SEC16

SECCIN 16
ENDOCRINOLOGA
M. Foz Sala, E. Vilardell-Latorre, A. Goday Arn, L. Audi Parera, J.F. Cano Prez, F. Casanueva Freijo, E. Esmatjes Momp, J.A. Fernndez Tresguerres, R. Gomis de Barbar, I. Halperin Rabinovich, F. Hawkins Carranza, A. de Leiva Hidalgo, A. Lucas Martn, A. Maran Cabello, F. Snchez Franco, A. Sanmart Sala, y S.M. Webb Youdale
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Generalidades
E. Vilardell-Latorre
El sistema endocrino, a travs de la sntesis y liberacin de mediadores qumicos (hormonas) a la circulacin, distantes de sus rganos de produccin (glndulas endocrinas), constituye uno de los dos mecanismos de que dispone el organismo para conseguir la coordinacin y la integracin de la funcin de sus diferentes tejidos y rganos especializados: el otro mecanismo est constituido por el sistema nervioso. Clsicamente se ha definido la endocrinologa como la rama de las ciencias biolgicas que estudia las hormonas y sus glndulas de produccin, as como la expresividad clnica de sus alteraciones. En la actualidad no puede aceptarse el concepto de sistema endocrino como un sistema cerrado, sino que, basndose en aspectos funcionales parecidos y a estrechas interrelaciones existentes con el SNC y el SNP, se puede hablar de un sistema neuroendocrino. Un ejemplo paradigmtico de esto lo constituye la unidad funcional hipotlamo-hipofisaria, integracin perfecta de los dos sistemas en una autntica glndula endocrina unitaria. El concepto de hormona como sustancia segregada a la circulacin a partir de una glndula endocrina y que, encontrndose en concentraciones extraordinariamente bajas, es reconocida a distancia por rganos especficos que responden de forma caracterstica, tampoco puede ser sustentado actualmente, ya que se sabe que muchas hormonas son formadas en la circulacin a partir de precursores o en los mismos rganos diana por transformaciones de prehormonas circulantes, y que muchas acciones hormonales se desarrollan localmente en los mismos lugares de produccin ejerciendo una funcin autocrina y paracrina. tenas generales de transporte, pero hay tambin protenas especficas (TBG, SHBG, etc.). La tasa de aclaramiento metablico heptico y/o renal se halla casi siempre en funcin del grado de afinidad por su protena de transporte y depende de la concentracin de la fraccin libre hormonal, la cual, a su vez, depende de la tasa de produccin hormonal en la glndula endocrina correspondiente.
Mecanismos de accin hormonal

El primer paso para que se desarrolle la accin hormonal consiste en la interaccin especfica entre la hormona y la clula diana, la cual, a su vez, requiere que los receptores que la reconocen sean altamente especficos. La unin especfica no covalente del receptor proteico a la hormona (reversible y de elevada afinidad) pone en marcha reacciones que conducen a la respuesta hormonal. Actualmente se conocen dos tipos de receptores; a) los de membrana plasmtica, localizados en la superficie celular, y b) los intracelulares de localizacin citoslica. Receptores de membrana citoplasmtica. Las hormonas peptdicas se fijan a estos receptores (fig. 16.1), y de su unin se produce hidrlisis de fosfatidilinositol, movilizacin de Ca++, formacin de nucletidos intermedios fosforilados, sntesis de AMPc con activacin de proteincinasas que conduciran a la fosforilacin de protenas especficas y a la aparicin de efectos fisiolgicos. La hormona peptdica interacciona con un receptor proteico de membrana que, activando una unidad reguladora, estimulara la actividad de otra protena de membrana o unidad cataltica, que llevara a la sntesis de AMPc a partir de ATP intracelular. Este AMPc, en sinergismo con un aumento de CA++ intracelular, activara una proteincinasa, al separarla de su subunidad reguladora, y se producira fosforilacin de protenas, que en ltimo trmino conduciran a una respuesta fisiolgica. Receptores intracelulares. Las hormonas esteroides entran en la mayora de las clulas por simple difusin, y en las clulas diana se fijan a receptores de naturaleza proteica, que tienen sitios especficos de fijacin para la hormona y que se localizan en el citoplasma y el ncleo celulares (fig. 16.2). De la unin de la hormona con el receptor citoslico se forma un complejo activado que tiene afinidad para fijarse a un receptor sobre el DNA del ncleo; esto puede suceder tambin en el interior del ncleo. La fijacin al receptor inducira la transcripcin y formacin de RNA mensajero y la traduccin y sntesis de protenas especficas que intervienen en la funcin celular, en su crecimiento o en su diferenciacin. La caracterizacin de los genes que codifican los receptores ha permitido definir un amplio espectro de defectos y desarrollar tcnicas [Southern blotting, reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)] para identificar mutaciones.
Estructura qumica de las hormonas

Se pueden clasificar en dos grandes grupos: a) hormonas de estructura peptdica, desde las formas polipeptdicas ms o menos complejas, hormona luteinizante (LH), hormona foliculostimulante (FSH), hormona de crecimiento humana (hGH), insulina, glucagn, etc., a formas sencillas dipeptdicas, tiroxina (T4), triyodo-tironina (T3) y a derivados de aminocidos nicos como histamina, catecolaminas, etc., y b) hormonas de estructura esteroide derivadas del colesterol que, por transformaciones enzimticas sucesivas, se convierten en hormonas gonadales y esteroides con el ncleo esteroide intacto o, como el caso de la vitamina D y sus metabolitos, que presentan rotura de anillo B.
Sntesis, depsito, liberacin y transporte de las hormonas en general

Aunque las glndulas endocrinas representan los rganos idneos para la sntesis de hormonas, sta puede tambin ocurrir en otros muchos tejidos: cerebro, tubo digestivo, adipocitos, piel, etc. Raras veces se hallan cantidades significativas de hormonas en depsito, pues casi siempre la sntesis es seguida por un recambio metablico rpido. En general son bien conocidos los mecanismos que controlan la liberacin hormonal, pero no puede decirse lo mismo de los mecanismos precisos que intervienen en su liberacin; en ciertos casos se produce una simple difusin pasiva, en otros tiene que haber una solubilizacin previa de las hormonas que van a pasar a la circulacin y aun en muchos otros se lleva a cabo un proceso complicado de exocitosis de los grnulos secretores intracelulares. Muchas hormonas son transportadas en su mayor parte por el plasma a travs de su unin a protenas (protenas de transporte). La albmina y la prealbmina representan pro-
Regulacin de la secrecin hormonal

El principal mecanismo regulador que controla la sntesis y la secrecin hormonales es humoral, mediante el cual la propia concentracin de la hormona indica la necesidad de aumentar o disminuir su produccin; este servomecanismo, mecanismo de retroalimentacin (feedback), suele ser negativo, pero puede tambin ser positivo. Todas las hormonas se hallan bajo control de este tipo, siendo la misma hormona o algn otro tipo de funcin o de sustrato (osmolaridad y volemia para la regulacin de vasopresina o renina, glucemia para la insulina, calcemia para la parathormona, etc.) la seal que pone en marcha el servomecanismo. 2009
ENDOCRINOLOGA
Membrana citoplasmtica
AMPc () AC Fosfodiesterasa ATP N GTP
C Proteincinasa Re inactiva Protena
C Proteincinasa activa
Ncleo DNA Fosfoprotena
Extracelular
R Diacilglicerol
RNA Re AMPc Mitocondria Fosfatidilinositol Ca++ Expresin gnica
Ca++
Ca++ Intracelular
Fig. 16.1. Esquema del sistema de receptores de membrana citoplasmtica: hormona polipeptdica (H); receptor (R), protena reguladora (N), componente cataltico (AC), nucletido guanina trifosfato (GTP), subunidad reguladora (Re) y subunidad cataltica de la proteincinasa (C).
Receptor Hormona esteroide + Aceptor DNA mRNA Traduccin Citoplasma
+ Sntesis protena Ncleo
Fig. 16.2. Esquema del mecanismo de accin de las hormonas esteroides.
Clasificacin de las endocrinopatas

Suelen dividirse en seis grandes tipos, los cuales pueden imbricarse entre s, de forma que estados de hipofuncin hormonal pueden acompaarse de manifestaciones debido a una hipersecrecin de otras hormonas. 2010
Produccin hormonal deficiente. En este tipo de endocrinopatas se halla disminuida o totalmente abolida la sntesis de una o varias hormonas. Puede deberse a diferentes y variados procesos que al afectar de forma aguda o, con mayor frecuencia, crnica a una glndula endocrina, conducen a su destruccin; en otros casos puede tratarse de trastornos con-
GENERALIDADES
gnitos con falta de desarrollo o con desarrollo deficiente de una glndula (atireosis o tiroides sublingual en casos de cretinismo espordico congnito) o defectos enzimticos congnitos que impiden la sntesis hormonal (hipotiroidismos congnitos) disenzimticos con bocio o sin l). Mediante tcnicas de anlisis de restriccin del DNA es posible detectar dficit de hormona de crecimiento por una delecin del gen que codifica su sntesis. Tambin defectos en la conversin de prohormonas pueden conducir a una deficiencia hormonal. En muchos casos la causa que conduce a una produccin hormonal deficiente no se conoce. Produccin hormonal excesiva. Existe hiperproduccin de una hormona y sus causas son diversas; en muchos casos se trata de hiperplasias o tumores, adenomas o carcinomas que afectan una glndula endocrina y producen una secrecin hormonal excesiva (sndrome de Conn, feocromocitoma, etc.); otras veces los tumores pueden localizarse fuera de las glndulas endocrinas, pero en tejidos que en estas circunstancias presentan capacidad para secretar hormonas (produccin ectpica de hormona adrenocorticotropa [ACTH] por carcinomas pulmonares de clulas pequeas, tumores carcinoides, etc.). Existen hiperfunciones glandulares que obedecen a la aparicin de sustancias estimulantes de la glndula y que aparecen en el contexto de trastornos autoinmunes (p. ej., enfermedad de Graves-Basedow). Produccin de hormonas anmalas. Aun cuando es poco frecuente, cada vez se conocen ms casos de produccin de hormonas anmalas en su estructura y, por tanto, funcionalmente inactivas. Esto es lo que ocurre en algunos casos de enanismo hipofisario con produccin de formas moleculares anormales de hGH que no pueden inducir la sntesis de factores de crecimiento (como el factor de crecimiento similar a la insulina, IGF-I) y, por tanto, no estimulan el crecimiento. Lo mismo ocurre en algunas formas de diabetes mellitus en la que hay sntesis de una molcula anmala de insulina. Resistencia a la accin de la hormona. En esta endocrinopata, de naturaleza adquirida o hereditaria, existira una falta de respuesta de la clula diana a su hormona; se ha descrito para muchas hormonas: parathormona, andrgenos, insulina, vasopresina, etc. Implica la presencia de defectos en los receptores de membrana o citoplasmticos (como consecuencia de mutaciones localizadas en diferentes exones del gen del mismo receptor y tambin de la influencia de otros determinantes genticos), trastornos en el metabolismo de la hormona dentro de la clula y otras alteraciones que impediran la accin de la hormona. De forma caracterstica, estos cuadros de resistencia a la accin hormonal cursan con concentraciones generalmente elevadas de la hormona implicada. Alteraciones en el transporte y el metabolismo hormonales. Slo aparece endocrinopata en circunstancias especiales (no fisiolgicas), ya que en condiciones normales los cambios en la concentracin de protenas de transporte, al modificar la tasa de hormona libre, inciden sobre la produccin hormonal que se adapta al tipo de desviacin producido. Sin embargo, en circunstancias especiales, por ejemplo un paciente con insuficiencia suprarrenal crnica, que, adems del tratamiento esteroide sustitutivo, recibe algn otro frmaco que aumenta la metabolizacin heptica del cortisol, pueden aparecer manifestaciones de insuficiencia suprarrenal con la administracin de las dosis habituales normales. Alteracin simultnea de varias hormonas. Puede ocurrir cuando hay afectacin de glndulas endocrinas que sintetizan varias hormonas, como es el caso de la adenohipfisis, cuya destruccin total conduce a un cuadro de panhipopituitarismo con la aparicin de mltiples dficit hormonales. Otras formas de endocrinopata con afeccin mltiple seran los sndromes hereditarios de neoplasias endocrinas mltiples (MEN). El gen para el MEN tipo IIa est localizado en la regin centromrica del cromosoma 10; actualmente, el anlisis de polimorfismos de los fragmentos de restriccin y, sobre todo, mutaciones del protooncogn RET permitiran identificar con un alto grado de certeza a los familiares con
riesgo de sufrir el sndrome y aplicar en ellos las pruebas peridicas de deteccin.
Exploracin de la funcin endocrina

Los procedimientos empleados en la clnica pueden resumirse en los siguientes: Determinacin de las concentraciones plasmticas de las hormonas. Con la aplicacin de mtodos muy sensibles de radioinmunoanlisis (RIA) y sobre todo los radioinmunomtricos (IRMA) se han podido medir las bajas concentraciones circulantes en plasma de la mayora de las hormonas. Hay que tener presente que en el caso de las hormonas que presentan una pulsatilidad en su secrecin, la determinacin de un valor aislado puede no ser significativa. Por esta razn se recomienda realizar su determinacin a partir de una mezcla (pool) de tres alcuotas de plasma obtenidas de tres extracciones realizadas en un intervalo de 20-30 min. Asimismo, atendiendo a la gran variabilidad del intervalo u oscilacin normal de algunas hormonas, se aconseja practicar determinaciones simultneas de una hormona perifrica y de su hormona trfica correspondiente, por ejemplo T4 y hormona tirostimulante (TSH), con lo que es posible evitar errores interpretativos de ciertos resultados situados en el lmite normal bajo. Para las hormonas que presentan un ritmo de secrecin circadiano, las extracciones de sangre deben hacerse conociendo su variacin diurna; este es el caso del cortisol. Por lo que se refiere a la determinacin de hormonas gonadales y gonadotropinas en la mujer en etapa reproductiva, hay que conocer el momento preciso del ciclo durante el cual se han practicado las determinaciones hormonales. Determinacin de la excrecin urinaria de hormonas o de sus metabolitos. Tienen la ventaja sobre las determinaciones hormonales plasmticas de que, si se realizan con las debidas garantas de buena recogida de orina, exclusin de enfermedad renal que pueda modificar la tasa de excrecin y otras circunstancias, representan un reflejo de la tasa de produccin hormonal de 24 h, lo que da una idea ms exacta del estado funcional de una glndula. Sin embargo, las mediciones urinarias se sustituyen en la mayora de los casos por las determinaciones hormonales plasmticas, para evitar aquellos inconvenientes. Cuando se realizan determinaciones en orina hay que evaluar simultneamente la excrecin de creatinina, que suele mantenerse constante (pequea variacin de menos del 20%), y cuyo promedio en 24 h para la mujer es de 1 g y para el varn de 1,8 g; variaciones importantes de estos valores indicaran una mala recogida de orina. Determinacin de las tasas de produccin y secrecin. En general existen tcnicas complicadas que requieren la administracin de hormonas o metabolitos marcados radiactivamente, con lo cual su realizacin queda limitada a unos pocos centros diagnsticos. Con estas tcnicas se mide la tasa de aclaramiento de una hormona y, conociendo sus niveles plasmticos, se puede calcular su tasa de produccin. Pruebas hormonales dinmicas. Consisten en estimular o inhibir una hormona determinada, para investigar su capacidad de reserva o su estado de regulacin. Se utilizan en los estados de hipofuncin e hiperfuncin cuando el diagnstico no puede establecerse con determinaciones simples plasmticas o urinarias. En general se utilizan pruebas de estimulacin cuando se sospecha una hipofuncin hormonal, y de supresin cuando se supone que existe una hiperfuncin.
Endorfinas
Consideraciones generales
El trmino endorfina inicialmente se utiliz como sinnimo de pptido opioide endgeno (como morfina endgena) y sirvi para un tipo de polipptidos que, al parecer, se localizaban en el cerebro y tendran actividades biolgicas parecidas a los opiceos. Si la morfina y sus anlogos se fijaban a receptores especficos del cerebro y tambin de otros 2011
ENDOCRINOLOGA
4 1
10 39 ACTH
13 -MSH 18 39 CLIP
Precursor comn
46
52
61
65
91 -LPH
65 1 58 -LPH Metencefalina 78 41 58 -MSH -endorfina 77 -endorfina 87 -endorfina 91 -endorfina
Fig. 16.3. Relaciones estructurales entre ACTH y -lipotropina (-LPH), sintetizadas a partir de un precursor comn. Las lneas verticales dibujadas en trazo discontinuo incluyen la secuencia del heptapptido comn (Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly) a ACTH y -MSH (-melanocitostimulante) y a -LPH, -LPH y -MSH. Las lneas verticales dibujadas en trazo continuo incluyen el pentapptido comn (Tyr-Gly-Cly-Phe-Met) a los pptidos opiceos, que adems tienen secuencias estructurales idnticas a determinados segmentos de la molcula de -LPH. CLIP: pptido similar a la corticotropina del lbulo intermedio.
rganos perifricos, era lgico pensar que tendran que existir sustancias endgenas parecidas a los opiceos que se fijaran a aquellos receptores. Los dos primeros opioides endgenos aislados en el cerebro y caracterizados fueron dos pentapptidos: metencefalina y leuencefalina. La primera presentaba una composicin que era idntica a la secuencia de los residuos 61-65 de una hormona hipofisaria de funcin mal conocida, la -lipotropina (LPH), que tiene 91 aminocidos (fig. 16.3). Posteriormente se comprob que la -LPH contiene otros fragmentos peptdicos que constituyen otros tantos opioides endgenos: -endorfina, -endorfina y -endorfina, uno de los ms potentes, y que corresponden a la secuencia 61-91 de la -LPH. Esta ltima procede junto con la ACTH de una macromolcula, la proopiomelanocortina (POMC), que sera sintetizada en la adenohipfisis por las clulas corticotropas y, bajo la accin de la hormona estimulante de la ACTH (CRH), la ACTH y la -LPH, seran liberadas simultneamente. La leuencefalina, aun cuando tiene una secuencia de aminocidos que tambin se encontrara dentro de la POMC, en realidad procede de otros precursores prohormonales, conocidos con el nombre de preproencefalina A y preproencefalina B; esta ltima contiene tambin la secuencia de otros pptidos opioides, como la dinorfina y la -neoendorfina.
en la sustancia gris dorsal, que contiene las terminaciones nerviosas de las neuronas sensitivas primarias que se cree modularan la percepcin del dolor. Tambin se encuentran en el ncleo vagal (efectos asmticos y antitusgenos de la morfina), en el locus coeruleus y el hipotlamo (regulacin de la funcin adenohipofisaria). Las elevadas concentraciones de encefalinas y receptores opioides en el hipotlamo justificaran los efectos estimulantes sobre la prolactina (PRL) y la hGH (definidas ms adelante) y los supresores sobre la TSH y las gonadotropinas que se han descrito para las endorfinas. La -endorfina se localiza fundamentalmente en el lbulo intermedio de la hipfisis y, en menor cantidad, en el hipotlamo y otras reas del cerebro. Las encefalinas se hallan en las clulas secretoras y clulas nerviosas del intestino, lo que indica que intervienen en la funcin intestinal (motilidad). Tambin estn presentes en el SNP y en la mdula suprarrenal.
Mecanismos de accin de los pptidos opioides

Para desarrollar su accin se fijan a receptores especficos localizados en la membrana celular. El antagonista de la morfina denominado naloxona se fija a un tipo de receptor y bloquea o antagoniza la accin de la morfina. Se han descrito cuatro tipos de receptores no totalmente selectivos: (fija morfina), (encefalinas), (dinorfina) y (-endorfina).
Distribucin de los pptidos opioides y sus funciones

Las neuronas que contienen encefalinas se encuentran distribuidas en regiones con funciones especializadas; en la mdula espinal las concentraciones ms elevadas se hallan 2012
Efectos sobre el sistema endocrino

La administracin de morfina y pptidos anlogos produce la liberacin de hGH y de PRL e inhibe la secrecin
GENERALIDADES
de TSH y gonadotropinas. Precisamente en algunos casos de amenorrea hipotalmica, la administracin de naloxona ha producido la liberacin de gonadotropinas, interpretndose que en estos casos habra una actividad opioide muy aumentada que impedira la liberacin de hormona liberadora de LH (LHRH) y, por consiguiente, de gonadotropinas, pudiendo todo ello ser antagonizado con la naloxona. Tambin se sabe que la morfina produce liberacin de hormona antidiurtica (ADH) y se considera asimismo que la administracin de naloxona podra revertir algunos sndromes de secrecin inapropiada de ADH. Se ha demostrado secrecin paraneoplsica de -endorfina a partir de tumores productores de POMC, junto con ACTH; tambin en caso de feocromocitomas pueden liberarse a la sangre metencefalinas y -LPH. La metencefalina y la -endorfina estn presentes en el pncreas endocrino y en individuos sanos ejercen acciones divergentes: la primera altera la secrecin de insulina inducida por la glucosa, y la segunda aumenta los niveles circulantes de insulina. Se cree, por tanto, que ambos pptidos opioides ejerceran un papel modulador en el control neuroendocrino de la liberacin de insulina. En los pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente, la metencefalina produce inhibicin de la respuesta insulnica a la administracin de arginina de forma ms pronunciada que en las personas sanas, y la -endorfina aumenta mucho ms los niveles basales de insulina en los diabticos que en los sanos. Estos efectos seran bloqueados por la naloxona. Las endorfinas pueden desempear un papel en el control del apetito y, al parecer, lo estimularan. En estudios experimentales los ratones obesos tendran mayor contenido hipofisario de -endorfina y la administracin de naloxona inhibira la hiperingesta que presentaran estos animales.
O 9
O H 7 8 6 14 13 H H 15 H OH PGE1 O C-OH CH3 12 5 4 16 17 3 2 18 19 20 CH3 1 C-OH
10 11 OH O H
OH OH
H H
H H
H OH PGE2
O C-OH
CH3 OH OH H H H H H OH PGF1
O C-OH
CH3 OH H H H OH PGF2
Prostaglandinas
Las prostaglandinas son un grupo de cidos grasos cclicos que deben su nombre a VON EULER, quien observ que extractos de vesculas seminales y semen humano tenan la capacidad de provocar la contraccin del tero aislado y de descender la presin arterial. Este autor comprob que se trataba de cidos grasos. Muchos aos ms tarde BERGSTRM y SJVALL identificaron a partir de las vesculas seminales de oveja otras prostaglandinas (PGE y PGF) y posteriormente se han ido aislando y caracterizando otras clases.
Fig. 16.4. Estructura de la PGE y la PGF.
COOH
cido araquidnico Lipoxigenasa
Estructura
Las prostaglandinas son cidos grasos bsicos de 20 carbonos que contienen un anillo ciclopentano (cido prostanoico). Los carbonos de la molcula son numerados del 1 al 20 desde el grupo carboxilo al grupo metilo terminal, y las distintas prostaglandinas se diferencian en el grado de saturacin del anillo y en la cadena lateral aliftica. Las PGF tienen un grupo hidroxilo en posicin 9, y las PGE un grupo ceto, y las designaciones numricas (PGE1, PGE2, etc.) indican el nmero de dobles enlaces en las cadenas alifticas (fig. 16.4). Los leucotrienos, productos del cido araquidnico, son cidos grasos no saturados, con cadena lateral o sin sta. Deben su nombre al hecho de que fueron descubiertos en los leucocitos (fig. 16.5).
OH
cido 12-hidroperoxi-araquidnico (5-HPETE) Deshidrasa O COOH
C3H11 LTA4
Biosntesis y metabolismo de las prostaglandinas

Las prostaglandinas estn formadas en prcticamente todos los tejidos corporales y sus precursores inmediatos son cidos grasos esterificados esenciales insaturados, en particular cido araquidnico. ste, bajo la accin de dos enzimas, forma la PGG2 biolgicamente activa, cuya sntesis puede ser inhibida por arginina, indometacina y frmacos antiinflamatorios no esteroides. La PGG2 es convertida en PGH2 y a partir de sta se forman PGE2, PGD2 y PGF2. En las plaquetas, por accin de una tromboxano-sintetasa, la PGG2 y la PGH2 son metabolizadas a tromboxano A2, que constituye un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor. Las
Fig. 16.5. Formacin de leucotrieno A4 (LTA4) a partir del cido araquidnico.
plaquetas tambin pueden liberar PGG2 y PGH2, las cuales en el endotelio vascular y por la accin de una prostaciclina-sintetasa, se metabolizan a PGI2, que tienen una accin vasodilatadora e inhibidora plaquetaria. Las prostaglandinas son liberadas localmente y actan in situ como mediadores locales que originan cambios celula2013
ENDOCRINOLOGA
res muy variados. Los estmulos para su sntesis y liberacin son muy numerosos: nerviosos, hipoxia, histamina, bradicinina, noradrenalina, acetilcolina, serotonina, angiotensina II y vasopresina, entre otros. En parte, las prostaglandinas liberadas pueden pasar a la circulacin venosa y son metabolizadas en el pulmn. Para desarrollar sus acciones se fijan a receptores especficos de clulas determinadas, y una misma prostaglandina puede tener efectos estimuladores en una clula diana e inhibidores en otra.
Endotelinas
Descubiertas en las clulas endoteliales de aorta de cerdo, las endotelinas (ET) inducen una vasoconstriccin potente de larga duracin. Existen tres familias (1, 2 y 3); son de naturaleza peptdica, estn constituidas por 21 aminocidos y presentan dos puentes disulfuro. La ET-1 induce tambin broncoconstriccin, inhibe la liberacin de renina de las clulas yuxtaglomerulares, modula la transmisin autnoma y ejerce un efecto inotropo positivo sobre el miocardio. Las ET pueden actuar tambin como neurotransmisores o neuromodulados, siendo las concentraciones en LCR superiores a las del plasma. Es posible medir en el plasma la ET-1 inmunorreactiva, cuyas concentraciones son mucho ms bajas que las necesarias para producir vasoconstriccin. Su sntesis y liberacin dependen de muchos estmulos (trombina, hipoxia, aumentos de flujo y otros). En individuos normotensos las concentraciones de ET-1 presentan una correlacin positiva con la presin sistlica, pero no estn aumentadas en los pacientes hipertensos. En la insuficiencia renal, tanto aguda como crnica, hay aumento de la ET-1 inmunorreactiva en plasma. Tambin parece elevada despus del infarto de miocardio y de la hemorragia subaracnoidea. Su accin vasoconstrictora renal es 5 veces ms potente que la de la angiotensina II y es contrarrestada por la liberacin concomitante de prostaciclinas, pptido natriurtico auricular y factor relajante de origen endotelial (EDRF), que son vasodilatadores potentes. En concentraciones ms bajas que las requeridas para producir vasoconstriccin, la ET-1 inducira la liberacin directa de EDRF, por lo cual existiran dos receptores distintos para la ET-1: en el endotelio (ligado a la liberacin de EDRF) y en el msculo liso vascular (que provocara vasoconstriccin). La ET-3 se ha identificado en el SNC de la rata, y la ET-1 en neuronas humanas situadas en el hipocampo, el plexo coroide y la capa granulosa del cerebelo. El mRNA de la endotelina se expresa en estrecha proximidad con los sitios de fijacin de la endotelina, lo que sugiere una posible accin paracrina. En hipfisis humana se ha localizado ET-3 en clulas gonadotropas, donde posiblemente desarrollara un papel regulador.
Biosntesis y metabolismo de los leucotrienos

En los leucocitos se sintetizan los leucotrienos (LT) a partir del cido araquidnico. Los LT se encuentran tambin, adems de en los leucocitos perifricos, en el pulmn humano, y asimismo se han identificado en otras clulas de diferentes mamferos, como conejo, ratn y cobaya. Por accin de una lipoxigenasa (fig. 16.5) el cido araquidnico es metabolizado a 12-hidroxiperoxi-cido araquidnico (HPETE), y ste a una serie de productos cidos dihidroxiconjugados con estructuras trieno, LTB4, LTA4, LTE4, etc.
Acciones biolgicas
Las prostaglandinas ejercen sus acciones a travs de los cambios en el AMPc, estimulando su sntesis, con lo cual activaran la accin de la clula diana, o inhibindola, con lo que disminuye la actividad celular. Las prostaglandinas ejerceran un papel en la transmisin de la accin trfica de hormonas, como LH, TSH o ACTH, sobre sus clulas diana. La hormona trfica se unira a un receptor de membrana, y esta unin estimulara la actividad de una prostaglandina-sintetasa que aumentara la produccin de prostaglandinas, las cuales, a su vez, estimularan el sistema adenilciclasa y, por tanto, la produccin de AMPc. En otros casos es posible que la produccin de prostaglandinas inhiba el sistema de las adenilciclasas y, por tanto, la formacin de AMPc. La PGE y la PGF desarrollan varias acciones sobre el sistema reproductivo de la mujer: estimulan la lutelisis y disminuyen la produccin de progesterona, estimulan la contraccin del msculo uterino, actan como mediadores de la liberacin de LH a travs de la accin de la LHRH y, al parecer, intervendran en la ovulacin inducida por la LH. Tambin se cree que aumentan, sobre todo la PGE1 y la PGE2, la secrecin basal de TSH y su respuesta a la TRH; es posible tambin que medien en la liberacin de hGH, PRL y ACTH. Para los efectos de las prostaglandinas sobre la homeostasia y la funcin renal, vanse las secciones correspondientes.
Bibliografa especial
FAGIN JA. Genetic basis of endocrine disease 3. Molecular defects in thyroid gland neoplasia. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 1.3981.400. NARUSE M, NARUSE K, NISHIKAWA T, YOSHIHARA I, OHSUMI K, SUZUKI N et al. Endothelin-3 immunoreactivity in gonadotrophy of the human anterior pituitary. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 968-972.
Enfermedades del sistema hipotlamo-hipofisario

F. Casanueva Freijo
Con excepcin de las hormonas pancreticas, gastrointestinales y reguladoras del calcio, la hipfisis ejerce un control sobre todas las glndulas endocrinas, por lo que se ha denominado a esta glndula el director de orquesta endocrinolgico. La frase cay en desuso cuando se comprob que el director tena a su vez un maestro, el hipotlamo, que regulaba la hipfisis a travs de neurohormonas especficas. si se consideran desde la perspectiva del desarrollo embrionario. En efecto, la neurohipfisis y el tallo hipofisario se forman como una evaginacin caudal del diencfalo, siendo en la prctica un continuum anatmico de tejido nervioso. Por el contrario, la adenohipfisis no es tejido neural, sino un divertculo que crece en sentido craneal desde una parte de la primitiva cavidad oral, la bolsa de Rathke. Cuando este tejido ectodrmico en su migracin craneal encuentra al infundbulo hipofisario, lo rodea y pierde contacto con la cavidad oral, lo cual explica que la adenohipfisis no tenga contacto neural con el hipotlamo y deba comunicarse con l a travs de la rica vascularizacin que forma la red portal hipofisaria. En los animales inferiores, entre la adenohipfisis y la neurohipfisis existe una capa celular denominada lbulo intermedio, ausente en el hombre, excepto en breves etapas de la
Consideraciones anatomofisiolgicas
Anatoma hipotlamo-hipofisaria
No es sorprendente la diversidad funcional existente entre el hipotlamo-adenohipfisis y el hipotlamo-neurohipfisis 2014
ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTLAMO-HIPOFISARIO
3 Frnix
Comisura anterior
Ncleo paraventricular Ncleo dorsomedial Ncleo posterior
rea preptica
rea hipotalmica anterior Quiasma ptico
Cuerpo mamilar Ncleo ventromedial Ncleo arqueado
Ncleo supraptico
Frnix
Cpsula interna
Tercer ventrculo
Estra terminal
Ncleo paraventricular Ncleo supraptico
Ncleo supraquiasmtico
Tracto ptico
B Ncleo paraventricular Tercer ventrculo Frnix Tracto ptico
Cpsula interna
Ncleo dorsomedial Ncleo ventromedial
Ncleo arqueado Eminencia media C Ncleo lateral tuberal
Ncleo posterior Tercer ventrculo Cpsula interna
Fig. 16.6. Distribucin de los principales ncleos hipotalmicos que participan en la regulacin neuroendocrina. A. Corte sagital del hipotlamo (visin lateral izquierda), sobre el que se han representado tres cortes coronales (visin frontal): 1, 2 y 3 que corresponden a las figuras B, C y D, respectivamente. B. rea supraptica. C. rea tuberal. D. rea mamilar. (Modificada de B.J. EVERITT y T. HOKFELT, 1986, con autorizacin.)
Frnix
Cuerpo mamilar
vida fetal. La glndula hipofisaria humana pesa menos de 1 g y es mayor en la mujer que en el varn; la adenohipfisis constituye tres cuartas partes de su peso. El hipotlamo est situado en la base del diencfalo debajo del tlamo y se considera convencionalmente que su lmite anterior es la lamina terminalis y el posterior una lnea ima-
ginaria que une los cuerpos mamilares con la comisura posterior. Sin embargo, estos lmites tienen poco sentido funcional y existe una conexin perfecta con diversas reas del SNC y, entre otras, con el rea preptica de relevancia endocrinolgica. Formando parte del infundbulo se encuentra la eminencia media, donde confluyen las neurohormonas hipo2015
ENDOCRINOLOGA
talmicas antes de pasar a los vasos porta hipotlamo-hipofisarios y donde se ejercen tambin funciones de regulacin. En un corte sagital del cerebro y, por tanto, del hipotlamo (fig. 16.6) se observan ventralmente tres estructuras que sirven de gua: el quiasma ptico, el infundbulo (tuber cinereum) y los cuerpos mamilares. Tres lneas verticales trazadas por estas estructuras (fig. 16.6 A) dividen el hipotlamo en tres regiones: la rostral o supraptica, la intermedia o tuberal y la caudal o mamilar. Tambin convencionalmente se admite que, en una visin frontal (corte coronal) (fig. 16.6 B-D), cada mitad del hipotlamo estara dividida en dos zonas interiores, en contacto con el III ventrculo, denominadas hipotlamo medial y dos zonas externas o hipotlamo lateral. El hipotlamo lateral no puede dividirse fcilmente en subreas, mientras que el medial est organizado en ncleos. En el rea supraptica destacan los ncleos supraptico y paraventricular, que contienen las neuronas productoras de vasopresina y de oxitocina, las cuales, tras discurrir por va axonal a travs del tallo hipofisario, son liberadas a la circulacin en la neurohipfisis. El ncleo supraquiasmtico es pequeo pero tiene gran importancia, dado que est implicado en la generacin de los ritmos circadianos y los ritmos hormonales as como en la regulacin del comportamiento; esta rea es rica en receptores para esteroides gonadales. En el rea intermedia o tuberal se encuentran los ncleos ventromedial y dorsomedial, en contacto con el ncleo arqueado, los cuales tienen abundantes conexiones con otras reas del SNC. En cuanto al ncleo arqueato, sus terminaciones se extienden hasta la eminencia media y es un rea directamente implicada en el control de la adenohipfisis. Por ltimo, el rea posterior o mamilar del hipotlamo tiene reas poco definidas, las cuales continan en sentido caudal con el rea gris mesenceflica y el complejo de los ncleos mamilares. De adelante hacia atrs del hipotlamo y tapizando el III ventrculo hay un ncleo subependimario y periventricular rico en neuronas, cuya funcin es poco conocida. En cuanto a la hipfisis, sta funciona como una unidad anatmica especialmente protegida dado que reside en la silla turca y se encuentra rodeada por tejido seo en su totalidad, excepto en su parte superior, donde presenta una membrana extraordinariamente resistente, la duramadre, la cual es atravesada por el tallo hipofisario.
anteriores nutren el hipotlamo anterior, mientras que el hipotlamo medio recibe sangre de las arterias comunicantes posteriores, y el hipotlamo posterior es irrigado por las arterias de la bifurcacin de la basilar y las cerebrales posteriores. El aporte sanguneo al hipotlamo basal, el infundbulo, el tallo hipofisario y la hipfisis deriva de las arterias cartidas a travs de las hipofisarias superior e inferior. La eminencia media anterior y la mayor parte del tallo hipofisario reciben su aporte sanguneo de las arterias hipofisarias superiores (fig. 16.7), y la zona posterior de la eminencia media est irrigada por otros vasos derivados del polgono de Willis, mientras que la zona ventral del tallo hipofisario lo est por la sangre arterial que recorre los vasos porta. La mayor parte del aporte de la adenohipfisis no deriva de las arterias hipofisarias, sino de la sangre arterial que llega recorriendo el plexo venoso de los vasos porta (fig. 16.7). En la eminencia media las arterias drenan en una rica red capilar; parte de estos capilares se extiende hacia arriba hasta el suelo del III ventrculo, mientras que otros capilares ms cortos se disponen en forma de capa. Los vasos porta con sangre arterial conteniendo las neurohormonas hipotalmicas recogida en esta capa de la eminencia media descienden por el tallo hipofisario en los denominados vasos porta largos, los cuales alcanzan e irrigan la adenohipfisis. Sin embargo, en la base del tallo y antes de la unin con la adenohipfisis, estos vasos largos se unen con los vasos porta hipofisarios cortos que nacen en la parte ventral del tallo y que en parte derivan de las arterias hipofisarias inferiores. A pesar de esta complejidad vascular, cuyo significado funcional no est an claro, se debe recordar que el 90% de la sangre que llega a la adenohipfisis deriva de los vasos porta largos, los cuales en la hipfisis drenan en el sistema sinusoidal del plexo secundario. Los capilares hipofisarios y de la eminencia media se parecen a los perifricos y difieren de los tpicos del SNC por ser capilares fenestrados para facilitar el intercambio de sustancias. En razn de esta caracterstica de ser fenestrados, habitualmente se considera que la eminencia media y otras estructuras relevantes neuroendocrinas estn fuera de la barrera hematoenceflica.
Fisiologa
Desde el punto de vista clnico es conveniente estudiar el hipotlamo y la hipfisis como una unidad funcional. El hipotlamo es el centro de la regulacin neuroendocrina, autnoma y homeosttica y acta como un centro integrador
Riego vascular
El hipotlamo recibe su sangre arterial desde el polgono de Willis. Las arterias cerebrales anteriores y comunicantes
Plexo primario
Eminencia media
Arteria hipofisaria superior Venas porta hipofisarias largas Arteria de la trabcula Venas eferentes durales Neurohipfisis
Venas porta hipofisarias cortas
Tallo hipofisario
Plexo secundario del sistema porta hipofisario
Arteria hipofisaria inferior
Fig. 16.7. Riego vascular de la eminencia media, del tallo hipofisario y de la adenohipfisis (visin sagital derecha). (Modificada de B.J. EVERITT y T. HOKFELT 1986, con autorizacin.)
2016
coordinando mensajes del entorno, ritmos, patrones de desarrollo endgeno y seales corporales, para producir finalmente, de una forma integrada, respuestas autnomas tempranas y respuestas endocrinas relativamente tardas. La unidad hipotlamo-hipofisaria regula, a travs de la neurohipfisis o hipfisis posterior, el balance hdrico y algunos componentes de la funcin reproductiva, y a travs de la adenohipfisis o hipfisis anterior, entre otros, el estado metablico, la funcin reproductiva, el crecimiento y la respuesta hormonal al estrs. El hipotlamo per se regula el balance calrico y diversas funciones adaptativas. Por consiguiente, en el hipotlamo se produce la confluencia de seales elctricas y neurotransmisores, de cuya integracin surgir la tasa de liberacin de una neurohormona determinada. Es a partir de este momento que se producir una divergencia funcional y anatmica. Cuando se trata de la unidad hipotlamo-neurohipfisis, la neurohormona es liberada directamente en los vasos efluyentes de la hipfisis posterior y pasa a la circulacin general sin etapa intermedia (fig. 16.8 A), conteniendo la cadena de mensajes slo dos eslabones: seales neuronales-neurohormona (vasopresina u oxitocina). Por el contrario, la unidad hipotlamo-adenohipfisis opera con mayor complejidad (fig. 16.8 B), las seales hipotalmicas modulan la liberacin de una neurohormona determinada, tambin denominada hormona hipotalmica, hormona liberadora o releasing hormone (p. ej., CRH, GHRH, somatostatina, dopamina, Gn-RH, TRH), en la eminencia media. De aqu es transportada a la hipfisis anterior, donde alcanza determinados grupos celulares estimulando o inhibiendo la liberacin de una hormona hipofisaria (LH, FSH, ACTH, GH, PRL, TSH), la cual, a su vez, pasar a la circulacin general para ejercer sus acciones perifricas. El flujo de mensajes para esta unidad es: neurotransmisor-neurohormona-hormona hipofisaria (fig. 16.8 B).
A Sistema nervioso central
Estmulos ambientales
Estrs
Ritmos endgenos Neurotransmisores
Hipotlamo
Neurohipfisis
Neurohormona
Neurotransmisores Seales elctricas
Neurohormona (circulacin general) Estrs
B Sistema nervioso central
Estmulos ambientales
Ejes hormonales hipotlamo-adenohipofisarios

En el esquema general de la regulacin del eje hipotlamo-adenohipofisario, la hipfisis, a travs de un tipo celular especfico, libera a la circulacin perifrica una hormona determinada. sta ejerce sus acciones perifricas, bien de manera difusa sobre tejidos no hormonales como ocurre con la GH, bien focalmente sobre otra glndula como ocurre con la TSH sobre la glndula tiroides; de esta forma, el resultado de la accin hormonal en la periferia puede ser la gnesis de una accin biolgica, la liberacin de una nueva hormona que a su vez originar una accin biolgica, o ambas. La accin biolgica iniciada o los niveles de la hormona liberada cierran el circuito mediante un mecanismo de retroalimentacin (feedback) negativa, inhibiendo la liberacin hipofisaria de la hormona que puso en marcha el proceso. Es evidente que un circuito con estas caractersticas es capaz, en teora, de regularse por s mismo, siendo innecesaria la intervencin del hipotlamo. En el esquema planteado, la neurohormona hipotalmica o releasing hormone tendra como misin sacar al sistema de su estabilidad, es decir, provocar una descarga hormonal no debida a falta de inhibicin por retroalimentacin sino por necesidad intrnseca del SNC, como generar un ritmo o modificar la tasa de secrecin al cambiar la etapa vital del individuo. Las hormonas hipotalmicas tienen, adems, accin trfica sobre las clulas hipofisarias y sitan el nivel de operacin o de equilibrio (set point) del sistema a un nivel de funcionamiento ms o menos elevado y son, a su vez, reguladas por la hormona o por la accin biolgica perifrica, que generalmente enva informacin comparativa al hipotlamo y a los centros superiores. Las hormonas hipotalmicas que regulan la funcin hipofisaria con relevancia clnica son las siguientes: TRH: hormona hipotalmica liberadora de TSH (3 aminocidos) o thyrotrophin releasing hormone. Estimula la secrecin hipofisaria de la hormona tirostimulante (TSH) y de pro-
Ritmos endgenos Neurotransmisores
Hipotlamo
Eminencia media Neurohormona Adenohipfisis
Hormona hipofisaria
Neurotransmisores Seales elctricas
Neurohormona (vasos porta)
Hormona (circulacin general)
Fig. 16.8. Esquema de la regulacin general del sistema hipotlamo-neurohipfisis (A) y del sistema hipotlamo-adenohipfisis (B). Q: quiasma ptico.
lactina (PRL), si bien no es el regulador fisiolgico de esta ltima. Gn-RH: u hormona hipotalmica liberadora de gonadotropinas (10 aminocidos) o gonadotrophin releasing hormone tambin denominada LHRH. Estimula la liberacin de la hormona luteinizante (LH) y de la foliculostimulante (FSH). 2017
ENDOCRINOLOGA
GHRH: hormona hipotalmica liberadora de hormona de crecimiento (44 aminocidos) o growth hormone releasing hormone. Estimula la liberacin de hormona de crecimiento (GH). CRH: hormona hipotalmica liberadora de corticotropina (41 aminocidos) o corticotropin releasing hormone. Estimula la liberacin hipofisaria de la hormona corticotropina (ACTH). Junto con estas cuatro hormonas hipotalmicas estimuladoras de la secrecin hormonal hipofisaria existen otras dos de carcter inhibitorio. Somatostatina (GHRIH, SS, SRIF, 14 aminocidos) o growth hormone release inhibiting hormone. Su funcin fisiolgica ms relevante es inhibir la liberacin de hormona de crecimiento (GH), pero es capaz de inhibir la secrecin de una variedad de hormonas tan extensa que le ha valido el nombre alternativo de paninhibina. Dopamina: como su nombre indica es una amina bigena y su accin fisiolgica es inhibir la secrecin de prolactina (PRL). Las hormonas neurohipofisarias son las siguientes: Oxitocina (9 aminocidos): sus funciones bsicas de estimulacin son la contraccin uterina y la del alveolo mamario para provocar la expulsin de leche. Tiene una posible funcin en el orgasmo. Vasopresina (9 aminocidos): es conocida como vasopresina, por su potente accin presora, y como ADH (hormona antidiurtica) por su notable papel en la regulacin hdrica. Las hormonas adenohipofisarias con relevancia clnica son las siguientes: GH: hormona de crecimiento u hormona somatotropa, de 191 aminocidos. Acta sobre receptores perifricos y sus funciones son promover el crecimiento somtico y modular el metabolismo. PRL: prolactina, de 199 aminocidos. Su funcin corporal es promover la produccin de leche por la glndula mamaria.
ACTH: hormona corticotropa, de 39 aminocidos, cuya funcin es estimular la corteza suprarrenal. TSH: hormona tirostimulante o estimulante del tiroides, de 201 aminocidos. Estimula la liberacin de hormonas tiroideas y el trofismo de los folculos tiroideos. LH: hormona luteinizante, de 204 aminocidos, estimula las clulas de Leydig en la gnada masculina y la funcin del cuerpo lteo en la femenina. FSH: hormona foliculostimulante o estimulante del folculo, de 204 aminocidos. Estimula el folculo de De Graaf en la gnada femenina y las clulas de Sertoli en la masculina. A continuacin se estudiarn los ejes hipotlamo-adenohipofisarios en una forma integrada, que es la ms til desde el punto de vista clnico.
Eje somatotropo
La hormona de crecimiento u hormona somatotropa (GH) representa casi el 10% del total hormonal hipofisario. Es una protena monocatenaria que presenta muchas similitudes con la PRL y los denominados lactgenos placentarios o somatomamotropinas, y hoy da se sabe que todos ellos pertenecen a la gran familia de las interleucinas. La secrecin de GH ocurre en varias descargas a lo largo del da que duran 1-2 h. Una de las descargas secretoras ms caractersticas es la que ocurre durante el sueo profundo o sueo III-IV.
Regulacin somatotropa
El eje somatotropo se puede considerar en tres localizaciones: hipotlamo, hipfisis y tejidos diana perifricos. En el hipotlamo la regulacin es dual a travs de la secrecin a los vasos porta hipofisarios de dos neurohormonas, la GHRH (estimulante) y la somatostatina (inhibidora) de la secrecin de GH. A diferencia de otras hormonas hipofisarias, la GH no tiene una glndula diana sobre la cual acta, sino que lo hace sobre receptores especficos en diversos te-
Glucosa AGL
Hipotlamo +
Glucosa Aminocidos
AGL
+/
Intestino
T3/T4 Glucocorticoides + Hipfisis
Tejido adiposo
Crecimiento seo IGF-I Hgado Msculo
GH
Sistema inmune
Gnadas
Captacin de aminocidos Accin antiinsulnica Accin trfica
Fig. 16.9. Regulacin general de la secrecin de GH. AGL: cidos grasos libres; IGF-I: factor de crecimiento similar a la insulina; T3/T4: hormonas tiroideas.
2018
TABLA 16.1. Hormonas y sustancias cuya secrecin es inhibida por la somatostatina

GH TSH ACTH (en algunas situaciones tumorales) Insulina Glucagn Gastrina Motilina Polipptido gstrico inhibitorio (GIP) Pptido intestinal vasoactivo (VIP) Secretina Renina cido clorhdrico Pepsina Secrecin exocrina pancretica Amilasa salival
Insulina
Glucosa
GH
jidos perifricos generando su accin biolgica directamente o a travs de un factor de crecimiento, el factor de crecimiento similar a insulina (IGF-I), antes denominado somatomedina C. Tanto la GH como su producto IGF-I cierran el circuito de regulacin inhibiendo la secrecin somatotropa a nivel hipotalmico e hipofisario. Llama la atencin la compleja regulacin de esta hormona, en la que participan de forma caracterstica otras hormonas, nutrientes y sustratos metablicos (fig. 16.9). La hormona hipotalmica GHRH, de 40-44 aminocidos, posee su accin biolgica localizada en los primeros 28 aminocidos, lo que ha sido aprovechado para la generacin de anlogos ms cortos de uso clnico. La GHRH abunda en los tejidos intestinales, por lo que no es til determinar sus niveles, dado que la mayor parte de la GHRH que se mide en plasma no proviene del hipotlamo. En cuanto a la somatostatina, este pptido de 14 aminocidos inhibe tanto la secrecin basal de GH como la provocada por cualquiera de los estmulos conocidos, a travs de una accin directamente hipofisaria. Es la accin inhibidora de la liberacin de GH la que llev a su descubrimiento y le dio el nombre; sin embargo, la somatostatina posee una multiplicidad de acciones centrales y perifricas (tabla 16.1), entre las cuales las ms importantes seran la inhibicin de la secrecin hipofisaria de TSH y la inhibicin de la secrecin pancretica de insulina y glucagn. Al igual que ocurre con la GHRH, la somatostatina tiene una distribucin intestinal muy abundante y la hormona que se detecta en la circulacin proviene de estas fuentes. El significado de esta distribucin tan extensa y esta amplia gama de acciones inhibidoras (recurdese el nombre alternativo de paninhibina) es poco claro, pero su utilidad clnica es extensa con el uso de anlogos ms potentes en el diagnstico de tumores y en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. Por tanto, la somatostatina funciona alternativamente como una neurohormona llegando por los vasos porta a la hipfisis, como un neurotransmisor o neuromodulador en el SNC regulando sinapsis especficas, como una parathormona en los islotes de Langerhans y, finalmente, como una hormona segregada por el tejido intestinal, tal vez ejerciendo un papel de coordinacin fisiolgica de las complejas funciones intestinales. Hoy da se considera que los pulsos secretores de GH son el resultado de la interrelacin de la GHRH y la somatostatina. Al parecer, la descarga de GH por la clula somatotropa ocurre cuando en la sangre portal afluente se produce simultneamente una reduccin de somatostatina y un incremento de GHRH. Este modelo de control, comparable al hecho de poner en marcha un coche pisando el acelerador y levantando simultneamente el freno, sirve tambin para explicar la secrecin de GH inducida por el estrs, el ejercicio fsico, la administracin de aminocidos, la administracin de frmacos como clonidina o piridostigmina, la hipoglucemia inducida por insulina y otras situaciones como la administracin de pirgenos (interleucina 1). Salvo en situaciones de
PRL
30
60 Minutos
90
120
Insulina
Glucosa
Cortisol ACTH
30
60 Minutos
90
120
Fig. 16.10. Representacin esquemtica en unidades arbitrarias de la secrecin de GH, PRL, ACTH y cortisol tras hipoglucemia inducida por administracin de insulina. La elevacin del cortisol se debe a la secrecin previa de ACTH.
estimulacin, la secrecin de GH durante el da es escasa, con descargas limitadas, y la mayor parte de su liberacin ocurre durante el sueo. Es relevante el control sobre la GH ejercido por los nutrientes y metabolitos, no existiendo ninguna otra hormona neuroendocrina con una relacin tan estrecha con el estado nutricional. En efecto, la hipoglucemia producida por cualquier medio provoca una descarga de GH (al igual que PRL y ACTH) (fig. 16.10), y la sobrecarga de glucosa tanto oral como intravenosa bloquea la secrecin de GH. Respecto a otros nutrientes, los aminocidos y, en concreto, la arginina liberan GH (a la vez que insulina y glucagn); por el contrario, no se conoce accin alguna atribuida a la reduccin de sus niveles plasmticos. Los cidos grasos libres (AGL) participan muy activamente en la regulacin somatotropa en una forma similar a la glucosa, es decir, su ele2019
ENDOCRINOLOGA
vacin inhibe la secrecin de GH y su reduccin por medios farmacolgicos estimula su liberacin (fig. 16.9). En resumen, se ha demostrado en situaciones normales una liberacin de GH ante los siguientes estmulos: hipoglucemia, arginina, disminucin de AGL, administracin de glucagn, L-DOPA, clonidina, agonistas colinrgicos, ejercicio fsico, sueo profundo, estrs y administracin exgena de GHRH. Por el contrario, se ha demostrado la inhibicin de esta hormona en situaciones como administracin de glucosa, AGL o frmacos que presumiblemente aumentan la liberacin de somatostatina como la atropina o pirenzepina. En la actualidad, es posible activar el eje somatotropo en varios niveles, lo cual tiene utilidad para conocer la localizacin de la alteracin en una situacin clnica determinada. La aplicacin de un estmulo hipotalmico, como el frmaco alfadrenrgico clonidina, el estimulante colinrgico piridostigmina, el ejercicio fsico o la clsica hipoglucemia insulnica (fig. 16.10), provocan una descarga de GH que es el resultado de una inhibicin previa de somatostatina y una presunta liberacin de GHRH. Obviamente, una falta de respuesta no permitira precisar el nivel de alteracin, es decir si es hipotalmico o hipofisario, para lo cual se emplea en la actualidad el GHRH o sus anlogos. En situaciones normales la administracin de GHRH por va intravenosa provoca una secrecin de GH evidente en los primeros 15-30 min; una respuesta inexistente a la hipoglucemia y positiva a la GHRH sugerira una lesin hipotalmica; por el contrario, la ausencia de respuesta en ambas situaciones sera indicativa de una lesin hipofisaria o, al menos, de las clulas somatotropas. Se debe tener en cuenta que, con independencia de su regulacin hipotalmica, la sntesis de GH por la clula somatotropa depende estrictamente de los niveles normales de hormonas tiroideas y glucocorticoides y es regulada de una forma compleja por los esteroides gonadales. Por ltimo, se puede estudiar el funcionalismo del tercer nivel del eje, es decir, los tejidos diana perifricos, dado que la administracin de GH sinttica produce, al cabo de 24 h, la elevacin de los niveles circulantes de IGF-I. Si sta se produce, significa que los receptores de GH de los tejidos perifricos son perfectamente funcionales. Una vez segregada a la circulacin general, la GH es eliminada rpidamente. Si bien en la literatura se considera que la vida media de la GH es de 20-25 min, quizs este valor sea menor, alrededor de 10 min. Un concepto reciente es que la GH circula parcialmente unida a una protena transportadora, la protena de unin a la GH (GHBP). En realidad, la GHBP es la porcin extracelular del receptor de GH, que en el ser humano es cortada por accin enzimtica en la membrana citoplsmica y circula conservando su capacidad de unin a la hormona. La unin de GH a la GHBP plasmtica determina un retraso en el aclaramiento metablico de la hormona, pero no se sabe an qu implicaciones fisiolgicas o patolgicas puede tener este nuevo nivel de regulacin de la accin de la hormona somatotropa.
hormona somatotropa tiene acciones antagonistas a la insulina sobre todo cuando es liberada en grandes concentraciones. Recientemente, tras la disponibilidad en cantidades ilimitadas de GH por bioingeniera, se ha comunicado que esta hormona tiene propiedades de nuevo tipo con relevancia clnica; en concreto, promueve la regeneracin tisular en grandes quemados o traumatizados, incrementa la eficacia del sistema inmunitario y tiene acciones trficas sobre las gnadas. Se considera que la reduccin en los niveles circulantes de GH que se produce en la vejez sera la responsable, al menos en parte, del deterioro corporal de las ltimas etapas de la vida.
Eje lactotropo
Como su nombre indica, la prolactina es la hormona que inicia y mantiene la lactacin. Producida por las clulas lactotropas de la adenohipfisis, su estructura molecular es muy similar a la de la GH y del lactgeno placentario. Se considera que las tres tienen un origen filogentico comn.
Regulacin lactotropa
La PRL es la nica hormona hipofisaria que se halla sometida a un control negativo por el hipotlamo, lo cual confiere peculiaridades a su regulacin. En efecto, si se corta el tallo hipofisario se produce una atrofia parcial de las clulas hipofisarias con reduccin de la secrecin de todas las hormonas, excepto la PRL. No es sta la nica peculiaridad de la PRL; tambin es la nica hormona hipofisaria cuyo regulador hipotalmico no es un pptido sino una amina, la dopamina. Si bien durante largos aos se discuti la existencia de un factor inhibidor de la prolactina (PIF) y de un posible factor estimulante (PRF) de tipo peptdico, hoy da se admite que la secrecin de PRL es regulada exclusivamente por variaciones en la secrecin hipotalmica de dopamina, la cual inhibe la liberacin de PRL a travs de receptores especficos en la clula lactotropa (fig. 16.11). La regulacin de PRL puede compararse con la conduccin de un coche cuesta abajo, que es regulado exclusivamente por el freno. Se sabe tambin que la administracin intravenosa de TRH libera PRL activando receptores especficos en la clula lactotropa, y
Hipotlamo +
Dopamina
Acciones
La principal accin de la GH es promover el crecimiento somtico. Sobre los huesos largos provoca el crecimiento longitudinal actuando sobre el cartlago de crecimiento. La accin sobre ste es dual; por una parte, la GH inicia la replicacin de los condrocitos, los cuales en su proceso madurativo segregan IGF-I y, al mismo tiempo, desarrollan los receptores para este factor de crecimiento. El crecimiento seo es por tanto una accin desencadenada por la GH, pero luego conducida por el binomio GH ms IGF-I. En los tejidos perifricos, gran parte de las acciones de la GH son mediadas por el IGF-I, y este factor de crecimiento, que es producido por el hgado tras el estmulo de la GH, circula en el plasma unido a diferentes tipos de protenas transportadoras o IGF-BP. En el tejido muscular la GH promueve la incorporacin de aminocidos y la sntesis proteica, siendo por tanto anablica y trfica sobre este tejido. Por el contrario, en el tejido adiposo, la GH promueve la liplisis liberando glicerol y AGL. La 2020
Hipfisis
PRL Vas sensitivas medulares + Glndula mamaria
Fig. 16.11. Esquema general de la regulacin de PRL. La dopamina que llega por los vasos porta a la clula lactotropa inhibe la secrecin de PRL. En los casos de aumento de PRL, se estimular la liberacin de dopamina en el hipotlamo, para cerrar el circuito. El estmulo de succin del pezn durante la lactancia inhibe la liberacin de dopamina hipotalmica y, por tanto, libera PRL.
50 40 30 g/L 20
Sueo Hipotlamo
CRH PRL
10 GH 0 9 12 15 18 21 24 3 6 9 Horas del da Hipfisis +
Fig. 16.12. Esquema de la liberacin de GH y PRL en 24 h. Ambas son secretadas en pulsos durante el da. Su liberacin es mxima durante la noche para la PRL e inducida por etapas especiales del sueo para la GH. Las flechas indican el momento de la ingesta alimentaria.
Corteza suprarrenal
ACTH
Cortisol
que la hipoglucemia insulnica estimula su secrecin por un efecto estimulante hipotalmico (fig. 16.10). Ambas pruebas son eficaces para evaluar la reserva hipofisaria de PRL. Como todas las hormonas hipofisarias, la secrecin de PRL se produce en brotes o pulsos a lo largo del da y, de forma ms acusada, por la noche (fig. 16.12), pero, a diferencia de la GH, la hipersecrecin nocturna ocurre al comienzo de la noche y no se relaciona con etapas especficas del sueo. Otro factor que estimula la secrecin de PRL es el estrs inespecfico, si bien su influencia es muy variable de un individuo a otro y slo debe tenerse en cuenta su efecto de interferencia cuando el clnico est obteniendo muestras plasmticas de un paciente con evidente miedo o nerviosismo ante la puncin venosa. Los estrgenos ejercen un papel muy relevante sobre las clulas lactotropas, pues estimulan la liberacin de PRL y, adems, provocan hiperplasia de dichas clulas y, como resultado, aumentan el volumen de la glndula hipofisaria. Por esta razn, durante el embarazo se produce un aumento notable en el volumen y la vascularizacin de la hipfisis, quiz por los estrgenos provenientes de la unidad fetoplacentaria.
Fig. 16.13. Regulacin de la secrecin de ACTH. La CRH hipotalmica estimula la clula corticotropa, sobre la cual ejerce su accin inhibidora el cortisol, que tiene una accin menor sobre el hipotlamo.
Eje corticotropo
La ACTH es un pptido monocatenario producido por clulas especficas de la hipfisis denominadas corticotropas. Estas clulas sintetizan un pptido de mayor tamao, la proopiomelanocortina (POMC), el cual por fragmentacin proteoltica origina varias hormonas y fragmentos peptdicos, entre ellos, la ACTH, la MSH y la -endorfina. La funcin de la ACTH es estimular la corteza suprarrenal para la produccin de hormonas esteroides, principalmente cortisol.
Regulacin corticotropa
La ACTH se halla bajo el control positivo del hipotlamo a travs de la neurohormona CRH, que estimulando receptores especficos de la clula corticotropa, provoca su liberacin (fig. 16.13). La vasopresina puede colaborar en esta regulacin. A travs de la descarga de CRH, el SNC establece una dinmica de secrecin de ACTH y, por tanto, de cortisol, peculiar a lo largo del da; es el denominado ritmo circadiano de cortisol, con niveles ms elevados de ambas hormonas en las primeras horas de la maana (6.00-8.00 h), que en la tarde y la noche (18.00-20.00 h). Fuera de situaciones de estrs o circadianas, el sistema mantiene su estado estable a travs de la retroalimentacin ejercida por el cortisol sobre la secrecin hipofisaria de ACTH. De esta forma, descensos en los niveles de cortisol aumentan la liberacin de ACTH, la cual, a su vez, estimula la suprarrenal para la produccin de cortisol, y esta hipercortisolemia relativa inhibe la secrecin de ACTH. Si el sistema puede ser regulado exclusivamente a travs del binomio ACTH-cortisol, al CRH le correspondera establecer el nivel de equilibrio (set-point) de su funcionamiento, es decir, el nivel de cortisol con el cual se mantiene estable el sistema, dado que este nivel difiere segn las diversas situaciones del individuo. La accin negativa del cortisol sobre el hipotlamo es de menor importancia que la ejercida sobre la hipfisis. Al igual que para otras hormonas, la ACTH se segrega en pulsos de gran variacin, por lo que una determinacin basal aislada de ACTH o de cortisol tiene escasa utilidad diagnstica. El sistema est exquisitamente regulado, lo cual permite una exploracin selectiva en la clnica. Para estudiar la integridad hipotalmica de este eje se utiliza un estrs estandarizado con accin exclusivamente hipotalmica y sin accin 2021
Acciones
En cuanto a las acciones fisiolgicas de la PRL, slo parecen ser importantes en la mujer gestante o lactante. Adems de incrementar el instinto maternal y de proteccin del nido, la PRL durante el embarazo prepara la lactacin y, tras el parto, en una mama preparada por dosis adecuadas de estrgenos y progesterona, la PRL estimula la sntesis de protenas especficas de la leche. Tras el parto y durante el amamantamiento, el estmulo de succin sobre el pezn produce una sensacin nerviosa que es transmitida por va espinal hasta el hipotlamo, donde provoca una descarga de PRL que fomenta la produccin de leche y tambin una descarga de oxitocina que contrae los folculos mamarios para su eyeccin. Cuando la madre deja de amamantar, la ausencia de estmulo en el pezn provoca, en aproximadamente una semana, la prdida de secrecin de PRL, tras lo cual todo el sistema vuelve a la situacin previa al parto. Antao, en los casos en que no se deseaba la lactacin se administraban altas dosis de estrgenos, que ejercen un efecto paradjico de inhibicin sobre la mama; hoy en da se emplea el agonista dopaminrgico bromocriptina, la cual acta directamente sobre la hipfisis inhibiendo la secrecin de PRL. Si bien no se conocen con exactitud muchas de las acciones fisiolgicas de la PRL, s se sabe cules son sus efectos patolgicos. En efecto, en condiciones de hipersecrecin de esta hormona se produce, en ambos sexos, un hipogonadismo de mayor o menor intensidad, actuando la PRL sobre el hipotlamo, donde suprime la secrecin fisiolgica de Gn-RH, y directamente sobre las gnadas.
ENDOCRINOLOGA
TRH Hipotlamo
TRH + TSH + PRL TSH
Hipfisis
T3/T4
Tiroides
30
60 Minutos
90
120
Fig. 16.14. Esquema general de regulacin del eje tirotropo.
Gn-RH
hipofisaria, la hipoglucemia inducida por insulina, la cual liberar ACTH y, mediante sta, cortisol (fig. 16.10), al igual que GH y PRL. La integridad funcional y estructural de la hipfisis puede estudiarse mediante la administracin intravenosa de CRH y la medicin de la elevacin de ACTH y cortisol en plasma. Una elevacin del nivel de ACTH tras la CRH pero no durante la hipoglucemia insulnica sugiere una lesin hipotalmica. El eje tambin puede estudiarse mediante la deprivacin farmacolgica de cortisol a la hipfisis, por ejemplo, mediante la administracin de metopirona, que bloquea la sntesis de cortisol por la glndula suprarrenal. En situaciones normales, esta sustancia induce una elevacin de las cifras de ACTH y, a travs de ese aumento, incrementa otras hormonas suprarrenales o sus metabolitos, con excepcin obviamente del cortisol. La retroalimentacin negativa que ejerce el cortisol sobre la produccin de ACTH por la hipfisis al actuar sobre las clulas corticotropas presenta una peculiaridad significativa: las clulas corticotropas tumorales son ms resistentes que las normales a la accin inhibidora del cortisol o de los corticoides sintticos. Esta resistencia, no absoluta sino relativa, es la base de las pruebas de inhibicin con dexametasona para el diagnstico diferencial del sndrome de Cushing. La ACTH no tiene per se acciones biolgicas, excepto la estimulacin de la corteza suprarrenal; por tanto, sus acciones por exceso o defecto sern las de los esteroides suprarrenales.
LH FSH
30
60 Minutos
90
120
Fig. 16.15. Esquema en unidades arbitrarias de la liberacin de PRL y TSH tras la administracin de TRH (A) y de la liberacin de LH y FSH tras la administracin de Gn-RH (B).
Eje tirotropo
En este eje intervienen tres escalones hormonales sucesivos como etapa previa a la accin biolgica en los tejidos perifricos (fig. 16.14). En efecto, el hipotlamo regula la secrecin de las clulas tirotropas hipofisarias y el nivel de equilibrio del sistema mediante la secrecin de TRH, la cual, a travs de los vasos porta, activa la liberacin hipofisaria de TSH. sta, a travs de la circulacin general, estimula los folculos tiroideos para liberar las hormonas tiroideas T3 y T4, las cuales ejercen sus acciones biolgicas en los tejidos perifricos del organismo. A continuacin las hormonas tiroideas inhiben la liberacin de TSH en la hipfisis, cerrando de esta forma el circuito. En la prctica clnica se miden la TSH y las hormonas tiroideas en el plasma y se dispone de la TRH como herramienta diagnstica.
Regulacin tirotropa
La administracin intravenosa de TRH provoca una respuesta secretora de TSH medible y constante, cuya aparicin 2022
indica que las clulas secretoras de TSH de la hipfisis en estudio funcionan normalmente (fig. 16.15 A). Las concentraciones elevadas de hormonas tiroideas inhiben la secrecin de TSH por la hipfisis, as como la liberacin hipotalmica de TRH. Cuando se administra TRH en una prueba diagnstica a un paciente con hipertiroidismo primario, la clula hipofisaria secretora de TSH recibe un doble mensaje antagnico: por una parte, la TRH que estimula y, por otro, los niveles elevados de hormonas tiroideas que inhiben. En este antagonismo las hormonas tiroideas son siempre ms poderosas, por lo que la secrecin de TSH se mantendr bloqueada. Por el contrario, en los hipotiroidismos primarios, la falta de inhibicin sobre la hipfisis provoca dos situaciones bioqumicas: una elevacin anormal de las cifras de TSH basales y una hiperrespuesta secretora de TSH cuando se inyecta TRH. La elevacin de las cifras basales de TSH es tan evidente en el hipertiroidismo primario que es diagnstica. As, las clulas tirotropas hipofisarias actan no slo como el locus de regulacin sino tambin como un comparador, pues el organismo considera que los niveles de hormonas tiroideas que recibe la hipfisis son representativos de los que estn recibiendo otros tejidos perifricos. De esta forma, tejidos
como el muscular o el adiposo no precisan emitir un mensaje propio sobre la recepcin adecuada de hormonas tiroideas. En situaciones de destruccin o no funcionamiento de las clulas tirotropas hipofisarias, la respuesta de la TSH a la TRH ser plana. Se ha descrito la existencia de una respuesta a la TRH caracterstica de disfuncin hipotalmica, con aparicin del pico secretor de TSH retrasado (a los 60 min); esta respuesta hipotalmica se observa tambin en situaciones de bloqueo funcional de la conexin hipotlamo-hipofisaria. Tampoco la TSH tiene per se acciones biolgicas, excepto las ejercidas por sus hormonas tiroideas diana. Los cambios en la TSH en relacin con el funcionalismo tiroideo sern abordados en el captulo correspondiente.
Hipotlamo
Gn-RH
Hipfisis
Eje gonadotropo
El eje gonadotropo se establece en el hipotlamo por la neurohormona Gn-RH y en la hipfisis por dos hormonas hipofisarias, bicatenarias, glucoproteicas y producidas en la misma clula (clula gonadotropa), la LH y la FSH. A su vez, estas dos hormonas actan sobre las gnadas activando un gran nmero de procesos e incluso la secrecin de un vasto nmero de hormonas peptdicas y esteroides. El hecho de que la mujer y el varn tengan una regulacin diversa aumenta la complejidad de este eje.
FSH
LH
Inhibina
Estradiol
Activina
Progesterona
Ovario
Regulacin gonadotropa
Las dos gonadotropinas, LH y FSH, estn reguladas por el hipotlamo a travs de la Gn-RH. Como la administracin aguda de Gn-RH provoca una elevacin de LH notablemente mayor que la de FSH (fig. 16.15 B), en el pasado se la denomin LH-RH, nombre que an subsiste por razones de costumbre. Dado que en pacientes con dficit hipotalmico se puede restablecer la fertilidad exclusivamente con Gn-RH, hoy en da se admite que sta es la nica reguladora hipotalmica y que la diferencia de secrecin entre la FSH y la LH se debe a los efectos inhibidores de determinadas hormonas gonadales. La regulacin hipotalmica de Gn-RH es compleja y poco conocida y presenta diferente actividad segn el grupo neuronal productor de Gn-RH que se est estudiando y una participacin relevante de determinados neurotransmisores, en particular de opioides. Uno de los datos ms relevantes de la Gn-RH es su secrecin pulstil que se traduce en una pulsatilidad secretora de LH y FSH por la hipfisis, tanto en el varn como en la mujer. En la fase folicular en la mujer, la mayora de los pulsos de LH son seguidos de un pulso de estrgenos, pero en el varn los pulsos de LH no determinan una elevacin posterior inmediata de testosterona. Durante las fases media y avanzada de la fase ltea los pulsos de LH estimulan la secrecin de progesterona. En el varn, los pulsos de LH y FSH son altamente variables y poco intensos; por el contrario, en la mujer tienen gran relevancia, dependen de la etapa vital y, despus de la adolescencia, son ms importantes en la fase folicular del ciclo ovrico, en la cual el incremento de los pulsos de LH provoca una secrecin aumentada de estradiol por el folculo (fig. 16.16). El estradiol, que junto a la progesterona ejerce normalmente una retroalimentacin negativa sobre la secrecin de LH, en esta fase del ciclo se transforma en estimulante e induce una descarga elevada de LH, la cual a su vez provoca la ovulacin. En el varn no hay retroalimentacin positiva ni tampoco esta gran descarga de LH; el sistema, por tanto, es ms simple y slo la retroalimentacin negativa es operativa. La testosterona y su metabolito activo, la dihidrotestosterona, inhiben tanto la liberacin de LH como la de FSH, a travs de acciones directas hipofisarias y tambin sobre el hipotlamo alterando el generador de GnRH. En el varn los estrgenos inhiben la accin hipofisaria de la Gn-RH (fig. 16.17). La retroalimentacin negativa de la gnada sobre la secrecin de FSH se ejerce a travs de una hormona peptdica, la inhibina, que es sintetizada en las clulas de la capa granulosa ovrica en la mujer y en las clulas de Sertoli en el varn;
Fig. 16.16. Esquema general de la regulacin de gonadotropinas en la mujer adulta. Las acciones inhibidoras o estimulantes indicadas sobre la LH o la FSH se ejercen en la hipfisis. En lnea delgada se representan las retroacciones de menor relevancia.
Hipotlamo
Gn-RH Estrgenos
Hipfisis
FSH
LH
Inhibina Testosterona Activina Clula de Sertoli Clula de Leydig Testculo
Fig. 16.17. Esquema general de la regulacin de las gonadotropinas en el varn. En lnea delgada se representan las retroacciones de menor relevancia.
se trata de una glucoprotena, bicatenaria, formada por una unidad alfa y otra beta, unidas por puentes disulfuro. Si bien su fisiologa no se ha estudiado en detalle, los niveles de inhibina se incrementan en la fase folicular tarda, durante la cual, junto con el estradiol, inhibe la sntesis y liberacin de FSH, inhibicin que es sobrepasada en el momento de la descarga preovulatoria de gonadotropinas. Es sorprendente 2023
ENDOCRINOLOGA
que la combinacin de dos unidades beta de la inhibina genere otra hormona, la activina, capaz de estimular la liberacin de FSH por la hipfisis.
TABLA 16.2. Clasificacin de las lesiones ocupantes de espacio del rea hipotlamo-hipofisaria
Tumores y otras lesiones ocupantes de espacio de localizacin hipotalmica Causados por anomalas del desarrollo embrionario Craneofaringiomas Germinomas Hamartomas Coristomas Hemangiomas Originados en estructuras normales del SNC Meningiomas Gliomas Ependimomas Sarcomas Afectaciones secundarias Histiocitosis X Infiltraciones leucmicas Cordomas esfenooccipitales Tumores metastsicos Tumores hipofisarios Adenomas funcionantes Secretores de prolactina (PRL); (prolactinomas) Secretores de hormona de crecimiento (GH) (GHomas) Secretores de PRL y GH (tumores mamosomatotropos) Secretores de hormona adrenocorticotropa (ACTH) Secretores de hormona tirostimulante (TSH) (tumores secretores de TSH) Secretores de hormona luteinizante (LH) y foliculostimulante (FSH) (gonadotropinomas) Secretores mixtos Adenomas no funcionantes No secretores Secretores de fragmentos de molculas o de hormonas biolgicamente inactivas Silentes Carcinomas Sarcomas Tumores metastsicos Lesiones no tumorales Lesiones inflamatorias, postraumticas o granulomatosas Malformaciones vasculares Quistes aracnoideos Silla turca vaca
Tumores hipotlamo-hipofisarios. Caractersticas generales

Concepto. Los tumores localizados en el rea hipotlamohipofisaria cursan con manifestaciones especficas dependiendo de las alteraciones endocrinas que causen. Asimismo, debido a su carcter de lesiones ocupantes de espacio limitadas a una regin muy circunscrita, estos tumores presentan una variedad de manifestaciones comunes e independientes de sus manifestaciones endocrinas especficas. En este apartado se estudiarn estos rasgos comunes. Clasificacin. Estos tumores pueden clasificarse basndose en mltiples criterios, como funcin, tamao, histologa, etc. Desde el punto de vista clnico, una primera clasificacin es la separacin entre tumores hipotalmicos e hipofisarios. Entre los tumores hipotalmicos, los ms frecuentes son los craneofaringiomas, a los que siguen otros como germinomas, hamartomas, hemangiomas y ependimomas; en la regin paraselar se originan los meningiomas, los sarcomas esfenoidales, los cordomas y los gliomas del nervio ptico. El hipotlamo es asimismo asiento frecuente de metstasis por otras neoplasias; tambin es afectado por lesiones de tipo generalizado o granulomatoso no estrictamente tumorales pero ocupantes de espacio, como la sarcoidosis, la histiocitosis o la infiltracin leucmica. Las manifestaciones endocrinas de estos tumores corresponden casi siempre a una hipofuncin y slo en muy raras ocasiones a hiperfuncin hormonal. En cuanto a los tumores hipofisarios, son prcticamente siempre adenomas. La presencia de sarcomas, carcinomas o lesiones metastsicas es excepcional. Dado que los tumores hipofisarios comnmente segregan hormonas, es una prctica clnica habitual clasificarlos segn su capacidad secretora o no secretora (tumores funcionantes o no funcionantes). Los tumores funcionantes se clasifican de acuerdo con el cuadro clnico especfico que causan, mientras que se consideran no funcionantes aquellos que no segregan hormona alguna o lo hacen en una tasa clnicamente indetectable o en formas moleculares sin accin biolgica. En la clnica, adems de clasificar los tumores hipofisarios por su funcionalismo secretor, van a clasificarse segn su tamao y se los divide en macroadenomas (ms de 1 cm de dimetro) o microadenomas (menos de 1 cm dimetro), y segn su capaci-
dad para perforar la pared sea de la silla o extenderse fuera de la duramadre, en invasivos o no invasivos (fig. 16.18). En la tabla 16.2 se muestra una clasificacin global de los tumores hipotlamo-hipofisarios. Epidemiologa. Los tumores hipotlamo-hipofisarios representan entre el 5 y el 20% de todas las neoplasias cerebrales, y el 90% de ellos son hipofisarios. En autopsias no seleccionadas, la presencia de tumores hipofisarios es del 10-20%, cifra elevada si se tiene en cuenta que los pacientes afectados no haban presentado manifestaciones clnicas durante su vida. De los tumores hipotalmicos, los craneofaringiomas son los ms frecuentes y la mitad de ellos se manifiesta durante la infancia. De los tumores generados por anomalas del desarrollo, la mayora se presenta antes de los 25 aos, mientras que los gliomas y meningiomas suelen hacerlo despus de esta edad. La prevalencia de los tumores hipofisarios es de 200 por milln de habitantes, con una incidencia de 15 pacientes nuevos por milln de habitantes y por ao, cifras notablemente ms bajas que los datos provenientes de autopsias, lo cual sugiere que slo uno de cada 1.000 tumores de hipfisis se manifiesta clnicamente. Los tumores hipofisarios se pueden manifestar a cualquier edad, si bien la frecuencia es mayor entre los 40 y los 50 aos. Los prolactinomas no cumplen esta norma, dado que su aparicin es ms frecuente a los 20-
No invasivos Microadenomas (<1cm de dimetro)
Invasivos
Macroadenomas (>1cm de dimetro) Intraselares
Extraselares
Fig. 16.18. Clasificacin clnica de los tumores hipofisarios en relacin con su tamao y la alteracin o no de la silla turca.
2024
1.200 1.000 Pacientes (n) 800 600 400 200 0 Macroadenomas Microadenomas 50 40 Pacientes (%) 30 20 10 0 PRL No secretante GH ACTH LH/FSH TSH
Fig. 16.19. Frecuencia de los distintos tumores hipofisarios en nmero y porcentaje de pacientes, y proporcin de ellos que se presentan como microadenoma. (Modificada a partir de datos del estudio epidemiolgico europeo sobre tumores hipofisarios, de B. AMBROSI y G. FAGLIA 1991, con autorizacin.)
30 aos. Los prolactinomas son asimismo los tumores ms comunes y representan ms del 50% de todos los adenomas hipofisarios (fig. 16.19), seguidos por los secretores de GH (25%), los no funcionantes (20%) y los secretores de ACTH (menos del 8%). Por ltimo, los tumores productores de TSH y los gonadotropinomas son excepcionales. En cuanto a la distribucin por sexos, los prolactinomas son ms frecuentes en la mujer que en el varn y, en cuanto a los microprolactinomas, la proporcin mujer/varn es de 20:1. Para los tumores productores de ACTH dicha proporcin es 4:1 u 8:1; para los otros tumores no se ha observado una especial distribucin por sexos. Etiologa y patogenia. Algunos tumores hipotalmicos derivan de estructuras embrionarias o anomalas del desarrollo, pero la causa de otros tumores hipotalmicos es desconocida. Se halla muy extendida la idea de que los craneofaringiomas proceden de restos de la bolsa de Rathke. Los adenomas hipofisarios se originaran por una lesin primitiva de la adenohipfisis (iniciacin), pero luego el desarrollo sera favorecido por la accin de las hormonas hipotalmicas (promocin). En cuanto a otras alteraciones del rea, la presencia de formaciones granulomatosas o diseminadas, o de metstasis de otros tumores responde a la patogenia de estos procesos, y la hipofisitis linfocitaria es un proceso autoinmune. La presencia de una silla turca vaca se debe a una herniacin de los espacios aracnoideos dentro de la silla turca, tal vez debido a la presencia de un diafragma incompleto; en otros casos la causa puede ser una necrosis de un tumor hipofisario previo, con la consiguiente reduccin de masa y traccin de estructuras adyacentes. Anatoma patolgica. El craneofaringioma est constituido por nidos epiteliales anastomosados. Suele sufrir cambios degenerativos, en cuyo caso origina quistes de tamao variable conteniendo un fluido marrn y con frecuencia aparece calcificado. Los germinomas tienen un aspecto histolgico indistinguible del de los seminomas testiculares. Los hamartomas son masas de clulas gliales y ganglionares de aspecto abigarrado. Los adenomas hipofisarios deben clasificarse de acuerdo con la hormona o las hormonas secretadas. A pesar de que la clasificacin tintorial primitiva (acidfilos, basfilos, etc.) se mantiene en algunos textos, debe considerarse como obsoleta. Para la clasificacin de un adenoma hipofisario es necesario recurrir a las tcnicas de inmunohistoqumica que permiten la deteccin de la hormona producida por el tejido. Como tcnicas de apoyo se emplean la microscopia electrnica, que permite observar la morfologa de los grnulos secretores y las organelas, as como las tcnicas de hibridacin in situ, que detectan el mRNA de las hormonas sintetizadas incluso cuando no se secreten. Si bien no puede consi-
TABLA 16.3. Clasificacin de los tumores hipofisarios

Adenoma lactotropo Escasamente granulado Densamente granulado Adenoma somatotropo Escasamente granulado Densamente granulado Adenoma mixto, somatotropo y lactotropo Adenoma acidfilo de clulas primordiales Adenoma mamosomatotropo Adenoma corticotropo Escasamente granulado Densamente granulado Adenoma corticotropo silente Adenoma gonadotropo Adenoma tirotropo Adenoma no secretor (null cell adenoma) o pobremente secretor Oncocitoma Adenoma plurihormonal Carcinoma
derarse una clasificacin definitiva, generalmente se acepta la sugerida por KOVACS y HORVAT en 1985, que se resume en la tabla 16.3. Cuadro clnico. Los tumores hipotlamo-hipofisarios se presentan clnicamente de dos formas: por sus manifestaciones neurolgicas o por sus manifestaciones endocrinolgicas (tabla 16.4). Esta dualidad de presentacin explica con claridad el hecho de que un tumor hipofisario pueda ser inicialmente detectado tanto por un neurlogo u oftalmlogo, como por un endocrinlogo, gineclogo o andrlogo. Como regla ge-
TABLA 16.4. Presentacin clnica de los tumores hipotlamo-hipofisarios

