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Artemisa en lnea

Med Int Mex 2008;24(1):38-42

Artculo de revisin

Mecanismos patognicos en sepsis y choque sptico

Alfredo Cabrera Rayo,* Guadalupe Laguna Hernndez,** Guadalupe Lpez Huerta,*** Asisclo Villagmez Ortiz,* Raquel Mndez Reyes,* Ricardo Guzmn Gmez*

RESUMEN
En medicina crtica existen pocas reas que generen tanto inters, investigacin y frustracin, como la sepsis, y es que a pesar de los avances en los mtodos diagnsticos y teraputicos, la morbilidad y mortalidad todava son elevadas. La sepsis es la reaccin sistmica exagerada del husped a la infeccin que altera la homeostasia a travs de una cascada descontrolada de inflamacin, inmunosupresin, trastornos en la coagulacin y alteracin de la fibrinlisis. El dao a la microcirculacin provoca hipoxia tisular global y dao directo a los tejidos, que suele conducir a los pacientes a choque, disfuncin orgnica mltiple y muerte. Este trabajo aborda los principales mecanismos fisiopatolgicos de la respuesta del husped a la invasin por microorganismos patgenos, que incluye la liberacin de citocinas proinflamatorias, la inmunosupresin, la afeccin en la cascada de coagulacin y la importancia de la susceptibilidad gentica a la sepsis. Palabras clave: fisiopatologa, sepsis, choque sptico.

ABSTRACT
Few spaces exist in critical medicine that have woken up so much interest, investigation and frustration as sepsis. In spite of the advances in diagnostic and therapeutic methods, the morbidity and mortality keep on being unacceptably elevated. Sepsis is the systemic reaction exaggerated of the guest to the infection that alters the homeostasis through a waterfall gone out of control of inflammation, immunosuppression, upsets in the coagulation and the fibrinolysis alteration. Damage provokes hipoxia to microcirculation and direct damage to the tissues that usually leads patients to shock, multiple organic dysfunction and death. This paper includes the main physiopathological mechanisms of host response to pathogen microorganisms invasion, including proinflammatory cytokines release, immunosuppression, coagulation cascade affection and the importance of genetic susceptibility to sepsis. Key words: pathophysiology, sepsis, septic shock.

nteriormente para hacer un diagnstico de sepsis era necesario que en el hemocultivo existieran bacterias; sin embargo, esto se observa en menos de 50% de los casos, lo que contribuye a confusin en las deniciones.1

A
* ** ***

En diciembre de 2001 el Colegio Americano de Farmacologa Clnica, la Sociedad de Cuidados Crticos en Medicina, la Sociedad Americana de Trax y la Sociedad Europea deTerapia Intensiva organizaron un consenso para actualizar las deniciones relacionadas con la sepsis (cuadro 1).
DATOS EPIDEMIOLGICOS

Unidad de medicina crtica. Servicio de urgencias adultos. Servicio de medicina preventiva. Hospital Regional 1 de Octubre, ISSSTE.

Correspondencia: Dr. Alfredo Cabrera Rayo. Unidad de medicina crtica. Hospital Regional 1 de Octubre, ISSSTE. Avenida Instituto Politcnico Nacional nm. 1669, colonia Magdalena de las Salinas, CP 07760, Mxico, DF. E-mail: cabrerarayoalfredo@ hayoo.com.mx Recibido: agosto, 2007. Aceptado: diciembre, 2007. La versin completa de este artculo tambin est disponible en internet: www.actualizacionmedica.com.mx

