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MONITORIZACIN DE LAS CONCENTRACIONES

SRICAS DE FENITOINA LIBRE EN PACIENTES
CRTICOS PREVIO TRATAMIENTO DE LAS MUESTRAS
EN LA FASE PREANALTICA

1. INTRODUCCIN

FENITONA
Resea histrica.
La fenitona, tambin llamada difenilhidantona, fue sintetizada en 1908 por
Bilz, pero su actividad anticonvulsivante no fue descubierta hasta 1938. Desde
entonces ha sido el frmaco ms utilizado para el tratamiento de las
convulsiones. La fenitona fue el primer antiepilptico que, careciendo de
efectos sedantes, posea una intensa accin frente a las convulsiones
provocadas por electroshock mximo que se acompa de una intensa accin
frente a convulsiones tnico-clnicas generalizadas y frente a crisis parciales.
La fenitona tiene tambin propiedades antiarrtmicas tipo IB y fue el
antiarrtmico de eleccin en la intoxicacin digitlica antes de la utilizacin de
los fragmentos Fab.
Estructura qumica. Propiedades fsico-qumicas
Aunque qumicamente esta relacionada con los barbitricos, no pertenece a
esa clase de frmacos. Su nomenclatura qumica es 5, 5-difenil-2, 4-
imidazolidinadiona sdica:

La fenitona es un cido dbil (pKa de 8.3), soluble solo en medio alcalino, por
lo que las formulaciones parenterales deben ser preparadas en etanol 10%,
propilenglicol, hidrxido sdico para ajustar pH a 12 y agua para inyeccin.
Las formas solubles precipitan en medio cido pero pueden ser diluidas en
suero fisiolgico (pH 5.0) si se administra inmediatamente La solucin de
fenitona nicamente es compatible con suero fisiolgico a una concentracin
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final de 1-10 mg/ml. No se recomienda otra solucin para perfusin intravenosa
debido a la poca solubilidad del medicamento a pH inferiores a 10.
Slo deben usarse las soluciones transparentes que permanezcan libres de
turbideces y precipitados. Las caractersticas de su formulacin condicionan su
forma de administracin de tal modo que la velocidad de administracin
intravenosa debe ser lenta, no superando los 50 mg/minuto en adultos, y 1-3
mg/Kg/minuto en neonatos, para evitar la toxicidad de sus excipientes.

