1

ngela Aguilar de Leyva

ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
2
DEFINICIONES
ESTABILIDAD: es la capacidad que tiene un medicamento o un
principio activo de mantener por determinado tiempo sus
propiedades originales dentro de las especificaciones de calidad
existentes.
FECHA DE CADUCIDAD: periodo de tiempo durante el cual el
medicamento mantiene un mnimo del 90% de p.a. sin que se
aprecien modificaciones fsicas ni desarrollo microbiano.
Disear, Fabricar y Elaborar
Asegurar una buena
conservacin a lo largo
del tiempo
3
TIPOS DE INESTABILIDAD
QUMICA: degradacin del p.a.
Prdida de eficacia teraputica
Productos de degradacin txicos riesgos para
el paciente
FSICA: alteracin de propiedades mecnicas y
aspecto de las formas de dosificacin
BIOFARMACUTICA: cambios en la
biodisponibilidad
BIOLGICA: desarrollo microbiano
4
CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS
MEDICAMENTOS
1. Incompatibilidad entre componentes de
la formulacin preformulacin
2. Condiciones ambientales
Desarrollo microbiano
Humedad
Temperatura
Oxgeno
Luz
5
CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS
MEDICAMENTOS
1. INCOMPATIBILIDADES
Sustancia cida con sustancia alcalina
Sustancia catinica con sustancia aninica
Sustancias oxidantes con sustancias de
carcter reductor
Precipitacin
Formacin de complejos
6
CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS
MEDICAMENTOS
2. CONDICONES AMBIENTALES
DESARROLLO MICROBIANO (parabenos)
Grupo I: exentos de microorganismos
Colirios y prep. oftlmicos
Inyectables
Heridas y quemaduras
Desinfectantes quirrgicos
Grupo II: <100org/g, sin enterobacterias, Pseudomonas y S.
Aureus
Prep. Dermatolgicos
Prep. ticos
Prep. Nasales
Prep. vaginales
Grupo III: cierta contaminacin controlada
Slidos orales: <10000org/g; <100 hongos; ninguna
salmonela ni E. Coli
Lquidos orales: <10000org/g; <100 hongos, ninguna
salmonella ni E. Coli, ni Pseudomonas ni Estafilococos.
7
CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS
MEDICAMENTOS
CONDICONES AMBIENTALES
HUMEDAD
Puede provenir:
Proceso de fabricacin
Materias primas
Medio ambiente
Provoca:
Alteracin de formas slidas
Accin hidrolizante
Oxidacin
Crecimiento microbiano
Controlar:
Humedad ambiente
Envase
8
CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS
MEDICAMENTOS
CONDICONES AMBIENTALES
TEMPERATURA
Acelera los procesos degradativos
Afecta a las caractersticas fsico-qumicas del
medicamento:
Fusin de supositorios
Evaporacin de preparados lquidos
Sedimentacin de frmacos
9
CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS
MEDICAMENTOS
CONDICONES AMBIENTALES
OXGENO
Reacciones de oxidacin Radicales libres
Catalizadas por:
Luz
Metales pesados
calor
Oxgeno disuelto (+ activo)
Humedad residual en slidos
Oxgeno disuelto en formas lquidas
Evitar
Desplazando oxgeno disuelto
Uso de antioxidantes
Uso de secuestrantes de metales pesados
10
CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS
MEDICAMENTOS
CONDICONES AMBIENTALES
LUZ
Reacciones de fotolisis = 200 - 400
Cataliza otras reacciones (Ej. Oxidacin)
Evitar
Almacenar al abrigo de la luz
Envases opacos: vidrio coloreado (topacio o mbar)
11
MECANISMOS DE DEGRADACIN DE
FRMACOS
1. Hidrlisis
2. Oxidacin
3. Descomposicin fotoqumica
4. Polimerizacin
5. Descarboxilacin
6. Reaccin de Maillard
7. Racemizacin
8. Descomposicin enzimtica
12
1. HIDRLISIS
Principios activos susceptibles de sufrirla:
Grupos ster: (Atropina, AAS, benzocana)
Grupos amidas: (Barbitricos)
Grupos lactamas: (cido L-ascrbico)
Catalizada por:
H
+
(catlisis cida)
OH
-
(catlisis bsica)
Otras especies cidas y bsicas
13
1. HIDRLISIS
Ejemplo: Hidrlisis del cido acetilsaliclico
en disolucin
cido acetilsaliclico cido saliclico
14
1. HIDRLISIS
TCNICAS PARA EVITARLA
Control de pH:
Utilizar el pH ptimo de estabilidad.
