, 1957), y la farmacogentica plazo se in- introdujo por Vogel en este


momento (Vogel, 1959).
Los primeros ejemplos de polimorfismo CYP se publicaron a mediados de 1970
de (Eichelbaum et al, 1975;.. Mahgoub et al, 1977). Los datos procedan de
fenotipo in vivo de los sujetos o de valores extremos identificados en las
clnicas. El tratamiento con el frmaco antihipertensivo, debrisoquina, o el
tratamiento con el frmaco antiarrtmico, espartena, dio lugar a una amplia
gama terindividual in- de las concentraciones plasmticas. Las personas con
niveles muy elevados en plasma de debrisoquina experimentaron orto
hipotensin esttica, y se registraron altas concentraciones plasmticas de
plasma espartena de causar efectos secundarios graves tales como
desprendimiento y tero contracciones de la placenta, que en algunos casos

resultaron en muerte fetal (cf. Ingelman-Sundberg , 2004b). Ambos de estos


dos frmacos son metabolizados por CYP2D6. La gentica molecular detrs de
las grandes diferencias interindividuales en la capacidad para metabolizar
debrisoquina y espartena ha sido muy bien estudiado, y hoy, 85 diferentes
variantes allicas CYP2D6 se han descrito (ver www.cypalleles.ki.se).
Siguiendo estos ejemplos, un metabolizador ultrarrpido (UM) fenotipo fue
identificado en 1993 (Johansson et al., 1993). Los sujetos con este fenotipo
llevan ms de dos copias de genes activos. Variantes de nmero de copia
Dicha han demostrado resultar en la falta de respuesta a la terapia
antidepresiva (cf. Ingelman- Sundberg et al., 2007), una incidencia
aparentemente mayor de suicidios (Zackrisson et al., 2010), y la toxicidad tras
el tratamiento con codena (cf . Stamer et al., 2010). Otros polimorfismos P450
importantes fueron descubiertos dentro de la subfamilia CYP2C en el medio de
la dcada de 1990. El CYP2C9 * 2 y * 3 alelos (Rettie et al, 1994;.. SullivanKlose et al, 1996) y CYP2C19 * 2 y * 3 (. De Morais et al, 1994a, b) alelos
causan disminucin de la capacidad metablica de drogas para agentes
teraputicos que son sustratos para estas dos enzimas. Un alelo CYP2C19
(CYP2C19 * 17) causando un aumento en la expresin de la enzima CYP2C19
fue identificado en 2006 (Sim et al., 2006). Un resumen de los ms importantes
alelos P450 polimrficas con respecto a la toxicidad del frmaco se proporciona
en la Tabla 1. Con respecto a las diferencias interindividuales en el
metabolismo de frmacos causada por las enzimas polimrficas, CYP2C9,
CYP2C19 y CYP2D6 son aquellas enzimas, que representan la mayora de los
Alimentos and Drug Administration (FDA) advertencias en la etiqueta de
medicamentos relacionados con las diferencias de medicamentos
farmacogenmicos (Frueh et al., 2008).

P450 fenotipos

Como se mencion, casi todos los P450-xenobiticos metabolizar son


polimrficos, y las variantes allicas se resumen y se describen en la pgina
principal del comit de nomenclatura de alelos CYP humana (ver
www.cypalleles.ki.se). La ocurrencia de diferentes variantes del gen se traduce
en cuatro fenotipos principales:
Los metabolizadores lentos (PMS), que llevan dos alelos defectuosos y, por lo
tanto, carecen por completo de una cierta actividad de la enzima,
metabolizadores intermedios, heterocigotos para un alelo defecto o que
llevan dos alelos que resulta en la disminucin de la actividad enzimtica,
metabolizadores (EMS), que lleva dos alelos funcionales y
metabolizadores ultrarrpidos, llevando> 2 activas copias de genes.