Indicaciones teraputicas autorizadas

- Tratamiento del status epilepticus de tipo tnico-clnico.
- Crisis tnico-clnicas generalizadas y crisis parciales simples o
complejas.
- Tratamiento y prevencin de las convulsiones en neurociruga.
- Arritmias auriculares y ventriculares, especialmente cuando estn
causadas por intoxicacin digitlica
Aplicaciones teraputicas
La fenitona represent un notable avance en el tratamiento de la epilepsia y
contina utilizndose ampliamente en el tratamiento de las epilepsias parciales.
Sin embargo, est siendo sustituida como primera opcin de tratamiento por la
carbamazepina y el valproato, especialmente en nios y en mujeres, debido a
sus efectos secundarios y a la dificultad en ajustar su dosis. Tambin se ha
utilizado en pacientes con epilepsias generalizadas idiopticas y en pacientes
con sndrome de Lennox-Gastaut que cursan con convulsiones tnico-clnicas
generalizadas resistentes a otros tratamientos, pero debe tenerse en cuenta
que la fenitona puede empeorar las ausencias o las mioclonas en estos
pacientes. La fenitona es uno de los pocos antiepilpticos en los que puede
empezarse el tratamiento con la dosis estndar de 300 mg/da o 5 mg/kg/da en
adultos y con 5-10 mg/kg/da en el nio, repartidos en dos tomas al da, sin
necesidad de aumentar gradualmente la dosis; sin embargo, la gran
variabilidad individual en su metabolismo y la existencia de una cintica no
lineal saturable hace muy difcil ajustar la dosis, por lo que debe recurrirse a la
monitorizacin de los niveles sricos y a la utilizacin de nomogramas
especiales.
El intervalo ptimo de niveles sricos habitualmente reconocido es de 10 a 20
mg/l, pero hay muchos pacientes que responden a niveles de 5 a 10 mg/l
cuando la fenitona se utiliza como primera opcin de tratamiento; por el
contrario, hay pacientes resistentes en los que se necesitan niveles de hasta 25
mg/l, pero niveles por encima de 20 mg/l suelen producir efectos txicos
inaceptables. En los pacientes con alteraciones renales o hepticas o si existen
otros frmacos, como salicilatos o cido valproico que reducen su unin a la
albmina, la concentracin total puede ser baja en relacin con la libre, por lo
que es conveniente medir las concentraciones sricas libres o los niveles
salivales de fenitona. La gran variabilidad en la relacin dosis/nivel, la dificultad
en ajustar la dosis y la existencia de una toxicidad dosis-dependiente evitable,
hace altamente recomendable monitorizar los niveles sricos en todos los
pacientes tratados con fenitona.
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La fenitona se utiliza en el tratamiento del estado de mal epilptico con
convulsiones tnico-clnicas generalizadas como opcin, o en asociacin, al
tratamiento de eleccin que son las benzodiazepinas. Suele administrarse una
dosis de choque de 15 a 20 mg/kg (menor si el paciente estaba tomando
previamente fenitona) por va intravenosa en un microgotero con suero salino
a pasar en 20-30 min a una velocidad inferior a 50 mg/min; su efecto es rpido
y duradero (ms de 12 horas) y no interfiere con la valoracin del estado
neurolgico del paciente; en casos menos urgentes puede administrarse por
va oral repartida en 3-4 tomas cada 2-8 horas. Tambin se utiliza con carcter
profilctico en pacientes con traumatismo craneoenceflico, en pacientes de
neurociruga y en algunos pacientes con accidentes cerebrovasculares para
evitar las convulsiones que puedan aparecer de forma aguda, pero no es capaz
de evitar que estos pacientes desarrollen epilepsia posteriormente. Otras
indicaciones de la fenitona son el tratamiento de algunas arritmias, migraa,
neuralgia del trigmino y miotonas.

Posologa y forma de administracin

Status epilepticus y crisis tnico-clnicas
- Adultos: Debe administrarse una dosis de carga de aproximadamente 18
mg/kg/24 h va intravenosa a una velocidad no superior a 50 mg/min
(durar unos 20 min en un paciente de 70 kg). La dosis de carga debe
continuarse 24 horas despus con dosis de mantenimiento de 5-7
mg/kg/da va intravenosa repartida en 3 4 administraciones.
- Neonatos y nios pequeos: dosis de carga de 15-20 mg/kg suelen
producir concentraciones plasmticas teraputicas (10-20 Bg/ml). La
velocidad de inyeccin debe ser inferior a 1-3 mg/kg/min.
- Las dosis de mantenimiento sern de 5 mg/kg/24 h.
Neurociruga
- Adultos: Administrar una dosis de carga de 15-18 mg/kg/24 h, repartida
en 3 dosis (1/2 dosis inicialmente, 1/4 dosis a las 8 horas y 1/4 dosis a
las16 h); continuar con dosis de mantenimiento de 5-7 mg/kg/24 h,
fraccionadas en 3 dosis (una cada 8 h) es decir a las 24, 32, 40 h y
sucesivas.
- Neonatos y nios pequeos: dosis de carga 15 mg/kg/24 h y las de
mantenimiento a 5 mg/kg/24 h.
Arritmias
- Administrar de 50 a 100 mg cada 10 a 15 minutos hasta que revierta la
arritmia o se alcance la dosis mxima de 1000 mg. La inyeccin debe
practicarse con las mximas precauciones, aconsejando la
monitorizacin continua del ECG y de la presin sangunea. La
velocidad de inyeccin no debe superar 25-50 mg/min.
- Pacientes geritricos: En pacientes geritricos, muy enfermos,
debilitados o con disfuncin heptica, se debe reducir la dosis total as
como la velocidad de administracin a 25 mg por minuto o incluso hasta
5-10 mg por minuto para disminuir la posibilidad de efectos adversos.
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Forma de administracin

