ESTEREOQUMICA.

CONCEPTOS BASICOS Composicin qumica: C 66,66 %, H 11,11 %, O 22,22 % Frmula emprica: (C4H8O)n Masa molecular: 72, n = 1 Frmula molecular C4H8O Formula constitucional, constitucin, conectividad. Estructura: Conectividad y estereoqumica (configuracin y conformacin) Isomeras: Constitucional Configuracional Conformacional

ISOMERIA CONSTITUCIONAL Y ESTEREOISOMERIA

ISOMEROS Ismeros constitucionales Idntica conectividad? SI Estereoismeros

NO

NO

Idnticos g grupos funcionales?

SI

NO

Convertibles por rotacin d enlaces de l sencillos ill

SI

Ismeros de grupo funcional

Ismeros de posicin OH OH OH

Isomeros configuracionales
H

Confrmeros
H H H H H OH Et OH H H Et H H H H H OH H Et H H OH Et

OH O

NO

Imagen especular

SI Enantimeros OH

Diasteremeros

OH H Me Et

Et

H Me

Ismeros son compuestos diferentes con la misma frmula molecular La isomera L i configuracional fi i l aparece como resultado lt d d de l la dif diferente t disposicin espacial de los grupos unidos a un tomo (normalmente C)

ISOMERIA CONFIGURACIONAL

1. Los ismeros configuracionales no se interconvierten fcilmente en condiciones normales 2. Los ismeros configuracionales pueden ser: Enantimeros: Imgen especulares no superponibles Diasteremeros: No son imgenes especulares

3. Causas de aparicin de isomera configuracional: Elementos de quiralidad Centro quiral Eje quiral Plano quiral Enlaces mltiples con rotacin restringida Sistemas cclicos

ISOMERIA CONFIGURACIONAL: ENANTIOMEROS

A NIVEL MOLECULAR: DOS MOLECULAS DIFERENTES Misma conectividad Imgenes especulares no superponibles QUIRALIDAD Es una propiedad que depende de la simetra Las molculas que no tienen ningn eje impropio de rotacin Sn son necesariamente quirales. En la prctica esto se traduce en la falta de un plano de simetra () o de un centro de simetra (i) (i). No obstante obstante, las molculas quirales pueden tener un eje propio de simetra (Cn)
S4 C2 C2 H Me M Me H N N H Enantimeros N H Me H Me H

In 3,4,3',4'-tetrametilespiro(1 1') bi i lidi i (1,1')-bipirrolidinio Aquiral, pticamente inactivo

Me Me H C4 N

Me

Me H

Me Me H N

N Me H M Me Me H

Me HH

Me HH

Me

ISOMERIA CONFIGURACIONAL: ENANTIOMEROS

A NIVEL EXPERIMENTAL: DOS SUSTANCIAS DIFERENTES Idntica composicin qumica Idnticas propiedades fsicas Idnticas propiedades qumicas (en un entorno aquiral) pticamente activas, =[] c(g/100mL) l (dm)/100 Rotacin especfica [] idntica, idntica pero de signo contrario Uno es dextrgiro (+), d Uno es levgiro (-), l MEZCLA RACEMICA, RACEMICO O RACEMATO Mezcla equimolar de los dos enantimeros. [] = 0, d,l MEZCLA ENANTIOENRIQUECIDA Mezcla no equimolar de los dos enantimeros exceso enantiomrico (ee)= % enant enant. mayor.-% mayor -% enant enant. minor []mezcla = [] enantimero mayor. x ee

ISOMERIA CONFIGURACIONAL: DIASTEREOMEROS A NIVEL MOLECULAR: DOS MOLECULAS DIFERENTES Idntica conectividad No son imgenes especulares
A NIVEL EXPERIMENTAL: DOS SUSTANCIAS DIFERENTES Idntica composicin qumica Dif Diferentes t propiedades i d d f fsicas i Diferentes propiedades qumicas p activas o no pticamente Caso de ser pticamente activos: [] diferentes CAUSAS DE DIASTEROISOMERIA Restricciones de giro en sistemas insaturados: Alquenos e iminas Restricciones de g giro en sistemas cclicos Molculas con ms de un elemento quiral (centro, eje o plano)

ELEMENTOS DE QUIRALIDAD
La causa de QUIRALIDAD en una molcula es la presencia de uno o mas ELEMENTOS DE QUIRALIDAD: CENTRO QUIRAL EJE QUIRAL PLANO QUIRAL Molculas con slo un nico elemento quiral son necesariamente QUIRALES Molculas con dos o ms elementos quirales pueden ser QUIRALES o AQUIRALES

CENTROS QUIRALES
a c d b c d b a

1. tomos tetracovalentes con una disposicin tetradrica de los enlaces y con los cuatro sustituyentes diferentes: a) C, Si, b) Sales de N, P La configuracin (distribucin tridimensional de los tomos en un determinado estereoismero) del centro estereognico (R, S) se especifica con el sistema CIP (CahnIngold-Prelog) que ordena los sustituyentes segn el nmero atmico del tomo unido di directamente al l centro estereognico i

2 CH D 2 3 H3C S 4 H OH 1 2 FCH2CH2

3 CD CH 2 3 4 H OH 1

CENTROS QUIRALES
2. tomos trivalentes con una disposicin tetradrica de los enlaces: Tres sustituyentes diferentes y uno de los orbitales ocupado por un par de electrones no enlazantes a) P, As (fosfinas y arsinas) b) S (Sales de sulfonio y sulfxidos) La configuracin se asigna segn CIP. El par de electrones no enlazantes recibe la prioridad ms baja. 4 4 4 El nitrgeno de les aminas no 3 es un centro estereognico 3 3 1 1 S S P debido a que la barrera CH3 CH2Ph H3C Ph O Ph CH2CH3 Ph H3CH2C energtica para la inversin de 1 2 2 2 configuracin f es muy baja y R R S sta se produce rpidamente a t.a. En algunos casos en los Energas g de activacin para la inversin de configuracin g que existen restricciones geomtricas que impiden la c a Ea b inversin, el N puede ser un X X c centro estereognico. a
b