Las mutaciones que resultan en la falta de la enzima se empalme defectos,


sustituciones de aminocidos, y deleciones de genes. Hay muchas mutaciones
diferentes que causan la reduccin de la actividad de la enzima a menudo
mediante la creacin de enzimas inestables o cambios de aminocidos que
conducen a la reduccin de la unin del sustrato. Esta es la base para el
CYP2C9 * 3 alelo, mientras que las mutaciones en los CYP2C9 * 2 alelo
provocar una disminucin principalmente interacciones entre el P450
reductasa y la enzima P450 (Ingelman-Sundberg, 2004a). Metabolismo
ultrarrpido es causada por la duplicacin de genes, donde se expresa un
aumento de la cantidad de enzima proporcionalmente en relacin con el
nmero de copias de genes ya que tambin la regin del promotor y elementos
reguladores que controla el gen de la transcriptasa cin se duplican.
La falta de o muy baja actividad de una enzima especfica podra dar lugar a la
acumulacin de ciertos medicamentos / productos qumicos y causa toxicidad.
Por otro lado, la actividad enzimtica ultrarrpido tambin puede causar
toxicidad del frmaco cuando el metabolito es ms activa o reactiva que el
compuesto original. Despus, proporcionamos ejemplos importantes donde
polimorfismo CYP ha causado un aumento de las drogas o la toxicidad de
xenobiticos en una subpoblacin.

Ejemplos importantes de reacciones adversas causadas por P450


POLIMORFISMO
Droga-Sistema Activo Nervioso Central
Un resumen de ejemplos de ADR dependientes de polimorfismo gentico de
P450s se presenta en la Tabla 2
un trgico caso fue reportado originalmente en un peridico canadiense en
mayo de 2006. Un beb de 13 das de edad, muri de envenenamiento por
morfina cuando la madre se le recet codena y paracetamol durante el
puerperio (Madadi et al., 2007). Ms tarde fue identificado como un UM de
sustratos del CYP2D6, llevar una copia extra de un gen CYP2D6 funcional. La
enzima CYP2D6 adicional result en un aumento de la codena Odesmetilacin a la morfina, y, en consecuencia, muy altas concentraciones de
morfina se encontraron tanto en la leche materna y en la sangre del nio. S
codena tiene analgsico solamente leves y el sistema nervioso central (SNC) efectos depresivos; Sin embargo, el aumento de la actividad de CYP2D6 se ha
demostrado que la morfina dar lugar a toxicidad grave, incluso con pequeas
dosis de codena. La depresin respiratoria se ha reportado despus de una
dosis de codena pequea en un paciente adulto (Gasch et al., 2004), y los
resultados de genotipo de UM en el 50% ms altas concentraciones de plasma
de la morfina en comparacin con los mercados emergentes (Kirchheiner et al.,
2007) . Desde 2007, la FDA exige a los fabricantes de productos codena receta
para incluir informacin en el '' seccin de la etiqueta para informar

'Precauciones' prescribir los mdicos acerca de estos riesgos y para ayudar a


prevenir sobredosis de morfina en los bebs alimentados con leche materna.

Tramadol Toxicidad
El tramadol es otro ejemplo de un frmaco que se metaboliza por la CYP2D6 en
respuesta es, por lo tanto, estrechamente relacionado con el genotipo CYP2D6
(Stamer et al., 2007). Los pacientes que son CYP2D6 UM estn en riesgo de
reacciones txicas a tratamiento tramadol. Por lo tanto, un reporte de caso
describe a un hombre con insuficiencia renal y un genotipo CYP2D6 UM que
desarrollaron depresin respiratoria postoperatoria mientras recibe iv tramadol
(Stamer et al., 2008). Pacientes CYP2D6 UM tienen altos niveles plasmticos de
O-desmetiltramadol y mejor control del dolor que el ccsme, pero MU tambin
experimentan una mayor frecuencia de nuseas (Kirchheiner et al., 2008). En
conclusin, los movimientos urbanos CYP2D6 podran estar en mayor riesgo de
efectos adversos relacionados con los opiceos y podran beneficiarse de una
dosis menor de profrmacos como la codena y el tramadol; precauciones
especiales se deben tomar para los pacientes con insuficiencia renal (Kosarac
et al., 2009) .para generan un producto farmacolgicamente activo, el
analgsico agonista del receptor opioide O-desmetiltramadol. Variabilidad

Metadona muertes relacionadas

La metadona, un agonista del receptor opioide-l, es eficaz como un sustituto


para la adiccin a la herona y tambin se utiliza en el tratamiento del dolor.
Variacin interindividual en las concentraciones de metadona en la sangre se
han reportado, y, adems, se han observado diferencias indivi- interindi- en la
sensibilidad a la metadona. Envenenamientos mortales se producen
tpicamente a concentraciones entre 0,4 y 1,8 mg / ml. Sin embargo, en
algunos individuos, las muertes se producen en concentraciones mucho ms
bajas. En una publicacin reciente, 40 casos postmortem se presentaron en el
que la metadona haba sido implicado en la causa de la muerte. Los CYP2B6 * 6
alelos se encontraron significativamente a estar asociado con la concentracin
ms alta de metadona postmortem (Bunten et al., 2010). Esta variante allica
resulta en metabolismo lento.