Alteraciones neurolgicas Manifestaciones de crecimiento de masa intracraneal Manifestaciones oftalmolgicas Alteraciones del comportamiento Alteraciones endocrinolgicas De hiperfuncin Produccin de PRL: sndrome de hiperprolactinemia Produccin de GH: acromegalia-gigantismo Produccin de ACTH: sndrome de Cushing Produccin de TSH: hipertiroidismo secundario Produccin de gonadotropinas: secrecin inadecuada de gonadotropinas De hipofuncin Manifestaciones variables de hipopituitarismo Diabetes inspida De hiperfuncin e hipofuncin
2025
ENDOCRINOLOGA
neral, los tumores hipotalmicos y los macroadenomas hipofisarios tienden a manifestarse clnicamente por las alteraciones neurolgicas, mientras que los microadenomas hipofisarios lo hacen por sus signos y sntomas endocrinos; como es evidente, los adenomas no secretores se diagnostican cuando su masa intracraneal origina sintomatologa especfica o de forma casual. Los tumores hipotalmicos pueden a su vez causar alteraciones endocrinas e imitar una enfermedad hipofisaria. Las manifestaciones endocrinolgicas se estudian en los apartados correspondientes. Entre las manifestaciones neurolgicas de los tumores hipofisarios, la cefalea es el sntoma ms comn. Ms de la mitad de los pacientes con tumores hipofisarios refiere cefaleas, generalmente frontales y a veces temporales o retrorbitarias. Se cree que son producidas por la compresin que ejerce el tumor en su crecimiento hacia arriba sobre la duramadre y las estructuras prximas. En algunos pacientes la historia de cefaleas termina tras un episodio especialmente intenso y doloroso, hecho que se atribuye a la rotura definitiva de la duramadre y la consiguiente eliminacin de la tensin sobre ella. No obstante, dado que en algunos pacientes el dolor no cede tras la exresis tumoral, la cefalea debe de tener otra causa diferente al adenoma. Especial relevancia tienen los signos neuroftalmolgicos que se presentan cuando la neoplasia en su crecimiento afecta estructuras extraselares. Dichos signos se deben a la particular relacin anatmica que existe entre el espacio suprahipofisario y el quiasma ptico (vase Nervio ptico en Neurologa). El cuadro ms frecuente consiste en una hemicuadrantanopsia bitemporal superior, que si contina progresando se convierte en una hemianopsia bitemporal; la alteracin de las fibras maculares disminuye la agudeza de la visin central. Los tumores hipofisarios que se expanden rpidamente causan escotomas centrales (pequeas reas circulares sin visin). La evaluacin de los campos visuales por simple inspeccin no es suficientemente precisa; por esta razn se debe complementar mediante campimetra, ya sea por el sistema habitual de la perimetra de Goldman o por la actualmente ms precisa perimetra asistida por ordenador. La valoracin de los potenciales evocados visuales es una tcnica de gran inters, pues permite detectar la afectacin de las vas visuales, independientemente de que existan alteraciones campimtricas o no, y precisar si la alteracin es de tipo compresivo o desmielinizante. Pero los trastornos visuales provocados por los adenomas hipofisarios no slo se deben a alteraciones en las fibras pticas. La extensin lateral del adenoma con invasin del seno cavernoso puede afectar los pares craneales III, IV y VI, ocasionando ptosis palpebral, midriasis, oftalmopleja y diplopa. Raras veces el crecimiento de un tumor hipotlamo-hipofisario es tan extenso como para ocasionar signos de hipertensin intracraneal grave. No obstante, puede bloquear el agujero de Monro y causar hidrocefalia, con el consiguiente cuadro de afectacin hipotalmica: nuseas, alteracin del sueo, del apetito y de la termorregulacin, diabetes inspida, manifestaciones psicticas, desorientacin temporospacial y alucinaciones. Se han descrito raros casos en los que el crecimiento tumoral hacia el lbulo temporal indujo convulsiones, y otros con crecimiento frontal que causaron cambios en la personalidad. Cuando el crecimiento invasivo es hacia abajo, la rotura del suelo de la silla turca y la invasin del seno esfenoidal por el tumor pueden ocasionar rinolicuorrea persistente e, incluso, presentacin nasofarngea del tumor. Es raro que los tumores hipofisarios den metstasis, tanto en el SNC como fuera de l. La necrosis isqumica o la hemorragia intratumoral aguda causan una sintomatologa especialmente ominosa, consistente en un cuadro dramtico de cefalea brusca e intensa de comienzo sbito, acompaada de prdida de visin, desorientacin, hipotensin e hipertermia, en algunos casos asociado a desvanecimiento y coma. Este proceso, denominado apopleja hipofisaria, entraa riesgo elevado de prdida de la 2026
visin e incluso riesgo vital para el paciente y exige una intervencin mdica o quirrgica inmediata para descomprimir la zona. Como secuela puede quedar una silla turca vaca. Diagnstico. La presencia de un tumor hipotlamo-hipofisario puede ser sugerida por las alteraciones endocrinolgicas de hiperfuncin o hipofuncin hormonal o por la sintomatologa neurolgica. El diagnstico debe orientarse en dos direcciones: un estudio endocrinolgico para tipificar el adenoma con respecto a su secrecin o falta de secrecin hormonal y a sus efectos sobre otras hormonas hipofisarias y, por otra parte, la realizacin de las tcnicas de imagen para localizar y precisar la extensin del tumor y la afectacin de estructuras prximas. Para los estudios de la funcin endocrina, vanse los apartados correspondientes. La tcnica de imagen ms sensible para las alteraciones tumorales del rea hipotlamo-hipofisaria es la resonancia magntica (RM) (fig. 16.20), que ha desplazado a las tcnicas previamente empleadas, como radiografa simple de silla turca, politomografa, neumoencefalografa y tomografa computarizada (TC), si bien sta an se emplea en centros que no disponen de RM. La TC es ms til para las lesiones seas, pero la RM es ms eficaz para evaluar masas supraselares, la afectacin del quiasma y las extensiones paraselares. La angiografa se emplea slo para diferenciar los aneurismas carotdeos que pueden remedar un adenoma hipofisario. El poder resolutivo de la RM permite detectar adenomas de menos de 4 mm directamente o a travs de signos indirectos. Adems, permite establecer el grado de extensin supraselar o infraselar de un adenoma y la posible afectacin de reas paraselares, diferenciando asimismo los agrandamientos debidos a adenoma de los ocasionados por silla turca vaca. Por ltimo, la RM es capaz de poner de manifiesto masas hipotalmicas y evaluar las estructuras vasculares prximas. La presencia de tumores hipofisarios con abundantes receptores para somatostatina, propiedad que no es exclusiva de los adenomas secretores de GH, ha llevado en los ltimos aos al desarrollo de la gammagrafa con octretida marcada con istopos radiactivos. Esta tcnica se basa en la administracin de un anlogo de la somatostatina, la octretida, con una alta afinidad por el receptor, acoplado a un istopo, 123 I o 111In, y la ulterior realizacin de un rastreo convencional con gammacmara. Junto a la informacin morfolgica (fig. 16.20), esta tcnica proporciona informacin con potencialidad teraputica, indicando que el tumor detectado puede responder positivamente al tratamiento con el anlogo de somatostatina. Tratamiento. El tratamiento de los tumores hipotlamo-hipofisarios tiene como objetivos: a) eliminar la masa tumoral; b) preservar la visin; c) eliminar la hipersecrecin hormonal, si sta existe; d) corregir la posible hipofuncin hormonal asociada, y e) evitar la recurrencia del tumor. Para alcanzar estos objetivos se dispone de las siguientes modalidades teraputicas: mdica, quirrgica y radioterapia. La terapia mdica es bastante especfica y se estudiar cuando se aborden las diversas entidades. El tratamiento quirrgico de los adenomas hipofisarios emplea dos vas alternativas: la transcraneal clsica y la transesfenoidal. Iniciada y luego abandonada por CUSHING a comienzos de siglo, la ciruga transesfenoidal ha experimentado un nuevo auge con la ayuda de la microciruga, la amplificacin de imagen, la antibioticoterapia y la sustitucin hormonal con glucocorticoides. La ciruga transesfenoidal presenta las siguientes ventajas: a) ha reducido notablemente las complicaciones peroperatorias y postoperatorias; as no es raro que un paciente abandone el centro mdico a la semana de la ciruga; b) la tasa de mortalidad, que es del 110% para la va transcraneal, disminuye al 0-3% para la transesfenoidal; c) su eficacia es de casi el 90% para los microadenomas y alta para los macroadenomas, aunque disminuye a medida que el adenoma es de mayor tamao; d) este tipo de
Fig. 16.20. A. Macroadenoma hipofisario (asterisco) con discreta compresin de quiasma ptico. RM de hipfisis, corte coronal (vista frontal). B. Gran macroadenoma hipofisario (asterisco) con expansin supraselar e imgenes qusticas en su interior. RM de hipfisis, corte sagital (vista lateral). C y D. Imgenes obtenidas por gammacmara 24 h despus de la inyeccin de 111In-DTPA-octretida en un individuo sano (C) (obsrvese la discreta captacin del anlogo de somatostatina en la hipfisis y el tiroides) y en un paciente con un tumor hipofisario secretor de GH (concentracin selectiva en el adenoma) (D) (flechas). (Cortesa del Prof. S.W.J. LAMBERTS, Digjzit Hospital Erasmus University, Rotterdam.) (DTPA: cido dietilentriaminopentactico.)
aproximacin permite una mayor preservacin del tejido hipofisario normal, y e) el cerebro no es manipulado durante la intervencin. Obviamente, la ciruga transcraneal est indicada en los procesos tumorales con difcil acceso por va transesfenoidal o con una expansin supraselar muy importante. Como contraindicaciones para la ciruga transesfenoidal se incluyen el que el tumor no sea un adenoma, que sea un tumor duro o que el seno esfenoidal no est neumatizado. La tercera modalidad teraputica es la radioterapia, que se emplea como segunda lnea de tratamiento en los pacientes con recidiva o restos tumorales tras la intervencin quirrgica por va transcraneal o transesfenoidal. En manos expertas, la eficacia de este tratamiento es alta y presenta pocas complicaciones, como lesin de los tejidos nerviosos que rodean al tumor o aparicin de neoplasias secundarias a la radiacin. Sus principales problemas son el largo tiempo que debe transcurrir hasta que sus efectos comienzan a ser evidentes y el hipopituitarismo de extensin variable que con los aos se desarrolla en una gran proporcin de los casos. Lesiones hipotalmicas ms frecuentes. Adems de las manifestaciones endocrinas, las lesiones hipotalmicas ocupantes de espacio originan cuadros especficos, como disfuncin autnoma, taquicardia, enrojecimiento facial y alteraciones de la temperatura corporal. Signos tempranos de este tipo de lesiones son cambios en el peso corporal o alteraciones menstruales de aparicin reciente, unidos a alteraciones del SNC, como cambios intelectuales y de comportamiento, debilidad motora o convulsiones. En nios un signo temprano es el retraso del crecimiento corporal. Una manifestacin clave de alteracin hipotalmica es la presencia de diabetes inspida. Los tumores ms frecuentes del hipotlamo son los gliomas, pero las caractersticas de este captulo no permiten un estudio detallado de todas las lesiones del rea hipotalmica, por lo que slo se comentarn las entidades de mayor relevancia endocrinolgica. Craneofaringiomas. Es el tumor hipotalmico ms frecuente en la niez. Originado a partir de restos de la bolsa de
Rathke por alteraciones en el desarrollo embrionario, crece muy lentamente; puede ser slido, pero por lo comn es qustico, no funcionante y su tamao vara entre el de una uva y el de una naranja. Si bien desde el punto de vista histolgico suele ser benigno, su gran crecimiento potencial, con las consiguientes anomalas funcionales y la alteracin de estructuras vecinas, y la alta tasa de recidiva, lo convierten en un tumor de comportamiento clnico maligno. Su localizacin habitual es supraselar, si bien algunos pueden extenderse hacia el tercer ventrculo o, alternativamente, hacia el clivus o hacia el interior de la silla turca. Su presentacin clnica durante la niez suele ser en forma de alteraciones neurolgicas, fundamentalmente visuales, si bien en el momento del diagnstico ya se ha producido la detencin del crecimiento tumoral. El diagnstico por la imagen permite su localizacin, por lo general en estado calcificado. El tratamiento del craneofaringioma es la escisin quirrgica ms completa posible, intentando preservar las estructuras circundantes. En la prctica, este objetivo rara vez es posible, por lo que la terapia habitual consiste en la ciruga seguida de irradiacin. Sarcoidosis. La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa multisistmica de etiologa desconocida, que generalmente afecta a adultos jvenes con infiltrados pulmonares, en la piel o en los ojos. Cuando la sarcoidosis afecta rganos perifricos, es fcil establecer su diagnstico. Sin embargo, cuando la enfermedad se localiza exclusivamente en el SNC, el diagnstico es muy complejo, pudiendo ser de ayuda la deteccin de cifras elevadas de enzima de conversin de la angiotensina en el LCR. La historia natural de la sarcoidosis es muy variable; as, en ocasiones se produce la curacin espontnea y en general hay lesiones permanentes. Cuando afecta el SNC, el hipotlamo es una de las localizaciones preferidas, al igual que la hipfisis y el tercer ventrculo. En el 35% de los casos existe diabetes inspida, en ocasiones acompaada de sntomas como somnolencia, hipotermia, incremento ponderal, alteraciones en la esfera sexual, hipotiroidismo e hipogonadismo. El tratamiento estndar es la terapia con glucocorticoides a altas dosis. Sin embargo, las lesio2027
ENDOCRINOLOGA
nes neurolgicas responden peor que las que afectan a otros tejidos perifricos.
Enfermedades de la adenohipfisis
Enfermedades por hiperfuncin adenohipofisaria. Tumores hipofisarios
Hipersecrecin de hormona de crecimiento: Acromegalia
Concepto. La acromegalia es una enfermedad caracterizada por la sobreproduccin crnica de hormona de crecimiento (GH), generalmente por un tumor hipofisario. La morbilidad de esta entidad clnica se debe a las acciones perifricas de la GH o al efecto de masa intracraneal del tumor. La acromegalia es una enfermedad que se desarrolla de forma insidiosa, durante aos, y conduce a un debilitamiento progresivo del paciente y deformidades corporales caractersticas. Las afectaciones osteoarticular y neurolgica pueden ser incapacitantes y la alta frecuencia de complicaciones cardiovasculares origina un acortamiento de la esperanza de vida del paciente. Dependiendo de la etapa de la enfermedad, de la velocidad de crecimiento y de la invasin de estructuras vecinas por el tumor, ste puede manifestarse por alteraciones neurolgicas o somticas. En la mayora de los casos la hipersecrecin de GH se presenta en edades adultas (acromegalia). Cuando lo hace en etapas juveniles, la entidad clnica resultante se denomina gigantismo. Conceptualmente, acromegalia y gigantismo son sinnimos, con la nica diferencia de que en este ltimo los cartlagos de crecimiento no estn an cerrados y se produce un crecimiento estatural muy acusado del paciente, mientras que en el adulto el crecimiento seo se produce en el dimetro y en las partes acras. En casi todos los casos, la acromegalia se debe a un adenoma hipofisario secretor de GH. La acromegalia suele diagnosticarse entre los 40 y los 60 aos, siendo la proporcin mujer/varn igual a 1. La incidencia estimada para Europa es de 3 casos por milln de habitantes y ao, con una prevalencia de 40 casos por milln de habitantes. Etiologa, patogenia y anatoma patolgica. Hoy da se acepta una iniciacin tumoral en la hipfisis, con una ulterior etapa de progresin debida a exceso o defecto de facto-
res trficos hipotalmicos. Si bien las manifestaciones clnicas de la acromegalia obedecen a la suma de una neoplasia ms una secrecin no restringida de GH, las causas de esta hipersecrecin pueden ser diversas (fig. 16.21). En ms del 99% de los casos, la hiperproduccin de GH proviene de un adenoma hipofisario, localizado en la silla turca y, en raras ocasiones, en los senos esfenoidales o parafarngeos. Excepcionalmente, la hipersecrecin de GH se produce en un tumor ectpico, por ejemplo de mama, pulmn u ovario, y el nico caso de secrecin ectpica de GH demostrada de manera fehaciente ha sido un tumor pancretico. Si bien poco frecuente, la acromegalia puede estar causada por un tumor ectpico secretor de GHRH, y esta elevacin patolgica de GHRH llevar a una hiperplasia hipofisaria, con la consiguiente hipersecrecin (secundaria) de GH. Los tumores secretores de GHRH pueden estar tericamente localizados en el hipotlamo (eutpicos) o en tejidos perifricos (ectpicos), como se ha comunicado en tumores de pulmn, intestino o pncreas. Dado que la va final de ambos es la produccin de GH, la acromegalia debida a un adenoma hipofisario y la causada por un tumor productor de GHRH son clnica y bioqumicamente indistinguibles y la nica forma de diferenciarlas es mediante la determinacin de GHRH en plasma. La mayora de los adenomas secretores de GH son macroadenomas, y en el momento del diagnstico la mitad de ellos presenta un crecimiento invasivo. Tras su exresis quirrgica, se determina por inmunohistoqumica la presencia de GH en el tejido tumoral y en algunos adenomas puede encontrarse asociada la presencia de PRL (tumores mamosomatotropos). Los tumores secretores de GH pueden tambin coexistir con reas del adenoma productoras de otras hormonas hipofisarias (tumores mixtos). Reviste particular inters el hecho de que en la mitad de los casos de acromegalia, el tumor secreta adems la subunidad alfa de las hormonas glucoproteicas (LH, FSH, TSH), lo que puede interferir en sus anlisis. Los datos que revela la microscopia electrnica o las tcnicas avanzadas de biologa molecular tienen importancia etiolgica pero escasa relevancia clnica. Cuando la causa de la acromegalia es un tumor secretor de GHRH y la hipfisis es extirpada quirrgicamente ante un diagnstico diferencial incompleto, la histologa muestra una hiperplasia homognea en lugar del adenoma habitual. Fisiopatologa. La causa del sndrome acromeglico es la produccin excesiva de GH en forma crnica, en general a lo largo de lustros. La cantidad de GH secretada es muy variable de un paciente a otro, y el grado de afectacin clnica depende tanto de dicha secrecin como de la sensibilidad individual de los tejidos perifricos a la GH. A lo largo de las
Tumor hipofisario GH
Tumor ectpico GH
Tumor hipotalmico GHRH
Tumor ectpico GHRH
GHRH
SS
GHRH
SS
GHRH
SS
GHRH
SS
+ +
G H G H GHRH
IGFI
IGFI
Fig. 16.21. Causas de la hipersecrecin crnica de GH y acromegalia. SS: somatostatina.
2028
24 h la secrecin de GH se encuentra claramente aumentada, conservndose la caracterstica elevacin nocturna y el carcter pulstil de la secrecin. El control hipotalmico sobre la secrecin de GH persiste en grado variable, y en general se considera que, a medida que se desarrolla el adenoma, se acenta su autonoma con respecto al hipotlamo. Es caracterstica de la acromegalia una dinmica anormal de secrecin de GH, con respuestas paradjicas a estmulos inhibidores. Por ejemplo, la sobrecarga oral de glucosa que bloquea la secrecin de GH en individuos sanos, es incapaz de reducir dicha secrecin por debajo de unos niveles determinados e, incluso, en algunos acromeglicos la estimula. De igual forma, la administracin de TRH y Gn-RH, que en individuos sanos no modifica los niveles basales, provoca una respuesta secretora positiva de GH en la acromegalia. La bromocriptina, que en condiciones normales es estimulante, pasa a actuar como inhibidora de los niveles de GH. La secrecin aumentada de GH ocasiona una elevacin en los niveles circulantes de IGF-I (somatomedina C). La accin de ambas provoca un crecimiento de las partes acras y del hueso peristico, y un engrosamiento de la piel debido al depsito de mucopolisacridos y, asimismo, un crecimiento de prcticamente todos los tejidos blandos. La accin antiinsulnica de la GH ocasiona el empeoramiento de una diabetes mellitus preexistente o la manifestacin clnica de una diabetes latente o subclnica. La compresin del tallo hipofisario por el adenoma secretor de GH puede causar una discreta hiperprolactinemia, en ocasiones errneamente atribuida a un tumor mixto. Por ltimo, la compresin tumoral sobre la hipfisis provoca su inactivacin o destruccin, lo que origina grados variables de hipopituitarismo. Cuadro clnico. Los signos y sntomas de la acromegalia son producidos por la exposicin crnica de los tejidos a niveles anormalmente elevados de GH e IGF-I o por la accin de masa intracraneal del tumor. Se considera que un adenoma secretor de GH puede estar en actividad durante 10 aos sin ser detectado clnicamente, y diversos estudios sugieren que desde el comienzo de las manifestaciones clnicas hasta el diagnstico transcurre una media de 6 aos en la mujer y 8 en el varn. En la tabla 16.5 se presentan las formas ms comunes de deteccin de la acromegalia. La manifestacin clnica ms evidente es la deformacin de la cara como resultado de los rasgos denominados tpicamente acromeglicos (fig. 16.22). El crecimiento excesivo de la mandbula origina protrusin del mentn y separacin de los dientes entre s (diastema). Las alteraciones en el cndilo mandibular y en los dientes causan maloclusin dentaria, dolor y dificultades en la masticacin. Los pacientes presentan un crecimiento desproporcionado de la nariz y las orejas y un crecimiento de los senos frontales que contribuye a proporcionarles un gran abombamiento de los arcos superciliares. La lengua aparece larga y engrosada, y el crecimiento de la laringe provoca un cambio de la voz, que se vuelve ms ronca y sonora con una peculiar tonalidad nasal. Estos cambios larngeos explican, en parte, los estentreos ronquidos de algunos pacientes acromeglicos, as como los episodios de apnea nocturna. La piel aparece engrosada y sudorosa, con surcos nasolabiales muy pronunciados. A pesar de que estos cambios faciales son muy llamativos, se producen tan lentamente que pasan inadvertidos, sobre todo para las personas que conviven o que ven con frecuencia al paciente. Para valorarlos, el clnico debe requerir y estudiar las fotografas de los ltimos 10-15 aos del paciente y compararlas con el aspecto actual. El crecimiento seo y cartilaginoso en las zonas acras, unido al engrosamiento drmico, induce un crecimiento acusado (en anchura) de manos y pies, los cuales aparecen firmes a la palpacin y confieren un aspecto tosco al paciente. El engrosamiento de los dedos (fig. 16.23 A) impide al paciente retirarse los anillos, que a menudo deben ser cortados por la aparicin de lesiones en el dedo. De igual forma, el creci-
TABLA 16.5. Formas ms comunes de deteccin de una acromegalia, ordenadas segn su frecuencia
Por casualidad, mdico, odontlogo, ATS, en procedimientos no relacionados con la enfermedad Alteraciones menstruales Cambios en la apariencia corporal, crecimiento de partes acras Cefaleas Sndrome del tnel carpiano, parestesias Intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus Enfermedades cardiovasculares Alteraciones visuales Prdida de la libido, impotencia Artropatas
miento de los pies obliga al paciente a utilizar calzado cada vez ms grande, hecho que normalmente no ocurre tras alcanzar la edad adulta. El engrosamiento subcutneo, sobre todo en las manos, puede ocasionar un sndrome del tnel carpiano debido al atrapamiento del nervio mediano en los canales osteotendinosos de la mueca; asimismo, son frecuentes las parestesias en las manos. Son muy caractersticos los cambios drmicos. La piel aparece engrosada, consistente y seborreica, con aumento del crecimiento piloso, que es ms notable en la mujer. Es tpica la hiperhidrosis, con mal olor del sudor; esta sudacin suele indicar tras la terapia el grado de actividad residual del tumor o su recidiva. En los ltimos aos se ha llamado la atencin sobre la frecuente aparicin de verrugas blandas (acrocordn) (fig. 16.23 B) de forma generalizada. La accin crnica combinada de GH e IGF-I sobre msculo, hueso y cartlago produce gigantismo antes de la pubertad y, en el adulto, aumento de la masa muscular, crecimiento del hueso peristico y depsito de tejido cartilaginoso en orejas, nariz y articulaciones. Estos cambios provocan una degeneracin acusada en las articulaciones, ms evidente en aquellas que soportan ms peso (rodillas, caderas), o ms movimiento (manos). Las deformidades estructurales en las vrtebras originan dolores invalidantes de espalda y, en casos extremos, cifosis, seguida o no de escoliosis compensadora. A pesar del aumento en la masa muscular y del aspecto fuerte de estos pacientes, su vigor fsico es muy reducido, con una disminucin de la fuerza muscular proximal que se ha atribuido a miopata pero cuya causa real no se conoce. A esta debilidad fsica y bajo tono vital deben contribuir tambin la artrosis generalizada y el hipopituitarismo, de mayor o menor extensin, asociados a la enfermedad. El crecimiento en la acromegalia no se limita al rea osteomuscular, sino que afecta tambin a vsceras y glndulas. Se produce un crecimiento evidente de tiroides, hgado, riones y tracto gastrointestinal, que no suele producir sntomas. Estos pacientes presentan con frecuencia plipos en el colon, los cuales muestran una alta tasa de malignizacin; un hecho curioso es que la presencia de plipos se asocia directamente a la cantidad de acrocordones en la piel. La acromegalia provoca cardiomegalia, miocardiopata, hipertensin arterial, arteriosclerosis y un notable aumento del riesgo de muerte cardiovascular prematura. La GH ejerce una accin de antagonismo perifrico a la insulina, que induce, en pacientes susceptibles, un progresivo agotamiento de la reserva pancretica de insulina, con la consiguiente aparicin de intolerancia a la glucosa y, en ocasiones, de diabetes mellitus franca. La elevada frecuencia de clculos renales en estos pacientes se debe a una excrecin renal aumentada de calcio e hidroxiprolina. Con extraordinaria frecuencia los pacientes refieren alteraciones en la esfera sexual e hipogonadismo, cuyas causas son varias, desde el malestar fsico hasta la hiperprolactinemia moderada a menudo asociada a la acromegalia y, en ocasiones, a la falta de secrecin de gonadotropinas debido a la lesin del tejido hipofisario normal. Esto origina alteraciones de la regla en la mujer y prdida de libido e impotencia en el varn. Una con2029
ENDOCRINOLOGA
Fig. 16.22. Manifestaciones fsicas de la acromegalia. Son caractersticos el engrosamiento de labios, nariz y orejas y el aumento del mentn (A), el crecimiento de la lengua, que tiende a salir de la boca (D) y, en casos con invasin de seno cavernoso, la oftalmopleja . En ocasiones, el cuadro se detecta en etapas ms tempranas y con menores alteraciones faciales (B y C). D. Apariencia corporal tosca de la paciente, con deformidades articulares.
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Fig. 16.23. A. Manos de una paciente con acromegalia, comparadas con la mano de una mujer de la misma edad. B. Acrocordones en axila.
tribucin al cuadro clnico de la acromegalia es el grado diverso de hipopituitarismo. En cuanto a la sintomatologa neurolgica, es la correspondiente a otros adenomas hipofisarios y se correlaciona con la mayor masa del tumor. La cefalea es el sntoma ms comn, seguido de alteraciones variables de la visin y limitaciones del campo visual, de las cuales la ms frecuente es la hemianopsia bitemporal. En los casos de extensin paraselar del tumor se asocia a oftalmopleja y diplopa (fig. 16.22 A). Diagnstico. Una vez sospechada la enfermedad, el diagnstico de la acromegalia es relativamente sencillo y se confirma por pruebas bioqumicas. En individuos sanos, la GH plasmtica oscila ampliamente, pero fuera de los picos secretores sus valores descienden por debajo de 5 g/L. De esta manera, si se realizan extracciones repetidas (cada 1520 min) a un paciente acromeglico en ayunas, los valores de GH medidos con un buen anlisis sern superiores a la cifra citada. La sobrecarga oral con 75 g de glucosa reduce los valores de GH en los individuos sanos, pero no en los acromeglicos, que incluso pueden presentar una hipersecrecin paradjica. Tras realizar esta sobrecarga oral de glucosa, las cifras del individuo sano deben ser inferiores a 2 g/L en cualquier momento durante los siguientes 120 min; de lo contrario, el diagnstico de acromegalia es prcticamente seguro. Otras pruebas dinmicas, como la administracin de TRH o de bromocriptina, no aaden nada a la prueba anterior, por lo que slo deben usarse en caso de resultados previos dudosos. La reciente disponibilidad de anlisis fiables para la IGF-I en plasma ha permitido su uso diagnstico. La concentracin de IGF-I refleja la exposicin de los tejidos a los valores integrados de GH durante 24 h y su larga vida media hace innecesarias las extracciones repetidas de sangre. Por tanto, el valor diagnstico de una determinacin de IGF-I es equivalente al de la extraccin repetida de GH durante 24 h y tiene la ventaja en el diagnstico diferencial de que enfermedades que cursan con niveles discretamente elevados de GH (malnutricin, anorexia, hepatopata, insuficiencia renal crnica) presentan cifras bajas de IGF-I. Un individuo sano presenta en ayunas cifras inferiores a 2,0 U/mL (2.000 U/L) de IGF-I; por tanto, la deteccin de valores superiores en presencia de una clnica sugestiva establece el diagnstico de acromegalia. La determinacin de IGF-I no es fiable en mujeres gestantes y en nios en perodo de crecimiento, pero es de extraordinaria utilidad en los raros casos de acromegalia con niveles normales o muy discretamente elevados de GH. Por tanto, para un diagnstico bioqumico, en la primera extraccin en ayunas se determinarn la GH y la IGF-I y a continuacin se medir la GH tras sobrecarga oral de glucosa en muestras extradas cada 30 min durante 2 h.
Existen dos situaciones en las que el diagnstico bioqumico es difcil o casi imposible. Una de ellas es la diferenciacin entre un cuadro de gigantismo y una hipersecrecin normal de GH en el momento del crecimiento puberal, y la segunda es la diferenciacin entre una acromegalia por tumor hipofisario y una inducida por secrecin ectpica de GHRH. En estas situaciones, los datos bioqumicos citados con anterioridad son exactamente iguales. Dado que la acromegalia se asocia al sndrome de neoplasia endocrina mltiple (MEN-I), se debe prestar especial atencin a los datos clnicos y bioqumicos sugestivos de esta asociacin. Una vez establecido el diagnstico clnico y bioqumico, ste se confirma mediante la localizacin del tumor por tcnicas de imagen. Tanto la TC como la RM han permitido un enorme aumento en la capacidad diagnstica de los tumores hipofisarios. La RM tiene mejor resolucin para las estructuras paraselares que la TC. La RM detecta el tumor hipofisario en prcticamente todos los casos y, en general, en el momento del diagnstico aqul tiene un dimetro superior a 1 cm y en el 40% de los casos ya invade estructuras paraselares o infiltra hueso y reas adyacentes. Es muy importante sealar que, al igual que la bioqumica, las tcnicas de imagen hipofisaria no permiten diferenciar los tumores hipofisarios secretores de GH de la acromegalia causada por una secrecin patolgica de GHRH, dado que en este ltimo caso la imagen es de un agrandamiento hipofisario difuso. Diagnstico diferencial. El diagnstico diferencial debe establecerse entre todas las posibles causas de acromegalia (fig. 16.21), dado que las manifestaciones clnicas y los datos bioqumicos son idnticos. Aunque es excepcional y en muchas ocasiones el tumor primitivo ya se ha manifestado clnicamente, se debe excluir en el diagnstico diferencial el tumor ectpico secretor de GH. Esto puede hacerse mediante la RM del rea hipotlamo-hipofisaria, que muestra una hipfisis rigurosamente normal. Ms complejo es el diagnstico diferencial con los tumores ectpicos secretores de GHRH, en los que la clnica, la bioqumica y las tcnicas de imagen son iguales a las de la forma clsica de acromegalia. La nica forma de diferenciarlos consiste en medir la GHRH en sangre perifrica, que en estos casos estar notablemente elevada, y a continuacin localizar el tumor ectpico mediante tcnicas de imagen. Evolucin. Sin tratamiento, la acromegalia se asocia a una expectativa de vida reducida; as, la tasa de muertes es el doble de la de la poblacin sana, debido a malformaciones torcicas, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Incluso en los grados extremos de crecimiento tumoral, es muy raro que la causa de muerte sea la masa intracraneal. Obviamente, la diabetes mellitus y la hipertensin arterial 2031
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contribuyen a este mayor riesgo vital del paciente acromeglico. En ocasiones se produce una necrosis espontnea del tumor que puede ser clnicamente silente. En estos casos se emplea el trmino de acromegalia inactiva o quemada dado que parece curarse de manera espontnea. Esta situacin suele asociarse a una silla turca parcialmente vaca. Tratamiento. La mortalidad y la morbilidad asociadas a la acromegalia obligan a un tratamiento agresivo para alcanzar los siguientes objetivos: a) eliminar o reducir la masa tumoral con el mnimo dao a los tejidos prximos; b) corregir los dficit visuales y neurolgicos; c) restaurar a la normalidad los niveles basales de GH e IGF-I e, idealmente, la secrecin normal de GH ante las pruebas dinmicas; d) prevenir un mayor desfiguramiento fsico y las alteraciones somticas y metablicas asociadas a la enfermedad; e) preservar el funcionalismo normal de las restantes hormonas hipofisarias, y f) evitar la recidiva del tumor. Es evidente que ninguna de las terapias actuales permite alcanzar todos estos objetivos. Las tres modalidades teraputicas disponibles en la actualidad (quirrgica, radioterpica y mdica) estn orientadas a conseguir la curacin de la enfermedad. Por curacin se entiende la obtencin de los siguientes datos bioqumicos: a) niveles basales en ayunas de GH inferiores a 5 g/L; b) reduccin de la GH tras 75 g de glucosa por va oral a valores menores de 2 g/L; c) normalizacin de los niveles de IGF-I por debajo de 2 U/mL, y d) restauracin del ritmo circadiano de la GH y de la respuesta normal a las pruebas de estimulacin. Tratamiento quirrgico. El tratamiento de la acromegalia es la exresis selectiva del adenoma por va transesfenoidal, preservando el tejido hipofisario normal. La intervencin con exresis total lleva a una rpida normalizacin de los niveles de GH y a una evidente mejora clnica, sobre todo en los tejidos blandos y en las complicaciones metablicas. Sin embargo, el xito quirrgico depende del volumen y de la invasividad del adenoma. En efecto, el xito quirrgico es del 60% para microadenomas bien encapsulados y disminuye al 30% para macroadenomas con invasin perifrica. La mortalidad de este tipo de intervencin es muy baja y sus complicaciones consisten en la posibilidad de rinorrea residual seguida o no de meningitis, la lesin del tejido hipofisario normal que obliga a la sustitucin hormonal de por vida y la aparicin de diabetes inspida. No obstante, la incidencia de estas complicaciones es muy rara y siempre inferior a la asociada a las intervenciones por va transcraneal. En los macroadenomas, las recidivas postoperatorias son la regla, por lo que en estos casos se indica el tratamiento radioteraputico posquirrgico. Obviamente, en los tumores ectpicos secretores de GH o GHRH, la terapia consiste en la exresis quirrgica. Radioterapia. Los tumores secretores de GH son sometidos en general a radiacin externa con 40-50 Gy a lo largo de 46 semanas. Con este tratamiento disminuye progresivamente la hipersecrecin hormonal, y el tumor o los restos tumorales suelen reducirse de tamao o, al menos, detener su crecimiento. La desventaja de esta modalidad de tratamiento es que deben pasar largos perodos (aos) hasta que el efecto sea evidente y que no son infrecuentes las lesiones secundarias del SNC inducidas por la radiacin. Aos despus de la radioterapia es frecuente el panhipopituitarismo, de mayor o menor intensidad, que obliga a un tratamiento hormonal sustitutivo de por vida. Tratamiento mdico. 1. Bromocriptina. Este derivado ergotamnico estimula los receptores dopaminrgicos de las clulas neoplsicas secretoras de GH. Puede emplearse como terapia de primera instancia o coadyuvante, a dosis de 2,520 mg/da por va oral. La mayora de los pacientes refieren alivio tras el tratamiento con este frmaco dopaminrgico, sobre todo por la reduccin en los tejidos blandos. Sin embargo, slo en el 25% de los casos induce cambios clnicos y bioqumicos objetivos y, tras su supresin, se produce una re2032
GH (%) 100 Placebo Bromocriptina (1) 50 Bromocriptina (2) Octretida
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011 12 24 Horas
Fig. 16.24. Esquema ideal de respuesta a diversos tratamientos administrados en dosis nica (flecha) en pacientes acromeglicos: 2,5 mg de bromocriptina por va oral o 100 g de octretida por va subcutnea. El grupo 1 corresponde a tumores secretores puros de GH, y el 2, a tumores secretores combinados de GH y PRL, en los cuales la accin de la bromocriptina es ms eficaz. La octretida tiene un efecto ms potente y duradero que la bromocriptina en todas las situaciones.
cidiva de toda la sintomatologa y bioqumica. La bromocriptina es ms eficaz en los adenomas que adems de GH secretan PRL (fig. 16.24). 2. Octretida. Los adenomas secretores de GH conservan la sensibilidad al efecto inhibidor de la somatostatina, la cual no se emplea como tratamiento debido a su corta vida media (2 min), al efecto rebote de la GH que ocurre al terminar la accin y a sus efectos inhibidores sobre la secrecin de insulina. El reciente desarrollo de la octretida, un anlogo de la somatostatina de 8 aminocidos y vida media prolongada, con una potencia inhibidora de la GH 45 veces superior a la de la somatostatina y escasa actividad inhibidora sobre la secrecin pancretica de insulina, ha renovado la teraputica mdica de la acromegalia. A pesar de que un grupo de pacientes es insensible a la octretida, la gran mayora responde positivamente y, tras una inyeccin subcutnea de 100 g, experimenta una reduccin de los niveles circulantes de GH que dura casi 7 h (fig. 16.24). En la actualidad el tratamiento se realiza con dosis de octretida de 100 g por va subcutnea cada 8 h (300 g/da) todos los das durante un tiempo indefinido. Su efectividad teraputica se incrementa con el tiempo y puede ser necesario aumentar la frecuencia de administracin y la dosis (hasta 750 g/da). La mejora clnica es evidente tras los primeros das de tratamiento, con reduccin de todos los sntomas y signos: hiperhidrosis, cefaleas, parestesias, fatiga, dolores articulares, intolerancia a la glucosa, hipertensin arterial, apnea nocturna y alteraciones cardacas. La accin sobre el aumento de las partes acras y cambios faciales es muy ligera y tarda meses en ponerse de manifiesto. Con este tratamiento, el 50% de los pacientes presentan cifras bioqumicas de GH e IGF-I de curacin segn los criterios previamente sealados, siendo, por tanto, su eficacia claramente superior a la de la bromocriptina. Un tratamiento prolongado con la octretida induce una reduccin moderada de la masa tumoral, pero su supresin es seguida de una recidiva inmediata de la enfermedad, clnica y bioqumicamente. El tratamiento es bien tolerado por la mayora de los pacientes, que suelen presentar molestia abdominal y esteatorrea iniciales, que ceden con el tiempo. El efecto secundario ms problemtico es el incremento de la litiasis biliar, que obliga a controles sistemticos. En el momento de la publicacin de esta obra se encontrarn a disposicin del clnico preparados de larga duracin con anlogos de somatostatina. El comentario previo es vlido para estos nuevos frmacos, pero al ser administrado en inyeccin nica cada varios das el bienestar para el paciente es indudable.
TABLA 16.6. Causas patolgicas de hiperprolactinemia

Adenoma hipofisario secretor de GH
< 5 mm de dimetro > 5 mm de dimetro Octretida Tratamiento de base GH GH Octretida Tratamiento preoperatorio (6 semanas) Ciruga transesfenoidal GH Bromocriptina (2 semanas) GH GH Octretida GH GH Octretida + Bromocriptina GH GH Irradiacin GH GH Octretida GH
Enfermedades hipotalmicas Tumores: craneofaringiomas, hamartomas, germinomas, metstasis Enfermedades infiltrativas: sarcoidosis, histiocitosis X, leucemias, tuberculosis Seudotumor cerebral Lesiones: traumatismos, irradiacin Seccin fsica o funcional del tallo hipofisario Traumatismos, compresin tumoral, etc. Enfermedades hipofisarias Prolactinoma Tumor mamosomatotropo Tumor mixto GH y PRL Enfermedad de Cushing Tumores secretores de TSH Enfermedades infiltrativas Otros tumores intraselares Frmacos Bloqueadores dopaminrgicos: neurolpticos, metoclopramida, domperidona, sulpirida Antidepresivos Antihipertensivos Estrgenos (en dosis muy elevadas) Opioides, drogas, verapamilo Otras causas Hipotiroidismo primario Insuficiencia renal crnica Cirrosis Lesiones irritativas de la pared torcica Estmulo de la mama Ovario poliqustico Estrs Seudociesis Idioptica
GH
Sndromes de hipersecrecin de prolactina. Hiperprolactinemias no tumorales y prolactinomas

Concepto. La hiperprolactinemia patolgica se define como la deteccin de cifras circulantes de prolactina (PRL) superiores a 20-25 g/L (888-1.110 pmol/L) en condiciones basales y reiteradas. La hiperprolactinemia es la alteracin hipotlamo-hipofisaria ms frecuente en endocrinologa clnica, y los prolactinomas son los tumores hipofisarios ms comunes, representando ms del 50% del total. Si bien, con rigor conceptual, deberan separarse las distintas entidades causantes de hiperprolactinemia, en la prctica es mejor estudiarlas dentro del contexto del prolactinoma. En efecto, una vez descartada una causa fisiolgica o farmacolgica, lo cual puede realizarse en la anamnesis, el proceso clnico ulterior implica el diagnstico diferencial del prolactinoma. Etiologa, patogenia y anatoma patolgica. La PRL es segregada en diversas situaciones fisiolgicas, en especial durante el embarazo y la lactancia, el sueo, el ejercicio fsico y el estrs de cualquier tipo, incluyendo el inducido clnicamente por la hipoglucemia insulnica. Al ser la nica hormona hipofisaria sometida a un control negativo por el hipotlamo, prcticamente cualquier afectacin de ste o de los vasos portahipofisarios puede manifestarse como hiperprolactinemia. Asimismo, al ser la nica hormona regulada por una amina bigena (la dopamina), el uso de frmacos psicotropos o antidopaminrgicos o que operan a travs de una reduccin de los neurotransmisores cerebrales cursa con hiperprolactinemia. En la tabla 16.6 se muestra una clasificacin clnica de las causas de hiperprolactinemia. Las causas de hiperprolactinemia hipotalmica o por seccin funcional o fsica del tallo hipofisario se explican fcilmente, a diferencia de lo que ocurre con otros procesos. La hipersecrecin hipofisaria de TSH, tanto tumoral como debi2033
Fig. 16.25. Aproximacin teraputica en la acromegalia. GH indica niveles de GH inferiores a 2 g/L tras la administracin de 75 g de glucosa y cifras normales (menores de 2 U/mL) de IGF-I. GH indica que los objetivos anteriores no se han alcanzado. (Tomada de S. MELMED, 1992.)
Si bien la ciruga sigue siendo el tratamiento de eleccin para la acromegalia, la octretida ha introducido una nueva posibilidad teraputica en los pacientes que no pueden ser intervenidos o en aquellos que, tras la operacin y antes de que se manifiesten los efectos de la radiacin, necesitan controlar los niveles de GH y los problemas metablicos. La octretida se ha recomendado como preparacin para la ciruga (16 semanas de tratamiento), por su propiedad de reducir y hacer ms compacto el tumor, lo que facilita el trabajo del cirujano. Este hecho es especialmente importante cuando el tumor invade el seno cavernoso u otras localizaciones de difcil acceso. El hecho de que la octretida sea ms eficaz en los microadenomas, unido a la alta tasa de recidivas tras la ciruga, ha llevado a postularlo como tratamiento inicial de los adenomas secretores de GH de tamao discreto en lugar de la ciruga (fig. 16.25). Los recientes avances en el tratamiento de la acromegalia hacen necesario un uso combinado de las distintas modalidades teraputicas. Se acepta ampliamente el esquema propuesto por MELMED (fig. 16.25). Adems del tratamiento especfico, todos los pacientes con acromegalia deben controlarse peridicamente por sus problemas reumatolgicos, gastrointestinales y cardiovasculares, prestndose especial atencin al posible desarrollo y malignizacin de plipos en el colon.
ENDOCRINOLOGA
da a hipotiroidismo primario, cursa a menudo con hiperprolactinemia. Asimismo, el 25% de los pacientes con enfermedad de Cushing y el 50% de los afectos del sndrome de Nelson presentan una hiperprolactinemia patolgica, aunque los mecanismos responsables se desconocen. Se han propuesto diversas explicaciones para la hiperprolactinemia asociada a la insuficiencia renal y la cirrosis, desde un ambiente estrognico aumentado hasta alteraciones en el aclaramiento metablico de la PRL. En la lactancia, el estmulo fisiolgico sobre el pezn es transmitido a travs de terminaciones a la mdula espinal, al SNC y, finalmente, al hipotlamo, donde una reduccin en la secrecin de dopamina produce la liberacin de PRL; sta acta sobre la glndula mamaria, estimulando la sntesis de casena y otras protenas de la leche. sta es la base por la cual el aumento de la estimulacin de la mama o la presencia de lesiones irritativas torcicas, como herpes zoster y traumatismos, o la existencia de lesiones medulares espinales pueden cursar con cifras elevadas de PRL. La seudociesis o embarazo fantasma cursa con niveles elevados de LH y PRL, que conducen al mantenimiento de la funcin ltea y a galactorrea. La aparicin de hiperprolactinemia en el ovario poliqustico suele atribuirse al nivel elevado de estrgenos, si bien stos slo se han relacionado con la hiperprolactinemia a dosis muy altas y nunca en tratamientos moderados (p. ej., con el uso de anticonceptivos hormonales). La misma incertidumbre existente con respecto a otros tumores hipofisarios rodea la etiologa del prolactinoma; tampoco se conoce el motivo de su frecuente asociacin con el sexo femenino. Es posible que se hallen implicados dos pasos: uno de iniciacin en la hipfisis y otro de promocin debido a factores externos o hipotalmicos. Tras la extirpacin quirrgica, la tincin por inmunohistoqumica del adenoma revela la presencia de PRL. A pesar de no ser clnicamente relevante la microscopia electrnica muestra la presencia de grnulos secretores caractersticos. Fisiopatologa. La hiperprolactinemia produce, tanto en el varn como en la mujer, alteraciones en la funcin gonadal por una doble accin, en el hipotlamo y en la propia gnada. Debido a una alteracin en la regulacin hipotalmica de Gn-RH por la hiperprolactinemia, la frecuencia de los pulsos de LH y la descarga ovulatoria de gonadotropinas estn abolidas en la mujer, as como el efecto de retroalimentacin positiva de los estrgenos sobre la secrecin de LH. En el ovario, la hiperprolactinemia induce una inhibicin directa de la sntesis de estradiol y progesterona y bloquea la maduracin del folculo ovrico. En el varn, los niveles elevados de PRL inhiben la espermatognesis, quiz por accin hipotalmica, pues los efectos sobre el testculo son ms discutibles; adems, la hiperprolactinemia interfiere en la conversin perifrica de testosterona a dihidrotestosterona. En la mama, provoca galactorrea, si bien se requiere la sensibilizacin previa del tejido mamario con estrgenos para que se manifieste este efecto. En el hueso, la hiperprolactinemia per se o a travs del hipoestrogenismo que causa, provoca una importante prdida de tejido seo. Cuadro clnico. En la mujer, las manifestaciones clnicas de la hiperprolactinemia crnica consisten con frecuencia en anomalas menstruales, como oligomenorrea o amenorrea secundaria e infertilidad (tabla 16.7). El 40-80% de las mujeres presentan galactorrea espontnea o tras expresin mamaria. En el varn las manifestaciones clnicas son prdida de la libido, impotencia, reduccin del fluido seminal e infertilidad. Si el trastorno comienza antes de la pubertad, se reducen los cambios corporales de masculinizacin, pero la galactorrea es excepcional. Si la hiperprolactinemia se debe a la presencia de un prolactinoma o de otro tumor hipofisario tipo macroadenoma, a las manifestaciones clnicas de tipo hormonal descritas se aaden las neurolgicas por efecto de masa intracraneal. En asociacin se pueden desarrollar grados variables de hipopi2034
TABLA 16.7. Manifestaciones clnicas de la hiperprolactinemia en orden de frecuencia decreciente

Mujer Irregularidades menstruales Galactorrea Infertilidad Cefalea Alteraciones visuales* Hipopituitarismo* Varn Impotencia y prdida de la libido Cefaleas Alteraciones visuales* Hipopituitarismo* Galactorrea
*Presente slo en caso de prolactinoma.
tuitarismo debido a compresin-destruccin del tejido hipofisario normal por el macroprolactinoma. Los microprolactinomas en la mujer se asocian a menudo a cefaleas, que no son explicables por el tamao del tumor y que cesan tras su control. Los prolactinomas se diagnostican con una frecuencia mucho mayor en la mujer que en el varn, relacin que aumenta hasta 20:1 si se analizan los microprolactinomas. Diagnstico. Una vez excluidas las causas fisiolgicas de hiperprolactinemia, el diagnstico de su origen patolgico se establece basndose en una clnica compatible y cifras elevadas de PRL en plasma. Debido a su carcter pulstil y a su aumento con el estrs (p. ej., el causado por una visita al hospital o por la puncin venosa) revisten gran importancia las condiciones de extraccin de la muestra de sangre. El procedimiento ms adecuado y menos costoso consiste en efectuar tres extracciones separadas entre s por 30 min, en ayunas a primera hora de la maana y tras la colocacin de un catter intravenoso, que se repiten al cabo de una semana. Dependiendo de cada laboratorio, una cifra de PRL superior a 20-25 g/L (888-1.110 pmol/L) es patolgica, por encima de 100 g/L (4.440 pmol/L) sugiere la presencia de un prolactinoma y por arriba de 200 g/L (8.880 pmol/L) es excepcional que no se deba a un prolactinoma. Diagnstico diferencial. En el diagnstico diferencial en una mujer debe descartarse en primer lugar el embarazo (que cursa con PRL elevada), independientemente de lo que la paciente manifieste en la anamnesis. En efecto, en una mujer gestante, tanto si desconoce su estado como si lo niega a conciencia por problemas personales o sociales, el facultativo podra indicar un procedimiento diagnstico con radiografas y TC que induciran una radiacin inaceptable para el feto. Por lo tanto, es obligatorio realizar una prueba de embarazo el mismo da en que se efectan las extracciones basales. La siguiente causa ms frecuente de elevacin de PRL es la toma de neurolpticos, antidopaminrgicos u otros frmacos. Si la anamnesis revela la ingestin de dichas sustancias, debe considerarse que esta es la causa de la hiperprolactinemia, mientras no se demuestre lo contrario; tras la interrupcin del frmaco en cuestin (si el estado clnico del paciente lo permite), debe observarse la normalizacin de la PRL en pocos das. La hiperprolactinemia por frmacos suele ser de 25-100 g/L (1.110-4.440 pmol/L). De igual modo, deben excluirse, mediante anamnesis cuidadosa, hepatopatas y nefropatas, estimulacin torcica o estrs, lesin o radiacin hipotalmica. Mencin especial merece el hipotiroidismo primario, ya que, dada su presentacin clnica proteiforme, puede manifestarse como sndrome hiperprolactinmico. Es aconsejable una determinacin inicial de TSH y hormonas tiroideas, puesto que, si esta es la causa, la prolactina se normaliza tras el tratamiento sustitutivo. Una vez descartados todos los procesos mencionados, el diagnstico diferencial debe plantearse entre una afeccin
tumoral hipotlamo-hipofisaria o una hiperprolactinemia idioptica. Se procede entonces a realizar el estudio de imagen del rea, mediante TC o preferentemente por RM. En ausencia de tumor hipofisario, el diagnstico por exclusin ser el de hiperprolactinemia idioptica. Dado que suele existir una correlacin estricta entre la masa del prolactinoma y los niveles circulantes de PRL, la deteccin por imagen de un adenoma hipofisario permite dos hiptesis alternativas: la de prolactinoma, en cuyo caso las cifras de prolactina deberan ser superiores a 100 g/L (4.440 pmol/L), o la de macroadenoma, que se acompaara de cifras claramente por encima de 200 g/L (8.880 pmol/L). Alternativamente, puede ser un tumor hipofisario de otro tipo que cosecrete PRL o que comprima el tallo hipofisario (seccin funcional del tallo), en cuyo caso las cifras de PRL suelen ser inferiores a 100 g/L (4.440 pmol/L). Estas cifras deben ser consideradas como comportamiento en general pero no como regla absoluta. La presencia de un tumor hipofisario no prolactinoma debe evaluarse mediante una anamnesis dirigida y la determinacin analtica de otras hormonas hipofisarias, GH, TSH, LH, FSH, cortisol libre urinario o subunidad alfa. Si stas son normales, el adenoma asociado a hiperprolactinemia slo puede deberse a un prolactinoma o a un tumor no secretor que comprima el tallo hipofisario. Considerando que el diagnstico de prolactinoma slo puede establecerse tras la exresis quirrgica y estudio anatomopatolgico, se plantea el problema de que estos tumores en la actualidad prcticamente no se operan. Por lo tanto, en el terreno puramente clnico el diagnstico expuesto debe completarse con un tratamiento de prueba mediante bromocriptina. En un prolactinoma, este frmaco debe frenar las cifras basales de PRL y reducir en un tiempo moderado el volumen tumoral, mientras que en tumores no funcionantes asociados a hiperprolactinemia la bromocriptina producir una reduccin de PRL sin cambios en el volumen del tumor. De especial inters son los prolactinomas resistentes a la bromocriptina, en los que no se reduce el tumor ni la prolactina. En el proceso de diagnstico diferencial debe incluirse un perodo de tratamiento con bromocriptina (tabla 16.8). La diferenciacin entre un prolactinoma normal y un prolactinoma resistente a la bromocriptina no es una cuestin acadmica. Implica un tratamiento diferente y el riesgo de comportamiento maligno del prolactinoma resistente es alto. La conclusin ms importante de lo anteriormente expuesto es que hiperprolactinemia ms tumor hipofisario no significa necesariamente un prolactinoma. Tras el diagnstico de prolactinoma es necesaria la evolucin neurolgica y oftalmolgica, al igual que ocurre con otros tumores hipofisarios. Evolucin. Existe muy poca informacin sobre la historia natural de los prolactinomas, dado que antes de 1976 no se diagnosticaban, y en la actualidad se tratan todos los casos. En los pocos estudios sobre el tema se ha comprobado que la mayora de los microprolactinomas no tratados no evolucionan a macroprolactinoma. Por el contrario, los macroprolactinomas progresan rpidamente y deben seguirse con mucho cuidado. Con independencia de la evolucin del adenoma, la hiperprolactinemia debe corregirse, por sus efectos sobre la funcin gonadal en el varn y en la mujer premenopusica y por la induccin de osteoporosis en la mujer. Tratamiento. Los objetivos del tratamiento de la hiperprolactinemia son: a) supresin de la produccin excesiva de PRL, con la correccin del hipogonadismo y la galactorrea; b) reduccin de la masa tumoral (si sta existe) y de sus efectos sobre estructuras adyacentes; c) preservacin de la funcin de otras hormonas hipofisarias, y d) evitar la recurrencia. Para lograr estos objetivos, la teraputica incluye tratamiento mdico, ciruga, radioterapia y combinaciones de ellos. En mujeres con microprolactinomas o con hiperprolactinemias de dudosa etiologa, se puede mantener una actitud
TABLA 16.8. Tratamiento con bromocriptina en el diagnstico diferencial del prolactinoma

Situacin inicial PRL elevada y tumor hipofisario PRL elevada y tumor hipofisario PRL elevada y tumor hipofisario Situacin tras tratamiento con bromocriptina Diagnstico
PRL elevada y tumor Prolactinoma hipofisario sin cambios resistente Disminucin de PRL y Prolactinoma del tamao del tumor sensible hipofisario Disminucin de PRL sin Tumor cambios del tumor no hipofisario prolactinoma
expectante durante un tiempo, siempre que los trastornos gonadales no sean particularmente molestos y que el riesgo de osteoporosis sea bajo. Por lo general, el tratamiento mdico se inicia con agonistas dopaminrgicos. Por el contrario, en las hiperprolactinemias debidas a tumores hipofisarios que no sean prolactinomas y en los prolactinomas resistentes a frmacos dopaminrgicos, la ciruga es el tratamiento de eleccin. Tratamiento mdico. La introduccin en los aos setenta de la bromocriptina constituy un cambio radical en el tratamiento de la hiperprolactinemia. En los ltimos aos se han aadido nuevos frmacos dopaminrgicos, como lisurida, tergurida, cabergolina o pergolida, de eficacia similar, que pueden ser una alternativa en situaciones de intolerancia a la bromocriptina, si bien an no se han introducido plenamente en la clnica. Con los cambios adecuados de dosis, la mayor parte de la informacin que se describir para la bromocriptina puede ser extrapolada a otros agentes dopaminrgicos, que en general tienen mejor tolerancia. La bromocriptina por va oral, a la dosis de 2,5 mg, reduce los niveles de PRL durante 14 h y la accin biolgica puede prolongarse an ms. Como efectos secundarios produce nuseas e hipotensin ortosttica y, muy raras veces, cefaleas, fatiga y clicos abdominales, que se manifiestan slo en los primeros das del tratamiento. Con el fin de evitarlos, la bromocriptina se debe tomar durante las comidas y la dosis inicial debe ser de medio comprimido en la cena, aadiendo a los 3 das otro medio comprimido en el desayuno, a los 3 das otro medio en la comida, y as sucesivamente, hasta lograr la dosis deseada en 3 tomas al da, por lo general de 7,5-20 mg/da; en pacientes sensibles a la bromocriptina, el incremento de la dosis puede hacerse incluso ms lentamente. La dosis se aumenta hasta lograr una reduccin de los niveles de prolactina y, luego, una reduccin de la masa hipofisaria. Recientemente se ha introducido una nueva preparacin inyectable, la bromocriptina LAR (de long acting repeatable), que tras una sola administracin parenteral inhibe los niveles de PRL durante un mes. La bromocriptina normaliza los niveles anormales de PRL en las hiperprolactinemias no tumorales y, dependiendo del tumor, produce la normalizacin o una reduccin muy importante en los prolactinomas. En muy raras ocasiones los pacientes no experimentan reduccin alguna (prolactinomas resistentes) y se deben efectuar tratamientos con altas dosis (30-40 mg/da) durante perodos prolongados, de 3-12 meses, antes de que se manifieste un efecto positivo. No obstante, existen casos con ausencia de reduccin de las cifras de PRL e, incluso, empeoramiento, por lo que todo paciente con un adenoma hipofisario exige un seguimiento muy meticuloso. La velocidad de normalizacin de los niveles de PRL depende del volumen tumoral, siendo ms lenta en los macroprolactinomas. Tras comenzar el tratamiento, la evolucin habitual es la siguiente: a) reduccin de los niveles de PRL; b) mejora de la galactorrea (si sta existe); c) mejora de las manifestaciones visuales alteradas, y d) retorno de la menstruacin normal y de la ovulacin. Un efecto importante de la bromocriptina es la reduccin del volumen tumoral y, en 2035
ENDOCRINOLOGA
Adenoma hipofisario
Adenoma o hiperplasia hipofisaria
Hipfisis normal
TSH
TSH
TSH
Tratamiento quirrgico. Consiste en la adenomectoma selectiva por va transesfenoidal, que se reserva para pacientes con resistencia al tratamiento farmacolgico o que no desean tomarlo durante toda la vida. La ciruga es eficaz en los microprolactinomas, mientras que en los macroprolactinomas se producen con frecuencia recidivas que obligan a reinstaurar la terapia farmacolgica. Por tanto, la ciruga en este adenoma se practica cada vez menos. Radioterapia. El tratamiento con radioterapia sigue las normas generales que se aplican para otros adenomas hipofisarios. Se reserva para prolactinomas resistentes invasivos o con crecimiento rpido. La dosis habitual es de 40-50 Gy y deben transcurrir aos para que sus efectos sean evidentes.
T3-T4 hipotiroidismo primario
Fig. 16.26. Esquema de las tres entidades que cursan con TSH elevadas y deben ser incluidas en el diagnstico diferencial: los adenomas hipofisarios secretores de TSH e inductores de hipertiroidismo, los adenomas secretores de TSH por retroalimentacin generados por hipotiroidismo de larga duracin y los sndromes de resistencia perifrica a las hormonas tiroideas. (Modificada de F. CASANUEVA et al, 1992.)
algunos casos, incluso su desaparicin, lo cual explicara la mejora en los campos visuales. Esta reduccin requiere ms tiempo que la disminucin de PRL. Incluso despus de aos de mantener la prolactina bajo control, si se suprime el tratamiento con bromocriptina, la norma es la reexpansin del adenoma, con una nueva elevacin de la PRL y el retorno de las alteraciones clnicas precedentes, por lo que el tratamiento debe considerarse como indefinido. En algunas ocasiones, sobre todo en pacientes con microprolactinoma, la supresin del tratamiento no se asocia a una reexpansin del adenoma. El tratamiento con bromocriptina produce una mejora sbita de la fertilidad, por lo que el clnico que comienza el tratamiento de una mujer con hiperprolactinemia tumoral debe indicar contracepcin mecnica desde el primer da. En ocasiones, mujeres con una historia de infertilidad durante aos de hiperprolactinemia, quedan embarazadas en los primeros meses del tratamiento, sin haber tenido ninguna regla. Aunque se ha demostrado que la bromocriptina no es teratgena en el ser humano, ni se acompaa de tendencia al aborto, se aconseja evitar el tratamiento durante la gestacin. Un problema clnico es el tratamiento de la mujer con un prolactinoma durante la gestacin y si se debe contraindicar el embarazo. A pesar de que la hipfisis se expande durante la gestacin, el riesgo de que una mujer presente complicaciones por la expansin de un microprolactinoma es del 1%, y de un macroprolactinoma, del 20%, si bien estas complicaciones pueden controlarse fcilmente. Por tanto, la contraindicacin de la gestacin debe sopesarse en el contexto de la paciente, si tiene o no hijos, el deseo de gestacin, etc., y no es absoluta. Si una paciente con prolactinoma, tras recibir una informacin completa de los problemas, decide la gestacin, se debe proceder en dos pasos. Primero hay que normalizar los valores de PRL y reducir al mximo el volumen tumoral con bromocriptina. Tras la concepcin, se suprime el tratamiento (lo cual no se asocia a una reexpansin inmediata) y se vigila estrechamente a la gestante, sobre todo por posibles cambios campimtricos; si se requiere una evaluacin por imagen se realizar una RM y nunca una TC. Ante complicaciones por expansin tumoral es ms aconsejable reiniciar el tratamiento con bromocriptina que la ciruga. 2036
T3-T4 hipertiroidismo secundario
T3-T4 resistencia perifrica a las hormonas tiroideas
Tumores hipofisarios secretores de ACTH (enfermedad de Cushing) (en el contexto del sndrome de Cushing)
El sndrome de Cushing es el conjunto de signos y sntomas originados por el hipercortisolismo crnico. La enfermedad de Cushing es slo una de sus posibles causas, es decir, cuando el hipercortisolismo est causado por un tumor hipofisario secretor de ACTH. Ambos procesos, sndrome y enfermedad de Cushing, se estudian en Enfermedades de las glndulas suprarrenales.
Hipertiroidismo o hipotiroidismo
Sndromes de hipersecrecin de TSH. Tumores hipofisarios secretores de TSH. Tumores secretores de TSH inducidos por hipotiroidismo primario (tumores por retroalimentacin)
Concepto, etiologa y anatoma patolgica. Los tumores hipofisarios secretores de TSH constituyen una transformacin neoplsica de las clulas tirotropas. El incremento de los niveles de TSH estimula el tejido tiroideo induciendo bocio e hipertiroidismo (fig. 16.26). A medida que progresa la transformacin neoplsica, las clulas del tumor pierden sensibilidad frente al efecto inhibidor de las hormonas tiroideas y pierden receptores para la TRH. Otro tipo de adenoma hipofisario secretor de TSH puede aparecer en el hipotiroidismo primario. En estos casos, tal vez debido a una sensibilidad especial hipofisaria, se desarrolla un adenoma o una hiperplasia hipofisaria secretora de TSH (fig. 16.26); a estos adenomas se los denomina tumores por retroalimentacin, dado que son generados por la ausencia de la retroaccin negativa de las hormonas tiroideas. Al contrario que los tirotropinomas, estos tumores tienen una sensibilidad normal a las hormonas tiroideas y aumentada para la TRH, y tambin a diferencia de ellos, el cuadro clnico con el que se presentan es el de hipotiroidismo. Ambas son entidades muy raras que suelen diagnosticarse por su cuadro endocrinolgico o por los efectos de la masa intracraneal. En la anatoma patolgica se comprueba en ambos casos una tincin por inmunohistoqumica positiva para la TSH. En los tumores por retroalimentacin (que no deben ser intervenidos) pueden presentarse como un adenoma o hiperplasia. En el 40% de los pacientes, junto a la TSH se segrega GH o PRL.
Tumores hipofisarios secretores de TSH

Cuadro clnico. El paciente busca atencin mdica bien por un cuadro de hipertiroidismo indistinguible clnicamente del hipertiroidismo primario, bien por las alteraciones neurolgicas y sobre todo campimtricas inducidas por el adenoma. Raras veces se presentan simultneamente ambos tipos de sntomas y es frecuente que al principio los pacientes sean incorrectamente diagnosticados como enfermedad de Graves o como portadores de un tumor hipofisario no funcionante. No existe preferencia por sexos en su presentacin y los pacientes refieren sntomas de hipertiroidismo moderado con aumento difuso del bocio sin acropaqua, mixedema pretibial u oftalmopata. En ocasiones el hipertiroidismo moderado coexiste con sntomas de hipofuncin o hiperfuncin hipofisaria, debidos a compresin del tejido hipofisario nor-
mal o a cosecrecin de otras hormonas (p. ej., GH o PRL), lo cual complica el diagnstico. Diagnstico. El diagnstico bioqumico es evidente ante la presencia de TSH elevada o no inhibida, elevacin de T3 y T4 (fig. 16.26), tiroides aumentado de tamao e incremento de la captacin de 99mTc por ste. Los anticuerpos antitiroideos son negativos y la diferenciacin con el hipertiroidismo primario se establece por las cifras elevadas o normales de TSH, para lo cual es preciso usar sistemas analticos de las ltimas generaciones, capaces de diferenciar entre lmites bajos y suprimidos de TSH. Con respecto a la elevacin de TSH hay que tener en cuenta, en primer lugar, que en las etapas iniciales del desarrollo del tumor, y en algunos pacientes en cualquier etapa, los niveles de TSH medidos con un buen anlisis pueden ser rigurosamente normales y, en segundo lugar, que existe una profunda disociacin entre los niveles de TSH, la masa tumoral y el estado hipertiroideo. No se sabe la razn de estas discrepancias, quiz debidas a que el tumor genera molculas con bioactividad alterada, pero explican por qu pacientes con macroadenomas supraselares pueden tener cifras de TSH ms bajas que aquellos con microadenomas. Las pruebas de estimulacin dinmica no aportan informacin valiosa; por el contrario, tiene gran utilidad la determinacin de la subunidad alfa de las hormonas glucoproteicas, que se encuentra siempre elevada, con una relacin alfa/TSH siempre mayor que 1. El diagnstico diferencial con los adenomas por retroalimentacin es fcil, dado que inducen clnica y bioqumicamente el cuadro contrario. Con respecto a los sndromes de secrecin inadecuada de TSH debidos a la resistencia perifrica a las hormonas tiroideas, que tambin cursan con TSH, T3 y T4 elevadas (pero con un volumen hipofisario normal), en general presentan un cuadro clnico de hipotiroidismo. Particular cuidado debe tenerse en el diagnstico diferencial con los casos de resistencia selectiva hipofisaria a las hormonas tiroideas que pueden cursar con hipertiroidismo (fig. 16.26), si bien en estos casos la subunidad alfa es normal. Tratamiento. La exresis quirrgica del adenoma es la terapia de eleccin, para eliminar la masa tumoral y restablecer las funciones hipofisaria y tiroidea normales. El resultado de la ciruga es mejor cuanto menor sea el adenoma y mejor delimitado est. Dado que las recidivas son frecuentes, se debe proceder a la radiacin del rea tras la ciruga. En la actualidad no se dispone de tratamiento mdico adecuado para esta afeccin. En principio, existira la tentacin de emplear antitiroideos de sntesis para controlar el hipertiroidismo de estos pacientes, pero se debe tener en cuenta que la insensibilidad del adenoma es slo relativa, y las hormonas T3 y T4 ejercen un freno parcial por lo que su reduccin puede llevar a un crecimiento rpido e incontrolado del tumor. Este tratamiento, junto con bloqueadores beta, slo est indicado como preparacin para la ciruga transesfenoidal. En algunos casos la bromocriptina reduce las cifras de TSH, pero es un efecto transitorio y nunca consigue la reduccin del volumen tumoral. El conocimiento de que la somatostatina tiene efectos inhibidores sobre la secrecin de TSH ha llevado a la utilizacin de un potente anlogo, la octretida, con un xito evidente. En efecto, el tratamiento con este frmaco, con pautas similares a las del tratamiento de la acromegalia, reduce los niveles de TSH y mejora las alteraciones campimtricas, si bien las reducciones del volumen tumoral son muy discretas. La octretida es el frmaco de eleccin para los pacientes que no pueden ser intervenidos quirrgicamente o para aquellos en los que, tras la radiacin y en espera de sus efectos beneficiosos, se desea mantener cifras de TSH normales y evitar el crecimiento del tumor.
los signos y sntomas de un hipotiroidismo. Alternativamente, el paciente puede consultar por los efectos de masa tumoral, cefaleas, alteraciones campimtricas, etc. Dada la presentacin proteiforme del hipotiroidismo, en ocasiones se pueden observar pacientes con adenomas por retroalimentacin en ausencia de clnica sugestiva, en cuyo caso el diagnstico debe confirmarse bioqumicamente. El 20% de los casos presenta bocio. En ocasiones, sobre todo en nios, se presenta en forma de pubertad precoz o retraso del crecimiento, y el tumor se sospecha en la evaluacin radiolgica de la silla turca. En adultos, estos adenomas se manifiestan por oligomenorrea, hipogonadismo o prdida de la libido. Diagnstico. El diagnstico se establece (fig. 16.26) por la presencia de cifras elevadas de TSH y bajas de T3 y T4 en un paciente con un agrandamiento hipofisario. Estos datos permiten su diferenciacin inmediata con los tumores hipofisarios secretores de TSH e hipertiroidismo y con los sndromes de resistencia perifrica a las hormonas tiroideas que cursan con cifras elevadas de TSH, T3 y T4. Los anticuerpos antitiroideos son positivos en el 80% de los casos y la respuesta de TSH a la TRH es intensa. Se debe tener en cuenta que en el momento del diagnstico, las cifras de TSH pueden estar muy aumentadas o slo moderadamente, pero las cifras de subunidad alfa estn siempre elevadas. Tratamiento. Dado que estos tumores se deben a un dficit de hormonas tiroideas de larga duracin, el tratamiento consiste en administrar T4 y corregir el hipotiroidismo. Con este tratamiento el adenoma debe remitir e incluso desaparecer totalmente. A los pocos das del tratamiento con hormonas tiroideas se comprueba una mejora espectacular de los sntomas clnicos. No se debe considerar ningn tipo de ciruga hasta transcurrido, como mnimo, un ao de eutiroidismo, y durante el tratamiento se debe vigilar cuidadosamente la evolucin del paciente, dado que en ocasiones se ha desarrollado una silla turca vaca o una expansin del tumor.
Adenomas hipofisarios secretores de gonadotropinas

Concepto. La hipersecrecin crnica de gonadotropinas por un tumor hipofisario es excepcional, y se han descrito slo alrededor de 200 casos. Dado que casi el 80% de los tumores no funcionantes sintetizan (aunque no secreten) subunidades o molculas enteras de las gonadotropinas, algunos autores creen que estos tumores y los gonadotropinomas son un continuum cuya nica diferencia es su eficacia para ensamblar y secretar las molculas. Con independencia de su similitud conceptual, desde un punto de vista clnico es til su separacin en distintas entidades. Los adenomas secretores de gonadotropinas suelen ser macroadenomas con extensin supraselar en el momento del diagnstico e invasividad en el 20% de los casos. Por inmunohistoqumica las clulas se tien para LH, para FSH, para ambas o para alguna de sus subunidades. Sin embargo, no se tie todo el adenoma, lo cual indica que algunas reas han perdido con la evolucin tumoral la mnima capacidad de sntesis. En un pequeo porcentaje de los tumores, tras su exresis quirrgica se comprueba que son capaces de liberar in vitro mnimas cantidades de gonadotropinas. Cuadro clnico. Estos tumores son muy raros en la niez y se presentan con mayor frecuencia a los 50-60 aos. No hay diferencias por sexos, y la ligera preferencia por los varones puede deberse a que, en la mujer mayor de 50 aos, la elevacin de gonadotropinas se atribuye invariablemente a la menopausia y no se estudia en forma sistemtica. La presentacin clnica ms habitual consiste en manifestaciones neurolgicas. Las manifestaciones endocrinolgicas son muy variadas; la mitad de los varones afectos cursan con prdida de la libido, impotencia e infertilidad, y una minora, con las manifestaciones contrarias, es decir, incremento de 2037
Adenomas secretores de TSH inducidos por hipotiroidismo. Adenomas por retroalimentacin

Cuadro clnico. Los adenomas hipofisarios por retroalimentacin son ms frecuentes en las mujeres y se presentan con
ENDOCRINOLOGA
la sexualidad. El volumen testicular suele ser normal, con descripciones aisladas de un gran incremento testicular en casos de hipersecrecin de FSH. En las mujeres premenopusicas la manifestacin clnica es la oligomenorrea y, al observarse una elevacin de las gonadotropinas, se atribuye a fallo ovrico prematuro, si bien los estrgenos deben ser normales o elevados. Diagnstico. Por radioinmunoanlisis se han detectado elevaciones de las gonadotropinas o sus subunidades en todas las combinaciones posibles. En los varones con elevacin de la LH se observa un aumento concomitante de la testosterona. En la mayora de los tumores estn elevadas las dos gonadotropinas, con un aumento ms pronunciado de la FSH. Cuando las gonadotropinas no estn elevadas, siempre es evidente un incremento de la subunidad alfa o del cociente alfa/LH o alfa/FSH, que puede ser un marcador de la presencia del adenoma. Al contrario de lo que ocurre en individuos sanos, alrededor del 50% de los pacientes con gonadotropinomas presentan secrecin de LH y FSH tras la administracin de TRH y ausencia de elevacin de gonadotropinas tras la administracin de Gn-RH. Estas respuestas anmalas permiten el diagnstico diferencial de los gonadotropinomas y los tumores no secretores. El diagnstico diferencial con el hipogonadismo primario se basa en la clnica y los datos bioqumicos; en efecto, los pacientes con hipogonadismo consultan por una clnica relacionada y suelen referir problemas en el desarrollo puberal, mientras que los pacientes con gonadotropinomas lo hacen por problemas visuales. En caso de duda, la estimulacin con gonadotropina corinica en los varones provoca un aumento de la testosterona en los gonadotropinomas, pero no en los hipogonadismos primarios. En una mujer posmenopusica, la diferenciacin entre gonadotropinoma y tumor no secretante es difcil. Los estudios por imagen del rea hipotlamo-hipofisaria por RM revelan un adenoma, en general un macroadenoma con extensin supraselar y paraselar. Tratamiento. El tratamiento de eleccin es la ciruga transesfenoidal seguida de radioterapia con dosis de 45-50 Gy. No hay tratamiento mdico satisfactorio. La bromocriptina inhibe la secrecin de gonadotropinas en la mitad de los pacientes afectos, pero no reduce la masa tumoral significativamente.
crosis. Por inmunohistoqumica, en algunos casos se detectan hormonas hipofisarias intracitoplasmticas, pero en general son gonadotropinas y un nmero importante presentan la subunidad alfa. Muy raras veces se descubren molculas de la familia POMC, y en una proporcin elevada, estos tumores estn formados por los denominados oncocitomas (null cell). Cuadro clnico. Los tumores no secretores comprenden el 20-25% del total, siendo casi tan frecuentes como los secretores de GH y slo superados por los prolactinomas. Son ms frecuentes en la dcada de los 40-50 aos y no tienen preferencia por sexo alguno. Su incidencia es de 4,5 casos por milln y ao, y su prevalencia, de 50 casos por milln. Clnicamente suelen presentarse con manifestaciones neurolgicas. Las manifestaciones endocrinolgicas ms comunes son grados variables de hipopituitarismo. El hipogonadismo hipogonadotropo cursa con alteraciones en los ciclos menstruales en la mujer y prdida de la libido e impotencia en el varn. Es muy comn la presencia de grados variables de hipotiroidismo e hipocorticismo. La discreta hiperprolactinemia por seccin funcional del tallo raras veces ocasiona manifestaciones clnicas en el varn y se presenta como galactorrea en la mujer. Alrededor del 10% de los pacientes tienen datos evidentes de panhipopituitarismo. En ocasiones, la presentacin clnica es por una hemorragia sbita en un tumor previamente desconocido para el paciente. Diagnstico. Ante la sospecha de un tumor hipofisario no secretor debe realizarse la exploracin por tcnicas de imagen. La RM muestra, en la mayora de los casos, un macroadenoma con afectacin variable de los tejidos prximos y reas de necrosis frecuentes. No se observan elevaciones bioqumicas de las hormonas hipofisarias, con excepcin de un leve aumento de la PRL en el 50% de los pacientes. Es muy frecuente la disminucin de los niveles de gonadotropinas, acompaada de una reduccin de las cifras de testosterona y de otras hormonas hipofisarias. En el 10-20% de los casos se detectan niveles elevados de la subunidad alfa, dato muy til para el seguimiento ulterior del paciente tratado. El diagnstico diferencial con tumores hipofisarios puede realizarse por la ausencia de clnica sugestiva y de hipersecrecin hormonal. Se diferencian de los prolactinomas por la presencia de cifras moderadas de PRL con respecto a la masa tumoral, las cuales se reducen muy rpidamente tras tratamiento con bromocriptina, pero con una disminucin muy pequea o nula del tamao tumoral. Tratamiento. El tratamiento de eleccin es la reseccin del adenoma por va transesfenoidal, incluso en algunos casos con extensin supraselar. No obstante, dejados a su evolucin espontnea, estos tumores crecen con mucha lentitud, por lo que la indicacin quirrgica debe sopesarse en pacientes de edad avanzada o con riesgo operatorio. Tras la ciruga, la recidiva es muy frecuente, por lo cual los pacientes son sometidos a radioterapia, sobre todo si la ciruga no es satisfactoria. En el 10% de los pacientes la bromocriptina induce una ligera reduccin del tumor, que si bien no elimina la masa, s puede mantenerla estabilizada, por lo que este frmaco debe considerarse en pacientes que no son candidatos a la ciruga. Tras la terapia, la mayora de estos pacientes requiere tratamiento continuado de sustitucin hormonal.
Tumores hipofisarios no funcionantes

Concepto. Se denomina tumores no funcionantes a diferentes tipos de adenomas hipofisarios que no segregan en exceso ninguna hormona hipofisaria. Las nicas manifestaciones endocrinas que producen son las de hipofuncin por compresin del tejido hipofisario normal o una discreta hiperprolactinemia por compresin del tallo hipofisario. Estas manifestaciones endocrinas son tan leves que los tumores se presentan clnicamente por sus manifestaciones neurolgicas, tras haber alcanzado el tamao de macroadenomas extraselares. Algunos tumores sintetizan hormonas que pueden detectarse en el citoplasma, pero no son capaces de secretarlas o bien secretan fragmentos no detectables por los sistemas de anlisis. A veces secretan activamente la subunidad alfa de las hormonas glucoproteicas, pero como esta subunidad no tiene accin biolgica, no produce manifestaciones clnicas. Mediante tcnicas de biologa molecular, en alrededor del 80% de los tumores no funcionantes se puede detectar mRNA de alguna de las gonadotropinas o de sus subunidades. De hecho, se ha sugerido que los tumores no funcionantes forman un continuum con los productores de gonadotropinas, que slo se diferenciaran en la capacidad para ensamblar las subunidades y secretarlas a la circulacin. Anatoma patolgica. En el momento del diagnstico son macroadenomas con un grado variable de expansin supraselar, algunos muy invasivos. Pueden presentar quistes y ne2038
Enfermedades por hipofuncin adenohipofisaria

Panhipopituitarismos
Concepto. Los hipopituitarismos son un conjunto de afecciones de etiologa diversa que ocasionan la prdida total o
parcial de la funcin adenohipofisaria. Las manifestaciones clnicas dependen de varios factores, como la extensin del dficit, el tipo de hormona u hormonas afectadas, la edad del paciente y la velocidad de instauracin, y son ms relevantes cuando las hormonas ausentes controlan glndulas perifricas (TSH, ACTH) que cuando controlan funciones sin localizacin o de importancia muy focal (PRL, GH). Las manifestaciones clnicas de hipopituitarismo se producen cuando se ha destruido el 75% de la glndula, si bien con pruebas de exploracin dinmicas es posible detectar dficit de menor extensin. Con la destruccin del 90% de la glndula se produce un dficit hipofisario total. Cuando la lesin afecta una o varias hormonas se denomina hipopituitarismo, y cuando se hallan involucradas todas, panhipopituitarismo. Etiologa. Los hipopituitarismos se dividen en dos categoras: primarios y secundarios. Los primarios se deben a la ausencia o destruccin de las clulas hipofisarias, mientras que los secundarios estn causados por dficit de estimulacin sobre la hipfisis, debidos a alteraciones hipotalmicas o del tallo hipofisario (tabla 16.9). Hipopituitarismos primarios. Los tumores hipofisarios son la causa ms frecuente de hipopituitarismo. No existen dudas conceptuales acerca de que el crecimiento dentro de la silla turca de un tumor hipofisario o extrahipofisario, e incluso de un aneurisma vascular, origina destruccin o anulacin por compresin del tejido hipofisario normal. El concepto de necrosis isqumica de la hipfisis, asociada al perodo puerperal, fue propuesto por SIMMONDS y desarrollado por SHEEHAN, quien finalmente ha dado nombre al cuadro (sndrome de Sheehan), tras demostrar que los partos complicados, seguidos de hemorragia intensa e hipotensin, pueden producir necrosis isqumica e infarto de la hipfisis y posterior fibrosis. En la actualidad no se sabe si la tendencia al vasospasmo y a la necrosis hipofisaria materna tras la hemorragia se debe a hiperplasia y la hipervascularizacin caractersticas de la hipfisis gestante o a una mayor sensibilidad de sta ante factores vasoconstrictores. Esta no es la nica situacin en la que puede desarrollarse una necrosis hipofisaria, que tambin se ha comunicado en casos de arteritis de la temporal y otras vasculitis, meningitis, malaria, hemocromatosis, eclampsia, hipovitaminosis e incluso sin enfermedad alguna. En la diabetes mellitus puede producirse necrosis hipofisaria sin manifestacin clnica, excepto una reduccin en las necesidades diarias de insulina. Los casos de necrosis isqumica o hemorragia en el interior de un tumor hipofisario, denominados apopleja hipofisaria, ocasionan hipopituitarismos de importancia variable. El cuadro clnico caracterstico consiste en cefalea muy intensa, amaurosis, oftalmopleja e irritacin subaracnoidea, incluso acompaados de prdida de conciencia, que a veces requiere descompresin quirrgica inmediata. El resultado final es un panhipopituitarismo de intensidad variable. Los procesos infecciosos de variada etiologa pueden ocasionar hipopituitarismo, al igual que los procesos granulomatosos tipo sarcoidosis, si bien estos ltimos afectan con mayor frecuencia la neurohipfisis. En los ltimos tiempos se ha comunicado un nmero creciente de casos de hipopituitarismo con una base inmunolgica. El cuadro tpico es el de una mujer en el puerperio que desarrolla un hipopituitarismo y un presunto tumor hipofisario; tras la ciruga, el hallazgo es de una hipofisitis no tumoral sino parcialmente necrtica con un gran infiltrado linfocitario. Este cuadro se ha denominado hipofisitis linfocitaria. La hemocromatosis puede causar hipopituitarismo por depsito de hierro en las clulas hipofisarias, generalmente en las gonadotropas (estos depsitos pueden demostrarse en la RM); suele afectar tambin el hipotlamo y en ocasiones el hipogonadismo es secundario. Como ya se ha sealado, la silla turca vaca puede asociarse a grados variables de hipopituitarismo, pero esto ocurre en menos del 10% de los casos; lo habitual es una normalidad funcional. Se han descrito hipopituitarismos, fundamentalmente de gonadotropinas y TSH, en la insuficiencia
TABLA 16.9. Etiologa de los hipopituitarismos

Primarios Tumores hipofisarios Tumores con crecimiento o metstasis intraselar Aneurismas vasculares intraselares Necrosis isqumica de la hipfisis (sndrome de Sheehan) Apopleja hipofisaria Alteraciones hipofisarias por infecciones, granulomatosis Alteraciones autoinmunes (hipofisitis linfocitaria) Infiltrativas Silla turca vaca Alteraciones metablicas Yatrgenas Idiopticas Secundarios Seccin fsica o funcional del tallo hipofisario Tumores Aneurismas Seccin traumtica Seccin yatrgena Afectaciones hipotalmicas Tumores primarios o metastsicos Procesos inflamatorios, infecciosos, granulomatosos o autoinmunes Lesin traumtica Nutricionales Psquicas Yatrgenas Idiopticas
renal crnica, si bien existen dudas acerca de una etiologa primaria o por afectacin hipotalmica; el cuadro cede tras el trasplante renal. Entre las etiologas yatrgenas destaca el tratamiento con radiaciones como parte de la terapia de lesiones malignas en la cabeza y el cuello, siendo la hipfisis infantil ms sensible a las radiaciones ionizantes que la adulta. En los nios, las manifestaciones ms comunes son la detencin del crecimiento y el retraso o la ausencia del desarrollo puberal, mientras que en los adultos el hallazgo ms frecuente es el dficit de gonadotropinas. Una causa de hipopituitarismo es la exresis de la hipfisis como parte de la eliminacin de un tumor hipofisario o, en el pasado, cuando sta se practicaba para contrarrestar la retinopata diabtica o el cncer de mama. Por ltimo, el hipopituitarismo puede ocurrir sin causa aparente y lo ms comn es que afecte pocas hormonas y no sea un panhipopituitarismo; en general es espordico, si bien se han comunicado casos con una transmisin autosmica o ligada al cromosoma X. Hipopituitarismos secundarios. Pueden estar causados por varias lesiones del SNC o del hipotlamo, cuya caracterstica comn es la interrupcin del flujo normal de los factores liberadores hipotalmicos hacia la hipfisis. Los hipopituitarismos secundarios presentan, por lo general, una respuesta hipofisaria casi normal ante los estmulos con estos factores (GHRH, TRH, Gn-RH, CRH) y una ausencia de respuesta ante los estmulos hipotalmicos. Por otra parte, la diabetes inspida es una manifestacin muy comn en las alteraciones hipotalmicas y una excepcin en los hipopituitarismos secundarios. Las alteraciones del tallo hipofisario actan como una seccin fsica o funcional, interrumpiendo el flujo de las neurohormonas hipotalmicas. Las causas ms frecuentes son las secciones traumticas, sobre todo en las fracturas de la base del crneo y como secuelas quirrgicas. En estos casos se produce una hiperprolactinemia moderada, as como una diabetes inspida que puede ser permanente o transitoria. La diabetes inspida se instaura por la seccin de los axones que discurren por el tallo; con el tiempo, stos pueden restablecer la antigua va o crecer por encima de la seccin supliendo funcionalmente la deficiencia. Asimismo, cualquier obstculo externo al flujo de los vasos porta provoca efectos 2039
ENDOCRINOLOGA
similares, siendo la etiologa ms frecuente la compresin por tumores hipofisarios o extraselares y los aneurismas. Entre las alteraciones del hipotlamo que producen un dficit de los factores liberadores hipofisarios (releasing factors) y, por tanto, hipopituitarismo se incluyen los tumores primarios o metastsicos del hipotlamo o del tercer ventrculo y las neoplasias infiltrantes, como linfomas o leucemias. En el caso de tumores ocupantes de espacio, cuanto ms cerca se hallen de la eminencia media, ms intensos sern sus efectos. Entre ellos merecen destacarse los pinealomas, que se asocian a pubertad precoz e hipogonadismo, y el craneofaringioma, que es la causa de hipopituitarismo ms frecuente en nios. La sarcoidosis, la hemocromatosis y las lipoidosis suelen cursar con afectacin de TSH, gonadotropinas y GH y, con menor frecuencia, de otras hormonas hipofisarias y una elevacin de la PRL. De igual forma, los traumatismos que afectan el hipotlamo o el SNC, como los comas de larga duracin, inducen un hipopituitarismo secundario, que no siempre se resuelve tras la reversin del cuadro de base. A pesar de que se desconoce su mecanismo de accin, alteraciones psquicas o en la ingestin y el peso corporal provocan deficiencias en la funcin hipotalmica; por ejemplo, la obesidad se asocia a alteraciones en la secrecin de gonadotropinas y GH, y tanto la sobrealimentacin como la malnutricin (incluida la anorexia nerviosa) pueden cursar con amenorrea que se corrige al alcanzar el peso normal. Entre las alteraciones psquicas, el estrs induce un hipogonadismo hipogonadotropo reversible, y en cuanto a la secrecin de GH, es conocido el enanismo por deprivacin afectiva, que se corrige al lograr un ambiente afectivo adecuado para el nio. Las causas yatrgenas pueden ser muy variadas, desde el dficit de ACTH tras tratamientos prolongados con glucocorticoides, la secrecin alterada de gonadotropinas que puede seguir al tratamiento con anticonceptivos, hasta las lesiones irreversibles causadas por el tratamiento con citostticos o irradiacin teraputica del rea hipotalmica. Por ltimo, en ocasiones no se encuentra una etiologa para el hipopituitarismo, y en estos casos idiopticos suele tratarse del dficit de una o pocas hormonas. Merecen destacarse el dficit de Gn-RH que conduce a un hipogonadismo hipogonadotropo asociado a anosmia (sndrome de Kallmann) o los dficit secretores de GH con alteracin del crecimiento, que son en su mayora de etiologa hipotalmica. Cuadro clnico. El cuadro clnico del hipopituitarismo depende de la extensin de la afectacin, del nmero de hormonas implicadas, de la edad del paciente y de la rapidez con que se instaura. En general, en los nios se manifiesta por una alteracin del crecimiento y del desarrollo puberal, mientras que en los adultos se presenta como un hipogonadismo. En su forma ms extensa o de panhipopituitarismo, como ocurre en la apopleja hipofisaria o en la hipofisectoma posquirrgica, la diabetes inspida se presenta en horas y la insuficiencia suprarrenal en pocos das. Por el contrario, en los hipopituitarismos que se instauran gradualmente (p. ej., por tumores intraselares o fenmenos infiltrativos), el cuadro clnico puede pasar inadvertido durante aos. En el sndrome de Sheehan o infarto hipofisario posparto (fig. 16.27 A), el cuadro caracterstico es el de un alumbramiento complicado con hemorragia e hipotensin o shock, que se resuelve con tratamiento mdico. Tras el parto no se produce lactacin debido al dficit secretor de PRL y en ocasiones no reaparece la regla o, si sta se produce, vuelve a desaparecer al cabo de unos meses (dficit de LH y FSH). No obstante, muchas mujeres maduras no buscan asistencia mdica ante la incapacidad de lactar o la persistencia de la amenorrea gestacional. Meses despus de instaurarse el dficit de gonadotropinas, se producen involucin mamaria y prdida del vello axilar y pubiano. En ocasiones la paciente refiere que no volvi a crecer el vello pubiano rasurado en la preparacin para el parto. A este cuadro se aade un hipoti2040
roidismo secundario (dficit de TSH), con las manifestaciones de prdida de velocidad mental, apata, intolerancia al fro y piel spera. Asimismo, se produce un dficit suprarrenal secundario (prdida de ACTH), que se diferencia del primario por la ausencia de pigmentacin caracterstica. De hecho, en los pacientes con panhipopituitarismo es tpica la despigmentacin de la piel, sobre todo en las areolas mamarias. Aunque raro, el dficit de vasopresina ocasiona una diabetes inspida, que sugiere una afectacin hipotalmica. La ausencia de GH no provoca manifestaciones clnicas en pacientes adultos. Un cuadro similar se presenta en el panhipopituitarismo por apopleja hipofisaria. La piel pierde la turgencia caracterstica y adquiere un aspecto creo y fro, apareciendo plida y sin vello. La cara est abotargada y plida, con arrugas muy finas caractersticas sobre todo alrededor de la boca, cejas despobladas y un aspecto prematuramente avejentado. Tambin hay prdida del vello axilar y pubiano en ambos sexos y atrofia de mamas o testculos. Psquicamente, los pacientes pueden presentar un cuadro que vara desde la apata hasta sntomas psicticos acusados. Diagnstico. El patrn bioqumico es idntico en los casos de panhipopituitarismo y en los dficit aislados de cada hormona hipofisaria, por lo que se tratarn a continuacin. Una vez demostrado el dficit hormonal, se debe proceder al diagnstico diferencial, que implica: a) excluir un fallo hormonal primario de las glndulas diana; b) establecer si se trata de una hipofuncin hipofisaria primaria o secundaria (causa hipotalmica), y c) determinar si la causa es un trastorno no endocrino. Debe excluirse el fallo primario de las glndulas reguladas por la hipfisis (gnada, tiroides, suprarenal), dado que sus manifestaciones clnicas son en general indistinguibles del hipopituitarismo. El fallo pluriglandular de etiologa autoinmune cursa con un cuadro clnico bsicamente similar, y aunque la intensidad del dficit hormonal es mayor cuando la causa es primaria, este dato no permite establecer el diagnstico. Sugiere un cuadro pluriglandular la presencia de otros cuadros autoinmunes, como diabetes mellitus y vitligo. Tambin debe establecerse el diagnstico diferencial con lesiones hipotalmicas; por ejemplo, la anosmia orienta el diagnstico de hipogonadismo hacia un sndrome de Kallmann, si bien la etiologa slo puede establecerse mediante pruebas bioqumicas. Asimismo, debe considerarse la posibilidad de que el cuadro sospechado de hipopituitarismo se deba a enfermedades no endocrinas, como alteraciones psiquitricas (anorexia nerviosa) o nutricionales (malnutricin u obesidad). Tratamiento. Debe establecerse una vez evaluado el dficit hormonal y consiste en una terapia de sustitucin hormonal de por vida. Inicialmente, sta se lleva a cabo con glucocorticoides, dado que estos pacientes presentan un dficit crnico suprarrenal, y a continuacin con hormonas tiroideas. El tratamiento con esteroides sexuales debe adecuarse a las necesidades del paciente. No se establece sustitucin para los dficit de GH en la edad adulta y nunca para los de PRL. El tratamiento pormenorizado se describe a continuacin en los dficit hormonales selectivos.
Dficit selectivo de hormonas hipofisarias

Dficit de ACTH
Concepto. El dficit de ACTH, ya sea como parte de un panhipopituitarismo o bien en forma aislada, ocasiona una insuficiencia corticosuprarrenal crnica, y la mayora de los signos y sntomas son indiferenciables de los de la insuficiencia suprarrenal primaria. Los pacientes presentan debilidad, hipotensin ortosttica, fatiga que es ms intensa al progresar el da, nuseas, vmitos e hipotermia. El cuadro clnico es ms leve que en la insuficiencia suprarrenal primaria debido a que est preservada la secrecin de aldosterona, que en parte es independiente de la ACTH. En ocasiones, la nica manifestacin clnica de la insuficiencia suprarrenal es la hi-
Fig. 16.27. A. Paciente con sndrome de Sheehan: facies inexpresiva y abotargada y ausencia de vello axilar. (Cortesa del profesor E. VILARDELL LATORRE, Hospital Clnico y Provincial de Barcelona.) B. Paciente con anorexia nerviosa, prdida extrema de peso y amenorrea.
poglucemia en situaciones de ayuno o de ingesta alcohlica, debido a la alteracin de la gluconeognesis. Dado que el dficit de ACTH raras veces es total, en ocasiones los pacientes slo experimentan sntomas en situaciones de estrs, infeccin, traumatismo, etc. Un dato importante para diferenciar este cuadro de la insuficiencia suprarrenal primaria es la pigmentacin de la piel; mientras que en la enfermedad de Addison la hiperpigmentacin es muy caracterstica, los pacientes con dficit hipofisario de ACTH presentan una hipopigmentacin corporal muy evidente. De igual forma, en el dficit de ACTH no se comprueba hiperpotasemia, dato bioqumico asociado a la insuficiencia suprarrenal primaria. Si no existe un dficit paralelo de gonadotropinas, la prdida de andrgenos suprarrenales en el varn no ocasiona signos, mientras que en la mujer causa depilacin axilar y pubiana. Diagnstico. El diagnstico y el diagnstico diferencial se establecen mediante la determinacin de ACTH y cortisol. Valores bajos de cortisol inferiores a 10 g/dL (0,2 mol/L) en condiciones basales junto con valores de ACTH inapropiadamente bajos o normales, sugieren un dficit hipofisario, dado que en la insuficiencia suprarrenal primaria los valores reducidos de cortisol se acompaan de un gran aumento de ACTH. Para diferenciar la deficiencia absoluta de ACTH de la deficiencia relativa, se emplea el estmulo con ACTH (ACTH 1-24 sinttico) y se mide la respuesta suprarrenal de cortisol. La razn de este estmulo indirecto es que en los pacientes con dficit de ACTH mantenido por perodos prolongados, las glndulas suprarrenales se atrofian y pierden la capacidad de respuesta a la ACTH, capacidad que recuperan si vuelve a producirse secrecin endgena o se administra de
forma repetida (cebamiento) ACTH. Si se realiza una estimulacin repetida durante varios das o una perfusin continua con ACTH, la respuesta de cortisol se recupera en las alteraciones hipofisarias, pero no en los casos de lesin primaria suprarrenal. La falta de respuesta del cortisol a la ACTH 1-24 indica un dficit secretor de ACTH endgena y, dada la perfecta correlacin entre ambas, debe emplearse como sustituto de la clsica hipoglucemia insulnica que presenta riesgos para los pacientes con hipopituitarismo. De cualquier forma, una respuesta positiva a la ACTH no indica que el eje hipotlamo-hipofisosuprarrenal del paciente sea capaz de responder ante un estrs, sino que puede significar slo que se mantiene una secrecin basal adecuada de ACTH. Si los niveles de cortisol y ACTH, as como la respuesta del cortisol a la ACTH 1-24 son normales, se puede estudiar el eje mediante dos pruebas, una de estimulacin hipofisaria y otra hipotalmica. La prueba hipofisaria consiste en la administracin de CRH (100 g por va intravenosa) y la medicin de la secrecin de ACTH (o de cortisol si no se dispone de un buen anlisis para la ACTH); en el caso de la prueba hipotalmica se provoca una hipoglucemia insulnica, la cual estimula el eje a travs de la glucopenia hipotalmica, induciendo una respuesta secretora de ACTH y cortisol. Tratamiento. El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal secundaria por dficit de ACTH consiste en la administracin de hidrocortisona a dosis de 20-30 mg/da, en tomas fraccionadas. Se puede emplear cualquiera de los glucocorticoides sintticos, teniendo en cuenta la equivalencia de la dosis. El paciente debe ser instruido para incrementar la dosis y buscar atencin mdica ante cualquier estrs. Asimismo, en ca2041
ENDOCRINOLOGA
sos de estrs importante, como ciruga, debe ser tratado con dosis parenterales de hidrocortisona (100-300 mg/da).
Dficit de TSH
Concepto, diagnstico y tratamiento. El dficit de TSH causa un hipotiroidismo hipofisario o secundario, indistinguible clnicamente del hipotiroidismo primario, excepto por su menor intensidad. El dficit de TSH aislado, es decir, sin formar parte de un hipopituitarismo, es una excepcin. La presentacin clnica es la clsica del hipotiroidismo: intolerancia al fro, enlentecimiento mental, estreimiento, bradicardia y piel seca y spera. La hipercolesterolemia y el mixedema no son habituales. Si se presenta en la infancia, cursa con un retraso pronunciado en el crecimiento corporal. El diagnstico se establece por la discordancia entre los valores bajos de hormonas tiroideas (T3 y T4), adecuados al estado hipotiroideo del paciente, y los niveles bajos o anormalmente normales de TSH, dado que en el hipotiroidismo primario los niveles de TSH deben estar francamente elevados. Incluso en los laboratorios que no disponen de los modernos anlisis por quimioluminiscencia que distinguen entre cifras bajas y suprimidas de TSH, el diagnstico bioqumico del hipotiroidismo secundario no plantea problemas. En cambio, el diagnstico diferencial entre hipotiroidismo secundario de causa hipotalmica e hipofisaria puede ser ms difcil, y se ha sugerido que la prueba de estimulacin con TRH y posterior medicin de TSH permite diferenciar estas dos etiologas. Ante una alteracin hipofisaria, la respuesta de la TSH debe ser baja o inexistente; por el contrario, en un dficit hipotalmico se debe presentar una respuesta de TSH adecuada pero retrasada en el tiempo. No obstante, este comportamiento no es general y esta prueba tiene una capacidad discriminativa muy limitada. El tratamiento debe ser el mismo que el del hipotiroidismo primario, con administracin diaria de 100-150 g de T4 en dosis nica, pero la gua para el ajuste de la dosis no sern, como es habitual, los valores de TSH sino los de T4. En casos de hipotiroidismo de larga duracin el tratamiento debe iniciarse con dosis bajas (25 g/da) e incrementarse lentamente (semanas). En los pacientes con panhipopituitarismo se debe tener la precaucin de comenzar primero el tratamiento sustitutivo con glucocorticoides y, unos das despus, introducir las hormonas tiroideas. La razn es que el aumento en el metabolismo corporal inducido por la sustitucin de T4 puede desencadenar una insuficiencia suprarrenal aguda en pacientes no protegidos.
Dficit de gonadotropinas
Concepto, diagnstico y tratamiento. El dficit de gonadotropinas antes del desarrollo puberal determina la ausencia total o parcial de los caracteres secundarios, y en los casos de dficit aislado de gonadotropinas, el cierre retrasado de los cartlagos de crecimiento provoca proporciones corporales eunucoides. En la mujer adulta el dficit de gonadotropinas y la consiguiente deficiencia de estrgenos se manifiesta por amenorrea, sequedad de la piel y vaginal y dispareunia, atrofia mamaria y prdida de la libido. En el varn cursa con prdida de la libido e impotencia, atrofia relativa testicular, desaparicin o enlentecimiento del crecimiento del vello andrgeno-dependiente y reduccin de la fuerza muscular. En los cuadros de panhipopituitarismo y en la mayora de los casos de dficit aislado faltan ambas gonadotropinas, si bien se han comunicado casos de dficit aislado de FSH. Reviste particular inters el dficit de gonadotropinas de origen hipotalmico que acompaa a la anorexia nerviosa, cuadro que debera denominarse ms apropiadamente anorexia mental. Esta enfermedad, que afecta sobre todo a mujeres en edad puberal o juvenil, se caracteriza por una persecucin incensante de la prdida de peso corporal. Para ello los pacientes realizan grandes esfuerzos para no ingerir alimentos, combinados con mtodos para reducir la eficacia de stos: conocimiento experto del valor calrico de los alimen2042
tos, aumento del ejercicio fsico, ingesta de laxantes, etc. El cuadro resultante es una notable prdida de peso corporal (fig. 16.27 B), unida a amenorrea por hipogonadismo hipogonadotropo. Los niveles de LH y FSH caen a valores bajos de tipo prepuberal incluso en mujeres adultas, mantenindose una pulsatilidad y una respuesta a la Gn-RH normales. Si bien en casos extremos el diagnstico es fcil, en las primeras etapas el clnico suele enfrentarse a una paciente con amenorrea que en la anamnesis dirigida refiere que come normalmente, lo cual puede dificultar el diagnstico. Todas las manifestaciones del cuadro cesan al recuperarse el peso corporal normal y corregirse el trastorno psiquitrico. La diferenciacin entre un fallo gonadal primario (hipogonadismo hipergonadotropo) y un fallo gonadal secundario (hipogonadismo hipogonadotropo) es evidente. En presencia de un cuadro clnico de hipogonadismo y cifras bajas de esteroides sexuales [estrgenos inferiores a 30 pg/mL (110 pmol/L) en la mujer; testosterona inferior a 3 ng/mL (10,4 nmol/L) en el varn], las gonadotropinas deben estar elevadas o francamente elevadas. Si en el cuadro anterior los niveles de LH y FSH son bajos o se encuentran en el lmite de la normalidad, se establece el diagnstico de hipogonadismo hipogonadotropo y, al igual que para el eje tirotropo, sin necesidad de pruebas dinmicas. Sin embargo, la determinacin del origen hipotalmico o hipofisario es bastante ms compleja. La inyeccin intravenosa de 100 g de Gn-RH provoca, en individuos sanos (fig. 16.15 B), una elevacin neta de LH y un aumento menor de FSH, con picos secretores a los 15-30 min. En pacientes con afeccin hipofisaria, por tumor no secretante o de otro tipo, la respuesta a la prueba de Gn-RH puede ser normal, disminuida o ausente, lo cual indica su escaso valor discriminativo, aunque en general est disminuida. En un paciente con lesin hipofisaria y con respuesta disminuida a la Gn-RH, si se realiza un cebamiento con administraciones diarias de Gn-RH a lo largo de una semana y al cabo de este tiempo se vuelve a repetir la prueba de estimulacin, se comprueba que la secrecin de LH y FSH tras Gn-RH no mejora. Por el contrario, en los casos de dficit de gonadotropinas por alteracin hipotalmica, la respuesta de LH y FSH es normal pero con el pico de secrecin retrasado, o bien se halla disminuida y tras el cebamiento se recupera. Por tanto, el dato realmente discriminativo en esta situacin es el comportamiento de la prueba de estimulacin tras el cebamiento. El nivel hipotalmico del eje se puede estudiar directamente mediante la prueba del clomifeno; este es un estrgeno de dbil potencia que tiene la propiedad de bloquear los receptores estrognicos hipotalmicos y eliminar as el efecto de retroalimentacin negativa de los esteroides sobre la liberacin de Gn-RH. Si a un paciente con hipogonadismo hipogonadotropo y respuesta normal de LH y FSH tras Gn-RH se le administra clomifeno (100 mg/da por va oral durante 5 das) y no se produce una elevacin de gonadotropinas, existe una alta probabilidad de que la lesin se localice en el hipotlamo. En el hombre, el clomifeno puede emplearse de igual modo por su capacidad de antagonizar el efecto de retroalimentacin negativa de la testosterona. Para ser eficaz en ambos sexos, la prueba del clomifeno requiere unos niveles mnimos circulantes de estradiol o testosterona. El hipogonadismo hipogonadotropo asociado a grados variables de anosmia o hiposmia, denominado sndrome de Kallmann, se debe a la ausencia de las neuronas hipotalmicas secretoras de Gn-RH y de las fibras olfatorias, ms que a un problema comn de migracin neuronal, este cuadro se debe a un dficit de crecimiento axonal. Ante el dficit de gonadotropinas, si no se desea la fertilidad, el tratamiento ser el mismo que en el hipogonadismo primario: sustitucin hormonal de los esteroides gonadales que faltan en la mujer mediante una combinacin de estrgenos (5-20 g/da de etinilestradiol) durante 20-25 das y acetato de medroxiprogesterona (5-10 mg/da) los ltimos das para inducir el sangrado uterino por deprivacin. Recientemente se ha comenzado a emplear el tratamiento con parche transdrmico. En el varn la sustitucin hormonal se
realiza mediante la administracin de enantato de testosterona (100-200 mg por va intravenosa cada 2-4 semanas, segn las necesidades del paciente). Cuando se desee la fertilidad, se debe proceder a tratamientos especializados mediante la estimulacin con gonadotropina corinica o Gn-RH en bombas de perfusin continua.
Dficit de prolactina
Concepto, diagnstico y tratamiento. El dficit de prolactina slo tiene una manifestacin clnica: la incapacidad para lactar tras el parto. Por tanto, establecer el nivel de la alteracin tiene como objetivo un diagnstico adecuado del grado y extensin de afectacin del sistema, sobre todo teniendo en cuenta que en general los procesos patolgicos suprahipofisarios cursan con cifras elevadas de PRL. Dado que esta hormona no tiene glndula diana, sus cifras basales no son adecuadas para establecer con certeza su estado funcional. En la actualidad se dispone de dos pruebas para la exploracin hipofisaria de esta hormona: la administracin de TRH (500 g por va intravenosa), que adems de provocar una liberacin de TSH, aumenta de forma paralela la PRL, siendo un mtodo particularmente til para estudiar su reserva hipofisaria. Un mtodo alternativo de estmulo hipofisario consiste en administrar un bloqueador dopaminrgico como la metoclopramida (10 mg por va intravenosa). Como estmulo hipotalmico la hipoglucemia insulnica hipotalmica provocar la secrecin de PRL. El dficit de PRL, ya sea aislado o como parte de un panhipopituitarismo, no recibe tratamiento.
Dficit de hormona del crecimiento