N P Ar S

5Kcal/mol, inversin a t.a. 30 Kcal/mol 40 Kcal/mol 35 Kcal/mol

N H3C N Base de Trger

CH3

EJES QUIRALES
Un eje quiral se puede relacionar con un centro estereognico en el que dos de los sustituyentes tit t se habran h b desplazado d l d en l la di direccin i del d l eje j estereognico t i

ALENOS
H C C C CH3 1 CH3 4 H 2 H 3 1 CH3 CH3 3 Nomenclatura helicoidal M (minus) mano izquierda, counterclockwise 3 CH3 Ra H CH3 C C C H3C H3C 2 H 3 4 H 1 CH3 Sa CH3 H H

Para determinar la configuracin del eje se aplican las reglas de CIP primero a los sustituyentes en la horizontal (1 y 2) y despus en la vertical (3 y 4). Entonces se observa el sentido de rotacin desde 1 a 3 3.

H H C C C C H3C CH3 Plana, aquiral

1 CH3 CH3 P (plus) mano derecha, clockwise

En ejes estereognicos M = Ra P = Sa

EJES QUIRALES
ATROPOISOMERIA

NO2 HO2C

O2 N CO2H

O2N CO2H 3 NO2 4

NO2 HO2C 3 NO2 1 2 HO2C NO2 CO2H 4

1 O 2N

2 CO2H

Sa

Ra

CO2H

Si los sustituyentes a y b son suficientemente fi i t t voluminosos l i l barrera la b energtica rotacional puede ser tan alta que no se produce la interconversin entre confrmeros, los cuales son enantimeros. Este tipo de isomera que se produce por la restriccin en la rotacin de un enlace sencillo recibe el nombre b de d atropoisomera. t i Como C norma se requiere una barrera energtica de activacin entre 16 y 19 Kcal/mol para evitar la racemizacin a t.a. en bifenilos

PLANOS QUIRALES
PARACICLOFANOS

Planos quirales aparecen en molculas que presentan una gran parte contenida en un plano del cual sobresale el resto de la molcula. Para designar la configuracin del plano estereognico se puede utilizar la nomenclatura R/S y tambin la notacin helicoidal Rp = P Sp = M (CONTRARIA A LA DE LOS EJES QUIRALES)

Para determinar la configuracin del plano se define un tomo piloto P que es el primer tomo que se sita fuera del plano que contiene la parte de la molcula responsable de la quiralidad. quiralidad Desde este se numeran los tomos sucesivamente. sucesivamente En el caso de dos posibilidades, se sigue el camino por el tomo de mayor prioridad segn las reglas de CIP

ISOMERA CONFIGURACIONAL: ENLACES MULTIPLES

ALQUENOS
1 H3C 2H 1 CH3 H 2 1 H3C 2 H 2 H CH3 1

IMINAS

cis-2-buteno (Z)-2-buteno

trans-2-buteno (E )-2-buteno

OXIMAS
2 N 1 Ph 1 OH CH2CH3 2 1 HO 1 Ph 2 CH2CH3 2

anti-oxima de la propiofenona (E)-oxima de la propiofenona

sin-oxima de la propiofenona (Z)-oxima de la propiofenona

Las restricciones de giro de los enlaces dobles C=C y C=N originan g la aparicin de isomera geomtrica o cis-trans. La estereoqumica se indica con la notacin cis-trans, sinanti ti. Puesto P t que estas t notaciones t i pueden ser ambiguas es mejor utilizar la notacin Z-E basada en las reglas g de CIP

ISOMERA CONFIGURACIONAL: COMPUESTOS CICLICOS DIMETILCICLOALCANOS

CH3 cis H aquiral CH3 trans H E H CH3 quiral quiral CH3 H CH3 E H quiral H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H CH3 CH3 H CH3 H aquiral CH3

H aquiral H

CH3

H CH3 aquiral

CH3 H quiral

Las restricciones g geomtricas de los compuestos p cclicos p propician p la aparicin p de isomera geomtrica (cis-trans). Los ismeros geomtricos (diasteremeros) resultantes pueden ser aquirales o quirales (en estos casos son posibles dos formas enantiomricas)

ISOMERA CONFIGURACIONAL: COMPUESTOS CON MS DE UN CENTRO QUIRAL

2 centros esteroegnicos: 2,3,4-trihidroxibutanal 2 centros estereognicos: Acido tartrico
E

CHO H OH H OH CH2OH D CHO H OH HO H CH2OH E D

CHO HO H HO H CH2OH D CHO HO H H OH CH2OH D

El nmero mximo de estereoismeros posibles es 2n , siendo n el nmero de elementos estereognicos (centros, ejes o planos). Algunos estereoismeros son quirales y por tanto existen dos enantimeros. Tambin es posible que habiendo dos o ms elementos estereognicos en la molcula, sta sea aquiral. Estos compuestos se denominan compuestos meso

ISOMERIA CONFORMACIONAL
H H H H OH CH2CH3 H H H H OH CH2CH3

OH H H H H CH2CH3 H

H OH H CH2CH3

La isomera L i conformacional f i l aparece por la l rotacin t i de d enlaces l sencillos. ill Normalmente los diferentes confrmeros se interconvierten a temperatura ambiente, encontrndose en un equilibrio en el que el confrmero de menor energa es el ms abundante. abundante Desde el punto de vista experimental los ismeros conformacionales no suelen considerarse compuestos diferentes. Sin embargo, la distribucin de confrmeros puede tener una repercusin importante en la reactividad de una molcula determinada.