- Debe administrarse lentamente. En adultos, la velocidad no debe ser
superior a 50 mg/min; en neonatos la velocidad no debe exceder de 1-3
mg/kg/min.
- La solucin inyectable puede administrarse directamente va i.v.
Tambin puede administrarse en perfusin i.v. diluyendo exclusivamente
en suero fisiolgico a una concentracin final entre 1-10 mg/ml. Se
aconseja administrar antes y despus de la perfusin, solucin salina
estril a travs del mismo catter o aguja para evitar la irritacin venosa
local debida a la alcalinidad de la solucin.
- Se aconseja la determinacin de los niveles plasmticos de fenitona
para garantizar la eficacia y ajustar posteriormente las dosis de
mantenimiento necesarias. Los niveles sricos teraputicos se sitan
entre 10 y 20 Bg/ml. Durante la administracin de la perfusin se
recomienda el control de las constantes vitales y del ECG

PROPIEDADES FARMACOLGICAS
Propiedades farmacodinmicas. Mecanismo de accin.
La fenitona es un frmaco anticonvulsivante eficaz en el tratamiento del status
epilepticus tipo gran mal. Su lugar de accin primario radica en la corteza motora
cerebral donde inhibe la propagacin de la actividad anticonvulsivante. La fenitona
tiende a estabilizar el umbral contra la hiperexcitabilidad causada por una excesiva
estimulacin o por cambios ambientales que reducen el gradiente de sodio de
membrana, al promover la difusin de sodio desde las neuronas. Esta estabilizacin
incluye la disminucin de la potenciacin postetnica en la sinapsis, lo cual impide la
propagacin del foco epileptgeno cortical a las zonas cerebrales adyacentes. La
fenitona disminuye la mxima actividad cerebral responsable de la fase tnica de las
convulsiones tipo gran mal.
Concretamente, el mecanismo de accin farmacolgica consiste en la
inhibicin de los canales de sodio, bloqueando selectivamente las descargas
de alta frecuencia (v. mecanismos generales de accin). Adems, la fenitona
regula la actividad de la ATPasa Na+/K+ y tiende a restablecer el desequilibrio
inico provocado por un exceso de despolarizacin. A concentraciones altas
inhibe la entrada de calcio durante la fase de despolarizacin y su movilizacin
intracelular, interfiriendo con los sistemas dependientes de la calmodulina y de
los nucletidos cclicos e inhibiendo la liberacin de neurotransmisores tanto
excitadores como inhibidores. Acta ms en corteza cerebral que en
diencfalo. Afecta ms las neuronas normales que propagan las descargas que
las del foco epilptico y las que descargan anormalmente ms que la
transmisin normal, careciendo de accin sedante.
La fenitona tambin posee una potente accin antiarrtmica cardaca debida a
la estabilizacin de las clulas del miocardio, tal como sucede en el sistema
nervioso central.
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Propiedades farmacocinticas
- La fenitona es soluble en medio alcalino lo que impide su absorcin oral
de forma significativa en el medio cido del estmago, absorbindose de
forma completa (> 95 %) en el duodeno, pero lenta (tmx = 3-12 horas
que puede llegar a 30 horas cuando se administran dosis altas).
- Los alimentos aumentan la absorcin de la fenitona, mientras que la
nutricin enteral puede reducirlos.
- Por va intravenosa puede precipitar, por lo que deben extremarse las
precauciones.
- Se une el 90 % a la albmina; su concentracin en LCR y saliva se
corresponde con la concentracin libre (10 %), pero la concentracin
cerebral es similar a la plasmtica debido a acumulacin; la
concentracin en la leche es el 25-50% de la plasmtica.
- La fenitona tiene un volumen de distribucin de 0,6 L/Kg, una vez
absorbida se encuentra en gran parte en forma no ionizada, siendo muy
liposoluble por lo que difunde fcilmente dentro de todos los tejidos
incluyendo el SNC (fundamentalmente el tronco del encfalo y el
cerebelo).
- Se elimina casi totalmente por hidroxilacin en el microsoma heptico (>
95 %), reaccin que se satura con concentraciones por encima de 10
mg/l dando lugar a una cintica dosis-dependiente (no lineal) de tipo
Michaelis-Menten. Como consecuencia, cuando se utilizan dosis altas,
se alcanzan concentraciones mayores de las esperadas, por saturacin
del metabolismo, que dificulta el ajuste de la dosis, se alarga la semivida
de eliminacin (desde 15 horas a dosis bajas hasta 120 horas a dosis
altas), tarda ms tiempo en alcanzarse el nivel estable y ms tiempo en
eliminarse en caso de intoxicacin. As, cuando su concentracin
plasmtica es de menos de 10 mcg/mL, la eliminacin es exponencial
(de primer orden). Mientras que si las concentraciones son ms
elevadas, la eliminacin depende de la dosis y la vida media plasmtica
aumenta con la concentracin, tal vez debido a que la reaccin de
hidroxilacin se aproxima a la saturacin o es inhibida por los
metabolitos.
- Esto a su vez lo hace un frmaco susceptible de importantes
interacciones con otros frmacos, que compitan con l por los sitios de
unin a la albmina, generando fenmenos de desplazamiento y
alteraciones en la fraccin libre, o a nivel de metabolismo retrasando o
aumentando la eliminacin de los frmacos que interactan
- Todo ello convierte a la fenitona en un frmaco de estrecho rango
teraputico, establecido en 10-20 mcg/ml, y como se deduce de su unin
a la albmina, de 1-2 mcg/ml desde el punto de vista de la fraccin libre
(10%) del frmaco.
- El frmaco libre (3%) y los metabolitos (97%) son eliminados por la bilis
en el intestino, desde donde vuelven a absorberse para ser finalmente
excretados por el rin. Una pequea porcin se excreta por la saliva.
Los metabolitos son farmacolgicamente inactivos, pero sus efectos
teratgenos se han atribuido a la formacin de arene-xidos reactivos.
La hemodilisis no aumenta su eliminacin.
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Reacciones adversas
Siguiendo las pautas de dosificacin y las instrucciones recomendadas la
administracin de Fenitona es segura y eficaz sin que aparezcan
generalmente efectos secundarios.

