Citi Colin A

Revista de Neurologa
Abril 2011. Volumen 52, Suplemento 2
Citicolina: revisin farmacolgica y clnica, actualizacin 2010

Julio J. Secades
Introduccin
S1
Farmacocintica Curvas de niveles plasmticos. Biodisponibilidad Difusin tisular y distribucin. Transporte y metabolismo Va y cintica de eliminacin
S21 S21 S22 S23
Acciones farmacolgicas Lesiones traumticas y edema cerebral experimental Hipoxia e isquemia cerebral Transmisin sinptica y niveles de neurotransmisores Rendimientos de aprendizaje, memoria y envejecimiento cerebral Sndrome de abstinencia experimental e intoxicaciones
S2 S2 S5 S13 S18 S20
Experiencia clnica Traumatismos craneoenceflicos y secuelas Patologa vascular cerebral aguda y secuelas Trastornos cognitivos Otras experiencias clnicas Seguridad
S24 S24 S29 S37 S43 S45
Toxicidad Toxicidad aguda Toxicidad subaguda Toxicidad crnica Teratogenicidad
S20 S20 S21 S21 S21 Conclusiones S46
Bibliografa
S48
REVISIN

Julio J. Secades
Resumen. Esta revisin se basa en la publicada en el ao 2006 Secades JJ, Lorenzo JL. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2006 update. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006; 28 (Suppl B): S1-56 e incorpora las nuevas referencias aparecidas desde entonces, con lo que se organiza toda la informacin disponible para facilitar el acceso a dicha informacin en un nico documento. La revisin se centra en las principales indicaciones del frmaco, como son los accidentes cerebrovasculares agudos y sus secuelas, incluyendo el deterioro cognitivo, y los traumatismos craneoenceflicos y sus secuelas. Se recogen los principales aspectos experimentales y clnicos en estas indicaciones. Palabras clave. Alcoholismo. Ambliopa. Apoptosis. CDP-colina. Citicolina. Demencia senil. Drogodependencia. Edema cerebral. Enfermedad de Alzheimer. Enfermedad de Parkinson. Fosfatidilcolina. Fosfolipasa. Fosfolpidos estructurales. Glaucoma. Ictus. Isquemia cerebral. Lesin cerebral traumtica. Membrana neuronal. Memoria. Neuroplasticidad. Neuroproteccin. Neurorreparacin. Neurotransmisin. Trastorno cognitivo. Traumatismo craneoenceflico.
Departamento Mdico. Grupo Ferrer, S.A. Barcelona, Espaa. Correspondencia: Dr. Julio J. Secades. Departamento Mdico. Grupo Ferrer, S.A. Avda. Diagonal, 549. E-08029 Barcelona. E-mail: jsecades@ferrergrupo.com Aceptado: 21.12.10. Cmo citar este artculo: Secades JJ. Citicolina: revisin farmacolgica y clnica, actualizacin 2010. Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-62. 2011 Revista de Neurologa English version available in www.neurologia.com
Introduccin
Los fosfolpidos son constituyentes esenciales de las clulas, especcamente de las membranas celulares, y presentan una tasa de recambio muy elevada, lo que supone una sntesis continua de estos compuestos para garantizar el buen funcionamiento de las membranas celulares y, por ende, de las clulas [1-3]. La estructura qumica de un fosfolpido muestra la estericacin de un polialcohol (glicerol o esngosina) con dos cidos grasos de cadena larga y una molcula de cido fosfrico, que, a su vez, est estericada con bases nitrogenadas (colina, etanolamina), aminocidos (serina) o inositol [3,4]. Los principales fosfolpidos en el ser humano son la fosfatidilcolina, la fosfatidiletanolamina, el fosfatidilinositol y la esngomielina [4]. Su principal funcin consiste en formar parte de las estructuras de las membranas celulares, y son imprescindibles para el cumplimiento de las funciones de membrana, entre las que destaca el mantenimiento de la homeostasis y de la compartimentalizacin celular, as como de las actividades enzimticas asociadas a los sistemas membranosos, y el acoplamiento entre receptor y seal intracelular [1]. En el caso de la membrana neuronal, se aaden las funciones especcas de la conduccin y de la transmisin del impulso nervioso [1,5].
Se dan diversas situaciones en las que existe una prdida de fosfolpidos o una disminucin de la sntesis de stos, lo que conlleva un deterioro de las funciones celulares, que puede tener trascendencia siopatolgica [1,6]. En el sistema nervioso central, los fosfolpidos estructurales de la membrana neuronal son imprescindibles para una correcta maduracin cerebral [79], incluyendo la astrogla [10]. Asimismo, se ha implicado la alteracin de la membrana celular y del metabolismo fosfolipdico en la siopatologa del edema cerebral y de la lesin cerebral traumtica [11-20], as como de la hipoxia [21,22] e isquemia cerebral [23-36]. Por otro lado, se ha demostrado que existen determinadas alteraciones de la membrana neuronal y del metabolismo de los fosfolpidos estructurales asociadas al envejecimiento cerebral [37-39] y a ciertas enfermedades neurodegenerativas como la demencia senil de tipo Alzheimer [32, 40-52], promoviendo mecanismos de neuroplasticidad [53], y a otros procesos en los que adems se implican alteraciones en la neurotransmisin [5457] y la agresin excitotxica [58,59]. Recientemente se han involucrado alteraciones del metabolismo fosfolipdico, especialmente de la fosfatidilcolina, como mecanismos inductores de apoptosis [59-64]. Dadas estas condiciones siopatolgicas, se conviene en la necesidad de disponer de frmacos que, en tales situaciones, puedan acelerar y/o incremen-
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Figura 1. Estructura qumica de la CDP-colina o citicolina.
NH2
CH3 CH3 CH3 N+ O
O P O O
O P O OH
O O
OH
OH
tar la sntesis de los fosfolpidos estructurales de membrana, es decir, que posean una actividad restauradora o reparadora [64-70]. El difosfato de citidina de colina (CDP-colina o citicolina) es un mononucletido constituido por ribosa, citosina, pirofosfato y colina, cuya estructura qumica (Fig. 1) corresponde a la 2-oxi-4-aminopirimidina [71]. La CDP-colina participa como intermediario imprescindible de la sntesis de los fosfolpidos estructurales de las membranas celulares [4,72-85]. La formacin de este compuesto, a partir de fosforilcolina, es el paso limitante de esta va biosinttica [75,86-95]. Como se muestra en la gura 2, la CDP-colina, adems, se relaciona con el metabolismo de la acetilcolina. De esta forma, la administracin de CDP-colina supone una fuente de aporte exgeno de colina para la sntesis de acetilcolina, como se analizar ms adelante.
Acciones farmacolgicas
Figura 2. Relacin de la citicolina con el metabolismo de la colina, los fosfolpidos cerebrales y la acetilcolina.
Lesiones traumticas y edema cerebral experimental

Horrocks y Dorman [96] han comprobado que la CDP-colina y la CDPetanolamina previenen la degradacin de los fosfolpidos de colina y de etanolamina durante la isquemia por decapitacin en ratas y que producen una reversin parcial de la liberacin de cidos grasos libres durante la reperfusin, tras la isquemia global experimental en jerbos. La CDP-colina y la CDPetanolamina, administradas conjuntamente, tienen un efecto sinrgico y estimulan la resntesis de los fosfolpidos de colina, etanolamina e inositol, disminuyendo sensiblemente los niveles de cido araquidnico libre. Le Poncin-Latte et al [97], en un modelo experimental de isquemia aguda inducida en ratas, valoraron el edema cerebral, la integridad de la barrera hematoenceflica (BHE), con yodoalbmina marcada, y el metabolismo cerebral, mediante estudios histoenzimolgicos. En este modelo experimental, con la administracin de citicolina, se consigui reducir el edema cerebral vasognico y restablecer la integridad de la BHE. Tambin comprobaron que con la citicolina el tamao de los infartos inducidos era menor y que disminua la actividad de la lacticodeshidrogenasa, la succinildeshidrogenasa, la mono aminooxidasa y la fosfatasa cida, y destacaron su papel protector por accin directa en la membrana celular. Mykita et al [98], en cultivos neuronales, objetivaron que la adicin de citicolina tras una lesin
Fosfatidiletanolamina S-adenosilmetionina Fosfatidilcolina
CITICOLINA Diglicrido
Reaccin de intercambio de bases con serina o etanolamina
cidos grasos Glicerofosfocolina
Citrato
Glucosa Colina
Glicerofosfato CTP
AcetilCoA
Fosforilcolina ACh
Acetato
Colina
Betana
Colina en circulacin (unida a los lpidos y libre)
Serina
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hipocpnica llega a ser una proteccin de los cultivos. La hipocapnia aumenta la incorporacin de colina marcada en los fosfolpidos, mientras que este proceso queda frenado en presencia de la citicolina. Estos autores concluyeron que la citicolina es capaz de proteger las neuronas en condiciones de alcalosis y que puede promover la proliferacin celular. Yasuhara et al [99,100], mediante un estudio electrosiolgico en conejos, demostraron que la citicolina disminua paralelamente el umbral para la reaccin de despertar y el umbral para la descarga muscular, y concluyeron que es un frmaco til para el tratamiento de las lesiones cerebrales, por sus efectos sobre la conciencia y sobre la actividad motora del sistema piramidal y sus va aferentes. Mart-Viao et al [101] compararon los efectos de la piriglutina, el piracetam, la centrofenoxina y la citicolina en un estudio sobre el antagonismo del coma barbitrico en ratones. No observaron diferencias respecto al grupo control en los animales tratados con piriglutina, piracetam o centrofenoxina, mientras que, con citicolina, tanto la duracin como la profundidad del coma eran menores, as como la depresin respiratoria, en comparacin con los dems grupos. Asimismo comprobaron que los efectos alertizantes de la citicolina se deben al aumento del ujo sanguneo cerebral (FSC), a la mejora de la captacin cerebral de O2 y del aprovechamiento del metabolismo energtico y a la facilitacin de la respiracin mitocondrial. Ogashiwa et al [102], en un modelo experimental de traumatismo craneal en monos, establecieron una relacin dosis-efecto signicativa entre la dosis de citicolina y la duracin del coma. Esta relacin empez a ser signicativa con dosis de 60 mg/kg (p < 0,05). Watanabe et al [103], al estudiar los efectos de varios activadores del metabolismo cerebral, encontraron que la citicolina aumentaba la incorporacin y el metabolismo de la glucosa y disminua el acmulo de lactato en el cerebro, adems de incrementar levemente el FSC. Alberghina y Giurida [11], en un estudio sobre la respuesta del tejido nervioso ante una lesin contusiva, evidenciaron que haba un aumento moderado de la colinafosfotransferasa, que se acompaaba de un incremento mayor de la fosfolipasa A2 y de varias hidrolasas lisosmicas. Por otra parte, comprobaron que, durante la regeneracin neuronal, hay un incremento del nmero y tamao de los lisosomas. Arrigoni et al [104] han dejado patente cmo la citicolina es capaz de inhibir completamente la activacin de la fosfolipasa A2, sin alterar
la actividad de la colinafosfotransferasa. Por otro lado, Freysz et al [105] han demostrado cmo, adems de reducir la actividad de la fosfolipasa A1 y A2, la citicolina disminuye la liberacin de cidos grasos libres en condiciones de hipoxia, con lo que suma as un efecto protector a su capacidad activadora de la reconstruccin fosfolipdica. Massarelli et al [106] tambin han demostrado la accin de la citicolina sobre la fosfolipasa A1, y coinciden con los dems autores en sus conclusiones. Igualmente, Kitazaki et al [107] han vericado el efecto inhibidor de la citicolina sobre la fosfolipasa A2 asociada a la membrana en el crtex cerebral de rata. Por estas caractersticas, la citicolina se ha considerado un inhibidor inespecco de la fosfolipasa A2 intracelularmente [108]. Algate et al [109] estudiaron los efectos de la citicolina en un modelo experimental de compresin epidural en gatos anestesiados. Observaron que los animales tratados con citicolina presentaban una resistencia mayor a los efectos de la compresin mecnica del cerebro que los animales del grupo control, pues las alteraciones electroencefalogrcas aparecan a niveles mayores de compresin. Tambin observaron que, en los animales tratados, las alteraciones respiratorias y cardiovasculares eran de menor intensidad, con lo que concluyeron que la citicolina proporciona una proteccin signicativa frente a la letalidad de la compresin epidural. Estos resultados concordaban con los obtenidos por Hayaishi [110] y Kondo [111], quienes constataron la mejora del trazado del electroencefalograma tras la administracin de citicolina a gatos sometidos a compresin cerebral experimental, as como de la calidad de supervivencia. Tsuchida et al [112] administraron 3H-citicolina intraperitonealmente a ratas sometidas a una lesin criognica cerebral, mediante aplicacin de hielo seco en el cuero cabelludo, y conrmaron la presencia del frmaco marcado en el parnquima cerebral, especialmente en la sustancia blanca y, sobre todo, en las zonas lesionadas. Boismare [12,113] realiz un modelo experimental de traumatismo craneocervical sin golpe directo (latigazo), a n de valorar los efectos que se producan sobre las tasas de catecolaminas centrales, y hall que, tras el traumatismo, se generaba un aumento de la tasa cerebral de dopamina y un descenso de la tasa de noradrenalina. Este tipo de lesin provoca una disregulacin postural de la irrigacin cerebral y trastornos del comportamiento y del aprendizaje, que estn en relacin con una aceleracin en la degradacin de la noradrenalina cerebral. En los animales tratados con citicolina, el trauma-
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tismo no modicaba las tasas de estas aminas. El autor destac el papel protector de la citicolina, gracias a este efecto estabilizador de las tasas de catecolaminas cerebrales. Clendenon et al [114] han constatado que el descenso de la actividad ATPasa dependiente del Mg++ de la membrana mitocondrial y sinaptosmica, que se produce en la lesin traumtica, se previene con la administracin de citicolina. Cohadon et al [14,15,115], en una serie de estudios sobre un modelo de edema cerebral criognico en conejos, comprobaron que con un tratamiento de 20 mg/kg/da de citicolina se consegua: Ralentizar la cada de la actividad enzimtica de la ATPasa mitocondrial. Restaurar la actividad de la Na+/K+ ATPasa. Restaurar la actividad de la ATPasa sensible a la oligomicina. Acelerar la reabsorcin del edema cerebral, de manera que se conseguan valores normales al cuarto da, mientras que en caso de reabsorcin espontnea, estos niveles no se alcanzaban hasta el dcimo da. Estos autores radicaron la actividad beneciosa de la citicolina en el edema cerebral en dos puntos: la restauracin de la insercin de las enzimas de membrana, y facilitar su actividad, y la actuacin sobre el edema, al reducir la imbibicin acuosa del parnquima cerebral. Lafuente y Cervs-Navarro [116,117] han realizado un estudio por microgravimetra en el edema cerebral experimental inducido por radiaciones ultravioletas en gatos, a n de valorar el efecto de la citicolina en esta situacin. Los resultados sealaron una accin de la citicolina en la disminucin de la cantidad del edema, facilitando la reabsorcin del lquido y acelerando su drenaje hacia los ventrculos, es decir, aumentando la distensibilidad cerebral. Los autores concluyeron que las CDP-aminas son tiles para controlar las lesiones hsticas relacionadas con el aumento de cidos grasos libres y para restaurar el metabolismo energtico celular, al poner de nuevo en marcha la bomba Na+/K+. Majem et al [118] valoraron los cambios electroencefalogrcos que aparecen en la rata al inducir un edema criognico y cmo estas alteraciones del electroencefalograma se modicaban con la administracin de citicolina. En los animales tratados observaron un aumento signicativo de la banda de frecuencias theta durante el estado de vigilia, con disminucin de las bandas delta y alfa lenta, y una menor dispersin interindividual del conjunto de las bandas de frecuencia, que se traduca en una
mayor estabilidad electrognica cerebral, por lo que concluyeron que la citicolina protege de los efectos del edema cerebral criognico. Roda [119], en un modelo experimental de edema cerebral criognico, midi la extravasacin de azul de Evans a travs de la BHE y la captacin de uorescena por los astrocitos y las neuronas, y hall que con la administracin de citicolina se reducan signicativamente ambos procesos, en comparacin con los animales testigo, lo que permita armar que la citicolina tiene un efecto directo sobre el transporte transmembrana de sodio, potasio, agua y protenas, tanto en las clulas endoteliales de la BHE, como en los astrocitos y las neuronas. Aunque el mecanismo preciso de esta accin no sea del todo conocido, parece ser que su efecto ocurre, por un lado, sobre la interfase que separa los capilares de la neurogla y, por otro, sobre las membranas celulares. Dixon et al [120] analizaron los efectos de la administracin exgena de la citicolina sobre los dcits motores, la capacidad de memoria espacial y los niveles de acetilcolina en el hipocampo dorsal y el neocrtex en un modelo de lesin cerebral traumtica en ratas, que se indujo mediante un impacto lateral controlado. La citicolina se administr por va intraperitoneal, en dosis de 100 mg/kg, durante 18 das a partir del primer da tras la induccin de la lesin traumtica. Otro grupo de animales recibi tratamiento con solucin salina. La evaluacin motora se realiz mediante un test de equilibrio, para el que se haba entrenado previamente a los animales, y la evaluacin cognitiva se realiz con una variante del test del laberinto de Morris, que es sensible a la funcin colinrgica. Tambin se utilizaron mtodos de microdilisis para analizar los efectos sobre la liberacin de acetilcolina. En el estudio de la funcin motora, en el da 1 tras la lesin, los animales tratados con citicolina presentaban un perodo de equilibrio signicativamente superior al de los animales que recibieron solucin salina (39,66 3,2 s frente a 30,26 2,9 s; p < 0,01). Asimismo, los animales tratados con citicolina mostraron signicativamente menores dcits cognitivos que los animales tratados con solucin salina. En los estudios de microdilisis, tras una administracin nica de citicolina por va intraperitoneal, se observ un incremento rpido de la produccin de acetilcolina respecto al valor basal, que se mantuvo hasta tres horas, tanto en el hipocampo dorsal (p < 0,014) como en el neocrtex (p < 0,036), mientras que no se objetivaron cambios en los animales que recibieron solucin salina. Los autores concluyeron que los dcits postraumticos en la funcin de la
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memoria espacial se deben, al menos parcialmente, a alteraciones decitarias de la transmisin colinrgica, que se ven atenuadas con la administracin de citicolina. Plataras et al [121] analizaron los efectos de diferentes concentraciones de citicolina (0,1-1 mmol) sobre la actividad de la acetilcolinesterasa, la Na+/ K+-ATPasa y la Mg++-ATPasa en homogeneizados de cerebro total de rata y en extractos de enzimas puros no ligados a membrana. Tras 1-3 h de preincubacin con citicolina se observ una estimulacin mxima del 20-25% (p < 0,001) para la acetilcolinesterasa y del 50-55% (p < 0,001) para la Na+/ K+-ATPasa, sin que se apreciaran efectos signicativos sobre la Mg++-ATPasa. Los autores concluyeron que la citicolina puede estimular la acetilcolinesterasa y la Na+/K+-ATPasa cerebrales independientemente de la acetilcolina y la noradrenalina, lo que podra explicar parcialmente los efectos clnicos del frmaco. Baskaya et al [122] examinaron los efectos de la citicolina sobre el edema cerebral y la rotura de la BHE en un modelo de lesin cerebral traumtica en ratas. Los animales recibieron citicolina (50, 100 y 400 mg/kg) o solucin salina por va intraperitoneal dos veces tras la induccin de la lesin cerebral traumtica. La produccin de la lesin traumtica produjo un incremento del porcentaje del contenido acuoso y de la extravasacin de azul de Evans (marcador de rotura de la BHE) en el crtex lesionado y en el hipocampo ipsilateral. La dosis de 50 mg/kg de citicolina no fue ecaz, mientras que con 100 mg/kg se registr una reduccin de la extravasacin de azul de Evans en ambas regiones, aunque slo redujo el edema cerebral en el crtex lesionado. Con la dosis de 400 mg/kg de citicolina se consigui reducir de forma signicativa el edema cerebral y la rotura de la BHE en ambas regiones. Los autores concluyeron que estos resultados sugieren que la citicolina es un agente neuroprotector ecaz sobre las lesiones secundarias que aparecen asociadas a la lesin cerebral traumtica. En un estudio ms reciente, Dempsey y Raghavendra Rao [123], utilizando un modelo experimental de impacto cortical controlado en ratas, han demostrado que la administracin intraperitoneal de 200-400 mg/kg de citicolina tras la induccin de la lesin cerebral traumtica previene la prdida neuronal en el hipocampo que se asocia a la lesin cerebral traumtica, disminuye el volumen de la contusin cortical y mejora la recuperacin neurolgica. Se ha evidenciado que existe un efecto sinrgico en la asociacin de propofol con citicolina en un
modelo experimental en ratas de lesin cerebral traumtica [124], que reduce la peroxidacin lipdica asociada a estas lesiones. Tambin se ha estudiado el efecto de la citicolina sobre la lesin medular traumtica, y se ha demostrado que la administracin intraperitoneal de 300 mg/kg de citicolina 5 minutos tras la induccin de la lesin reduca signicativamente la peroxidacin lipdica y mejoraba la funcin motora de los animales tratados [125], con lo que es tan ecaz como la metilprednisolona en la recuperacin neuroanatmica y funcional [126]. Por otro lado, se ha conrmado que la administracin de dosis repetidas de citicolina previene la lesin tisular asociada al shock medular en fase aguda [127] y que la combinacin de un poscondicionamiento isqumico con citicolina proporciona proteccin en un modelo de lesin medular isqumica [128], mediante la inhibicin de la activacin de la va de las caspasas e incrementando la produccin de protenas antiapoptticas. Tambin se han observado efectos beneciosos de la citicolina en modelos experimentales de lesin traumtica del nervio ptico [129] y el nervio perifrico [130]. La citicolina, debido a sus caractersticas bioqumicas, farmacolgicas y farmacocinticas, es un frmaco potencialmente til para el tratamiento de la lesin cerebral traumtica [131].
Hipoxia e isquemia cerebral

