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A. DOMNGUEZ-GIL HURL y
A. MARTN SUREZ
Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica.
Universidad de Salamanca
1. INTRODUCCIN
La teraputica farmacolgica, por su impacto en el cuidado de la sa-
lud y en la prevencin de la enfermedad, constituye uno de los avances
cientficos ms relevantes de la segunda mitad del siglo XX. Actualmen-
te, los medicamentos reducen la mortalidad prematura, disminuyen la
morbilidad y en el tratamiento de las enfermedades crnicas, mejoran la
calidad de vida. Adems, han contribuido al progreso de la ciruga y de
los transplantes que han aumentado las expectativas de salud para mu-
chos pacientes (1). Los progresos ms recientes y con mayor repercusin
se han producido en el tratamiento del SIDA, hepatitis C, cncer, infarto
de miocardio y artritis reumatoide (2).
La teraputica farmacolgica se ha visto favorecida por el progreso
cientfico y el desarrollo tecnolgico que se han incorporado progresiva-
mente a la produccin de medicamentos durante las ltimas dcadas, tal
como se recoge en la figura 1.
La industria farmacutica innovadora, mediante el impulso a la in-
vestigacin bsica y clnica, ha promovido el desarrollo del 90% de los
medicamentos utilizados en la actualidad, siendo atribuido el 10% res-
tante a diversos organismos pblicos de carcter sanitario (3). Para des-
arrollar esta actividad, los laboratorios farmacuticos invierten importan-
tes recursos que han llegado a alcanzar en los ltimos aos, el 18% de
sus ventas en EE.UU. y porcentajes algo inferiores en Europa y Japn.
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Las compaas farmacuticas de EE.UU. invirtieron en I+D en el ao
2002 ms de 32.000 millones de dlares, un 7,7% ms que en 2001 y tres
veces ms que en 1990 adquiriendo una posicin de liderazgo entre las
industrias innovadoras superando incluso a la aeronutica y electrnica,
en las que figuran compaas como Microsoft, Boeing e IBM (4).
El desarrollo de nuevos medicamentos nace de una idea empresarial
basada en la existencia de lagunas teraputicas y en la posible extensin
de su uso, a amplias poblaciones de pacientes, basndose en los resulta-
dos de estudios epidemiolgicos. Sin embargo, el hecho ms singular es
el desarrollo de una idea innovadora que requiere una importante inver-
sin en tiempo y recursos, tanto humanos como econmicos. El objetivo
final de estos estudios es poder llegar a establecer la eficacia y seguridad
de una nueva alternativa teraputica, requisito previo a su comercializa-
cin y utilizacin clnica (5).
La figura 2 recoge las diferentes fases implicadas en el desarrollo de
nuevos medicamentos. La sntesis qumica continua representado la ma-
yor fuente de candidatos seguida por la biotecnologa y los productos na-
turales. El screening de alto rendimiento y los modelos in silico facilitan
la seleccin de sustancias activas, reduciendo sensiblemente los riesgos
de fracaso en las siguientes fases del desarrollo. El primero, mediante el
uso de sistemas multiensayo automatizados, permite realizar ms de
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FIGURA 1. La aportacin cientfica al desarrollo y produccin de medicamentos en el siglo XX.
100.000 pruebas en 2 semanas y detectar simultneamente diferentes ac-
tividades en miles de nuevas sustancias. Los modelos in silico utilizan al-
goritmos que relacionan la estructura qumica y las propiedades fsico-
qumicas de una molcula con procesos fisiolgicos, que permitan
predecir su comportamiento farmacocintico in vivo mediante el uso de
recursos informticos (6).
Para el desarrollo de un candidato se requiere realizar estudios toxi-
colgicos, establecer la va y forma de dosificacin, as como definir el
perfil farmacocintico y la eficacia mediante los ensayos clnicos contro-
lados.
