ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

ngela Aguilar de Leyva

DEFINICIONES
ESTABILIDAD: es la capacidad que tiene un medicamento o un principio activo de mantener por determinado tiempo sus propiedades originales dentro de las especificaciones de calidad existentes. FECHA DE CADUCIDAD: periodo de tiempo durante el cual el medicamento mantiene un mnimo del 90% de p.a. sin que se aprecien modificaciones fsicas ni desarrollo microbiano. Disear, Fabricar y Elaborar
Asegurar una buena conservacin a lo largo del tiempo
2

TIPOS DE INESTABILIDAD
QUMICA: degradacin del p.a.
Prdida de eficacia teraputica Productos de degradacin txicos el paciente riesgos para

FSICA: alteracin de propiedades mecnicas y

aspecto de las formas de dosificacin

BIOFARMACUTICA: cambios en la
biodisponibilidad

BIOLGICA: desarrollo microbiano

3

CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS MEDICAMENTOS

1. Incompatibilidad entre componentes de la formulacin preformulacin 2. Condiciones ambientales
Desarrollo microbiano Humedad Temperatura Oxgeno Luz
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CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS MEDICAMENTOS

1. INCOMPATIBILIDADES
Sustancia cida con sustancia alcalina Sustancia catinica con sustancia aninica Sustancias oxidantes con sustancias de carcter reductor Precipitacin Formacin de complejos
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CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS MEDICAMENTOS

2. CONDICONES AMBIENTALES
DESARROLLO MICROBIANO (parabenos)

Grupo I: exentos de microorganismos Colirios y prep. oftlmicos Inyectables Heridas y quemaduras Desinfectantes quirrgicos Grupo II: <100org/g, sin enterobacterias, Pseudomonas y S. Aureus Prep. Dermatolgicos Prep. ticos Prep. Nasales Prep. vaginales Grupo III: cierta contaminacin controlada Slidos orales: <10000org/g; <100 hongos; ninguna salmonela ni E. Coli Lquidos orales: <10000org/g; <100 hongos, ninguna salmonella ni E. Coli, ni Pseudomonas ni Estafilococos.

CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS MEDICAMENTOS

CONDICONES AMBIENTALES
HUMEDAD
Puede provenir:
Proceso de fabricacin Materias primas Medio ambiente

Provoca:
Alteracin de formas slidas Accin hidrolizante Oxidacin Crecimiento microbiano

Controlar:
Humedad ambiente Envase
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CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS MEDICAMENTOS

CONDICONES AMBIENTALES
TEMPERATURA
Acelera los procesos degradativos Afecta a las caractersticas fsico-qumicas del medicamento:
Fusin de supositorios Evaporacin de preparados lquidos Sedimentacin de frmacos

CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS MEDICAMENTOS

CONDICONES AMBIENTALES
OXGENO
Reacciones de oxidacin
Catalizadas por: Luz Metales pesados calor

Radicales libres

Oxgeno disuelto (+ activo)

Humedad residual en slidos Oxgeno disuelto en formas lquidas

Evitar
Desplazando oxgeno disuelto Uso de antioxidantes Uso de secuestrantes de metales pesados
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CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS MEDICAMENTOS

CONDICONES AMBIENTALES
LUZ
Reacciones de fotolisis = 200 - 400 Cataliza otras reacciones (Ej. Oxidacin) Evitar
Almacenar al abrigo de la luz Envases opacos: vidrio coloreado (topacio o mbar)

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MECANISMOS DE DEGRADACIN DE FRMACOS

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Hidrlisis Oxidacin Descomposicin fotoqumica Polimerizacin Descarboxilacin Reaccin de Maillard Racemizacin Descomposicin enzimtica
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1. HIDRLISIS
Principios activos susceptibles de sufrirla:
Grupos ster: (Atropina, AAS, benzocana) Grupos amidas: (Barbitricos) Grupos lactamas: (cido L-ascrbico)

Catalizada por:
H+ (catlisis cida) OH- (catlisis bsica) Otras especies cidas y bsicas
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1. HIDRLISIS
Ejemplo: Hidrlisis del cido acetilsaliclico en disolucin

cido acetilsaliclico

cido saliclico

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1. HIDRLISIS
TCNICAS PARA EVITARLA
Control de pH: Utilizar el pH ptimo de estabilidad. Limitaciones: solubilidad, actividad compatibilidad fisiolgica

teraputica

del

p.a.

