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Validación
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02
ORIGINAL: INGLES
DISTR.: GENERAL
La Red Mundial de Capacitacin fue concebida para el personal de los servicios nacionales
de control y para ciertos fabricantes de vacunas que cumplen determinados criterios para
su incorporacin. El presente documento se elabor para los participantes de la Red
Mundial de Capacitacin, especialmente los que tienen que ver con programas de estudios
y prcticas adecuadas de fabricacin.
Los programas de estudios y el material didctico para la Red Mundial de Capacitacin han
sido revisados por cuadros de expertos convocados por la OMS y formados por expertos que
tienen reputacin internacional por su capacidad en un campo determinado. Suministro y
Calidad de las Vacunas agradece en especial a las personas que examinaron el presente
documento y que formaron parte del cuadro de expertos para el examen: Dr. Ian Sykes,
Servicio de Asesoramiento Farmacutico, Haastrecht, Pases Bajos; Dr. Chung K. Lee,
Instituto Salk, Swiftwater, Pensilvania, EE.UU.; y la Sra. Carolyn Woodruff, de la Direccin
de Productos Teraputicos, Melbourne, Victoria, Australia. La Red Mundial de
Capacitacin se financia en parte con fondos donados por el Banco Mundial.
La unidad de Suministro y Calidad de las Vacunas, del Programa Mundial de Vacunas e
Inmunizacin, da las gracias a los siguientes donantes, cuyo apoyo financiero hizo posible la
produccin del presente documento: Banco Mundial, AID, JICA, la Fundacin Rockefeller y
los gobiernos de Australia, China, Repblica de Corea, Dinamarca, Irlanda, Japn, Noruega,
Pases ajos, Reino Unido de Gran Bretaa e Irlanda del Norte, y Suecia.
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
ndice
Abreviaturas .......................................................................................................... v
1. Introduccin y finalidad de la presente gua ................................................... 1
2. Prcticas adecuadas de fabricacin (PAF) ........................................................ 2
3. Validacin .......................................................................................................... 3
4. Protocolos .......................................................................................................... 4
5. Plan maestro de validacin ............................................................................... 5
6. Control de los cambios ..................................................................................... 6
7. Sistemas y equipo del establecimiento ............................................................. 7
7.1Certificacin de la instalacin (CI) ................................................................. 7
7.2 Certificacin operativa (CO).......................................................................... 8
7.3 Certificacin funcional (CF) ........................................................................... 8
Abreviaturas
CC:
control de la calidad
FE:
Farmacopea Europea
FEU:
FM:
frmula maestra
GC:
garanta de la calidad
OC:
operaciones de calidad
OMS:
PAF:
PON:
SIT:
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
1. Introduccin y finalidad de
la presente gua
La presente gua se ha preparado para ayudar a los fabricantes de vacunas a preparar
y realizar los estudios de validacin exigidos por las prcticas adecuadas de fabricacin
(PAF) de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Para preparar este documento
se consultaron las publicaciones de la OMS sobre PAF, otros reglamentos y guas
sobre PAF y muchas publicaciones sobre el concepto y el proceso de la validacin
aplicables a la fabricacin de productos farmacuticos. Dichas referencias se
enumeran en el apndice 3. La presente gua centra su atencin en los requisitos de
validacin fijados por la OMS.
Se examinan los tipos y la magnitud de las validaciones exigidas por las PAF, la
preparacin de un plan maestro de validacin, formatos para la certificacin de equipos
y sistemas, protocolos para la validacin de procesos y valoraciones analticas, y
ejemplos de los requisitos caractersticos de diversos estudios de validacin. No se
abordan aqu los sistemas de validacin computarizados.
Adems de estos ejemplos, los fabricantes que han colaborado en la elaboracin de la
gua han facilitado una lista de ttulos de sus documentos de validacin y uno de ellos
ha proporcionado varios documentos de este tipo como ejemplo. Dichas listas y
ejemplos se presentan con la finalidad de ayudar a los fabricantes a elaborar la amplia
gama de documentos de validacin y la informacin sobre el funcionamiento y registro
de datos. Estos pueden ser utilizados por los fabricantes como referencia para preparar
o modificar sus propios protocolos de validacin. Tambin pueden usarse para evaluar
los servicios de CI y de CO ofrecidos por los proveedores de equipos nuevos.
La presente gua sobre validacin constituye la segunda de dos partes; la primera
parte es una gua sobre los procedimientos de operacin normalizados y frmulas
maestras.
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2. Prcticas adecuadas de
fabricacin (PAF)
La OMS define las prcticas adecuadas de fabricacin (PAF) como el rea de garanta
de la calidad que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y
controlada, de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende
dar a los productos, y conforme a las condiciones exigidas para su comercializacin.
Las PAF abarcan todos los aspectos del proceso de fabricacin locales, almacenamiento
y transporte adecuados; personal calificado y capacitado para la produccin y el
control de la calidad; laboratorios apropiados; procedimientos e instrucciones escritas
aprobados; registros donde consten todas las etapas de los procedimientos definidos
adoptados; posibilidad de seguir un producto en todas sus etapas mediante registros
de procesado de lotes y registros de distribucin; y sistemas para el retiro de un
producto y la investigacin de quejas.
El principio rector de las PAF es que la calidad forma parte integral de la elaboracin
del producto, y no es algo que meramente se somete a prueba en el producto. Por
consiguiente, con esto se asegura que el producto no slo cumple con las
especificaciones finales, sino que se ha hecho por los mismos procedimientos y en las
mismas condiciones cada vez que se elabora. Hay muchas formas de lograr esto: la
validacin es la parte de las PAF por la cual se logra que los sistemas, los equipos, los
procesos y los procedimientos para los ensayos del establecimiento estn bajo control y, por consiguiente, se produzca uniformemente un producto de calidad.
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
3. Validacin
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4. Protocolos
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Equipo
Autoclave
Despirogenacin, horno o tnel
Liofilizador
Centrfuga de flujo continuo
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Certificacin de la instalacin
Ttulo _______________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Protocolo redactado por ________________________________________________________
Aprobacin departamental por ______________________________ Fecha _____________
Aprobacin de GC por _____________________________________ Fecha _____________
Objetivo:
Asegurar que el sistema/equipo instalado cumpla las especificaciones de compra y la
informacin escrita proporcionada por el fabricante, y reunir informacin documental de que el
equipo cumple las especificaciones.
Alcance
Deber efectuarse en el momento de la instalacin, modificacin o cambio de ubicacin.
Responsabilidad
La persona que supervise la instalacin efectuar la certificacin y registrar los datos.
El ingeniero encargado verificar los registros y redactar el informe.
El departamento de garanta de la calidad examinar y aprobar el protocolo e informe de la CI.
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____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
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Cdigo No _______________
2 ____________________________________________
Cdigo No _______________
3 ____________________________________________
Cdigo No _______________
4 ____________________________________________
Cdigo No _______________
5 ____________________________________________
Cdigo No _______________
6 ____________________________________________
Cdigo No _______________
Cdigo No _______________
2 ____________________________________________
Cdigo No _______________
3 ____________________________________________
Cdigo No _______________
4 ____________________________________________
Cdigo No _______________
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Procedimiento
Prepare una lista de comprobacin de todos los componentes y partes, incluidas las partes de
repuesto segn la orden de compra y las especificaciones del fabricante.
Registre la informacin de cada una de las partes, componentes, equipo auxiliar, instalaciones
de apoyo, etc., y comprela con las especificaciones del fabricante.
Registre cualquier desviacin observada en el sistema/equipo.
Prepare un informe de desviaciones en el que se incluya la justificacin de la aceptacin y el
impacto sobre la funcin.
Prepare un informe de certificacin de la instalacin: ste deber incluir la fecha en que comenz
el estudio, fecha en que termin, observaciones, problemas observados, integridad de la
informacin reunida, resumen del informe de desviaciones, resultados de cualquier prueba
efectuada, datos de muestra, si se considera adecuado, ubicacin de los datos originales, otra
informacin pertinente al estudio, y conclusiones sobre la validez de la instalacin.
El informe se presentar a GC para su examen y aprobacin.
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___
R eq u e r ido /
e nc a rg ad o
1
Mo de lo/ N o d e s er ie
Ma nua l/folleto
P lanos
A la mbr es/c ab le
P ON d e o p e ra ci n
P ON de m ante ni m iento
P ON de ca lib raci n(o d el
ma nual)
10
E q ui p o o i nstrum e nto s
de prue ba
11
S er vic io s b sicos y
Gene rales
12
Li st a d e re p ue s tos, n mero
de pa rte s y p ro vee do r
13
E fe c tiv o
D es viac io nes
(2 -0 1 )
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Justificacin de la aceptacin:
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Conclusiones
Fecha ______________
Fecha ______________
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Certificacin operativa
Ttulo _______________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Protocolo redactado por ________________________________________________________
Aprobacin departamental por ______________________________ Fecha _____________
Aprobacin de GC por _____________________________________ Fecha _____________
Objetivo
Determinar que el sistema/equipo opera de acuerdo con las especificaciones, y registrar toda la
informacin y datos pertinentes para demostrar que funciona segn lo previsto.
Alcance
Habr de efectuarse despus de la instalacin, modificacin o cambios de ubicacin, y despus
de haber efectuado la certificacin la certificacin de la instalacin.
Responsabilidad
La persona encargada de operar el sistema/equipo efectuar la certificacin y registrar los
datos.
El supervisor vigilar el estudio, verificar que los registros estn completos, redactar el informe
de desviaciones y el informe de certificacin operativa.
El departamento de garanta de la calidad examinar y aprobar el protocolo y el informe de CO.
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Cdigo No _______________
2 ____________________________________________
Cdigo No _______________
3 ____________________________________________
Cdigo No _______________
4 ____________________________________________
Cdigo No _______________
5 ____________________________________________
Cdigo No _______________
6 ____________________________________________
Cdigo No _______________
Los PON y las hojas de datos de las operaciones normales del sistema sometido a prueba
(grfico 2).
Registros de capacitacin en los que se compruebe que los operarios han sido capacitados
(grfico 2).
Manuales del equipo (grfico 2).
Procedimiento
Someta a prueba y registre los datos de calibracin del aparato y los instrumentos de calibracin
(grfico 1).
Someta a prueba y registre la condicin operativa de los puntos de control y las alarmas
(grfico 3).
Someta a prueba y registre los datos de salida (grfico 4).
Enumere los requisitos de calibracin del sistema sometido a prueba y los registros de la
calibracin del sistema (grfico 5).
Mida y registre los resultados de una prueba especfica del sistema en situaciones normales y
en las peores condiciones posibles, cuando sea apropiado (grfico 6).
Registre cualquier desviacin de los procedimientos efectuados.
Prepare un informe de desviaciones que incluya la justificacin de la aceptacin y el impacto
sobre la operacin.
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Preparacin
Grfico 1:
Aparato/instrumentos
Mtodo de calibracin
Fecha de calibracin
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Grfico 2:
comprobacin de documentos.
