N 137

Gestin de
desviaciones en un
entorno ICH Q9/Q10
R. CANADELL HEREDIA., E. GARCA VIDAL, S. HERRERO SAS, J.
LLAJA VILLENA, L. NOGUERA SALVANS, A. PIAS LLAGOSTERA, D.
PUAL PECES, E. TARDO PREZ Y A. TBAR PREZ
(Grupo de trabajo Gestin de los riesgos de calidad ICH Q9 de la Comisin de
Garanta de Calidad de la Seccin Catalana de AEFI)
Legislacin/Normas de Calidad
Este artculo recoge
uno de los casos
prcticos incluidos en
la monografa Gestin
de los riesgos de calidad
ICH Q9desarrollada
por el grupo de trabajo
de la Comisin de
Garanta de Calidad
de AEFI, formado
por profesionales
y consultores de la
industria farmacutica,
sobre los contenidos de
la Gua ICH Q9: Quality
Risk Management.
En la monografa de AEFI Gestin de
los riesgos de calidad ICH Q9 adems
de recoger los principios generales de
Gestin de Riesgos desarrollados en
esta Guideline, se ha realizado una
aproximacin eminentemente prcti-
ca para la industria farmacutica. Por
ello se presentan ejemplos de aplica-
cin de las diferentes herramientas
de anlisis de riesgos incluyendo su
definicin, aplicacin, objetivos, ope-
rativa y ventajas e inconvenientes en
cada uso. Este artculo forma parte
de uno de los ejemplos de aplicacin
de las herramientas de anlisis de ries-
gos FMEA (Failure Mode and Effects
Analysis).
Problemtica de la Gestin
de Desviaciones
De manera genrica una desviacin es
la no correspondencia con un estndar
establecido. En la Parte II de las GMPs
se establece que cualquier desviacin
de los requerimientos y procedimientos
aprobados debe ser documentada y ex-
plicada.
El concepto de desviacin es tan am-
plio que la gestin de desviaciones pre-
senta algunos problemas de aplicacin
en la industria farmacutica como:
Tendencia a la sobrecarga de des-
viaciones debido a que todo se repor-
ta. Esto puede desencadenar una pobre
investigacin de la causa raz y un pobre
anlisis de efectividad del CAPA imple-
mentado.
Un tratamiento exhaustivo para
todas las desviaciones puede agotar los
recursos disponibles y provocar que un
problema realmente importante no sea
tratado convenientemente. Desde el
punto de vista de negocio es interesante
dirigir los recursos en funcin de la im-
portancia de los incidentes/desviaciones.
La evaluacin individualizada de
la criticidad de las desviaciones tambin
consume recursos importantes. Si pre-
viamente no estn definidos los puntos
crticos del proceso y los atributos de ca-
lidad crticos del producto, cada nueva
desviacin que se genera es una nueva
investigacin.
Dificultad de realizar una evalua-
cin cuantitativa de la efectividad de las
acciones correctivas/preventivas efec-
tuadas, as como de su comunicacin al
resto de la organizacin.
72 INDUSTRIA FARMACUTICA
Legislacin/Normas de Calidad
Risk Management en la Gestin
de Desviaciones
La ICH Q9 propone aplicar el proceso
de gestin de riesgos tanto a los pro-
cesos productivos como a los procesos
del sistema de gestin de la calidad. La
gestin de desviaciones es uno de estos
ltimos y se puede ver optimizado apli-
cando las herramientas de gestin de
riesgos en dos aspectos fundamentales:
Priorizacin: La herramienta se
utiliza para conseguir clasificar los even-
tos no deseados en funcin de unos
criterios preestablecidos. El objetivo es
adaptar el tratamiento de la desviacin
en funcin del riesgo que suponga para
la calidad del producto. Esta es una fase
previa de criba que permite simplifi-
car el tratamiento posterior de aquellos
eventos irrelevantes.