El principal objetivo de la Galnica, denominacin ya clsica que en-
globa a la Tecnologa Farmacutica, es el diseo, fabricacin y control
de formulaciones farmacuticas. stas se consideran el producto resul-
tante del proceso tecnolgico que confiere a los medicamentos las carac-
tersticas adecuadas para facilitar su administracin, asegurar una correc-
ta dosificacin y alcanzar una eficacia teraputica ptima. Por tanto, los
comprimidos, cpsulas, parches transdrmicos, etc. no son simples so-
portes de principios activos sino que pueden llegar a modular la eficacia
teraputica y la seguridad de uso de los principios activos.
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AVANCES EN TECNOLOGA FARMACUTICA
Incremento del nmero
de candidatos (Leads)
Aplicacin de tcnicas
computacionales
(Bsquedas en bases de datos)
Desarrollo de
un candidato
Identificacin de varios
cabezas de serie
Lanzamiento
al mercado
Optimizacin
qumica
Aplicacin tcnicas de
qumica combinatoria
LADME**
Toxicologa
GALNICA
Ensayos clnicos
ADME*
in silico
*Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin.
**Liberacin, Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin.
FIGURA 2. Fases del desarrollo de medicamentos en la actualidad.
Durante los ltimos aos se ha producido un importante desarrollo de
la formulacin farmacutica que ha permitido mejorar la efectividad y/o
seguridad clnica de numerosos medicamentos, especialmente aqullos
indicados en el tratamiento de enfermedades crnicas como las cardio-
vasculares, psiquitricas, etc. En ocasiones, las formulaciones farmacu-
ticas han conseguido prolongar la exclusividad de medicamentos ante la
proximidad de caducidad de la patente. En este sentido su aportacin ha
sido fundamental para el desarrollo de los conocidos como supergenri-
cos que presentan ventajas, en ocasiones importantes, sobre aquellos fr-
macos que llegaron a ser importantes innovaciones teraputicas. Es ste,
el caso del MR-4 tacrolimus, una formulacin de liberacin controlada
del agente inmunosupresor cuya patente caducar en 2007 (7). La apari-
cin de los medicamentos biotecnolgicos ha planteado la necesidad de
incorporar nuevas formulaciones farmacuticas que permitan superar al-
gunas de las limitaciones que presentan los pptidos y protenas para su
utilizacin clnica. Finalmente, algunas estrategias teraputicas nuevas
como la terapia celular, la interferencia ARN o bloqueo gnico post-trans-
cripcional y la terapia gnica, obligan a tomar en consideracin las posi-
bilidades que ofrecen las formulaciones farmacuticas desarrolladas a par-
tir de la micro y nanotecnologa y de la microfabricacin (8).
2. CARACTERSTICAS FSICO-QUMICAS
Y BIOFARMACUTICAS DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS
It is now almost a century since Overton and Meyer first demonstrated the
existence of a relationship between the biological activity of a series of
compounds and some simple physical property common to its members
PJ TAYLOR*
La actividad biolgica de un frmaco est condicionada, principal-
mente, por dos factores: la estructura qumica, que determina la actividad
intrnseca o potencia y la capacidad para alcanzar el lugar de accin, des-
crita por su perfil farmacocintico.
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* Taylor PJ. Hydrophobic properties of drugs. In: Hansch C, Sammes PG, Taylor JB. Com-
prehensive Medical Chemistry 1990; 4: 241-94.
La fabricacin de medicamentos exige disponer de principios activos
de calidad contrastada que respondan a las exigencias recogidas en el
Drug Master File (DMF), en las Farmacopeas o en otras disposiciones
oficiales en materia de medicamentos, cuando ello sea necesario. En este
sentido, es oportuno citar el contenido de la directiva 75/318 CEE que
hace referencia a la caracterizacin de principios activos farmacuticos y
que est recogida en la figura 3.
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AVANCES EN TECNOLOGA FARMACUTICA
FIGURA 3. Caracterizacin de principios activos (75/318 CEE).
Debe destacarse la importancia que concede esta disposicin, de m-
bito europeo, a las propiedades fsico-qumicas como la solubilidad, el
polimorfismo, la solvatacin, el estado fsico, tamao de partcula, etc.