Ttulo y No de PON
Ubicacin de archivo
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Registros de capacitacin
Cursos sobre PON No
Fecha
_____________________
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_________________________________
________________
_____________________
_________________________________
________________
_____________________
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________________
Hay manual
____________________________________________________________
S [ ]
N [ ]
____________________________________________________________
S [ ]
N [ ]
____________________________________________________________
S [ ]
N [ ]
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Grfico 3:
Punto de control/alarma
Resultados
Fecha
_____________________
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Grfico 4:
Datos de salida
Datos de salida
Resultados
Fecha
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Grfico 5:
PON de calibracin
(ttulo abreviado y No)
Resultados
Fecha
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Informe de desviaciones
Desviacin:
Justificacin de la aceptacin:
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Resultados:
Conclusiones:
Fecha ______________
Fecha ______________
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Certificacin funcional
Ttulo _______________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Protocolo redactado por ________________________________________________________
Aprobacin departamental por ______________________________ Fecha _____________
Aprobacin de GC por _____________________________________ Fecha _____________
Objetivo
Determinar que los sistemas/equipos operen segn lo previsto haciendo funcionar
repetidamente el sistema segn los calendarios previstos y registrando toda la informacin y
los datos pertinentes. Los resultados habrn de demostrar que la operatividad cumple
regularmente las especificaciones determinadas con anterioridad tanto en condiciones normales
como, cuando sea necesario, en las peores condiciones posibles.
Alcance
Deber efectuarse despus de haber realizado y aprobado las certificaciones de la instalacin
y operativa.
Deber efectuarse despus de la instalacin, modificacin o cambio de ubicacin y para la
revalidacin a intervalos adecuados.
Cada pieza de equipo habr de validarse antes de que pase a formar parte de otro equipo/
sistema durante la validacin de este ltimo (por ej., el sistema de agua antes que el generador
de vapor; el generador de vapor antes que el autoclave).
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Los PON especficos para pruebas de funcionamiento (con inclusin de formularios para el
registro de datos, grficos, diagramas, materiales y equipos necesarios, clculos y anlisis
estadsticos que hay que efectuar, y las especificaciones y los criterios de aceptacin
determinados con anterioridad). Adjntense copias.
Lista de PON:
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Evaluacin
Adjunte todos los formularios de registro de datos debidamente completados y firmados.
Complete el resumen de datos (grfico 1)
Efecte todos los clculos y anlisis estadsticos requeridos (grfico 2).
Compare los datos con los criterios de aceptacin (grfico 3).
Prepare el Informe de desviaciones, e incluya la justificacin de la aceptacin y las repercusiones
sobre el funcionamiento.
Prepare un Informe de certificacin funcional: este incluir lo siguiente: fecha de inicio del
estudio; fecha de finalizacin; observaciones efectuadas; problemas encontrados; integridad
de la informacin reunida; resumen del Informe de desviaciones; resultados de las pruebas;
indicar si los resultados cumplen con los criterios de aceptacin; ubicacin de los datos
originales; otra informacin pertinente al estudio; y conclusiones sobre la validez del equipo/
sistema.
El informe de certificacin funcional se presentar a GC para su examen y aprobacin.
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
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Resultados
Aprobado/rechazado
_____________________
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Desviacin:
Justificacin de la aceptacin:
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Conclusiones
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Descripcin:
Para cada unidad de manejo de aire (UMA) instalada, describir las unidades y preparar
una lista de las mismas; los datos sobre los cuartos y la calidad del aire que suministran
se introducirn en una matriz del cuarto con CVAA:
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Cuarto No 2
Cuarto
No 3
Nombre del cuarto
UMA No
Clase
Superficie (pies2)
Altura
Presin esttica (pulgadas en manmetro de agua)
Temperatura ( 2 C)
Humedad relativa (%)
Extraccin, proceso (pies cbicos
por minuto)
Extraccin, presin (pies cbicos
por minuto)
Flujo del aire suministrado (pies cbicos
por minuto)
Velocidad media en el cuarto
Cambios del aire (aire acondicionado/
humedad relativa 20%)
b)
c)
Describa cualquier servicio de apoyo necesario: electricidad, agua, tomas de aire, etc.
Procedimiento
Para cada UMA, anote en la lista de comprobacin preparada las especificaciones mecnicas
y elctricas detalladas, planos, etc. (tal como se desglosan en el formulario de CI)
correspondientes a cada componente que figure en el formulario de CI.
La lista de comprobacin de cada componente incluye un espacio para registrar la informacin
as como cualquier desviacin observada durante la comprobacin de la instalacin.
Informes
La persona encargada verifica que la informacin est completa, prepara el informe de
desviaciones y el informe de certificacin de la instalacin y los presenta a GC.
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
b)
Revalidacin anual
c)
Responsabilidad
El ingeniero del establecimiento se encarga de redactar el protocolo, supervisar la realizacin
de la CO, verificar los datos y redactar el informe de la CO.
GC se encarga de aprobar el protocolo y de examinar y aprobar los datos y las conclusiones.
Materiales, equipos y documentos
a)
b)
c)
d)
e)
Procedimiento
Instrumentos indispensables para la calibracin: sensores para diferenciales de presin esttica,
sensores de temperatura, sensores de humedad, sensores de presin para los filtros HEPA y
los prefiltros.
Los puntos de control que generalmente se comprueban son: encendido/apagado y modulacin,
y comprobacin del reinicio o reencendido de todos los ventiladores de suministro, reflectores,
interruptores del flujo de aire, calentadores elctricos, secuencia de corriente de emergencia,
vlvulas solenoides, control de la temperatura.
Los puntos de alarma que generalmente se verifican son: alarma de temperatura alta/baja,
apagado del detector de humo y alarma, control y alarma del flujo de aire, y alarma de humedad
alta/baja.
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
b)
Revalidacin anual.
c)
Responsabilidad
El ingeniero del establecimiento tiene a su cargo redactar el protocolo, supervisar la realizacin
de la CF, verificar los datos y redactar el informe de la CF.
GC se encarga de aprobar el protocolo y examinar y aprobar los datos y las conclusiones, as
como de programar las revalidaciones.
Materiales, equipos y documentos
Los materiales necesarios son todos los que normalmente se utilizan para someter a prueba la
calidad del aire en cuanto a recuento de partculas y recuento microbiano, las operaciones
manuales o programas por computadora que controlan la temperatura, humedad, flujo de aire,
constitucin del aire, etc., en el establecimiento.
Antes de usar los siguientes materiales es preciso contar con la calibracin documentada
correspondiente:
Micromanmetro o medidor de presin diferencial
Anemmetro trmico
Anemmetro de tipo Vane
Micro-ohmmetro con campana de flujo de aire
Contador de partculas
Colector microbiolgico de muestra de aire y placas con medio de cultivo
Tablas para registrar tiempo, temperatura y presin.
Los PON para cada mtodo de prueba, para la operacin y las calibraciones del equipo utilizado,
los datos que habrn de registrarse y los criterios de aceptacin deben estar preparados y
aprobados antes de comenzar la certificacin funcional.
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Mximo nmero
de microorganismos
viables permitidos
por m3
A
rea de trabajo
con flujo laminar
3 500
Ninguna
menos de 1
3 500
Ninguna
350 000
2 000
100
3 500 000
20 000
500
Para obtener aire que posea las caractersticas exigidas, deben emplearse los mtodos indicados
por las autoridades del pas respectivo. Debe mencionarse que:
Los sistemas de flujo laminar deben suministrar una velocidad de aire homognea de
aproximadamente 0,30 m/s para flujo vertical y de aproximadamente 0,45 m/s para flujo
horizontal, pero la velocidad precisa del aire depender del tipo de equipo empleado.
Para alcanzar los grados de aire B, C y D, el nmero de recambios de aire debe ser
generalmente ms alto que 20 por hora en un cuarto con un buen patrn de flujo de aire y
filtros HEPA (High Efficiency Particulate Air) adecuados.
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En reposo
En operacin
5 m
0,5 m
5 m
3.500
3.500
B (a)
3.500
350.000
2.000
C (a)
350.000
2.000
3.500.000
20.000
D (a)
3.500.000
20.000
(a)
(b)
*
**
44
(m3)
(ft3)
M3.5
100
3.530
100
M4.5
1.000
35.300
2.000**
M5.5
10.000
353.000
20.000 **
M6.5
100.000
3.530.000
100.000
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
FEU
M3.5
100
M5.5
10.000
20
5 (piso: 10)
20
10
M6.5
100.000
100
Aire, ufc
por m3
Superficies,
ufc por
placa de
contacto
(24-30 cm2)
Placas de
asentamiento
ufc por 4
horas
(90 mm)
Guantes, ufc
por placa de
contacto
Barbijos,
botas y
batas, ufc
por placa
de
contacto
<1
<1
<1
<1
10
100
25
50
200
50
100
WHO/VSQ/97.02
45
6.1
Pruebas
Flujo de aire
unidireccional
Flujo de aire
queno es
unidireccional
Flujo de aire
mixto
1, 2, 3
1, 2, 3
1, 2, 3
1, 2, 3
OPT
OPT
6.2
1, 2
1, 2
1, 2
6.3
Recuento de partculas
1, 2, 3
1, 2, 3
1, 2, 3
6.4
Presurizacin
1, 2, 3
1, 2, 3
1, 2, 3
6.5
Paralelismo
1, 2
N.C.
OPT
(slo 1 y 2)
6.6
Integridad
1, 2
1, 2
1, 2
6.7
Recuperacin
N.C.
1, 2
1, 2
6.8
Polvo residual
1, 2, 3
1, 2, 3
1, 2, 3
6.9
Nivel de iluminacin
1, OPT (2, 3)
1, OPT (2, 3)
1, OPT (2, 3)
6.10
Nivel de ruido
1, 2, 3
1, 2, 3
1, 2, 3
6.11-6.13
Uniformidad de temperatura
1, 2, 3
1, 2, 3
1, 2, 3
Uniformidad de humedad
OPT
OPT
OPT
Vibraciones
OPT
OPT
OPT
6.14
Es facultativo el orden en que se efecten las pruebas, pero algunas secuencias dan resultados
ptimos.
N.C.: no corresponde en esta situacin
1: Prueba idnea para la fase tal como est construido
2: La prueba es idnea para la fase de reposo
3: La prueba es idnea para la fase operativa
OPT: La prueba es optativa, dependiendo de los requisitos del proceso.
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
CI DEL AUTOCLAVE
Objetivo
Demostrar que el autoclave modelo No ____, fabricado por ____, y los accesorios instalados en
el edificio ____, cuarto _____, cumple con las especificaciones de compra y la documentacin
del fabricante, y documentar la informacin de que el equipo cumple las especificaciones.
Alcance
Para la instalacin inicial, modificacin, sustitucin o cambio de ubicacin de cualquier
componente de importancia crucial del autoclave.
Responsabilidad
El supervisor del departamento donde est ubicado el autoclave se encargar de redactar el
protocolo, supervisar la realizacin de la CI, verificar los datos y redactar el informe de la CI.
GC se encarga de aprobar el protocolo y examinar y aprobar los datos y las conclusiones.
Sistemas/equipos
Hacer una breve descripcin del autoclave, indicando el nombre y el nmero del fabricante y del
modelo, la ubicacin, qu tipo de materiales se esterilizarn, cualesquiera accesorios que lo
acompaen (por ej., carritos), y describir brevemente cmo funciona el autoclave.
Lista de componentes
Los autoclaves suelen incluir los siguientes componentes principales:
Cmara del autoclave, deflectores, aislamiento de anaqueles, armazn, puertas, sellos
de las puertas, detectores y sondas de temperatura (RTDs), registro de grfico de
temperatura, vlvulas de seguridad, bomba de vaco, motor de la puerta lateral, carrito de
esterilizacin, transmisores y medidores de presin, control mediante microcomputadora,
sensor del nivel alto de agua en la cmara.
