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Metabolismo de los
Eicosanoides
METABOLISMO DEL CIDO ARAQUIDNICO
Dra. C. M. Mayra Masjun del Pino

Los eicosanoides, los cuales incluyen las prostaglandinas

(PG), los tromboxanos (TX) y los leucotrienos (LT), estn
entre los ms potentes reguladores de la funcin celular en la
naturaleza y son producidos por casi todas las clulas del
organismo. Ellos actan mayoritariamente como hormonas
locales afectando a las clulas que los producen o a clulas
vecinas.
Los eicosanoides participan en muchos procesos en el
organismo, particularmente en la respuesta inflamatoria que
ocurre despus de infeccin o agresin. Esta respuesta es la
suma de los esfuerzos del organismo para destruir el agente
invasor y reparar el dao. Una expresin exagerada o
inapropiada de la respuesta inflamatoria normal puede ocurrir
en individuos que presentan reacciones alrgicas o de
hipersensibilidad.

12

Metabolismo de los
Eicosanoides
En adicin a su participacin en la respuesta inflamatoria,
los eicosanoides tambin regulan la contraccin del msculo
liso; incrementan excrecin por el rin

de agua y sodio y

estn involucrados en la regulacin de la presin sangunea.

Frecuentemente

sirven

como

moduladores;

algunos

eicosanoides estimulan mientras que otros inhiben el mismo

proceso; por ejemplo, algunos actan como vasodilatadores
(o broncodilatadores) mientras que otros lo hacen como
vasoconstrictores (o broncoconstrictores).
Los

eicosanoides

son

derivados

de

cidos

grasos

poliinsaturados que contienen 20 tomos de carbono, los

cuales

son

encontrados

en

las

membranas

celulares

esterificados a los fosfolpidos de membrana.

FUENTE DE LOS EICOSANOIDES
El ms abundante, y de ah el ms comn, precursor de los
eicosanoides

es

el

cido

eicosatetraenoico, 6, 20:4, 5,

araquidnico
8,

11,

14

(cido

), un cido graso

poliinsaturado con 20 tomos de carbono y 4 dobles enlaces.

Est esterificado a la posicin Sn-2 de los fosfolpidos

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Metabolismo de los
Eicosanoides
localizados en la bicapa lipdica que forma la membrana
plasmtica

de

la

clula.

La

concentracin

de

cido

araquidnico libre es muy baja, de manera que el primer paso

de su metabolismo consiste en su liberacin de los fosfolpidos
de membrana, catalizada por enzimas fosfolipasas.Ya que el
cido araquidnico no puede ser sintetizado de novo en el
organismo, la dieta tiene que contenerlo o aportar otros
cidos grasos a partir de los cuales puede ser sintetizado; el
precursor dietario para su sntesis es el cido graso esencial
linoleico, presente en los aceites vegetales.
El cido araquidnico presente en los fosfolpidos de
membrana es liberado de la bicapa lipdica como una
consecuencia de la activacin de las enzimas unidas a
membrana fosfolipasa A2 o C. Esta

reaccin enzimtica se

estimula en estados que pueden ser fisiolgicos o patolgicos.

Los estmulos especficos, fisiolgicos, pueden ser hormonales
(angiotensina, bradiquinina, epinefrina) o proteicos (trombina,
complejo Ag-Ac). Los estmulos inespecficos se producen en
condiciones patolgicas, entre las que se encuentran dao

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Metabolismo de los
Eicosanoides
mecnico, isquemia, venenos activos sobre membranas,
algunos ionforos de calcio. La

fosfolipasa A 2 es especfica

para la segunda posicin de los fosfoacilgliceroles, el sitio de

unin del cido araquidnico a la mitad de los gliceroles. La
fosfolipasa

hidroliza

al

inositol-fosfato

de

los

glicerofasftidos de inositol, generando un diacilglicrido que

contiene cido araquidnico. Este cido es subsecuentemente
liberado por la accin de otras lipasas.
Esteroides antiinflamatorios, tales como el cortisol, inhiben
la liberacin de cido araquidnico desde los fosfolpidos por
la

fosfolipasa A2 y as bloquean

la

formacin de los

eicosanoides.
VAS METABLICAS DE SNTESIS DE LOS EICOSANOIDES.
El sitio intracelular, en el cual las enzimas actan para
producir los eicosanoides, incluye un dominio especializado
conocido como cuerpos lipdicos, los cuales contienen todas
las enzimas principales que generan los eicosanoides y se
forman rpidamente , en respuesta a determinados agentes
(ejemplo, FAP). Se considera que la compartimentalizacin de