ISOMERIA CONFORMACIONAL
CONFORMACIONES DEL BUTANO

ISOMERIA CONFORMACIONAL
CONFORMACIONES DEL BUTANO

(i) La interconversin conformacional en la mayora de les molculas sencillas se produce rpidamente a t. amb. Consecuentemente el aislamiento de confrmeros puros no es habitualmente posible posible. (ii) Las conformaciones especficas se nombran utilizando termes de nomenclatura especiales tales como alternada, eclipsada, gauche y anti. (iii) Los confrmeros tamb poden ser designados por el ngulo dihedro. En el cas del butano los ngulos diedros formados por los dos metilos son: A 180, B 120, C 60 y D 0. (iv) Las conformaciones alternadas son mas estables (menor energa potencial) que las eclipsadas (energa de eclipsamiento) (v) En el butano los confrmero gauche es 0.9 Kcal/mol menos estable que el confrmero anti . Esto se debe a la interaccin entre los dos metilos (impedimento estrico). (vi) Los confrmeros del butano B y C tienen imgenes especularse no superponibles en les que los ngulos diedros son 240 y 300 respectivamente. Estas parejas son energticamente idnticas.

ISOMERIA CONFORMACIONAL
CONFORMACIONES DEL BUTANO

ISOMERIA CONFORMACIONAL
CONFORMACIN EN CICLOHEXANOS SUSTITUIDOS

En el caso de ciclohexanos sustituidos suele predominar la conformacin de silla en la que el sustituyente tit t se encuentra t en disposicin di i i ecuatorial t i l ya que d de esta t f forma se minimizan i i i l las interacciones 1,3-diaxiales entre el sustituyente y los tomos de hidrgeno aciales de los carbonos en al que sostiene el sustituyente. La preferencia del sustituyente a situarse axial o ecuatorialmente viene determinada por el valor de la energa A que es la inversa del valor de energa libre conformacional para el equilibrio axial-ecuatorial. A mayor valor de energa A (- G) mayor preferencia a ocupar la posicin ecuatorial. El valor de A aumenta con el tamao del sustituyente

ISOMERIA CONFORMACIONAL
CONFORMACIN EN CICLOHEXANOS SUSTITUIDOS

ISOMERIA CONFORMACIONAL
CONFORMACIN EN HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS

TOPISMO: PROESTEREOISOMERIA/PROQUIRALIDAD

En una misma molcula podemos encontrar ms de un grupo funcional. Es posible establecer relaciones entre ellos que nos permitan diferenciarlos a la hora de hacer una reaccin.

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA (GRUPOS HOMOMRFICOS)

Grupos homotpicos son grupos homomrficos (idntica constitucin) topolgicamente equivalentes. Ha y Hb son grupos homotpicos ya que al sustituirlos por un po u grupo g upo diferente d e e e los os productos p oduc os resultantes esu a es son so idnticos. d cos

Grupos heterotpicos constitucionales Ha y Hc son grupos heterotpicos constitucionales ya que al sustituirlos por un tomo diferente los productos que resultan son ismeros constitucionales.
D Hb HO Ha Hb HO H Hd Hc Hc Hd OH Ha Hb HO D Hd OH OH ismeros constitucionales

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA (GRUPOS HOMOMRFICOS)

Grupos enantiotpicos son grupos homomrficos (idntica constitucin) topolgicamente no equivalentes. i l t H Hc y Hd son grupos enantiotpicos ti t i ya que al l sustituirlos tit i l por un t tomo diferente los productos que resultan son enantimeros. El carbono unido a Hc y Hd no es quiral ya que tiene dos sustituyentes iguales, pero se convierte en quiral (estereognico) si Hc o Hd se hacen diferentes. Se dice q que este carbono sera p proestereognico g y tambin proquiral ya que se generara quiralidad en la molcula al producirse el cambio.

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA (GRUPOS HOMOMRFICOS)

Grupos diastereotpicos son grupos homomrficos (idntica constitucin) topolgicamente no equivalentes. Son grupos sobre enlaces mltiples, sistemas cclicos o en molculas en las que ya existe un elemento estereognico (centro, eje, p plano). ) En esta molcula Ha y Hb son diastereotpicos porque al sustituirlos por un tomo diferente los productos resultantes son diasteremeros.

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA (GRUPOS HOMOMRFICOS)

Grupos diastereotpicos: Otros ejemplos: En esta molcula Ha y Hb son diastereotpicos ya que al sustituirlos por un tomo diferente los productos resultantes son d so diasteremeros as e e e os (isomera ( so e a c cis-trans s a s)
Br Br Ha Hb Br D Hb Ha D Diasteremers

En esta molcula Ha y Hb son diastereotpicos ya que al sustituirlos per un tomo diferente los productos resultantes son diasteremeros (isomera geomtrica cis-trans cis trans o Z-E). El carbono unido a Ha y Hb es proestereognico, pero en este caso no es proquiral ya que al modificar Ha o Hb no se genera isomera ptica.
Cl Cl H Ha Hb H Cl H D Hb Diasteremers H Ha D

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERA (GRUPOS HOMOMRFICOS)

TOPISMO EN EJES Y PLANOS: Los conceptos de topismo y proestereosiomera anteriores pueden extenderse a ejes y planos. EJE PROQUIRAL: La L molcula l l siguiente i i t ( (aleno) l ) es aquiral, i l pero si ih hacemos H Ha o Hb diferentes la molcula resultante es quiral por la presencia de un eje quiral. Decimos que la molcula inicial tiene un eje proquiral y que Ha y Hb son enantiotpicos. Situaciones similares se dan en otros compuestos p ( (binaftilos, , etc.) )

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA (GRUPOS HOMOMRFICOS)

PLANO PROQUIRAL: La molcula siguiente (paraciclofano) es aquiral, pero si hacemos H o Hb dif Ha diferentes t l la molcula l l resultante lt t es quiral i l per l la presencia i d de un plano l quiral. i l Decimos que la molcula inicial tiene un plano proquiral y que Ha y Hb son enantiotpicos. Situaciones similares se dan en otros compuestos (anulenos etc.)