CYP2A6 polimorfismo y la nicotina Metabolismo

La investigacin, en particular, por Tyndale y colaboradores, ha indicado una


asociacin entre el hbito de fumar y el polimorfismo CYP2A6 (cf. Mwenifumbo

y Tyndale, 2009). Especficamente, una relacin entre el alelo CYP2A6 * 4 y la


susceptibilidad para el cncer de pulmn ha sido publicada (Ariyoshi et al.,
2002). La hiptesis que explica este ha sido el hecho de que CYP2A6 es un
importante catalizador del metabolismo de la nicotina, y portadores del alelo
CYP2A6 * 4 defectuosa requerira menos cigarrillos a fin de lograr niveles
suficientes de nicotina en la sangre. Tal relacin se confirm recientemente en
un estudio de asociacin amplia genome- donde se analiz el comportamiento
de fumar en comparacin con la gentica en 87.000 personas, donde se
encontr una asociacin muy significativa a la CYP2A6 y CYP2B6 loci, mientras
que la asociacin con el cncer de pulmn era menos evidente (Thorgeirsson
et al., 2010).

Antidepresivos: La cardiotoxicidad

La mirtazapina es un antidepresivo tetracclico con pocos efectos adversos


anticolinrgicos. Tiene un efecto sedante dependiente de la dosis, que es
teraputicamente til para los pacientes deprimidos con trastorno del sueo.
Variaciones interindividuales en la sedacin y en efectos cardiovasculares se
han descrito. Brockmller et al. (2007) han mostrado diferencias en la
farmacocintica entre los enantimeros de mirtazapina. Slo S (-) mirtazapina
es hidroxilado de manera eficiente por CYP2D6. Por otra parte, en relacin con
el efecto cardiovascular, hay indicios de diferencias de enantimeros, con un
efecto ms pronunciado sobre la frecuencia cardiaca y la presin arterial con el
R enantimero (-). En MU CYP2D6, se podra considerar la administracin de
dosis ms altas para lograr un antidepresivo apropiado y efecto sedante; sin
embargo, no habr eliminacin ultrarrpido similar del-cardiovascular activa R
(-) (. Brockmller et al, 2007) mirtazapina, lo que resulta en un alto riesgo de
efectos adversos cardiovasculares.

Antiemtico Drogas metoclopramida-aguda Dystonic Reaccin en un PM de


CYP2D6

Reporte de un caso de 2006 se describen dos pacientes que experimentaron


reacciones distnicas agudas al recibir el medicamento metoclopramida
antiemtico (van der Padt et al., 2006). El anlisis gentico revel que ambos
pacientes eran CYP2D6 PM. La metoclopramida es conocido por ser tanto un
sustrato y un inhibidor de CYP2D6, y el sndrome extrapiramidal (EPS) debido al
tratamiento con este frmaco se ha observado en 1/500 pacientes. EPS
inducidos por frmacos se encuentra con mayor frecuencia en pacientes con
deficiencia de CYP2D6, y por lo tanto, la metoclopramida, probablemente se

debe evitar en pacientes con riesgo de reacciones distnicas agudas (van der
Padt et al., 2006).
Frmacos cardiovasculares
Medicamentos asociados con mayor riesgo de hemorragia Eventos
Varios frmacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) son metabolizados por
CYP2C9, y alelos variantes de CYP2C9 son ms frecuentes en pacientes con
hemorragias agudas gstricas inducidas por AINE. Este efecto es ms
pronunciado para los frmacos metabolizados principalmente por CYP2C9
(Martnez et al., 2004).