En estudios in vitro, utilizando tejidos nerviosos, se ha comprobado que la anoxia induce una disminucin de la sntesis de los fosfolpidos estructurales, que es dependiente del tiempo, es decir, cuanto ms dura la anoxia, ms intensa es la repercusin sobre el metabolismo fosfolipdico neuronal [132]. Por otra parte, tambin se ha comprobado que existe una disminucin de la incorporacin de precursores marcados en los fosfolpidos de las fracciones subcelulares neuronales obtenidas de animales sometidos a hipoxia experimental [21]. Asimismo se sabe que, al provocar experimentalmente una isquemia cerebral, los glicerofosfolpidos de las membranas celulares se descomponen debido a la accin de diferentes fosfolipasas, y se producen cidos grasos libres y productos derivados del cido araquidnico. Con la prolongacin de la isquemia, la agresin inducida sobre las membranas se hace ms intensa, stas pierden sus funciones y se acumulan Na+ y Ca2+ en el interior de la clula, lo que conduce, indefectiblemente, a la muerte celular [6,28,32,36,108,133]. En condiciones de isquemia, con el consiguiente sufrimiento neuronal, se ve afectada la sntesis en-
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dgena de CDP-colina, puesto que la clula, en estas condiciones, carece de los compuestos de fosfato de alta energa necesarios para esta va biosinttica [32,134]. Dada la importancia que tiene restaurar la actividad neuronal tras la isquemia cerebral [4] y, tomando como base los datos experimentales expuestos, diversos autores han investigado los efectos que tiene la administracin de citicolina en diversos modelos experimentales de isquemia o hipoxia cerebral. Boismare et al [135] demostraron que el tratamiento con 20 mg/kg por va intraperitoneal de citicolina en ratas induce, durante la hipoxia aguda, una reduccin de las respuestas vegetativas, una proteccin de las respuestas condicionadas de evitacin y una estabilizacin de los niveles cerebrales de dopamina y noradrenalina. Este mismo equipo [136] encontr que, en perros sometidos a una hipoxia normobrica, se produca un incremento de la presin arterial, de la frecuencia cardaca, del dbito cardaco y de los ujos sanguneos regionales, sin que se produjeran cambios en la resistencia perifrica total. La administracin de citicolina abola estos efectos hemodinmicos inducidos por la hipoxia aguda, lo que sugera que esta accin se correlaciona con un efecto agonista dopaminrgico del frmaco. En gatos sometidos a breves perodos de isquemia cerebral, estos autores [137] notaron que se produca una depresin de los potenciales evocados corticales, depresin que se vea atenuada por la administracin previa de citicolina por va intracarotdea. Estos autores opinan que los efectos protectores de citicolina son de origen metablico ms que hemodinmico y no descartan una accin directa del frmaco sobre las estructuras dopaminrgicas centrales. Alberghina et al [138] investigaron el efecto de la citicolina sobre la incorporacin de precursores marcados en los fosfolpidos cerebrales en cobayos sometidos a hipoxia. Un grupo de animales recibi 100 mg/kg de citicolina por va intraperitoneal y, 10 minutos despus, se administraron, por va intraventricular, los precursores marcados (2-3H)glicerol y (1-14C)palmitato. Otro grupo de animales slo recibi los precursores, de manera que sirvi de grupo control. Los investigadores observaron que, en comparacin con el grupo control, los animales tratados con citicolina presentaban un aumento de la radioactividad especca de los lpidos totales y de los fosfolpidos en las mitocondrias puricadas obtenidas a partir de los hemisferios cerebrales, el cerebelo y el tronco cerebral. En un estudio ulterior, este mismo equipo de investigadores [139] demos-
tr que la citicolina era capaz de revertir los efectos de la hipoxia sobre la incorporacin de precursores marcados en el cido ribonucleico y las protenas, en especial nuclear y mitocondrialmente. En diversos estudios experimentales se ha probado que la citicolina previene la liberacin de cidos grasos durante la isquemia y la hipoxia cerebral e incrementa la sntesis de los fosfolpidos estructurales [140-159]. Horrocks et al [140,143,145], utilizando un modelo experimental de isquemia cerebral global por decapitacin, han demostrado que la administracin de una mezcla de citicolina y CDPetanolamina reduce la liberacin de cidos grasos libres e incrementa la sntesis de los glicerofosfolpidos correspondientes, lo que sugiere una participacin de la colina y la etanolamina fosfotransferasas. Trovarelli et al [141,142], utilizando un modelo experimental de isquemia global consistente en la ligadura carotdea bilateral en jerbos, han descubierto que la administracin intraperitoneal de citicolina previene parcialmente los cambios del metabolismo lipdico inducidos por la isquemia cerebral, al corregir el incremento de cidos grasos libres, las alteraciones de los lpidos neutros (como el diacilglicerol) y la disminucin de la fosfatidilcolina. Suno y Nagaoka [144] estudiaron experimentalmente en la rata los efectos de la administracin de citicolina sobre la liberacin de cidos grasos libres producida por una isquemia cerebral completa de 5 minutos de duracin. Se comprob que el frmaco experimentado reduca el aumento de cidos grasos libres y que la intensidad de este efecto dependa de la dosis utilizada. El contenido de cido araquidnico en los cerebros de los animales del grupo control sometidos a isquemia fue de 174 22 mmol/g, mientras que fue de 119 8 mmol/g y de 61 8 mmol/g en los animales que recibieron respectivamente 200 y 1.000 mg/kg de citicolina intraperitonealmente (Fig. 3). Los autores concluyeron que estos resultados son indicativos de que la administracin de citicolina puede prevenir el dao cerebral isqumico. Agut y Ortiz [146] trataron ratas macho de 190-200 g con 4 mg/kg de (metil 14C)citicolina (50 mCi) por va oral. A las 24 horas, se determin el nivel de radioactividad cerebral y la presencia de fosfolpidos marcados en condiciones de normoxia, hipoxia e hipoxia tras la administracin adicional de 100 mg/kg de citicolina no marcada. Los investigadores encontraron una marcada incorporacin de la radioactividad en el cerebro de los animales normxicos e hipxicos, en su mayor parte asociada a la fosfatidilcolina. Adems, la administracin de citicolina no marcada redujo la elevacin de lisofosfatidilcolina cerebral
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causada por la hipoxia. Rao et al [150] demostraron que la citicolina reduca signicativamente la disfuncin de la BHE tras la isquemia con una reperfusin de seis horas en jerbos y que, en el mismo modelo de isquemia cerebral transitoria, reduca de forma considerable el incremento de cido araquidnico y la sntesis de leucotrieno C4 a las 24 horas de la induccin de la isquemia. Tambin comprobaron que en los animales tratados con citicolina el volumen del edema cerebral era sustancialmente menor a los tres das. Tras seis das de reperfusin, se observ que la isquemia provoc un 80 8% de muerte neuronal en la capa CA1 del hipocampo y que la citicolina proporcion una neuroproteccin del 65 6%. En un estudio ulterior, estos autores [151] evidenciaron que la citicolina era capaz de restaurar signicativamente los niveles de fosfatidilcolina, esngomielina y cardiolipina tras inducir una isquemia cerebral transitoria en jerbos. Para estos autores, el mecanismo principal de accin de la citicolina sera la inhibicin de la estimulacin de la actividad de la fosfolipasa A2 en situaciones de isquemia, aunque tambin destacan sus efectos sobre la sntesis de glutatin y la actividad de la glutatin-reductasa. De esta forma el frmaco evitara la destruccin de las membranas, disminuira la generacin de radicales libres y preservara las defensas naturales del sistema nervioso ante la lesin oxidativa [152-156]. Ms recientemente, este equipo de investigadores ha constatado tambin que la citicolina potencia la sntesis de fosfatidilcolina, que est deteriorada en situaciones de isquemia, atenuando la prdida de actividad del trifosfato de citidina de fosfocolina (CTP-fosfocolina) citidiltransferasa [157, 158], con lo que el frmaco presenta efectos que previenen la degradacin de los fosfolpidos y sus consecuencias, y que promueven la regeneracin de la fosfatidilcolina cerebral. Estos efectos se traducen en una reduccin del volumen de la lesin isqumica cerebral [159]. Tornos et al [160] realizaron un estudio farmacolgico sobre el efecto protector de la citicolina sobre la toxicidad en un modelo de hipoxia experimental inducida por cianuro potsico, y descubrieron que el tratamiento con citicolina por va oral durante los cuatro das previos a la induccin de la hipoxia tiene un efecto protector, que se maniesta por un mayor tiempo de supervivencia de los animales tratados. Estos efectos beneciosos de la citicolina se pueden adscribir, adems, a la activacin del metabolismo energtico cerebral [161] y al incremento de la actividad de la citocromo-oxidasa mitocondrial [162] inducidos por este frmaco.
Figura 3. Efecto de la citicolina sobre el cido araquidnico liberado en el cerebro isqumico de la rata. Se administr citicolina (200 y 1.000 mg por va intraperitoneal) 10 minutos antes de la decapitacin; 5 minutos despus de sta, se extrajeron los cidos grasos libres. El cido araquidnico se determin mediante cromatografa gaseosa. a p < 0,05; b p < 0,001 frente a isquemia sin tratamiento.
Isquemia + 1 g citicolina a
Isquemia + 0,2 g citicolina a
Isquemia
Control
50
100
150
200
cido araquidnico (mmol/g tejido)
Narumi y Nagaoka [163] investigaron los efectos de la administracin de citicolina sobre el metabolismo de las monoaminas cerebrales en dos modelos de isquemia cerebral global en ratas. En el primer modelo realizaron una isquemia cerebral, mediante la oclusin carotdea bilateral, de 30 minutos de duracin en ratas espontneamente hipertensas y advirtieron que se produca un importante descenso de los niveles de noradrenalina en el crtex cerebral. En este modelo, la administracin de 1.000 mg/kg de citicolina disminuy el contenido de dopamina en el estriado y el diencfalo, lo que normaliz la disminucin de la razn metabolitos de dopamina/ dopamina inducida por la isquemia. En el segundo modelo, se produjo tambin una oclusin carotdea bilateral, 24 horas despus de haber electrocauterizado ambas arterias vertebrales, a ratas Wistar. En este modelo se observ cmo los niveles de noradrenalina, dopamina y serotonina descendan un 70-80% en el crtex cerebral. Tambin se apreciaron descensos similares de noradrenalina y serotonina en el hipocampo, de dopamina en el ncleo accumbens, de dopamina y serotonina en el estriado y de noradrenalina en el diencfalo y el tronco cerebral. La administracin de citicolina, en dosis de 500 mg/kg, increment de forma signicativa el
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Figura 4. Efecto del tratamiento crnico con citicolina en la recuperacin funcional determinada como integracin sensoriomotora (a) y como comportamiento motor asimtrico (b). La citicolina (MCAO + CDP) y la solucin salina (MCAO + SAL) se administraron 24 horas despus de la oclusin permanente de la ar teria cerebral media (pMCAO). Los datos se expresan como media error estndar de la media, n = 16: a p < 0,05, frente a MCAO + SAL. a
Test de la escalera 100

a
% pellets comidos
75
50
25
0 0 SHAM
b
10 Das MCAO + CDP
20
30 MCAO + SAL
120
EBST
100
80
60
0 SHAM
10 Das MCAO + CDP
20
30 MCAO + SAL
descenso de los niveles de dopamina en el estriado inducido por la isquemia, con lo que estos autores han sugerido que la citicolina parece recuperar el recambio de dopamina en el estriado de ratas sometidas a isquemia cerebral experimental. Nagai y Nagaoka [164] publicaron los resultados de un interesante estudio en el que se investig el efecto de la citicolina sobre la captacin de glucosa en distintas reas cerebrales de ratas a las que se les haba provocado una isquemia cerebral global tras la oclusin de ambas arterias cartidas durante 30 minutos, despus de haber electrocauterizado las dos arterias vertebrales. A los cuatro das de la recirculacin se procedi a determinar la captacin de glucosa por parte del cerebro. Se encontr que, sin la administracin de citicolina, la captacin cerebral global estaba reducida a un 81% del valor normal. Con la administracin de citicolina, en dosis de 250 mg/kg por va intraperitoneal dos veces al da durante tres das tras el inicio de la recirculacin, la reduccin postisqumica de la captacin de glucosa fue signicativamente menor en el crtex cerebral. Esto sugiere que la citicolina mejora el metabolismo energtico cerebral en situaciones de isquemia. Hurtado et al [165] han demostrado que la administracin de citicolina incrementa de forma signicativa los niveles cerebrales de trifosfato de adenosina (ATP) en animales tanto sanos como isqumicos y que este incremento de ATP se correlaciona con un efecto positivo sobre los transportadores de glutamato, pues reinstaura su actividad normal y reduce, consecuentemente, los niveles de glutamato, tanto en el parnquima cerebral como circulantes. Esto se correlaciona con una disminucin del volumen del infarto cerebral. Posteriormente, estos mismos autores [166] han demostrado el efecto de la citicolina sobre el transportador de glutamato EAAT2, incluso cuando se administra a las cuatro horas de la oclusin de la arteria cerebral media del animal de experimentacin. En otro estudio [167], han evidenciado que el tratamiento crnico con citicolina iniciado 24 horas despus de la isquemia es capaz de mejorar la plasticidad neuronal y promover la recuperacin funcional (Fig. 4). Zhao et al [168] tambin han demostrado un efecto benecioso de la citicolina en aprendizaje espacial y memoria en un modelo de isquemia cerebral focal en ratas. Kakihana et al [169] estudiaron la distribucin de citicolina marcada y sus efectos sobre la sntesis de acetilcolina a partir de la glucosa en el crtex cerebral de ratas sometidas a 30 minutos de isquemia seguida de reperfusin. El tratamiento con citicolina mejor el metabolismo de la glucosa y restaur
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% balanceo contralateral
signicativamente la sntesis de acetilcolina a partir de glucosa. Para estos autores, los resultados obtenidos indican que la citicolina mejora el metabolismo energtico cerebral en situaciones de isquemia. Posteriormente, estos mismos autores [170] evaluaron los efectos de la citicolina sobre las secuelas neurolgicas y el metabolismo cerebral de la glucosa en un modelo experimental de isquemia cerebral transitoria en ratas, y demostraron que la citicolina en dosis altas mejoraba el estado neurolgico de los animales sometidos a isquemia, lo que se correlacionaba con una mejora del metabolismo energtico cerebral y con la incorporacin del frmaco en la fraccin de los fosfolpidos de membrana. Estos resultados coinciden con los obtenidos por Fukuda et al [171] en un estudio preliminar. Nagaoka [172] investig los efectos de la citicolina sobre el inicio del ictus y la mortalidad en ratas espontneamente hipertensas sometidas a isquemia cerebral. La isquemia se indujo mediante la oclusin de ambas arterias cartidas comunes. La citicolina (200-1.000 mg/kg por va intraperitoneal), administrada previamente a la induccin de la isquemia, indujo un retraso en el inicio del ictus y de la parada respiratoria, que era dependiente de la dosis. Estos efectos tambin se observaron en los animales tratados despus de la induccin de la isquemia. Adems, la citicolina (en dosis de 500 mg/kg por va intraperitoneal) mejor el estado neurolgico en ratas sometidas a isquemia cerebral (durante 40 minutos) y reperfusin. Estos resultados sugieren que la citicolina ejerce un papel neuroprotector frente a la isquemia cerebral y la reperfusin. Saligaut y Boismare [173] estudiaron los efectos de la citicolina, administrada en dosis de 1.000 mg/kg por va oral, en ratas Wistar sometidas a hipoxia hipobrica aguda (15 minutos a una altitud simulada de 7.180 m), para lo que valoraron una prueba de conducta-condicionamiento, la captacin de dopamina en el estriado, as como los niveles de este neurotransmisor y sus metabolitos en el estriado. En la prueba de conducta-condicionamiento se observ que la citicolina protege frente a la hipoxia hipobrica, de una forma diferente y superior a la apomorna. En los estudios bioqumicos se mostr un efecto presinptico, probablemente debido a la activacin de la tirosina hidroxilasa, que induca cambios en la captacin de dopamina, as como una mejora en su liberacin. Resultados similares acerca del efecto de la citicolina sobre la actividad de la tirosina hidroxilasa han sido obtenidos por otros equipos [174]. Le Poncin-Latte et al [97] estudiaron los efectos de la citicolina sobre diversas alteraciones histo-
lgicas cerebrales en un modelo experimental de isquemia cerebral multifocal en gatos, en el que la lesin isqumica se provoca mediante la introduccin en la arteria cartida interna de microesferas calibradas, que producirn microinfartos cerebrales, caracterizados por poseer una zona central de necrosis rodeada de una zona de penumbra, junto con edema por ruptura de la BHE. Con la administracin de citicolina disminua considerablemente el nmero de lesiones, as como la cantidad de albmina extravasada, lo que conrma, para estos autores, que la citicolina ejerce su papel neuroprotector frente a la isquemia actuando sobre las membranas celulares. Araki et al [175] tambin hallan un cierto efecto neuroprotector de la citicolina en la isquemia cerebral completa inducida por decapitacin e intoxicacin con cianuro potsico en ratones. Aronowski et al [176] evaluaron los efectos de la administracin crnica de citicolina (500 mg/kg) sobre la recuperacin en ratas espontneamente hipertensas sometidas a oclusin de la arteria cerebral media durante 30-120 minutos. La administracin del frmaco o de la solucin salina se realiz por va intraperitoneal a partir de los 15 minutos tras la induccin de la isquemia y se continu durante 14 das. Se analizaron la lesin morfolgica y los trastornos neurolgicos (capacidades motoras y sensoriomotoras), midiendo el volumen de lesin morfolgica mxima, la alteracin neurolgica mxima y la duracin de la isquemia que produca la mitad de la lesin morfolgica mxima o de la alteracin neurolgica mxima. El volumen mximo de la lesin morfolgica no se vio afectado por la citicolina (101,6 11,4 mm3 para la citicolina; 103,3 13,6 mm3 para la solucin salina); sin embargo, la citicolina s que aument signicativamente la duracin de la isquemia necesaria para producir la mitad de la lesin morfolgica, que pas de 38,3 5,9 a 60,5 4,3 min (p < 0,05). Del mismo modo, la citicolina no modic el valor de la alteracin neurolgica mxima (8,5 0,7 para la citicolina; 10,1 4,0 para el control), pero s que aument signicativamente la duracin de la isquemia necesaria para producir la mitad de la alteracin neurolgica mxima, que pas de 41,9 4,6 a 72,9 24,5 min (p < 0,05). Segn estos autores, la citicolina muestra una mayor ecacia en los animales que sufren una lesin submxima, que en este modelo se produce con 30-75 minutos de isquemia. Schbitz et al [177] estudiaron los efectos de un tratamiento prolongado con citicolina en un modelo de isquemia focal transitoria (2 horas) en ratas. Se asignaron aleatoriamente 10 animales a cada uno
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Figura 5. Efecto de la citicolina en dosis baja (100 mg/kg) y alta (500 mg/kg) sobre el volumen del infarto. Los valores representan la media desviacin estndar. El volumen del infarto fue signicativamente menor (p < 0,01) en el grupo de dosis alta de citicolina en comparacin con el grupo control.
mm3 350 300 250 200 150 100 50 0 Control 100 mg/kg 500 mg/kg
con otros frmacos en el tratamiento de la isquemia cerebral, como trombolticos [178-181] y neuroprotectores [182-186]. Andersen et al [178] llevaron a cabo un estudio experimental, en un modelo de embolia carotdea en ratas, para evaluar el efecto de diferentes dosis de citicolina, administrada sola o combinada con el activador tisular del plasmingeno recombinante (rTPA), sobre el tamao del infarto. Se distribuyeron aleatoriamente 90 ratas Sprague Dawley sometidas a embolia en territorio carotdeo en seis grupos: Grupo 1: tratados con solucin salina. Grupo 2: tratados con citicolina (250 mg/kg). Grupo 3: tratados con citicolina (500 mg/kg). Grupo 4: tratados con rTPA (5 mg/kg). Grupo 5: tratados con rTPA (5 mg/kg) + citicolina (250 mg/kg). Grupo 6: tratados con rTPA (5 mg/kg) + citicolina (500 mg/kg). El tratamiento con rTPA se realiz con una posologa inferior a la ptima (5 mg/kg perfundidos en 45 minutos; se inici el tratamiento a los 45 minutos de la embolizacin). La citicolina se administr diariamente por va intraperitoneal durante cuatro das. A los cuatro das se jaron los cerebros de los animales supervivientes y se determin microscpicamente el volumen de los infartos, calculndose como el porcentaje del volumen total del hemisferio afectado. Los valores medios del volumen del infarto sealaron que la citicolina en dosis altas y la combinacin de citicolina con rTPA reducan el tamao de la lesin isqumica (Fig. 6). En el grupo control, el volumen medio del infarto fue del 41,2% (5,9-87,0%); en los grupos tratados con citicolina sola, los valores fueron del 30,4% (1,0-70,0%; no signicativo), en el grupo 2, y del 22,2% (0,7-76,6%; p < 0,05) en el grupo 3. Con rTPA solo (grupo 4) el volumen medio fue del 24,5% (1,4-71,1%; no signicativo), mientras que con el tratamiento combinado el volumen medio fue del 13,5% (0,2-47,8%; p = 0,002), en el grupo 5, y del 29,2% (0,11-72,1%; no signicativo) en el grupo 6. En este estudio se demuestra que la citicolina en dosis altas y una combinacin de citicolina en dosis ms bajas con rTPA reducen signicativamente el tamao de los infartos cerebrales. Dez-Tejedor et al [179,180] han comunicado resultados similares, y han destacado que se mejoran los resultados de esta asociacin cuando la citicolina se suministra inmediatamente despus de la administracin de rTPA. Shuaib et al [181] investigaron los efectos neuroprotectores de la citicolina sola o en combinacin con urocinasa en un modelo de isquemia cerebral focal en ratas,
de los grupos: placebo (solucin salina: 0,3 mL/da durante 7 das), dosis baja (citicolina: 100 mg/kg/ da durante 7 das por va intraperitoneal) y dosis alta (citicolina: 500 mg/kg/da durante 7 das por va intraperitoneal). El tratamiento se inici en el momento de la reperfusin, una vez nalizado el perodo de isquemia de 2 horas. Se realizaron valoraciones neurolgicas diarias (escala de Zea Longa modicada) y los animales supervivientes se sacricaron el da 7, tras lo que se procedi al clculo del volumen del edema cerebral y del volumen del infarto. No se apreciaron diferencias en cuanto a la valoracin neurolgica de los animales al nal del estudio, si bien se not una tendencia ms favo rable en el grupo de dosis alta de citicolina. El vo lumen medio del infarto (Fig. 5) fue de 243,5 88,6 mm3 en el grupo placebo, de 200,2 19,9 mm3 en el grupo de dosis baja y de 125,5 45,2 mm3 en el grupo de dosis alta; estas diferencias fueron estadsticamente signicativas (p < 0,01). En cuanto al volumen del edema cerebral, tambin se observ una disminucin de ste dependiente de la dosis, si bien no se alcanz la signicacin estadstica. En una serie de trabajos realizados, se ha demostrado que la citicolina presenta un efecto sinrgico
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mediante embolizacin en el origen de la arteria cerebral media. Ambas medicaciones se administraron a las 2 horas de la induccin de la isquemia. Los animales se sacricaron a las 72 horas. En los animales tratados con solucin salina, el volumen del infarto fue del 33,1 9,7%. Los animales tratados con citicolina se dividieron en dos grupos, uno de los cuales recibi una nica dosis de citicolina de 300 mg/kg y el otro, una dosis diaria de 300 mg/kg durante tres das, por va intraperitoneal en ambos casos. Se observ una reduccin signicativa del volumen del infarto en ambos grupos (20,9 9,7% con dosis nica, p = 0,01; 18,9 11,4% con dosis mltiple, p = 0,008). Los animales tratados con urocinasa sola, en dosis de 5.000 UI/kg, tambin presentaron un menor volumen del infarto (19,5 12,5%; p = 0,01). No obstante, la mayor reduccin del volumen se consigui en el grupo de animales tratados con la combinacin de citicolina y urocinasa (13,6 9,1%; p = 0,0002). Estos autores concluyen que la citicolina ofrece un signicativo efecto neuroprotector que puede potenciarse con la asociacin con un tromboltico. Tambin se han demostrado efectos sinrgicos de la citicolina con MK-801 o dizocilpina [182], lamotrigina [184], factor de crecimiento de broblastos bsico [183] y nimodipino [185,186] en modelos experimentales de isquemia cerebral. Se ha constatado que la asociacin de citicolina con hipotermia es ms ecaz que su aplicacin individual en la mejora de la lesin cerebral tras una isquemia focal transitoria [187]. Tambin se conoce que la administracin de citicolina y de clulas madre mesenquimales tiene la misma ecacia en cuanto a la recuperacin neurolgica, la disminucin de la muerte neuronal y el incremento de mecanismos reparadores en un modelo de infarto cerebral en ratas, pero su combinacin no aumenta el benecio [188]. Fresta et al han realizado una serie de experimentos en modelos de isquemia cerebral transitoria en ratas utilizando la citicolina liposomada, en los que han puesto de maniesto un signicativo incremento de la supervivencia de los animales tratados con esta formulacin de citicolina [189-191] y, ms recientemente, que esta misma formulacin del frmaco reduce de forma signicativa el fenmeno de maduracin, es decir, la lesin neurodegenerativa cerebral retardada, que ocurre tras un evento isqumico, lo que conlleva a una mejora signicativa del funcionalismo cerebral [192]. Estos resultados concuerdan con los expuestos anteriormente [159], lo que revela que la administracin de citicolina liposomada es ms efectiva que la citicolina no liposomada.
Figura 6. Efecto de la asociacin de citicolina (CIT) y el activador tisular del plasmingeno recombinante (rTPA) sobre el volumen del infarto en un modelo de ictus emblico en ratas. C250: citicolina, 250 mg/kg; C500: citicolina, 500 mg/kg; rtPA: rtPA, 5 mg/kg.
CIT + rtPA C500 + rtPA C250 + rtPA rtPA CIT C500 C250 Control 0 5 10 15
p < 0,01
p = 0,02
p = 0,054
20
25
30
35
40
Volumen medio del infarto (% sobre el hemisferio afectado)
En los ltimos aos tambin se ha conrmado que la citicolina posee un efecto neuroprotector frente a la lesin neurotxica inducida por cido kanico en clulas retinianas [193-196]. Hamdorf y Cervs-Navarro [197] mantuvieron 48 ratas durante 103 das expuestas a una decreciente cantidad de oxgeno, es decir, se expusieron a una hipoxia crnica. La citicolina mostr un efecto protector al incrementar la vigilancia en situaciones de hipoxia moderada (15% de O2). En un posterior estudio, estos mismos autores [198] analizaron los efectos de la citicolina en ratas Wistar sometidas a hipoxia durante cinco meses. Las alteraciones del comportamiento inducidas por la hipoxia se vieron mitigadas en el grupo de animales tratados con citicolina. Interesante fue el hallazgo de que la administracin teraputica de citicolina fue ms efectiva que la administracin prolctica. Adems, en condiciones de hipoxia extrema, la citicolina dej patente un efecto protector, al alargar la supervivencia. Lee et al [199] han demostrado que la citicolina previene el deterioro cognitivo en un modelo de hipoperfusin cerebral crnica en ratas. Por otro lado, Masi et al [200] han mostrado que la citicolina posee un cierto efecto antiagregante plaquetario, que puede suponer un benecio adicional en el tratamiento de la patologa vascular cerebral. Pinardi et al [201] investigaron, en ratas Sprague Dawley, los efectos de la infusin de citicolina sobre
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la relajacin inducida por la acetilcolina exgena en los lechos vasculares aislados carotdeo externo, que carece de inervacin colinrgica, e interno, que por el contrario posee abundante inervacin colinrgica. Los cambios en la presin de perfusin se midieron durante una curva de dosis-respuesta a la acetilcolina y tras la perfusin con 1 mg/min/30 min de citicolina. Observaron que la acetilcolina produca relajacin en ambos lechos vasculares, lo que indicara la presencia de receptores muscarnicos. En el lecho vascular carotdeo interno la infusin de citicolina durante 30 minutos desplaz signicativamente hacia la izquierda la curva dosis-respuesta a la acetilcolina, potenciando la relajacin, sin que, en cambio, se contemplara este fenmeno en el lecho carotdeo externo. El efecto de la citicolina se vio enmascarado cuando se infundi conjuntamente con hemicolinio. Segn estos autores, los resultados sugieren que la citicolina actuara incrementando los niveles de colina en las terminales colinrgicas y aumentando la sntesis y la liberacin de acetilcolina. Clark et al [202] estudiaron si la citicolina era capaz de reducir la lesin isqumica y mejorar el resultado neurolgico funcional en un modelo de hemorragia intracerebral en ratones. Seleccionaron 68 ratones albinos suizos y les produjeron una hemorragia por inyeccin de colagenasa en el ncleo caudado. Los animales recibieron aleatoriamente solucin salina o 500 mg/kg de citicolina por va intraperitoneal antes de la administracin de colagenasa y a las 24 y 48 horas. Los ratones se valoraron mediante una escala neurolgica de 28 puntos y fueron sacricados a las 54 horas, para determinar el volumen del hematoma, la lesin total y la lesin isqumica circundante. En cuanto a la evolucin neurolgica, los animales tratados con citicolina obtuvieron una mejor puntuacin que los animales tratados con placebo (10,4 2,0 frente a 12,1 2,4; p < 0,01). No se apreciaron diferencias en los volmenes de los hematomas, pero, en los animales tratados con citicolina, se observ una signicativa reduccin del volumen de la lesin isqumica circundante: para la citicolina fue de 13,8 5,8 mm3 (10,8 4,3% del hemisferio) y para el placebo fue de 17,0 7,1 mm3 (13,3 5,1%); p < 0,05. Segn los autores, estos resultados apoyan un papel potencial de la citicolina para el tratamiento de la hemorragia intracerebral. Se ha comprobado que los mecanismos de apoptosis desempean un papel primordial en la siopatologa de la lesin isqumica cerebral, tanto experimentalmente [203-207] como en el ser humano [208,209]. En este sentido, hemos investigado [210] si la citicolina podra inuir en los mecanismos
apoptticos tras isquemia cerebral focal. Se realiz un modelo de oclusin distal permanente de la arteria cerebral media en ratas Sprague Dawley. Los animales se distribuyeron aleatoriamente en cuatro grupos: B + A: citicolina (500 mg/kg) por va intraperitoneal 24 y 1 horas antes de la oclusin y 23 horas despus de sta. A: citicolina (500 mg/kg) intraperitonealmente en los 30 minutos siguientes a la oclusin y a las 23 horas de sta. C: solucin salina por va intraperitoneal. D: sham-operated. Se sacric a los animales a las 12 (7 animales por grupo) y a las 24 horas (7 animales por grupo) tras la oclusin. Se realiz inmunohistoqumica para las procaspasas 1, 2, 3, 6 y 8, utilizando anticuerpos policlonales de cabra, y, mediante electroforesis en gel e inmunotransferencia con anticuerpos para la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP), se determinaron sustratos especcos de accin de las caspasas. La isquemia indujo la expresin de todas las procaspasas y de PARP tanto en la zona de infarto como en la zona de penumbra, a las 12 y a las 24 horas tras la isquemia. La citicolina redujo la expresin de todas las procaspasas a las 12 y 24 horas tras la isquemia, con excepcin de la procaspasa 3 a las 24 horas en el grupo A y la expresin de PARP (Fig. 7). Los resultados fueron ms evidentes en el grupo B + A, lo que presupone un cierto papel prolctico de la citicolina. Recientemente se ha comprobado que la citicolina es capaz de inhibir ciertas seales intracelulares implicadas en procesos apoptticos [211] y que mantiene estos efectos inhibitorios en diferentes modelos experimentales para estudiar la apoptosis [128,187,212-216]. Tambin se ha comprobado que la citicolina atena el dao cerebral asociado a la asxia perinatal [217]. Giralt et al han demostrado que el uso de metaanlisis es una tcnica ecaz para la agregacin de datos de estudios experimentales de isquemia cerebral. Con el uso de esta tcnica, han conrmado que la citicolina reduce el volumen del infarto y mejora el resultado [218], y apuntan a dosis de 300-500 mg/kg como ptimas para convertirlas en su uso clnico [219]. De acuerdo con Drago et al [220], la citicolina es un frmaco de eleccin para el tratamiento de la patologa vascular cerebral, especialmente en su forma crnica, ya que su uso clnico viene justicado por las acciones farmacolgicas que tiene sobre el sistema nervioso central. En resumen, la citicolina (Fig. 8):
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Figura 7. Densitometra de las bandas para la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP) de la inmunotransferencia en los diferentes grupos de ratas en la zona de infarto y en la zona de penumbra a las 12 y 24 horas de la isquemia. a p < 0,05; b p < 0,025; c p < 0,0001.
Infarto PARP 89 Densidad 89 kDa
Penumbra Tiempo 12 h 24 h
35
25
b b
15
c
b a c
5 Control
Antes + despus Despus tratamiento (grupo A) (grupo B + A)
Control
Antes + despus Despus tratamiento (grupo A) (grupo B + A)
Interere positivamente con el metabolismo energtico cerebral. Estimula la neurotransmisin central. Activa los mecanismos de reparacin celular. Reduce el volumen de la lesin isqumica. Inhibe la apoptosis asociada a la isquemia. Posee efectos sinrgicos con frmacos trombolticos y neuroprotectores. Estas caractersticas le coneren un perl farmacolgico apto para el tratamiento de la isquemia cerebral [34,35,221,222], incluso se ha postulado su uso en el tratamiento de las complicaciones isqumicas de ciertas enfermedades infecciosas, como la malaria cerebral [223].
Transmisin sinptica y niveles de neurotransmisores