Toma de decisiones: La herra-
mienta se utiliza para estudiar el im-
pacto de la desviacin en la calidad del
producto y para justificar las acciones
preventivas y correctivas que se deri-
ven. Este en realidad es el anlisis de
riesgos del proceso en el cual se ha pro-
ducido la desviacin. De este modo los
eventos no se valoran de manera aisla-
da sino que su gravedad y probabilidad
ya estn parametrizados en el histrico.
Las nuevas entradas actualizan la ma-
triz de riesgos del proceso facilitando
el Risk review.
La aplicacin del Risk Management
en la gestin de desviaciones provee una
estructura consistente para la toma de
decisiones basado en un registro docu-
mental y cientfico y, a la vez, ofrece con-
fianza en defender una toma de decisin
frente a los organismos reguladores.
A continuacin se proponen dos
ejemplos de aplicacin de herramientas
de gestin de riesgos para la clasificacin
y el tratamiento de las desviaciones:
Diagrama de flujo para decidir so-
bre la criticidad de las desviaciones.
FMEA que introduce la probabili-
dad de no deteccin de un problema.
De las mltiples herramientas des-
critas en la ICH Q9, el Anlisis Modal
de Fallos y Efectos FMEA, es una herra-
mienta reglada y usada en un sector afn
como es la industria de los productos
sanitarios (Medical Devices).
En los ejemplos se da por supuesto
que el proceso, en el que se ha produci-
do la desviacin, tiene asociado su an-
lisis de riesgos correspondiente con lo
cual se conocen:
El histrico de fallos (desviaciones)
con los criterios de valoracin de la gra-
vedad asociados.
Los datos de probabilidad de ocu-
rrencia de los fallos (desviaciones) ms
frecuentes.
La aplicacin del Risk
Management en la
gestin de desviaciones
provee una estructura
consistente para la toma
de decisiones basada en
un registro documental y
cientfico
MARQUE 36
N 137
GESTIN DE DESVIACIONES EN UN ENTORNO ICH Q9/Q10
Los puntos crticos y/o etapas cr-
ticas del proceso.
La definicin de los atributos de
calidad crticos del producto.
En ambos ejemplos se trabaja con la
misma metodologa:
Fase de anlisis (que se diferencia
por la herramienta usada en cada caso).
Fase de clasificacin.
Fase de tratamiento.
Gestin de Desviaciones mediante
diagrama de flujo
Para la clasificar y definir el tratamiento
de eventos (potenciales desviaciones) se
puede establecer una sistemtica como
la que se define a continuacin:
1. Fase de Anlisis: La finalidad de
esta fase es encuadrar el evento acontecido
en una de las categoras establecidas pre-
viamente. Se trabaja a travs de un rbol
de decisin basado en una serie de pre-
guntas dicotmicas (de tipo s o no), cu-
yas respuestas llevan, de forma directa, a la
definicin de la categora del evento:
P1: Las acciones correctivas a rea-
lizar se encuentran descritas en un pro-
cedimiento?
P2: La desviacin afecta a atributos
de calidad crticos?
P3: La desviacin afecta a etapas o
parmetros crticos del proceso?
P4: La desviacin afecta a la calibra-
cin de instrumentos que miden atribu-
tos de calidad o parmetros crticos del
proceso?
2. Fase de Clasificacin: Una vez
desarrollada la estrategia, se obtiene la
clasificacin del evento en una de las si-
guientes categoras:
- Incidencia.
- Desviacin No Crtica.
- Desviacin Crtica.
3. Fase de Tratamiento: En base a
la categora con la que se defina al even-
to, se realizarn las siguientes acciones:
3.1. Incidencia. Si el evento es clasi-
ficado como Incidencia se proceder a
su cierre, ya que se encuentran descritas
las acciones a realizar para su resolucin.