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA
CARBONO PROQUIRAL: Tiene dos grupos iguales. No es quiral, pero se convierte en quiral si estos grupos se hacen diferentes (el concepto se extiende a ejes y planos proquirales) GRUPS PROQUIRALES: Grupos iguales, unidos a un carbono aquiral, pero que se convierte en quiral si los dos grupos se hacen diferentes (el concepto se extiende a grupos iguales en ejes y planos proquirales). Descriptor propro R y Pro Pro-S. Se utiliza para designar a cada uno de los dos grupos proquirales. Para asignar un descriptor se aplican con normalidad las reglas de CIP y arbitrariamente se asigna mayor prioridad al grupo proquiral que estamos considerando respecto p a su igual. g

Ha Hb Ha Ph CH3 Cl Ha C C C H Hb

Hb

Ha s H pro-S S Hb s pro-R

Ha s pro-Ra Hb s pro-Sa

Ha s pro-Sp Hb s pro-Rp

ATENCIN: La sustitucin de un grupo pro-R no significa necesariamente que se forme un carbono R, eso depende de si el nuevo grupo mantiene la misma prioridad que el grupo inicial al aplicar las reglas de CIP.

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA

Descriptor pro-Z y Pro-E. Se utiliza para referirse a los dos grupos proestereognicos situados sobre un carbono trigonal sp2. Para asignar el d descriptor i t se aplican li l reglas las l de d CIP y arbitrariamente bit i t se asigna i mayor prioridad i id d al grupo que estamos considerando respecto a su igual.

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA (PROQUIRALIDAD FACIAL)

Las reacciones de adicin a dobles enlaces (carbono trigonal sp2) generan un carbono tetradrico sp3 El nuevo carbono sp3 puede ser un centro estereognico, la configuracin co gu ac de del cua cual depe depende de de la a ca cara a po por la a que se ha a ace acercado cado e el nuclefilo. uc e o En estos casos hablamos de proquiralidad facial.

CARAS HOMOTOPICAS

CARAS ENANTIOTOPICAS

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA (PROQUIRALIDAD FACIAL)

CARAS ENANTIOTOPICAS

OH O 1. Nu
-

Nu diasteremeros Nu OH

CARAS DIASTEREOTOPICAS

2 H3O+ 2.

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA (PROQUIRALIDAD FACIAL)

Descriptor re-si: Se aplica para denominar cada una de las caras del doble enlace en molculas con proquiralidad facial. Se aplican las reglas de CIP sobre cada sustituyente del carbono trigonal (sp2) y se observa el sentido del giro. En el caso de dobles enlaces C-C la notacin se aplica de manera independiente para cada carbono proquiral

re 3
1 carbono proquiral

H CH2 1
2 carbonos proquirales

CH3 2 si

DISTINCIN ENTRE GRUPOS SEGN SU TOPICIDAD

DISTINCIN POR RMN Y EN REACCIONS QUIMICAS INDISTINGUIBLES -GRUPOS GRUPOS HOMOTPICOS DISTINGUIBLES POR CUALQUIER AGENTE -GRUPOS HETEROMORFICOS -GRUPOS HETEROTOPICOS CONSTITUCIONALES -GRUPOS GRUPOS DIASTEREOTOPICOS DISTINGUIBLES UNICAMENTE POR AGENTES QUIRALES - GRUPOS ENANTIOTOPICOS

REACTIVIDAD: GRUPOS HOMOTOPICOS

En una reaccin que transforma un tomo A en B, la composicin de la mescla de productos depende de la relacin de topicidad entre los diferentes grupos A presentes en la molcula. La composicin esta determinada por la diferencia en energa de los ET de la reaccin para cada grupo A. Si los grupos A son homotpicos la reaccin para cada grupo A transcurre a travs de ET idnticos y solo se forma un producto. Los dos grupos A son indistinguibles.

REACTIVIDAD: GRUPOS DIASTEREOTOPICOS

R A R R A R A A diastereotpicos R A R R,S ET diasteromricos R,R > R,S Ea
R A R

R B R Minor A S A R B Mezcla diasteremeros j Major Diasteremeros

A R,R S A

Si los grupos A son diastereotpicos, las reacciones de cada grupo A transcurren a travs de ET diastereomricos de diferente energa. Se obtiene una mezcla de diasteremeros cada uno de los cuales resulta de la reaccin de un grupo A. Puesto que los ET son de diferente energa, los dos diasteremeros se formen en diferente proporcin: El reactivo R es capaz de distinguir entre los dos grupos A

G R

S A A R S A R B RS R,S

R A R,R A A R A CR

R B

REACTIVIDAD: GRUPOS ENANTIOTOPICOS

Reaccin con un reactivo aquiral

Con un reactivo R aquiral, si los grupos A son enantiotpicos, las reacciones de cada grupo A transcurren a travs de ET enantiomricos de igual energa. S Se obtiene bti una mezcla l d de productos d t enantimeros resultantes de la reaccin de cada grupo A. Como los ET son iguales en energa los dos productos enantimeros se obtienen en igual p g proporcin (mezcla racmica): Los grupos A no son distinguibles por el reactivo aquiral.