Limitaciones: solubilidad, actividad teraputica del p.a. y
compatibilidad fisiolgica
Uso de disolventes:
Disminuye la velocidad por incremento de la polaridad del
medio. Ej : EtOH, Glicerina, Sorbitol, etc.
Formacin de complejos:
Disminuye la velocidad por impedimento estrico o por
incremento de polaridad
15
1. HIDRLISIS
TCNICAS PARA EVITARLA
Inclusin del p.a. en micelas
Modificacin de la estructura del p.a.:
Adicionando determinados grupos a la
estructura: efecto estrico o polar. (Asegurar
que las propiedades farmacolgicas
permanecen constantes)
16
2. OXIDACIN
Oxidacin:
Oxidacin: proceso de prdida de
electrones por parte de la molcula. En la
mayora de los casos esta perdida se
produce con la participacin del oxgeno
P.a. susceptibles de sufrirla:
La mayora de los fcos. se emplean en su
forma reducida por lo que son susceptibles de
sufrirla
Esteroides
Antibiticos
17
2. OXIDACIN
TIPOS
AUTO-OXIDACIN (irreversible)
Catalizada por:
luz, calor y metales pesados
Ejemplos de sustancias autooxidables: apomorfina, cido
ascorbico, clorpromazina, vit A, D, E, aceites y grasas
insaturadas
OXIDACIN (reversible)
Fe
2+
Fe
3+
18
2. OXIDACIN
TCNICAS PARA INHIBIRLA
1. PROTECCIN DE LA LUZ:
Envases opacos
2. ELIMINACIN DEL OXGENO:
Inyectables: Desplazar el O por N
Slidos: hermeticidad
3. EVITAR CONTACTO CON METALES
PESADOS
4. EVITAR TEMPERATURAS ELEVADAS
19
2. OXIDACIN
5. ADICIN DE ANTIOXIDANTES:
Reductores: tiourea, cido ascrbico
Bloqueantes: tocoferoles, steres del
cido ascrbido
Sinrgicos: cido ascrbico, cido
ctrico
Quelantes: sales EDTA
20
3. DESCOMPOSICIN FOTOQUMICA
P.a. susceptibles de sufrirla:
Hidrocortisona, prednisolona, cido ascrbico, cido
flico
Molcula
A menor mayor es la energa asociada
TCNICAS PARA INHIBIRLA
Proteger de la luz con envases opacos
Almacenar en oscuridad
Proteger el p.a. mediante microencapsulacin o complejos de
inclusin molecular
Fluorescencia o
fosforescencia
Fotolisis
Luz
21
4. POLIMERIZACIN
Molcula
1
+ Molcula
2
Complejo
5. DESCARBOXILACIN
Molcula inestable Anhdrido carbnico
En presencia de grupos atractores de electrones (Cl,
vinilo)
Favorecida por: pH extremo y Temperatura
elevada.
6. REACCIN DE MAILLARD
AA + Azcares reductores Color pardo
(Melanoidinas)
22
7. RACEMIZACIN
Transformacin de un compuesto en su enantimero:
Diferente grado de actividad teraputica
Ketoprofeno Dexketoprofeno
Ibuprofeno Dexibuprofeno
Medio ms idneo: alcalino
CARBONILO
CARBOXILO
CARBONO
ASIMTRICO
HIDRGENO
23
8. DESCOMPOSICIN ENZIMTICA
Degradacin producida por enzimas
presentes en el producto o aportados por
bacterias.
24
INESTABILIDAD QUMICA DE
MEDICAMENTOS EN DISOLUCIN
1. Aspectos cinticos
2. Factores que afectan a la estabilidad de
frmacos en disolucin
25
Describir con una ecuacin, la velocidad de degradacin
de un medicamento
Determina el periodo de validez del p.a.
Orden total de una reaccin = Suma de los exponentes a que
estn elevadas las concentraciones
As: aA + bB+ ... Productos
Segn la Ley de accin de Masas
Velocidad = K[A ]
a
[B ]
b
Orden cero
Primer orden
segundo orden
1. ASPECTOS CINTICOS
26
1. Reacciones de orden cero Reacciones de orden cero
dC / dt = - k
0
Integrando:
dC = - k
0
dt
Ct
Co
Ct
Co
C
t
- C
o
= - k
0
t
C
t
= C
o
k
0
t
1. ASPECTOS CINTICOS
Proceso independiente de la concentracin
27
2. Reacciones de primer orden
dC / dt = - k
1
C
Integrando:
dC / C = - k
1
dt
Ct
Co
t
o
ln C
t
- ln C
o
= - k
1
t
lnC
t
= lnC
o
k
1
t
1. ASPECTOS CINTICOS
Proceso dependiente de la concentracin
28
1. ASPECTOS CINTICOS
C
t
C
0
m = -K
0
Unidades de K (C * t
-1
)
ln C
t
ln C
0
m = -K
1
Unidades de K (t
-1
)
Reacciones de orden cero Reacciones de orden uno
C
t
= C
O
k
0
t lnC
t
= lnC
O
k
1
t
29
3. Reacciones de segundo orden (bimoleculares)
A + B Productos
dC
A
/dt = - k
2
C
2
1. ASPECTOS CINTICOS