Concepto y etiologa. El dficit de GH puede presentarse como parte de un panhipopituitarismo o como dficit aislado, en cuyo caso su relevancia es mxima en la infancia. El dficit de GH puede ser congnito o adquirido. En la edad adulta, la falta de GH no origina manifestaciones clnicas importantes, si bien se postula la participacin de esta hormona en acciones de menor trascendencia clnica, como la cicatrizacin de heridas, la reparacin de fracturas seas o el bienestar corporal general. En la infancia su dficit ocasiona un retraso de crecimiento. El dficit congnito de GH puede manifestarse como episodios de hipoglucemia durante la infancia; no obstante, su presentacin clnica habitual ocurre entre los 4 y los 10 aos. En esta etapa de la vida, el nio afecto presentar rasgos caractersticos de inmadurez corporal y se observar un retraso tanto en la edad sea como en la talla. Incluso en ausencia de GH estos nios crecern a una velocidad de aproximadamente 1 cm/ao y el trmino de la etapa de crecimiento se prolongar debido al retraso seo. La situacin final, si no se instauran medidas correctoras, ser un intenso e irreversible retraso estatural cuando se haya alcanzado la edad adulta. Las causas del dficit de hormona de crecimiento son tres: a) alteracin en la secrecin de GHRH por el hipotlamo en nios con hipfisis normal, que es responsable en el 80% o ms de todos los casos; b) alteracin de las clulas somatotropas hipofisarias, y c) alteracin en el receptor perifrico para la GH. El grupo de alteracin hipotalmica comprende la mayora de los pacientes, en los cuales se observa una falta de respuesta secretora de GH ante los estmulos hipotalmicos y una respuesta conservada a la GHRH que indica que la hipfisis est intacta. Existe un subgrupo en el que la respuesta es normal ante todos los estmulos pero el nio no experimenta crecimiento somtico y se ha postulado que la alteracin radica en los mecanismos de liberacin hipotalmica o disfuncin neurosecretora. Tal vez se deba considerar una disfuncin neurosecretora al retraso de crecimiento debido a deprivacin afectiva, es decir, nios de hogares problemticos y con conflictos graves, en los que toda la maquinaria no funcionante del eje somatotropo est intacta, como lo demuestra el retorno a la normalidad en cuanto el nio es trasladado a un ambiente adecuado. Los casos de alteracin hipofisaria son raros y en ocasiones se ha comproba-
Fig. 16.28. Paciente con enanismo hipofisario por dficit de GH. (Cortesa del profesor M. POMBO ARIAS, Servicio de Endocrinologa Peditrica, Hospital General de Galicia, Santiago de Compostela.)
do la ausencia de clulas somatotropas o mutaciones en el gen de GH. Por ltimo, los defectos del receptor de la GH originan un cuadro de enanismo con niveles elevados de GH y bajos de IGF-I, al cual se designa enanismo tipo Laron. En ocasiones existen dficit que slo son parciales. Los dficit adquiridos de GH se producen por cualquiera de las causas ya referidas. Merecen especial atencin los consecutivos a radiacin o a quimioterapia. No se conoce la razn por la cual las clulas somatotropas son las ms sensibles a la radiacin de toda la hipfisis. Cuadro clnico. El dficit de GH en el adulto no ocasiona manifestaciones clnicas. En la niez o la edad prepuberal, dicho dficit, sea congnito o adquirido, determina una talla corporal baja, que siempre se halla por debajo del tercer percentil que corresponde segn la edad del paciente. Este dato se acompaar de una velocidad de crecimiento inferior a 4 cm/ao y un retraso en la maduracin sea. En los primeros aos de la vida, el dficit congnito de GH tiende a no manifestarse o a hacerlo como hipoglucemias espontneas atribuidas a una disminucin de los depsitos hepticos de glucgeno. Los nios afectos presentan una facies aniada caracterstica que se ha denominado cara de mueca, con piel fina, rasgos delicados, ligera obesidad y voz infantil (fig. 16.28). No existe en general retraso del desarrollo intelectual. 2043
ENDOCRINOLOGA
Diagnstico. En la infancia, el diagnstico del dficit de GH se establece por pruebas bioqumicas una vez que se ha demostrado una velocidad de crecimiento anormal en diferentes intervalos de 3 meses y que se han excluido problemas afectivos o dficit nutricionales. En los enanismos tipo Laron se observa un aumento de GH y disminucin de IGF-I. En los restantes pacientes las cifras bajas de GH no son diagnsticas, por lo que se deben realizar pruebas dinmicas de estimulacin. Habitualmente, se efectan al menos 3 pruebas de estimulacin antes de establecer el diagnstico; dichas pruebas varan de un centro a otro, pero en general consisten en la estimulacin hipotalmica e hipofisaria. Las pruebas de estimulacin hipotalmica ms habituales son el ejercicio fsico tras tratamiento con propranolol, que es rpida y fcil de realizar, y la hipoglucemia insulnica, prueba que entraa riesgos y que debera ser reemplazada; otras pruebas alternativas son el estmulo con arginina o clonidina. Si la secrecin de GH es positiva con estos estmulos hipotalmicos, no es necesario comprobar el estado de las clulas somatotropas. Por el contrario, ante una falta de respuesta a la estimulacin hipotalmica, est indicada una prueba de estmulo hipofisario con GHRH, pues una respuesta positiva a sta indicar que la alteracin se localiza en el hipotlamo. Si el resultado de estas pruebas convencionales es normal, no se descarta un dficit de secrecin espontnea o no estimulada artificialmente de la hormona, por lo que ante una clnica muy sugestiva se debera evaluar la secrecin espontnea de GH a lo largo de 24 h o durante el sueo, prueba laboriosa y que implica el ingreso hospitalario del nio. En general se considera que una respuesta de GH ante un estmulo es positiva si se obtiene un pico secretor por encima de 10 g/L. Pero se debe tener en cuenta que los modernos anlisis de GH leen un 25% ms bajo que el tradicional radioinmunoanlisis, por lo cual este lmite arbitrario debe ser redefinido. La determinacin analtica de las protenas transportadoras de IGF-I y de GH puede contribuir en el futuro a facilitar los procesos diagnsticos. Establecido un dficit secretor de GH, se debe evaluar a continuacin el resto de las hormonas hipofisarias as como realizar anlisis de imagen por RM del rea hipotlamo-hipofisaria. El diagnstico diferencial debe excluir trastornos afectivos, nutricionales o genticos (sndrome de Turner) y enfermedades sistmicas (insuficiencia renal, hepatopatas, etc.). Especial cuidado debe ponerse en la exclusin de un hipotiroidismo infantil, que cursa con dficit secundario de GH. En el adulto, el dficit de GH se evala en el contexto de un hipopituitarismo adquirido para calibrar el grado y la extensin de la afectacin. Los dos estmulos ms empleados son la hipoglucemia insulnica (con las precauciones mencionadas) o la prueba de estimulacin con clonidina y la prueba de GHRH para evaluar el funcionalismo de las clulas somatotropas. Tratamiento. En la edad adulta no se realiza tratamiento sustitutivo de GH, dado que an no se han establecido de forma inequvoca sus efectos beneficiosos. El tratamiento est limitado a los nios con dficit de GH en las etapas previas al cierre de los cartlagos de crecimiento. El tratamiento del enanismo tipo Laron debera ser con IGF-I, aunque en la actualidad se encuentra en fase experimental. Para el dficit secretor de GH de etiologa hipotalmica, un tratamiento alternativo podra ser la administracin de anlogos del GHRH o pptidos relacionados como el GHRP; estos tratamientos se hallan tambin en fase experimental y a la espera del desarrollo de vas de administracin no parenterales. Tras la aparicin de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en pacientes tratados con GH extrada de cadver, sta fue retirada del mercado internacional; en Espaa, el tratamiento se realiza con GH obtenida por recombinacin gentica. En la actualidad, ste es el nico autorizado, y se administra a razn de 0,10-0,15 U/kg/da por va subcutnea, si bien estas dosis estn en proceso constante de revisin y tienden a incremen2044
tarse. Durante el tratamiento se debe vigilar con cuidado la posible aparicin de un hipotiroidismo clnicamente larvado, que se pone de manifiesto al aumentar el metabolismo del paciente. El tratamiento con GH a nios no deficitarios no incrementa su talla final.
Sistema hipotlamo-neurohipofisario
La neurohipfisis y sus reas hipotalmicas relacionadas constituyen un continuum de tejido neuronal, siendo la neurohipfisis la zona de liberacin de las neurohormonas a la circulacin. El conjunto operativo est formado por los ncleos supraptico y paraventricular, donde se sitan los somas neuronales cuyos axones recorren el hipotlamo en direccin frontocaudal, discurren por el tallo hipofisario y finalizan en la neurohipfisis. A lo largo del trayecto hipofisario en formaciones arrosariadas especiales se liberan las dos hormonas neurohipofisarias: la hormona antidiurtica (ADH), denominada tambin vasopresina, y la oxitocina; cada una de ellas es sintetizada en neuronas diferentes y transportadas por el flujo axnico empaquetadas con su protena de transporte o neurofisina (ADH-neurofisina y oxitocina-neurofisina). La ADH tiene como misin la conservacin del agua corporal, mientras que la oxitocina regula la contraccin muscular y la eyeccin de leche por el alveolo mamario.
Oxitocina
Es un pptido de 9 aminocidos que en el momento del parto aumenta la excitabilidad uterina y su contraccin. Estimula la contraccin de las clulas mioepiteliales de los alveolos mamarios para la eyeccin de leche y el peristaltismo intestinal. No se han descrito afecciones asociadas a su hiposecrecin o hipersecrecin, por lo que no se estudiar en este captulo.
Hormona antidiurtica o vasopresina

La ADH es un pptido de 9 aminocidos, de los cuales seis forman un anillo y los otros tres una cadena lateral. En el hombre uno de estos tres aminocidos laterales es la arginina, por lo que en ocasiones se denomina a la hormona arginina-vasopresina. La funcin de la ADH es la regulacin del agua corporal, que el organismo lleva a cabo mediante tres factores: la ADH, el rin y la sensacin de sed. Aunque tiene efectos presores (de ah el nombre de vasopresina), en el adulto sano no participa en la regulacin de la presin arterial. Fisiologa. Entre las mltiples variables que regulan la secrecin de ADH (fig. 16.29), la presin osmtica efectiva del plasma es la ms importante. La presin osmtica del plasma acta a travs de los osmorreceptores, que son clulas independientes de las productoras de ADH. El osmorreceptor funciona como un sistema discontinuo, es decir, por debajo de un nivel determinado (nivel de equilibrio o set-point) no se libera ADH y por encima, la liberacin es linealmente dependiente de la presin osmtica (fig. 16.30). Cambios tan mnimos como del 1% son capaces de provocar la liberacin de 1 pmol/L de ADH, cantidad suficiente para alterar la cantidad y la concentracin de la orina excretada. Es esta extraordinaria sensibilidad la que determina que la presin osmtica sea el principal regulador de la liberacin de ADH y de todo el sistema. El nivel de equilibrio del sistema es variable de un individuo a otro, pero relativamente constante para cada uno, y se sita cerca de los 280 mosm/kg. El sistema de osmorregulacin no es igualmente sensible para todos los solutos; as, el sodio y los aniones (componentes decisivos de la presin osmtica del plasma) son los reguladores ms importantes de la secrecin de ADH; el manitol presenta una potencia similar. Por el contrario, la urea y la
Barorreceptores carotdeos
Barorreceptores articos Receptores de volumen Osmolaridad plasmtica
Sed 24
20
16 Osmorreceptor Dolor Emocin Estrs Frmacos Vasopresina (pmol/L)
12
4 ADH D
280
290
300
310
320
Osmolaridad plasmtica (mosm/kg)
Fig. 16.29. Esquema de la regulacin general de la secrecin de ADH por diversos factores y cambios volumtricos de presin y de osmolaridad plasmtica.
Fig. 16.30. Tasa de secrecin de ADH ante cambios en la presin osmtica plasmtica.
glucosa contribuyen en menor medida. La base fsica del osmorreceptor no se conoce con precisin, pero se cree que acta como un comparador, gracias a la capacidad de su membrana plasmtica de ser permeable o impermeable a determinados solutos, al igual que las otras clulas corporales. Ante un incremento del sodio plasmtico, se produce una salida de agua del osmorreceptor atrada por la presin osmtica externa; esta prdida de volumen descarga la seal, activando las neuronas secretoras de ADH en el ncleo supraptico o paraventricular. Por el contrario, la urea o la glucosa, al penetrar sin restriccin, ya sea por su difusin o bien por mecanismos de transporte, igualan su efecto osmtico dentro y fuera del osmorreceptor, por lo que no provocan cambios de volumen ni secrecin de ADH. La secrecin de ADH es regulada tambin por cambios de volumen o de presin arterial, a travs de receptores de volumen, principalmente en la aurcula derecha, o de receptores de presin en grandes vasos, como la aorta (fig. 16.29). Estas seales nerviosas activan directamente las neuronas secretoras de ADH. Aunque los descensos de la presin arterial o del volumen sanguneo circulante provocan una liberacin de ADH, su importancia es secundaria comparada con los cambios en la presin osmtica. En efecto, se deben producir cadas del 20% en cualquiera de estos dos parmetros para liberar la cantidad de ADH equivalente a una elevacin del 1% de la presin osmtica (fig. 16.31). Por el contrario, el aumento de la presin sistmica o del volumen circulante, al igual que los descensos de la presin osmtica inhiben la liberacin de ADH. El barorreceptor parece actuar mediante conexiones en el rea de quimiorreceptores de la zona emtica del hipotlamo; esto explicara por qu las nuseas son un estmulo tan potente para la liberacin de ADH. El barorreceptor puede estar implicado en otros factores que estimulan la descarga de ADH, como la nicotina, el isoproterenol, la histamina y la morfina, o en procesos patolgicos como la cirrosis o la insuficiencia cardaca congestiva. Los glucocorticoides, al cambiar el umbral, pueden inhibir la secrecin de ADH en algunas situaciones. Se debe considerar, sin embargo, que todos estos factores, entre los cuales pueden incluirse el estrs y el dolor como liberadores y el alcohol como inhibidor, no participan en la regulacin habitual de la secrecin de ADH.
25 Presin arterial
20 Vasopresina (pg/mL) Volumen 15
Basal
Osmolaridad
10
0 -30 -20 -10 0 +10 +20
Cambio (%)
Fig. 16.31. Relacin entre los cambios en la presin arterial, el volumen plasmtico y la presin osmtica plasmtica en la induccin de modificaciones en la secrecin de ADH. (Modificada de G.L. ROBERTSON, 1986, con autorizacin.)
Acciones. La accin de la ADH es conservar el agua corporal mediante una reduccin del volumen de orina excretado. Para ello la ADH promueve la reabsorcin de agua libre de solutos en los tbulos contorneados distales y tbulos colectores del rin. En ausencia de ADH, ambos tipos de tbulos son impermeables al agua, por lo que la orina hipotnica que se ha formado en la nefrona proximal es excretada sin reducir su volumen ni aumentar su concentracin; es la denominada diuresis acuosa, que puede ser hasta de 20 mL/min y con una concentracin de slo 70 mosm/kg. En 2045
ENDOCRINOLOGA
presencia de ADH se incrementa la permeabilidad al agua de los tbulos contorneado distal y colector, que dejan moverse a su travs y sin impedimento el agua libre de solutos. Dado que la presin osmtica de la corteza y, sobre todo, de la mdula renal es mayor que la de la orina, el agua abandonar el tbulo para pasar al parnquima renal, lo que producir dos efectos concomitantes: la reduccin del volumen de la orina y el aumento de su concentracin con recuperacin de agua para la circulacin corporal. El grado en que se reduce el volumen y aumenta la concentracin de la orina es proporcional a la cantidad de ADH secretada por la neurohipfisis, pero puede llegar a 0,6 mL/min y a una concentracin de 1.400 mosm/kg (vase tambin Fisiologa renal, en la seccin Nefrologa). La capacidad de la ADH para reabsorber agua depende de las condiciones en que la orina llegue al tbulo distal. En efecto, antes de llegar a las zonas sensibles a la ADH, la orina ya ha reducido su volumen y se ha hecho hipotnica por la reabsorcin de sodio, cloro, glucosa y otros solutos, sobre todo en el asa de Henle. En situaciones patolgicas como la diabetes mellitus mal compensada, en caso de ingesta elevada de sodio o con concentraciones altas de urea, la orina llega a la zona sensible a la ADH con una elevada concentracin de solutos y puede desbordar la capacidad de reabsorcin de la vasopresiona, lo que se denomina diuresis osmtica o diuresis de solutos. Por el contrario, en la insuficiencia cardaca congestiva, en la cual la nefrona proximal reabsorbe altas cantidades de filtrado, estar impedida la capacidad de excretar agua libre por el rin. Con respecto a la regulacin de la sed, que desempea un papel relevante en la conservacin del agua corporal, se considera que existen osmorreceptores especficos para la sensacin de sed que son diferentes de los reguladores de la secrecin de ADH. Cuando el rin y la ADH no son capaces de conservar una cantidad de agua igual a la que el organismo necesita en un momento dado, la sed asegura el equilibrio, forzando al individuo a beber mediante un impulso incoercible.
TABLA 16.10. Causas de poliuria

Diabetes inspida central Primaria Idioptica Familiar Sndrome de Wolfram Secundaria Neoplasias primarias o secundarias del rea Traumatismos Procesos granulomatosos Infecciones Autoinmune Yatrgena Diabetes inspida nefrognica Primaria Idioptica Familiar Secundaria Diuresis osmtica Enfermedad renal crnica Por txicos Metablica Polidipsia primaria Primaria Psicognica (potomana) Psictica Idioptica Secundaria Procesos granulomatosos Vasculitis Esclerosis mltiple
Enfermedades de la neurohipfisis
Sndromes de hipofuncin de ADH
Diabetes inspida
Concepto y etiologa. La diabetes inspida es el cuadro clnico resultante de la falta de secrecin de ADH (diabetes inspida central) o de la ausencia de receptores sensibles a la ADH en los tbulos renales (diabetes inspida nefrognica). En ambos casos se establece un estado polirico. La poliuria se define como la excrecin excesiva de orina hipotnica, es decir, con cifras de orina superiores a 2,5 L/24 h (40 mL/kg/24 h), con osmolaridades urinarias persistentemente inferiores a 300 mosm/kg, en condiciones de ingestin de agua sin restriccin. Junto a la diabetes inspida central y la nefrognica, la polidipsia primaria genera un estado polirico, por lo que debe incluirse en el anlisis diagnstico. Para que se produzca una diabetes inspida central, tambin denominada craneal, neurognica, hipotalmica o sensible a la ADH, se requiere la prdida de ms del 80% de las neuronas que la sintetizan. Se presenta en cualquier edad de la vida, con un predominio en los varones, y sus causas se resumen en la tabla 16.10. La forma ms frecuente es la idioptica, y en los pocos casos familiares descritos se ha asociado a una herencia autosmica dominante y, en algunos, recesiva. En estos casos se manifiesta desde los primeros meses de la vida, y en el estudio anatomopatolgico se detecta una degeneracin neuronal de los ncleos supraptico y paraventricular. En el sndrome de Wolfram, entidad que constituye 2046
una rareza, la diabetes inspida se asocia a diabetes mellitus, atrofia ptica (OA) y sordera (D, de deafness) (DIDMOAD). La gran mayora de los casos de diabetes inspida son secundarios a procesos patolgicos en el rea hipotlamo-hipofisaria o a una intervencin quirrgica en esta zona. Cualquier lesin del rea hipotalmica tiene una alta probabilidad de manifestarse como diabetes inspida, en especial las de tipo granulomatoso, como la sarcoidosis. Entre las causas infecciosas cabe mencionar la encefalitis vrica, la meningoencefalitis bacteriana, la sfilis y el sndrome de Guillain-Barr. Los aneurismas de la arteria comunicante anterior, sobre todo si sangran, pueden ocasionar un cuadro de diabetes inspida y prdida de la funcin de los osmorreceptores e, incluso, prdida de la sensacin de sed; una complicacin similar puede ocurrir en la ciruga hipofisaria por va transcraneal. Asimismo, es posible la diabetes inspida como complicacin de paros cardiorrespiratorios o encefalopatas. Por ltimo, los traumatismos por accidentes que causan lesin de los axones que discurren por el tallo hipofisario pueden originar una diabetes inspida; en ocasiones, sta es transitoria, al producirse la regeneracin de dichos axones. Las causas de la diabetes inspida nefrognica se resumen en la tabla 16.10. En la de origen familiar, existe herencia ligada al cromosoma X y la enfermedad se manifiesta desde los primeros momentos de la vida, con mayor afectacin en el varn. Al principio cursa en forma inadvertida y a continuacin se manifiesta por prdida de peso e irritabilidad del nio. Es poco comn. Se han descrito dos grupos de enfermos: uno en el que la ADH no estimula la formacin de AMPc intracelular, y otro en el que se genera pero faltan los pasos ulteriores de seal. Entre las causas metablicas, la hipercalcemia produce dos efectos: impide la accin de la ADH sobre el rin y aumenta la secrecin hipofisaria de aqulla. Por ltimo, las causas de la polidipsia primaria (tabla 16.10) no son tan bien conocidas como las de la diabetes inspida. Fisiopatologa. La diabetes inspida central est causada por la liberacin disminuida o inexistente de ADH osmorregulada, que conduce a la prdida de agua libre. Dado que la regulacin de la sed se mantiene intacta, el incremento plasmtico de la osmolaridad y del sodio lleva a una mayor
ingestin de lquidos para mantener el balance de agua perdida por la orina. En la diabetes inspida renal se secreta ADH, pero sta no acta, con lo que los mecanismos compensadores son los mismos. En los individuos con polidipsia primaria, el aumento de la ingestin de lquidos ocasiona un descenso de la osmolaridad plasmtica y la supresin de la liberacin de ADH, con el consiguiente incremento de la diuresis. Existe un gran intercambio de agua, pero la osmolaridad plasmtica se halla estabilizada en valores bajos. Cuadro clnico. Las manifestaciones principales de la diabetes inspida, tanto central como nefrognica, y de la polidipsia primaria son idnticas: poliuria, nicturia, sed incesante e incremento de la ingestin de lquidos, con especial apetencia por el agua fra. En los nios puede manifestarse como enuresis. Existen otros sntomas asociados, como insomnio, malestar general e impotencia, debidos a los intensos trastornos en el hbito de vida que causa la enfermedad. Existe una gran variedad en la presentacin, desde formas moderadas hasta pacientes que necesitan beber 15-20 L de agua al da, lo que determina un proceso ininterrumpido de beber y orinar, noche y da. Siempre que la sensacin de sed permanezca intacta, la osmolaridad plasmtica se mantendr estable. El dficit de glucocorticoides ejerce un doble efecto: provoca una liberacin no regulada de ADH y reduce la permeabilidad tubular al agua. Por esta razn, en pacientes con hipopituitarismo y diabetes inspida moderada el cuadro puede quedar enmascarado y revelarse slo al comenzar el tratamiento sustitutivo con glucocorticoides. En la diabetes inspida que sigue a una intervencin quirrgica, por ejemplo por un adenoma hipofisario, es clsica la descripcin de tres etapas. La primera fase, de poliuria inmediatamente tras la intervencin, dura hasta 4 das y se atribuye a la parlisis de los axones lesionados, que no liberan hormona. A esta fase le sigue, durante 4-6 das, una segunda de normalidad e incluso de secrecin inadecuada de ADH, que se atribuye a la descarga incontrolada de la hormona presente en las terminaciones axnicas a medida que stas degeneran. Por ltimo, si la lesin fue ligera evoluciona a la normalidad, pero si se produjo lesin retrgrada de los somas neuronales, transitoria (meses) o persistente, se instaura la tercera fase de diabetes inspida permanente. En la primera fase existe riesgo vital para el paciente, dado que, al estar an bajo los efectos de la anestesia, no puede obedecer a la sensacin de sed para compensar la poliuria. Diagnstico. Ante un cuadro clnico compatible, antes de comenzar el proceso de diferenciacin entre las tres causas reseadas de poliuria, se debe demostrar una diuresis superior a 2,5 L/24 h con baja osmolaridad urinaria y una osmolaridad plasmtica elevada. Si estos parmetros son normales, es poco probable una alteracin en el metabolismo hdrico. Los datos de la bioqumica general son de poca ayuda, excepto si aparece hipercalcemia o hipopotasemia, ms propias de la diabetes inspida nefrognica. Prueba de la deshidratacin. Es la prueba ms generalizada y de especial utilidad para el diagnstico. Consta de dos partes: en la primera se restringe totalmente la ingestin de agua, y se miden el volumen y la osmolaridad urinarios, la osmolaridad plasmtica y, si es posible, la ADH plasmtica, y en la segunda se inyecta ADH y se observa la capacidad de concentracin del rin. Antes de comenzar la prueba, debe permitirse al paciente una buena hidratacin. A primera hora de la maana se obtienen muestras para determinar ADH y osmolaridad plasmtica y osmolaridad urinaria. A continuacin se pesa al paciente. Debe recordarse que la osmolaridad plasmtica de los pacientes con polidipsia primaria tiende a ser menor que en los pacientes con diabetes inspida. Se restringe luego la ingestin de agua o lquidos durante 8 h. Cada 2 h se obtienen muestras de orina, para medir el volumen y la osmolaridad, y de plasma, para medir su osmolaridad, y se
TABLA 16.11. Diagnstico de los estados poliricos

Osmolaridad urinaria (mosm/kg) Tras deshidratacin Tras DDAVP < 300 < 300 300-800 > 750 < 300 < 750 Diagnstico Diabetes inspida central Diabetes inspida nefrognica Diabetes inspida central parcial* Diabetes inspida nefrognica parcial** Polidipsia primaria***
DDAVP: desmopresina. *La ADH al final de la prueba de la deshidratacin no aumenta por encima de 4 pmol/L. Tras la perfusin de suero salino hipertnico la ADH no aumenta al doble de su valor basal o por encima de 4 pmol/L. **La ADH al final de la prueba de la deshidratacin s aumenta por encima de 4 pmol/L. Tras la perfusin de suero salino hipertnico la ADH s aumenta al doble de su valor basal o por encima de 4 pmol/L. ***La ADH al final de la prueba de la deshidratacin no aumenta por encima de 4 pmol/L. Tras la perfusin de suero salino hipertnico la ADH s aumenta al doble de su valor basal o por encima de 4 pmol/L.
pesa al paciente. La prueba se interrumpe a las 8 h o en el momento en que el paciente haya perdido el 5% de su peso inicial, tomando las mismas muestras de sangre y orina. A continuacin se administran 2 g por va intramuscular de desmopresina (DDAVP), el anlogo de la ADH, y se recoge orina cada 4 h hasta las siguientes 16 h para medir la osmolaridad. Tras la administracin de DDAVP, el paciente puede comer una colacin y beber moderadamente. Dado que la sed que se genera durante esta prueba es muy intensa, se debe vigilar que el paciente no beba agua a escondidas. Si tras la prueba se observa una osmolaridad plasmtica normal (285-295 mosm/kg) y en alguna de las mediciones la orina tuvo una osmolaridad superior a 800 mosm/kg, la prueba puede considerarse normal. Una mala concentracin de orina tras la deshidratacin con una buena elevacin tras la DDAVP indica diabetes inspida central, y una mala elevacin tras la DDAVP, una diabetes inspida nefrognica (tabla 16.11). Determinacin de ADH y prueba del suero salino hipertnico. Algunos resultados no permiten clarificar el diagnstico por su solapamiento con otros procesos, sobre todo con los sndromes parciales o con la polidipsia primaria. La razn es que en algn caso parcial de diabetes inspida nefrognica existen receptores en menor nmero o funcin que pueden responder a dosis masivas de ADH (o DDAVP). Por otra parte, cualquier proceso que cursa con una poliuria prolongada e intensa durante meses puede llevar a una prdida de soluto intersticial en la mdula renal que rompa el gradiente orina-intersticio y haga imposible la extraccin de agua, incluso cuando la ADH acte correctamente. La medicin de ADH plasmtica al comienzo y al final de la prueba de la deshidratacin permite precisar ms el diagnstico de diabetes inspida nefrognica. La perfusin de suero salino hipertnico (suero salino al 5% durante 2 h a razn de 0,06 mL/kg/min) midiendo cada 30 min la osmolaridad y la ADH plasmticas, permite el diagnstico de diabetes inspida central. Los pacientes con insuficiencia cardaca deben ser excluidos (tabla 16.11). Tratamiento de prueba con DDAVP. Un mtodo diagnstico alternativo es realizar un tratamiento de prueba con DDAVP, a razn de 1-2 g/da por va intramuscular durante 4 das. Los pacientes con diabetes inspida central experimentarn una clara mejora, a diferencia de los afectos de diabetes inspida nefrognica, si bien en estos ltimos un incremento de hasta 10 veces en la dosis de DDAVP consigue una mejora ligera. Por el contrario, los pacientes con polidipsia primaria continan con su ingesta de agua y desarrollan hiponatremia. Para efectuar este tratamiento el paciente debe estar ingresado y sometido a una vigilancia estricta. Tras establecer el diagnstico se debe determinar la etiologa de base, mediante el empleo de la imagen (RM) del rea hipotlamo-hipofisaria. 2047
ENDOCRINOLOGA
Tratamiento. Las formas leves, con una diuresis inferior a 4 L/da, no requieren tratamiento, excepto reforzar la idea del paciente de que debe beber agua siempre que tenga sed. En las formas ms intensas se emplea DDAVP, anlogo sinttico de la ADH con vida media prolongada, alta actividad antidiurtica y baja actividad vasopresora, caractersticas que la hacen idnea para el tratamiento incluso de pacientes con cardiopata. Aunque la dosis es variable de un individuo a otro, habitualmente se administran 5 g 2 veces al da por va intranasal, pudiendo llegar a 80 g/da. Si se requiere la va parenteral, se puede administrar la formulacin inyectable del DDAVP, a razn de 1-2 g/da en dos dosis. En las formas leves o en pacientes con diabetes inspida transitoria por intervenciones transesfenoidales, se puede llevar a cabo el tratamiento exclusivamente al acostarse, para permitir un buen descanso al paciente, y el resto del da efectuar la regulacin basndose en la sed. En la diabetes inspida nefrognica se debe tratar la causa, si sta es corregible. Alternativamente, en las formas parciales se puede intentar aumentar en 10 veces la dosis de DDAVP. En caso de fallar estas posibilidades, el tratamiento alternativo se basa en diurticos tiazdicos, en combinacin con inhibidores de la sntesis de prostaglandinas. En la polidipsia primaria se debe orientar el tratamiento hacia las alteraciones psquicas.
TABLA 16.12. Causas de secrecin inadecuada de ADH

Alteraciones neurolgicas Infecciosas (meningitis, encefalitis, abscesos) Tumores cerebrales Traumatismos Sndrome de Guillain-Barr Hemorragia subaracnoidea Sndrome de Shy-Drager Porfiria aguda intermitente Hidrocefalia Atrofia cerebral Trombosis del seno cavernoso Neoplasias malignas Carcinoma de clulas pequeas de pulmn Carcinoma de pncreas, duodeno, urter, prstata, vejiga urinaria Linfoma y leucemia Mesotelioma Sarcoma de Ewing Enfermedades pulmonares Tuberculosis Neumona Fibrosis qustica Enfisema Neumotrax Asma Ventilacin con presin positiva Frmacos Vasopresina Oxitocina Ciclofosfamida, vincristina, cisplatino, vinblastina Clorpropamida Diurticos tiazdicos Fenotiazinas Carbamazepina Inhibidores de la monoaminoxidasa Nicotina Antidepresivos tricclicos Barbitricos Otros Fluidoterapia postoperatoria inapropiada Psicosis aguda Lupus Quemaduras Idioptica
Sndrome de hiperfuncin de ADH

Sndrome de secrecin inadecuada de ADH
Concepto y etiologa. El sndrome es la causa ms comn de hiponatremia normovolmica e incluye un nmero de trastornos que cursan con liberacin sostenida y no regulada de ADH. En estos casos se produce una expansin del volumen circulante por retencin de agua libre, y la osmolaridad urinaria es superior a la plasmtica o inapropiadamente elevada. Un cuadro puede diagnosticarse como sndrome de secrecin inadecuada o de antidiuresis inadecuada si cumple los siguientes criterios diagnsticos: a) existe hiponatremia dilucional; b) se observa una excrecin renal de sodio mantenida; c) la osmolaridad urinaria es, en general, mayor que la plasmtica, y d) se han excluido problemas renales, suprarrenales, edemas, hipotensin e hipovolemia. Las causas de secrecin inadecuada de ADH son variadas (tabla 16.12). En algunos procesos malignos, como las neoplasias pulmonares, se ha observado la produccin de ADH e incluso de neurofisina por el tumor (sndrome de Schwartz-Bartter). No obstante, en un nmero de casos no se ha detectado un aumento de ADH plasmtica, por lo que se sospecha la existencia de otras sustancias antidiurticas. En cuanto a la larga lista de frmacos que inducen el sndrome, unos aumentaran la liberacin de ADH y otros incrementaran su accin sobre el tbulo renal. Fisiopatologa. La combinacin de ADH en cantidades detectables e incluso elevadas y el mantenimiento de la ingestin de agua es la base del sndrome. Cuando se produce la expansin de volumen, comienza la excrecin aumentada de sodio, por mecanismos no conocidos. La secrecin de ADH es errtica en un tercio de los pacientes, y en otro tercio el osmorreceptor hipotalmico se ha reajustado para liberar la hormona ante osmolaridades inapropiadas. Cuadro clnico. Los pacientes presentan hiponatremia (sodio inferior a 130 mmol/L), que puede llegar a ser muy intensa (menor de 115 mmol/L). Una proporcin importante no tiene sntomas, y la alteracin se detecta exclusivamente por datos de laboratorio. El cuadro caracterstico consiste en debilidad, confusin mental, letargia, cefalea, anorexia, nuseas y vmitos, irritabilidad y depresin. Por lo general, los sntomas empeoran a medida que se agrava la hiponatremia, y pueden aparecer mareos, reflejos disminuidos, convulsiones y coma o, incluso, la muerte. 2048
Diagnstico. El diagnstico se confirma por el hallazgo de hiponatremia dilucional con osmolaridad plasmtica disminuida y excrecin urinaria de sodio superior a 20 mmol/L. La determinacin de la ADH plasmtica no contribuye al diagnstico y slo se efecta con fines de investigacin. Si existen dudas diagnsticas, y siempre que el sodio plasmtico sea superior a 125 mmol/L, se puede emplear como prueba diagnstica una sobrecarga de agua, administrando 20 mL/kg de agua en un perodo de 20 min y recogiendo orina en las 5 h siguientes. Las personas sanas excretan el 80% del agua, mientras que los pacientes con sndrome de secrecin inadecuada eliminan menos del 40% y no diluyen la orina. Tratamiento. En general, el tratamiento del sndrome de secrecin inadecuada de ADH se orienta a la correccin de la causa subyacente. Si se requiere tratamiento, se debe indicar la restriccin de la ingestin de agua a 500-1.000 mL/da. Si en 1 o 2 das no se observan cambios, hay que asociar diurticos (furosemida, 40-80 mg/da). Cuando la hiponatremia es muy intensa puede ser necesaria su correccin mediante la administracin de 200-300 mL de suero salino hipertnico (3-5%) en un perodo de 6 h, con monitorizacin de la natremia. Si bien la hiponatremia es peligrosa, tambin lo es la correccin rpida, que puede provocar un cuadro de desmielinizacin osmtica. Como regla general el sodio plasmtico no debe incrementarse a una velocidad superior a
EPFISIS O GLNDULA PINEAL
12 mmol/24 h. En casos de tumor no tratable por otros medios y sndrome de secrecin inadecuada de ADH crnico de otra etiologa se puede ensayar la administracin de carbonato de litio (0,9 g/da) o, an mejor, de demeclociclina (0,6-1,2 g/da).
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Epfisis o glndula pineal

A. de Leiva Hidalgo y S.M. Webb Youdale
Recuerdo anatomofisiolgico
La epfisis es un rgano de forma cnica de 5-9 mm de dimetro mximo y 100-200 mg de peso, situado por encima y por detrs del tercer ventrculo cerebral y por delante de los tubrculos cuadrigminos anteriores. Los pinealocitos, o clulas parenquimatosas, son de origen neuroepitelial y se disponen a manera de folculos alrededor de capilares fenestrados que rodean con expansiones citoplasmticas; esta disposicin facilita la secrecin pineal directa al sistema circulatorio; por otro lado, la glndula se encuentra tambin en contacto con el LCR. La inervacin glandular consiste, casi en su totalidad, en fibras simpticas posganglionares liberadoras de noradrenalina, procedentes del ganglio cervical superior, que establecen sinapsis con los pinealocitos. La glndula se considera un transductor neuroendocrino que, a partir de la influencia nerviosa aferente, elabora una respuesta hormonal. La sustancia de mayor importancia biolgica es la melatonina, sintetizada en el pinealocito a partir de la serotonina, con el concurso sucesivo de dos enzimas: N-acetiltransferasa (NAT) e hidroxiindol-O-metiltransferasa (HIOMT). El aminocido triptfano es captado por el pinealocito, donde experimenta su transformacin a 5-hidroxitriptfano y su descarboxilacin posterior a serotonina. Por la accin en el pinealocito de las enzimas NAT y HIOMT, la serotonina es finalmente convertida en la glndula a melatonina. La secrecin de melatonina est sometida a un ritmo circadiano, modulado, principalmente, por la informacin del fotoperodo ambiental, que es transmitida por las vas pticas; la comunicacin entre los ojos y la glndula se establece por un circuito multisinptico complejo, que se inicia en la retina y se dirige al cerebro desde las clulas ganglionares retinianas (tracto retinohipotalmico) para alcanzar el ncleo supraquiasmtico del hipotlamo; desde all, la informacin se transmite a travs de la formacin reticular del tallo enceflico hasta la columna celular mediolateral de la regin superior de la mdula espinal; las fibras eferentes establecen sinapsis en el ganglio cervical superior (GCS) para que, finalmente, a travs de las neuronas posganglionares, la informacin alcance la glndula pineal (fig. 16.32 A). Con la oscuridad, la noradrenalina liberada interacciona con receptores betadrenrgicos y se activa la adenilciclasa y, con ello,
la actividad NAT y la sntesis de melatonina. La glndula pineal sintetiza, adicionalmente, diferentes compuestos indlicos y polipptidos. No slo la melatonina, sino tambin la acetilacin de la serotonina, experimentan un ritmo circadiano bien caracterizado, con un mximo durante la escotofase (fig. 16.32 B). La exposicin a la luz, incluso por un breve perodo, induce un descenso acusado del contenido glandular de melatonina y de la actividad de la NAT. En individuos normales, la secrecin de melatonina es de naturaleza episdica, con pulsos de amplias variaciones interindividuales en cuanto a duracin y amplitud (fig. 16.32 C). Se ha estimado que la vida media de la melatonina circulante es de alrededor de 20 min. A diferencia de diversas especies animales en las que la melatonina resulta indispensable para acoplar la actividad sexual a la estacin ms propicia del ao a fin de garantizar la supervivencia de las cras, el significado fisiolgico preciso de la melatonina en el hombre es menos evidente en condiciones normales. La reciente descripcin de receptores para la melatonina en la porcin de la hipfisis que cubre la superficie del tallo conocida como pars tuberalis, sugiere un papel neuroendocrino de la indolamina sobre el eje hipotlamo-hipofisario.
Exploracin bioqumica
La determinacin de melatonina puede efectuarse por radioinmunoanlisis (RIA), espectrometra de masas acoplada a cromatografa gaseosa y, finalmente, por cromatografa lquida de alta precisin. El principal metabolito urinario de la melatonina es el sulfato de 6-hidroximelatonina, tambin mensurable en plasma y orina por RIA. Las determinaciones plasmticas y urinarias de este metabolito muestran una excelente correlacin con los niveles plasmticos de melatonina, lo que facilita la prctica de estudios clnicos.
Exploracin radiolgica
Entre los individuos adultos de raza blanca, la glndula pineal aparece calcificada en estudios radiolgicos en el 40% de los casos. Este proceso, insuficientemente explicado, depende de la edad, de forma que es raro antes de los 6 aos, 2049
ENDOCRINOLOGA
50
40 Melatonina (pg/mL) Circulacin general Tracto retinohipotalmico Hipotlamo
N = 11 (6 , 5 ) X EE
30
Glndula pineal
LCR
20
GCS Mdula espinal
10 5 Horas 10 12 14 de da 17 19 21 23 1 3 5 7 9
Luz apagada
*
90
*
D 120
80
* *
*
Melatonina (pg/mL: X EE)
110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
Melatonina (pg/mL)
40
30
20
10 <5
23 9
0 10 Noche Da
1 11
2 12
3 13
Horas del da
10 12 14 16 18 20 22 24
Horas del da Anorexia (n = 4) Controles (n = 4) Luz apagada
Fig. 16.32. A. Glndula pineal como transductor neuroendocrino y su organizacin funcional polisinptica. GCS: ganglio cervical superior.B. Variaciones circadianas de la melatonina srica en voluntarios sanos. C. Secrecin episdica nocturna de melatonina en varn sano. (* Identificacin de un ciclo significativo.) D. Aumento diurno y nocturno de la melatonina srica en pacientes con amenorrea hipotalmica (anorexia nerviosa) .
pero se detecta hasta en el 30% de los casos a la edad de 15 aos. La demostracin de una glndula calcificada, de dimetro superior a 1,0 cm, sugiere la posibilidad de neoplasia pineal (fig. 16.33 A). La tomografa computarizada (TC) y, sobre todo, la resonancia magntica (RM) han desplazado a la radiografa simple en el estudio de la mayora de las lesiones epifisarias (fig. 16.33 B-D).
Melatonina y alteraciones del eje hipotlamo-hipofisogonadal

Se ha sugerido que la melatonina ejerce un papel permisivo sobre la maduracin del eje hipotlamo-hipofisogonadal. En este sentido, se ha demostrado la asociacin de niveles circulantes disminuidos de melatonina con macrogenitosoma en el sndrome de fragilidad del cromosoma X. En pacientes con amenorrea hipotalmica y, en particular, con anorexia nerviosa, se ha comprobado un aumento de las 2050
concentraciones plasmticas nocturnas y diurnas de melatonina (fig. 16.32 D). Tambin se ha observado la potenciacin de la secrecin pineal en pacientes con anorquia, as como en otras formas de hipogonadismo primario, que se inhibe parcialmente tras tratamiento sustitutivo con testosterona. Todo ello, en suma, sugiere una modulacin inhibitoria ejercida por los esteroides gonadales sobre la sntesis de melatonina en seres humanos. El aumento de la edad se acompaa de una reduccin gradual de los niveles de melatonina circulante. Diversos autores han encontrado concentraciones circulantes de melatonina elevadas durante la infancia; para algunos se correlacionan negativamente con los valores nocturnos de LH, aunque segn la experiencia de otros esto no es as. La concentracin plasmtica de la indolamina desciende a medida que prosigue la maduracin sexual, postulndose una accin antigonadotrpica para la melatonina. El descenso de melatonina circulante durante la adolescencia acompaa al ascenso de la concentracin plasmtica de
EPFISIS O GLNDULA PINEAL
Fig. 16. 33. A. Hiperplasia pineal calcificada (flecha) en un paciente con hipogonadismo hipogonadotrpico. B. TC craneal (corte axial) que muestra un tumor pineal (flecha). C. TC craneal (corte coronal) que revela un pinealoma ectpico (disgerminoma) en el hipotlamo (flecha). D. RM de un paciente con retraso puberal y un quiste pineal (flecha).
LH y, de esta forma, se facilita la instauracin de la pubertad. Se han observado diferencias en la amplitud del pico nocturno de melatonina en funcin de la fase del ciclo menstrual; as, el valor mnimo aparece en el momento de la ovulacin, y se ha sugerido que un exceso de melatonina retrasara la liberacin del vulo, prolongando el ciclo. Aparte de este efecto central, se ha propuesto que la indolamina ejerce una modulacin local inhibitoria sobre la esteroidognesis ovrica y se ha obtenido concentraciones mayores de melatonina en el lquido folicular que en suero circulante. Se han publicado casos excepcionales de aplasia e hipoplasia pineal, relacionados con entidades nosolgicas diversas. En grupos familiares se ha descrito el cuadro clnico de hiperplasia pineal asociado a hirsutismo, diabetes mellitus insulinorresistente, hiperplasia corticosuprarrenal y precocidad sexual (sndrome de Mendenhall).
riaciones circadianas de melatonina y de 6-hidroximelatonina. Un sistema nervioso simptico intacto es condicin necesaria para la normal ritmicidad de la secrecin pineal. Tanto la administracin de bloqueadores betadrenrgicos (atenolol, propranolol) como de ciertos agentes agonistas alfa (p. ej., clonidina) reducen los niveles circulantes nocturnos de melatonina.
Melatonina y enfermedades neoplsicas

La administracin de melatonina a diferentes modelos de neoplasia experimental parece inducir cierta disminucin del crecimiento tumoral, ya sea primario o metastsico (en particular el carcinoma de mama). La significacin de esta accin antiproliferativa en relacin con la patologa humana an es bastante incierta, aunque algunas publicaciones describen una disminucin de la melatonina circulante en mujeres con carcinoma mamario.
Funcin pineal y neuropata autnoma

En pacientes afectos de diversos tipos de neuropata autnoma (sndrome de Shy-Drager o hipotensin ortosttica idioptica, diabetes mellitus complicada por neuropata del sistema vegetativo) se observa la prdida o una atenuacin de las va-
Melatonina y enfermedades psiquitricas

Estudios realizados en pacientes con trastornos depresivos diversos parecen indicar que los individuos con valores nocturnos inferiores de melatonina resultan ms vulnerables a la 2051
ENDOCRINOLOGA
depresin, lo que ha llevado a sugerir que la melatonina circulante puede constituir un marcador gentico para dicho trastorno depresivo. Se ha implicado tambin a la melatonina en el sndrome afectivo estacional (Rosenthal), caracterizado por episodios depresivos anuales (en el hemisferio norte, entre diciembre y febrero, es decir, los das ms cortos del ao) en pacientes con tendencia a la hipersomnia y ganancia ponderal, y con predileccin selectiva por la ingesta abundante de hidratos de carbono. Algunos de estos pacientes responden en forma espectacular a la fototerapia, y el sndrome depresivo desaparece tras la exposicin diaria a varias horas de luz intensa.
Efectos farmacolgicos de la melatonina

Los efectos ms constantes tras la administracin de melatonina son sedacin y analgesia ligeras. Dosis de hasta 6 g/da no se han acompaado de efectos colaterales importantes. Con diferentes dosis se observan: induccin del sueo, reduccin de la ansiedad y sedacin ligera, con sensacin de bienestar. Hay datos experimentales que sugieren un papel neuroinmunomodulador de la melatonina; asimismo, se ha preconizado su utilizacin por va oral en pacientes con SFDA, en los que se ha observado un incremento en la concentracin sangunea perifrica de clulas natural killer y de linfocitos no T y no B, junto con una mejora global del estado general. Estos hechos se han confirmado, asimismo, en voluntarios sanos y en pacientes neoplsicos terminales, respectivamente. En conclusin, la melatonina puede llegar a ser de utilidad en aquellas situaciones clnicas en que se desee estimular la reaccin inmune. Otro efecto beneficioso de la melatonina administrada farmacolgicamente es que combate la jet lag que aparece al emprender un vuelo transocenico hacia el Este de larga duracin. En comparacin con los voluntarios tratados con placebo, los que recibieron melatonina oral sufrieron menos alteraciones del ritmo sueo-vigilia y reentrenaron ms rpidamente sus ritmos endgenos de cortisol y melatonina. En resumen, la melatonina posee un potencial profilctico y teraputico para estabilizar y reconducir ritmos internos alterados, evitando anomalas temporales endgenas y potenciales enfermedades consecuentes.
drocefalia, cefaleas, vmitos, papiledema y alteracin de conciencia; es relativamente frecuente la presencia del sndrome de Parinaud (parlisis de la mirada conjugada hacia arriba). Otros sntomas asociados son hiperfagia o, por el contrario, anorexia, trastornos de la temperatura, etc. La cadena beta de la gonadotropina corinica humana (-GCH) es el marcador ms comnmente secretado por los tumores germinales de la pineal; el antgeno carcinoembrionario y la alfafetoprotena son tambin dos marcadores de cierta utilidad. No se dispone de otros marcadores tiles para la identificacin de tumores pineales no germinales. Slo un porcentaje pequeo de los tumores pineales ocasiona precocidad sexual, probablemente por destruccin de regiones hipotalmicas prximas responsables de la inhibicin tnica de la Gn-RH y de la secrecin de gonadotropinas y/o por reduccin de la secrecin de melatonina en nios prepuberales, que ocasiona prdida de su capacidad antigonadotrpica. Aproximadamente el 40% de los tumores de la regin pineal son benignos. Mediante tcnicas de microciruga es posible la extirpacin completa de estas lesiones, incluso en casos de neoplasia maligna. Con la introduccin de la RM no resulta excepcional el hallazgo de pequeos quistes pineales, clnicamente asintomticos y de estirpe benigna, que en la mayora de los casos no requieren tratamiento alguno sino slo vigilancia peridica (fig. 16.33 D). En los casos de tumores secretores, la monitorizacin prequirrgica y posquirrgica de los niveles circulantes de melatonina resulta muy til para valorar la eficacia de la ciruga y la posibilidad de recidiva tumoral. La supervivencia es ms prolongada en los jvenes (hasta 65% en seguimientos entre 2 y 15 aos). Por ltimo, los germinomas son tumores radiosensibles (dosis teraputicas, 40-50 Gy).
ARENDT J, ALDHOUS M, MARKS V. Alleviation of jet-lag by melatonin: preliminary results of controlled double blind trial. Br Med J 1986; 292: 1.170. BERGA SL, MOSTOLE JF, YEN SSC. Amplification of nocturnal melatonin secretion in women with functional hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66: 242-244. DE LEIVA A, TORTOSA F, PEINADO MA, SERRANO J, RODRGUEZ-ESPINOSA J, PUIG-DOMINGO M. Episodic nycthemeral secretion of melatonin in adult humans: lack of relation with LH pulsatile pattern. Acta Endocrinol 1990; 122: 76-82. MAESTRONI JM, CONTI A, PIERPAOLI W. Melatonin, stress and the immune system. Pineal Res Rev 1989; 7: 203-226. OHARE JP, OBRIEND IAD, ARENDT J. Does melatonin deficiency cause the enlarged genitalia of the fragile-X syndrome? Clin Endocrinol (Oxford) 1986; 24: 327-333. PEINADO MA, VIADER M, PUIG-DOMINGO M, HERNNDEZ G, REITER RJ, WEBB SM. Regional distribution of immunoreactive somatostatin in the bovine pineal gland. Neuroendocrinology 1989; 50: 550-554. PUIG-DOMINGO M, WEBB SM, SERRANO J, PEINADO MA, CORCOY R, RUSCALLERA J et al. Melatonin-related hypogonadism. N Engl J Med 1992; 327: 1.356-1.359. TORTOSA F, PUIG-DOMINGO M, PEINADO MA, ORIOLA J, WEBB SM, DE LEIVA A. Enhanced circadian rhythm of melatonin in anorexia nervosa. Acta Endocrinol 1989; 120: 574-578. WALDHAUSER F, FRISCH H. WALDHAUSER M, MEISZENBACKER G, ZEITLHUBER U, WURTMAN RJ, Fall in nocturnal serum melatonin during perpuberty and pubescence. Lancet 1984; 2:362-365. WEAVER DR, STEHLE JH, STOPA EG, REPPERT SM. Melatonin receptors in human hypothalamus and pituitary: Implications for circadian and reproductive responses to melatonin. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 295-301.
Tumores pineales
Los tumores pineales representan, aproximadamente, el 1% de todos los tumores intracraneales (fig. 16.33 B). De forma esquemtica, pueden dividirse en tres grupos: a) los pinealomas, procedentes de las clulas parenquimatosas (pinealocitos), subdivididos a su vez en pineoblastomas y pineocitomas, dependiendo del grado de diferenciacin celular; representan el 20% del total de neoplasias pineales; b) los tumores de la neuroglia, que constituyen el 25 del total, y c) los tumores germinales pineales (50% del total) que incluyen seminomas (germinomas), carcinomas embrionarios, teratomas, coriocarcinomas y tumores del saco vitelino. Estas neoplasias derivan de clulas germinales que emigraron del saco vitelino y se ubicaron en zonas anmalas (mediastino, lnea media paraventricular, etc.). Los germinomas suelen infiltrar el tercer ventrculo y el suelo del hipotlamo y producen la trada caracterstica: atrofia ptica, diabetes inspida e hipogonadismo (fig. 16.33 C). La compresin asociada del acueducto de Silvio puede originar un cuadro de hi-
2052
Enfermedades del tiroides

M. Foz Sala, A. Sanmart Sala y A. Lucas Martn
Anatoma*
La glndula tiroides es un rgano situado en la regin anterior del cuello. Consta de dos lbulos simtricos adosados a los lados de la trquea y la laringe, que estn unidos entre s por una parte de la estructura glandular situada sobre la trquea y denominada istmo. La glndula, que constituye una de las estructuras endocrinas de mayor tamao, pesa unos 20 g en el adulto sano. El tiroides surge, desde el punto de vista embriolgico, de una proliferacin del suelo de la faringe que empieza a observarse en la tercera semana. La formacin desciende hasta alcanzar su situacin definitiva, permaneciendo unida a su origen primitivo por el denominado conducto tirogloso. La parte distal de este conducto persiste en el adulto y puede hiperplasiarse constituyendo el lbulo piramidal. En ocasiones los errores en el mecanismo de descenso embriolgico pueden originar la presencia de quistes tiroglosos o de tejido tiroideo aberrante. Excepcionalmente el tiroides no desciende a su posicin normal y puede quedar como glndula nica en una situacin anmala (tiroides lingual). La glndula tiroides dispone de una rica vascularizacin, a partir de las dos arterias tiroideas superiores que nacen de las cartidas externas, y de las dos arterias tiroideas inferiores procedentes de la subclavia. La cantidad de sangre que llega normalmente a la glndula oscila entre 4 y 6 mL/min/g, cantidad que excede a la que llega a un rgano tan bien irrigado como el rin (3 mL/min/g). En la enfermedad de Graves-Basedow, proceso que puede producir una gran hiperplasia de la glndula, la vascularizacin aumenta en grado sumo, sobrepasando a veces 1 L/min, y da lugar a la percepcin de un frmito y a la audicin de un soplo tiroideo. El tiroides es inervado por los sistemas adrenrgico y colinrgico, con ramas procedentes, respectivamente, de los ganglios cervicales y del nervio vago. Esta inervacin regula el sistema vasomotor y, a travs de ste, la irrigacin de la glndula. Una fina red de fibras adrenrgicas finaliza junto a las clulas tiroideas, con las que conecta a travs de receptores especficos, demostrando una funcin directa de este sistema en la regulacin de la funcin tiroidea. Entre las relaciones anatmicas de la glndula merecen citarse las que se establecen con los nervios recurrentes y con las glndulas paratiroideas. Los nervios recurrentes surgen del nervio vago a diferentes niveles en los dos lados. El recurrente derecho nace cuando el vago cruza la primera porcin de la arteria subclavia, pasa por detrs de esta arteria y desciende a 1-2 cm de la trquea junto al tiroides hasta penetrar en la laringe posterior de la articulacin cricotiroidea. El recurrente izquierdo nace del vago cuando este nervio cruza el cayado artico, pasa detrs del cayado y asciende asimismo junto al tiroides a 1-2 cm de la trquea hasta que alcanza los msculos larngeos. Los dos pares de glndulas paratiroideas, a su vez, estn normalmente situados en la superficie posterior de los lbulos tiroideos, aunque presentan frecuentes variaciones de localizacin. El cirujano debe conocer exactamente las relaciones anatmicas de estas estructuras y las precisiones tcnicas para evitar su lesin durante la realizacin de los diversos tipos de tiroidectoma. Desde el punto de vista microscpico, la glndula est constituida por folculos cerrados de tamao variable (15500 m de dimetro) revestidos de clulas epiteliales cilndricas, y llenos, en su mayor parte, de sustancia coloide.
*M. Foz Sala
Junto a estas clulas foliculares puede identificarse, por sus distintas caractersticas tintoriales, otro tipo de clulas denominadas clulas C o parafoliculares. Estas clulas secretan la hormona hipocalcemiante calcitonina y, tanto desde el punto de vista embriolgico como funcional, pertenecen a otra parte del sistema endocrino y, por tanto, se estudiarn en el apartado referente a las alteraciones de las glndulas paratiroideas.
Fisiologa*
Para comprender mejor las alteraciones fundamentales de la funcin tiroidea resulta indispensable realizar previamente un breve repaso del metabolismo del yodo, del mecanismo de secrecin, transporte y metabolismo de las hormonas tiroideas y, por ltimo, de los sistemas de regulacin funcional de la glndula. Metabolismo del yodo. El yodo resulta indispensable para la biosntesis de las hormonas secretadas por la glndula. La fuente de yodo del organismo depende exclusivamente de la ingesta. Se considera que los requerimientos adecuados de yodo para un adulto oscilan entre 100 y 200 g/da; para los nios, son de unos 50 g/da. Estos requerimientos aumentan con la edad y alcanzan los niveles del adulto en la pubertad. En el embarazo y en la lactancia las necesidades de yodo se incrementan, oscilando alrededor de 200 g/da. Cuando la ingesta de yodo es inferior a las necesidades, como ocurre en muchas zonas del globo, con frecuencia no se producen alteraciones aparentes de la funcin tiroidea, pero otras veces, especialmente si el dficit es importante, se pone en marcha la gnesis del bocio simple. La cantidad de yodo considerada mnima resulta ampliamente superada en los pases desarrollados, en particular tras la aplicacin de las campaas de profilaxis ydica. Por otra parte, un exceso en la ingesta de yodo, que se ha establecido en 2 mg/da o ms, provoca inhibicin de la protelisis y liberacin de las hormonas tiroideas, que puede originar la aparicin de bocio e hipotiroidismo. El yodo es absorbido en el intestino delgado proximal tanto en forma orgnica como inorgnica, aunque la mayor parte lo es en esta ltima forma tras un proceso de hidrlisis de los compuestos orgnicos que se produce en el tracto gastrointestinal. La liberacin del yoduro tras hidrlisis enzimtica se completa posteriormente en el hgado y en el rin. De este modo, el yoduro forma parte del denominado pool del yoduro del fluido extracelular que, en condiciones de riqueza ydica, alcanza una concentracin de 1-1,5 g/dL. Este yoduro, a su paso por el torrente circulatorio, es captado por el rin, el tiroides, las clulas gstricas y las de las glndulas salivales. Como el yoduro captado por las clulas parietales gstricas y por las de las glndulas salivales es reabsorbido y recuperado por el pool del yoduro, de hecho, la competencia en la prctica se establece slo entre el rin y el tiroides. El aclaramiento renal del yoduro es de unos 30-40 mL/min y no est relacionado con factores humorales ni con la concentracin de yoduros, por lo que plantea un grado de competencia al tiroides no relacionado con las necesidades de esta glndula. El aclaramiento de yoduros por el tiroides es de unos 8 mL/min y vara segn la situacin funcional de la glndula. El pool intratiroideo del yodo es, con mucha diferencia, el ms importante del organismo, de modo que en una situacin de riqueza ydica alcanza los
*M. Foz Sala
2053
ENDOCRINOLOGA
3 OH CH2-CH
NH2 COOH
M
T3
IT
TG
T4
DI T
Monoyodotirosina (MIT) 3 OH 5 CH2-CH COOH NH2 MIT T3 NH2 CH2-CH COOH MIT NH2 CH2-CH COOH Clula tiroidea DIT T4 DIT 3
IT TG
DI T
T3
T4
Diyodotirosina (DIT) 3' 0 5' 5 3
5 TG DIT MIT 2 4 T3 T4
OH
Tiroxina (o tetrayodotironina) (T4) 3' 5' 3 0 5
OH
Tir
Io 2 I-
3,5,3'-triyodotironina (T3) 3' OH 5' 3 0 5 NH2 CH2-CH COOH Tir Vaso sanguneo
3,3',5'-triyodotironina (reverse-T3,rT3)
I-
T3 T4
Fig. 16.34. Representacin de las frmulas de las yodotirosinas y de las hormonas tiroideas.
8.000 g, en su mayor parte en forma de aminocidos yodados. La eliminacin del yodo se efecta fundamentalmente por el rin. Considerando la situacin de una ingesta diaria de 500 g de yodo, la eliminacin del elemento se realiza sobre todo por el rin en forma de yoduro (488 g), mientras que los restantes 12 g se eliminan por las heces, sobre todo en forma de yodo orgnico. Hormonosntesis tiroidea (figs. 16.34 y 16.35). La funcin del tiroides consiste en la elaboracin y el posterior paso a la sangre de las hormonas tiroideas, tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). Para la biosntesis de estas hormonas es esencial la captacin del yoduro de la sangre circulante que constituye la fase inicial del proceso. Una vez elaboradas, las hormonas son almacenadas en el coloide, en la molcula de tiroglobulina, y de ah son vertidas a la sangre segn las necesidades del organismo. El complejo mecanismo de la biosntesis de las hormonas tiroideas puede ser esquematizado del siguiente modo: a) captacin del yodo plasmtico mediante la bomba del yoduro de la clula tiroidea; b) organizacin del yodo por medio de las peroxidasas; c) yodacin de los componentes tiroslicos de la tiroglobulina, previamente formada por la clula tiroidea, para la elaboracin de monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT); d) acoplamiento de las yodotirosinas para formar triyodotironina (T3) y tetrayodotironina o tiroxina (T4) por medio, asimismo, de la accin de las peroxidasas, y e) captacin de gotitas de coloide por parte de la clula tiroidea por pinocitosis o endocitosis y, tras la rotura proteoltica de los enlaces tiroglobulina-hormonas tiroideas, liberacin de estas ltimas a la sangre. Regulacin de la funcin tiroidea. La glndula tiroidea forma parte del sistema endocrino hipotlamo-adenohipofisodependiente y, por tanto, su principal regulacin funcional est vinculada al sistema hipotlamo-hipofisario, por el conocido sistema de retroalimentacin negativa descrito en Enfermedades del sistema hipotlamo-hipofisario. Otro aspecto importante de la regulacin de la glndula, no vinculado a la secrecin de TSH, es la denominada autoregulacin tiroidea, ntimamente relacionada con la cantidad de yodo del organismo. As, cuanto ms yodo contiene 2054
Fig. 16.35. Esquema de la biosntesis de las hormonas tiroideas. MIT: monoyodotirosina; DIT: diyodotirosina; TG: tiroglobulina; Tir: tirosina. T3: triyodotironina; T4: tiroxina.
la dieta, menos capta el tiroides, y viceversa. La administracin brusca de cantidades importantes de yodo reduce de forma notable la organificacin del yoduro. Esta respuesta, hasta cierto punto paradjica, y que se ha utilizado en teraputica, se denomina efecto de Wolff-Chaikoff. No obstante, este efecto del yodo es transitorio, ya que si contina el aporte, la glndula se adapta a esta situacin y se produce un escape de las funciones tiroideas, incluso por encima de lo normal. Transporte de las hormonas tiroideas. Fraccin unida a las protenas y fraccin libre. La tiroxina (T4) circula casi en su totalidad fuertemente unida a diversas protenas, de las cuales, las fundamentales son tres: una globulina, que suele designarse con las siglas TBG (thyroxine binding-globulin), una prealbmina (TBPA: thyroxine binding-prealbumin) y una albmina, que desarrollan, respectivamente, el 70-75%, el 1520% y el 5-10% de la funcin transportadora. El transporte de la triyodotironina (T3) es realizado por la TBG y en un pequeo grado por la albmina. La accin biolgica en los tejidos perifricos no la realizan las hormonas unidas a protenas, sino nicamente la fraccin libre. Del total de tiroxina circulante, slo el 0,03% lo hace en forma libre. En cambio, el porcentaje de T3 libre es mayor alcanzando el 0,3% de la hormona total. De este modo, si bien la concentracin total de ambas hormonas es muy diferente, las fracciones libres biolgicas activas muestran un nivel ms parecido. Metabolismo perifrico de las hormonas tiroideas. La secrecin diaria de tiroxina es de unos 80 g. Aproximadamente el 35% de esta produccin se convierte en la periferia en triyodotironina, constituyendo el origen del 80% de la T3 circulante. Asimismo, alrededor del 35% de la T4 producida es transformada en la periferia en T3 inversa (rT3), cuyos efectos metablicos son nulos. El 95% de la cantidad de rT3 circulante proviene de esta transformacin perifrica de la T4 (fig. 16.36). El proceso metablico de conversin de la T4 en T3 y rT3 se lleva a cabo en la periferia mediante una mono-
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
Tiroides
35 %
35 %
30 % T4
20 %
80 %
T3
95 %
rT3 5%
Fig. 16.36. Esquema del metabolismo perifrico de las hormonas tiroideas. rT3: T3 inversa.
desyodinacin, ya sea del anillo externo (fenlico) en el caso de la T3, ya sea del interno (tiroslico) en el caso de la rT3. La T3 y la rT3 sufren, a su vez, procesos de desyodinacin que las convierten en diyodotironinas y monoyodotironinas, las cuales como la rT3 carecen de efectos metablicos. Se han identificado dos tipos de 5-desyodinasas que convierten la T4 en T3. La de tipo I es ms activa en el hgado y en el rin y es la que da origen a la mayor parte de la T3 circulante. La 5-desyodinasa tipo II acta en el SNC, la hipfisis, el tejido adiposo pardo y la placenta aportando selectivamente la T3 a estos tejidos. Entre las diferencias existentes entre ambas enzimas cabe destacar que la tipo I es fcilmente inhibida por el propiltiouracilo y disminuye en el hipotiroidismo, mientras que la tipo II es resistente a dicho frmaco y su actividad aumenta en la hipofuncin tiroidea. Este incremento de la 5-desyodinasa tipo II en el hipotiroidismo acta como un mecanismo de compensacin para mantener, si es posible, niveles adecuados intracelulares de T3 en los tejidos correspondientes, ante el descenso de la tiroxinemia. Tambin se ha identificado una desyodinasa tipo III (5-desyodinasa) que inactiva la T3 y transforma la T4 en rT3, y cuya actividad aumenta en el hipertiroidismo. Se encuentra en el SNC, la placenta y la piel. Se ha sugerido que esta enzima puede tener un papel homeosttico importante en la proteccin del cerebro y, quiz, tambin del feto en la situacin de hipertiroidismo. La actividad biolgica de la T3 es varias veces mayor que la de la T4 y sus efectos metablicos ms rpidos. El metabolismo de la T3 es tambin ms rpido, siendo su recambio unas 5 veces superior al de la T4. Estos datos demuestran la importancia decisiva de la T3 en la determinacin del estado metablico del individuo, dudndose de que la T4 posea una actividad intrnseca, de modo que quiz toda su accin se produzca despus de su transformacin perifrica en T3. Estos hechos fisiolgicos revelan la importancia de la transformacin perifrica de T4 en T3 y en rT3 en la situacin metablica del individuo, constituyendo de hecho este proceso metablico un mecanismo de regulacin extraglandular de la funcin tiroidea de singular importancia. Son bien conocidas las diversas situaciones en clnica caracterizadas por la disminucin de la conversin perifrica de T4 en T3, que se acompaan casi siempre de un incremento de la rT3. Esta situacin se da, por ejemplo, en el sndrome del enfermo eutiroideo. Mecanismo de accin de las hormonas tiroideas. El mecanismo de accin de las hormonas tiroideas en los tejidos perifricos no est totalmente aclarado, pero recientemente se han producido importantes avances en este conocimiento.
Las hormonas tiroideas ejercen su accin tras la introduccin en el interior de la clula. A diferencia de los esteroides, las hormonas tiroideas no requieren de su unin previa a receptores citoslicos para penetrar en el ncleo de la clula. Los receptores nucleares de las hormonas tiroideas eran conocidos desde hace mucho tiempo, pero recientemente han sido clonados e identificados dos tipos distintos de estos receptores (TR y TR). La unin de la T3 con estos receptores nucleares origina el complejo T3-TR, el cual, a su vez, funciona unindose a secuencias especficas de DNA o elementos de respuesta (TRE: thyroid hormone response element) que se encuentran en las zonas reguladoras de genes que responden a las hormonas tiroideas. Existen diversos TRE, ya que la T3 controla la expresin de numerosos genes. Este es el principal mecanismo de accin de las hormonas tiroideas a travs del cual se regula la sntesis de diversas protenas. Adems de este mecanismo central, las hormonas tiroideas poseen un efecto calorgeno, activando las mitocondrias probablemente a travs de la accin sobre una protena mitocondrial especfica, y tambin un efecto primario sobre la membrana citoplasmtica, regulando el flujo transcelular de sustratos y cationes. A travs de los citados mecanismos de accin, de gran complejidad, las hormonas tiroideas activan el metabolismo energtico, incrementando el consumo calrico, y regulan el crecimiento y la maduracin de los tejidos y el recambio de prcticamente todos los sustratos, vitaminas y hormonas.
Anamnesis*
Las afecciones de la glndula tiroidea, consideradas en su globalidad, presentan una alta incidencia en la clnica diaria, incluso superior a la presentada por una enfermedad endocrinometablica tan frecuente como la diabetes mellitus. Anamnesis familiar. sta puede aportar datos de inters relativos a la posible tiroidopata que presenta el paciente, pero se debe tener en cuenta que prcticamente nunca sern referidos por el enfermo tras una pregunta muy general como qu enfermedades han padecido sus padres o sus hermanos?. Las preguntas deben dirigirse claramente a los trastornos tiroideos, respecto a si algn familiar directo ha padecido bocio, con intervencin quirrgica o sin sta, o algn otro tipo de afeccin tiroidea. Es bien conocido que este antecedente familiar puede tener relacin con algn factor etiolgico del bocio simple, como el dficit ydico o la dishormonognesis, o con una predisposicin familiar a padecer algunas de las enfermedades tiroideas de patogenia autoinmunitaria. Anamnesis personal. Puede aportar datos valiosos, como nerviosismo, hbitos de sueo, ritmo de deposiciones, tolerancia al fro y al calor, variaciones en el peso, grado de apetito y sed, que sern de gran valor en el momento de evaluar la posible presencia de una hipofuncin o una hiperfuncin tiroidea. Anamnesis patolgica. Reviste tambin sumo valor para intentar evaluar afecciones previas del tiroides que haya padecido el paciente. Estos datos son, en ocasiones, fciles de recoger si se cuenta con un informe mdico previo detallado, pero a menudo ste, por desgracia, no existe, y esta parte de la anamnesis puede ser difcil de reconstruir. La falta de datos resulta sorprendente ante la presencia de un bocio o de un ndulo o varios ndulos tiroideos que presumiblemente llevan aos de evolucin. Es frecuente que en situaciones como sta el paciente, poco observador, no haya apreciado la existencia de la anomala y, lo que es peor, que los mdicos que hayan asistido al paciente con anterioridad no hayan advertido la alteracin al no practicar una exploracin metdica y reglada de la regin cervical.
*M. Foz Sala
2055
ENDOCRINOLOGA
Historia clnica actual. En la recogida de los sntomas deben incluirse las posibles alteraciones de la regin cervical, en el caso de que se trate de una afeccin tiroidea que curse con dolor o con aumento de tamao de la glndula, y las alteraciones que se producen en los diversos aparatos y sistemas en el caso de que exista un trastorno hipofuncional o hiperfuncional del tiroides. En los apartados dedicados al estudio de los procesos responsables de estos sndromes se describen las citadas alteraciones. El interrogatorio, siempre dirigido en el caso de sospecha de hipofuncin o hiperfuncin tiroidea, debe descubrir la posible aparicin de sntomas compatibles con los citados trastornos funcionales de la glndula tiroides.
Exploracin fsica*
La prctica de una exploracin fsica correcta y detallada en un paciente en el que se sospecha una tiroidopata posee extraordinario inters. Tanto es as, que en muchos casos, tras la recogida de los sntomas en una correcta historia clnica, y la realizacin de una cuidadosa exploracin fsica, el diagnstico queda perfectamente establecido, y los mtodos de exploracin complementaria slo deben usarse con suma parquedad con el modesto propsito de confirmar el diagnstico clnico. La exploracin fsica en las enfermedades del tiroides comprende la exploracin local, referida a la glndula tiroides, y la exploracin general, amplia y multisistmica, que debe recoger las posibles alteraciones producidas en todo el organismo como consecuencia de una alteracin funcional del tiroides. Exploracin local. La exploracin del tiroides debe formar parte de una correcta pauta de exploracin general de un paciente que es visitado por primera vez por un mdico. No obstante, esta exploracin debe ser especialmente minuciosa cuando se sospeche la presencia de una tiroidopata. La exploracin fsica del tiroides comprende tres fases distintas de diferente importancia: Inspeccin. Es una fase obligada que debe preceder en todos los casos a la palpacin. Puede descubrir la presencia de cicatrices operatorias, lesiones drmicas, secuelas de una antigua irradiacin y, sobre todo, un bocio, que puede hacerse ms visible cuando el paciente habla o cuando mueve la cabeza hacia atrs y, sobre todo, cuando se le pide que degluta saliva o agua. Palpacin. Es la maniobra ms importante, ya que permite precisar las alteraciones observadas en la inspeccin o descubrir alguna que sta no haya puesto en evidencia. La maniobra puede realizarse con el explorador situado detrs o delante del paciente. Es preferible esta ltima posicin, porque permite completar la inspeccin mientras se realiza la palpacin. sta se efecta con los pulpejos de ambos pulgares, mientras el resto de las manos colabora en las maniobras complementarias de la exploracin. stas consisten en el cambio de posicin de la cabeza hacia delante o hacia ambos lados, para relajar los msculos esternocleidomastoideos, o en la desviacin de la laringe conseguida con una movilizacin suave del cartlago tiroides. Estas maniobras permiten precisar mejor las caractersticas del agrandamiento tiroideo y, en ocasiones, descubrir pequeos ndulos que, de otro modo, no seran palpables. Hay que destacar, no obstante, que la palpacin del tiroides no presupone, en todos los casos, la existencia de una afeccin de la glndula dado que un tiroides normal puede ser palpado en un individuo muy delgado. Es conveniente sealar un aspecto de la palpacin tiroidea, referente a la consistencia y a la posible existencia de dolor y de frmito. La consistencia del tejido tiroideo palpado siempre debe ser reseada, aunque el valor de esta observa*M. Foz Sala
cin es limitado. Por una parte se trata de un dato muy subjetivo que puede ser valorado de modo distinto por diversos exploradores y, por otra, la misma consistencia, o similar, puede hallarse en tiroidopatas de muy distinta estirpe. La nomenclatura utilizada por los diversos autores es muy diversa: blanda, referida sobre todo a algn tipo de bocio (predominio de transformacin coloide); firme, referido al tiroides normal y a diversas tiroidopatas, por ejemplo, a la tiroiditis de Hashimoto; dura, que se observa habitualmente en los ndulos, sean stos benignos o malignos, y ptrea, que se palpa en algunos carcinomas, en zonas calcificadas de bocio multinodular y en la tiroiditis de Riedel. La presencia de dolor en la palpacin no es un hallazgo muy frecuente. Puede orientar el diagnstico hacia una tiroiditis subaguda de De Quervain, afeccin tpicamente dolorosa, o hacia una hemorragia intraqustica. El frmito, a su vez, es un hallazgo infrecuente que se observa sobre todo en la enfermedad de Graves-Basedow, que cursa con una abundante vascularizacin, y siempre que una gran masa tiroidea produzca una compresin arterial. La palpacin de la regin laterocervical permite descubrir, a menudo, adenopatas que, en ocasiones, aun en ausencia de una lesin palpable de la glndula, correspondern a una metstasis de un carcinoma papilar del tiroides. Auscultacin. Suele ofrecer datos poco relevantes. En algunos casos de enfermedad de Graves-Basedow puede apreciase la existencia de un soplo. ste tambin puede auscultarse cuando se produce compresin arterial por la presencia de una gran masa tiroidea. Exploracin general. Ante la sospecha de hipofuncin o hiperfuncin, la exploracin fsica general del paciente debe dirigirse con especial atencin a los posibles signos producidos por los citados sndromes en los diversos aparatos y sistemas del organismo. Estas repercusiones pueden poseer una extraordinaria relevancia clnica y se estudiarn en los apartados referidos al hipotiroidismo y al hipertiroidismo. Cabe adelantar que esta exploracin fsica general debe ser especialmente detenida en la piel, los ojos, el aparato circulatorio, el sistema nervioso y la musculatura esqueltica.
Pruebas diagnsticas*
Con mucha frecuencia, una anamnesis y una exploracin fsica correctas orientan claramente el diagnstico en la afeccin tiroidea. Por ello, en muchas ocasiones, la utilidad de las exploraciones complementarias se limita a la confirmacin de las alteraciones. Las pruebas diagnsticas de las enfermedades del tiroides pueden clasificarse en cuatro grupos: pruebas funcionales, estudio de los trastornos inmunolgicos, diagnstico morfolgico y diagnstico citolgico. En la tabla 16.13 se resumen las exploraciones complementarias utilizadas en el diagnstico de las tiroidopatas.
Pruebas funcionales
A continuacin se describen las exploraciones ms tiles desde el punto de vista clnico:
Determinacin de las concentraciones plasmticas de hormonas tiroideas, otros compuestos yodados y protenas transportadoras**
Determinacin de la concentracin srica de T4 libre. Dado que las variaciones, tanto cuantitativas como cualitativas de las protenas transportadoras de las hormonas tiroideas,
*M. Foz Sala **Los valores de normalidad de las determinaciones hormonales citados en este captulo lo son a ttulo de orientacin, puesto que pueden variar segn los laboratorios y las tcnicas utilizadas.
2056
TABLA 16.13. Exploraciones complementarias en el diagnstico de las tiroidopatas

Pruebas de funcin tiroidea Determinacin de las concentraciones plasmticas de hormonas tiroideas, otros compuestos yodados y protenas transportadoras Determinacin de la concentracin srica de T4 libre Determinacin de la concentracin srica de T3 libre Determinacin de los niveles plasmticos de tiroxina y triyodotironina totales Determinacin de las concentraciones sricas de TBG y TBPA Determinacin plasmtica de T3 inversa Determinacin plasmtica de tiroglobulina Pruebas del metabolismo tiroideo in vivo utilizando istopos radiactivos Captacin tiroidea de radioyodo Prueba de descarga del 131I con perclorato Medicin de los efectos perifricos producidos por las hormonas tiroideas Exploracin de la regulacin hipotlamo-hipofisotiroidea Determinacin de la TSH plasmtica basal Prueba de estimulacin con TRH de la secrecin de TSH hipofisaria Estudio de los trastornos inmunolgicos Determinacin de anticuerpos antitiroideos circulantes Anticuerpos antiperoxidasa y antitiroglobulina Anticuerpos antirreceptor de la TSH Estudio de la morfologa tiroidea Gammagrafa tiroidea Ecografa cervical Tomografa computarizada cervical Estudio citolgico Citologa tras puncin aspirativa con aguja fina
TBG: protena transportadora de tiroxina; TBPA: prealbmina transportadora de tiroxina.
especialmente de la TBG, pueden modificar las concentraciones plasmticas totales de T4 y T3, y ocasionar errores de valoracin, se han desarrollado mtodos para determinar sus fracciones libres. Con la valoracin simultnea de los niveles de TSH (vase ms adelante), la determinacin de T4 libre constituye, en la actualidad, la exploracin inicial y de mayor utilidad en el estudio de la funcin tiroidea. Puede realizarse mediante tcnicas de dilisis, ultrafiltracin y radioinmunoanlisis (RIA) y sus valores de normalidad oscilan entre 10 y 25 pmol/L (0,72,1 ng/dL). Los niveles de T4 libre son un fiel reflejo de la situacin funcional de la glndula tiroides; as, estn elevados en situacin de hipertiroidismo y son bajos cuando existe hipofuncin tiroidea. En el sndrome de resistencia a la accin de las hormonas tiroideas pueden hallarse valores elevados de hormonas tiroideas libres con situacin metablica eutiroidea o incluso hipotiroidea. Determinacin de la concentracin srica de T3 libre. La utilidad de esta exploracin en la clnica diaria se limita a la valoracin ms terica que prctica de los pacientes afectos del sndrome de la T3 baja o de las situaciones poco frecuentes de T3-tirotoxicosis. La T3 libre se determina por radioinmunoanlisis y es normal una concentracin de 3-8 pmol/L (230-660 pg/dL). La T3 libre srica aumenta en el hipertiroidismo y disminuye en fases avanzadas del hipotiroidismo. Determinacin de los niveles plasmticos de tiroxina y triyodotironina totales (T4T y T3T). Aunque sigue realizndose en casi todas las clnicas de enfermedades tiroideas, la determinacin de T4T debe considerarse una exploracin desplazada por la determinacin de la fraccin libre de la hormona. Puede practicarse, entre otras, mediante tcnicas de RIA y sus niveles normales son de 60-140 nmol/L (4-11 g/dL). El conocimiento de los niveles de T3T (normales, 1,1-2,7 nmol/L; 75-175 ng/dL) resulta de escasa utilidad para la valoracin de las alteraciones tiroideas, puesto que en los casos de sndrome de la T3 baja o en las situaciones de T3-tirotoxicosis es mucho ms til valorar los niveles de T3 libre.
Los niveles de hormonas tiroideas totales aumentan en el hipertiroidismo y disminuyen en el hipotiroidismo, aunque en diversas situaciones, como en el sndrome de resistencia a la accin de las hormonas tiroideas o en casos de alteraciones de la TBG, esta regla general no se cumple. Determinacin de las concentraciones sricas de TBG y TBPA. Como ya se ha indicado, modificaciones en las concentraciones de las protenas transportadoras pueden alterar los niveles totales de T4 y, en menor grado, de T3 e inducir a errores. Aunque las determinaciones de hormonas libres han obviado este problema, en algunas situaciones resulta de utilidad, al menos terica, confirmar la existencia de alteraciones de la TBG. En estos casos, como cuando se sospecha la existencia de alteraciones hereditarias de la TBG, puede resultar til la determinacin de las concentraciones sricas de la protena, que se realiza por RIA (valor normal, 1-2 mg/dL). Los niveles de TBG aumentan, adems de en presencia de alteraciones familiares, durante el embarazo, en algunas hepatopatas y con la administracin de determinados frmacos (estrgenos, tamoxifeno, perfenazina) y disminuyen en pacientes con enfermedades generalizadas graves, en los afectos de sndrome nefrtico y con la toma de andrgenos y glucocorticoides a dosis altas, entre otras situaciones. La determinacin de las concentraciones sricas de TBPA resulta de menor utilidad. Los pacientes en tratamiento con amiodarona presentan cifras elevadas de rT3. Determinacin plasmtica de rT3. La rT3, que corresponde aproximadamente a la tercera parte de la T3T, puede determinarse en suero mediante RIA. Sus valores normales son 0,39-1,15 nmol/L (25-75 ng/dL). Su determinacin tiene ms utilidad terica que real en el diagnstico diferencial del sndrome de la T3 baja, en el que se encuentran cifras elevadas. Sin embargo, esta situacin se diagnostica fcilmente con la determinacin de la TSH plasmtica (vase ms adelante) por lo que los niveles de rT3 raras veces se determinan en la prctica clnica habitual. Los pacientes en tratamiento con amiodarona presentan cifras elevadas de rT3. Determinacin plasmtica de tiroglobulina. La determinacin seriada de tiroglobulina resulta de gran utilidad en el seguimiento de pacientes afectos de carcinoma diferenciado del tiroides. La tiroglobulina se determina por RIA y sus valores normales oscilan entre 10 y 40 ng/mL (10-40 g/L). La presencia de anticuerpos antitiroglobulina (vase ms adelante) puede interferir en la prueba; por esta razn, en la actualidad se recomienda realizar tcnicas de separacin de estas inmunoglobulinas, antes de determinar la tiroglobulina. La observacin del aumento de la tiroglobulina que se produce en determinadas situaciones de hiperfuncin tiroidea carece de utilidad en la prctica clnica habitual. Por el contrario, su elevacin en pacientes previamente tratados con tiroidectoma y radioyodo por carcinoma diferenciado del tiroides reviste gran inters, puesto que constituye un ndice de alta sospecha de la existencia de una enfermedad activa. Otras pruebas funcionales. Tanto los mtodos de determinacin de los niveles de hormonas circulantes a travs de la yodometra yodo total, yodo ligado a protenas (PBI), yodo extrable por butanol (BEI) y yodo tiroxnico como las pruebas de captacin in vitro de T4 y T3, y el clculo de los ndices de T4 y T3 libres han quedado anticuados y no se utilizan en la actualidad para el estudio de la funcin tiroidea.
Pruebas del metabolismo tiroideo in vivo con istopos radiactivos

Captacin tiroidea de radioyodo. Esta tcnica, de utilidad limitada en la clnica cotidiana, explora la capacidad de la glndula tiroides para captar una dosis determinada de radioistopo que se administra al paciente. Pueden ser tiles para su prctica diversos istopos del yodo y el 99mTc, siendo el ms empleado el 131I. Suele medirse la captacin a las 2 h (precoz) y a las 24 h (estndar). Los valores de normalidad de la prueba varan en relacin con la ingesta de yodo y de2057
ENDOCRINOLOGA
TABLA 16.14. Situaciones que producen alteracin en los niveles de captacin tiroidea de 131I
Incremento Hipertiroidismo Dficit de yodo (producido por ingestin insuficiente o por aumento de la eliminacin) Recuperacin de la situacin de inhibicin tiroidea (efecto rebote) Aumento de estmulo por la TSH endgena o exgena Defecto de hormonosntesis tiroidea (con captacin normal) Insuficiencia renal (por mayor oferta de 131I al tiroides) Embarazo Disminucin Hipotiroidismo Exceso de yodo (aporte aumentado o eliminacin insuficiente) Administracin de hormonas tiroideas Administracin de frmacos antitiroideos que dificulten la captacin tiroidea de yodo Defecto congnito de captacin tiroidea Tiroiditis subaguda de De Quervain Tiroiditis indolora linfocitaria Estruma ovrico
ben considerarse segn las diferentes reas geogrficas. As, en Espaa, la captacin normal de 131I a las 24 h es del 10 al 50% de la dosis administrada, mientras que en EE.UU. los valores normales oscilan entre el 5 y el 30%. En la tabla 16.14 se indican las diversas situaciones en las que pueden producirse alteraciones en la captacin tiroidea. Entre ellas, cabe destacar la tiroiditis de De Quervain que, en sus fases iniciales, presenta hipertiroidismo asociado con hipocaptacin de 131I. Slo en el diagnstico de esta entidad, de la tiroiditis silente y de la tirotoxicosis facticia resulta de utilidad la prctica de esta exploracin, que no aporta informacin de inters en otras enfermedades tiroideas. Prueba de descarga del 131I con perclorato. Esta prueba permite explorar la fase de organificacin de los yoduros. El perclorato y otros aniones monovalentes, como el tiocianato, muy poco utilizado en clnica, son capaces de liberar (descargar) yodo del tiroides, siempre que no haya sido correctamente organificado. Para realizar la exploracin, se administra una dosis de 131 I, se mide la captacin tiroidea del trazador y se administra 1 g de perclorato potsico. Es necesaria una segunda valoracin de la captacin, realizada a los 30 o 60 min, para la interpretacin de la prueba. Si la organificacin se ha producido de forma correcta, la administracin del perclorato no disminuir la captacin. Por el contrario, si existe un defecto en la organificacin, se producir una importante descarga del 131I tiroideo (fig. 16.37). Se observan alteraciones en la organificacin en algunos bocios dishormonogenticos, en la tiroiditis de Hashimoto, en la enfermedad de Graves-Basedow y tras tratamiento con derivados tiouraclicos. Ello hace que la utilidad de esta prueba en el estudio de las alteraciones tiroideas sea escasa. Otras pruebas del metabolismo tiroideo in vivo. Otras pruebas de metabolismo tiroideo, como el ndice de conversin y
la determinacin del 131PBI plasmtico, el aclaramiento tiroideo de 131I, la captacin absoluta de yodo, la eliminacin urinaria de 131I y la determinacin de 131BEI plasmtico, antes ampliamente utilizados, han cado totalmente en desuso.
Medicin de los efectos perifricos producidos por las hormonas tiroideas

La prctica del metabolismo basal, el reflexograma aquleo y la medicin de los intervalos QKs y QKd (tiempo entre el inicio de la onda Q del ECG y el comienzo de los ruidos de Korotkoff sistlico y diastlico, respectivamente) para valorar los efectos perifricos de las hormonas tiroideas, antes utilizados, no se usan en la actualidad, salvo en casos muy especiales.
Exploracin de la regulacin hipotlamo-hipofisotiroidea

Determinacin de la TSH plasmtica basal. La determinacin de la TSH plasmtica por mtodos inmunorradiomtricos ha representado un avance decisivo para la valoracin de la funcin tiroidea; as, para algunos autores (RODRGUEZ ESPINOSA et al, 1990), constituye la nica prueba necesaria para el estudio de las enfermedades que cursan con hiperfuncin o hipofuncin de la glndula, si bien resulta ms recomendable, para evitar posibles errores, valorar conjuntamente los niveles de TSH y los de T4 libre (HAY y KLEE, 1988; VILARDELL, 1990). La TSH plasmtica basal normal oscila entre 0,2 y 5 mU/L. La TSH aumenta en el hipotiroidismo primario y disminuye en el hipertiroidismo. Cuando coexisten niveles bajos de hormonas tiroideas y TSH debe sospecharse la existencia de un hipotiroidismo de origen hipotalmico o hipofisario. El hallazgo de hormonas tiroideas y TSH elevadas sugiere la existencia de una produccin autnoma de TSH por la adenohipfisis, que puede deberse a la presencia de un adenoma o a una resistencia a la accin de las hormonas tiroideas, ya sea generalizada o localizada en la adenohipfisis. La situacin de hipotiroidismo subclnico o latente cursa con niveles elevados de TSH y hormonas tiroideas circulantes normales. Prueba de estimulacin con TRH de la secrecin de TSH hipofisaria. Esta exploracin tiene inters fisiopatolgico y est basada en el estudio de las variaciones de la TSH plasmtica tras la estimulacin producida por la administracin de TRH. En condiciones normales, tras la inyeccin intravenosa de 200-400 g de TRH, el pico mximo de estimulacin de la TSH se produce a los 20-30 min y habitualmente consiste en un incremento del valor basal de hasta 16 mU/L o alrededor de 6-8 veces el valor inicial. En personas mayores de 65 aos, esta respuesta de la TSH a la TRH se halla disminuida de forma fisiolgica. En los raros casos de hipotiroidismo de causa hipotalmica, la respuesta de la TSH se produce ms tardamente (a los 60-90 min) tras la administracin de la TRH, por lo que, cuando se sospecha esta alteracin, debe prolongarse el tiempo de la prueba hasta 120 min, practicndose extracciones cada 30 min. Aunque tiene una indicacin ms terica que prctica para diferenciar el hipotiroidismo de origen hipotalmico del adenohipofisario, la utilidad real de la prueba de estimulacin con TRH de la TSH se halla limitada al estudio de pa-
20 Captacin tiroidea de 131I (% de la dosis)
Dosis de 131I
1g de perclorato o tiocianato
15
10
60
120 Minutos
180
Fig. 16.37. Prueba de descarga del 131I con perclorato o tiocianato. Trazo continuo: curva normal; trazo discontinuo: defecto en la organificacin con descarga de 131I tiroideo.
2058
100 90 80 70 30 20 10 0
200-400 g TRH i.v.
Hipotiroidismo primario
TSH (mU/L)
Normal Hipotiroidismo hipotalmico Hipotiroidismo hipofisario Hipertiroidismo 0 15 30 Minutos 60
Fig. 16.38. Esquema de las curvas de TSH tras estimulacin con TRH en diversas situaciones clnicas.
cientes con resistencia a la accin de las hormonas tiroideas, hipertiroidismo o hipotiroidismo por aumento o disminucin de la secrecin hipofisaria de TSH o afectos de tumores hipofisarios y para la valoracin de contados casos dudosos de hipotiroidismo primario o de hipertiroidismo. En la figura 16.38 se esquematizan las respuestas de la TSH tras la estimulacin con TRH en diversas situaciones clnicas. Otras pruebas de exploracin de la regulacin hipotlamohipofisotiroidea. Las pruebas de estimulacin tiroidea con TSH y de inhibicin tiroidea con T3 no se utilizan en la actualidad.
Fig. 16.39. Gammagrafa tiroidea de frente y de perfil. Tiroides sublingual.
Estudio de los trastornos inmunolgicos

El estudio de los trastornos inmunolgicos resulta de inters para establecer el diagnstico de algunas tiroidopatas de reconocida etiopatogenia autoinmune como la enfermedad de Graves-Basedow, algunos hipotiroidismos primarios y algunas tiroiditis. En el suero de pacientes afectos de tiroidopatas autoinmunitarias y, con menor frecuencia, en los que padecen otras enfermedades tiroideas se ha demostrado la existencia de inmunoglobulinas dirigidas contra diversos componentes del tejido tiroideo normal, como la tiroglobulina, la peroxidasa (microsoma), el segundo antgeno del coloide, las hormonas tiroideas, la TSH y el receptor de la TSH, entre otros (MCKENZIE y ZAKARIJA, 1991). A continuacin se describen las pruebas que ms se utilizan en la clnica para el estudio de la autoinmunidad tiroidea. Se conocen dos tipos principales de inmunoglobulinas dirigidas contra el receptor de la TSH: unas capaces de estimular la sntesis y secrecin de hormonas tiroideas (inmunoglobulinas estimulantes de la funcin tiroidea, TSI) y otras con capacidad para estimular el crecimiento de la clula folicular (inmunoglobulinas estimulantes del crecimiento tiroideo, TGI). En la actualidad, la mayora de los laboratorios determinan estos anticuerpos mediante tcnicas de radiorreceptor que detectan nicamente la existencia de inmunoglobulinas inhibidoras de la unin de la TSH a su receptor. Para demostrar la funcin de estas inmunoglobulinas (estimulantes de la secrecin hormonal o del crecimiento celular) son necesarias tcnicas ms complejas que utilizan cultivos celulares y que slo se emplean en estudios experimentales. Tambin se han descrito, en pacientes con enfermedades tiroideas autoinmunes, anticuerpos antirreceptor de la TSH, bloqueadores de su funcin y por lo tanto causantes de hipotiroidismo.
Determinacin de anticuerpos antiperoxidasa (antimicrosoma) y antitiroglobulina

Estos estudios son los ms utilizados en la clnica habitual. Los anticuerpos antiperoxidasa y antitiroglobulina pueden determinarse por diversos mtodos, siendo el ms empleado la hemaglutinacin pasiva. Su positividad a ttulos superiores a 1/400 sugiere el diagnstico de afeccin tiroidea autoinmune. A pesar de su reconocida utilidad, estas pruebas tienen algunas limitaciones, ya que pacientes con enfermedades tiroideas de otra etiologa pueden presentar anticuerpos antitiroideos circulantes a ttulos bajos y, en otros casos, pueden existir falsos negativos en tiroidopatas autoinmunes.
Diagnstico morfolgico
A continuacin se describen las exploraciones ms tiles, desde el punto de vista clnico, para el estudio de la situacin, el tamao, la forma y la estructura de la glndula tiroides.
Gammagrafa tiroidea
La gammagrafa tiroidea proporciona informacin sobre la situacin, el tamao y la morfologa de la glndula o del tejido tiroideo residual o ectpico (fig. 16.39). Las imgenes gammagrficas del tiroides se obtienen mediante gammacmara, despus de administrar al paciente un radiofrmaco. Los dos istopos ms utilizados, en la actuali2059
Determinacin de anticuerpos antirreceptor de la TSH

Resulta de especial inters en el estudio de la enfermedad de Graves-Basedow, en la que estas inmunoglobulinas desempean un papel esencial en el desarrollo de la afeccin.
ENDOCRINOLOGA
Fig. 16.42. Ecografa cervical. Ndulo tiroideo slido (flechas).
Fig. 16.40. Gammagrafa tiroidea normal obtenida mediante gammacmara.
Fig. 16.43. Ecografa cervical. Ndulo tiroideo qustico (flechas).
Fig. 16.41. Gammagrafa tiroidea. Ndulo fro en la base del lbulo derecho.
las imgenes de dos ndulos tiroideos, slido y qustico, obtenidas mediante ecografa cervical. Por su inocuidad y rendimiento, la ecografa tiroidea de alta resolucin se considera, en la actualidad, la tcnica de eleccin para la valoracin morfolgica inicial de la glndula.
dad, son el 123I y, especialmente, el 99mTc (pertecnetato). El 131 I se usa para obtener imgenes corporales completas en el seguimiento de pacientes con carcinoma tiroideo diferenciado. El 99mTc, administrado por va intravenosa, es captado por las clulas foliculares y tiene la ventaja de permitir una exploracin rpida (a los 20 min) y de producir una radiacin muy escasa. La imagen habitual de una gammagrafa tiroidea presenta forma de mariposa, con las dos alas que corresponden a ambos lbulos, ms o menos simtricos, unidas en su tercio inferior por el istmo (fig. 16.40). En el estudio de los trastornos nodulares del tiroides, la gammagrafa permite conocer la intensidad de captacin del istopo por el ndulo, que puede ser fro o hipocaptante, isocaptante y caliente o hipercaptante segn que su fijacin sea, respectivamente, inferior, igual o superior a la del tejido normal (fig. 16.41).
Tomografa computarizada
El papel de la TC para la valoracin de las afecciones tiroideas es limitado. Por su alto coste, la radioexposicin que implica y el hecho de que, en general, aporta pocos datos nuevos, esta exploracin debe reservarse para aquellos casos en los que la valoracin mediante gammagrafa y ecografa plantee dudas importantes. Slo se considera de eleccin la prctica de una TC para valorar la extensin retrosternal de un bocio o para el diagnstico de este proceso en un paciente con una masa mediastnica no filiada. Asimismo, mediante esta tcnica se puede obtener informacin de inters en el estudio de las interrelaciones morfolgicas entre el tiroides y las restantes estructuras cervicales.
Otras tcnicas de diagnstico por la imagen

La radiologa simple es un mtodo de escasa utilidad en el diagnstico de las tiroidopatas, aunque, en ocasiones puede hacer sospechar la existencia de extensin endotorcica de un bocio (fig. 16.44). La resonancia magntica (RM) es una tcnica de reciente introduccin que debe reservarse para situaciones muy concretas y especialmente complejas en las que las otras tcnicas citadas de diagnstico morfolgico no hayan aportado datos concluyentes.
Ecografa cervical
La prctica de la ecografa cervical mediante un transductor de alta resolucin resulta de gran utilidad para el estudio de la localizacin y el tamao de la glndula tiroides. Asimismo, esta tcnica es altamente sensible tanto para detectar lesiones nodulares intratiroideas muy pequeas (de slo 1-3 mm de dimetro) como para distinguir las slidas de las qusticas o mixtas. En las figuras 16.42 y 16.43 se muestran 2060
Fig. 16.44. Prolongacin endotorcica de un bocio (flechas).
Diagnstico citolgico
Citologa tras puncin-aspiracin con aguja fina
La puncin-aspiracin con aguja fina (PAAF) del tiroides para el estudio citolgico del material obtenido se utiliza extensamente en el diagnstico de las afecciones tiroideas. La precisin de la tcnica ha sido ampliamente demostrada y, en la actualidad, se acepta que, en manos de citopatlogos bien entrenados, supera la eficacia diagnstica de otros mtodos de exploracin. Mediante la PAAF puede identificarse una amplia variedad de lesiones de la glndula tiroides. El diagnstico de proliferacin folicular indica que el citlogo se plantea el diagnstico diferencial entre hiperplasia nodular, adenoma folicular y carcinoma folicular, pero ser necesaria la biopsia para alcanzar un diagnstico definitivo. Con esta nica salvedad, la PAAF es un mtodo de gran rendimiento en el estudio de las afecciones tiroideas, tanto nodulares como difusas.
Sndrome del enfermo eutiroideo*