REACTIVIDAD: GRUPOS ENANTIOTPICOS

Reaccin con un reactivo quiral

Con un reactivo R quiral, si los grupos A son enantiotpicos, las reacciones por cada grupo A transcurren a travs de ET diasteremricos de diferente energa. Se obtiene una mezcla de enantimeros ti resultantes lt t d de l la reaccin i d de cada d grupo A. Como los ET son diferentes en energa los dos enantimeros se obtienen en diferente proporcin (mezcla enantioenriquecida): Los grupos A enantiotpicos son distinguibles por el reactivo quiral.

ESTEREOSELECTIVIDAD
REACCIONES ESTEREOSELECTIVAS

REACCIONES DIASTEREOSELECTIVAS Distinguen entre grupos o caras diastereotpicas REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS Distinguen entre grupos o caras enantiotpicas REACCIONES ESTEREOESPECFICAS Cuando sustratos de estereoqumica diferente dan a productos de estereoqumica diferente en idnticas condiciones de reaccin. Requerimientos mecansticos de la reaccin Todas las reacciones estereoespecficas son estereoselectivas pero no viceversa estereoselectivas, viceversa. Pueden ser diastereo- y/enantioselectivas. lugar

EJEMPLOS DE REACCIONES ESTEREOESPECFICAS

Hidroxilacin con OsO4: Estereoespecfica sin, los dos grups OH se introducen por el mismo lado del doble enlace

EJEMPLOS DE REACCIONES ESTEREOESPECFICAS

Reacciones de sustitucin SN2: Transcurren de manera estereoespecfica con inversin en la configuracin
But H SO2Ar H NaSPh But H H SPh

But H

H SO2Ar

NaSPh

But H

SPh H

Eliminacin piroltica de xidos de amina (sters, sulfxidos, selenxidos etc): Requieren una disposicin sin-coplanar de los dos grups que se eliminan.
H3C H CH3 N O CH3 Ph H CH3 H3C H CH3 N O calor CH3 H CH3 Ph CH3 H Z Ph CH3

CH3 H N(O)Me2 H Ph CH3 eritro

EJEMPLOS DE REACCIONES ESTEREOESPECFICAS

Eliminacin de haluros: La eliminacin de haluros en medio bsico es una reaccin estereoespecfica anti. Requiere una disposicin anti co-planar entre el H y el haluro que son eliminados

EJEMPLOS DE REACCIONES DIASTEREOSELECTIVAS

ALQUILACIN DE CILOHEXANONAS

EJEMPLOS DE REACCIONES DIASTEREOSELECTIVAS

Eliminacin de haluros

EJEMPLOS DE REACCIONES DIASTEREOSELECTIVAS

Adicin de fenoxicarbeno
H OPh PhOCHCl BuLi PhOCH2Cl PhO OPh + 26% exo H

14% endo

Addicin a carbonilo (reduccin)

OTMS NaBH4 O O O HO H

OTMS + O 66% O H HO

OTMS

O 30%

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN REACCIONES DE ADICIN A GRUPO CARBONILO

El grupo carbonilo es de gran importancia en qumica orgnica. orgnica Reacciona con un gran nmero de nuclefilos dando reacciones de adicin en las que el carbono trigonal sp2 se transforma en un carbono tetradrico sp3. El proceso implica la interaccin entre el HOMO del nuclefilo i el LUMO del grupo carbonilo que requiere una aproximacin en principio ortogonal entre dichos orbitales. orbitales

Nu (sp3)

*c=o

Conforme el nuclefilo se aproxima al carbonilo se produce una perturbacin de los orbitales; el carbonilo pierde la coplanariedad i empieza a piramidalizar. piramidalizar Clculos refinados indican que el nuclefilo prefiere acercarse formando un ngulo aproximado de 107 (ngulo de Brgi-Dunitz).

Nu

107o O

(ngulo de Brgi-Dunitz)

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO

Si las dos caras del grupo carbonilo no son homotpicas, la adicin del nuclefilo origina un nuevo centro estereognico cuya configuracin depende de por qu cara del carbonilo se produce el ataque. Ms concretamente, si las dos caras son diastereotpicas (diferenciables) el ataque por una de ellas puede estar favorecido observndose cierta estereoselectividad en la reaccin. De los diferentes factores que controlen las reacciones orgnicas (electrosttico, orbital, estrico), ) son los factores estricos los q que determinan p principalmente p la estereoqumica en las adiciones a carbonilo, especialmente en cetonas cclicas

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO

Con molculas conformacionalmente flexibles (cetonas acclicas y aldehdos) tambin se observa frecuentemente estereoselectividad, especialmente si en las proximidades del grupo carbonilo existe un centro estereognico. En estos casos, el factor estrico no puede ser el nico elemento de control. La mayora de estudios se h ll han llevado d a cabo b en molculas l l en l las que existe i t un centro t estereognico t i en posicin al grupo carbonilo. En estos casos no es obvio prever por que cara se producir el ataque del nuclefilo. Se han propuesto varios modelos que explican la estereoselectividad de la reaccin: Modelo de Cram Modelo de Felkin-Anh

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO

E

Modelo de Cram Carbono estereognico Sustituyentes no coordinantes (O,N) Valido para racmicos o enantimeros

M L

O R Nu M S L

Nu R

Nu OH M S R L E

HO Nu S M R L

El modelo de Cram da especial importancia a las interacciones de tipo estrico. Considera que la aproximacin del nuclefilo al carbonilo se produce por la cara menos impedida estricamente en la conformacin que minimiza la repulsin entre el oxgeno del carbonilo y el sustituyente ms voluminoso(L) del carbono

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO

Br

Modelo de Cram Carbono estereognico Sustituyentes coordinantes (O,N) Valido para racmicos o enantimeros