Algunas de estas propiedades, no siempre consideradas en las Farmaco-
peas, pueden tener impacto sobre la produccin industrial de los medi-
camentos y sobre su perfil teraputico, por lo que deben analizarse cui-
dadosamente (9).
La figura 4 recoge un esquema de la interrelacin de diferentes pro-
piedades de los principios activos y la dependencia de un parmetro de
importancia clnica, la biodisponibilidad, con su posible repercusin en
la eficacia y/o toxicidad de los medicamentos.
Las propiedades fsico-qumicas de los principios activos constituyen,
sin duda, un elemento esencial en el desarrollo de formulaciones farma-
cuticas destinadas a la administracin de medicamentos por va oral. JB
Dressman* sealaba acertadamente: The physical chemical properties of
a compound have a strong influence on its disolution in the gastrointes-
tinal tract, and hence on whether or not dissolution will be the rate li-
miting step to its absorption.
La absorcin gastrointestinal est condicionada por: la solubilidad (que
limita la concentracin de un frmaco que puede encontrarse en disolucin
y la velocidad a la que las molculas se disuelven), el carcter cido/base
(que define la carga de las molculas en disolucin a un determinado pH),
la lipofilia (que cuantifica la distribucin de una molcula entre las fases
oleosas y acuosas de los componentes orgnicos) y la permeabilidad (que
determina la facilidad con la que las molculas atraviesan las membranas
que separan los compartimentos corporales) (10-12).
Cuando se inicia el desarrollo de un nuevo frmaco, los estudios de
preformulacin ponen, con frecuencia, de manifiesto diversos problemas
relacionados con las propiedades fsico-qumicas del principio activo. En-
tre ellos destacan los siguientes (13):
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FIGURA 4. Interrelacin de diferentes propiedades de los principios activos.
* Dressman JB. Dissolution testing as a prognostics tool for oral absorption immediate
dosage forms. Pharm Res 1998; 15: 11-22.
1. La solubilidad del principio activo en fluidos biolgicos es de-
masiado baja, lo que impide una velocidad de disolucin ade-
cuada para alcanzar su lugar de accin.
2. El coeficiente de reparto del principio activo es demasiado bajo,
o demasiado alto, para facilitar una rpida transferencia de las
molculas a travs de las capas alternativas acuosas y lipdicas,
que constituyen las membranas biolgicas.
3. El principio activo presenta una baja permeabilidad, lo que difi-
culta su absorcin gastrointestinal, o su acceso a rganos y teji-
dos con transporte selectivo.
4. El frmaco presenta una baja estabilidad qumica en los fluidos
biolgicos antes de alcanzar el lugar de accin, lo que limita su
utilidad clnica.
5. El frmaco puede sufrir una degradacin metablica por sistemas
enzimticos en la luz intestinal, en la superficie de la mucosa, en
el plasma o en el hgado, antes de alcanzar la circulacin sist-
mica. Es el efecto de primer-paso, cuyas consecuencias pue-
den comprometer la eficacia clnica.
6. El frmaco presenta unas caractersticas organolpticas desagra-
dables, como el olor o el sabor, que pueden conducir a un re-
chazo por el paciente, lo que se asocia al incumplimiento de la
prescripcin y al posible fracaso teraputico.
7. El frmaco presenta un margen teraputico estrecho que requie-
re un estricto seguimiento durante el tratamiento.
8. El frmaco puede presentar efectos txicos cuya frecuencia y
magnitud pueden incrementarse cuando su uso es inadecuado (ej.:
dosis incorrecta, interacciones, etc.).
Estos problemas deben ser cuidadosamente valorados durante la pre-
formulacin para adoptar las decisiones ms convenientes con el fin de
asegurar una estabilidad y biodisponibilidad ptimas del principio activo
en la formulacin farmacutica seleccionada.