Uso de disolventes: Disminuye la velocidad por incremento de la polaridad medio. Ej : EtOH, Glicerina, Sorbitol, etc. Formacin de complejos: Disminuye la velocidad por impedimento estrico incremento de polaridad

del

por

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1. HIDRLISIS
TCNICAS PARA EVITARLA Inclusin del p.a. en micelas Modificacin de la estructura del p.a.: Adicionando determinados grupos a la estructura: efecto estrico o polar. (Asegurar que las propiedades farmacolgicas permanecen constantes)
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2. OXIDACIN
Oxidacin: proceso de prdida de electrones por parte de la molcula. En la mayora de los casos esta perdida se produce con la participacin del oxgeno P.a. susceptibles de sufrirla:
La mayora de los fcos. se emplean en su forma reducida por lo que son susceptibles de sufrirla Esteroides Antibiticos
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2. OXIDACIN
TIPOS
AUTO-OXIDACIN (irreversible)
Catalizada por:
luz, calor y metales pesados

Ejemplos de sustancias autooxidables: apomorfina, cido ascorbico, clorpromazina, vit A, D, E, aceites y grasas insaturadas

OXIDACIN (reversible)
Fe2+ Fe3+
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2. OXIDACIN
TCNICAS PARA INHIBIRLA 1. PROTECCIN DE LA LUZ:
Envases opacos 2. ELIMINACIN DEL OXGENO: Inyectables: Desplazar el O por N Slidos: hermeticidad 3. EVITAR CONTACTO CON METALES PESADOS 4. EVITAR TEMPERATURAS ELEVADAS
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2. OXIDACIN
5. ADICIN DE ANTIOXIDANTES: Reductores: tiourea, cido ascrbico Bloqueantes: tocoferoles, steres del cido ascrbido Sinrgicos: cido ascrbico, cido ctrico Quelantes: sales EDTA
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3. DESCOMPOSICIN FOTOQUMICA
P.a. susceptibles de sufrirla: Hidrocortisona, prednisolona, cido ascrbico, cido flico Molcula
Luz Fluorescencia o fosforescencia Fotolisis

A menor mayor es la energa asociada

TCNICAS PARA INHIBIRLA Proteger de la luz con envases opacos Almacenar en oscuridad Proteger el p.a. mediante microencapsulacin o complejos de inclusin molecular
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4. POLIMERIZACIN Molcula1 + Molcula2 Complejo

5. DESCARBOXILACIN
Molcula inestable Anhdrido carbnico En presencia de grupos atractores de electrones (Cl, vinilo ) Favorecida por: pH extremo y Temperatura elevada.

6. REACCIN DE MAILLARD
AA + Azcares reductores Color pardo
(Melanoidinas)
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7. RACEMIZACIN
Transformacin de un compuesto en su enantimero: Diferente grado de actividad teraputica Ketoprofeno Dexketoprofeno Ibuprofeno Dexibuprofeno CARBONILO CARBOXILO CARBONO ASIMTRICO

Medio ms idneo: alcalino

HIDRGENO
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8. DESCOMPOSICIN ENZIMTICA
Degradacin producida por enzimas presentes en el producto o aportados por bacterias.

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INESTABILIDAD QUMICA DE MEDICAMENTOS EN DISOLUCIN

1. Aspectos cinticos 2. Factores que afectan a la estabilidad de frmacos en disolucin

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1. ASPECTOS CINTICOS
Describir con una ecuacin, la velocidad de degradacin de un medicamento