=
t
c
c
dt k
c
dc
0
2
0
kt
c c
+ =
0
1 1
30
3. Reacciones de segundo orden ( Reacciones de segundo orden (bimoleculares bimoleculares) )
1 / C
t
1. ASPECTOS CINTICOS
Representando:
1/ C
0A
m = k
2
Unidades k (C
-1 *
t
-1
)
kt
c c
+ =
0
1 1
31
1. ASPECTOS CINTICOS
Semivida de degradacin: tiempo
requerido para que la concentracin
de p.a. en el medicamento se
reduzca a la mitad de su valor
original. C = C
0
/2 (t
1/2
)
Periodo de validez: tiempo necesario
para que se degrade el 10% del p.a.
contenido en una forma de
dosificacin (t
10%
)
32
1. ASPECTOS CINTICOS
En un proceso de primer orden:
ln (0.9C
0
) = lnC
0
K
1
t
10%
K
1
t
10%
= ln C
0
-ln (0.9C
0
)
ln (C
0
/0.9C
0
) = ln 1.11
t
10%
= ln 1.11 / K
1
= 0.105 / K
1
Para orden cero:
0.9 C
0
= C
0
K
0
t
10%
K
0
t
10%
= 0.1 C
o
t
10%
= 0.1 C
0
/ K
0
33
t
10%
= 0.111/ C
0
k
2
t
1/2
= 1 / C
0
k
2
1 /C = 1/ C
0A
+ K
2
t
SEGUNDO
(a=b)
t
10%
= 0.105/ k
1
t
1/2
= 0.693/k
1
C = C
0
e
Kt
lnC
0
= lnC
t
k
1
t
PRIMER
t
10%
= 0.1 C
0
/ k
0
t
1/2
= C
0
/ 2k
0
C = C
0
K
0
t
CERO
PERODO DE
VALIDEZ
VIDA MEDIA
(SEMIVIDA DE
DEGRADACIN)
FORMA
INTEGRADA DE
ECUACIN
ORDEN DE
REACCIN
1. ASPECTOS CINTICOS
34
Como determino el orden de una reaccin Como determino el orden de una reaccin? ?
Mtodo de sustitucin
Ejemplo: indica el orden de la reaccin de
descomposicin del perxido de hidrgeno catalizada
con IK 0.02 molar. Datos experimentales:
t minutos C remanente
0 57,9
5 50,4
10 43,9
25 29,1
45 16,7
65 9,6
1. ASPECTOS CINTICOS
35
t minutos C remanente Ln C remanente
0 57,9 4,06
5 50,4 3,92
10 43,9 3,78
25 29,1 3,37
45 16,7 2,82
65 9,6 2,26
y = -0,7372x + 53,031
R
2
= 0,9524
0
20
40
60
80
0 20 40 60 80
t minutos
c