La biodisponibilidad es un parmetro farmacocintico que expresa la
capacidad de acceso de los frmacos incorporados a una formulacin a
la circulacin sistmica. Generalmente no se modifica con la dosis y per-
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AVANCES EN TECNOLOGA FARMACUTICA
manece constante en el curso de un tratamiento, aunque est condiciona-
da por factores fisicoqumicos, farmacuticos y fisiopatolgicos, cuyo
efecto debe ser analizado (14).
La figura 5 recoge la relacin entre el valor del rea bajo la curva
concentracin srica-tiempo (ABC), representativo de la exposicin de un
frmaco al organismo y, por tanto, de la biodisponibilidad y la respuesta
clnica definida por una variable subrrogada o final (15).
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FIGURA 5. Efecto del cambio en la biodisponibilidad en la eficacia clnica
de los medicamentos.
En el caso A, en el que no se producen cambios significativos en la
respuesta al modificar el valor del ABC, los cambios en la biodisponibi-
lidad van a tener escasa relevancia clnica. Sin embargo en el caso B, pe-
queas variaciones en el valor de ABC pueden llegar a tener una impor-
tante repercusin en la evolucin clnica del paciente.
El Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (SCB) agrupa los fr-
macos en funcin de su solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal
cuando se combinan con la informacin de disolucin in vitro, el SCB
toma en consideracin, por tanto, tres factores fundamentales: solubili-
dad, permeabilidad y velocidad de disolucin, factores que controlan la
velocidad y extensin de la absorcin de frmacos incorporados a for-
mulaciones de liberacin inmediata (16, 17). La figura 6 muestra una re-
presentacin del SCB incluyendo algunos ejemplos representativos. Esta
clasificacin ha sido adoptada, primero, por la FDA y en 1998 por la
EMEA, siendo de gran utilidad no slo en el desarrollo preclnico de nue-
vos medicamentos sino tambin en la planificacin de estudios de bioe-
quivalencia a partir de las relaciones in vivo/in vitro y para el diseo de
las formulaciones farmacuticas (18).
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AVANCES EN TECNOLOGA FARMACUTICA
Clase 4
d
Furosemida
Terfenadina
Ciclosporina
Clase 2 ( lipoflica )
b
Ibuprofeno
Diclofenaco
Piroxicam
Ketoprofeno
Aceclofenaco
Clase 3 ( hidroflica )
c
Famotidina
Aciclovir
Ranitidina
Atenolol
Clase 1 ( anfiflico )
a
Diltiazem
Captopril
Metoprolol
Enalaprilo
Propanolol
SOLUBILIDAD BAJA SOLUBILIDAD ALTA
P
E
R
M
E
A
B
I
L
I
D
A
D
B
A
J
A
P
E
R
M
E
A
B
I
L
I
D
A
D
A
L
T
A
pH 1-8
a: la velocidad de disolucin limita la absorcin in vivo
b: la solubilidad limita el flujo de absorcin
c: la permeabilidad controla la velocidad de absorcin
d: falta de correlacin in vitro - in vivo
FIGURA 6. Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (SCB).
Lobenberg y Amidon (19) han establecido la relacin entre dosis, ca-
ractersticas de disolucin, solubilidad y absorcin de frmacos utilizan-
do tres parmetros adimensionales:
1. Nmero de dosis (Do): es la relacin de la dosis y la cantidad de
frmaco que podra disolverse en 250 mL de fluido al pH de ms
baja solubilidad entre pH=1 y 8.
2. Nmero de disolucin (Dn): es la relacin entre el tiempo de trn-
sito en el intestino delgado y el tiempo necesario para su disolu-
cin, el cual incluye la solubilidad (Cs), difusin (D), densidad
(p) y radio inicial de partcula de la molcula.
3. Nmero de absorcin (An): relaciona el tiempo de trnsito res-
pecto al tiempo necesario para completar la absorcin en el in-
testino delgado.
La figura 7 representa el esquema seguido con la utilizacin de estos pa-
rmetros en la prediccin de la absorcin de medicamentos por va oral. Nues-
tro grupo ha estudiado un modelo in silico, GASTROPLUS
(http://www.si-
mulations-plus.com), para la prediccin de absorcin de medicamentos que se
administran por va oral a partir de Do, Dn y An (20).
