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11 Gluconeogénesiss
11 Gluconeogénesiss
Silva
GLUCONEOGNESIS
DEFINICIN LOCALIZACIN CELULAR Y TISULAR FUNCIN BIOLGICA REACCIONES ESQUEMA INTEGRACIN REGULACIN RELACIONES CLNICAS
DEFINICIN:
La gluconeognesis es el proceso por el cual se sintetiza glucosa a partir de precursores no glcidos
LOCALIZACIN:
Celular: El proceso inicia en el espacio intramitocondrial luego se sigue realizando en el citosol de las clulas. Tisular: La gluconeognesis se da en el hgado y en el rin, siendo el hgado el principal tejido involucrado.
FUNCIN BIOLGICA:
La gluconeognesis satisface las necesidades corporales de glucosa en las siguientes situaciones: 1) Cuando en la dieta no se dispone de suficientes carbohidratos. 2) En situaciones de ayuno prolongado. 3) Cuando los depsitos corporales de hidratos de carbono disminuyen por debajo de lo normal.
REACCIONES
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El punto de partida de la va gluconeogentica es el piruvato localizado en el compartimiento intramicondrial y su finalidad es la generacin de glucosa. Para facilitar la comprensin de la va se puede dividir en cinco etapas:
1.TRANSFORMACIN DE FOSFOENOLPIRUVATO
PIRUVATO
EN
La piruvatoquinasa cataliza la reaccin de conversin de fosfoenolpiruvato a piruvato, pero no es capaz de catalizar el proceso inverso: convertir fosfoenol piruvato a partir de piruvato, lo cual obliga a efectuar una larga serie de reacciones que comprometen tanto al compartimiento mitocontrial como al citoplasmtico y que se presentan a continuacin: a) Sntesis de oxaloacetato por la enzima piruvato carboxilasa b) Salida de oxaloacetato de la mitocondria y generacin de fosfoenol piruvato: El oxaloacetato formado se convierte en fosfoenalpiruvato por intervencin de la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Se dan situaciones en que la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa no se encuentra presente en el interior de la mitocondria y slo est en el citoplasma, debido a esto es necesario sacar, hacia el citoplasma, el oxaloacetato formado en la mitocondria, para que se d la conversin antes mencionada ( oxaloacetato a fosfoenol piruvato ). El oxaloacetato no puede atravesar la membrana mitocondrial interna, pero este problema se resuelve utilizando las denominadas lanzaderas del oxaloacetato, reacciones mediante las cuales se sintetizan molculas derivadas del oxaloacetato, que s son capaces de atravezar la membrana mitocondrial y salir al citoplasma. De los varios sistemas de lanzaderas se abordar uno para una mejor comprensin, el sistema ms comn: El oxaloacetato formado es reducido al malato por medio de la enzima malato deshidrogenasa mitocondrial, con la intervencin de NADH: NADH + H+ NAD+
Oxaloacetato
Malato deshidrogenasa
malato
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La molcula de malato si puede abandonar la mitocondria por medio del sistema translocasas de decarboxilatos situados en la membrana mitocondrial interna. Una vez en el citoplasma el malato sufre el proceso inverso: NAD+ NADH + H+
malato
Malato deshidrogenasa
Oxaloacetato
Estas dos reacciones son posibles gracias por un lado, a la elevada relacin mitocondrial NADH+ / NAD, que favorece el paso de oxaloacetato a malato; y por otro lado a que la relacin NADH / NAD + es ms baja en el citoplasma lo que permite la reaccin inversa. Una vez que el oxaloacetato ha salido al citoplasma, acta sobre l la fosfoenol piruvato carboxiquinasa produciendo fosfoenolpiruvato. GTP Oxaloacetato
Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
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fosfoenolpiruvato H2 O Enolasa
Fructosa 1-6difosfsato
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A continuacin la fructosa 6 fosfato es convertida en glucosa - 6 fosfato, por una reaccin reversible y comn a la gluclisis catalizada por la glucosa fosfato isomerasa:
fructosa 6 fosfato Glucosa Fosfato isomerasa glucosa 6 fosfato
4.
DE
GLUCOSA
-6
-FOSFATO
La glucosa 6 fosfato puede seguir diferentes caminos. Puede incorporarse al glucgeno heptico, pero en la va de gluconeogensis da lugar a glucosa, por accin de la glucosa 6 fosfatasa que cataliza la hidrlisis irreversible del grupo fosfato. H2O glucosa -6 fosfato
glucosa -6 fosfatasa
Pi glucosa
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ESQUEMA DE LA GLUCONEOGENESIS
- D-Glucosa
Pi Glucosa-6-fosfatasa H2O
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ATP Hexoquinasa Glucoquinasa ADP H2O
D-fructosa 6-fosfato
Pi Fructosa 1-6 difosfatasa H2O ADP ATP Fosfofructo quinasa Mg2+
GDP + CO2
NAD + Pi
+ NADH+H Gliceraldehido 3- fosfato deshidrogenasa
Malato deshidrogenasa
NAD+
Malato
NAD+ Malato
NADH+H+ oxalacetato
ADP + Pi Mg2+
ATP + CO2
H2O
Fosfoglicerato mutasa
2 - fosfoglicerato Enolasa
Membrana mitocondrial
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INTEGRACIN:
Los principales sustratos de la gluconeognesis son el lactato, los aminocidos glucognicos (especialmente alanina y glutamina), y el glicerol. Lactato. Ciclo de Cori El lactato es cuantitativamente gluconeognesis. el principal sustrato para la
El lactato se acumula en el msculo esqueltico (tambin en los eritrocitos y la mdula renal ya que estos carecen de mitocondrias) porque la produccin contnua de piruvato en la gluclisis supera la oxidacin de este durante el ciclo de Krebs en la contraccin muscular. Ya que el lactato no se metaboliza en el sitio donde se sintetiza sale a la circulacin hasta llegar al hgado o la corteza renal; por difusin facilitada entra al citoplasma celular donde es oxidado a Piruvato por la baja relacin de NADH/NAD+. As se contina la ruta de la gluconeognesis. La glucosa que tiene por origen el lactato sale a la circulacin sangunea, puede ser utilizada por el msculo esqueltico y mdula renal.
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Aminocidos glucognicos Se llama aminocidos glucognicos a aquellos que sirven de sustrato en la sntesis (heptica o renal) de glucosa. Por ejemplo, la glutamina es sustrato de la gluconeognesis renal en determinadas situaciones fisiolgicas y la alanina es sustrato de la gluconeognesis heptica. Ciclo glucosa-alanina. La glucosa captada por el msculo desde la circulacin sangunea sirve directa o indirectamente como fuente glucoltica de piruvato para la sntesis de alanina por transaminacin. Durante condiciones de ayuno, la alanina es liberada a la circulacin, esta debe entrar en el hepatocito por transporte activo. Una vez en la clula es transaminada a piruvato por accin de la alaninatransferasa, y El nitrgeno amnico transportado desde el msculo hasta el hgado es eliminado por mediacin del ciclo de la urea. El piruvato entra en la va gluconeognesis dando lugar a la glucosa 6-fosfato y sta a la glucosa que saldr de nuevo a la circulacin sangunea.
ESQUEMA: CICLO DE GLUCOSA-ALANINA Glutamina. En ayuno o acidosis metablica aumenta la liberacin muscular de glutamina, la cual es captada por el rin para la sntesis de glucosa. Este aminocido debe atravesar la membrana plasmtica y la membrana mitocondrial interna; en la mitocondria por accin de la glutaminasa y la glutamato deshidrogenasa produce -cetoglutarato, esta molcula entra al ciclo de Krebs hasta llegar a malato de esta forma cruza 11. 10
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la membrana mitocondrial interna y estando en el citosol da lugar a oxaloacetato y a partir de este se sigue la va gluconeogentica. Glicerol El glicerol deriva fundamentalmente de la hidrlisis de los triacilglicridos almacenados en el tejido adiposo, aqu el glicerol no tiene ninguna utilidad por lo que sale a la circulacin sangunea, hasta llegar al hgado (o al rin). En cuanto el glicerol entra a la clula es fosforilado dando lugar a glicerol-3-fosfato: Glicerol + ATP
glicerolquinasa
glicerol-3-fosfato + ADP
El glicerol-3-fosfato sintetizado experimenta una posterior oxidacin a dihidroxiacetona fosfato: Glicerol-3-fosfato + NAD Dihidroxiacetona 3P + NADH+H
Glicerol-DH
Una vez formada la dihidroxiacetona fosfato, esta molcula ya forma parte de la va gluconeognica.
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REGULACIN:
La gluconeognesis es la principal fuente de glucosa sangunea, despus de 20 horas de ayuno aproximadamente, esto est en dependencia de cmo se ha alimentado previo al ayuno y las actividades fsicas efectuadas durante ste. En la regulacin de principalmente cuatro enzimas: la gluconeognesis intervienen
Piruvato carboxilasa. La actividad de esta enzima es dependiente de la concentracin de acetil-CoA, ya que este aumenta la actividad cataltica de la enzima. Esta enzima convierte el piruvato en oxaloacetato en presencia de ATP, siendo entonces el ADP inhibidor de esta accin El glucagn contribuye a la estimulacin de la piruvato carboxilasa al aumentar la liplisis de triacilglicridos, por ende la disponibilidad de cidos grasos por parte del hgado, puede aumentar la concentracin de acetil-CoA, activador de la piruvato carboxilasa. En tanto la insulina disminuye la disponibilidad de los sustratos gluconeognicos. Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Cataliza la conversin del oxaloacetato en PEP, as uno de los factores determinantes de la velocidad de catlisis de la fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa es la disponibilidad de oxaloacetato. As mismo estimulan la actividad de la enzima el glucagn, el AMPc, y los glucocorticoides. Por el contrario la insulina inhibe la accin de sta. Fructosa -1,6-bisfosfatasa. Esta enzima que convierte a la fructosa 1,6-bifosfato a fructosa 6-fosfato, es estimulada por el glucagn, esta hormona provoca una rpida disminucin de los niveles de fructosa-2,6-bisfosfato que a su vez inhibe la accin de la enzima. La fructosa-2,6-bifosfato se forma por la fosforilacin de la fructosa 6-fosfato. Cuando hay abundante glucosa, la concentracin de fructosa 2,6-bifosfato aumenta y activa la fosfofructoquinasa-1, esta a su vez inhibe la fructosa 1,6bifosfatasa, dndose una estimulacin de la gluclisis. Por el 11. 12
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contrario una escacez de glucosa, disminuye la concentracin de fructosa 2,6-bifosfato, desactivndose la fosfofructoquinasa-1 que inhibe la fructosa 1,6-bifosfatasa, estimulndose as la gluconeognesis. La fructosa-1,6-bisfosfatasa es tambin estimulada bajo accin de los glucocorticoides. Esta enzima es inhibida por la accin de la insulina antagnica al glucagn, tambin es inhibida alostricamente por AMP. ESQUEMA : REGULACIN MEDIANTE LA FRUCTOSA 2-6 BIFOSFATO
GLUCAGN
(-)
PFK2
FRUCTOSA-6-P
(+)
PFK2
(-)
GLUCONEOGENESIS
(+)
PFK1
FRUCTOSA-6-P
FRUCTOSA-2-6-P Pi
Glucosa-6-fosfatasa La conversin de la glucosa 6-fosfato a glucosa est dada por esta enzima que es inhibida por, altas concentraciones de citrato ya que ste es indicador de altas concentraciones de glucosa, y la insulina que provoca la disminucin de la actividad enzimtica. La estimulacin de la glucosa-6-fosfatasa est dada por el glucagn y los glucocorticoides.
RELACIONES CLINICAS
Deficiencia de la fructosa-1,6-bifosfatasa. El dficit de fructosa-1,6-bifosfatasa bloquea la gluconeognesis a partir de los precursores normales lactato, glicerol y alanina. El mantenimiento de la glicemia depende de la administracin exgena de glucosa. La acidosis lctica produce hiperventilacin, somnolencia y coma generalmente con hipoglucemia y cetosis. 11. 13
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Hipoglucemia del recin nacido. El recin nacido es susceptible a hipoglucemia debido a la deficiente gluconeognesis heptica de lpidos y aminocidos, falta de suministro de sustrato, particularmente lpidos al hgado, o por una combinacin de estas dos causas. Hallazgos clnicos asociados con hipoglucemia son temblores, cianosis, convulsiones, apna, apata, voz de tono agudo o llanto dbil, rechazo de los alimentos, rotacin de los ojos y respiracin irregular.
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