Los principales signos de toxicidad asociados con la administracin intravenosa
de Fenitona son el colapso cardiovascular y/o la depresin del sistema
nervioso central. Cuando se administra rpidamente puede aparecer
hipotensin.

Se han descrito las siguientes reacciones adversas:
- Cardiovasculares: Reacciones cardiotxicas graves con depresin de la
conduccin atrial y ventricular y fibrilacin ventricular. Tambin puede
aparecer Periarteritis nodosa. Estas complicaciones se suelen producir
ms frecuentemente en pacientes ancianos o gravemente enfermos.
- Sistema Nervioso Central: La mayora de las reacciones adversas con
fenitona se producen en el sistema nervioso central y suelen ser dosis
dependientes. Se han descrito casos de nistagmo, ataxia, lenguaje
titubeante, coordinacin disminuida y confusin mental. Tambin se han
descrito casos de vrtigo, insomnio, nerviosismo y cefaleas. Muy
raramente disquinesias, incluyendo corea, distonia, temblor y asterixis.
- Gastrointestinales: Nuseas, vmitos, estreimiento y dao heptico.
- Dermatolgicos: Rash cutano morbiliforme o escarlatiforme a veces
con fiebre, dermatitis exfoliativas, lupus eritematoso, sndrome de
Stevens-Johnson y necrosis epidrmica txica.
- Hematopoyticos: Algunas complicaciones encontradas han sido fatales.
Puede aparecer trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia,
agranulocitosis, pancitopenia, linfoadenopata.
- Tejido conectivo: Aspereza de las facciones, ensanchamiento de los
labios, hiperplasia gingival y enfermedad de Peyronie.
- Lugar de la inyeccin: Irritacin local, inflamacin, hipersensibilidad,
necrosis y escara.
- Otras: Lupus eritematoso sistmico, periarteritis nodosa, hepatitis txica
y anormalidades en las inmunoglobulinas