r
e
m
a
n
e
n
t
e
y = -0,0276x + 4,059
R
2
= 1
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
0 20 40 60 80
t minutos
L
n

c

r
e
m
a
n
e
n
t
e
Primer Primer
orden orden
36
2. FACTORES QUE AFECTAN A LA
ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN
Temperatura
Las constantes de velocidad de reaccin dependen
de la temperatura y, normalmente, aumentan con
ella.
El efecto de la temperatura en la constante de
velocidad, K, viene indicada por la ecuacin de
Arrhenius:
K = A e
- Ea/RT
A = factor de frecuencia (cte)
Ea = energa de activacin
R = cte de los gases (2 cal K
-1
mol
-1
)
T = temperatura en grados Kelvin
37
2.FACTORES QUE AFECTAN A LA
ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN
Temperatura
Regla prctica: cerca de T ambiente el valor de K se
duplica o triplica por cada 10 C que aumente la
temperatura.
Tomando logaritmos:
LnK = LnA - Ea/RT
Ln A
Ln K
1 / T
m = - E
a
/R
38
2.FACTORES QUE AFECTAN A LA
ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN
Temperatura
Utilidad ecuacin de Arrhenius:
Para predecir la estabilidad de un producto a
temperaturas ordinarias a partir de datos obtenidos a
altas temperaturas (es la base de los estudios
acelerados de estabilidad)
39
2.FACTORES QUE AFECTAN A LA
ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN
Tiempo (semanas)
T (K) 0 5 10 15 20 30 40 60 90 120
323 107 85 58 35 10
333 107 86 60 38 13
343 107 85 70 40 20
Cmo aplicar la ecuacin de Arrhenius?
1 Determinar el contenido en p.a. a tres
temperaturas y a intervalos de tiempo apropiados
Ejemplo: degradacin de un p.a. en solucin
40
Cmo aplicar la ecuacin de Arrhenius?
2 Determinar si la degradacin sigue una cintica de
orden 0 o 1
0
20
40
60
80
100
120
0 20 40 60 80 100 120
tiempo en semanas
c
o
n
t
e
n
i
d
o

e
n

p
.
a
.
50 C
60 C
70 C
0
1
2
3
4
5
0 50 100 150
tiempo en semanas
L
n

d
e

c
o
n
t
e
n
i
d
o

e
n

p
.
a
.
50 C
60 C
70 C
2. FACTORES QUE AFECTAN A LA
ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN
41
2. FACTORES QUE AFECTAN A LA
ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN
Cmo aplicar la ecuacin de Arrhenius
3 Seleccionar la grfica que mas se adapte a una recta
0
20
40
60
80
100
120
0 20 40 60 80 100 120
tiempo en semanas
c
o
n
t
e
n
i
d
o

e
n

p
.
a
.
50 C
60 C
70 C
Orden cero
42
Cmo aplicar la ecuacin de Arrhenius?
4 Determinar las pendientes de cada recta de
degradacin (K)
y = -0,8133x + 107,8
R
2
= 0,9993
y = -2,36x + 108
R
2
= 0,9991
y = -4,38x + 108,2
R
2
= 0,9915
-500
-400
-300
-200
-100
0
100
200
0 20 40 60 80 100 120
tiempo en semanas
c
o
n
t
e
n
i
d
o