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Do Dn An
Prediccin de la fraccin de dosis
absorbida por va oral en humanos
Fraccin de dosis absorbida
Fraccin de dosis biodisponible
Efecto de 1 paso
Parmetros
adimensionales
t
res
t
abs
An =
D/ Vo
Cs
Do =
t
res
t
abs
Dn =
FIGURA 7. Prediccin de la absorcin oral de medicamentos.
Ibuprofeno, piroxicam, ketoprofeno, etc., estn incluidos, de acuerdo
con su solubilidad y permeabilidad, en la clase II con otros frmacos que
presentan baja solubilidad y alta permeabilidad. Segn Dressman*: The
rate of dissolution of the drug was almost certain to be the principal li-
mitation to its oral absorption for class II drugs. Para estos frmacos,
el valor de su hidrosolubilidad es bajo y por ello tambin presentan un
valor de Dn bajo, ya que este ndice est indirectamente relacionado con
* Dressman JB. Dissolution testing as a prognostics tool for oral absorption immediate
dosage forms. Pharm Res 1998; 15: 11-22.
el tiempo de disolucin y, en este caso, este valor es alto. En estas con-
diciones, la velocidad de disolucin del frmaco in vivo es el factor li-
mitante de su absorcin. Los estudios de velocidad de disolucin in vitro
debern, por tanto, estudiar el perfil de disolucin de la curva represen-
tativa del proceso. Es posible obtener correlaciones in vivo/in vitro si la
velocidad de disolucin in vitro es similar al proceso in vivo. Ello facili-
ta la optimizacin en el proceso de preformulacin de aquellos medica-
mentos que se administran por va oral.
La figura 8 recoge una de las pantallas de la aplicacin GASTRO-
PLUS
a Ranitidina.
Recientemente se ha desarrollado diverso software para los modelos
in silico con diferentes aplicaciones como la prediccin de diferentes pa-
rmetros y procesos cinticos: absorcin y distribucin (GRID), lipofilia
y pKa (PALLAS) y metabolismo con el sistema experto MetabolExpert
LADMES (QiKProp) (21).
3. MODIFICACIN DE LA BIODISPONIBILIDAD
POR VA ORAL
Numerosos principios activos, de indudable valor teraputico por su
elevada actividad intrnseca, pueden presentar importantes limitaciones
para su utilizacin clnica por sus caractersticas biofarmacuticas y far-
macocinticas, especialmente por su baja biodisponibilidad. Ello puede
afectar a los 5 parmetros que definen una respuesta teraputica: 1. Mag-
nitud del efecto teraputico con el tiempo; 2. Probabilidad de obtener una
respuesta clnica significativa; 3. Probabilidad de distribucin del tiempo
de iniciacin del efecto; 4. Probabilidad de distribucin de la supresin
del efecto; y 5. Probabilidad de distribucin de la duracin del efecto (22).
Para mejorar la biodisponibilidad de los principios activos puede re-
currirse a diferentes estrategias segn sea la disolucin o la permeabili-
dad de los factores limitantes, tal como se recoge en la figura 9. Entre
los primeros puede recurrirse a modificar algunas caractersticas fsico-
qumicas del principio activo o a optimizar la formulacin mediante la
aplicacin de la Tecnologa Farmacutica.
Cuando la permeabilidad es el factor limitante se plantean mayores
dificultades aunque se han conseguido algunos progresos con el uso de
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Caracterizacin
de la absorcin por
va oral
Disolucin como
factor limitante
Permeabilidad
como factor limitante
Optimizacin en base
a las caractersticas
del principio activo
Optimizacin en base
a las caractersticas
de la formulacin
Va paracelular
Va transcelular
Transportadores/
eflujo
FIGURA 9. Estrategias dirigidas a mejorar la absorcin gastrointestinal de frmacos
con problemas de biodisponibilidad.
sistemas bioadhesivos, promotores de absorcin o incorporando inhibi-
dores de las bombas de eflujo y concretamente de la P-glicoprotena
(23, 24).