La fcil disponibilidad actual de los mtodos de laboratorio para determinar los niveles de hormonas tiroideas y de TSH, y su elevado rendimiento diagnstico en la prctica clnica han motivado la amplsima utilizacin de estas pruebas, sobre todo en el ambiente hospitalario. Este hecho ha producido en los ltimos aos una gran cantidad de datos relativos a las anomalas observadas en los resultados de estas pruebas funcionales en pacientes graves sin evidencia de enfermedad tiroidea. Estas alteraciones se refieren en la literatura anglosajona con la denominacin de sick euthyroid syndrome. El sndrome del enfermo eutiroideo (SEE) puede presentarse en muy diversas situaciones en clnica humana, no relacionadas directamente con el tiroides, ya sea en enfermedades graves agudas o crnicas, en el ayuno prolongado, en traumatismos importantes o en otras situaciones que produzcan estrs. Las alteraciones que pueden apreciarse en las pruebas funcionales tiroideas son diversas y estn relacionadas con trastornos en el transporte y el metabolismo de las hormonas tiroideas y en la secrecin de TSH. El SEE puede presentarse en clnica con cifras de T4 normales, disminuidas o elevadas, variantes que se describen de forma sucinta a continuacin.
*M. Foz Sala
SEE con T4 normal. Constituye la variante habitual del SEE que aparece en las situaciones citadas que no son de extraordinaria gravedad. Los datos analticos consisten en una T4 normal, T3 baja y rT3 elevada. La TSH es normal, mientras que los valores de T4 libre tambin suelen ser normales. Estas alteraciones estn producidas, por una parte, por la disminucin de la actividad 5-desyodinasa, que explica un descenso de la T3 generada por la T4 y un aumento de la rT3 producido por el mismo dficit enzimtico que impide la 5-monodesyodinacin y el consiguiente paso de la rT3 a 3,3-diyodotironina (3,3T2). Tambin se observa una disminucin de la capacidad de transporte de las hormonas tiroideas de las protenas, ms evidente en el caso de la T4 que en la T3. Esta variante habitual del SEE, denominada tambin sndrome de la T3 baja, se identifica fcilmente y no puede confundirse, dadas sus caractersticas, con los datos analticos correspondientes al hipotiroidismo o al hipertiroidismo. SEE con T4 baja. Este sndrome analtico se presenta en pacientes en situaciones de especial gravedad. El 30-50% de los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos presentan este tipo de SEE (CAVALIERI, 1991). En esta variante se producen en mayor grado las alteraciones citadas en relacin con el dficit de 5-desyodinasa y de capacidad de fijacin de las protenas transportadoras, pero adems existe un dficit de secrecin de TSH, de causa oscura, con una respuesta insuficiente a la TRH. Como consecuencia de estas alteraciones, los pacientes presentan T4 y T3 bajas, rT3 elevada, T4 libre normal o subnormal y TSH normal o baja, con falta de respuesta a la TRH. Estos datos analticos pueden prestarse a confusin en un paciente gravemente enfermo con un hipotiroidismo hipofisario. La valoracin de los datos clnicos y del resto de la funcin adenohipofisaria suelen permitir deslindar el diagnstico. Por otra parte, en esta situacin es til disponer de la determinacin de rT3, que no debe solicitarse de forma sistemtica, pero que en este caso permite diferenciar el SEE con T4 baja del hipotiroidismo hipofisario que cursa con cifras de rT3 disminuidas. SEE con T4 elevada. Constituye una variante muy infrecuente del SEE. Se observa aproximadamente en el 1% de los casos en que se presenta este sndrome analtico. La anomala se aprecia durante el curso de una enfermedad grave y en el momento de su recuperacin, sobre todo en enfermos de edad avanzada tratados con preparados que contienen yodo. Tambin se ha descrito esta alteracin en pacientes afectos de trastornos psiquitricos agudos. Este SEE puede confundirse con un hipertiroidismo que curse con T4 elevada y T3 normal. No obstante, en la hiperfuncin tiroidea los valores de TSH son subnormales y no responden a la estimulacin con TRH. Las variedades citadas del SEE producen considerables dificultades de interpretacin en el momento de valorar la posible existencia de una hiperfuncin o una hipofuncin tiroidea en un paciente afecto de una grave enfermedad no endocrina. Si la conclusin es que las cifras bajas de T3, acompaadas o no de una T4 tambin descendida, se deben a un SEE, el consenso actual es no administrar hormonas tiroideas, aunque varios aspectos relacionados con este sndrome quedan todava por esclarecer, incluyendo su posible inocuidad, beneficio o perjuicio para el paciente.
Frmacos y funcin tiroidea

Un nmero importante de frmacos es capaz de alterar uno o diversos aspectos de la funcin tiroidea. Es excepcional, no obstante, que un medicamento no administrado en relacin con una afeccin tiroidea produzca un cuadro clnico de hipotiroidismo o hipertiroidismo. Una de las pocas excepciones en este aserto la constituye la afeccin tiroidea relacionada con la amiodarona (vase ms adelante). En cambio, los trastornos de la funcin tiroidea que producen algunos frmacos determinan alteraciones en las pruebas funcionales que pueden dificultar su interpretacin y, por tanto, deben ser bien conocidos por el mdico. Esta dificul2061
ENDOCRINOLOGA
TABLA 16.15. Principales efectos de los frmacos sobre la funcin tiroidea

Frmaco Propranolol <300 mg/da >320 mg/da Amiodarona Andrgenos, anabolizantes Estrgenos Fenitona, carbamazepina Glucocorticoides Dopamina Furosemida T4 total N No No No No No N T4 libre N No No N N N No T3 total No No No No No No N N TSH N N N N N N No N
*Modificada de CAVALIERI, 1991. N: normal.
tad es todava ms compleja si el paciente presenta, adems, alguna anomala relacionada con el SEE. En la tabla 16.15 se resumen algunos de los efectos que pueden producir los frmacos sobre la funcin tiroidea.
CAVALIERI RR. The effects of nonthyroid disease and drugs on thyroid function tests. En: GREENSPAN FS (ed). Thyroid diseases. Med Clin North Am 1991; 75: 27-39. DEGROOT LJ, FIERRO-RENOY JF, FALCONE M, SUZUKI S, MIYAMOTO T. Receptores nucleares de hormonas tiroideas: en la interfase de la biologa molecular y la medicina clnica. Endocrinologa 1993; 40: 118122. FOZ M, SANMART AM, FORMIGUERA X. Endocrinologa. En: ROZMAN C (ed). Semiologa y mtodos de exploracin en medicina. Barcelona, Salvat, 1986; 237-291. HAY ID, KLEE GG. Thyroid disfunction. En: Diagnostic evaluation of endocrine disorders II. Endocrinol Metab Clin North Am 1988; 17: 473-509. LARSEN PR. The thyroid. En: WYNGAARDEN JB, SMITH LIH (eds). Cecil textbook of medicine. Filadelfia, WB Saunders, 1988; 1.315-1.340. MCKENZIE JM, ZAKARIJA M. Antibodies in autoimmune thyroid disease. En: BRAVERMANN LE, UTIGER RD (eds). Werner and Ingbars the thyroid. A fundamental and clinical text. Filadelfia, JB Lippincott, 1991; 506-524. RODRGUEZ ESPINOSA J, MONTAS BERMDEZ R, ORDEZ LLANOS J, CORTS RIUS M, GONZLEZ SASTRE F. Evaluacin de una nueva estrategia para la deteccin de la disfuncin tiroidea. Med Clin (Barc) 1990; 94: 406-413. VILARDELL LATORRE E. Consideraciones sobre la prueba ideal para la medida de la funcin tiroidea. Med Clin (Barc) 1990; 99: 417-419.
so son fruto de visiones parciales y siempre incompletas. As, segn la edad de aparicin, se lo designa bocio congnito, infantil o juvenil; cuando la etiologa es definida, puede denominarse de acuerdo con este factor (bocio por dficit de yodo o por defecto de peroxidasas) y, segn la morfologa, puede calificarse de bocio difuso, nodular o multinodular, segn que el agrandamiento de la glndula sea difuso o se acompae de ndulos en el seno del parnquima. La historia natural del bocio simple demuestra que las caractersticas de aumento regular propias del bocio difuso y de aumento de tamao irregular con formacin de ndulos no representan ms que distintos estadios evolutivos de la misma enfermedad. Por esto, es conveniente utilizar estos nombres para delimitar las caractersticas de un caso concreto, pero no para hacer referencia al proceso en general. Desde el punto de vista funcional, el bocio simple se designa atxico, no txico, eutiroideo o normofuncionante. Aunque puede resultar de inters definir esta caracterstica, en especial para diferenciar este proceso del hipertiroidismo, stas no son, en general, denominaciones necesarias en el caso del bocio simple. Las distintas denominaciones de tipo anatomopatolgico, como bocio coloide, adenomatoso o macrofolicular, tampoco aportan datos de inters para la comprensin del proceso ni de los factores etiolgicos responsables. Otra nomenclatura utilizada a menudo en el bocio simple es la que hace referencia a las caractersticas de presentacin, distinguindose, desde este punto de vista, el bocio endmico y el espordico. De ambos se hace una referencia especial en el apartado sobre el diagnstico del proceso. La frecuencia del trastorno vara segn las diferentes series y segn se estudie en zonas con endemia o sin ella. La prevalencia general en zonas no endmicas es del 4-7%, con un predominio en la mujer de 7-13:1. En cualquier caso, la nodularidad y el peso del tiroides aumentan con el paso de los aos, de forma que, en la octava dcada de la vida, casi todas las personas tienen varios ndulos tiroideos. stos se encuentran, segn los estudios necrpsicos, en el 15-50% de las mujeres mayores de 50 aos. En las zonas con endemia, la frecuencia es mayor y, cuando la endemia es grave, la prevalencia se iguala en ambos sexos y la enfermedad suele aparecer en la infancia. Fisiopatologa. En la inmensa mayora de los casos, la base fisiopatolgica es la secrecin insuficiente de hormonas tiroideas. Este dficit hormonal produce un aumento de la secrecin de TSH que ocasiona hipertrofia e hiperplasia de las clulas foliculares tiroideas y determina el crecimiento de la glndula. En muchas ocasiones, el aumento del tejido tiroideo consigue la secrecin de una cantidad suficiente de T4 y T3, y se normalizan los niveles de TSH. El paciente est entonces eutiroideo y presenta bocio. En algunos casos, y pese al mecanismo compensador, persiste el dficit de funcin tiroidea. Al conseguirse el eutiroidismo, pueden desaparecer la hipertrofia y la hiperplasia de las clulas y producirse acumulacin de coloide en los folculos (bocio coloide). Si el trastorno de la hormonosntesis es de corta duracin, el tamao de la glndula puede volver a la normalidad de forma espontnea. En cambio, si la alteracin ha sido duradera o es permanente, la glndula queda definitivamente aumentada de tamao. Ciclos sucesivos de hiperplasia e involucin de los folculos originan la formacin de los distintos ndulos que caracterizan al bocio multinodular. En la teora clsica, la TSH desempea un papel central en el crecimiento tiroideo. Estudios ms modernos han puesto en evidencia la existencia de otros factores que pueden tener tambin notable importancia en el desarrollo de los ndulos tiroideos y en algunas particularidades de su evolucin clnica. Entre ellos cabe destacar factores del crecimiento celular, como el factor de crecimiento epidrmico y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-I) que se produce en la estroma tiroidea (fibroblastos) y algunas inmunoglobulinas (TGI). Por otra parte, algunos investigadores explican la
Bocio simple*
Se denomina bocio a todo aumento de tamao de la glndula tiroides. No obstante, habitualmente se definen como bocio slo los agrandamientos de la glndula producidos por un aumento de produccin de TSH, como consecuencia de un defecto de la secrecin de hormonas tiroideas. Este papel central del incremento de la TSH en la gnesis del bocio es cierto en la mayora de las ocasiones, aunque con frecuencia resulta difcil de objetivar. Adems, como se ver ms adelante, otros factores de crecimiento pueden desempear un papel importante en el desarrollo de algunos bocios. Se aplica la denominacin de bocio simple al aumento de la glndula que no se acompaa de hipertiroidismo, hipotiroidismo ni proceso inflamatorio ni neoplsico. Es la enfermedad ms comn del tiroides. La nomenclatura del bocio es compleja y confusa, ya que las distintas denominaciones utilizadas para definir el proce*M. Foz Sala y A. Lucas Martn.
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TABLA 16.16. Principales factores etiolgicos del bocio simple

Alteracin en la disponibilidad de yodo por el tiroides Dficit en el aporte ydico Aumento del aclaramiento renal del yodo Aumento en el aporte ydico Ingestin de bocigenos Por alteracin de la captacin tiroidea del yodo Aniones monovalentes (tiocianato, perclorato) Tioglucsidos aislados de las berzas y otras Brassicae Glucsidos cianognicos y linamarina (mandioca) Por alteracin de la organificacin intratiroidea del yodo Frmacos del grupo tiouraclico (propiltiouracilo, metimazol, carbimazol) Otros frmacos (sulfonilureas, salicilatos) Goitrina y C-glucosilflavonas Por interferencia en la liberacin de las hormonas tiroideas Exceso de yodo Litio, vinblastina, colquicina Por aumento de la excrecin fecal de tiroxina Harina de soja y nueces y sus aceites Aceite de girasol, cacahuete y algodn Defectos congnitos de la hormonosntesis tiroidea Defectos en la captacin tiroidea del yodo Alteraciones en la organificacin Defectos de acoplamiento de las yodotirosinas Defectos de las deshalogenasas Defectos en la sntesis y secrecin de la tiroglobulina Fenmenos autoinmunes
formacin de los diferentes ndulos por la existencia de determinadas clonas de folculos especialmente sensibles para crecer, tras haber recibido un estmulo de la TSH (STUDER y GERBER, 1991). Etiologa. Los factores etiolgicos del bocio simple son mltiples y, en ocasiones, pueden asociarse dos o ms de ellos. Estos factores pueden agruparse en los siguientes apartados (tabla 16.16): a) dficit o exceso en el aporte ydico y aumento del aclaramiento renal del yodo; b) ingestin de bocigenos; c) defectos congnitos de la hormonosntesis tiroidea, y d) fenmenos autoinmunes. Dficit o exceso en el aporte ydico. Aumento del aclaramiento renal del yodo. El dficit de aporte ydico es el factor etiolgico ms importante del bocio simple y constituye la causa fundamental, y muchas veces nica, del bocio endmico. ste se define cuando ms del 10% de la poblacin general, de una determinada zona geogrfica, presenta bocio. Desde la introduccin de los programas de profilaxis ydica, en muchos pases desarrollados, la prevalencia del bocio endmico ha declinado mucho y en algunas reas casi ha desaparecido. No obstante, la endemia bociosa se halla an ampliamente difundida en el mundo, en particular en zonas subdesarrolladas de Amrica del Sur, Asia, frica y Oceana. La situacin inversa, el exceso de aporte ydico, tambin puede originar la formacin de bocio, aunque esta etiologa es infrecuente. Otro factor bocigeno importante es el aumento del aclaramiento del yodo por el rin que puede observarse en la pubertad, el embarazo, la lactancia y el climaterio, especialmente cuando estas situaciones se asocian con cierta insuficiencia en la ingestin de yodo. Estos hechos pueden explicar, en parte, la mayor prevalencia de bocio espordico en el sexo femenino. Ingesta de bocigenos. Los bocigenos son sustancias capaces de producir experimentalmente bocio por interferir en alguna fase del metabolismo de las hormonas tiroideas y que pueden intervenir en la bociognesis como cofactor, cuando se suman a un dficit parcial de la ingesta ydica o a algn defecto de la biosntesis hormonal. Los bocigenos pueden alterar la captacin tiroidea del yodo, su organificacin intratiroidea, interferir en la liberacin de las hormonas o aumentar la excrecin fecal de tiroxina.
El tiocianato y otros aniones monovalentes como el perclorato, los tioglucsidos aislados de las berzas y otras Brassicae, los glucsidos cianognicos y la linamarina que se encuentra en la mandioca son bocigenos que actan disminuyendo la captacin tiroidea del yodo. El efecto bocigeno de estas sustancias puede impedirse administrando una cantidad suplementaria de yodo. Los frmacos del grupo tiouraclico, como el propiltiouracilo, el metimazol y el carbimazol, tan utilizados en el tratamiento del hipertiroidismo, producen un dficit en la organificacin intratiroidea del yodo y pueden causar bocio. Otros frmacos con accin bocigena potencial por este mecanismo son las sulfonilureas, las isoniazidas, los salicilatos, el PAS, la dimetilditiohidantona, el resorcinol y la fenilbutazona. La goitrina o L-5-vinil-2-tiooxazolidina aislada de los nabos y de las semillas de otras Brassicae y las C-glucosilflavonas del mijo son bocigenos de origen vegetal que actan alterando la organificacin del yodo. El grupo de bocigenos que interfiere en la liberacin de hormonas tiroideas est representado por el yodo, consumido en exceso, o por el litio. Por este mecanismo pueden actuar tambin la vinblastina y la colquicina. El consumo de harina de soja, nueces y sus aceites as como el de aceite de girasol, cacahuete y algodn puede aumentar la excrecin fecal de tiroxina y producir bocio. Defectos congnitos de la hormonosntesis tiroidea. Se conoce una serie de defectos congnitos y genticamente determinados de la hormonosntesis tiroidea que pueden originar la aparicin de bocio, acompaado o no de hipotiroidismo. Estas alteraciones son muy poco frecuentes y presentan gran heterogeneidad tanto bioqumica como clnica. Se han descrito defectos en la captacin tiroidea del yodo, alteraciones en su organificacin, defectos de acoplamiento de las yodotirosinas, defectos de las deshalogenasas y anomalas en la sntesis y secrecin de la tiroglobulina. Es muy probable que formas ms o menos parciales de estas alteraciones contribuyan a la aparicin de bocio en diversas situaciones. Los defectos en la captacin tiroidea del yodo son muy raros y parecen heredarse de forma autosmica recesiva. Los defectos en la organificacin tiroidea del yodo son alteraciones relativamente frecuentes y heterogneas que se producen por dficit del sistema enzimtico de las peroxidasas. Dada la heterogeneidad del proceso, es difcil precisar su mecanismo hereditario, aunque parece tratarse tambin de un trastorno autosmico recesivo. El defecto familiar de la organificacin del yodo puede asociarse con sordera congnita constituyendo el sndrome de Pendred. Los pacientes con defecto de las deshalogenasas (desyodinasas) tienen dificultad para la reutilizacin del yodo a partir de la MIT y de la DIT. Se han descrito formas parciales del cuadro en las que no se detecta actividad enzimtica en el tiroides pero s en otros tejidos, o viceversa. La alteracin de las deshalogenasas se hereda de forma autosmica recesiva. Las posibilidades tericas de defectos en la sntesis y secrecin de la tiroglobulina son mltiples, habindose demostrado algunas de ellas en casos de pacientes con bocio acompaado o no de retraso mental y/o hipotiroidismo. Fenmenos autoinmunes. Varios datos apoyan la posibilidad de que alteraciones autoinmunes desempeen un papel coadyuvante en el desarrollo del bocio simple. Entre ellos destacan: el hallazgo en el suero de algunos pacientes tanto de anticuerpos antitiroideos como de la existencia de infiltracin linfoide (tiroiditis linfocitaria focal) en algunas glndulas y la mayor incidencia de este tipo de lesiones en familiares de individuos con enfermedades tiroideas autoinmunes. Anatoma patolgica. La morfologa de la glndula es diferente segn se estudie en estadio de bocio simple o de bocio multinodular. En ambos casos, el tiroides est aumentado de tamao y tiene consistencia firme. Los dos aspectos morfolgicos que se observan combinados en casi todo bocio son la hiperplasia y la involucin tiroi2063
ENDOCRINOLOGA
Fig. 16.45. Bocio multinodular de gran tamao.
deas. Por efecto de la TSH se produce un estado de hiperplasia: el epitelio glandular se vuelve alto y prolifera llegando a proyectarse en el interior de los folculos tiroideos, el coloide disminuye y puede perderse la arquitectura folicular normal, que es sustituida por agregados celulares. Cuando cesa el estmulo de la TSH, el epitelio recobra su aspecto normal y reaparece la sustancia coloide, que puede aumentar hasta distender las luces foliculares y aplanar al epitelio de revestimiento (bocio coloide). Despus de la hiperplasia, en la fase de involucin coloide, aumenta el tejido fibroso de la estroma, y los folculos presentan un aspecto muy heterogneo, puesto que mientras algunos todava conservan el aspecto hiperplsico otros se hallan enormemente distendidos por el coloide. Esta heterogeneidad es inicialmente microscpica, pero, a medida que el proceso avanza y aparecen fenmenos de fibrosis, se hace macroscpica en forma de ndulos tiroideos. En el bocio nodular, existen uno o varios ndulos que pueden estar rodeados por tejido fibroso y que corresponden a zonas de tejido tiroideo afecto por el proceso de hiperplasia-involucin. Cuando la enfermedad es de larga evolucin, los ndulos pueden sufrir transformacin qustica, sangrar o calcificarse. Con relativa frecuencia, el estudio microscpico del bocio nodular revela la presencia de tiroiditis linfocitaria focal. Los bocios dishormonogenticos muestran una intensa hiperplasia celular, con formacin de papilas y ausencia prcticamente total de coloide. En algunos casos, pueden hallarse adenomas. Cuadro clnico. El bocio simple espordico o endmico no suele dar sintomatologa, excepto de la relacionada directamente con la compresin de estructuras vecinas. En ocasiones puede aparecer dolor secundario a hemorragia local. En las fases iniciales de la enfermedad, el bocio es difuso y de consistencia firme. En fases ms avanzadas se hace nodular, con zonas ms o menos duras, pudiendo alcanzar un tamao extraordinario y ocasionar molestias locales (fig. 16.45). El crecimiento intratorcico es relativamente frecuente y puede causar, a veces, signos y sntomas de compresin. Diagnstico. En general, el diagnstico del bocio simple no plantea dificultades. El tamao y las caractersticas del bocio se determinan fundamentalmente por palpacin y para su clasificacin resulta til el mtodo aceptado por la OMS. Segn ste, el bocio grado 0B est constituido por un tiroides palpable y no visible, ni siquiera con el cuello en extensin, pero apreciable a la palpacin como de tamao mayor que la falange terminal del dedo pulgar del paciente. El bocio grado I puede palparse, pero slo resulta visible con el cuello en extensin, el grado II es el que puede verse con el cuello en posicin normal y el grado III es el bocio de gran tamao. Una glndula palpable pero de menor tamao que 2064
Fig. 16.46. Gammagrafa tiroidea. Bocio multinodular con prolongacin endotorcica.
la falange del dedo pulgar del individuo explorado (grado 0A) no se considera bocio. La prctica de una ecografa cervical resulta de gran utilidad en el diagnstico del bocio simple ya que proporciona informacin tanto sobre su tamao como sobre las caractersticas de la glndula y permite identificar los posibles ndulos as como clasificarlos en slidos o qusticos. En algunos pacientes puede ser til realizar una gammagrafa tiroidea, que mostrar la existencia de un bocio difuso en las fases iniciales o de una captacin heterognea del trazador, con reas de hipocaptacin e hipercaptacin, en casos de multinodularidad. Mediante esta exploracin puede detectarse tambin la existencia de prolongacin endotorcica del bocio (fig. 16.46). Raras veces es necesario practicar una TC cervicotorcica para precisar la existencia de prolongacin endotorcica. El estudio citolgico del material aspirado mediante PAAF debe realizarse en todos los casos de bocio, con punciones mltiples sobre los diferentes ndulos, cuando existe multinodularidad. El diagnstico citolgico ms frecuente en estos pacientes es el de bocio coloide, que se basa en el hallazgo de abundante material coloide y escasa celularidad. En algunos casos pueden detectarse tambin, mediante la citologa aspirativa, reas de tiroiditis linfocitaria focal. La determinacin de los niveles circulantes de TSH y T4 libre permite confirmar la normofuncin tiroidea caracterstica del proceso o detectar las infrecuentes alteraciones que pueden acompaarlo, tanto en el sentido de hipertiroidismo como de hipotiroidismo. En los pacientes con bocio endmico puede ser til la determinacin de la yoduria para confirmar la ingestin insuficiente de yodo. Los anticuerpos antitiroideos, en especial los antiperoxidasa, pueden ser positivos a ttulos bajos en algunos pacientes portadores de bocio simple, tanto en la fase de bocio difuso como en la de bocio multinodular, y suelen correlacionarse con la intensidad de la tiroiditis linfocitaria focal. Tambin se han hallado en estos enfermos TGI circulantes. Diagnstico diferencial. En la fase de bocio difuso puede plantearse el diagnstico diferencial con la enfermedad de
Basedow o con la tiroiditis de Hashimoto. En ambas situaciones, las determinaciones de TSH, T4 libre, anticuerpos antitiroideos y, eventualmente, de anticuerpos antirreceptor de la TSH suelen ser suficientes para aclarar el diagnstico. La citologa permite confirmar el diagnstico en casi todos los casos de tiroiditis de Hashimoto. En pacientes afectos de bocio multinodular pueden plantearse dudas diagnsticas con algunas tiroiditis y, en especial, con las neoplasias tiroideas benignas y malignas. El estudio citolgico es de gran ayuda en la diferenciacin de estos casos, si bien, en ocasiones, resulta imprescindible el estudio histopatolgico tras la correspondiente intervencin quirrgica. Evolucin y pronstico. En conjunto, el pronstico del bocio simple es bueno y su evolucin desfavorable depende slo de un crecimiento excesivo, ms frecuente en los casos endmicos, de la posible progresin endotorcica y, sobre todo, de la infrecuente aparicin de fenmenos compresivos. En los estadios iniciales, el proceso puede revertir espontneamente. As, el bocio endmico puede desaparecer en el varn, despus de la pubertad. En la mujer, esta evolucin es rara y suele observarse un aumento progresivo de la glndula, en relacin con la pubertad, los embarazos y la menopausia. Una vez iniciada la fase de nodularidad, las alteraciones de la glndula son completamente irreversibles. Desde el punto de vista funcional, la evolucin del bocio simple hacia el hipotiroidismo es excepcional. No obstante, se debe sealar la posible asociacin de bocio e hipotiroidismo en zonas con endemia (cretinismo endmico) o sin ella (formas graves de dishormonognesis). La evolucin hacia el hipertiroidismo es rara y ocurre siempre en fase de nodularidad (bocio multinodular txico). La relacin entre bociognesis y carcinoma tiroideo es un problema muy discutido. En la actualidad, y aunque existen datos epidemiolgicos que demuestran la importancia del dficit de yodo como factor etiolgico del carcinoma folicular, no se considera, en general, que el bocio favorezca el desarrollo de neoplasias tiroideas. Profilaxis. La profilaxis del bocio simple comprende dos aspectos. El primero es el relativo a la lucha contra el bocio y el cretinismo endmicos y est centrado en la profilaxis ydica, cuyas caractersticas se describen ms adelante. El segundo aspecto, de menor trascendencia prctica, consiste en evitar la ingestin de bocigenos. Tratamiento. La conducta teraputica frente al bocio simple no puede estandarizarse y, en la actualidad, la actitud expectante se considera una buena opcin para aquellos pacientes que, por la fase evolutiva en que se encuentran, ya no son tributarios de tratamiento mdico y no presentan una clara indicacin quirrgica. El tratamiento mdico del proceso se basa en la supresin de la secrecin de TSH mediante la administracin de dosis subtxicas de levotiroxina sdica. En contra de la opinin entusiasta de diversos autores que defienden la eficacia de esta medicacin en todos los estadios evolutivos del bocio, varios estudios controlados y nuestra propia experiencia (REVERTER et al, 1992) demuestran que este tratamiento no modifica la historia natural de los ndulos tiroideos. Por ello, slo recomendamos administrar levotiroxina en las fases tempranas del proceso, cuando no se ha establecido todava la transformacin nodular. La cantidad de hormona tiroidea que se utiliza oscila entre 150 y 200 g/da y, en cualquier caso, debe ser suficiente para mantener inhibida la secrecin de TSH. El tratamiento, para conseguir su mxima eficacia, debe prolongarse durante 6-12 meses. En los casos en que existe respuesta, el bocio no suele recidivar tras la supresin de la levotiroxina, excepto cuando persiste una clara situacin bocigena. El tratamiento quirrgico del bocio simple se indicar en las siguientes situaciones:
1. Cuando exista compresin de las estructuras vecinas, cervicales o mediastnicas, en los casos en que presenten progresin retrosternal. 2. Los bocios de gran tamao constituyen una indicacin relativa para la ciruga que debe valorarse junto con otros factores, como la edad, el sexo e, incluso, el deseo del paciente. 3. La evolucin a bocio multinodular txico es una indicacin para la ciruga, si bien, actualmente, en algunos de estos pacientes portadores de bocios de pequeo tamao se realiza tratamiento con radioyodo. 4. Cuando se observa crecimiento importante y/o aumento de consistencia de alguno de los ndulos de un bocio multinodular, puede plantearse la sospecha de malignidad. En estos casos, debe procederse a una evaluacin cuidadosa del paciente, valorando la edad, el sexo y las caractersticas del bocio y del ndulo en cuestin, mediante la palpacin, la ecografa, la gammagrafa y, muy especialmente, la citologa aspirativa. En la mayora de los casos, la prctica de todas estas exploraciones permite establecer el diagnstico con seguridad. Si ello no es posible, debe indicarse el tratamiento quirrgico para el posterior estudio histopatolgico de la glndula. El tipo de intervencin indicada en el bocio simple es la tiroidectoma subtotal y, como en toda ciruga tiroidea, resulta indispensable que la efecte siempre un cirujano experto. Como complicaciones posquirrgicas pueden presentarse hipotiroidismo, hipoparatiroidismo transitorios o definitivos y, ms raras veces, recidiva del bocio. Para evitar sta, algunos autores recomiendan la administracin de levotiroxina despus de la ciruga y de forma indefinida, en todos los pacientes. En nuestra opinin, sobre la base de la escasa frecuencia de recidivas encontrada tanto en las series de la literatura como en nuestros pacientes (PIZARRO et al, 1993), la decisin de seguir este tratamiento debe individualizarse y reservarse para determinados casos.
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Cretinismo endmico*
La definicin de cretinismo endmico es difcil y ha motivado controversias, porque con esta denominacin se designan diversos sndromes congnitos que aparecen en las reas geogrficas con endemia bociosa y que tienen como comn denominador la presencia de un dficit mental. En 1986, el grupo de estudio de la Pan-American Health Organization defini los tres siguientes rasgos mayores que caracterizan al cretinismo endmico. 1. Epidemiologa. Est asociado con el bocio endmico y con una grave deficiencia de yodo.
*M. Foz Sala
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ENDOCRINOLOGA
2. Clnica. El cuadro clnico est caracterizado por una deficiencia mental que se asocia con un sndrome neurolgico, que incluye dficit de la audicin y del lenguaje y alteraciones caractersticas de la bipedestacin y la marcha de diverso grado, o bien a un hipotiroidismo con retraso en el crecimiento. Aunque en algunas reas geogrficas predomina uno de los citados tipos de presentacin clnica, en otras se observan los dos cuadros clnicos o bien formas mixtas. 3. Profilaxis. En las reas en las que ha sido corregido adecuadamente el dficit de yodo se ha evitado la aparicin de cretinismo endmico. El cretinismo endmico sigue siendo una enfermedad ampliamente difundida en diversas reas geogrficas. As, en los ltimos aos se han publicado informes detallados de la difusin del proceso en frica central, Amrica del Sur, Alpes italianos y Apeninos, China, Nueva Guinea y en el Himalaya. En Espaa, los estudios recientes demuestran la persistencia de una importante endemia bociosa con zonas, como la de Las Hurdes (Cceres), en que la intensidad del dficit ydico produce un alto riesgo de nacimientos de cretinos. Etiologa. Aunque existen algunos informes discordantes en relacin con aspectos parciales del problema, la opinin dominante en la actualidad es que la causa fundamental del cretinismo endmico es la carencia de ingestin de yodo. Dos argumentos parecen slidos para defender esta opinin. Uno es que el cretinismo endmico aparece en zonas de importante endemia bociosa, y el segundo, decisivo, es que la profilaxis ydica en las reas geogrficas en que se ha efectuado correctamente ha permitido la erradicacin completa de la enfermedad. Se considera que el dficit ydico es evidente cuando su excrecin urinaria en los adultos es inferior a 50 g/g de creatinina. Sin embargo, con niveles de eliminacin urinaria de yodo de 50-100 g/g de creatinina existe todava riesgo de sufrir bocio, el cual es producido, al menos en parte, por el dficit de yodo. Cuando los niveles de excrecin ydica urinaria oscilan entre 25 y 50 g/g de creatinina, existe en la poblacin afecta un elevado nivel de prevalencia de bocio, y cuando son inferiores a 25 g/g de creatinina no slo la prevalencia de bocio es muy elevada sino tambin la de cretinismo endmico (STANBURY, 1987). Existen diversas teoras para intentar explicar la patogenia de las formas neurolgicas y mixedematosa de la afeccin. En una de ellas, el tipo neurolgico dependera de la hipotiroxinemia de la madre y el feto durante el segundo trimestre, mientras que el tipo mixedematoso dependera de la hipotiroxinemia materna y del feto durante el tercer trimestre. Otra hiptesis defiende que la hipotiroxinemia materna est presente de forma similar en ambos tipos de cretinismo endmico y es responsable de las alteraciones neurolgicas, mientras que el que se presente parcial o totalmente la forma mixedematosa depende del fracaso en el desarrollo y la funcin del tiroides del feto antes del nacimiento y en el perodo posnatal. En una reciente publicacin, BOYAGES y HALPERN (1993) plantean que las dos formas clnicas clsicas del cretinismo endmico, la neurolgica y la mixedematosa, no son sino expresiones clnicas dominantes de una sola entidad morbosa en la que confluiran dos procesos fisiopatolgicos. Por un lado, el hipotiroidismo fetal que produce las lesiones neurolgicas y, por otro, la duracin y la intensidad del hipotiroidismo posnatal. Pese al concepto unitario de esta documentada opinin, no se debe olvidar que hay aspectos del predominio de la forma neurolgica o mixedematosa que no resultan fcilmente explicables a travs de una teora unificadora y que, adems de la etiologa bsica del dficit ydico, otros posibles factores (genticos, autoinmunes y ambientales) pueden influir en las formas de presentacin clnica del cretinismo endmico. Cuadro clnico. En los extremos del amplio espectro de formas clnicas que constituye el cretinismo endmico quedan 2066
perfectamente delineados dos tipos distintos, que ya fueron identificados en la antigua descripcin de MCCARRISON (1908): Cretinismo mixedematoso. Esta forma de cretinismo endmico es especialmente frecuente en el frica central, pero tambin se observa en Asia. El cuadro clnico se caracteriza por un grave hipotiroidismo que cursa con dficit mental, defecto del crecimiento y retraso de la maduracin sea. El tiroides es habitualmente impalpable y la gammagrafa demuestra la presencia de tejido tiroideo residual en posicin normal. Las cifras de hormonas tiroideas circulantes son muy bajas y la TSH srica est muy aumentada. En conjunto este cuadro es casi superponible al del cretinismo espordico que se observa en las zonas no endmicas. Adems de en frica central, esta forma clnica ocurre tambin, aunque con mucha menor frecuencia, en otras reas de endemia bociosa. En diversos estudios se ha comprobado la existencia de algunos cofactores etiolgicos, adems del dficit del yodo, en la gnesis de la forma mixedematosa del cretinismo endmico. As, desde hace muchos aos se conoce que en el Zaire (frica central), donde existe un elevado consumo de mandioca, elemento fundamental de la dieta de la regin, la linamarina, sustancia de accin antitiroidea presente en este alimento, constituye un cofactor del cretinismo mixedematoso. GOYENS et al (1987), tambin en el Zaire, describieron un dficit de concentracin srica de selenio y de glutatin-peroxidasa (enzima que contiene este elemento), en pacientes afectos de cretinismo mixedematoso. Se ha defendido que este dficit de selenio puede ser un cofactor en la lesin tiroidea. BOYAGES et al (1989) y posteriormente otros autores han descrito en cretinos mixedematosos con atrofia tiroidea de distintas reas geogrficas la presencia en su suero de anticuerpos que inhiben el crecimiento tiroideo (TGBI: thyroid growth-blocking immunoglobulin). Estos anticuerpos no se encuentran en cretinos con la forma neurolgica que cursan con bocio y, por tanto, es posible que su presencia explique la peculiar atrofia tiroidea que presentan los cretinos de tipo mixedematoso. Cretinismo neurolgico. Es la forma de cretinismo endmico de aparicin ms comn y presenta un claro predominio en Nueva Guinea y en los Andes. El cuadro clnico consiste en un importante retraso intelectual y diversas anomalas neurolgicas, que incluyen espasticidad, estrabismo e incoordinacin neuromotora. La motilidad voluntaria est notablemente disminuida, y los pacientes presentan signos de piramidalismo en las extremidades inferiores, que pueden acompaarse de signo de Babinski. En ocasiones se observan tambin signos extrapiramidales. La marcha es espstica y a veces el paciente padece una situacin de franca invalidez. La sordera es habitual y, cuando es completa, existe sordomudez. La mayora de los enfermos presentan bocio, son clnicamente eutiroideos y la estatura apenas est disminuida. El estudio de la funcin tiroidea revela la existencia de niveles normales o subnormales de hormonas tiroideas, mientras que la TSH est elevada. Aparte de las dos formas tipo descritas, es muy frecuente la observacin en zonas de endemia de formas mixtas o parciales de cretinismo endmico. As, por ejemplo, en un estudio llevado a cabo en el Nepal, la incidencia de sordomudez aislada fue del 5%, y en un pueblo en el que el nmero de cretinos era superior al 10% existan casos aislados en los que la nica anomala objetivable era un grave defecto intelectual o un retraso importante del crecimiento. Profilaxis y tratamiento. El tratamiento con hormonas tiroideas del cretinismo endmico debe efectuarse en todos los casos de acuerdo con las normas que ms adelante se detallan al hacer referencia al hipotiroidismo. No obstante, excepto en el caso de diagnstico y tratamiento precoces de una forma mixedematosa, poco o nada cabe esperar del tratamiento en las formas neurolgicas o cuando ya estn bien establecidos las alteraciones esquelticas y el retraso mental por el mixedema. Por tanto, la lucha contra esta penosa en-
fermedad congnita tiene que basarse en la profilaxis, que consiste en la correccin del dficit del aporte de yodo en las reas geogrficas perjudicadas. La yodacin de la sal de cocina y de mesa ha demostrado que es un mtodo sencillo, barato y eficaz para corregir este dficit y ha permitido erradicar la enfermedad en diversas reas del mundo. El mtodo consiste en la adicin de yoduro potsico a la sal en una proporcin que oscila entre 1/10.000 a 1/200.000 segn las caractersticas de los distintos pases. En Espaa se ha empleado una proporcin de 1/50.000. Con la adicin de esta pequea cantidad de yoduro potsico a la sal comn se consigue de modo cmodo y seguro que la ingestin de yodo supere ampliamente los 100 g/da, cantidad considerada suficiente por la OMS para la prevencin del bocio por dficit ydico. Otras medidas utilizadas para la profilaxis ydica, como la yodacin del pan o del agua potable, no poseen en general ventaja alguna sobre el mtodo citado, que es en la actualidad el ms ampliamente difundido. Desde los resultados iniciales de la investigacin llevada a cabo por CLARKE et al (1960) en Nueva Guinea se sabe que la administracin de aceite yodado es un buen mtodo para la profilaxis del cretinismo endmico y, simultneamente, para el tratamiento del bocio en estas reas. Estudios posteriores han permitido estandarizar las pautas teraputicas. Una preparacin que ha sido muy utilizada es la de aceite yodado de semillas de amapola que contiene 475 mg de yodo por mililitro. Las dosis recomendadas consisten en la inyeccin intramuscular de 1 mL en los adultos y 0,5 mL en los nios. Con esta dosis se cubre el dficit ydico de la poblacin tratada por un perodo de 5 aos (IBBERTSON, 1979). Los efectos indeseables se limitan a cierta intolerancia local, a algn caso espordico de yodismo y a algn caso de hipertiroidismo. Con este tratamiento, aparte de prevenir el cretinismo endmico, se consigue una regresin de los bocios del rea, siempre que stos no se hallen ya en fase de transformacin coloide o, sobre todo, nodular. En los ltimos aos se han realizado diversas experiencias mediante la administracin de aceite yodado por va oral. El mtodo tiene la ventaja de ser ms simple, ms barato y de evitar la posible inoculacin del virus por va parenteral. No obstante, tiene el inconveniente de que la duracin del efecto es ms corta. En Espaa, ESCOBAR DEL REY et al (1987) han utilizado este mtodo administrando Lipiodol, aceite de adormidera yodado empleado como contraste radiolgico, y que contiene 485 mg de yodo por mililitro. El Lipiodol se administra a los nios por va oral, en una dosis de 2 mL, que puede repetirse, si es necesario, a los 2-2,5 aos. Con esta tcnica se obtienen resultados favorables parciales en la reduccin del bocio, aunque cabe sealar la produccin de pequeos incrementos del tamao del tiroides en algunos casos atribuibles a la aparicin de una tiroiditis inducida por el yodo y a una mayor sensibilidad de la glndula crnicamente hiperestimulada por la anterior carencia del elemento. Los resultados globales obtenidos con estas pautas teraputicas permiten incluirlas como soluciones alternativas en los casos en que, por una razn u otra, la yodacin de la sal no resulte factible o efectiva. La principal complicacin de la profilaxis ydica consiste en la aparicin espordica de hipertiroidismo. Este fenmeno fue muy bien estudiado en Tasmania, a partir de la campaa de la yodacin del pan iniciada en 1966. Interesantes datos obtenidos en este pas demostraron que el 80% de los pacientes que desarrollaron hipertiroidismo tras el aporte ydico presentaban ndulos autnomos o bien posean en su suero inmunoglobulinas estimulantes del tiroides. Estos datos demuestran, por tanto, que la mayora de los casos del jod-Basedow que se manifiestan tras la profilaxis ydica consisten slo en la puesta en evidencia de formas de hipertiroidismo que no podran desarrollarse por falta de yodo. En cualquier caso, la incidencia de esta complicacin es excepcional y en modo alguno debe enturbiar o poner en duda los extraordinarios resultados que la profilaxis ydica significa
para la erradicacin del bocio y el cretinismo endmicos en el mundo.
BOYAGES SC, HALPERN JP. Endemic cretinism: Toward a unifying hypothesis. Thyroid 1993; 3: 59-69. BOYAGES SC, MABERLY GF, CHEN J, GAAG RD, HALPERN JP, EASTMAN CJ et al. Endemic cretinism: Possible role of thyroid autoimmunity. Lancet 1989; 2: 529-532. DELANGE FM. Endemic cretinism. En: BRAVERMAN LE, UTIGER RD (eds). Werner and Ingbars the thyroid. A fundamental and clinical text. Filadelfia, JB Lippincott, 1991; 942-955. EASTMAN CJ, PHILLIPS DIW. Endemic goitre and iodine deficiency disorders: Aetiology, epidemiology and treatment. En: LAZARUS JH, HALL R (eds). Hypothyroidism and goiter. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1988; 2: 719-735. ESCOBAR DEL REY F, MARTN T, TURMO C, MALLOL J, OBREGN MJ, MORREALE G. Alteraciones por deficiencia de yodo en Las Hurdes. I: Deficiencia en yodo y efectos del Lipiodol. Endocrinologa 1987; supl 2: 61-73. GOYENS P, GOLDSTEIN J, NSOMBOLA B, VIS H, DUMONT JE. Selenium deficiency as a possible factor in the pathogenesis of myxoedematous endemic cretinism. Acta Endocrinol 1987; 114: 497-502. IBBERTSON HK. Endemic goiter and cretinism. En: EVERED D, HALL R (eds). Hypothyroidism and goiter. Clin Endocrinol Metab 1979; 8: 97-128. STANBURY JB, HETZEL BS (eds). Endemic goiter and endemic cretinism. Nueva York, John Wiley and Sons, 1980.
Hipotiroidismo*
Se denomina hipotiroidismo a la situacin clnica caracterizada por un dficit de secrecin de hormonas tiroideas, producida por una alteracin orgnica o funcional de la misma glndula o por un dficit de estimulacin de la TSH. El hipotiroidismo originado por alteraciones primitivamente tiroideas se designa primario, mientras que al que depende de una insuficiente secrecin de TSH se lo denomina secundario, si el fallo es adenohipofisario, o terciario, si la alteracin procede del hipotlamo. El trmino hipotiroidismo subclnico, que ampla considerablemente el concepto de la entidad, incluye las situaciones asintomticas en las que la reduccin de la funcin tiroidea ha sido compensada por un aumento en la secrecin de TSH. El hipotiroidismo es una entidad frecuente, con una incidencia muy superior en el sexo femenino, que en sus formas leves a veces no se diagnostica durante un largo perodo de tiempo. Entre los diversos estudios epidemiolgicos cabe citar el realizado en Whickham, una poblacin del nordeste de Inglaterra, en el que se comprob que el nmero de casos de hipotiroidismo previamente diagnosticados era del 19 en las mujeres y menos del 1 en los varones. En el estudio se diagnostic un 3,3 de nuevos casos en la poblacin femenina. Un tercio de estos casos de hipotiroidismo correspon-dan a formas yatrgenas consecuentes a tratamientos con ciruga o radioyodo. Diversos estudios demuestran que la incidencia anual de nuevos casos de hipotiroidismo clnico en la poblacin general es de 1-2. La tiroiditis atrfica autoinmune, la forma ms comn del hipotiroidismo del adulto, tiene un gran predominio en las mujeres y su frecuencia aumenta con la edad. Este hecho explica la gran prevalencia del hipotiroidismo en las mujeres de edad avanzada. As, segn datos de SAWIN (1985), esta prevalencia alcanza el 6-7% de la poblacin femenina de edad superior a los 60 aos. Los citados datos no incluyen los referidos a la tiroiditis autoinmune asintomtica y al hipotiroidismo subclnico. Segn TUNBRIDGE y CALDWELL (1991), el 10% de las mujeres posmenopusicas padecen tiroiditis autoinmune, y ms de la mi*M. Foz Sala
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ENDOCRINOLOGA
TABLA 16.17. Principales causas de hipotiroidismo

Hipotiroidismo primario (dficit estructural o funcional del tiroides) Hipotiroidismo idioptico (tiroiditis autoinmune atrfica) Tiroidectoma Teraputica con 131I Radiaciones externas en regin cervical Defectos en el desarrollo de la glndula tiroides Diversas alteraciones orgnicas del tejido tiroideo Alteraciones en la biosntesis de las hormonas tiroideas (defectos congnitos, dficit o exceso ydico, bocigenos vegetales, frmacos) Hipotiroidismo secundario (dficit de TSH) Hipotiroidismo terciario (dficit de TRH) Resistencia perifrica a las hormonas tiroideas
Modificada de UTIGER, 1979.
tad de stas tienen cifras sricas elevadas de TSH. Se calcula que cada ao el 5% de las pacientes que tienen anticuerpos antitiroideos positivos y TSH elevada presentan un hipotiroidismo clnico. En las reas de endemia bociosa la prevalencia de hipotiroidismo es evidentemente muy superior a las citadas. La incidencia de hipotiroidismo congnito se ha estudiado en diversas campaas de diagnstico y tratamiento precoces del proceso. Oscila entre un caso por cada 3.6007.000 nacimientos (DELANGE, 1988). Etiologa. La etiologa de la enfermedad es muy diversa, pero las causas que producen la mayora de los hipotiroidismos permanentes que se observan en la prctica clnica son mucho ms limitadas. En la tabla 16.17 se resumen sus causas principales. Entre los hipotiroidismos primarios por destruccin o prdida del tejido tiroideo debe destacarse el hipotiroidismo idioptico, que, sin duda, es la forma ms comn del hipotiroidismo del adulto, y representa el estado final de una tiroiditis autoinmune, que conduce a la destruccin progresiva de la glndula. Existen grandes similitudes entre esta afeccin y la tiroiditis crnica autoinmune o enfermedad de Hashimoto, ya que en ambas entidades se comprueban habitualmente ttulos elevados de anticuerpos antitiroideos circulantes y se pueden detectar anomalas del metabolismo intratiroideo del yodo, como un rpido recambio de yoduro y una organizacin defectuosa. Los hipotiroidismos postiroidectoma y posterapia con radioyodo son frecuentes en clnica y se identifican fcilmente. En el caso de que los tratamientos citados se hayan efectuado a causa de una enfermedad de Graves-Basedow, la incidencia del hipotiroidismo depende no slo de la extensin de la tiroidectoma o de las dosis de 131I, sino tambin del grado de agresin autoinmune que sufra el tiroides restante. La radiacin del cuello por un linfoma o un carcinoma larngeo puede producir, tambin, hipotiroidismo. Los defectos del desarrollo de la glndula tiroides son una causa muy frecuente del hipotiroidismo de los primeros meses o aos de la vida. En el pasado se consideraba que estos pacientes se hallaban afectos de agenesia tiroidea, pero hoy da, gracias a la gammagrafa, se sabe que la mayora de ellos son portadores de una disgenesia tiroidea con localizacin ectpica. El tejido tiroideo puede estar situado en la lnea media en cualquier lugar desde la base de la lengua hasta el cartlago tiroideo. En ocasiones, el tejido glandular ectpico se ha confundido con un tumor y ha sido extirpado, dando lugar entonces a la agravacin o a la aparicin clnica del hipotiroidismo. En otros casos, el tejido disgentico resulta insuficiente para mantener la funcin tiroidea, en cuyo caso el hipotiroidismo clnico surge espontneamente al cabo de unos meses o algunos aos despus del nacimiento. Adems de las causas citadas existen otras capaces de producir hipotiroidismo por alteraciones orgnicas del tejido glandular. Entre ellas cabra citar la cistinosis, la amiloidosis, la sarcoidosis y la tiroiditis de De Quervain, indolora linfoci2068
taria y de Riedel, pero la frecuencia con que estos procesos producen hipotiroidismo permanente es excepcional. Las alteraciones en la biosntesis normal de las hormonas tiroideas constituye una importante etiologa del hipotiroidismo. Si bien la proporcin de estas causas en relacin con otras etiologas del proceso no es elevada en las zonas no endmicas, originan las formas de bocio e hipotiroidismo familiar y congnito. Entre las causas de alteracin de la biosntesis de las hormonas tiroideas cabe citar todas las mencionadas respecto a la bociognesis, ya que el hipotiroidismo en esta situacin no representa otra cosa que el fracaso, como mecanismo de compensacin, del aumento de secrecin de TSH, con incremento de tamao del tiroides. As, estas causas comprenden principalmente el dficit de aporte ydico tan importante en las zonas de endemia bociosa, la ingestin de bocigenos, ya sean de origen vegetal o medicamentoso y, por ltimo, los distintos defectos congnitos de la hormonosntesis tiroidea (vase Bocio simple, Etiologa). Otro grupo de causas de notable importancia, que se han expuesto en el apartado de hipotlamo-hipfisis, son las que hacen referencia al fallo tiroideo por dficit de secrecin de TSH, ya sea debido a una alteracin adenohipofisaria, hipotiroidismo secundario, o a un trastorno hipotalmico que afecte la secrecin normal de TRH, hipotiroidismo terciario. Por ltimo, procede mencionar la resistencia perifrica a las hormonas tiroideas. En los ltimos aos, y tras la clonacin e identificacin de los receptores nucleares de hormonas tiroideas, una serie de trabajos han descrito sndromes de resistencia a la accin de estas hormonas, ligadas a anomalas de los receptores. El nmero de pacientes afectos es muy escaso, pero el inters terico y fisiopatolgico del tema es notable. Cabe sealar que estos pacientes cursan con cifras elevadas de hormonas tiroideas y que los cuadros clnicos son proteiformes, ya que la resistencia perifrica a las hormonas tiroideas puede tener diversos grados y ser heterognea en los distintos tejidos. En general, los pacientes no cursan con hipotiroidismo clnico y en ocasiones se observa una curiosa combinacin de signos, algunos compatibles con el hipotiroidismo (retraso en la maduracin sea) y otros, como la taquicardia, compatibles con el hipertiroidismo (JAMESON, 1992). Anatoma patolgica. Vara segn cul sea la etiologa, pero en la mayora de los casos corresponde a la atrofia de la glndula que probablemente est vinculada a la fase final de una tiroiditis autoinmune. En los raros casos en que el hipotiroidismo est producido por aplasia tiroidea, en la autopsia no se encuentran vestigios de la glndula. En otras ocasiones se halla tejido tiroideo ectpico en el conducto tirogloso o en la base de la lengua que slo es capaz de subvenir parcialmente las necesidades del organismo. A veces, sin embargo, un tiroides lingual puede cursar con una funcin tiroidea normal. Cuando el hipotiroidismo cursa con bocio, ste muestra los distintos aspectos histopatolgicos ya descritos. En los casos raros de destrucciones de la glndula por procesos especficos podrn comprobarse las correspondientes lesiones en los restos glandulares. No obstante, la anatoma patolgica habitual del hipotiroidismo corresponde a la atrofia de la glndula que se observa en el mixedema primario del adulto. El parnquima est sustituido por tejido fibroso hialinizado que incluye algunos agregados focales de linfocitos y clulas plasmticas. Se observan, asimismo, restos de epitelio folicular con clulas de Hrthle (clulas foliculares de aspecto peculiar) y, a veces, clulas gigantes multinucleadas de origen histioctico. Apenas quedan espacios foliculares y existe muy poco coloide, escasamente coloreado. En el resto del organismo pueden encontrarse diversas alteraciones relacionadas con el hipotiroidismo. As, en la corteza suprarrenal se han observado en ocasiones reduccin lipoidea y atrofia, y en los testculos se ha descrito la existen-
Fig. 16.48. Hipotiroidismo primario. Depilacin de las axilas.
Fig. 16.47. Hipotiroidismo primario. Facies mixedematosa.
cia de diversos grados de degeneracin de los tbulos y de las clulas de Leydig. En el sistema nervioso se pueden observar diversas alteraciones, entre las que cabe citar la presencia en los nervios perifricos de fenmenos de infiltracin mucoide intersticial de carcter metacromtico y degeneracin de los cilindroejes y de las vainas de mielina. El corazn puede presentar hipertrofia y dilatacin con diversas alteraciones microscpicas, entre las que destacan la infiltracin mucoide intersticial y la prdida de estriaciones de las fibras musculares. En la piel se observa la tpica acumulacin del material mucoide metacromtico y, adems, puede comprobarse una disminucin de las fibras colgenas y la presencia de hiperqueratosis y de atrofia de la capa epitelial. Cuadro clnico. Se describir el cuadro clnico tpico del hipotiroidismo del adulto, para hacer luego una referencia a la clnica de hipotiroidismo del recin nacido y del nio, y, por ltimo, del coma mixedematoso. 1. Hipotiroidismo del adulto. Fue descrito inicialmente por GULL en 1873 con el nombre de mixedema, denominacin con la que con frecuencia se designa el proceso en sus formas avanzadas que incluyen la presencia de este signo de afeccin drmica. Debe destacarse que el cuadro clnico, de comienzo insidioso, puede consistir durante mucho tiempo slo en una expresin atenuada del proceso, por lo que para llegar al diagnstico deben valorarse muy cuidadosamente los pocos signos y sntomas presentes. Alteraciones generales. Los pacientes refieren padecer fro, incluso en pleno verano. Siempre se abrigan ms de lo que corresponde a la poca del ao y en casos avanzados puede comprobarse hipotermia. Son frecuentes la fatiga y la disminucin del apetito. El peso suele mantenerse normal, o incluso aumentar por la retencin de agua y sal, secundaria al depsito de tejido mucoide. La voz es ronca y spera, muy caracterstica, debido a la infiltracin mucoide de la lengua y la laringe. El tiroides casi nunca es palpable.
Piel y faneras. El signo ms llamativo, que incluso ha dado el nombre a la afeccin (mixedema del adulto), es una singular tumefaccin de la piel, que se distingue del edema comn porque la presin digital no deja fvea. Se manifiesta sobre todo en la cara (fig. 16.47), la nuca y el dorso de las manos y pies. La piel suele estar muy seca, dura y escamosa y a menudo es plida y amarillenta por la frecuente aparicin de anemia, vasoconstriccin cutnea e hipercarotinemia. Las secreciones sudorpara y sebcea estn reducidas. El cabello, las cejas, las pestaas y el pelo corporal se vuelven secos, gruesos y frgiles, y tienden a caer (fig. 16.48). Las alteraciones citadas, junto con la tendencia a la somnolencia y al desinters por lo que le rodea, producen unos cambios muy caractersticos en la facies del hipotiroideo. Las uas tambin sufren cambios importantes, se vuelven quebradizas y crecen muy lentamente. Aparato circulatorio. Entre las diversas alteraciones observadas destaca la disminucin del gasto cardaco, tanto por reduccin del volumen sistlico como de la frecuencia cardaca. Hay vasoconstriccin perifrica, que explica, en parte, la palidez de la piel y tambin su frialdad y la hipersensibilidad al fro. Puede observarse un aumento del rea cardaca en la radiografa de trax, en parte debido a la dilatacin del corazn, pero con frecuencia relacionado con la existencia de un derrame pericrdico rico en protenas y polisacridos. Aparato respiratorio. Con cierta frecuencia se observan derrames pleurales. En formas avanzadas puede producirse infiltracin de los msculos respiratorios y alteracin del centro respiratorio, capaces de conducir a una hipoventilacin alveolar. Aparato digestivo. Es frecuente la macroglosia, por infiltracin mixedematosa. Puede haber hinchazn y palidez de las encas. La aclorhidria es un trastorno frecuente que afecta a la mitad de los pacientes. En ocasiones puede aparecer malabsorcin. Hay una disminucin de los movimientos peristlticos, que produce estreimiento. La ascitis aparece rara vez y, cuando lo hace, suele acompaar a derrames de las otras cavidades serosas. Rin. En general se observan discretas alteraciones funcionales, que se traducen en una disminucin del filtrado glomerular, una reduccin de la capacidad secretora y reabsortiva de los tbulos y una disminucin de la capacidad de concentracin de la orina. El agua se elimina tardamente. Este retraso en la eliminacin acuosa, junto con la hidrofilia del tejido mucoide, conducen a un incremento en el volumen total de agua del organismo, que produce hiponatremia dilucional. Pese a ello, el volumen plasmtico est reducido. Sangre. Las principales alteraciones se observan en la serie roja. Suele aparecer anemia, que puede ser de tres tipos: normoctica y normocrmica por disminucin de los requerimientos de oxgeno y de la produccin de eritropoyetina, macroctica, casi siempre relacionada con un dficit de vitamina B12, y microctica o hipocrmica debido a un dficit de 2069
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hierro en relacin con la presencia de hemorragias o de un dficit de absorcin. La anemia perniciosa aparece en el 12% de los casos de hipotiroidismo de origen autoinmune. Sistema nervioso y muscular. En el SNC destaca la lentitud de las funciones intelectuales, incluida el habla. El paciente se vuelve lento e indiferente, y puede aparecer ataxia de tipo cerebeloso. La falta de concentracin y de memoria, y la somnolencia son habituales. Las alteraciones psiquitricas de tipo depresivo o paranoide son relativamente frecuentes, y a veces se observan cuadros de agitacin y una autntica demencia, que puede confundirse con una encefalopata senil. Entre las alteraciones de los rganos de los sentidos y del SNP destacan la ceguera nocturna, la sordera y la frecuente aparicin de neuropatas perifricas por atrapamiento, muy especialmente en el nervio mediano, producido por depsitos de sustancia mucoide (sndrome del tnel carpiano). El retraso del perodo de relajacin de los reflejos osteotendinosos es muy caracterstico. Los movimientos de los msculos esquelticos suelen ser lentos, aunque la fuerza est bastante conservada. En ocasiones aparece un sndrome seudomiotnico con gran incremento de la masa muscular y notable retraso de la actividad muscular. Con mucha frecuencia se detectan en el suero incrementos de enzimas de origen muscular, como la creatinfosfocinasa (CPK) y la aspartato-aminotransferasa (ASAT). Sistema endocrino. En el hipotiroidismo primario de duracin prolongada pueden aparecer algunas alteraciones importantes del sistema endocrino. Entre ellas cabe citar, en la hipfisis, la hipertrofia y la hiperplasia de las clulas tirotropas, que pueden originar un agrandamiento de la silla turca. Rara vez se produce de modo secundario una insuficiencia adenohipofisaria. En cambio, es muy habitual la hiperprolactinemia, a veces acompaada de galactorrea. En cuanto a las suprarrenales, destaca la prolongacin de la vida media del cortisol. Mientras que la cortisolemia se mantiene normal, la eliminacin urinaria de 17-hidroxicorticoides (17-OHCS) y de 17-cetosteroides (17-KS) est disminuida. En casos graves puede haber una respuesta inadecuada al estrs, de modo que un tratamiento inicial demasiado enrgico con hormonas tiroideas puede desencadenar una insuficiencia suprarenal grave. En el rea gonadal suelen existir alteraciones en ambos sexos. En la mujer es comn la disminucin de la libido y la aparicin de ciclos anovulatorios con hemorragias genitales. En algunos casos, si existe depresin hipofisaria, aparece amenorrea por atrofia uterovrica. En el varn pueden observarse disminucin de la libido, impotencia y oligospermia. Metabolismo. Entre las alteraciones del metabolismo intermediario que pueden aparecer en el paciente hipotiroideo cabe destacar una curva plana a la sobrecarga oral de glucosa, con una respuesta insulnica retrasada, aumento de la lipemia, muy especialmente de la colesterolemia en el hipotiroidismo primario, y de la carotinemia. En cuanto al metabolismo seo, puede producirse una disminucin de los niveles de formacin y resorcin del hueso, que se traduce en un incremento de la densidad sea en el examen radiolgico. En la tabla 16.18 se seala la frecuencia de aparicin de los principales signos y sntomas del hipotiroidismo. 2. Hipotiroidismo del recin nacido y del nio. El hipotiroidismo que aparece en los primeros das de vida suele ser difcil de reconocer clnicamente. De hecho, muchos de los casos diagnosticados en el cribado de diagnstico precoz del hipotiroidismo neonatal no revelaban prcticamente anomala alguna. El hipotiroidismo en el recin nacido puede sospecharse por la presencia de dificultades respiratorias, cianosis, ictericia persistente, hernia umbilical, letargia, somnolencia, desinters por la alimentacin, llanto ronco, estreimiento o presencia de una gran fontanela anterior o una fontanela posterior abierta. Un dato importante, pero que evidentemente slo se investiga si existe una sospecha previa, consiste en la ausencia de los puntos de osificacin de la epfisis fe2070
TABLA 16.18. Sntomas y signos de hipotiroidismo

Pacientes (%) Sequedad de piel Palidez Enlentecimiento del lenguaje Aumento de peso Ronquera Disminucin de la memoria Disminucin de reflejos osteotendinosos Hinchazn de manos, pies y cara Estreimiento Adelgazamiento, sequedad o cada del cabello Somnolencia, cansancio Hipertensin arterial Trastornos menstruales Nerviosismo, ansiedad Bradicardia Derrame pleural, pericrdico o ascitis
Datos compilados de diversos autores, UTIGER, 1979.
62-97 58-67 48-91 48-76 48-74 48-66 46 40-90 38-61 32-57 25-98 18 16-58 13-58 8-14 3-4
moral distal y tibial proximal. Si el recin nacido no es diagnosticado y tratado correctamente, se desarrollan los signos citados y otras caractersticas del proceso, como piel seca, edema periorbitario, macroglosia y distensin abdominal. Se producen, asimismo, graves defectos en el crecimiento lineal y en el desarrollo del esqueleto en general. No obstante, los trastornos ms graves se instauran en el SNC. As, en el cerebro se produce un retraso de su crecimiento y de sus mecanismos de maduracin, lo que provoca trastornos neurolgicos, como temblor, espasticidad e incoordinacin, y alteraciones mentales que causan un grave defecto del desarrollo intelectual. Este cuadro establecido constituye el denominado cretinismo, que se conoce como espordico cuando aparece en zonas no carentes de yodo, en contraposicin al cretinismo endmico, mucho ms proteiforme, caracterstico de las zonas de endemia bociosa. El tratamiento temprano de la afeccin es fundamental, ya que de otro modo las lesiones cerebrales se vuelven irreversibles. Cuando el hipotiroidismo comienza entre los 6 meses y los 2 aos de edad, si no se inicia un tratamiento temprano tambin puede aparecer un dficit mental. En cambio, si la hipofuncin tiroidea se instaura despus de los 2 aos, es ms difcil que se produzca un retraso mental permanente. En los nios de esta edad la enfermedad se manifiesta por letargia, apata y dificultad para el aprendizaje. Es fundamental la grave repercusin del dficit tiroideo sobre el crecimiento y el desarrollo del esqueleto. La exploracin radiolgica demuestra que los ncleos de osificacin que se han formado antes del inicio del hipotiroidismo tienen una apariencia normal, mientras que los que se forman despus del comienzo de la enfermedad lo hacen con retraso y con aspecto anormal. La maduracin sexual y el inicio de la pubertad suelen retrasarse. No obstante, la precocidad sexual se observa tambin en ocasiones en ambos sexos en el hipotiroidismo infantil. El mecanismo de esta precocidad sexual parece ligado a un incremento de la secrecin de gonadotropinas relacionado con el aumento de la TSH. Como ya se ha sealado, en ocasiones puede observarse la aparicin de galactorrea relacionada con incrementos de secrecin de prolactina. 3. Coma mixedematoso. El coma mixedematoso constituye una grave emergencia de aparicin infrecuente que pone en peligro la vida del paciente hipotiroideo. Puede representar el ltimo estadio de un mixedema de duracin muy prolongada y abandonado a su evolucin espontnea, es decir, sin tratamiento por falta de diagnstico. Esta complicacin se da sobre todo en pacientes ancianos, abandonados, y predomina en invierno. En otros casos, el coma mixedematoso representa una complicacin de la enfermedad ya diagnosticada, aunque no siempre bien tratada. Unas veces su aparicin es espontnea, pero otras es desencadenada por una serie de causas, entre las que cabe citar la exposi-
cin al fro, la infeccin, la insuficiencia respiratoria, la intoxicacin acuosa, la hipoglucemia, y el consumo de analgsicos, mal metabolizados por el individuo hipotiroideo. El enfermo en coma mixedematoso presenta, adems de un coma ms o menos profundo, los signos y sntomas correspondientes a un hipotiroidismo de larga evolucin no tratado o insuficientemente tratado. La hipotermia es comn, a veces muy intensa; se considera que una temperatura rectal inferior a 32 C constituye un ndice de mal pronstico. La hipoglucemia es poco frecuente y, cuando aparece, suele estar producida por insuficiencia suprarrenal, ya sea por tratarse de un hipotiroidismo hipofisario o bien por la asociacin de una enfermedad autoinmune tiroidea y suprarrenal (sndrome de Schmidt). La eliminacin de agua est disminuida, observndose con bastante frecuencia una importante hiponatremia dilucional. Este trastorno se ha atribuido a una secrecin inadecuada de ADH. La intoxicacin acuosa y la hiponatremia pueden ser factores coadyuvantes del deterioro de la conciencia. Por ltimo, otro dato muy importante es la frecuencia con que aparecen graves trastornos ventilatorios. Se han citado como posibles causas la depresin del centro respiratorio, la interferencia de la conduccin neuronal o de la transmisin neuromuscular respiratoria, la infiltracin mucoide del rbol bronquial y alteraciones en la membrana alveolocapilar. En cualquier caso, la oximetra y la pCO2 deben valorarse minuciosamente en cada paciente afecto de coma mixedematoso y, en caso de que existan alteraciones ventilatorias, como se ver ms adelante, se han de tomar sin demora las medidas oportunas. Diagnstico. El diagnstico de la forma completa de hipotiroidismo del adulto es fcil de establecer clnicamente por poco que se tenga en cuenta dicha posibilidad. No obstante, es curioso que una enfermedad con una sintomatologa tan florida pueda persistir durante aos sin ser diagnosticada o bien confundida con otros procesos. En las formas poco avanzadas o paucisintomticas, el diagnstico clnico es ms difcil, por lo que la enfermedad a menudo pasa inadvertida. Las formas asintomticas del hipotiroidismo latente slo se pueden descubrir mediante las pruebas de laboratorio. El diagnstico del hipotiroidismo del recin nacido y del nio suele ser difcil de establecer por los datos clnicos en las fases iniciales. No obstante, si el pediatra est atento y conoce bien el problema, puede captar un dato gua que conduzca al diagnstico. En el caso del hipotiroidismo neonatal se ha producido un avance decisivo (vase ms adelante) con la determinacin sistemtica de la T4 o la TSH en el recin nacido. La determinacin ms til para el diagnstico del hipotiroidismo primario es la TSH basal, que est invariablemente elevada en esta afeccin. En la actualidad, la solicitud de la T4 libre suele acompaar la de la TSH basal para establecer el diagnstico de hipotiroidismo. La determinacin de la T4 total no aporta ventaja alguna sobre la de la TSH y la T4 libre ante esta sospecha diagnstica, y todava menos ventaja tiene la de la T3, ya que en ocasiones la T3 srica est poco disminuida o es normal, debido a una relativa mayor secrecin de esta hormona o a una superior conversin perifrica de T4 en T3. Cuando ante un caso inequvoco de hipotiroidismo con disminucin de la T4 libre la TSH es normal o baja, deben ponerse en marcha las exploraciones necesarias para diagnosticar un probable hipotiroidismo secundario o terciario. La realizacin de otras pruebas tiroideas raras veces est indicada. El estudio de la presencia en el suero de anticuerpos antitiroideos es una exploracin vlida para establecer el diagnstico de tiroiditis autoinmune como etiologa del hipotiroidismo. La gammagrafa tiroidea no est indicada en el hipotiroidismo del adulto. En cambio, en la hipofuncin tiroidea del recin nacido y del nio la gammagrafa tiroidea puede aportar informacin diagnstica adicional en el caso de existir localizaciones ectpicas del tiroides. La determinacin de los anticuerpos anticlula parietal gstrica est justificada en el hipotiroidismo de origen autoin-
mune, ya que estos anticuerpos son positivos en un tercio de los casos y pueden acompaar o preceder a la aparicin de una anemia perniciosa. El mdico debe recordar algunos cambios bioqumicos que pueden aparecer en el hipotiroidismo y que, aunque no tienen valor especfico, pueden ayudar a despertar la sospecha de la afeccin. Entre ellos deben citarse el aumento del colesterol, de la CPK, de la ASAT y de la lctico-deshidrogenasa (LDH). Diagnstico diferencial. El hipotiroidismo del adulto se puede confundir en ocasiones con el sndrome nefrtico por la hinchazn y la palidez de la piel; esta ltima y la anemia acompaante tambin pueden originar confusin con procesos hematolgicos. No es excepcional, por tanto, que el diagnstico se establezca en servicios de nefrologa o hematologa donde errneamente han sido remitidos los pacientes. En los casos de hipotiroidismo infantil es indispensable pensar en esta enfermedad, dada la importancia de su reconocimiento precoz, ante el menor trastorno del desarrollo intelectual, cualquier defecto del crecimiento o de la maduracin esqueltica. En todos los casos de coma metablico debe pensarse en la posibilidad de un coma mixedematoso, ya que la omisin del diagnstico correcto es muy grave en estas circunstancias. Un aspecto muy importante del diagnstico diferencial del hipotiroidismo consiste en la distincin entre las formas primarias de las que son de origen hipofisario o hipotalmico. Los datos clnicos ofrecen poca ayuda al respecto, con excepcin de la hipercolesterolemia que se da slo en las formas primarias, la menor tendencia a la infiltracin mucoide de las formas secundarias y terciarias, o la semiologa propia, si la hay, de la afeccin hipotlamo-hipofisaria. (Para ms detalle, vase Enfermedades del sistema hipotlamo-hipofisario.) Evolucin y pronstico. El pronstico ha variado radicalmente desde la introduccin de la teraputica sustitutiva. Antes de sta los pacientes sobrevivan 10-20 aos de manera precaria y solan fallecer por insuficiencia cardaca, infecciones intercurrentes o coma mixedematoso. En la actualidad, el hipotiroideo adulto correctamente tratado consigue librarse de todos los signos y sntomas de la enfermedad y alcanza una supervivencia normal. En el hipotiroidismo del recin nacido y del nio el pronstico depende de la prontitud con que se realicen el diagnstico y el tratamiento de la afeccin. Ya se ha comentado que el retraso en su inicio implica el grave riesgo de que el paciente presente como secuela un dficit mental permanente. Este peligro es tanto mayor cuanto ms precoz es la aparicin del hipotiroidismo, y disminuye mucho cuando la enfermedad se inicia despus de los 2 aos de edad. Las anomalas del esqueleto y el dficit de crecimiento son ms reversibles que el retraso mental, pero tambin pueden convertirse en definitivos si el tratamiento sustitutivo tarda mucho en instaurarse. Es importante recordar aqu que no todas las formas de hipotiroidismo son definitivas e irreversibles, ya que algunas son transitorias (tabla 16.19). Las formas ms habituales de hipotiroidismo transitorio en el adulto son las que aparecen tras la tiroidectoma subtotal en la enfermedad de Graves-Basedow o en el bocio multinodular, tras la hemitiroidectoma
TABLA 16.19. Formas de hipotiroidismo transitorio

Tiroidectoma subtotal Hemitiroidectoma por adenoma txico Teraputica con 131I en el hipertiroidismo Tiroiditis de De Quervain (fase avanzada) Tiroiditis indolora linfocitaria (fase avanzada) Hipotiroidismo fugaz en el posparto Hipotiroidismo transitorio del recin nacido Hipotiroidismo producido por frmacos (amiodarona) u otras sustancias
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ENDOCRINOLOGA
en el adenoma txico o tras la teraputica con radioyodo en la enfermedad de Graves-Basedow o en los bocios nodulares txicos. En cualquiera de estos casos est justificada la abstencin teraputica durante un plazo que puede alcanzar los 6 meses si los sntomas y signos de hipotiroidismo no son importantes, ya que de este modo muchos de estos pacientes podrn recuperar el eutiroidismo gracias al consiguiente incremento y accin de la TSH sobre el tejido tiroideo residual. Otra forma de hipotiroidismo transitorio es el que puede aparecer en fases avanzadas de la tiroiditis subaguda de De Quervain. Este hipotiroidismo suele ser de intensidad y duracin moderadas, de modo que rara vez tiene traduccin clnica, pudiendo slo demostrarse por las correspondientes determinaciones hormonales. Otro tipo de hipofuncin tiroidea transitoria en el adulto es la que puede aparecer en una fase avanzada de evolucin de la tiroiditis indolora linfocitaria, ya sea en la forma aislada o bien asociada con el puerperio (tiroiditis posparto). Otra forma interesante de hipotiroidismo transitorio es la que en ocasiones presenta el recin nacido y que es bien conocida desde que se han puesto en marcha los programas de deteccin del hipotiroidismo congnito. El hipotiroidismo transitorio neonatal puede ser producido por dficit de yodo, por paso transplacentario de diversas sustancias bocigenas, entre las que debe incluirse el mismo yodo, o quiz por paso de anticuerpos antitiroideos (ILLIG, 1979). La reevaluacin del hipotiroidismo neonatal no debe efectuarse antes de la edad de un ao para que la supresin temporal de la medicacin resulte lo menos nociva posible para el cerebro. La tcnica ms adecuada, segn RUTH ILLIG, consiste en el cambio de medicacin tiroidea, pasando a administrar T3 durante 3 semanas; tras una interrupcin de la medicacin durante 5-7 das se determinan las hormonas tiroideas y la TSH, pudiendo opcionalmente realizarse una gammagrafa y una captacin de radioyodo. Esta pauta de exploracin suele proporcionar una informacin suficiente para establecer un diagnstico definitivo. Un aspecto interesante en relacin con el estudio evolutivo del hipotiroidismo es el que hace referencia a la tiroiditis autoinmune asintomtica con hipotiroidismo latente. El diagnstico de esta entidad se establece por la presencia de anticuerpos antitiroideos sricos con una TSH elevada y cifras de hormonas tiroideas normales. Se sabe que los anticuerpos antitiroideos circulantes pueden desaparecer y las cifras de TSH disminuir espontneamente, de modo que muchos de estos pacientes nunca llegarn a padecer un hipotiroidismo clnico. Los estudios realizados permiten afirmar que la probabilidad de sufrir un hipotiroidismo clnico aumenta cuando estn presentes las dos anomalas (anticuerpos antitiroideos positivos y TSH elevada) y sobre todo cuando existen niveles muy elevados de hormona tirotropa. A partir de los datos sealados, la conducta ms oportuna ante una tiroiditis autoinmune asintomtica con hipotiroidismo latente, especialmene si la TSH est poco elevada, consistira en limitarse a un control peridico del paciente sin realizar ningn tipo de tratamiento. El tema, no obstante, es objeto de controversia, ya que algunos autores creen ms oportuno tratar a estos pacientes con el fin de corregir las posibles alteraciones clnicas o bioqumicas inaparentes. Tratamiento. Consiste en la administracin ininterrumpida y con dosis adecuadas de hormonas tiroideas. Dado que, con excepcin de los casos de hipotiroidismo transitorio, la situacin de hipofuncin tiroidea es definitiva e irreversible, el inicio del tratamiento debe ir precedido por una amplia explicacin al paciente y a sus familiares en la que se precise la necesidad de mantenerlo de forma ininterrumpida durante toda la vida. La tiroidoterapia se ha efectuado con los siguientes preparados, todos ellos tiles para conseguir el control de la enfermedad: tiroides desecado, tiroglobulina, levotiroxina, T3 y una mezcla de estas dos ltimas hormonas en la proporcin de 9:1 o de 4:1. Aunque con todos ellos se consigue un buen 2072
control del hipotiroidismo, existen datos definitivos para juzgar que el preparado de eleccin es la levotiroxina (L-tiroxina, tiroxina, T4). Tras el inicio de su administracin se produce un incremento lento y gradual de las concentraciones sricas de T4 y T3, y con la dosis adecuada de sustitucin se consigue mantener aqullas dentro de los lmites de la normalidad. En cambio, esto no ocurre si se utilizan tiroides desecado o tiroglobulina, ya que se ha comprobado que su riqueza en T4 y T3 vara ampliamente. En enfermos tratados con dosis de tiroides desecado aparentemente correctas es frecuente observar cifras elevadas de T3 circulante. Lo mismo ocurre al utilizar dosis, al parecer adecuadas, de T3 o de un preparado con mezcla de T4 y T3. El tema est, pues, definitivamente resuelto, y debe considerarse a la levotiroxina como el tratamiento de eleccin. Slo existe alguna indicacin aislada de administracin de T3 basada en la rapidez con que se instauran y desaparecen sus efectos. La equivalencia aproximada de los preparados de tiroides de uso clnico a la dosis diaria con la que suele obtenerse una buena compensacin del hipotiroidismo del adulto es la siguiente: 120 mg de tiroides desecado, 125 g de levotiroxina o 50 g de T3. Desde que se utiliza casi slo la levotiroxina para el tratamiento del hipotiroidismo y se puede controlar su eficacia con mtodos de alta sensibilidad para la determinacin de la TSH, diversos estudios han demostrado que las dosis requeridas de T4 son algo menores de las que se estimaba hace algunos aos. En la actualidad, la dosis media de T4 requerida para el tratamiento del hipotiroidismo del adulto oscila entre 0,11 y 0,13 mg diarios. Esta dosis media, no obstante, sufre importantes variaciones individuales que han de estimarse en cada paciente. Las necesidades de T4 disminuyen con la edad, de modo que tienen un valor medio de 0,090,11 mg/da en los pacientes mayores de 60 aos. Existen datos recientes basados en frecuentes determinaciones de la TSH basal (MANDEL et al, 1990) que demuestran que muchas pacientes hipotiroideas requieren un discreto aumento de la dosis de levotiroxina en el curso del embarazo. Seguidamente se comentan las pautas teraputicas ms recomendables en el hipotiroidismo del adulto, en el del nio y en el coma mixedematoso. El inicio del tratamiento en el hipotiroidismo del adulto debe realizarse con precaucin en los casos graves de evolucin prolongada, en individuos de edad avanzada y en pacientes afectos de hipertensin arterial, arritmias, insuficiencia cardaca o cardiopata isqumica. Cuando se suman ms de una de las circunstancias citadas, el inicio de la medicacin debe ser muy prudente. Otra circunstancia que obliga a extremar la prudencia es que se trate de un hipotiroidismo secundario o terciario con hipocorticismo acompaante. En tal caso, la tiroidoterapia no debe iniciarse antes de haber instaurado la corticoterapia sustitutiva, ya que de otro modo podra desencadenar una grave crisis addisoniana. En adultos jvenes con corazn sano la dosis inicial de tiroxina puede ser de 0,05-0,1 mg/da segn sea la intensidad del proceso. En los pacientes mayores de 45 aos o afectos de cardiopata la dosis inicial debe oscilar entre 0,025 y 0,05 mg/da. En los individuos de edad avanzada afectos de cardiopata isqumica o arritmias cardacas, la dosis inicial debe ser especialmente prudente, oscilando entre 0,0125 y 0,025 mg/da. En los pacientes con cardiopata isqumica la tiroidoterapia suele ser un factor desencadenante o agravante de las crisis de angina, por lo que las dosis iniciales de levotiroxina deben ser muy prudentes, como ya se ha indicado, y los eventuales incrementos han de instaurarse lenta y espaciadamente. El adecuado manejo de la tiroidoterapia y de la medicacin antianginosa puede permitir obtener una buena compensacin del hipotiroidismo, pero en ocasiones es mejor tolerar un pequeo grado de hipofuncin tiroidea que exponerse a una agravacin de la angina. Los pacientes en la fase inicial del tratamiento deben controlarse con relativa frecuencia (4-6 semanas). En las visitas de control debe hacerse una valoracin cuidadosa de los signos y sntomas de la enfermedad y examinar los datos del laboratorio (T4 libre y TSH). El objetivo, que va obtenindose
paulatinamente, es la desaparicin de todos los signos y sntomas del hipotiroidismo y tambin la normalizacin de los datos de laboratorio, sobre todo los de la TSH. Una vez alcanzados estos objetivos, las visitas de control pueden espaciarse mucho, ya que las necesidades de hormonas tiroideas sufren muy pocas variaciones. En opinin del autor, si no hay alguna razn que aconseje lo contrario, es suficiente una revisin clnica y analtica una vez al ao. La estrategia teraputica en el hipotiroidismo del recin nacido y del nio es algo distinta, ya que en modo alguno es permisible una hipodosificacin, aunque sea por poco tiempo, pues esta situacin metablica es muy perjudicial para la maduracin esqueltica y, sobre todo, para el desarrollo mental. Es preferible que exista una sobredosificacin moderada antes que correr el riesgo de un dficit en la medicacin. No obstante, este exceso de dosificacin tampoco est exento de riesgos, ya que se ha descrito una maduracin sea acelerada con sinostosis craneal prematura y eventual incremento de la presin intracraneal y consiguiente sufrimiento cerebral. La dosis diaria inicial aconsejada de levotiroxina para el recin nacido es de 0,025 mg los tres primeros das, para pasar despus a 0,05 mg/da. Durante los primeros 1-2 aos de vida la TSH basal no es del todo eficiente para controlar la dosificacin, cuyo objetivo ha de ser mantener la T4 total superior a los 10 g/dL. A partir de los 2 aos de edad el cuadro clnico y la TSH basal son los mejores datos para ajustar la dosis de tiroxina. La dosis de T4 ideal en los nios de 1 a 5 aos oscila alrededor de los 6 g/kg/da, en los de 6 a 10 aos es de 4 g/kg/da y a partir de los 11 aos hasta el final de la adolescencia es de 3 g/kg/da. Estas dosis orientativas son relativas e incluso realmente superiores a las del adulto. Este hecho est justificado por el objetivo ya citado de evitar en cualquier caso la hipodosificacin, pero tambin hay que relacionarlo con el hecho de que la degradacin de la tiroxina en el nio es aproximadamente un 50% superior a la de los adultos. El coma mixedematoso constituye una emergencia mdica de extraordinaria gravedad que exige un tratamiento minucioso y urgente. La pauta teraputica del coma mixedematoso es compleja, en parte motivo de discusin, y debe ajustarse en cada caso a las necesidades particulares del paciente. Un aspecto especialmente controvertido en el tratamiento del coma mixedematoso es el referente a la pauta y el tipo de hormonas tiroideas que se han de administrar. Algunos autores defienden la administracin de T3 por la rapidez de su accin, otros la de T4, y otros una pauta combinada; asimismo, mientras unos postulan la administracin inicial de dosis altas, hay quienes consideran que estas dosis son innecesarias e, incluso, peligrosas. Adems, existe el problema de la va de administracin, ya que en Espaa slo se dispone de preparado inyectable de levotiroxina. La T3 puede, no obstante, ser administrada por sonda nasogstrica. En nuestra opinin, los argumentos para defender las dosis elevadas (500 g de levotiroxina por va intravenosa como dosis inicial) no resultan convincentes, y sus riesgos pueden superar a sus ventajas. Entre las diversas pautas de dosificacin defendidas por diferentes autores cabe destacar la propuesta por WARTOFSKY (1991), quien combina la administracin de 0,01 mg de T3 cada 8 h, desde el inicio del tratamiento hasta que el paciente pueda pasar a la tiroidoterapia normal de mantenimiento, con la administracin de levotiroxina mediante una dosis intravenosa inicial de 0,2-0,3 mg, seguida de otra de 0,1 mg por la misma va a las 24 h, y una de 0,05 mg el tercer da, que el paciente puede ya tomar por va oral si est consciente. Con esta pauta combinada se pretende satisfacer las necesidades inmediatas de hormona y, al mismo tiempo, restablecer de modo paulatino el pool extratiroideo de tiroxina. A pesar de que esta pauta parece muy razonable, creemos que la tiroidoterapia en el coma mixedematoso debe ajustarse a cada situacin individual en funcin de la edad del paciente, la situacin circulatoria y el estado ventilatorio. La edad ms
avanzada y el compromiso circulatorio o ventilatorio son ndices para escoger ms bien dosis bajas iniciales de tiroidoterapia, mientras que en individuos de menos edad y sin grandes problemas en las reas circulatoria y ventilatoria se puede comenzar con dosis mayores. En nuestra opinin la administracin simultnea de hidrocortisona es obligada (100 mg intravenosos cada 8-12 h en la fase inicial), ya que en una emergencia no puede descartarse el origen hipotalmico o hipofisario del hipotiroidismo y, por otra parte, aun en el mixedema primario existe un dficit de secrecin de ACTH en el estrs. Las dosis de hidrocortisona se disminuyen paulatinamente a medida que se va produciendo la mejora del paciente y se pasa a la va oral y a la dosis de sustitucin definitiva en los casos de hipotiroidismo secundario o terciario o bien a la supresin en los casos de mixedema primario. Los trastornos hidroelectrolticos deben corregirse con atencin en estos pacientes, pero es necesario tener en cuenta que los requerimientos de agua son escasos, ya que suelen presentar retencin acuosa, la respiracin se halla disminuida y las hormonas tiroideas administradas inician la movilizacin del lquido intersticial. En nuestra experiencia (SOLEROBRADORS et al, 1975), las necesidades iniciales de lquido no superan los 1.000 mL/da de suero glucosado isotnico. La administracin de sodio debe ajustarse individualmente segn el grado de hiponatremia, aunque debe tenerse en cuenta que dicho trastorno es en buena parte dilucional. De acuerdo con este criterio, y dado que el pool total de sodio suele ser normal o estar aumentado, este electrlito slo debe administrarse si las cifras de natremia son inferiores a 128-125 mEq/L. El aporte de glucosa debe, asimismo, ajustarse en cada caso, de modo que si el dficit es importante ha de administrarse una solucin glucosada hipertnica. Una teraputica ventilatoria adecuada es obligada si existen hipoxemia e hipercapnia. La pauta de ventilacin mecnica debe ser muy cuidadosa, puesto que la produccin de CO2 y el consumo de O2 de estos pacientes estn francamente disminuidos. Hay que indicar volmenes corrientes iniciales no superiores a 8 mL/kg, con frecuencias bajas (8-10 respiraciones/min), con estricto control gasomtrico, para evitar la alcalosis respiratoria por el respirador, siempre peligrosa por la concomitancia de los trastornos hidroelectrolticos. En caso de infeccin, sta debe tratarse en la forma adecuada. Por ltimo, la hipotermia no exige un tratamiento especial, excepto que la temperatura sea inferior a 30 C y, aun en este caso, el recalentamiento debe ser lento y progresivo y no ha de iniciarse hasta que se haya comenzado el tratamiento hormonal. Esta serie de medidas complejas e individualizadas, que evidentemente requieren el ingreso del paciente en una unidad de cuidados intensivos con experiencia en el tratamiento del coma mixedematoso, permite mejorar algo el pronstico de la afeccin, que an en la actualidad se asocia con una cifra de mortalidad tan elevada como el 60% (WARTOFSKY, 1991).
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TABLA 16.20. Clasificacin de los procesos que cursan con hipertiroidismo