Los antagonistas de la vitamina K


La vitamina K antagonistas warfarina, acenocumarol y fenprocumona se
utilizan como agentes anticoagulantes orales. Los S-enantimeros de estos
frmacos son metabolizados por CYP2C9, y por la warfarina y
phenoprocoumon, el S-enantimeros son los principales responsables del
efecto anticoagulante. Las personas que llevan los alelos variante CYP2C9 * 2 y
* 3 tienen una reduccin significativa del aclaramiento de la warfarina y son
ms susceptibles a eventos hemorrgicos adversos (Kirchheiner y Brockmller,
2005). Las tasas ms altas de complicaciones hemorrgicas durante el
tratamiento con warfarina iniciacin han sido reportados en pacientes
portadores de la * 2 o * 3 variantes de CYP2C9 (Aithal et al., 1999; Takahashi y
Echizen, 2001). A partir de un gran estudio prospectivo, incluyendo
aproximadamente 1.500 pacientes, se concluy que el genotipado de CYP2C9 y
VKORC1 predijo dosis de warfarina y los pacientes con predisposicin a la
anticoagulacin inestable al inicio del tratamiento. La prediccin global de
dosificacin por el CYP2C9 y el polimorfismo VCORC1 es de aproximadamente
35% donde la influencia de VKORC1 es mucho mayor que la de CYP2C9 (Lenzini
et al., 2010).
Las interacciones se han presentado para la combinacin de la terapia
acenocumarol y el uso concomitante de AINE. Los pacientes con enzimas
CYP2C9 variantes mostraron un aumento del tiempo de protrombina cuando los
AINE se coadministrated con celecoxib (40) o acenocumarol (Beinema et al.,
2007).

ADP P2Y12 de los receptores inhibidores


El clopidogrel es un profrmaco, que se convierte a su metabolito activo en una
reaccin catalizada por CYP. CYP2C19 es la principal enzima responsable de
esta activacin. El metabolito activo de clopidogrel inhibe el receptor de ADP
P2Y12 que provoca una inhibicin de la agregacin plaquetaria. Los portadores
del alelo CYP2C19 * 17, una variante allica asociada con una mayor actividad
de la enzima, se encontr que tena un efecto protector mejorada del

tratamiento con clopidogrel tras un infarto de miocardio agudo (Tiroch et al.,


2010). Otros estudios han demostrado que la respuesta mejorado para
clopidogrel por CYP2C19 * 17 tambin se asocia con un mayor riesgo de
sangrado (Sibbing et al., 2010). Asociado con defectuosas CYP2C19 * 2 y
CYP2C19 * 3 alelos, reduccin de la eficacia de clopidogrel y un mayor riesgo
de trombosis del stent se han observado (Jin et al, 2010;. Mega et al, 2010a;.
Rennings et al, 2010;. Wallentin et al., 2010). En general, durante el ltimo par
de meses, unos 20 estudios se han publicado en esta rea, ya modo de
resumen, los alelos defectuosos asociarse con una disminucin de la eficacia
tal como fue revisado en un metanlisis reciente (Mega et al., 2010b).
Recientemente, prasugrel y ticagrelor se han desarrollado contra el mismo
receptor, que no estn sujetos a la activacin a travs de la enzima CYP2C19
polimrfica, y en el futuro, los problemas con las diferencias interindividuales
en el tratamiento debido a la polimorfismo CYP2C19 pueden ser minimizados.

Perhexilina inducida hepatotoxicidad y neuropata


Perhexilina fue desarrollado como un frmaco antianginoso en el 1970.
Aunque, que era un frmaco con buena eficacia, que era de uso limitado
debido a la neurotoxicidad grave y hepatotoxicidad en una pequea
subpoblacin de pacientes. La toxicidad se asoci con altas concentraciones
plasmticas en pacientes CYP2D6 PM durante el tratamiento a largo plazo con
dosis estndar (Morgan et al, 1984;. Shah et al., 1982). CYP2D6 MPs fueron
sobrerrepresentados significativamente (50%) entre los pacientes con
neurotoxicidad y la hepatitis, y no hay PMs se encontraron entre los pacientes
sin neuropata. El medicamento fue retirado del mercado en la mayora de
pases en la dcada de 1980, pero continu siendo prescrita en algunos pases,
por ejemplo, Australia y Nueva Zelanda. El mecanismo detrs de tanto el
efecto farmacolgico y la toxicidad de perhexilina ha sido dilucidado.
Perhexilina es un potente carnitina palmitoiltransferasa (CPT) -1 y CPT-2
inhibidor, lo que podra cambiar el metabolismo del miocardio a partir de
cidos grasos hacia el metabolismo de carbohidratos (Kennedy et al., 1996) lo
que resulta en aumento de la produccin de energa del miocardio a un costo
de oxgeno inferior (Essop y Opie , 2004). Efectos txicos dependientes de la
dosis se sugieren para ser causado por una profunda CPT-1 y la inhibicin de
cidos grasos de inhibicin de metabolismo (Ashrafian et al., 2007). Hoy en da,
este frmaco antianginoso muy potente es utilizado con seguridad en Australia
sobre la base de un cuidadoso monitoreo de la concentracin plasmtica de los
pacientes tratados. Servicio de genotipificacin se ofrece en Australia, pero no
es obligatorio. De hecho, la toxicidad de perhexilina es un problema muy rara
con posterioridad a una cuidadosa monitorizacin teraputica de frmacos.

