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Metabolismo Xenobioticos
Metabolismo Xenobioticos
INGREDIENTES:
FLAN:AZUCAR, FECULA,
ESTABILIZANTES Y
ESPESANTES (E
E-410 EE-407),
407
SAL, VAINILLA Y COLORANTES
ARTIFICIALES AUTORIZADOS
(E(E-102 EE-110).
CARAMELO LIQUIDO:
GLUCOSA LIQUIDA, AZUCAR Y
CONSERVANTE (E(E-211)
ENDOBIOTICOS
TOXICOS
ATOXICOS
XENOBIOTICOS
TERAPEUTICOS
NUTRIENTES
Biotransformacinpor qu
RESPIRACI
RESPIRACIN
Voltiles
LipoLipo-soluble
soluble?
XENOBIOTICOS
BIOTRANSFORMACION
Hidro-soluble
ORINA
HECES
SUDOR
FASE I
XENOBIOTICOS
ELIMINACIN
FASE II
ROH
Fase II
R-O-Conj
Finalidad:
Finalidad: aumentar la
polaridad de las
mol
molculas,
introduciendo nuevos
grupos funcionales
Finalidad:
Finalidad: aumentar
su solubilidad en
agua, inactivaci
inactivacin de
su actividad biol
biolgica
Eliminaci
Eliminacin por la sangre / bilis
Reacci
Reaccin de Fase I:
I reacciones en las que se introducen nuevos grupos
funcionales en la molcula aumentando su polaridad y reactividad
Reacci
Reaccin de Fase II:
II Conjugacin con molculas endgenas de la clula,
por ej. cido glucornico, aumentando notablemente su solubilidad
Biotransformaci
Biotransformacin de xenobi
xenobiticos
Fase I
Hidroxilacin
Epoxidacin
Desalquilacin
Desaminacin
S- y N-oxidacin
Fase II
no
sti
e
t
In Piel
Hgado
Pulmones
Rin
Glucuronidacin
Glucosidacin
Sulfatacin
Metilacin
Acetilacin
Conjug. con GSH
Conjug. con aminocidos
Vas de eliminacin de los metabolitos
Metabolitos
Eliminaci
Eliminacin
(detoxificacin)
Canalculo biliar
Sinusoide
Ret
Retculo
endopl
endoplsmico
Frmaco
Por qu enzimas?
3. Enzimas microsomales extrahep
extrahepticos
(P450, FMN monooxigenasas
1. Enzimas hep
hepticos microsomales
(P450, FMN monooxigenasas)
2. Enzimas hep
hepticos nono-microsomales:
Alcohol/ aldeh
aldehdo deshidrogenasa hidrolasas,
reductasas (Fase
(Fase I)
I)
Acetil transferasas, sulfato transferasas, GSH
transferasas, glucoronil transferasas (Fase
(Fase II)
II)
P450
monooxigenasas
Peroxidasas
Deshidrogenasas
NADPH reductasas
Esterasas
FMN oxigenasas
Hidroxilacin
aromtica
Hidroxilacin
aliftica
N-Dealquilacin
O-Dealquilacin
Deaminacin
N-Oxidacin
Sulfoxidacin
El citocromo P450
Hemoprotena. Absorbancia a 450 nm (forma Fe++)
Una cadena de 35-45 KDa y grupo prosttico heme
Asociado a otros componentes en la membrana del
retculo endoplsmico
Actividad monooxigenasa
Baja especificidad de substrato
Dioxigenasas
Monooxigenasas
Oxidasas
RH2 + O2 R + H2O2 (2 )
2 RH2 + O2 2 R + H2O (4 )
Peroxidasas
ROOH +2DH2 R-OH + 2 DH + H2O
Estequiometra de la actividad
monooxigenasa del Citocromo P450
O2
NAD(P)H
Xenobitico
(reducido)
P450 Reductasa
P450
FADH
FMNH
Redoxina Fe/S
Xenobitico
(oxidado)
oxidado)
H2O
O2
dadores de
NAD(P)H
Xenobitico
(reducido)
P450 Reductasa
P450
FADH
FMNH
Xenobitico
(oxididado)
oxididado)
H2O
Redoxina Fe/S
OH
Producto
Substrato
Fe3+
s
OH
Substrato
P450
Fe3+
Fe3+
Substrato
P450
P450
e-
r
H
Substrato
Mecanismo de la
catlisis
por el citocromo P450
3+O)
(Fe
(FeO)
P450
P450
CitP450
Reductasa
Substrato
Fe2+
P450
H2O
H
q
H+
Substrato
Fe2+OOH
Substrato
H+
e-
P450
O2
Fe2+ O2
P450
Cit-b5
10
e-
H2O
O2
Citocromo
P450
reductasa
FMN
e-
Fe2+/Fe3+
FAD
Citocromo b5
P450
Retculo endoplsmico
