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FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR

MARTA FERRANDIZ MACH
UNIDAD DEL DOLOR
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona


INTRODUCCION Y CONCEPTOS
El dolor es definido como una experiencia sensorial y emocional desagradable
asociada a una lesin tisular real o potencial.
El dolor puede clasificarse como AGUDO o CRONICO. La diferencia entre
ambos no es nicamente una cuestin de temporalidad:
- El dolor AGUDO es la consecuencia inmediata de la activacin de los
sistemas nociceptivos por una noxa. Tiene funcin de proteccin biolgica
(alarma a nivel del tejido lesionado). Los sntomas psicolgicos son escasos
y limitados a una ansiedad leve. Es un dolor de naturaleza nociceptiva y
aparece por la estimulacin qumica, mecnica o trmica de nociceptores
especficos.
- El dolor CRONICO, no posee una funcin protectora, y ms que un sntoma
se considera como una enfermedad. Es un dolor persistente que puede
autoperpetuarse por un tiempo prolongado despus de una lesin, e incluso,
en ausencia de ella. Suele ser refractario a los tratamientos y se asocia a
importantes sntomas psicolgicos.
En funcin de los mecanismos fisiopatolgicos, el dolor puede diferenciarse en
NOCICEPTIVO o NEUROPATICO:
- El dolor NOCICEPTIVO es la consecuencia de una lesin somtica o
visceral.
- El dolor NEUROPATICO es el resultado de una lesin y alteracin de la
transmisin de la informacin nociceptiva a nivel del sistema nervioso
central o perifrico. Un de sus caractersticas es la presencia de alodinia, que
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es la aparicin de dolor frente a estmulos que habitualmente no son
dolorosos.
El dolor nociceptivo y el dolor neuroptico representan los dos extremos de una
sucesin de eventos que se integran a nivel del sistema nervioso. En condiciones
fisiolgicass existe un equilibrio entre dolor y lesin. Ante estmulos dolorosos muy
intensos, prolongados o repetitivos, puede perderse este equilibrio, dando variaciones en
la intensidad y duracin de las respuestas nociceptivas. Estos cambios suelen ser
temporales; pero si en algunos casos se hacen persistentes, alteran la integracin de la
informacin dolorosa, perdindose toda relacin equilibrada entre lesin y dolor.


NEUROANATOMIA:
1.- NOCICEPTORES:
Los nociceptores son un grupo especial de receptores sensoriales capaces de
diferencias entre estmulos inocuos y nocivos. Son terminaciones perifricas de las
fibras aferentes sensoriales primarias. Reciben y transforman los estmulos locales en
potenciales de accin que son transmitidos a travs de las fibras aferentes sensoriales
primarias hacia el SNC. El umbral de dolor de estos receptores no es constante y
depende del tejido donde se encuentren. Se distinguen 3 tipos de nociceptores:
NOCICEPTORES CUTNEOS: Presentan un alto umbral de estimulacin y
slo se activan ante estmulos intensos y no tienen actividad en ausencia de
estmulo nocivo. Existen de 2 tipos:
o Nociceptores A- situados en la dermis y epidermis. Son fibras
mielnicas con velocidades de conduccin alta y slo responden a
estmulos mecnicos.
o Nociceptores C amielnicos, con velocidades de conduccin lenta. Se
sitan en la dermis y responden a estmulos de tipo mecnico, qumico y
trmico, y a las sustancias liberadas de dao tisular.
NOCICEPTORES MSCULO-ARTICULARES: En el msculo, los
nociceptores A- responden a contracciones mantenidas del msculo, y los de
tipo C, responden a la presin, calor, e isquemia muscular. En las articulaciones,
tambin existen estos dos tipos de nociceptores y se sitan en la cpsula
articular, ligamentos, periostio y grasa, pero no en el cartlago.
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NOCICEPTORES VISCERALES: La mayor parte son fibras amielnicas.
Existen de dos tipos: los de alto umbral, que slo responden a estmulos nocivos
intensos, y los inespecficos que pueden responder a estmulos inocuos o
nocivos

2.- AFERENCIAS NOCICEPTIVAS AL SNC:
Las fibras aferentes de los nociceptores tienen sus cuerpos celulares en los
ganglios raqudeos o de la raiz dorsal, alcanzando la mdula espinal a travs de las
races dorsales, terminando en la sustancia gris del asta posterior medular. Este
recorrido es el correspondiente a las neuronas de primer orden y en la transmisin
sensitiva, se denomina primera neurona sensorial.
La sustancia gris est diferenciada en diez lminas o capas (capas de Rexed).
Las fibras A- cutneas terminan fundamentalmente en las lminas I y V, y las fibras
tipo C terminan en la lmina II (sustancia gelatinosa), y en menor proporcin en la
lmina I y III. Las fibras procedentes de los nociceptores musculares y articulares
sinapsan en las lminas I, V yVI, y los nociceptores viscerales de tipo C, en las lminas
I, V, y X.