Mg O Me Me O L S

Br

Me Mg O R

Me O S L

Me OH Me O L S R E Me O

HO Me S L R

Si el carbono tiene sustituyente coordinantes y existen metales coordinantes en el medio de reaccin, el ataque del nuclefilo se produce por la cara menos p estricamente del g grupo p carbonilo en la conformacin q que p permite la impedida formacin de un quelato entre el metal, el oxgeno del carbonilo y el tomo del sustituyente coordinante (modelo cclico)

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO

Modelo de Felkin-Anh, La clave principal de este modelo es evitar la conformacin eclipsada entre el sustituyente R del grupo carbonilo y el grupo L del centro estereognico en el ET (tal y como ocurre en el modelo de Cram): Modelo de Felkin: -ET prximo semejante a los reactantes - Conformacin en ET alternada alternada, no eclipsada, eclipsada para minimizar la tensin torsional torsional. - Las principales interacciones estricas se producen con el grupo R o el nuclefilo, pero no con el oxgeno del carbonilo.

Felkin

Cram

Comparacin de los modelos de Felkin y Cram

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO

MODELO DE FELKIN FELKIN-ANH. ANH JUSTIFICACIN El grupo L se sita perpendicular al grupo carbonilo minimizando las interacciones con el grupo R (dos posibles conformaciones A y B). El Nu se acerca siguiendo el ngulo de Brgi-Dunitz Brgi Dunitz anti al grupo ms voluminoso L L, interaccionando con uno de los sustituyentes S o M. En la conformacin A (ms favorable) la interaccin del Nu se produce con el grupo S, minimizando la repulsin estrica.
R S M R L O L O M Conformacin A

Nu L

S Nu M

S R L Nu OH

HO

Mayoritario

O R L

S L M Nu

HO

S Nu L

HO Nu S R M

M R

M Minoritario

C f Conformacin i B

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO

Modelo de Comforth Halgenos en el carbono . Prediccin no es correcta mediante los modelos de Cram y Felkin (inicial)
H NuCl Me O H HO MeMgCl H Me H Cl 88 : 12 Me Me H Cl

Me H Cl

Me H +

OH H

Si el carbono tiene un halgeno, ste se comporta como si fuera el sustituyente ms voluminoso en los modelos de Cram y Felkin, situandose anti al carbonilo para minimizar repulsiones dipolares entre los enlaces C C-Hal Hal y C C=O. O

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO

Modelo de Anh Halgenos en el carbono . Anh propone que el proceso esta controlado no solo por factores estricos sino por factores orbitlicos. En la aproximacin del nuclefilo se produce una interaccin secundaria entre el orbital ocupado del nuclefilo y un orbital vaco *C-Z (Z es un sustituyente del carbono ). ) Esta interaccin es mas favorable para el orbital C-Hal C Hal cuyo orbital * es menor en energa, de manera que es el halgeno el que se sita anti-coplanar al Nu en el ET preferente del modelo de F-A

Nu Nu-

R P * C-Hal Hal M

O *C=O

Cl

COMPUESTOS ENANTIOMERICAMENTE PUROS

O

Me

O H

NHMe

Pr

N Me
O N H

NMe2

O O Taliodomida

Cl Cetamina
OH Picenadol

Dexclorofeniramina

S es 200 veces ms potente que R

Hipntico y analgsico Analgsico d es activo d es agonista l es txico opiaceo l es antagonista

Ph Me2N

Analgsico g y antihemtico S es teratognico

NMe2

Ph

Me

Me

DARVON (2S, 3R)-(+)-dextropropoxif

NOVRAD (2R, 3S)-(-)-dextropropoxif

DARVON es analgsico NOVRAD es antitusivo

A nivel biolgico las substancias bioactivas ejercen su accin interaccionando con receptores presentes en las clulas. Estos estn formados por protenas las cuales son quirales, de manera que dos compuestos enantimeros pueden presentar actividades diferentes frente un mismo receptor.

OBTENCIN DE COMPUESTOS ENANTIOMRICAMENTE PUROS (O ENRIQUECIDOS ENANTIOMRICAMENTE)

SNTESIS A PARTIR DE COMPUESTOS ENANTIOMRICAMENTE PUROS Productos naturales REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS A ili Auxiliares quirales i l Reactivos quirales q Catalizadores quirales RESOLUCIN DE RACMICOS Formacin de derivados Resolucin cintica C Cromatografa t f quiral i l

REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS
Auxiliar quiral: Es una substancia enantiomricamente pura que se une covalentemente al sustrato y despus de la reaccin se separa del producto. Al unirse el auxiliar y el sustrato, los grupos enantiotpicos se transforman en diastereotpicos, siendo diferenciables por reactivos convencionales aquirales

Algunos auxiliares quirales utilizados en la alquilacin de cetonas

REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS
Reactivo quiral: Un reactivo convencional se hace reaccionar con una sustancia enantiomricamente pura para dar otro reactivo quiral, el cual es capaz de diferenciar d e e ca g grupos upos o caras ca as enantiotpicas. e a o p cas

Li AlH4

3 OH (-)-mentol

LiAl

H O 3

O NMe2

OH NMe2

LiAlH4 LiAl(mentol)3H

rac. 77% ee

REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS
Catalizador quiral: La sustncia enantiomricamente pura se utiliza en cantidad cataltica acompaada de un reactivo convencional en cantidad estequiomtrica.
R + C* (R-C)* ( ) S P* + C*

S + C C*

(S-C)* (S C)

P*

C*

Red-Ox
Epoxidacin de Sharpless
R2 R1 R3 OH (-)-DET O R2 R3 OH (+)-DET R1 ee> 90% HO EtO2C OH CO2Et