R-OH
Citoplasma
CYP 1 A 2
SUBFAMILIA:
SUBFAMILIA: homolog
homologa
del 5555-60 % aa
11
3A3
3A4
3A5 4A9 4B1 4F2
4F3
3A7 4A11
Subfamilias
1A1
1B1
1A2
11
17
19
21
24
27
21A2
11A1
11B1
11B2
Abundancia
Grado de variabilidad
(% total)
~ 13
<1
~4
<1
~18
Hasta 2.5
Hasta 7
Hasta 28
~40-x
~30 - 100-x
~50-x
25-100-x
>1000-x
~20-x
~20-x
2E
12
Tejido
Pulmn, rin, intestino, piel, placenta
1B1
2A6
2B6
2C
2D6
2E1
3A
Enzimas de Conjugacin
Glucoronidacin (UDP-GT)
1-naphtol
morphine
Sulfotransferasas
Phenol ST (ST1A1)
N-hydroxy acetaminofluorene (ST1C1), estrogen sulfotransferase (ST1E2)
hydroxyesteroid sulfotransferases (ST 20-21, ST 40-41, ST 60)
13
Reacciones de formaci
formacin y conjugaci
conjugacin del cido glucor
glucornico
UDP-G UDP-GA
COOH
R-OH
OH + UDP-GA R-O
O-GA
R-COOH
COOH + UDP-GA R-CO-O
O-GA
COOH
COOH
-R
-COCO-R
Conjugaci
Conjugacin con GSH y formaci
formacin de derivados del cido mercapt
mercaptrico
1. Glutation S-transferasa
2. -glutamiltranspeptidasa
3. cisteinil glicinase:
4. N-acetil transferasa
14
Fosfoadenosil fosfosulfato
(PAPS)
22 20 18 19 21 16 11 7 17 1
5 12 8
4 13 6 10 9
2 14
BROD ACTIVITY
(pmol/mg x min)
MROD ACTIVITY
(pmol/mg x min)
CYP1A2
70
60
50
40
30
20
10
0
25
20
15
10
5
0
4
1 17 7 12 16 14 2 11 8
TEST ACTIVITY
(pmol/mg x min)
CLZX ACTIVITY
(pmol/mg x min)
40000
30000
20000
10000
0
2 13 3 14 1
8 17 7
Liver N
9 19 13 18 5 10 22 20 21
CYP3A4
CYP2E1
4 10 11 9
Liver N
Patient N
6 16 5 19 20 18 21 22
5000
4000
3000
2000
1000
0
1 17 8
7 11 5 10 6
2 12 16 21 22 19 18 3 20 14
Liver N
15
Variabilidad en
Edad
los niveles de
enzimas
Sexo
Raza
Diferencias en el
Dieta, estado
nutricional
metabolismo
Diferencias en la
Estados
patolgicos
farmacocin
farmacocintica
Inductores
enzimticos
% Poblacin
Debrisoquina
CYP2D6
4-Hydroxydebrisoquina
Metabolizadores
Rpidos
Metabolizadores
Lentos
Significantes diferencias en
el metabolismo del frmaco
Debrisoquina 4-hidroxylasa
16
Consecuencia
No se expresa el gen
Defecto parcial
Alteracin funcional
Varias copias del gen
Ausencia de metabolizacin
Descenso de la metabolizacin
Alteracin de la especificidad
Aumento de la metabolizacin
Otros
polimorfismos
frecuentes
Isoenzima P450
Frecuencia de la mutaci
mutacin
CYP2A6
5%
CYP2C9
20%
CYP2C19
10%
CYP2D6
23%
CYP2E1
2% (*)
Enzimas de Fase II
NAT-1/2
35%
GST(M1/T1/M3/P1/A2)
5-50%
UDP-GT
?
Nutricin
Tabaco
1A1;1A2
Alcohol
2E1
17
CYP
Metabolizador lento
Eficacia
terap
teraputica
CYP
Normal
Ineficacia
terap
teraputica
CYP
Metabolizador r
rpido
18
Interaccin frmaco-frmaco
?+
A
A1 + A2
Frmaco B
Frmaco A
El metabolismo de uno de
los f
frmacos puede verse
sensiblemente afectado
por la presencia de otro
que comparta el mimo
enzima o grupo de enzimas
para su metabolizaci
metabolizacin
B1 + B2
B1 + B2
A1 + A2
B1 + B2
A1 + A2
CONCENTRACIN de A
Interaccin frmaco-frmaco
A+B
Toxicidad
Ventana terap
teraputica
Ineficacia
TIEMPO
La concentracin plasmtica del frmaco A puede elevarse en presencia del frmaco B
causando efectos txicos
19
5mg + zumo
control
Cl
CH 3 O 2 C
CH 3
N
H
Cl
Cl
CO 2 CH 3
3A4
Cl
CO 2 CH 3
CH 3 O 2 C
CH 3
CH 3
CH 3
Inhibidores de CYP3A4
HN
H
N
S
N
H
N
Cim etidine
N
N
Cl
N
Clotrim azole
Cl
Cl
O
O
O
Ketoconazole
20
Qu es...?