3.- VIAS ASCENDENTES:
Una gran proporcin de las neuronas nociceptivas de la mdula espinal enva sus
axones a centros supraespinales, bulbares y talmicos: el complejo medular reticular, el
complejo reticular mesenceflico, la sustancia gris periacueductal, y el ncleo
ventroposterolateral del tlamo. La mayor parte de la informacin se transmite por vas
cruzadas ascendentes situadas en la regin anterolateral de la mdula espinal, aunque
que tambin existen fibras que ascienden homlateralmente.
Los fascculos ascendentes mejor definidos anatmicamente son:
- espinotalmico
- espinoreticular
- espinomesenceflico





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Las neuronas de la lmina I establecen conexiones a nivel medular con el sistema
simptico y participan en los reflejos somatosimpticos. Adems establecen conexiones
con neuronas ventrolaterales medulares, y con la porcin caudal del tracto solitario,
zonas implicadas en la regulacin cardiorrespiratoria. Las neuronas de las lminas
profundas del asta posterior proyectan fundamentalmente hacia el rea reticular del
mesencfalo y otras reas implicadas en respuestas motoras y somatosensoriales.
Existen otros fascculos tambin implicados en la transmisin/modulacin del dolor que
se sitan a nivel de la sustancia blanca medular, como el fonculo dorsolateral
descendente, con funciones antinociceptivas, y las columnas dorsales, relacionadas con
el dolor de origen visceral.



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4.- MECANISMOS TALAMO-CORTICALES:
La sensacin del dolor incluye dos componentes:
- DISCRIMINATIVO O SENSORIAL: estn integrados a nivel del complejo
ventro-basal del tlamo, y en la corteza somatosensorial, reas S1 y S2, que a
su vez estn interconectadas con reas visuales, auditivas, de aprendizaje y
memoria. Poseen neuronas nociceptivas de caractersticas similares a las
neuronas medulares de clase II y III.
- AFECTIVO: estn localizado en los ncleos talmicos mediales y zonas de
la corteza que incluyen las regiones prefrontales y especialmente la corteza
frontal supraorbital.


5.- MODULACIN INHIBITORIA DE LA NOCICEPCION:
Los estmulos nociceptivos activan a la vez mecanismos encargados de la
modulacin inhibitoria tanto a nivel perifrico, como espinal y supraespinal.
Los mecanismos inhibitorios mejor identificados son los que se encuentran en el
asta dorsal medular, estando constituidos por neuronas intrnsecas espinales inhibitorias
y por fibras descendentes de origen supraespinal



NEUROQUIMICA:
Las terminaciones centrales de las fibras A y C liberan transmisores excitatorios
(Sustancia P, glutamato, y pptido relacionado con el gen de la calcitonina o CGRP),
que actan sobre receptores especficos e inducen la despolarizacin de las neuronas de
segundo orden, transmitindose la informacin hacia los centros superiores.
La transmisin excitatoria en su camino cortical, va recibiendo la modulacin de
los sistemas inhibitorios. Estos sistemas estn formados por transmisores y receptores
capaces de disminuir la liberacin de transmisores excitatorios y la excitabilidad
neuronal. Los sistemas inhibitorios mejor conocidos son:
- los opioides
- el adrenrgico
- el colinrgico
- el gabrgico
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Estos sistemas se activan a la vez por el estmulo doloroso y parecen actuar
sinrgicamente con el sistema excitatorio.


LA TRANSMISIN NOCICEPTIVA ES EL RESULTADO DEL BALANCE ENTRE
SISTEMAS EXCITATORIOS E INHIBITORIOS, CONFLUYENDO
ESPECIALMENTE EN LA MEDULA ESPINAL.