La toxicidad de los frmacos antiepilpticos


En 2001, se public un interesante caso con una mujer tratada con fenitona
(Brandolese et al., 2001). Despus de 10 das de tratamiento, desarroll signos
neurolgicos evidentes de intoxicacin fenitona y determinaciones de la
concentracin en suero mostraron una vida media de eliminacin de 103 h,
que es casi cinco veces ms de lo normal. El metabolismo de la fenitona es
catalizado principalmente por CYP2C9 y en menor medida por la CYP2C19.
Genotipado anlisis revel que el paciente era homocigoto para CYP2C9 * 3 y
heterocigotos para CYP2C19 * 2, lo que indica principalmente CYP2C9 * 3 como
responsable de la sobredosis de drogas (Brandolese et al., 2001).
En el mismo ao, se public otro caso fenitona intoxicacin. Este paciente era
un afroamericano se present al departamento de emergencia con confusin
mental, problemas del habla, prdida de memoria e incapacidad para soportar
femenina. Los sntomas fueron causados por la toxicidad de la fenitona, y el
paciente exhibieron extremadamente pobre aclaramiento de la fenitona con
una vida media de eliminacin de 13 das, es decir, aproximadamente 14 veces
ms largos de lo normal (Kidd et al., 2001). El anlisis gentico revel que ella
era homocigotos para el primer alelo nulo identificado para CYP2C9, la variante
* 6. En los afroamericanos, la frecuencia de este alelo es de 0,6%, mientras
que los caucsicos parecen carecer de esta variante (Kidd et al., 2001).
Adems de estos informes de casos, no se han obtenido los datos importantes,
y el rea requiere ms investigacin. Sin embargo, el seguimiento de las
concentraciones plasmticas de los frmacos antiepilpticos es de uso comn,
lo que resulta en relativamente buen control de la dosificacin.

Las reacciones adversas durante el tratamiento Virus de Inmunodeficiencia


Humana

El uso de frmacos antirretrovirales ha mejorado drsticamente la


supervivencia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pacientes
infectados. La eleccin del tratamiento es crtico debido a la tratamiento de por
vida y, en algunos pacientes asociados con la toxicidad.
Efavirenz es un inhibidor de la transcriptasa inversa no nuclesidos y algunos
pacientes desarrollan sntomas del sistema nervioso central tales como dolor
de cabeza, mareos, insomnio y fatiga. Alta concentracin plasmtica efavirenz
se inform a aumentar el riesgo de estos sntomas adversos. El CYP2B6 * 6
alelo, que se traduce en una enzima con capacidad metablica relativamente
lento, se ha encontrado para ser asociado con altas concentraciones
plasmticas de efavirenz. En un estudio japons con 60 pacientes con VIH, de
manera significativa y dos sujetos homocigotos para el alelo CYP2B6 * 6 tenan
la concentracin plasmtica ms alto de efavirenz (Tsuchiya et al., 2004).
Adems, se seleccionaron otros nueve muestras, seis con concentracin