Enfermedad de Graves-Basedow Bocios nodulares txicos Adenoma txico Bocio multinodular txico Otros procesos que pueden cursar con hiperfuncin tiroidea
Hipertiroidismo*
En sentido amplio se denomina hipertiroidismo a la presencia de un trastorno funcional del tiroides caracterizado por la secrecin, y el consiguiente paso a la sangre, de cantidades excesivas de hormonas tiroideas en relacin con las necesidades del organismo. Este trastorno hiperfuncional tiroideo, con independencia de su etiologa y su sustrato anatmico, se traduce por un cuadro clnico de gran expresividad denominado hipertiroidismo o tirotoxicosis. Clasificacin. En la tabla 16.20 se muestra una clasificacin de los procesos que cursan con hipertiroidismo. La enfermedad de Graves-Basedow constituye la entidad ms importante por su frecuencia, de modo que a menudo se identifican con ella los trminos genricos de hipertiroidismo o tirotoxicosis. Por esta razn, el cuadro general de la hiperfuncin tiroidea se estudiar junto con dicha entidad morbosa. El adenoma txico y el bocio multinodular txico constituyen dos entidades, quiz relacionadas, que cursan con hipertiroidismo y cuya etiologa es completamente distinta de la del morbo de Basedow. El otro grupo incluye una serie de procesos, alguno de los cuales se estudiar en otros apartados, que en ciertas ocasiones pueden cursar con hipertiroidismo.
entidad ms importante entre las que producen hipertiroidismo. Est ampliamente difundida por todas las reas geogrficas y puede aparecer a cualquier edad, aunque se observa, sobre todo, en la tercera y la cuarta dcadas de la vida. Al igual que la mayora de las tiroidopatas, y como se ha sealado, la enfermedad de Graves-Basedow es mucho ms frecuente en la mujer que en el varn. La incidencia en relacin con el sexo vara con la edad, de modo que despus de los 45 aos la relacin es slo de 3:1 a favor de la mujer, y antes de los 8 aos es tan frecuente en las nias como en los nios. Etiopatogenia. El hito fundamental para la comprensin patognica de esta enfermedad se produjo en 1956, cuando ADAMS y PURVES descubrieron en el suero de estos pacientes la existencia de una inmunoglobulina capaz de estimular el tiroides del ratn, el estimulante tiroideo de accin prolongada (LATS). A partir de entonces se han producido notables avances, sobre todo en el campo de las alteraciones inmunolgicas, pero tambin en el de los aspectos etiolgicos. En la actualidad est bien establecido que las inmunoglobulinas del tipo G, que se encuentran en el suero de estos pacientes, son autoanticuerpos dirigidos contra el componente de la membrana celular tiroidea, entre los que se incluye el propio receptor de la TSH. Esta unin de las inmunoglobulinas con el receptor activa el sistema adenilciclasa dando lugar a una serie de reacciones que producen el crecimiento tiroideo y la hipersecrecin hormonal. La denominacin de estos autoanticuerpos resulta compleja y algo confusa, y ha estado determinada, en gran parte, por el fundamento de las distintas tcnicas utilizadas para su valoracin. En este apartado se utiliza la denominacin TSI (thyroid stimulating immunoglobulin) para indicar la capacidad de estas immunoglobulinas en la estimulacin de la actividad del sistema adenilciclasa en diversos cultivos celulares. Un elevado porcentaje de los pacientes afectos por la enfermedad de Graves presenta, adems, en su suero anticuerpos antitiroglobulina, antisegundo antgeno coloide y antiperoxidasa tiroidea (antimicrosoma), lo cual constituye un dato ms que confirma la alteracin inmunitaria de esta afeccin. En los ltimos aos, diversos estudios han demostrado que el suero de estos pacientes contiene, adems, otros anticuerpos denominados TGI (thyroid growth immunoglobulin), caracterizados por la capacidad de producir crecimiento tiroideo tras su unin con el receptor de TSH, sin estimular necesariamente la funcin. La inmunidad celular tambin podra participar en la patogenia del proceso. A partir de una publicacin inicial en 1983 (PUJOL-BORRELL et al), este grupo de trabajo y otros autores han puesto de manifiesto hallazgos que podran tener gran trascendencia en la comprensin de la patogenia de la enfermedad de Graves-Basedow y de otros procesos autoinmunes. Es bien conocido que el primer estadio en la produccin de cualquier respuesta inmunitaria consiste en la presentacin del antgeno a las clulas del sistema inmune, y que sta es realizada por clulas especializadas en esta funcin, como los macrfagos y las clulas dendrticas. En las publicaciones citadas se ha puesto de manifiesto que las clulas foliculares tiroideas expresan molculas HLA de clase II en su membrana cuando son activadas por determinadas linfocinas, y que tambin se encuentra esta expresin de forma espontnea en clulas foliculares de tiroides en la enfermedad de Graves-Basedow y en la tiroiditis de Hashimoto. Estos hallazgos condujeron a la formulacin de una nueva hipte-
Enfermedad de Graves-Basedow
Conocida en Europa continental como enfermedad de Basedow o de Parry por ser este autor quien describiera, por vez primera, la enfermedad en 1786, aunque en 1840 lo hiciera en forma mucho ms perfecta el mdico de Merseburgo, Basedow y, en los pases anglosajones, como enfermedad de Graves, se trata de una afeccin multisistmica, de patogenia autoinmune y caracterizada clnicamente por: a) hiperplasia difusa de la glndula tiroides con hiperfuncin (tirotoxicosis); b) oftalmopata infiltrativa, y c) en ocasiones, mixedema pretibial. Lo ms comn es que varias de las manifestaciones clnicas citadas aparezcan combinadas, si no todas ellas, por lo menos dos, entre las que no suele faltar la tirotoxicosis, que es, sin duda, el elemento ms importante de la entidad nosolgica. Sin embargo, de manera excepcional, puede aparecer aislada una sola de las manifestaciones citadas menos frecuentes, como el exoftalmos infiltrativo o incluso el mixedema pretibial, sin tirotoxicosis. Lo habitual es que, tarde o temprano, se instaure la sintomatologa tpica de la tirotoxicosis que aclara definitivamente el cuadro clnico. La enfermedad es de aparicin frecuente, aunque su incidencia real resulta difcil de establecer. Se ha calculado que la prevalencia del proceso en EE.UU. alcanza al 0,4% de la poblacin. En un estudio epidemiolgico realizado en la poblacin de Wickham (Inglaterra) la incidencia pasada y presente de la enfermedad alcanzaba al 2,7% en las mujeres y 10 veces menos en los varones (TUNBRIDGE et al, 1977). La enfermedad de Graves-Basedow constituye, por su frecuencia, la
*M. Foz Sala y A. Sanmart Sala
2074
sis patognica de la enfermedad de Graves-Basedow y de otros procesos autoinmunes por el citado grupo de trabajo (PUJOL-BORRELL, BOTTAZZO). Segn esta hiptesis, un desencadenante, hasta ahora desconocido, dara lugar a la produccin de interfern gamma por los linfocitos T, que inducira la expresin de HLA de clase II en las clulas foliculares tiroideas. stas presentaran, as, sus autoantgenos a los linfocitos T colaboradores, inicindose, de este modo, la respuesta inmunitaria. Esta respuesta, en situacin de dficit de los mecanismos supresores de la inmunidad, originara la enfermedad autoinmune. La patogenia de la oftalmopata infiltrativa que forma parte del cuadro clnico de la enfermedad de Graves-Basedow no est perfectamente aclarada, aunque tambin en este campo se han producido notables avances en los ltimos aos. Hoy da se acepta que la oftalmopata de Graves es tambin una enfermedad autoinmune dirigida, casi con toda certeza, contra los antgenos de la musculatura extraocular. Se ha demostrado la existencia de anticuerpos y de respuestas de la inmunidad celular dirigidos contra los citados antgenos, pero todava no ha podido establecerse con certeza si las lesiones tisulares son producidas por linfocitos citotxicos, por inmunocomplejos circulantes o por autoanticuerpos. La afeccin de la musculatura extraocular ocurre, en mayor o menor grado, en la gran mayora de los pacientes afectos de enfermedad de Graves-Basedow, y por otra parte slo en algunos pacientes con oftalmopata de Graves no ha sido posible demostrar la presencia de alteraciones tiroideas. Pese a que algunos autores sostienen que es mejor considerar la oftalmopata de Graves como una entidad separada, de acuerdo con la indudable realidad clnica parece ms adecuado seguir considerndola una parte integrante de la enfermedad de Graves-Basedow. En cuanto a los factores etiolgicos que pueden poner en marcha la alteracin inmunolgica de la enfermedad de Graves-Basedow, los conocimientos son ms limitados, aunque tambin en este campo se han producido avances. Diversos estudios han demostrado que existe una agregacin familiar hereditaria de la enfermedad de Graves y de otras tiroidopatas autoinmunes y tambin una asociacin y agregacin familiar entre esta enfermedad y otras alteraciones no tiroideas de conocida patogenia autoinmune. Otro argumento importante a favor de la predisposicin gentica a padecer esta enfermedad se relaciona con el descubrimiento de su asociacin con la presencia de determinados antgenos del sistema mayor de histocompatibilidad. Es probable que otros factores, como infecciones vricas, algunos frmacos y especialmente los yoduros, puedan actuar como desencadenantes del proceso por un mecanismo no bien conocido. Es clsica la nocin de que el estrs, sobre todo psquico, puede preceder a la aparicin de la enfermedad de Graves-Basedow. En resumen, con los conocimientos actuales (1993), es posible afirmar que la enfermedad de Graves-Basedow es un proceso de patogenia autoinmune, en el que la hiperfuncin tiroidea depende de la produccin de inmunoglobulinas estimulantes del tiroides que ocurre en una poblacin predispuesta, a travs, en parte, de los genes del sistema HLA, predominantemente femenina, por herencia de una alteracin inmunolgica de mecanismo desconocido. Es posible, aunque no se ha comprobado, que diversos factores etiolgicos como las infecciones vricas, los frmacos, la administracin de yoduros o las emociones puedan actuar como desencadenantes de la afeccin a travs de mecanismos desconocidos capaces de influir en la homeostasia inmunolgica del paciente. Anatoma patolgica. El tamao del tiroides est agrandado y su peso suele oscilar entre 30 y 150 g. La glndula est hipervascularizada y presenta un aspecto carnoso, con la superficie relativamente lisa. Desde el punto de vista microscpico destacan la hipertrofia y la hiperplasia del epitelio folicular; los folculos suelen aumentar de tamao, con incremento de la altura de las c-
lulas foliculares, que pueden adoptar una disposicin papilar. La luz del folculo aparece ms pequea y con menos coloide, y en la periferia del coloide y en contacto con las clulas foliculares se observan vacuolas de resorcin. Es muy frecuente la existencia de una rica infiltracin linfoide. El aspecto histolgico del tiroides en la enfermedad de Graves se normaliza notablemente cuando el paciente se somete a tratamiento con yodo. En cambio, la administracin de tioderivados acenta los cambios hiperplsicos de la glndula. La enfermedad de Graves-Basedow produce tambin alteraciones anatomopatolgicas extratiroideas, entre las que deben destacarse las siguientes: rbita. Se aprecia abundante infiltracin celular, especialmente linfoplasmocitaria. Asimismo, hay un edema importante, con aumento de la grasa retrorbitaria y depsito de mucopolisacridos. Musculatura orbitaria. Habitualmente se observa un aumento del grosor de la musculatura por infiltracin inflamatoria crnica, aumento de los mucopolisacridos intersticiales y fibrosis, mientras que las fibras musculares se atrofian e hialinizan (seudohipertrofia de la musculatura orbitaria). rganos linfticos. Hay hiperplasia linfoide con aumento de tamao del bazo y del timo. Musculatura esqueltica. En algunos casos se observan atrofia celular, vacuolizacin, prdida de la estriacin, infiltracin grasa y depsito de mucopolisacridos en el intersticio. En ocasiones hay lesiones similares en el miocardio. Huesos. Puede advertirse prdida de masa sea, con aumento de la actividad de remodelado. Cuadro clnico. La trada que caracteriza el proceso est constituida por hipertiroidismo, bocio difuso y oftalmopata. A esta trada diagnstica cabra aadir un cuarto elemento, caracterstico, pero de aparicin muy poco frecuente que es el mixedema pretibial. Como ms adelante se indica, la enfermedad se presenta muy a menudo con una forma clnica incompleta o disociada, realidad que siempre debe recordarse para facilitar la labor diagnstica. Dividiremos este apartado en seis subapartados. En los cuatro primeros se describen la citada trada diagnstica y el mixedema pretibial, en el quinto las principales formas clnicas del proceso, y en el sexto las complicaciones que pueden plantear problemas ms graves en el curso de la enfermedad. 1. Hipertiroidismo. El incremento de hormonas tiroideas circulantes puede producir diversos signos y sntomas por alteraciones funcionales de los aparatos y sistemas del organismo. Alteraciones generales. Destacan las relacionadas con una excesiva termognesis del organismo. Los pacientes advierten un aumento de sensibilidad al calor, y suelen referir sudacin excesiva, que es caliente y generalizada. Entre los sntomas y signos generales deben destacarse tambin astenia, poliuria y polidipsia frecuente y prdida de peso, aunque el apetito suele estar conservado o incluso aumentado. Piel y faneras. La piel est caliente y hmeda como resultado de vasodilatacin cutnea y excesiva sudacin. Con frecuencia se aprecia eritema palmar. Pueden observarse aumento o disminucin de la pigmentacin cutnea, que tiene distinto significado fisiopatolgico. La hiperpigmentacin parece estar relacionada con una posible hipersecrecin de ACTH secundaria a un metabolismo acelerado del cortisol, mientras que la hipopigmentacin en forma de vitligo consiste en una alteracin de la piel, tambin de patogenia autoinmune, que con frecuencia se asocia con la enfermedad de Graves-Basedow. Otra alteracin de la piel, no relacionada con la hipersecrecin de hormonas tiroideas sino con la patogenia autoinmune del proceso, es el mixedema pretibial o dermopata infiltrativa, que aparece en ocasiones en la enfermedad de Graves-Basedow (vase ms adelante). El cabello se vuelve fino y en ocasiones frgil. Las uas pueden sufrir tambin alteraciones, transformndose en blandas y 2075
ENDOCRINOLOGA
friables. En ocasiones aparece una alteracin caracterstica denominada uas de Plummer, que consiste en un fenmeno de oniclisis con despegamiento de la parte distal de la ua del lecho ungueal. Aparato circulatorio. Las repercusiones del hipertiroidismo sobre el aparato circulatorio son constantes y pueden adquirir gran trascendencia clnica. La resistencia vascular perifrica est disminuida y el gasto cardaco aumentado como consecuencia del incremento del volumen sistlico y de la frecuencia cardaca. El aumento de esta ltima es constante, de modo que prcticamente puede descartarse el diagnstico de hipertiroidismo si no existe taquicardia. El pulso es a menudo saltn como consecuencia de un incremento de la presin sistlica y de un descenso de la diastlica. Los trastornos del ritmo, y muy especialmente la fibrilacin auricular, aparecen con mucha frecuencia. Los pacientes afectos de enfermedad de Graves-Basedow presentan con mayor frecuencia prolapso de la vlvula mitral. Los factores patognicos de esta asociacin no se conocen, aunque la causa no parece ser el hipertiroidismo, ya que esta asociacin no se observa en los pacientes afectos de bocio multinodular txico. Aparato digestivo. Los pacientes refieren a menudo alteraciones del ritmo intestinal. La diarrea intensa es infrecuente, pero son comunes la mayor frecuencia y la menor consistencia de las deposiciones. En formas graves de la enfermedad pueden detectarse alteraciones de las enzimas hepticas y en casos graves puede aparecer hepatomegalia e ictericia. Sangre y sistema hematopoytico. Puede aparecer anemia normocrmica y normoctica y tambin anemia perniciosa; este ltimo caso representa la asociacin de un proceso, asimismo, de patogenia autoinmune. Las alteraciones de la serie blanca no son relevantes. En casos muy graves pueden observarse esplenomegalia y adenopatas. Sistemas nervioso y muscular. El paciente hipertiroideo refiere nerviosismo, agitacin, inquietud, taquilalia, hipercinesia y labilidad emocional. A diferencia de los enfermos angustiados, el hipertiroideo es hiperactivo y slo est limitado por su fatigabilidad, en parte de origen muscular y agravada por el insomnio que a menudo padece. De forma excepcional, el hipertiroidismo puede producir reacciones psicticas de tipo manaco depresivo, esquizoide o paranoide. La exploracin permite objetivar un temblor fino sobre todo en las manos extendidas, pero tambin en la lengua y en los prpados semicerrados. Los reflejos osteotendinosos son rpidos y vivos. La alteracin de la musculatura esqueltica es comn en el hipertiroidismo. Con frecuencia se limita a un incremento de la fatigabilidad muscular de predominio proximal, pero en ocasiones puede alcanzar notable relevancia clnica constituyendo una autntica miopata tirotxica. En las formas graves, el paciente puede estar incluso incapacitado para la marcha. Se ha descrito una asociacin mayor que la casual entre la enfermedad de Graves-Basedow y la miastenia grave, en relacin con la patogenia autoinmune comn a ambos procesos. Una complicacin rara es la parlisis peridica que suele cursar con hipopotasemia durante las crisis. Predomina en los pacientes varones y se observa casi exclusivamente en individuos de raza oriental. Sistema endocrino. El hipertiroidismo produce diversas alteraciones funcionales endocrinas, pero la mayora de ellas poseen escasa relevancia clnica. Ya se ha citado la aceleracin en el metabolismo del cortisol. En el rea gonadal pueden producirse diversas alteraciones. En el varn puede haber una disminucin de la potencia, pero al inicio del proceso existe en ocasiones un aumento de la libido. En algunos casos se ha observado ginecomastia relacionada con un incremento del nivel de conversin de andrgenos a estrgenos. En la mujer pueden observarse diversas irregularidades menstruales. La fertilidad est disminuida y, si se produce el embarazo, el aborto es ms frecuente de lo normal. 2076
TABLA 16.21. Frecuencia de los diversos sntomas y signos en 247 pacientes afectos de enfermedad de Graves-Basedow*
Sntomas Nerviosismo o intranquilidad Hiperhidrosis Hipersensibilidad al calor Palpitaciones Astenia Prdida de peso Sed Disnea Debilidad muscular Hiperorexia Sntomas oculares Cada del cabello Edema de piernas Hiperdefecacin (sin diarrea) Diarrea Anorexia Estreimiento Aumento de peso
*Tomada de WILLIAMS, 1992.
(%) 99 91 89 89 88 85 82 75 70 65 54 50 35 33 23 9 4 2
Signos Taquicardia Bocio Piel fina, caliente y roja Temblor Soplo en regin tiroidea Signos oculares Fibrilacin auricular Esplenomegalia Ginecomastia Eritema palmar
(%) 100 100 97 97 77 71 10 10 10 8
Metabolismo. El exceso de hormonas tiroideas circulantes produce diversos efectos metablicos en el organismo. Slo se har una breve referencia a los efectos sobre los hidratos de carbono, las grasas, las protenas y la regulacin del calcio y del fsforo. La curva de glucemia suele ser anormal en el hipertiroidismo. La anomala ms caracterstica consiste en la aparicin de un pico elevado a la hora, con una cifra normal o casi normal a las 2 h. La secrecin de insulina suele estar aumentada. El metabolismo de las grasas est muy acelerado en el hipertiroidismo, tanto su produccin como su degradacin, pero las anomalas resultantes, fcilmente objetivables por el laboratorio, consisten en un incremento de los cidos grasos libres circulantes y en una disminucin de la colesterolemia. El metabolismo de las protenas est muy aumentado, pero sobre todo su degradacin, lo que se traduce en un balance negativo de nitrgeno, prdida de peso, debilidad muscular y tendencia a la hipoalbuminemia. El exceso de hormonas tiroideas parece actuar directamente sobre el hueso favoreciendo su resorcin. Este efecto puede traducirse en la aparicin de hipercalcemia, eliminacin elevada de calcio y fsforo por la orina y por las heces e incremento en las fosfatasas alcalinas del suero. Puede producirse una desmineralizacin del hueso, demostrable radiolgicamente. 2. Bocio difuso. Constituye uno de los elementos de la trada diagnstica de la enfermedad de Graves-Basedow. El bocio de este proceso es habitualmente moderado o pequeo, aunque a veces alcanza un tamao importante. El incremento del tiroides es uniforme y, a la palpacin, la superficie es lisa, y la consistencia, blanda o firme. El aumento de la vascularizacin resulta muy evidente; se aprecian pulsaciones por el tacto y un soplo mediante la auscultacin. El bocio basedowiano, a diferencia del bocio simple, nunca produce compresin. Aunque la aparicin de bocio es la regla en la enfermedad, y en algunas series, como en la citada en la tabla 16.21 es una alteracin constante, en nuestra experiencia, en el 47% de los casos el bocio era palpable pero no visible, y en el 2,5% no se palpaba agrandamiento tiroideo (SANMART et al, 1980). 3. Oftalmopata. La primera clasificacin importante de los cambios oculares en la enfermedad de Graves-Basedow fue realizada en 1969 por un comit especial de la American Thyroid Association (ATA) dirigido por S.C. WERNER. En 1977,
TABLA 16.22. Clasificacin abreviada de los cambios oculares en la enfermedad de Graves-Basedow

Grado 0 1 2 3 4 5 6 Definicin Ausencia de signos y sntomas fsicos Presencia de signos y ausencia de sntomas Afectacin de tejidos blandos (signos y sntomas) Proptosis Afectacin de la musculatura extraocular Afectacin corneal Prdida de visin (afectacin del nervio ptico)
un comit adjunto a la ATA, dirigido por el mismo autor, public varias modificaciones de la clasificacin original; la clasificacin tena dos formas, una abreviada (tabla 16.22) y otra detallada. Desde el punto de vista tanto clnico como patognico aparecen dos tipos muy distintos de oftalmopata: la no infiltrativa y la infiltrativa. Oftalmopata no infiltrativa. Tambin denominada oftalmopata palpebrorretrctil, afecta por igual ambos ojos y presenta una evolucin benigna y paralela a la del hipertiroidismo. Consiste en una tendencia a la retraccin del prpado superior. Si sta es intensa, simula una autntica protrusin del globo ocular, que nunca existe en este tipo de oftalmopata. Cuando es menos intensa, la retraccin puede ponerse en evidencia mediante la exploracin del signo de Graefe: al dirigir la mirada hacia abajo falla el movimiento correlativo del prpado superior, y entre su borde inferior y el superior de la crnea queda visible una zona blanca de esclertica. Oftalmopata infiltrativa. Consiste en un trastorno especfico de la enfermedad de Graves-Basedow no vinculado al grado de hipertiroidismo acompaante, sino a complejas alteraciones de patogenia autoinmune tpicas del proceso, que cursan con infiltracin del tejido retrorbitario y, a veces, miopata extraocular. Segn DE GROOT et al (1984), esta oftalmopata aparecera de modo clnicamente objetivable en el 2533% de los pacientes afectos de enfermedad de Graves. El dato ms caracterstico es la aparicin de exoftalmos, que puede acompaarse de congestin vascular (fig. 16.49), quemosis, epfora, aumento de la tensin intraorbitaria y paresia de los msculos oculomotores, que causan estrabismo y diplopa. El proceso puede afectar de modo desigual a ambos ojos, y su evolucin no es paralela a la de la tirotoxicosis, de modo que puede preceder a su aparicin e, incluso, cursar sin alteraciones evidentes de la funcin tiroidea (oftalmopata de Graves). Una forma sencilla de valorar el exoftalmos es utilizar el exoftalmmetro de Hertel, considerndose exoftalmos si la protrusin ocular es superior a 19 mm. Se ha descrito una serie de signos para valorar las alteraciones motoras caractersticas de la oftalmopata infiltrativa. No obstante, su valor clnico es limitado, de modo que slo cabe citar el signo de Moebius, que consiste en la insuficiencia de convergencia que se pone en evidencia al acercar un objeto cualquiera a los ojos del paciente. Segn datos de GAMBLIN et al (1983), el 68% de los pacientes afectos de enfermedad de Graves-Basedow sin exoftalmos presenta un aumento de la presin intraocular al dirigir la mirada hacia arriba. Segn dichos autores, este hecho est producido por una fibrosis de los msculos rectos inferiores, secundaria a una oftalmopata infiltrativa. Segn estos datos esta exploracin podra demostrar la presencia de oftalmopata infiltrativa en casos aparentemente no afectos de tal complicacin. Las mismas conclusiones pueden obtenerse, aplicables a un nmero todava superior de pacientes, utilizando complejas tcnicas de exploracin con ecografa, TC de alta resolucin y RM en pacientes aparentemente no afectos de oftalmopata infiltrativa. 4. Mixedema pretibial. Denominado tambin, con ms propiedad (entre otras razones porque no hace referencia a la localizacin), dermopata infiltrativa, ocurre slo en el 4% de los pacientes y acompaa casi siempre a la oftalmopata infiltrativa. De hecho, se cree que la patogenia de ambas sera
Fig. 16.49. Enfermedad de Graves-Basedow. Oftalmopata infiltrativa.
muy parecida. La lesin se caracteriza por la acumulacin de mucopolisacridos cidos entre los haces del colgeno drmico y tiene el aspecto de una induracin violcea de la piel que, casi siempre, se sita en la regin pretibial (lo que explica su nombre), pero en ocasiones afecta el dorso de los pies formando placas que pueden confluir. La localizacin en el dorso de las manos o en la cara, aunque posible, es excepcional. A veces la dermopata infiltrativa se asocia con osteoartropata con acropaqua (acropaqua tiroidea). En la tabla 16.21 se seala la frecuencia de los diversos sntomas y signos observados por WILLIAMS en 247 pacientes afectos de enfermedad de Graves-Basedow. 5. Formas clnicas. A continuacin se analiza en forma somera los aspectos de las formas clnicas de la enfermedad que revisten mayor inters prctico, atendiendo a tres criterios distintos: a) formas incompletas; b) formas dependientes de la edad del paciente, y c) formas dependientes del predominio de unos sntomas u otros. Formas incompletas. La trada sintomtica que caracteriza la enfermedad de Graves-Basedow consiste en hipertiroidismo, bocio difuso y oftalmopata. No obstante, es relativamente frecuente la existencia de formas incompletas o disociadas en las que no se advierte dicha trada. La presencia de un bocio difuso palpable, de mayor o menor tamao, es un hallazgo casi constante en la enfermedad de Basedow. Sin embargo, en algunos casos no es as, aunque puede comprobarse un discreto aumento de la glndula en el estudio gammagrfico. De este modo es posible que se produzca una disociacin entre estos dos parmetros habitualmente unidos en la enfermedad de Graves, como son la hiperfuncin tiroidea y la notable hiperplasia glandular. Las alteraciones oculares son muy frecuentes. No obstante, en muchos casos no se evidencian. As, en el 43,5% de los pacientes de una serie nuestra anteriormente citada, no se observaron signos o sntomas oculares. Una situacin infrecuente consiste en la presencia de hipertiroidismo sin bocio palpable ni componente oftalmoptico. Aunque en este caso falten dos de los elementos fundamentales de la trada, el diagnstico de enfermedad de Graves no debe rechazarse, si bien han de descartarse otras causas infrecuentes de tirotoxicosis (vase ms adelante). La patogenia de estas formas clnicas es la misma que la de las formas completas, y por lo dems la ausencia de bocio palpable no descarta la existencia de un aumento moderado de tamao de la glndula. Asimismo, la ausencia del componente oftalmoptico puede ser simplemente un hecho transitorio limitado a la fase inicial de la enfermedad. Otra posibilidad, como forma incompleta de la enfermedad de Graves, consiste en la aparicin de la tpica oftalmopata de la enfermedad no acompaada de hipertiroidismo. En ocasiones esta disociacin es slo inicial, desarrollndose 2077
ENDOCRINOLOGA
despus de la hiperfuncin tiroidea, pero en otras el componente hipertiroideo de la enfermedad no se manifiesta. Esta forma se ha denominado oftalmopata endocrina, forma oftlmica de la enfermedad de Graves, u oftalmopata de Graves. En esta forma que es muy infrecuente, la oftalmopata puede ser inicialmente unilateral, planteando problemas de diagnstico diferencial con otras lesiones intraorbitarias. Formas dependientes de la edad del paciente. Una forma clnica infrecuente es la enfermedad de Graves-Basedow del recin nacido, originada por la transmisin de inmunoglobulinas estimulantes del tiroides desde la madre basedowiana a travs del filtro placentario. El recin nacido presenta todos los sntomas de la enfermedad y, adems, las siguientes caractersticas: prematuridad, hipotrofia, adelanto de la edad sea y mayor incidencia de insuficiencia cardaca. Si se supera el peligro inmediato producido por la prematuridad, la hipotrofia o la insuficiencia cardaca, el pronstico de la enfermedad del recin nacido es excelente, porque, a diferencia de las restantes formas clnicas, la duracin se limita a un par de meses, que es el tiempo de persistencia de las inmunoglobulinas estimulantes transmitidas por va placentaria. Transcurrido este tiempo, la enfermedad cura sin posibilidad alguna de recidiva posterior. Por el contrario, la enfermedad de Graves-Basedow que aparece en el nio tiene la misma patogenia que la del adulto y su evolucin es similar. La incidencia es rara y aumenta con la edad. Entre los datos peculiares de la forma infantil hay que sealar la gran aceleracin del crecimiento con adelanto de la edad sea, aunque la estatura definitiva no se modifica. En cambio, la maduracin puberal suele retrasarse. En el anciano, la enfermedad de Graves suele adoptar una expresividad clnica menos florida que en el nio y en el adulto, lo que produce, en ocasiones, dificultades diagnsticas. As, el bocio falta con cierta frecuencia y, cuando est presente, su tamao es ms reducido. Asimismo, los signos oculares suelen ser muy moderados o nulos. Algunos de los signos y sntomas resultan poco evidentes, excepto el adelgazamiento, que es siempre muy importante, y los trastornos circulatorios, que suelen adoptar un papel predominante. Formas dependientes del predominio de unos sntomas u otros. Con cierta frecuencia las manifestaciones clnicas de la enfermedad de Graves-Basedow resultan algo atpicas, observndose cuadros con predominio de algn sntoma o grupo de sntomas. Este hecho ha motivado la descripcin, no siempre justificada, de mltiples formas clnicas de la enfermedad, entre las que cabe citar la cardiocirculatoria, la digestiva en la que la diarrea puede ser el sntoma dominante, la mioptica en la que la gran afectacin muscular resulta ms llamativa que cualquier otro sntoma y la caquectizante, con gran adelgazamiento como sntoma primordial. Aunque excepcional, existe una forma de enfermedad de Basedow que cursa con hiperponderosis. La denominada forma aptica de Lahey, descrita por este autor en 1931, posee ciertas particularidades clnicas. Afecta sobre todo a mujeres mayores de 40 aos. El bocio suele ser pequeo y destacan la apata y la indiferencia, en contraste con el nerviosismo y la irritabilidad caractersticos de esta enfermedad. En esta forma clnica las manifestaciones circulatorias son escasas, pero, en cambio, son muy evidentes la prdida de peso y la afectacin muscular. 6. Complicaciones. En el curso de la enfermedad pueden surgir algunas complicaciones relacionadas con la agravacin de diversas manifestaciones del proceso. Tres de ellas pueden plantear problemas graves al enfermo: Cardiopata tirotxica. El cuadro clnico de la cardiopata tirotxica, que incide con mayor frecuencia en los pacientes que presentan alguna cardiopata subyacente, est constituido por tres sndromes que pueden cursar solos o asociados: trastornos del ritmo, insuficiencia cardaca e insuficiencia coronaria. Esta elevada incidencia de alteraciones cardacas en los enfermos tirotxicos puede explicarse, en parte, por los citados efectos en el aparato circulatorio de las hormonas tiroideas en exceso, cuando actan sobre un corazn previa2078
Fig. 16.50. Enfermedad de Graves-Basedow. Exoftalma maligna.
mente alterado, pero adems existen datos clnicos que sugieren la presencia de una miocardiopata reversible en el hipertiroidismo con una disminucin de la reserva contrctil (FORFAR y CALDWELL, 1985) que explicara la posible aparicin de insuficiencia cardaca en un corazn previamente sano. Los trastornos del ritmo son casi constantes en la cardiotireosis. Se observan crisis de taquicardia paroxstica supraventricular, extrasstoles o, con mayor frecuencia, fibrilacin auricular o fibriloflter, paroxstico o permanente. La insuficiencia cardaca es ms frecuente en los pacientes de edad avanzada y cuando existe una cardiopata subyacente, pero est bien demostrado que un hipertiroidismo grave puede ocasionar insuficiencia en un corazn previamente sano. La arritmia completa por fibrilacin auricular suele ser el trastorno del ritmo que acompaa al fracaso cardaco; la absoluta resistencia a la medicacin cardiotnica, constituyen un hecho constante y caracterstico. La insuficiencia coronaria, a su vez, suele aparecer en pacientes previamente afectos de cardiopata isqumica. El exceso de demanda al corazn producida por el hipertiroidismo facilita la aparicin de las crisis de angina, que no mejoran hasta que se consigue controlar la tirotoxicosis. Exoftalma maligna. La exoftalma maligna constituye una temible complicacin que puede conducir incluso a la ceguera. Ocurre en el 2-3% de los pacientes afectos de enfermedad de Graves, segn datos de DE GROOT et al (1984). No existe solucin de continuidad entre los distintos grados de afectacin ocular propios de la enfermedad. La denominacin de exoftalma maligna suele reservarse para las formas ms avanzadas de oftalmopata infiltrativa, caracterizadas por una importante protrusin ocular, gran dureza del globo, dficit permanente de oclusin palpebral, notable grado de quemosis y alteraciones oculomotoras (fig. 16.50). La falta de oclusin palpebral puede conducir a la ulceracin corneal e incluso a la perforacin de la crnea y a la panoftalma. A veces se produce, asimismo, un dficit de agudeza visual, ya sea por aumento de la presin intraocular o por la compresin del nervio ptico por la infiltracin orbitaria.
Crisis tirotxica. La crisis tirotxica es una complicacin de extraordinaria gravedad, por fortuna rara. En el pasado, cuando slo se dispona de la tiroidectoma como nico tratamiento eficaz de la enfermedad, constitua una terrible complicacin que ocurra con cierta frecuencia tras la intervencin. En la actualidad, el rigor en la preparacin y en la seleccin de los pacientes que han de ser tiroidectomizados la ha eliminado casi por completo como complicacin postoperatoria. No obstante, sigue observndose en alguna ocasin, ya sea por una infeccin u otro estrs en el curso de la enfermedad no diagnosticada o mal controlada, o bien tras la administracin de una dosis teraputica de 131I sin preparacin previa del paciente. La patogenia de la crisis tirotxica no est totalmente aclarada, aunque parece depender de una excesiva respuesta del organismo a una gran cantidad de hormonas tiroideas circulantes. La crisis tirotxica es una complicacin propia de la enfermedad de Graves, ya que casi nunca se observa en el bocio nodular txico. El inicio de la crisis suele ser agudo, con fiebre alta, gran sudacin, taquicardia extrema con fibrilacin auricular o sin sta, temblor, agitacin psicomotriz, diarrea, deshidratacin y, por ltimo, postracin progresiva, delirio, coma y muerte. Puede cursar tambin con graves manifestaciones neuromusculares que adoptan la forma seudomiastnica o la mioptica aguda con importante atrofia muscular. Pese a los extraordinarios avances obtenidos en la teraputica de la crisis, la mortalidad de esta complicacin sigue siendo elevada (alrededor del 20% segn LARSEN e INGBAR, 1992). Diagnstico. El diagnstico de la enfermedad de Graves-Basedow debe basarse fundamentalmente en una recogida y una valoracin adecuadas de los sntomas, as como en la observacin cuidadosa de los signos. En las formas completas o tpicas de la enfermedad el diagnstico es fcil y puede establecerse con absoluta certeza a travs de los datos clnicos. En estos casos las pruebas funcionales slo aportan datos de relativo inters que sirven para confirmarlo. No obstante, en las formas incompletas o atpicas surgen con frecuencia dudas diagnsticas, adquiriendo entonces gran valor la oportuna exploracin funcional del tiroides. Otra situacin que puede plantear dudas es la del paciente que ha estado recibiendo tratamiento con tioderivados durante algn tiempo tras establecer un diagnstico sobre bases inciertas. La valoracin correcta de estos casos suele requerir la suspensin de la medicacin durante cierto tiempo, para realizar entonces una nueva valoracin del estado clnico y la prctica de las pruebas diagnsticas oportunas. Los exmenes generales de laboratorio pueden demostrar un aumento moderado de la VSG, discretas leucopenia y anemia, as como moderadas hipercalcemia e hiperfosforemia. Para el diagnstico definitivo de la enfermedad habitualmente es suficiente la determinacin de los niveles de T4 libre y de TSH. La determinacin de la TSH basal, con las modernas tcnicas de gran sensibilidad para los valores inferiores a la normalidad, es un mtodo muy til y sensible para el diagnstico de hipertiroidismo, en ocasiones ms que la determinacin de T4 libre. La infrecuente aparicin de tirotoxicosis nicamente por T3 no justifica su determinacin sistemtica, aunque debe solicitarse si la sospecha de tirotoxicosis es elevada y la T4 libre es normal. La determinacin de los anticuerpos antitiroideos tiene poco inters prctico para el diagnstico de la enfermedad. No obstante, posee inters terico y ofrece informacin importante acerca de la alteracin de la inmunidad humoral en estos pacientes. La determinacin de anticuerpos antirreceptor de la TSH no es necesaria para el diagnstico, pero puede resultar til en las siguientes situaciones: a) en el diagnstico diferencial con otras formas de hipertiroidismo; b) como criterio de remisin de la enfermedad; c) en el diagnstico de la oftalmo-
pata de Graves, y d) en el diagnstico y el control evolutivo del hipertiroidismo neonatal. Las pruebas destinadas a estudiar la morfologa del tiroides poseen valor escaso o nulo para el diagnstico, excepto en situaciones muy especiales. Incluso la gammagrafa, tan intilmente prodigada en esta enfermedad, no suele ofrecer mayor informacin que la que facilita una cuidadosa exploracin clnica. Diagnstico diferencial. Los errores diagnsticos en relacin con este proceso son frecuentes. En las formas completas o tpicas no suelen ocurrir, ya que el cuadro clnico posee una extraordinaria expresividad. En cambio, en las formas incompletas o en las que predomina un sntoma o grupo de sntomas, la afeccin puede no ser reconocida durante mucho tiempo. As, en las formas con predominio sintomtico cardiocirculatorio puede diagnosticarse el trastorno del ritmo o la insuficiencia cardaca sin pensar en su posible etiologa tirotxica, y en las formas digestivas, miopticas o caquectizantes caben errores semejantes. El conocimiento de estas formas paucisintomticas resulta una condicin indispensable para identificarlas. Un problema diagnstico diferencial de especial inters, ya mencionado, se plantea ante la aparicin de una oftalmopata unilateral no acompaada de signos de hiperfuncin tiroidea. En tal caso, la primera sospecha es, con razn, la de la existencia de una tumoracin orbitaria, y la exploracin cuidadosa de la regin no puede ser omitida. Existen diversas tcnicas invasivas y no invasivas que ofrecen informacin til en el diagnstico diferencial entre la oftalmopata de Graves y otro tipo de afeccin de la regin orbitaria. Tres tcnicas no invasivas, la ecografa, la TC y la RM han demostrado ser las ms tiles en el diagnstico de la oftalmopata de Graves, ya que permiten demostrar el agrandamiento de la musculatura extraocular caracterstico de la afeccin. En casos de oftalmopata unilateral sin signos de hiperfuncin tiroidea es necesario determinar la TSH en plasma ya que una cifra baja de esta hormona permitir orientar hacia el diagnstico de oftalmopata de Graves. Es posible que en un futuro prximo la determinacin de la inmunoglobulina oftalmoptica pueda representar una importante ayuda diagnstica en los casos de oftalmopata no acompaada de alteracin funcional tiroidea. El diagnstico diferencial de la enfermedad de Graves-Basedow con las formas nodulares de hipertiroidismo plantea problemas en algunas ocasiones, como se ver al estudiar estos procesos. Un aspecto importante del diagnstico diferencial de esta entidad cuando el cuadro clnico es incompleto, es evitar su confusin con otras formas infrecuentes de hipertiroidismo como la inducida por el yodo o la tiroiditis indolora linfocitaria. Una buena anamnesis, una exploracin clnica cuidadosa y la realizacin de una captacin tiroidea de 131I permitirn deslindar el diagnstico. Tambin pueden plantearse dudas diagnsticas ante un proceso que remede algunos de los sntomas de la enfermedad (feocromocitoma, tuberculosis, neoplasias malignas, etc.). No obstante, el estudio clnico correcto y las adecuadas pruebas funcionales disipan las dudas con rapidez. Es importante sealar que en ocasiones son diagnosticados de hipertiroidismo pacientes afectos de neurosis de angustia. En estos casos habitualmente no hay prdida de peso ni intolerancia al calor, la sudacin es fra, el temblor ms amplio y la taquicardia inconstante. La determinacin de hormonas tiroideas permite establecer el diagnstico. Evolucin y pronstico. La enfermedad de Graves-Basedow abandonada a su evolucin espontnea es un proceso grave con una importante mortalidad. En cambio, sometida a tratamiento adecuado, su pronstico es favorable, aunque el control de su evolucin plantea con frecuencia problemas que obligan a menudo a realizar tratamientos radicales con destruccin de la glndula por medios quirrgicos o radio2079
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isotpicos. Uno de los principales problemas radica en que, a pesar de realizar un tratamiento mdico con tioderivados, el tiempo suficiente y con dosis correctas, en un elevado porcentaje de pacientes el proceso recidiva; esta recidiva es ms frecuente durante el primer ao tras la supresin de los tioderivados, pero puede ocurrir varios aos despus. Se han realizado mltiples esfuerzos, sin ningn xito, para identificar mediante pruebas funcionales a los pacientes que han curado y a los que estn destinados a la recidiva. Probablemente, los pacientes con bocio de mayor tamao y aquellos en los que persisten anticuerpos antirreceptor de la TSH durante el seguimiento mdico son candidatos a presentar una recidiva del proceso. Cuando el paciente ha sido intervenido o tratado con 131I, el peligro de la evolucin hacia el hipotiroidismo se mantiene durante muchos aos, sobre todo en el segundo caso. Finalmente, si aparece un hipotiroidismo posciruga o posradioyodo, el paciente tambin debe quedar bajo vigilancia mdica no inferior a una visita de control al ao. La exoftalma puede preceder al hipertiroidismo, cursar junto con l o aparecer cuando los sntomas de hipertiroidismo ya estn dominados. La intensidad, el curso y el pronstico de la oftalmopata infiltrativa se han considerado, en cierto modo, independientes del cuadro hipertiroideo. No obstante, PRUMMEL et al (1992) han demostrado que, a mayor disfuncin tiroidea, mayor gravedad de la oftalmopata, y sugieren un minucioso control de la funcin tiroidea si aparece exoftalmos. En un trabajo reciente, TALLSTEDT et al (1992) han comprobado que la aparicin o la exacerbacin del exoftalmos es mayor en pacientes tratados con 131I que en los sometidos a ciruga o que han recibido antitiroideos. BARTALENA et al (1989) han sugerido que el tratamiento de los pacientes afectos de exoftalmos con glucocorticoides antes del 131I evitara el empeoramiento de la oftalmopata. Tratamiento. Para controlar la excesiva secrecin de hormonas tiroideas se dispone en la actualidad de tres tipos de medidas: la administracin de frmacos tirostticos, la tiroidectoma y el empleo de radioyodo. La utilizacin de cada uno de estos tratamientos posee ventajas e inconvenientes, por lo que los criterios de eleccin deben basarse en consideraciones individuales. Tratamiento mdico. La base fundamental consiste en la administracin de medicacin tirosttica durante un perodo de tiempo prolongado. El principal grupo farmacolgico de sustancias tirostticas est constituido por las tionamidas o tioderivados (fig. 16.51), todos ellos derivados de la tiourea. Dos de los primeros medicamentos de este grupo, el propiltiouracilo y el metiltiouracilo, derivan del tiouracilo, cuya estructura contiene el ncleo tioureico. Con posterioridad se sintetizaron el metimazol y el carbimazol, compuestos que tambin derivan de la tiourea. La eleccin del tioderivado tiene poca trascendencia clnica, ya que todos ellos son eficaces y, en general, bien tolerados. Los tioderivados bloquean la sntesis de las hormonas tiroideas a travs de una inhibicin del proceso de organificacin, de la yodinacin de las tirosinas para formar MIT y DIT, y del acoplamiento de las yodotirosinas para formar T4 y T3. La toxicidad de los tioderivados es muy escasa, similar para todos ellos, y aumenta con la dosis. El efecto txico ms frecuente, que en nuestra experiencia alcanz el 2,4%, consiste en reacciones cutneas de hipersensibilidad (erupciones maculares o morbiliformes, urticaria, prurito). En raras ocasiones se ha descrito la aparicin de fiebre, trastornos gastrointestinales, conjuntivitis, poliartralgias o hepatitis txica. Un accidente temible (0,1-0,2%), es la agranulocitosis. sta aparece de forma fulminante como consecuencia de un efecto toxicoalrgico. Por tanto, es innecesario el control de la frmula leucocitaria, ya que no informa del posible peligro de agranulocitosis. La habitual leucopenia con linfocitosis relativa con que cursa la enfermedad de Graves-Basedow no contraindica en modo alguno el tratamiento con tionamidas. Ante la aparicin de un efecto txico leve puede inten2080
Tiouracilo NH CO S=C CH NH CH NH CO S=C
Tiourea NH2 S=C NH2 NH CO
Metimazol NCH HS-C NCH CH3
CH S=C CH NH C CH3 NH C C3H7 Propiltiouracilo
NCH SC O =C O NCH CH3 C2H5 Carbimazol
Metiltiouracilo
Fig. 16.51. Frmulas qumicas de los tioderivados utilizados en clnica en el tratamiento del hipertiroidismo.
tarse continuar el tratamiento mdico con otro tioderivado, pero en la excepcional eventualidad de una toxicidad grave debe pasarse a una opcin teraputica definitiva, ya que se ha sealado la existencia de reacciones cruzadas de hipersensibilidad a los tioderivados en el 50% de los casos. La pauta de administracin de estos preparados consiste en iniciar el tratamiento con una dosis elevada (300-600 mg/da para los derivados tiouraclicos y 30-60 mg/da para el metimazol y el carbimazol), que se disminuye progresivamente una vez que se ha logrado la compensacin, hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. sta es variable segn los casos, pero con el metimazol y el carbimazol suele oscilar entre 5 y 15 mg/da. Los tioderivados se administran por lo comn en tres dosis fraccionadas (cada 8 h), pero existen datos demostrativos, especialmente en el caso del metimazol y el carbimazol, de que tambin son eficaces en una sola dosis diaria. Por tanto, esta pauta conviene especialmente en los pacientes que suelen olvidar la toma de algunas dosis. Aunque existen informes favorables con respecto a la administracin de tioderivados durante plazos relativamente cortos, nosotros seguimos la pauta convencional de mantener la medicacin durante 12-18 meses en los adultos y 2 aos en los nios, y slo la reducimos 6 meses en casos especialmente favorables. De este modo, finalizado el ciclo de tratamiento, hay que limitarse a mantener al paciente bajo control clnico y de laboratorio. En caso de recidiva, optamos por la ciruga o el radioyodo, y slo excepcionalmente realizamos un segundo ciclo de tratamiento mdico. Sustancias tirostticas de otros grupos, como los yoduros, el litio, el perclorato y el tiocianato se han utilizado en algunas pocas en la teraputica de esta enfermedad. No obstante, en la actualidad no se aconseja su empleo, con excepcin de los yoduros. stos pueden prescribirse para un breve perodo, pero su uso se limita a la preparacin para la ciruga y la teraputica de la crisis tirotxica. Aunque el fundamento del tratamiento mdico de la enfermedad de Graves-Basedow se basa en la utilizacin adecuada de los tioderivados, existen otras medidas que aunque secundarias, pueden resultar tiles para el control de estos pacientes. As, es clsico recomendar reposo relativo en las fases iniciales del tratamiento y una alimentacin rica y variada que los ayude a recuperar la prdida de peso causada por el proceso. Tambin puede ser til conseguir un clima de relajacin, tranquilidad y confianza en la curacin. La administracin de sedantes es opcional. A veces es til el empleo de pequeas dosis de ansiolticos si el paciente presenta un cuadro de ansiedad. Una medida complementaria de especial inters consiste en la administracin de un bloqueador betadrenrgico, habitualmente propranolol, para controlar la hiperactividad simptica de estos pacientes. El frmaco suele utilizarse en esta indicacin a la dosis diaria de 40-120 mg, en tomas cada 6-8 h. Sin embargo, su administracin es superflua en la mayora de los casos de hipertiroidismo, excepto en tres indicaciones: a) cuadro muy activo en el que convenga obtener una
pronta remisin; b) crisis tirotxica, en la que constituye un frmaco fundamental, y c) preparacin para la ciruga en casos seleccionados (vase ms adelante). Los intentos de tratamiento mdico del hipertiroidismo slo con propranolol y sedantes no han ofrecido resultados alentadores. En cualquier caso, la administracin de propranolol est contraindicada en los pacientes con antecedentes de asma bronquial, cardiopata no tirotxica y en diabticos tratados con insulina o sulfonilureas, en los que puede desencadenarse una hipoglucemia que no se revelar clnicamente por los sntomas mediados por las catecolaminas. Algunos autores han defendido la utilizacin simultnea de hormonas tiroideas durante el tratamiento con tioderivados con objeto de prevenir la posible produccin de hipotiroidismo y bocio por estos frmacos. Nosotros no hemos obtenido mejores resultados con esta pauta y seguimos utilizando la teraputica convencional, aunque HASHIZUME et al (1991) obtienen buenos resultados con la administracin de T4 durante el tratamiento con tioderivados, observando una disminucin de la produccin de anticuerpos antirreceptor de la TSH, as como una reduccin de la frecuencia de recidivas de hipertiroidismo. Tratamiento quirrgico. La tiroidectoma es el mtodo ms rpido y radical para obtener la curacin definitiva de la enfermedad de Graves-Basedow. No obstante, la intervencin entraa una serie de riesgos, mnimos en manos expertas, pero que no han podido ser eliminados por completo. La intervencin aconsejable consiste en la tiroidectoma subtotal, dejando un fragmento de glndula con objeto de intentar mantener el eutiroidismo posquirrgico. Si el fragmento es demasiado pequeo, el riesgo de hipotiroidismo aumenta mucho, y si el tiroides remanente pesa ms de 10 g, aumentan las recidivas del hipertiroidismo (WEBER y CLARK, 1985). En la actualidad, los cirujanos suelen dejar unos fragmentos que pesen unos 4-10 g, dependiendo de preferencias personales y de las caractersticas del paciente. En general, es preferible intentar evitar la recidiva del hipertiroidismo que es el que motiva la intervencin. En una serie (SANMART et al, 1980) se extirp toda la glndula excepto un fragmento de 1,5-2 g de peso en cada lado junto a la cpsula posterior y no se registr ningn caso de recidiva, mientras que se produjo un 30% de hipotiroidismos permanentes. stos aparecen sobre todo en los primeros 6 meses del postoperatorio, y su incidencia disminuye tras 2 aos del acto quirrgico. En cuanto a los hipoparatiroidismos permanentes o a las parlisis recurrenciales, en manos expertas constituyen accidentes muy raros. En nuestra serie tuvimos un solo caso de hipoparatiroidismo permanente (2,1%) y ninguno de parlisis recurrencial. En cambio, es frecuente la aparicin de hipocalcemia transitoria que habitualmente se atribuye al robo de calcio por la osteodistrofia tiroidea o a una lesin fugaz de las paratiroides. Los pacientes seleccionados para el tratamiento quirrgico deben ser rigurosamente preparados antes de la intervencin, de modo que lleguen a ella en situacin de perfecta compensacin del hipertiroidismo. Una vez conseguido el eutiroidismo mediante la administracin de tioderivados, stos deben administrarse hasta el da anterior a la intervencin. Para completar la preparacin algunos autores recomiendan tratamiento con yoduros unos das antes de la tiroidectoma, con lo que se consigue disminuir la vascularizacin de la glndula, facilitando la reseccin quirrgica. La yodoterapia resulta ms necesaria cuando la glndula es grande, su consistencia es blanda y se aprecia la existencia de un soplo. Existen diversas pautas de yodoterapia preoperatoria. Una de ellas consiste en administrar 5 gotas diarias de solucin de Lugol durante los 7-10 das previos a la intervencin. El mtodo de preparacin citado es clsico y seguro, pero desde la publicacin de PIMSTONE y HOFFE (1970) se sabe que es posible efectuarla utilizando slo propranolol. A partir de entonces diversos trabajos han demostrado la eficacia, rapidez y economa del mtodo. Algunos autores propugnan la
combinacin de propranolol y yoduros. El mtodo est especialmente indicado cuando, por razones mdicas o sociales, la intervencin no puede demorarse las 4-8 semanas que exige la preparacin por el mtodo clsico. Otra indicacin clara de esta tcnica es la intolerancia a los tioderivados o a los yoduros. En la experiencia de nuestro grupo, publicada por TRESNCHEZ et al (1978), las dosis empleadas oscilaban entre 80 y 180 mg/da, repartidas cada 6 h hasta que desaparecan los signos y sntomas de simpaticotona; ello ocurra hacia el cuarto o quinto da de iniciado el tratamiento. En nuestra experiencia posterior, las dosis necesarias han sido netamente superiores en algn caso. Tras la intervencin, la medicacin con propranolol debe mantenerse 7 das ms. Tratamiento radioisotpico. En este segundo tipo de teraputica radical la curacin del hipertiroidismo en la enfermedad de Graves-Basedow se obtiene mediante la administracin de yodo radiactivo. La facilidad y la comodidad de la tcnica, la falta de efectos secundarios importantes y la baja relacin coste/beneficio, tan valorada en la actualidad, han hecho de este el mtodo de eleccin para muchos grupos de trabajo, especialmente americanos. El posible efecto del 131I sobre la aparicin de leucemias y de cncer tiroideo o la irradiacin nociva de las gnadas se han planteado como argumento durante dcadas por los detractores del mtodo. No obstante, casi todas las publicaciones sobre el tema demuestran que no existen diferencias significativas entre los individuos tratados y los no tratados con 131 I en relacin con la posterior incidencia de leucosis y otros cnceres. En cuanto a su posible efecto nocivo sobre las clulas germinales, aunque la opinin ampliamente dominante es que estos tratamientos son inocuos, no ha transcurrido el suficiente tiempo para descartarlo con absoluta certeza. Por eso, parece algo prematura la actitud tomada por diversos autores de administrar dosis teraputicas de 131I a jvenes e incluso a nios. Nosotros, en general, permanecemos fieles a la norma clsica de reservar este tratamiento a pacientes mayores de 40 aos, aunque tambin hemos prescrito el tratamiento con radioyodo, si la indicacin es clara, en individuos de 20-40 aos. El efecto desfavorable de este tipo de tratamiento, ampliamente comprobado, es la aparicin de hipotiroidismo, que aumenta a lo largo de los aos. El 40-70%, segn las estadsticas, desarrolla hipotiroidismo en un plazo mximo de 10 aos. En un complejo estudio organizado por el U.S. Public Health Service (1971) se comprob que la incidencia de hipotiroidismos disminua con el nmero de rad administrados. La existencia de estos datos determina que nuestra tendencia actual, de acuerdo con el Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Vall dHebron de Barcelona (DOMNECH TORN), consista en la administracin de dosis fraccionadas bajas-medias de 131I (50-80 Ci/g de tejido tiroideo), con las cuales hemos obtenido excelentes resultados. Por eso, en lneas generales, preferimos el tratamiento radioisotpico al quirrgico en la enfermedad de Graves-Basedow. Criterios de eleccin. En la tabla 16.23 se resumen los criterios de eleccin para el tratamiento de la enfermedad. A continuacin se indica la terapia en situaciones especiales. Tratamiento en el curso del embarazo. Dado que el radioyodo est absolutamente contraindicado, la opcin teraputica debe establecerse entre la ciruga y los tioderivados. Estos ltimos tienen el inconveniente de que pueden producir hipotiroidismo y bocio en el recin nacido, pues la placenta permite el paso de las tionamidas desde la madre al feto, mientras que es relativamente impermeable a las hormonas tiroideas. Esta circunstancia ha llevado a algunos autores a preconizar la realizacin de la tiroidectoma subtotal en el segundo trimestre. No obstante, la opinin dominante en el momento actual, que compartimos, es que el tratamiento de eleccin es el mdico, utilizando la dosis menor de tioderivados compatible con el bienestar de la paciente. Es mejor utilizar el propiltiouracilo, ya que atraviesa la barrera placentaria en menor grado. Los controles deben ser frecuentes y los anlisis de2081
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TABLA 16.23. Criterios de eleccin del tipo de tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow

Tratamiento mdico Inicio reciente de la enfermedad Bocio ausente o de pequeo tamao Buenas posibilidades de control regular de la evolucin Tratamiento quirrgico Bocio de gran tamao Fracaso del tratamiento mdico a largo plazo Indicacin social de tratamiento definitivo Edad inferior a 40 aos Tratamiento radioisotpico Fracaso del tratamiento mdico a largo plazo Indicacin social de tratamiento definitivo Bocio ausente o de pequeo tamao Edad superior a 40 aos
ben incluir la determinacin de tiroxina libre y de TSH. Un dato a favor de esta decisin es la mejora espontnea de la enfermedad que suele observarse en los ltimos meses del embarazo. Utilizando dosis bajas de tionamidas la observacin de efectos secundarios en el recin nacido es excepcional. La lactancia materna, en general, debe proscribirse, ya que los tioderivados se secretan con la leche, aunque tambin se ha sealado una secrecin menor en el caso del propiltiouracilo. La tiroidectoma subtotal, que ha de realizarse durante el segundo trimestre, debe indicarse slo en casos muy excepcionales, que exijan grandes dosis de tioderivados para su control y, sobre todo, cuando haya intolerancia a estos frmacos. En tales casos, la preparacin para la ciruga debe basarse en la administracin de propranolol, con la adicin opcional de yoduros, segn el mtodo ya descrito. Tratamiento de la oftalmopata infiltrativa. Debe abordarse de forma independiente del tratamiento del hipertiroidismo porque pueden existir discordancias evolutivas entre ambas manifestaciones de la enfermedad de Graves-Basedow. En las formas leves, las principales molestias del paciente consisten en lagrimeo, fotofobia e irritacin ocular. Para combatirlas y proteger los globos oculares de la infeccin pueden ser tiles las siguientes medidas: utilizar gafas oscuras para proteger los globos oculares del sol, viento y cuerpos extraos, instilar gotas de metilcelulosa al 1%, dormir con la cabeza en posicin ms elevada y administrar diurticos para disminuir el edema local. Cuando los prpados no cierran adecuadamente los globos oculares, puede estar indicada la oclusin durante el sueo o bien el cierre temporal de un ojo. En las formas graves de oftalmopata infiltrativa definidas como exoftalma maligna y que pueden conducir a la ceguera, deben instaurarse distintos tipos de medidas teraputicas. La primera de ellas, que por fortuna suele ser notablemente eficaz, es la administracin de prednisona a dosis elevadas, que pueden alcanzar los 140 mg/da. Las dosis deben disminuirse una vez obtenida la mejora, y puede repetirse la pauta teraputica si es necesario. En opinin de CHAR (1991), la mejor pauta consiste en la administracin de 100 mg/da de prednisona por va oral durante slo 8 das. Algunos autores han obtenido buenos resultados con la inyeccin retrobulbar de un glucocorticoide dpt (de depsito o de liberacin lenta). No obstante, la tcnica resulta molesta para el paciente y no suele ser bien aceptada. Un tratamiento alternativo con el que pueden obtenerse buenos resultados en manos de un radioterapeuta experto es la irradiacin de los tejidos retrorbitarios. Con un acelerador lineal puede alcanzarse la dosis total de 2.000 rad, en 10 sesiones durante 2 semanas, sin lesionar los tejidos adyacentes. En estas formas graves de oftalmopata infiltrativa se han utilizado frmacos inmunodepresores, como ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina y, recientemente, ciclosporina. No obstante, los resultados obtenidos hasta ahora son discrepantes y difciles de valorar y, 2082
por otra parte, la utilizacin de dichas sustancias se halla tambin muy limitada por sus efectos indeseables. Si los procedimientos mdicos fracasan debe recurrirse a los quirrgicos. Una intervencin sencilla y til, cuando la falta de oclusin plantea graves problemas, es la tarsorrafia parcial. No obstante, el papel decisivo de la ciruga en el exoftalmos maligno consiste en la intervencin descompresiva. Las tcnicas ms utilizadas en la actualidad son la transfrontal y la transantral. La prctica de la descompresin ocular puede ser decisiva en algunos casos para salvar la vista del paciente. Adems de las citadas, existen otras tcnicas quirrgicas tiles para el tratamiento de la oftalmopata infiltrativa. As, se han descrito diversas tcnicas para la correccin de la retraccin del prpado superior y varios tipos de ciruga muscular extraocular utilizados, con xito dudoso, en el tratamiento de la diplopa producida por la miopata extraocular de la enfermedad de Graves. La molesta diplopa puede, tambin, intentar ser corregida mediante la utilizacin de prismas. Tratamiento del mixedema pretibial. Cuando el mixedema pretibial es importante, pueden obtenerse buenos resultados mediante el tratamiento tpico oclusivo con glucocorticoides. Tratamiento de la crisis tirotxica. La crisis tirotxica constituye una grave emergencia mdica, por fortuna en la actualidad muy rara, que pone en peligro la vida del paciente y que debe ser tratada con prontitud y energa. El tratamiento debe estar orientado a combatir los cuatro aspectos siguientes del proceso: a) secrecin aumentada de hormonas tiroideas; b) exceso de respuesta de la periferia; c) dficit en los mecanismos fisiolgicos de compensacin, y d) causas desencadenantes del proceso. 1. Secrecin aumentada de hormonas tiroideas. Deben administrarse 20 mg de metimazol cada 4 h o su equivalente. La mayora de los autores aconsejan el propiltiouracilo (200 mg cada 4 h) por su efecto sobre la desyodinacin perifrica de la tiroxina. Asimismo, debe aadirse yodo (30 gotas diarias de solucin de Lugol por va oral o 1 g de yoduro sdico por va intravenosa cada 8 h). No obstante, en opinin de BAGDADE (1986), no debe iniciarse la yodoterapia por lo menos hasta una hora despus de haber comenzado la administracin de tioderivados, con objeto de que el yodo no pueda ser utilizado en la sntesis de nuevas hormonas tiroideas. 2. Exceso de respuesta de la periferia. Con este fin se puede emplear propranolol a la dosis de 40-80 mg por va oral cada 6 h o, si es preciso, por va intravenosa a la dosis de 1 mg/min hasta alcanzar un mximo de 10 mg por administracin. 3. Dficit en los mecanismos fisiolgicos de compensacin. Este apartado del tratamiento incluye diversas medidas generales, como la aplicacin de refrigeracin y el aporte adecuado de lquidos, glucosa, electrlitos y complejo vitamnico B. Habitualmente se administra hidrocortisona, a la dosis de 100 mg cada 6 h, con objeto de inhibir la conversin perifrica de T4 en T3, disminuir la fiebre y mantener la presin arterial. 4. Causas desencadenantes del proceso. Por ltimo, como es obvio, deben tratarse en forma adecuada los factores desencadenantes, si los hay, y muy especialmente las infecciones.
Bocios nodulares txicos

A diferencia de la enfermedad de Graves-Basedow, el hipertiroidismo de los bocios nodulares txicos se produce en una glndula no agrandada difusamente, sino con uno o varios ndulos de notable tamao. Por otra parte, el hipertiroidismo de origen nodular carece de las manifestaciones oculares que forman parte de la caracterstica trada de la enfermedad de Graves-Basedow. Nomenclatura y clasificacin. La primera descripcin de este tipo de hipertiroidismo data de 1912, ao en que PLUMMER refiri el bocio adenomatoso txico con ausencia de
exoftalmos y defini las caractersticas diferenciales con el bocio exoftlmico o enfermedad de Basedow. A partir de entonces el nombre de enfermedad de Plummer ha sido el ms utilizado en la literatura mdica para distinguir las formas nodulares de hipertiroidismo sin exoftalmos de la clsica enfermedad de Graves-Basedow. No obstante, los conocimientos actuales sobre estos bocios nodulares txicos permiten diferenciar, por lo menos, dos tipos distintos que deben ser estudiados por separado: a) el adenoma txico o bocio uninodular txico, y b) el bocio multinodular o multiheteronodular txico. Debe sealarse, sin embargo, que algunos autores siguen englobando estas formas de hipertiroidismo en una sola descripcin como bocio nodular o multinodular txico, o enfermedad de Plummer.
Adenoma txico
Se define como adenoma txico la presencia de un ndulo tiroideo nico, gammagrficamente caliente, con caractersticas de autonoma funcional, que origina una inhibicin del resto del tejido tiroideo. El ndulo autnomo puede producir una secrecin excesiva de hormonas tiroideas y ocasionar hipertiroidismo. Estas caractersticas que definen el proceso estn presentes en las fases avanzadas de su evolucin, pero no as, algunas de ellas, en las fases iniciales. Cuando produce hipertiroidismo se lo conoce tambin como bocio uninodular txico, ndulo txico, bocio adenomatoso txico, ndulo txico de Plummer o enfermedad de Plummer, mientras que en las fases previas al hipertiroidismo se lo denomina ndulo activo, ndulo caliente, ndulo autnomo o ndulo con funcin autnoma. El adenoma txico es una afeccin relativamente frecuente en las reas en que se observa el bocio simple. Por eso, es una entidad mucho mejor conocida en Europa que en EE.UU. En una amplia estadstica recogida en Francia por VAGUE et al (1965), el adenoma txico representaba el 13% del total de los hipertiroidismos registrados. El predominio de esta afeccin en las mujeres es muy notable (93%). Aunque el proceso puede aparecer a cualquier edad, la mayora de los casos se inician entre los 30 y los 40 aos. Etiologa. La etiologa del adenoma txico no es bien conocida. La teora clsica se basa en admitir, como factor inicial, la accin estimulante de la TSH sobre una parte del tiroides especialmente sensible al efecto de la hormona tirotropa. De hecho, la heterogeneidad funcional del tejido tiroideo es bien conocida, y se pone de manifiesto sobre todo en el caso del bocio simple, en cuya historia natural existe una evolucin ineludible hacia la nodulacin. Esta teora, atractiva pero no demostrada, tiene la ventaja de adscribir el proceso, aunque de forma muy particular, a la bociognesis, lo que coincida con la nocin de frecuencia de la enfermedad en las distintas reas geogrficas. Como se comenta en las pginas dedicadas a la bociognesis y a la etiopatogenia del bocio multinodular txico, modernos estudios han aportado nuevas ideas basadas en la existencia de clonas de clulas foliculares tiroideas autnomas y de otros factores de crecimiento que pueden ayudar a comprender la etiopatogenia del adenoma txico. La ausencia de inmunoglobulinas estimulantes del tiroides en el suero de estos enfermos demuestra que su etiologa no guarda relacin alguna con la de la enfermedad de GravesBasedow. Anatoma patolgica. Desde el punto de vista macroscpico el adenoma txico es una lesin nodular limitada por una cpsula bien individualizada, de tamao variable, casi siempre superior a 3 2 cm. Al corte, bajo la cpsula, de espesor en general fino, se aprecia un parnquima bastante homogneo, de color marrn rojizo o blanquecino y algunas veces con aspecto qustico o hemorrgico. Con cierta frecuencia el adenoma txico no es la nica lesin. Junto a l, e incluso en
Fig. 16.52. Adenoma txico, estadio 2. Inhibicin parcial del lbulo izquierdo.
el otro lbulo, pueden existir pequeos ndulos que no se han podido descubrir mediante la palpacin y la exploracin gammagrfica, pero que s se identifican con la utilizacin de los modernos equipos de ecografa de alta resolucin. El estudio microscpico permite distinguir un aspecto bastante heterogneo de los folculos tiroideos. Pueden existir zonas que parecen hipofuncionales con folculos dilatados, incluso qusticos, repletos de coloide y sin vesculas de resorcin, con clulas cbicas o planas de ncleo pequeo, aunque suelen predominar las zonas de aspecto hiperfuncionante con folculos de mediano o pequeo tamao constituidos por clulas cilndricas de ncleo ms voluminoso y coloide menos abundante, con presencia de vesculas de resorcin. Estadios evolutivos. Mediante la valoracin evolutiva de la clnica, de la gammagrafa y de las pruebas funcionales, VAGUE et al (1965) describieron los siguientes estadios en la historia natural del adenoma txico: Estadio 1. El ndulo activo es isofijante y no inhibe el resto del parnquima tiroideo. El estudio gammagrfico no permite fijar los lmites del ndulo palpable. En este estadio tiene gran importancia diagnstica la prueba de la T3, que consigue delimitar en la gammagrafa el ndulo autnomo como nica parte del tejido tiroideo que persiste activa tras la administracin de aqulla. Estadio 2. El ndulo activo inhibe parcialmente el resto del parnquima tiroideo. La prueba de la T3, que completa la inhibicin del tiroides parcialmente inhibido, y la de la TSH, que consigue la estimulacin de este parnquima, permiten estudiar la situacin funcional del adenoma txico (fig. 16.52). Estadio 3. En esta fase, el resto del parnquima tiroideo, no nodular, est completamente inhibido. En la gammagrafa se aprecia slo la imagen del ndulo activo. La estimulacin con TSH permite poner en evidencia el parnquima inhibido por el ndulo. En este estadio, lo mismo que en los anteriores, no puede objetivarse signo alguno de hipertiroidismo ni por la exploracin clnica ni por la funcional (fig. 16.53). Estadio 4. Este estadio es parecido al anterior, pero en l la secrecin de hormonas tiroideas por el ndulo es excesiva y pueden observarse signos discretos de hipertiroidismo. Estadio 5. Se caracteriza por la existencia de un cuadro florido de hipertiroidismo producido por un adenoma txico. El estudio gammagrfico y la respuesta a la prueba de la TSH son iguales a los de los estadios 3 y 4. Aunque en lneas generales esta clasificacin de VAGUE en estadios evolutivos se ajusta a la clnica y es til desde el punto de vista didctico, debe advertirse que pueden observarse casos que no se adaptan a ella, en los que existe hiper2083
ENDOCRINOLOGA
Fig. 16.53. Adenoma txico, estadio 3. A. Inhibicin total del lbulo izquierdo. B. Aparicin de tejido tiroideo inhibido tras estimulacin con TSH.
tiroidismo, pero no se registra una total inhibicin funcional del lbulo contralateral. Cuadro clnico. El cuadro clnico del adenoma txico es muy variable segn el momento evolutivo en que se explore al paciente. Los estadios 1 y 2 pasan con frecuencia inadvertidos, pues cursan con eutiroidismo. La exploracin clnica revela slo la existencia de un ndulo tiroideo de pequeo o mediano tamao, situado en cualquiera de los lbulos o en el istmo, indoloro y de consistencia firme, pero no dura. Dado el tamao moderado del ndulo, as como la ausencia de sntomas locales y generales, el diagnstico en estas fases iniciales del proceso es casi siempre casual con motivo de un reconocimiento mdico. En el estadio 3, que asimismo cursa con eutiroidismo, el tamao del adenoma alcanza ya los 3 cm de dimetro y su volumen explica que, a menudo, sea descubierto por el propio paciente. Es, por tanto, en este estadio, y en los 4 y 5 en los enfermos menos observadores, en los que se realiza mayor nmero de diagnsticos. En el estadio 3 la sintomatologa se limita, asimismo, a la presencia del ndulo, que es indoloro, de contorno liso y consistencia firme, pero no dura. El resto del parnquima tiroideo casi nunca es palpable.
En los estadios 4 y 5 la existencia del ndulo tiroideo se acompaa de sntomas y signos de hipertiroidismo de menor a mayor intensidad. Debe destacarse que, a diferencia de lo que ocurre en la enfermedad de Graves-Basedow, nunca se observa oftalmopata infiltrativa o mixedema pretibial. Con frecuencia el hipertiroidismo del adenoma txico adopta una forma de presentacin en la que predominan los sntomas cardiocirculatorios. No es infrecuente que sea el cardilogo que atiende una taquiarritmia con insuficiencia cardaca o sin ella, difcilmente corregible, quien descubra la situacin de tirotoxicosis que ha originado el trastorno. El nmero relativamente elevado de formas cardiocirculatorias que se observan en el adenoma txico puede explicarse por la edad, ms bien avanzada, de estos pacientes que hace ms probable la presencia de una cardiopata subyacente y, sobre todo, de un hipertiroidismo subclnico durante un perodo muy prolongado. Aparte de estas caractersticas, en los estadios 4 y 5 pueden darse todos los sntomas y formas clnicas del hipertiroidismo referidos con detalle al describir la enfermedad de Graves-Basedow. Cabe sealar que en el estadio 4 existe slo un hipertiroidismo leve que muchas veces es subclnico, identificable slo por la realizacin de las pruebas funcionales adecuadas. Diagnstico. El diagnstico del adenoma txico es fcil en cualquiera de sus fases, siempre que se cuente con la ayuda de la gammagrafa y de las pruebas funcionales. En los estadios 1, 2 y 3, en los que existe normofuncin tiroidea, el diagnstico se orienta, tras la palpacin del ndulo tiroideo, al descubrir la gammagrafa que se trata de un ndulo isofijante o caliente. Las pruebas de inhibicin y estimulacin permiten completar el diagnstico. En los estadios 4 y 5, el diagnstico plantea todava menos dificultades, ya que existen signos y sntomas de hipertiroidismo ms o menos patentes, que la determinacin de los niveles circulantes de T4 y T3 confirma. Aunque las pruebas diagnsticas citadas en teora pueden realizarse en todos los casos (tabla 16.24), su prctica puede ser superflua cuando el diagnstico es claro, de modo que, si es posible, es mejor omitirlas ya que, adems, son incmodas y pueden causar molestias al paciente. Pronstico. El pronstico de la afeccin, incluso en sus estadios avanzados, es favorable si se efecta un tratamiento co-
TABLA 16.24. Resumen de la clnica y la exploracin funcional de los distintos estadios del adenoma txico
Clnica Estadio 1 Ndulo palpable Eutiroidismo Ndulo palpable Eutiroidismo T4 y T3 Normales Gammagrafa Normal Ndulo isofijante Ndulo caliente Discreta hipocaptacin del resto del parnquima Ndulo caliente Anulacin funcional del resto del parnquima Igual que en estadio 3 Prueba de supresin con T3 Supresin del tejido tiroideo, excepto el ndulo Prueba de estimulacin con TSH No indicada
Estadio 2
Normales
Aumento de la supresin Aumento de la del tejido tiroideo, captacin de la zona excepto el ndulo inhibida No indicada Recuperacin de la actividad funcional de la zona inhibida Igual que en estadio 3
Estadio 3
Ndulo que alcanza 3 cm en su dimetro mayor Eutiroidismo Ndulo de tamao igual o superior al estadio 3 Pueden existir discretos signos y/o sntomas de hipertiroidismo Ndulo de tamao igual o superior al estadio 3 Signos y sntomas de hipertiroidismo
Normales
Estadio 4
Algo elevadas
No indicada
Estadio 5
Elevadas
Igual que en estadio 3
No indicada
Igual que en estadio 3
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rrecto. No obstante, la enfermedad no tratada puede conducir a la muerte por cardiopata que a menudo complica la evolucin de estos pacientes. La existencia de una neoplasia en el seno de un ndulo caliente es una eventualidad muy improbable. Es precisamente la caracterstica gammagrfica hiperfijante (caliente) la que prcticamente asegura su benignidad. Aunque se han descrito algunos casos en los que el estudio histolgico de la pieza descubri un carcinoma en el seno del adenoma txico, ello no invalida la regla general citada ni ensombrece el pronstico. Tras la exresis, el resto del parnquima recupera su funcin en un plazo relativamente breve estimulado por la TSH endgena, de modo que apenas suele aparecer hipotiroidismo. Slo en casos excepcionales la recuperacin puede retrasarse hasta un ao o ms, y durante este tiempo el paciente puede presentar signos y sntomas de hipotiroidismo. Tratamiento. En general, se considera que el tratamiento ms aconsejable del adenoma txico es su exresis quirrgica. No obstante, en los estadios 1 y 2 de la afeccin, en que es posible la deteccin del proceso, parece lgico adoptar una actitud expectante, controlando la evolucin. En el estadio 3 tambin cabe esta actitud, sobre todo teniendo en cuenta recientes informes relativos a la posible remisin espontnea del ndulo tras fenmenos de hemorragia o necrosis. No obstante, la intervencin quirrgica es quiz la decisin ms adecuada, que en ocasiones se halla asimismo justificada por motivos estticos. Finalmente, en los estadios 4 y 5 el ndulo debe eliminarse por ciruga o por radioyodo. En caso de escoger la intervencin quirrgica, debe estar precedida del correspondiente tratamiento con tioderivados, con propranolol solo o con propranolol y yodo, segn las pautas ya descritas. La intervencin debe limitarse a la hemitiroidectoma del lado afecto, si la exploracin quirrgica demuestra la indemnidad macroscpica del lbulo contralateral. El adenoma txico puede tambin destruirse mediante la administracin de 131I, pero las dosis son 2 o 3 veces mayores que las utilizadas en la enfermedad de Graves-Basedow. Pese a que el tratamiento es eficaz, la mayora de los autores consideran que el tratamiento de eleccin es el quirrgico, reservando la teraputica con radioyodo para los casos en los que la ciruga est contraindicada. Tras la exresis del adenoma o su destruccin con 131I, el paciente debe seguir sin tratamiento y bajo control mdico, en espera de que la secrecin endgena de la TSH active el resto glandular inhibido y se normalice la funcin tiroidea. En esta situacin puede tolerarse un hipotiroidismo leve sin tratamiento, porque la instauracin de la medicacin sustitutiva equivale a renunciar a que el paciente consiga establecer el eutiroidismo por s mismo. Recientemente se han llevado a cabo intentos de tratar el adenoma txico mediante inyecciones percutneas de etanol, consiguindose la remisin del hipertiroidismo (MONZANI et al, 1992).
de los 50 aos. Este predominio en edades avanzadas est relacionado con el hecho de que la nodularidad representa la ltima fase en la historia natural del bocio simple. Etiopatogenia. Como ya se ha expuesto en el apartado del bocio simple, los episodios sucesivos de hiperplasia e involucin conducen a la tercera fase evolutiva o fase de nodularidad del bocio simple. Algunos de estos ndulos son fros y corresponden a zonas involutivas y afuncionales del bocio, as como a quistes o a zonas de fibrosis o hemorragia. Por el contrario, otros ndulos son calientes, correspondiendo a ndulos seudoadenomatosos con una rica vascularizacin. El exceso de aporte ydico y otras causas no conocidas producen el aumento de funcin de uno o varios de estos ltimos ndulos, lo que origina hipertiroidismo. En esta fase, la actividad de los ndulos es autnoma, es decir, independiente de la regulacin por la TSH endgena, y la hipersecrecin de hormonas tiroideas por aqullos produce una inhibicin de la secrecin de la TSH, que origina, a su vez, el reposo funcional del resto del parnquima tiroideo. La coexistencia en el mismo bocio de ndulos calientes en situacin de desconexin del gobierno de la TSH y de ndulos fros explica la denominacin de bocio multiheteronodular txico que GILBERT-DREYFUS defiende para este tipo de tirotoxicosis. No obstante, y como el mismo autor acepta, esta situacin de heteronodularidad, es decir, presencia de ndulos fros y calientes, no siempre se da, por lo que es preferible denominar al proceso bocio multinodular txico. Las relaciones etiopatognicas entre el adenoma y el bocio multinodular txico no estn claramente establecidas. Desde el punto de vista clnico y gammagrfico, la distincin entre las formas tipo de ambas afecciones resulta evidente, pero no hay duda de que existen otras intermedias que justifican las teoras unicistas defendidas por muchos autores. En este sentido, cabe sealar que la ciruga del adenoma txico permite descubrir con cierta frecuencia la presencia de pequeos ndulos contralaterales. Los modernos estudios de STUDER et al (1985) ayudan a comprender la etiopatogenia de la afeccin. Segn estos autores, una pequea minora de clulas foliculares poseeran un potencial de crecimiento superior, y la replicacin preferencial de estas clonas celulares ante pequeos estmulos dara lugar a la generacin de nuevos folculos. Algunos de stos poseeran un elevado grado de autonoma en relacin con la TSH, mientras que otros tendran un elevado potencial de crecimiento. Ambas capacidades seran completamente independientes, lo que explicara el hecho observado en la clnica de que crecimientos nodulares tiroideos discretos, apenas detectables, pueden originar un cuadro de tirotoxicosis. Al igual que ocurre en el adenoma txico, la ausencia de manifestaciones oculares y de inmunoglobulinas estimulantes del tiroides en el suero de los pacientes seala que la etiologa del proceso no guarda relacin con la enfermedad de Graves-Basedow. No obstante, debe sealarse que en ms del 45% de los bocios multinodulares se han detectado anticuerpos antitiroideos sricos a ttulos bajos en el suero, los cuales tienen relacin con los infiltrados linfoides tiroideos observados en estos pacientes. Aunque tales alteraciones autoinmunes pueden representar slo un epifenmeno del bocio multinodular, no hay duda de que existe la posibilidad, especialmente tras el descubrimiento de la presencia de TGI en el suero de alguno de estos pacientes, de que determinados bocios multinodulares posean una etiopatogenia autoinmune. Anatoma patolgica. El estudio histopatolgico pone en evidencia las diferentes fases evolutivas y de actividad funcional de los distintos ndulos tiroideos. Los ndulos activos o calientes muestran las caractersticas histolgicas de hiperfuncionalidad ya descritas. En cuanto a los ndulos fros o no funcionantes pueden corresponder a dos tipos histolgicos: en reposo o parcialmente involucionados y en involucin completa e irreversible. 2085
Bocio multinodular txico

Se denomina bocio multinodular txico al hipertiroidismo que puede aparecer en la fase nodular del bocio simple cuando uno o ms ndulos se hacen calientes, es decir, hiperfuncionantes, porque secretan una cantidad excesiva de hormonas tiroideas. La enfermedad se designa tambin con los nombres de bocio nodular txico, bocio multiheteronodular txico, bocio adenomatoso txico, tiroides multinodular autnomo y enfermedad de Plummer. El bocio multinodular txico representa, segn GILBERTDREYFUS (1972), el 6% de los hipertiroidismos. Ms del 50% de los casos aparecen en enfermos portadores de un bocio endmico y que, por tanto, viven o provienen de una zona de endemia bociosa. La enfermedad, como es lgico dada la distribucin sexual del bocio simple, predomina en las mujeres, con el 90-95% de los casos. Aparece sobre todo a partir
ENDOCRINOLOGA
Las caractersticas histopatolgicas de los primeros corresponden a la fase 2 o coloide de la historia del bocio simple: los folculos estn repletos de coloide y las clulas foliculares, que estn aplanadas, poseen un ncleo normal y escaso citoplasma. Estos ndulos en reposo son los que pueden reactivarse transformndose en calientes si se produce una nueva fase de estimulacin por TSH endgena. En cuanto a los segundos, ndulos en involucin definitiva, corresponden a zonas qusticas, fibrosas, hemorrgicas, incluso con depsitos clcicos. En ellas pueden observarse algunos restos de folculos tiroideos con ncleos picnticos y protoplasmas difcilmente identificables. Como ya se ha sealado, es posible observar, adems, infiltrados linfoides focales, en mayor o menor grado, en un nmero importante de pacientes. Cuadro clnico. Est centrado en las caractersticas que ofrece el hipertiroidismo del bocio multinodular txico. No obstante, rara vez se produce la tirotoxicosis florida descrita en la enfermedad de Graves-Basedow. La prdida de peso suele ser moderada y con cierta frecuencia no se observan diarrea, hipersensibilidad al calor y sudacin caliente. En cambio, a menudo se comprueban aumento del nerviosismo, tendencia al insomnio y temblor moderado. Un signo clnico constante es la taquicardia, que con frecuencia se acompaa de arritmia por fibrilacin auricular y de otras manifestaciones de la temible cardiopata tirotxica. Una de las formas clnicas poco llamativas que puede adoptar el hipertiroidismo en estos pacientes es la forma aptica de Lahey, ya descrita tambin en la enfermedad de Graves-Basedow. En ella, los fenmenos circulatorios suelen estar ausentes, destacando la apata y la indiferencia del enfermo, la notable prdida de peso y la aparicin de una miopata tirotxica. El bocio suele ser importante, pero no especialmente voluminoso. En ms de la mitad de observaciones, el peso de la glndula supera los 150 g (GILBERT-DREYFUS, 1972). La palpacin revela una hiperplasia difusa del tiroides, con ndulos de diverso tamao de consistencia firme o dura. No se aprecia soplo parenquimatoso. La ausencia de oftalmopata infiltrativa y de mixedema pretibial es un hecho constante, de modo que su presencia obliga a excluir el diagnstico. Diagnstico. Si la clnica de hipertiroidismo es importante, su diagnstico no ofrece dificultad alguna, una vez comprobada por palpacin la existencia de un bocio multinodular. En cambio, si los sntomas y signos de tirotoxicosis son poco aparentes, el diagnstico puede pasar fcilmente inadvertido si no se piensa en l. Al realizar las obligadas determinaciones hormonales stas no deben limitarse a la concentracin srica de T4, sino que deben incluir la de T3, ya que no son raras en esta entidad las formas de T3-tirotoxicosis. El estudio gammagrfico pone en evidencia una notable heterogeneidad en la captacin del istopo. Existen ndulos calientes, y casi siempre otros fros, mientras que el resto del parnquima est total o parcialmente inhibido (fig. 16.54). En raras ocasiones la enfermedad de Graves-Basedow puede asentar sobre un bocio preexistente, originando dificultades de diagnstico diferencial con el bocio multinodular txico. En caso de duda, casi siempre por existir algn signo de oftalmopata infiltrativa, puede ser til la prueba de estimulacin con TSH que no modifica la gammagrafa de la enfermedad de Basedow y, en cambio, evidencia las zonas inhibidas en el bocio multinodular txico. Tambin puede resultar til la determinacin de los anticuerpos antitiroideos, ya que en el bocio multinodular txico son negativos o positivos a ttulo bajo y en la enfermedad de Basedow son frecuentes las positividades a ttulos elevados, pero la prueba de mayor utilidad es la determinacin de anticuerpos antirreceptor de la TSH, ya que si su hallazgo es positivo resulta decisivo para el diagnstico de la enfermedad de Graves-Basedow. 2086
Fig. 16.54. Bocio multinodular txico. Se observan ndulos calientes, ndulos fros (reas sealadas) e inhibicin parcial del parnquima tiroideo.
Evolucin y pronstico. Aunque tericamente cabe la remisin del hipertiroidismo de un bocio multinodular txico, por necrosis o hemorragia de los ndulos activos, esta posibilidad es mnima, sobre todo teniendo en cuenta, como ya se ha expuesto, que otros ndulos en reposo pueden tomar el relevo y mantener la situacin de tirotoxicosis. El pronstico de la afeccin, de modo parecido a lo que ocurre con el adenoma txico, es favorable si el diagnstico se establece precozmente y se realiza el tratamiento oportuno. En caso contrario, queda ensombrecido notablemente por la cardiopata tirotxica, pues dada la edad promedio en que aparece el bocio multinodular txico, que es superior a la del adenoma txico, esta complicacin puede adquirir considerable gravedad. Tratamiento. El tratamiento de eleccin es la tiroidectoma subtotal. La preparacin para la intervencin quirrgica puede seguir cualquiera de las pautas indicadas para el adenoma txico. El tratamiento con 131I es factible tericamente e, incluso, algunos autores lo defienden como terapia de eleccin. No obstante, el control del hipertiroidismo con radioyodo en esta afeccin no es fcil de conseguir, porque incluso utilizando inicialmente dosis elevadas (50 mCi) la remisin slo se consigue en la mitad de los pacientes (MARTIN MILLER, 1978), debiendo proseguirse en la otra mitad con dosis adicionales de 131I. Por tanto, el tratamiento con radioyodo del bocio multinodular txico quedara reservado para los casos en que, por la causa que fuere, no puedan ser intervenidos.
Tipos infrecuentes de hipertiroidismo

Casi todos los hipertiroidismos observados en la clnica son producidos por la enfermedad de Graves-Basedow o por uno de los dos tipos de bocio nodular txico descritos. Slo algunos casos de hipertiroidismo resultan de causas distintas, que se resumen en la tabla 16.25 y que, pese a su rareza, conviene conocer. La aparicin de hipertiroidismo, con relevancia clnica, en las tiroiditis y en el carcinoma folicular es infrecuente, salvo en la peculiar situacin de la tiroiditis indolora linfocitaria o silente. Este aspecto de la hiperfuncin tiroidea se estudiar al tratar estas afecciones. Aqu, slo se mencionarn brevemente las otras posibilidades etiolgicas ya citadas en la tabla 16.25. El hipertiroidismo por secrecin excesiva de TSH se describe en Enfermedades del sistema hipotlamo-hipofisario. La tirotoxicosis inducida por el yodo o jod-Basedow es muy conocida desde que empez a emplearse la profilaxis ydica
TABLA 16.25. Tipos infrecuentes de hipertiroidismo

Excesiva secrecin de TSH Con tumor hipofisario Sin tumor hipofisario Tirotoxicosis inducida por yodo (jod-Basedow) Profilaxis del bocio Amiodarona Carcinoma folicular de tiroides Tiroiditis Subaguda de De Quervain Indolora linfocitaria De Hashimoto Mola hidatiforme y coriocarcinoma Estruma ovrico Sndrome de McCune-Albright Tirotoxicosis facticia
del bocio endmico. Los mecanismos responsables del desarrollo de la tirotoxicosis del jod-Basedow no son bien conocidos, pero se sabe que el fenmeno se produce, sobre todo, en caso de aporte excesivo de yodo a un paciente afecto de bocio multinodular, de modo que los ndulos autnomos desconectados de la regulacin hipofisaria responden a esta cantidad excesiva de yodo con aumento de secrecin de hormonas tiroideas. En los pacientes con bocios uninodulares o multinodulares la administracin de yodo est, pues, contraindicada. Cuando se produce el hipertiroidismo en algunos de ellos debe interrogarse acerca de la posible ingesta de yodo como factor etiolgico. Otro posible cofactor del jod-Basedow, aunque menos frecuente, es que el paciente ya estuviera afecto de una forma clnicamente inaparente de enfermedad de Graves-Basedow con presencia de TSI en suero. Cuando ninguno de estos dos cofactores est presente hay que aceptar que debe de existir alguna predisposicin basada en una alteracin del mecanismo de autorregulacin tiroidea por el yodo, en los enfermos que padecen el jod-Basedow. En estos pacientes, el incremento de la disponibilidad del yodo no inhibira la sntesis hormonal sino que actuara activando la produccin intratiroidea de hormonas. Dado que este proceso es ms frecuente en reas de bocio endmico, es posible que una deficiencia previa en yodo produzca en algunos individuos un defecto en la autorregulacin del metabolismo del yodo (VOLP, 1989). Un dato de exploracin que puede resultar decisivo para orientar el diagnstico es la presencia de sintomatologa de hipertiroidismo con una captacin baja de 131I por el tiroides. Habitualmente la tirotoxicosis inducida por el yodo es dbil o moderada, y remite en forma espontnea tras la supresin del aporte yodado, por lo que slo requiere un breve perodo de tratamiento preferiblemente con propranolol. No obstante, si el paciente, como es habitual, es portador de un bocio multinodular con ndulos autnomos, debe aconsejarse el tratamiento quirrgico. Una forma peculiar del jod-Basedow es el hipertiroidismo por amiodarona. Este frmaco, ampliamente empleado en la terapia de las arritmias, posee un elevado contenido en yodo (40%) y una gran capacidad de acumulacin en el tiroides, ya que su vida media y la de su principal metabolito, la desetilamiodarona, son extraordinariamente prolongadas (40-100 das). La amiodarona produce una importante alteracin del metabolismo perifrico de la T4, que ocasiona un incremento de esta hormona y de la T3 inversa (rT3), un decremento de la T3 y alteraciones en la respuesta de la TSH a la TRH, en particular en el sentido de una curva hipotiroidea. Clnicamente puede producir bocio, hipotiroidismo e hipertiroidismo. En nuestra experiencia, en un grupo de pacientes sometidos a dosis elevadas durante largo tiempo se comprobaron las citadas alteraciones, observndose bocio en el 41,8%, e hipofuncin o hiperfuncin tiroidea en el 16% de los casos (SANMART et al, 1984). El hipertiroidismo producido por la amiodarona a menudo es difcil de reconocer porque puede
ser paucisintomtico, porque sus manifestaciones circulatorias se confunden con las de la enfermedad cardaca fundamental y, sobre todo, porque las pruebas tiroideas son difcilmente interpretables en quienes toman o han estado tomando amiodarona. Las pruebas diagnsticas ms tiles son la T3 total y la libre, y la determinacin de TSH. El tratamiento de las formas leves no ofrece por lo comn dificultades, ya que suele ser suficiente la supresin del frmaco y la administracin de bloqueadores beta a dosis moderadas, si no existe contraindicacin cardiolgica. Las formas graves, en cambio, pueden ser difciles de controlar. En algunos casos deben utilizarse los antitiroideos a dosis mximas y los bloqueadores beta a las mayores dosis que permita el estado cardiolgico del paciente. Si estas medidas no consiguen dominar el proceso, puede ensayarse la administracin de glucocorticoides (prednisona, 50-100 mg/da), que por mecanismo no bien conocido son capaces de controlar la situacin. La mola hidatiforme y el coriocarcinoma son entidades capaces de producir hipertiroidismo a travs de la estimulacin tiroidea producida por sustancias secretadas en el tejido trofoblstico. Existen datos que indican que alrededor del 50% de los pacientes que sufren una mola hidatiforme presentan una hiperfuncin tiroidea. En la placenta humana se han descrito dos sustancias que producen hipertiroidismo. La primera es la denominada tirotropina placentaria, y la segunda es otra tirotropina de mayor tamao que la anterior y de duracin de accin ms prolongada que parece idntica a la gonadotropina corinica humana (HCG). El hipertiroidismo por estas sustancias es similar al de otras etiologas, pero a menudo no se observa bocio. Tampoco se presentan las manifestaciones oftlmicas y drmicas de la enfermedad de Graves-Basedow. En ocasiones, y por razones no aclaradas, las pacientes permanecen clnicamente eutiroideas a pesar de que se observan cifras elevadas de hormonas tiroideas circulantes. Esta etiologa infrecuente del hipertiroidismo puede vislumbrarse si surgen sntomas de tirotoxicosis en una paciente que se cree embarazada o, sobre todo, si ya se conoce la existencia de un tumor trofoblstico. La determinacin del nivel de gonadotropinas corinicas urinarias constituye un mtodo fcil y til de deteccin ante esta sospecha diagnstica. Este tipo de hipertiroidismo se resuelve rpidamente tras la evacuacin de la mola y, en el caso del coriocarcinoma, con quimioterapia. Previamente a la supresin de la actividad trofoblstica, el hipertiroidismo puede ser tratado con xito con los mtodos mdicos habituales. El hipertiroidismo producido por un estruma ovrico (teratoma ovrico que contiene tejido tiroideo) es excepcional. Algunos de los casos descritos en la literatura corresponden a una poca en la que no se dispona de mtodos fidedignos de exploracin, por lo que resultan difciles de valorar en la actualidad. La sospecha clnica de esta variedad inslita de hipertiroidismo puede surgir cuando se comprueban sntomas de tirotoxicosis junto a una masa abdominal palpable o presencia de ascitis. La gammagrafa plvica con 131I est indicada ante esta sospecha diagnstica, aunque hay que tener en cuenta que se han publicado casos de falsos resultados positivos. Otra forma muy rara de hipertiroidismo es la que se ha descrito asociada con el sndrome de McCune-Albright. El proceso se caracteriza por la presencia de displasia fibrosa poliosttica, pigmentacin cutnea, precocidad sexual y otros diversos trastornos endocrinos entre los que destaca el hipertiroidismo. La causa del sndrome no es conocida y tampoco lo es la de la tirotoxicosis que acompaa al proceso. El cuadro hipertiroideo es de intensidad moderada. La exploracin demuestra incremento de las hormonas tiroideas, disminucin de la TSH, ausencia de TSI y presencia de ndulos tiroideos autnomos. El tratamiento ms aconsejable del componente hipertiroideo del sndrome es la tiroidectoma subtotal. La tirotoxicosis facticia es un cuadro clnico de hipertiroidismo producido por la administracin de hormonas tiroideas. Es un hecho infrecuente, pero que debe tenerse en cuenta, ya que en ocasiones puede plantear problemas diag2087
ENDOCRINOLOGA
nsticos. La ingestin de preparados tiroideos o de una dosis excesiva puede deberse a una prescripcin mdica inadecuada. As, puede ocurrir en un diagnstico errneo o una dosificacin inadecuada en el caso de hipotiroidismo, en una dosis excesiva en el intento de inhibir la TSH en el caso de carcinomas diferenciados de tiroides o en el intento de conseguir reducciones ponderales, mediante un mtodo inoportuno, en enfermos obesos con normofuncin tiroidea. En tales casos, el origen de la tirotoxicosis se establece fcilmente. En cambio, cuando el paciente afecto de un importante trastorno psiquitrico ingiere de forma subrepticia e intencionada el preparado tiroideo, el diagnstico puede plantear dificultades. En estos casos el cuadro clnico es similar al de la hiperfuncin tiroidea, y la determinacin de los niveles de hormonas tiroideas circulantes ofrece resultados distintos segn sea el tipo de preparado tiroideo utilizado. As, las cifras de T4 sern elevadas si el paciente ingiere tiroxina o tiroides desecado, y estarn disminuidas cuando ingiera T3. La realizacin de una captacin tiroidea con 131I ser en este caso muy til, ya que ofrecer unos valores muy bajos. Este patrn de cuadro hipertiroideo, hormonas circulantes elevadas y captacin baja no es, sin embargo, especfico de esta situacin, ya que tambin puede darse en el jod-Basedow, en el hipertiroidismo producido por tejido tiroideo ectpico en un ovario tumoral, en la tiroiditis subaguda de De Quervain y en la indolora linfocitaria, pero habitualmente el diagnstico diferencial de estos procesos puede realizarse con cierta facilidad. No obstante, cuando surgen dificultades para diferenciar la tirotoxicosis facticia de estos procesos, debe solicitarse una determinacin de tiroglobulina srica. sta ofrecer unos valores muy disminuidos cuando se trate de una tirotoxicosis facticia por ingestin de hormonas tiroideas, y en cambio valores elevados cuando el paciente sufra hipertiroidismo producido por alguna de las otras etiologas citadas (MARIOTTI et al, 1982). Una situacin clnica similar a la referida es la denominada tirotoxicosis por hamburguesa, recientemente descrita en EE.UU. y producida por la ingestin de carne de vaca triturada que contena glndula tiroides.
Tiroiditis*
El trmino tiroiditis designa un grupo heterogneo de enfermedades tiroideas con etiologa y cuadros clnicos diferentes, que presentan como caracterstica comn la existencia de infiltracin de la glndula por clulas inflamatorias. Por su gran heterogeneidad, las tiroiditis resultan de difcil clasificacin. Seguidamente, se describirn segn el orden expuesto en la tabla 16.26, basado en las caractersticas clinicoevolutivas de los diferentes procesos.
Tiroiditis agudas supuradas

Son procesos muy infrecuentes que se caracterizan por la colonizacin de grmenes pigenos, bacterias u hongos, en el seno del parnquima tiroideo. Los agentes responsables son, en la mayora de los casos, estafilococos, estreptococos y neumococos y, con menor frecuencia, salmonelas o Bacteroides. Por lo general, el proceso se propaga al tiroides desde infecciones localizadas en la regin del cuello, en el tracto respiratorio superior o en la faringe, o tras un traumatismo directo, aunque tambin es posible que la infeccin alcance la glndula por diseminacin hematgena o linftica desde localizaciones distantes. Se ha sealado como un importante factor predisponente la existencia de un bocio previo. El cuadro clnico suele iniciarse de modo sbito y cursar con fiebre, dolor local irradiado a regiones auriculares y signos inflamatorios. La palpacin puede ser muy molesta. La VSG est acelerada y hay leucocitosis. La funcin tiroidea es normal y, en los casos de absceso, la gammagrafa muestra una zona hipocaptante. El material aspirado de la glndula afecta de tiroiditis supurada contiene numerosos leucocitos polimorfonucleares y escasas clulas foliculares. El agente causal puede identificarse a travs del hemocultivo y/o del cultivo del material pigeno obtenido por aspiracin. El tratamiento consiste en antibioticoterapia adecuada y drenaje quirrgico, si es necesario; la evolucin suele ser rpida hacia la curacin sin secuelas.
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Tiroiditis subagudas
Tiroiditis subaguda, granulomatosa o de De Quervain
La tiroiditis de De Quervain es una enfermedad inflamatoria del tiroides de frecuente aparicin, que se caracteriza por la presencia de granulomas con clulas gigantes multinucleadas en la glndula. La entidad tiene numerosos sinnimos (tiroiditis aguda simple, de clulas gigantes, granulomatosa, seudotuberculosa) y puede aparecer a cualquier edad, aunque es rara en nios y se observa con mayor frecuencia entre la segunda y la quinta dcadas de la vida, con una relacin mujer/varn de 3-6:1. La mayora de los pacientes desarrollan la tiroiditis subaguda sobre un tiroides previamente sano, pero, en el 8-16% de los casos, existe un bocio previo. Etiologa. La etiologa de la tiroiditis subaguda es desconocida, si bien varios de sus aspectos clnicos apoyan la teora de que se trata de una infeccin vrica. Anatoma patolgica. La glndula afecta de esta tiroiditis se encuentra aumentada de tamao y consistencia de forma simtrica o asimtrica, dado que la enfermedad puede afectar un solo lbulo o los dos de forma conjunta o sucesiva. En el examen microscpico pueden observarse folculos infiltrados por clulas mononucleares y con roturas en el epitelio,
*M. Foz Sala y A. Lucas Martn
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TABLA 16.26. Clasificacin de las tiroiditis

Tiroiditis agudas supuradas Tiroiditis subagudas Tiroiditis subaguda, granulomatosa o de De Quervain Tiroiditis silente o indolora Tiroiditis crnicas Tiroiditis autoinmune atrfica Tiroiditis linfocitaria focal Tiroiditis de Hashimoto Tiroiditis de Riedel Tiroiditis crnicas infecciosas Otras tiroiditis crnicas
pertiroidismo o hipotiroidismo, pero en general no suele plantear problemas, especialmente si se realiza la valoracin de la captacin tiroidea del radioistopo. Evolucin y pronstico. El 90% de los pacientes presenta una evolucin satisfactoria hacia la curacin completa, en unos meses y, en ocasiones, tras presentar varios episodios de la enfermedad. El resto puede evolucionar a hipotiroidismo definitivo. Tratamiento. El tratamiento de la tiroiditis subaguda es puramente sintomtico. En los casos leves, el cido acetilsaliclico, en dosis de 1,5-2 g/da, suele ser suficiente para controlar la sintomatologa. Cuando el cuadro es ms intenso, es necesario administrar prednisona, en dosis de 30-40 mg/da. En algunos pacientes con hipertiroidismo florido se asocian, en fases iniciales, bloqueadores beta (tipo propranolol) y, si existen manifestaciones evidentes de hipofuncin, puede ser necesaria la administracin de hormonas tiroideas sustitutivas, por lo general de forma transitoria. Por el contrario, no deben prescribirse frmacos antitiroideos que pueden favorecer la evolucin hacia el hipotiroidismo.
fragmentacin de la membrana basal y prdida de coloide. Cuando la lesin est plenamente desarrollada, se forman granulomas, el dato ms caracterstico de la entidad, con un ncleo central de coloide rodeado por clulas gigantes multinucleadas. Cuando la enfermedad cura, las lesiones desaparecen, excepto en los raros casos de evolucin a hipotiroidismo permanente, en los que existe destruccin del parnquima y sustitucin por tejido fibroso. Cuadro clnico. La mayora de los pacientes presentan un perodo prodrmico seudovrico, con afectacin de las vas respiratorias superiores, fiebre, astenia y malestar general, que se sigue del caracterstico dolor cervical anterior irradiado a las mandbulas y los odos. En el 50% de los casos existen sntomas y signos de hipertiroidismo. En esta primera fase evolutiva, la glndula est aumentada de tamao y consistencia y es dolorosa a la palpacin. Este estadio del proceso dura unas pocas semanas y da paso a otro, tambin transitorio, que cursa con eutiroidismo y en el que desaparecen el dolor y la fiebre, y luego a un tercer estadio de hipotiroidismo ms o menos evidente, que puede durar de varias semanas a varios meses. Finalmente, ms del 90% de los pacientes recuperan el eutiroidismo y se restablecen por completo de forma espontnea en un plazo de 2-6 meses desde el comienzo del cuadro. La enfermedad puede recurrir en algn paciente y, en menos del 10% de ellos, progresar a hipotiroidismo permanente. Diagnstico. El diagnstico de tiroiditis subaguda debe sospecharse ante un cuadro sugestivo de viriasis que se acompaa de dolor cervical anterior y bocio doloroso a la palpacin. Durante las primeras fases de la enfermedad, la VSG est aumentada (hasta 80-100 mm en la primera hora), puede existir leucocitosis y los niveles de T4 libre estn aumentados y los de TSH, disminuidos, como corresponde a la situacin de hipertiroidismo primario. De forma caracterstica, la glndula apenas capta el radioistopo, por lo que resulta prcticamente imposible obtener imgenes gammagrficas en este estadio del proceso. En las fases sucesivas de la enfermedad, las hormonas y la captacin tiroidea se normalizan, pasando, en el 25% de los casos, por un perodo de hipotiroidismo transitorio con captacin aumentada, antes de conseguirse el restablecimiento de la funcin tiroidea normal. Los anticuerpos antitiroideos, en especial los antitirogloblulina, pueden ser positivos a ttulos bajos en algunos pacientes. El estudio citolgico del material aspirado de la glndula, mediante PAAF, puede ayudar al diagnstico, aunque su prctica no es imprescindible. El patrn citolgico que se observa est constituido por clulas gigantes multinucleadas de cuerpo extrao y agregados de clulas epitelioides. Tambin pueden hallarse linfocitos, clulas plasmticas y clulas foliculares con cambios degenerativos. Diagnstico diferencial. El diagnstico diferencial de la tiroiditis subaguda puede plantearse con otras formas de hi-
Tiroiditis silente o indolora