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Metabolismo de los
Eicosanoides
la formacin de los eicosanoides en los cuerpos lipdicos
provee un pool de cido araquidnico que puede ser utilizado
sin afectar otras funciones celulares.
Despus

que

el

cido

araquidnico

es

liberado,

es

convertido en eicosanoides por una variedad de enzimas cuya

actividad vara de un tejido a otro. Esta variacin explica
porqu algunas clulas, como las endoteliales, sintetizan
prostaglandinas E2 e

I2

mientras que otras, como las

plaquetas, sintetizan primariamente tromboxano A2 y cido

12-hidroxieicosatetraenoico (12 HETE).
Tres vas para el metabolismo del cido araquidnico ocurre
en varios tejidos. La primera de estas, la va de la
ciclooxigenasa, conduce a la sntesis de prostaglandinas y
tromboxanos. La segunda, la va de la lipoxigenasa, lleva a
la sntesis de leucotrienos, HETEs y lipoxinas. La tercera va,
catalizada por el sistema citocromo P450, es responsable
de la sntesis de epxidos, HETEs y diHETEs.
Se sabe que existen reacciones del metabolismo del cido
araquidnico que generan radicales libres, por ejemplo. En la

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Metabolismo de los
Eicosanoides
accin

de

las

prostaglandinas

sintasas

son

generados

radicales libres.
A. VA

DE

LA

CICLOOXIGENASA:

SNTESIS

DE

PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS.
Estructura.
Estructuralmente las prostaglandinas son cidos grasos
conteniendo 20 tomos de carbono, incluyendo un anillo
interno pentagonal insaturado. En adicin a este anillo,
presentan un grupo hidroxilo en el carbono 15, un doble
enlace entre los carbonos 13 y 14, y varios sustituyentes en
el anillo.
La

nomenclatura

para

las

prostaglandinas

se

hace

asignando una letra mayscula (PGE) que representa los

posibles sustituyentes en el anillo; un subndice con un
numeral arbigo (PGE1), referido a las series 1, 2 y 3
determinadas por el nmero de instauraciones presentes en la
cadena hidrocarbonada lineal lo que es dependiente del cido
graso

del

cual

deriva:

cido

eicosatrienoico

araquidnico (2) y cido eicosapentaenoico (3) ;

(1),

cido

y para la

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Metabolismo de los
Eicosanoides
familia PGF una letra griega en el subndice (PGF2 ), que se
refiere a la posicin del grupo hidroxilo en el carbono 9.
La estructura de los tromboxanos es muy parecida a la de
las prostaglandinas, excepto que ellos contienen un anillo de
6 miembros que incluye un tomo de oxgeno (oxano).
Sntesis
La reaccin inicial es catalizada por la enzima ciclooxigenasa
(dos enzimas diferentes COX1 y COX2), originndose PGG2, la
cual es inestable y se transforma, por una peroxidasa,

en

PGH2.
El prximo paso es tejido-especfico:

PGH2 puede ser reducida a PGE2 o PGD2 por isomerasas

especficas. Posteriormente PGE2 puede dar lugar a PGF2.

PGH2 puede ser convertida a tromboxano TXA2, una

reaccin catalizada por TXA sintasa, enzima presente en
alta concentacin en las plaquetas.

PGH2, en el endotelio vascular, es convertida en la

prostaglandina PGI2 (prostaciclina) por la PGI sintasa.

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Metabolismo de los
Eicosanoides

La enzima ciclooxigenasa existe en dos isoformas: una es

constitutiva y la otra es inducida en los macrfagos como
parte de la respuesta inflamatoria.
Drogas antinflamatorias no esteroideas, tales como la
aspirina

el

ibuprofeno,

inhiben

la

ciclooxigenasa

(manteniendo el metabolismo de los leucotrienos intacto). La

aspirina inactiva irreversiblemente a la enzima por acetilacin
de un residuo de serina esencial para el funcionamiento de la
misma y su efecto slo cesa cuando nuevas molculas
enzimticas

son

mimetismo

de

sintetizadas.
la

estructura

El

ibuprofeno

del

sustrato

inhibe

por

(inhibicin

competitiva)
Inactivacin de las prostaglandinas y tromboxanos.
Prostaglandinas

tromboxanos

son

rpidamente

inactivados; tienen una vida media de segundos a pocos

minutos.
Las prostaglandinas son inactivadas por oxidacin del grupo
hidroxilo del carbono 15 a cetona, reduccin del doble enlace