e
n

p
.
a
.
2. FACTORES QUE AFECTAN A LA
ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN
43
Cmo aplicar la ecuacin de Arrhenius?
5 Representar los valores de ln K frente a 1/T
2. FACTORES QUE AFECTAN A LA
ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN
lnK = lnA - Ea/RT
-1,000
0,000
1,000
2,000
3,000
1 / T
L
n
K
44
6 Trazar la recta correspondiente y extrapolarla para
25 C. Estimar ln K a esa T y calcular K
Cmo aplicar la ecuacin de Arrhenius?
2. FACTORES QUE AFECTAN A LA
ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN
y = -9374,4x + 28,956
R
2
= 0,9904
-3
-2
-1
0
1
2
3
1 / T
L
n
K
45
7 Calcular el plazo de validez (t
10%
) segn la ecuacin:
Orden cero
Primer Orden
Cmo aplicar la ecuacin de Arrhenius?
2. FACTORES QUE AFECTAN A LA
ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN
t
10%
= 0.1 C
0
/ k
0
t
10%
= 0.105/ k
1
t
10%
= 0.111/ C
0
k
2
Segundo Orden
46
2. FACTORES QUE AFECTAN A LA
ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN
4,3800 1,477 0,002915 4,38 343
2,9800 1,092 0,003003 2,98 333
0,8133 -0,207 0,003096 0,81 323
0,3705 -0,993 0,003195 313
0,1379 -1,981 0,003300 303
0,0821 -2,5 0,003356 298
k
CALCULADA Ln K 1/T K T
t
10%
= 130 semanas
t
10%
= 0,1 C
0
/ k
0
= (0,1 . 107) / 0.0821
47
2.FACTORES QUE AFECTAN A LA
ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN
pH
Cuando un frmaco se degrada mediante hidrlisis, la
reaccin puede catalizarse por las especies inicas
presentes (hidrogeniones o hidroxilos) o no catalizarse.
Si la degradacin la catalizan especies inicas el pH del
medio puede variar considerablemente la velocidad de
reaccin.
Debe conocerse el pH de mxima estabilidad, aunque
no siempre es posible su empleo debido a:
Problemas de solubilidad
Actividad teraputica
Requisitos de la va de administracin
48
INESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
EN FASE SLIDA
Alteraciones qumicas
Proceso complejo.
Ej: AAS frente a la
humedad
Alteraciones fsicas
Compresin directa
Granulacin seca
Granulacin hmeda
Modificacin de los
parmetros galnicos
Cambios en
biodisponibilidad p.a.
Ej: comprimidos
(apariencia,
disgregacin,
friabilidad, resistencia
a la fractura)
49
INFLUENCIA DEL MATERIAL DE
ACONDICIONAMIENTO EN LA ESTABILIDAD
DEL MEDICAMENTO
Proporciona proteccin frente a:
Peligros mecnicos
Daos por golpes o impactos
Compresin
Vibracin
Abrasin
Puncin o perforacin
Peligros climticos
Humedad
Temperatura
Presin
Luz
Gases atmosfricos
Contaminacin atmosfrica slida (partculas)
Peligros biolgicos
Microbiolgicos
Otras formas de infestacin
Peligros qumicos
Interaccin o incompatibilidad entre el producto y el envase
50
INFLUENCIA DEL MATERIAL DE
ACONDICIONAMIENTO EN LA ESTABILIDAD
DEL MEDICAMENTO
Cierre del recipiente
Funciones:
No permitir prdidas del producto
Impedir el intercambio con los agentes atmosfricos
No debe interaccionar con los componentes del producto
A veces interesa que el envase no est
hermticamente cerrado, para permitir la eliminacin
de agua o componentes voltiles que faciliten la
degradacin
51
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Son aquellos estudios o serie de ensayos cuyos
resultados permiten establecer el perodo de
validez de un medicamento en su envase
original y en las condiciones de almacenamiento
rotuladas de un producto
Periodo de validez: periodo de tiempo en el que
las caractersticas de un medicamento se
modifican slo dentro de unos lmites
razonables.
52
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Estudios de estabilidad en preformulacin
Aportan informacin bsica acerca de la
estabilidad fsica y qumica del principio activo y
su compatibilidad con los excipientes de uso
habitual
Estabilidad en disolucin y en fase slida
El objetivo fundamental es conocer los factores
que pueden afectar al proceso: temperatura,
luz, oxgeno, humedad, pH
53
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Estudios de estabilidad en
preformulacin
Compatibilidad con excipientes
En FF slidas los distintos excipientes
(diluyentes, aglutinantes, lubrificantes, y
disgregantes) pueden interferir con el p.a.
modificacin de su estabilidad o liberacin
a partir FF.
54
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Estudios de estabilidad en preformulacin