Procedimiento
Con respecto a cada componente enumerado en el formulario de CI, antense en los espacios
en blanco de las listas de comprobacin preparadas los pormenores de las especificaciones
mecnicas y elctricas, planos, etc. (punto por punto, segn se indica en el formulario de CI).
La lista de comprobacin de cada componente incluye un espacio en blanco para anotar la
informacin ms cualquier desviacin observada durante la comprobacin de la instalacin.
Informe
La persona responsable verifica que la informacin est completa, prepara el informe de
desviaciones y el informe de certificacin de la instalacin y los presenta a GC para su examen
y aprobacin.
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CO DEL AUTOCLAVE
Objetivo
Determinar que el autoclave modelo No ____, instalado en el edificio ____, cuarto ____, opera
segn las especificaciones, determinar la distribucin de calor/vapor en la cubierta y la cmara
vaca, y registrar toda la informacin y los datos pertinentes para demostrar que funciona segn
lo previsto.
Alcance
a)
b)
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
WHO/VSQ/97.02
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CF DEL AUTOCLAVE
Objetivo
Determinar que el autoclave modelo No ____, instalado en el edificio ____, cuarto ____, funciona
segn lo previsto mediante la operacin repetida del equipo segn los cronogramas previstos
y registrando toda la informacin y los datos pertinentes con respecto a los estudios de distribucin
de temperatura y las configuraciones de las cargas que se sometern a prueba, incluida la
prueba de desafo. Los resultados debern demostrar que la operatividad cumple regularmente
las especificaciones determinadas con anterioridad tanto en las condiciones normales como,
si corresponde, en las peores condiciones posibles.
Alcance
Deber efectuarse despus de realizar y aprobar la CO.
a)
b)
Para revalidacin.
c)
d)
Responsabilidad
El supervisor del departamento donde est instalado el autoclave se encargar de redactar el
protocolo, supervisar la realizacin de la CO, verificar los datos y redactar el informe de la CO.
GC tiene a su cargo aprobar el protocolo, examinar y aprobar los datos y las conclusiones y
programar las revalidaciones.
Materiales, equipos y documentos
Los materiales que se necesitan son todos los artculos que normalmente se esterilizan en el
autoclave para usarlos en el proceso de produccin:
material de vidrio, prendas de vestir, frascos o botellas de lquidos, tuberas, jeringas,
tubos, filtros, material de envoltura, recipientes, etc. Todos los artculos debern envolverse
o introducirse en el envase que se usa durante el proceso de tratamiento con autoclave.
Registro de grficos de tiempo, temperatura y presin.
Diagramas de la ubicacin de las termocuplas para cada prueba.
Los PON para cada mtodo de prueba, los datos que debern registrarse y los criterios de
aceptacin habrn de prepararse y aprobarse antes de comenzar la validacin funcional.
Los instrumentos de calibracin que se necesitan son los siguientes:
termocuplas, calibrador de presin, calibrador de vaco, detectores y sondas de
temperatura, cronmetros, bao de temperatura, medidores de flujo.
50
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
b)
desafo biolgico (muestra que la reduccin del indicador biolgico est dentro de los
lmites especificados; para ello, en cada carga se insertan tiras de esporas).
estudios
estudios
estudios
estudios
estudios
estudios
estudios
estudios
estudios
estudios
de
de
de
de
de
de
de
de
de
de
Esto hace un total de 30 tandas con xito para la validacin funcional con instrumentos calibrados
antes y despus de cada ciclo.
Informes
La persona responsable comprueba que la informacin est completa, prepara el informe de
desviaciones y el informe de la certificacin funcional y los presenta a GC para su examen y
aprobacin.
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
WHO/VSQ/97.02
53
CO DEL MEDIDOR DE PH
Objetivo
Determinar que el medidor de pH modelo No ____ opera segn las especificaciones, y registrar
toda la informacin y los datos pertinentes a fin de demostrar que funciona segn lo previsto.
Alcance
Para la instalacin inicial, modificacin, sustitucin o cambio de ubicacin del medidor de pH.
Responsabilidad
Indicar el ttulo de la persona responsable de redactar el protocolo y efectuar la CI.
Establecer que GC se encargar de aprobar el protocolo y de examinar y aprobar los datos y las
conclusiones.
Materiales, equipo, documentos:
Soluciones amortiguadoras estndar, con pH de 4, 7 y 10.
Tubos de ensayo
PON No__: Operacin, mantenimiento y calibracin del medidor de pH modelo Z.
Procedimiento:
Operacin:
Seguir el PON de operacin normal (o el manual)
Los controles del medidor de pH que suelen comprobarse son los siguientes:
- funciones del teclado: apagado/encendido; modo; calibracin; cronmetro; valores fijados
(fecha, hora).
- funciones de impresin: modo; intervalo
- parmetros del men inicial: listo; interrumpir; alarma; apagado automtico; pendiente;
- resolucin; reiniciar
- exactitud de la impresora
- exactitud del electrodo.
(Nota: los controles que habrn de someterse a prueba en la realidad dependen del modelo
especfico del medidor de pH.)
Registrar los datos en el grfico de la CO.
Calibracin
Siguiendo el PON para la calibracin (o el manual)
Calibrar el electrodo de pH
Calibrar la sonda de compensacin automtica de temperatura (ATC).
54
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Procedimiento (continuacin)
Registrar los datos en el grfico de la CO.
La persona responsable verifica que la informacin est completa, prepara el informe de
desviacin y el informe de la certificacin operativa y los presenta a GC para su examen y
aprobacin.
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
tanque de almacenamiento
filtro de ventilacin
conductmetro
sumideros
vlvulas (por ej., vlvulas de muestreo)
indicador de temperatura
intercambiador de calor
manmetros
bombas
evaporador
serpentines (por ej., de precalentamiento, condensador, hervidor)
b)
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c)
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
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Aparatos de medicin
Por ejemplo, medidores de pH, medidores de conductividad, balanzas, etc.
Durante la certificacin operativa habr que someter a prueba las funciones de los conmutadores
o teclados, pantalla, alarmas, respaldo mediante batera, exactitud, calibracin, rapidez de
respuesta y los controles, relojes y registros impresos de temperatura.
Aparato para la prueba de integridad de los filtros (para lquidos)
Los manmetros que se utilizan para determinar la integridad de los filtros (por ej., en las
pruebas de flujo directo o mantenimiento de la presin) despus de un uso crtico tendrn que
probarse por comparacin con aparatos medidores de presin certificados. Si se emplea un
aparato de medicin con punto de burbujeo, tendrn que evaluarse las funciones, los controles
y las mediciones de presin.
Fermentador
Por lo general, la CO de un fermentador para cultivo celular continuo incluye lo siguiente: prueba
de mantenimiento de la esterilidad de la cubierta, esterilizacin in situ (EIS), prueba de distribucin
de calor, pruebas de interrupcin de corriente, pruebas de transferencia de datos, pruebas de
alarmas, pruebas de condiciones ambientales, pruebas de seguridad del sistema de control;
tambin hay que comprobar que funcionen correctamente los siguientes aspectos: la bomba
de circulacin controlada por termostato est fijada en la direccin correcta, operacin del
circuito de control de agitacin (se estabiliza en un tiempo determinado cuando se fija un nuevo
valor), operacin del circuito de control de nivel/espuma, operacin del circuito de control de pH,
operacin del circuito de control de aeracin, operacin del circuito de control de retropresin,
operacin del circuito de control de oxgeno disuelto, operacin del circuito de control de
alimentacin y operacin del circuito de control de temperatura.
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Cada una de estas categoras puede aplicarse a varios procesos distintos en la planta
productora. Por ejemplo, el proceso de limpieza puede referirse a la limpieza del
material de vidrio, la limpieza del establecimiento (suelos y paredes), limpieza de
equipos como la limpieza in situ (LIS) o la limpieza en otros sitios (LOS), limpieza
de vestimenta de trabajo, etc. La esterilizacin puede ser la esterilizacin in situ
(EIS), esterilizacin del material de vidrio, esterilizacin de filtros, esterilizacin
con vapor, esterilizacin con calor seco, etc.
Cada proceso a validar debe ser un proceso especfico descrito claramente en la
frmula maestra o en un PON. Hay que dar los pormenores de todo el equipo, los
parmetros de procesado y las especificaciones en cada etapa. Es preciso describir
para cada equipo la identidad, los nmeros de cdigo, la construccin, la capacidad
de operacin y los lmites efectivos de operacin. Los parmetros de procesado de
WHO/VSQ/97.02
61
todas las etapas se describirn con detalles suficientes para permitir la reproducibilidad
completa del proceso cada vez que ste se efecta: periodos de tiempo, valores de
pH, volmenes, temperaturas, mediciones, especificaciones, mrgenes aceptables,
etc. Es imprescindible definir los controles y pruebas, as como sus especificaciones.
En cada etapa habr que definir los perfiles de pureza de los procesos de produccin.
Para que un proceso pueda considerarse validado, tendr que cumplir uniformemente
todas las especificaciones en todas las etapas del procedimiento por lo menos en tres
ocasiones consecutivas.
Es muy importante que se fijen por adelantado las especificaciones de un proceso
sometido a validacin. Tambin es importante que durante el estudio de validacin
se cuente con todo el equipo necesario para medir todos los parmetros de procesado
crticos cuyas especificaciones se han establecido.
Los estudios de validacin de un proceso examinan ste en condiciones normales de
operacin, a fin de comprobar que est bajo control. Una vez que el proceso se ha
validado, cabe esperar que siga bajo control, siempre y cuando no se produzcan
modificaciones. Si se hacen modificaciones del proceso, si surgen problemas, o si se
cambian los equipos o los sistemas que intervienen en el proceso, habr que revalidar
el proceso. Es frecuente que los estudios de validacin exijan hacer ms mediciones
de las que son necesarias para el proceso ordinario. En la validacin se debe comprobar
la uniformidad del proceso y, por consiguiente, hay que evaluar la eficiencia y la
eficacia de cada etapa para producir el resultado previsto.
El formulario siguiente describe los requisitos de un protocolo para la validacin del
proceso. (En esencia, este formulario corresponde a un PON titulado cmo redactar
un protocolo para la validacin del proceso.)
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Ttulo _______________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Protocolo redactado por ________________________________________________________
Aprobacin departamental por ______________________________ Fecha _____________
Aprobacin de GC por _____________________________________ Fecha _____________
Objetivo:
Determinar que el proceso funciona uniformemente segn lo previsto, para lo cual el sistema
se pone a funcionar de acuerdo con su cronograma y se registran toda la informacin y los datos
pertinentes. Los resultados
habrn de demostrar que el proceso cumple las especificaciones determinadas con anterioridad
tanto en condiciones normales como, si corresponde, en las peores condiciones posibles.
Alcance
Deber efectuarse con ayuda de equipo validado, en la ubicacin especificada y en locales
validados. Si el equipo, los sistemas o el establecimiento son modificados o si se cambian los
locales donde se lleva a cabo el proceso, o el proceso cambia de lugar, el proceso tendr que
ser revalidado despus de efectuar y aprobar las cualificaciones de los sistemas, equipos y
establecimiento, segn corresponda.
Responsabilidad
Las personas responsables del proceso realizarn la validacin y registrarn la informacin.
La persona responsable supervisar el estudio, comprobar que estn completos los registros
y redactar el informe.