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Metabolismo de los
Eicosanoides
en el carbono 13 y posterior y oxidacin de la porcin
lineal, producindose cidos dicarboxlicos que son excretados
por la orina.
TXA2 es rpidamente metabolizado a TXB2 el cual no
presenta actividad biolgica.
B. VA DE LA LIPOXIGENASA: SNTESIS DE LEUCOTRIENOS,

HETE Y LIPOXINAS.
Estructura
Son molculas lineales, a diferencia de prostaglandinas y
tromboxanos

que

presentan

un

anillo.

Se

forman

por

incorporacin de una molcula de oxgeno hacia el carbono de

uno de los varios dobles enlaces del cido araquidnico,
formando

un

grupo

hidroxiperxido

(-OOH)

en

estas

posiciones.
Los

cidos hidroxiperoxieicosatetraenoicos (HPETE) en

dependencia de la ubicacin del grupo OH, pueden ser 5HPETE, 12-HPETE o 15-HPETE. Estos, a su vez, son los
precursores de los cidos hidroxieicosatetraenoicos
12-HETE y 15-HETE, respectivamente.

5-HETE,

20

Metabolismo de los
Eicosanoides

Los leucotrienos se forman a partir de los HPETE. Contienen

tres dobles enlaces conjugados, aunque pueden tener ms
instauraciones, lo cual es representado por el nmero
arbigo. Cuatro de los leucotrienos son aminolpidos que
contienen aminocidos:

LT C4: contiene glutatin ( glutamil-cisteinil-glicina)

LT D4: contiene cisteinil-glicina.

LT E4: contiene cistena

Las

lipoxinas

son

derivados

trihidroxilados

del

cido

araquidnico.
Sntesis
El

cido

araquidnico

es

sustrato

de

las

enzimas

lipoxigenasas, las que catalizan la incorporacin de una

molcula de oxgeno hacia el carbono de uno de los varios
dobles enlaces del cido araquidnico, formando un grupo
hidroxiperxido (-OOH) en estas posiciones. Las lipoxigenasas
pueden actuar sobre los carbonos 5, 12 o 15, variando de un
tejido a otro. Por ejemplo, los leucocitos polimorfonucleares

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Metabolismo de los
Eicosanoides
contienen primariamente 5-lipoxigenasa, las plaquetas son
ricas

en

12-lipoxigenasa,

los

eosinfilos

contienen

fundamentalmente 15-lipoxigenasa.
La sntesis de los leucotrienos comienza con la formacin de
los HPETEs. Este producto o es reducido a su correspondiente
metabolito hidroxilado, HETEs, o es metabolizado para formar
leucotrienos o lipoxinas. Los leucotrienos principales son
formados por la 5-lipoxigenasa.
En leucocitos y mastocitos, 5-HPETE es convertido en un
epxido: leucotrieno A4 (LT A4). Otros leucotrienos funcionales
son formados a partir de LT A4 por dos vas posibles. En la
primera, LT A4 es convertido a LT B4, un

5,12- hidroxi

derivado. La segunda va involucra la adicin de glutatin

reducido al carbono 6, para formar LT C4. El glutamato
removido del glutatin

es

en la mitad de los LT C 4 para formar

LT D4. Una dipeptidasa entonces elimina el residuo de glicina

para formar LT E4.
Las lipoxinas son formadas por la accin de las 5- y 15lipoxigenasa sobre el cido araquidnico. Una serie de

22

Metabolismo de los
Eicosanoides
reducciones

de

los

grupos

hidroxiperxidos

resultantes,

conduce a la formacin de derivados trihidroxilados del cido

araquidnico, conocidos como lipoxinas.
C. VA DE CITOCROMO P450: SNTESIS DE EOPXIDOS,