R1

Ti(OPrp)4 t-BuOOH ee> 90%

R2

O OH R3

REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS Catalizador quiral, ejemplos

Friedel-Crafts enantioselectiva
Br O Zr(OPr)2 O Ph Br N H

Me

O Ph ee 97%

O + N H Me

Enzimas El enzima i f fumarasa cataliza t li l la adicin di i d de agua por l la cara si, i si id del l cido id f fumrico i conduciendo exclusivamente a cido L-mlico
H HO2C H si si H

HO2C H

H CO2H

Fumarasa H2 O

CO2H OH

CO2H HO H H H CO2H

SEPARACIN RACMICA: FORMACIN REVERSIBLE DE DERIVADOS

La mezcla racmica se hace reaccionar con una sustancia enantiomricamente pura transformndose en un mezcla de diastereoismeros. Una vez separados se hace revertir la reaccin para obtener cada enantimero puro (o enriquecido)
OH HO HO R-(-)-adrenalina NHM NHMe + HO NHMe HO S-(+)-adrenalina OH

HO HO

CO2H CO2H

Ac (+) tarric

(-)adrenalina (+)tartric + (+)adrenalina (+)tartric cristallitzaci (-)adrenalina (+)tartric -OH (+)adrenalina (+)tartric -OH

(-)adrenalina

(+)tartric

(+)adrenalina

SEPARACIN RACMICA: RESOLUCIN CINTICA

La resolucin cintica se base en el hecho que la velocidad de dos enantiomeros frente a un agente quiral es diferente. En el caso ms favorable uno de los enantimeros ti reacciona i completamente l t t mientras i t que el l otro t no l lo h hace en absoluto b l t

SEPARACIN RACMICA: CROMATOGRAFIA QUIRAL

La cromatografa quiral utiliza una fase estacionaria quiral. Generalmente se trata de gel de slice funcionalizada con derivados de celulosa o amilosa para HPLC o con ciclodextrinas para CG. Cada enantimero interacciona con fuerza diferente con la fase estacionaria eluyendo a tiempos diferentes.

RO O RO OR O n Silica gel R=

O HN

Me

Me

Tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) de celulosa

CHIRALCEL OD (DAICEL)

EFECTOS ESTEREOELECTRNICOS
Deslongchamps: Cualquier efecto sobre la reactividad de una molcula producido por la particular disposicin espacial de determinados pares de electrones, tanto compartidos como no compartidos.

Efecto anomrico
Este efecto se observa en compuestos heterocclicos hexagonales con sustituyentes en el carbono al heterotomo, y se manifiesta en la preferencia del grupo polar a adoptar una di disposicin i i axial i l en contraposicin t i i a l lo que se observa b normalmente l t en ciclohexanos i l h sustituidos. El nombre del efecto se debe a que se observ por primera vez en el carbono anomrico de la forma piransida de los azcares.

G>0 O X X = grupo polar O X

EFECTOS ESTEREOELECTRNICOS Efecto anomrico

Lemieux (1950) atribuye un origen electrosttico a este efecto. Esta interpretacin e p e ac se apoya e en la a obse observacin ac que la forma eq est favorecida en disolventes polares. Deslongchamps (1980) manteniendo esta componente electrosttica da mayor importancia a los orbitales. Segn este autor el origen del efecto anomrico estara en una interaccin enlazante estabilizadora entre un orbital n del heterotomo y el orbital * del enlace C-X que se da nicamente si X s axial. Con grupos no polares (alquilo) esta interaccin es poco efectiva debido a la mayor diferencia de energia entre los orbitales implicados implicados. En el trans-2,3-dicloro-1,4-dioxano predomina la conformacin con los tomos de Cl axiales. Adems el enlace C-Cl es ms largo y el enlace C-O ms corto que los enlaces estndar correspondientes

O O X
n O n O

*C-X

*C-X

trans

DIFERENTES REPRESENTACIONES DE LA ESTEREOQUMICA

Representaciones para el 2 2-clorobutano clorobutano

Proyeccin de Fischer

DIFERENTES REPRESENTACIONES DE LA ESTEREOQUMICA

Proyecciones de Fischer: Movimientos permitidos y no permitidos

DIFERENTES REPRESENTACIONES DE LA ESTEREOQUMICA

Decalinas

REPRESENTACIN GRFICA DE LA ESTEREOQUMICA

Maehr J. Chem. Ed. 1985, 62, 114

Br S R Br OH

Descriptor topolgico: Configuracin absoluta

Br OH Br =

Br S R B Br OH +

Br R S B Br OH

Descriptor geomtrico: Configuracin relativa. Indica una mescla racmica

Br OH B Br =

Br S R B Br OH o

Br R S B Br OH

Descriptor geomtrico: Configuracin relativa. Indica un nico enantimero del que se desconoce su estereoqumica absoluta.

OTROS SISTEMAS DE NOTACIN ESTEREOQUMICA Eritro-treo: Estereoqumica relativa

CHO CHO H H OH HO H H OH HO CH2OH CH2OH D-eritrosa L-eritrosa

CHO CHO H OH HO H H H OH HO CH2OH CH2OH D-treosa L-treosa

OH CH2OH NH2 =

CH2OH H2N H + H OH Ph

CH2OH H NH2 HO H Ph

(d,l)-treo-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol

R*,S*: Estereoqumica relativa si la estereoqumica absoluta no se conoce o es indiferente

OH CH2OH NH2

(1R*,2S*)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol rel-(1R,2S)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol (1RS,2SR)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol

OTROS SISTEMAS DE NOTACIN ESTEREOQUMICA c-t-r: Compuestos cclicos. Un grupo (generalmente el grupo principal) sirve de referencia y la posicin del resto se indica en relacin a ste.