Determina el periodo de validez del p.a. Orden total de una reaccin = Suma de los exponentes a que estn elevadas las concentraciones As: aA + bB+ ... Productos Orden cero Primer orden
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Segn la Ley de accin de Masas Velocidad = K[A ]a [B ]b

segundo orden

1. ASPECTOS CINTICOS
1. Reacciones de orden cero dC / dt = - k0 Integrando:
Ct Ct

dC = - k0
Co

dt
Co

Ct - Co = - k0t Ct = Co k0t
Proceso independiente de la concentracin
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1. ASPECTOS CINTICOS
2. Reacciones de primer orden dC / dt = - k1 C Integrando:
Ct t

dC / C = - k1
Co o

dt

ln Ct - ln Co = - k1t lnCt = lnCo k1t

Proceso dependiente de la concentracin

27

1. ASPECTOS CINTICOS
C C0 m = -K0 ln C0 ln C m = -K1

t Unidades de K (C * t-1) Ct = CO k0t Reacciones de orden cero

t Unidades de K (t-1) lnCt = lnCO k1t Reacciones de orden uno

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1. ASPECTOS CINTICOS
3. Reacciones de segundo orden (bimoleculares) A + B Productos dCA/dt = - k2C2
c

c0

t dc = k 0 dt 2 c

1 c

1 + c 0

kt
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1. ASPECTOS CINTICOS
3. Reacciones de segundo orden (bimoleculares)

1 c
Representando: 1/C

1 + c 0

kt

1/ C0A m = k2
Unidades k (C-1 * t-1)

t
30

1. ASPECTOS CINTICOS
Semivida de degradacin: tiempo requerido para que la concentracin de p.a. en el medicamento se reduzca a la mitad de su valor original. C = C0/2 (t1/2) Periodo de validez: tiempo necesario para que se degrade el 10% del p.a. contenido en una forma de dosificacin (t10%)
31

1. ASPECTOS CINTICOS
En un proceso de primer orden:
ln (0.9C0) = lnC0 K1 t10% K1 t10%= ln C0-ln (0.9C0) ln (C0/0.9C0) = ln 1.11 t10% = ln 1.11 / K1= 0.105 / K1

Para orden cero:

0.9 C0 = C0 K0 t10% K0 t10% = 0.1 Co t10% = 0.1 C0 / K0
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1. ASPECTOS CINTICOS
ORDEN DE REACCIN

FORMA INTEGRADA DE ECUACIN C = C0 K0t

VIDA MEDIA PERODO DE (SEMIVIDA DE VALIDEZ DEGRADACIN) t1/2 = C0 / 2k0 t10% = 0.1 C0 / k0

CERO

PRIMER C = C0 e Kt lnC0 = lnCt k1t SEGUNDO (a=b) 1 /C = 1/ C0A + K2t t1/2 = 1 / C0k2 t10% = 0.111/ C0k2 t1/2 = 0.693/k1 t10% = 0.105/ k1

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1. ASPECTOS CINTICOS
Como determino el orden de una reaccin? Mtodo de sustitucin Ejemplo: indica el orden de la reaccin de descomposicin del perxido de hidrgeno catalizada con IK 0.02 molar. Datos experimentales:

t minutos C remanente 0 57,9 5 50,4 10 43,9 25 29,1 45 16,7 65 9,6

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t minutos 0 5 10 25 45 65

C remanente Ln C remanente 57,9 4,06 50,4 3,92 43,9 3,78 29,1 3,37 16,7 2,82 9,6 2,26

80 c remanente 60 40 20 0 0 20 40 t minutos 60 80 y = -0,7372x + 53,031 R2 = 0,9524

5,00 Ln c remanente 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 0 20 40 t minutos 60 80 y = -0,0276x + 4,059 2 R =1

Primer orden
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2. FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN Temperatura

Las constantes de velocidad de reaccin dependen de la temperatura y, normalmente, aumentan con ella. El efecto de la temperatura en la constante de velocidad, K, viene indicada por la ecuacin de Arrhenius:

K = A e - Ea/RT
A = factor de frecuencia (cte) Ea = energa de activacin R = cte de los gases (2 cal K-1 mol -1) T = temperatura en grados Kelvin

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2.FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN

Temperatura
Regla prctica: cerca de T ambiente el valor de K se duplica o triplica por cada 10 C que aumente la temperatura. Tomando logaritmos:
LnK = LnA - Ea/RT

Ln K

Ln A
m = - Ea/R

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1/T

2.FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN Temperatura Utilidad ecuacin de Arrhenius:
Para predecir la estabilidad de un producto a temperaturas ordinarias a partir de datos obtenidos a altas temperaturas (es la base de los estudios acelerados de estabilidad)