1.- MECANISMOS DE ACTIVACION Y MODULACIN DE LOS
NOCICEPTORES:
El estmulo doloroso libera sustancias que estimulan las fibras sensoriales
perifricas, entre ellas:
- iones (H+ y K+)
- aminas (serotonina, noradrenalina e histamina)
- citocinas
- eicosanoides (prostraglandinas, leucotrienos)
- cininas
- pptidos (sustancia P, CGRP)
Algunas de estas sustancias estimulan directamente al nociceptor y otras
modifican su sensibilidad frente a otros agentes. La activacin-desactivacin de los
nociceptores se produce como consecuencia de cambios en la membrana neuronal, la
mayora de ellos calcio-dependientes.
Se han caracterizado 4 tipos de receptores en funcin de la sustancia activadora
y el efecto celular que desencadena:







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RECEPTOR SUST. ESTIMULADORA EFECTO

TIPO I H+ EXCITACION
Serotonina
Glutamato
GABA-A

GABA-B INHIBICIN
Opioides PRESINAPTICA
Adenosina
2adrenrgico
Somatostatina

TIPO II Bradicinina EXCITACIN/
Histamina SENSIBILIZACION
Eicosanoides
PGE2
Serotonina

TIPO III y IV Factor Crecimiento MODIFICACION
Nervioso (NFG) EXPRESIN
GENETICA


En relacin a la estimulacin del receptor presinptico hay que distinguir dos
situaciones:
- la estimulacin inicial de un nociceptor no sensibilizado previamente
- la estimulacin nociceptiva en presencia de una lesin inflamatoria que
induce la liberacin de mediadores qumicos y que es caracterstica de
procesos lesivos ms duraderos. En este caso, aparecen fenmenos de
SENSIBILIZACION e HIPERALGESIA PERIFRICA que modifican el
estado basal del nociceptor, alterando la respuesta habitual frente al estmulo.
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2.- MEDIADORES DE LA ACTIVACION-SENSIBILIZACION DE LOS
RECEPTORES PERIFRICOS:
A nivel perifrico, las diferentes noxas o estmulos nociceptivos activan
simultneamente mecanismos excitatorios e inhibitorios que determinan las
caractersticas de la seal dolorosa que alcanza el asta dorsal medular. Los principales
mediadores perifricos son:
- Hidrogeniones y Potasio: inducen una despolarizacin rpida y
mantenida de la fibra lgica.
- Serotonina: interviene en la transmisin a distintos niveles y por
mecanismos diferentes. A nivel perifrico, la serotonina activa las
fibras nociceptivas y a nivel central, participa ms en la modulacin
inhibitoria del dolor.
- Noradrenalina: en presencia de inflamacin perifrica, las
terminaciones sensoriales expresan receptores adrenrgicos y esta
sustancia induce una excitacin y sensibilizacin de la fibra
perifrica. Sobre la mdula y otros centros superiores, la
noradrenalina participa en la modulacin inhibitoria del dolor.
- Histamina: interviene en los procesos inflamatorios originando
vasodilatacin y edema.
- Oxido Ntrico: es un radical libre que acta como mensajero en la
mayora de sistemas biolgicos. Parece estar implicado en la
nocicepcin tanto a nivel perifrico, como central. A este ltimo
nivel, modula la liberacin de diversos neurotransmisores (GABA,
serotonina, glutamato) y podra participar en procesos de plasticidad
y sensibilizacin central. Adems, parece que el sistema oxdo
ntrico/GMPc parece estar implicado en la analgesia inducida por
AINEs, opioides y anestsicos locales.
- Bradicinina: estimula los nociceptores por un mecanismo calcio-
dependiente, en el que se activa la fosfolipasa A2 y se sintetizan
prostraglandinas.
- Prostraglandinas y Eicosanoides: no activan directamente los
receptores, sino que intervienen en la sensibilizacin de los mismos u
otros mediadores.
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- Citocinas: las interleukinas, el factor de necrosis tumoral o los
interferones, son citocinas que estimulan los nociceptores de forma
indirecta, al activar la sntesis y liberacin de prostraglandinas.
- Factor de Crecimiento Nervioso: acta unindose a los receptores
tipo III de la membrana y una vez interiorizado, regula la expresin
de ciertos genes y estimula la sntesis de sustancia P y CRRP.
- Sustancia P: una vez liberada en las terminaciones perifricas de los
nociceptores, roduce vasodilatacin, aumento de la permeabilidad
capilar y aumento de la produccin y liberacin de mediadores
inflamatorios.
Adems de estos mediadores, a nivel perifrico, se han identificado sistemas
inhibitorios que participan en la modulacin del proceso nociceptivo. Tiene
especial relevancia el sistema opioide endgeno, que est ampliamente
distribuido por el organismo y es uno de los sistemas modulares ms importantes
de la nocicepcin a nivel perifrico. En la periferia, los receptores opioides estn
localizados en las fibras sensoriales y simpticas de diferentes estructuras y en
clulas inmunes, que posiblemente expresan genes que codifican endorfinas y
encefalinas.