Interacciones farmacolgicas

La fenitona produce numerosas interacciones que son clnicamente
importantes. Reduce de forma importante los niveles sricos de
carbamazepina, etosuximida, valproato, felbamato, lamotrigina, tiagabina y
topiramato, precisndose dosis ms altas de estos antiepilpticos; por el
contrario, suele aumentar los niveles de fenobarbital. A su vez, los niveles de
fenitona son aumentados por el felbamato y topiramato, y reducidos por la
vigabatrina; la carbamazepina puede aumentar o reducir los niveles de
fenitona y el fenobarbital puede aumentarlos inicialmente, pero suele reducirlos
en el tratamiento crnico.
Respecto a las interacciones con otros frmacos, los niveles de fenitona son
reducidos por la rifampicina y el cido flico, y aumentados por numerosos
frmacos como amiodarona, cimetidina, fluconazol, isoniazida u omeprazol. El
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alcohol de forma aguda puede aumentar el nivel de fenitona, pero su ingesta
crnica lo reduce. A su vez, la fenitona induce el metabolismo de numerosos
frmacos, lo que reduce sus niveles y puede producir ineficacia de los
anticonceptivos orales, ciclosporina, corticoides o anticoagulantes orales; de
hecho, la supresin de la fenitona en un paciente con anticoagulantes orales
puede provocar una hemorragia
Sobredosis e intoxicacin.
El cuadro clnico de una intoxicacin aguda o crnica es similar. Inicialmente, la
fenitona afecta a la funcin cerebelosa y vestibular, si aumenta la
concentracin se afecta la funcin cerebral. Con niveles entre 20 y 40 mcg/ml
la intoxicacin es leve, pudiendo observarse como sntomas ms frecuentes
mareos, visin borrosa, diplopa y nauseas; adems se puede producir ataxia,
temblor, letrgica, vmitos, dificultad para hablar, las pupilas pueden estar
normales o dilatadas y nistagmo en todas direcciones. Con niveles ms altos
de frmaco el paciente estar confuso, con alucinaciones o presentar un
comportamiento psictico, progresando hasta que se produce depresin del
SNC, con pupilas que reaccionan lentamente y disminucin de la respuesta de
los reflejos tendinosos profundos.
Relacin entre toxicidad y concentraciones plasmticas de Fenitona
Concentracin (mcg/ml) Sntomas
10-20 Rango teraputico normal
20-30 Visin borrosa y nistagmus
30-40 Ataxia e inestabilidad de la marcha
>40 Letargia
Se desconoce cual es la dosis letal en nios, mientras que en adultos est
comprendida entre 2-5 gramos. Los sntomas iniciales de intoxicacin son
nistagmo, ataxia y disartria.
Otros sntomas indicativos de sobredosificacin son: temblor, hiperflexia,
letargo, lenguaje titubeante, nuseas y vmitos. En estos casos deben
disminuirse las dosis o suspenderse el tratamiento. El paciente puede llegar al
estado de coma e hipotensivo. La muerte es debida a depresin respiratoria y
circulatoria. El tratamiento en caso de sobredosificacin consiste en mantener
la respiracin y la circulacin sangunea y tomar las medidas de soporte
adecuadas.
Puede considerarse el realizar una hemodilisis ya que la fenitona no se une
en su totalidad a las protenas plasmticas, aunque suele tener poco efecto en
la aceleracin de la eliminacin de la eliminacin del frmaco.
Interferencia con otras tcnicas analticas
La fenitona puede interferir en las siguientes pruebas de laboratorio:
metirapona, dexametasona, yodo unido a protenas, glucosa, fosfatasa alcalina
y GGT
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2. OBJETIVOS DEL ESTUDIO
El objetivo del presente estudio es evaluar la idoneidad de la determinacin de
la fraccin libre de fenitona en suero previo tratamiento de la muestra, frente al
anlisis rutinario de la concentracin de fenitona total, para la monitorizacin
farmacoteraputica del antiepilptico en pacientes crticos.
La determinacin convencional de la concentracin srica de fenitona
proporciona un valor suma de las concentraciones del frmaco unido a la
albmina (aproximadamente un 90%) y libre, no unido a protenas plasmticas,
que es la farmacolgicamente activa.
En condiciones fisiopatolgicas normales el porcentaje de una y otra forma se
mantiene estable, por lo que la medida de la concentracin total es adecuada
para la monitorizacin del paciente.
No obstante, en ciertas situaciones clnicas la fraccin libre puede verse
alterada, y no corresponderse a la concentracin total por lo que sta puede no
explicar signos de toxicidad o ineficacia incluso a pesar de encontrarse dentro
del margen teraputico.
Los principales factores fisiopatolgicos que condicionan este fenmeno de
desplazamiento de la fenitona a su unin a las protenas plasmticas son:
Disminucin de la concentracin de
albmina (hipoalbuminemia)
Disminucin de la afinidad de la fenitona
por su unin a la albmina
- Quemados - Fallo renal, uremia elevada
- Cirrosis heptica
- Ictericia grave, hiperbilirrubinemia
(>15 g/dl)
- Sndrome nefrtico
- Interaccin con otros frmacos:
valproato, salicilatos
- Desnutricin proteica