HETEs Y diHETEs
Un

tercer

mecanismo

para

la

oxigenacin

del

cido

araquidnico involucra a la va del citocromo P450. La

actividad de las monosigenasas en el sistema microsomal
rinde epxidos, ciertos formas de HETEs (ejemplo, -hidroxi
derivados) y dioles (diHETEs). La actividad biolgica de estos
compuestos no ha sido determinada pero algunos pueden
alterar el tono de la musculatura lisa vascular, en parte por
inhibicin de la ATPasa Na+, K+. En la figura 1 se resumen las
vias metablicas.
FIGURA 1
MECANISMO DE ACCIN DE LOS EICOSANOIDES
Los eicosanoides tienen una gran variedad de efectos
fisiolgicos, los cuales son generalmente iniciados a travs de
una interaccin del eicosanoide con un receptor especfico de

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Metabolismo de los
Eicosanoides
la membrana plasmtica de la clula diana.La unin del
eicosanoide al receptor activa al sistema de la adenilato
ciclasa-AMPc- proteina quinasa A (serie PGE, PGD, PGI) o
causa un incremento de los niveles de calcio en el citosol de la
clula diana (PGF , TXA2, endoperxidos, y leucotrienos).
En algunos sistemas, los eicosanoides parecen modular el
grado de activacin de la adenil ciclasa en respuesta a otros
estmulos. En estos casos los eicosanoides pueden unirse a la
subunidad regulatoria de la protena G; si se unen a la
subunidad estimuladora, el efecto del estmulo es amplificado;
si, por el contrario, se unen a la subunidad inhibitoria, la
respuesta celular al estmulo es reducida. A travs de estas
influencias sobre la activacin de la adenil ciclasa, los
eicosanoides contribuyen a la regulacin de la funcin celular.
Algunos de estos efectos biolgicos ocurren como resultado
de acciones paracrinas o autocrinas. Una accin paracrina es
la contraccin de musculatura lisa vascular causada por TXA2,
liberado por plaquetas circulantes. Una accin autocrina est

24

Metabolismo de los
Eicosanoides
ejemplificada por la agregacin plaquetaria inducida por TXA2,
producido por las propias plaquetas.
ALGUNAS FUNCIONES DE LOS EICOSANOIDES
Los

productos

derivados

del

metabolismo

del

cido

araquidnico afectan una variedad de procesos fisiolgicos,

incluyendo la inflamacin y la homeostasis.
Las prostaglandinas han atrado profundamente la atencin
porque causan grandes efectos cuando son administradas en
dosis muy pequeas. Adems, presentan una asombrosa
cantidad de acciones. Algunas de las acciones planteadas a
prostaglandinas particulares se ejemplifican a continuacin::
PGI2, PGE2, PGD2
- Incrementan:
Vasodilatacin
AMPc
- Disminuyen:
Agregacin plaquetaria
Agregacin leucocitaria

IL-1a, IL-2

25

Metabolismo de los
Eicosanoides
Proliferacin de clulas T

Migracin de linfocitos

PGF2
- Incrementan:
Vasoconstriccin
Broncoconstriccin
Contraccin de la musculatura lisa
Pero, en general, entre esta amplia gama de acciones se
han reportado:
-

Papel en la regulacin de la capacidad del eritrocito de

deformarse en su paso a travs de los capilares.

Disminucin de la secrecin gstrica cida (particularmente

PG de la serie E, por activacin de la protena Gi, lo que
explica en parte la incidencia incrementada de lceras
ppticas en pacientes que toman drogas antiinflamatorias
que inhiben la sntesis de PG).

Alteracin de los efectos o liberacin de neurotransmisores.

Luteolisis.

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Metabolismo de los
Eicosanoides
-

Patognesis de la fiebre y el dolor en la inflamacin.

Modificacin de la respuesta pituitaria.

Estimulacin de la secrecin de renina.

Antilipolticas, etc.
Los tromboxanos incrementan vasoconstriccin, agregacin

plaquetaria, proliferacin de linfocitos y broncoconstriccin.

Las prostaciclinas producen vasodilatacin y disminuyen la
agregacin plaquetaria.
Entre las acciones planteadas a los leucotrienos se
encuentran:
LTB4
- Incrementa:
Permeabilidad vascular
Agregacin leucocitaria
IL-1, IL-2
Proliferacin de clulas T

IFN

LTC4, LTD4

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Metabolismo de los
Eicosanoides
- Incrementan:
Permeabilidad vascular
Broncoconstriccin

IFN

Atraccin de neutrfilos y eosinfilos

Las lipoxinas inhiben la quimiotaxis de neutrfilos y su
adhesin, aumentan la adhesin de monocitos y estimulan la
produccin de anin superxido en leucocitos.

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Metabolismo de los
Eicosanoides
BIBLIOGRAFA

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