Garanta de la calidad examinar y aprobar el protocolo y el informe de la validacin del proceso.
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
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Resultados
Aprobado/rechazado
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Justificacin de la aceptacin:
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Conclusiones:
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
(Gua de la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin. Primera parte:
Procedimientos de operacin normalizados y frmulas maestras incluye informacin sobre los
requisitos generales en cuanto al contenido de los PON para procesos de limpieza.)
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Esterilizacin
Filtracin estril de soluciones: La validacin de este proceso deber incluir un desafo microbiano
que someta a prueba el filtro y al mismo tiempo simule el microorganismo ms pequeo que
pueda presentarse durante la produccin. Una vez que se ha validado el proceso de filtracin,
es importante comprobar que todos los filtros de repuesto operen al mismo nivel. Esto puede
lograrse si se efectan al mismo tiempo las pruebas de integridad y eficiencia de los filtros.
Equipos: La validacin de los materiales que se esterilizan en el autoclave o el horno est
incluida en la certificacin funcional. La esterilizacin in situ forma parte de la descripcin del
proceso de limpieza descrito en prrafos anteriores.
Proceso de despirogenacin
La validacin o revalidacin de un proceso de despirogenacin (calor seco, cromatografa en
columnas, otros) incluira la validacin de los lmites de deteccin y la cuantificacin de la
valoracin de endotoxinas, la adicin de endotoxinas conocidas a las muestras, la ejecucin del
proceso de despirogenacin segn los procedimientos aprobados y el sometimiento a prueba
de muestras en busca de endotoxinas residuales. El proceso en su totalidad habr de someterse
a prueba por lo menos tres veces para estar seguro de que destruye adecuadamente las
endotoxinas y cumple las especificaciones requeridas (por lo comn, la reduccin del contenido
de endotoxinas equivalente a tres unidades logartmicas).
Llenado estril
El proceso de llenado estril se somete a prueba para ver si mantiene las condiciones aspticas;
para tal efecto, el proceso de llenado se efecta usando un medio nutritivo microbiolgico que
favorezca fcilmente el crecimiento de bacterias y hongos. El proceso de llenado se ejecuta a
escala completa segn la frmula maestra al menos para un tamao de llenado (las peores
condiciones posibles en cuanto a un volumen de gran tamao y al nmero de viales). Durante
el proceso se monitorea el establecimiento y el sistema y se registran los datos. Los viales
llenos se incuban, se observan y se someten a prueba para descartar la contaminacin mediante
la prueba de esterilidad validada. Para que el proceso se considere validado deber permanecer
estril durante tres ciclos consecutivos.
Generalmente, el envase que contiene el medio de cultivo se incuba durante 14 das o ms a
una temperatura de aproximadamente 25 a 35 oC. El llenado con medio de cultivo generalmente
se efecta dos veces al ao por cada turno y para cada lnea de llenado/cierre, pero esto
depender de la frecuencia requerida por el organismo regulador. El tamao de la tanda ser lo
bastante grande para detectar niveles bajos de contaminacin (p. ej., para una tasa de
contaminacin de 1/1000, se necesitan 3000 viales para alcanzar una confianza del 95%). En el
apndice 5 se incluye el protocolo de validacin del llenado de uno de los fabricantes de vacuna
que colaboraron en la preparacin de la presente gua.
Fermentacin simulada
La realizacin a escala industrial de un proceso de fermentacin representativo se efecta con
la finalidad de permitir la validacin de las partes del proceso en las que intervienen conexiones,
muestreos, adicin de nutrientes, etc. El fermentador se prepara y se pone en marcha en un
proceso simulado con medios nutritivos sin inocular. Se deben seguir los procedimientos
prescritos por la frmula maestra en todo el proceso de fermentacin. Es preciso lograr tres
ciclos consecutivos satisfactorios en cada etapa, a fin de lograr la validacin y demostrar que las
manipulaciones efectuadas durante el proceso efectivo de fermentacin estn bajo control.
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
WHO/VSQ/97.02
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Bioensayos
Existen tres categoras generales de bioensayos de uso comn en el caso de los
productos biolgicos: valoraciones por fijacin, valoraciones a base de clulas y
valoraciones en animales. Algunas valoraciones complejas abarcan varias de estas
categoras.
Las valoraciones por fijacin se basan en el enlace de dos o ms molculas. Los
inmunoensayos son un ejemplo de este tipo. Las valoraciones por fijacin se utilizan
para monitorear una molcula durante la purificacin y para validar los mtodos de
limpieza. En general las valoraciones por fijacin no se consideran aceptables para
determinar la potencia, ya que la presencia de una molcula, revelada por su interaccin
de enlace, no es necesariamente un indicio de actividad.
Las pruebas con clulas son aquellas en que el producto provoca una respuesta
cuantificable en determinadas clulas: aglomeracin de clulas, lisis celular, fusin
celular o generacin de una sustancia qumica especfica y detectable. Estas pruebas
suelen presentar ms variabilidad que las valoraciones por fijacin y se deben efectuar
cuidadosamente para lograr resultados consistentes. Las pruebas con clulas a menudo
se utilizan para ensayos de potencia. Las valoraciones en animales son ms difciles y
exigen el cuidado, mantenimiento y manipulacin de animales. Exigen mucho tiempo
y presentan gran variabilidad. La respuesta biolgica de una especie adecuada a un
frmaco activo se compara con la respuesta a un producto de referencia o con la
respuesta de controles no inoculados como medida de la actividad. Estas valoraciones
se utilizan en determinaciones de pirgenos, pruebas de inocuidad y de potencia. A
causa de su costo elevado, del gran nmero de animales utilizados, del tiempo que
requieren y de su variabilidad, el uso de animales para determinar la potencia suele
reservarse para la liberacin del producto final.
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Por lo general, las valoraciones por fijacin presentan una variabilidad (imprecisin)
de un 5-20%. Las pruebas con clulas y las realizadas con animales pueden presentar
una variabilidad superior al 50%.
Dependiendo del uso del ensayo, durante la validacin habr que medir diferentes
parmetros. La OMS, varios organismos normativos y las farmacopeas han publicado
informacin sobre la validacin de procedimientos analticos (4, 7, 18, 33, 34, 36, 38).
La exactitud es el grado de concordancia entre el valor real del frmaco y el valor
medido. Para medir la exactitud se efectan estudios de picos de adicin y
recuperacin de cantidades conocidas: se agrega una muestra conocida a los
excipientes y el valor real del medicamento se compara con el valor determinado
mediante la valoracin. La exactitud se expresa como el desvo o el error porcentual
entre el valor observado y el valor verdadero (valor experimental / valor real x
100%). En el caso de los productos biolgicos, a menudo no es posible determinar la
exactitud porque no se cuenta con patrones puros. Para dichos productos suele
efectuarse una comparacin con un producto de referencia que se procesa en paralelo
en la misma prueba. La aceptabilidad de los resultados se establece en funcin de las
especificaciones del valor de referencia real o de las especificaciones del cociente
entre el valor de la muestra y el valor de la referencia.
La precisin es el grado de concordancia entre los valores obtenidos en una valoracin.
Se expresa como el coeficiente de variacin (CV%). El coeficiente de variacin es el
cociente entre la desviacin estndar de los valores del ensayo y la concentracin del
analito. Se pueden medir varios tipos de precisin: intra-ensayo (repetibilidad), que
es el CV% de determinaciones mltiples de una sola muestra en una sola tanda de
pruebas; inter-ensayo (tambin llamada precisin intermedia), que se expresa como
el CV% de determinaciones mltiples de una sola muestra, controles y reactivos
analizados en varias tandas de ensayos realizados en el mismo laboratorio; por ltimo,
la reproducibilidad, que es la precisin entre distintos laboratorios, se suele determinar
con motivo de estudios en colaboracin y no tiene importancia directa para la
validacin de ensayos en una planta productora.
La robustez es la capacidad de una prueba de no ser afectada por cambios deliberados
en diversos parmetros del mtodo y constituye un indicio de su confiabilidad en las
condiciones de ensayo normales. Las variaciones pueden estar en la temperatura o la
humedad del cuarto o la incubadora, en los tiempos de incubacin, en el pH (dentro
de un pequeo margen) de un reactivo, etc. La exactitud y la precisin u otro
parmetro de la valoracin se pueden medir en cada una de esas condiciones para
determinar qu variaciones son toleradas en las condiciones de ensayo.
Por linealidad se entiende la capacidad de una prueba de generar resultados
directamente proporcionales a la concentracin del analito en la muestra. El valor de
este parmetro determinar el intervalo de la valoracin analtica. Puede expresarse
como la pendiente de la lnea de regresin y su varianza o como el coeficiente de
determinacin (R2) y el coeficiente de correlacin (R).
El intervalo es una medida de la concentracin ms elevada de analito susceptible de
ser medida con exactitud y precisin aceptables. Constituye el lmite superior de la
determinacin de linealidad. Si la relacin entre respuesta y concentracin no es
lineal, el intervalo puede calcularse mediante una curva de calibracin.
WHO/VSQ/97.02
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Identidad
Impurez as
Cuantificacin
Potencia
Composicin-
Lmites
Exactitud
Precisin
Robustez
Linealidad e intervalo
Selectividad (especificidad)
Lmite de deteccin
Lmite de cuantificacin
+
+
(2-02)
Adems de los parmetros antes mencionados, que son comunes tanto a las pruebas
fisicoqumicas como a los bioensayos, se ha sugerido en varias ocasiones (16, 21) que
hay otras mediciones igualmente importantes en el caso de los bioensayos, debido a
su duracin y complejidad y al almacenamiento prolongado de las muestras, los
controles y los patrones biolgicos. Esas medidas son las siguientes: la prueba de
principio/final, que determina si los parmetros de las primeras muestras analizadas
en una prueba de gran magnitud coinciden con los de las muestras ulteriores (porque
se han preparado en un momento diferente en comparacin con los testigos); la
estabilidad de congelacin-descongelacin, la cual utiliza muestras y testigos que se
han congelado y descongelado repetidamente para determinar posibles efectos del
almacenamiento en el congelador sobre los resultados de la prueba; y finalmente la
precisin de lote a lote, que mide la precisin de una prueba con diferentes lotes de
lneas celulares, de suero o de otros componentes muy variables de la prueba. Esta
ltima es una prueba importante de la precisin de las pruebas de potencia.
76
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Exactitud
En algunas pruebas biolgicas resulta imposible, debido a la carencia de muestras puras.
Puede no ser necesaria si la sensibilidad y la especificidad del mtodo son satisfactorias.
Intra-ensayo
Inter-ensayos
Objetivo: Determinar la precisin (CV) de una muestra homognea en varios puntos de la curva
entre distintas valoraciones.
Procedimiento:
Prepare tres diluciones de la muestra (concentraciones alta, mediana y baja dentro del
intervalo).
Someta a prueba por triplicado cada dilucin de la muestra en tres valoraciones diferentes,
como sigue:
En das distintos.
Con lotes distintos de los reactivos del ensayo.
Con laborantes distintos.
Calcule el promedio y la desviacin estndar de cada punto sobre la curva para cada
prueba.
Calcule el CV para cada punto sobre la curva entre tandas de ensayos.
WHO/VSQ/97.02
77
Lmite de deteccin
Cuando se trata de un bioensayo, el LDD es la concentracin mnima de una sustancia que
genera una respuesta uniforme mayor que el valor de base de la prueba. Las respuestas
equivalentes al doble o el triple de la desviacin estndar del valor de base se consideran
lmites satisfactorios (4, 16, 21)
Ejemplo para un inmunoensayo en que se mida la densidad ptica (DO) de muestras.