Estas situaciones clnicas son habituales en las unidades de crticos, pudiendo
confluir ms de una a la vez en el mismo paciente, teniendo un efecto aditivo y
que obliga ms si cabe a la monitorizacin de los niveles de fenitona.
En la prctica, cuando se presentan pacientes hipoalbuminmicos puede
procederse de dos formas distintas:
1) Corregir el valor experimental de concentracin srica total a partir del
dato de albmina, mediante la expresin de Tozer, mostrada a
continuacin. De esta forma, pueden inferirse y establecerse intervalos
de concentracin (inferior al normal) ajustados en funcin de la situacin
fisiopatolgica del paciente, que impiden la sobredosificacin e
intoxicacin del paciente si slo se tuviera en cuenta el valor srico total:
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2) Determinar experimentalmente la fraccin libre de fenitona y referirlo a
su margen teraputico (1-2 mcg/ml). Esta es la opcin propuesta en este
estudio, al entender que resulta ms adecuada por ser una medida
directa, carente de los sesgos derivados del enfoque estadstico
planteado en las ecuaciones, adems de no estar limitado por la
disponibilidad del valor de albmina, que en la prctica no se determina
de forma rutinaria en las analticas de urgencia.

3. MATERIAL Y MTODOS
Anlisis prospectivo de un ao de duracin (Junio 2007-Junio 2008) de la
determinacin de las concentraciones sricas de fenitona total (CSFT) y libre
(CSFL), en muestras de pacientes adultos ingresados, y seleccionados en
virtud de factores predisponentes a influir en las CSFT, como fenmenos de
desplazamiento de la unin a protenas plasmticas (hipoalbuminemia, uremia
elevada, insuficiencia renal, insuficiencia heptica), o aumento de su
metabolismo por induccin enzimtica (interaccin farmacolgica, enolismo
crnico). Se registraron datos demogrficos, bioqumicos (albmina, protenas
totales, urea, creatinina) y de la historia farmacoteraputica. Segn la
bibliografa, los rangos teraputicos de CSFT y CSFL son 10-20 mcg/mL y 1-2
mcg/mL respectivamente. El anlisis estadstico descriptivo de los datos se
realiz con el programa G-Stat 2.0.1 y la tendencia central de las variables
cuantitativas se expres con la mediana (mnimo-mximo).
Tratamiento de la muestra.
Fase pre-analtica. La muestra de sangre recogida sobre tubo seco (sin
anticoagulante) de 5 ml se centrifuga y se toman dos alcuotas de suero, una
para la determinacin directa de la CSFT, y una segunda para la obtencin de
la CSFL mediante ultrafiltracin del suero con filtro Millipore Microcon YM-
30, a 10.900 rpm, durante 12 minutos, a temperatura ambiente.
Fase analtica. La determinacin analtica, cuantitativa de la concentracin
srica, se efectu en un analizador Axsym Abbott, multiparamtrico de
acceso continuo de muestras, por tcnica de inmunoensayo de polarizacin
fluorescente (FPIA),
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4. RESULTADOS

Se estudiaron 34 pacientes (26 hombres), con una mediana de edad de 55
aos (36-78), ingresados principalmente en unidades de crticos (50%) y en la
unidad de Ictus (22%), que mayoritariamente presentaban a priori niveles de
CSFT por debajo de rango teraputico. La dosis diaria ms prescrita para estos
pacientes fue de 375 mg/da. La mediana de determinaciones realizadas por
paciente fue de 2 (1-3) por episodio a tratar. Los datos bioqumicos mostraron
una mediana de protenas totales de 6.5 g/dL (3,3-8,5), urea 34.5 mg/dL (14,3-
80,9) y creatinina srica 0,98 mg/dl (0,46-2.1). No se analizaron
estadsticamente los valores de albmina al no disponer de ellos en todos los
casos, ya que no es una prueba rutinaria en las analticas de urgencia. La
ausencia de datos suficientes para el estudio de estas variables no ha
permitido establecer la correlacin con los niveles de CSFT y CSFL

Tras la primera toma de muestra, 30 pacientes (88,2%) presentaron CSFT por
debajo de rango teraputico (Fig. 1), de los cuales 20 (58,8%) confirmaron
niveles subteraputicos al medir CSFL, 8 (23,5%) estaban dentro de rango, y 2
(5,9%) mostr concentraciones suprateraputicas (Fig. 2).

Figura 1

30
0
4
0
5
10
15
20
25
30
CSFT<10
SUPERIOR A
RANGO
CSFT 10-20
DENTRO DE
RANGO
CSFT >20
INFERIOR A
RANGO
PRIMERA DETERMINACIN DE CSFT
11
N PACIENTES CSFT <10 mcg/ml
INFERIOR A RANGO TERAPUTICO
20
8
2
CSFL <1 PACIENTES INFRADOSIFICADOS
CSFL 10-20 PACIENTES DENTRO DE RANGO
CSFL >2 PACIENTES CON RIESGO DE TOXICIDAD
Figura 2

Figura 3
N PACIENTES CSFT>20 mcg/ml
SUPERIOR A RANGO TERAPUTICO
2 2
CSFL H2 RIESGO DE INTOXICACIN
CSFL >>2 PACIENTES INTOXICADOS
12
SITUACIN FARMACOTERAPETICA
SEGN CSFL
58% 24%
6%
6%
6%
INFRADOSIFICADOS
DENTRO DE RANGO. MANTENER PAUTA
RIESGO DE TOXICIDAD
RIESGO DE INTOXICACIN
INTOXICADOS
Figura 4

Los pacientes con niveles de CFST superiores al rango teraputico muestran 2
pacientes (5,9%) con CSFL muy superior al margen de fenitona libre,
confirmando la intoxicacin farmacolgica. Los otros 2 (5,9%) presentaban
niveles de CSFT ligeramente superiores al rango, y que se correspondan con
los valores de CSFL, determinando una situacin de riesgo, y la necesidad de
monitorizacin estrecha (Fig. 3).

La Figura 4 muestra un resumen de las distintas situaciones
farmacoteraputicas identificadas a partir de las CSFL, tras su procesamiento
pre-analtico. Destacar significativamente las situaciones (24%) donde pese a
presentarse una CSFT inferior al rango teraputico, tras el estudio de CSFL, la
actitud teraputica no debe variar, y previene de un riesgo de sobredosificacin
en estos pacientes.

5. CONCLUSIONES

- El estudio de los casos seleccionados muestra cmo la determinacin
de la CSFL proporciona una informacin ms adecuada y segura a la
hora de monitorizar la terapia de pacientes con factores predisponentes
a disminuir la CSFT, evitando la sobredosificacin e incluso toxicidad por
fenitona.al referirse al rango teraputico normal de fenitona total

- El tratamiento de la muestra en la fase pre-analtica es un paso clave
para la separacin de la fraccin libre de fenitona, y su posterior
anlisis.

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6. BIBLIOGRAFA

1. Farmacologa Humana Flrez. 3 Ed.
2. Ficha tcnica Fenitona Rubi
3. Effect of ultrafiltrate volume on determination of free phenytoin
concentration. The drug monit. 2005
4. Clinical utility of free monitoring. Clinical Chemistry & laboratory
Medicine.2002.
5. Tozer TN, Winter ME. Phenytoin. In: Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ,
eds. Applied pharmacokinetics: principles of therapeutic drug monitoring.
3rd ed. Vancouver, WA: Applied Therapeutics, 1992, 25-23
6. Critical significance of correcting the serum level of phenytoin according
to the albuminaemia in hospitalized patients and outpatients. Revista de
Neurologa 2003.