La sepsis y sus complicaciones constituyen la decimotercera causa de muerte en Estados Unidos y la principal en el mundo en las unidades de terapia intensiva no cardiolgicas. Se estima que cada ao hay alrededor de 500,000 nuevos casos de sepsis y que su incidencia se increment en 139% durante la ltima dcada.2 En el ao 2001 se report que 750,000 personas egresaron de hospitales estadounidenses con diagnstico de sepsis. La incidencia registrada fue de Medicina Interna de Mxico
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Cuadro 1. Definiciones relacionadas con la sepsis Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica Es la respuesta sistmica a una gran cantidad de estmulos, manifestada por dos o ms de los siguientes criterios: 1. Frecuencia cardiaca > 90/min 2. Frecuencia respiratoria > 20/min o PaCO2 menor de 32 mmHg 3. Leucocitos > 12,000 mm3, < 4,000 mm3 o >10% de bandas 4. Temperatura > 38C o < 36C Es la respuesta inflamatoria sistmica a la infeccin. El diagnstico requiere por lo menos dos criterios de sndrome de respuesta inflamatoria sistmica ms un proceso infeccioso evidente Sepsis asociada con disfuncin orgnica, hipoperfusin o hipotensin que responde a lquidos. La hipoperfusin o anormalidades en la perfusin pueden incluir (pero no se limitan a) acidosis lctica, oliguria o alteraciones agudas en el estado mental Hipotensin inducida por sepsis (tensin arterial sistlica < 90 mmHg o una reduccin de 40 mmHg en relacin con la basal) a pesar de la adecuada reanimacin hdrica, con anormalidades en la perfusin que pueden incluir (pero no estn limitadas a) acidosis lcica, oligura o alteracin aguda del estado mental Funcin orgnica alterada en un paciente crticamente enfermo en el que la homeostasia no puede mantenerse sin intervencin

Sepsis

Sepsis severa

Choque sptico

Disfuncin orgnica mltiple

300 casos por cada 100,000 habitantes, y la mortalidad de 18.6%. En los pases industrializados la incidencia de sepsis severa es de 50 a 100 casos por cada 100, 000 personas. La mortalidad en pacientes hospitalizados en salas generales y de terapia intensiva es de 25 a 30% y de 34 a 54%, respectivamente. En Europa y Norteamrica la sepsis y el choque sptico en conjunto son la principal causa de muerte en pacientes que ingresan a terapia intensiva, con mortalidad asociada de 30 a 45%.3 En Mxico se reportaron los resultados de una encuesta realizada en 18 unidades de terapia intensiva y la sepsis fue una de las tres primeras causas de ingreso en 85% de estas unidades. La principal causa de sepsis en la mayora de los casos fue la neumona (44%), seguida por la pancreatitis aguda grave (11%) y las infecciones de heridas quirrgicas (11%). El choque sptico fue la primera causa de defuncin en 8 de las 18 unidades de medicina crtica.4 En la unidad de Cuidados intensivos del Hospital regional 1 de Octubre, en la Ciudad de Mxico, la sepsis y el choque sptico ocuparon el primer lugar en diagnstico de ingreso, egreso y defuncin durante el ao 2005. Un ao antes tambin fue la primera causa de ingreso y egreso, con mortalidad asociada de 27%. La abdominal fue la principal causa de sepsis, seguida por la neumona aguda grave de origen comunitario (datos no publicados). Medicina Interna de Mxico
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En relacin con el costo econmico, la atencin aproximada de este grupo de pacientes representa un gasto de 5 a 10 mil millones de dlares anuales.5
FISIOPATOLOGA

La sepsis es una respuesta sistmica excesiva a un proceso infeccioso en la que intervienen mediadores bioqumicos que activan la cascada inamatoria y que se expresa con manifestaciones clnicas anormales. La infeccin sistmica por bacterias gramnegativas es la situacin que ms se estudia en modelos experimentales y humanos. El factor de virulencia ms constante de estos microorganismos gramnegativos es una endotoxina que forma parte de la membrana celular externa de la bacteria, es un lipopolisacrido que se libera hacia el torrente sanguneo cuando hay lisis bacteriana. La respuesta inicial del husped es liberar un reactante heptico de fase aguda denominado protena jadora de lipopolisacrido, que tiene un peso aproximado de 65 kDa y concentraciones sricas de 2-20 g/mL, pero puede incrementarse hasta 100 g/mL en caso de inamacin sistmica. Esta protena jadora de lipopolisacrido forma un complejo con el lipopolisacrido bacteriano que cataliza la unin de ste al receptor CD14 en el macrfago, lo que resulta en sntesis de citocinas proinamatorias. Un segundo papel de la protena jadora de lipopolisacrido es unir