Ya se ha comentado que la citicolina ejerce alguno de sus efectos a travs de su actuacin sobre los niveles de determinados neurotransmisores. En este apartado se van a analizar cules son concretamente estos efectos sobre la neurotransmisin. Como se podr comprobar ms adelante, la mayor parte de los estudios se han centrado en analizar el efecto de la citicolina sobre la transmisin dopaminrgica central. Martinet et al [224] realizaron un estudio en el que determinaron los efectos de la administracin
de citicolina sobre los niveles de noradrenalina, dopamina y serotonina en distintas regiones del cerebro de rata. Para ello, se determin la conversin de la 3H-tirosina y del 3H-triptfano, administrados por mina va endovenosa, en 3H-noradrenalina, 3H-dopa y 3H-serotonina, comparando los resultados obtenidos con la administracin de suero salino con los obtenidos tras la administracin de citicolina en distintas dosis. El metabolismo de cada neurotransmisor se estudi en las regiones del cerebro en que ste presenta actividad funcional. As, para las catecolaminas, la accin de la citicolina se estudi en el cuerpo estriado, el crtex cerebral y el mesencfalo, mientras que, para la serotonina, se estudi adems el hipotlamo. La velocidad de sntesis de la dopamina, la noradrenalina y la serotonina se expres como un ndice de conversin igual al cociente entre la cantidad de neurotransmisor marcado por gramo de cerebro (cpm/g) y la radioactividad especca de la tirosina o el triptfano (cpm/mmol) en el cerebro. Tal y como se muestra en la gura 9, la citicolina increment signicativamente el nivel y la velocidad de sntesis de dopamina en el cuerpo estriado, y fue muy similar el efecto ejercido sobre los niveles de tirosina. Los niveles de noradrenalina se incrementaron en el crtex, pero no experimentaron modicaciones respecto al control en el tronco cerebral. En cuanto a los efectos sobre la serotonina,
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Figura 8. Cascada isqumica. Los cuadros ms oscuros indican los lugares en los que se ha comprobado que la citicolina tiene algn efecto farmacolgico.
Isquemia Edema Fallo de bombas inicas ATP captacin glutamato
FSC
Despolarizacin Liberacin glutamato Apertura de canales V-D
glutamato
Excitotoxicidad Entrada Ca2+/Na+ Activacin de fosfolipasas iNOS Radicales libres Destruccin de membrana(s)
Activacin de sistemas de sealizacin intracelular
Apoptosis Respuesta inflamatoria Bloqueo de mecanismos de reparacin celular
se observ que el frmaco provocaba una disminucin de los niveles y la velocidad de sntesis de este neurotransmisor en el tronco cerebral y el hipotlamo, y no se apreciaron alteraciones en el crtex o el estriado. Segn estos autores, el incremento de la sntesis de dopamina podra atribuirse a un efecto potenciador de la citicolina sobre la actividad de la tirosina hidroxilasa, la cual constituye el paso limitante de la sntesis de dopamina. Esta activacin de la tirosina hidroxilasa comportara una inhibicin de la recaptacin de dopamina en la sinapsis, accin que se ha comprobado en estudios ex vivo [225,226]. No parece, en cambio, que el aumento observado en la sntesis de dopamina est relacionado con el incremento del nivel de tirosina, pues sta satura completamente la tirosina hidroxilasa en condiciones siolgicas. Los efectos de la citicolina sobre la sntesis de dopamina en el estriado son de especial inters si tenemos en cuenta que las alteraciones en la sntesis de este neurotransmisor por parte de las neuronas dopaminrgicas extrapiramidales se encuentran en el origen de la enfermedad de Parkinson. Saligaut et al [227] consiguieron resultados concordantes con los anteriores al estudiar la recaptacin de dopamina en sinaptosomas obtenidos a
partir del cuerpo estriado de ratas tratadas previamente con citicolina. Despus de un tratamiento crnico con este frmaco, se observ una disminucin de la recaptacin de dopamina por parte de los sinaptosomas, y los autores relacionaron este hecho con el aumento de la actividad de la tirosina hidroxilasa, que conllevara un incremento en la sntesis de dopamina. Consideran que una modicacin estructural de las membranas neuronales, fundamentalmente del nivel de fosfolpidos, podra ser uno de los factores responsables de la modicacin de la recaptacin sinaptosomal del neurotransmisor inducida por citicolina. Tambin se vio que la hipoxia hipobrica antagonizaba el efecto inhibitorio de la citicolina sobre la recaptacin de dopamina por los sinaptosomas. Este antagonismo puede explicarse por el hecho de que la hipoxia disminuye la actividad de la tirosina hidroxilasa, que es una enzima que requiere oxgeno, y contrarresta de este modo la activacin de sta misma ejercida por la citicolina, con disminucin de la sntesis de dopamina y el aumento consiguiente de la recaptacin. Estos mismos autores estudiaron la accin de la citicolina en el sndrome colinrgico experimental, en ratones, inducido por la oxotremorina [228], y demostraron que el pretratamiento con citicolina no potencia este sndrome, pero inhibe la salivacin inducida por la oxotremorina. La levodopa antagoniza los sntomas cerebrales (del tipo temblor-acinesia) inducidos por la oxotremorina; sin embargo, este antagonismo desapareca en los animales tratados crnicamente con citicolina por va oral, lo que conrma la accin de la citicolina sobre las vas dopaminrgicas. Los efectos de la citicolina parecen estar mediados por una hipersensibilidad de algunos receptores dopaminrgicos y no por un efecto estimulador directo sobre los receptores dopaminrgicos estriatales. En otra serie de experimentos, estos autores estudiaron los efectos de la citicolina sobre el metabolismo de las catecolaminas, en el estriado y el hipotlamo, en ratas sometidas a una hipoxia hipobrica aguda [229]. Los resultados demuestran que la citicolina contrarresta parcialmente los efectos de la hipoxia sobre la liberacin y el metabolismo de ciertos neurotransmisores. En otro estudio, Saligaut et al analizaron los efectos de la citicolina en ratas con lesin unilateral del nigroestriado inducida por la 6-hidroxidopamina [230]. En los animales lesionados, la administracin de anfetamina induce un comportamiento circular ipsiversivo, mientras que con la administracin de levodopa y apomorna este comportamiento circular es contraversivo, el cual parece estar mediado por el desarrollo, en el lado lesionado, de
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una supersensibilidad de los receptores dopaminrgicos postsinpticos. El tratamiento subcrnico con citicolina no indujo efectos en el comportamiento. La citicolina no modic el efecto estimulante de la apomorna, pero potenci los efectos de la levodopa y la anfetamina. Estos datos muestran que los efectos de la citicolina estn mediados por un mecanismo presinptico. Aunque la potenciacin de la levodopa no pueda explicarse por una activacin de la tirosina hidroxilasa, este efecto parece estar relacionado con una mejora en la liberacin de dopamina sintetizada a partir de la levodopa exgena. Cansev et al [231] han conrmado que la administracin perifrica de citicolina incrementa las concentraciones plasmticas de adrenalina y noradrenalina. Agut et al [232] estudiaron indirectamente el efecto de la citicolina sobre la sntesis de dopamina en el cuerpo estriado, a travs de la determinacin de los niveles locales de los metabolitos de la dopamina en animales a los que se les provocaba un bloqueo de los receptores dopaminrgicos mediante la administracin de haloperidol. El pretratamiento con citicolina (100 mg/kg/da durante cinco das) aument signicativamente los niveles de cido homovanlico (HVA) y de cido 3,4-dihidroxifenilactico (DOPAC) en el estriado de los animales tratados, en comparacin con el grupo control. El incremento de los niveles de estos metabolitos fue todava ms intenso en un grupo de animales que recibi, adems, apomorna. Los resultados obtenidos en este estudio indican que la citicolina aumenta la sntesis de dopamina en el estriado de ratas en las que se ha inducido experimentalmente una activacin de dicha sntesis mediante la administracin de haloperidol. Este mismo equipo de investigadores, posteriormente, realiz un estudio para investigar si la citicolina por s sola, sin la provocacin de una mayor demanda de dopamina por parte de los receptores dopaminrgicos, determinaba una mayor sntesis de este neurotransmisor, reejada en un incremento de los niveles de sus metabolitos principales, HVA y DOPAC, en el cuerpo estriado [233]. La accin de la citicolina sobre el sistema dopaminrgico tambin se ha estudiado mediante la investigacin de sus acciones farmacolgicas en modelos experimentales que se utilizan a tal efecto, como la hipotermia inducida por apomorna, la discinesia tarda inducida por haloperidol o la lesin inducida por acrilamida. Agut et al [234] estudiaron el efecto de la administracin de citicolina sobre la hipotermia inducida por apomorna, que se considera como consecuencia de la accin agonista de la apomorna sobre los receptores D2. Los
Figura 9. Inuencia de la citicolina (30 mg/kg por va intravenosa) sobre la sntesis de catecolaminas en distintos tiempos despus de su administracin. Los grcos representan las variaciones en los niveles de catecolaminas y en su velocidad de sntesis, en tanto por ciento respecto al control, y en diferentes localizaciones. Cuerpo estriado; Crtex; Tronco cerebral-mesencfalo; a p < 0,1; b p < 0,05; c p < 0,01.
(%) 20
b c
(%) 20
a
(%) 20
10
10
10
0 0 1 2h Niveles de dopamina (%) 20

b
0 0 1 2h Niveles de noradrenalina (%) 20
0 0 1 2h Niveles de tirosina
10
10
0 0 1 2h Velocidad de sntesis de dopamina
0 0 1 2h Velocidad de sntesis de noradrenalina
animales de experimentacin recibieron, adems de apomorna, haloperidol en una dosis suciente para bloquear parcialmente la hipotermia inducida por la apomorna, con el n de obtener un sistema farmacolgico sensible a la accin de la citicolina sobre el sistema dopaminrgico. Un lote de animales recibi una dosis de 100 mg/kg de citicolina por va oral, y a los 30 minutos se administr 0,15 mg/kg de haloperidol por va intraperitoneal. 30 minutos ms tarde se midi la temperatura rectal y se administr 1 mg/kg de apomorna por va subcutnea. La temperatura rectal se determin nuevamente a los 30, 60 y 90 minutos. Otro grupo de animales recibi agua en lugar de citicolina, siguiendo el mismo esquema. Tambin se analizaron los efectos de la citicolina en administracin crnica, en dosis
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Tabla I. Descenso de temperatura para cada lote estudiado referido a tiempo cero, expresado como media para n = 20. Tiempo Lote Frmacos + 30 min Agua (10 mL/kg, VO) Apomorna (1 mg/kg, SC) Haloperidol (0,5 mg/kg, IP) Citicolina (0,1 g/kg, VO) Apomorna (1 mg/kg, SC) Haloperidol (0,5 mg/kg, IP) Agua (10 mL/kg/5 das, VO) Apomorna (1 mg/kg, SC) Haloperidol (0,5 mg/kg, IP) Citicolina (0,1 g/kg/5 das, VO) Apomorna (1 mg/kg, SC) Haloperidol (0,15 mg/kg, IP) + 60 min + 90 min
1,19 0,23
0,61 0,17
0,19 0,15
1,39 0,18 b
0,74 0,17 a
0,38 0,14 b
1,13 0,22
0,63 0,25
0,26 0,12
1,11 0,25
0,70 0,19
0,41 0,12 b
p < 0,05; b p < 0,01, respecto a su control. IP: intraperitoneal; SC: subcutneo; VO: va oral.
de 100 mg/kg/da por va oral durante 5 das, siguiendo el ltimo da el mismo protocolo que en la administracin aguda. En la tabla I se expone el descenso medio de temperatura observado en cada lote de animales y en los distintos tiempos de evaluacin. La administracin aguda de citicolina provoca una hipotermia que es signicativa para todos los tiempos de control. Con la administracin crnica slo se consigue un resultado signicativo a los 90 minutos. Los autores concluyen que una dosis de 100 mg/kg de citicolina administrada de forma aguda por va oral posee un efecto hipotermizante similar al descrito para diversos agonistas dopaminrgicos. Por otra parte, consideran que el hecho de que la administracin crnica de citicolina slo origine una hipotermia signicativa en el ltimo de los tiempos analizados reeja, probablemente, que con esta forma de administracin el producto ensayado acta de forma predominante sobre la sntesis de fosfolpidos, ms que sobre la sntesis de acetilcolina. Esta segunda va de actuacin de la citicolina sera la que predominara con la administracin aguda, pues sta comportara un aprovechamiento relativamente rpido de la colina aportada, que se utilizara para la sntesis de acetilcolina, con lo que se incrementara la actividad de la tirosina hidroxilasa a travs de las interneuronas colinrgicas. En cambio, la administracin crnica del producto comportara una disponibilidad progresivamente mayor de citidina y, consiguientemente, decantara
a la colina cerebral hacia la va de sntesis de CDPcolina y fosfolpidos, lo que conllevara indirectamente un efecto agonista dopaminrgico. Estos autores, a travs de un estudio que incluye la administracin crnica de haloperidol o agua a un total de 120 animales, han desarrollado un modelo experimental de discinesia tarda por haloperidol (2 mg/ kg/da durante 7 das) en ratas [235], y han encontrado que la administracin de citicolina ms apomorna en ratas tratadas con haloperidol produjo una actividad motora semejante a la observada en el grupo que recibi solamente citicolina. Los datos aportados en este estudio muestran que, en un modelo de hipersensibilidad dopaminrgica inducida por haloperidol, la administracin de citicolina oral induce hipermotilidad; este hecho puede ocasionar un fenmeno de competencia frente a otros agonistas, y dar origen a la reduccin parcial del efecto de la apomorna en animales pretratados con citicolina. En el modelo de lesin inducida por acrilamida, estos mismos autores [236] demuestran que la administracin de dosis bajas de citicolina (50 mg/kg) por va oral se muestra efectiva en la correccin del sndrome neurolgico inducido por acrilamida. Asimismo, la administracin simultnea de ambas sustancias, que induce una evidente prdida de peso en el ratn, se ha constatado que provoca una activacin del sistema dopaminrgico, como se observ en los resultados obtenidos con el test de estereotipia apomorfnica.
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Shibuya et al [237] midieron, mediante uorometra, los niveles estriatales de dopamina tras la administracin de citicolina (en una nica dosis de 500 mg/kg por va intraperitoneal) y hallaron que se produca un signicativo (p < 0,05) incremento de dopamina en el estriado al cabo de una hora de la inyeccin. Por otro lado, Stanzani [238] ha demostrado que la citicolina posee un efecto neuroprotector en la sustancia negra, al observar cmo protege esta zona frente a la lesin inducida por las peroxidasas del rbano (horse radish), al conseguir un nmero superior de clulas supervivientes. Porceddu y Concas [239] tambin describen un efecto trco y/o estimulante de la citicolina sobre las neuronas dopaminrgicas nigroestriatales en un modelo de lesin inducida por cido kanico. Existen estudios que ponen de maniesto el efecto protector de la citicolina sobre neuronas dopaminrgicas ante lesiones inducidas por 6-hidroxidopamina [240], MPP+ [241,242] y glutamato [242]. Miwa et al [243] sugieren que la citicolina puede actuar como un inhibidor de la recaptacin de dopamina tras la administracin de una dosis nica y que este frmaco puede modicar la actividad de las neuronas dopaminrgicas a travs de cambios en la composicin de la membrana neuronal, tras repetidas administraciones. Adems, estos autores encuentran que la citicolina posee ciertos efectos muscarnicos. En este sentido, Gimnez et al [244] evidencian que la administracin crnica de citicolina a ratones envejecidos promueve una recuperacin parcial de la funcin de los receptores dopaminrgicos y muscarnicos, que normalmente disminuye con el envejecimiento, y opinan que esta accin se puede explicar de acuerdo con mecanismos que implican la uidez de la membrana neuronal, coincidiendo con los resultados obtenidos por Petkov et al [245]. Este ltimo equipo investigador al comparar los efectos de la citicolina con los de los nootrpicos adafenoxato y meclofenoxato sobre los niveles de las monoaminas bigenas cerebrales noradrenalina, dopamina y serotonina en el crtex frontal, estriado, hipocampo e hipotlamo de rata [246] encontraron que el adafenoxato incrementaba los niveles de dopamina en el estriado y los disminua en el hipotlamo, aumentaba los niveles de dopamina en el crtex y el hipotlamo y los reduca en el estriado, y elevaba los niveles de serotonina en el crtex y los disminua en el hipocampo. El meclofenoxato induca un descenso de los niveles de noradrenalina en el crtex y el hipotlamo, aumentaba los niveles de dopamina en el hipocampo y el hipotlamo y los de serotonina en el crtex, estriado, hipocampo e hipotlamo. Recientemente,
se ha demostrado que la administracin de citicolina tambin incrementa los niveles de dopamina en la retina [247]. Por su parte, la citicolina aumenta los niveles de noradrenalina en el crtex y el hipotlamo, los de dopamina en el estriado y los de serotonina en el crtex, estriado e hipocampo, y presenta un perl ligeramente diferente al de los nootrpicos. Referente a la accin de la citicolina sobre la noradrenalina, tenemos el estudio de Lpez Gonzlez-Coviella et al [248], quienes ponen de maniesto que la administracin de citicolina incrementa la excrecin urinaria total de 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, que reeja la actividad noradrenrgica, en ratas y en humanos, lo que sugiere que la citicolina incrementa la liberacin de noradrenalina. Recientemente, tambin se ha demostrado experimentalmente que la citicolina es capaz de inuir en la relacin entre aminocidos excitadores (glutamato) e inhibidores cido gamma-aminobutrico (GABA) en el crtex cerebral de la rata [249]. En una serie de experimentos se ha valorado el potencial de la citicolina para producir una activacin colinrgica central, y se ha demostrado que la administracin intracerebroventricular de citicolina produce un incremento de los niveles de vasopresina [250] y de otras hormonas hiposarias [251], principalmente debido a la activacin colinrgica central. Adems, se ha probado que la citicolina tiene un efecto presor en casos de animales hipotensos [252] o, incluso, en casos de hipotensin por shock hemorrgico [253,254], al haberse producido un cierto efecto histaminrgico central [255]. Se ha enfatizado, otra vez, el efecto activador colinrgico central que ejerce la citicolina. Este efecto se ha involucrado en la explicacin de los efectos cardiovasculares [256-258] y metablicos [259-261]. Ilcol et al [262] han observado que el tratamiento con citicolina altera las reacciones lipdicas en suero a la endotoxina y previene la lesin hepatorrenal durante la endotoxemia mediante un mecanismo que involucra receptores nicotnicos. Yilmaz et al [263] muestran que la administracin de citicolina restaura las hemostasis primaria, secundaria y terciaria y que previene el desarrollo de la coagulacin intravascular diseminada durante una endotoxemia experimental en perros, y apuntan hacia un posible incremento de la actividad colinrgica, tanto neuronal como no neuronal, para explicar este efecto. Se han descrito efectos antinociceptivos de la citicolina, que involucraran al sistema colinrgico [264,265], receptores opiodes y GABA [266] y la actividad de la Na+/K+ ATPasa [267]. En resumen, se han estudiado los efectos de la citicolina en los modelos experimentales que se uti-
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lizan para revelar las acciones farmacolgicas sobre el sistema dopaminrgico. Se ha demostrado que la citicolina acta como un agonista dopaminrgico, y es especialmente signicativo su efecto sobre los niveles de dopamina y sus metabolitos en el cuerpo estriado. Los resultados obtenidos indican que, con la administracin de citicolina, se incrementa la sntesis de dopamina estriatal, probablemente a travs de una activacin de la tirosina hidroxilasa. El aumento de los niveles de dopamina estara determinado, en parte, por una inhibicin de su recaptacin, posiblemente relacionada con la accin de la citicolina sobre la sntesis de fosfolpidos. Adems, la citicolina tambin tiene ciertos efectos sobre las otras monoaminas (serotonina y noradrenalina), sobre receptores muscarnicos y nicotnicos y sobre el glutamato, los opioides y el GABA.
Rendimientos de aprendizaje, memoria y envejecimiento cerebral