Objetivo: Determinar el valor de tres desviaciones estndar por encima del valor de base.
Procedimiento:
Prepare una concentracin estndar del producto en la solucin apropiada.
Prepare una solucin blanco sin ninguna muestra (concentracin 0).
Realice el inmunoensayo por duplicado al menos tres veces, de conformidad con el PON.
Mida los valores de DO de la muestra y el blanco.
Calcule la DO promedio de la muestra y del blanco.
Calcule la desviacin estndar del blanco.
Calcule el LDD mediante la siguiente operacin:
(3 x desviacin estndar del blanco)
(DO de la muestra/concentracin de la muestra)
Linealidad e intervalo
Si el estudio de validacin de una prueba analtica est bien planificado, debe poderse
disear el protocolo para considerar muchos de los parmetros en una sola serie de
pruebas, por ejemplo: selectividad (especificidad), linealidad, intervalo, exactitud y
precisin para una prueba de potencia.
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
16. Formulario de un
protocolo de validacin de un
ensayo analtico
Nombre del establecimiento ______________________________________ pg. _ de ___
Protocolo de validacin No _________
Ttulo _______________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Protocolo redactado por ________________________________________________________
Aprobacin departamental por ______________________________ Fecha _____________
Aprobacin de GC por _____________________________________ Fecha _____________
Objetivo
Demostrar mediante un estudio de laboratorio que las caractersticas funcionales de una prueba
la hacen adecuada para la aplicacin analtica prevista.
Registrar la informacin y los datos necesarios para establecer las especificaciones de
operatividad de la valoracin.
Alcance
Debe efectuarse con los ensayos nuevos o con los ensayos actualmente utilizados cuando se
hagan cambios del equipo, el procedimiento, las condiciones de laboratorio, el personal tcnico,
los reactivos, las materias primas, los materiales de referencia, los patrones, los testigos, etc.
Todo el equipo utilizado habr de validarse antes de realizar la validacin de una valoracin
analtica.
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Procedimiento
Ejecucin
Especifique las condiciones para la ejecucin de la prueba, y los anlisis que se harn de
los datos recogidos, as como los criterios de aceptacin que debern llenarse. (Se
necesitan diferentes tipos de estudios de validacin para diferentes tipos de pruebas
analticas.)
Evaluacin
Adjunte todos los formularios para el registro de datos y los grficos.
Efecte todos los clculos y anlisis estadsticos determinados con anterioridad.
Compare los datos con los criterios de aceptacin.
Prepare el informe de desviaciones
(incluida la justificacin y la repercusin sobre la validez del ensayo.)
80
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Criterios
Resultados
Aprobado/rechazado
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
_____________________
_____________________
____________________________
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____________________________
_____________________
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Justificacin de la aceptacin:
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Conclusiones:
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Apndice 1:
Documentos necesarios
Protocolos de validacin
Se presenta a continuacin una lista completa de equipo, sistemas, procesos y
procedimientos que deben validarse. No todos sern necesarios en todos los
establecimientos, y su empleo depender del proceso de fabricacin de que se trate.
WHO/VSQ/97.02
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Apndice 2: Lista de
protocolos de validacin de
tres fabricantes de vacunas
Los ttulos de los protocolos de validacin que se enumeran en las siguientes pginas
han sido facilitados por los colaboradores de este proyecto. Esta lista se reproduce
como un apndice a la presente gua para dar ejemplos de la cantidad y diversidad de
los protocolos necesarios para la produccin y la puesta a prueba de vacunas. Se
presentan en el orden en que fueron proporcionados por el fabricante.
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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
WHO/VSQ/97.02
95
Apndice 3: Referencias
1)
2)
3)
4)
Canada, Drugs Directorate Guidelines. Acceptable Methods. Health Protection Branch, Health Canada, 1994
5)
6)
7)
8)
9)
Pharmaceutical Technol-
10) Commission of the European Communities. Stability Tests on Active Ingredients and Finished Products (July 1988). Guidelines on the Quality, Safety
and Efficacy of Medicinal Products for Human Use, The Rules Governing
Medicinal Products in the European Community, Volume III, 1988
11) DeSain C., Documentation Basics That Support Good Manufacturing Practices. Advanstar Communications, OH, 1993 (se obtiene de Interpharm
Press)
12) DeSain C., Master Method Validation Protocols, Documentation Basics,
BioPharm, June 1992
96
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
13) Green C., Cleaning Validation Programs: How to Get Started. Volume 1,
Number 1, Journal of Validation Technology, Oct/Nov 1994, pp. 46-51
14) Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes, Interpharm, July
1993
15) Guideline for Good Manufacturing Practice in Egypt, Faculty of Pharmacy,
Cairo University, Central Administration of Pharmacy, WHO, 1994
16) Institute for Applied Pharmaceutical Sciences. Division of Center of Professional Advancement. Quality Assurance and Control for Biotechnology,
Feb. 1994
17) Institute of Environmental Sciences. Testing Cleanrooms, Contamination
Control Recommended Practice 006.2, IES-RP-CC006.2,
18) International Organization for Standardization. Accuracy (trueness and
precision) of measurement methods and results: ISO 5725-1, ISO 5725-2,
ISO 5725-3, ISO 5725-4, ISO 5725-6, Ginebra, 1994
19) Lanese J., A Model Standard Operating Procedure for Validation, The
Documentation Department. Vol 1, Number 4, Journal of Validation Technology, August 1995, pp. 60-77
20) Levchuk J.W., Good Validation Practices: FDA Issues. Volume 48, No. 5,
PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Sept-Oct 1994, pp.
221-223
21) Little Laureen E., Validation of Immunological and Biological Assays.
BioPharm, November 1995 pp. 36 - 42
22) Naglak T.J., Keith M.G., Omstead D.R., Validation of Fermentation Processes. BioPharm, July-August 1994, pp28-36
23) PDA Commentary: EU Guide to Good Manufacturing Practice, Annex on
the manufacture of Sterile Medicinal Products (Draft 4, III/5805/94, 19 June
1995), PDA Letter, Jan 1996, p 16.
24) Pedersen H.L., Validation of Manufacturing Processes for Drug Substances:
An FDA Perspective. Volume 1, Number 4, Journal of Validation Technology, August 1995, pp. 7-11
25) Reeks B.D., The Validation of Steam Sterilisers. Tutorial No. 2, The
Parenteral Society, 1990
26) The Gold Sheet, FDAs Inspection Concern for Bulk Pharmaceutical Chemical Firms, Quality Control Reports, The Gold Sheet,
FDC Reports Inc., 1995
27) The Use of Process Simulation Tests in the Evaluation of Processes for the
Manufacture of Sterile Products, Technical Monograph No. 4, The Parenteral
Society, June 1993
28) U.S. Code of Federal Regulations, Current Good Manufacturing Practice for
Finished Pharmaceuticals (Part 211), Food and Drug Administration,
DHHS, 21 COR CH.1, 4-1-95 Edition
29) U.S. Code of Federal Regulations, Current Good Manufacturing Practice in
Manufacturing, Processing, Packing or Holding of Drugs; General (Part
210), Food and Drug Administration, DHHS, 21 COR CH.1, 4-1-95 Edition
WHO/VSQ/97.02
97
30) US-FDA. Guide to Inspections of High Purity Water Systems. July 1993
31) US-FDA. Guideline on General Principles of Process Validation, Center for
Drugs and Biologics and Center for Devices and Radiological Health, FDA
Cat. No-FDAGL-4, May 1987
32) US-FDA. Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing. Center for Drugs and Biologics and Office of Regulatory Affairs, June,
1987
33) US-FDA. International Conference on Harmonisation; Guideline on Validation of Analytical Procedimientos: Definitions and Terminology; Availability.
DHHS, Federal Register Vol. 60, March 1, 1995, p. 11260
34) US-FDA. Validation of Analytical Procedimientos: Methodology. Extension
of: Text on Validation of Analytical Procedimientos, Department of Health
and Human Services, FDA, Vol. 61, No. 46, Docket No. 96D-0030, 1996
35) USP. Microbiological Evaluation of Clean Rooms and Other Controlled
Environments <1116>, In-Process Revision, Pharmacopeial Forum, The
United States Pharmacopeial Convention, Inc., Volume 21, Number 2,
March-April 1995
36) USP. Validation of Compendial Methods <1225>, General Information, The
United States Pharmacopeia 23, 1995
37) Comit de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos. Prcticas adecuadas
para la fabricacin de productos biolgicos. Serie de Informes Tcnicos No
822 anexo 1, OMS Ginebra, 1992
38) Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones
Farmacuticas. Validacin de los procedimientos analticos empleados en el
examen de los materiales farmacuticos. Serie de Informes Tcnicos No 823
anexo 5, OMS Ginebra, 1992
39) Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones
Farmacuticas. Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos
farmacuticos. Serie de Informes Tcnicos No 823 anexo 1, OMS Ginebra,
1992
Aadido durante la revisin
40) Sharp J., Validation - How Much is Required?. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, May-June, 1995, pp. 111-118
98
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
WHO/VSQ/97.02
99
Apndice 4:
Glosario
(Los nmeros entre parntesis remiten a las referencias enumeradas en el apndice 3.
En la medida de lo posible se han utilizado definiciones de la OMS.)
reas crticas (critical areas): reas donde los productos o envases/cierres
esterilizados quedan expuestos al medio ambiente (32).
calibracin (calibration): conjunto de operaciones que establece, bajo condiciones
especficas, la relacin entre los valores indicados por un instrumento o
sistema de medicin (especialmente de pesaje), registro y control, o los
valores representados por una medida material, y los correspondientes
valores conocidos de un patrn de referencia. Deben establecerse los lmites
de aceptacin de los resultados de las mediciones (39).
coeficiente de correlacin (correlation coefficient [R]): raz cuadrada del
coeficiente de determinacin. Mide el grado de proximidad de las
observaciones con relacin a una lnea recta. Cuanto ms se acerca el
coeficiente a 1, mayor es la relacin lineal (4).
coeficiente de determinacin (coefficient of determination [R2 ]): relacin entre la
variacin explicada por un modelo ajustado y la variacin total. Cuanto
mayor es el coeficiente, mejor es el ajuste. Si el modelo ajustado es lineal, el
coeficiente tiene un valor igual al cuadrado del coeficiente de correlacin (4).
coeficiente de variacin (coefficient of variation [CV]): porcentaje de variacin de
un conjunto de nmeros respecto a la media de stos. El CV se denomina a
menudo desviacin estndar relativa (DER) (4).
solidez (ruggedness): es el grado de reproducibilidad de los resultados al analizar
las mismas muestras introduciendo modificaciones menores en las condiciones
normalizadas de la prueba, como pueden ser distintos valores de la
temperatura, la composicin de la fase mvil, la velocidad de flujo o el
volumen de inyeccin en la valoracin. En otras palabras, la consistencia son
los resultados de la prueba segn las variables operativas y ambientales del
mtodo. Tambin incluye conceptos ms generales verificados mediante
estudios colaborativos: la insensibilidad de los resultados a los cambios que
afectan al equipo, el laboratorio o el analista. Tambin se conoce como
robustez (4).