Este cuadro, descrito con frecuencia en los ltimos aos (VOLP, 1991), se conoce tambin con los nombres de tiroiditis no dolorosa, tiroiditis subaguda atpica, tiroiditis indolora linfoctica y tiroiditis linfoctica con hipertiroidismo de resolucin espontnea, los cuales indican, ms o menos, las caractersticas que definen la enfermedad: hiperfuncin tiroidea autolimitada e infiltracin linfocitaria de la glndula, que se acompaa de bocio no doloroso. Para algunos autores, esta sera la tiroiditis ms frecuente y dara lugar al 3-23% de la totalidad de los hipertiroidismos. La mayora de los casos se han referido en EE.UU., Japn y Suecia. Aunque pueden existir otras razones que expliquen estas diferencias geogrficas, entre las que cabe citar la definicin imprecisa que ha tenido la enfermedad hasta hace poco tiempo, al parecer, la tiroiditis silente es menos frecuente en Espaa de lo que cabra deducir de los estudios citados. La enfermedad puede aparecer a cualquier edad, pero su mayor frecuencia se observa alrededor de los 30-35 aos, con un franco predominio en la mujer (3:1) y una mayor incidencia durante el posparto (tiroiditis posparto), perodo en el que constituye la causa ms frecuente de hipertiroidismo (ROTI y EMERSON, 1992). En muchos pacientes, se recoge el antecedente de bocio previo. Etiologa. La etiologa se desconoce, si bien varios datos clnicos, los hallazgos anatomopatolgicos, la presencia de autoanticuerpos y la asociacin con determinados antgenos de histocompatibilidad (HLA-DR3 y HLA-DR4) permiten afirmar que se trata de un proceso autoinmune. Anatoma patolgica. Las lesiones anatomopatolgicas consisten en infiltracin linfomonocitaria de la glndula, a menudo difusa y a veces focal, con destruccin de la arquitectura folicular y ligera fibrosis. En ocasiones, pueden hallarse clulas escasas de Hrthle y folculos linfoides con centros germinales. El diagnstico diferencial histolgico con la tiroiditis de Hashimoto se basa en que en esta ltima las clulas de Hrthle son abundantes. No obstante, algunos autores opinan que ambas entidades estn relacionadas por una patogenia comn (tiroiditis autoinmunes). Cuadro clnico. El cuadro clnico habitual es el de una hiperfuncin tiroidea de aparicin brusca, sintomatologa leve o moderada y sin estigmas de enfermedad de Graves-Basedow ni de otras causas de hipertiroidismo. Esta fase, autolimitada y bien tolerada, se acompaa, en el 50% de los casos, de un aumento del tamao del tiroides, que es de consistencia firme e indoloro a la palpacin. Tras esta fase inicial, que 2089
ENDOCRINOLOGA
suele durar de 2 a 4 meses, la tercera parte de los pacientes puede presentar un hipotiroidismo transitorio que suele tener mayor relevancia clnica. Algunas veces se han descrito episodios recurrentes de hipertiroidismo, en especial en sucesivos perodos posparto. Como regla, la enfermedad suele durar en conjunto alrededor de un ao hasta el retorno al eutiroidismo. Raras veces los pacientes evolucionan a hipotiroidismo definitivo. Diagnstico. Se sospechar la existencia de una tiroiditis silente ante pacientes con clnica generalmente moderada de hipertiroidismo y bocio difuso indoloro, sin datos indicativos de enfermedad de Graves-Basedow. Durante las primeras fases de la enfermedad, los niveles de T4 libre estn aumentados, y los de TSH, disminuidos y, al igual que en la tiroiditis subaguda, no existe captacin del radioistopo por la glndula. Posteriormente, las hormonas y la captacin tiroidea se normalizan, pasando, en muchos casos, por un perodo intermedio de hipotiroidismo transitorio. Pueden detectarse anticuerpos antiperoxidasa circulantes, generalmente a ttulos moderados. La citologa aspirativa, que slo est indicada en casos dudosos, muestra un patrn citolgico similar al hallado en la tiroiditis de Hashimoto con infiltracin linfomonocitaria importante. Diagnstico diferencial. El diagnstico diferencial debe realizarse, en las fases iniciales del proceso, con otras causas de hipertiroidismo, como la enfermedad de Graves-Basedow, la tiroiditis de De Quervain y con otros hipertiroidismos menos frecuentes que cursan con baja captacin tiroidea de yodo, como el hipertiroidismo por yodo y la tirotoxicosis facticia. Raras veces pueden plantearse dudas diagnsticas con la tiroiditis de Hashimoto. Evolucin y pronstico. La tiroiditis silente presenta recurrencias en el 10-15% de los casos, en especial en su forma posparto, si bien, tras los sucesivos perodos de hiperfuncin e hipofuncin, la mayora de los pacientes recuperan la funcin tiroidea normal de forma definitiva en unos 12 meses. No obstante, es posible la evolucin a hipotiroidismo definitivo y la persistencia de bocio normofuncionante. Tratamiento. Aunque los glucocorticoides no tienen una indicacin especfica en el tratamiento de la tiroiditis silente, la administracin de prednisona (30-40 mg/da, en pauta decreciente durante 3-4 semanas) puede acelerar la resolucin de la fase de hiperfuncin. Tambin puede ser til asociar bloqueadores beta (tipo propranolol). Cuando existe hipotiroidismo clnico florido, debe indicarse medicacin sustitutiva con hormona tiroidea durante 3-6 meses, suspendiendo el tratamiento cuando se demuestre la recuperacin del eutiroidismo.
La entidad, cuyo significado real se desconoce, carece de expresin clnica y aparece esencialmente en dos circunstancias: en tiroides con otro tipo de afeccin y como hallazgo casual en glndulas examinadas en series autpsicas de pacientes sin evidencia de enfermedad tiroidea. As, se ha descrito en el 6-27% de tiroides normales, con una clara preponderancia en la mujer (3-4:1) y un aumento paralelo a la edad de los pacientes, llegando al 33% en alguna serie, en el 4555% de la enfermedad nodular benigna nica o mltiple y hasta en el 65% de los carcinomas papilares. Nosotros (LUCASMARTN et al, 1988) encontramos tiroiditis linfocitaria focal en el 53,5% de las glndulas tiroides patolgicas y en el 25% de las normales. El diagnstico de esta tiroiditis se establece siempre por examen histolgico, en un estudio necrpsico o tras una tiroidectoma. Tambin puede detectarse la presencia de infiltracin linfocitaria focal por citologa aspirativa. En la interpretacin de esta tiroiditis deben valorarse dos hechos: la similitud de los linfocitos infiltrantes de la tiroiditis linfocitaria focal y los que se hallan en tiroides con enfermedad autoinmune y la correlacin existente entre tiroiditis linfocitaria focal y anticuerpos antiperoxidasa circulantes. Todo ello ha llevado a sugerir que la existencia de anticuerpos antitiroideos circulantes fuera un indicador de tiroiditis linfocitaria focal y de tiroiditis autoinmune subclnica con potencial capacidad para desarrollar en el futuro enfermedad autoinmune con expresin clnica. No obstante, si bien algunos pacientes con anticuerpos antitiroideos e infiltracin linfocitaria tiroidea tienen niveles aumentados de TSH de forma transitoria, la inmensa mayora de ellos (80-90%) nunca presenta evolucin a hipotiroidismo.
Tiroiditis de Hashimoto
En 1912, HASHIMOTO describi 4 pacientes con una enfermedad crnica del tiroides que denomin estruma linfomatosa. A partir de esta primera comunicacin, se han empleado numerosos sinnimos para referirse a esta afeccin tiroidea (enfermedad de Hashimoto, tiroiditis crnica, tiroiditis autoinmune, tiroiditis linfocitaria, bocio linfadenoide, bocio linfomatoso) siendo la ms utilizada la denominacin de tiroiditis de Hashimoto. Se trata de una tiroiditis crnica de patogenia autoinmune, que cursa con bocio y que suele conducir a la hipofuncin tiroidea. La tiroiditis de Hashimoto predomina en la mujer (15-20:1) y puede aparecer a cualquier edad, observndose con mayor frecuencia entre los 30 y los 50 aos. La enfermedad es muy frecuente en los EE.UU. y en el Reino Unido, donde su incidencia se cifra en 0,3-1,5 por 1.000 habitantes y por ao. Para algunos autores, la frecuencia de la tiroiditis de Hashimoto sera similar a la de la enfermedad de Graves-Basedow, mientras que para otros, y segn nuestra propia experiencia, es mucho menor, a pesar del aumento en su incidencia que se ha producido en los ltimos aos, probablemente en relacin con una evidente mejora de los mtodos diagnsticos. Etiologa. La asociacin de la tiroiditis de Hashimoto con otras enfermedades autoinmunes en un mismo paciente y/o en diversos miembros de una misma familia, la presencia de anticuerpos antitiroideos en el suero de estos enfermos y/o en sus familiares, el hallazgo de infiltrados linfoplasmocitarios en las glndulas afectas y la demostracin de la existencia de citotoxicidad in vitro del suero llevaron a postular una patogenia autoinmune para esta enfermedad, aceptndose en la actualidad que la tiroiditis autoinmune atrfica, la enfermedad de Graves-Basedow y la tiroiditis de Hashimoto forman la trada clsica de las enfermedades tiroideas de origen autoinmune. As, a pesar de no conocerse el mecanismo ntimo que la produce, se sabe que la tiroiditis de Hashimoto es una enfermedad inmune organospecfica con un componente gentico evidente en la que tanto la inmunidad humoral como la celular desempean un importante papel para su
Tiroiditis crnicas
De los cuadros incluidos en la tabla 16.26 no se har referencia a la tiroiditis autoinmune atrfica mencionada anteriormente, que constituye el sustrato anatomopatolgico de las formas espontneas del hipotiroidismo primario del adulto.
Tiroiditis linfocitaria focal

Se caracteriza por la infiltracin de la glndula por linfocitos y, en menor proporcin por clulas plasmticas, en forma de focos que, en ocasiones, presentan centros germinales, y puede acompaarse de fenmenos de hipertrofia y oxifilia del epitelio folicular. Esta infiltracin linfoplasmocitaria se distribuye entre los folculos tiroideos que, al contrario de lo que ocurre en la tiroiditis de Hashimoto, conservan su arquitectura normal. 2090
desarrollo. En relacin con el componente gentico, muchos de los pacientes que presentan la enfermedad poseen el HLA-DR5 y recientemente se ha descrito tambin su asociacin con HLA-DR4. Al igual que otras enfermedades autoinmunes tiroideas, en la tiroiditis de Hashimoto es probable que la expresin inapropiada de las molculas HLA de clase II en la membrana de las clulas foliculares tiroideas desempeen un importante papel patognico (BOTTAZZO et al, 1983). Se ha postulado tambin que un defecto cualitativo de los linfocitos T supresores sea uno de los mecanismos implicados en el desarrollo del proceso (VOLP, 1991). Anatoma patolgica. El tiroides afecto de tiroiditis de Hashimoto est aumentado de tamao de forma difusa y es generalmente simtrico y de consistencia firme. El criterio para su diagnstico histolgico es la presencia de infiltracin linfocitaria intersticial y de extensa transformacin oxiflica (acidfila) del epitelio folicular. Reciben indistintamente el nombre de clulas oxiflicas (acidfilas), oncocitos (clulas hinchadas), clulas de Askanazy o de Hrthle, las clulas foliculares que adquieren un citoplasma amplio y eosinfilo debido a su riqueza en mitocondrias. El examen histolgico muestra la sustitucin del parnquima tiroideo por un infiltrado linfoplasmocitario con frecuentes centros germinales y una reaccin fibrosa. Los folculos tiroideos suelen ser pequeos, con epitelio acidfilo y con escaso coloide. El proceso es difuso y en fases finales de la enfermedad, la atrofia del parnquima y la fibrosis pueden ser los hallazgos ms relevantes. Se conocen dos variantes histolgicas de la enfermedad: la clsica, ms frecuente, con numerosos folculos linfoides dotados de centros germinales y predominio de clulas de Hrthle, y la fibrosa, en la que existe intensa fibrosis y prdida de la arquitectura folicular normal. Los estadios intermedios entre las diferentes variantes histolgicas son frecuentes. Cuadro clnico. La tiroiditis de Hashimoto suele cursar con un aumento gradual del tamao del tiroides, que generalmente no es doloroso y que a menudo se descubre de forma casual. En el 20% de los casos existen signos y sntomas de hipotiroidismo, siendo lo ms frecuente la ausencia total de manifestaciones generales. El bocio de estos pacientes es, de forma caracterstica, moderado, liso, algo irregular y de consistencia firme-elstica, aunque no dura, suele afectar el lbulo piramidal y su palpacin no es dolorosa. En algunos casos pueden aparecer ndulos tiroideos. La forma ms frecuente de presentacin de la enfermedad es la aparicin de un bocio moderado y normofuncionante en una mujer joven o de mediana edad, correspondiente a la variante oxiflica de la enfermedad. En la variante juvenil, los pacientes suelen ser nios o adolescentes, y el bocio, de menor tamao, mientras que la variante fibrosa, ms rara, aparece en edades ms avanzadas y se acompaa con frecuencia de hipotiroidismo y de bocio de gran tamao. La funcin tiroidea suele ser normal en el momento del diagnstico y permanecer estable, aunque en algunos casos se observa una lenta y gradual evolucin hacia el hipotiroidismo tras varios aos de enfermedad que no suele acompaarse de disminucin del bocio. Existe una serie de formas clnicas atpicas y poco frecuentes de la tiroiditis de Hashimoto como la seudotirotxica, la de comienzo subagudo, la que cursa con bocio doloroso o con bocio asimtrico o la que se asocia con oftalmopata de Graves. Una entidad curiosa es la denominada hashitoxicosis, en la que coexisten hiperfuncin tiroidea e histologa de tiroiditis de Hashimoto y que algunos autores consideran una variante de la enfermedad de Graves-Basedow. Diagnstico. El diagnstico de tiroiditis de Hashimoto debe sospecharse ante una mujer de mediana edad con bocio difuso de consistencia elstica, sobre todo si se acompaa de hipotiroidismo latente o clnico.
Los niveles de T4 libre son normales en la mayora de los casos, mientras que la TSH est aumentada con frecuencia, poniendo de manifiesto la situacin de hipotiroidismo subclnico que presentan muchos de estos pacientes. En estadios ms avanzados de la enfermedad puede existir hipotiroidismo franco con cifras de T4 libre disminuidas. En el suero de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto se hallan anticuerpos dirigidos contra diversos componentes del tiroides normal que pueden ayudar al diagnstico, si bien su determinacin no es imprescindible para llegar a ste. La incidencia y los ttulos de estos autoanticuerpos son variables segn los mtodos de deteccin utilizados y la variante histolgica de que se trate. En la clnica diaria se utilizan las determinaciones de los anticuerpos antiperoxidasa que presentan una estrecha correlacin con la infiltracin linfoplasmocitaria glandular y fluctan a lo largo de la evolucin de la enfermedad, y la de los antitiroglobulina. Ambos anticuerpos son positivos de forma global en el 97% de los pacientes. En la variante juvenil, los autoanticuerpos son positivos a ttulos ms bajos o negativos; en la oxiflica, los antiperoxidasa son positivos a ttulos moderados o altos y los antitiroglobulina son negativos en el 30% de los casos, y en la variante fibrosa, ambos tipos de anticuerpos presentan los ttulos ms altos. En los ltimos aos se han descrito tambin, en los pacientes con tiroiditis de Hashimoto, anticuerpos dirigidos contra el receptor de la TSH capaces de bloquear la accin de esta hormona y/o de estimular el crecimiento de la clula folicular. Su determinacin carece de inters en la prctica habitual y queda reservada para la investigacin clnica. La gammagrafa tiroidea puede mostrar una distribucin homognea del trazador sobre una glndula aumentada de tamao, aunque es ms frecuente que aqulla sea heterognea y muestre un aspecto moteado caracterstico. El examen citolgico del material obtenido por PAAF es definitivo para el diagnstico de la tiroiditis de Hashimoto; slo en las formas muy graves de la variante fibrosa, en las que resulta muy difcil obtener material suficiente, el rendimiento de la tcnica es escaso. Esta exploracin debe indicarse siempre ante la sospecha clnica de malignidad y, en cualquier caso, para confirmar el diagnstico. Los criterios para el diagnstico citolgico se basan en la presencia de numerosas clulas linfoides con predominio de formas maduras (tambin se observan formas activadas y clulas plasmticas), coloide escaso y clulas foliculares con cambios oncocticos (abundante citoplasma finamente granular). En resumen, para el diagnstico de la tiroiditis de Hashimoto son tiles los criterios de Fisher (FISHER et al, 1975) que valoran cinco parmetros: a) la existencia de bocio firme, irregular y con frecuente palpacin del lbulo piramidal; b) la gammagrafa con captacin heterognea; c) los anticuerpos antitiroideos positivos a ttulos altos; d) la TSH aumentada, y e) la prueba del perclorato positiva (reflejo del trastorno en la organizacin del yodo que suelen presentar estos pacientes). Segn estos autores, con dos de los criterios citados, el diagnstico es probable, y con cuatro o ms, prcticamente seguro. En la actualidad, el estudio citolgico ha restado importancia a estos parmetros clnicos que, no obstante, se siguen utilizando. Diagnstico diferencial. La tiroiditis de Hashimoto puede plantear dudas diagnsticas con el bocio simple, tanto en la fase difusa como en la multinodular. La prctica de las diferentes exploraciones complementarias y, en especial, de la citologa aspirativa es definitiva para establecer el diagnstico correcto, en la gran mayora de los casos. Cuando se presenta en alguna de sus formas clnicas atpicas, esta tiroiditis puede confundirse con la enfermedad de Graves-Basedow o, ms raras veces, con la tiroiditis subaguda o con la tiroiditis silente. Una cuidadosa valoracin de la clnica y las exploraciones complementarias bastarn para solucionar los problemas de diagnstico diferencial. 2091
ENDOCRINOLOGA
Evolucin y pronstico. La evolucin ms frecuente de la tiroiditis de Hashimoto es hacia el desarrollo de hipotiroidismo. Algunos pacientes pueden mostrar, con el paso del tiempo, una disminucin o incluso desaparicin del bocio. Tratamiento. No se dispone de un tratamiento etiolgico para la tiroiditis de Hashimoto. Siempre que se compruebe la existencia de hipotiroidismo debe indicarse la administracin de levotiroxina sdica, que se mantendr durante toda la vida y a dosis sustitutivas. Existe controversia sobre la utilidad de tratar tanto a los pacientes en situacin de hipotiroidismo subclnico como a aquellos que presentan bocio normofuncionante. Algunos autores han demostrado la eficacia de la instauracin precoz del tratamiento sustitutivo, y otros recogen una disminucin en el tamao del bocio con esta teraputica. Nosotros iniciamos tratamiento con levotiroxina siempre que se comprueba hipotiroidismo clnico o subclnico y tambin ante grandes bocios, especialmente en individuos jvenes y con poco tiempo de evolucin del proceso, en los que se ha comunicado un mayor nmero de disminuciones del tamao de la glndula. La ciruga no est indicada en el tratamiento de la tiroiditis de Hashimoto. Slo se utilizar en bocios de gran tamao que causen compresin de estructuras adyacentes y/o problemas psquicos para el paciente y, evidentemente, si se plantea el diagnstico diferencial con procesos malignos. La intervencin es la tiroidectoma subtotal bilateral, que ha de seguirse siempre de la instauracin de tratamiento sustitutivo.
El diagnstico puede sospecharse si existen otras localizaciones de la enfermedad y confirmarse mediante examen citolgico del material aspirado de la lesin. El tratamiento es el propio de la enfermedad fundamental.
Otras tiroiditis crnicas

Son tambin tiroiditis de aparicin muy poco frecuente. Al igual que cualquier otro rgano, el tiroides puede verse invadido por enfermedades sistmicas generalizadas como la sarcoidosis o la amiloidosis, y aunque la invasin no suele producir sntomas, en los casos en que la glndula se encuentra ampliamente invadida por tejido extrao, puede existir bocio importante e hipotiroidismo. En casos excepcionales, el estudio de este bocio puede conducir al diagnstico de la enfermedad general (LUCAS et al, 1989). El diagnstico de este tipo de tiroiditis se realiza por citologa y, muchas veces, se efecta en el estudio post mortem. El tratamiento es el adecuado para la enfermedad general y, cuando existe hipotiroidismo, puede ser necesario instaurar tratamiento sustitutivo.
BOTTAZZO GF, PUJOL-BORRELL R, HANAFUSA T, FELDMANN M. Hypothesis: Role of aberrant HLA-DR expression and antigen presentation in the induction of endocrine autoimmunity. Lancet 1983; 2: 1.1151.119. LUCAS A, SANMART A, SALINAS I, LLATJS M, FOZ M. Amyloid goiter. Diagnosis by fine-needle aspiration biopsy of the thyroid. J Endocrinol Invest 1989; 12: 43-46. LUCAS-MARTN A, FOZ-SALA M, TODD I, BOTTAZZO GF, PUJOL-BORRELL R. Occurrence of thyrocyte HLA Class II expression in a wide variety of thyroid diseases: Relationship with limphocytic infiltration and thyroid autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66: 367-375. PUJOL-BORRELL R, HANAFUSA T, CHIOVATO L, BOTTAZZO GF. Lectin induced expression of Dr antigen on human cultured follicular thyroid cells. Nature 1983; 303: 71-73. ROTI E, EMERSON CH. Postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 3-5. VOLP R. Autoimmune thyroiditis. En: BRAVERMAN LE, UTIGER RD (eds). Werner and Ingbars the thyroid. A fundamental and clinical text. Filadelfia, JB Lippincott, 1991; 921-933.
Tiroiditis de Riedel
Esta enfermedad, conocida tambin como tiroiditis fibrosa invasiva, es extremadamente rara y afecta ms a las mujeres con un predominio de 4:1 y entre la cuarta y la sptima dcadas de la vida. La etiologa es desconocida y con frecuencia se asocia con fibrosis del retroperitoneo, mediastino, tejido retrorbitario y glndulas lagrimales, y a colangitis esclerosante, por lo que se cree que la enfermedad no es ms que la localizacin tiroidea de un proceso generalizado del tejido conjuntivo. El examen anatomopatolgico de la glndula muestra una intensa fibrosis, que se extiende fuera del tiroides y se acompaa de desaparicin de la estructura tiroidea normal. Las manifestaciones clnicas suelen comenzar entre los 30 y los 60 aos con un crecimiento rpido de la glndula que se palpa agrandada casi siempre de manera uniforme y de consistencia ptrea, como leosa. A medida que el cuadro progresa, aparecen sntomas dependientes de la compresin e infiltracin de estructuras adyacentes: disnea, estridor, disfona, disfagia. Al principio de la enfermedad, la funcin tiroidea suele ser normal pero, a medida que la glndula es invadida por el tejido fibroso, la evolucin hacia el hipotiroidismo es habitual. El diagnstico de certeza se obtiene mediante la confirmacin histolgica de la intensa fibrosis. La prctica de una PAAF puede resultar muy difcil. El diagnstico diferencial debe plantearse con las neoplasias tiroideas. Aunque algunos pacientes se han beneficiado de la teraputica esteroide, no existe un tratamiento eficaz de la enfermedad. Cuando los sntomas compresivos son muy intensos, puede intentarse aliviarlos mediante la seccin del istmo tiroideo o la prctica de una tiroidectoma parcial.
Cncer de tiroides*
La incidencia global del cncer de tiroides es baja, pero resulta difcil establecerla con exactitud, en especial por la existencia del denominado carcinoma tiroideo oculto en glndulas normales o con otro tipo de lesin. Carcinomas ocultos (de 0,2 a 1,5 cm de dimetro) se han hallado en el 4-35% de los tiroides examinados post mortem. El hecho de que, a pesar de esta alta frecuencia, la muerte de estos individuos se produzca por otras causas, sugiere que sta es una enfermedad benigna, si bien no hay que olvidar que algunos carcinomas papilares ocultos son capaces de producir metstasis locales. La incidencia clnica del cncer de tiroides es de 36 a 60 nuevos casos por milln de habitantes y ao, mientras que la mortalidad por esta neoplasia asciende a 9 casos por milln de personas y ao. Estos datos demuestran la escasa malignidad de la enfermedad, ya que la cifra de mortalidad representa slo el 25% de la de nuevos casos diagnosticados. Esta neoplasia es ms frecuente en la mujer (2-3:1), es rara en nios y su incidencia aumenta con la edad y en los individuos con antecedentes de radioterapia cervical. Clasificacin. La gran mayora de las neoplasias malignas del tiroides son carcinomas que se originan en las clulas
*M. Foz Sala y A. Lucas Martn
Tiroiditis crnicas infecciosas

El tiroides constituye una localizacin extremadamente rara de infecciones crnicas generalizadas, si bien se ha descrito su afectacin en el curso de sfilis, tuberculosis, actinomicosis, aspergilosis e hidatidosis. El cuadro se manifiesta por la aparicin de una masa tiroidea de crecimiento lento y, por lo general, indolora, que puede parecer un quiste o un adenoma y que se acompaa de funcin tiroidea normal. 2092
TABLA 16.27. Clasificacin anatomoclnica de las neoplasias tiroideas malignas

Adenocarcinomas Carcinoma papilar Con arquitectura papilar Con arquitectura folicular Carcinoma folicular Carcinoma medular Carcinoma anaplsico (indiferenciado) Escamoide De clulas fusiformes De clulas gigantes Otros tumores malignos Linfoma Sarcoma Tumor metastsico
epiteliales, foliculares o parafoliculares. De acuerdo con los patrones histolgicos que presentan y sus caractersticas clinicoevolutivas, estos tumores se dividen en papilares y foliculares, que se engloban bajo la denominacin de carcinomas tiroideos diferenciados, anaplsicos y medulares. Los carcinomas diferenciados tienen, en general, buen pronstico y proceden de las clulas foliculares del tiroides. El carcinoma anaplsico es un tumor indiferenciado y de alto grado de malignidad que se origina tambin en las clulas foliculares, mientras que el cuarto tipo de neoplasia procede de las clulas C o parafoliculares y presenta un grado de malignidad intermedio. Un quinto tipo de tumor tiroideo maligno es el linfoma tiroideo. Esta neoplasia procede de las clulas linfoides de la glndula y su frecuencia parece ser superior a la que se le atribua hace unos aos, ya que posiblemente era confundido con carcinomas anaplsicos de clulas pequeas. Otros tipos de neoplasias, como sarcomas o metstasis en tiroides de otros carcinomas primarios, son menos frecuentes. En la tabla 16.27 se resume la clasificacin anatomoclnica de las neoplasias tiroideas malignas. Etiopatogenia. El nico factor que inequvocamente se ha demostrado capaz de causar cncer de tiroides es la exposicin a radiaciones, sobre todo cuando sta ocurre durante la infancia (SCHNEIDER, 1988). El perodo de latencia entre la irradiacin y la aparicin clnica de la neoplasia es muy largo, de 10, 20 o hasta 40 aos. La incidencia de cncer aumenta con la dosis de radiacin que ha recibido la glndula, pero, cuando se superan los 200 rad, la carcinognesis disminuye. Este hecho se atribuye al efecto destructivo que sobre el tiroides producen las dosis altas de irradiacin y concuerda con la evidencia de que el tratamiento con 131I, durante el cual se aplica gran cantidad de rad, no favorece la aparicin de cncer tiroideo. Diversos trabajos llevados a cabo en animales de experimentacin demuestran que la puesta en marcha de algunos estmulos bocigenos (dficit de yodo, administracin de tioderivados o de TSH) puede producir neoplasias tiroideas malignas. Estos hechos han llevado a pensar en la posibilidad de que un mecanismo similar fuera el causante de la enfermedad en el hombre. Sin embargo, varios estudios realizados en zonas con bocio endmico, antes y despus de la prctica de la profilaxis ydica, no han podido demostrar la existencia de relacin alguna entre el estmulo bocigeno y el cncer de tiroides, aunque no puede negarse categricamente que la TSH desempee cierto papel en el desarrollo de algunas neoplasias tiroideas, en particular del tipo folicular. En este sentido se admite que los niveles extraordinariamente elevados de TSH influyen en el desarrollo de algunos de los carcinomas hallados en el seno de bocios dishormonogenticos. El 20% de los carcinomas medulares tiene un mecanismo de transmisin hereditaria que es de tipo autosmico dominante con un elevado nivel de penetrancia y puede originar
la aparicin de carcinoma medular familiar aislado o en el contexto de una neoplasia endocrina mltiple (MEN) tipo II. El posible papel de algn factor hereditario en el desarrollo de otras neoplasias tiroideas malignas tambin ha sido motivo de estudio, y slo se ha podido demostrar en dos cuadros genticos especficos, el sndrome de Gardner y la enfermedad de Cowden, que pueden asociar, entre sus manifestaciones, carcinoma tiroideo. Tambin se ha descrito algn caso de carcinoma papilar familiar. Estudios realizados mediante tcnicas de biologa molecular han permitido demostrar cambios en la estructura de varios oncogenes en algunos carcinomas tiroideos en el hombre que, al no detectarse en las clulas normales de los mismos pacientes, han llevado a postular la posibilidad de que desempeen cierto papel en el desarrollo de la neoplasia, aunque no puede descartarse que sean el efecto y no la causa del cncer. Numerosos estudios han intentado relacionar la aparicin de cncer de tiroides con otras enfermedades tiroideas previas, como el bocio simple espordico y endmico, la enfermedad de Graves-Basedow y varias tiroiditis, sin haberse demostrado la existencia de ninguna relacin entre ellas, excepto en el caso del linfoma tiroideo. En este tipo de neoplasia se ha hallado una estrecha asociacin con la tiroiditis de Hashimoto. As, se ha comprobado que en las zonas en las que existe mayor incidencia del linfoma tiroideo, hay tambin mayor frecuencia de tiroiditis autoinmune. Las causas de esta asociacin se desconocen. Formas anatomoclnicas. Se describirn nicamente las formas ms frecuentes en la prctica clnica diaria. Carcinoma papilar. Es el carcinoma tiroideo ms frecuente, representando entre el 50 y el 70% de ellos. Su incidencia es mayor en la mujer (2-3:1), en pacientes con antecedentes de irradiacin cervical y en la cuarta dcada de la vida, aunque se observa con notable frecuencia en la infancia. As, el 70% de los cnceres tiroideos en nios son papilares. En cambio, es una neoplasia rara en zonas con bocio endmico por dficit de yodo. El carcinoma papilar de tiroides es un tumor bien diferenciado, casi siempre no encapsulado, caracterizado porque forma papilas en cuyo interior existe un tallo fibrovascular. Las clulas son cuboides, de tamao bastante uniforme y, de manera caracterstica, presentan ncleos de aspecto vaco (en vidrio esmerilado) que constituyen un rasgo clave para el diagnstico histolgico. Con frecuencia se observan calcificaciones (cuerpos de psamoma) e inclusiones citoplasmticas intranucleares. En el 20% de los casos, la neoplasia es multicntrica, especialmente en los individuos ms jvenes, y es frecuente que la arquitectura papilar se mezcle, sin solucin de continuidad, con reas de arquitectura folicular pero que conservan las caractersticas citolgicas (ncleos de aspecto vaco) propias del carcinoma papilar. En ocasiones, todo el tumor adopta una arquitectura folicular (variante folicular del carcinoma papilar). Este tipo de tumor metastatiza de forma precoz en los ganglios cervicales, siendo relativamente frecuente su diagnstico por el estudio de una adenopata cervical, en ausencia de evidencia de enfermedad tiroidea. Por el contrario, las metstasis por va hematgena son muy raras. La clnica del carcinoma papilar suele consistir en la aparicin de un ndulo tiroideo nico, indoloro y de crecimiento muy lento. En ocasiones se aprecian tambin adenopatas cervicales, asimismo indoloras, que a veces no se acompaan de ndulo tiroideo palpable. Slo en fases muy avanzadas, despus de varios aos de evolucin, puede producirse invasin de estructuras vecinas y metstasis a distancia. Carcinoma folicular. El carcinoma folicular sigue en frecuencia al papilar, representando alrededor del 10-15% de las neoplasias malignas del tiroides y tambin predomina en el sexo femenino (2-3:1). En cambio, suele aparecer a edades superiores, siendo su mxima incidencia alrededor de los 50 aos y es una neoplasia tpica de zonas con bocio en2093
ENDOCRINOLOGA
dmico. La existencia de antecedentes de irradiacin cervical es menos frecuente en este tipo de neoplasia. La estructura del carcinoma folicular es tan diferenciada que puede ser prcticamente idntica a la del tiroides normal. Por ello, este es el cncer tiroideo que plantea mayores problemas diagnsticos al histopatlogo. Con frecuencia, la diferenciacin entre un adenoma folicular y un carcinoma plantea notables dificultades y los criterios de malignidad son ms estructurales que citolgicos. Entre ellos cabe citar la infiltracin de la cpsula y del parnquima tiroideo adyacente y la invasin de los vasos. En ocasiones se observan clulas eosinfilas (clulas de Hrthle) que pueden llegar a constituir el patrn dominante del tumor (carcinoma de clulas de Hrthle), en cuyo caso parecen tener un pronstico algo peor que los carcinomas foliculares clsicos, por lo que algunos autores los clasifican como un grupo independiente. El carcinoma folicular se propaga fundamentalmente por va hematgena y, con mucha menos frecuencia, por va linftica. Las metstasis ms comunes son las pulmonares y las seas (en general osteolticas) y, en ocasiones, pueden constituir la primera manifestacin clnica de la enfermedad. La clnica del carcinoma folicular es similar a la del papilar. As, suele presentarse tambin como un ndulo tiroideo indoloro, a veces muy duro, sobre una glndula previamente sana o sobre un bocio multinodular. En fases posteriores puede haber invasin de los tejidos prximos con sintomatologa caracterstica. En algn caso, la enfermedad puede iniciarse clnicamente con el diagnstico de metstasis pulmonares u seas y, de forma excepcional, puede cursar con hipertiroidismo. Carcinoma anaplsico. Constituye alrededor del 10% de las neoplasias malignas del tiroides. Es un tumor indiferenciado de gran malignidad que procede tambin de las clulas foliculares y que predomina en la mujer, con una incidencia mxima despus de los 65 aos. El carcinoma anaplsico puede presentar distintas variedades histolgicas (escamoide, de clulas fusiformes, de clulas gigantes) que muestran un comportamiento biolgico similar. No tiene cpsula y aparece como un gran mazacote ptreo que invade estructuras vecinas. Las clulas son atpicas, con abundantes mitosis y reas de necrosis. La presencia de zonas de tejido papilar o folicular en el seno de muchos carcinomas anaplsicos sugiere que una parte importante de ellos asientan en tiroides afectos previamente de neoplasias papilares o foliculares. La invasin ganglionar y las metstasis a distancia se producen rpidamente y suelen estar presentes ya en el momento del diagnstico del tumor. La clnica del carcinoma anaplsico se caracteriza por la aparicin de un tumor cervical anterior, generalmente doloroso, de crecimiento rpido y de consistencia ptrea. La infiltracin, en este tipo de tumor, es rpida, con invasin de estructuras prximas (laringe, trquea, esfago), que se manifiesta por la sintomatologa caracterstica de disfona, disnea y disfagia. Por palpacin se aprecia que la masa est adherida a los planos superficiales y profundo y puede tambin detectarse la presencia de adenopatas. Carcinoma medular. A diferencia de las neoplasias descritas, este tipo de tumor procede de las clulas parafoliculares tiroideas o clulas C, productoras de calcitonina. El carcinoma medular constituye alrededor del 5-10% de los carcinomas tiroideos. Puede aparecer a cualquier edad, aunque es ms frecuente en la quinta dcada de la vida y su incidencia es slo ligeramente superior en la mujer que en el varn (1,3:1). Su malignidad es superior a la de los tipos papilar y folicular, pero inferior a la del carcinoma anaplsico. El carcinoma medular est constituido por clulas redondas, polidricas o fusiformes, siendo una caracterstica peculiar de esta neoplasia la existencia de sustancia amiloide en la estroma del tumor, fcilmente identificable mediante la tincin del rojo Congo. Las clulas de este tumor suelen reaccionar con anticuerpos dirigidos contra la cromogranina y la calcitonina, y cuando se estudian con el microscopio elec2094
trnico presentan numerosos grnulos citoplasmticos de aspecto caracterstico. El carcinoma medular metastatiza fcil y precozmente por va linftica y tambin por va hemtica, por lo que no son raras las metstasis a distancia. La clnica de este tipo de carcinoma suele consistir en la aparicin de uno o ms ndulos tiroideos de consistencia firme, indoloros y de crecimiento lento, que pueden acompaarse de adenopatas cervicales, ya en fases iniciales de su evolucin. En ocasiones, el hallazgo inicial puede ser una metstasis a distancia, localizada con mayor frecuencia en pulmn, hgado y hueso. En los casos de carcinoma medular familiar aislado, con frecuencia existen otros familiares afectos. Cuando la enfermedad se presenta formando parte de una MEN tipo IIa, los otros componentes del sndrome incluyen feocromocitoma, habitualmente bilateral, y en ocasiones hiperplasia o adenoma de paratiroides. En el tipo MEN-IIb o MEN-III, que habitualmente se presenta en forma espordica pero que a veces es de tipo familiar, adems del carcinoma medular, el feocromocitoma y la afectacin paratiroidea, los pacientes presentan rasgos marfanoides y neuromas en prpados, labios y tubo digestivo (GAGEL et al, 1993). Hasta el 13% de los pacientes con carcinoma medular presenta diarrea. La patogenia de este sntoma no est clara, y en ella se han implicado varias sustancias que las clulas parafoliculares, pertenecientes al sistema endocrino difuso son capaces de secretar, como la serotonina, la calicrena, la ACTH, las cininas, las prostaglandinas y la histaminasa, entre otras. En cambio, el aumento de calcitonina que se encuentra prcticamente en todos los pacientes portadores de este tipo de tumor y que es el marcador ms sensible y especfico de carcinoma medular, no suele causar manifestaciones clnicas. Linfoma tiroideo. Esta neoplasia maligna es ms frecuente en la mujer, puede presentarse a cualquier edad aunque es ms tpica en personas de edad avanzada, y se asocia, en ocasiones, con la tiroiditis de Hashimoto. El linfoma tiroideo presenta unas caractersticas clnicas similares a las del carcinoma anaplsico, con el que no debe confundirse ya que su evolucin y pronstico son muy distintos. El crecimiento del linfoma es ms lento y, por palpacin, tiene una consistencia firme o elstica distinta de la ptrea, caracterstica de los carcinomas anaplsicos. Con frecuencia, los pacientes presentan asociadas otras localizaciones tpicas del linfoma maligno. Clasificacin del carcinoma tiroideo en estadios evolutivos. Dependiendo del grado de extensin, las neoplasias tiroideas se clasifican en cuatro estadios evolutivos. Esta clasificacin, que resulta de gran utilidad en la prctica clnica, se esquematiza en la tabla 16.28. Diagnstico. El problema del ndulo tiroideo. El diagnstico del cncer de tiroides slo puede establecerse con certeza mediante el estudio anatomopatolgico. Los datos clnicos que pueden orientarlo difieren segn el tipo anatomoclnico de la neoplasia y el grado de diseminacin local y a distancia. As, por ejemplo, en el caso del carcinoma medular, pueden ser tiles la historia familiar o la existencia de un cuadro diarreico. La forma de presentacin clnica ms habitual de las neoplasias tiroideas consiste en la aparicin de un ndulo cervical anterior. Esta forma de presentacin ocurre hasta en el
TABLA 16.28. Estadios evolutivos del carcinoma de tiroides

Estadio I: tumor intratiroideo con foco nico o multicntrico Estadio II: tumor tiroideo con metstasis cervicales no adheridas y sin invasin de estructuras vecinas Estadio III: tumor tiroideo con metstasis cervicales adheridas y/o con invasin cervical Estadio IV: metstasis a distancia
TABLA 16.29. Signos y sntomas sospechosos de malignidad en un ndulo tiroideo

Antecedentes de irradiacin cervical Edad inferior a 20 aos o superior a 60 aos Sexo masculino Ndulo nico Ndulo mayor de 4 cm de dimetro Aparicin reciente Crecimiento rpido Consistencia ptrea Presencia de adenopatas cervicales Signos y sntomas de compresin Invasin de estructuras cervicales prximas
75% de los casos, aunque slo el 10-15% de los ndulos tiroideos nicos sin antecedentes de irradiacin y el 20-25% de los que han sido irradiados son malignos. Por otra parte, ndulos tiroideos palpables pueden hallarse hasta en el 4-9% de la poblacin adulta normal, y mediante estudios necrpsicos y ecogrficos se han identificado en casi el 50% de los individuos mayores de 50 aos. Todos estos hechos confieren especial importancia al problema del ndulo tiroideo, que siempre plantea la duda diagnstica en cuanto a su posible malignidad. Existe una serie de datos de la historia clnica y de la exploracin fsica que resultan orientativos de malignidad, ante un ndulo tiroideo y que se recogen en la tabla 16.29. En cuanto a la analtica (general y hormonal), slo el hallazgo de una cifra de calcitonina plasmtica elevada es de gran ayuda para el diagnstico de carcinoma medular, neoplasia en la que tambin pueden hallarse niveles elevados de antgeno carcinoembrionario. La ecografa tiroidea, el mtodo morfolgico ms sensible para el estudio de la glndula, no es en absoluto especfica para diagnosticar benignidad o malignidad. Mediante su prctica se pueden diferenciar las lesiones qusticas (con mayor frecuencia benignas) de las slidas, pero la valoracin de los quistes tiroideos debe hacerse con reservas, ya que el 1-7% de ellos son malignos. La ecografa es til tambin para diagnosticar la existencia de un bocio multinodu-
lar en el que la frecuencia de malignidad es menor que en los ndulos nicos. La gammagrafa tiroidea permite la clasificacin de los ndulos tiroideos, segn su capacidad para captar el radioistopo, en ndulos fros o no captantes (80-85%), isocaptantes (15%) o hipercaptantes (5%). Los tumores malignos suelen ser fros aunque se han descrito casos de carcinomas foliculares isocaptantes o incluso hipercaptantes, pero slo el 10-20% de los ndulos fros son malignos. Desde la introduccin de la prctica de la citologa tras PAAF, es posible hacer una aproximacin diagnstica mucho ms precisa ante un ndulo tiroideo. Esta es una tcnica segura, sencilla, indolora, de bajo coste y alta fiabilidad a la que, en manos de un buen citopatlogo, se le reconoce una precisin del 95%. La PAAF es para muchos autores el primer procedimiento diagnstico que se ha de realizar. En numerosas ocasiones, la citologa es diagnstica (bocio coloide, carcinomas papilar, medular y anaplsico) y, en algunos casos, la prctica de la PAAF puede ser teraputica ya que consigue hacer desaparecer entre el 20 y el 65% de las lesiones qusticas. La limitacin ms importante de la exploracin es su falta de especificidad para diferenciar los tumores foliculares benignos de los malignos (diagnstico citolgico de proliferacin folicular) pero, a pesar de ello y de la existencia, en todas las series, de un pequeo porcentaje de falsos positivos y negativos, el examen citolgico del material obtenido por PAAF es el mejor mtodo de que se dispone en la actualidad para el diagnstico de los ndulos tiroideos y, por tanto, del carcinoma tiroideo. En la figura 16.55 se resume la conducta que se ha de seguir ante un ndulo tiroideo. Cuando se diagnostica un carcinoma medular, debe realizarse siempre un estudio familiar para determinar la calcitonina basal y tras estimulacin con pentagastrina y calcio, con el fin de efectuar el diagnstico precoz de otros posibles familiares afectos. Igualmente, en los casos de MEN deben practicarse las exploraciones necesarias para diagnosticar los posibles tumores asociados. Evolucin y pronstico. La evolucin y el pronstico de las diferentes neoplasias del tiroides dependen bsicamente del
Clnica y/o exploracin sugestivas de malignidad*
Clnica y exploracin no sugestivas de malignidad*
PAAF
PAAF (Gammagrafa y ecografa opcionales) Maligna (incluye proliferacin folicular) Dudosa Qustico Vaciamiento Reaparicin Repuncin Reaparicin Benigna Slido/Mixto Persistencia
Fig. 16.55. Conducta que se ha de seguir ante un ndulo tiroideo solitario o dominante. *Vase tabla 16.29. **Si aparecen cambios clnicos, revaloracin con repuncin. Si aparecen datos sugestivos de malignidad, indicar ciruga previa repuncin. PAAF: puncin-aspiracin con aguja fina.
CIRUGA Conducta expectante con valoracin anual **
2095
ENDOCRINOLOGA
TABLA 16.30. Dosis de radioyodo recomendadas en el tratamiento del carcinoma de tiroides

Radioyodo (mCi) Carcinoma papilar intratiroideo (estadio I) Carcinoma folicular intratiroideo (estadio I) Estadios II o III Estadio IV 50-80 80-100 90-110 120-150
TABLA 16.31. Pautas teraputicas recomendadas en las neoplasias tiroideas malignas

Carcinomas papilar y folicular Tiroidectoma casi total Administracin de 131I Levotiroxina a dosis supresoras de la TSH Carcinoma anaplsico Radiaciones externas Quimioterapia (doxorubicina) Carcinoma medular Tiroidectoma total con exresis ganglionar Linfoma Radiaciones externas Quimioterapia
tipo anatomoclnico y del estadio evolutivo, en el momento del diagnstico. El carcinoma papilar es la neoplasia tiroidea que presenta mejor pronstico. Su evolucin suele ser muy lenta y su relativa benignidad es tan notable que los ndices de supervivencia se calculan a los 10 aos de su diagnstico y son, segn diferentes series amplias, al menos del 80-90%. La incidencia de muerte por carcinoma papilar en una larga serie de pacientes fue del 6,5% a los 30 aos, y el 73% de ellos murieron en los primeros 10 aos de evolucin de la neoplasia. Dentro de este tipo de tumor se consideran ndices de peor pronstico el sexo masculino, la edad superior a 45-50 aos, el tamao de la tumoracin, que es progresivamente de peor pronstico a partir de 1,5 cm, una pobre diferenciacin celular, la variedad histolgica de clulas altas y los estadios evolutivos III y IV. Algunos autores consideran que la variedad esclerosante y el microcarcinoma (tumor inferior a 1 cm de dimetro) tienen mejor pronstico. Al valorar el pronstico de esta neoplasia, no hay que olvidar que, en un momento dado de su evolucin, generalmente avanzado, el carcinoma papilar puede transformarse en anaplsico. La evolucin del carcinoma folicular es, en general, lenta aunque no tanto como la del papilar, y esta neoplasia tiene un pronstico relativamente favorable pero peor que el del carcinoma papilar. Las supervivencias globales a 10 aos son, al menos, del 65-75% Son factores de peor pronstico del carcinoma folicular la edad superior a 45-50 aos, una alta capacidad para la invasin local y la presencia de metstasis a distancia. En lesiones mnimamente invasivas, la supervivencia a los 10 aos llega a ser de hasta el 86%, mientras que no supera el 44% en los tumores ms invasivos. Algunos autores han comunicado un peor pronstico para los carcinomas de clulas de Hrthle, pero este dato no se ha confirmado en otras series. A diferencia de lo que ocurre con los otros tipos de carcinomas tiroideos, el pronstico del carcinoma anaplsico es muy malo y se asocia con una supervivencia de pocos meses. El pronstico del carcinoma medular es peor que el del papilar y folicular, pero mucho mejor que el del anaplsico y depende de la precocidad del diagnstico. La supervivencia general es del 80% a los 5 aos y del 60% a los 10 aos. Son datos de peor pronstico para esta neoplasia la edad avanzada, la presencia de diarrea y los estadios evolutivos ms avanzados. Asimismo, la malignidad del carcinoma medular que forma parte del MEN-IIb es bastante superior a la del carcinoma aislado, y la variedad ms benigna es la del MEN-IIa. Tratamiento. Los pilares del tratamiento de las neoplasias tiroideas son la ciruga, el radioyodo y la medicacin con hormonas tiroideas. Ciruga. El tratamiento quirrgico constituye el pilar bsico de la teraputica del cncer de tiroides y su finalidad fundamental consiste en obtener la exresis de la totalidad del tejido neoplsico o, si esto no es posible, extirpar la mxima cantidad de tumor. En los carcinomas papilar y folicular, el tratamiento de eleccin es la tiroidectoma bilateral casi total que, en los casos en que exista invasin ganglionar cervical, se acompaar del vaciamiento correspondiente. Esta tcnica respeta una mnima cantidad de tiroides contigua a la cpsula en el polo superior del lbulo contralateral a la localizacin del tumor, con lo que disminuye la incidencia de hipoparatiroidismo 2096
postoperatorio. Las actitudes ms conservadoras que, en ocasiones, recomiendan algunos autores, dificultan el seguimiento posterior de estos pacientes, por lo que no las consideramos indicadas. En los casos de carcinoma medular, en todas sus formas, la tiroidectoma total es de prctica obligada en todos los pacientes y constituye la nica posibilidad de curacin, ya que ni el tratamiento con radioyodo ni las hormonas tiroideas ayudan a controlar la enfermedad. Debido a la alta incidencia (50%) de afeccin de los ganglios linfticos del compartimiento central del cuello en el momento de la presentacin, se recomienda su diseccin profilctica. Siempre se deben revisar los ganglios del compartimiento lateral y, si estn afectados, practicar la linfadenectoma. En el carcinoma anaplsico y en el linfoma, la ciruga resulta poco til ya que casi siempre es imposible realizar una reseccin amplia del tumor. En muchos casos resulta necesario practicar intervenciones paliativas. Radioyodo. Los carcinomas papilar y folicular, en especial este ltimo, son capaces de captar 131I. Esta capacidad se utiliza para realizar la denominada ablacin del resto tiroideo, despus de la ciruga, que constituye el segundo paso en el tratamiento de este tipo de neoplasias. Para que la teraputica con 131I sea ms eficaz es conveniente que las clulas foliculares estn estimuladas por la TSH (TSH superior a 3060 U/mL), situacin que se alcanza alrededor de 3 semanas despus de practicar la tiroidectoma. Nosotros, de acuerdo con el Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Vall dHebron de Barcelona (Dr. GALOFR), indicamos el tratamiento con radioyodo en todos los pacientes mayores de 6 aos de edad sometidos a tiroidectoma por presentar un carcinoma tiroideo papilar o folicular, a las 3-4 semanas de la intervencin quirrgica y a las dosis que se pretende sean nicas y que se especifican en la tabla 16.30. La administracin de radioyodo no resulta til en el tratamiento de los carcinomas anaplsico o medular, ni en el del linfoma tiroideo. Tratamiento con hormonas tiroideas. La administracin de levotiroxina es obligada tras la exresis de la glndula tiroides. En los pacientes intervenidos por carcinoma anaplsico o medular, o por linfoma, la hormonoterapia se realiza con fines sustitutivos y la pauta de administracin debe ajustarse a este objetivo. En cambio, en las neoplasias papilar y folicular, el tratamiento con levotiroxina se efecta adems para suprimir la secrecin hipofisaria de TSH, por lo que se administra a dosis generalmente superiores, denominadas subtxicas, que suelen oscilar entre 200 y 250 g/da. En estos casos, la hormonoterapia se inicia despus de finalizado el tratamiento con 131I. Otros tratamientos. Los carcinomas tiroideos no responden al tratamiento con radioterapia externa, por lo que sta slo se utiliza con fines paliativos y en casos muy seleccionados. Por el contrario, este tipo de teraputica, asociada con quimioterapia, desempea un papel fundamental en el tratamiento de los linfomas tiroideos. Los citostticos, excepto en el linfoma, son tambin de escasa utilidad en el tratamiento de las neoplasias tiroideas.
ENFERMEDADES DE LAS GLNDULAS PARATIROIDES
Resumen de las pautas teraputicas. Seguimiento y control evolutivo de los pacientes tratados por carcinoma tiroideo. En la tabla 16.31 se resumen las pautas teraputicas recomendadas en los diferentes tipos de neoplasias tiroideas malignas. En los carcinomas papilar y folicular, 3-4 semanas despus de la prctica de la tiroidectoma se efectan las exploraciones necesarias para evaluar los restos tiroideos que incluyen la prctica de una captacin corporal con yodo (CCI). De este modo se establece el estadio evolutivo y se puede decidir la dosis de 131I que se ha de administrar. En este momento, se determinan la TSH, siempre por mtodos inmunorradiomtricos, la tiroglobulina y los anticuerpos antitiro-globulina. Posteriormente, se administra el radioyodo y 8-10 das despus, se inicia la hormonoterapia con levotiroxina a dosis de 200 g/da que se ajusta, en controles clnicos y analticos peridicos, hasta conseguir la supresin de la TSH. A los 5 meses del tratamiento con 131I se efectan determinaciones de hormonas tiroideas, TSH, tiroglobulina y anticuerpos antitiroglobulina, as como un nuevo CCI para evaluar la eficacia teraputica. Un mes antes de la prctica de todo CCI, se sustituye la levotiroxina por T3 que se administra durante 15 das. Desde 2 semanas antes del CCI, se suspende el tratamiento supresor con el fin de que aumenten los niveles de TSH. Si el paciente se halla en situacin de no evidencia de enfermedad, que se define por ausencia de captacin del radioyodo fuera de los lugares fisiolgicos de eliminacin, y cifras de tiroglobulina inferiores a 10 ng/mL, se reinstaura el tratamiento con levotiroxina. Los controles clnicos posteriores se efectan cada 4-6 meses. Cada ao se recomienda la prctica de una radiografa de trax. Segn el hecho conocido de que ms del 80% de las recurrencias del carcinoma papilar aparecen en los primeros 10 aos despus del diagnstico, recomendamos el siguiente seguimiento: al cabo de 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 aos, determinar hormonas tiroideas, TSH, tiroglobulina y anticuerpos antitiroglobulina y practicar CCI; a los 5, 7 y 9 aos determinar slo hormonas tiroideas, TSH, tiroglobulina y anticuerpos antitiroglobulina. Cuando, en cualquier momento del seguimiento, se compruebe la existencia de enfermedad activa, se debe realizar tratamiento con radioyodo tanto de la recidiva local como de las metstasis a distancia. En los ltimos aos se han realizado numerosos estudios para dilucidar si uno de los dos parmetros de seguimiento de los pacientes con carcinoma tiroideo diferenciado (CCI o determinacin de tiroglobulina) podra utilizarse de forma aislada con buena sensibilidad y especificidad para la deteccin de enfermedad activa. Los resultados no han sido concluyentes, por lo que la mayora de los grupos de trabajo siguen realizando las dos exploraciones. En el carcinoma anaplsico, despus de intentar la exresis del tumor, que prcticamente siempre es imposible, debe utilizarse la radioterapia externa asociada con doxorubicina o a otros citostticos. Estos tratamientos son slo paliativos y, cuando producen mejora de la enfermedad, sta es siempre transitoria.
En el carcinoma medular debe intentarse siempre la prctica de la tiroidectoma total con exresis ganglionar que, como ya se ha indicado, constituye la nica teraputica eficaz. Como tratamientos coadyuvantes, en los casos en que la ciruga ha sido insuficiente, pueden utilizarse la radioterapia externa y la quimioterapia, que siempre ofrecern resultados escasos y transitorios. Para el control evolutivo del carcinoma medular, la determinacin de calcitonina plasmtica, que se efectuar cada 6-12 meses, es el mejor marcador tumoral, aunque tiene sus limitaciones, ya que puede seguir elevada despus de la ciruga hasta en el 50% de los pacientes, segn las series. Este hecho puede deberse a la persistencia del tejido tumoral residual, pero en muchos casos no se halla evidencia clnica ni radiolgica de la existencia de neoplasia, la reexploracin quirrgica es negativa y no se normalizan las cifras de calcitonina. A pesar de estos casos, la aparicin de niveles elevados de calcitonina en pacientes que previamente presentaban cifras normales o indetectables, son indicativos de metstasis. Cuando no existe evidencia clnica de enfermedad y la calcitonina es elevada, deben realizarse estudios de localizacin del tumor, como la TC de cuello y mediastino y gammagrafa con metayodobencilguanidina. Las determinaciones del antgeno carcinoembrionario tambin son de utilidad en el seguimiento de estos pacientes, ya que aunque no es un marcador especfico, aumenta en presencia de tumor. Ante el diagnstico de recidiva local o de metstasis a distancia, el tratamiento es siempre la reintervencin quirrgica para realizar la extirpacin lo ms amplia posible del tejido neoplsico. En los pacientes diagnosticados de linfoma tiroideo deben realizarse las exploraciones oportunas para descubrir otras posibles localizaciones del tumor. El tratamiento, en estos casos, se basa en la combinacin de la radioterapia cervical y la quimioterapia antilinfomatosa adecuada.
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Enfermedades de las glndulas paratiroides

F. Hawkins Carranza
Anatomofisiologa de las glndulas paratiroides

Habitualmente existen cuatro glndulas paratiroides, si bien alrededor del 2-6,5% de los individuos pueden tener entre seis y ocho. Su forma es elipsoide plana y su color marrn, pero con la edad se torna amarillento en relacin con un mayor contenido graso, que en los ancianos puede llegar
a constituir el 60-70% del peso glandular. En el hombre, las glndulas paratiroides inferiores se originan en el endodermo de la tercera bolsa branquial y migran con el timo, lo que puede determinar una localizacin variable desde el ngulo de la mandbula al mediastino anterior y, en ocasiones, tan bajo como el pericardio. Las paratiroides superiores derivan de la cuarta bolsa branquial, en ntima relacin con el 2097
ENDOCRINOLOGA
cuerpo ultimobranquial, del que se separan al incorporarse ste al tiroides, situndose a la altura del istmo tiroideo, cerca de la interseccin de la arteria tiroidea media con el nervio recurrente larngeo. Su tamao es de 4 5 mm y su peso de 30-50 mg cada una (algo superior en las mujeres). Pueden localizarse en la cpsula de la glndula tiroides o estar incluidas en el tejido tiroideo, pero siempre rodeadas de una cpsula de tejido conjuntivo. Por ella penetran elementos vasculares y nerviosos al interior de la paratiroides. Las glndulas paratiroides contienen tres tipos celulares: principales, oxiflicas y claras. Las principales son las ms abundantes y suelen disponerse en sbanas o formando trabculas. Son responsables de la secrecin de parathormona (PTH). Su tamao es de 6-8 m de dimetro y cabe distinguir dos variantes: las clulas principales oscuras (activas), que contienen numerosos grnulos secretores de la regin de Golgi, y las plidas (inactivas), ricas en glucgeno y pobres en grnulos secretores. En condiciones normales, la relacin entre las clulas inactivas y las activas es 5:1; en situaciones de hipercalcemia crnica la relacin se incrementa hasta 10:1. Las clulas oxiflicas tienen un dimetro de 8-12 m, con citoplasma granular eosinfilo debido a su riqueza en mitocondrias, y no llegan a superar el 5% de las clulas parenquimatosas. Su funcin es desconocida y se disponen aisladamente entre las clulas principales. Por ltimo, las clulas claras son las de mayor tamao, 10-15 m de dimetro, se encuentran en ocasiones en las glndulas paratiroides y aunque no parecen estar asociadas con ninguna funcin secretora, llegan a ser prominentes en algunos casos de hiperplasia glandular.
1 5 10 15 NH2 Ser Val Ser Glu IIe Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu
Asn Ser Met Glu Asn His Val Asp Gln Leu Lys Lys Arg Leu Trp Glu Val Arg Phe 35 Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser Gln Arg Pro Arg 40 45 50 Lys Lys Glu 55 70 Glu Gly Leu Ser Lys Glu His Ser Glu Val Leu Val Asn Asp Ala Asp Lys O Ala Asp Val Asp Val Leu Thr Lys Ala Lys Ser Gln C OH 75 80 65 50 30 25 20
Fig. 16.56. Secuencia de aminocidos de la PTH humana.
Homeostasia del calcio y del fsforo

La principal funcin de las glndulas paratiroides es la secrecin de PTH, hormona que, junto con el 1,25-(OH)2-D3 (metabolito activo de la vitamina D) y la calcitonina, integran un complejo sistema endocrino que controla la homeostasia del calcio y del fsforo en todos los vertebrados, por la regulacin del flujo de estos minerales entre el lquido extracelular y diversos compartimientos efectores potencialmente activados por stos y que son el intestino, el hueso y los riones. Otros factores (dieta, agentes fsicos), hormonas (GH, tiroxina, gonadales, cortisol, somatomedinas, etc.) y algunas sustancias no bien identificadas intervienen tambin en diferentes aspectos de la regulacin y modulacin de las respuestas de estos rganos efectores a las hormonas controladoras del metabolismo fosfoclcico.
Ncleo DNA mRNA Gen PTH AAA
AAA
Prepro-PTH Pro-PTH Retculo endoplasmtico rugoso

PTH
Aparato de Golgi
Grnulo secretor
Parathormona
La PTH est formada por una cadena polipeptdica de 84 aminocidos (fig. 16.56) cuyo residuo aminoterminal es serina y el carboxiterminal glutamina, con un peso molecular de 9,5 kD. La actividad biolgica se localiza en la secuencia 1-34. Los genes para la PTH han sido clonados, establecindose que hay un gen para su codificacin en el brazo corto del cromosoma 11.
Clula paratiroidea
Fig. 16.57. Biosntesis intracelular de la PTH.
Biosntesis de la PTH
El producto original de este gen es un precursor polipeptdico (fig. 16.57) de 115 aminocidos y peso molecular de 13 kD sintetizado en los ribosomas y que recibe el nombre de prepro-PTH. Es precisamente la secuencia pre la primera parte que surge del ribosoma, quedando por su carcter hidrfobo pegada a la membrana del retculo endoplsmico; ello confiere a la molcula carcter exportable. La funcin del fragmento hidrfobo es localizar los puntos claves del retculo endoplsmico liso, donde abre una especie de poro, por el que penetra la cadena formada en el interior del re2098
tculo endoplsmico; en ste, una peptidasa elimina el fragmento que ya ha cumplido su misin y empieza el plegamiento de la molcula. La conversin de prepro-PTH a proPTH probablemente ocurre durante el transporte del polipptido en la cisterna del retculo endoplsmico rugoso, en unos segundos. La pro-PTH formada contiene 90 aminocidos y un peso molecular del 10 kD. La escisin de otro hexapptido permite la conversin de pro-PTH a PTH a los 15 min de haberse iniciado la sntesis de pro-PTH. En este punto, la PTH se encuentra libre o bien empaquetada en grnulos secretores para su depsito y conveniente liberacin. La hormona intacta (PTH 1-84) sufre al menos otra escisin (catepsina B) en los grnulos secretores para generar fragmen-
Glndulas paratiroides
PTH intacta
Fragmentos carboxiterminales
Hgado
Rin
Fragmentos aminoterminales
Fragmentos carboxiterminales
aminoterminales y la PTH intacta. Se ha demostrado un proceso de recaptacin tubular que afecta sobre todo los fragmentos aminoterminales. As, mientras en el efluente venoso de la glndula paratiroides la PTH intacta puede constituir el 80% de la secrecin, a nivel perifrico la contribucin de los fragmentos la reduce al 10%, representando los carboxiterminales la mayor proporcin (80%) y los aminoterminales otra mnima fraccin. Los fragmentos aminoterminales tienen actividad biolgica, pero una vida media circulante corta, similar a la PTH intacta (alrededor de 10 min), mientras que los carboxiterminales son inactivados y tienen una vida media ms larga (40 min). Esta observacin concuerda con la mayor cantidad de estos ltimos en la insuficiencia renal por fallo en su eliminacin y vida media ms prolongada.
Control de la secrecin de PTH

Sangre
Excrecin urinaria
Fig. 16.58. Metabolismo y fragmentos de la PTH. La PTH se secreta como hormona intacta y fragmentos carboxiterminales. stos son producidos tambin en el hgado y el rin por metabolismo de la hormona intacta. Ambos, la PTH intacta y los fragmentos carboxiterminales, son eliminados por filtracin glomerular. Los fragmentos aminoterminales circulan en proporciones pequesimas y se originan por metabolismo perifrico de la hormona intacta. PTH intacta: PTH intacta de 84 aminocidos.
tos inactivos carboxiterminales, que pueden ser liberados con la hormona intacta a la circulacin. Ambos precursores (prepro-PTH y pro-PTH) no tienen actividad biolgica valorable y no son detectados en la circulacin. Las clulas principales tambin producen una glucoprotena (protena secretada por las paratiroides [PSP]) simultneamente con la PTH que ha sido involucrada en el transporte en el espacio cisterna de la pro-PTH.
La secrecin de PTH es inversamente proporcional a los niveles de calcio plasmtico, con una capacidad de regulacin rpida en minutos. Esta retroalimentacin negativa significa la puesta en marcha de efectos de la PTH sobre el rin, el hueso e, indirectamente, el intestino, para mantener la normocalcemia. Ya se ha indicado que en situaciones de hipercalcemia se secretan fragmentos inactivos carboxiterminales, adems de disminuir la PTH intacta. El calcio ionizado srico es el principal determinante de la secrecin de PTH. sta tambin aumenta al disminuir la concentracin de magnesio, siempre que la de calcio se mantenga normal. La perfusin de magnesio disminuye la secrecin de PTH, estimndose su efecto en un tercio respecto al del calcio. En situaciones de reduccin crnica de magnesio puede haber una secrecin inadecuada de PTH, implicando posiblemente un deterioro en los mecanismos secretores de PTH.
Acciones biolgicas de la PTH

La PTH es la principal hormona en el control y la proteccin del organismo frente a la hipocalcemia, regulando el trasiego mineral del hueso, rin e intestino. Acciones sobre el rin. La PTH produce: a) un incremento acusado en la excrecin urinaria de fosfatos, que es independiente de los cambios en el filtrado glomerular y que se lleva a cabo por una disminucin de la reabsorcin tubular proximal de este ion; b) un aumento en la reabsorcin tubular de calcio y magnesio, y c) un incremento en la excrecin urinaria de bicarbonato por inhibicin de su reabsorcin tubular proximal (fig. 16.59). En situaciones de hipercalcemia crnica (hiperparatiroidismo primario) puede predominar la hipercalciuria, a pesar de la PTH elevada, lo que se explica porque la accin de esta hormona sobre el tbulo distal slo afecta al 10%, que se reabsorbe a este nivel. El 90% del calcio filtrado es reabsorbido por un proceso independiente de la PTH no saturable y el ligado al transporte del sodio en el tbulo proximal y el asa de Henle. En el mecanismo de la fosfaturia inducida por la PTH est implicado el AMPc. La PTH se liga a un receptor en la cara basal de la clula tubular, activando el sistema adenilciclasa e incrementando el AMPc citoslico, el cual, al unirse a la subunidad reguladora de la proteincinasa del borde luminal, disocia a sta de la subunidad cataltica. La fosforilacin de protenas de la membrana celular por la subunidad cataltica activada inhibe el transporte de sodio y fosfato hacia el interior celular. Acciones sobre el hueso. En el esqueleto la PTH estimula la reabsorcin sea. Tambin estimula la formacin de hueso nuevo, pero su efecto neto es aumentar la liberacin de calcio y fosfato a la sangre. La administracin de PTH provoca inicialmente un estmulo de la ostelisis osteocitaria y la reabsorcin sea por los osteoclastos preexistentes, generacin de nuevos osteoclastos y, por ltimo, depresin de la funcin de los osteoblastos (retraccin y disminucin de la sntesis y del contenido proteico de estas clulas). A largo 2099
Regulacin de la biosntesis intracelular de la PTH

Existe una va degradativa para la PTH, sensible al calcio, en el interior de las clulas principales. Este mecanismo acta modulando la secrecin y el almacenamiento de la PTH; niveles elevados de calcio lo estimulan y niveles bajos lo inhiben. La degradacin de la PTH se lleva a cabo por protelisis, sin afectar los precursores hormonales. El sistema adenilciclasa y el producto de esta enzima, el 35-AMP cclico, son intermediarios en el control por el calcio de la secrecin paratiroidea.
Metabolismo y fragmentos circulantes

La PTH circulante es heterognea y a ello contribuyen varios factores. En primer lugar, la glndula secreta PTH intacta (1-84) y fragmentos inactivos carboxiterminales conteniendo regiones media y carboxlica de la molcula. No hay datos que apoyen la secrecin de fragmentos aminoterminales activos por la glndula paratiroides. Los fragmentos circulantes son el resultado de aqullos secretados (fig. 16.58) y de los derivados del metabolismo de la PTH en el hgado, el rin y, en menor proporcin, en el hueso. En el hgado y en el rin la PTH intacta es escindida a fragmentos inactivos carboxiterminales y activos aminoterminales. Las clulas de Kupffer son las encargadas en el hgado de degradar la PTH a dichos fragmentos que no metaboliza. El rion tambin escinde la molcula de PTH intacta a fragmentos carboxiterminales y aminoterminales. Los fragmentos carboxiterminales son eliminados principalmente por filtracin glomerular, pero tambin, aunque en menor proporcin, los fragmentos
ENDOCRINOLOGA
Paratiroides
Piel 7-deshidrocolesterol
Dieta Vitaminas D2 y D3
Sangre
NaHCO3
Hueso + Aparato digestivo Ca PO4 base
[PO4] [HCO3] [Ca++]
UV Previtamina D3
NaCl +Ca
+Ca
PO4
Provitamina D3
Vitamina D3
Vitamina D Protena transportadora
Ca PO4
Hgado 25-hidroxilasa 25-(OH)-D3
Fig. 16.59. Accin de la PTH sobre el tbulo renal.
plazo, la PTH estimula la generacin de factores de acoplamiento de la remodelacin sea, pudiendo llegar a sobrepasar la inhibicin directa de los osteoblastos y a provocar diferenciacin de clulas con funcin osteoblstica y formacin de nuevo hueso. Dado que los osteoblastos tienen receptores para la PTH y no los osteoclastos, es posible que parte de los efectos de esta hormona sobre los osteoclastos sean mediados por los primeros. Se ha demostrado que la PTH es menos efectiva en promover la reabsorcin sea en ausencia de 1,25-(OH)2-D3. Accin sobre el intestino. La PTH induce la sntesis renal del 1,25-(OH)2-D3 que, a su vez, estimula la absorcin intestinal de calcio y fsforo.
Rin
1--hidroxilasa
1,25-(OH)2-D3
Intestino
Rin
Fig. 16.60. Esquema de la formacin y la absorcin de los metabolitos de la vitamina D. UV: rayos ultravioleta.
Vitamina D
Fuente y biognesis de la vitamina D
La vitamina D (calciferol) y sus metabolitos constituyen un grupo de compuestos esteroides (secosteroles) que, por su metabolito activo, la 1,25-dihidroxivitamina-D3 [1,25(OH)2-D3] intervienen en la regulacin del metabolismo del calcio y del fsforo. La vitamina D3 (colecalciferol) y la vitamina D2 (ergocalciferol) son absorbidas por el tracto gastrointestinal a partir de los alimentos que las contienen, tejidos animales, aceite de hgado de bacalao, leche fortificada (vitamina D2), plantas, pan y levaduras irradiadas (vitamina D2), en un proceso de difusin pasiva que requiere sales biliares, para pasar a travs del sistema linftico (ligadas a los quilomicrones) a la circulacin general, donde circula ligada a una protena transportadora (alfaglobulina). En condiciones normales, la fuente ms importante de vitamina D es su biognesis en las clulas epidrmicas (estrato granuloso). En la piel (fig. 16.60), la luz solar, por las radiaciones ultravioletas, transforma el 7-deshidrocolesterol a previtamina D3, en relacin fotoltica no catalizada por enzimas. Luego es lentamente transformada a vitamina D3 a temperatura corporal, la cual circula en la sangre ligada a una protena transportadora (alfaglobulina) con un peso molecular de 56 kD y una afinidad 200 veces mayor por la vitamina D3 respecto a la previtamina D3. Tiene un solo sitio activo en la molcula para todos los metabolitos de la vitamina D, a los que transporta, aunque con mayor afinidad por el 25-hidroxicolecalciferol [25-(OH)-D3] que por la vitamina D o el 1,25-(OH)2-D3. De manera similar a 2100
la protena transportadora de tiroxina, no se satura ms all del 3% con vitamina D3 en condiciones fisiolgicas, por lo que es un gran reservorio potencial. Existe un control sobre los niveles endgenos de vitamina D3, puesto que a pesar de prolongadas exposiciones al sol, slo hay mnimos incrementos. Esto se produce probablemente por regulacin de la liberacin de la vitamina D3 en la piel y no por inhibicin de la 25-hidroxilasa heptica. Esto parece concordar con el hecho de que, aunque en las personas de piel oscura la produccin de vitamina D es menor, el incremento de 25-(OH)-D3 tras irradiacin ultravioleta es similar e independiente del color de la piel. El tejido adiposo y el msculo son los lugares de mayor depsito de vitamina D en el organismo.
25-hidroxilacin heptica
El 90% de esta primera hidroxilacin de la vitamina D con produccin de 25-(OH)-D3 se lleva a cabo en el hgado, y el resto en el rin y el intestino. De los dos sistemas implicados, mitocondrial y microsmico, de los hepatocitos, hay evidencias de que es en este ltimo donde en condiciones fisiolgicas se realiza la 25-hidroxilacin. Aunque no existe inhibicin retroactiva de la 25-(OH)-D3 sobre la 25-hidroxilasa, la regulacin parece estar influida por la concentracin del sustrato. Esta relacin del sustrato (vitamina D3) y el producto 25-(OH)-D3 no es lineal, sino que la respuesta disminuye proporcionalmente con el incremento del sustrato. El calcio, el fsforo o la PTH no influyen en la actividad de esta enzima, aunque el 1,25-(OH)2-D3 y los anticonvulsivantes parecen deprimirla por mecanismos no bien dilucidados. Estos ltimos podran inducir enzimas microsmicas hepticas que metabolizaran la vitamina D a productos inactivos. El 25-(OH)-D3 es el metabolito ms abundante en sangre y es
ENFERMEDADES LOCALIZADAS DE LA BOCA (LABIOS, MUCOSA BUCAL, LENGUA, ENCAS Y DIENTES)
OH
Hgado
CH2
CH2
HO
Vitamina D3 P normal Ca normal
HO
25-(OH)2-D3 PTH Rin P bajo
OH
OH
OH
OH
OH
PTH P bajo Rin CH2 CH2
Ca normal P normal Rin CH2
HO
OH 24,25-(OH)2-D3
HO
OH 1,24,25-(OH)2-D3
HO
OH 1,25-(OH)2-D3
Fig. 16.61. Metabolismo y regulacin de la vitamina D.
100 veces menos potente en estimular la absorcin intestinal del calcio que el 1,25-(OH)2-D3.
1--hidroxilacin de la 25-(OH)-D3
En el rin, la 25-(OH)-D3 es hidroxilada en posicin 1 (fig. 16.61) por una hidroxilasa presente en las mitocondrias de los tbulos proximales, para formar 1,25-(OH)2-D3, el metabolito ms activo y potente biolgicamente de la vitamina D en inducir la absorcin intestinal de calcio y fsforo, y la reabsorcin sea; circula a concentraciones muy bajas, alrededor de 30 pg/mL, y tiene una vida media de 2-4 h. Tambin en el rin se produce la segunda hidroxilacin cuantitativamente ms importante de la vitamina D. Mediante una 24Rhidroxilasa se forma 24,25-(OH)2-D3, presente en el plasma en cantidades mayores (1-5 ng/mL), con una vida media de 6 h y una regulacin opuesta al 1,25-(OH)2-D3. La actividad de este compuesto es escasa y similar a la de su precursor, 25-(OH)-D3. La formacin de estos dos compuestos, 1,25-(OH)2-D3 y 24,25-(OH)2-D3, es esencial para la regulacin del metabolismo mineral. Las enzimas involucradas estn reguladas por la hipocalcemia-PTH y las concentraciones bajas de fosfatos. En condiciones de normocalcemia se produciran ambos, aunque con mayor predominio del 24,25-(OH)2-D3. En la hipocalcemia se estimula la secrecin de PTH, y sta, a su vez, estimula la 1--hidroxilasa renal, con lo que se sintetiza ms 1,25-(OH)2-D3, que tiende a restaurar la normocalcemia, a la vez que se suprime la 24-hidroxilacin. Con el incremento gradual de la calcemia se produce una disminucin de la sntesis de 1,25-(OH)2-D3 y de la actividad de la glndula paratiroides. Adems del rin, existe actividad tipo 1--hidroxilasa, en el hueso, el intestino y las plaquetas, y tipo 24-hidroxilasa en el intestino, el cartlago y el hueso. Por eso, no
resulta extrao que en individuos nefrectomizados se detecten niveles bajos de ambos compuestos. La hipofosfatemia incrementa los niveles de 1,25-(OH)2-D3 y disminuye la produccin de 24,25-(OH)2-D3. De forma similar a lo que ocurre con el calcio, la elevacin del fsforo srico frena la produccin del 1,25-(OH)2-D3 y estimula la sntesis de 24,25-(OH)2D3. Experimentalmente, la administracin de 1,25-(OH)2-D3 suprime la actividad de la 1--hidroxilasa, y la carencia de vitamina D lo estimula. Las hormonas sexuales (estrgenos, testosterona) tienen un efecto estimulante de la 1--hidroxilasa. El embarazo y la lactancia se asocian con niveles circulantes elevados de 1,25-(OH)2-D3, que se relacionan con los niveles plasmticos de prolactina, estrgenos y PTH en esas condiciones. En cuanto a la GH, parece estimular la actividad de la 1--hidroxilasa, mientras que la calcitonina la inhibira, aunque estos resultados deben ser confirmados. Los glucocorticoides no parecen afectar esta enzima y s las acciones biolgicas de este metabolito. Existen alrededor de 20 metabolitos, identificados bioqumicamente, de la vitamina D. El cido calcitroico, biolgicamente inerte, es el principal metabolito del 1,25-(OH)2-D3 hallado en el intestino durante la estimulacin con ste. La excrecin de los metabolitos de la vitamina D tiene lugar fundamentalmente por la bilis y existe evidencia de una circulacin enteroheptica para el 25-(OH)-D3 y el 1,25-(OH)2-D3.
Acciones biolgicas de la vitamina D

Accin sobre la absorcin intestinal de calcio y fsforo. El calcio es absorbido por el tracto gastrointestinal (65% en el leon, 17% en el yeyuno) por un proceso de difusin pasiva y por transporte activo. Este ltimo proceso es dependiente de la vitamina D y se caracteriza por la entrada de calcio a travs de la membrana de las microvellosidades de las clulas 2101
ENDOCRINOLOGA
Na LEU Ca Pi Protenas transportadoras mRNA Ca Pi H2S CYS 1 R 1,25(OH)2-D3 GLY ASN LEU CYS THR MET
GLY
THR TYR TYR
7 TYR
SER
ASP
PHE
Fig. 16.62. Accin del 1,25-(OH)2-D3 sobre la absorcin intestinal de calcio y fsforo. Pi: fsforo inorgnico.
LYS PHE PRO GLN HIS PHE
ASN
intestinales, en contra de gradiente de concentracin, y por la expulsin activa del ion a la sangre por la membrana basal lateral. Ni la calcitonina ni la PTH intervienen directamente en esta absorcin. El mecanismo ntimo de este proceso implica que el 1,25-(OH)2-D3 atraviesa la membrana basal lateral de la clula de la mucosa intestinal e interacciona con un receptor especfico. El complejo receptor 1,25-(OH)2-D3 es translocado al ncleo, induciendo la produccin de un RNA mensajero (transcripcin) que codifica las protenas transportadoras del calcio y del fsforo (fig. 16.62). La principal de estas protenas tiene un peso molecular de 15 kD y cuatro sitios activos por molcula para el calcio. Protenas similares se han descrito en el cerebro, el hueso, el pncreas, el rin, las paratiroides y la placenta. No existe buena correlacin entre la absorcin del calcio y la aparicin ms tarda de esta protena en respuesta al 1,25-(OH)2-D3. En el borde rugoso de las clulas intestinales tambin se han aislado otras dos enzimas: fosfatasa alcalina y ATPasa dependiente del calcio, que guardan menor relacin con la absorcin intestinal del calcio. ste, tras su migracin del polo luminal al borde basal lateral de la clula intestinal, es expulsado con el fsforo hacia la sangre, para lo cual se requiere un alto gradiente de sodio. Existen datos contradictorios respecto a si el proceso de difusin pasiva es regulado por la vitamina D. De todas maneras, la contribucin de este proceso (15% de la absorcin neta) limita su importancia fisiolgica. Accin sobre el hueso. La falta de vitamina D ocasiona un dficit en la mineralizacin de la matriz sea, que en nios se manifiesta como raquitismo y en adultos como osteomalacia. El 1,25-(OH)2-D3 promueve la reabsorcin sea, lo que, unido a su accin estimulante de la absorcin neta del calcio en el intestino, favorece un ambiente rico en minerales en las zonas de remodelado seo, haciendo posible la mineralizacin de la nueva matriz sea. Se ha comprobado que estimula la diferenciacin de progenitores de osteoclastos a clulas maduras. Este efecto es potenciado por la PTH. Accin sobre el rin. El 1,25-(OH)2-D3 provoca un aumento de la reabsorcin tubular del calcio y del fsforo. Esta accin es difcil de deslindar, puesto que en el hombre el 1,25(OH)2-D3 aumenta el calcio plasmtico y, por tanto, la sobrecarga de calcio a filtrar, as como la excrecin fraccionada de este ion, lo que claramente predomina. Por otro lado, la accin de aumentar la reabsorcin tubular de fsforo, observada sobre todo en pacientes con deficiencia de vitamina D, podra en parte explicarse por la supresin del hiperparatiroidismo secundario acompaante.
THR
ALA
ILE VAL GLY H VAL GLY ALA PRO N H
Fig. 16.63. Secuencia de aminocidos de la calcitonina humana.
los finos de calcitonina, y se localizan sobre todo en la parte media interna de los lbulos tiroideos. Estas clulas C tienen origen neuroendocrino en la cresta neural (pertenecen al sistema endocrino difuso) y en su migracin caudal, durante la embriognesis, se sitan ventralmente en la ltima bolsa branquial estacin intermedia antes de alcanzar su localizacin definitiva en la glndula tiroides y, en mucha menor proporcin, en el timo y las paratiroides. La glndula ultimobranquial persiste como rgano independiente en peces, reptiles, anfibios y pjaros, y es tambin una glndula secretora de calcitonina.
Biosntesis, metabolismo y formas circulantes

La calcitonina es un polipptido de 32 aminocidos, con estructura terciaria plegada, puente disulfuro 1-7 y grupo amino en el aminocido prolina carboxiterminal. Su peso molecular es de 3,4 kD y para su actividad biolgica requiere la secuencia total de aminocidos, as como la integridad del puente disulfuro y el grupo prolinamida (fig. 16.63). La biosntesis de la calcitonina es compleja, localizndose su gen responsable en el cromosoma 11. Este gen puede tener RNA con expresividad sintetizadora diferente en diversos tejidos. El gen codificador en el tiroides expresa preferentemente (fig. 16.64) la calcitonina, mientras que en el cerebro es el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) el expresado. El gen est formado por seis exones; en el tiroides (clulas C), los tres primeros exones se unen al cuarto (codificador especfico de calcitonina) para generar RNA mensajero capaz de producir calcitonina. En el cerebro se pondra en marcha la produccin de CGRP, a travs de la unin de los tres primeros exones al quinto y sexto, mientras el cuarto (codificador de calcitonina) no se expresa. La cal-
Calcitonina
Es una hormona polipeptdica secretada por las clulas C de la glndula tiroides en respuesta a la hipercalcemia, que inhibe la reabsorcin sea. Las clulas responsables de su secrecin tienen ncleo grande y claro, con numerosos grnu2102
Gen calcitonina/CGRP I II III IV V VI Exones
srica en individuos normales, cuando la calcemia sobrepasa los 9 mg/dL. La PTH, el 1,25-(OH)2-D3, la secretina y las prostaglandinas no parecen modificar su secrecin. En cambio, el magnesio, a dosis farmacolgicas, es capaz de estimular su liberacin.
Transcripcin primaria Tiroides I II III Comn IV AAA I Cerebro II III Comn IV IV AAA
Acciones biolgicas de la calcitonina

La calcitonina inhibe la reabsorcin sea. Tras su administracin, disminuyen los osteoclastos (inhibe la formacin de clulas precursoras y la desdiferenciacin de osteoclastos preformados) y tambin la actividad de ciertas enzimas que aumentan con la PTH. Si la administracin de calcitonina es prolongada, los osteoclastos pueden escapar de sus efectos (fenmeno del escape), lo cual se atribuye a una prdida de la regulacin del nmero y/o de la capacidad de afinidad de los receptores de la hormona. Tambin se ha implicado la aparicin de osteoclastos no sensibles a la calcitonina. Este fenmeno podra explicar la falta de respuesta hipocalcmica sostenida en situaciones de hipercalcemia tumoral tratada con calcitonina. La accin inhibidora de la reabsorcin sea no se acompaa de cambios en el calcio srico en condiciones normales. Este efecto seo es mayor cuando hay incremento del remodelado seo (crecimiento, enfermedad de Paget, etc.) o si previamente ha habido estimulacin con vitamina D o PTH, pero siempre sin provocar reducciones de la calcemia en adultos. Por otro lado, la calcitonina aumenta la excrecin urinaria de calcio, fsforo, sodio, potasio y magnesio. Los efectos fosfatricos no son mediados por la PTH, puesto que esta accin se manifiesta en su ausencia. Este efecto tiene lugar en el tbulo proximal, y el AMPc parece mediarlo de manera similar a como lo hace en el hueso. Cuando la dosis de calcitonina es muy elevada, la excrecin de calcio puede disminuir probablemente en relacin con la hipocalcemia transitoria que induce. Todas estas acciones renales son posiblemente slo farmacolgicas, pues para provocar un aumento significativo de la excrecin de sodio se requiere una dosis de calcitonina 100 veces mayor que la necesaria para descender la calcemia. La importancia fisiolgica de la calcitonina se desconoce. En clnica su deficiencia no provoca una afeccin definida, describindose slo que pacientes con tiroidectoma total tienen ms dificultad en el manejo de una sobrecarga clcica en situaciones experimentales. Por otro lado, el carcinoma medular de tiroides, neoplasia de las clulas C que cursa con hipersecrecin de calcitonina, no se asocia con hipocalcemia. La demostracin de que el calcio instilado por va digestiva, en cantidades mnimas e insuficientes para elevar la calcemia, era capaz de estimular la secrecin de calcitonina, llev a efectuar estudios que relacionan la calcitonina en la absorcin posprandial del calcio. Existe un eje enterofolicular, en el que participan la gastrina y en menor grado la colecistocinina-pancreomicina, liberadas al contactar el ion calcio con la mucosa digestiva. Estas hormonas gastrointestinales promueven por va sangunea la liberacin de calcitonina durante la absorcin de nutrientes y calcio, anticipando as una proteccin del organismo. Aunque estos datos deben confirmarse, podran ser de importancia en situaciones de gran demanda de calcio, como el embarazo, la lactancia y el crecimiento.
RNAm CT
RNAm CGRP
PAT
Katacalcina
PAT CGRP
PCT
Calcitonina
Fig. 16.64. Estructura del gen de la calcitonina (CT). En el tiroides, se expresa fundamentalmente CT, mientras que en el cerebro hay un mRNA maduro para producir pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). En la traduccin del gen en el tiroides se producen adems de CT, katacalcina y pptido aminoterminal (PAT) y, en el cerebro, CGRP, PAT y pptido carboxiterminal (PCT).
citonina se forma a partir de una preprocalcitonina, que contiene unos 141 aminocidos y que posteriormente se escinde a procalcitonina. Este polipptido que es 3 veces mayor que la calcitonina, origina a sta en su regin media y a katacalcina con 21 aminocidos en el extremo aminoterminal. La katacalcina es estudiada en la actualidad por sus efectos hipocalcemiantes y por ser secretada simultneamente con la calcitonina en el carcinoma medular de tiroides. El CGRP es el producto alternativo originado en el cerebro, que tiene una potencia hipocalcemiante e inhibidora de la reabsorcin sea dbil en comparacin con la calcitonina. Su efecto principal es la vasodilatacin. Se ha comprobado que es producida tambin por algunos tumores, por lo que podra utilizarse como marcador tumoral. Se han descifrado las secuencias polipeptdicas de la calcitonina de diferentes especies (humana, porcina, bovina, ovina, salmn y rata): 9 aminocidos son comunes y todas tienen prolinamida carboxiterminal. Sin embargo, existen notables diferencias en cuanto a la potencia hipocalcemiante. A igualdad de peso, la calcitonina de salmn es 10 veces ms potente que la humana y 100 ms que la porcina. Una vida media circulante mayor (con menor degradacin renal) y una mayor afinidad a los receptores podran explicar esta caracterstica. El metabolismo de la calcitonina se realiza sobre todo por aclaramiento renal. Su vida media es de unos 10 min. Existe un proceso de filtracin, reabsorcin tubular y degradacin en el rin, con eliminacin de cantidades muy pequeas de calcitonina. La forma circulante de calcitonina en individuos sanos es una cadena polipeptdica de 32 aminocidos, pero en pacientes con carcinoma medular de tiroides y, en menor proporcin, en otras neoplasias (carcinoma bronquial) es heterognea, ya que hay formas de elevado peso molecular (760 kD) de calcitonina inmunorreactiva. Es posible que los cuatro picos que se encuentran tras su cromatografa en Sephadex correspondan a dmeros (enlace de dos cadenas de calcitonina por puentes disulfuro en sentido opuesto) y/o polmeros de la hormona sin actividad biolgica, que llega a constituir el 50-80% del material inmunorreactivo.
Control de la secrecin
La calcitonina es segregada en respuesta a un aumento de la concentracin plasmtica de calcio. La disminucin de este ion inhibe la secrecin de calcitonina. Existe una correlacin positiva entre los niveles de calcio y la calcitonina
Metabolismo del calcio y del fsforo. Interregulacin hormonal en el control de la homeostasia mineral
Metabolismo del calcio
Es el catin ms abundante del organismo, constituyendo el 2,24% del peso corporal libre de grasa. Adems de su im2103
ENDOCRINOLOGA
Dieta 1.000 mg
Formacin sea 400 mg
Secreciones 100 mg Absorcin 300 mg
Lquido extracelular y plasma 900 mg
Reabsorcin sea 400 mg
Filtracin glomerular 9.000 mg Reabsorcin tubular 8.800 mg Excrecin fecal 800 mg
Eliminacin urinaria 200 mg
Fig. 16.65. Esquema del metabolismo del calcio.
portante contribucin en el mantenimiento del sistema esqueltico, este metal divalente, de peso molecular 40 D, est involucrado en numerosos procesos biolgicos, en los que se requiere un nivel constante y preciso de calcio. Es imprescindible para el funcionamiento de sistemas enzimticos, coagulacin sangunea y la accin hormonal. De los 1.000 g de calcio corporal, el 99% se encuentra en el hueso, formando cristales de hidroxiapatita, relativamente inaccesibles e insolubles, y el resto sobre todo en el msculo y el lquido extracelular. El 0,5-1% del calcio corporal es rpidamente intercambiable con el plasma, siendo el contenido eritrocitario muy pequeo. La concentracin srica normal de calcio es de 8,5-10,5 mg/dL (media 2 DE), con una regulacin homeostsica estrecha, que no permite que sus variaciones fisiolgicas excedan 1,5 mg/dL. El calcio srico total se compone de tres fracciones: la ionizada (47%) que es la porcin biolgicamente activa y regulada directamente por hormonas y que, con la fraccin compleja (6%) unida a fosfatos, citratos y bicarbonato, constituye la fraccin difusible o ultrafiltrable de calcio. La tercera fraccin, no difusible, ligada a protenas (47%) circula unida en sus 4/5 partes a la albmina y el resto a la globulina. En condiciones normales (fig. 16.65) se absorbe el 30-40% de los 600-1.000 mg de calcio elemento (absorcin neta) que contiene la dieta normal. Al porcentaje no absorbido se suma el calcio secretado por los jugos digestivos (200 mg/da) al tracto gastrointestinal para constituir la excrecin fecal. Este proceso est influido por el contenido de calcio de la dieta, pero tambin por sus componentes, que pueden aumentarla (lactosa, cidos grasos, etc.) o disminuirla (fosfatos, fitatos, etc.). En condiciones normales, la absorcin neta es equivalente a la excrecin urinaria de calcio. La absorcin de calcio es ms eficaz en el duodeno, pero dada la mayor longitud,. es absorbido en mayor cantidad en el leon (65%) y el yeyuno (17%). La secrecin de calcio a la luz intestinal es un proceso no regulado y constante, mientras que la absorcin neta est regulada por el 1,25-(OH)2-D3. Los requerimientos diarios de calcio dependen de la cantidad necesaria para preservar el balance clcico y el esqueleto dinmico, lo que inicialmente se ha cifrado en 500-600 mg/da, pero dada la variabilidad de la dieta, se recomienda ingerir 800-1.000 mg/da e, incluso, aadir otros 200 mg durante el crecimiento, el embarazo, la lactancia, la menopausia y en 2104
los individuos mayores de 60 aos. En el intestino el calcio es absorbido por dos procesos, difusin facilitada y transporte activo, este ltimo mediado por protenas transportadoras, cuya sntesis induce el 1,25-(OH)2-D3. La difusin pasiva se produce cuando la concentracin de calcio en la luz intestinal se eleva hasta el punto de originar un gradiente positivo. El hueso es el principal reservorio del calcio, pero es pequea la cantidad (aproximadamente 2.000 mg de lquidos y superficies de intercambio seos) involucrada en el intercambio con el lquido extracelular. La entrada de calcio responde a la presin fisicoqumica, mientras que la salida est sujeta al control celular y a un transporte contra gradiente. La calcitonina disminuye la salida de calcio por estos mecanismos y la PTH la aumenta. Se estima que la capacidad de respuesta del hueso es rpida por los mecanismos de flujo (entrada y salida) de las superficies de intercambio y lenta por parte del remodelado seo. El calcio es filtrado por el glomrulo en una cuanta que resulta del producto de la filtracin glomerular por la concentracin plasmtica de la fraccin del calcio circulante que no est unida a las protenas. Se produce luego la reabsorcin tubular del 99% del filtrado glomerular (FG), que representa alrededor de 9.800 mg reabsorbidos, de los cuales slo el 10% se halla sometido al control de la PTH y el 1,25(OH)2-D3 en el tbulo distal. La capacidad renal para eliminar el calcio es limitada, por lo que en condiciones de reabsorcin sea incrementada o mayor absorcin intestinal puede sobrepasarse esta funcin y originarse hipercalcemia; de manera similar, en la hipocalcemia, la capacidad de disminuir la excrecin de calcio (alrededor de 100 mg/da) est claramente limitada. La respuesta ante la sobrecarga de calcio es inhibir la secrecin de PTH y sus efectos seos y renales (respuesta rpida) y disminuir la sntesis de 1,25-(OH)2-D3 (respuesta lenta) y sus efectos intestinales y seos.
Metabolismo del fsforo

El contenido de fsforo del organismo es de alrededor de 700 g, de los cuales el 85% est en el esqueleto y el resto en los tejidos blandos y los lquidos corporales. El fsforo seo est ntimamente asociado con el calcio, formando cristales de hidroxiapatita (fosfato clcico amorfo). El fsforo extraseo es fundamentalmente intracelular y una parte mnima es inorgnico, ya que el resto est ligado a hidratos de carbono, lpidos y protenas. El fsforo es necesario para la integridad funcional de la clula y de los procesos metablicos orgnicos, y regula un buen nmero de enzimas. Desempea un papel importante en el aporte de oxgeno a los tejidos a travs de los niveles de 2,3-difosfoglicerato y ATP en los hemates, forma parte de los sistemas tampn de la orina y el plasma, e interviene en los procesos de almacenamiento de la energa del organismo. Dada la amplia distribucin del fsforo en los alimentos, es difcil que en condiciones normales sobrevenga un dficit de origen alimentario. El adulto ingiere unos 1.400 mg/da de fsforo, con grandes oscilaciones, describindose dficit de fsforo exgeno slo en las alimentaciones parenterales. El 60% del fsforo ingerido (fig. 16.66) es absorbido por difusin pasiva y transporte activo. Este ltimo es similar al del calcio, mediado por una protena transportadora estimulada por el 1,25-(OH)2-D3. Fundamentalmente el fsforo se absorbe en el leon y el duodeno, como ortofosfato, mientras que las fosfolipoprotenas, fosfolpidos y fosfoazcares presentes en los alimentos deben ser previamente hidrolizados para liberar fsforo inorgnico. Su absorcin est menos controlada que la del calcio, existiendo una relacin lineal entre la absorcin neta y el fsforo de la dieta. De una absorcin neta de 900 mg (1.100 de absorcin menos 200 de secrecin), se eliminan por heces unos 500 mg/da. En condiciones de equilibrio metablico, el fsforo eliminado por la orina es igual a la absorcin neta. El fsforo plasmtico oscila entre 2,2 y 4,4 mg/dL en adultos. Aunque superior en nios, desciende despus de la pu-
bertad hasta alcanzar los valores normales del adulto. El 90% del fsforo inorgnico circula libre y unido a aniones monovalentes y divalentes, y el 10% ligado a protenas. De los 7.000 mg filtrados diariamente, 6.100 mg son reabsorbidos en el tbulo proximal por un proceso saturable y dependiente del sodio, y 900 mg se eliminan por orina. La PTH es el principal factor involucrado en la inhibicin de esta reabsorcin; la calcitonina y el 1,25-(OH)2-D3 son menos importantes. La cantidad de fsforo absorbida en el tbulo se incrementa a medida que aumenta la carga de fsforo filtrada hasta alcanzar un mximo por encima del cual toda elevacin de la carga filtrada es enteramente excretada; a esto se lo denomina transporte mximo tubular de fsforo (TmP) y es una relacin masa/tiempo que generalmente se expresa en miligramos por minuto. La respuesta del organismo para regular la homeostasia mineral ante situaciones de hiperfosforemia (p. ej., hipoparatiroidismo) o hipofosforemia (p. ej., hiperparatiroidismo) implica la puesta en marcha de mecanismos inmediatos y retardados. El descenso del fsforo srico provoca inicialmente: a) estimulacin de la sntesis de 1,25-(OH)2-D3 en el rin; b) mayor movilizacin del calcio y fsforo del hueso, y c) una adaptacin eficiente de la capacidad reabsortiva del tbulo renal (aumento del TmP/FG). El 1,25-(OH)2-D3 estimula la absorcin intestinal de calcio y fsforo, y tambin potencia la movilizacin de estos iones del hueso. Esta cascada de efectos frena la liberacin de PTH, lo que, a su vez, aumenta la reabsorcin renal de fsforo, con tendencia a restaurarse la normofosforemia. En la hiperfosforemia se produce un descenso del calcio ionizado, con estimulacin de la PTH, que provoca fosfaturia, restaurando el fsforo srico a la normalidad. El mecanismo retardado de defensa del organismo ante situaciones prolongadas de aumento o descenso de la fosforemia depende fundamentalmente de la capacidad reabsortiva de fsforo del tbulo renal, incrementando o disminuyendo respectivamente la excrecin de este ion. Este mecanismo es en gran parte independiente de la PTH y requiere ms de 48 h para alcanzar su mximo efecto.
Dieta 1.400 mg
Formacin sea 350 mg
Secreciones 200 mg Absorcin 1.100 mg
Lquido extracelular y plasma 550 mg
Reabsorcin sea 350 mg
Filtracin glomerular 7.000 mg Reabsorcin tubular 6.100 mg Excrecin fecal 500 mg
Eliminacin urinaria 900 mg
Fig. 16.66. Esquema del metabolismo del fsforo.
Calcio (mg/dL) =
Calcio total 0,6 + protenas totales/18,5
Exploracin funcional de las glndulas paratiroides

Para un correcto diagnstico de las enfermedades de las glndulas paratiroides es necesario conocer las bases de las determinaciones y pruebas en su aproximacin clnica.
Determinaciones basales
El calcio srico total suele determinarse mediante autoanalizador o espectrofotometra de absorcin atmica. Ambos procedimientos son aceptables, aunque la reproducibilidad ( 0,1 mg%) de este ltimo es mayor. Hay factores biolgicos (ayuno, dieta, edad y sexo) y tcnicos implicados en su determinacin. Slo deben aceptarse calcemias tras ayuno de 12 h, por el efecto posprandial del contenido en calcio de la dieta. Los valores normales de la calcemia total son de 8,510,5 mg/dL (media 2 DE); en las mujeres es aproximadamente 0,2 mg/dL menor hasta los 60 aos. No se registran diferencias por edad en las mujeres, mientras que en los varones hay una disminucin progresiva hasta 8,8-9,9 mg/dL en la octava dcada. No hay variaciones circadianas. La extraccin venosa debe realizarse sin aplicacin prolongada del torniquete, puesto que la hemoconcentracin por venostasis ocasiona falsas elevaciones; lo mismo ocurre con la bipedestacin prolongada antes de la extraccin. La calcemia debe corregirse al valor de las protenas plasmticas. Al pH normal, cada gramo de protenas liga 0,8 mg de calcio; en caso de descenso de la albmina, la correccin es inversa. Se puede tambin aplicar la siguiente frmula:
El calcio srico puede estar falsamente bajo por la adicin de oxalatos o si se prolonga el contacto del suero con las clulas sanguneas. El suero es ms estable que el plasma para la determinacin de la calcemia, debindose mantener almacenado a 20 C hasta su procesamiento, por un perodo no superior a 8 das. De las tres fracciones circulantes de calcio srico (ionizada, compleja y ligada a las protenas), la primera es la responsable de las acciones fisiolgicas y est sujeta a una estrecha regulacin hormonal. A partir de las concentraciones de calcio total, protenas y pH, hay un nomograma para calcular el calcio ionizado, pero es ms fiable su determinacin por el mtodo de electrodos selectivos. En la determinacin del calcio ionizado no influyen el sexo o la edad, hasta los 60 aos, a partir de los cuales hay una pequea disminucin. Las alteraciones del pH, acidosis y alcalosis incrementan o disminuyen el calcio ionizado por modificar su unin a la albmina. Las variaciones del fsforo srico pueden ser importantes en funcin de la dieta y del FG. Hay un ritmo circadiano caracterizado por un aumento del fsforo hacia medianoche y un retorno a los valores normales sobre las 8.00 horas. Su determinacin srica proporciona valores de 2,2-4,4 mg/dL en adultos, siendo mayores en nios y adolescentes en crecimiento. Los valores son un 30% inferiores tras la ingesta de hidratos de carbono, por lo que debe indicarse el ayuno antes de su determinacin. En relacin con la edad, hay variaciones que oscilan de 2,5-4,5 mg/dL a los 20 aos a 2,3-4,3 mg/dL a los 70 aos. La influencia del sexo es controvertida, pero se sealan valores ms elevados en las mujeres posmenopusicas (2,7-4,4 mg/dL). La fosfatasa alcalina srica es un reflejo de la actividad osteoblstica, pero tambin aumenta en aquellos casos con reabsorcin sea incrementada en funcin de la remodelacin sea concomitante. El 60% de su tasa circulante es de origen seo y por electroforesis o termolabilidad (56 C durante 15 min) se puede estudiar la fraccin sea. Algunos determinan simultneamente la 5-nucleotidasa para establecer la relacin con enfermedad hepatobiliar. Aumenta en el hiperparatiroidismo primario y en neoplasias asociadas con hipercalcemia, exceptuando las hematolgicas. La PTH tiene 2105
ENDOCRINOLOGA
acciones opuestas sobre las concentraciones de cloro y fsforo, con tendencia hacia la acidosis metablica en el hiperparatiroidismo primario y a la alcalosis metablica en el hipoparatiroidismo primario. Un cociente cloro/fosfato superior a 33 con un cloro srico superior a 103 mmol/L es sugestivo de hiperparatiroidismo primario. La determinacin de calcio en orina de 24 h con dieta libre no debe sobrepasar los 250 mg/da en mujeres y los 300 mg/da en varones. Se debe determinar la creatinina en la misma muestra para mayor garanta de la recogida de orina. En pacientes con hipercalcemia familiar benigna, la excrecin de calcio es inferior a los 100 mg/g de creatinina, mientras que en el hiperparatiroidismo, y a menudo en la hipercalcemia maligna, es superior a los 200 mg/g de creatinina. El AMPc nefrognico es reflejo de la actividad paratiroidea, siempre que el aclaramiento de creatinina sea superior a 40 mL/min y se haga dieta restringida de calcio. El AMPc nefrognico es producido por la PTH sobre el tbulo proximal y representa el 80% de este nucletido excretado por la orina. El otro 50% proviene del FG. En la prctica, el AMPc se calcula a partir de la determinacin del AMPc plasmtico y del total excretado en orina, siendo sus valores normales de 0,34-4,00 nmol/dL de FG. Se hallan valores altos en el hiperparatiroidismo primario y en algunas neoplasias. La PTH provoca fosfaturia, pero las variaciones de la dieta y el ejercicio muscular limitan su determinacin. Se han estudiado diversos ndices del manejo tubular del fsforo, siendo el ms til el TmP/FG, que expresa la reabsorcin de fsforo en funcin de la concentracin srica y el filtrado glomerular de dicho ion. En el hiperparatiroidismo primario los valores se hallan por debajo del lmite de la normalidad. Sin embargo, el 6% de las personas sanas tienen un TmP sugestivo de hiperparatiroidismo primario, y el 19% de los pacientes con esta enfermedad, a su vez, lo tienen normal. La determinacin de la PTH srica en el laboratorio ha planteado dificultades en funcin de su heterogeneidad circulante y de su estandarizacin. La heterogeneidad srica de la PTH en el radioinmunoanlisis (RIA) se debe a que la glndula paratiroides secreta PTH intacta y fragmentos inactivos carboxiterminales que contienen las regiones media y carboxlica de la molcula. No existen datos que confirmen la secrecin de fragmentos aminoterminales activos por la glndula. La hormona intacta es metabolizada en hgado, rin y hueso. Es escindida en la regin 33 a 41 y se liberan fragmentos inactivos que contienen las regiones media y carboxlica a la sangre. En sangre perifrica se detectan adems fragmentos aminoterminales en cantidades mnimas, sin que se sepa si su origen es por secrecin o por metabolismo perifrico. El resultado final es que en sangre perifrica la PTH intacta representa el 5-25%, mientras que los fragmentos inactivos constituyen el 75-95%, probablemente en relacin tambin con la mayor vida circulante de estos fragmentos. La secrecin de la hormona intacta aumenta en la hipocalcemia, mientras que en la hipercalcemia dicha secrecin est disminuida, pero persiste la secrecin de fragmentos inactivos. Los actuales RIA de PTH, disponibles desde la introduccin de PTH sinttica o pptidos sintticos, pueden clasificarse por la regin de la PTH que el anticuerpo reconozca. Los RIA carboxiterminales reconocen la regin 53-84 y los de la regin intermedia la secuencia 44-68, por lo que detectan sobre todo los fragmentos carboxiterminales y la hormona intacta. Los primeros son tiles para el diagnstico de los estados de hiperparatiroidismo e hipoparatiroidismo; los de la regin intermedia son los ms sensibles para diferenciar niveles bajos, normales y elevados de PTH. Los RIA aminoterminales tienen reactividad cruzada con la regin 1-34 y son tiles para reconocer la hormona intacta y los fragmentos activos. En los RIA de PTH intacta, los anticuerpos reconocen la regin 28-48, por lo que slo distinguen la hormona intacta y no los fragmentos. Estos dos RIA son especialmente tiles en presencia de insuficiencia renal, en el sndrome de hipercalcemia humoral de la malignidad y en el cateterismo venoso selectivo paratiroideo. Los RIA polivalentes utilizan anticuer2106
TABLA 16.32. Osteocalcina srica en diversas enfermedades con repercusin sea

Enfermedades Hiperparatiroidismo Hipoparatiroidismo Hipertiroidismo Hipotiroidismo Acromegalia Enanismo hipofisario Osteoporosis con alto recambio Osteoporosis con bajo recambio Osteoporosis con glucocorticoides Raquitismo hipofosfatmico Enfermedad de Paget Neoplasias* Enfermedades hepticas* Osteomalacia*
*Segn el grado de afectacin.
Niveles sricos de osteocalcina o o o
pos que reconocen ms de una regin, detectando fundamentalmente fragmentos inactivos y hormona intacta. Por ltimo, los mtodos inmunomtricos basados en dos anticuerpos, uno de seal que reconoce la regin 1-34 y otro de captura que reconoce la regin 44-68 o 39-84 de la molcula, parecen tener gran sensibilidad y especificidad, siendo tiles para determinar la hormona intacta. Existen dos procedimientos para estudiar la absorcin intestinal de calcio. El primero, tcnicamente complicado, expresa el calcio neto absorbido a partir de la diferencia del calcio excretado por heces y del calcio radiactivo ingerido. El segundo, ms sencillo, se basa en sus niveles en orina tras la administracin de calcio oral. Sus valores estn elevados en el hiperparatiroidismo primario, y disminuidos en el hipoparatiroidismo, la osteomalacia y la insuficiencia renal. No existe mtodo de RIA sensible para determinar la vitamina D en sangre, por lo que se utilizan mtodos como la cromatografa lquida de alta presin, protein binding y de bioanlisis para el 25-(OH)-D3 y el 1,25-(OH)2-D3. Los niveles del primero oscilan entre 10 y 80 ng/mL en adultos, aumentando en los meses de mayor exposicin solar. Los valores bajos confirman el diagnstico de deficiencia, y los elevados el de intoxicacin por vitamina D. El 60% de los pacientes con hiperparatiroidismo primario tienen niveles elevados de 1,25(OH)2-D3 y coexiste litiasis renal. El tejido granulomatoso produce elevadas cantidades de este metabolito en la sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosas. La concentracin normal de 1,25-(OH)2-D3 es de 20-65 pg/mL y no se correlaciona con los niveles de 25-(OH)-D3, lo que confirma su diferente regulacin. Osteocalcina srica. La protena sea GLa u osteocalcina srica es una protena de 49 aminocidos, no colgena, dependiente de la vitamina K con un peso molecular de 5,8 kD sintetizada por los osteoblastos. Su determinacin es un ndice de formacin sea y sera til como marcador de remodelado. En la lactancia y durante el crecimiento sus valores sricos son ms elevados. En diferentes afecciones (hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, osteodistrofia renal, etc.) se halla elevada, mientras que en otras (hipoparatiroidismo, hipotiroidismo, diabetes insulinodependiente) se encuentra descendida. Esto ha permitido clasificar las enfermedades en los grupos de elevado y bajo recambio, en funcin de los niveles de osteocalcina (tabla 16.32).
Pruebas funcionales
La administracin de 100 mg/da de hidrocortisona o de 40 mg/da de prednisona durante 10 das sirve para distinguir la hipercalcemia del hiperparatiroidismo primario (que no desciende) de otras (p. ej., por mieloma mltiple, intoxicacin por vitamina D, sarcoidosis y granulomatosis) en las que s se reduce. El 50% de las neoplasias hipercalcmicas
no responden y hay algunos hiperparatiroideos que, de modo paradjico, responden con descenso. En casos dudosos se ha preconizado la perfusin del quelante EDTA (40 mg/kg durante 30 min), que desciende el calcio srico y provoca un incremento notable de la PTH srica, en pacientes con hiperparatiroidismo. La capacidad de recuperacin tras 2 h de perfusin con EDTA se ha usado para demostrar insuficiencia paratiroidea posquirrgica. La perfusin de calcio (12,5 mg/kg durante 4 h) se ha empleado con la intencin de diferenciar entre adenoma (ausencia de respuesta), hiperplasia paratiroidea (supresin gradual) y situacin normal (supresin completa), pero sus resultados variables no hacen recomendable esta prueba. La histomorfometra cuantitativa de biopsia sea de cresta ilaca permite el estudio celular y estructural seo, y su combinacin con tetraciclinas (marca las zonas de mineralizacin) permite estudiar las bandas de fluorescencias emitidas. Los pacientes con neoplasias hipercalcmicas, al igual que los afectos de hiperparatiroidismo, tienen un aumento de reabsorcin osteoclstica, pero, a diferencia de los segundos, poca evidencia de formacin sea. La biopsia estara especialmente indicada para el diagnstico de osteomalacia subclnica y para los casos en que no se haya podido establecer el diagnstico con los mtodos citados. Para la valoracin cuantitativa de la prdida mineral tambin puede recurrirse a la densitometra y la fotonabsorciometra, dos mtodos recientemente introducidos para el estudio de la osteopenia incipiente.
radiaciones en la cabeza, el cuello y el trax. En general, suele tratarse de pacientes que presentan una afeccin tiroidea asociada, sobre todo bocio nodular. El origen clonal de algunos adenomas paratiroideos sugiere un defecto del gen responsable de la PTH. No existe diferencia entre las manifestaciones clnicas del adenoma y las de la hiperplasia paratiroidea. Las clulas paratiroideas tienen diferentes niveles intracelulares para su estmulo secretor, incluyendo vas degenerativas intracelulares para la PTH, que pueden estar insensibles en cualquier punto. Estudios in vitro de clulas adenomatosas confirman que se requieren mayores niveles de calcio en el medio para suprimir la secrecin de PTH, en relacin con las clulas paratiroideas normales. En la hiperplasia, esta capacidad parece conservarse, pero el notable incremento celular sera responsable de la hipersecrecin de PTH. Anatoma patolgica. La lesin histolgica causante del hiperparatiroidismo primario puede ser un adenoma, una hiperplasia o un carcinoma de las glndulas paratiroides. En el 80% de los casos se encuentra un adenoma solitario, que suele localizarse en las paratiroides inferiores. El 6-10% de ellos tienen una localizacin ectpica, intratiroidea, en timo o en otra zona mediastnica. Suelen pesar 0,2-2 g, aunque pueden llegar a 10-20 g. Cada gramo de tejido paratiroideo anormal incrementa el calcio srico en 1 mg; a mayor tamao del adenoma, ms manifestaciones clnicas. As, se encuentran tumores mayores en pacientes con las formas seas graves (3,3-5,9 g) que en las litisicas (1,1-1,4 g). Histolgicamente el adenoma se compone de un grupo homogneo celular, en general clulas principales, y escasez de clulas grasas, adquiriendo el tumor un color marrn oscuro. De forma excepcional se han descrito adenomas de clulas oxiflicas. Suele haber una cpsula bien definida, con un anillo externo de tejido paratiroideo normal comprimido. Es infrecuente el hallazgo de adenomas mltiples. Existe el criterio de que, en presencia de un adenoma, al menos debe identificarse una glndula paratiroidea normal. En el 15-20% de los casos hay hiperplasia de las cuatro glndulas paratiroides, por lo general de las clulas principales y en menor proporcin de las clulas claras. La hiperplasia suele ser el hallazgo en los sndromes pluriglandulares con hiperparatiroidismo primario. La diferenciacin entre hiperplasia de clulas principales y adenoma plantea dificultades histolgicas. Esta diferenciacin requiere la extirpacin de, al menos, dos glndulas. Si ambas presentan aumento de peso, el diagnstico ms probable es de hiperplasia; en cambio, si slo una se halla aumentada, se trata de un adenoma. El trmino hiperplasia nodular se utiliza cuando hay ndulos conteniendo tejido hiperplsico, que pueden a veces incluso estar compuestos de clulas oxiflicas, como se ha descrito en algunos raros casos de MEN. Menos del 1% de los pacientes tienen un carcinoma en una de las glndulas. Suelen ser lesiones funcionantes, de crecimiento lento y que metastatizan preferentemente por va linftica. Sus manifestaciones clnicas seas y renales, as como la hipercalcemia, suelen ser ms intensas. Presentan adherencia a los tejidos circundantes, abundantes mitosis e invasin capsular y vascular. Historia natural y cuadro clnico. El espectro de presentacin del hiperparatiroidismo primario ha cambiado notablemente en las ltimas dcadas. En el pasado se destac su grave afectacin sea (ostetis fibrosa qustica) y luego se diferenci otro grupo de pacientes con afectacin renal (litiasis renal), siendo conocida durante largo tiempo como una enfermedad en la que haba quejidos seos y renales junto a gemidos abdominales. En la actualidad ambas complicaciones no parecen estar presentes en ms del 10% de los pacientes diagnosticados en los hospitales. La forma de presentacin del 50% o ms de los casos de hiperparatiroidismo es asintomtica y se descubre en los anlisis sistemticos (autoanalizador) del calcio srico, sobre todo en ancianos. Otra 2107
Hiperparatiroidismo primario
Es una enfermedad caracterizada por hipersecrecin de PTH que provoca hipercalcemia, por sus acciones sobre el rin, el intestino y el hueso. La hipercalcemia es incapaz de suprimir la secrecin aumentada de PTH, como lo hace en circunstancias normales. La hipercalcemia generalmente permanece constante durante muchos aos, con pequeas oscilaciones, aunque puede ser cclica en algunas ocasiones. El aumento de PTH induce una mayor sntesis por el tbulo renal de 1,25-(OH)2-D3, lo que favorece la absorcin intestinal del calcio. Asimismo, estimula la reabsorcin sea por los efectos combinados de la PTH y el 1,25-(OH)2-D3. Por ltimo, tambin se incrementa la reabsorcin tubular de calcio. Todo ello es responsable de la produccin de hipercalcemia en el hiperparatiroidismo. Epidemiologa. Han transcurrido muchos aos desde que el hiperparatiroidismo primario se conceptuara como una enfermedad rara y se describiera en 1926 como ostetis fibrosa qustica. Los conocimientos actuales sobre la bioqumica y la fisiologa de la PTH, as como la introduccin de mtodos ms precisos para la determinacin del calcio, han permitido un mejor diagnstico. La mayora de los pacientes son asintomticos y la endocrinopata es tan frecuente como la enfermedad de Graves. Mediante la determinacin de calcio por autoanalizador su prevalencia oscila entre el 1 y el 3 en la poblacin adulta. Su incidencia anual es de 250 nuevos casos por milln de habitantes y ao. Afecta sobre todo a adultos, y el 85% de los casos tienen ms de 30 aos, siendo mayor su frecuencia en la sptima dcada y en mujeres postmenopusicas. Es 2 veces ms frecuente en las mujeres que en los varones y cuando ocurre en nios puede formar parte de una MEN tipo I o II. Etiologa. La forma ms frecuente es la espontnea, aunque se han descrito casos familiares o bien formando parte del sndrome de neoplasia endocrina mltiple (MEN) tipos I y II. En el hiperparatiroidismo espontneo y en el familiar suele haber un adenoma, mientras que en los sndromes pluriglandulares es ms frecuente la hiperplasia. La causa de hipersecrecin de PTH es desconocida. Se ha sealado que se desarrolla en el 4-11% de los individuos que han recibido
ENDOCRINOLOGA
TABLA 16.33. Repercusiones sistmicas de la hipercalcemia

Neuromusculares y psiquitricas Astenia Confusin, letargia Somnolencia, pesadillas Irritabilidad, depresin, trastornos emocionales Hipotona, reflejos osteotendinosos disminuidos Estupor, coma Renales Poliuria, polidipsia, nicturia Nefrocalcinosis Nefrolitiasis Insuficiencia renal Gastrointestinales Anorexia, nuseas, vmitos Estreimiento lcera pptica Pancreatitis Cardiovasculares Hipertensin arterial Arritmias inotrpicas y cronotrpicas Cambios electrocardiogrficos Sinergismo con la digoxina
forma es el hiperparatiroidismo normocalcmico que se sita en un extremo del espectro bioqumico con normocalcemia persistente o hipercalcemia moderada cclica. Por ltimo, otra forma rara en clnica del hiperparatiroidismo es como parte de sndromes de MEN tipos I y II. El cuadro clnico del hiperparatiroidismo primario es proteiforme, y se desconoce qu sntomas se deben a la elevacin de la calcemia per se o directamente a la accin de la PTH. Es posible que en la mayora de los casos estn implicados ambos factores. 1. Signos y sntomas mayores del hiperparatiroidismo primario. En 1948, ALBRIGHT Y REIFENSTEIN clasificaron los sntomas y signos del hiperparatiroidismo primario en seos, renales o secundarios a la hipercalcemia. Sntomas debidos a la hipercalcemia. Con frecuencia los pacientes refieren manifestaciones inespecficas y anodinas, secundarias a la afectacin por la hipercalcemia de un gran nmero de sistemas (tabla 16.33). En algunos se presenta como crisis aguda, caracterizada por alteraciones mentales graves, insuficiencia renal aguda y sntomas digestivos, que llevan al fracaso renal oligrico, coma y muerte en taquiarritmia o fracaso ventricular. Manifestaciones renales. Desde que las formas asintomticas se diagnostican con mayor frecuencia, la incidencia de litiasis renal ha ido disminuyendo, hasta situarse en el 7-15% actual, en la mitad de los cuales no da clnica. Sin embargo, el anlisis por grupos de edad demuestra que en los menores de 60 aos contina siendo el sntoma de presentacin. La repercusin renal inicial suele ser un defecto en la funcin tubular, que puede demostrarse en ausencia de litiasis renal radiolgica o evidencia de infeccin. Suele haber incapacidad para concentrar la orina y, a la larga, hipostenuria, debido a bloqueo de la accin de la ADH sobre los tbulos renales causado por el calcio. Tambin se comprueba una incapacidad para excretar cidos, con acidosis hiperclormica y consiguiente disminucin del bicarbonato. Se asocian aminoaciduria, glucosuria y fosfaturia, todo ello favorecido por las frecuentes infecciones en pacientes con uropatas obstructivas. Los cambios anatmicos consisten en nefrocalcinosis y litiasis renal. La nefrocalcinosis no suele presentarse en pacientes con hiperparatiroidismo y litiasis renal, y s en aquellos con insuficiencia renal moderada o intensa e hipercalcemia grave. Se caracteriza por la precipitacin de calcio y fosfato en el epitelio tubular y el intersticio renal, por lo que se piensa que la disminucin de la funcin renal la desencadena, lo cual, a su vez, la deteriora an ms. Alrededor del 3% de los pacientes con litiasis clcica tienen hiperparatiroidismo primario, pero suelen transcurrir ms de 3 aos, como trmino medio, antes de establecerse este diagnstico. Si se estudia a los pacientes con litiasis renal clcica recidi2108
vante, el 5-10% tiene hiperparatiroidismo en ausencia de afectacin sea. Los clculos ms frecuentes son de fosfato clcico puros, oxalatos clcicos o, ms a menudo, mixtos; aunque su patogenia an no est dilucidada, en ella influyen: a) la hipercalciuria; b) las alteraciones fisicoqumicas de la orina, y c) la acidosis hiperclormica. La hipercalciuria se considera el factor de riesgo ms importante, presente en dos tercios de los pacientes. Es una hipercalciuria por hiperabsorcin digestiva, con niveles elevados de 1,25-(OH)2-D3. Se han descrito tambin alteraciones y tendencia a la cristalizacin y al crecimiento de los cristales en la orina supersaturada por la elevada concentracin clcica. Manifestaciones seas. Hay evidencia inequvoca radiolgica de enfermedad paratiroidea sea en menos del 20% de los casos. La lesin ms frecuente es la osteopenia difusa o vertebral, complicada o no con fractura compresiva de los cuerpos vertebrales. La osteopenia del hiperparatiroidismo no siempre es homognea y/o difusa, pudiendo afectar precozmente sobre todo el crneo, las falanges y las clavculas. Con tcnicas densitomtricas se ha comprobado que ms del 30% tienen prdida mineral, incluso las formas asintomticas, por lo que puede considerarse una manifestacin subclnica de la enfermedad. La lesin sea clsica del hiperparatiroidismo es la ostetis fibrosa qustica, que en la actualidad se observa en menos del 10% de los casos. Estos pacientes tienen adenomas mayores, hipercalcemia acusada y clnica sea grave y progresiva, con deformidades esquelticas, prdida de talla, dolores seos con fracturas o sin stas y quistes seos. La radiologa del hueso puede revelar osteopenia, reabsorcin sea subperistica, fracturas, osteosclerosis y lesiones qusticas. La lesin radiolgica ms frecuente es la reabsorcin o erosin subperistica en las manos: en las falanges medias, sobre todo en su lado radial, hay prdida del suave contorno externo, con desflecamiento. Con lentes de aumento se observan mejor las erosiones pequeas en las placas radiogrficas. Tambin se advierten erosiones y destruccin del abultamiento de las falanges terminales. Hay lesiones similares en el hombro (tercio discal de la clavcula), la snfisis del pubis y las articulaciones sacrolacas. Estos hallazgos corresponden tanto al hiperparatiroidismo primario como al secundario. En el crneo, los cambios erosivos confieren el aspecto moteado en sal y pimienta. Las lesiones locales destructivas seas con apariencia de quistes pueden ser de dos tipos: tumores pardos y quistes seos verdaderos (fig. 16.67). Aunque en la radiografa son difciles de distinguir, tienen diferente histologa. Los quistes verdaderos estn rellenos de lquido o tejido fibroso y su localizacin es con preferencia subperistica. Los tumores pardos no son de origen neoplsico y estn constituidos por clulas gigantes multinucleares y macrfagos cargados de hemosiderina, que confiere a la lesin su color caracterstico. Los quistes seos suelen permanecer en forma indefinida, mientras que los tumores pardos se mineralizan tras la ciruga paratiroidea y llegan a desaparecer. Los quistes pueden provocar abultamientos que deforman los huesos, siendo tpicos los localizados en la mandbula (tumores pardos o pulis). Rara vez hay osteosclerosis, que es mucho ms frecuente en el hiperparatiroidismo secundario asociado con insuficiencia renal, sobre todo en nios, pudiendo adoptar una forma localizada o difusa. La disminucin o la prdida de la lmina dura dentaria es frecuente en esta enfermedad, pero no revierte con la ciruga del adenoma. 2. Signos y sntomas menores del hiperparatiroidismo primario. Trastornos neuromusculares y psiquitricos. Son bien conocidas la astenia y la fatigabilidad, presentes en el 70-80% de los pacientes con esta enfermedad. La debilidad se manifiesta sobre todo en la musculatura proximal de las extremidades inferiores, siendo clsicas las descripciones de pacientes que no podan moverse de la cama y que, tras la intervencin, recuperaron la fuerza muscular. En la exploracin se descubren hipotona proximal simtrica, atrofia muscular, hiperreflexia y fasciculaciones. Se trata de un proceso neuroptico y la biopsia demuestra atrofia del tipo II de fi-
Fig. 16.67. Quiste seo en un hueso largo de un paciente con hiperparatiroidismo primario (flechas).
bras musculares y fenmenos de desnervacin sin cambios inflamatorios. El EMG muestra potenciales polifsicos de alta amplitud/larga duracin y potenciales de unidad motora de baja amplitud/corta duracin en otros. Las velocidades de conduccin motora y sensitiva son normales. Los cambios psiquitricos son secundarios a la hipercalcemia, pues tambin se presentan en hipercalcemias no paratiroideas, aunque no hay correspondencia entre el deterioro mental y el calcio srico. Presentan confusin, irritabilidad emocional, depresin, fallos en la memoria y, en ocasiones, psicosis. Si la letargia y la somnolencia progresan, se producen estupor y coma, al que contribuye la deshidratacin de la edad avanzada. Si no son muy prolongados, estos efectos sobre el SNC revierten con la normocalcemia. Si los cuadros de psicosis persisten, debe buscarse otra enfermedad de base. Trastornos gastrointestinales. Las manifestaciones ms frecuentes son anorexia, nuseas y vmitos. En los pacientes con hiperparatiroidismo de larga duracin puede haber estreimiento y a veces incluso atona gstrica. El 10-15% de los afectados tienen lcera pptica, debido a que la hipercalcemia estimula la secrecin de gastrina y de cido gstrico. La prevalencia de lcera pptica en estos pacientes es mayor que en la poblacin general (5-10%). La localizacin duodenal es ms frecuente en las mujeres, y la gstrica en los varones. Algunos, incluso con mltiples lceras, presentan sndrome de Zollinger-Ellison o de MEN-I y tienen un tumor productor de gastrina o una hiperplasia de las clulas pancreticas productoras de gastrina. En el 3% de los pacientes se ha diagnosticado una pancreatitis. Se distinguen cinco formas clnicas: a) crnica con dolor, la ms comn; b) crnica sin dolor y frecuentes calcifi-caciones; c) aguda en hipercalcemias intensas; d) aguda postoperatoria tras intervenciones en pacientes no diagnosticados previamente, y e) recidivante. La presencia de normocalcemia con pancreatitis obliga a descartar un hiperparatiroidismo, sobre todo en ausencia de historia de alcoholismo
o hiperlipemia tipo II. La etiopatogenia de la pancreatitis en estos pacientes podra deberse a una obstruccin de los conductos pancreticos por el depsito clcico o bien a un incremento en la conversin de tripsingeno a tripsina y desarrollo de fenmenos inflamatorios. No puede descartarse que la PTH per se tenga un efecto directo inflamatorio sobre el parnquima pancretico. Se han descrito clculos radiopacos en la vescula biliar en el 8% de estos pacientes. Trastornos cardiovasculares. La hipertensin arterial, con patrn clnico similar al de la poblacin general, es frecuente. A favor de su relacin con la hipercalcemia destaca su elevacin con perfusiones de calcio, que revierte al cesar sta, y en contra de ella, el hecho de que no siempre se consigue la curacin de la hipertensin tras la ciruga del adenoma. Se han postulado la accin vasoconstrictora sobre el msculo liso y las anormalidades del sistema renina-angiotensina por el ion calcio aumentado. Tambin favorece su instauracin la frecuente insuficiencia renal. La hipercalcemia tiene un efecto inotrpico y cronotrpico, provocando arritmias en fases avanzadas. En el ECG hay acortamiento de QT, prolongacin del intervalo ST y ensanchamiento de las ondas T. Pueden presentarse bloqueos espordicos de primer grado especialmente sensibles a la digoxina, que aumenta la captacin de calcio por las clulas miocrdicas, lo cual puede desencadenar arritmias. Trastornos articulares. Son relativamente frecuentes las lesiones articulares y periarticulares del tipo de condrocalcinosis, osteoartritis degenerativa y avulsiones de los tendones. El 7,5-18% de los pacientes presentan condrocalcinosis o seudogota que, al igual que la gota, puede provocar ataques agudos, despus de la paratiroidectoma o antes de sta. La articulacin ms afectada es la rodilla, donde se encuentran cristales romboidales de dihidrato pirofosfato clcico en el lquido sinovial aspirado y/o depositados en los cartlagos articulares y meniscos. A menudo hay hiperuricemia en relacin con el menor aclaramiento renal de uratos, con ataques de gota espordicos indistinguibles de los clsicos. Pueden coexistir condrocalcinosis y gota, que se diferencian por el tipo de articulacin y de cristales intrarticulares, as como por la respuesta teraputica. Se han descrito fracturas subcondrales cerca de las articulaciones, sinovitis atraumticas y periartritis calcificante. Por ltimo, puede haber tambin calcificaciones ectpicas que favorezcan las avulsiones de los tendones, sobre todo del cudriceps. Otra lesin que puede presentarse es la queratopata en banda cuando los niveles de fsforo srico estn muy elevados (insuficiencia renal), que se caracteriza por la precipitacin de cristales de calcio y fosfato en la crnea. La precipitacin de estos iones en la piel puede producir necrosis drmica, lesin rara en estos pacientes. Formas especiales del hiperparatiroidismo primario. Hiperparatiroidismo primario en la infancia. Este diagnstico en la primera dcada de la vida es excepcional, a diferencia de la hipercalcemia familiar benigna. Los casos neonatales se deben a hiperplasia paratiroidea y requieren ciruga o medicacin urgente en las primeras semanas de vida. En los nios mayores suele haber hipercalcemia intensa, con frecuentes lesiones seas y articulares. Hiperparatiroidismo primario en el embarazo. Entraa riesgo para la madre y el feto, con mayor incidencia de abortos espontneos, morbilidad y mortalidad perinatales y neonatales. Si la hipercalcemia es leve se aconseja vigilancia para evitar abortos, y si es intensa se debe explorar el cuello para evitar lesiones en el nio y la madre. La hipocalcemia neonatal, con cuadros graves de tetania, se debe al paso transplacentario de la hipercalcemia materna, con inhibicin de la PTH fetal. Crisis paratiroidea. Hiperparatiroidismo primario del anciano. La crisis paratiroidea o hiperparatiroidismo agudo es una situacin de emergencia caracterizada por hipercalcemia, a menudo superior a 16 mg/dL, fiebre, deshidratacin acusa2109
ENDOCRINOLOGA
da, insuficiencia renal y obnubilacin progresiva hasta entrar en coma profundo. Los ancianos pueden presentar un sndrome hipercalcmico agudo, similar al hiperosmolar del diabtico, cuando una enfermedad menor (por lo comn, una infeccin) se superpone al hiperparatiroidismo y conduce a la deshidratacin y al rpido deterioro de la conciencia, si no se administran lquidos intravenosos antes de evaluar el tratamiento quirrgico. Hiperparatiroidismo primario normocalcmico. Se han descrito casos demostrados de hiperparatiroidismo que eran normocalcmicos o alternaban episodios de hipercalcemia. La deficiencia de vitamina D podra actuar enmascarando la hipercalcemia de estos pacientes con frecuente ostetis fibrosa qustica y grados variables de osteomalacia. Los niveles de calcio srico se elevan al tratarlos con dosis relativamente bajas de vitamina D. Deben distinguirse de la normocalcemia o la hipocalcemia secundarias al infarto de un adenoma paratiroideo, ya que ste suele recidivar con hipercalcemia al cabo de algunos meses. Hiperparatiroidismo primario familiar. Sndromes pluriglandulares. El hiperparatiroidismo primario aislado se ha descrito con un patrn de herencia autosmica dominante y clnica similar a los espordicos. La lesin ms frecuente en los pacientes y sus familiares consiste en la hiperplasia seudoadenomatosa de clulas principales. Dentro de la rareza de estos sndromes es ms frecuente que el hiperparatiroidismo primario forme parte de las MEN tipos I, IIa y IIb. Se trata entonces de tres sndromes hipercalcmicos familiares con distinta expresividad gentica, con patrn de herencia autosmica dominante, asociados con neoplasias en otras glndulas endocrinas. En el MEN-I, en el 80% de los casos hay una hiperplasia seudoadenomatosa parotiroidea junto a tumores pancreticos (insulinoma, gastrinoma, glucagonoma o somatostatinoma) y de la hipfisis (adenomas cromfobos, prolactinomas, adenomas eosinfilos). Se ha descrito en estos pacientes un factor mitognico srico no paratiroideo, que estimula las clulas principales paratiroideas. Suelen ser pacientes de 30-50 aos, aunque se han diagnosticado casos de recin nacidos. El 10-60% de los casos de MEN-IIa, junto a hiperplasia seudoadenomatosa paratiroidea se asocian carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma. Estudios recientes sitan el locus del MEN-IIa en el cromosoma 10. Por ltimo, en el MENIIb con carcinoma medular de tiroides, neuromas mucosos mltiples y ms del 50% con feocromocitomas, el hiperparatiroidismo primario es excepcional. La patogenia del hiperparatiroidismo primario en estos sndromes es inexplicable. La teora del origen embriolgico comn (apudomas) no puede aceptarse, puesto que el origen de las paratiroides (tercera y cuarta bolsas branquiales) es diferente al de otras neoplasias. La otra hiptesis, que postula un mecanismo compensatorio a la secrecin de calcitonina en el MEN tipos IIa y IIb, no explicara su desigual frecuencia y la rareza de este ltimo. Diagnstico. La historia clnica debe recoger la sintomatologa de hipercalcemia e hiperparatiroidismo antes descrita, los antecedentes familiares de neoplasias endocrinas, los sntomas de cncer y las medicaciones recibidas. Slo se consigue palpar el adenoma en el 4% de los pacientes, que suelen tener calcio srico superior a 14 mg/dL. Para poner en marcha los estudios para el diagnstico diferencial de las hipercalcemias se debe obtener un valor de calcio srico superior a 10,5 mg/dL en dos muestras. Debe realizarse la correccin en funcin de la cifra de protenas. La determinacin de calcio ionizado, que es la fraccin biolgicamente activa, est limitada por los problemas tcnicos. El fsforo srico es inferior a 3 mg/dL en los pacientes como grupo, sin tener demasiado valor individual. En el 90% de los pacientes se hallan valores de cloro srico de 103 mg/dL o mayores, tras excluir la ingesta de diurticos, tirotoxicosis o vmitos, frente a menos del 15% de los casos en otras hipercalcemias. Un cociente cloro/fsforo de 33 o ms se describe tambin en ms del 2110
90% de los pacientes. Suelen tener acidosis metablica ligera o moderada. La fosfatasa alcalina srica y la hidroxiprolina urinaria slo estn elevadas en presencia de afectacin sea importante, pero su rango es inferior al hallado en otras neoplasias. La excrecin urinaria de calcio (ms de 300 mg/da en el varn y de 250 mg/da en la mujer) est aumentada, pero dado que la PTH disminuye el aclaramiento de calcio, suele ser inferior a la correspondiente (niveles semejantes de calcio srico) no paratiroidea. Una eliminacin urinaria de calcio inferior a 170 mg/da obliga a pensar en la posibilidad de una hipercalcemia benigna familiar, tambin denominada hipercalcemia familiar hipocalcirica. En el hiperparatiroidismo primario, los niveles de PTH srica (normal: 10-25 pg/mL) suelen estar claramente elevados (en menos del 10% se hallan en el lmite superior de la normalidad) pero siempre inapropiadamente altos para la hipercalcemia. Los RIA que reconocen las regiones media y carboxiterminal (fragmentos inactivos) y la hormona intacta son los que mejor detectan los niveles elevados de PTH. Los RIA para la regin intermedia e inmunomtricos para PTH intacta son los ms sensibles y tienen mayor especificidad, sobre todo estos ltimos, en la discriminacin entre hiperparatiroidismo e hipercalcemia maligna, con valores disminuidos en estos ltimos. La reciente introduccin de un RIA para PTH-rp (related protein) ha permitido tambin confirmar el diagnstico en las hipercalcemias por neoplasias malignas que segregan este pptido. En presencia de deterioro renal y/o cuando se realiza cateterismo venoso paratiroideo se recomiendan los RIA aminoterminales y de molcula intacta. Desde el punto de vista prctico, niveles de PTH superiores al doble del lmite superior de la normalidad junto con hipercalcemia, son altamente sugestivos de hiperparatiroidismo en ausencia de insuficiencia renal. Niveles de PTH srica menores al doble de los normales pueden darse en el hiperparatiroidismo primario o en el sndrome de hipercalcemia asociado con enfermedades malignas. El AMPc nefrognico en orina est elevado en ms del 90% de los pacientes. El potasio y el magnesio sricos son bajos en una minora de pacientes. Asimismo, puede haber hiperuricemia. El transporte mximo tubular de fosfato (TmP/GF) es inferior al 80% en estos pacientes, pero su valor, al igual que otros ndices del manejo tubular del fsforo, est influido por una multitud de variables (dieta, ritmo circadiano, nefropata, etc.). La reabsorcin subperistica, presente en el 8-10% de los casos, debe estudiarse en radiografas de mano, hombros, crneo y cualquier deformacin sea. Se deben buscar la prdida de la corteza en la superficie radial de las falanges, especialmente en el dedo ndice, y erosiones en los extremos distales de la clavcula y en el crneo. Otras manifestaciones de osteopenia, como quistes y osteosclerosis, pueden exigir la realizacin de una serie sea para su deteccin. La hidrocortisona, en dosis de 100 mg/da durante 10 das, desciende las hipercalcemias no paratiroideas, aunque el 50% de las hipercalcemias malignas no responden. La prueba de las tiazidas (1-2 g/da de clorotiazida) induce hipercalcemia en los hiperparatiroidismos normocalcmicos y pone de manifiesto la hipercalcemia sostenida en estos pacientes. Siempre es prudente descartar todas las dems causas de hipercalcemia que se refieren con detalle en Enfermedades del metabolismo. En la tabla 16.34 se aportan datos bioqumicos que son tiles en el diagnstico diferencial entre el hiperparatiroidismo primario, la hipercalcemia humoral maligna y la hipercalcemia neoplsica por ostelisis local. La tabla 16.35 recoge los resultados que ofrecen las determinaciones diagnsticas en la intoxicacin por vitamina D. Diagnstico de localizacin. Los cirujanos expertos pueden identificar los adenomas paratiroideos durante el acto quirrgico en el 80% de los casos, sin disponer de estudios de localizacin, los cuales, no obstante, podran ser convenientes para: a) cirujanos con menos experiencia y/o partidarios de realizar intervenciones unilaterales de cuello; b) acortar el tiempo operatorio; c) ayudar al diagnstico en las formas normocalcmicas, y d) las reintervenciones. Los mtodos de
TABLA 16.34. Diferencias bioqumicas entre el hiperparatiroidismo primario, la hipercalcemia humoral maligna y la hipercalcemia por ostelisis local
Hiperparatiroidismo Aumento del AMPc en orina Fosfaturia Hipercalciuria Aumento de 1,25-(OH)2-D3 Aumento de la PTH srica Aumento de la PTH-rp srica + + /+ /+ + Hipercalcemia humoral maligna + + + + Hipercalcemia por ostelisis local +
Tomografa computarizada + puncin aspirativa
TABLA 16.35. Determinaciones diagnsticas para la hipercalcemia por intoxicacin por vitamina D
Sangre 25-(OH)2-D3 1,25-(OH)2-D3 Vitamina D y 25-(OH)-D3 1,25-(OH)2-D3 y -dihidroxivitamina D3 Dihidrotaquisterol N N N N PTH AMP cclico nefrognico en orina No No No
localizacin pueden agruparse en tcnicas no invasivas (ecografa, gammagrafa con pertecnetato de 99mTc y cloruro de 201Tl, RM y TC) y tcnicas invasivas (puncin biopsia durante la ecografa o la TC y cateterismo venoso selectivo) (fig. 16.68). La ecografa de alta resolucin (10 MHz) debe ser la primera tcnica, por su alto rendimiento (positividad inicial del 75% y en reintervenciones del 50%), bajo coste y ausencia de suministro de radiaciones. Puede combinarse con la puncinaspiracin mediante aguja fina, en cuyo aspirado se efecta estudio citolgico o de PTH. Detecta mal los tumores menores de 0,5 cm o de localizacin profunda cervical o mediastnica. La gammagrafa con 99mTc y 201Tl se basa en la captacin por la paratiroides y el tiroides del segundo agente y sustraccin mediante ordenador de la imagen obtenida previamente con tecnecio. Su positividad es similar a la de la tcnica anterior, prxima al 75% de los adenomas en la primera intervencin y al 50% de los reoperados. Es una tcnica no expeditiva y costosa, limitada en casos de compromiso vascular de las glndulas. No se puede combinar con la puncin y detecta tumores ms grandes de 0,6 cm. Con RM se visualiza el adenoma en el cuello y el mediastino en el 65% de los pacientes reoperados, y con la TC de tercera y cuarta generaciones con contraste se identifican mejor los adenomas retroesofgicos, retrotraqueales y mediastnicos que con la ecografa, adems de que permite combinarla con la puncin. Si los resultados no son demostrativos puede realizarse un cateterismo venoso selectivo con determinacin de PTH. Esta tcnica ha reemplazado a la arteriografa, que slo localiza tumores grandes y, adems, entraa riesgos. Puede realizarse tras la angiografa digital (integracin de una imagen angiogrfica procesada con ordenadores digitales). Con esta tcnica se localiza el 40% de los adenomas en reoperados, aunque puede proporcionar informacin de la anatoma venosa del cuello. Un gradiente unilateral de PTH localiza la lesin en un lado. Tratamiento. Los pacientes diagnosticados de hiperparatiroidismo primario y en los que la intervencin se estima oportuna, deben ser remitidos a un cirujano con experiencia en ciruga del cuello y paratiroides capaz de realizar la paratiroidectoma subtotal en casos de hiperplasia o la escisin de un
Fig. 16.68. Estudios de localizacin en el hiperparatiroidismo primario.
adenoma (de localizacin normal o ectpica), adems de evitar complicaciones como la lesin del nervio recurrente o el hipoparatiroidismo. Se aceptan los siguientes datos para recomendar la intervencin quirrgica: elevacin acusada del calcio srico, antecedente de hipercalcemia grave que pone en peligro la vida, disminucin de la funcin renal, presencia de litiasis renal en las radiografas abdominales, elevada excrecin urinaria de calcio en 24 h y disminucin acentuada de la masa sea medida por densitometra. Sin embargo, cada vez es mayor el nmero de pacientes asintomticos que se diagnostican en anlisis sistemticos. Su seguimiento durante un perodo de 10 aos ha confirmado que ms del 75% de los casos persisten libres de sintomatologa. Durante el seguimiento de los hiperparatiroideos asintomticos debe recomendarse la intervencin: a) si aparecen sntomas relacionados con el hiperparatiroidismo que afecten el esqueleto, el rin o el aparato digestivo; b) si hay un aumento sostenido del calcio srico en ms de 1,0 mg/dL por encima de la normalidad; c) en presencia de una disminucin del aclaramiento de la creatinina superior al 30% respecto al normal; d) presencia de litiasis renal confirmada por radiologa; e) disminucin significativa de la densidad sea por debajo de 2 DE de la normalidad para su edad; f) episodio de hipercalcemia grave, y g) hipercalciuria superior a los 400 mg en 24 h. En los pacientes no intervenidos se proceder a la determinacin semestral del calcio srico y de la funcin renal y al estudio anual de la densidad sea, adems de efectuarse radiografas renales. No se ha demostrado la utilidad de restringir el calcio de la dieta, excepto en presencia de nefrolitiasis. Tratamiento mdico. Si no se puede intervenir y es necesario reducir la hipercalcemia, los frmacos recomendados son: fosfatos orales, estrgenos y progestgenos y bifosfonatos. Los fosfatos orales estn indicados cuando el fsforo srico es inferior a 3,8 mg/dL y la funcin renal es normal. La hipofosfatemia agrava la hipercalcemia al potenciar la reabsorcin sea, reducir la formacin del hueso y aumentar la 2111
ENDOCRINOLOGA
sntesis de 1,25-(OH)2-D3. Corrigiendo este dficit se evitan dichas alteraciones. A veces no debe normalizarse totalmente la calcemia, por el peligro de toxicidad del fosfato. Se administran por va oral 500 mg 3 o 4 veces al da, monitorizando la creatinina. Por va intravenosa no debe usarse por el peligro de que precipite en los pulmones, el corazn, los riones y los vasos con hipotensin grave. Los fosfatos no tienen aplicacin prolongada, debido a las frecuentes calcificaciones metastsicas de tejidos blandos que se presentan, al aumentarse el producto calcio-fosfatos. En las mujeres posmenopusicas con hiperparatiroidismo, los estrgenos y progestgenos estn especialmente indicados, aunque tienen un efecto leve, reduciendo la calcemia 1 mg/dL por trmino medio. Actan inhibiendo la accin de la PTH sobre el hueso y, posiblemente, tambin disminuyendo la secrecin de PTH. Los progestgenos (noretindrona) son menos potentes, pero constituyen una alternativa en presencia de historia de cncer de mama o tero, tromboembolias o trombosis venosas. Los bifosfonatos son compuestos derivados del pirofosfato que inhiben la reabsorcin y formacin de los cristales seos. Adems de esta accin sobre el equilibrio fisicoqumico de los cristales seos, inhiben la actividad osteoclstica. Su efecto puede persistir durante una semana o ms, pues se ligan a los cristales y son liberados lentamente. De estos compuestos, el etiodronato oral no es eficaz y produce osteomalacia, por lo que ha sido sustituido por compuestos de segunda generacin [clodronato y APD (difosfonato amino-hidroxipropilideno)], que son ms potentes inhibidores de la reabsorcin y tienen menor toxicidad (nuseas, diarreas y lceras bucales) en comparacin con el etidronato. El propranolol y la cimetidina son ineficaces en estos pacientes. Tratamiento quirrgico. Existen dos aproximaciones del hiperparatiroidismo primario. Se puede efectuar una exploracin unilateral, resecando cualquier adenoma, y, si la segunda glndula del mismo lado es normal, omitir la exploracin del otro lado. La mayora de los cirujanos prefieren identificar las cuatro glndulas y extirpar el adenoma o, en caso de hiperplasia, extirpar tres de ellas y dejar la mitad de una. Si no hay hiperplasia y no se encuentra adenoma, se examinan los espacios retroesofgicos y retrofarngeos, y el paquete timicograso; en caso negativo, al cabo de 2 semanas, tras tcnicas de localizacin se vuelve a reintervenir. Dado que la paratiroidectoma subtotal tiene una incidencia de recidiva o persistencia de la enfermedad del 11-13% y de hipoparatiroidismo permanente del 5-15%, en la hiperplasia se ha introducido el autotrasplante paratiroideo. ste consiste en efectuar, junto a la paratiroidectoma total, un autotrasplante a los msculos del antebrazo de un fragmento de tejido. Esta tcnica est especialmente indicada en los casos de hiperplasia paratiroidea familiar, en los que la recidiva puede llegar al 50% a los 10 aos de la paratiroidectoma subtotal. La diseccin debe ser amplia, incluyendo los ganglios linfticos y evitando dejar restos, en caso de carcinoma paratiroideo. Evolucin postoperatoria. La calcemia suele descender al cabo de unos minutos de la intervencin. A veces hay hipocalcemia transitoria, mxima hacia el sptimo da y que puede durar 2 semanas. Puede estar causada por el sndrome de los huesos hambrientos, ocasionado por una rpida mineralizacin de un hueso deplecionado de calcio y sometido a elevadas concentraciones de PTH. Puede prevenirse mediante la administracin preoperatoria de vitamina D, sobre todo a pacientes con lesiones seas. Otras veces es un hipoparatiroidismo transitorio, por insuficiencia paratiroidea posquirrgica o por reduccin de magnesio. Suelen ser casos reversibles, que no duran ms de 6 meses, con una calcemia de alrededor de 8 mg/dL y que se controlan con 1-2 g de calcio. Por ltimo, puede haber hipoparatiroidismo permanente (1-4%), que obligue al tratamiento con vitamina D y calcio de por vida. Para su diagnstico hay que efectuar una evaluacin definitiva a los 6 meses de la intervencin para descartar las formas transitorias. Por ltimo, otra complicacin infrecuente, pero que puede ser permanente, es la lesin del nervio larngeo recurrente, con afona. 2112
TABLA 16.36. Causas ms frecuentes de hiperparatiroidismo secundario

Deficiencia de vitamina D o de calcio en la dieta Malabsorcin de vitamina D o de calcio (posgastrectoma, esprue, insuficiencia pancretica, etc.) Frmacos que inducen raquitismo u osteomalacia (anticonvulsivantes, fenitona, fenobarbital, colestiramina, laxantes) Raquitismo resistente a la vitamina D Ingestin excesiva de compuestos fosfatos inorgnicos Hipomagnesemia intensa Insuficiencia renal crnica
Hiperparatiroidismo secundario
Hipercalcemia asociada con insuficiencia renal crnica. Cuando la causa de que las glndulas paratiroides segreguen ms PTH de lo normal no radica en ellas sino que se debe a un proceso adaptativo, se habla de hiperparatiroidismo secundario. De las diversas causas (tabla 16.36) que pueden producir hipocalcemia crnica con estimulacin prolongada de PTH, la insuficiencia renal crnica es la de mayor importancia clnica, estimndose que el 10-20% de estos pacientes llegan a presentar hipercalcemia. La patogenia ms aceptada supone que la estimulacin inapropiada de la secrecin de PTH se pone en marcha a partir de la fase en que el aclaramiento disminuye por debajo de 40 mL/min. Inicialmente habra retencin de fosfatos, con disminucin del calcio ionizado srico y de la sntesis de 1,25-(OH)2-D3. El organismo respondera aumentando la secrecin de PTH que, al actuar sobre el rin y el hueso, normaliza el calcio y el fsforo sricos. Si este aumento de secrecin de PTH se mantiene, se produce hiperplasia paratiroidea, en un intento de mayor excrecin de fosfatos. En apoyo de esta teora destaca la correlacin positiva entre las concentraciones de fsforo y PTH sricas en la insuficiencia renal crnica. La coexistencia de lesiones de ostetis fibrosa qustica y de osteomalacia en estos pacientes seala el progresivo aumento de PTH acompaado de disminucin del 1,25-(OH)2-D3. En la insuficiencia renal crnica grave habra una mayor disminucin del nmero de nefronas, con una mayor retencin de fosfato intracelular y extracelular. La supresin de la sntesis de 1,25-(OH)2-D3 y el descenso del calcio srico seran ms acusados. El estado urmico estimula ms la hiperplasia de la paratiroides, disminuye la sensibilidad de stas al calcio y, adems, reduce la capacidad de unin de los receptores especficos paratiroideos al 1,25-(OH)2-D3, todo lo cual conduce a una mayor secrecin de PTH. Los pacientes con insuficiencia renal crnica sometidos a dilisis con lquidos contaminados con aluminio o con agentes que ligan fosfatos pueden tener acumulacin de aluminio en el hueso (frentes de calcificacin) y presentan dolor difuso, fracturas y, en alrededor de la mitad de los casos, hipercalcemia. Cuadro clnico. La historia natural del hiperparatiroidismo renal no se conoce bien, describindose unas fases evolutivas bioqumicas con repercusin clnica. La fase I se caracteriza por insuficiencia renal discreta a moderada (creatinina srica inferior a 3 mg/dL), calcio y fsforo sricos normales, PTH discretamente aumentada, pero con evidencia histomorfomtrica de hiperparatiroidismo. En la fase II, los signos y sntomas estn en relacin con la hipocalcemia y la hiperfosforemia, la PTH se halla ms elevada y hay deficiencia srica de 1,25(OH)2-D3 con instauracin de osteomalacia. El trnsito a la fase III implica el desarrollo de hiperfosforemia intensa e hipercalcemia con osteodistrofia renal; el hiperparatiroidismo se va haciendo estable y relativamente autnomo (hiperparatiroidismo terciario). La rapidez con que evoluciona la insuficiencia renal determina la fase IV: la ostetis fibrosa qustica y la osteomalacia se vuelven ms evidentes, hay prurito y calcificacin de tejidos blandos. Tras el trasplante renal, tambin puede haber hiperparatiroidismo terciario, con hipercalce-
mias moderadas, hiperplasia paratiroidea y serio peligro para el rin trasplantado por el efecto txico de la hipercalcemia.
Hipoparatiroidismo
Es el trastorno clnico que ocurre cuando hay una enfermedad intrnseca de las glndulas paratiroides, con sntesis y secrecin defectuosas de PTH. Cuando la alteracin no radica en la secrecin de PTH sino en una resistencia de los rganos perifricos se denomina seudohipoparatiroidismo. La frecuencia del hipoparatiroidismo en la poblacin se desconoce. Fisiopatologa. La hipocalcemia se debe a la disminucin de la absorcin intestinal, de la reabsorcin sea y de la reabsorcin tubular de calcio. La produccin renal de AMPc nefrognico y la excrecin urinaria de fsforo se hallan disminuidas, hay hiperfosforemia y la sntesis de 1,25-(OH)2-D3 es defectuosa. Aunque la PTH sea muy baja, la calcemia no suele descender ms de 5 mg/dL, lo que implica que, con estos valores, el intercambio de calcio entre los lquidos seos (superficie mineral del hueso) y la sangre desempea un papel importante. La eliminacin urinaria de calcio es baja, pero siempre mayor que la correspondiente a otros estados hipocalcmicos. Cuadro clnico. Los signos y sntomas derivados de la hipocalcemia constituyen las manifestaciones principales del hipoparatiroidismo. Alteraciones neuromusculares. La hipocalcemia provoca irritacin neuromuscular que se expresa como tetania. sta puede ser latente (signos de Chvostek y Trousseau) o manifiesta, en cuyo caso puede haber desde calambres hasta convulsiones. Puede ser espontnea o provocada (esfuerzo, emocin, menstruacin, vmitos, lactancia) y no es especfica, puesto que tambin aparece con la hiperpotasemia, la hipopotasemia, la hipomagnesemia y en la hiperventilacin. El signo de Chvostek se provoca mediante la percusin del facial por delante del odo y de la apfisis cigomtica, siendo positivo cuando hay contraccin del facial y de los msculos del labio superior del lado estimulado: grado 1, contraccin del labio slo en el ngulo de la boca; grado 2, se aade la contraccin del ala de la nariz; grado 3, se aade la contraccin del orbicular, y grado 4, contraccin de todos los msculos inervados en dicho lado de la cara. Se detecta en el 10% de la poblacin sana. El signo de Trousseau se provoca elevando la presin del esfigmomanmetro 10 mmHg por encima de la presin sistlica durante 3 min, siendo positivo cuando desencadena un espasmo carpopedal: las muecas y las articulaciones metacarpofalngicas se flexionan, con las articulaciones interfalngicas en extensin forzada y los dedos y el pulgar en aduccin. La tetania manifiesta suele empezar con una sensacin de hormigueo alrededor de la boca, las manos o los pies, que progresivamente se extiende y aumenta en intensidad, con acorchamiento, sensacin de tensin y espasmos en el mismo sentido. A medida que estos espasmos son ms intensos sobreviene dolor. Si los espasmos afectan msculos craneales aparecen cefaleas. La hiperventilacin con alcalosis respiratoria contribuye a disminuir ms el calcio ionizado y, posiblemente debido a una hipersensibilizacin del centro respiratorio, agrava la tetania. Algunos pacientes refieren sobre todo calambres en la regin lumbosacra, las piernas y los pies, que preceden a veces a contracciones tnicas de grupos musculares. Puede haber broncospasmo, laringospasmo y espasmo de la glotis con estridor respiratorio. En los nios, su aparicin puede consistir en crisis convulsiva tipo gran mal, sobre todo si previamente haba epilepsia. Suelen ser tetanias generalizadas con espasmos clnicos, que no llegan a prdida de conciencia. Otras veces hay ausencias, sin crisis epilpticas. En el EEG hay ondas lentas de alto voltaje que se relacionan con la gravedad de la hipocalcemia y desaparecen con la normocalcemia. En los casos de larga dura-
cin puede haber calcificaciones, dentro y alrededor de los pequeos vasos sanguneos de los ganglios basales y extrapiramidales. Puede haber papiledema en los casos crnicos y mal tratados. La hipocalcemia en el sistema nervioso provoca sntomas mentales diversos, desde prdida de la memoria e irritabilidad hasta neurosis y psicosis. Otras veces, las calcificaciones de los ganglios basales, que se presentan sobre todo en ms de la mitad de los hipoparatiroidismos idiopticos y en el seudohipoparatiroidismo, pueden revestir las formas de parkinsonismo o coreoatetosis. Su progresin puede detenerse con el tratamiento, no as las lesiones irreversibles instauradas. Manifestaciones cardacas. Las ms frecuentes son alteraciones del ECG sin repercusin clnica, caracterizadas por prolongacin del intervalo QT y alargamiento del segmento ST. La hipocalcemia reduce la actividad inotrpica cardaca y puede provocar insuficiencia cardaca congestiva. Puede haber arritmias y bloqueos cardacos reversibles. Manifestaciones oculares. Las cataratas del hipoparatiroidismo y del seudohipoparatiroidismo son capas alternantes de corteza normal y de opacidad, cuya densidad se relaciona con la duracin de la hipocalcemia. Manifestaciones ectodrmicas. Las uas y el pelo son speros y quebradizos, siendo escaso el pelo de la ceja. La piel es seca y frgil, y en el hipoparatiroidismo idioptico son frecuentes las candidiasis cutneas. En algunos casos hay lesiones drmicas intensas, eccema atpico, dermatitis exfoliativa e imptigo herpetiforme. Incluso se describen exacerbaciones de psoriasis, coincidiendo con el diagnstico del hipoparatiroidismo. Se recoge el antecedente de retraso en la erupcin dentaria, hipoplasia dentaria, dentina irregular y tendencia a las caries. El engrosamiento de la lmina dura dentaria es otro hallazgo frecuente. Se han descrito cuadros de disfagia y/o abdomen agudo seudobstructivos por la irritacin de los ganglios autnomos y de la musculatura lisa del tracto digestivo por la hipocalcemia. En los pacientes de larga duracin y mal controlados puede haber malabsorcin y esteatorreas sobreaadidas, que contribuyen a agravar la hipocalcemia. Formas clnicas de hipoparatiroidismo. 1. Hipoparatiroidismo idioptico. La insuficiencia paratiroidea que produce esta enfermedad no es secundaria a otro proceso. Comprende un nmero de sndromes de diferente etiopatogenia. Ausencia congnita de las glndulas paratiroides. Enfermedad rara, usualmente congnita, aunque se han descrito casos familiares con herencia autosmica recesiva y ligada al cromosoma X. Suelen presentarse en el nacimiento o inmediatamente despus. Disembriognesis branquial. La hipocalcemia neonatal se debe a anormalidad en el desarrollo embriolgico de las tercera y cuarta bolsas branquiales. El sndrome de DiGeorge consiste en la asociacin de aplasia e hipoplasia del timo y de las glndulas paratiroides, por fallo en el desarrollo de estas bolsas branquiales. Se pueden asociar alteraciones de la primera y la quinta bolsas branquiales: facies peculiar con micrognatia, ojos rasgados, orejas de implantacin baja e hipertelorismo, anomalas cardacas tipo tetraloga de Fallot y del arco artico. Se producen infecciones graves repetidas por fallo de la inmunidad celular, que causan la muerte; sta puede tambin sobrevenir por insuficiencia cardaca. Se han descrito formas espordicas y familiares con herencia autosmica dominante o recesiva, al parecer con delecin del brazo corto del cromosoma 22. Hipoparatiroidismo idioptico aislado o asociado con mltiples deficiencias endocrinas. Los casos aislados se presentan entre los 2 y los 15 aos, siendo la mayora de ellos espordicos, aunque el 25% corresponde a casos familiares con herencia autosmica recesiva. Slo en un tercio de estos casos se detectan anticuerpos paratiroideos. Probablemente el hipoparatiroidismo idioptico asociado con otras alteraciones endocrinas sea la forma ms frecuente en clnica. Alrededor de la mitad de los casos son familiares con patrn autosmico recesivo. El hipoparatiroidismo suele 2113
ENDOCRINOLOGA
presentarse varios aos despus de la candidiasis mucocutnea y luego, durante la adolescencia, desarrollan insuficiencia suprarrenal. Adems de anticuerpos contra las glndulas paratiroides, hay alteraciones de la inmunidad celular que predisponen a la candidiasis, sobre todo si se asocian con diabetes mellitus. Este hipoparatiroidismo es, clnica y bioqumicamente, indistinguible de los casos aislados, y las endocrinopatas ms a menudo asociadas son la enfermedad de Graves, la tiroiditis de Hashimoto y el hipogonadismo primario. Otras enfermedades asociadas son la anemia perniciosa, la alopecia areata, el vitligo (anticuerpos contra los melanocitos) y la miastenia grave. Algunos autores denominan sndrome pluriglandular autoinmune tipo I a la entidad compuesta por hipoparatiroidismo idioptico, candidiasis mucocutnea e insuficiencia suprarrenal, frente al tipo II, integrado por enfermedad de Graves, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Addison y diabetes mellitus tipo I con alta prevalencia de HLA-B8. 2. Hipoparatiroidismo posquirrgico. Es la forma adquirida ms frecuente, que puede presentarse tras la ciruga de tiroides, paratiroides o cuello. La tiroidectoma por enfermedad de Graves, bocio multinodular y cncer de tiroides es la causa ms frecuente que antao se asociaba con el hipoparatiroidismo. La utilizacin de yodo radiactivo y una ciruga ms conservadora en el cncer papilar de tiroides han hecho descender la incidencia del hipoparatiroidismo del 13,5% a menos del 2%. La paratiroidectoma subtotal en la hiperplasia o en reintervenciones por recidiva puede causar esta complicacin en el 3% de los casos. El mecanismo de esta lesin paratiroidea seran la ablacin o isquemia y/o la hemostasia intraoperatoria. Suelen ser hipoparatiroidismos transitorios, con recuperacin espontnea en 1-2 semanas. Ms duradera y acusada es la hipocalcemia despus de la ciruga del hipertiroidismo y en cuyo mecanismo se ha implicado la liberacin de calcitonina y/o la recuperacin de un balance de calcio y seo negativo. En algunos de estos pacientes, la perfusin de EDTA (quelante del calcio) permite confirmar bajas reservas de PTH o la recuperacin total. El hipoparatiroidismo transitorio no suele prolongarse ms de 6 meses, durante los cuales la determinacin del calcio srico permitir monitorizar el tratamiento con calcio oral y/o vitamina D a dosis pequeas. En pacientes con ciruga amplia del cuello de etiologa no maligna, se preconiza la crioconservacin paratiroidea, para, en el caso de ser necesaria, trasplantar la glndula al esternocleidomastoideo o al antebrazo. Otros tipos de hipoparatiroidismo adquirido. La hemosiderosis primaria y secundaria puede infiltrar la glndula paratiroides con hierro y causar hipoparatiroidismo. Se han referido casos tras la administracin de 131I en el cncer diferenciado tiroideo y en la enfermedad de Graves, posiblemente por una mayor localizacin intratiroidea, dado que estas glndulas son relativamente radiorresistentes. Las metstasis a estas glndulas no son infrecuentes (alrededor del 6-10%), pero es excepcional que dicha infiltracin ocasione hipoparatiroidismo. Se han comunicado casos de amiloidosis, sarcoidosis y tuberculosis con infiltracin de las paratiroides, pero sin hipoparatiroidismo clnico. La frecuencia del hipoparatiroidismo por hipomagnesemia llega al 10% en algunos hospitales. El dficit crnico y grave de magnesio disminuye la secrecin de PTH hasta niveles bajos o inapropiadamente bajos para la hipocalcemia. La patogenia es mltiple, con disminucin de su secrecin y resistencia renal y sea a la PTH (el magnesio es necesario como sustrato para la formacin del AMPc, adems de ser activador alostrico de la adenilciclasa). Este cuadro remite al cabo de varios das de tratamiento con magnesio. La hipomagnesemia (<1,5 mEq/L) confirma el diagnstico, pero dado que el dficit puede ser slo intracelular, se recomienda ensayar la administracin de este catin en pacientes con riesgo (malabsorcin, nutricin parenteral, acidosis metablica, etc.). Se prefiere la perfusin continua de 48 mEq de sulfato magnsico, controlando sus niveles y la funcin renal, en lugar de la administracin intramuscular, para luego sustituirla por xido de magnesio en dosis de 20-40 mEq/da, distribuidos en 3 tomas. 2114
PTH Sangre Membrana citoplasmtica R Pi Gs GDP Gs + Gs GDP
GTP Citosol ATP
GDP Adenilciclasa
AMPc
Proteincinasas inactivas
Proteincinasas activas
Fosforilacin intracelular
Fig. 16.69. La respuesta intracelular a la PTH se produce debido a cambios en el sistema adenilciclasa, situado en la superficie citoslica de la membrana citoplasmtica. Su actividad es modulada por las protenas G, que pueden ser estimulantes (Gs) o inhibidoras. Estas protenas contienen tres cadenas polipeptdicas, alfa, beta y gamma, que intervienen en el ciclo entre la forma activa GTP (guanosn-5-trifosfato) y la inactiva GDP (guanosn-5-pirofosfato). Tras la activacin del receptor (R) se forma el complejo GS-GTP, en un proceso en el que las cadenas alfa se disocian de las betas y las gamma, del complejo Gs-GDP. El complejo Gs-GTP modula la adenilciclasa, y su hidrlisis (formacin de GDP con liberacin de Pi) significa el final de la respuesta hormonal. El AMPc generado activa las proteincinasas e induce la fosforilacin de protenas y la respuesta celular. Pi: fsforo inorgnico.
3. Seudohipoparatiroidismo. Comprende un grupo heterogneo de enfermedades que se caracterizan por hipocalcemia, hiperfosforemia y resistencia tisular a los niveles aumentados de PTH. Las alteraciones permiten distinguir las siguientes formas clnicas: en el tipo I hay una respuesta disminuida del AMPc urinario a la PTH. Incluye dos subtipos: el IA, con defecto de protenas Gs (protenas reguladoras nucletido guanina-ligantes, estimulantes) (fig. 16.69), y el IB, con protenas Gs normales. El tipo II se caracteriza por una respuesta normal del AMPc urinario tras la administracin de PTH. Tipo I. Tras la administracin de PTH no se producen fosfaturia ni aumento de la excrecin urinaria de AMPc. En el subtipo IA hay alteraciones bioqumicas y fenotipo de osteodistrofia hereditaria de Albright, que comprende algunas alteraciones somticas que en conjunto, reciben este nombre. Son nios de talla baja, cara redondeada, cuello corto, obesidad y acortamiento de los metacarpianos y de los metatarsianos. A menudo se asocian retraso mental y fallo olfatorio. Al cerrar el puo se comprueba la ausencia del relieve del cuarto metacarpiano. A veces el radio se halla incurvado, las falanges son cortas y hay calcificaciones subcutneas, sobre todo en la proximidad de las articulaciones. Suelen ser asintomticos, con una expresividad fenotpica variable. En un principio se observ que la PTH intravenosa no tena efectos sobre la hipocalcemia, ni provocaba fosfaturia cuando se administraba a pacientes seudohipoparatiroideos. Posteriormente se comprob que algunos no presentaban un incremento en la excrecin de fsforo tras la PTH, pero s una respuesta normal de AMPc, denominndose a stos tipo II. Se postul entonces que en el tipo I la alteracin molecular era una interaccin defectuosa en el complejo receptor-adenilciclasa y/o en otros tejidos, lo que provocaba dficit en la gne-
TABLA 16.37. Caractersticas diferenciales en los diversos tipos de seudohipoparatiroidismo

Tipo Seudohipoparatiroidismo tipo IA Seudohipoparatiroidismo tipo IB Seudohipoparatiroidismo tipo II Seudoseudohipoparatiroidismo + Respuesta en orina tras PTH Fsforo AMPc + + + + Fenotipo Endocrinopatas asociadas + PTH srica aumentada + + + Deficiencia de protenas-Gs + +
Fenotipo de osteodistrofia hereditaria de Albright: deficiencia de protenas Gs en membranas citoplasmticas. Endocrinopatas asociadas por resistencia perifrica. Todos los tipos, con excepcin del seudoseudohipoparatiroidismo, tienen hipocalcemia e hiperfosforemia.
sis del AMPc, mientras que en el tipo II el defecto era posterior a la formacin del AMPc, localizndose en los mecanismos de transporte del fsforo. El defecto diferencial intrnseco del seudohipoparatiroidismo tipo IA se descubri al comprobarse que en las preparaciones de membrana plasmtica renal se requeran mayores concentraciones que las normales de guanosintrifosfato (GTP) para la actividad de la adenilciclasa. Se demostr entonces una alteracin en las unidades de protenas G estimulantes (reduccin al 50% de Gs mRNA) a las que se une el GTP para modular la adenilciclasa y que era responsable de la falta de respuesta a la PTH. Se ha comprobado que las membranas de hemates, plaquetas, fibroblastos, linfoblastos, tejido renal y tiroideas de estos pacientes con el subtipo IA tienen deficiencia de estas protenas Gs, por lo que su dficit es probablemente universal. Por ello pueden presentar otros sndromes de resistencia hormonal, siendo el ms frecuente el hipotiroidismo por resistencia tiroidea a la TSH, hipogonadismo por resistencia a la FSH y LH, diabetes inspida por resistencia a la vasopresina, etc. El retraso mental y el dficit olfatorio no parecen guardar relacin con la hipocalcemia crnica y s con el dficit de protenas Gs. En el subtipo IB hay concentraciones normales de protenas Gs y fenotipo normal, y no existen estas manifestaciones endocrinas, postulndose un fallo en el receptor. Adems del dficit de protenas Gs, en la fisiopatologa de este sndrome se involucran alteraciones en la estructura terciaria de la PTH y la presencia de inhibidores circulantes a esta hormona. El hallazgo de discrepancias entre la PTH inmunorreactiva y la PTH biolgica en los ensayos parece apoyar esta idea. Tipo II. Se trata de pacientes que no responden con fosfaturia, aunque tengan respuesta normal del AMPc urinario tras la PTH. Pueden tener a veces el fenotipo de osteodistrofia hereditaria de Albright. Dado que las membranas plasmticas tienen unidades de protenas Gs normales, el defecto es posterior a la generacin de AMPc. 4. Seudoseudohipoparatiroidismo. Tienen fenotipo de osteodistrofia hereditaria de Albright, no presentan alteraciones bioqumicas y responden normalmente a la perfusin de PTH. Algunos presentan, adems, deficiencia de Gs, sobre todo los que tienen familiares con el subtipo IA, lo que parece reflejar variabilidad en la expresin de una nica lesin gentica. Se desconoce la prevalencia de estos raros sndromes, que afectan ms a las mujeres y de los que se describen casos espordicos y familiares con herencia autosmica y ligada al cromosoma X. Diagnstico. En los hipoparatiroideos y los seudohipoparatiroideos hay hipocalcemia e hiperfosforemia (tabla 16.37). Una vez descartadas la insuficiencia renal, las restricciones dietticas de fosfatos, malabsorcin, hipomagnesemia o ingesta de geles de aluminio, hay que hacer el diagnstico diferencial de hipoparatiroidismo y seudohipoparatiroidismo. La determinacin de PTH es baja o indetectable en el hipoparatiroidismo, mientras que sus valores son elevados en el
seudohipoparatiroidismo y normales en el seudoseudohipoparatiroidismo. Para estudiar la resistencia perifrica a la PTH se puede realizar la prueba de Ellsworth Howard. Se administran 200 u USP de PTH, extracto bovino o fragmento 1-34 sinttico por va intravenosa durante 15 min y se recoge orina cada hora, durante las 3 h previas a la perfusin y las 4 h posteriores. Hay un aumento de 15-20 veces del AMPc urinario en los individuos normales e hipoparatiroideos y no en los seudohipoparatiroideos tipos IA y IB. El anlisis gentico o de las protenas Gs puede confirmar el diagnstico del PHP tipo IA. Tratamiento. El tratamiento del hipoparatiroidismo debera ser sustitutivo, pero la PTH no es efectiva por va oral y tampoco hay preparados de larga duracin. Calcio oral. El hipoparatiroidismo leve puede tratarse con 1-2 g de calcio elemento diario. En las formas graves se requieren calcio y vitamina D para normalizar la calcemia, pudiendo llegar las dosis de calcio elemento a 2-4 g. Para su dosificacin adecuada es necesario saber que 1 g de calcio elemento se halla presente en 2,5 g de carbonato de calcio, 3,7 g de cloruro clcico, 7,7 g y de lactato o levulinato de calcio, 11,1 g de gluconato de calcio y 15,2 g de glubionato de calcio. El carbonato de calcio tiene buena tolerancia, pero puede inducir alcalosis metablica. El cloruro clcico produce gastritis y ulceraciones, adems de acidosis metablica. Las tabletas efervescentes de gluconato de calcio, que contienen 500 mg de calcio elemento, son muy convenientes y aceptadas por los pacientes, pudindose disolver en agua y zumos. Por su rpida absorcin y eliminacin en 4-6 h, se deben dar repartidos en 4 dosis diarias. Vitamina D. Promueve la absorcin intestinal de calcio y estimula la reabsorcin renal del calcio, pero sus efectos son limitados, al igual que su accin sobre la reabsorcin sea en ausencia de PTH. Existen diversos preparados (tabla 16.38) de vitamina D que, combinados con calcio oral, deben elevar y mantener la calcemia entre 8,4 y 9,4 mg/dL, mientras se vigila la funcin renal y se comprueba que la excrecin urinaria de calcio sea inferior a 250 mg/da. Los primeros preparados han sido la vitamina D2 (ergocalciferol) y la vitamina D3 (colecalciferol) y posteriormente el dihidrotaquisterol (DHT). Una pauta consiste en empezar con vitamina D2, a dosis de 0,5 mg/da, que se incrementa 0,25 mg cada 2-3 semanas, hasta que el calcio srico sea de 8,4 mg/dL. El DHT tiene una vida media ms corta (duran menos los episodios de intoxicacin) y se administra en dosis 3 veces ms pequeas, puesto que 1 mg de DHT cristalina corresponde aproximadamente a 3 mg de vitamina D2. La dosis de mantenimiento de 1,25-(OH)2-D3 es de 0,5-2,0 g/da, que equivalen a la recomendada para el 1-(OH)2-D3. Con esta dosis se normaliza el calcio srico en una semana y sus efectos no persisten ms de 1-2 semanas tras suspender la medicacin. Cada mes deben determinarse el calcio, el fsforo y la creatinina en sangre y orina, hasta obtener valores estables. A partir de entonces, es posible revisar al paciente cada 6 meses indicndole que debe consultar en caso de sntomas de intoxicacin por vitamina D. 2115
ENDOCRINOLOGA
TABLA 16.38. Preparados con accin de tipo vitamina D en el tratamiento del hipoparatiroidismo
Vitaminas D2 y D3 Potencia relativa Dosis diaria (g) Tiempo para restaurar la normocalcemia (sem) Tiempo para obtener un efecto mximo (sem) Persistencia tras cesar el tratamiento (sem) 1 750-3.000 4-8 4-12 6-72 Dihidrotaquisterol 3 250-1.000 1-2 2-4 1-3 25-(OH)-D3 15 50-200 2-4 4-20 4-12 1--(OH)2-D3 1,25-(OH)2-D3 1.500 0,5-2,0 3-6 das 3-6 das 3-6 das
Vitamina D2: ergocalciferol; vitamina D3: colecalciferol; sem: semanas.
En los pacientes con hiperfosfatemia persistente puede ser conveniente restringir los fosfatos de la dieta, para reducir el peligro de calcificaciones de los tejidos blandos. Si no es suficiente, hay que usar quelantes de fsforo en el intestino, del tipo del hidrxido de aluminio. Ante un cuadro de hipocalcemia aguda (usualmente tras ciruga del cuello) el tratamiento consiste en administrar 10-20 mL de gluconato de calcio al 10% en inyeccin intravenosa lenta en 2-3 min. En caso de ser necesario, se puede repetir su administracin intravenosa y/o proceder a su perfusin continua (10 mL de una solucin al 10% en 500 mL de sueros cada 6 h). Una vez que se empieza a deglutir, se pasa a 100-200 mg de calcio cada 2 h por va oral, que se pueden incrementar hasta 500 mg, a la vez que se inicia el tratamiento con vitamina D. Otra posibilidad es el trasplante de glndulas paratiroides, ya sea como autotrasplante durante el acto quirrgico en los msculos del antebrazo o mediante criopreservacin para su posterior implantacin. En el caso de aloinjertos deben valorarse la inmunodepresin y sus riesgos, frente al tratamiento con calcio y vitamina D.
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Enfermedades de las glndulas suprarrenales

E. Vilardell-Latorre
Las glndulas suprarrenales, situadas en el polo superior de cada rin, representan cada una de ellas dos glndulas endocrinas distintas y bien diferenciadas. La corteza suprarenal (de origen mesodrmico), sintetiza hormonas esteroides, las cuales segn sus efectos biolgicos predominantes se clasifican en glucocorticoides, mineralcorticoides y andrgenos. La mdula suprarrenal (de origen ectodrmico) sintetiza, almacena y secreta catecolaminas. del desarrollo embrionario. En esta fase puede distinguirse: una zona fetal que comprende tres cuartas partes del espesor cortical y en la cual la sntesis de deshidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S) predomina sobre la de cortisol, y una zona definitiva, situada por fuera de la primera. Esta ltima llegar a ser la corteza suprarrenal del adulto al producirse al final de la gestacin, y durante el primer ao de vida, una involucin de la zona fetal. En el 10% de los prematuros y recin nacidos se pueden encontrar glndulas suprarrenales accesorias constituidas nicamente por clulas corticales. La mayora de ellas desaparecen antes de alcanzar la edad adulta, por involucin posnatal de la zona fetal y falta de desarrollo de la zona definitiva. En algunos casos no involucionan totalmente y pueden ser asiento de tumores suprarrenales hiperfuncionantes o sufrir hipertrofias que consiguen compensar una enfermedad de Addison de etiologa tuberculosa.
Anatoma y estructura histolgica de la corteza suprarrenal

Si bien ambas glndulas son similares en cuanto a sus dimensiones, su configuracin macroscpica es diferente debido a sus distintas relaciones anatmicas. El 90% del peso de la glndula suprarrenal corresponde a la corteza y en el adulto su peso oscila entre 5 y 6 g. La glndula est muy vascularizada. La sangre venosa drena a travs de una vena central a la vena renal en el lado izquierdo y a la cava inferior en el derecho. En funcin de diferencias histolgicas y citolgicas se distinguen bsicamente tres zonas en la corteza suprarrenal: la glomerular constituida por clulas pequeas, la zona fascicular formada por clulas que son claras debido a su riqueza en lpidos y la zona reticular cuyas clulas son eosinfilas y presentan grnulos de lipofuscina (clulas oscuras o compactas). La corteza suprarrenal aparece en la sexta semana 2116
Estructura y biosntesis de los esteroides

Las hormonas esteroides proceden de un precursor comn, el colesterol, y su estructura es la del ncleo ciclopentanoperhidrofenantreno, formado por cuatro anillos, cada uno de ellos indicado por una letra, de la A a la D, y cada tomo de carbono por un nmero (fig. 16.70). La letra griega indica la presencia de un doble enlace en un anillo. El colesterol que se utiliza para sntesis procede, en su mayor parte, del contenido en las lipoprotenas de baja densidad
ENFERMEDADES DE LAS GLNDULAS SUPRARRENALES
O 18 19
12 11 1 2 A 3 4 5 10 9 B 6 C 8 7
13 14
17 D 16 15 C21 C20 18 19
Esteroides C19 C21 C20 OH
Esteroides C21
Fig. 16.70. Ncleo bsico de los esteroides y su nomenclatura.
LDL-colesterol
Acetato
MITOCONDRIA Colesterol HO P450scc desmolasa PREGNENOLONA CH2OH HOCH2CO 18 Hidroxicorticosterona P45011 P45011 O HO CH2OH O = CH CO HO O CH2OH P45011 CO CH2OH CO P450C21 O Corticosterona O 11-Desoxicorticosterona O
RETCULO ENDOPLSMICO
CH3 CO Pregnenolona -hidroxi33-deshidrodeshidrogenasa genasa CH3 CO Progesterona
O Aldosterona P45011
ZONA
GLOMERULAR
P450C21 P45017 Pregnenolona P45017 O
HO O
CH2OH CO OH Cortisol
CH2OH CO OH O
CH3 CO OH
CH3 CO OH
11-Desoxicortisol
O 17-Hidroxiprogesterona
HO 17-Hidroxipregnenolona P45017 C20,17 liasa O
HO
DHEA OH
DHEA-S
4 Androstenodiona
Testosterona
ZONAS
FASCICULAR Y RETICULAR
Fig. 16.71. Biosntesis de esteroides y su localizacin en las tres zonas de la corteza suprarrenal. La zona sombreada corresponde a la capa glomerular.
(LDL), que son captadas por un receptor de membrana que las internaliza. En menor proporcin el colesterol es sintetizado por la propia clula a partir de acetato. La transformacin de colesterol a esteroide requiere la presencia mitocondrial y microsomal de oxidasas de funcin mixta, que se integran en las enzimas citocromo P450; es necesaria la presencia de NADPH y oxgeno molecular. Bsicamente, dichas enzimas catalizan dos tipos de reaccin, hidroxilacin y rotura de enlaces carbono. La conversin de
colesterol a pregnenolona ocurre en la mitocondria (fig. 16.71). Este paso est regulado por la ACTH, la angiotensina II y el potasio. En el retculo endoplsmico liso, la pregnenolona, bajo la accin de la 3--deshidrogenasa esteroide, sufre varias transformaciones. La pregnenolona se transforma en progesterona en la zona glomerular. En las zonas fascicular y reticular predominara probablemente la conversin de pregnenolona a 17--hidroxipregnenolona. En la zona glomerular la progesterona sigue la va de sntesis de aldosterona, y la 2117
ENDOCRINOLOGA
17--hidroxiprogesterona, la de cortisol. A travs de hidroxilaciones en la posicin 21 por accin de un citocromo P450 especfico para la 21-hidroxilacin (P450 C21), se forman desoxicorticosterona y 11-desoxicortisol, respectivamente. Estos esteroides se dirigen a la mitocondria (fig. 16.71), donde un citocromo P450 especfico para 11--hidroxilacin cataliza su transformacin en corticosterona y cortisol. Las tres zonas de la corteza son activas. La aldosterona slo se produce en la zona glomerular y en su parte ms externa, y el cortisol y los andrgenos son sintetizados exclusivamente en las zonas fascicular y reticular. Estudios inmunohistoqumicos sobre la distribucin intracortical de citocromos P450 implicados en la esteroidognesis han demostrado que el citocromo P450 17- no est presente en la zona glomerular y hay dbil inmunorreactividad de P450 scc y de P450 11- en esta misma zona. Todo ello parece demostrar que la compartimentacin funcional de la corteza se debe a una particular distribucin de las enzimas esteroidognicas. La corteza suprarrenal sintetiza andrgenos, esteroides de 19 tomos de carbono que resultan de la supresin de la cadena lateral del C17 de la 17--hidroxipregnenolona. Predomina la secrecin de andrgenos con actividad andrognica dbil, DHEA, DHEA-S y androstenodiona, que en la periferia pueden transformarse en andrgenos potentes. La suprarrenal secreta tambin pequeas cantidades de testosterona y estradiol.
aumentan su concentracin, al igual que determinadas situaciones patolgicas: hipertiroidismo, mieloma mltiple, sndrome de Cushing y tratamientos prolongados de glucocorticoides. En la fase inicial del shock sptico hay una acusada disminucin de CBG que coincide con un aumento del cortisol libre. El cortisol libre representa la fraccin fisiolgicamente activa y, con los cambios en la concentracin de cortisol fijado, la fraccin libre se mantiene constante. La aldosterona se halla unida en un 50-60% a la albmina, siendo su fijacin a la CBG menor que la del cortisol. Las concentraciones de aldosterona libre son mayores que las de DOCA, el 90% de la cual circula por el plasma unida a protenas. Los andrgenos suprarrenales circulantes estn fijados a la albmina.
Regulacin de la produccin de esteroides suprarrenales

La secrecin de glucocorticoides y andrgenos est regulada fundamentalmente por factores hipotalmicos e hipofisarios. La produccin de aldosterona est controlada por un sistema complicado y multifactorial, cuyos componentes ms importantes son el sistema renina-angiotensina y la concentracin extracelular del potasio.
Inhibicin de la sntesis de esteroides suprarrenales

Muchos frmacos inhiben la biosntesis de los esteroides, entre los cuales destacan los siguientes compuestos: metopirona, aminoglutetimida, mitotano, trilostano, ketoconazol, etomidato y espironolactona. La metopirona inhibe especialmente la 11--hidroxilacin, pero tambin la 17,18 y 21-hidroxilacin, reduciendo la produccin de cortisol. La aminoglutetimida inhibe la conversin del colesterol a pregnenolona, bloqueando la produccin de cortisol y aldosterona. El mitotano afecta la sntesis suprarrenal por bloqueo mitocondrial y del metabolismo extrasuprarrenal del cortisol; tambin por citlisis produce atrofia intensa de las zonas fascicular y reticular y, en menor grado, de la glomerular. El trilostano inhibe la enzima 3--deshidrogenasa-isomerasa hidroxiesteroide. El ketoconazol, derivado imidazlico, es un inhibidor de las enzimas del citocromo P450, 11--hidroxilasa y la 17,20-liasa, entre otras. Otro derivado imidazlico sustituido, que se utiliza como inductor anestsico, el etomidato, inhibe las enzimas 11--hidroxilasa y desmolasa, y reduce la sntesis de cortisol de forma dependiente de la dosis.
Regulacin de la sntesis de glucocorticoides

El importante papel que en ella desempean el hipotlamo y la adenohipfisis se refiere con detalle en Eje corticotropo (Enfermedades del sistema hipotlamo-hipofisario).
Regulacin de la sntesis de mineralcorticoides

El sistema renina angiotensina y la concentracin extracelular de potasio constituyen los dos mecanismos ms importantes de control. Hay, sin embargo, otros estmulos (fig. 16.72): propiomelanocortina (POMC), factor estimulante de aldosterona (glucoprotena hipofisaria), prostaglandinas, concentracin extracelular de sodio, dopamina, factor natriurtico auricular y somatostatina. La angiotensina II, regulador predominante de la secrecin de aldosterona, se produce bajo la accin de la renina sobre el angiotensingeno (2-globulina de origen heptico) circulante en el plasma. La renina es una enzima proteoltica de naturaleza glucoproteica sintetizada por las clulas del denominado aparato yuxtaglomerular, situadas en las paredes de la arteriola aferente inmediatamente antes de entrar en el glomrulo cortical y, a su vez, prximas a la mcula densa del tbulo distal, zona especializada en la deteccin de la concentracin de sodio intratubular. Disminuciones en la concentracin de sodio intracelular liberan renina; los cambios en la presin de perfusin renal son detectados por barorreceptores. El sistema nervioso adrenrgico, a travs de la noradrenalina y actuando por va betadrenrgica, estimula la liberacin de renina por las clulas yuxtaglomerulares. La angiotensina I, biolgicamente inactiva, formada bajo la accin de la renina, pasa a la circulacin y, por la accin de enzimas de conversin presentes en numerosos tejidos, pero que en el pulmn alcanzan las concentraciones ms elevadas, es convertida en angiotensina II. Este octapptido, adems de inhibir la liberacin de renina, tiene un potente efecto vasoconstrictor directo y es el estimulante suprarrenal de la sntesis de aldosterona. La angiotensina II, de vida media corta (1-2 min), es convertida por accin de una aminopeptidasa en otros pptidos; uno de ellos de siete aminocidos, la angiotensina III, es tambin biolgicamente activa en la suprarrenal, aunque menos que la angiotensina II. Las elevaciones de potasio disminuyen la liberacin de renina y estimulan directamente la produccin de aldosterona por la zona glomerular y, de forma crnica, ejercen un efecto
Transporte plasmtico de los esteroides suprarrenales

El cortisol del plasma (75-80% del total) circula unido a una protena fijadora del cortisol, la CBG o transcortina, con elevada afinidad y baja capacidad, a la albmina (10-15%), con baja afinidad y alta capacidad, a otras protenas y en forma libre (menos del 5%). La CBG, sintetizada y metabolizada en el hgado, es una glucoprotena. En menor grado tiene capacidad para fijar corticosterona, progesterona, desoxicorticosterona (DOCA), prednisolona y algn otro corticosteroide de sntesis. En general, cuanto menor es la fijacin, mayor es la distribucin tisular y, por consiguiente, el riesgo de poder inducir efectos indeseables. La dexametasona no se fija. La concentracin plasmtica de CBG, alrededor de 30 g/mL (5.760 nmol/L), es ms alta en mujeres y ms baja en recin nacidos y ancianos. Aumenta durante la gestacin (en el tercer trimestre duplica su valor), de forma que incrementos menores pueden reflejar una disfuncin fetoplacentaria. Existen tambin elevaciones y disminuciones de causa gentica, sin que se observen en estos casos manifestaciones de disfuncin suprarrenal. Los estrgenos naturales y sintticos, los anticonceptivos orales y algunos anticomiciales 2118
ESTIMULA Reduccin sdica
Mcula densa ESTIMULAN Reduccin de volumen Hipotensin Prostaglandinas Hiperpotasemia Agonistas betadrenrgicos Aparato yuxtaglomerular Renina Angiotensingeno Angiotensina I Enzima de conversin ESTIMULAN Antagonistas dopaminrgicos ACTH Hiperpotasemia Inhibe Inhibidores de enzimas de conversin (captopril, enalapril lisinopril)
Angiotensina II Inhibe Aminopeptidasa Otros pptidos Angiotensina III INHIBE Pptido natriurtico auricular Retencin renal de sodio Aumento de presin Aumento de volumen Hipopotasemia Antagonistas betadrenrgicos Aldosterona
Aumenta el volumen extracelular
Fig. 16.72. Control de la secrecin de aldosterona.
trfico sobre ella. Otros factores que tambin intervienen en la regulacin son: la ACTH, que estimula la liberacin de aldosterona, y el factor natriurtico auricular, que la bloquea. La reduccin de sodio aumenta la liberacin de renina y, por consiguiente, la de aldosterona. Los agonistas dopaminrgicos pueden inhibir la aldosterona.
Regulacin de la sntesis de andrgenos

La secrecin de DHEA y de androstenodiona est controlada por la ACTH, mientras que las gonadotropinas no parecen ejercer control alguno. Sin embargo, se ha propuesto la existencia de otro factor hipofisario especfico, que controlara tambin su secrecin especialmente durante la pubertad (adrenarqua). La secrecin de DHEA presenta un ritmo circadiano, que no se observa en el caso de DHEA-S debido a su vida media larga.
La aldosterona es metabolizada en su mayor parte en forma de glucurnido de tetrahidroaldosterona. Menos del 0,5% de la aldosterona se encuentra en forma libre en la orina. Tambin en sta se halla un metabolito C18 de la aldosterona conjugado con cido glucurnico. El principal andrgeno suprarrenal, la DHEA, es convertido en la misma suprarrenal, pero tambin en el hgado y el rin, en DHEA-S, que el rin es capaz de eliminar sin ms transformaciones. La 4-androstenodiona se convierte en androsterona y etiocolanolona, que son conjugados. Dos tercios de los 17-cetosteroides urinarios derivan de la suprarrenal, y el resto procede de los andrgenos testiculares. En la mujer su origen es slo suprarrenal.
Mecanismo molecular de accin de los esteroides suprarrenales

Todas las hormonas esteroides ejercen la mayora de sus efectos a travs de un mecanismo similar. El esteroide se separa de su protena de transporte y difunde a travs de la membrana de las clulas de los rganos diana, fijndose a receptores proteicos intracelulares especficos. El complejo esteroide-receptor activado aumenta su afinidad por aceptores nucleares especficos de la cromatina. La interaccin con el DNA aumenta o inhibe la capacidad de estimular la expresin gentica y la transcripcin de un nuevo mRNA, con los consiguientes cambios en la tasa de sntesis proteica. La mayora de las acciones glucocorticoides son ejercidas a travs del receptor glucocorticoide tipo II, que tiene una afinidad elevada por los glucocorticoides y baja por los otros esteroi2119
Metabolismo de los esteroides suprarrenales

Las hormonas esteroideas libres son metabolizadas e inactivadas en su mayor parte en el hgado, rgano responsable de la conjugacin de los metabolitos reducidos con cido glucurnico o sulfato. Slo el 1% del cortisol secretado es eliminado en forma libre por la orina. Los principales mecanismos de inactivacin de los esteroides son la reduccin del doble enlace en el anillo A y la hidroxilacin de los grupos cetona en C3 y C11 para formar tetrahidrocortisol y tetrahidrocortisona, que despus son conjugados para formar derivados sulfatos y, sobre todo, glucurnidos.
ENDOCRINOLOGA
des. El receptor tipo I se crea que era un receptor especfico mineralcorticoide; sin embargo, al parecer tambin puede fijar hormonas glucocorticoides. Estos receptores tendran una alta afinidad por la aldosterona y la DOCA, y tambin pueden fijar cortisol, pero su afinidad representa un 10% de la que tienen por la aldosterona. Dadas las concentraciones mucho ms elevadas de cortisol, que podran llegar a desplazar la fijacin de la aldosterona a su receptor, hay otros factores que determinan la actividad mineralcorticoide de varios tejidos diana. En el rin, la conversin metablica de cortisol a cortisona previene las acciones del cortisol a travs de receptores mineralcorticoides. El glucocorticoide sinttico 9--fluorocortisol tiene una elevada afinidad por el receptor mineralcorticoide, lo que justifica sus indicaciones teraputicas. La espironolactona se fija tambin a este receptor y bloquea la accin de la aldosterona. La afinidad de los esteroides por los receptores tipo II es paralela a su potencia antiinflamatoria, y la mayora de los glucocorticoides de sntesis que ejercen este potente efecto tienen mayor afinidad por el receptor que el mismo cortisol. En las clulas del tbulo distal, la aldosterona genera la sntesis de protenas que facilitan el transporte de sodio desde la orina tubular a la sangre, al cambiar la permeabilidad de la membrana apical y aumentar la actividad de la bomba N+ K+ ATPasa. El potasio difunde a la sangre secundariamente al intercambio Na+ K+ por accin de la bomba Na+ K+ ATPasa. La aldosterona estimula el transporte tubular renal de hidrogeniones, por mecanismos mal conocidos.
Acciones de los esteroides suprarrenales