3.2. Desviacin No Crtica. Se con-
sulta la base de datos de las desviaciones
de proceso y se comprueba el nmero
de veces que sta se ha producido. Si no
supera el nmero estipulado como repe-
ticin mxima admisible, se mantendr la
categora de Desviacin No Critica pa-
ra el evento. A continuacin se aplican las
medidas correctoras oportunas y se pro-
cede a cerrar la desviacin como un hecho
puntual. Posteriormente se introduce este
evento en la base de datos de desviaciones
del proceso para que actualice y alimente
al FMEA general del proceso.
3.3. Desviacin crtica. Adquiere tal
categora, aquel evento donde:
3.3.1. Las respuestas del rbol de
decisin conducen la definicin de
Desviacin Crtica.
3.3.2. Aquella primeramente cla-
sificada como No crtica, pero que
sobrepasa el nmero de repeticiones
mximas admisibles.
Ante una desviacin crtica se tiene
que realizar un proceso de valoracin
completo de su impacto en la calidad
del producto, con la herramienta que
tengamos establecida para el anlisis de
riesgos general del proceso.
Cabe destacar que para determinar
de la causa raz de cualquier tipo de
desviacin se pueden emplear otras he-
rramientas como por ejemplo, el Fault
Tree Analysis (FTA). Una vez conocida
la causa, se establecen las medidas co-
rrectoras y preventivas oportunas y se
recalculan los niveles de riesgo. Final-
mente se redacta el informe final y se
procede al cierre del evento.
Esta informacin servir para actua-
lizar y re-alimentar el anlisis de riesgos
general del proceso cuando proceda
Risk review.
En diagrama de flujo de la Figura 1
se esquematiza la gestin de un evento
descrita anteriormente.
EJEMPLO 1:
Descripcin del evento: Contamina-
cin de una superficie de trabajo en la
sala de dosificacin de inyectables. Se
superan los lmites de accin.
FIGURA 1

74 INDUSTRIA FARMACUTICA
EneroFebrero 2008
Legislacin/Normas de Calidad
Notas a destacar:
- Sala dosificacin clase B (ISO 7).
- Se dosifica un producto que se so-
mete a esterilizacin terminal con un ci-
clo overkill (sin incidencias).
- Se controla la biocarga del produc-
to lote a lote.
- Monitorizacin de la sala semanal.
- Otras superficies de trabajo en la
misma sala estn dentro de los lmites de
control.
- Microorganismo identificado Sta-
philococus aereus.
- Es la primera ocasin en que se de-
tecta.
Una vez se dispone de la descrip-
cin completa del evento se procede a
su anlisis:
1. Fase de anlisis y clasificacin
P1: Las acciones correctivas a rea-
lizar se encuentran descritas en un pro-
cedimiento?
No, no estn procedimentadas las
acciones.
P2: La desviacin afecta a tributos
de calidad crticos?
No se considera la contaminacin
de una superficie un atributo crtico del
producto.
P3: La desviacin afecta a etapas o
parmetros crticos del proceso?
No se considera que afecte a una
etapa crtica ya que el proceso finaliza
con una esterilizacin terminal.
P4: La desviacin afecta a la calibra-
cin de instrumentos que miden atribu-
tos de calidad o parmetros crticos del
proceso?
No afecta a la calibracin.
A travs de las preguntas formuladas
en el anterior rbol de decisin junto con
la premisa que es la primera vez que se
detecta dicha contaminacin, el evento
se clasifica como desviacin no crtica.
2. Fase de tratamiento
Al tratase de una desviacin no cr-
tica en la que no se supera el nmero
estipulado como repeticin mxima
admisible (n), nicamente se aplica-
ra una medida correctora como por
ejemplo sera realizar una limpieza
extraordinaria de la zona. Adems la
desviacin se debe incluir dentro de la
base de datos de desviaciones para su
recuento.
Gestin de Desviaciones
mediante FMEA
En este ejemplo se propone el uso de
una herramienta de anlisis de riesgos
basada en FMEA para la clasificacin y
tratamiento de las desviaciones.