100
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
control de los cambios (change control): proceso formal por el cual los cambios de
equipos, sistemas, procedimientos o procesos son propuestos por las personas
o los servicios que han de implementarlos. Esas propuestas de cambios son
examinadas por representantes de la garanta de la calidad y de otras
disciplinas idneas para determinar si tendrn efectos en la validacin o la
certificacin. Los examinadores determinarn si hay que validar el sistema o
tomar otras medidas para mantenerlo validado (19).
criterios de aceptacin (acceptance criteria): criterios especficos que deben
cumplir los resultados ya sea del monitoreo de un proceso o de una prueba.
Los criterios se definen en un protocolo de validacin o certificacin y deben
cumplirse para que el proceso pueda considerarse validado, o el equipo
cualificado (19).
certificacin (qualification): procedimiento documentado que demuestra que un
componente del equipo o el proceso est diseado e instalado adecuadamente
y funciona como es debido (19). (Generalmente, el equipo se valida mediante
certificacin de la instalacin y operativa; por su parte, los sistemas se validan
mediante la certificacin de la instalacin, operativa y funcional. con
frecuencia se usan como sinnimos la validacin del proceso y la certificacin
funcional).
certificacin de la instalacin [CI] (installation qualification [IQ]): verificacin
documentada de que, en el momento de la instalacin, el equipo y los sistemas
con l relacionados (por ej., sistemas de apoyo o servicios bsicos) cumplen
las recomendaciones del fabricante, as como las especificaciones de diseo,
las especificaciones del sistema y los cdigos correspondientes (19).
certificacin funcional [CF] (performance qualification [PQ]): pruebas
documentadas de que una etapa de un proceso, la totalidad de un sistema de
proceso integrado o un mtodo analtico funcionan segn lo previsto y
generan un material intermedio, producto o resultado que de manera
uniforme satisface las especificaciones y los requisitos pertinentes definidos
en el protocolo. Es importante fijar criterios de aceptacin claros y
especficos para cada parmetro de importancia decisiva (19).
certificacin operacional [CO] (operational qualification [OQ]): verificacin
documentada de que el equipo o los sistemas formados por distintos equipos
funcionan de conformidad con las especificaciones del fabricante y los
requisitos del proceso, y de que se han implementado los sistemas de PAF
(por ej., capacitacin, calibracin, mantenimiento, etc.) adecuados (19).
desviacin estndar (standard deviation [DE]): raz cuadrada de la varianza (4).
especificidad (specificity):
1) La especificidad es la capacidad de evaluar inequvocamente el analito en
presencia de otros componentes previsibles, entre los que figuran
generalmente impurezas, productos de degradacin, matrices, etc. Esta
definicin implica lo siguiente:
Prueba de identidad: para comprobar la identidad del analito.
Pruebas de pureza: para comprobar que todos los procedimientos analticos
efectuados permitan establecer con exactitud el contenido de impurezas de un
analito; ello incluye las pruebas necesarias para determinar las sustancias
afines, los metales pesados, el contenido de disolventes residuales, etc.
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101
102
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
WHO/VSQ/97.02
103
104
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Positivo verdadero
Positivo verdadero + positivo falso
x 100
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105
106
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Apndice 5
Protocolos de validacin
proporcionados por un
fabricante de vacunas
Laboratorios de Productos Biolgicos para la Salud Pblica de
Massachusetts
1) Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas
104
2) Validacin de los procesos de limpieza utilizando hisopos para
obtener muestras de protenas residuales ..................................................... 111
3)
WHO/VSQ/97.02
107
PON: ____11GN018 __
Sustituye a: _01/20/94__
_____
Fecha: __
___
_________
Fecha __
___
Vigente desde:
Aprobacin de Depto.: __
Aprobacin de GC: __
Procedimiento:
I.
Objetivo:
II.
Alcance
El presente plan rige para el establecimiento productor de vacunas de los MPHBL. El plan de
validacin se ha concebido para describir las validaciones necesarias en el establecimiento,
incluidos los servicios bsicos y el equipo usados en la preparacin de los productos
autorizados.
III.
Responsabilidad
108
los
en
de
de
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Responsabilidad (continuacin)
IV.
Equipamiento
V.
Procedimiento
Todas las validaciones seguirn las pautas generales del PON No 11GN009, Plan maestro de
validacin para los MPHBL). Las certificaciones de la instalacin y operativa seguirn la estructura
general descrita en los PON 11GN011 y 11GN012, adems de los aspectos especficos
sealados para cada seccin.
A.
1.
2.
Certificacin operativa (CO): La certificacin operativa del sistema de CVAA correr a cargo
de una empresa contratada cuyo nombre se determinar en fecha posterior. El sistema se
certificar basndose en los siguientes parmetros:
a.
Presiones diferenciales de aire
b.
Velocidades de flujo del aire
c.
Control de temperatura
d.
Humedad relativa
e.
Recuentos de partculas viables y no viables suspendidas en el aire
3.
4.
b.
WHO/VSQ/97.02
109
c.
d.
B.
1.
2.
3.
4.
C.
1.
2.
3.
4.
D.
1.
2.
3.
110
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
4.
E.
1.
2.
3.
4.
F.
1.
2.
3.
Certificacin funcional (CF): La incubadora se monitorear en cuanto a temperatura durante dos semanas antes de usarla. El monitoreo incluir un grfico de registro continuo
y el personal monitorear la temperatura interna todos los das usando termmetros
certificados.
4.
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111
1.
2.
3.
4.
H.
1.
2.
Certificacin operativa (CO): La certificacin operativa incluir los requisitos del cronmetro
elctrico y temperatura del proceso.
3.
Certificacin funcional (CF): La centrfuga se pondr a funcionar como mnimo tres veces
y se monitorear en cuanto a tiempo, velocidad y temperatura adecuadas basndose en
los requisitos del proceso.
4.
I.
1.
Certificacin funcional (CF): La balanza ser certificada por una empresa contratada en el
momento de la instalacin, y posteriormente cada ao (11GN003).
2.
J.
1.
Se llevar a cabo una validacin del proceso de la formulacin final usando caldo de soya
tripticasa en el rea de mezclado antes de dar inicio a la produccin en el rea de produccin
de vacunas.
2.
Los tres primeros lotes de cada componente de la vacuna (toxoides diftrico y tetnico y
pertussis a clulas enteras) se sometern a cuarentena y a prueba de conformidad con
los PON vigentes. Una vez satisfechos los criterios de aceptacin, se liberarn de la
cuarentena para continuar el proceso de fabricacin.
112
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Incidentes y desviaciones
Los incidentes y las desviaciones de cualquier PON vinculado con el presente plan se manejarn
de conformidad con el PON N o 01GN014, Notificacin de incidentes/desviaciones de la
produccin y medidas adoptadas.
M.
Control de cambios
Investigaciones
Cualquier seccin de la presente validacin o de validaciones afines (vase la seccin VI) que
no cumpla las especificaciones quedar sujeta a una investigacin de GC (01QA007) y a las
medidas correctivas que sean necesarias.
O.
Todos el personal del Departamento de Vacunas sern capacitados en los procedimientos del
establecimiento.
VI.
Documentacin
A.
WHO/VSQ/97.02
113
C.
Documentos afines
1.
2.
3.
114
Vigente desde
Modificacin
Nuevo
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Rev.: ____A_______
PON: ____C-36______
Sustituye a: ____1/94__
Fecha: __3/3/95_ __
Fecha __3/3/95]_ __
I.
Objetivo
II.
Alcance
El presente PON puede ser empleado por cualquier departamento de produccin o laboratorio
IND que necesite validar un proceso de limpieza in situ (LIS) o limpieza en otro lugar (LOL) que
elimina protenas.
III.
Responsabilidades
IV.
Materiales y mtodos
Equipos
1.
Los hisopos son de Arnold Daniel Cohen, Co., Bedford, MA (617) 275-2646, nmero de
catlogo 36060.
2.
WHO/VSQ/97.02
115
2.
3.
Marque el tubo con la identidad de la muestra, los datos y la hora en que se obtuvo el
hisopo y envelo a CC junto con un formulario de trabajo en el que enumere cada muestra
y que tenga espacio suficiente para anotar los resultados de CC. Si no se cuenta con un
formulario especfico, puede utilizarse el formulario IPQC-005 que se adjunta.
4.
Incluya tres hisopos sin usar en sendos tubos, para utilizarlos como blancos
Anlisis de CC
1.
Agregue a cada tubo 1,5 ml del reactivo solubilizante (SDS al 1,0% en Na3PO4 50 mN).
2.
Mezcle el tubo que contiene el hisopo y el reactivo solubilizante. Deje que el hisopo
permanezca en el reactivo durante una hora.
3.
4.
Notifique los resultados de la valoracin utilizando el formulario que se adjunta con las
muestras.
V.
Especificaciones
El contenido de protenas del hisopo debe estar dentro de las especificaciones fijadas por cada
departamento de produccin y por GC. Las especificaciones pueden enunciarse como g de
protena/100 cm2 de rea de superficie.
VI.
Registros
Envese el formulario con los datos para su examen. Fotocopie el formulario examinado y
adjntelo a los datos obtenidos como resultado de la valoracin de CA; guarde en el cuaderno
de BCA en los laboratorios de CC. Enve los resultados examinados al departamento de
produccin correspondiente.
VII.
Referencias
Strege, M.A., J.J. Dougherty, W.R. Green y A.L. Lagu (1994) Total Protein Analysis of Swab Samples
for the Cleaning Validation of Bioprocess Equipment. BioPharm. Nov 1994 pp. 40-42.
116
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Vigente desde
Modificacin
Nuevo
3/3/95
WHO/VSQ/97.02
117
Fecha: _____________________________
Tcnico:
Resultado de CC
(g de protena/100 cm2)
(2-03)
Fecha: ________________________
Fecha: ________________________
Sustituye a: __1/94 _
Aprobacin Depto:
[Firma]
[3/3/95]
118
Fecha:
PON
_C-26
Aprobacin de CC:
[Firma]
__
IPQC-005
Fecha:
[3/3/95]
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Lote No:
____TSB -__________
Llenado el ____/____/____
VAL-G _____
Llenado el ____/____/____
A.
ndice
B.
Resumen de lotes
C.
D.
E.
F.
G.
II.
III.
H.
2.
3.
Esterilidad
4.
2.
Pruebas finales
1.
Esterilidad/inspeccin visual
2.
2.
Sustituye a: __1/93_
Aprobacin Depto:
[Firma]
[8/3/93]
WHO/VSQ/97.02
Fecha:
PON
_B17
Aprobacin de CC:
[Firma]
__
IPQC-097
Fecha:
[8/5/93]
119
__ TSB_
Llenado el ____/____/____
VAL-G _____
Llenado el ____/____/____
Iniciales/fecha de terminacin
A.
___________/___________
B.
Resumen de validacin
___________/___________
Llenado y Distribucin
___________/___________
Resumen de validacin
___________/___________
___________/___________
D.
___________/___________
E.
___________/___________
F.
___________/___________
C.
I.
___________/___________
2. Esterilidad
___________/___________
___________/___________
II.
___________/___________
III.
Pruebas finales
_VAL-G _
_VAL-G _ N.C.
1. Esterilidad/inspeccin visual
_______
_______
_______
Sustituye a: __1/93_
Aprobacin Depto:
[Firma]
[8/3/93]
120
Fecha:
PON
_B17
Aprobacin de CC:
[Firma]
__
IPQC-096
Fecha:
[8/5/93]
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Lote de llenado No
VAL-G
Lote de llenado No
VAL-G
N.C.