Exo-endo: En sistemas bicclicos plegados: Sustituyente endo es el que esta dirigido hacia el interior del pliegue y exo el que est dirigido hacia el exterior del pliegue

CH3 H H

CH3

CH3 H

H CH3 Cl endo-2-cloronorborneno

exo,exo-2,4-dimetilbiciclobutano exo,endo-2,4-dimetilbiciclobutano

OTROS SISTEMAS DE NOTACIN ESTEREOQUMICA Sin-anti: Indica la orientacin relativa de los sustituyentes en una cadena lineal. La cadena principal se dibuja en forma de zigzag.

anti,anti CHO H OH HO H CH3 treo

sin,anti HO H OH H CHO =

sin,anti H OH CH3 H OH CHO

sin,sin HO = CH3 OH sin CHO

CH3

Epi: Epmeros son diasteremeros que q e se diferencian en la config configuracin racin de un n nico centre estereognico.
H
6

H O H H 9-epi-ambrox O H

O O O 6-epi-santonina O H ambrox

O santonina

OTROS SISTEMAS DE NOTACIN ESTEREOQUMICA D-L: Se utiliza en azcares y aminocidos. En la proyeccin de Fischer se observa el sustituyente del ltimo centro estereognico. En los productos D ste se encuentra a la derecha y en los L a la izquierda Este descriptor indica la estereoqumica absoluta de CHO CHO la molcula y no se debe H OH HO H confundir con el descriptor CO2H CO2H HO H H OH d l que describe d,l d ib el l sentido tid H2 N H H NH2 H OH HO H CH3 de desviacin de la luz CH3 H OH HO H polarizada por parte de CH2OH CH2OH cada enantimero.
D-(+)-glucosa L-(-)-glucosa L-(+)-alanina D-(-)-alanina

s-cis y s-trans: Indica la conformacin alrededor de un enlace sencillo con cierto carcter t de d d doble bl enlace l que l le confiere fi una b barrera t torsional. i l
O s-trans-butadieno s-cis-butadieno O H CH3 N H s-trans-propanal O H H N CH3 O s-cis-propanal

s-cis-N-metilformamida

s-trans-N-metilformamida

SIMETRIA PROMEDIADA
CH3 H CH3 H superponibles CH3 H CH3 H H3C H H CH3 CH3 H H3C H

En la conformacin de silla la molcula es q quiral y tiene una imagen g especular p no superponible. No obstante, existe un equilibrio conformacional con una silla invertida que resulta ser idntica a la imagen especular de la silla inicial (50% de poblacin de cada silla, idnticas en energa). Consecuentemente el cis 1,2-dimetilciclohexano experimentalmente es una substancia pticamente inactiva que no presenta dos formas enantiomricas diferentes (AQUIRAL). De hecho, el equilibrio conformacional entre las dos sillas implica pasar por una conformacin altamente energtica con un plano de simetra.

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO

Al aumentar el tamao del grupo R, aumenta la estereoselectividad de la reaccin. Este hecho no se puede explicar mediante el modelo de Cram. Como se explica segn el modelo de Felkin-Anh?

EJES QUIRALES (ESTEREOGENICOS)

CH3 Cl H3 C Cl Cl 4 CH3 Cl 3 Cl H3 C Cl CH3

SISTEMAS CCLICOS RGIDOS

1 Cl

4 CH3 3 Cl

2 CH3 Ra

2 H3 C

1 S a

H3 C H Ph H 3 Ph H 4 H H

CH3 Ph H 3 Ph H 4 H
ALQUILIDENCICLOALCANOS

1 CH3 Ra

1 H3 C

2 S a

RMN: GRUPOS HOMOTOPICOS Y HETEROTOPICOS CONSITUCIONALES

O
3.67 2.01

2 PPM

RMN: GRUPOS DIASTEREOTOPICOS

3 3

3.50

3.90

H
1.71 3.82

Ha Hb

2 PPM

RMN: GRUPOS ENANTIOTOPICOS

O Ha Hb H H H O

Cl Cl

Cl

Ha y Hb son enantiotpicos, no distinguibles por RMN

Ha y Hb
2.01

O H

4.84

4.84

Cl Cl

H 2.01 H
2.01

O Cl

PPM

RMN: GRUPOS ENANTIOTOPICOS. DIFERENCIACION DE ENANTIOMEROS MEDIANTE REACTIVOS QUIRALES

EJEMPLOS DE REACCIONES ESTEREOESPECFICAS

Epoxidacin con percidos: Estereoespecfica sin. La estereoqumica del doble enlace se mantiene en el epxido. epxido

si re CH3 H CH3 H re si i si i si CH3 H H CH3 re re MCPBA CH3 H O H CH3 + H3C H H CH3 O CH3 H MCPBA CH3 H O CH3 H H CH3 O H CH3

O H CH3

PLANOS QUIRALES (ESTEREOGNICOS)

PARACICLOFANOS
Para determinar la configuracin del plano se define un tomo piloto P que es el primer tomo que se sita fuera del plano que contiene la parte de la molcula responsable de la quiralidad quiralidad. Desde este se numeran los tomos sucesivamente. En el caso de dos posibilidades, se sigue el camino por el tomo de mayor prioridad segn las reglas de CIP

ANULENOS
P CH3 2 1 aquiral Rp P

Trans-CICLOOCTENO
H H 2 1 Sp M P 1 P Rp P 3

Planos quirales aparecen en molculas que presentan una gran parte contenida en un plano del cual sobresale el resto de la molcula. Para designar la configuracin del plano estereognico se puede utilizar la nomenclatura R/S y tambin la notacin helicoidal Rp = P Sp = M (CONTRARIA A LA DE LOS EJES QUIRALES)