normal y tres con la concentracin de efavirenz elevada, y todos estos tres


eran de individuos homocigotos para CYP2B6 * 6. En general, hubo una
correlacin significativa entre el CYP2B6 * 6/6 * genotipo y alta concentracin
en plasma de efavirenz, y el tratamiento con dosis ms bajas disminuye la
incidencia de la toxicidad en estos pacientes. Adems, en un estudio suizo en
167 pacientes tratados con efavirenz, se observ una asociacin significativa
entre CYP2B6 516TT (uno de los dos polimorfismos de un solo nucletido
[SNPs] en CYP2B6 * 6) y trastorno del sueo, as como la fatiga (Rotger et al .,
2005).
Abacavir se asocia con una hypersen- multiorgnica severa
Sndrome sibilidad en 5-8% de los pacientes de raza caucsica VIH y el 3% de
los pacientes afroamericanos. En los caucsicos, esta reaccin slo se produce
en los pacientes con genotipo HLA-B * 5701, y hasta el 50% de los pacientes
con este genotipo especfico a desarrollar esta reaccin adversa grave durante
el tratamiento con abacavir. Un estudio multicntrico grande ha demostrado
claramente que la preseleccin para este genotipo con el fin de evitar el
tratamiento abacavir en HLA-B * pacientes 5.701-positivas ha reducido
significativamente el riesgo de la reaccin de hipersensibilidad grave porque de
este frmaco y el aumento de la seguridad de la terapia (Mallal et al, 2008;.
Phillips y Mallal, 2010).

Otros Determinantes genticos de Drogas Toxicidad

El rea de biomarcadores de farmacogenmica con un valor predictivo para los


ADR se est expandiendo. Adems del caso de abacavir, antgeno leucocitario
humano variante (HLA) clase I y II alelos se han encontrado para predecir la
toxicidad de muchos frmacos. Muchos de ellos han sido identificados a travs
de anlisis asociacin de todo el genoma de grandes cohortes de pacientes y
controles. Del mismo modo, reacciones de hipersensibilidad a la
carbamazepina frmaco antiepilptico est totalmente vinculados a la HLA-B *
1502 alelo en los asiticos, pero no en los caucsicos (Chung et al., 2004).
Adems, el alopurinol, un cido rico bajar medicamento prescrito a los
pacientes con hiperuricemia y la artritis gotosa, causa el sndrome de StevensJohnson y necrlisis epidrmica txica en ciertos temas, y la toxicidad est muy
asociada al HLA-B * 5801 alelo (Hung et al ., 2005).
Curiosamente, se ha descrito que los sujetos con el alelo HLA-B * 5701
genotipo tienen un mayor riesgo de sufrir hepatotoxicidad inducida
flucloxacilina-, aunque en menor frecuencia. Uno de cada 500 pacientes con el
alelo HLA-B * 5701 genotipo se ha informado de desarrollar dao heptico de
flucloxacilina (Daly et al., 2009). En concreto, el odds ratio fue tan alta como el
30 y el 65% de los casos se pudo identificar como portadores de este alelo. La
baja frecuencia de la lesin heptica inducida por el frmaco en cuestin, sin
embargo, no garantiza cribado de la poblacin para las personas sometidas a

la terapia. Adems, se ha propuesto que la flucloxacilina es un ligando del


receptor nuclear, el receptor de pregnano X, y que el polimorfismo gentico en
este gen podra contribuir al efecto hepatotxico de la flucloxacilina antibitico
(Andrews et al., 2010).
Vnculos adicionales entre los antgenos de leucocitos humanos y ADRs se han
observado durante el tratamiento con amoxiclav cooperacin donde el dao
heptico inducido por frmacos se correlaciona con HLA-DRB1 * 1501, aunque
la asociacin es mucho ms dbil que destaca por HLA-B * 5701 y flucloxacillintoxicidad inducida (cf. Daly, 2010; Daly y Day, 2009). Antgenos HLA similares

tambin predecir la toxicidad ejercida por el inhibidor de lumiracoxib


cyclooxygenas-2, previamente retirados del mercado debido a las reacciones
inducidas por frmacos hepticos lesin, donde se observ una alta
previsibilidad de la toxicidad para, por ejemplo, HLA-DQA1 * 0102 alelo (Singer
et al. , 2010). De hecho, esta previsibilidad es tan alta que la empresa ha
aplicado ahora para volver a entrar en el mercado para el tratamiento de las
poblaciones definidas genticamente.