N.C.
PON No B11 de CC
Rev.: 12/91
WHO/VSQ/97.02
121
Pg. 2 de 2
LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD
PBLICA DE MASSACHUSETTS
Resumen de lotes de TSB
aprobado /
rechazado
Todas las pruebas de CC se efectuaron de acuerdo con los PON aprobados y se consideraron
satisfactorias.
Aprobacin del jefe/supervisor/subdirector de CC ______________ Fecha ________________
S / No
Comentarios: _________________________________________________________________
________________________________________________________________________ N.C.
Aprobacin del director/director adjunto ______________________ Fecha ________________
PON No D11 de CC
Rev.: 12/91
122
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
VAL-G: ____110494______
________________________________
Fecha de llenado:
________________________________
________________________________
________________________________
Ubicacin:
________________________________
________________________________
________________________________
No de viales llenados:
________________________________
________________________________
No de empleados:
________________________________
PUNTOS DE MONITOREO AMBIENTAL
rea de
colocacin
de batas
WHO/VSQ/97.02
123
124
VAL-G: ____110494______
Conclusin (marca
un crculo)
10
11
12 13
14
15
16 17
18
19 20
21 22 23
Aprobado / Recha
Resultados
Muestra No
24 25 26 27 27
Resultados
(2-0 4)
TSB No : __153______
RESUMEN DE VALIDACIN
DEPARTAMENTO DE GARANTA DE CALIDAD
I.
No de viales
inspeccionados
No de viales con
contaminacin
bacteriana
Identificacin del
microorganismo
VAL-G _________
________________
________________
_____________
VAL-G _________
________________
________________
_____________ N.C.
________________
________________
Total
% de contaminacin ___________
( de las partes 1 y 2)
1 pie cbico/minuto
Intervalo de muestreo:
________________
No de UFC/placa:
________________
Resultados:
UFC/pie cbico
Nivel de intervencin:
________________
Nivel de alerta:
________________
WHO/VSQ/97.02
125
III.
Placa
Desmezclador
Rueda On Star
E squina NW plataforma
superior
P la taforma de carga de
bandejas
Plataforma de sellador de
calor
Nivel de
intervencin
Nivel de
alerta
Bacterias
Mohos
Total de UFC
Identificacin
de especie
A /R
(2-05)
126
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Producto:
Lote No:
TSB-153
Nmero de control
de documento
Vigente desde
Archivo No PRBLKCS1.FRP
WHO/VSQ/97.02
127
Rev. No
FR-027
2/9/89
_______________
05FX001
6/16/94
_______________
19FX002
9/16/94
_______________
FR-028
11/92
_______________
FR-052
Procedimiento de operacin de
la secadora Hull
7/91
Nombre
Vigente desde
Comentarios
_ _N.C
__
__
FR-053
8/91
_ _N.C
FR-056
4/91
_______________
N.C.
2/19/89
_______________
FR-137
5/93
1FX002
6/23/94
_______________
11FX001
9/16/94
_______________
FR-041
11/87
_ _N.C
FR-109
11/87
_______________
_______
__
______________________________
_______
_______________
_______
__
______________________________
_______
_______________
_______
__
______________________________
_______
_______________
_______
__
______________________________
_______
_______________
_______
__
______________________________
_______
_______________
_______
__
______________________________
_______
_______________
_ _N.C
__
__
128
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
2/94
211.28a.002
3/94
211.28d.001
10/87
211.67b.002
7/91
211.67b.003
6/92
211.67b.004
6/92
211.67b.001
5/90
211.67b.006
6/91
211.67b.007
6/92
211.67b.008
11/92
211.94d.002
5/91
211.94d.004
5/91
211.94d.005
5/93
211.94d.006
4/93
19FL002
10/94
211.100b.004
8/89
211.100b.006
6/92
WHO/VSQ/97.02
129
211.100b.007
5/90
211.100b.008
10/93
211.100b.010
6/92
11GN006
6/9/94
211.100b.013
6/92
211.100b.014
6/92
211.100b.015
1/91
211.100b.019
4/92
211.100b.020
8/92
211.110a.001
4/94
211.110b.001
8/93
211.113b.001
5/91
211.113b.002
4/89
211.113b.003
12/92
211.188.001
6/93
La presente lista fue examinada antes de su uso por: __________ Fecha: _______________
130
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
LLENADO Y ENVASADO
REGISTRO DE HISTORIAL DEL LOTE
Producto: ____________________________
___________________________________
Lote No: _____________________________
Lquido / Liofilizado
Revisado 10/14/92
WHO/VSQ/97.02
131
rea de
colocacin
de batas
MUESTREADOR STA
U b ic ac i n
T ota l de
U F C /p la ca
N o de
c o lo n ias
(m o ho )
AP R O B AD O
D e sm e zc la do r
P l at af or m a i n fe rio r
Ru e d a O n S ta r t
P la ta fo r ma s u p e ri o r
P i so p or fue ra de la co rt in a, no r te
P i so p o r fu e ra d e la co rti n a, s u r
A L ER T A
IN T E R V E N C I N
(30)
Criterios de aceptacin:
monitoreo de superficie
Nivel de alerta
Nivel de intervencin
no crtica
10 UFC/sitio
crtica
(zona sombreada)
1 UFC/sitio
Sustituye a: __11/90 __
PON __D4___
IPQC-020
pg. 1 de 2
132
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Placa
Ubicaci n
Total de
UFC/placa
No de
colonias
(moho)
Identidad
(31)
Nivel de intervencin
>0,1 UFC/ft3 o tres niveles de alerta consecutivos
(nmero total de UFC/placa)
Sustituye a: __11/90 _
Fecha:
[4/16/93]
PON
_D4
Aprobacin de CC:
[Firma]
__
IPQC-020
Fecha:
[4/16/93]
pg. 2 de 2
WHO/VSQ/97.02
133
rea de
colocacin
de batas
MUESTREADOR STA
Total de
UFC/placa
No de colonias
(moho)
Aprobado
Alerta
Intervencin
Persona No 1, palma
Persona No 2, pecho
Persona No 3, pecho
Persona No 4, pecho
Persona No 5, pecho
Persona No 6, pecho
Criterios de aceptacin:
monitoreo de superficie
rea no crtica
Nivel de alerta
Nivel de intervencin
12 UFC/persona
Sustituye a: __11/90 __
PON __D4___
IPQC-022
pg. 1 de 2
134
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
rea de
colocacin
de batas
MUESTREADOR STA
Placas Rodac, incubar a 30-35 C por ____ das No de lote de placa Rodac: _____________
Fecha vencimiento:____________
Descripcin de la ubicacin
del monitoreo del empleado
(vase el diagrama anterior)
Total de
UFC/placa
No de colonias
(moho)
Aprobado
Alerta
Intervencin
Persona No 1, palma
Persona No 2, pecho
Persona No 3, pecho
Persona No 4, pecho
Persona No 5, pecho
Persona No 6, pecho
Criterios de aceptacin:
monitoreo de superficie
rea no crtica
Nivel de alerta
Nivel de intervencin
12 UFC/persona
WHO/VSQ/97.02
Sustituye a: __11/90 _
Fecha:
[4/16/93]
PON
_D4
Aprobacin de CC:
[Firma]
__
IPQC-023
Fecha:
[4/16/93]
135
APNDICE II
LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD
PBLICA DE MASSACHUSETTS
DEPARTAMENTO DE CONTROL DE LA CALIDAD
FORMULARIO DE LIBERACIN DE PLACAS
_________ placas de contacto del lote No _____________________ se entregaron a _____________
_________ placas de asentamiento del lote No _______
se entregaron a _____________
se entregaron a _____________
_______________________
Operario No 1 _________________________________
Fecha: ________________________
Operario No 2 _________________________________
Fecha: ________________________
Fecha: ________________________
136
Sustituye a: __3/93 _
Fecha:
[10/12/93]
PON
_D4.F1a
Aprobacin de CC:
[Firma]
__ IPQC-024
Fecha:
[10/12/93]
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Fecha: ____________________________________
Duracin del llenado ________________________
Categora ambiental
S itio de muestreo
Nivel alcanzado
(encerrar en un crculo)
Frecuencia
(encerrar en un crculo)
S TA /S M A
1o .
2o .
3o .
1o .
2o .
3o .
R o da c ( su pe rfic ie s) no cr tica
1o .
2o .
3o .
R od ac (p ers o na l) cr tica
1o .
2o .
3o .
1o .
2o .
3o .
(35)
Identidad: ______________________________________
S / N
S / N
NC (no corresponde)
si no, explicar
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
Fecha: __________________
Fecha: __________________
Sustituye a: __11/90 __
PON __D4___
IPQC-025
pg. 1 de 2
WHO/VSQ/97.02
137
Vigente desde
Comentarios
3/92
3/14/95
_______________
_______________
7/91
_______________
B5b
7/91
_______________
B11
4/91
_______________
7/95
_______________
10/12/93
_______________
11/02/94
1/13/95
_______________
_______________
D7
12/05/94
_______________
D14
4/21/95
_______________
D17
E6
7/21/94
5/19/93
_______________
_______________
F1a
7/31/95
_______________
F2
F7
1/13/95
7/21/94
_______________
_______________
4/13/94
_______________
B12
B13
B17
B33
F10
138
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
APNDICE I
LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD
PBLICA DE MASSACHUSETTS
DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD
Certificacin del muestreo de un producto hemtico a granel
LIVRSV- ______________
OTRO _______________________________________________________________________
No de viales
Muestreado por
Esterilidad
Pruebas qumicas
Viales No
Volmenes
Custodio de la muestra
Estabilidad
Inspeccin visuala
Fraccionamiento
(2-06)
Sustituye a: __9/93_
Aprobacin Depto:
[Firma]
[8/1/94]
WHO/VSQ/97.02
Fecha:
PON
_B10
Aprobacin de CC:
[Firma]
__
IPQC-050
Fecha:
[8/1/94]
139
APNDICE II
LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD
PBLICA DE MASSACHUSETTS
DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD
PRUEBAS DE ESTERILIDAD: PRODUCTO A GRANEL
Inoculacin Directa
Lote de producto No
___________________________
Muestreo
Sembrado
Notificado
30-35 C
___ Prueba de ___ ml
Inspeccionado por:
____________________________
_____________________
__________________
____________________________
_____________________
__________________
____________________________
_____________________
__________________
____________________________
_____________________
__________________
Resultados: ________________________
Comprobado por: ____________________
Criterios de aceptacin:
Si la prueba no muestra crecimiento en 14 das, se considera APROBADO
Lote No _________________
Comentarios: _________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Examinado: _________________________________ Fecha: __________________________
PON B2
Rev. 10/91
140
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
APNDICE III
LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD
PBLICA DE MASSACHUSETTS
DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD
PRUEBAS DE ESTERILIDAD: ENVASE FINAL
Inoculacin directa
Lote de producto No
___________________________
Muestreo
Sembrado
Notificado
50 ml de caldo/tubo o
100 ml de caldo
Por: _________________
50 ml de caldo/frasco o
100 ml de caldo/frasco
30-35 C
__ Prueba de __ ml
Insp. por:
insp.