Compatibilidad con excipientes
Para evitar las incompatibilidades entre
componentes se recurre a:
Formulacin de distintos granulados que contengan
por separado los componentes incompatibles
Recubrimiento del componente potencialmente
incompatible
Elaboracin de comprimidos con ncleo (uno de los
componentes) y cubierta (el resto)
55
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Estudios de estabilidad en preformulacin
Estabilidad de polimorfos
Identificar el ms estable a T ambiente.
Determinar posibles transiciones tanto en el
almacenamiento a distintas T como en las
operaciones bsicas implicadas en la
elaboracin de las formas de dosificacin
(pulverizacin, secado)
56
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Estudios de estabilidad en
preformulacin
Estabilidad frente a operaciones bsicas
Para la obtencin de las FF: pulverizacin,
tamizacin, mezclado, ... o bien para
asegurar la calidad de preparados
parenterales y oftlmicos (esterilizacin).
Pueden afectar a la estabilidad si no se
ejecutan correctamente, especialmente
pulverizacin y esterilizacin
(respectivamente por desprender o requerir
calor)
57
La ICH ( International Conference on Harmonisation
of Technical Requirements for the Registration of
Pharmaceuticals for Human Use)
Su objetivo es unificar los diferentes reglamentos que
regulan el desarrollo y registro de nuevos medicamentos
en Europa, Japn y Estados Unidos
Establece formalmente en 1990 como un proyecto
Establece formalmente en 1990 como un proyecto
conjunto de los organismos reguladores y la
conjunto de los organismos reguladores y la
industria
industria
ICH
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
58
Los seis componentes de la ICH corresponden a los
organismos reguladores de los medicamentos en EU, Japn
y USA y a las principales asociaciones de industrias
farmacuticas de estas mismas zonas:
* European Commission - European Union (EU)
*European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations
(EFPIA)
* Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan (MHLW)
* Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)
* US Food and Drug Administration (FDA)
* Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA)
ICH COMPONENTES ICH COMPONENTES
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
* Adems de los miembros, existen organizaciones observadoras
(con voz, sin voto) como la OMS, Health Canada o la Asociacin
Europea de libre comercio (EFTA)
59
El xito de la ICH se fundamenta:
1. En el consenso con fundamentos cientficos
entre las agencias reguladoras que lo forman y la
industria
2. En el compromiso de las segundas de
implementar o incorporar como propias las guas
y recomendaciones unificadas
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
60
Conseguir un incremento de la velocidad de degradacin qumica y los
cambios fsicos de las sustancias mediante condiciones de
almacenamientos extremas.
El objetivo es predecir el perodo de validez en condiciones normales,
reduciendo el tiempo de ensayo
TIPOS DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD TIPOS DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
El objetivo es determinar el perodo de validez. Las condiciones son las
previstas de conservacin del producto una vez comercializado
30C2C y 65%5%HR)
Para aquellos medicamentos que se han de diluir o reconstituir antes de su
utilizacin. Perodo de validez una vez reconstituido
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Acelerada
Tiempo real (largo plazo)
En uso
61
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
OBJETIVO DE LOS ENSAYOS ACELERADOS
Prediccin caducidad, es decir, tiempo en el que el
producto permanece estable, almacenado en
determinadas condiciones de T y humedad.
Deteccin rpida de las alteraciones en las distintas
formulaciones elaboradas con el mismo p.a. Permite
seleccionar la que tenga mejores caractersticas.
Conocimiento rpido de la calidad del producto
asegurando la no produccin de cambios inesperados
durante el almacenamiento.
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Es aquel que se aprueba al otorgarse la Inscripcin en el