1. Fase de Anlisis y Clasificacin
Se valoran la severidad de las conse-
cuencias del evento y la probabilidad de
no deteccin para determinar el nivel de
riesgo.
En funcin del nivel de riesgo se cla-
sifican los eventos en desviacin crtica,
no crtica o incidencia y se toman las ac-
ciones correspondientes.
El anlisis se realiza tomando como
referencia las escalas de valoracin (Ta-
bla 1).
Con los criterios mostrados en la Ta-
bla 1 se construye la matriz de riesgo de
la Figura 2.
Los eventos valorados con la matriz
obtienen una puntuacin de nivel de
riesgo que se agrupan en tres categoras:
Nivel de riesgo >9 (zona en rojo):
Desviacin crtica: se debe investigar a
fondo, causa raz y valoracin de impacto.
Nivel de riesgo >3 (zona en naran-
ja): desviacin no crtica: investigacin
proporcional al riesgo.
Nivel de riesgo 3 (zona en ver-
de): incidencia: registro y cierre.
2. Fase de Tratamiento
En funcin de la puntuacin del ni-
vel de riesgo obtenido se toman las ac-
ciones descritas anteriormente. Esta fase
sera idntica a la descrita en el ejemplo
anterior.
Todo el proceso se esquematiza en el
siguiente diagrama de flujo (Figura 3).

EJEMPLO 2:
Descripcin del evento: Deteccin,
durante el control en proceso, de com-
primidos exfoliados.
Tabla 1
5= La desviacin afecta a un atributo o parmetro crtico
para la calidad
SEVERIDAD 3= La desviacin afecta a un atributo o parmetro
no crtico para calidad
1= La desviacin no afecta a la calidad del producto
pero se debe documentar
PROBABILIDAD 5= No hay controles implementados
DE NO 3= Solo control final cuando el producto ya est elaborado
DETECCIN 1= Control en proceso
FIGURA 2

Es posible conseguir
un tratamiento efectivo
de las desviaciones
disminuyendo los
recursos y rentabilizando
la informacin obtenida
INDUSTRIA FARMACUTICA 75
N 137
GESTIN DE DESVIACIONES EN UN ENTORNO ICH Q9/Q10
Notas a destacar:
- Un operario detecta el evento du-
rante el control en proceso del envasado
(se desemblistan 5 blisters cada 30 mi-
nutos).
- Se trata de un evento muy difcil
detectar tanto a travs de una telecmara
como por la balanza dinmica.
1. Fase de Anlisis y Clasificacin
Segn la descripcin del evento ante-
rior se obtiene la siguiente puntuacin:
- Severidad: 5 (ya que puede implicar
una disminucin de la dosis de principio
activo).
- Probabilidad de no deteccin: 3
(ya que no se detecta ni por la balanza ni
por la telecmara).
- Resultado: Se obtiene una puntua-
cin de 15, por lo que se clasifica como
desviacin crtica.
2. Fase de Tratamiento
Una vez determinado que se trata de
una desviacin crtica se realiza un anli-
sis de la causa raz.
En este ejemplo se determina, tras la
revisin del Batch Record y del anlisis
de riesgos de proceso, que se debe a una
fuerza de compresin excesiva reflejado
en unos valores individuales de dureza
altos cercanos al lmite de tolerancia su-
perior.
Como medida para reducir el riesgo se
propone estudiar la influencia de la fuer-
za de compresin y los valores obtenidos
en los controles en proceso de dureza
para determinar unos lmites de control
adecuados y as prevenir el fenmeno de
exfoliacin de los comprimidos.
La desviacin, su valoracin y las me-
didas de mitigacin del riesgo se intro-
ducen en la matriz de riesgos del proceso
para la revisin de la efectividad risk re-
view a los intervalos establecidos.