3.- TRANSMISIN Y MODULACIN DE LA INFORMACIN NOCICEPTIVA
EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL:
La informacin nociceptiva que alcanza la mdula espinal sufre, antes de ser
transmitida a centros superiores, una modulacin inhibitoria mediante sistemas de
control segmentarios (circuitos intrnsecos espinales) y vas descendentes bulbo-
espinales. Luego, esta informacin ya procesada, alcanza centros superiores donde
induce respuestas vegetativas, motoras y emocionales, y adems se hace consciente
(aparece el dolor). Los centros de modulacin supraespinal, estn peor caracterizados y
se desconoce mucho a cerca de su funcionamiento inhibitorio.

INTEGRACIN DE LOS IMPULSOS NOCICEPTIVOS EN EL ASTA DORSAL DE
LA MEDULA ESPINAL:
Las neuronas sensoriales primarias transfieren la informacin dolorosa mediante
la liberacin de neurotransmisores excitatorios que fundamentalmente son el glutamato
y la sustancia P y el CGRP, que se comportan como neurotransmisores postsinpticos,
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as como el xido ntrico y las prostraglandinas, que son neurotransmisores
presinpticos o retrgrados.


TRANSMISION SINAPTICA
Neurona Asta Neurona Asta Posterior Posterior
Terminal de la Terminal de la Fibra Fibra C C
Fase Fase
interneuronal interneuronal
inhibitoria inhibitoria
AMPA
NMDA
Ca
++
Sustancia P
Glutamato Glutamato
GABA
Glycina
PKC PKC
P
P
(+)
(+)
(+)
PGE
2 2
(-)
PGE
2 2
Na
+
Receptores Receptores opioides opioides
Receptores Receptores opioides opioides
Induccin COX2 Induccin COX2



El glutamato es el neurotransmisor excitatorio ms abundante y ms implicado en la
transmisin central de la seal nociceptiva. Acta como agonista sobre dos tipos de
receptores postsinpticos: los receptores NMDA y AMPA, que se encuentran
abundantemente en las neuronas del asta dorsal (40-75%), especialmente en la sustancia
gelatinosa. En condiciones fisiolgicas, el glutamato se comporta como un
neurotransmisor excitatorio rpido: acta sobre los receptores AMPA desencadenando
un potencial postsinptico excitatorio rpido. Este estmulo no es capaz de activar los
canales del receptor NMDA que se mantiene en reposo debido a un bloqueo magnesio
dependiente. En situacin patolgica, los receptores AMPA y NMDA se reclutan
conjuntamente. La ocupacin glutaminrgica del receptor NMDA desencadena un
incremento del Ca2+ intracelular y la activacin de una serie de sistemas enzimticos
que producen una despolarizacin mantenida de la neurona de segundo orden. Esta
situacin produce un estado de hiperexcitabilidad neuronal y facilita el mantenimiento
de la transmisin nociceptiva.
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La sustancia P y el CGRP (neuropptidos) desempean un papel ms complejo en la
transmisin. Se consideran neurotransmisores postsinpticos lentos (despolarizacin
que persiste durante segundos o minutos), potenciando los efectos excitatorios del
glutamato.


SISTEMAS DE CONTROL INHIBITORIO CENTRAL DE LA NOCICEPCION:
En el asta posterior de la mdula espinal existen dos sistemas principales de
inhibicin:
- el mecanismo intrnseco espinal formado por las interneuronas
inhibitorias
- los sistemas descendentes supraespinales que proyecten a las lminas
superficiales del asta dorsal medular.
Los transmisores de la regulacin inhibitoria se pueden dividir en funcin de la
intensidad del estmulo:
o Inhibicin de Estmulos de Alta Intensidad:
SEROTONINA: las vas descendentes inhibitorias ms importantes en el
control de la nocicepcin son serotoninrgicas. La serotonina induce una
antinocicepcin difusa y poco localizada, aunque dependiendo del tipo
de estmulo y del res estimulada, pueden observarse respuestas
excitatorias. As pues, los intentos analgsicos con agonistas
serotoninrgicos, suelen tener escasa eficacia.
NORADRENALINA: sus acciones antinociceptivas en el mbito espinal
son mediadas preferentemente por receptores -2, y a nivel supraespinal
participan tanto receptores -2 como -1.
PEPTIDOS OPIOIDES: la liberacin de opioides endgenos activa las
vas descendentes inhibitorias y produce antinocicepcinespinal y
supraespinal.
ACETILCOLINA: la acetilcolina aumenta la latencia de los estmulos
dolorosos, accin que realiza a travs de la activacin de los receptores
muscarnicos.
o Inhibicin de Estmulos de Baja Intensidad:
ACIDO ! AMINOBUTIRICO (GABA): acta sobre receptores
postsinpticos GABAa y GABAb, y produce una hiperpolarizacin de la
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membrana que disminuye la liberacin de neurotransmisores
excitatorios,especialmente el glutamato.



DOLOR CRNICO Y PLASTICIDAD NEURONAL:

La percepcin del dolor crnico est asociada a cambios genotpicos y
fenotpicos expresados en todos los niveles de la transmisin nociceptiva y que alteran
la modulacin del dolor a favor de la hiperalgesia.

Varios mecanismos moleculares y biofsicos contribuyen a este fenmeno de
neurosensibilizacin:
1.- HIPEREXPRESION GNICA: Ante una estimulacin nociceptiva mantenida se
produce una hiperexpresin de ciertos genes que determinan un incremento de la
sntesis de receptores y canales en las neuronas nociceptivas, en especial de neuronas
Na+ dependientes que disminuyen el umbral de neuroexcitacin. La poblacin de estas
neuronas est bsicamente en los ganglios de la raiz dorsal y en menor grado en las
fibras nociceptivas perifricas y en las terminales de las neuronas primarias aferentes.
Estas neuronas juegan un papel importante en el mantenimiento de los estados
dolorosos en el dolor neuroptico y en el dolor crnico.
2.- CAMBIO EN EL FENOTIPO DE LAS FIBRAS AFERENTES PRIMARIAS:
Las fibras gruesas A", comienzan a expresar neuropptidos excitadores ( sustancia P y
CGPR). De esta manera, los estmulos de baja intensidad que activan estas fibras
pueden favorecer la liberacin de estos neuropptidos en el asta dorsal medular y
producir una hiperexcitabilidad ante estmulos nociceptivos. Tambin se ha demostrado
la existencia de una situacin de hiperexcitabilidad simptic, derivada de un aumento de
la expresin de #-adrenoreceptores en los axones de las fibras nociceptivas primarias.
As pues, las catacolaminas liberadas localmente o en la circulacin, pueden estimular
estas fibras y promover el mantenimiento o autoperpetuacin de la sensacin dolorosa.
3.- FENMENO DE SPROUTING O ARBORIZACION DE LAS FIBRAS A: Este
fenmeno es uno de los mecanismos que ms influyen en la aparicin de la alodinia
(sensacin dolorosa en ausencia de estmulo). Las fibras A" se activarn con mayor
facilidad por estmulos de bajo umbral no necesariamente nociceptivos. El aumento de
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la poblacin de estas fibras y su hipersensibilizacin, puede favorecer un estado de
hiperexcitabilidad dolorosa central.

El dolor no es un fenmeno pasivo de transferencia de informacin desde la
periferia a la corteza, sino un proceso activo generado en parte en la periferia y en parte
en el SNC, y susceptible de cambios en relacin a mltiples modificaciones neuronales.
Desde un punto de vista clnico, el sistema somatosensorial alerta al individuo
frente a un dao real o potencial. Sin embargo, tras una lesin perifrica, se inducen
cambios en el procesamiento del estmulo nociceptivo que pueden desencadenar:
- una reduccin del umbral del dolor (alodinia),
- una respuesta exaltada al estmulo nocivo (hiperalgesia),
- un aumento en la duracin de la respuesta frente a una estimulacin
breve (dolor persistente)
- una extensin del dolor y de la hiperalgesia a tejidos no lesionados
(dolor referido).
Todos estos fenmenos pueden persistir aunque haya desaparecido la lesin perifrica.

LAS ALTERACIONES EN LA PERCEPCIN DOLOROSA SE DEBEN A
CAMBIOS TANTO MORFOLGICOS COMO FUNCIONALES DERIVADOS
DE LA EXISTENCIA DE LA NEUROPLASTICIDAD.

Sensibilizacin Central Sensibilizacin Central
Sensibilizacin
perifrica Lesin tisular
liberacin fibra-C
Hiperalgesia (1

, 2

)
Alodinia
Activacin de
receptores NMDA
Mdula espinal

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