Qu trascendencia tiene...?
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
M C 2uM
P b 2m M
5
3A
3A
1
2
6
2D
19
2C
9
2C
6
2A
2
1A
on
tr
ol
R if 5 0 u M
21
B (Cyp 4A)
x
PXR
AhR
PPAR
CAR
Hsp90
AhR
Sp1
C/EBP
Arnt
RXR
PXR
RXR
CAR
RXR
PPAR
PPAR
(Cyp 1A)
CAR
AhR
C (Cyp 3A)
Hsp90
A (Cyp 2B)
Cytosol
HNF-1
C/EBP
Nucleus
TATAA
HNF-3 C/EBP
(LAP)
CYP-promoter
SXR=PXR=PAR=PRR
El fenmeno de la induccin
enzimtica: por qu es relevante?
Si un compuesto acta como inductor enzimtico, la
expresin de ciertos enzimas de biotransformacin
aumentar tras la administracin repetida del compuesto.
Cambios en la expresin de enzimas de biotransformacin
influyen la farmacocintica de los frmacos
Un frmaco cuya farmacocintica cambia el el curso de su
administracin a un paciente es un frmaco de ms dificil
manejo clnico
22
Ejemplos
Analgsicos, antipirticos y
antiinflamatorios
Antibiticos
Anticonvulsivantes
Antifngicos
Antilipidmicos
Antimalricos
Diurticos
Psicotropos
Sedantes e hipnticos
Esteroides
Vitaminas
Antipirina
Fenilbutazona
Rifampicina
Carbamazepina, Fenitoina
Griseofulvina
Halofenato
Quinina
Espironolactona
Clorimipramina
Barbitricos
Testosterona
Vitamina C
Biotransformacin =
Detoxificacin?
23
ROH
Metabolitos t
txicos
Cell toxicity
Phase II
Conjugados
reactivos
R-O-Conj
Metabolitos t
txicos
Xenobitico
Bioactivacin
Detoxificacin
Biotransformaci
Biotransformacin
Metabolito
nono-reactivo,
menos t
txico
Conjugaci
Conjugacin
Lpidos
Metabolito
reactivo
Prote
Protenas
DNA
Eliminaci
Eliminacin
Peroxidaci
Peroxidacin
de l
lpidos
Desnaturalizaci
Desnaturalizacin Genotoxicidad
Uni
Mutaciones
Unin covalente
24
Paracetamol
NHCOCH3
NHCOCH3
1. Conjugaci
Conjugacin
sulfato
2. Conjugaci
Conjugacin
Glucor
Glucornico
NHCOCH3
OH
3. Citocromo P450
OSO3H
NCOCH3
OC6H9O6
NHCOCH3
GSH
NHCOCH3
Uni
Unin Covalente a
prote
protenas hep
hepticas
SCH2 CHCOOH
O
OH
Acido Mercapt
Mercaptrico
N-Acetil-p-benzoquinona imina
Necrosis
Toxicidad hep
heptica del paracetamol
El paracetamol (acetaminofeno) es una analgsico muy bien tolerado, y de
toxicidad baja, que sin embargo puede ser fatal tras una sobredosis
El metabolismo del paracetamol es primariamente a travs de su conjugacin con
sulfato (1), pero dado que la capacidad del organismo es limitada, si se aumenta la
dosis de frmaco (1-2 g) se formarn tambin conjugados glucurnicos (2)
Si hay una sobredosis (>6g), cabe la posibilidad de que el frmaco de oxide (3) por
el CYP2E1, formndose el intermedio reactivo N-Acetil-p-benzoquinona imina
Este intermedio, ms reactivo y txico es conjugado con GSH y posteriormente
eliminado como un derivado del cido mercaptrico
En el caso de una sobredosis mayor (>10g), y dado que la capacidad de produccin
y conjugacin con GSH es limitada, el intermedio reactivo puede reaccionar con
grupos SH de protenas crticas, modificndolas (inactivndolas) y formando
aductos covalentes
Ello lleva a una necrosis del hepatocito que se manifiesta como una insuficiencia
heptica fatal
La administracin de precursores de GSH (N-acetilcistena) previene la toxicidad
25