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2.FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN

Cmo aplicar la ecuacin de Arrhenius?
1 Determinar el contenido en p.a. a tres temperaturas y a intervalos de tiempo apropiados

Ejemplo: degradacin de un p.a. en solucin

T (K) 323 333 343

0 107 107 107

10 86 70

15

20 60 20

Tiempo (semanas) 30 40 60 90 120 85 58 35 10 38 13

85

40

39

2. FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN

Cmo aplicar la ecuacin de Arrhenius? 2 Determinar si la degradacin sigue una cintica de orden 0 o 1
Ln de contenido en p.a.

120 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 120 tiempo en semanas

50 C 60 C 70 C

5 4 3 2 1 0 0 50 100 150 tiempo en semanas

contenido en p.a.

50 C 60 C 70 C

40

2. FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN

Cmo aplicar la ecuacin de Arrhenius

3 Seleccionar la grfica que mas se adapte a una recta
120 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 120
41

contenido en p.a.

Orden cero

50 C 60 C 70 C

tiempo en semanas

2. FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN

Cmo aplicar la ecuacin de Arrhenius? 4 Determinar las pendientes de cada recta de degradacin (K)
200 100 0 -100 0 -200 -300 -400 -500 y = -0,8133x + 107,8 R2 = 0,9993 20 40 60 80y = -2,36x 100 + 120 108 R2 = 0,9991

contenido en p.a.

y = -4,38x + 108,2 R2 = 0,9915

tiempo en semanas
42

2. FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN

Cmo aplicar la ecuacin de Arrhenius? 5 Representar los valores de ln K frente a 1/T
3,000 2,000 Ln K 1,000 0,000 -1,000 1/T

lnK = lnA - Ea/RT

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2. FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN

Cmo aplicar la ecuacin de Arrhenius? 6 Trazar la recta correspondiente y extrapolarla para 25 C. Estimar ln K a esa T y calcular K
3 2 1 0 -1 -2 -3

y = -9374,4x + 28,956 R = 0,9904

2

Ln K

1/T
44

2. FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN

Cmo aplicar la ecuacin de Arrhenius? 7 Calcular el plazo de validez (t10%) segn la ecuacin: t10% = 0.1 C0 / k0 t10% = 0.105/ k1 t10% = 0.111/ C0k2 Orden cero Primer Orden Segundo Orden

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2. FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN

T 298 303 313 323 333 343 0,81 2,98 4,38 K 1/T 0,003356 0,003300 0,003195 0,003096 0,003003 0,002915 Ln K -2,5 -1,981 -0,993 -0,207 1,092 1,477 k CALCULADA 0,0821 0,1379 0,3705 0,8133 2,9800 4,3800

t10% = 0,1 C0 / k0 = (0,1 . 107) / 0.0821 t10% = 130 semanas

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2.FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN pH

Cuando un frmaco se degrada mediante hidrlisis, la reaccin puede catalizarse por las especies inicas presentes (hidrogeniones o hidroxilos) o no catalizarse. Si la degradacin la catalizan especies inicas el pH del medio puede variar considerablemente la velocidad de reaccin. Debe conocerse el pH de mxima estabilidad, aunque no siempre es posible su empleo debido a:
Problemas de solubilidad Actividad teraputica Requisitos de la va de administracin
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INESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS EN FASE SLIDA

Alteraciones qumicas
Proceso complejo. Ej: AAS frente a la humedad
Modificacin de los parmetros galnicos
Ej: comprimidos (apariencia, disgregacin, friabilidad, resistencia a la fractura)

Alteraciones fsicas

Compresin directa Granulacin seca Granulacin hmeda

Cambios en biodisponibilidad p.a.