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este ltimo con lipoprotenas de alta densidad, lo que desencadena neutralizacin del lipopolisacrido, de forma que se establece, en teora, equilibrio durante la endotoxemia. La protena jadora de lipopolisacrido tambin tiene efectos de opsonizacin que facilita la fagocitosis de bacterias gramnegativas.
Citocinas y sepsis

Cuadro 2. Efectos sistmicos de la unin del factor de necrosis tumoral con sus receptores Unin a receptor tipo I Liberacin de IL-6 Aumento en catabolismo de la trombomodulina Activacin de fibrinlisis Citotoxicidad Induccin de xido ntrico Activacin de neutrfilos Fiebre Unin a receptor tipo II Promueve la unin al receptor tipo I

La inyeccin experimental de lipopolisacridos reproduce muchos de los signos y sntomas clnicos de la sepsis, incluidas la ebre, la hipotensin y la liberacin secuencial de citocinas proinamatorias, y se inicia con el factor de necrosis tumoral (TNF-) e interleucina 1 (IL-1, IL-1), que se producen en trmino de minutos a horas despus del contacto entre el lipopolisacrido y los receptores especcos localizados en la membrana de monocitos-macrfagos, neutrlos y clulas endoteliales del husped.6
Factor de necrosis tumoral

El factor de necrosis tumoral fue la primera citocina implicada en la patognesis de la sepsis. Cerami y Beutler establecieron esta relacin mientras buscaban el factor responsable del desgaste muscular que tienen los pacientes con procesos infecciosos crnicos (de ah su nombre inicial de caquectina). La relacin del factor de necrosis tumoral en la sepsis se demuestra con los siguientes datos: a) el factor de necrosis tumoral se detecta en animales a los que se les inyecta lipopolisacrido, b) en experimentos, los animales con deciencia de factor de necrosis tumoral toleran los efectos de la inyeccin de lipopolisacrido, c) la inyeccin de factor de necrosis tumoral causa la misma siopatologa que la inyeccin de lipopolisacrido, y d) la administracin de anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral previene los efectos adversos de la infusin de lipopolisacrido. El factor de necrosis tumoral puede unirse a cualquiera de sus dos receptores de membrana (tipo I o II). La unin a cada receptor causa efectos sistmicos especcos que se sealan en el cuadro 2.
Interleucina 1

durante la sepsis y sus efectos clnicos son similares a los del factor de necrosis tumoral. La interleucina 1, al igual que el factor de necrosis tumoral, puede unirse a cualquiera de dos receptores de membrana (tipo I y II). La unin al receptor I produce: ebre, hipotensin, produccin de protenas hepticas de fase aguda, sntesis de IL-6, aumento en la expresin de factor tisular, migracin pulmonar de leucocitos y disminucin en la expresin de trombomodulina, entre otros efectos sistmicos. El receptor antagnico de la IL-1 es un inhibidor de su actividad. Esta sustancia se ja al receptor de membrana de la IL-1 prcticamente con la misma anidad que la citocina. El resultado nal es el bloqueo de la actividad biolgica de la IL-1. Esta capacidad para limitar su expresin es motivo de estudio; sin embargo, este bloqueo no se traduce en disminucin de la mortalidad.7
Interleucina 6

Es una glucoprotena de 22-29 kDa producida por activacin de monocitos, macrfagos, clulas endoteliales, astrocitos, broblastos y linfocitos activados tipo B o T. Su produccin induce una respuesta sistmica de fase aguda, crecimiento de clulas B y maduracin de megacariocitos, y mejora la actividad de las clulas asesinas e induce la diferenciacin de clulas T; sin embargo, se considera que su toxicidad slo se expresa ante otras citocinas proinamatorias.
Interleucina 8

Tiene tres componentes: IL-1, IL-1 y receptor antagnico de la IL-1. La IL-1 tiene mayor expresin

Este pptido de slo 10 kDa se sintetiza por monocitos, macrfagos, neutrlos y clulas endoteliales Medicina Interna de Mxico
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a travs de la estimulacin de lipopolisacrido, factor de necrosis tumoral, IL-1 e IL-2. Recluta clulas inamatorias hacia el tejido lesionado de forma que estimula la quimiotaxis, aumenta la liberacin de enzimas lisosomales e inhibe la expresin de molculas de adhesin. El papel de la IL-8 en la patognesis de la sepsis an se analiza; sin embargo, en un estudio sus concentraciones sricas se correlacionaron directamente con mayor mortalidad.8
Interleucina 10

Defensinas

Es una citocina inmunorreguladora de 18-35 kDa sintetizada por monocitos, macrfagos, clulas T y B. Los efectos biolgicos incluyen la inhibicin de la produccin de citocinas proinamatorias, principalmente IL-1, factor de necrosis tumoral, IL-8, interfern, clulas T auxiliares, clulas asesinas, mastocitos y clulas B, adems, incrementa la concentracin de receptor antagnico de la IL-1.
Supresin inmunolgica

Las defensinas son una familia de pequeos pptidos (3.5-4.5 kDa) secretados por fagocitos como respuesta a los mediadores proinamatorios. Existen dos subgrupos de defensinas: y b, y aunque ambas poseen amplio espectro contra bacterias, hongos y algunos virus, la defensina es la principal responsable de esta respuesta. Se libera estimulada por el lipopolisacrido y el factor de necrosis tumoral y se expresa sobre todo en los riones, la piel y el epitelio traqueobronquial. Algunas defensinas bloquean los receptores adrenocorticotrpicos al inhibir la inmunosupresin por esteroides adrenales durante la infeccin aguda; otras localizadas en las clulas intestinales son responsables de proteger este rgano de la invasin microbiana por traslocacin.
La funcin del endotelio y la coagulacin

El complejo lipopolisacrido-receptor especco en macrfagos y neutrlos est programado para secretar citocinas con dos perles distintos y antagnicos. Las clulas cooperadoras T tipo 1 (Th1) secretan citocinas con efecto proinamatorio (factor de necrosis tumoral , as como IL-1, IL2, IL-6, IL-8, IL-12 e interfern a), mientras las clulas cooperadoras T tipo 2 (Th2) secretan citocinas con efecto antinamatorio (IL-4 e IL-10). Los factores que determinan si las clulas T tendrn respuestas Th1 o Th2 se desconocen, pero pueden inuir el tipo de patgeno, el tamao del inculo bacteriano y el sitio de infeccin. Anergia es la falta de respuesta a un antgeno. Las clulas cooperadoras T son anrgicas cuando fallan para proliferar o secretar citocinas en respuesta a antgenos especcos. Durante la sepsis existe linfopenia, prdida de linfocitos B, linfocitos T, clulas dendrticas, con la consecuente disminucin en la produccin de anticuerpos, activacin de macrfagos y presentacin de antgenos, respectivamente, lo que da como resultado disminucin en la respuesta inmunolgica. Este profundo estado de inmunosupresin desarrollado durante infecciones persistentes y prolongadas se correlaciona con el incremento en la gravedad de la enfermedad y mayores ndices de mortalidad.9 Medicina Interna de Mxico
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A pesar de tener sus propios receptores, el IL-1, el factor de necrosis tumoral y el interfern g tienen efectos sinrgicos y comparten algunas de sus manifestaciones clnicas. La unin del lipopolisacrido con sus receptores endoteliales genera un nmero de segundos mensajeros, como las protenas G, la adenilciclasa y la fosfolipasa A2 y C. Adems, induce transcripcin de algunos genes, incluidos los que generan molculas de adhesin intracelular 1, molculas de adhesin leucocito-endotelio, factor tisular, activador del plasmingeno tipo urocinasa e inhibidor del activador del plasmingeno 1; que por diferentes vas inician el proceso de adhesin y migracin de granulocitos, con lo que favorecen lesin del endotelio vascular por leucostasis y liberacin a partir de estos granulocitos atrapados, enzimas proteolticas y radicales libres de oxgeno que aumentan el dao endotelial y tisular y generan aumento en la permeabilidad vascular. Durante la sepsis las clulas endoteliales pierden trombomodulina y heparansulfato (que acta como cofactor para la antitrombina III), se incrementa la sntesis de factor tisular que impide la activacin de protena C, que al igual que su cofactor, la protena S, inactiva los cofactores para la respuesta procoagulante, principalmente factor Va y VIIIa, lo que modica el equilibrio procoagulante-anticoagulante con franco predominio procoagulante, que provoca trombosis

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microvascular en diversos rganos, hipoperfusin celular y disfuncin orgnica mltiple.

El equilibrio de oxgeno durante la sepsis

na conere una alta susceptibilidad a las infecciones bacterianas.10

CONCLUSIN

Durante la sepsis el consumo celular de oxgeno inicialmente se incrementa. Este aumento se compensa por un mayor aporte y luego por un aumento en la fraccin de extraccin de oxgeno desde el capilar hasta la clula. Sin embargo, a medida que el proceso infeccioso se perpeta y progresa, el consumo celular de oxgeno depende directamente del mayor aporte y la cada de ste se asocia con alteraciones en la fraccin de extraccin de oxgeno, que limita el aporte necesario para cubrir las demandas celulares, esto se conoce como dependencia patolgica al transporte de oxgeno, que se traduce en hipoxia celular, metabolismo anaerobio, incremento en la concentracin de lactato srico y alteraciones en la concentracin de la saturacin venosa central de oxgeno. Uno de los propsitos del tratamiento es evitar esta disfuncin celular, que en ltima instancia es causa de muerte.
Predisposicin gentica a sepsis

La sepsis y el choque sptico son las principales causas de ingreso, egreso y defuncin en la mayor parte de las unidades de medicina crtica en el mundo. Un mejor entendimiento en sus mecanismos siopatolgicos permitir reducir la gran morbilidad y mortalidad asociadas con estas afecciones.

REFERENCIAS 1. Bone RC, Fisher CJ Jr, Clemmer TP, et al. Sepsis syndrome: A valid clinical entity. Crit Care Med 1989;17:389-93. 2. Increase in national hospital discharge survey rates for septicemia-United States 1979-1987. Morbid Mortal Weekly Rep 1990;39:31-34. 3. Palencia E. Epidemiologa de la sepsis. REMI 2004;4(7):C1. http://remi.uninet.edu/2004/07/REMICO1b.htm 4. Gonzlez Chvez A, Conde Mercado JM. Epidemiologa y etiologa en sepsis y disfuncin orgnica mltiple. En: Cuidados intensivos en el paciente sptico. Mxico: Prado 2002;pp:1-18. 5. Balk RA, Bone RC. The septic syndrome: Definitions and clinical implications. Crit Care Clin 1989;5:1-8. 6. Brealey D, Brand M, Hargreaves I, et al. Association between mitochondrial dysfunction and severity and outcome of septic shock. Lancet 2002;360:219-23. 7. Fisher C, Dhainaut JF, Opal SM, et al. Recombinant human interleukin 1 receptor antagonist in the treatment of patients with sepsis sndrome. JAMA 1994;271:1835-43. 8. Zee KJ, De Foege LE, Fischer E, et al. IL-8 in septic shock, endotoxemia, and alter IL-1 administration. J Immunol 1991;146:3478-82. 9. Parrillo JE. Pathogenic mechanisms of septic shock. N Engl J Med 1993;328:1471-7. 10. Takeuchi O, Hocino K, Akira S. Cutting edge: TLR-2 deficient and MyD88-deficient mice are highly susceptible to Staphylococcus aureus infection. J Inmunol 2000;165:5392-6.

Estudios recientes demostraron que pacientes homocigotos para factor de necrosis tumoral B2 tienen elevadas concentraciones sricas del factor de necrosis tumoral y mayor mortalidad por sepsis. La posibilidad de un polimorsmo gentico capaz de proteger contra el choque sptico, o bien incrementar la susceptibilidad a infecciones bacterianas, actualmente est en investigacin. MyD88 es una protena citoplasmtica implicada en la patogenia de la sepsis. Ensayos in vivo con modelos animales demuestran que la deciencia de esta prote-

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