Se ha demostrado que una hipoxia hipobrica disminuye los rendimientos de aprendizaje en ratas sometidas a un condicionamiento de evitacin por sonido y que es posible antagonizar este efecto mediante un pretratamiento con apomorna o con otros agonistas dopaminrgicos. Estos efectos de la hipoxia aparecen ligados a una inhibicin del metabolismo de las catecolaminas cerebrales, que sera, en ltimo trmino, responsable de una hipoestimulacin de los receptores dopaminrgicos postsinpticos centrales. Partiendo de estas premisas, Saligaut y Boismare [173] realizaron un estudio sobre los efectos de la administracin de citicolina en los rendimientos de aprendizaje en ratas sometidas a una hipoxia hipobrica. En condiciones de hipoxia, se administr citicolina (en dosis de 300 mg/kg/da durante 12 das) a un grupo de ratas que, en los ltimos 5 das de tratamiento, estaban sometidas a pruebas de aprendizaje de un condicionamiento de evitacin por sonido. Los efectos observados en este grupo se compararon con los observados en otro que recibi 0,5 mg/kg de apomorna 30 minutos antes de cada sesin diaria de condicionamiento, y con los constatados en animales que recibieron ambos tratamientos. Un grupo de animales sirvi como testigo, recibiendo, en las mismas condiciones experimentales, una solucin de cido ascrbico. Se observ que la citicolina restaura parcialmente los rendimientos de aprendizaje. El mismo efecto, aunque en menor grado, se aprecia con la administracin de apomorna y con la administracin conjunta de ambos frmacos. Estos resultados indican que con la administracin de citicolina se
contrarrestan, al igual que con los agonistas dopaminrgicos, los efectos de la hipoxia. Ya se ha comentado el efecto protector de la citicolina frente al deterioro cognitivo inducido por la hipoperfusin cerebral crnica [199]. Drago et al [268] administraron intraperitonealmente 10-20 mg/kg/da de citicolina durante 20 das a ratas macho Sprague Dawley de 24 meses de edad y pertenecientes a una cepa que presenta dcits cognitivos y motores. El frmaco tambin se administr a ratas con alteraciones del comportamiento inducidas farmacolgicamente, mediante una nica inyeccin de escopolamina (un antagonista colinrgico), mediante la exposicin prenatal a metilazoximetanol o mediante inyecciones bilaterales de cido kanico en los ncleos basales magnocelulares. En todos los casos la citicolina mejor los rendimientos de aprendizaje y memoria, evaluados con pruebas de evitacin activa y pasiva. En el grupo de ratas viejas se apreci, adems, una mejora en la capacidad motora y de la coordinacin. Para estos autores, estos resultados indican que la citicolina afecta a los mecanismos centrales involucrados en los comportamientos cognitivos, probablemente a travs de una accin colinrgica. En un modelo de deterioro de la memoria inducido por escopolamina, Petkov et al [269] constataron que la citicolina era capaz de prevenir la amnesia inducida por escopolamina. Posteriormente, Mo sharrof y Petkov [270] demostraron que la citicolina en dosis de 100 mg/kg prevena completamente la amnesia inducida por escopolamina, as como la asociacin de 50 mg/kg de citicolina con 500 mg/kg de piracetam, que produca, adems, un incremento signicativo de la retencin. Los autores sugieren que este efecto viene mediado por las acciones del frmaco sobre la neurotransmisin. La citicolina acta como un frmaco potenciador de la memoria y este efecto es particularmente pronunciado en animales con dcits de memoria [271]. Por otro lado, lvarez et al [272] han evidenciado que la citicolina antagoniza la amnesia inducida por bromacepam en ratas. Bruhwyler et al [273], por su parte, han comprobado que la administracin crnica de citicolina posee efectos facilitadores sobre los procesos de aprendizaje y memoria del perro, sin afectar a las capacidades establecidas y sin mostrar, en este modelo, efecto alguno sobre los sistemas motor, neurovegetativo y motivacional, lo que, segn los autores, constituye un argumento a favor de la selectividad de la accin del frmaco en los procesos de memoria. Incluso se ha demostrado que la citicolina posee un efecto protector de los trastornos mnsicos en animales envejecidos [274] y en
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animales en situacin de aislamiento [275] cuando se administra como un suplemento en la dieta, as como en ratas espontneamente hipertensas [276]. Muchos son los cambios morfolgicos, neuroqumicos y siolgicos que caracterizan el envejecimiento cerebral en los mamferos. Existe un acuerdo general entre los investigadores sobre la existencia de alteraciones ligadas a la edad de determinados parmetros neuroqumicos, como la actividad enzimtica, la unin a receptores y la neurotransmisin. Hay evidencias bioqumicas de que existe un componente de disfuncin colinrgica y de alteracin del metabolismo fosfolipdico cerebral en la siopatologa del envejecimiento cerebral [1,4,5]. De Medio et al [277] investigaron los efectos de la citicolina sobre los cambios del metabolismo lipdico cerebral durante el envejecimiento. As, midieron la sntesis lipdica in vivo en diferentes reas cerebrales de ratas macho de 12 meses de edad. Administraron, mediante inyeccin en el ventrculo cerebral lateral, una mezcla de (2-3H)glicerol y (Me14C)colina, como precursores lipdicos, y midieron, al cabo de una hora de la administracin del istopo, la incorporacin de estos precursores en las fracciones lipdica total, de intermediarios hidrosolubles y de fosfolpidos de colina. En otra serie de experimentos se inyect citicolina intraventricularmente a las ratas envejecidas 10 minutos antes del sacricio, y se realizaron los mismos ensayos de radioactividad descritos. La distribucin de la radioactividad contenida en la citicolina en el cerebro 10 minutos despus de su administracin muestra un enriquecimiento, en las reas estudiadas, de los nucletidos y de los compuestos hidrosolubles relacionados. La incorporacin de glicerol marcado, que est muy disminuida en las ratas envejecidas, se vio incrementada en todas las reas. La incorporacin de colina marcada tambin disminuye con el envejecimiento y la citicolina consigue incrementar esta incorporacin en el crtex. Como consecuencia, la razn 3H/14C se vio aumentada en los lpidos totales y en la fosfatidilcolina y los plasmalgenos de colina tras el tratamiento con citicolina. Siguiendo esta lnea de investigacin, Lpez Gonzlez-Coviella et al [278] estudiaron los efectos de la citicolina administrada por va oral sobre el contenido cerebral de fosfolpidos en ratones. Estos autores suplementaron la dieta de los animales con 500 mg/ kg/da de citicolina durante 27 meses en ratones de 3 meses y durante 90, 42 y 3 das en ratones de 12 meses, y midieron entonces los niveles de fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina y el contenido de fosfatidilinositol ms cido fosfatdico en el crtex cerebral. Tras 27 meses de tratamiento
Figura 10. Efecto de la administracin crnica de citicolina sobre los niveles cerebrales de fosfolpidos en ratones de 30 meses de edad, que recibieron un suplemento diettico con citicolina (500 mg/kg/da) o placebo durante 27 meses. a p < 0,05; b p < 0,01.
Placebo 250
a
Citicolina
200
150
100
50
Fosfatidilcolina
Fosfatidiletanolamina
Fosfatidilserina
Fosfatidilinositol + cido fosfatdico
los niveles de fosfatidilcolina y de fosfatidiletanolamina se incrementaron signicativamente un 19 y un 20% respectivamente, mientras que el nivel de fosfatidilserina se increment un 18%, aunque no se alcanz signicacin estadstica (Fig. 10). Elevaciones similares se observaron cuando los animales de 12 meses recibieron tratamiento durante 3 meses, pero no con perodos de tratamiento ms cortos. Estos resultados sugieren que la administracin crnica de citicolina puede tener importantes efectos sobre la composicin fosfolipdica cerebral, que pueden ser responsables, en parte, de la ecacia teraputica comunicada de este frmaco. En este sentido tenemos el trabajo de Wang y Lee [279], quienes han obtenido resultados similares. Plataras et al [280] han constatado que la citicolina es capaz de restaurar la actividad de la acetilcolinesterasa hipocmpica y la actividad de las bombas de Na+/K+, involucrando estos mecanismos en la mejora en los rendimientos de memoria que ejerce la citicolina. Gimnez et al [281] han demostrado que la citicolina, administrada durante dos meses a ratas envejecidas, produce una signicativa activacin de la CTP-fosfocolina citidiltransferasa, lo que para los autores explicara los efectos reparadores del frmaco sobre las membranas lesionadas de los ani-
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males envejecidos. Este mismo equipo investigador ha profundizado en los efectos de la citicolina sobre la actividad de este sistema enzimtico, y han demostrado que adems del efecto sobre el metabolismo fosfolipdico tambin ejerce un efecto regulador sobre los niveles del factor activador plaquetario en el cerebro [282,283]. Todos estos efectos se producen sin que se alteren los niveles plasmticos de homocistena, conocido factor de riesgo [284]; pero, adems, la citicolina tambin ofrece unas acciones beneciosas sobre el metabolismo cerebral de cidos nucleicos y protenas [279,285-287], sobre receptores dopaminrgicos, muscarnicos y nicotnicos [256] y sobre las alteraciones neuroendocrinas y neurosecretoras [288-290] en modelos experimentales de envejecimiento, as como un efecto neuroprotector frente a agresiones neurotxicas [291-293], un efecto inmunomodulador [294] y un efecto antiapopttico [295] en diversos modelos de neurodegeneracin. Por estas acciones, en diversos estudios, se han demostrado los efectos positivos de la citicolina sobre el aprendizaje y la memoria de animales envejecidos [273, 296-298]. Tomando esto como base y sus efectos sobre la neuroplasticidad [299] y sobre la diferenciacin y proliferacin de clulas astrogliales [10,300], se postula su uso en procesos neurodegenerativos, aunque, por ejemplo, no ha mostrado ningn efecto protector en un modelo de enfermedad de Huntington [301].
Sndrome de abstinencia experimental e intoxicaciones

Si se inyectan 300 mg de citicolina por va intracarotdea en el gato, se obtienen unos efectos anlogos a los observados con la administracin de 2 mg de morna por la misma va. El animal da sntomas de furia y de alerta, y el rabo se coloca en posicin rgida y erecta. Este hallazgo hizo pensar que ambas sustancias podran presentar algn paralelismo en sus efectos en los neurorreceptores de los opiceos endgenos y que la administracin de citicolina podra tener utilidad en el sndrome de abstinencia por opiceos, al frenar los efectos de la interrupcin brusca del frmaco [302]. Tornos et al [303] estudiaron los efectos de la administracin de citicolina sobre el sndrome de abstinencia experimental mediante el anlisis de diversos mtodos, como el jumping-test en ratones y los estudios de comportamiento y de las modicaciones de la temperatura corporal en la rata. El sndrome de abstinencia, provocado por la administracin de naloxona a ratones mornodependientes, fue valorado por el nmero de saltos efectuados por los anima-
les; hubo un descenso en la intensidad en el grupo de animales tratados con 2 g/kg de citicolina por va oral, en comparacin con el grupo control de animales no tratados. Esta menor intensidad del sndrome de abstinencia se manifest por un descenso del 39% en el promedio de saltos efectuados por los animales en los 10 minutos siguientes a la administracin del antagonista opiceo. Anlogamente, en el estudio de comportamiento en ratas mornodependientes, se comprob que la administracin de una dosis oral de 2 g/kg de citicolina, simultneamente con la naloxona, es capaz de disminuir signicativamente la agudeza de las manifestaciones que caracterizan el cuadro de abstinencia provocado. En cuanto a la hipotermia causada por la administracin de naloxona en ratas mornodependientes, la administracin de una dosis oral nica de citicolina neutraliza casi por completo dicho efecto. Hallazgos caractersticos de la fetopata alcohlica son el retraso en la maduracin y el desarrollo tardo de las dendritas en el neocrtex, el hipocampo y el cerebelo. Basndose en estos datos, Patt et al [304] realizaron un estudio para investigar los efectos de la citicolina sobre las clulas de Purkinje de ratas recin nacidas de madres alcohlicas. Se demostr cmo este agente estabilizador de las membranas neuronales reduce el efecto nocivo del alcohol sobre el sistema nervioso central. Petkov et al [305] tambin han demostrado que la citicolina disminuye los dcits mnsicos en ratas expuestas pre y posnatalmente al alcohol, lo que podra estar en relacin con los efectos beneciosos sobre la sntesis y la liberacin de acetilcolina que se han conrmado mediante microdilisis cerebral en ratas expuestas crnicamente al alcohol [306,307]. Asimismo, la citicolina ha mostrado un efecto protector en la intoxicacin nicotnica [308].
Toxicidad
Toxicidad aguda
La toxicidad aguda por administracin nica de citicolina se ha estudiado en diversas especies animales y por distintas vas de administracin. La dosis letal 50% (DL50) por va intravenosa en el ratn, la rata y el conejo es 4,6, 4,15 y 1,95 g/kg, respectivamente [309,310]. Por va oral, la DL50 es de 27,14 g/kg en el ratn y de 18,5 g/kg en la rata [311]. La DL50 de citicolina por va intravenosa resulta ser unas 44 veces superior a la DL50 del clorhidrato de colina, en dosis equivalentes, y se ha constatado
S20
que dosis de colina que producen crisis colinrgicas no dan lugar a signo alguno de toxicidad cuando se administran dosis equivalentes de citicolina [312, 313]. Ello indica que la administracin de citicolina comporta unas consecuencias metablicas claramente diferenciadas de las que presenta la administracin de colina exgena. La administracin por va oral de 2.000 mg/kg de citicolina fue bien tolerada [314].
se ve inuida por la ratio calcio:fsforo de la dieta. Este fenmeno se podra explicar de acuerdo a que un consumo elevado de citicolina podra dar lugar a un incremento de la ingesta de fsforo [314].
Teratogenicidad
Se administr citicolina a conejos albinos en una dosis de 800 mg/kg durante la fase de organognesis, es decir, desde el da 7 de gestacin al 18. Los animales fueron sacricados el da 29 y se realiz un minucioso examen de los fetos y de sus madres. No se observaron signos de toxicidad materna ni embriofetal. Los efectos sobre la organognesis fueron inapreciables; se apreci, slo en un 10% de los fetos tratados, un ligero retraso en la osteognesis craneal [datos no publicados].
Toxicidad subaguda
La administracin intraperitoneal a la rata de dosis de hasta 2 g/kg/da de citicolina durante 4,5 semanas no dio lugar a signos clnicos de toxicidad ni a modicaciones signicativas de los parmetros hematolgicos, bioqumicos o histolgicos analizados. Slo se observ una ligera disminucin de la ingesta y de la ganancia de peso a partir de las dos semanas del estudio [311]. Resultados anlogos ofreci la administracin subcutnea a la rata macho de hasta 1 g/kg/da durante 4 semanas [310]. La administracin por va oral de 1,5 g/kg/da a la rata durante 30 das no ocasion alteraciones ponderales, hematolgicas, bioqumicas o histolgicas [315].
Farmacocintica
Curvas de niveles plasmticos. Biodisponibilidad
Se administr citicolina marcada (metil 14C) en ratas en dosis de 4 mg/kg mediante inyeccin en la vena yugular y por va oral, mediante sonda nasogstrica [317]. Los resultados obtenidos, expresados en forma de porcentaje de radioactividad en 10 mL de sangre para cada una de las vas de administracin, se muestran en la tabla II. A partir de estos datos se calcul la biodisponibilidad de la va de administracin oral respecto a la endovenosa, y se vio que aqulla result ser prcticamente la unidad, lo que est en consonancia con el hecho constatado en el mismo estudio de que no se encuentra radioactividad residual en las heces eliminadas durante las 72 horas posteriores a la administracin oral. Lpez Gonzlez-Coviella et al [318] estudiaron los efectos de la citicolina sobre los niveles plasmticos de citidina, colina y CDP-colina en voluntarios sanos, que recibieron la sustancia por va oral o va endovenosa, y en ratas, por va endovenosa. Dos horas tras la administracin de una dosis oral nica de 2 g de citicolina, los niveles plasmticos de colina se incrementaron un 48%, y los de citidina, un 136% (Fig. 11). En los individuos que recibieron tres dosis de 2 g en intervalos de 2 horas, la colina plasmtica alcanz un pico, aproximadamente del 30% del valor basal, a las 4 horas de la administracin de la dosis inicial de citicolina, mientras que los niveles plasmticos de citidina se incrementaron hasta las 6 horas (Fig. 12), y fueron 5 veces superiores al nivel basal (p < 0,001). La citicolina administrada por va endovenosa fue rpidamente hidrolizada,
Toxicidad crnica
Los estudios de toxicidad crnica por va oral (1,5 g/ kg/da durante 6 meses en perros) e intraperitoneal (1 g/kg/da durante 12 semanas en ratas) no revelaron tampoco anomalas signicativas en relacin con la administracin del frmaco [310,316]. La administracin intravenosa de 300-500 mg/kg/da de citicolina durante 3 meses en perros slo ocasion manifestaciones txicas inmediatamente despus de la inyeccin, como vmitos, diarreas y sialorrea ocasionales [313]. En un estudio en ratas, la administracin por va oral de 100, 350 y 1.000 mg/kg/ da durante 90 das no supuso un incremento de mortalidad. En machos se observ un incremento ligeramente signicativo de la creatinina srica (350 y 1.000 mg/kg/da) y un descenso del volumen de orina (todos los grupos). En hembras, se observ un incremento ligeramente signicativo en el recuento de leucocitos y linfocitos (1.000 mg/kg/da) y del nitrgeno ureico en sangre (100 y 350 mg/kg/ da). Se encontr un incremento dependiente de la dosis de la mineralizacin tubular renal, sin cambios inamatorios ni degenerativos, en todas las hembras tratadas con las diferentes dosis y en dos machos tratados con 1.000 mg/kg/da. La mineralizacin renal en ratas, especialmente en hembras,
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Tabla II. Cintica sangunea de la radioactividad total despus de la administra cin por va oral y endovenosa a ratas macho de 4 mg/kg de (metil 14C)citicolina. Se indica el porcentaje de radioactividad (media desviacin estndar) respecto de la total administrada. Tiempo 10 min 20 min 30 min 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 24 h Va oral 0,26 0,12 0,40 0,02 0,74 0,01 1,32 0,40 2,33 0,63 3,31 0,86 3,57 0,88 4,17 0,83 4,18 0,03 3,81 0,73 2,48 0,40 Va endovenosa 3,05 0,24 2,59 0,31 1,47 0,22 1,40 0,02 2,84 0,02 2,50 0,05 2,77 1,00 3,37 0,31 3,68 0,02 3,12 0,19
tanto en humanos como en ratas [319]. En individuos sanos que reciben una infusin de citicolina de 3 g en 500 mL de suero salino siolgico durante 30 minutos, los niveles de CDP-colina son casi indetectables inmediatamente despus de nalizar el perodo de infusin, cuando los niveles plasmticos de citidina y colina alcanzan un pico, aunque su concentracin permanece elevada signicativamente hasta las 6 horas de iniciada la infusin (Fig. 13). Estas observaciones muestran que la citicolina, administrada por va oral o por va endovenosa, se convierte en dos metabolitos circulantes principales, citidina y colina, si bien en el ser humano la citidina en el plasma se transforma en uridina, que es como circula, y en el cerebro se transforma en trifosfato de uridina, el cual se convertir en CTP en las neuronas [320].
Difusin tisular y distribucin. Transporte y metabolismo

La difusin tisular de citicolina y sus componentes se ha estudiado en ratas, a las que se administr, por va endovenosa, (metil 14C, 5-3H)citicolina, marcada en la fraccin de colina y en la fraccin de citidina [321,322]. En la misma batera de pruebas se determinaron los niveles de radioactividad en plas-
ma durante 30 minutos despus de la administracin, as como la excrecin renal y fecal, durante 48 horas, de los metabolitos marcados. Se encontr que, ya 2 minutos despus de la inyeccin, se hallaba en plasma menos del 10% de la radioactividad administrada. Por otra parte, la radioactividad excretada por el rin durante las primeras 48 horas slo representa el 2,5% del 14C y el 6,5% del 3H administrados. La excrecin fecal, en el mismo intervalo de tiempo, no superaba el 2% de la dosis administrada. Estos resultados sugieren que la citicolina difunde rpidamente hacia los tejidos tras su administracin, los cuales la utilizan activamente. La gura 14 muestra los niveles de radioactividad encontrados en el hgado, cerebro y rin, en distintos tiempos, tras la administracin endovenosa de citicolina doblemente marcada. De especial inters es la evolucin de los niveles en el cerebro; se observa que la incorporacin de la radioactividad en este rgano aumenta progresivamente durante las primeras 10 horas posteriores a la administracin del frmaco y que los niveles alcanzados persisten, sin disminuir, al cabo de 48 horas. En un grupo de animales se determinaron los niveles de radioactividad correspondientes a los compuestos marcados presentes en el cerebro a las 0,5, 1, 4 y 48 horas de la administracin de citicolina doblemente marcada. Se observ que la radioactividad cerebral correspondiente al 3H se concentraba principalmente en los nucletidos citidnicos al principio, para posteriormente concentrarse en los cidos nucleicos. Por lo que respecta a los compuestos marcados con 14C, los mayores niveles correspondieron inicialmente a la betana, la colina y la fosforilcolina, mientras que a las 4 horas la 14Cmetionina y los 14C-fosfolpidos representaban el 26,4 y el 24,2% respectivamente de la radioactividad cerebral total correspondiente al 14C. A las 48 horas, esta radioactividad se concentraba principalmente en los fosfolpidos y las protenas. Se advirti, por lo tanto, que los fosfolpidos marcados aumentaban continuamente en las 48 horas siguientes a la administracin de citicolina doblemente marcada. Como se observa en la gura 15, este incremento es rpido en las primeras 5 horas y ms lento posteriormente. En otra batera de pruebas, tras la administracin de (metil 14C)citicolina, se determin la presencia del frmaco en diversas reas cerebrales y su distribucin en las ultraestructuras cerebrales [323327]. En un estudio, realizado con autorradiografa de alta resolucin en el cerebro de ratn, a las 24 horas de la administracin de citicolina marcada [323], se observ que el marcador radioactivo se in-
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corporaba ampliamente a las distintas reas cerebrales estudiadas crtex cerebral, sustancia blanca y ncleos grises centrales, se encontraba tanto en los espacios intra como extracelulares y su presencia destacaba en las membranas celulares. Realizando el mismo modelo experimental, pero a los 10 das de la administracin del frmaco marcado [324], se apreci una concentracin de la radioactividad en las zonas ms mielinizadas, as como una marcada captacin por parte de las clulas de Purkinje cerebelosas. Utilizando la autorradiografa de baja resolucin, se analiz la distribucin de la radioactividad de citicolina marcada en el cerebro de rata a las 5 y 24 horas de la administracin del frmaco [325], y se hall que, a las 24 horas, la mayor parte de la radioactividad se detecta intracelularmente. En otro estudio se analiz la incorporacin de la radioactividad procedente de la (metil 14C)citicolina, tras su administracin por va oral a ratas Sprague Dawley macho, en las diferentes fracciones fosfolipdicas cerebrales [326]. Un 62,8% de la radioactividad total determinada en el cerebro se encuentra formando parte de fosfolpidos cerebrales, especialmente fosfatidilcolina y esngomielina, lo que demuestra que la citicolina administrada por va oral tiene efecto sobre la sntesis de los fosfolpidos estructurales de la membranas celulares. Estos resultados coinciden con los obtenidos por Aguilar et al [327], quienes probaron que la radioactividad procedente de citicolina marcada se asociaba a las membranas citoplasmtica y mitocondrial, en homogenado de cerebro. En conclusin, estos estudios demuestran que la citicolina se distribuye ampliamente en las estructuras cerebrales, con una rpida incorporacin de la fraccin colina en los fosfolpidos estructurales y de la fraccin citosina en los nucletidos citidnicos y los cidos nucleicos. La citicolina alcanza el cerebro y se incorpora activamente en las membranas celulares, citoplasmtica y mitocondrial, formando parte de la fraccin de los fosfolpidos estructurales [319,328,329].
Figura 11. Concentraciones plasmticas de colina y citidina inmediatamente despus de la administracin de una nica dosis de 2 g de citicolina por va oral a humanos.
30 Colina Citidina Concentracin plasmtica (M) 25
20
15
10
5 0 2 4 6 8 10 12 Tiempo transcurrido (h)
Figura 12. Niveles plasmticos de colina y citidina tras la administracin de tres dosis consecutivas de 2 g de citicolina por va oral a humanos.
30 Concentracin plasmtica (M) 25 20 15 10 5 0 Colina Citidina
Va y cintica de eliminacin
Cuando se administra citicolina marcada, ya sea por va oral o bien por va endovenosa, se observa una eliminacin muy lenta de la radioactividad, que se produce por va urinaria, fecal y por el CO2 espirado [330]. En la gura 16 se muestra la excrecin total de la radioactividad durante cinco das despus de la administracin, por va oral, de 14C-citicolina a voluntarios sanos. La tabla III recoge los principales da-
Tiempo transcurrido (h)
tos referentes a la cintica de eliminacin del producto. En la eliminacin urinaria del frmaco se distinguen dos fases: una primera fase de unas 36 horas, durante la cual la velocidad de excrecin disminuye rpidamente, y una segunda fase en la que la veloci-
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J.J. Secades
Tabla III. Parmetros ms signicativos de la cintica de eliminacin de la 14C-citicolina despus de su administracin por va oral. Los datos expresan la media de seis individuos. CO2 Velocidad mxima de excrecin (% dosis/h) Momento de mxima excrecin (h) Primera fase de eliminacin Vida media aparente (h) Velocidad de eliminacin aparente (% do sis/h) Segunda fase de eliminacin Vida media aparente (h) Velocidad de eliminacin aparente (% do sis/h) 56,22 33,39 0,030 0,049 71,08 58,16 0,013 0,006 19,39 6,63 0,039 0,014 2,58 0,60 0,279 0,055 6,62 1,28 0,107 0,017 1,22 0,59 1,60 0,73 Orina 0,159 0,084 1,3 0,8 Heces 0,021 0,008 56 18
dad de excrecin se reduce mucho ms lentamente. Lo mismo sucede con el CO2 espirado, cuya velocidad de eliminacin disminuye rpidamente durante las primeras 15 horas, aproximadamente, para disminuir ms lentamente con posterioridad.
Experiencia clnica
Traumatismos craneoenceflicos y secuelas
En los estudios experimentales anteriormente descritos se ha comprobado que la administracin de citicolina da lugar a una regresin signicativa del edema cerebral y a una mejora del trazado electroencefalogrco y de la alteracin de la conciencia, as como de la calidad de la supervivencia. El efecto sobre el nivel de conciencia es atribuible a la accin facilitadora de la reaccin electroencefalogrca del despertar, provocada por la estimulacin del sistema reticular activador ascenden te, en el tronco cerebral. Con estas premisas experimentales, se han llevado a trmino numerosos estudios clnicos, a n de comprobar si estos efectos tienen alguna traduccin en el tratamiento de los pacientes afectos de traumatismo craneoenceflico (TCE). En 1967, Moriyama et al [331] publicaron su estudio sobre los efectos de la citicolina en 25 pacientes con traumatismo craneal y depresin del nivel de conciencia, y demostraron su ecacia (con la recuperacin de los sntomas clnicos neurolgicos y del estado de conciencia en el 70% de los casos) y la perfecta tolerancia del producto, sin que se constatase efecto secundario alguno.
Ayuso y Saiz [332] realizaron un estudio doble ciego sobre el valor de la citicolina en la disfuncin mnsica inducida por el electroshock bilateral, en una serie de 22 enfermos ingresados por una depresin endgena. El grupo que recibi el medicamento activo present una menor reduccin del rendimiento de la memoria, tras cuatro sesiones de electroshock, en comparacin con el grupo control, lo que demuestra la utilidad de la citicolina en el tratamiento de pacientes con trastornos de la memoria de base orgnica. De la Herrn et al [333] compararon los efectos de la administracin de citicolina en una serie de 50 pacientes con deterioro del nivel de conciencia, que en 32 casos era de origen traumtico, con otra serie de enfermos de caractersticas similares y que reciban el tratamiento habitual. El 34% de los pacientes recuperaba la conciencia en las primeras 48 horas. A los pocos das, el 66% de los pacientes haba recuperado la conciencia; estos resultados fueron superiores a los obtenidos en el grupo control. Con estos resultados demostraron cmo la citicolina reactiva y acelera la normalizacin del estado de conciencia en los pacientes afectos de TCE. Carcassonne y LeTourneau [334] realizaron un estudio doble ciego, en una serie de 43 nios con trastorno verdadero de la conciencia de causa traumtica, habiendo descartado los casos de gravedad y los que precisaban tratamiento quirrgico. Tras el anlisis de los resultados obtenidos, llegaron a las siguientes conclusiones sobre la citicolina: Es perfectamente tolerada, tanto local como generalmente. Acelera signicativamente la recuperacin de un estado de conciencia normal.
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Acelera la desaparicin de los trastornos neuropsquicos y de los trastornos de la electrognesis cerebral. Conere una mejor calidad a la evolucin de los pacientes. Espagno et al [335] compararon los efectos de la citicolina frente al grupo placebo, en una serie de 46 pacientes que haban sufrido un TCE. Plantearon un estudio doble ciego, en el que 22 pacientes recibieron 250 mg/da de citicolina por va parenteral, durante 20 das, y 24 pacientes, el placebo. Los resultados obtenidos mostraron que en los comas ligeros la citicolina aceleraba signicativamen te (p < 0,05) la recuperacin de la conciencia, mientras que en los comas ms graves y con la dosis administrada, que hoy se considera muy insuciente la citicolina mejoraba el pronstico, de forma que el 75,2% de los pacientes del grupo placebo presentaba una recuperacin tarda (> 15 das) de la conciencia o evolucin a muerte; en cambio, en el grupo tratado con el producto activo, la recuperacin del coma por encima del da 15 se dio en el 31% de los casos y la incidencia del coma prolongado o muerte fue del 12,5%. En conclusin, la citicolina condicionaba una recuperacin ms precoz de la conciencia y un mayor nmero de mejoras clnicas y electroencefalogrcas, y, por otro lado, destacaba su perfecta tolerancia. Richer y Cohadon [336] efectuaron un estudio doble ciego en un grupo de 60 pacientes con coma de etiologa traumtica, distribuidos en dos grupos homogneos: el que reciba el medicamento activo y el placebo. En cuanto a la duracin del coma, a los 60 das el nmero de pacientes que haba recupe rado la conciencia era signicativamente mayor (p < 0,01) en el grupo tratado con citicolina. A los 90 das haba una mayor recuperacin (p < 0,04) del dcit motor en el grupo tratado con citicolina. Tambin se comprob que, en el grupo del activo, se aceleraba de forma signicativa la recuperacin de la marcha. En consecuencia, a los 60 das haba una reinsercin socioprofesional mayor en el grupo tratado con citicolina (p < 0,06). As se puso en evidencia el efecto limitador de la duracin del coma postraumtico que tiene la citicolina, as como su partici pacin en la restauracin de los dcits ligados a las lesiones enceflicas que acompaan a estos comas. En cambio, la mortalidad no se vio alterada por los tratamientos. Lecuire y Duplay [337], en un ensayo doble ciego, compararon los efectos de la citicolina (en dosis de 750 mg/da por va endovenosa) con los del meclofenoxato (en dosis de 3 g/da por va intraveno-
Figura 13. Concentraciones de colina, citidina y CDP-colina en plasma humano tras la infusin intravenosa de una solucin de citicolina (3 g/500 mL de solucin salina siolgica).
160 140
6 5
120 100 80 60 40 20 0 30 min 1 h 3h 6h 1 0 4 3 2
Colina (M)
Citidina (M)
CDP-colina (M)
sa) en un grupo de 25 pacientes. El anlisis de los resultados demostr una mejora signicativa en el grupo de pacientes tratados con citicolina, sobre todo en lo referente a la recuperacin de la conciencia, las modicaciones electroencefalogr cas y la recuperacin funcional. La duracin media del coma fue de 10 das en el grupo de la citicolina, mientras que en el grupo del meclofenoxato fue de 20 das. A los 10 das haba mejorado el trazado electroencefalogrco en el 50% de los pacientes tratados con citicolina y en el 18% de los pacientes que reciban meclofenoxato. En conclusin, la citicolina se mostr superior al meclofenoxato, y su principal caracterstica fue la aceleracin de la recuperacin del nivel de conciencia, lo que se relaciona con la mejora del trazado electroencefalogrco. Estos mismos autores realizaron un estudio abierto en una serie de 154 pacientes con TCE [338], en el que valoraron los efectos del tratamiento con citicolina, y encontraron que aceleraba el despertar de los pacientes y la recuperacin de los sndromes decitarios, as como que mejoraba la calidad de la superviven cia. Posteriormente, Lecuire [339] llev a cabo un estudio doble ciego comparativo de piracetam (6 g/da) frente a citicolina (750 mg/da), en un grupo de 40
S25
J.J. Secades
Figura 14. Niveles de radioactividad en el hgado (a), cerebro (b) y rin (c) de ratas en distintos tiempos despus de la inyeccin de citicolina doblemente marcada en dosis de 2 mg/kg. Todos los valores representan el promedio obtenido a partir de 10 animales.
a
14C
Dosis administrada (%)
30
3H 3H/14C
1 5 0 20 40 h
20
10
0
b
10
20
30
40
50 h
14C
3H
2
3H/14C
3 2
1
0
c
14C 3H 3H/14C
20 30
40 h 40 50 h
10
20
5 2
20
40 h
10
20
30
40
50 h
pacientes afectos de TCE. Hall que haba un 75% de evoluciones favorables en el grupo de pacientes que reciba citicolina frente a un 33% en el grupo del piracetam. Cohadon et al [16,340] han comprobado la ecacia clnica de la citicolina en un estudio doble ciego, realizado sobre una serie de 60 pacientes con TCE grave. En ambos grupos el tratamiento seguido fue el habitual, y cuando fue necesario se practic tratamiento quirrgico. Un grupo de pacientes recibi citicolina en dosis de 750 mg/da, los primeros 6 das por va endovenosa, pasando luego a va intramuscular durante 20 das ms. El otro grupo reciba un tratamiento con placebo. La evaluacin clnica se continu hasta los 6 meses. A los 15 das la respuesta al estmulo doloroso ya era superior en el grupo de pacientes tratados con citicolina (p < 0,01), y se obtuvo una recuperacin de la conciencia ms precoz en este grupo (Fig. 17). Tambin se observ una mayor recuperacin de los dcits neurolgicos en el grupo del activo. A los 120 das el 84% de los pacientes del grupo de la citicolina tena una marcha autnoma, mientras que en el grupo placebo la haba recuperado el 62,5%. Esta diferencia fue estadsticamente signicativa a partir del da 60 (p < 0,01). La tabla IV expone el resultado nal alcanzado en ambos grupos y valorado segn la escala de recuperacin de Glasgow (GOS); el ndice de mortalidad fue similar. Los datos obtenidos en este trabajo demuestran que la citicolina acorta el tiempo que tarda en recuperarse la conciencia y que acelera la recuperacin de los dcits neurolgicos en los pacientes con TCE grave. Deleuze et al [341] han demostrado que la citicolina es capaz de reducir los niveles de creatinafosfocinasa srica y los niveles de lactato en el lquido cefalorraqudeo, con disminucin de la razn lactatos/piruvatos, en pacientes con sufrimiento cerebral grave y coma. Destaca, por otra parte, la perfecta tolerancia del producto. Ogashiwa et al [102] realizaron un ensayo clnico en 101 pacientes con trastornos del nivel de conciencia de diversa etiologa (el 20% de causa traumtica), en el que evidenciaron la efectividad de la citicolina, al mejorar la tasa de recuperacin general, que est muy relacionada con la Principal Component Analysis Score. Hallaron que la citicolina era ms efectiva en los tems relacionados con el factor ejecutivo que en aquellos relacionados con el factor verbal, y que el mayor efecto obtenido era en pacientes de menos de 60 aos y con un perodo estabilizado del deterioro de la conciencia no superior a tres semanas. Destacan, adems, la excelente
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tornos motores, las funciones neurolgicas superiores y las alteraciones del carcter. Mejora el resultado funcional global (Tabla V). Lozano [347] present los resultados de la repercusin del tratamiento con citicolina en la evolucin del edema cerebral postraumtico, en un estudio
(%)
tolerabilidad del producto; en determinados casos, incluso se administra por va intratecal [342,343]. En el Servicio de Neurociruga del Centro Especial Ramn y Cajal de Madrid, se compar una serie de 100 pacientes con TCE, tratados con citicolina hasta el momento del alta, y los resultados se contrastaron con otra serie de 100 individuos de caractersti cas similares, pero que no recibieron citicolina [344]. El tratamiento con citicolina se inici en dosis de 600-1.200 mg/da, por va parenteral, pasando a 300-900 mg/da, por va oral, en la fase de rehabilitacin. La evolucin se control valorando la duracin media del coma, la persistencia de sntomas neurolgicos y psquicos, el test de inteligencia de Wechsler para adultos y estudios electrosiolgicos de la tensin muscular. Los resultados obtenidos indicaron que la adicin de citicolina a la pauta de tratamiento origina una disminucin de la duracin del coma postraumtico y de la tasa de secuelas, tanto neurolgicas como psquicas, con lo que se consigue la mejor respuesta en la recuperacin de los trastornos de la esfera intelectual y en los dcits motores. Raggueneau y Jarrige [345], en una encuesta de mbito nacional realizada en Francia, recogieron 921 casos de TCE grave, es decir, con una puntuacin inicial en la escala de coma de Glasgow (GCS) menor o igual a 8. De estos pacientes, 219 haban recibido tratamiento con citicolina, lo que permiti establecer dos grupos y comparar los resultados obtenidos. No se encontraron diferencias signicativas en cuanto a la mortalidad, pero s en el nmero de estados dependientes, y se observ que el mayor efecto se daba en los pacientes con un GCS inicial de 6-7 (Fig. 18). La citicolina mejor la calidad de la supervivencia, permitiendo una reinsercin social y familiar ms frecuentemente, as como el retorno al trabajo o a la escolarizacin. La mortalidad del TCE depende esencialmente de las lesiones iniciales, que, salvo el hematoma epidural, estn fuera de toda resolucin teraputica real. Calatayud et al [346] presentaron los resultados de la inuencia de la incorporacin de la citicolina en el tratamiento del TCE. Se recogieron 216 pacientes, con un GCS inicial compren dido entre 5 y 10, de los que 115 recibieron tratamiento con citicolina. La dosis media de citicolina administrada fue de 4 g/da. Del anlisis de los resultados se comprueba que la citicolina: Disminuye la estancia hospitalaria (p < 0,05) y la duracin del control ambulatorio (p < 0,001). Estas diferencias resultan ms marcadas en el grupo de pacientes con un GCS inicial entre 5 y 7. Favorece la recuperacin de la memoria, los tras-
Figura 15. Evolucin de los niveles de 14C-fosfolpidos en el cerebro de rata despus de la administracin intravenosa de citicolina doblemente marcada. Los niveles representan promedios obtenidos a partir de tres animales y se expresan como porcentaje de la radioactividad total correspondiente al 14C en el cerebro.
(%) 40
Radioactividad 14C en el cerebro
20
20
40
Tiempo (h)
Figura 16. Excrecin total de la radioactividad (porcentaje respecto al total administra do) durante cinco das despus de la administracin oral de 14C-citicolina. Se expresa el valor medio de seis individuos.
25
20
15
10
0 CO2 Orina Heces Total
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Figura 17. Normalizacin del nivel de conciencia en funcin del tiempo y del tratamiento recibido; p < 0,01 en el da 60.
Placebo 25 20 15 (u) 10 5 0
Citicolina
15 Das
60
90
120
Tabla IV. Resultados nales segn el tratamiento. Escala de recuperacin de Glasgow I Grupo placebo Grupo citicolina 12 11 II 5 9 III 4 3 IV 3 2 V 6 5
realizado en 78 casos con TCE, que tenan un GCS inicial comprendido entre 5 y 7. En todos los casos se hizo una tomografa computarizada craneal al inicio y al nal del estudio, para valorar la evolucin de la imagen tomogrca del edema cerebral. Otros parmetros que se investigaron fueron la duracin de la estancia hospitalaria y el grado de autonoma en el momento del alta hospitalaria. Se administr citicolina a 39 pacientes durante las dos primeras semanas, en una dosis que oscilaba entre 3 y 6 g/da, mediante perfusin endovenosa. Tras 14 das de tratamiento con citicolina, la imagen del edema cerebral evolucion de la forma que se muestra en la gura 19. Se aprecia que en el grupo de pacientes tratados con citicolina el edema cerebral se haba reducido o normalizado en un nmero de pacientes
superior al del grupo control; estas diferencias fueron altamente signicativas (p < 0,005). En cuanto a los requerimientos teraputicos, no se observaron diferencias signicativas entre ambos grupos, ni en cuanto a los tratamientos recibidos. La estancia hospitalaria media fue de 28,718 21,6 das para el grupo que haba recibido el tratamiento activo y de 37,323 35,22 das para el grupo control, y hubo diferencias estadsticamente signicativas (p < 0,001). En los resultados nales, valorados segn la GOS, las diferencias obtenidas no alcanzan signicacin estadstica, debido al escaso nmero de casos y a las caractersticas especiales de este tipo de pacientes. No obstante, se observa que hay una tendencia hacia una resolucin ms favorable en el grupo de pacientes tratados con citicolina (Tabla VI). Levin [348] realiz un estudio en 14 pacientes con sndrome posconmocional tras TCE leve o moderado. Este sndrome se caracteriza por la presencia de sntomas del tipo cefalea, vrtigo, trastornos mnsicos y alteraciones del sueo, principal mente. En este estudio, los pacientes tratados con citicolina durante un mes tuvieron una mejora en las pruebas de memoria, especialmente en las de reconocimiento, que fue estadsticamente signicativa en comparacin con el placebo. En la gura 20 se muestra la evolucin de los sntomas al cabo de un mes de tratamiento, y se observa que las mejoras obtenidas en los pacientes tratados con citicolina son superiores a las del grupo placebo, a excepcin de las molestias gastrointestinales. La sensacin vertiginosa fue signicativamente ms frecuente en los pacientes del grupo placebo tras un mes de estudio. En un reciente estudio simple ciego realizado en la India [349] con citicolina en pacientes con TCE leve, no obstante, no se encontraron diferencias respecto al control en la evolucin de los sntomas posconmocionales. Len-Carrin et al [350-352] han investigado en una serie de estudios los efectos de la citicolina sobre los trastornos de memoria postraumticos. En un grupo de siete pacientes con dcits de memoria graves evaluaron los efectos de la administracin de 1 g de citicolina sobre el FSC, medido mediante la tcnica de inhalacin de Xe133. Se realizaron dos mediciones, una basal y otra a las 48 horas, en las mismas condiciones, con la excepcin de que los pacientes haban tomado el frmaco una hora antes del examen. Todos los pacientes presentaron una signicativa hipoperfusin en la zona inferoposterior del lbulo temporal izquierdo en la primera determinacin, la cual desapareci tras la administracin de citicolina. En un segundo estudio, se distribuy aleatoriamente a 10 pacientes con d-
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cits graves de memoria en dos grupos. Ambos grupos de pacientes se sometieron a un programa breve de rehabilitacin de la memoria. Un grupo recibi 1 g/da de citicolina por va oral durante los tres meses que dur el programa de tratamiento neuropsicolgico, mientras que el otro grupo recibi placebo. Los resultados obtenidos se muestran en la tabla VII, y se observa que la rehabilitacin neuropsicolgica asociada a la citicolina consigue mejoras en todas las reas evaluadas, las cuales alcanzan signicacin estadstica en la uidez verbal y en el test de Luria de recuerdo de palabras. Como conclusin nal, podramos decir que ha quedado ampliamente demostrado que los pacientes afectos de TCE (especialmente los que presentan un GCS inicial de 5-7) se benecian de la incorporacin de la citicolina al esquema teraputico, ya que consiguen acelerar la reabsorcin del edema cerebral y la recuperacin (tanto de la conciencia como de los trastornos neurolgicos), lo que se traduce en una menor estancia hospitalaria y en una mejor calidad de la supervivencia [353]. Adems, en los casos de TCE leve o moderado, la citicolina reduce de forma signicativa la duracin y la intensidad del denominado sndrome posconmocional y consigue mejorar los dcits de memoria. En breve dispondremos de una revisin Cochrane referente a la citicolina en el tratamiento de los TCE [354]. Asimismo, est en marcha el estudio COBRIT [355] en Estados Unidos, para valorar el tratamiento con citicolina en pacientes con TCE.
Figura 18. Incidencia del tratamiento con citicolina en el resultado nal. Los resultados se expresan como porcentaje. a p > 0,001 respecto al grupo de pacientes no tratados con citicolina.
Estado independiente Estado dependiente Estado vegetativo
Fallecimiento 0 10 20 30 40 50
Con citicolina (n = 219)
Sin citicolina (n = 702)
Tabla V. Resultado nal, valorado con la escala de recuperacin de Glas gow (GOS), en funcin del tratamiento recibido (p < 0,05). Citicolina GOS I GOS II GOS III GOS IV GOS V 77 19 1 0 18 Control 51 31 7 2 10
Patologa vascular cerebral aguda y secuelas

Los procesos neurobiolgicos implicados en la isquemia cerebral son extremadamente complejos [356], por lo que actualmente se plantea la posibilidad de utilizar tratamientos multifuncionales [357362] para abordar esta patologa. Como hemos visto experimentalmente, la citicolina es un frmaco con unas acciones pleiotrpicas, que implican la activacin del metabolismo neuronal, la estabilizacin de las membranas neuronales y de su funcin, as como la normaliza cin de la neurotransmisin [15,34-36,148,221,222]. En los aos sesenta se realizaron diversos estudios con citicolina en los que se atisb su ecacia para reducir la sintomatologa neurolgica en pacientes con isquemia cerebral [363,364]. Hazama et al [365] realizaron un estudio doble ciego a n de evaluar el efecto de la citicolina en la recuperacin funcional de la hemipleja en 165 pacientes afectos de patologa vascular cerebral. Estos autores demostraron que la citicolina, en dosis de
1.000 mg/da durante ocho semanas, era superior al placebo, especialmente en la recuperacin motora de las extremidades superiores, y concluyeron que este frmaco promueve la recuperacin natural de la hemipleja. Goas et al [366] llevaron a cabo un estudio doble ciego comparativo de citicolina (750 mg/da durante 10 das por va intravenosa) frente a placebo en 64 pacientes con infarto cerebral de menos de 48 horas de evolucin. En la valoracin a los tres meses se pudo comprobar que la citicolina era supe-
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Figura 19. Evolucin de la imagen tomogrca de edema cerebral tras 14 das de tratamiento (p < 0,005).
30 25 20 (n) 15 10 5 0 Igual Citicolina Reducido Control
Tabla VI. Resultado nal, valorado con la escala de recuperacin de Glasgow (GOS), en funcin del tratamiento recibido (no signicativo). Citicolina GOS I GOS II GOS III GOS IV GOS V 15 8 6 4 6 Control 11 8 7 6 7
rior al placebo en la mejora del dcit motor (p < 0,05), la hipertona (p < 0,03), la recuperacin de la marcha (p < 0,02), la evolucin del trazado electroencefalogrco (p < 0,01) y de los tests psicomtricos (p < 0,05), de manera que lograba un mayor nmero de estados independientes: un 51,6% con citicolina y un 24,24% con placebo (Fig. 21). En un estudio de las mismas caractersticas, Boudouresques et al [367] consiguieron resultados similares. En este estudio se incluy a 52 pacientes, de los que 27 recibieron citicolina (750 mg/da durante 10 das por va intravenosa) y 25 recibieron placebo. La valoracin se hizo a los 10 das y se pudo comprobar que los pacientes tratados con citicolina tu-
vieron una mejor evolucin de los trastornos de conciencia, con recuperacin de sta en el 66,7% de los casos, en comparacin con el 32,0% del grupo placebo (p < 0,01), as como de los sndromes decitarios (el 82,6% de pacientes recuperados con citicolina frente al 54,5% con placebo; p < 0,04) y del trazado electroencefalogrco (el 83,3% con citicolina frente al 35,3% con placebo; p < 0,01). En ambos estudios la tolerancia a la citicolina fue catalogada de excelente por los investigadores. Corso et al [368], en un estudio doble ciego de citicolina (1 g/da durante 30 das por va intravenosa) frente a placebo en una muestra de 33 pacientes, observaron que, al nal del estudio, en el 76,5% de los pacientes tratados con citicolina haba mejorado el sndrome decitario (p < 0,01 respecto a placebo) y el 70,6% mostraba mejoras en el trazado electroencefalogrco (p < 0,01 respecto a placebo). Tazaki et al [369] realizaron un estudio doble ciego, prospectivo, multicntrico y controlado con placebo sobre la utilidad de la citicolina en el tratamiento del infarto cerebral en fase aguda. En este estudio participaron 63 centros acadmicos japoneses y se incluy a un total de 272 pacientes segn unos estrictos criterios de inclusin. Se distribuy aleatoriamente a los pacientes para recibir 1 g/da, por va intravenosa, de citicolina o de suero salino (placebo) durante 14 das. Al nal del tratamiento se pudo comprobar que la citicolina consegua mejorar de forma signicativa la conciencia (51% frente a 33% para placebo; p < 0,05) y las tasas de mejora global (52% frente a 26%; p < 0,01) y de utilidad global (47% frente a 24%; p < 0,001). Por otro lado, en el grupo de pacientes tratado con citicolina se produjeron menos complicaciones (1%) que en el grupo placebo (8,1%). Estos autores concluyen que la citicolina es un frmaco ecaz y seguro para el tratamiento del infarto cerebral en fase aguda. Estos resultados coinciden con los obtenidos por otros autores [370-373]. Guilln et al [374] presentaron un estudio comparativo aleatorizado sobre la ecacia de la citicolina en el tratamiento de la fase aguda del ictus isqumico frente a la teraputica convencional, y comprobaron que la mejora obtenida en el grupo de la citicolina era signicativamente superior que la del grupo control (p < 0,05). En los estudios abiertos de Bruhwyler et al [375] y de Fridman et al [376] tambin se han obtenido resultados favorables a la citicolina, con una signicativa mejora clnica de los pacientes y un excelente perl de seguridad del frmaco. lvarez y Gonzlez [377] han comunicado recientemente efectos positivos para
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Figura 20. Evolucin de los sntomas posconmocionales tras un mes de tratamiento con citicolina o placebo. Se representa el nmero de pacientes que referan cada una de las alteraciones contempladas.
Citicolina Gastrointestinal Insomnio Visin Acfenos Vrtigo Cefalea Gastrointestinal Insomnio Visin Acfenos Vrtigo Cefalea 0 1 2 3 (n)
Control
1 mes
Basal
la citicolina en un estudio doble ciego realizado en Venezuela. Asimismo, Len-Jimnez et al [378], en un estudio retrospectivo realizado en Mxico, han concluido que el uso de la citicolina en pacientes con ictus isqumico agudo se asocia con un mejor resultado funcional. En la segunda mitad de la dcada de los noventa se inici el estudio de la citicolina en EE. UU. para el tratamiento, por va oral, del accidente vascular cerebral isqumico en fase aguda. El primer ensayo clnico fue un estudio aleatorio de dosis-respuesta [379]. En este estudio doble ciego, aleatorizado y multicntrico, se compararon tres dosis de citicolina (500, 1.000 y 2.000 mg por va oral) con placebo, para conrmar la seguridad del frmaco, determinar la dosis ptima y obtener datos de ecacia de la citicolina en el tratamiento del accidente vascular cerebral isqumico agudo. Se incluy a 259 pacientes con accidente vascular cerebral isqumico de territorio de la arteria cerebral media en las 24 horas siguientes al inicio de los sntomas. Se distribu-
y aleatoriamente a los pacientes en cuatro grupos: administracin de placebo o de 500, 1.000 o 2.000 mg/da de citicolina por va oral, durante un perodo de seis semanas. Se valor la recuperacin de los pacientes al nal del perodo de tratamiento de seis semanas y despus de un perodo posterior de seguimiento de seis semanas ms. La variable principal de ecacia fue el ndice de Barthel (IB) a las 12 semanas. Como variables secundarias se analiz la escala de Rankin modicada (mRS), la escala de ictus del Instituto Nacional de la Salud (NIHSS), el Minimental State Examination (MMSE), la duracin de la estancia hospitalaria y la mortalidad. Se observ una diferencia signicativa entre los grupos, que era favorable a la citicolina, en relacin con el estado funcional (IB, mRS), la valoracin neurolgica (NIHSS) y la funcin cognitiva (MMSE). En un anlisis de regresin del IB que inclua como covariable la puntuacin basal de la NIHSS, se observ un efecto signicativo del tratamiento con citicolina a las 12 semanas (p < 0,05). El porcentaje de
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Figura 21. Resultado nal conseguido en funcin del tratamiento recibido. Destaca el mayor nmero de buenos resultados obtenidos con citicolina, en comparacin con el grupo control.
Citicolina Secuelas mnimas o ausentes Secuelas moderadas Estado vegetativo
Placebo
Fallecimiento 0 5 10 N. de pacientes 15 20
pacientes que consigui obtener una puntuacin entre 85 y 100 en el IB fue del 39,1% para placebo, el 61,3% para la dosis de 500 mg, el 39,4% para la dosis de 1.000 mg y el 52,3% para la dosis de 2.000 mg. Las odds ratio (OR) para una mejora del resultado fueron de 2,0 para la dosis de 500 mg y de 2,1 para la dosis de 2.000 mg. La falta de ecacia que se observ en el grupo de 1.000 mg podra deberse al mayor sobrepeso de los pacientes incluidos en este grupo y al peor estado neurolgico basal de ste. La puntuacin media en la mRS fue de 3,1 con placebo, 2,5 con 500 mg de citicolina, 3,1 con 1.000 mg y 2,6 con 2.000 mg. Fue signicativa la diferencia entre el grupo de 500 mg y el de placebo (p < 0,03). No se observaron efectos adversos graves ni muertes relacionados con la citicolina. Segn estos resultados, el tratamiento con citicolina por va oral condiciona un mejor resultado funcional, y la dosis ms ecaz es la de 500 mg. En el siguiente estudio [380], tambin multicntrico, doble ciego, controlado por placebo y aleatorizado, se incluy a 394 pacientes con ictus isqumico agudo de origen en la arteria cerebral media, de menos de 24 horas de evolucin y con una puntuacin en la escala NIHSS superior o igual a 5. Se
asign a los pacientes la administracin por va oral de placebo (n = 127) o de 500 mg/da de citicolina (n = 267). El tratamiento se mantuvo durante 6 semanas y se efectu un seguimiento ulterior durante 6 semanas ms. El tiempo medio de inclusin fue de 12 horas tras el ictus y la edad media fue de 71 aos en el grupo placebo y de 71 aos en el grupo de la citicolina. Si bien la media de la puntuacin basal de la NIHSS result similar en ambos grupos, se encontr un mayor porcentaje de pacientes con una NIHSS basal inferior a 8 en el grupo placebo (el 34 frente al 22%; p < 0,01). La variable de valoracin principal prevista (regresin logstica para cinco categoras del IB) no cumpla la suposicin de posibilidades proporcionales y no era, por tanto, able. No se observaron diferencias signicativas entre grupos en ninguna de las variables secundarias planicadas, incluyendo IB superior o igual a 95 a las 12 semanas (placebo, 40%; citicolina, 40%) o la tasa de mortalidad (placebo, 18%; citicolina, 17%). Sin embargo, un anlisis post hoc de subgrupos demostr que en pacientes con ictus de intensidad moderada a elevada, denidos por una NIHSS basal superior o igual a 8, el tratamiento con citicolina confera una mayor posibilidad de obtener una recuperacin completa, denida por un IB 95 a las 12 semanas (21% placebo, 33% citicolina; p = 0,05), mientras que no se encontraron diferencias en pacientes con ictus de intensidad leve, es decir, con una puntuacin basal en la NIHSS. No se detectaron efectos adversos graves atribuibles al frmaco, lo que redunda en la seguridad de ste. Segn estos datos, se podra pensar que la citicolina es un frmaco seguro y que puede producir efectos favorables en pacientes con ictus isqumico agudo de intensidad moderada a elevada. El ltimo estudio clnico realizado en EE. UU. ha sido el estudio ECCO 2000 [381]. En este estudio, con unas caractersticas similares a los anteriores, se incluy a 899 pacientes con ictus isqumico agudo de intensidad moderada a elevada (NIHSS basal 8), de origen en la arteria cerebral media y con una evolucin de menos de 24 horas. Se distribuy aleatoriamente a los pacientes para recibir 2.000 mg/da de citicolina (n = 453) o placebo (n = 446) por va oral durante 6 semanas, con un seguimiento ulterior de 6 semanas ms. La variable principal del estudio fue el porcentaje de pacientes que al cabo de las 12 semanas presentaban una reduccin de 7 o ms puntos en la escala NIHSS. Al nal del estudio, el 51% de pacientes del grupo placebo y el 52% del grupo de la citicolina haban conseguido la reduccin de 7 puntos o ms en la escala NIHSS, sin que existiesen diferencias signicativas entre gru-
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Tabla VII. Puntuaciones (media desviacin estndar) obtenidas por los pacientes antes y despus de los tratamientos. Grupo A (placebo + rehabilitacin) Antes Atencin Vigilancia Fluidez verbal Test de Benton Test de Luria
a
Grupo B (citicolina + rehabilitacin) Antes 82,00 33,79 89,60 17,74 24,80 14,65 8,80 5,45 63,20 17,31 Despus 90,80 20,57 98,80 1,79 31,80 9,36 a 7,20 3,70 71,00 12,98 a
Despus 97,60 2,19 96,80 1,79 23,60 11,01 9,40 6,95 62,00 11,58
95,60 5,73 88,40 8,65 22,40 9,91 8,20 3,63 62,80 13,24
p < 0,05, en relacin con antes del tratamiento.
pos. En cambio, se observ una tendencia favorable a la citicolina a obtener una recuperacin neurolgica completa, denida por una puntuacin en la escala NIHSS inferior o igual a 1 (el 40% con citicolina frente al 35% con placebo; p = 0,056), y en la recuperacin funcional completa, denida por una puntuacin superior o igual a 95 en el IB (el 40% con citicolina frente al 35% con placebo; p = 0,108). En cuanto a la mRS, el 20% de pacientes del grupo placebo logr una recuperacin completa (mRS 1), en comparacin con el 26% de pacientes del grupo de la citicolina; estas diferencias fueron estadsticamente signicativas (p = 0,025). No hubo diferencias entre tratamientos en cuanto a mortalidad o incidencia de efectos adversos graves, si bien se observ una reduccin signicativa del empeoramiento del ictus (el 3% con citicolina frente al 6% con placebo; p = 0,02). Por otro lado, se redujo la incidencia de nuevos ictus en los pacientes tratados con citicolina (el 2,9% con placebo frente al 1,8% con citicolina), lo que supone una reduccin del riesgo del 62,1%. En un anlisis post hoc se evalu el efecto de la citicolina en una valoracin global de mltiples resultados, utilizando el mtodo Generalized Estimating Equations (GEE) denido por Tilley et al [382], en el que se contempla el porcentaje de pacientes que consigui una recuperacin completa en las tres escalas utilizadas, es decir, que obtuvo una puntuacin de 0-1 en la escala NIHSS, 0-1 en la mRS y 95 en IB a las 12 semanas. Segn este anlisis, la citicolina se mostr signicativamente superior al placebo, ya que alcanz esta recuperacin completa en el 19% de los casos, en comparacin con el 14% del grupo placebo: OR = 1,32 (intervalo de conanza del 95%, IC 95% = 1,03-1,69); p = 0,03.
De forma paralela, se han investigado los efectos de la citicolina sobre el volumen del infarto cerebral. El primer anlisis realizado fue un estudio piloto para valorar los efectos de la citicolina sobre el volumen lesional medido mediante resonancia magntica (RM) por difusin ponderada en pacientes con infarto cerebral agudo [383]. En este estudio se incluy a 12 pacientes del primer estudio clnico de la citicolina en EE. UU. [379]. De los cuatro pacientes tratados con placebo, en tres casos se observ un crecimiento de la lesin, mientras que en siete de los ocho pacientes tratados con citicolina se observ una disminucin del volumen lesional (p < 0,01, con la puntuacin basal de la NIHSS como covariante). En un segundo estudio, doble ciego, diseado para este n, es decir, medir la evolucin del volumen lesional mediante tcnicas de difusin ponderada, se incluy a 100 pacientes que se distribuyeron aleatoriamente para recibir 500 mg/da de citicolina o placebo por va oral durante 6 semanas [384]. Estos pacientes deban ser incluidos dentro de las primeras 24 horas tras el inicio de los sntomas, tener una puntuacin basal en la NIHSS de 5 puntos o ms y un volumen lesional en la sustancia gris cerebral de 1-120 cm3 en la RM por difusin ponderada. Las tcnicas de neuroimagen (RM de difusin ponderada, RM en T2, RM de perfusin ponderada y angiografa por RM) se obtuvieron basalmente en las semanas 1 y 12. La variable primaria fue la progresin de la lesin isqumica desde la valoracin basal hasta la valoracin nal a las 12 semanas medida mediante RM. El anlisis primario previsto se pudo realizar en 41 pacientes tratados con citicolina y en 40 pacientes tratados con placebo, y no se obtuvieron diferencias signicativas.
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Desde el inicio hasta las 12 semanas, el volumen de la lesin isqumica se expandi un 180 107% en el grupo placebo y un 34 19% en el grupo de la citicolina. En un anlisis secundario se demostr que, desde la semana 1 hasta la semana 12, se produjo un descenso del volumen lesional de 6,9 2,8 cm3 en el grupo placebo y de 17,2 2,6 cm3 en el de la citicolina (p < 0,01). Un hallazgo importante de este estudio fue la gran correlacin existente, indiferentemente del tratamiento, entre la reduccin del volumen lesional y la mejora clnica, lo que permite sostener la idea de utilizar esta metodologa en la valoracin de tratamientos para el ictus. Dentro del estudio ECCO 2000 [381], se realiz un subestudio para valorar los efectos de la citicolina sobre el volumen lesional [385]. En este subestudio se plantearon tres objetivos. El primer objetivo fue valorar los efectos del frmaco sobre el volumen de la lesin crnica, valorada mediante secuencias en T2 de RM, en toda la muestra de pacientes, aunque slo en 676 pacientes se pudo realizar esta valoracin. El segundo objetivo fue analizar los efectos de la citicolina en el cambio de volumen de la lesin, mediante RM con difusin ponderada realizada basalmente y a la semana 12. Para este segundo objetivo se incluy a 181 pacientes, aunque slo 134 resultaron valorables. El tercer objetivo fue metodolgico, es decir, se trataba de correlacionar los cambios clnicos con los cambios volumtricos y comprobar si la reduccin del volumen lesional se asociaba a una mejora clnica. No se encontraron diferencias signicativas en la valoracin del volumen lesional crnico (mediana de 25,0 cm3 para el grupo de la citicolina; mediana de 31,3 cm3 para el grupo placebo). En el estudio realizado mediante difusin ponderada se comprob que en el grupo placebo (n = 71) la lesin se increment un 30,1 20,5%, con una mediana de 8,7%, mientras que el cambio que se produjo en el grupo de la citicolina (n = 63) fue del 1,3 14,3%, con una mediana de 22,9%, sin que se alcanzasen diferencias signicativas (p = 0,077), aunque cuando se analiz el logaritmo de cambio y se introdujo la puntuacin basal de la NIHSS como covariante, estas diferencias s que fueron signicativas (p = 0,02). Se comprob que, en este subestudio con difusin ponderada, el 54% de los pacientes del grupo placebo y el 67% de pacientes tratados con citicolina presentaban una reduccin del volumen lesional en comparacin con el volumen inicial, si bien estas diferencias no fueron signicativas (p = 0,122). Al analizar a aquellos pacientes que basalmente tenan una lesin cortical cuyo volumen estaba comprendido entre 1-120 cm3, se comprob que en los pacientes tratados con placebo (n = 47) la le-
sin se incrementaba un 40,5 28,7%, con una mediana del 4,5%, mientras que en los pacientes que haban recibido tratamiento con citicolina (n = 43) la lesin se increment un 7,3 19,9%, con una mediana del 23,9%; las diferencias entre grupos fueron estadsticamente signicativas (p = 0,006, comparacin de medianas). En este subgrupo de pacientes con lesiones iniciales corticales con volumen de 1-120 cm3, se produjo una reduccin del volumen lesional en el 47% de pacientes del grupo placebo y en el 70% de pacientes del grupo de la citicolina; estas diferencias fueron signicativas (p = 0,028). Asimismo, se comprob que la disminucin de volumen se correlacion signicativamente con la mejora clnica de los pacientes. Aunque los resultados obtenidos en los estudios realizados en EE. UU. con citicolina oral para el tratamiento del ictus isqumico agudo no fueron concluyentes en cuanto a su ecacia, se puede observar que, adems de la seguridad del frmaco, existe una cierta tendencia a mejorar el pronstico de los pacientes tratados. Dado que hasta ese momento no exista ningn frmaco neuroprotector que hubiese demostrado ecacia en el tratamiento de esta patologa tan grave [386], se decidi realizar un metaanlisis de los resultados obtenidos con citicolina por va oral en el tratamiento del ictus isqumico agudo para analizar los efectos del frmaco sobre la recuperacin neurolgica y funcional de los pacientes [387]. Para ello, y siguiendo la sistemtica de la Cochrane Library [388] y la normativa de The International Conference on Harmonisation [389], se llev a cabo una bsqueda bibliogrca exhaustiva, tanto en Medline como en nuestra propia base de datos bibliogrca, que detect que slo existan cuatro estudios clnicos doble ciego y aleatorizados realizados con citicolina por va oral en el tratamiento del ictus isqumico agudo, que corresponden a los cuatro ensayos realizados en EE. UU. [379381,384]. La muestra total de pacientes fue de 1.652, con 686 pacientes en el grupo placebo y 966 en el grupo de la citicolina (381 con 500 mg/da, 66 con 1.000 mg/da y 519 con 2.000 mg/da). El primer anlisis se hizo independientemente de la dosis y en la muestra total de pacientes. En cuanto a la recuperacin neurolgica completa (NIHSS 1) a los tres meses, la OR fue de 1,22 (IC 95% = 0,98-1,52), que no alcanz signicacin estadstica (p = 0,07); en cambio, s se obtuvieron diferencias signicativas favorables a la citicolina al analizar a los pacientes que conseguan una recuperacin prcticamente total en las actividades de la vida diaria (IB 95) a los tres meses (OR = 1,26; IC 95% = 1,02-1,55; p = 0,01), y la recuperacin funcional a los tres meses, deni-
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da como una puntuacin menor o igual a 1 en la mRS (OR = 1,36; IC 95% = 1,06-1,74; p = 0,01). Dado que la experiencia conseguida en los estudios clnicos referenciados nos dice que el frmaco va mejor en los pacientes con ictus isqumico agudo de intensidad moderada a elevada (NIHSS basal 8), se obtuvieron las bases de datos de los estudios originales y se procedi a seleccionar a aquellos pacientes que cumpliesen esta premisa y un estado funcional ptimo previo al ictus (mRS 1). Del total de pacientes, 1.372 cumplan estos criterios, y con ellos se realiz la misma valoracin. En este caso, el metaanlisis hall diferencias estadsticamente signicativas para todas las variables analizadas (Tabla VIII). Para proseguir el estudio de estos datos, se decidi realizar un anlisis de datos agrupados [390], disponiendo de los datos individuales de cada paciente. En este nuevo anlisis se incluy la muestra de 1.372 pacientes, que cumplan los criterios establecidos de gravedad (NIHSS basal 8), estado funcional previo (mRS 1), ventana teraputica no superior a 24 horas y neuroimagen compatible. La variable de ecacia que se eligi fue la recuperacin total a los tres meses en las tres escalas analizadas (mRS 1 + NIHSS 1 + IB 95), utilizando el anlisis GEE anteriormente descrito [382]. De los 1.372 pacientes, 583 recibieron placebo y 789 tomaron citicolina (264 pacientes con 500 mg, 40 con 1.000 mg y 485 con 2.000 mg). La recuperacin total a los tres meses se obtuvo en el 25,2% de pacientes tratados con citicolina y en el 20,2% de pacientes del grupo placebo (OR = 1,33; IC 95% = 1,10-1,62; p = 0,003) y la dosis que demostr ser ms ecaz fue la de 2.000 mg, con un 27,9% de los pacientes que recibieron esta dosis recuperados totalmente a los tres meses (OR = 1,38; IC 95% = 1,10-1,72; p = 0,004) (Fig. 22). Adems, la seguridad de la citicolina fue similar a la del placebo. En el ao 2002 se comunicaron los resultados preliminares de una revisin Cochrane sobre los efectos de los precursores de colina, como la citicolina, en el tratamiento del ictus agudo y subagudo [391]. En este metaanlisis se recopilaron los datos de ocho estudios doble ciego realizados con citicolina, con dosis que oscilaban entre 500 y 2.000 mg al da, con administracin tanto por va oral como por va intravenosa. A pesar de la heterogeneidad entre los estudios, el tratamiento con citicolina se asoci a una reduccin en las tasas de mortalidad e incapacidad tardas: citicolina 611/1.119 (64,6%) frente a placebo 561/844 (54,4%) (OR = 0,64; IC 95% = 0,53-0,77; p < 0,00001). Para disminuir la heterogeneidad, se restringi el anlisis a los cuatro estudios con mayor tamao de muestra (n > 100), y se
Figura 22. Probabilidades estimadas anlisis GEE (Generalized Estimating Equations) de recuperacin global a los tres meses del inicio de los sntomas. La recuperacin global se dene como una diferencia consistente y persuasiva en la proporcin de pacientes que consiguen puntuaciones de escala de ictus del Instituto Nacional de la Salud 1, ndice de Barthel 95 y escala de Rankin modicada 1 al mismo tiempo.
Placebo Citicolina 2000 mg Placebo Citicolina 500 mg Placebo (total) Citicolina (total) 0 5 10 15 (%) 15,7
21,9 p = 0,0043 27 ,9
p = 0,0782 20,8 20,2 p = 0,0034 25,2 20 25 30
Tabla VIII. Resultados obtenidos a los tres meses en las escalas individuales. N. de estudios NIHSS 1 mRS 1 IB 95 4 4 4 N. de pacientes 1.372 1.351 1.372 Odds ratio de Peto (IC 95%) 1,34 (1,05-1,71) 1,45 (1,11-1,90) 1,28 (1,03-1,59) p 0,020 0,007 0,003
IB: ndice de Barthel; IC 95%: intervalo de conanza del 95%; mRS: escala de Rankin modicada; NIHSS: escala de ictus del Instituto Nacional de la Salud.
mantuvo el efecto positivo observado: citicolina 574/1.048 (54,58%) frente a placebo 500/773 (64,7%) (OR = 0,70; IC 95% = 0,58-0,85; p = 0,0003). En el anlisis de seguridad se comprob que no haba diferencias entre la citicolina y el placebo en cuanto a la tasa de mortalidad. Los autores concluyen que el metaanlisis formal de los estudios con citicolina en el ictus agudo y subagudo sugiere un efecto benecioso y sustancial del frmaco, con reducciones absolutas del 10-12% en la tasa de incapacidad y
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mortalidad a largo plazo, es decir, se reduce signicativamente el nmero de pacientes con una puntuacin de 3 o ms en la mRS. Estos resultados concuerdan con los expuestos anteriormente en relacin con el anlisis de datos agrupados [390]. Tambin se dispone de un anlisis de datos agrupados que evalu el efecto de la citicolina en el crecimiento del tamao del infarto cerebral [392]. Los datos utilizados en este anlisis provienen de dos estudios con datos disponibles de neuroimagen mediante tcnicas de RM [381,384]. La variable principal de este anlisis fue el cambio porcentual del tamao del infarto desde el inicio del estudio hasta su nal, a los tres meses. Se dispona de datos de 111 pacientes que recibieron placebo, 41 pacientes tratados con 500 mg/da de citicolina durante 6 semanas y 62 pacientes tratados con 2.000 mg/da de citicolina durante 6 semanas. Los pacientes que haban recibido placebo presentaron un incremento promedio del 84,7 41,2%, mientras que se observ un efecto dependiente de la dosis asociado a citicolina: incremento promedio del 34,0 18,5%, con 500 mg de citicolina, y del 1,8 14,5%, con 2.000 mg de citicolina. Estos efectos beneciosos demostrados en estas revisiones sistemticas se asocian adems a una reduccin de los costes del tratamiento integral del paciente con ictus isqumico agudo [393]. Se ha comunicado que uno de los mecanismos que podra estar implicado en el efecto benecioso de la citicolina en pacientes con ictus isqumico agudo sera el incremento de clulas progenitoras endoteliales circulantes [394], lo que representara un novedoso mecanismo de accin del frmaco. En un estudio tras autorizacin realizado recientemente en Corea del Sur [395], se trat a 4.191 pacientes con ictus agudo con citicolina, de acuerdo con el esquema de tratamiento aprobado en Corea, y se conrm el efecto del frmaco en la evolucin de los pacientes, as como su seguridad. Se ha publicado un estudio piloto sobre la seguridad y la ecacia de la citicolina en el tratamiento de la hemorragia intracerebral primaria [396]. En este estudio se incluy a 38 pacientes con edades comprendidas entre 40 y 85 aos, que deban ser independientes previamente y ser incluidos dentro de las seis horas siguientes al inicio de los sntomas causados por la hemorragia intracerebral primaria, diagnosticada por neuroimagen (tomografa computarizada o RM). Los pacientes deban tener una gravedad basal determinada por una puntuacin superior a 8 en la GCS y superior a 7 en la NIHSS. Se distribuy aleatoriamente a los pacientes para recibir 1 g/12 h de citicolina o placebo por va intra-
venosa u oral durante dos semanas. El objetivo primario del estudio fue evaluar la seguridad del tratamiento, segn la aparicin de acontecimientos adversos. Como variable de ecacia se escogi el porcentaje de pacientes que a los tres meses tenan una puntuacin de 0-2 en la mRS. Se incluy a 19 pacientes en cada grupo; ambos grupos eran perfectamente comparables en funcin de las caractersticas basales de ellos. La incidencia de acontecimientos adversos no fue diferente entre ambos grupos (cuatro casos en cada uno). En cuanto a la ecacia, un paciente del grupo placebo fue catalogado como independiente (mRS < 3) en comparacin con cinco pacientes en el grupo de la citicolina (OR = 5,38; IC 95% = 0,55-52; no signicativo). Como conclusin, se puede adelantar que la citicolina parece ser un frmaco seguro en pacientes con hemorragia intracerebral primaria, lo que puede permitir su administracin en pacientes con clnica sugestiva de accidente vascular cerebral previamente a la realizacin de la neuroimagen, lo que supondra un adelanto en el tiempo de administracin del frmaco. En cuanto a su ecacia, los datos obtenidos son muy prometedores, aunque se deberan conrmar en un estudio de mayor tamao. Se ha comunicado el resultado nal de un estudio doble ciego realizado en Filipinas (estudio RICH) [397] en pacientes con hemorragia cerebral que recibieron 4 g/da de citicolina durante 14 das por va intravenosa o placebo. A los 90 das se comprob una mejor evolucin de los pacientes segn la mRS y el IB que recibieron tratamiento con citicolina. La seguridad del frmaco volvi a mostrarse muy satisfactoria. Adems se ha comunicado un efecto benecioso en el tratamiento de las secuelas en pacientes con hemorragia cerebral [398]. Con estos resultados, parece que la citicolina puede tener un lugar en el tratamiento de pacientes con hemorragia intracerebral [399]. En un nuevo metaanlisis publicado recientemente por Saver [400], en el que se renen todos los estudios doble ciego realizados con citicolina en patologa cerebrovascular aguda, se vuelve a sugerir el efecto benecioso del frmaco al evidenciar la reduccin de la dependencia a largo plazo (Fig. 23). Ortega et al [401] llevaron a cabo un estudio para valorar la ecacia y la seguridad del tratamiento con citicolina desde el inicio de los sntomas de ictus isqumico agudo hasta los 6 meses posteriores en un grupo de 347 pacientes con un primer infarto, y analizaron la evolucin de funciones neurocognitivas. Las funciones cognitivas se evaluaron a las 6 semanas ( 3 das) y a los 6 meses ( 7 das) tras el ictus. Todos los pacientes recibieron tratamien-
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Figura 23. Mortalidad e incapacidad a largo plazo. Grco Forest del metaanlisis del efecto de la citicolina frente a control en estudios con pacientes con infarto cerebral, hemorragia intracerebral e ictus sin conrmacin del subtipo con neuroimagen. C010: estudio 010 de citicolina; CSSG: Grupo de Estudio de Citicolina en Ictus (Citicoline Stroke Study Group); df: grados de libertad; Fixed: modelo de efectos jos; IC: intervalo de conanza; M-H: estimador de Mantel-Haenszel. Con permiso de J.L. Saver. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair. Rev Neurol Dis 2008; 5: 167-77.
to con citicolina (2 g/da) durante 6 semanas. 172 pacientes (49,6%) continuaron el tratamiento con citicolina (1 g/da) hasta el sexto mes. Los pacientes que no continuaron el tratamiento con citicolina hasta el sexto mes presentaron un mayor y signicativo deterioro en atencin y funciones ejecutivas (OR = 1,725; IC 95% = 1,090-2,729; p = 0,019) y en orientacin temporal (OR = 1,728; IC 95% = 1,0212,927; p = 0,042), en comparacin con los que continuaron el tratamiento. Los autores resuelven que el tratamiento prolongado con citicolina en pacientes con un primer ictus isqumico es seguro y ecaz, y mejora las funciones neurocognitivas. Como conclusin, se podra decir que ha quedado sucientemente demostrado que los pacientes con infarto cerebral en fase aguda, as como en la fase secuelar, se pueden beneciar del tratamiento con citicolina, consiguiendo una mejor recuperacin funcional y neurolgica. ste es un tratamiento seguro y bien tolerado, como viene siendo reconocido por diversos autores [402-411], as como autoridades [412,413]; no obstante, se est realizan-
do en Europa el estudio ICTUS [414-416] para corroborar los datos de ecacia obtenidos con la citicolina en las circunstancias actuales.
Trastornos cognitivos
Diversas investigaciones experimentales sobre el denominado envejecimiento cerebral han conducido, en los ltimos aos, a dar una importancia creciente a las alteraciones del metabolismo neuronal como factor participante en la siopatologa de este proceso. En el cerebro senil existe una disminucin general de las actividades enzimticas ligadas al metabolismo energtico, as como modicaciones bioqumicas ms especcas que afectan al metabolismo lipdico y de cidos nucleicos. Tambin se ha comprobado que, tanto en los procesos de envejecimiento como en determina das enfermedades preseniles y seniles, se asocian alteraciones especcas de ciertos neurotransmisores (dopamina, acetilcolina) y hormonas (hormona del crecimiento, prolactina) [417].
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Tabla IX. Porcentajes de remisin y mejora sintomtica (p < 0,001 para cada uno de los sntomas, respecto al inicio del tratamiento). N. de pacientes Estado de nimo Emotividad Intranquilidad Iniciativa propia Memoria reciente Inters por el entorno Apariencia Vrtigo Movilidad Cefalea 1.521 1.559 1.504 1.378 1.614 1.410 1.132 1.463 1.234 1.425 Remisin 38,2% 36,9% 41,3% 35,8% 26,0% 38,3% 40,0% 59,4% 35,2% 57,7% Mejora 40,9% 39,7% 34,1% 32,9% 45,5% 34,5% 26,9% 31,3% 30,5% 31,2%
La citicolina segn se ha demostrado en los diversos estudios experimentales analizados incrementa la sntesis de fosfolpidos y la captacin de glucosa en el cerebro, en condiciones en que estos procesos se encuentran disminuidos. Tambin inuye en el metabolismo de los neurotransmisores, pues se ha constatado que incrementa la sntesis de dopamina en determinadas regiones cerebrales. Tomando como base estos hechos, se han elaborado numerosos ensayos clnicos para valorar la ecacia de la citicolina en el tratamiento de los trastornos cognitivos asociados al envejecimiento cerebral, la patologa vascular cerebral crnica y a demencias [418]. Mediante tcnicas de espectroscopia por RM, se ha demostrado que, en sujetos ancianos, la citicolina estimula la sntesis de fosfatidilcolina en el cerebro de [419-421] y mejora el metabolismo energtico cerebral [422], lo que se correlaciona con la mejora de sus capacidades cognitivas [423], especialmente de la memoria [424426] y del tiempo de reaccin [427]. Tambin se ha descrito un efecto protector frente al deterioro cognitivo que aparece tras sufrir un primer infarto cerebral [401]. En uno de los primeros estudios realizados en este campo, Madariaga et al [428] comprobaron que un tratamiento con citicolina en un grupo de enfermas seniles induca una mejora en la memo-
ria, la cooperacin y la capacidad de relacin con el medio. Fassio et al [429] comentan la utilidad de la citicolina en psicogeria tra, y destacan, adems, que la aplicacin de la citicolina como tratamiento de fondo permite reducir la dosicacin de los psicofrmacos utilizados habitualmente en psicogeriatra. En numerosos estudios se ha constatado la utilidad de la citicolina en el tratamiento de la denominada involucin cerebral senil, ya que se ha conseguido una disminucin de la sintomatologa caracterstica [430-439]. Lingetti et al [430], en un estudio abierto controlado realizado con un grupo de 30 pacientes con cerebropata involutiva senil, alcanzaron un 83,3% de mejoras sintomticas y destacaron la ausencia de efectos secundarios asociados al tratamiento. Stramba-Badiale y Scillieri [431] lograron demostrar una mejora signicativa en las puntuaciones del Mental Status Questionnaire de Fishback en un grupo de 24 sujetos ancianos tras 20 das de tratamiento con 500 mg/da por va intramuscular de citicolina. Bonavita et al [432] destacan la ecacia de la citicolina en favorecer la evolucin de algunos sntomas neuropsquicos (como memoria y atencin) en pacientes seniles sin inducir efectos secundarios. Lozano et al [433] revisaron una serie de 2.067 pacientes ancianos tratados con citicolina, en dosis de 300-600 mg/da, durante dos meses. En la tabla IX se exponen los resultados obtenidos, de acuerdo con la remisin y la mejora de determinados sntomas neuropsquicos. Palleschi y Capobianco [434] demuestran mejoras signicativas en las puntuaciones de la escala de evaluacin clnica geritrica de Sandoz (SCAG) y la MMSE, en pacientes con envejecimiento cerebral patolgico, despus de un tratamiento con citicolina. Schergna y Lupo [435], en un estudio multicntrico en el que participaron 502 pacientes seniles, comprobaron que la citicolina induce mejoras signicativas en atencin, compor tamiento, vida de relacin e independencia, sin que se presentasen efectos secundarios asociados a este tratamiento. Suryani et al [436] demostraron que la citicolina es ecaz en el tratamiento de los dcits de memoria del anciano, y consiguieron mejoras signicativas y progresivas en todos los parmetros analizados (Tabla X). La citicolina ha permitido mejorar las puntuaciones de enfermos seniles de diversas escalas, como la escala de Plutchik [437], el Trail Making Test, el test de memoria de Randt y el test de atencin de ToulousePiron [438,439]. Se ha comprobado que la administracin de citicolina a individuos adultos sanos acta sobre la hipsis anterior induciendo un incremento en la secrecin de hormona del crecimiento y una dismi-
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Tabla X. Puntuaciones de repeticin de dgitos, una adaptacin de Wechsler de la prueba de historia lgica de Stanford-Benet, la prueba de Bali de memorizacin de imgenes y dcits de memoria y trastornos fsicos comunicados por los pacientes, antes y despus del tratamiento con citicolina. Los valores se expresan como media desviacin estndar. Despus del tratamiento Basal (n = 10) 1 semana (n = 10) 19,6 5,6 b 7,30 3,4 b 9,60 3,8 b 9,30 3,5 b 1,00 0,9 a 1,00 0,8 a 2 semanas (n = 10) 20,2 4,5 b 11,3 7,1 b 12,7 3,7 b 11,7 3,4 b 0,30 0,4 b 0,20 0,6 b 3 semanas (n = 6) 22,8 6,0 b 12,1 7,7 b 13,6 4,8 b 12,0 2,4 b 0,30 0,5 b 0,10 0,4 b
Repeticin directa de dgitos Repeticin inversa de dgitos Prueba de historia lgica Prueba de imgenes de Bali Dcits de memoria Trastornos fsicos
a
14,6 4,6 5,60 4,1 6,10 4,4 5,20 3,2 2,5 0,9 2,3 0,9
p < 0,05; b p < 0,01, respecto a los valores basales.
nucin de la secrecin de prolactina, gracias a la activacin del sistema dopaminrgico inducida [440, 441]. Ceda et al [442] demostraron que la citicolina es capaz de aumentar la secrecin de hormona del crecimiento tanto la basal como la estimulada por la hormona liberadora de hormona del crecimiento en ancianos, fenmeno que se encuentra alterado en estos individuos y, en mayor grado, en pacientes con enfermedades degenerativas cerebrales. Una de las principales causas de deterioro cognitivo en el anciano corresponde a la patologa vascular cerebral crnica, tambin denominada insuciencia cerebral, cuyo grado mximo de expresin clnica lo supone la demencia vascular. En un estudio multicntrico, aleatorizado y doble ciego frente a placebo, se evalu la ecacia de la citicolina en el tratamiento de pacientes con patologa vascular crnica [443]. Se incluy a 33 pacientes que recibieron tratamiento con 1 g/da de citicolina o suero salino en perfusin endovenosa durante 28 das. Al nal del perodo de tratamiento se observaron mejoras signicativas en el grupo tratado con citicolina en el test de Bender-Gestalt, la escala de depresin de Hamilton, la escala de Parkside, la escala de valoracin neurolgica y de la prueba de atencin. Falchi Delitalia et al [444] y Moglia et al [445] han observado que la mejora clnica apreciada se acompaa de una mejora en el trazado electroencefalogrco de estos pacientes. Merchan et al [446] demuestran una mejora progresiva de la
sintomatologa asociada a la insuciencia cerebrovascu lar en un grupo de 40 ancianos tratados con citicolina, en dosis de 1 g/da por va intramuscular durante 60 das. Agnoli et al [447] realizaron un estudio doble ciego en 100 pacientes con enfermedad vascular cerebral crnica, donde evaluaron la efectividad de la administracin de citicolina (1 g/da durante 28 das por va intravenosa) en comparacin con placebo. Tras el perodo de tratamiento se advirti que en el grupo de pacientes tratados con citicolina se produjeron mejoras estadsticamente signicativas en las puntuaciones obtenidas en la escala de depresin de Hamilton y en la escala de comportamiento de Parkside modicada, as como en las pruebas psicomtricas y observacionales utilizadas, con lo que se concluy que la citicolina mejora la capacidad perceptivo-motora y la atencin de estos pacientes, adems de poseer un efecto estabilizador sobre el comportamiento. Sinforani et al [448], Motta et al [449] y Rossi y Zanardi [450] obtienen resultados muy similares en sus respectivos estudios. Los mejores resultados, desde el punto de vista clnico y conductual, se observan en pacientes con una vasculopata cerebral difusa [451-454]. Eberhardt y Dehrr [455] realizaron un estudio doble ciego cruzado para valorar la ecacia y la tolerancia de la citicolina en pacientes con insuciencia cerebral senil. En el estudio se incluy a 111 pacientes, con una edad media de 74,6 6,9 aos, con
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Tabla XI. Porcentaje de pacientes que mejoraron en cada uno de los grupos, segn se iniciase el tratamiento con citicolina o placebo. Grupo I Citicolina Recuento numrico Laberinto Conexin numrica NAS NAB SCAG 47 73 67 57 63 80 Placebo 31 69 76 41 57 73 Placebo 21 71 67 44 48 65 Grupo II Citicolina 52 83 87 69 67 83
NAB: escala de observacin gerontopsicolgica; NAS: escala de autoevaluacin neuropsicolgica; SCAG: escala de evaluacin clnica geritrica de Sandoz.
diagnstico clnico de insuciencia cerebral senil. Tras un perodo de lavado con placebo, se formaron dos grupos homogneos, uno de los cuales recibi tratamiento con 600 mg/da de citicolina por va oral durante cinco semanas y placebo durante cinco semanas ms, con un perodo de lavado con placebo entre ambas tandas de tratamiento. En el otro grupo, el orden de administracin fue el inverso. Los controles se realizaron a las 2, 7, 9 y 12 semanas. La citicolina mejor de forma signicativa el estado clnico en las seis pruebas utilizadas (recuerdo numrico, laberinto, conexin numrica, escala de autoevaluacin neuropsicolgica o NAS, escala de observacin gerontopsicolgica o NAB y la SCAG) como primer tratamiento y aport una mejora adicional estadstica mente signicativa como segundo tratamiento tras el placebo, que logr cierto grado de mejora en cinco de las seis pruebas. Las comparaciones interindividuales tambin demostraron una ecacia superior de la citicolina. En la tabla XI se exponen los porcentajes de pacientes que mejoraron en cada una de las fases de tratamiento en ambos grupos. No se observaron efectos secundarios graves asociados a los tratamientos. Los autores concluyen que estos resultados conrman la ecacia de la citicolina en el tratamiento de la insuciencia cerebral senil y su excelente tolerancia en pacientes geritricos. Estos efectos beneciosos se deberan a la capacidad de la citicolina para inhibir la degradacin de los fosfolpidos de la membrana neuronal, aumentar los nive-
les plasmticos de colina y activar la sntesis de los fosfolpidos estructurales y la sntesis y liberacin de catecolaminas. Adems se ha comprobado que los efectos de la citicolina en la mejora de los tests se mantenan tras cambiar a placebo, lo que indica su relacin con el proceso metablico neuronal que tiende a restaurar y mantener el funcionalismo de la neurona. Chandra [456] ha presentado recientemente los resultados de un estudio doble ciego en el tratamiento de la demencia multiinfarto con citicolina. El estudio incluy a 146 pacientes que fueron aleatoriamente asignados a dos grupos, uno de los cuales recibi tratamiento con citicolina (750 mg/da por va intravenosa) y el otro con suero salino, durante 2 meses, aunque el seguimiento se prolong hasta los 10 meses. Al nal del perodo de tratamiento se observa cmo los pacientes tratados con citicolina mejoran signicativamente las puntuaciones de la MMSE, mientras que stas empeoran ligeramente en el grupo placebo. A los 10 meses, los pacientes tratados con citicolina mantienen la mejora observada, mientras que los pacientes del grupo placebo continan empeorando. Piccoli et al [457] presentan los resultados de un estudio doble ciego realizado en 92 pacientes con patologa vascular cerebral crnica, tratados con citicolina (1.000 mg/da por va intramuscular) o placebo, en dos ciclos de tratamiento de cuatro semanas cada uno separados por un intervalo de una semana. Se asignaron aleatoriamente 46 pacientes a cada grupo; ambos grupos eran totalmente comparables en relacin con el deterioro cognitivo. La valoracin psicomtrica se realiz con el test de Tou louse-Piron (atencin a estmulos no verbales), el test de memoria de Randt y la SCAG (medida de conducta y control emocional). La comparacin entre grupos revel mejoras signicativas en el grupo de la citicolina en las pruebas de atencin, con descenso en el nmero de respuestas errneas en el test de Toulouse-Piron (p < 0,05); en capacidades mnsicas, segn el subtest de informacin general del test de memoria de Randt (p < 0,05), y en la puntuacin de trastornos afectivos de la SCAG (p < 0,02). Adems de la ecacia clnica, la citicolina se mostr como un frmaco muy seguro, ya que no se detectaron efectos adversos asociados al tratamiento. Capurso et al [458] evaluaron la ecacia de la citicolina en el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular crnica en un estudio multicntrico, doble ciego y controlado por placebo. Se valor, mediante escalas y tests psicomtricos, las funciones cognitivas y conductuales de 33 pacientes, a los
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que se distribuy aleatoriamente para recibir citicolina (17 casos) o placebo (16 casos). Tras un perodo de lavado de dos semanas, se iniciaron tres perodos de tratamiento de 28 das cada uno, en el que los pacientes recibieron 1 g/da, por va intramuscular, de citicolina o placebo. Entre cada uno de los ciclos de tratamiento se estableci un perodo de lavado de una semana. Diversas funciones cognitivas mejoraron en el grupo de pacientes tratados con citicolina, particularmente la memoria a corto y largo plazo. El test de memoria de Randt mostr una mejora constante en diversos subtests, as como mejoraron signicativamente la eciencia cognitiva y la eciencia de atencin. La escala Gotts friesBrane-Steen (GBS), que evala ndices conductuales, tambin demostr mejoras asociadas al tratamiento con citicolina. Los autores concluyen que los pacientes tratados con citicolina mostraron una mejora signicativa de las funciones cognitivas, mientras que los pacientes que recibieron placebo no mostraron ninguna tendencia favorable. Por otro lado, los autores abundan en la perfecta tolerancia al frmaco. No obstante, en pacientes con demencia vascular, segn los criterios diagnsticos actuales, Cohen et al [459] no pudieron demostrar efecto benecioso alguno de la citicolina en su estudio piloto. Mediante tcnicas de tomografa por emisin de positrones, Tanaka et al [460] han correlacionado la mejora cognitiva con un incremento signicativo del FSC en pacientes con demencia vascular que recibieron tratamiento con citicolina (1 g/da durante una semana por va intravenosa). Lozano [461] presenta los resultados de un estudio realizado por el Grupo Iberoamericano para el estudio de la enfermedad de Alzheimer y la Longevidad (GIAL), cuya nalidad era valorar la situacin y la evolucin, al cabo de un ao, de un grupo de pacientes con deterioro psicoorgnico de tipo demencial (previo diagnstico y clasicacin de su causa etiolgica, en degenerativo, vascular o mixto) y el tratamiento con citicolina por va oral. Se administraron 600 mg/da de citicolina por va oral durante un ao a 314 pacientes, con una edad media de 75,02 7,72 aos, para valorar la evolucin durante este plazo de su demencia. La demencia qued catalogada como degenerativa en el 41,1% de los casos, mientras que la demencia vascular supuso el 39,5%, y la demencia mixta, el 11,4%. Para la valoracin se utilizaron la MMSE y el IB, y los controles se realizaron los meses 1, 3 y 12. En la evolucin de las puntuaciones de la MMSE se observa cmo stas mejoran signicativamente en las demencias de tipo vascular y mixto y cmo se mantienen estables,
con una cierta tendencia a mejorar, en las demencias de tipo degenerativo. Las puntuaciones del IB presentaron mejoras estadsticamente signicativas en cada uno de los controles y para cada tipo de demencia. Estos resultados indican que la citicolina tiene un efecto benecioso sobre la evolucin a largo plazo de las demencias, y que es, a la vez, un tratamiento seguro. Corona et al [462] apuntan que los efectos beneciosos que tiene la citicolina en el tratamiento de pacientes con demencia se deberan en parte a la capacidad de este frmaco de mejorar la actividad de los sistemas noradrenrgico, dopaminrgico y serotoninrgico, como han demostrado en un estudio que valoraba la evolucin de los niveles licuorales y urinarios de los metabolitos de las monoaminas implicadas en estos sistemas, durante el tratamiento de pacientes con demencia senil de tipo Alzheimer. Cacabelos et al [463] realizaron un estudio para valorar los efectos teraputicos de la citicolina en pacientes con demencia. En este estudio se incluy a 40 pacientes, que se distribuyen en cuatro grupos: Grupo 1: 10 ancianos sanos. Grupo 2: 10 pacientes con enfermedad de Alzheimer de origen precoz. Grupo 3: 10 pacientes con enfermedad de Alzheimer de origen tardo. Grupo 4: 10 pacientes con demencia multiinfarto. Estos pacientes recibieron un tratamiento con citicolina en dosis de 1 g/da por va oral durante tres meses. Tras este perodo de tratamiento se observ que en todos los grupos se produjo una mejora signicativa en las puntuaciones de la MMSE (Fig. 24) y un signicativo efecto antidepresivo, valorado con la escala de Hamilton para la depresin (Fig. 25). Adems, se constat que en los pacientes con enfermedad de Alzheimer de origen precoz, basalmente, existen unos niveles plasmticos de interleucina 1 signicativamente ms altos que en el resto de los grupos, lo que traduce la presencia de una alteracin neuroinmunolgica en la siopatologa de la enfermedad de Alzheimer. Tras el tratamiento con citicolina, los niveles plasmticos de interleucina 1 se normalizaron, lo que indica que este frmaco posee cierta accin neuroin munomoduladora. En una fase posterior de su estudio, este mismo equipo investigador ha demostrado que, en pacientes con enfermedad de Alzheimer, la citicolina mejora no slo la funcin cognitiva, sino tambin la funcin cerebrovascular, valorada mediante la utilizacin de ecografa Doppler transcraneal [464], y han comprobado el efecto neuroinmunolgico
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Figura 24. Efectos de la citicolina sobre la funcin cognitiva, evaluada mediante la Minimental State Examination (MMSE), en ancianos sanos (control), pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz (EAIP) o tardo (EAIT) y enfermos con demencia multiinfarto (DMI). a p < 0,02; b p < 0,01.
40 35 30 MMSE 25 20 15 10 5 0 Control EAIP Basal EAIT Final DMI

b a a a
del frmaco al observar que el tratamiento con citicolina reduce los niveles plasmticos de histamina, que estn anormalmente elevados en los pacientes con enfermedad de Alzheimer [465], e incrementa los niveles plasmticos del factor de necrosis tumoral alfa [466]. Este mismo grupo investigador ha publicado recientemente los resultados de un estudio piloto, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, en el que se administr citicolina (1 g/da durante 12 semanas por va oral) o placebo a 30 pacientes con demencia senil de tipo Alzheimer de intensidad leve o moderada [467]. En comparacin con los 17 pacientes tratados con placebo, los pacientes que recibieron citicolina y que tenan un genotipo positivo para la APOE 4 mostraron una signicativa mejora en su capacidad cognitiva valorada con la escala ADAS (p < 0,05). Tambin se demostr, como se haba visto con anterioridad, que la citicolina increment el FSC y mejor la actividad bioelctrica cerebral. Soto et al [468] han evidenciado la utilidad de la asociacin teraputica de la citicolina, piracetam y un antagonista del calcio dihidropiridni co, nicardi-
pino o nimodipino, en el tratamiento de la demencia senil de tipo Alzheimer. Cacabelos et al [469] tambin abogan por un tratamiento multifactorial en el que se incluira la citicolina, para la enfermedad de Alzheimer, en pacientes genotipados. En una revisin sistemtica, publicada por la Cochrane Library, Fioravanti y Yanagi [470] analizaron los efectos de la citicolina en el tratamiento de los dcits cognitivos, emocionales y conductuales asociados a trastornos cerebrales crnicos en el anciano. Los resultados obtenidos en esta revisin sistemtica no evidenciaron ningn efecto signicativo de la citicolina sobre la atencin de los pacientes. En cambio, se encontr un signicativo efecto benecioso de la citicolina sobre la memoria y la conducta. En la valoracin de la impresin clnica global, la OR de mejora en los sujetos tratados con citicolina, en comparacin con los pacientes tratados con placebo, fue de 8,89 (IC 95% = 5,19-15,22). Los autores concluyen que existe evidencia de un efecto positivo de la citicolina sobre la memoria y la conducta, que es ms homogneo en pacientes con deterioro cognitivo secundario a patologa vascular cerebral.
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Son numerosos los estudios sobre la utilizacin de la citicolina en el tratamiento de los trastornos cognitivos y de las demencias, y se ha comprobado, en todos ellos, que este frmaco produce mejoras en los aspectos cognitivos y del comportamiento. Tambin se est explorando la asociacin de la citicolina con galantamina en el tratamiento de pacientes esquizofrnicos [471]. Quiz el frmaco sea ms ecaz en trastornos cognitivos leves [472,473] y en casos de patologa vascular cerebral crnica [452454,474,475]. Adems, se ha demostrado que el frmaco posee efectos beneciosos sobre las alteraciones neurosiolgicas y neuroinmunolgicas.
Otras experiencias clnicas

Enfermedad de Parkinson Aunque la levodopa sigue siendo el agente teraputico central en la enfermedad de Parkinson, sus limitaciones son bien conocidas. La principal de ellas es la prdida progresiva de ecacia, que muchas veces es ya ostensible a los 3-5 aos de tratamiento. Parece, pues, justicado el empleo de otros frmacos que, asociados a la levodopa, permitan reducir la dosis de sta o, incluso, puedan administrarse como medicacin nica en las primeras fases de la enfermedad. A este respecto, se ha ensayado la utilizacin de la citicolina por su capacidad, analizada anteriormente, de incrementar la disponibilidad de dopamina en el estriado y de actuar como agonista dopaminrgico, habiendo demostrado su ecacia en diversos modelos experimentales, por lo que su utilizacin en la enfermedad de Parkinson est aceptada [476]. Ruggieri et al [477], en un estudio doble ciego y cruzado, realizado con 28 pacientes parkinsonianos, comparativo de citicolina (600 mg/da durante 10 das por va intravenosa) con placebo, demostraron que la citicolina es un tratamiento ecaz en el tratamiento de este tipo de pacientes. Se consiguieron mejoras en la valoracin de la bradicinesia, la rigidez y el temblor, as como en las puntuaciones de la escala de Webster y la escala de incapacidad de la Universidad Northwestern (NUDS). Ms adelante, estos mismos investigadores, en una ampliacin del estudio anterior [478], obtuvieron resultados muy similares. Posteriormente, ensayaron los efectos de la citicolina en dos grupos de pacientes con enfermedad de Parkinson [479]. El primer grupo inclua a 28 pacientes que no haban recibido tratamiento con anterioridad, mientras que en el segundo grupo se incluy a 30 pacientes que ya estaban recibiendo tratamiento con levodopa y carbidopa desde dos meses antes, como mnimo, con la poso-
loga estabilizada en el nivel mnimo efectivo. La metodologa seguida fue la misma que en los anteriores estudios de estos investigadores, es decir, un estudio doble ciego cruzado comparativo con placebo. El tratamiento se administr durante 20 das en dosis de 500 mg/da por va parenteral. Las valoraciones clnicas se realizaron los das 10 y 20, coincidiendo con el cambio de tratamiento, segn el diseo del estudio. El tratamiento con citicolina aport mejoras estadsticamente signicativas en los dos grupos de pacientes en la escala de Webster, la NUDS y en la valoracin de la bradicinesia. La rigidez tambin mejor en ambos grupos, aunque esta mejora slo alcanz signicacin estadstica en el grupo de pacientes tratados previamente. El temblor tambin mejor en ambos grupos, aunque no se alcanz la signicacin estadstica deseada. Eberhardt et al [480-482] han demostrado que la asociacin de citicolina al tratamiento con levodopa permite reducir la dosis de sta a un 50%, con lo que se minimizan los efectos secundarios asociados a la levodopaterapia. De esta forma, para este grupo de investigadores la citicolina constituye una alternativa til en los pacientes que requieren una reduccin de las dosis de levodopa, y, por otra parte, la adicin de citicolina a un tratamiento con levodopa puede aliviar los estados de descompensacin en el curso del parkinsonismo [483]. Loeb et al [484] realizaron un estudio doble ciego multicntrico con citicolina en el tratamiento de pacientes parkinsonianos. En este estudio, se distribuy aleatoriamente a 65 pacientes en un grupo en el que se adicionaba 1 g/da, por va intravenosa, de citicolina o en el grupo placebo. La duracin del tratamiento fue de 21 das. Todos los pacientes continuaron su tratamiento de base con levodopa ms carbidopa o benseracida durante un mnimo de ocho semanas. Los autores encontraron diferencias signicativas entre la citicolina y el placebo en los controles realizados a los 14 y 21 das de tratamiento en todos los parmetros valorados por las escalas de Webster y NUDS. Adems, comprobaron que los pacientes tratados con citicolina sufran un empeoramiento signicativo a los 45 das de suspender la medicacin, con lo que se maniesta la ecacia de la citicolina como tratamiento coadyuvante a la levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson. Acosta et al [485] trataron con citicolina a 61 pacientes parkinsonianos, de los que 48 ya seguan un tratamiento con levodopa. Cada paciente recibi dos tandas de tratamiento. En la primera etapa, de 10 das de duracin, se administr citicolina a razn de 500 mg/da por va intramuscular, para con-
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Figura 25. Efectos antidepresivos de la citicolina en ancianos sanos (control), pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz (EAIP) o tardo (EAIT) y enfermos con demencia multiinfarto (DMI), evaluados mediante la escala para la depresin de Hamilton. a p < 0,02; b p < 0,01; c p < 0,05.
18 16 14 12 Hamilton 10 8 6 4 2 0 Control EAIP Basal EAIT Final DMI

c c b a
tinuar, en una segunda fase, con el tratamiento, con la misma dosis, por va oral durante 14 semanas. Los pacientes tratados con levodopa siguieron tomando esta medicacin con la misma dosis en un primer perodo y, posteriormente, se intent su reduccin. La valoracin de la sintomatologa parkinsoniana se realiz mediante la escala de Webster. De los enfermos que reciban levodopa, el 36% mejor al aadir citicolina, y se obtuvo el mayor porcentaje de mejoras en la bradicinesia, la rigidez, la postura, la marcha y el balanceo de las extremidades. Si se distingua a los pacientes a los que se haba tratado con levodopa durante menos de dos aos, se encuentra que el porcentaje de mejoras asciende al 42,12%, frente al 19,08% de mejoras en los pacientes con ms de dos aos de levodopaterapia. La dosis de levodopa pudo disminuirse entre un 20 y un 100% en el 35,3% de los pacientes con menos de dos aos de tratamiento. En los pacientes con ms de dos aos de tratamiento con levodopa, la dosis de sta se pudo reducir un 25-33% en el 10% de casos. Los autores concluyen que el tratamiento con citicolina permite retrasar la instaura-
cin de la terapia con levodopa, en las primeras fases de la enfermedad, y reducir o mantener la dosis de sta en los sujetos ya tratados. Cubells y Hernando [486] ensayaron la citicolina en 30 pacientes parkinso nianos que ya estaban siendo tratados con levodopa. La dosis administrada fue de 500 mg/da por va intramuscular durante dos meses. La dosis de levodopa se redujo a un tercio al nalizar el primer mes de tratamiento. La evolucin de la sintomatologa parkinsoniana, segn la escala de Yahr, demostr, al primer mes de tratamiento, una mejora moderada de la expresin facial y la destreza digital, y una mejora evidente en la estabilidad postural, las alteraciones motoras y la bradicinesia. Tambin se observ una mayor estabilizacin de la respuesta teraputica, con una menor incidencia de fenmenos wearing-o y on-o, aunque aumentaron las discinesias. Al disminuir la dosis de levodopa durante el segundo mes de estudio, se mantuvo la mejora clnica y la incidencia de discinesias se redujo. Las determinaciones de diversos parmetros electrosiolgicos segn una tcnica original de los autores revelaron al mes de
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tratamiento con citicolina una recuperacin de la hiporreexia y de la hipotona, as como una gran mejora de la contraccin muscular activa, una disminucin de la fatiga muscular y una evidente recuperacin de la velocidad contrctil, parmetro que se encontraba muy disminuido antes de iniciar el tratamiento con citicolina. Los autores consideran que el aumento de la concentracin plasmtica de levodopa es tan signicativo que no se puede interpretar nicamente como debido a una mayor liberacin de dopamina almacenada en las vesculas presinpticas, por lo que asumen que la citicolina ejerce una accin sobre el mecanismo de sntesis de la dopamina, actuando a travs del sistema enzimtico de la tirosina hidroxilasa. Adems, el incremento de los receptores dopaminrgicos cuanticados en linfocitos resulta indicativo, segn los autores, del papel favorecedor de la citicolina sobre la disponibilidad de los receptores dopaminrgicos postsinpticos. Mart-Mass y Urtasun [487] analizaron los efectos de la citicolina en 20 pacientes parkinsonianos en tratamiento con levodopa por ms de 2 aos. A estos pacientes se les administr 1 g/da de citicolina durante 15 das por va intramuscular, y luego siguieron con la mitad de la dosis durante 15 das ms. Se logr una progresiva mejora sintomatolgica. As, en la escala de la Universidad de Columbia se obtuvo una mejora global del 4,16% a los 15 das y del 7,26% al nalizar el tratamiento. Destacaron las mejoras parciales conseguidas en la deambulacin, el tiempo de giro en la cama y el tiempo de escritura. En la valoracin que efectuaron los familiares destac la mejora obtenida en la agilidad, la deambulacin y el estado general del paciente. Garca-Ms et al [488] realizaron un estudio con electroencefalografa cuanticada (EEGc) mediante transformadas rpidas de Fourier en dos grupos de pacientes con enfermedad de Parkinson idioptica, uno de los cuales presentaba deterioro cognitivo cortical. El estudio de los ndices especcos de la EEGc permiti establecer algunos parmetros diferenciales entre ambos grupos de pacientes, con o sin deterioro cortical. Especcamente, se hallaron diferencias respecto a las potencias globales de los ritmos delta y alfa, el ndice alfa/theta, las actividades posteriores, el ndice de anteriorizacin de los ritmos delta y alfa y, por ltimo, el ndice de espacializacin del ritmo alfa. La administracin de 3 g de citicolina intravenosa en estos pacientes consigue un aumento global de las potencias correspondientes a los ritmos posteriores, sobre todo del ritmo alfa, que es un marcador de la actividad cognitiva en procesos demenciales.
Con los estudios que se han expuesto y comentado, se puede armar que la citicolina supone un tratamiento efectivo en la enfermedad de Parkinson, tanto en pacientes no tratados como en los que ya reciben tratamiento con levodopa, en los que, adems, permite reducir la dosis de sta. En pacientes con enfermedad de Parkinson y deterioro cognitivo, la ad ministracin de la citicolina ocasiona una tendencia a la normalizacin de los principales parmetros electrosiolgicos alterados. Alcoholismo y toxicomanas La experiencia clnica en alcoholismo y toxicomanas con citicolina no es muy extensa, pero existen algunas evidencias de su ecacia en estas aplicaciones. Chinchilla et al [489] estudiaron, de forma aleatorizada y doble ciego, los efectos de la citicolina en 20 pacientes con sndrome de abstinencia alcohlica. Al nal del estudio, es decir, a los dos meses, se comprob una mejora signicativa de la atencinconcentracin y de la orientacin temporoespacial en el grupo de pacientes que recibieron citicolina, lo que sugiere, segn los autores, que el frmaco podra resultar til en el tratamiento del alcoholismo crnico. Renshaw et al [490-492] han publicado un estudio piloto doble ciego en pacientes adictos a la cocana, en el que demuestran que tras 14 das de tratamiento, con dosis de 500 mg/12 h de citicolina o placebo, los pacientes del grupo de la citicolina tenan una disminucin del ansia (craving) de tomar cocana, lo que hace que la citicolina aparezca como una prometedora terapia para este tipo de patologa. Tambin se han comunicado efectos positivos en pacientes con problemas de memoria asociados al uso de cocana [493]. Cada vez parece ms evidente la implicacin del metabolismo cerebral en los procesos de drogadiccin [494,495]. Tambin existen datos que sugieren una potencial utilizacin de la citicolina en el tratamiento de trastornos del apetito [496]. Ambliopa y glaucoma Existen evidencias clnicas de que la citicolina mejora la agudeza visual en pacientes con ambliopa [497-503], la funcin visual en pacientes con glaucoma [504-509] y en pacientes con neuropata ptica isqumica no artertica [510].
Seguridad
Dinsdale et al [511] administraron citicolina a 12 voluntarios sanos en dos regmenes de dosis oral repetida a corto plazo (600 mg/da y 1 g/da), cada
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uno de cinco das consecutivos, y realizaron su comparacin con la correspondiente administracin de placebo. Los nicos efectos adversos que se presentaron fueron cefaleas pasajeras, que se dieron en cuatro y cinco sujetos con dosis bajas y altas, respectivamente, y solamente en un sujeto durante la administracin de placebo. Los resultados de los anlisis hematolgicos y clnicos no mostraron ninguna anormalidad asociada con la administracin de citicolina, ni se registraron alteraciones clnicamente signicativas en el electrocardiograma y el electroencefalograma. Las pruebas empricas neurolgicas, los reejos tendinosos, la presin arterial y la frecuencia cardaca no se vieron afectados por ningn nivel de dosis, como con el placebo. Adems de la excelente tolerancia en individuos sanos, demostrada en el estudio anterior, todos los autores de ensayos clnicos en los que se ha utilizado citicolina y que se han revisado en el presente artculo, coinciden en calicar de excelente la seguridad de este frmaco; no se han presentado en ningn caso efectos secundarios graves. En algunos casos, se ha sealado la aparicin de intolerancias digestivas y, de forma ocasional, de excitabilidad e inquietud en los primeros das de tratamiento. En este sentido, Lozano [512] monitoriz un estudio de ecacia y seguridad de la citicolina en 2.817 pacientes de todas las edades, predominando las comprendidas entre 60 y 80 aos, que presentaban procesos neurolgicos diversos, en su mayora trastornos cognitivos de diversa etiologa. La duracin del tratamiento con citicolina oscil entre 15 y 60 das, y la dosis media administrada fue de 600 mg/da por va oral. Slo el 5,01% de los pacientes reri efectos colaterales asociados al tratamiento con citicolina; los ms frecuentes fueron las intolerancias digestivas (3,6%). En ninguno de los casos fue necesario interrumpir el tratamiento por efectos secundarios atribuibles a la utilizacin de citicolina. Los acontecimientos adversos recogidos en el anlisis de datos agrupados, que se realiz en base a la experiencia del uso de citicolina en comprimidos para el tratamiento del infarto cerebral agudo en EE. UU. [390], se muestran en la tabla XII. En el estudio de seguridad llevado a cabo en Corea del Sur [395], se catalog la seguridad del frmaco como excelente, ya que slo se comunicaron 37 efectos adversos en 31 pacientes de los 4.191 casos tratados, lo que supone una tasa del 0,73%. Asimismo, la revisin Cochrane [470] resalta la seguridad del frmaco y destaca que la incidencia de acontecimientos adversos es inferior con citicolina que con placebo.
En conclusin, la tolerabilidad a la citicolina es excelente y la aparicin de efectos secundarios atribuibles a este frmaco es poco frecuente. En todo caso, estos efectos secundarios nunca revisten gravedad y consisten, principalmente, en molestias gastrointestinales e intranquilidad.
Conclusiones
El difosfato de citidina de colina, CDP-colina o citicolina, es un intermediario esencial de la va biosinttica de los fosfolpidos estructurales de las membranas celulares, especialmente de la fosfatidilcolina. Tras su administracin, la citicolina (tanto por va oral como parenteral) libera sus dos componentes principales, la citidina y la colina. La absorcin por va oral es prcticamente completa; la biodisponibili dad de la va oral es aproximadamente la misma que la de la va endovenosa. Una vez absorbida, se distribuye ampliamente por el organismo, atraviesa la BHE y alcanza el sistema nervioso central, donde se incorpora a la fraccin de fosfolpidos de membrana y microsomales. La citicolina activa la biosntesis de los fosfolpidos estructurales de las membranas neuronales, incrementa el metabolismo cerebral y acta sobre los niveles de diferentes neurotransmisores. As, experimentalmente, se ha demostrado que la citicolina incrementa los niveles de noradrenalina y dopamina en el sistema nervioso central. Gracias a estos mecanismos farmacolgicos, la citicolina tiene un efecto neuroprotector y neurorreparador en situaciones de hipoxia e isquemia, as como mejora los rendimientos de aprendizaje y memoria en modelos animales de envejecimiento cerebral. Por otro lado, se ha demostrado que la citicolina restaura la actividad de la ATPasa mitocondrial y de la Na+/K+ATPasa de membrana, inhibe la activacin de la fosfolipasa A2 y acelera la reabsorcin del edema cerebral en diversos modelos experimentales. La citicolina es un frmaco seguro, como lo demuestran las pruebas toxicolgicas realizadas, que carece de efectos colinrgicos sistmicos importantes y es un producto perfectamente tolerado. Estas caractersticas farmacolgicas y los mecanismos de accin de la citicolina sugieren que este producto puede estar indicado en el tratamiento de la patologa vascular cerebral, los TCE de diversa gravedad y los trastornos cognitivos de diversa etiologa. En los estudios realizados en el tratamiento de pacientes con TCE, la citicolina logra acelerar la recuperacin del coma postraumtico y de la marcha, consigue un mejor resultado funcional nal y acorta la estancia hospitalaria de estos
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Tabla XII. Anlisis de seguridad del estudio de datos agrupados de citicolina en el tratamiento del infarto cerebral. Se muestran los acontecimientos adversos que se presentaron en ms del 5% de los casos. Placebo n Acontecimientos con incidencia > 5% y ms frecuentes con citicolina Ansiedad Edema de extremidades Acontecimientos con incidencia > 5% Cada accidental Agitacin Estreimiento Tos Diarrea Mareos Anomalas electrocardiogrcas Fiebre Fibrilacin auricular Cefalea Hematuria Hipertensin Hipopotasemia Hipotensin Infeccin urinaria Insomnio Dolor articular Nuseas Dolor Dolor de espalda Dolor precordial Rash Cansancio Dolor de hombros Vmitos Acontecimientos con incidencia > 5% y ms frecuentes con placebo Depresin Cadas Incontinencia urinaria
NS: no signicativo.
Citicolina % n % p
58 38
9,95 6,52
108 77
13,69 9,76
0,036 0,032
86 78 228 81 81 46 57 182 65 186 53 88 71 55 235 103 48 111 180 45 55 79 49 75 89
14,75 13,38 39,11 13,89 13,89 7,89 9,78 31,22 11,15 31,90 9,09 15,09 12,18 9,43 40,31 17,67 8,23 19,04 30,87 7,72 9,43 13,55 8,40 12,86 15,27
135 113 286 105 117 72 74 241 92 261 91 131 119 90 298 145 78 157 227 74 82 112 74 105 111
17,11 14,32 36,25 13,31 14,83 9,13 9,38 30,54 11,66 33,08 11,53 16,60 15,08 11,41 37,77 18,38 9,89 19,90 28,77 9,38 10,39 14,20 9,38 13,31 14,07
NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS
160 109 82
27,44 18,70 14,07
178 99 83
22,56 12,55 10,52
0.038 0.002 0.047
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pacientes, as como mejora los trastornos mnsicos y cognitivos observados tras TCE de menor gravedad y que conforman el denominado sndrome posconmocional. En el tratamiento de pacientes con patologa vascular cerebral aguda de tipo isqumico, la citicolina acelera la recuperacin de la conciencia y del dcit motor, consigue un mejor resultado nal y facilita la rehabilitacin de estos pacientes. La otra gran indicacin de la citicolina es el tratamiento del deterioro cognitivo senil, ya sea secundario a enfermedades degenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) o a patologa vascular cerebral crnica. En los pacientes afectos de isquemia cerebral crnica, la citicolina mejora las puntuaciones de las escalas de valoracin cognitiva, mientras que, en pacientes con demencia senil de tipo Alzheimer, logra frenar la evolucin de la enfermedad, y se han descrito efectos neuroendocrinos, neuroinmunomoduladores y neurosiolgicos beneciosos. Adems, la citicolina tambin se ha mostrado ecaz como terapia coadyuvante en la enferme dad de Parkinson. En ninguna de las series de pacientes tratados con citicolina han aparecido efectos secundarios graves, lo que redunda en la seguridad de los tratamientos con citicolina.
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S61
J.J. Secades
Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update

Summary. This review is based on the previous one published in 2006 Secades JJ, Lorenzo JL. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2006 update. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006; 28 (Suppl B): S1-56, incorporating the new references until now, having all the information available to facilitate the access to the informacin in one document. This review is focused on the main indications of the drug, as acute stroke and its sequelae, including the cognitive impairment, and traumatic brain injury and its sequelae. There are retrieved the most important experimental and clinical data in both indications. Key words. Alcoholism. Alzheimer disease. Amblyopia. Apoptosis. CDP-choline. Cerebral edema. Cerebral ischemia. Citicoline. Cognitive disorder. Drug addiction. Glaucoma. Head injury. Memory. Neuronal membrane. Neuroplasticity. Neuro protection. Neurorepair. Neurotransmission. Parkinson disease. Phosphatidylcholine. Phospholipase. Senile dementia. Stroke. Structural phospholipids. Traumatic brain injury.
S62

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Revista de Neurologa

Abril 2011. Volumen 52, Suplemento 2

Citicolina: revisin farmacolgica y clnica, actualizacin 2010

S21 S21 S22 S23

S2 S2 S5 S13 S18 S20

S24 S24 S29 S37 S43 S45

Toxicidad Toxicidad aguda Toxicidad subaguda Toxicidad crnica Teratogenicidad

S20 S20 S21 S21 S21 Conclusiones S46

Citicolina: revisin farmacolgica y clnica, actualizacin 2010

www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Figura 1. Estructura qumica de la CDP-colina o citicolina.

CH3 CH3 CH3 N+ O

Lesiones traumticas y edema cerebral experimental

Fosfatidiletanolamina S-adenosilmetionina Fosfatidilcolina

Reaccin de intercambio de bases con serina o etanolamina

cidos grasos Glicerofosfocolina

Colina en circulacin (unida a los lpidos y libre)

www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisin farmacolgica y clnica, actualizacin 2010

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Citicolina: revisin farmacolgica y clnica, actualizacin 2010

Hipoxia e isquemia cerebral

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Citicolina: revisin farmacolgica y clnica, actualizacin 2010

Isquemia + 0,2 g citicolina a

cido araquidnico (mmol/g tejido)

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Test de la escalera 100

10 Das MCAO + CDP

10 Das MCAO + CDP

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Citicolina: revisin farmacolgica y clnica, actualizacin 2010

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Citicolina: revisin farmacolgica y clnica, actualizacin 2010

Volumen medio del infarto (% sobre el hemisferio afectado)

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Citicolina: revisin farmacolgica y clnica, actualizacin 2010

Infarto PARP 89 Densidad 89 kDa

Antes + despus Despus tratamiento (grupo A) (grupo B + A)

Antes + despus Despus tratamiento (grupo A) (grupo B + A)

Transmisin sinptica y niveles de neurotransmisores

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Isquemia Edema Fallo de bombas inicas ATP captacin glutamato

Despolarizacin Liberacin glutamato Apertura de canales V-D

Activacin de sistemas de sealizacin intracelular

Apoptosis Respuesta inflamatoria Bloqueo de mecanismos de reparacin celular

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Citicolina: revisin farmacolgica y clnica, actualizacin 2010

0 0 1 2h Niveles de dopamina (%) 20

0 0 1 2h Niveles de noradrenalina (%) 20

0 0 1 2h Velocidad de sntesis de dopamina

0 0 1 2h Velocidad de sntesis de noradrenalina

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Rendimientos de aprendizaje, memoria y envejecimiento cerebral

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Citicolina: revisin farmacolgica y clnica, actualizacin 2010

Fosfatidilinositol + cido fosfatdico