Polimrficos alelos en la terapia del cncer

El polimorfismo de las enzimas de codificacin de genes, activa en el


metabolismo de los medicamentos contra el cncer, es de especial importancia
debido al estrecho rango teraputico de estos frmacos y su uso en dosis
citotxicas cerca a las clulas no transformadas. Con respecto a influir sobre la
toxicidad, la UGT1A1 * 28 polimorfismo es de gran importancia para el
tratamiento de cncer de colon con irinotecan en el que el metabolito activo
SN58 se metabo- liz mediante la enzima UGT1A1. Los sujetos portadores del
alelo UGT1A1 * 28 comn, que tienen una repeticin extra de TA en la regin
promotora causando una menor expresin de la enzima, se encuentran en
mayor riesgo de sufrir reacciones adversas (Iyer et al., 2002). Curiosamente, la
expresin transgnica de esta variante en ratones hace que los niveles ms
altos de bilirrubina y Steven Johnson como sntomas, en comparacin con los
ratones transgnicos para el alelo UGT1A1 de tipo salvaje (Cai et al., 2010). La
FDA recomienda la dosis ajustes en relacin con el polimorfismo de UGT1A1.
Adems, el tratamiento con tiopurinas es un caso claro de susceptibilidad
polimrficamente importante para la toxicidad, en particular, leucopenia,
donde los sujetos defectuosos para la tiopurina S-metiltransferasa enzima son
incapaces de metabolitos Lize los tiopurinas. Este es motivo de preocupacin,
especialmente con respecto a la azatioprina y 6-mercaptopurina, que se
utilizan en el tratamiento de la leucemia y enfermedades autoinmunes, por
ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal. La frecuencia de los sujetos

defectuosos en esta enzima es bastante baja (aproximadamente 1% en


poblaciones caucsicas), pero la terapia en estos pacientes particulares est
severamente mejorada por predictivo geno / fenotipificacin (Evans, 2004).
Una dosificacin individualizada de estos agentes anticancerosos reduce la
aparicin de tumores secundarios, por ejemplo, en el cerebro (Pui et al., 2005).

CONCLUSIN

Los datos en la mano indican que la susceptibilidad para el cncer y la


activacin metablica de procarcingenos en los seres humanos no se ven
influidos en gran medida por el polimorfismo CYP. Por el contrario, hay un
nmero creciente de informes donde el polimorfismo influye en el resultado del
tratamiento de drogas principalmente en relacin con el CYP2B6 altamente
polimrficas, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y enzimas. La influencia ms llamativo
visto en la actualidad es el efecto de los alelos CYP2C19 defectuosos y rpidos
sobre el resultado del tratamiento con clopidogrel; segundo hoy droga ms
vendida del mundo, as como la reaccin adversa severa en movimientos
urbanos CYP2D6 visto despus de la terapia codena. Otro efecto indirecto
importante se observa en los casos de falta de respuesta a la terapia con
antidepresivos y los suicidios reportados en sujetos que son movimientos
urbanos para CYP2D6. Polimorfismo CYP ms importante de drogas influy toxicities incluyen sangrado, como consecuencia de una sobredosis de los
pacientes portadores de alelos CYP2C9 defectuosos. Adems, la influencia del
comportamiento polimrfico CYP2A6 metabolismo de la nicotina y el
tabaquismo es importante. El rpido desarrollo de los mtodos de
secuenciacin de prxima generacin y tcnicas de matriz para el anlisis de
las variaciones del nmero de copias y los resultados de SNP en un ritmo
creciente de observaciones donde variantes genticas, en particular, de los
antgenos de leucocitos humanos, se encuentran para ser asociado con
toxicidad especfica de drogas. Es nuestra expectativa de que este campo de
investigacin proporcionar tanto la industria como los mdicos con
biomarcadores de farmacogenmica tiles que pueden ayudar en los
procedimientos para el desarrollo de frmacos, as como para el tratamiento
especfico de drogas con el fin de optimizar los resultados y mejorar la salud
humana. El proceso es lento, y por una base relevante para las decisiones de
biomarcadores obligatorias a utilizar, se necesitan ms estudios grandes
clnicos prospectivos. Una manera fructfera en la que esto se puede lograr una
colaboracin ms estrecha entre la industria y acadmicos, y los resultados de,
por ejemplo, los consorcios industriales que apoyan la investigacin en el rea
de la lesin heptica inducida por frmacos son prometedores en este sentido.