Registro, a partir de los resultados obtenidos en los estudios
acelerados y a tiempo real (mximo 2 aos)
PERIODO DE VADIDEZ PROVISIONAL
PERIODO DE VALIDEZ DEFINITIVO
Es aquel que se aprueba en la etapa posregistro para
confirmar o ampliar el perodo de validez provisional, a
partir de los resultados obtenidos de estudios de
estabilidad a largo plazo (mximo cinco aos)
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
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- En el envase primario que va a ser comercializado
- Si un medicamento se va a comercializar en ms de un
envase, presentar un estudio para cada uno de ellos
- En el envase secundario cuando estuviera diseado
para brindar una proteccin complementaria al
producto (jeringas precargadas en blister sellados)
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
en que envase deben hacerse?
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DISEO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DISEO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
SELECCIN DE LOTES Y TOMA DE MUESTRAS
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
FRECUENCIA DEL ANLISIS
MTODOS ANALTICOS. ESPECIFICACIONES
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
ANLISIS DE DATOS
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CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
CASO GENERAL
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
6 40C2C /
75%RH 5% RH
Acelerado
12 25C 2C/
60% RH 5% RH
or
30C2C /
65%RH 5% RH
Largo plazo
Perodo mnimo de
tiempo (meses)
Condiciones de
almacenamiento
Tipo de
estudio
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CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
CASOS ESPECIALES
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
6 40C2C /
25%RH 5% RH
Acelerado
12 25C 2C/
40%RH 5%RH
or
30C2C /
35%RH 5% RH
Largo plazo
Perodo mnimo de
tiempo (meses)
Condiciones de
almacenamiento
Tipo de
estudio
Soluciones acuosas en contenedores semipermeables
Las prdidas de agua en ese perodo no deben ser mayores al 3% p/p
67
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
CASOS ESPECIALES
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
6 25C2C /
60%RH 5% RH
Acelerado
12 5C3C
Largo plazo
Perodo mnimo de
tiempo (meses)
Condiciones de
almacenamiento
Tipo de
estudio
Frmacos que necesiten almacenarse en frigorfico
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CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
CASOS ESPECIALES
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
12 -20C5C
Largo
plazo
Perodo mnimo de
tiempo (meses)
Condiciones de
almacenamiento
Tipo de
estudio
Frmacos que necesiten congelador para almacenaje
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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
FRECUENCIA DEL ANLISIS
ESTUDIO ACELERADO: tiempo 0, 3 y 6 meses
ESTUDIO A TIEMPO REAL: tiempo cero, cada tres
meses el primer ao, cada seis meses el segundo ao y
posteriormente cada ao (0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48,
60)
ESTUDIO INTERMEDIO: tiempo 0, 3, 6 y 12 meses
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Mtodo analtico validado
Tcnica analtica utilizada para la identificacin,
cuantificacin y determinacin de la pureza en p.a. de una
FF que cumple los requisitos particulares para el uso
especfico propuesto. Normalmente HPLC.
1. TEST DE IDONEIDAD DEL SISTEMA
Sirve para calcular la repetitividad del mtodo.
ESPECIFICACIONES DE CALIDAD DEL
MTODO ANALTICO
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
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2. LINEALIDAD DEL SISTEMA
Obtencin de resultados de prueba directamente
proporcionales a la concentracin de analitos en la muestra
3. RANGO DE CONCENTRACIN
En los que el mtodo es lineal, ...etc
4. LMITE DE DETECCIN Y CUANTIFICACIN
5. PRECISIN Y EXACTITUD DEL MTODO
6. ESTABILIDAD Y ESPECIFICIDAD DEL MTODO
7. ROBUSTEZ DEL MTODO
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
ESPECIFICACIONES DE CALIDAD
DEL MTODO ANALTICO
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ANALISIS DE DATOS
AJUSTE CINTICO
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD