Hipermutacion somatica y maduracin de la afinidad

SHM por sus siglas en ingles, es un mecanismo celular, que forma parte del modo en cmo se adapta el sistema inmune a nuevos elementos extraos (por ejemplo bacterias). Su funcin es diversificar los receptores que usa el sistema inmunitario para reconocer elementos extraos (antgeno) y permite al sistema inmune adaptar su respuesta a las nuevas amenazas que se producen a lo largo de la vida de un organismo. Implica un proceso de mutacin programada que afecta a las regiones variables de los genes de inmunoglobulina. la SHM afecta solo a clulas inmunitarias individuales y sus mutaciones no se trasmiten a la descendencia

Localizaciones Cuando un Linfocito B reconoce un antgeno, recibe estmulos para dividirse (o proliferar). Durante la proliferacin, el locus del receptor de linfocitos B sufre una tasa extremadamente elevada de mutacin, al menos es de 105-106 veces mayor que la tasa normal que se da en el genoma. Las mutaciones que se dan son principalmente sustituciones de una sola base nitrogenada, con inserciones o deleciones ocasionales que se dan en los puntos localizados a lo largo de los segmentos de ADN que codifican las regiones variables de inmunoglobulina. Esta hipermutacin permite seleccionar linfocitos B que expresan receptores de inmunoglobulina que poseen una capacidad aumentada de reconocer un antgeno especfico.

Mecanismo El mecanismo de la SHM implica la desaminacin de la citosina a uracilo en el ADN por una enzima denominada desaminasa de citidina inducida por activacin (AID). Un par citosina:guanina es mutada directamente a uracilo:guanina desapareados. Los residuos de uracilo no se encuentran normalmente en el ADN , para mantener la integridad del genoma,se deben reparar por enzimas reparadoras de ADN de alta fidelidad. Las bases de uracilo son retiradas por la enzima reparadora Uracilo-ADN glicosilasa. Luego ADN polimerasas proclives a error son reclutadas para completar los huecos y crear mutaciones. La sntesis de ADN implica ADN polimerasas proclives al error, que introducen mutaciones en la posicin de la misma citosina desaminada o en las pares de bases adyacentes.

Durante la divisin de los linfocitos B las regiones variables de ADN son transcritas y traducidas. La introduccin de mutaciones en las poblaciones de linfocitos B en rpida proliferacin culmina finalmente en la produccin de miles de linfocitos B, que poseen receptores ligeramente diferentes y varan su especificidad por el antgeno, de manera que se selecciona aquellas con las mayores afinidades por el antgeno para diferenciarse como clulas plasmticas productoras de anticuerpos y linfocitos B con memoria que contribuyen a intensificar la respuesta inmunitaria tras una reinfeccin.