Cuando las modificaciones qumicas no son factibles, los cambios en
las propiedades fsico-qumicas del principio activo o en la formulacin
pueden incrementar la biodisponibilidad por va oral. Una de las solu-
ciones ms interesantes consiste en mejorar la solubilidad de un frmaco
escasamente soluble en agua mediante la formacin de sales solubles o
recurriendo a la seleccin del polimorfo ms adecuado y a determinados
enantimeros o utilizando otras estrategias, de base fsico-qumica, apor-
tadas por la Tecnologa Farmacutica (25-27).
3.1. Sales farmacuticas
Salt formation is a means of altering the physical, and biological
characteristics of a drug without modifying its chemical structure
DONAL C. MONKHOUSE, 1997*
El cambio de un cido o base libre a la forma de sal es uno de los
mecanismos utilizados para modificar las propiedades fsico-qumicas y
biolgicas de una sustancia sin cambiar su estructura qumica (28, 29).
El cambio en la estructura cristalina, que se produce con la forma-
cin de sales, puede tener los siguientes efectos: incrementar la solubili-
dad en agua de las sustancias con grupos cidos o bases libres y mejo-
rando su biodisponibilidad, mejorar la estabilidad fsica o qumica de los
componentes cidos, favorecer los procesos de purificacin de principios
activos y facilitar las operaciones de manipulacin industrial de los me-
dicamentos cidos o bsicos.
La seleccin de las sales farmacuticas requiere la realizacin de di-
ferentes estudios que confirmen su idoneidad no slo por una mayor so-
lubilidad sino tambin por diversas propiedades como higroscopicidad,
estabilidad, polimorfismo, etc. Tal como se recoge en la figura 10 (30).
69
AVANCES EN TECNOLOGA FARMACUTICA
* Central Research, Pfizer Inc. Groton, CT. (EE.UU).
El uso de las sales farmacuticas exige un conocimiento de las con-
secuencias que pueden derivarse en sus propiedades fsico-qumicas y bio-
lgicas (31). Entre ellas hay algunas muy significativas:
1. Algunas sales de principios activos modifican significativamente
la velocidad y duracin de la respuesta (p.ej. ibuprofeno-arginina, peni-
cilina-procana, etc.). Estas diferencias pueden ser crticas para las indi-
caciones establecidas.
2. Las diferentes sales de un mismo principio activo pueden presen-
tar distinta intensidad del efecto farmacolgico (p.ej. la reformulacin del
propoxifeno al comprobarse que el napsilato tiene mayor potencia y ms
larga duracin del efecto analgsico que el clorhidrato).
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Cristalinidad
Pueden
cristalizarse?
~
si
no
Higroscopicidad
Presenta
delicuescencia?
~
si
no
Inaceptable
Solubilidad
Es soluble en
agua?
~
si
no
Se precisa incrementar
la solubilidad
Estabilidad
Es estable?
~
si
no
Se precisa incrementar
la estabilidad
Polimorfismo
Se producen
mltiples
polimorfos?
~
si
no
CANDIDATO
Control
Puede ser el pro -
ceso controlado
para obtener la
forma deseada?
~
si
no
Candidato
secundario
CANDIDATO
Modificar condiciones de cristalizacin
FIGURA 10. rbol de decisin en la seleccin de sales farmacuticas.
3. Las diferentes sales de un mismo principio activo pueden presen-
tar diferente biodisponibilidad. As, el agente vasodilatador naftidrofuri-
lo presenta una mayor biodisponibilidad cuando se administra como ci-
trato que como oxalato.
4. Algunos aniones y cationes estn asociados a determinados efec-
tos txicos. As los aniones tartrato, los cuales son habitualmente poco
absorbidos por va oral, pueden provocar nefrotoxicidad si alcanzan altas
concentraciones en la circulacin sistmica.