Conclusiones
En este artculo se ha presentado la apli-
cacin de dos herramientas de anlisis
de riesgos diferentes para la gestin de
desviaciones en el mbito de la produc-
cin farmacutica.
La utilizacin de un diagrama de de-
FIGURA 3

Definiciones
Accin Correctiva: Accin para elimi-
nar la causa de una no conformidad de-
tectada u otra situacin no deseada.
Accin Preventiva: Accin para elimi-
nar la causa de una no conformidad po-
tencial u otra situacin no deseada.
Anlisis de Riesgos (Risk Analysis):
Utilizacin sistemtica de informacin
disponible para estimar los riesgos.
Causa: Deficiencia origen de una
no conformidad (Modo de Fallo en
FMEA).
Detectabilidad: Capacidad para descu-
brir o detectar la presencia de un pe-
ligro.
Diagrama de flujo: Representacin gr-
fica de la secuencia de acciones u opera-
ciones llevadas a cabo en un proceso.
Gestin del Riesgo para la Calidad
(Quality Risk Management): Proceso
sistemtico para la valoracin, control,
comunicacin y revisin de los riesgos
para la calidad de un producto durante
toda su vida til.
Modo de Fallo: La manera en que una
parte o proceso puede fallar frente a sus
especificaciones (generalmente asociado
a un defecto o a una no conformidad).
Probabilidad: Posibilidad de que se
produzca un dao.
Severidad (Severity): Es la medida de
la posible consecuencia de un peligro.
Tambin se usa para este concepto el
nombre de Gravedad (G).
Valoracin del riesgo (Risk Assessment):
Proceso sistemtico de organizar la infor-
macin para apoyar la decisin sobre el
riesgo a ser tratado dentro de un proceso
de gestin de riesgos. Este proceso con-
siste en la identificacin de peligros y el
anlisis y evaluacin de los riesgos asocia-
dos a la exposicin de estos peligros.
76 INDUSTRIA FARMACUTICA
Legislacin/Normas de Calidad
cisin para clasificar las desviaciones en
funcin de su impacto para la calidad del
producto y basado en definiciones de la
ICH Q7A o parte II de las GMPs es
una de ellas.
La segunda opcin es la aplicacin
de una herramienta basada en FMEA
que tiene en cuenta la probabilidad de
no deteccin del fallo para determinar
el grado de riesgo asociado a la des-
viacin.
En cualquiera de los dos casos se
consigue priorizar las desviaciones y
ajustar su tratamiento en funcin del
riesgo que supongan para la calidad.
Si finalmente la informacin genera-
da se integra con el anlisis de riesgos
general del proceso se consigue man-
tener actualizado el conocimiento del
mismo respecto a:
Los puntos crticos: redefinicin
de los lmites de control.
Los atributos de calidad crticos de
producto y su relacin con parmetros
de proceso.
Los datos de capacidad del proceso.
La efectividad de las acciones del
sistema CAPA.
De este modo se consigue un tra-
tamiento efectivo de las desviaciones,
disminuyendo los recursos necesarios
por eliminacin de las incidencias irre-
levantes y rentabilizando la informa-
cin que se obtiene de las desviaciones
crticas en un mayor conocimiento del
proceso.
Bibliografa
- ICH Q9 Quality Risk Management. Step
5, November 2005.
- Parte II GMP Basic Requirements for Ac-
tive Substances used as Starting Materials
- ICH Q10 ICH Q10 Pharmaceutical
Quality Systems Step 3 Note for Guidan-
ce (EMEA/CHMP/ICH/214732/2007)
May 2007
- Reflection paper on a proposed solution for
dealing with minor deviations from the detail
described in the Marketing Authorisation for
Human and Veterinary Medicinal products
(including biological products) Doc. Ref.
EMEA/INS/GMP/71188/2006. March
2006
- Monografa de AEFI Gestin de los ries-
gos de calidad ICH Q9.
MARQUE 37