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INFLUENCIA DEL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO EN LA ESTABILIDAD DEL MEDICAMENTO

Proporciona proteccin frente a:
Peligros mecnicos
Daos por golpes o impactos Compresin Vibracin Abrasin Puncin o perforacin

Peligros climticos
Humedad Temperatura Presin Luz Gases atmosfricos Contaminacin atmosfrica slida (partculas)

Peligros biolgicos
Microbiolgicos Otras formas de infestacin

Peligros qumicos
Interaccin o incompatibilidad entre el producto y el envase
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INFLUENCIA DEL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO EN LA ESTABILIDAD DEL MEDICAMENTO Cierre del recipiente
Funciones:
No permitir prdidas del producto Impedir el intercambio con los agentes atmosfricos No debe interaccionar con los componentes del producto

A veces interesa que el envase no est hermticamente cerrado, para permitir la eliminacin de agua o componentes voltiles que faciliten la degradacin

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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Son aquellos estudios o serie de ensayos cuyos resultados permiten establecer el perodo de validez de un medicamento en su envase original y en las condiciones de almacenamiento rotuladas de un producto Periodo de validez: periodo de tiempo en el que las caractersticas de un medicamento se modifican slo dentro de unos lmites razonables.
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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Estudios de estabilidad en preformulacin Aportan informacin bsica acerca de la estabilidad fsica y qumica del principio activo y su compatibilidad con los excipientes de uso habitual

Estabilidad en disolucin y en fase slida

El objetivo fundamental es conocer los factores que pueden afectar al proceso: temperatura, luz, oxgeno, humedad, pH
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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD Estudios de estabilidad en preformulacin Compatibilidad con excipientes

En FF slidas los distintos excipientes (diluyentes, aglutinantes, lubrificantes, y disgregantes) pueden interferir con el p.a. modificacin de su estabilidad o liberacin a partir FF.
53

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Estudios de estabilidad en preformulacin

Compatibilidad con excipientes

Para evitar las incompatibilidades entre componentes se recurre a:
Formulacin de distintos granulados que contengan por separado los componentes incompatibles Recubrimiento del componente potencialmente incompatible Elaboracin de comprimidos con ncleo (uno de los componentes) y cubierta (el resto)
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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Estudios de estabilidad en preformulacin Estabilidad de polimorfos Identificar el ms estable a T ambiente.
Determinar posibles transiciones tanto en el almacenamiento a distintas T como en las operaciones bsicas implicadas en la elaboracin de las formas de dosificacin (pulverizacin, secado)
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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD Estudios de estabilidad en preformulacin Estabilidad frente a operaciones bsicas

Para la obtencin de las FF: pulverizacin, tamizacin, mezclado, ... o bien para asegurar la calidad de preparados parenterales y oftlmicos (esterilizacin). Pueden afectar a la estabilidad si no se ejecutan correctamente, especialmente pulverizacin y esterilizacin (respectivamente por desprender o requerir calor)
56

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
La ICH ( International Conference on Harmonisation
of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use)

Establece formalmente en 1990 como un proyecto conjunto de los organismos reguladores y la industria

ICH
Su objetivo es unificar los diferentes reglamentos que regulan el desarrollo y registro de nuevos medicamentos 57 en Europa, Japn y Estados Unidos

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
ICH COMPONENTES

Los seis componentes de la ICH corresponden a los organismos reguladores de los medicamentos en EU, Japn y USA y a las principales asociaciones de industrias farmacuticas de estas mismas zonas:
* European Commission - European Union (EU) *European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) * Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan (MHLW) * Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA) * US Food and Drug Administration (FDA) * Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) * Adems de los miembros, existen organizaciones observadoras (con voz, sin voto) como la OMS, Health Canada o la Asociacin 58 Europea de libre comercio (EFTA)

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
El xito de la ICH se fundamenta: 1. En el consenso con fundamentos cientficos entre las agencias reguladoras que lo forman y la industria 2. En el compromiso de las segundas de implementar o incorporar como propias las guas y recomendaciones unificadas

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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
TIPOS DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

Acelerada
Conseguir un incremento de la velocidad de degradacin qumica y los cambios fsicos de las sustancias mediante condiciones de almacenamientos extremas. El objetivo es predecir el perodo de validez en condiciones normales, reduciendo el tiempo de ensayo

Tiempo real (largo plazo)

El objetivo es determinar el perodo de validez. Las condiciones son las previstas de conservacin del producto una vez comercializado 30C2C y 65%5%HR)

En uso
Para aquellos medicamentos que se han de diluir o reconstituir antes de su utilizacin. Perodo de validez una vez reconstituido
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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
OBJETIVO DE LOS ENSAYOS ACELERADOS
Prediccin caducidad, es decir, tiempo en el que el producto permanece estable, almacenado en determinadas condiciones de T y humedad. Deteccin rpida de las alteraciones en las distintas formulaciones elaboradas con el mismo p.a. Permite seleccionar la que tenga mejores caractersticas. Conocimiento rpido de la calidad del producto asegurando la no produccin de cambios inesperados durante el almacenamiento. 61

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

PERIODO DE VADIDEZ PROVISIONAL Es aquel que se aprueba al otorgarse la Inscripcin en el Registro, a partir de los resultados obtenidos en los estudios acelerados y a tiempo real (mximo 2 aos)

PERIODO DE VALIDEZ DEFINITIVO Es aquel que se aprueba en la etapa posregistro para confirmar o ampliar el perodo de validez provisional, a partir de los resultados obtenidos de estudios de estabilidad a largo plazo (mximo cinco aos)

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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
en que envase deben hacerse? En el envase primario que va a ser comercializado Si un medicamento se va a comercializar en ms de un envase, presentar un estudio para cada uno de ellos En el envase secundario cuando estuviera diseado para brindar una proteccin complementaria al producto (jeringas precargadas en blister sellados)
63

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
DISEO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

SELECCIN DE LOTES Y TOMA DE MUESTRAS CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO FRECUENCIA DEL ANLISIS MTODOS ANALTICOS. ESPECIFICACIONES ANLISIS DE DATOS
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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
CASO GENERAL

Tipo de estudio

Condiciones de almacenamiento

Perodo mnimo de tiempo (meses)

Largo plazo 25C 2C/

12

Acelerado

60% RH 5% RH or 30C2C / 65%RH 5% RH 40C2C / 75%RH 5% RH

6
65

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
CASOS ESPECIALES

Soluciones acuosas en contenedores semipermeables

Tipo de estudio Condiciones de almacenamiento Perodo mnimo de tiempo (meses)

Largo plazo 25C 2C/

12

Acelerado

40%RH 5%RH or 30C2C / 35%RH 5% RH 40C2C / 25%RH 5% RH

6
66

Las prdidas de agua en ese perodo no deben ser mayores al 3% p/p

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
CASOS ESPECIALES

Frmacos que necesiten almacenarse en frigorfico

Tipo de estudio Condiciones de almacenamiento Perodo mnimo de tiempo (meses)

Largo plazo 5C3C Acelerado

25C2C / 60%RH 5% RH

12 6

67

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
CASOS ESPECIALES

Frmacos que necesiten congelador para almacenaje

Tipo de estudio Largo plazo Condiciones de almacenamiento Perodo mnimo de tiempo (meses)

-20C5C

12

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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
FRECUENCIA DEL ANLISIS ESTUDIO ACELERADO: tiempo 0, 3 y 6 meses ESTUDIO A TIEMPO REAL: tiempo cero, cada tres meses el primer ao, cada seis meses el segundo ao y posteriormente cada ao (0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60) ESTUDIO INTERMEDIO: tiempo 0, 3, 6 y 12 meses

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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
ESPECIFICACIONES DE CALIDAD DEL MTODO ANALTICO Mtodo analtico validado Tcnica analtica utilizada para la identificacin, cuantificacin y determinacin de la pureza en p.a. de una FF que cumple los requisitos particulares para el uso especfico propuesto. Normalmente HPLC. 1. TEST DE IDONEIDAD DEL SISTEMA Sirve para calcular la repetitividad del mtodo.
70

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
ESPECIFICACIONES DE CALIDAD DEL MTODO ANALTICO 2. LINEALIDAD DEL SISTEMA
Obtencin de resultados de prueba directamente proporcionales a la concentracin de analitos en la muestra

3. RANGO DE CONCENTRACIN
En los que el mtodo es lineal, ...etc

4. LMITE DE DETECCIN Y CUANTIFICACIN 5. PRECISIN Y EXACTITUD DEL MTODO 6. ESTABILIDAD Y ESPECIFICIDAD DEL MTODO 7. ROBUSTEZ DEL MTODO
71

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
ANALISIS DE DATOS
AJUSTE CINTICO

72