5. Diferentes sales de un mismo principio activo pueden presentar
distinta capacidad para producir irritacin esofgica o gstrica (p.ej., el
efecto irritante del clorhidrato de alprenolol puede provocar ulceracin
esofgica, mientras que el benzoato de alprenolol no tiene este efecto.
6. Una determinada sal puede afectar a la estabilidad del principio
activo. Por ejemplo, las sales de cidos minerales, como clorhidratos, sul-
fatos y metansulfonatos son altamente polares. Los grupos polares ioni-
zados localizados en la superficie de los cristales favorecen la humecta-
cin y promueven la higroscopicidad. Ello puede ser causa de degradacin
de frmacos sensibles a los procesos hidrolticos.
La seleccin de la sal apropiada es un factor importante durante las
fases iniciales del desarrollo de un nuevo frmaco y cualquier cambio en
el anin o catin requiere la realizacin de estudios preclnicos y clni-
cos que aporten la evidencia cientfica necesaria (32).
3.2. Estado cristalino: desarrollo de polimorfos
Muchos compuestos orgnicos son capaces de adoptar una forma amor-
fa o bien una o ms formas cristalinas, con diferentes disposiciones espacia-
les de las molculas en la red cristalina; y a estas formas cristalinas se las co-
noce como polimorfos. Dos polimorfos de un mismo compuesto pueden ser
tan diferentes en estructura y propiedades como dos compuestos qumicamente
diferentes. Los puntos de fusin, las densidades, solubilidades, forma de los
cristales, propiedades elctricas, y los espectros de difraccin de rayos X son
caractersticas que pueden variar con la forma polimrfica (33).
Teniendo en cuenta consideraciones tericas, las formas amorfas pre-
sentan una velocidad de disolucin ms rpida que las formas cristalinas
71
AVANCES EN TECNOLOGA FARMACUTICA
y, por lo tanto, en general son mejor absorbidas. Estas consideraciones se
basan en las energas relativas involucradas en el proceso de disolucin.
Un slido amorfo carece de fuertes uniones entre sus molculas; las mo-
lculas se distribuyen espacialmente en el slido de forma aleatoria, por
lo que se requiere menos energa que en el slido cristalino para que se
produzca su separacin, la cual tiene lugar durante el proceso de disolu-
cin. Por otro lado, las tcnicas empleadas para la preparacin de frma-
cos en estado amorfo implican generalmente una reduccin del tamao
de partcula, lo cual favorece an ms el aumento de la velocidad de di-
solucin de estas formas frente a las cristalinas.
La figura 11 recoge los difractogramas correspondientes a la dia-
cetilmidecamicina amorfa y cristalina y los correspondientes perfiles
de disolucin. El estado amorfo es predeciblemente inestable, dado
que existe una gran tendencia a pasar a un estado termodinmicamente
ms estable, con una entropa menor, como es el estado cristalino,
poco soluble y cuya biodisponibilidad oral es muy baja. Por ello, este
macrlido, en estado amorfo, debe ser adecuadamente estabilizado me-
diante la incorporacin de un polmero, habitualmente la carboxime-
tilcelulosa.
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FIGURA 11. Difractogramas y velocidad de disolucin de la diacetilmidecamicina amorfa y
cristalina (cedido por Laboratorios Menarini, Barcelona).
La existencia de polimorfos es una de las principales fuentes de va-
riacin en el comportamiento de la disolucin de los frmacos. La in-
fluencia del polimorfismo sobre la velocidad de disolucin viene deter-
minada por los cambios en la solubilidad de los distintos polimorfos. Uno
de los ejemplos mejor conocidos es el caso del ritonavir (Norvir
) por el
impacto que ha tenido en su produccin industrial, debido al cambio de
solubilidad en disoluciones hidroalcohlicas, tal como se aprecia en la fi-
gura 12. Aunque la Forma II era inicialmente desconocida, la no confor-
midad de varios lotes de Norvir
alcanzan concentraciones
cerebrales ms altas que las que se consiguen con una dosis de 3000 mg de
carmustina administrada por va intravenosa y adems, con menores efec-
tos adversos. Gliadel