Fecha de
20-25 C
__ prueba de __ ml
Insp. por
________
_______________
_________
_________
_______________
_________
________
_______________
_________
_________
_______________
_________
________
_______________
_________
_________
_______________
_________
________
_______________
_________
_________
_______________
_________
Resultados: ___________________________
Resultados: ______________________
Criterios de aceptacin:
Si la prueba no muestra crecimiento en 14 das, se considera APROBADO
Lote No ______________
PASA
Comentarios: _________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Examinado: _________________________________ Fecha: __________________________
PON B2
Rev. 10/91
WHO/VSQ/97.02
141
142
Lote de medio N
____________________________________________________________
o
Lote de Steritest N
______________________________________
P roc ed en cia
Lo te N o
Fe ch a de
c adu cida d
Fe ch a de
pru eb a de
ide ntida d
R ec ue nto s en
pla ca
_____________________________
P ro me dio de
rec ue nto s e n
pla ca
Vo lum e n de
ino cu lac i n e n
el me dio
Fabricante ________________
u fc/ vo l
B a c illus s ub tili s
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
C lo s tri d i um
s p o ro g e n es
M ic ro o r ga n is m o
e st u d iad o
Te m p era tu ra d e
in cu b ac i n
N o de
m ic ro or g a n ism os
in oc u la d o s
C o m p ro b a c i n lo s
d a s 3 , 4 y 5
C o m pro b a ci n d a 7
Te s t ig o n e g a tiv o
C /N C
C ome n
2 0 -2 5 C
B a ci llus
su b tilis
3 0 -3 5 C
2 0 -2 5 C
C lo s tri d iu m
s p o ro g e ne s
3 0 -3 5 C
Fecha:
Aprobacin de CC:
Fecha:
Lote de medio N
____________________________________________________________
P roc ed en cia
Lo te N o
Fe ch a de
c adu cida d
Fe ch a de
pru eb a de
ide ntida d
R ec ue nto s en
pla ca
_____________________________
P ro me dio de
rec ue nto s e n
pla ca
Vo lum e n de
ino cu lac i n e n
el me dio
Fabricante ________________
u fc/ vo l
B a c illus s ub tili s
C a n d id a
a lb ic a ns
M ic ro o r ga n is m o
e st u d i ad o
Te m p era tu ra d e
in cu b ac i n
B a ci llus
su b tilis
2 0 -2 5 C
C a nd ida
a lb ic a ns
2 0 -2 5 C
N o de
m ic ro or g a n i sm os
in oc u la d o s
C o m p ro b a c i n lo s
d a s 3 , 4 y 5
C o m pro b a ci n d a 7
Te s t ig o n e g a tiv o
C /N C
Come n
Aprobacin Depto:
Fecha:
Aprobacin de CC:
Fecha:
Procedencia:
S / N
S / N
144
Fecha:
Sustituye a: __7/91_
Aprobacin de CC:
Fecha:
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Producto: ___________________________________
Lote No: _____________________________________
Rev. _____11/95________
Aprobacin Depto:
Sustituye a: __11/94_
Fecha:
Aprobacin de CC:
[11/21/95]
WHO/VSQ/97.02
PON _
D7
__
IPQC-059
Fecha:
[11/21/95]
145
Producto:
P rueba
__
Lote No:
Res ultado
__________________________
Tcn ico
S ituac i n
(Aproba do / Rec haza do / N.C.)
De sp us de _ __ das
(2-08)
EL TSB-
Sustituye a: __11/94_
Fecha:
_D7
Aprobacin de CC:
[11/21/95]
146
PON
__
IPQC-064
Fecha:
[11/21/95]
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
__
30-35/20-25 C
PRIMERA inspeccin
(7 das)
Inspeccin FINAL
(14 das)
RESULTADOS DE LA INSPECCIN
No total de viales rechazados: _____________ tasa de contaminacin: ________________ %
Categoras
1.
2.
Vial contaminado
Grietas en el vial
__________________
__________________
3.
4.
5.
Defectos en el vial
Falta de cierre del tapn
Falta de tapn
__________________
__________________
__________________
6.
7.
__________________
__________________
__________________
__________________
c) Otras [
d) Otras [
Otras
__________________
__________________
__________________
8.
]
]
Sustituye a: __6/92_
Fecha:
_E-6
Aprobacin de CC:
[5/15/95]
WHO/VSQ/97.02
PON
__
IPQC-034
Fecha:
[5/15/95]
147
NO DE VIALES
RECHAZADOS
NO DE CESTAS
Inspeccionado por:
5 viales de la incubacin
del crecimiento
S
5 viales de la incubacin
del crecimiento
S
a
/
a
/
Sustituye a: __6/92_
Fecha:
_E-6
Aprobacin de CC:
[5/15/93]
148
PON
__
IPQC-035
Fecha:
[5/15/93]
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Grietas
Defectos
visibles a
simple vista
Volumen de
llenado
Partculas: Rechazados
pelusa/polvo
por
presencia de
protena
Cierre de la
tapa
Otro
Otro
No de viales
por caja
Rechazados
totales
(2-09)
__Partculas blancas/otras
b:
__Vial roto______________________
c:
d.
__Vial vaco_____________________
e.
______________________________
f.
______________________________
________
Tcnico: _______________________________
Sustituye a: __6/92_
Fecha:
PON
_E-6
Aprobacin de CC:
[5/19/93]
WHO/VSQ/97.02
Tcnico: _______________________________
__
IPQC-036
Fecha:
[5/19/93]
149
Grietas
Defectos
visibles a
simple vista
Volumen de
llenado
Partculas: Rechazados
pelusa/polvo
por
presencia de
protena
Cierre de la
tapa
Otro
Otro
No de viales
por caja
Rechazados
totales
(2-10)
Sustituye a: __6/92_
Fecha:
_E-6
Aprobacin de CC:
[5/19/93]
150
PON
__
IPQC-036
Fecha:
[5/19/93]
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
30-35 C ______________________
Resultados:
Haba algn vial contaminado?
= _______%
Sustituye a: __6/92_
Fecha:
_E-6
Aprobacin de CC:
[5/19/93]
WHO/VSQ/97.02
PON
__
IPQC-036
Fecha:
[5/19/93]
151
Grietas
Defectos
evidentes
Volumen de
llenado
Partculas:
pelusa/polvo
Rechazos
protena
Defecto de
cierre
Otro
Otro
Rechazos
totales
No de viales
por caja
(2-11)
__Partculas blancas/otras
b:
__Vial roto______________________
c:
d.
__Vial vaco_____________________
e.
______________________________
f.
______________________________
________
Sustituye a: __6/92_
Fecha:
_E-6
Aprobacin de CC:
[5/19/93]
152
PON
__
IPQC-036
Fecha:
[5/19/93]
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
APNDICE II
LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD
PBLICA DE MASSACHUSETTS
Departamento de Control de Calidad
PRUEBA DE IDENTIDAD DE LOS MICROORGANISMOS UTILIZADOS EN LA PRUEBA DE
PROMOCIN DEL CRECIMIENTO
Microorganismo usado:
Procedencia:
S / N
S / N
WHO/VSQ/97.02
153
154
Lote de medio N
____________________________________________________________
o
Lote de Steritest N
______________________________________
P roc ed en cia
Lo te N o
Fe ch a de
c adu cida d
Fe ch a de
pru eb a de
ide ntida d
R ec ue nto s en
pla ca
_____________________________
P ro me dio de
rec ue nto s e n
pla ca
Vo lum e n de
ino cu lac i n e n
el me dio
Fabricante ________________
u fc/ vo l
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
B a c illus s ub tili s
C lo s tri d i um
s p o ro g e n es
M ic ro o r ga n is m o
e st u d iad o
Te m p era tu ra d e
in cu b ac i n
N o de
m ic ro or g a n ism os
in oc u la d o s
C o m p ro b a c i n lo s
d a s 3 , 4 y 5
C o m pro b a ci n d a 7
Te s t ig o n e g a tiv o
C /N C
C ome n
2 0 -2 5 C
B a ci llus
su b tilis
3 0 -3 5 C
2 0 -2 5 C
C lo s tri d iu m
s p o ro g e ne s
3 0 -3 5 C
WHO/VSQ/97.02
Lote de medio N
____________________________________________________________
o
Lote de Steritest N
______________________________________
P roc ed en cia
Lo te N o
Fe ch a de
c adu cida d
Fe ch a de
pru eb a de
ide ntida d
R ec ue nto s en
pla ca
_____________________________
P ro me dio de
rec ue nto s e n
pla ca
Vo lum e n de
ino cu lac i n e n
el me dio
Fabricante ________________
u fc/ vo l
B a c illus s ub tili s
C a n d id a
a lb ic a ns
M ic ro o r ga n is m o
e st u d i ad o
Te m p era tu ra d e
in cu b ac i n
B a ci llus
su b tilis
2 0 -2 5 C
C a nd ida
a lb ic a ns
2 0 -2 5 C
N o de
m ic ro or g a n i sm os
in oc u la d o s
C o m p ro b a c i n lo s
d a s 3 , 4 y 5
C o m pro b a ci n d a 7
Te s t ig o n e g a tiv o
C /N C
Come n
Fecha:
Aprobacin de Depto.: __
Aprobacin de GC: __
Procedimiento:
I.
____
2/94
PON: ____E21
__
Sustituye a: _Ninguno __
_____
Fecha: __3/15/94
_________
Fecha __3/15/94
Objetivo:
Los PON de las valoraciones nuevas, y tambin de las existentes, tienen que venir apoyados por
una carpeta de validacin. Los datos de validacin comprueban la integridad de la valoracin.
II.
Alcance
III.
Responsabilidades
IV.
Procedimiento
La carpeta de validacin deber responder tantas preguntas de la siguiente lista como sea
posible. Estas preguntas son las especificadas por la Farmacopea de los Estados Unidos.
A.
156
Precisin:
(Criterios intra-ensayo)
Es reproducible la valoracin?
1.
2.
Es el CV <5%?
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
Procedimiento (continuacin)
B.
Exactitud
Qu grado de proximidad se da entre los valores obtenidos y los reales?
C.
1.
2.
3.
4.
Lmite de deteccin:
Cul es la menor concentracin del compuesto problema, en una muestra, susceptible
de deteccin?
D.
Lmite de cuantificacin
Cul es la menor concentracin del compuesto problema, en una muestra, susceptible
de cuantificacin de manera reproducible?
E.
F.
Selectividad
Cun especfica es la valoracin?
1.
2.
3.
4.
Linealidad
Son las cantidades medidas proporcionales a la cantidad de compuesto problema
presente en la muestra?
1.
2.
3.
WHO/VSQ/97.02
157
Procedimiento (continuacin)
G.
Intervalo
Cul es el intervalo efectivo de la valoracin?
Abarca posibles muestras con concentraciones incorrectas del compuesto problema?
H.
I.
1.
2.
Puede la valoracin ser aplicada eficazmente por varios tcnicos, con reactivos de
distinta procedencia y en distintos das?
2.
3.
Patrones y controles
1.
2.
La carpeta de validacin deber abordar los criterios recin enumerados. El jefe del laboratorio
de control de la calidad puede especificar otros criterios.
V.
Registros
La carpeta de validacin completa deber ser examinada y aprobada por el subdirector o el jefe
del laboratorio de control de la calidad. La carpeta firmada se archivar en Garanta de la
Calidad. La oficina de asuntos normativos incluir la carpeta de validacin y cualquier PON
nuevo en las solicitudes de licencia y en las enmiendas. Control de la Calidad anexar copias
de la validacin y el PON a los formularios internos de control de cambios.
VI.
Referencia
158
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte