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E 14-918-A-10

Aspectos siopatolgicos
del dolor en reumatologa
P. Vergne-Salle, P. Beaulieu, A. Coutaux, P. Sichre, S. Perrot, P. Bertin
La evolucin de los conocimientos sobre las bases neurosiolgicas del dolor ha permitido
captar mejor la complejidad del fenmeno doloroso, muy frecuente en reumatologa. La
siopatologa del dolor conduce a distinguir clsicamente tres tipos principales: los dolores
nociceptivos, caracterizados por una estimulacin anormal de los nociceptores perifricos
en un sistema nervioso normal; los dolores neuropticos, caracterizados por una lesin
del sistema nervioso, central o perifrico, que induce los fenmenos dolorosos, y los
dolores no clasicados o disfuncionales, que no dependen de una estimulacin perifrica
de los nociceptores ni de una lesin denida del sistema nervioso. Por otra parte, las
lesiones perifricas, por ejemplo articulares, pueden producir una hiperexcitabilidad de los
nociceptores y, de forma secundaria, una hiperexcitabilidad central medular. Adems, la
dicotoma entre estos tipos de dolor no siempre es real, y buena parte de ellos, sobre todo
en reumatologa, son mixtos; pueden asociar, por ejemplo, un componente nociceptivo
y otro neuroptico. Un mejor conocimiento de la siopatologa de los dolores permite
determinar dianas teraputicas y adaptar mejor el tratamiento.
2015 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Dolores reumatolgicos; Dolores osteoarticulares; Fisiopatologa del dolor;


Neurosiologa del dolor; Mecanismos del dolor

 Introduccin

Plan

Introduccin

Mecanismos perifricos
Fibras aferentes
Gnesis del dolor osteoarticular

1
1
2

Proyeccin medular de las fibras aferentes primarias


Primeras neuronas centrales
Neuromediadores de la primera sinapsis

3
3
3

Vas ascendentes
Haz espinotalmico
Haz espinorreticular
Haz espinomesenceflico

4
4
4
4

Estructuras supraespinales
Formacin reticular bulbar
Estructuras talmicas
Corteza cerebral

4
4
5
5

Mecanismos de control de la nocicepcin


Controles segmentarios
Controles de origen supraespinal

5
5
5

Tres tipos principales de dolor en reumatologa


Dolores nociceptivos y sensibilizacin secundaria
Fisiopatologa del dolor neuroptico
Dolores no clasicados o disfuncionales

5
5
6
7

EMC - Aparato locomotor


Volume 48 > n 1 > marzo 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S1286-935X(15)70086-9

La transmisin del dolor es un fenmeno complejo de


mecanismos electrosiolgicos y neuroqumicos que se
cumplen en tres etapas sucesivas [1] (Fig. 1):
elaboracin del impulso por el nociceptor y paso del
impulso a la bra nerviosa aferente perifrica;
relevo y modulacin por el asta posterior de la mdula
(convergencia, amplicacin, bloqueo de los impulsos);
integracin cerebral que transforma el impulso en
mensaje consciente: sensacin precisa y repercusin
emocional y afectiva.
En cada etapa existen mecanismos de amplicacin del
impulso (sensibilizacin), pero tambin de freno siolgico, y de ellos resulta un mensaje que llega al cerebro,
donde es integrado como dolor.

 Mecanismos perifricos
Fibras aferentes
En los nervios perifricos, la transmisin del mensaje
nociceptivo depende de las bras A y C, en cuyo extremo
se encuentran los nociceptores [2] .

E 14-918-A-10  Aspectos siopatolgicos del dolor en reumatologa

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1

a
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LC
SGP

9
NRM

10

ENK
NA
5-HT

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III
IV
V

II I
13

d
14
7

Figura 1. Esquema general de las vas del dolor (segn


Fields [1] ). a: corteza; b: mesencfalo; c: bulbo raqudeo; d:
mdula espinal. 5-HT: serotonina; ENK: encefalina; LC: locus
cerleo; NA: noradrenalina; NRM: ncleo del rafe mayor; SGP:
sustancia gris periacueductal. 1. Corteza somatosensorial (S1,
S2); 2. corteza insular; 3. tlamo (medio [emocin], lateral
[discriminacin]); 4. vas espinomesenceflicas; 5. vas espinorreticulares; 6. asta dorsal de la mdula; 7. va espinotalmica;
8. corteza cingular anterior; 9. vas descendentes inhibidoras [5HT, encefalina, noradrenalina]; 10. ganglio raqudeo; 11. lesin
tisular/inamatoria; 12. bras A y C; 13. neurona aferente primaria (nociceptiva); 14. interneurona.

Las bras C estn presentes en nmero elevado, tanto


que representan el 60-90% de todas las bras aferentes
viscerales.
Slo las bras A y C codican las informaciones nociceptivas y trmicas, aunque no de forma exclusiva, ya que
algunas de ellas pueden ser activadas por estmulos mecnicos de umbral bajo y, por tanto, no dolorosos. Cabe
se
nalar tambin que el 20% de las bras C son bras simpticas posganglionares eferentes.
Los nociceptores son receptores sensoriales, es decir,
nan un
estructuras celulares especializadas que desempe
papel de interfaz entre la energa fsica del estmulo y
el sistema sensorial. Codican la informacin dolorosa
y no tienen una estructura histolgica individualizada.
Los mensajes nociceptivos son generados por las terminaciones libres de las bras A y C que constituyen los
verdaderos sitios de transduccin. Estos nociceptores pueden ser activados por una gran variedad de estmulos
susceptibles de provocar una lesin tisular.
Los termonociceptores responden a los estmulos trmicos y permiten la percepcin de una sensacin de fro
al activar las bras A y C, mientras que la percepcin del
calor slo se obtiene por estimulacin de las bras C [3] .
Los quimiorreceptores responden a los estmulos qumicos, sobre todo a la accin de sustancias alggenas
producidas a raz de una lesin tisular. En este caldo

inamatorio tisular, son alggenos directos la bradicinina,


los iones potasio, la adenosina trifosfato, la serotonina, la
histamina y los protones (iones H+ ). Las prostaglandinas
y los leucotrienos son sustancias poco alggenas por s
nan un papel fundamental porque
mismas, pero desempe
sensibilizan los receptores a la accin de otras sustancias [4] . Este proceso de sensibilizacin permite disminuir
el umbral de activacin de los receptores y probablemente
sea una de las explicaciones del fenmeno de hiperalgesia
de los estados inamatorios.
En la gnesis y la persistencia de la inamacin, la concentracin del factor de crecimiento nervioso (NGF), que
pertenece a la familia de las neurotronas, aumenta de
manera considerable en los tejidos perifricos inamatorios. El NGF estimula la desgranulacin de los mastocitos
y contribuye de forma indirecta en la sensibilizacin de
los nociceptores. Adems, la subpoblacin de las bras C,
denominadas peptidrgicas, que slo expresan el receptor especco del NGF, sintetizan neuropptidos como la
sustancia P (SP) y el pptido liberador del gen de la calcitonina (CGRP) en el asta dorsal de la mdula. Estos
neuropptidos tambin son producidos en abundancia en
la periferia de las bras en el tejido inamatorio. Tambin participan en estos procesos las citocinas (factor de
necrosis tumoral alfa [TNF-], interleucinas 1 y 6), liberadas respectivamente por los macrfagos activados, as
como muchos otros mediadores [4] .
El impulso nervioso nociceptivo se propaga no slo
desde la periferia hacia la mdula, sino tambin de manera
antidrmica hacia las otras terminaciones perifricas
de la misma bra, que a su vez van a liberar pptidos
como la SP: el resultado de ello es una vasodilatacin y
una desgranulacin de los mastocitos, responsable de la
liberacin de histamina. Esta cascada de sucesos, denominada inamacin neurgena o reejo de axn,
permite la propagacin de la hiperalgesia en mancha
de aceite.

Gnesis del dolor osteoarticular


La cpsula, los ligamentos, los meniscos, el periostio y el
hueso subcondral estn ricamente inervados por una red
de bras mielnicas y amielnicas. La sinovial est bsicamente inervada por bras amielnicas, mientras que el
cartlago carece de inervacin.
La inervacin articular agrupa diversos rganos sensoriales articulares, a los que se puede clasicar en cuatro
tipos segn Wyke [5] . Los rganos sensoriales de tipo I
y II son rganos corpusculares (corpsculos de Paccini,
Golgi, Rufni), localizados en la cpsula, los ligamentos
y los meniscos, y ausentes en la sinovial. Son mecanorreceptores no nociceptivos, sensibles a la presin y al
estiramiento, que transmiten el impulso por bras mielnicas. Los receptores de tipo III estn formados por las
bras A y se localizan en la supercie de los ligamentos. Funcionan como mecanorreceptores dinmicos de
umbral elevado que responden bsicamente a los intensos
estmulos mecnicos y, en menor grado, a los estmulos
trmicos. Los receptores de tipo IV son receptores polimodales formados por bras amielnicas C. Constituyen
el contingente ms numeroso de receptores en todas las
estructuras articulares, pero estn ausentes en el cartlago.
Silenciosos en estado basal, descargan en presencia de
estmulos mecnicos, trmicos y qumicos en determinadas condiciones patolgicas, sobre todo en presencia de
un estado inamatorio. As, en la artritis, las propiedades
sensoriales de los receptores de la cpsula articular estn
modicadas.
El dolor seo de origen tumoral (cncer, tumor
benigno), metablico (osteopatas fragilizantes), vascular
(angioma), distrco (Paget, sndrome regional complejo)
o inamatorio (osteomielitis, ostetis asptica) se explica
por la hiperpresin, las fracturas y las lesiones peristicas
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que ponen en accin las conexiones y las terminaciones


nerviosas. La inervacin de los huesos es compleja y en
ella participan bras sensitivas y simpticas. Todos los
componentes de los huesos (periostio, hueso mineral y
mdula sea) estn inervados, pero en particular el periosnada por una vasta red de
tio, cuya inervacin est acompa
bras que contienen CGRP. Adems, en caso de dolor seo
de origen tumoral, el tumor libera sustancias pronociceptivas que contribuyen al estado doloroso. Esto incluye
las prostaglandinas, el NGF, el TNF-, las endotelinas y
algunas interleucinas.
La reabsorcin sea estimulada por un tumor provoca
dolor.
Los dolores de la artrosis tienen varios componentes,
probablemente vinculados a diversos tipos de activacin
y a distintos mecanismos siopatolgicos: dolores mecnicos en relacin con dolores seos, inducidos por cargas
y presiones considerables sobre el hueso subperistico;
dolores inamatorios en los perodos de agudizacin y
vinculados a la inamacin de la sinovial. Por ltimo,
en algunos casos existen dolores neuropticos o incluso
una alodinia a distancia de la articulacin lesionada. En
pacientes afectados por dolores crnicos de artrosis pueden producirse fenmenos de sensibilizacin central y
anomalas sensoriales difusas, asociados a un componente
neuroptico [6] . Esto ha sido conrmado en estudios relativos al cerebro de los pacientes afectados por dolores
artrsicos: en los pacientes artrsicos, algunas zonas cerebrales tienen una hiperactividad relacionada con el dolor
crnico, y en los pacientes afectados por una artrosis de la
cadera o la rodilla tambin se observa una prdida volumtrica de la sustancia gris [7] . Esto expresa, por tanto,
una remodelacin y una neuroplasticidad alterada. En
estudios recientes se ha demostrado que las anomalas
volumtricas cerebrales eran reversibles y podan mejorar a los 6-9 meses de un reemplazo de cadera o de rodilla
en pacientes curados [8] .
La membrana sinovial est ricamente inervada por
bras C y, en menor grado, por bras A y bras simpticas. En la artritis reumatoide disminuyen las bras C
y predominan las bras A (propioceptivas), responsables del dolor despertado por el movimiento. Adems, la
inamacin sensibiliza las bras C y A, aumentando las
respuestas al movimiento o a la presin. Esta sensibilizacin depende de numerosos mediadores, entre los que se
encuentran las prostaglandinas y la bradicinina. La expresin de los receptores opioides de la membrana sinovial
aumenta por efecto de la inamacin articular.

 Proyeccin medular
de las bras aferentes
primarias
Las bras aferentes primarias alcanzan el sistema nervioso central a travs del asta dorsal de la mdula espinal
por las races posteriores, cuyos cuerpos celulares se localizan en los ganglios raqudeos. El asta dorsal de la mdula
espinal est subdividida en varias lminas, segn la clasicacin de Rexed [9] (Fig. 2).
Las bras A y C se dividen en una rama ascendente y
otra descendente, y envan colaterales escalonadas sobre
algunos segmentos adyacentes, pero slo hacia el asta posterior de la mdula;
las bras A slo se proyectan localmente hacia las lminas I y V, y en menor medida hacia la lmina II, del asta
posterior;
las bras C, tras discurrir por algunos segmentos en el
tracto de Lissauer, se proyectan bsicamente hacia las
lminas superciales I y II si el origen es cutneo, pero
tambin V, VII y X si el origen es visceral (sobre todo
articulares y musculares).
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I
2
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II
III

IV

V
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Figura 2. Esquema de un nociceptor perifrico y de sus


conexiones en el asta dorsal de la mdula (segn Baron et
al [9] ). 1. Asta dorsal de la mdula espinal; 2. exterior; 3. interior;
4. bras A y A; 5. bras C; 6. piel; 7. bra inhibidora descendente; 8. neurona secundaria (espinotalmica); 9. interneurona
GABArgica; 10. microgla; 11. neurona de amplio espectro
(amplio rango dinmico).

Primeras neuronas centrales


Al llegar al asta dorsal de la mdula espinal, las
bras aferentes primarias realizan la primera sinapsis
(Fig. 2):
las interneuronas excitadoras o inhibidoras medulares
participan en los mecanismos de control o transmiten
sus informaciones a las motoneuronas para generar los
reejos espinales;
las neuronas con proyecciones espinales informan a los
centros superiores; se distinguen dos grupos principales:
las neuronas nociceptivas inespeccas que responden a los estmulos mecnicos leves, trmicos y
qumicos. Tienen la propiedad de aumentar su descarga en funcin de la intensidad del estmulo. Los
cuerpos celulares se disponen en su mayora en
la lmina V segn una distribucin somatotpica.
Son las neuronas de convergencia o de amplio
rango dinmico, que tienen un vasto campo receptor
cutneo. Pueden ser activadas por estmulos nociceptivos de origen visceral. Esta propiedad permite
explicar los dolores proyectados, como los de la
angina de pecho con irradiacin dolorosa al brazo
izquierdo,
las neuronas nociceptivas especcas se localizan
principalmente en la lmina I del asta dorsal de la
mdula espinal, y slo son activadas por estmulos
mecnicos o trmicos intensos. Su campo receptor
es reducido. Slo reciben aferencias de las bras A
y C cuyos orgenes diversos, sobre todo musculares,
pueden explicar el fenmeno de convergencia viscerosomtica;
la microgla (clulas inmunitarias del sistema nervioso
central [los astrocitos, los oligodendrocitos y la microgla forman las clulas gliales]);
bras inhibidoras descendentes que proceden de diversas regiones supraespinales (cf infra).

Neuromediadores de la primera
sinapsis (Fig. 3)
El asta dorsal de la mdula espinal es muy rica en
aminocidos excitadores, en particular glutamato y asparnan un papel esencial en la transmisin
tato, que desempe
espinal del impulso nociceptivo. Se han identicado
dos tipos principales de receptores del glutamato, los
metabtropos y los intropos, que se distinguen por

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Receptores y canales inicos


implicados al nivel espinal
Ganglio
raqudeo

Mdula espinal

Fibras A
Nociceptor peptidrgico
(NGF, sustancia P, CGRP,
etc.)
Fibras C
Nociceptor no peptidrgico
(GDNF, ATP, etc.)
Fibras A
Tacto

H+
Calor
Fro doloroso
Presin
Sustancias
qumicas

Figura 3. Fibra aferente primaria y neuromoduladores/canales inicos en el ganglio raqudeo (GR, A) y el asta dorsal de la mdula
espinal (B), implicados en la modulacin de la propagacin del mensaje doloroso (segn Beaulieu [11] ). Ganglio raqudeo: serotonina;
adenosina trifosfato (ATP); bradicinina; calor (TRPV1); endocannabinoides; galanina, H+ ; neuropptido Y; factor de crecimiento nervioso
(NGF); presin; prostaglandinas; sustancia P. Mdula espinal: serotonina; acetilcolina; 2 -adrenrgicos; receptores cannabinoides 1 y 2;
cido -aminobutrico; opioides endgenos (sustancias inhibidoras) y canales inicos sensibles al cido; canales Ca2+ ; canales Na+ ; colecistocinina; pptido liberador del gen de la calcitonina (CGRP); neurocinina 1; N-metil-D-aspartato; protena cinasa C de tipo gamma;
receptor de potencial transitorio vainilloide 1 (sustancias excitadoras). 1. Epidermis; 2. clulas M; 3. pelo; 4. dermis.

sus mecanismos de accin. Los receptores metabtropos


modican procesos metablicos intracelulares a travs
de una protena G y de mensajeros intracelulares. Los
receptores intropos actan a travs de canales y ujos inicos. Estos ltimos se dividen en dos subclases
segn el tipo de agonista que activa el receptor intropo glutamatrgico: los receptores N-metil-D-aspartato
(NMDA) y los receptores no NMDA (receptores AMPA
y receptores kainato). El receptor NMDA es inactivo en
estado basal, ya que su canal est obstruido por un ion
Mg2+ . La repeticin de un estmulo nociceptivo intenso
permite la despolarizacin de la neurona gracias a la supresin de la inhibicin del Mg2+ . Por consiguiente, este
receptor NMDA participa en los mecanismos centrales de
hiperalgesia [10] .
Numerosos pptidos se encuentran en las bras aferentes primarias y en las lminas superciales de la mdula,
pero la gran mayora de los datos actuales se reeren a
la SP, un pptido que pertenece al grupo de las neurocininas y acta sobre los receptores NK1. Durante mucho
tiempo considerado como el neurotransmisor esencial
o el neuromediador excitador de las terminaciones de
las bras aferentes, hoy se revela ms bien como el
neuromodulador de los impulsos nociceptivos. La SP
modulara la transmisin sinptica dependiente de los
receptores NMDA [10] . Por ejemplo, los antagonistas de
la SP pueden bloquear los fenmenos de sensibilizacin
central, es decir, el aumento progresivo de la descarga
de las neuronas nociceptivas de la mdula durante la
repeticin de una estimulacin perifrica. Sin embargo,
la SP no sera necesaria ni suciente para provocar
dolor.
En la mdula, el CGRP liberado por las bras aferentes primarias potenciara los efectos excitadores de la
SP, pero el papel respectivo de cada uno de los neuropptidos no est claramente denido. Estas actividades
tambin estaran moduladas por la presencia de aminocidos inhibidores, como el cido -aminobutrico (GABA)
y la glicina [11] .

 Vas ascendentes
Tras el relevo de las bras aferentes en el asta posterior, los axones cruzan en la mdula por la comisura gris
anterior y toman el cuadrante anterolateral ventral de la
mdula, para formar esencialmente dos haces.

Haz espinotalmico (Fig. 1)


Debido a la alta proporcin de neuronas nociceptivas,
el haz espinotalmico ocupa un lugar privilegiado en la
transmisin de los mensajes nociceptivos hacia la corteza
cerebral, as como en el aspecto sensorial y discriminativo del dolor. Las neuronas del asta posterior se proyectan
sobre el tlamo lateral en el ncleo posterolateral ventral,
y las de las lminas VII y VIII lo hacen sobre el tlamo
medio en el ncleo central lateral.

Haz espinorreticular (Fig. 1)


Este haz se origina en el asta posterior de la mdula
y despus pasa al cuadrante anterolateral ventral. Termina en la sustancia reticular del tronco cerebral y,
principalmente, en el bulbo en los ncleos reticulares
gigantocelulares y lateral.

Haz espinomesenceflico (Fig. 1)


Sale del asta posterior de la mdula y despus pasa
al cuadrante anterolateral ventral, para terminar en los
ncleos mesenceflicos.

 Estructuras supraespinales
Formacin reticular bulbar
Constituye una zona de control y de interacciones de
nen un
mltiples sistemas que probablemente desempe
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papel de interfaz. En presencia de estmulos nociceptivos se activan las neuronas del ncleo gigantocelular. Este
ncleo participara sobre todo en la elaboracin de las
reacciones conductuales consecutivas a la aplicacin de
un estmulo nociceptivo. El subncleo reticular dorsal est
situado en la parte caudal del bulbo; sus neuronas seran
excitadas por estmulos nociceptivos de origen cutneo
y visceral, procedentes de las lminas I, V y VI. Enva
haces ascendentes hacia el tlamo medio y descendentes
hacia la mdula, cumpliendo as una funcin estratgica
de intermediacin entre estas dos estructuras. La formacin reticular, gracias a sus proyecciones descendentes
bulboespinales, participa en los controles descendentes de
la nocicepcin.

Estructuras talmicas
El tlamo es una estructura compleja formada por varias
regiones. Existen dos tipos de vas con caractersticas funcionales muy distintas:
las vas que terminan en el tlamo lateral, bsicamente
en el ncleo posterolateral ventral, que emite numerosas proyecciones hacia la corteza somatosensorial S1
y S2. Las neuronas de este ncleo permiten analizar
el componente sensoriodiscriminativo del dolor, su
localizacin, su intensidad y su duracin. El ncleo
posterolateral ventral se dene en primer lugar por sus
aferencias lemniscales, procedentes de los ncleos grcil (de Goll) y cuneiforme (de Burdach), en los que se
encuentran en nmero ms reducido las aferencias del
haz espinotalmico;
las vas que terminan en el tlamo medio, bsicamente en los ncleos intralaminares y submedial.
Las neuronas de estos ncleos emiten proyecciones
sobre las reas motoras y premotoras corticales y cingulares, que pueden intervenir en la elaboracin de
reacciones motoras y emocionales vinculadas al dolor.
Las neuronas talmicas reciben aferencias de las vas
espinorreticulotalmicas y tienen un campo receptor
perifrico bastante difuso, de lo que resulta una discriminacin sensorial del dolor de menos buena calidad.

Corteza cerebral
La corteza somestsica primaria (S1) es considerada
como la diana principal de las aferencias somestsicas procedentes del ncleo posterolateral ventral del tlamo, con
una representacin somatotpica similar a la establecida
para el rea motora primaria por Peneld y con una distorsin en funcin del nmero de aferencias y no de la
supercie corporal. Tambin existe un rea somestsica
secundaria (S2).
Las nuevas tcnicas de imagen, que acoplan la resonancia magntica y la tomografa por emisin de positrones,
han permitido demostrar la activacin de las reas S1
y S2 por estmulos trmicos nociceptivos, as como la
activacin concomitante de la corteza cingular e insular
perteneciente al sistema lmbico, que pueden explicar el
componente afectivo y emocional del dolor. La activacin de la corteza prefrontal podra estar en relacin con
los aspectos cognitivos de la percepcin dolorosa (Fig. 1).

 Mecanismos de control
de la nocicepcin
Los mensajes nociceptivos estn sometidos de forma
constante a modulaciones que se ejercen en varios niveles:
perifricos, espinales y centrales.

Controles segmentarios
El asta dorsal de la mdula espinal es el primer lugar
de integracin del mensaje nociceptivo. Las neuronas
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medulares convergentes dependen de aferencias excitadoras perifricas, pero tambin de aferencias inhibidoras
medulares y supraespinales (Fig. 1). En el asta posterior
de la mdula, las bras A y A (que conducen la informacin tctil) bloquean la transmisin de los mensajes
dolorosos por medio de interneuronas inhibidoras. Esto
corresponde a la teora del control de la puerta (gate control) de entrada del dolor de Wall y Melzack [12] .
El dolor aparece cuando se rompe el equilibrio a favor
de las aferencias excitadoras: ya sea por exceso de
nocicepcin, caso en que la excitacin de las bras aferentes es demasiado intensa y la puerta de control es
superada, transmitindose el mensaje a los centros superiores, o bien por defecto de inhibicin en los casos
en que existe una lesin neurolgica que altera los sistemas de control. Por ejemplo, la lesin de las bras A
y induce una supresin de inhibicin de la transmisin
de los mensajes dolorosos (desaparicin del control de la
puerta).

Controles de origen supraespinal


Se ejercen a partir de algunas regiones del tronco
cerebral, en particular la sustancia gris periacueductal,
cuyas neuronas originan vas descendentes inhibidoras
que inducen depresin de las neuronas del asta posterior
de la mdula, implicado en la transmisin de los mensajes nociceptivos por las vas siguientes: la sustancia gris
periacueductal se proyecta directamente sobre la regin
bulbar rostral central en el ncleo del rafe mayor, que se
proyecta de forma masiva hacia la mdula posterior por el
funculo posterolateral (Fig. 1). La sustancia gris periacueductal y el ncleo del rafe mayor contienen abundante
serotonina, que representa el neuromediador principal
de estas vas descendentes inhibidoras [12] . Sin embargo,
tambin coexisten mecanismos noradrenrgicos, dopaminrgicos, colinrgicos, opioidrgicos y, menos conocidos,
GABArgicos.

 Tres tipos principales


de dolor en reumatologa
En reumatologa, los dolores por exceso de nocicepcin son bien conocidos. Se trata, pues, de un aumento
del mensaje doloroso en un sistema nervioso normal. La
barrera medular es superada. Un buen ejemplo son los
dolores articulares de tipo inamatorio o degenerativo.
Sin embargo, existen numerosos cuadros dolorosos en
los que el mecanismo neuroptico coexiste, incluso predomina, con el mecanismo por exceso de nocicepcin.
Por ltimo, existen dolores no clasicados, respecto a los
cuales los datos disponibles no permiten distinguir mecanismos nociceptivos o neuropticos puros. El anlisis del
tipo de dolor requiere una evaluacin na [13] para poder
guiar la conducta teraputica [14] .

Dolores nociceptivos y sensibilizacin


secundaria
Los procesos inamatorios, secundarios a lesiones tisulares de diversa ndole provocan una estimulacin intensa
de los nociceptores. Los dolores nociceptivos se relacionan, por tanto, con un aumento de la estimulacin de
los nociceptores perifricos en un sistema nervioso normal. Se trata de los dolores reumatolgicos por lesiones
articulares, periarticulares o raqudeas, de los dolores traumticos, postoperatorios o secundarios a una isquemia,
etc.
La amplicacin de la reactividad del nociceptor
participa en los fenmenos de reduccin del umbral
nociceptivo (alodinia) y de amplicacin del dolor tras

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Cerebro
Tacto

1
Cerebro

Ca2+
MAPK

TrkB
Dolor

Nociceptor C y A

NMDA
Glu
PKC
SP
P13K
CGRP
ATP
Glu

Lminas I-II int.

PKA
Src
Gli-R/
GABA-R
GABA

Fractalquina
CX3CR1

ATP P2-R

Gli
Toll-R

Glu NMDA

Citocina
BDNF
3

Gli-R
Gli

Fibras aferentes A
2

Figura 4. Fenmeno de sensibilizacin central (segn Basbaum et al [17] ). Tiene tres componentes: (1) sensibilizacin en relacin con
el glutamato (receptores NMDA); (2) desinhibicin; (3) activacin de la microgla. ATP: adenosina trifosfato; BDNF: factor neurotrco
derivado del cerebro; Ca2+ : calcio; CGRP: pptido liberador del gen de la calcitonina; CX3CR1: receptor de las quimiocinas CX3C1
o de la fractalquina; GABA: cido -aminobutrico; GABA-R: receptor GABA; Glu: glutamato; Gli: glicina; Gli-R: receptor de la glicina;
MAPK: protenas cinasas activadas por mitgenos; NGF: factor de crecimiento nervioso; NMDA: N-metil-D-aspartato; P2-R: receptores
purinrgicos 2; PKA: protena cinasa A; PKC: protena cinasa C; SP: sustancia P; TNF-: factor de necrosis tumoral ; Toll-R: receptor Toll;
trkB: tirosina cinasa B; TRPV1: receptor de potencial transitorio vainilloide 1.

estimulacin por encima del umbral nociceptivo (hiperalgesia) observados en clnica. El fenmeno inamatorio
puede producir una hiperalgesia primaria en el lugar de la
lesin y otra secundaria a distancia [15, 16] .
La sensibilizacin es una caracterstica de los nociceptores durante la cual las respuestas a los estmulos
aumentan en el sitio de la lesin. La sensibilizacin perifrica inducida por la inamacin aumenta la intensidad
de los impulsos nociceptivos proyectados hacia el sistema nervioso central. Los impulsos nociceptivos activan
las neuronas centrales y, en algunos casos, las sensibilizan. Se denomina sensibilizacin central a una respuesta
aumentada de las neuronas (nociceptores) del sistema nervioso central a un estmulo aferente normal o inferior
al umbral [17] . La amplitud de la sensibilizacin central
depende de numerosos factores perifricos, sobre todo del
tipo de tejido y de la extensin de la lesin. Los mecanismos de esta sensibilizacin suponen diversos mecanismos
y numerosos mediadores, como los aminocidos neuroexcitadores, las cininas, los factores de crecimiento y las
prostaglandinas (Fig. 4). As, el fenmeno de sensibilizacin central (cf supra) representa una forma elemental de
la sensibilizacin dependiente del receptor NMDA y de los
aminocidos neuroexcitadores.
En resumen, la inamacin induce una sensibilizacin
del sistema nervioso y una amplicacin del mensaje
nociceptivo por una asociacin de factores perifricos,
centrales y humorales.

Fisiopatologa del dolor neuroptico


La denicin del dolor neuroptico actualmente acepnala que se trata de un dolor consecutivo a una
tada se
lesin del sistema somatosensorial. Los dolores neuropticos siempre son patolgicos y expresan disfunciones del
sistema nociceptivo siolgico. Los dolores neuropticos
ms comunes en reumatologa son de origen perifrico y
producto de compresiones nerviosas prolongadas, como
las observadas en algunas citicas crnicas que persisten

tras ciruga discal, o de sndromes de compresin nerviosa igualmente persistentes despus de una ciruga. La
manifestacin semiolgica es caracterstica [13, 14] .
Numerosos estudios experimentales con modelos de
lesiones nerviosas perifricas han permitido proponer
varios mecanismos con relacin a la generacin de los
dolores neuropticos perifricos [12] (Fig. 5).
Una lesin nerviosa provoca modicaciones perifricas
y centrales:
descargas espontneas y ectpicas, con participacin
de algunos canales inicos, como los de sodio (Nav1.3,
Nav1.7, Nav1.8), de calcio (sobreexpresin de la subunidad a2 d de los canales de calcio dependiente del voltaje)
y de los receptores de la familia del receptor de potencial
transitorio;
conduccin por medio de cortocircuitos entre bras
no (conduccin efptica)
de dimetro grande y peque
o fenmeno de acoplamiento elctrico entre bras
nerviosas, con una activacin de bras contiguas que
se prolonga ms all de la descarga inicial y sensibiliza
al nociceptor;
ramicaciones de las neuronas aferentes primarias y de
las neuronas simpticas;
modicaciones metablicas de los cuerpos celulares
de neuronas aferentes primarias: modicaciones de la
sntesis y la liberacin de los neuropptidos y modicaciones de la expresin de numerosos genes (varios
cientos). Estos genes no estn forzosamente implicados
en el fenmeno doloroso, sino ms bien en los procesos
de degeneracin y regeneracin nerviosa;
transformaciones fenotpicas que afectan a las bras A
(mensaje no nociceptivo), que podran actuar como
nociceptores y sintetizar neuromediadores pronociceptivos, participando de este modo en el desarrollo de una
sensibilizacin central;
sensibilizacin central correspondiente a una hiperexcitabilidad de las neuronas nociceptivas centrales del
asta posterior de la mdula. La liberacin de SP y de
factor neurotrco derivado del cerebro, as como de
muchos otros mediadores del asta dorsal de la mdula,
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Aspectos siopatolgicos del dolor en reumatologa  E 14-918-A-10

Dolores neuropticos

Cambios
fenotpicos

Alteracin de
los controles
descendentes

Galanina, CCK, VIP NPY,


alfa-2-delta, etc.
SP, CGRP, opioides

Figura 5. Mecanismos de los dolores


neuropticos perifricos (segn Bouhassira [12] ). CCK: colecistocinina; VIP: pptido intestinal vasoactivo; NPY: neuropptido Y; SP: sustancia P; GABA: cido
-aminobutrico.

Glutamato
Pptidos

Descargas
ectpicas
Fibra C

Hiperexcitabilidad
neuronas nociceptivas

Lesin
Fibra A
SP ?
Descargas
ectpicas

Cambios
fenotpicos
SP

Activacin
microgla

Reduccin inhibicin segmentaria


GABA, glicina, KKC2

activa los aminocidos excitadores, como el glutamato, por medio de sus receptores AMPA y, sobre todo,
nan un papel fundamental en esta
NMDA, que desempe
sensibilizacin central;
alteracin de los sistemas de modulacin de la transmisin de los mensajes nociceptivos. Se tratara de un
fenmeno de desinhibicin segmentaria por reduccin
de la concentracin de GABA en el asta posterior. Tambin se ha mencionado la destruccin o la disfuncin
de interneuronas inhibidoras locales. Por ltimo, algunos autores han propuesto una prdida de ecacia o
una inversin de funcin en la inhibicin neuronal
mediada por el GABA o la glicina, debida a una alteracin especca de un cotransportador potasio-cloro, lo
cual perturba la entrada de los iones cloro y, por tanto,
el funcionamiento de los canales inicos inhibidores;
fenmenos de neuroplasticidad. Existiran ramicaciones de las neuronas de dimetro grande no nociceptivas
(que conducen la informacin tctil) hacia las lminas superciales de la mdula (lmina II), creando as
conexiones con las segundas neuronas que conducen
la informacin dolorosa hacia los centros superiores y
dando una explicacin anatmica a la alodinia. Estos
fenmenos de reorganizacin tambin podran ocurrir
a nivel central (tlamo o corteza);
activacin de las clulas gliales. Mecanismos neuroinmunitarios con participacin de las clulas gliales
podran explicar la hiperexcitabilidad de las neuronas nociceptivas. En este sentido, una lesin neuronal
perifrica induce una activacin considerable de la
microgla (en el sistema nervioso central, las clulas
microgliales son equivalentes de los macrfagos).
Los dolores neuropticos centrales se deberan a una
sensibilizacin central y/o a una desinhibicin termosensorial. Esta ltima teora propone que los dolores centrales
se deben a una reduccin de la inhibicin ejercida siolgicamente por el sistema espinotalmico lateral, que
termina en la corteza cingular.

Dolores no clasificados o disfuncionales


Estos dolores no son producto de una estimulacin
de los nociceptores ni de una lesin nerviosa identicada. Esta categora incluye un conjunto de sndromes
dolorosos crnicos como la bromialgia, el sndrome del
colon irritable, el sndrome doloroso regional complejo de
tipo I, las cefaleas tensionales, etc. Estos dolores, durante
mucho tiempo considerados como psicgenos, todava
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no tienen una denominacin consensuada y se los calica como disfuncionales. En este sentido, aun cuando
nan a menudo de
estos sndromes dolorosos se acompa
comorbilidades comunes (por ejemplo, sndrome depresivo, trastornos de ansiedad, trastornos cognitivos), se ha
avanzado la hiptesis de una disfuncin de origen central
de los controles moduladores del dolor.

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P. Vergne-Salle, Professeur des Universits, praticien hospitalier de thrapeutique (pascale.vergne-salle@chu-limoges.fr).


Service de rhumatologie et consultation de la douleur, CHU Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France.
P. Beaulieu, MD, PhD, professeur agrg.
Dpartements danesthsiologie et de pharmacologie, Facult de mdecine, Universit de Montral, C.P. 6128 Succ. Centre-ville,
Montral (Qubec), Canada.
A. Coutaux, Praticien hospitalier rhumatologue.
Centre dvaluation et de traitement de la douleur chronique, Hpital de la Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75013 Paris,
France.
P. Sichre, Rhumatologue attach.
Centre hospitalier de Saint-Denis, Hpital Delafontaine, 2, rue du Docteur-Delafontaine, 93200 Saint-Denis, France.
S. Perrot, Professeur des Universits, praticien hospitalier de thrapeutique.
Centre de la douleur et dducation thrapeutique, Htel-Dieu, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75001 Paris, France.
P. Bertin, Professeur des Universits, praticien hospitalier de thrapeutique.
Service de rhumatologie et consultation de la douleur, CHU Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo: Vergne-Salle P, Beaulieu P, Coutaux A, Sichre P, Perrot S, Bertin P.
Aspectos siopatolgicos del dolor en reumatologa. EMC - Aparato locomotor 2015;48(1):1-8 [Artculo E 14-918-A-10].

Disponibles en www.em-consulte.com/es
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