Glucocorticoides
Su denominacin hace referencia a acciones predominantes sobre el metabolismo intermediario, aun cuando los glucocorticoides influyen tambin sobre el metabolismo del agua y los electrlitos, y sobre casi todos los rganos y tejidos del organismo. Ejercen efectos muy importantes sobre el metabolismo hidrocarbonado. El cortisol constituye una hormona de contrarregulacin con actividad antiinsulnica, de forma que disminuye la fijacin de insulina al receptor y dificulta la captacin tisular de glucosa (excepto en hgado, corazn, cerebro y hemate). En el hgado el cortisol induce la sntesis de glucosa al estimular la gluconeognesis e incrementa el depsito de glucgeno en el hgado. Adems de inhibir la captacin de aminocidos y la sntesis proteica, estimula su movilizacin por catabolismo muscular, seo, etc. El cortisol moviliza tambin los cidos grasos, facilitando la activacin de la lipasa celular por parte de las catecolaminas y pptidos hipofisarios. Por s mismo el cortisol inhibe la liplisis y bloquea la lipognesis. Adems, estimula el apetito, por lo que, en situaciones de hipersecrecin, se produce un aumento de peso por incremento de la masa adiposa, que en estas circunstancias suele presentar una distribucin centrpeta. Algunas de las acciones de los glucocorticoides podran representar mecanismos protectores en situaciones de ayuno, facilitando una situacin metablica estable en determinados tejidos, como cerebro, corazn y clulas sanguneas. Asimismo, indirectamente el cortisol estimula la gluconeognesis al inducir la liberacin de glucagn. Se comprende que la secrecin excesiva de cortisol, como ocurre en el sndrome de Cushing, produzca importantes alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, que conducen a la aparicin de hiperglucemias e, incluso, cetosis. Por el contrario, en los casos de secrecin insuficiente, como en la enfermedad de Addison, existe tendencia a la hipoglucemia, sobre todo en las situaciones de ayuno. Los glucocorticoides desarrollan un papel vital en las situaciones de estrs, al bloquear la produccin y la liberacin de mltiples hormonas y neurotransmisores, como catecolaminas, prostaglandinas, cininas, etc., las cuales en ausencia 2120
de este control podran conducir a un estado de shock. El cortisol mantiene la capacidad de respuesta del msculo liso arterial a los estmulos presores, participando en el mantenimiento de la presin arterial, el gasto cardaco y el flujo sanguneo renal. En el sndrome de Cushing no es rara la hipertensin arterial y, por el contrario, en la enfermedad de Addison son habituales la hipotensin arterial y la disminucin del gasto cardaco. Los glucocorticoides ejercen importantes efectos sobre la distribucin y la excrecin del agua corporal. El cortisol afecta la excrecin renal de agua (disminuyendo la secrecin de ADH), aumenta la tasa de filtracin glomerular y la permeabilidad de la clula tubular, con lo que se incrementa el aclaramiento de agua libre. Desde el punto de vista fisiolgico, el cortisol desarrolla acciones mineralcorticoides, ms manifiestas obviamente cuando su produccin es elevada, con una reabsorcin tubular de sodio y excrecin de potasio excesivas en estas condiciones. Concentraciones elevadas de cortisol disminuyen la absorcin intestinal de calcio y aumentan su excrecin renal, contribuyendo al desarrollo de osteopenia. Aprovechando este efecto excretor se utilizan los glucocorticoides a dosis farmacolgicas para el tratamiento de ciertas hipercalcemias. Tambin inducen la produccin de un factor tensioactivo, esencial para la maduracin pulmonar fetal y cuya ausencia en prematuros contribuye a la aparicin de un sndrome de distrs respiratorio. En el tracto digestivo los glucocorticoides inhiben la sntesis de DNA y aumentan la secrecin del estmago, por lo que pueden favorecer la formacin de lceras gastroduodenales. Concentraciones elevadas de glucocorticoides desarrollan acciones antiinflamatorias muy importantes desde el punto de vista teraputico. Los glucocorticoides modifican la inmunidad celular y, a dosis muy altas, llegan a inhibir la formacin de anticuerpos. Los glucocorticoides ejercen efectos complejos sobre el cerebro. La administracin de dosis farmacolgicas de estas hormonas suele provocar euforia. En el sndrome de Cushing son comunes los estados depresivos, que tambin se han descrito, con menor frecuencia, en pacientes con insuficiencia suprarrenal. Los glucocorticoides suprimen la secrecin de ACTH, tienden a disminuir la liberacin de ADH y aumentan la insulina y parathormona.
Mineralcorticoides
Estas hormonas, la ms importante de las cuales es la aldosterona, actan sobre el rin (rgano diana ms importante), el intestino y las glndulas salivales y sudorparas, donde ejercen dos acciones vitales: regulan el volumen extracelular a travs de la reabsorcin tubular de sodio y mantienen la normopotasemia mediante la excrecin de potasio por los tbulos colectores corticales. Adems, la aldosterona y otros mineralcorticoides provocan la secrecin de hidrogeniones en los tbulos colectores medulares. La ingestin de sodio influye sobre estos efectos hormonales: cuanto mayor es dicha ingestin y la cantidad de sodio que llega al tbulo, mayor es la cantidad de potasio eliminada por la orina. En el hiperaldosteronismo primario se produce el denominado fenmeno de escape del sodio, que impide la retencin progresiva de sodio y la aparicin de edemas, gracias probablemente a la liberacin de factor natriurtico auricular y a la aparicin de cambios renales hemodinmicos.
Andrgenos suprarrenales
La DHEA, su sulfato y la androstenodiona son los ms importantes. Los dos primeros se producen en mayor cantidad. Tienen una actividad andrognica muy dbil y, aunque en los tejidos perifricos pueden transformarse en testosterona, en el hombre menos del 5% de la testosterona circulante tiene este origen. La secrecin de andrgenos suprarrenales tiene importancia al llegar la pubertad.
TABLA 16.39. Valores normales de hormonas y esteroides utilizados en la evaluacin de la funcin suprarrenal
Determinaciones plasmticas ACTH (8.00 h) Cortisol 8.00 h 19.00 h Cortisol postestimulacin con ACTH 11-desoxicortisol posmetopirona Aldosterona 18-hidroxicorticosterona Actividad renina plasmtica Valores normales 9-52 pg/mL (1,1-11,4 pmol/L) 10-20 g/dL (276-552 nmol/L) 5-10 g/dL (138-276 nmol/L) >18 g/dL (>497 nmol/L) >10 g/dL (>210 nmol/L) 15 ng/dL (416 pmol/L) 10-30 ng/dL (358-1.075 pmol/L) 1,4 0,9 ng/mL/h (0,39 0,25 ng/[L seg])
mtodos radioinmunomtricos (IRMA) son ms precisos, especficos y sensibles que el RIA para ACTH normal, y las molculas anormales de ACTH no son detectadas con este tipo de mtodos. Los valores normales de ACTH (IRMA) por la maana entre las 8.00 y las 9.00 horas son de 9-52 pg/mL (1,111,4 pmol/L). Su secrecin es pulstil y presenta un ritmo circadiano, de manera que los valores obtenidos por la maana son ms altos que los de la tarde. La determinacin de ACTH es til en el diagnstico de la insuficiencia suprarrenal primaria, en el diagnstico diferencial del sndrome de Cushing y como marcador de tumores que producen ACTH ectpica. CRH. Su determinacin no est generalizada. Se emplean mtodos como RIA o IRMA. En condiciones normales sus concentraciones plasmticas son indetectables, inferiores a 8 pg/mL (3,80 pmol/L); niveles ms altos pueden encontrarse en los raros casos de sndrome de Cushing por produccin ectpica de CRH. Cortisol plasmtico total. Constituye una determinacin muy til para evaluar la funcin suprarrenal. Puede medirse por RIA, mtodos fluorimtricos, enzimoinmunomtricos, etc. Para su determinacin se debe extraer una muestra de plasma con un disolvente orgnico. Los anticuerpos utilizados tienen alguna reaccin cruzada con otros esteroides naturales y sintticos (prednisona, prednisolona y metilprednisolona, pero no con dexametasona). Sus valores normales medios (RIA) por la maana son de 10-20 g/dL (276-552 nmol/L), y por la noche suelen ser inferiores a 5 g/dL (138 nmol/L). Dado que los mtodos habituales miden el cortisol plasmtico total, las variaciones de la CBG pueden modificar sus concentraciones. En determinadas situaciones, como el embarazo, tratamientos con estrgenos, contraceptivos orales o mitotano o procesos patolgicos (hipertiroidismo, diabetes mellitus, obesidad) que cursan con elevaciones de CBG, los valores de cortisol plasmtico sern ms altos. Por el contrario, en el hipotiroidismo, el mieloma mltiple y las formas de disminucin congnita de CBG, los niveles de cortisol son ms bajos. Tambin los valores de cortisol varan en diferentes situaciones; as, se elevan con el estrs fsico y psquico, con el ejercicio, en el curso de enfermedades agudas o infecciosas, traumatismos, ciruga, inanicin, anorexia nerviosa, estados de ansiedad, depresin, alcoholismo, supresin del alcohol y otras drogodependencias, enfermedades crnicas hepticas y renales y, por supuesto, sndrome de Cushing. La medicin de las concentraciones de cortisol en saliva tiene la ventaja de que se valora slo la fraccin libre del esteroide. Sus valores normales por la maana oscilan alrededor de 0,4 g/dL (11 nmol/L). Durante el embarazo los niveles de cortisol en saliva estn significativamente elevados, lo que demostrara la existencia de un aumento del cortisol libre en el curso de la gestacin. Otros esteroides plasmticos. La determinacin de algunos esteroides que aparecen en el curso de la esteroidognesis suprarrenal, entre ellos pregnenolona, 17--hidroxiprogesterona, 11-desoxicortisol, 11-DOCA y corticosterona, es necesaria para establecer el diagnstico de defectos enzimticos de la biosntesis esteroide (hiperplasia suprarrenal congnita), tiles en el diagnstico de carcinomas suprarrenales y en la monitorizacin de pruebas diagnsticas como la de la metopirona. La determinacin de DHEA-S es un buen indicador de la produccin suprarrenal de andrgenos y reemplaza la determinacin de 17-cetosteroides en orina. En la enfermedad de Cushing sus valores pueden ser normales o elevados, y en los casos de adenoma suprarrenal, muy disminuidos. Los carcinomas suprarrenales suelen cursar con elevaciones muy importantes de DHEA-S. Sus concentraciones disminuyen con la edad, y en los ancianos su determinacin pierde sensibilidad como indicador de secrecin dependiente de ACTH. 2121
Exploracin funcional de la corteza suprarrenal

Para explorar la funcin de la corteza suprarrenal puede utilizarse la medicin de las concentraciones plasmticas de las hormonas correspondientes (cortisol, aldosterona, DHEA-S), as como de las hormonas y factores que controlan su sntesis y liberacin (ACTH, CRH, renina, angiotensina II) (tabla 16.39). Durante muchos aos se han realizado y todava se siguen realizando determinaciones hormonales en orina; sin embargo, en la mayora de los casos estas mediciones se han sustituido por las correspondientes determinaciones en plasma. A pesar de que las valoraciones en orina reflejan mejor la produccin y liberacin hormonal integrada, su realizacin plantea muchos inconvenientes, que incluyen desde errores frecuentes en la recogida de orina hasta la influencia de muchos frmacos y estados patolgicos sobre los mtodos analticos utilizados o sobre el mismo metabolismo hormonal. Con la excepcin de la determinacin de cortisol libre y de aldosterona en orina, las otras determinaciones urinarias, como 17hidroxicorticosteroides y 17-cetosteroides, han sido sustituidos por las correspondientes mediciones en plasma. Tambin son tiles las determinaciones de algunos esteroides en saliva. Por otra parte, hay que tener presente que las determinaciones en plasma reflejan el nivel de secrecin en el momento de la extraccin y que muchas hormonas, como la ACTH y el cortisol, entre otras, tienen una secrecin pulstil y sufren la influencia de mltiples factores que provocan grandes variaciones en su secrecin, pudiendo coincidir estas variaciones con el momento en que se realiza la extraccin puntual. Teniendo presente siempre estas limitaciones, en ausencia de clnica manifiesta, una determinacin plasmtica nica no es suficiente para establecer un diagnstico definitivo, sugiriendo la necesidad de aplicar pruebas dinmicas de estimulacin e inhibicin.
Pruebas de funcin glucocorticoide

Mediciones basales en plasma
ACTH. Su determinacin con un mtodo reproducible y sensible es una prueba diagnstica til. La ACTH es un pptido muy inestable, que tiene una vida media de 10 min. Para su determinacin correcta, la sangre debe recogerse en fro, en tubos de plstico conteniendo anticoagulante tipo EDTA y centrifugando en fro rpidamente despus de la extraccin. Con el mtodo de radioinmunoanlisis (RIA) se pueden medir las concentraciones plasmticas de ACTH normal, pero tambin de otras formas de polipptidos. Una forma de elevado peso molecular (big ACTH), que normalmente est presente en pequeas cantidades y tiene muy poca actividad biolgica, se encuentra en grandes cantidades en el 25% de los pacientes con sndrome de Cushing por produccin ectpica de ACTH. Las concentraciones de ACTH medidas por RIA son casi siempre ms altas que las que se obtienen en bioanlisis. Los
ENDOCRINOLOGA
Medicin de esteroides en orina

Durante muchos aos se han utilizado las determinaciones de 17-hidroxicorticosteroides (17-OH) y 17-cetosteroides (17-KS) en orina de 24 h. En realidad, los 17-OH miden metabolitos de cortisol y 11-desoxicortisol y los 17-KS, los de los andrgenos, fundamentalmente DHEA, DHEA-S, 4-androstenodiona, androsterona y etiocolanolona, derivados bsicamente de la corteza suprarrenal y, en menor grado, de las gnadas. Gran cantidad de frmacos interfieren en los mtodos utilizados para su determinacin o bien modifican la metabolizacin a formas 6-hidroxiladas. Estas formas no se detectan, con lo cual producen una disminucin de los valores; as, en estos casos la determinacin no refleja el verdadero estado funcional de la corteza suprarrenal. Es necesario tener la seguridad de que la recogida de orina de 24 h se ha efectuado correctamente. En este sentido, la determinacin urinaria de creatinina permite detectar errores. En individuos sanos de ambos sexos hay una excrecin constante proporcional a la masa muscular y que vara entre 15 y 20 mg/kg/da (0,13-0,17 mmol/kg/da). Puede concluirse, pues, que con la introduccin y generalizacin de los mtodos de RIA y otros todava ms especficos, estas determinaciones han sido desplazadas y sustituidas por las mediciones plasmticas, ms fciles y reproducibles. Sin embargo, existe una excepcin: la determinacin de cortisol libre en orina, que es una prueba fcil y muy til para la orientacin diagnstica inicial de hipercorticismo y punto de partida de la aplicacin de otras pruebas ms complicadas. Tiene la ventaja de que mide la fraccin de cortisol no fijado a la CBG, filtrado directamente por el glomrulo y excretado por la orina como hormona libre. Su determinacin se efecta por RIA, previa extraccin con diclorometano, para separarlo de otros esteroides naturales presentes en la orina y con los que presenta reaccin cruzada. Sus valores normales muestran variaciones importantes, pero son siempre inferiores a 100 g/24 h (275 nmol/24 h).
TABLA 16.40. Pruebas de inhibicin con dexametasona: mtodo, indicaciones y criterios de valoracin
Prueba de inhibicin con dosis nocturna nica de 1 mg Mtodo. Administracin de 1 mg de dexametasona por va oral a las 23.00 horas y determinacin del cortisol plasmtico a las 8.00 horas del da siguiente Indicaciones. Sospecha de hipercorticismo Valoracin. Inhibicin normal: cortisol plasmtico < 5 g/dL (137 nmol/L) Prueba de inhibicin dbil con 2 mg de dexametasona Mtodo. Administracin de 0,5 mg de dexametasona por va oral cada 6 h durante 2 das (2 mg/da en adultos y 30 g/kg/da en nios). Determinacin de ACTH y cortisol plasmtico basales y despus de la ltima dosis a las 8.00 horas Indicaciones. Sospecha de hipercorticismo Valoracin. Inhibicin normal: cortisol plasmtico < 5 g/dL (137 nmol/L) Falsos resultados. Casos de metabolismo rpido o lento de la dexametasona. Dormir pocas horas. Se obtiene un 25% de falsos positivos en pacientes hospitalizados y un 15% en obesos. Tambin en gestantes, enfermos agudos o en tratamiento con estrgenos. Los nios con sndrome de Cushing pueden frenar con dosis dbiles Prueba de inhibicin fuerte con 8 mg de dexametasona Mtodo. Administracin de 2 mg de dexametasona por va oral cada 6 h durante 2 das (8 mg/da en adultos y 120 g/kg/da en nios). Determinacin de ACTH y cortisol plasmticos basales y despus de la ltima dosis a las 8.00 horas Administracin nocturna nica. Administracin de 8 mg de dexametasona a las 23.00 horas. Determinacin de ACTH y cortisol plasmtico basales y a las 8.00 horas de la maana siguiente Indicaciones. Diagnstico diferencial del sndrome de Cushing Valoracin. Inhibicin normal: cortisol plasmtico < 10 g/dL (275 nmol/L) o una reduccin de ms del 50% del valor basal
Pruebas de inhibicin
Se utilizan para diagnosticar estados de hipersecrecin de hormonas glucocorticoides. Se basan en su accin sobre el servomecanismo de control negativo del eje hipotlamo-hipofisosuprarrenal. Normalmente, la administracin de un glucocorticoide de sntesis, como la dexametasona, inhibe la secrecin de ACTH y produce una disminucin de los niveles de cortisol en plasma y orina. La dexametasona es 40 veces ms potente que el cortisol y no interfiere en su determinacin. En los estados de hipercorticismo, dicho servomecanismo regulador est alterado, y la dexametasona no inhibe la secrecin de ACTH (slo lo hace a dosis muy altas). Estas pruebas se pueden dividir en dos tipos: de inhibicin dbil, utilizando dosis bajas de dexametasona, y de inhibicin fuerte, con dosis altas administradas en forma rpida (en una sola dosis) o en forma prolongada (fraccionadas en el curso de 2 das). La falta de inhibicin del eje con las primeras pone de manifiesto la alteracin caracterstica de los estados de hipercorticismo, y con las segundas, revela la causa del hipercorticismo. Aproximadamente en el 20% de los pacientes con hipercorticismo se describen elevaciones paradjicas de cortisol con las pruebas de inhibicin. Prueba de inhibicin dbil con dexametasona. Puede realizarse en forma de inhibicin rpida, administrando 1 mg de dexametasona por va oral a las 23.00 horas y midiendo cortisol en plasma a las 8.00 horas. En individuos normales se inhibir la secrecin de cortisol (prueba positiva), pero existe una proporcin elevada de falsos positivos (tabla 16.40). Esta prueba, fcil y cmoda, y la determinacin del cortisol libre en orina son las primeras pruebas que se deben emplear si se sospecha hipercorticismo. En la mayora de los casos evitarn la realizacin de otras pruebas ms complejas, costosas e incmodas. La prueba de inhibicin dbil prolongada (2 das) es una de las mejores para establecer el diagnstico de hipercorti2122 cismo. En la mayora de los individuos normales, la administracin de 2 mg diarios de dexametasona durante 2 das inhibe la secrecin de cortisol, efecto que no se produce en pacientes con hipercorticismo. Pruebas de inhibicin fuerte con dexametasona. Propuesta por LIDDLE en 1960, la forma clsica consiste en la administracin de 8 mg diarios de dexametasona, en dosis fraccionadas de 2 mg cada 6 h durante 2 das. Constituye una de las mejores pruebas para determinar la causa del hipercorticismo, puesto que estas dosis frenan la produccin de ACTH y cortisol en la enfermedad de Cushing hipofisodependiente, pero no en el sndrome de Cushing producido por tumores suprarrenales, ni en la mayora de los casos causados por tumores con produccin ectpica de ACTH (el 5% de los pacientes con carcinoides bronquiales productores de ACTH presentan inhibicin). En 1985 se propuso la administracin nocturna a las 23.00 horas de una dosis nica de 8 mg de dexametasona y determinacin de cortisol plasmtico a las 8.00 horas de la maana. Se ha podido comprobar un rendimiento diagnstico similar, con una sensibilidad del 89% y una especificidad del 100%, con la ventaja de ser ms simple y menos costosa. El criterio que se aplica para considerar la prueba positiva es la de conseguir una reduccin del cortisol, por lo menos, del 50% en relacin con el basal.
Pruebas de estimulacin
Estn indicadas en el estudio de la capacidad de reserva de la funcin glucocorticoide y, sobre todo, aunque no nicamente, cuando existe la sospecha de una insuficiencia suprarrenal. Se basan en la aplicacin de diversos estmulos que, actuando en diferentes niveles del eje hipotlamo-hipofisosuprarrenal, provocan la liberacin de cortisol, de sus precursores o de sus metabolitos.
Prueba de hipoglucemia insulnica. Se describe en Enfermedades del sistema hipotlamo-hipofisario. Consiste en la administracin, en ayunas y en reposo, de insulina por va intravenosa a dosis para provocar una hipoglucemia que induzca respuesta del eje hipotlamo-hipofisosuprarrenal. Antes de la inyeccin y a los 30, 60, 90 y 120 min se efectan determinaciones de glucemia, ACTH y cortisol. Elevaciones de cortisol superiores a 20 g/dL (551 nmol/L) sugieren integridad del eje e indicaran una respuesta normal al estrs, con liberacin normal de CRH, ACTH y cortisol. Esta prueba est contraindicada en ancianos, epilpticos y en pacientes con enfermedad vascular coronaria y/o cerebral. Prueba de estimulacin con CRH. Tambin se describe en Enfermedades del sistema hipotlamo-hipofisario. Mide la liberacin de ACTH y cortisol despus de la inyeccin intravenosa de CRH. Aproximadamente a los 2 min de la inyeccin se produce una elevacin de ACTH, que alcanza su pico a los 10-15 min, mientras que el pico de cortisol es ms tardo, a los 30-60 min. Esta prueba es til en la evaluacin de pacientes con sndrome de Cushing, ya que en la enfermedad de Cushing, la ACTH hipofisaria responde exageradamente al estmulo con CRH, mientras que en los tumores suprarrenales y en el sndrome de Cushing por produccin ectpica de ACTH no hay respuesta. Se define como respuesta exagerada un aumento de la ACTH igual o superior al 50% de su valor basal y del cortisol igual o superior al 20%. Esta prueba se utiliza en el diagnstico diferencial de la insuficiencia suprarrenal, ya que en las formas secundarias a lesin hipofisaria no hay respuesta de ACTH o sta es subnormal. Puede ser til en el seguimiento de la recuperacin de la funcin del eje despus del tratamiento quirrgico de la enfermedad de Cushing. Aproximadamente el 15% de los pacientes refieren calor y enrojecimiento facial, opresin torcica y presentan taquicardia e hipotensin arterial. Prueba de estimulacin con ACTH. Est indicada cuando se sospecha un hipocorticismo y en el diagnstico de ciertas formas de hiperplasia suprarrenal congnita. Consiste en la administracin de un anlogo sinttico de la ACTH, el tetracosctido, con idntica actividad biolgica. La prueba de estimulacin rpida consiste en administrar 250 g de tetracosctido por va intravenosa y obtener muestras de sangre antes y a los 30, 60 y a veces 90 min para determinacin de cortisol. Una concentracin de cortisol plasmtico superior o igual a 18 g/dL (497 nmol/L) despus de la administracin de ACTH se acepta como respuesta normal. Valores inferiores a 15 g/dL (413 nmol/L) sugieren una insuficiencia suprarenal primaria y requieren la prctica de otras pruebas para confirmarlo. Para el diagnstico de hiperplasia suprarrenal congnita se valoran las respuestas a la ACTH de 17-hidroxipregnenolona, 17-hidroxiprogesterona y 11-desoxicortisol. La prueba de estimulacin prolongada con ACTH est indicada sobre todo cuando se sospecha una importante atrofia suprarrenal secundaria, incapaz de responder a una estimulacin rpida, pero s a una estimulacin repetida (administracin de 1 mg de tetracosctido dpt por va intramuscular durante 3 das) o a una estimulacin continua mediante perfusin intravenosa de ACTH sinttica a la dosis de 800 g/da durante 2 o 3 das. En ambos casos al tercer da se mide la respuesta del cortisol plasmtico, que se valora con los mismos criterios que para la prueba de estimulacin rpida. Prueba de estimulacin con metopirona. Poco utilizada en nuestro medio, se han descrito efectos secundarios tras su administracin, sobre todo nuseas y vmitos, y raras veces puede precipitar una crisis de insuficiencia suprarrenal aguda. La metopirona bloquea la accin de la 11--hidroxilasa e inhibe, aunque no totalmente, la sntesis de cortisol; de esta forma, estimula la liberacin de ACTH y provoca un aumento del precursor del cortisol, el 11-desoxicortisol. Se define como respuesta normal una cada del cortisol plasmtico a las 8.00 horas por debajo de 6 g/dL (165 nmol/L) y un au-
mento del 11-desoxicortisol a valores superiores a 10 g/dL (288 nmol/L) partiendo de concentraciones inferiores a 1 g/dL (29 nmol/L). La dosis de metopirona es de 750 mg cada 4 h durante 24 h en la prueba clsica. Una respuesta normal indica una reserva funcional hipfiso-suprarrenal adecuada; una respuesta insuficiente sugiere el diagnstico de insuficiencia suprarrenal, sin precisar si es primaria o secundaria. Esta prueba se utiliza tambin en el diagnstico diferencial del sndrome de Cushing. Es importante recordar que algunos pacientes pueden presentar un catabolismo rpido de la metopirona y tambin que ciertos frmacos (fenilhidantonas) pueden acelerarlo. En estos casos no se consigue bloquear la sntesis de cortisol.
Pruebas de funcin mineralcorticoide

Mediciones plasmticas basales
Aldosterona. Las concentraciones plasmticas de aldosterona se determinan por RIA, despus de mantener una ingesta normal de sodio superior a 100 mEq/L (100 nmol/L) y de permanecer en decbito supino por lo menos durante una hora. En caso de ingestin previa de diurticos, la determinacin de aldosterona debe efectuarse a las 2-3 semanas de su supresin. Sus concentraciones normales son inferiores a 15 ng/dL (416 pmol/L). 18-hidroxicorticosterona (18-OHB). Sus concentraciones normales, determinadas por RIA, oscilan alrededor de 10-30 ng/dL (358-1.075 pmol/L). La medicin simultnea de 18OHB y aldosterona puede ser til en el diagnstico del hiperaldosteronismo debido a un adenoma productor de aldosterona, ya que en estos casos ambas son altas y las concentraciones plasmticas de 18-OBH son casi siempre superiores a 100 ng/dL (3.584 pmol/L). Actividad renina plasmtica (ARP). Su determinacin es fundamental para establecer el diagnstico de hiperaldosteronismo primario, de hipoaldosteronismo y de ciertas formas de hipertensin arterial. Con una ingesta de sodio superior a 100 mEq/L (100 nmol/L) y tras permanecer en reposo en decbito supino por lo menos durante 60 min, los valores normales son de 1,4 0,9 ng/mL/h (0,39 0,25 ng/[L seg]). En condiciones normales la ARP se eleva con el ortostatismo y con la administracin de furosemida.
Pruebas de inhibicin
Se basan en la aplicacin de estmulos que en condiciones normales inhiben la secrecin de aldosterona. Son especialmente tiles para el diagnstico del hiperaldosteronismo primario. Prueba de sobrecarga salina por va intravenosa. Mide la concentracin de aldosterona antes y despus de la administracin de 2 L de suero salino fisiolgico, perfundidos en 3,5-4 h. En la mayora de los pacientes con hiperaldosteronismo primario la concentracin de aldosterona no se modifica y persiste elevada. Con esta prueba existe el riesgo de inducir una insuficiencia cardaca congestiva o agravar una hipertensin arterial preexistente. Prueba de inhibicin con captopril. El captopril, inhibidor de la enzima de conversin de la angiotensina (ECA) provoca en individuos normales una cada en la concentracin plasmtica de aldosterona, que no se produce en los pacientes con hiperaldosteronismo primario. Se administra por va oral, a las dosis de 25 mg, y se miden la ARP y la aldosterona antes y 2 h despus, manteniendo al paciente sentado. Prueba de inhibicin con dexametasona. La administracin de dexametasona es til para el diagnstico de ciertas formas de hiperaldosteronismo primario en las que la secrecin de aldosterona se puede inhibir con glucocorticoides. 2123
ENDOCRINOLOGA
Pruebas de estimulacin
Son tiles en el diagnstico de hipoaldosteronismo. Prueba de la administracin de furosemida y ortostatismo. Consiste en la aplicacin de un doble estmulo: inyeccin intravenosa de 40 mg de furosemida y deambulacin durante 2 h. Se practican extracciones de sangre antes y despus de finalizar el perodo de deambulacin, para determinar la ARP y la aldosterona. A diferencia de lo que sucede normalmente, en el hipoaldosteronismo no se produce una elevacin de sus concentraciones. Otras pruebas de estimulacin consisten en la perfusin de ACTH, que puede incrementar la secrecin de aldosterona inducida por otros estmulos y permite confirmar el diagnstico de hipoaldosteronismo, y la perfusin intravenosa de angiotensina II, til en el diagnstico del hiperaldosteronismo primario, pues identifica las formas idiopticas que responden a la angiotensina II con una elevacin exagerada de la aldosterona.
TABLA 16.41. Etiologa de la insuficiencia suprarrenal crnica primaria

Adrenalitis atrfica (75% de los casos) Aislada Asociada con sndromes autoinmunes pluriglandulares Infecciones Tuberculosis (20% de los casos) Micosis Histoplasmosis Sfilis Trastornos vasculares Hemorragia suprarrenal (apopleja suprarrenal) Metstasis neoplsicas Cncer de pulmn Cncer de mama Melanoma Afecciones asociadas con el SIDA Infeccin por citomegalovirus Criptococosis Sarcoma de Kaposi Enfermedades metablicas Hemocromatosis Amiloidosis Adrenoleucodistrofia Sndrome de Wolman (xantomatosis hereditaria) Otras causas Frmacos que interfieren en la esteroidognesis Sarcoidosis Falta de respuesta a la ACTH (insensibilidad del receptor) Hipoplasia suprarrenal congnita Abetalipoproteinemia
Hipofuncin corticosuprarrenal
Aparece como consecuencia de una funcin inadecuada de la corteza suprarrenal, con secrecin insuficiente de hormonas glucocorticoides y/o mineralcorticoides. En la enfermedad de Addison, o insuficiencia suprarrenal primaria, ambas glndulas son destruidas por procesos inflamatorios, metastsicos, vasculares o degenerativos. En la insuficiencia suprarrenal secundaria, la secrecin inadecuada de ACTH hipofisaria o de CRH hipotalmica (en estos casos se ha hablado de insuficiencia suprarrenal terciaria) conducen a la atrofia glandular. Es ms frecuente en individuos adultos. La incidencia de insuficiencia suprarrenal primaria es baja, de alrededor de 0,04-0,06. Las formas de insuficiencia suprarrenal producidas por la inhibicin con tratamientos crnicos con glucocorticoides son mucho ms frecuentes.
Insuficiencia suprarrenal crnica primaria

En la insuficiencia suprarrenal crnica primaria se produce habitualmente una prdida progresiva de tejido suprarrenal, debido a distintos procesos destructivos. En las primeras fases, merced a un aumento progresivo de la ACTH, se consigue prevenir la disminucin patolgica de secrecin del cortisol. Si la prdida del tejido corticosuprarrenal persiste, a pesar del aumento de ACTH, llega a producirse una cada de los valores de cortisol por debajo de la normalidad. A medida que se va destruyendo la zona glomerular, los niveles de renina plasmtica y angiotensina II aumentan con el fin de mantener una secrecin normal de aldosterona, hasta que finalmente el grado de destruccin es lo bastante importante para conducir a una deficiente secrecin de mineralcorticoides. Etiologa. Las causas capaces de producir insuficiencia suprarrenal primaria son muy numerosas (tabla 16.41), y si bien puede tratarse de procesos locales, con mayor frecuencia constituyen un componente ms de un proceso general. Las dos causas ms frecuentes son la adrenalitis autoinmune (75% de los casos) y la tuberculosis suprarrenal (20% de los casos). La adrenalitis atrfica es un proceso autoinmune que conduce a la destruccin de la glndula, con conservacin de la mdula. Produce manifestaciones clnicas cuando la destruccin alcanza el 90%. Est demostrada la predisposicin gentica, con una prevalencia aumentada en determinados alelos del grupo HLA (HLA-B8, HLA-D3 y HLA-D4). El 60-70% de los pacientes presentan anticuerpos que reaccionan con antgenos de membrana o microsomales de las tres capas de 2124
la corteza. Es raro su hallazgo en el suero de pacientes addisonianos de otra causa, pero pueden detectarse en individuos aparentemente sanos precediendo, a veces por muchos aos, el desarrollo de la insuficiencia suprarrenal y en los que la primera alteracin bioqumica puede ser una elevacin de la ARP. En individuos jvenes la adrenalitis autoinmune predomina en los varones, mientras que a partir de la tercera dcada lo hace en las mujeres. Este predominio tambin se observa cuando la adrenalitis forma parte de un sndrome autoinmune pluriglandular. Existen dos formas clnicas de este sndrome: el tipo I y el tipo II. Ambos cursan con insuficiencia suprarrenal asociada con otros procesos autoinmunes, endocrinos (hipoparatiroidismo, tiroiditis de Hashimoto, atrofia gonadal, diabetes mellitus tipo I) o no endocrinos (anemia perniciosa, vitligo, miastenia grave). Es mucho ms frecuente el tipo I, sndrome de Schmidt, que en ms del 50% de los casos es familiar y aparece entre los 20 y los 40 aos. La tuberculosis de las suprarrenales se produce por diseminacin hematgena y destruye tambin la mdula. Las glndulas suprarrenales suelen estar aumentadas de tamao (observacin por TC), pero en los casos de larga evolucin su tamao es normal o reducido. El 5% de los casos de insuficiencia suprarrenal primaria estn causados por numerosos procesos de tipo infeccioso, vascular, neoplsico y metablico (tabla 16.41). Merece especial mencin la falta de respuesta a la ACTH por insensibilidad del receptor glucocorticoide, en cuyo caso el cuadro clnico est representado por una insuficiencia pura de funcin glucocorticoide, con preservacin de la funcin mineralcorticoide. Recientemente se ha prestado mucha atencin a la denominada adrenoleucodistrofia. Se trata de un cuadro hereditario que se caracteriza por la acumulacin de steres de colesterol, con cidos grasos de muy larga cadena, no ramificados y saturados, en la corteza suprarrenal, sobre todo en las zonas fascicular y reticular, sistema nervioso y, a veces, en otros tejidos (testculos). Se conocen dos formas: la ms comn presenta una herencia ligada al cromosoma X y aparece en la infancia o la adolescencia. Primero se manifiesta con insuficiencia suprarrenal y ms tarde con manifestaciones neurolgicas (cuadriparesia, demencia, ceguera). La se-
gunda forma de la enfermedad presenta una herencia autosmica recesiva y aparece en el perodo neonatal con convulsiones, malformaciones, retraso psicomotor muy intenso e insuficiencia suprarrenal. Anatoma patolgica. Los hallazgos anatomopatolgicos varan segn la causa de la enfermedad. En la adrenalitis autoinmune se produce una atrofia de la corteza suprarrenal que afecta las tres capas, con infiltracin linfocitaria inicial y necrosis y/o atrofia de las clulas corticales. Tambin pueden encontrarse clulas corticales hipertrficas de citoplasma eosinfilo con abundante lipofuscina. De forma caracterstica hay una reduccin del tamao de las glndulas visible en la TC a pesar de conservarse intacta la mdula. En la tuberculosis se forman ndulos caseosos, fibrosis y calcificaciones visibles en ms del 50% de los casos. En ocasiones se observan ndulos suprarrenales de clulas hiperplsicas. La mdula suprarrenal se afecta tambin por el proceso tuberculoso y es destruida. En los raros casos de amiloidosis, los depsitos de amiloide se localizan principalmente en las zonas fascicular y reticular. En la adrenoleucodistrofia se puede comprobar acumulacin de cidos grasos de cadena muy larga, tanto derivados de la dieta como de produccin endgena. Como consecuencia, las clulas de las zonas fascicular y reticular primero aumentan de volumen y, finalmente, se atrofian. Mediante el microscopio electrnico se observan en el citoplasma celular inclusiones laminares caractersticas. La zona glomerular queda relativamente conservada. Cuadro clnico. El momento de la aparicin de las manifestaciones clnicas depende de la causa, pero habitualmente es difcil de precisar debido a la evolucin lenta y gradual que sigue la insuficiencia suprarrenal crnica primaria. Los pacientes refieren debilidad muscular generalizada que mejora con el reposo, inapetencia progresiva que puede llegar a ser muy intensa y prdida de peso. No son raras las manifestaciones gastrointestinales en forma de nuseas, vmitos, dolores abdominales y, ms raras veces, diarreas. Con frecuencia sufren hipoclorhidria y enlentecimiento del vaciado gstrico. La hipotensin arterial es muy frecuente y se debe a la disminucin del tono vascular adrenrgico y a las prdidas urinarias de sodio. Inicialmente puede ser slo postural, con sensacin de inestabilidad. Estos pacientes suelen manifestar una gran apetencia por la sal. Hipoglucemias francas slo aparecen en situaciones de ayuno prolongado o en presencia de infecciones, fiebre o ingestin de alcohol. Son ms frecuentes en nios que en adultos. Al parecer estos pacientes pueden tolerar niveles de hipoglucemias ms bajos que los individuos sanos sin presentar manifestaciones clnicas. Existe una sensibilidad aumentada a la insulina, una disminucin de la gluconeognesis y de la produccin heptica de glucosa, lo que justifica que en pacientes diabticos insulinodependientes la aparicin de una insuficiencia suprarrenal se acompae de una reduccin en los requerimientos insulnicos. De forma caracterstica los pacientes afectos presentan hiperpigmentacin cutnea y mucosa, que a veces precede a las manifestaciones clnicas, producida por la actividad MSH de la ACTH y de otros pptidos del mismo precursor POMC, que estimularan la sntesis de melanina por los melanocitos epidrmicos subyacentes a las clulas basales. Se manifiesta en forma de una coloracin bronceada generalizada, ms acentuada en las zonas expuestas a la luz, como la cara, el cuello y el dorso de las manos (fig. 16.73), en zonas de friccin, como los nudillos de los dedos de las manos, los codos y las rodillas, en los pliegues de la palma de las manos, en las muecas (fig. 16.74), en las uas en forma de bandas longitudinales, en cicatrices recientes y en areolas mamarias, escroto y perineo. Tambin se observa hiperpigmentacin de la mucosa oral, en las encas a lo largo de la lnea de implantacin dentaria (fig. 16.75), en la lengua, en las mucosas perivaginal y perianal, y en la conjuntiva. En las formas de adre-
Fig. 16.73. Aumento de pigmentacin en la cara y el cuello de una paciente afecta de enfermedad de Addison. Obsrvese la cada de vello axilar.
Fig. 16.74. Hiperpigmentacin de los pliegues de las palmas de las manos de una paciente con enfermedad de Addison.
nalitis atrfica aparece vitligo en el 10-20% de los casos, y la moniliasis crnica de la mucosa bucal y las uas es frecuente en casos de adrenalitis asociada con sndrome plurigandular autoinmune tipo I. La secrecin disminuida de andrgenos suprarrenales es la responsable de la reduccin e incluso la prdida de vello axilar y pubiano, y de la disminucin de la libido en mujeres. Los trastornos menstruales son relativamente frecuentes (25% de los casos) y en alguna paciente la amenorrea puede 2125
ENDOCRINOLOGA
Fig. 16.75. Pigmentacin de la mucosa gingival en un paciente afecto de insuficiencia suprarrenal crnica primaria.
reflejar la afectacin ovrica por el propio proceso autoinmune. Pueden presentarse alteraciones psquicas, como depresin, apata y disminucin de memoria. En ocasiones se han descrito cuadros psiquitricos graves que desaparecen con el tratamiento, pero que a veces pueden persistir varios meses. Estos pacientes suelen presentar hiponatremia que se acompaa de hiperpotasemia, tendencia a la deshidratacin que suele compensarse con una mayor ingesta de sal, y reduccin del volumen plasmtico con disminucin del tamao cardaco y del gasto cardaco. En pacientes de larga evolucin, adems de elevaciones de la calcemia, puede observarse calcificacin de cartlagos auriculares. Diagnstico. Cuando la clnica est bien establecida, el diagnstico es fcil de orientar, pero muchas veces no ocurre as y los sntomas y signos presentes son inespecficos, compatibles con muchos procesos. En cualquier caso el diagnstico debe confirmarse a travs de pruebas de laboratorio y exploraciones complementarias. La simple determinacin de cortisol y ACTH por la maana, a las 8.00 horas, permite establecer el diagnstico en la gran mayora de pacientes. Valores de cortisol inferiores a 5 g/dL (137 nmol/L) y de ACTH superiores a 250 pg/mL (55 pmol/L) confirman el diagnstico. En pacientes que padecen estrs importante con cifras de cortisol inferiores a 20 g/dL (552 nmol/L), hay que sospechar insuficiencia suprarenal por una respuesta inadecuada al estrs. No siempre es posible practicar determinaciones de ACTH, y sus resultados a veces pueden ser poco fiables, por lo cual en todos los casos dudosos se recomienda realizar una prueba de estimulacin corta con ACTH (0,25 mg) por va intravenosa. Se considera que la respuesta es normal si se registra una elevacin del cortisol superior o igual a 20 g/dL (552 nmol/L). Valores de cortisol inferiores a 15 g/dL (414 nmol/L) o elevaciones inferiores al doble del valor basal indican insuficiencia suprarrenal primaria. Cuando los valores basales de cortisol son muy altos (situaciones de estrs), la ACTH exgena no es capaz de incrementarlos ms, por lo que la prueba se considera normal aun cuando la estimulacin es inferior al doble del valor basal. La obtencin de una respuesta de cortisol normal excluye el diagnstico de insuficiencia suprarrenal primaria. Para descartar la insuficiencia suprarrenal secundaria es preciso recurrir a la prueba de estimulacin con ACTH de 2-3 das. La prueba de estimulacin con CRH es til para detectar la insuficiencia suprarrenal secundaria, debida a lesiones hipofisarias, en las que no se consigue incrementar los valores de ACTH ni de cortisol. En las formas terciarias, por lesin hipotalmica, los niveles de ACTH aumentan de forma exagerada y prolongada. Otras pruebas de estimulacin, como hipoglucemia insulnica o metopirona, tambin se utilizan, si bien entraan cierto riesgo. 2126
En la insuficiencia suprarrenal primaria los niveles de aldosterona suelen ser bajos, y los valores de ARP y angiotensina II elevados. Los valores de DHEA y androsterona son inferiores a los normales. Algunos pacientes presentan elevaciones de la ADH, estimulada por la disminucin del volumen plasmtico, que pueden agravar la hiponatremia inducida por el dficit de mineralcorticoides. El dficit de glucocorticoides puede provocar elevaciones de TSH con valores normales de T4. Sin embargo, hay que recordar que algunas formas de adrenalitis atrfica pueden acompaarse de tiroiditis autoinmune o tiroiditis atrfica con hipotiroidismo. En el momento del diagnstico, aproximadamente el 75% de los pacientes presenta alteraciones electrolticas (hiponatremia y/o acidosis hiperpotasmica). En casos de deshidratacin y gasto cardaco disminuido con azoemia prerrenal aparecen acidosis hiperclormica y aumento de la relacin urea/creatinina. En las formas de insuficiencia suprarrenal secundaria los valores de aldosterona y ARP son generalmente normales y las alteraciones electrolticas excepcionales. Los valores de glucemia en ayuno estn en el lmite bajo de la normalidad, y puede detectarse moderada hipercalcemia. En estos enfermos son frecuentes la eosinofilia, la linfocitosis relativa y la anemia. En ocasiones puede tratarse de una anemia perniciosa. Una vez determinado el diagnstico funcional, hay que establecer su etiologa. La comprobacin de anticuerpos antisuprarrenales en suero establece el diagnstico de adrenalitis atrfica. Su presencia es ms frecuente en mujeres y tambin en las formas clnicas de afectacin pluriglandular. Con la evolucin y con el tratamiento, los ttulos de anticuerpos disminuyen y pueden llegar a desaparecer. Casi el 50% de los pacientes presentan anticuerpos antitiroideos de tipo antimicrosomal. La aplicacin de tcnicas de imagen puede ayudar a establecer el diagnstico etiolgico. En la forma tuberculosa, la TC abdominal pone de manifiesto el agrandamiento de las glndulas suprarrenales y la presencia de calcificaciones. Por el contrario, en la insuficiencia suprarrenal de origen autoinmune las glndulas aparecen, de forma caracterstica, atrficas. La puncin-biopsia percutnea con aguja fina y bajo control tomogrfico o ecogrfico permite obtener suficiente cantidad de tejido suprarrenal para establecer el diagnstico etiolgico, especialmente cuando las suprarrenales estn aumentadas de tamao. En pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria de larga evolucin se han descrito agrandamientos hipofisarios comprobados por TC craneal, que desaparecen despus de cierto tiempo de tratamiento y que corresponden a hiperplasia de clulas corticotropas, si bien tambin se han descrito adenomas productores de ACTH. La RM craneal puede mostrar la existencia de lesiones hipotalmicas o hipofisarias. Diagnstico diferencial. Aunque la insuficiencia suprarrenal primaria no presenta demasiados problemas diagnsticos, ciertos procesos que cursan con hiperpigmentacin o trastornos electrolticos pueden plantear la necesidad de establecer un diagnstico diferencial. Las enfermedades renales crnicas cursan con astenia, anorexia, aumento de pigmentacin e hiperpotasemia, pero se distinguen de la insuficiencia suprarrenal por la hipertensin arterial y la retencin ureica. La pigmentacin de la hemocromatosis tiene un tinte grisceo. Adems, habitualmente, estos pacientes muestran hiperglucemia, resistencia a la insulina, afectacin heptica y trastornos del metabolismo del hierro. Evolucin. La insuficiencia suprarrenal crnica sin tratamiento conduce a la muerte; en general sta sobreviene por algn proceso intercurrente de tipo infeccioso o traumtico que desencadena insuficiencia suprarrenal aguda. Se ha descrito algn caso de etiologa tuberculosa en el que el tratamiento tuberculosttico consigui recuperar la funcin, pero esta situacin es excepcional. Tambin se han comunicado remisiones de insuficiencias suprarrenales subclnicas
(elevacin de los niveles de ARP, respuestas subnormales de cortisol al estmulo con ACTH) en individuos portadores de anticuerpos antisuprarrenales, coincidiendo con su desaparicin. Tratamiento. El aspecto ms importante del tratamiento consiste en suministrar una informacin adecuada al paciente y a sus familiares sobre la naturaleza crnica de la enfermedad. Es aconsejable indicar la conveniencia de llevar un brazalete o gargantilla con una placa, en las que se indique el diagnstico y el tratamiento, as como de disponer en su domicilio de formas inyectables de cortisol soluble. El tratamiento de mantenimiento debe hacerse con glucocorticoides naturales de sntesis (cortisona, cortisol), aunque tambin pueden utilizarse preparados sintticos con actividad glucocorticoide (prednisona, dexametasona). En el primer caso se administran 20 mg de cortisol por la maana (25 mg de cortisona) y 10 mg por la noche de cortisol (12,5 mg de cortisona). Algunos pacientes se controlan mejor fraccionando la dosis en 3 tomas. A las dosis indicadas, estos preparados tienen actividad mineralcorticoide (aproximadamente 40 mg de hidrocortisona equivalen a 100 g de fludrocortisona), pero no es suficiente en los casos con gran disminucin de la masa glandular o destruccin total. En estas circunstancias, hay que aadir fludrocortisona a dosis variables entre 0,05 y 0,2 mg/da. Se deben efectuar controles clnicos peridicos para ajustar las dosis en caso necesario, practicando determinaciones de cortisol, ACTH, ARP y electrlitos en plasma y orina. La determinacin de ARP es muy til para establecer la dosis sustitutiva de mineralcorticoide ms adecuada en cada paciente. En cambio, las determinaciones de cortisol y ACTH tienen menos utilidad. Hay que tener en cuenta que algunos frmacos pueden interferir en el tratamiento, ya sea por induccin enzimtica con metabolizacin heptica ms rpida (barbitricos, fenilhidantonas, rifampicina), por aumento de la transcortina con la consiguiente disminucin de los niveles de cortisol libre (estrgenos, contraceptivos conteniendo estrgenos), por incremento de su metabolizacin (tiroxina) o por estimulacin de la eliminacin renal de potasio (amfotericina). En caso de estrs o de infecciones moderadas deberan duplicarse o triplicarse las dosis durante unos das hasta controlar el proceso. Cuando la ingesta por va oral y su absorcin estn alteradas (nuseas, diarreas) es necesario administrar el tratamiento por va parenteral. En infecciones graves, intervenciones quirrgicas o traumatismos importantes, el tratamiento es igual al de la insuficiencia suprarrenal aguda. En los casos de etiologa tuberculosa y, sobre todo, cuando se sospeche o se sepa con certeza que el proceso es activo, se administrar tambin tratamiento tuberculosttico.
natremia, hiperpotasemia, etc.) al estar conservada la secrecin de hormonas mineralcorticoides y en presencia de manifestaciones clnicas de hipopituitarismo que aparecen en los casos de trastorno hipotlamo-hipofisario. La hipoglucemia en estos pacientes es ms frecuente e intensa. El diagnstico se basa en la comprobacin de una produccin insuficiente de cortisol, asociada con una secrecin disminuida o inadecuadamente normal de ACTH. Sin embargo, los valores de cortisol y ACTH no siempre son discriminativos, especialmente en las formas leves de insuficiencia suprarrenal secundaria. Por tanto, en todos los casos el diagnstico se establece mediante la prctica de una prueba de estimulacin con ACTH y, sobre todo, pruebas dinmicas de funcin hipofisaria (hipoglucemia insulnica o pruebas combinadas con hormonas hipotalmicas), que son de utilidad al demostrar la existencia de otros dficit hormonales hipofisarios. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal deben recibir tratamiento con hormonas glucocorticoides en la misma forma que se ha descrito anteriormente. Slo en muy raros casos es necesario administrar tambin mineralcorticoides. La mayora de los pacientes requieren tratamiento sustitutivo con otras hormonas, como se describe en el captulo Enfermedades del sistema hipotlamo-hipofisario.
Insuficiencia suprarrenal aguda

El desarrollo de una insuficiencia suprarrenal aguda o crisis addisoniana, representa una situacin de urgencia grave que requiere un tratamiento rpido y enrgico. Las situaciones en las que puede desarrollarse dicha crisis son: a) casos previamente conocidos de insuficiencia suprarrenal primaria (la que con mayor frecuencia presenta crisis addisonianas), pero tambin secundaria o terciaria, que han interrumpido el tratamiento sustitutivo o que han presentado una complicacin intercurrente (infeccin grave, traumatismo quirrgico, etc.) y no han aumentado la dosis de tratamiento hormonal; b) pacientes portadores de una insuficiencia suprarrenal crnica no conocida que desarrollan un proceso intercurrente, y c) individuos previamente sanos en los que se produce una destruccin sbita, completa de las suprarrenales, secundaria a una sepsis meningoccica o a coagulopatas con hemorragia suprarrenal bilateral (apopleja suprarrenal). Clnicamente se manifiesta por prdida de peso, postracin profunda, anorexia intensa acompaada de nuseas, vmitos que agravan la deshidratacin y la disminucin del volumen plasmtico, hipotensin arterial, dolores abdominales que pueden sugerir un cuadro de abdomen agudo, hipoglucemia intensa, fiebre y un cuadro de shock hipovolmico grave que responde poco a la sustitucin de lquidos. Pueden sugerir el diagnstico los antecedentes previos de prdida de peso, debilidad progresiva, anorexia, vmitos y la presencia de hiperpigmentacin de piel y mucosas. Esta hiperpigmentacin faltar en las formas secundarias y terciarias, y tambin en los casos de instauracin sbita (sepsis, hemorragia) o en pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria de corta evolucin en los que puede estar ausente o ser poco manifiesta. Tambin es til para establecer el diagnstico, el antecedente de un tratamiento previo con glucocorticoides y su interrupcin brusca, ciruga o irradiacin hipofisaria previas, y la presencia de cefalalgia intensa acompaada de amaurosis de aparicin brusca. Al tratarse de una urgencia mdica, el tratamiento no debe demorarse en espera de resultados hormonales. La comprobacin de una hiponatremia con hiperpotasemia permite una slida sospecha diagnstica. Es frecuente comprobar hipercalcemia, elevacin de urea, eosinofilia y linfocitosis. En caso de sospecha de apopleja hipofisaria se practicar una RM o una TC craneal. Asimismo, se obtendrn muestras para realizar hemocultivo y urinocultivo y, antes de iniciar el tratamiento hormonal, se efectuar una extraccin de sangre para determinacin de cortisol y ACTH. Valores de cortisol inferiores a 18 g/dL (496 nmol/L) prcticamente es2127
Insuficiencia suprarrenal secundaria

En esta forma, el dficit funcional suprarrenal aparece por una insuficiente estimulacin hipotlamo-hipofisaria. Sus causas principales son la inhibicin de la funcin suprarrenal por administracin crnica de glucocorticoides (la causa ms frecuente) o por su produccin patolgica endgena (sndrome de Cushing). En ambas situaciones, la interrupcin del tratamiento o la curacin del sndrome conducen a insuficiencia suprarrenal. Otra causa es la afectacin del hipotlamo o de la hipfisis por procesos que producen un dficit en la secrecin de ACTH (tumores, granulomas infecciosos o no, lesiones vasculares, apopleja hipofisaria, etc.). Se han descrito casos de dficit aislado de ACTH con atrofia hipofisaria y ausencia casi total de clulas hipofisarias corticotropas. Las manifestaciones clnicas y su presentacin lenta y gradual son similares a las descritas para la insuficiencia suprarenal crnica. Las diferencias residen en la ausencia de hiperpigmentacin (debido al dficit en la secrecin de ACTH y pptidos relacionados) y de trastornos electrolticos (hipo-
ENDOCRINOLOGA
tablecen el diagnstico en la situacin de shock en la que se encuentran estos pacientes. El tratamiento consiste en reponer las prdidas de lquidos y sal, mediante la perfusin de 3 L de suero salino fisiolgico con glucosa al 5% tan rpidamente como sea posible, monitorizando la presin venosa central o perifrica para reducir, si es necesario, la velocidad de perfusin. Se administran glucocorticoides solubles (hemisuccinato de cortisol) por va intravenosa a la dosis de 100 mg cada 6 h. Si el paciente responde en 24 h al tratamiento, se reduce la velocidad de perfusin, se permite la ingestin oral de lquidos y se disminuye la dosis de cortisol intravenoso a 50 mg cada 6 h. Gradualmente en 3-5 das pasa a la administracin oral de cortisol. Mientras las dosis orales sean superiores a 60 mg/24 h no hace falta administrar fludrocortisol, pero cuando sean inferiores hay que aadirlos a la dosis necesaria. Una vez que el paciente se ha recuperado, se siguen las dosis normales de mantenimiento. Siempre que sea posible se instaurar tratamiento de la causa desencadenante de la crisis.
TABLA 16.42. Clasificacin de los hipoaldosteronismos

Hipoaldosteronismo secundario Hipoaldosteronismo hiporreninmico Hipoaldosteronismo primario Adquirido Congnito Seudohipoaldosteronismo Tipo I Tipo II
DE BELLIS A, BIZARRO A, ROSSI R, PAGLIONICO VA, CRISCUOLO T, LOMBARDI G et al. Remission of subclinical adrenocortical failure in subjects with adrenal autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1.002-1.007. DELKERS W, DIEDERICH S, BHR V. Diagnosis and therapy surveillance in Addisons disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin activity and aldosterone. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 259-264. DUNNICK NR. Adrenal imaging: Current status. AJR 1990; 154: 927-936. GRINSPOON SK, BILEZIKIAN JP. HIV disease and the endocrine system. N Engl J Med 1992; 327: 1.360-1.365. HALPERIN-RABINOVICH I. Diagnstico de la enfermedad de Addison. Clnica, radiologa, analtica, biopsia. Todos para uno o uno para todos? Med Clin (Barc) 1993; 101: 132-135. MOSER HW, BERGIN A, NAIDU S, LADENSON RW. Adrenoleukodistrophy. Endocrinol Metabol Clin North Am 1991; 20: 297-318. YAMAOKA T, KUDO T, TAKUWA Y, KAWAKAMI Y, ITAKURA M, YAMASHITA K. Hereditary adrenocortical unresponsiveness to adrenocorticotropin with a postreceptor defect. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 270-274.
Hipofuncin mineralcorticoide Hipoaldosteronismos

En este grupo se incluye una serie de trastornos que cursan con una hiposecrecin aislada de hormonas mineralcorticoides. Se distinguen tres grupos: a) hipoaldosteronismo secundario, en el que fallan los mecanismos que estimulan la secrecin de aldosterona; su principal representante es el hipoaldosteronismo hiporreninmico; b) hipoaldosteronismo primario, y c) seudohipoaldosteronismo (tabla 16.42).
Los valores de renina y aldosterona bajos no aumentan con la restriccin sdica ni tampoco con otros estmulos. En cambio, la administracin de ACTH y potasio incrementa la secrecin de aldosterona, por lo que se interpret que el cuadro podra ser secundario a una hiporreninemia primaria, probablemente en el contexto de una enfermedad renal que lesionara el aparato yuxtaglomerular. Esta lesin conducira a un defecto en la liberacin de renina o en la conversin de prorrenina a renina. Sin embargo, parece existir ms de un mecanismo patognico en el desarrollo de la hiporreninemia. Se han postulado los siguientes mecanismos: a) actividad disminuida del SNA con dficit en la liberacin de noradrenalina necesaria para la secrecin de renina; b) secrecin de formas anmalas de renina; c) disminucin de la calicrena activadora de la prorrenina; d) dficit de prostaciclina, que desempea un papel importante en la regulacin del sistema y, por su accin vasodilatadora, aumenta la renina y la angiotensina II; e) aumento de la secrecin del pptido natriurtico auricular, que acta como potente inhibidor de la renina y la aldosterona, y reduce su respuesta al potasio, y f) existencia de un defecto enzimtico por el hallazgo en algunos casos de valores altos de 18-hidroxicorticosterona con respuestas exageradas a la perfusin de angiotensina II. La hiperpotasemia se debera al dficit de aldosterona, pero tambin intervendran el potasio de la dieta, la ineficaz accin de la insulina y la hiperglucemia en pacientes diabticos y otros factores. Excluidas la insuficiencia renal grave, la existencia de hemlisis, trombocitosis y leucocitosis, que pueden producir hiperpotasemias, y la ingesta de frmacos que afectan el sistema renina-angiotensina (bloqueadores beta inhibidores de la cicloxigenasa, inhibidores de la ECA y heparina), debe considerarse este diagnstico en un paciente mayor con una hiperpotasemia inexplicable por la insuficiencia renal moderada, particularmente si es un diabtico no insulinodependiente y en el que se comprueben niveles bajos de renina y de aldosterona no modificables con pruebas de estimulacin (deambulacin, furosemida). El tratamiento depende de la edad del paciente y de los trastornos asociados. Si la hiperpotasemia es leve y el ECG normal, puede ser innecesario el tratamiento y estar indicado realizar slo controles peridicos. En pacientes con otros trastornos, como hipertensin arterial grave y asistolia, el primer tratamiento ser la administracin de diurticos. Si la hiperpotasemia persiste o bien se observa una hiperpotasemia intensa sin hipertensin, se proceder al tratamiento con fludrocortisona, si es necesario en dosis farmacolgicas.
Hipoaldosteronismo hiporreninmico
Constituye la forma ms frecuente de hipoaldosteronismo secundario de tipo adquirido. Cursa con hiperpotasemia con niveles bajos de aldosterona en orina y plasma, valores bajos de renina y, en el 50% de los casos, acidosis metablica tubular. A menudo se asocia con diabetes mellitus tipo II con nefropata diabtica y moderada insuficiencia renal, que prcticamente siempre es menos intensa que la hiperpotasemia [valores entre 5 y 6 mEq/L (5-6 mmol/L)] y la acidosis. El 50% de estos pacientes, generalmente de 50-70 aos, presenta hipertensin arterial. Se ha descrito tambin en pacientes no diabticos con trastornos renales, como nefritis intersticial, lupus eritematoso sistmico con nefritis lpica, mieloma mltiple, amiloidosis renal, cirrosis, drepanocitosis y SIDA. 2128
Hipoaldosteronismo primario adquirido

La heparina y los compuestos heparinoides ejercen efectos directos sobre las clulas productoras de aldosterona. Es posible que produzcan atrofia o alteren la actividad enzimtica que interviene en la biosntesis de aldosterona disminuyendo su produccin. En la mayora de los casos, el aumento consiguiente de la renina logra, mediante la generacin de angiotensina II, evitar la aparicin de manifestaciones clnicas. Slo en casos en los que existe una alteracin secundaria del sistema renina-angiotensina-aldosterona, como se describe en la diabetes mellitus, hay traduccin clnica. En enfermos graves como consecuencia de diferentes afecciones (las infecciones son las ms comunes) y con hi-
potensin arterial, pueden aparecer diversas alteraciones asociadas del sistema endocrino, entre las que hay que incluir tambin hipoaldosteronismos en presencia de cifras elevadas de renina.
TABLA 16.43. Clasificacin del sndrome de Cushing y frecuencia de presentacin

Presentacin (%) Sndrome de Cushing dependiente de la ACTH Enfermedad de Cushing hipofisaria Enfermedad de Cushing asociada con el sndrome de MEN-I Sndrome de Cushing por ACTH ectpica Sndrome de Cushing por CRH ectpica 70 Raro 15 Raro
Hipoaldosteronismo primario congnito

La existencia de un dficit de corticosterona-metiloxidasa II (MOC II), enzima que cataliza la segunda oxidacin de la 18-hidroxicorticosterona (paso final en la biosntesis de aldosterona) conduce a una deficiencia aislada de secrecin de aldosterona. Es un trastorno raro, transmitido por herencia autosmica recesiva, que cursa con niveles bajos de aldosterona y sus metabolitos, y cifras elevadas de 18-hidroxicorticosterona y sus metabolitos. Existira una mutacin en la estructura del gen CYPAAB localizado en el brazo largo del cromosoma 8, que codifica la enzima MOC II de la familia del citocromo P450. Las manifestaciones clnicas varan segn la edad. En el perodo neonatal pueden aparecer trastornos electrolticos y shock hipovolmico. Durante la infancia cabe observar prdidas renales de sodio con grados variables de hiponatremia e hiperpotasemia y, a veces, deficiencia del crecimiento. Los adultos suelen ser asintomticos. El tratamiento consiste en la administracin de suplementos de sal y fludrocortisona.
Sndrome de Cushing no dependiente de la ACTH Tumores suprarrenales: adenomas y carcinomas 15 Displasia suprarrenal micronodular familiar Rara Hiperplasia suprarrenal dependiente de GIP Desconocida Hiperplasia nodular autnoma en el sndrome de McCune-Albright Rara Seudo-Cushing exgeno Inducido por alcohol Administracin dosis suprafisiolgicas de glucocorticoides o ACTH
GIP: polipptido inhibidor gstrico.
Seudohipoaldosteronismo
Cuadro clnico raro que aparece en la infancia y cursa con hiperpotasemia, hiponatremia, prdida renal de sodio, hipotensin arterial y elevacin de las concentraciones plasmticas de renina y aldosterona. En estos casos, calificados de seudohipoaldosteronismo tipo I, se ha demostrado una disminucin o la ausencia de receptores para las hormonas mineralcorticoides. Tambin se ha descrito una forma adquirida producida por diferentes enfermedades renales, asociada con prdidas salinas (uropatas obstructivas, despus de trasplante renal, prematuridad). No hay respuesta a los mineralcorticoides y el tratamiento consiste en la administracin de suplementos de sal y resinas fijadoras de potasio. En algunos casos se observa mejora espontnea. Con el calificativo de seudohipoaldosteronismo tipo II se designa otro cuadro espordico o familiar que cursa con hiperpotasemia, con hipertensin arterial por retencin de sodio o sin ella, filtrado glomerular normal y acidosis metablica hiperclormica con hiato aninico normal. Estos pacientes presentan niveles de renina y aldosterona inadecuadamente bajos para las cifras de hiperpotasemia. Parece demostrado que el defecto primario sera un aumento patolgico de la reabsorcin de cloruros por el tbulo renal, con retencin de sodio e inhibicin del eje renina-angiotensina-aldosterona. El tratamiento consiste en la administracin de hidroclorotiazida.
origina una hiperplasia suprarrenal bilateral con secrecin excesiva de cortisol, pero tambin de andrgenos suprarrenales y 11-DOCA. Ms frecuente en las mujeres que en los varones, con una relacin 8:1, suele aparecer entre los 20 y los 40 aos. En el 20% o ms de los pacientes puede desarrollarse una hiperplasia suprarrenal micronodular o macronodular debido a la estimulacin prolongada con ACTH que en algunos casos convierten en autnomos. En ms del 90% de los casos de enfermedad de Cushing se demuestra la existencia de un adenoma hipofisario, que corresponde a un microadenoma en ms del 50%. Es rara su asociacin con un sndrome de la silla turca vaca primaria. Igualmente rara es su presentacin como parte del sndrome de neoplasia endocrina mltiple (MEN) tipo I (3,6% de los casos en alguna serie). Se ha descrito la enfermedad de Cushing en dos miembros de una misma familia. La secrecin de ACTH por tumores no hipofisarios constituye el denominado sndrome de Cushing por ACTH ectpica, que representa el 15% de los casos del sndrome en varones adultos. Es probable que su incidencia sea todava mucho ms comn, puesto que con frecuencia es difcil distinguirlo clnica y bioqumicamente de la enfermedad de Cushing. Se ha demostrado que una amplia variedad de tumores pueden producir ACTH biolgicamente activa y son capaces de originar un sndrome de Cushing (tabla 16.44). Sin embargo, en el 50% de los casos se trata de carcinomas pulmonares de clulas pequeas. A la inversa, slo el 2,8% de los cnceres de pulmn cursan con un sndrome de Cushing. De todas maneras, en el 51% de los casos pueden demostrarse anomalas en la produccin de cortisol. Muchos de los tumores relacionados en la tabla 16.44, adems de ACTH, pueden producir
Sndrome de Cushing
El sndrome de Cushing se produce como consecuencia de una exposicin excesiva y prolongada a la accin de las hormonas glucocorticoides. En las formas endgenas puede haber un aumento de la secrecin de mineralcorticoides, andrgenos o estrgenos suprarrenales. El sndrome de Cushing exgeno se debe a la administracin de glucocorticoides naturales o sintticos o de ACTH. Etiologa, patogenia y clasificacin. La enfermedad de Cushing es la causa ms frecuente (tabla 16.43) de hipercorticismo endgeno espontneo en el adulto y representa aproximadamente el 70% de los casos. Se produce como consecuencia de hipersecrecin crnica de ACTH hipofisaria, que
TABLA 16.44. Tumores que pueden producir ACTH ectpica y frecuencia aproximada
Tumor Carcinoma de pulmn (tumores de clulas pequeas) Timomas Tumores de pncreas (tumores insulares, carcinoma de clulas pequeas y carcinoide) Cncer medular de tiroides Feocromocitomas, neuroblastomas, paragangliomas Carcinoide bronquial y de otras localizaciones Otros
Tomada de W.D. OWELL.
Frecuencia aproximada (%) 50 10 10 5 5 2 18
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ENDOCRINOLOGA
otras hormonas, como gastrina, CRH, catecolaminas, neuropptidos, endotelina, etc. El sndrome de Cushing por secrecin ectpica de CRH es excepcional. Los tumores suprarrenales productores de cortisol constituyen la causa del denominado sndrome de Cushing suprarenal no dependiente de la ACTH, que representa el 15% de los casos. En los nios menores de 7 aos, el carcinoma suprarrenal constituye la causa ms frecuente; en los adultos, los adenomas y carcinomas presentan una incidencia similar, y su prevalencia es ms alta en las mujeres que en los varones. Alrededor del 95% de los carcinomas suprarrenales son funcionantes; el 50% produce predominantemente cortisol, el 30% andrgenos, el 12% estradiol y un pequeo porcentaje cursa con hipopotasemia y secrecin aumentada de mineralcorticoides. Existe una forma rara de sndrome de Cushing suprarrenal no ACTH dependiente, la denominada enfermedad suprarrenal nodular pigmentada o displasia suprarrenal micronodular. Aparece antes o durante la pubertad de manera espordica o formando parte de un sndrome familiar tumoral multisistmico, el complejo de Carney, constituido por la aparicin de tumores multicntricos y bilaterales en los rganos pares. Se describen mixomas cardacos, tumores endocrinos funcionantes corticosuprarrenales, testiculares (tumores de clulas de Sertoli) e hipofisarios, schwannomas y lesiones cutneas tipo lentigos y nevos azules, especialmente en regin centrofacial. En estos casos se ha demostrado la existencia de inmunoglobulinas circulantes que estimularan el receptor de ACTH, induciendo un hipercorticismo autnomo y la aparicin de microndulos. Tambin en el sndrome de McCune-Albright se ha descrito la aparicin de cuadros de hipercorticismo por la formacin de ndulos autonmos. En estos casos se ha demostrado la existencia de una mutacin de la subunidad alfa de la protena G estimulante, responsable de una activacin sostenida de la adenilciclasa, que puede tambin presentarse en otras glndulas endocrinas. Recientemente se han descrito casos de sndrome de Cushing por hiperplasia suprarrenal nodular no dependiente de la ACTH y en los que la secrecin de cortisol est en relacin con la ingesta. sta actuara a travs de la liberacin del polipptido inhibidor gstrico (GIP), el cual ejercera su efecto a travs de receptores para GIP expresados ectpicamente en la membrana citoplasmtica de las clulas cortico-suprarrenales. Las concentraciones de ACTH son indetectables y en estos pacientes puede desarrollarse una insuficiencia suprarrenal en situaciones de ayuno prolongado. Se han descrito casos infrecuentes, de secrecin aumentada de cortisol y de ACTH, resistentes a la inhibicin con dexametasona. Estos hipercorticismos no cursan, sin embargo, con signos y sntomas de Cushing debido a una resistencia primaria parcial del receptor glucocorticoide. Se trata de una enfermedad familiar en la que se ha demostrado una delecin del gen del receptor glucocorticoide y una sustitucin de un aminocido en el dominio aminoterminal (asparagina por serina) en el codn 363. La resistencia parcial al receptor del cortisol podra ser ms frecuente de lo que se haba credo inicialmente. Puede observarse una produccin aumentada de andrgenos o de mineralcorticoides, con traduccin clnica. Suele responder al tratamiento con dexametasona. El denominado sndrome de seudo-Cushing inducido por el alcohol presenta semejanzas clnicas con el sndrome de Cushing verdadero y alteraciones bioqumicas sugestivas, como aumento del cortisol plasmtico y del cortisol libre urinario, prdida frecuente del ritmo circadiano y resistencia a la inhibicin con dosis dbiles de dexametasona. Este cuadro se atribua a una estimulacin del eje hipotlamo-hipofisosuprarenal por el etanol. Sin embargo, no se ha demostrado este mecanismo, y la secrecin persistente de cortisol podra deberse a una alteracin en el metabolismo heptico del cortisol causada por una disminucin en la actividad de la 11-deshidrogenasa hidroxiesteroide. Otro posible mecanismo, no demostrado, sera que el alcohol ejerciera un efecto estimulador sobre el GIP. 2130
La administracin de dosis suprafisiolgicas de glucocorticoides o ACTH representa una de las causas ms frecuentes de sndrome de Cushing (exgeno). En estos casos no existe un verdadero aumento de produccin, y en la administracin de glucocorticoides se produce una atrofia suprarrenal bilateral. Tampoco el sndrome es totalmente reproducible por la administracin de cortisol, ya que otras hormonas de origen hipofisario o suprarrenal contribuyen directamente a la configuracin del sndrome clnico de Cushing endgeno. Anatoma patolgica. En la mayora de los casos de enfermedad de Cushing hay un pequeo microadenoma (de 3-10 mm de dimetro). Los tumores suelen ser cromfobos, aunque tambin los hay basfilos, acidfilos o cromfobos y muestran diferentes grados de inmunorreactividad para ACTH y otros pptidos derivados de la POMC. Con el microscopio electrnico se observa la presencia de grnulos de 200700 m de dimetro y microfilamentos perinucleares caractersticos de 70 m de dimetro. Son relativamente insensibles a la dexametasona, con frecuencia cursan con hiperprolactinemia y pueden responder al tratamiento con bromocriptina. Algunos de estos tumores pueden secretar otras hormonas adems de ACTH (subunidad alfa, PRL, GH). En muchos pacientes (hasta el 42% en algunas series) curados despus de neurociruga no se ha podido identificar el microadenoma. En algunos casos pueden observarse cambios hialinos en las clulas corticotropas no tumorales (clulas de Crooke), probablemente secundarios al aumento de cortisol plasmtico. Los carcinomas hipofisarios asociados con hipersecrecin de ACTH y enfermedad de Cushing son excepcionales. Para otros aspectos sobre los tumores hipofisarios, funcionantes y no funcionantes, vase Enfermedades del sistema hipotlamohipofisario. En la enfermedad de Cushing y en los sndromes de produccin ectpica de ACTH se encuentra una hiperplasia suprarrenal bilateral difusa. El grado de hiperplasia depende del tiempo de evolucin y de la intensidad del exceso de ACTH. La aparicin de ndulos es ms frecuente en los ancianos. En el 8-40% de los pacientes existe hiperplasia micronodular y macronodular. La media de edad de estos pacientes es unos 10 aos superior a la de aquellos con hiperplasia difusa. Se ha postulado que la hiperplasia nodular aparecera bajo estimulacin crnica de ACTH y que la hiperplasia difusa llegara a ser macronodular con produccin de cortisol independiente de la ACTH y con cierta inhibicin de ACTH. Formas con ACTH indetectable representaran la etapa final. Hay casos heterogneos, en los que existen macrondulos autnomos junto a tejido suprarrenal hiperplsico dependiente de la ACTH. Dos tercios son resistentes a la inhibicin con altas dosis de dexametasona, y muchos de estos pacientes requieren una suprarrenalectoma total para su curacin. En la displasia suprarrenal primaria micronodular aparecen microndulos productores de cortisol no dependientes de la secrecin de ACTH, que est inhibida. El peso de las suprarrenales es normal o ligeramente elevado, y la glndula contiene pequeos ndulos dispersos de color parduzco o negro en la corteza ms interna. Los ndulos miden 1-5 mm de dimetro y entre ellos se observa tejido cortical atrfico o normal. Los ndulos estn formados por clulas hipertrficas que contienen numerosos grnulos de pigmento oscuro. El color oscuro de los microndulos recuerda el de los adenomas negros asociados con el sndrome de Cushing. Los tumores suprarrenales benignos son adenomas compuestos de combinaciones irregulares de clulas claras y de clulas con escaso contenido lipdico que recuerdan a las clula compactas de la zona reticular normal. De manera espordica se observan adenomas de color marrn oscuro o negro (adenomas negros) debido a la presencia de pigmento (lipofuscina o neuromelanina) en las clulas tumorales. En los adenomas, la funcin de la zona reticular est suprimida como resultado de la inhibicin de la ACTH. La distincin entre adenoma y carcinoma bien diferenciado es difcil. Como criterios de carcinoma se aceptan la invasin
TABLA 16.45. Manifestaciones clnicas ms frecuentes en el sndrome de Cushing

Manifestaciones clnicas Obesidad centrpeta Cara de luna llena Miopata esteroide, debilidad muscular Cambios en la piel Trastornos menstruales Hipertensin arterial Trastornos psquicos Intolerancia a la glucosa Osteoporosis Litiasis renal Frecuencia (%) 79-97 50-94 24-90 51-84 55-80 74-87 31-86 39-90 40-50 15-19
vascular, mitosis atpicas, presencia de menos de un 25% de clulas claras, arquitectura difusa y necrosis. Aunque los carcinomas suelen ser ms grandes en el momento de producir las primeras manifestaciones clnicas, el tamao no se acepta como criterio de malignidad. Los adenomas suprarrenales, especialmente los asociados con virilismo, pueden ser grandes y hay, por tanto, un gran solapamiento entre tumores benignos y malignos. Cuadro clnico. Las manifestaciones clnicas aparecen en general progresivamente. Existen diferencias en funcin de la edad, el sexo, la intensidad y la duracin del hipercorticismo y, obviamente, de la causa. La obesidad constituye un signo muy frecuente (tabla 16.45). Habitualmente de localizacin centrpeta, abarca el tronco, el abdomen, la cara y el cuello. Es mucho ms inten-
sa en los nios que en los adultos. La facies de estos pacientes aparece redondeada (facies de luna llena), con las mejillas pronunciadas y rubicundas (fig.16.76). El cuello aparece ms ancho y corto debido a su engrosamiento por acumulacin de grasa y a los depsitos de grasa en las regiones supraclaviculares y dorsocervical (cuello de bfalo). En general coexisten aumento de peso y de apetito, pero otras veces el peso se mantiene o disminuye al cursar con inapetencia. El incremento de peso podra estar relacionado con el aumento de insulina que estimulara la lipognesis. Es muy comn que estos pacientes refieran debilidad muscular, atribuible generalmente a una miopata esteroide proximal de extremidades superiores e inferiores, a veces con afectacin adicional de los msculos glteos. En los pacientes con sndrome de Cushing producido por ACTH ectpica, la miopata puede llegar a ser muy intensa, agravada en estos casos por la frecuente hipopotasemia. La piel aparece muy adelgazada por prdida de tejido graso subcutneo. Se observan estras cutneas de color rojo violceo localizadas sobre todo en la parte inferior del abdomen, en caderas, en mamas y en la cara interna superior de los brazos, en las axilas y en los muslos (fig. 16.77). Son ms frecuentes e intensas en los pacientes jvenes. No deben confundirse con las que suelen presentar los adolescentes que ganan mucho peso rpidamente. Son frecuentes las equimosis y los hematomas, que aparecen con traumatismos mnimos. Las heridas suelen ser difciles de cerrar y es caracterstica su evolucin trpida, con lenta cicatrizacin. En los casos de sndrome de Cushing que cursan con secrecin aumentada de ACTH y de otros pptidos ms pequeos con actividad melanotrpica se produce un aumento de pigmentacin cutnea, especialmente en las zonas expuestas a la luz y
A
Fig. 16.76. Cara de luna llena en una paciente afecta de sndrome de Cushing. Imagen de frente (A) y perfil (B).
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ENDOCRINOLOGA
Fig. 16.77. Estras abdominales en una paciente afecta de enfermedad de Cushing.
en las mismas localizaciones que se describen en la enfermedad de Addison. La hiperpigmentacin suele ser ms intensa en los casos de produccin ectpica. En las mujeres y en presencia de un exceso de andrgenos, la enfermedad de Cushing y algunos carcinomas suprarrenales pueden cursar con seborrea, acn e hirsutismo. Con independencia de la causa de aparicin, la oligomenorrea y la amenorrea son frecuentes y se relacionan probablemente con una inhibicin de gonadotropinas por parte de los andrgenos. En los casos de adenomas suprarrenales productores de cortisol no suele haber trastornos menstruales. La hipertensin arterial moderada, con renina baja y con presiones diastlicas superiores a 95-100 mmHg, es bastante habitual. Probablemente est relacionada con una expansin del volumen extracelular por retencin de sodio. La presencia de edemas es ms frecuente en los casos de sndrome de Cushing por produccin ectpica de ACTH, en los que suele haber una combinacin de aumentos de secrecin de cortisol, corticosterona y 11-DOCA. En casos excepcionales aparece un edema cclico en pacientes que presentan una hipersecrecin episdica de cortisol. Muchos pacientes presentan trastornos psquicos: depresin, labilidad emocional, irritabilidad a veces acompaada de ansiedad, accesos de pnico e incluso cuadros paranoicos. No es raro el insomnio, relacionado con la elevacin nocturna del cortisol. Probablemente ms del 50% de los pacientes presentan algn tipo de alteracin psquica. Hay intolerancia a la glucosa, a veces con hiperglucemia en ayunas e hiperinsulinismo, y aparicin de clnica de polidipsia y poliuria. La diabetes mellitus se encuentra en el 10-15% de los pacientes, los cuales suelen presentar antecedentes familiares de diabetes. La osteoporosis es comn, aun en los pacientes jvenes. En la displasia suprarrenal micronodular, la osteoporosis puede ser muy intensa, con aplastamientos vertebrales, as como fracturas costales o de otra localizacin por traumatismos mnimos. La necrosis vascular de la cabeza femoral o humeral es menos frecuente. Adems de una absorcin intestinal del calcio disminuida, se comprueba hipercalciuria que, por otra parte, facilita la formacin de clculos urinarios. En nios hay un retraso del crecimiento y de la maduracin sea. Adems de su accin catablica, los glucocorticoides disminuyen la respuesta de la GH a varios estmulos, alterando el tono somatostatinrgico. Diagnstico del hipercorticismo. En ocasiones plantea muchas dificultades. Los enfermos afectos de sndrome de Cushing producen cantidades excesivas de cortisol durante perodos prolongados, aunque no siempre continuos. Por esta razn las determinaciones aisladas de ACTH y cortisol tienen escaso valor, dado que en muchos pacientes los niveles se encuentran dentro de los lmites normales, y la prdida 2132
de ritmo circadiano, constante en el sndrome de Cushing, puede deberse tambin a otras causas (p. ej., estrs fsico y psquico). Puede demostrarse la existencia de un hipercorticismo endgeno ante el hallazgo de un aumento de la excrecin de cortisol libre de orina y un valor de cortisol plasmtico de la maana igual o superior a 5 g/dL (137 nmol/L) tras la administracin oral de 1 mg de dexametasona a las 23.00 horas o, mejor an, despus de la prueba de inhibicin dbil con 2 mg de dexametasona durante 2 das. La determinacin de cortisol libre en orina, si la recogida es correcta, constituye una de las mejores pruebas para establecer el diagnstico. La prueba de inhibicin rpida con 1 mg de dexametasona, al igual que la de inhibicin dbil, presenta una elevada incidencia de resultados falsos positivos, sobre todo en grandes obesos, alcohlicos, depresivos y pacientes tratados con frmacos como fenilhidantonas, fenobarbital o primidona, que aceleran el metabolismo de la dexametasona. En los pacientes que padecen depresiones intensas, en los que las pruebas mencionadas pueden sugerir un hipercorticismo, la prctica de una prueba de hipoglucemia insulnica puede ser til para establecer el diagnstico diferencial con un sndrome de Cushing. Estos pacientes presentan una elevacin normal del cortisol, a diferencia de los enfermos con sndrome de Cushing, en los que se comprueba la ausencia de respuesta. Tambin pueden ser tiles las pruebas de estimulacin con ACTH o con CRH, obtenindose una respuesta normal con la primera y disminuida con la segunda en los pacientes deprimidos. En los alcohlicos ayudan a establecer el diagnstico la respuesta normal de cortisol y disminuida de ACTH en la prueba de hipoglucemia insulnica y una respuesta disminuida de ACTH a la CRH. Por otro lado, la supresin de la ingesta de alcohol normaliza en das o semanas el hipercorticismo. Tambin hay que conocer los casos poco frecuentes de hipercorticismo endgeno familiar, caracterizados por un aumento de las concentraciones de cortisol y ACTH plasmticos, una excrecin urinaria de cortisol libre elevadas y una inhibicin insuficiente con 1 mg de dexametasona, todo ello en ausencia de manifestaciones tpicas de sndrome de Cushing. Estos pacientes presentan un ritmo circadiano normal, si bien con valores altos, y una respuesta normal de cortisol a la hipoglucemia insulnica. La administracin de dexametasona en dosis elevadas normaliza los valores de ACTH, cortisol y andrgenos. Diagnstico etiolgico. Una vez confirmado el diagnstico de hipercorticismo, hay que establecer su causa. Es preciso distinguir las formas de hipercorticismo dependiente de la ACTH, hipofisario o ectpico, de los hipercorticismos independientes, en general causados por tumores suprarrenales, adenomas o carcinomas. Con mucha menos frecuencia se trata de hiperplasias que se han vuelto autnomas o de displasias micronodulares. En esta etapa diagnstica deben efectuarse dos tipos de pruebas: unas que, a travs del examen del eje hipotlamo-hipofisosuprarrenal, ayuden a establecer el origen de la hiperproduccin de cortisol y otras que sirven para localizar la lesin. La determinacin de ACTH por un mtodo sensible (IRMA), ms especfico que las tcnicas de RIA, junto con la determinacin de cortisol plasmtico proporcionan informacin muy til. En los sndromes de Cushing por tumores suprarrenales productores de cortisol y en la displasia micronodular los niveles de ACTH son indetectables (menos de 5 pg/mL) (1 pmol/L). Tambin sirven para diferenciar los casos de produccin ectpica de ACTH y los de enfermedad de Cushing causados por un adenoma hipofisario secretor de ACTH. Las concentraciones de ACTH son normales o elevadas en ambos casos, pero los valores son ms altos cuando existe produccin ectpica que en la enfermedad de Cushing. Los tumores productores de ACTH ectpica pueden secretar fragmentos de ACTH o big ACTH biolgicamente activos, pero no seran detectados por IRMA. Por esta razn, las
determinaciones de ACTH por IRMA en los sndromes de produccin ectpica pueden proporcionar valores engaosamente bajos. La prueba de estimulacin con CRH es til para la evaluacin etiolgica del sndrome de Cushing. La ACTH hipofisaria en la enfermedad de Cushing responde exageradamente a la estimulacin, mientras que no hay respuesta en los tumores suprarrenales ni tampoco en los sndromes de Cushing por produccin ectpica de ACTH. La mayora de los pacientes con produccin ectpica de ACTH tienen niveles plasmticos basales de cortisol y ACTH que no responden a la CRH. La prueba de inhibicin con dosis elevadas de dexametasona constituye una excelente prueba para determinar la causa del sndrome de Cushing. En el hipercorticismo de origen hipofisario se consigue inhibir la produccin de ACTH y cortisol, mientras que esto no se logra en tumores suprarrenales o ectpicos. Con todo, en el 10% de los pacientes con sndrome de produccin ectpica de ACTH se puede observar inhibicin (sobre todo en caso de tumores carcinoides bronquiales y, rara vez, carcinoides de timo). Cuando la secrecin hormonal tumoral es peridica pueden presentarse elevaciones paradjicas de cortisol tras la administracin de dexametasona al coincidir la determinacin con un pulso secretor. La aplicacin combinada de la prueba de estimulacin con CRH y la de inhibicin fuerte aumenta la precisin diagnstica casi al 98%. En algunos casos puede ser til la prueba de estimulacin con metopirona, que en la enfermedad de Cushing provoca una respuesta exagerada, en tanto que en los casos de produccin ectpica de ACTH no hay respuesta o sta es slo parcial en algunos casos. En pacientes con sndrome de Cushing por ACTH ectpica oculta en los que el hipercorticismo precede en muchos meses e, incluso, en aos el diagnstico de la neoplasia, a veces es muy difcil su diferenciacin de una enfermedad de Cushing, ya que las pruebas de laboratorio pueden dar resultados que no son concluyentes. Tcnicas de imagen. La RM craneal representa el mtodo de eleccin y es muy superior a la TC en la identificacin de adenomas hipofisarios secretores de ACTH. En su mayora stos corresponden a microadenomas con un dimetro inferior a 5 mm (menos del 50% de los pacientes tienen un macroadenoma). La administracin combinada de contraste magntico (gadolinio) facilita la diferenciacin del tejido adenomatoso del normal de forma que permite identificar tumores de 3-4 mm de dimetro. A pesar de ello, slo en el 40% o menos de los pacientes portadores de un microadenoma hipofisario es posible detectar su presencia. En ausencia de una lesin clara de adenoma se recomienda practicar una cateterizacin selectiva simultnea y bilateral de los senos petrosos inferiores. Se mide la ACTH en muestras basales y a los 2, 3, 5, 10 y, a veces, 15, 20 y 30 min despus de administrar 100 g de CRH. Si la proporcin entre las concentraciones de ACTH en plasma del seno petroso y en plasma de sangre perifrica es superior o igual a 2 en las muestras basales y superior o igual a 3 en las muestras obtenidas 2 o 3 min despus de CRH, puede aceptarse que la ACTH es de origen hipofisario con una precisin del 95%. Recientemente se ha demostrado que la obtencin de muestras directas de la cateterizacin selectiva del seno cavernoso ofrece un gradiente de concentracin suficiente (ms de 10) para establecer el origen hipofisario de la ACTH sin necesidad de aplicar la estimulacin con CRH. La TC, la RM y la ecografa de las suprarrenales son tiles para diagnosticar tumores suprarrenales, que suelen ser detectables debido a que su tamao es grande, generalmente superior a 2 cm (fig. 16.78). Los carcinomas pueden ser de mayor tamao en el momento del diagnstico (fig. 16.79). En ambos casos la glndula contralateral es funcionalmente atrfica, pero en los procedimientos de imagen aparece muchas veces de tamao normal. El carcinoma suprarrenal es raro. Como criterio de malignidad se ha utilizado el tamao, pero esto es objeto de con-
Fig. 16.78. Imagen de adenoma suprarrenal derecho obtenida por TC. (flechas).
Fig. 16.79. Carcinoma suprarrenal izquierdo productor de cortisol, con metstasis hepticas. Imagen obtenida por TC. Masa slida con calcificaciones (puntas de flecha).
troversia. La RM suele mostrar en estos casos seal hiperintensa en T2 en relacin con la seal del hgado y baja en T1. La TC, la RM y la ecografa suprarrenales pueden mostrar la existencia de una hiperplasia bilateral difusa en los casos de enfermedad de Cushing, pero en ocasiones revelan la presencia de ndulos bilaterales, que varan desde unos pocos milmetros hasta varios centmetros y que pueden confundirse con adenomas suprarrenales. Esta situacin puede presentarse en pacientes con enfermedad de Cushing de larga evolucin. En ellos puede ser til la gammagrafa con yodometilnorcolesterol. La visualizacin unilateral apoyara el diagnstico de un adenoma suprarrenal benigno. Los carcinomas no suelen dar imagen con esta tcnica, ni en el lado del tumor ni en el otro lado. Sin embargo, se han descrito casos en los que el carcinoma suprarrenal y aun las metstasis captaban intensamente el yodocolesterol. Tambin se ha utilizado la gammagrafa para localizar tejido suprarrenal ectpico o restos suprarrenales despus de suprarrenalectoma bilateral (fig. 16.80). Las TC torcica (ms del 50% de los casos de produccin ectpica de ACTH se asocian con carcinomas pulmonares de clulas pequeas) y abdominal se emplearn cuando se sospeche la existencia de un tumor secretor de ACTH ectpica. Evolucin y complicaciones. Si bien se han descrito remisiones espontneas o inducidas con tratamiento mdico, la evolucin del sndrome de Cushing es progresiva. Sin tratamiento se produce una exacerbacin gradual de todas las manifestaciones clnicas de la enfermedad que conducen a 2133
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Fig. 16.80. Resto suprarrenal derecho localizado mediante gammagrafa con yodocolesterol, responsable de la recidiva de un hipercorticismo en un varn afecto de enfermedad de Cushing al que se le practic una suprarrenalectoma total bilateral.
la muerte, en general por enfermedad cardiovascular. Las formas intensas de sndrome de Cushing suelen producir rpidamente osteopenia grave, con fracturas y deformaciones seas. Excepto en individuos jvenes, la osteopenia mejora al curar la enfermedad, pero no siempre desaparece. Est bien demostrado que estos pacientes presentan una prevalencia elevada de complicaciones: diabetes mellitus de difcil control con resistencia a la insulina, hipertensin arterial intensa y trastornos electrolticos graves que ponen en peligro su vida. Tratamiento. El tratamiento depende de la causa del hipercorticismo. Si se trata de una enfermedad de Cushing, el tratamiento ideal consiste en extirpar el adenoma hipofisario, con lo cual se normaliza la secrecin de ACTH y de cortisol y se conserva una funcin adenohipofisaria normal. Dado que la mayora de los pacientes con enfermedad de Cushing tienen un microadenoma hipofisario intraselar, el tratamiento de eleccin, ya sea en nios o adultos, es el quirrgico, con adenomectoma selectiva transesfenoidal. Con esta intervencin se consigue entre un 70 y ms de un 80% de curaciones. En los casos en los que el microadenoma no puede localizarse por tcnicas de imagen pero se puede demostrar su lateralidad por tcnicas de cateterizacin de seno petroso inferior, est indicado realizar una hemihipofisectoma del lado correspondiente. En estos casos de adenoma no identificable, las tasas de curacin son inferiores al 40%. Cuando el origen hipofisario de la ACTH est totalmente demostrado y el estudio bioqumico apoya sin discordancia el diagnstico de enfermedad de Cushing, en individuos adultos puede estar indicado practicar una hipofisectoma total, aun cuando la suprarrenalectoma total bilateral es una opcin teraputica til y segura en estos casos. Cuando se trata de un macroadenoma, las tasas de curacin son del 50% o inferiores. La presencia o la ausencia de extensin extraselar constituye el principal determinante del pronstico. Despus de la intervencin aparece una insuficiencia suprarrenal que se utiliza como criterio para predecir el resultado del tratamiento. Aquellos pacientes con insuficiencia suprarrenal prolongada tienen mayores posibilidades de presentar una curacin definitiva. El hallazgo de valores normales de cortisol despus de la intervencin indica siempre reseccin incompleta y riesgo casi seguro de recidiva. La enfermedad de Cushing puede recidivar despus de ms de 8 aos del tratamiento, lo que exige practicar revisiones peridicas. La irradiacin hipofisaria tambin se ha utilizado durante muchos aos como tratamiento inicial, especialmente en nios y adolescentes. Algunos autores han conseguido en nios hasta un 80% de curaciones, pero slo un 15% en adultos. Las 2134
dosis varan entre 42 y 45 Gy (4.200-4.500 rad). No se tiene experiencia suficiente con la utilizacin de tcnicas ms recientes de neurorradiociruga gamma-knife que permite administrar 100 Gy de radiacin en una regin muy localizada. La aparicin de los efectos beneficiosos puede demorarse ms de 1 o 2 aos. Durante este perodo la enfermedad puede controlarse con tratamiento mdico. Una importante desventaja de esta teraputica es el desarrollo de hipopituitarismo. El tratamiento mdico puede estar indicado como preparacin a la ciruga hipofisaria o suprarrenal en pacientes en los que el hipercorticismo es muy intenso. Tambin mientras se espera la aparicin de los efectos beneficiosos del tratamiento radioterpico y en aquellos enfermos en los que ha fracasado el tratamiento quirrgico o no son candidatos a la ciruga se han utilizado frmacos con accin central, como reserpina (siempre asociada con radioterapia), ciproheptadina, valproato, bromocriptina y anlogos de la somatostatina de larga duracin entre los que la octretida es el de eleccin. Tambin pueden emplearse frmacos que interfieren en la esteroidognesis y que se citan en la introduccin de este captulo. La metopirona (3-4,5 g/da) y la aminoglutetimida (1 g/da o ms) se pueden administrar por va oral, mientras que el etomidato se emplea en perfusin (0,1 mg/kg/h) durante 10 h, para controlar con rapidez casos de hipercorticismo intenso. El frmaco de eleccin es el ketoconazol (0,6-1,2 g/da). Por ltimo, como terapia coadyuvante en el carcinoma suprarrenal o tras el proceso del tratamiento neuroquirrgico y radioterpico en la enfermedad de Cushing se puede emplear el mitotano (op' DDD), frmaco adrenaltico que en dosis de 4 g/da durante 6-9 meses llega a producir una destruccin suprarrenal con conservacin de la secrecin de aldosterona. En enfermos en los que ha fallado el tratamiento neuroquirrgico o radioterpico y en los que el hipercorticismo es intenso y no controlable, est indicada la suprarrenalectoma total bilateral. Tambin tienen esta indicacin los casos de hiperplasia suprarrenal nodular que se ha convertido en autnoma. La ablacin de ambas suprarrenales exige tratamiento sustitutivo de por vida con cortisol y, casi siempre, tambin con alfafludrocortisona; debido al riesgo de aparicin de un sndrome de Nelson (un 20% de casos en adultos y ms de un 50% en nios), se aconseja la irradiacin hipofisaria antes de proceder a la suprarrenalectoma. En algunos casos aparecen recidivas despus de esta intervencin debido a la presencia de tejido suprarrenal accesorio o bien a restos dejados en la intervencin, ms frecuentes en el lado derecho. El tratamiento del sndrome de produccin ectpica de ACTH consiste, siempre que sea posible, en la extirpacin del tumor responsable. Con raras excepciones, entre las que se encuentran los carcinoides bronquiales, en la mayora de los casos de tumor es inoperable en el momento del diagnstico. Cuando esto ocurre, se recurre a la quimioterapia y/o la radioterapia. El hipercorticismo puede controlarse con tratamiento mdico: el ketoconazol y la metopirona son los frmacos ms utilizados, de forma aislada o combinados. En los pacientes en los que el tumor no se puede localizar, se emplean frmacos inhibidores de la esteroidognesis. Cuando el hipercorticismo no se logra controlar mdicamente, se realizar una suprarrenalectoma total bilateral. El tratamiento de los tumores suprarrenales es quirrgico. La extirpacin de un adenoma implica el 100% de curaciones, persistiendo durante un tiempo prolongado una insuficiencia suprarrenal por atrofia de la glndula contralateral, que requiere tratamiento sustitutivo hasta que se recupera la funcin normal. El carcinoma suprarrenal tiene muy mal pronstico. Siempre que sea posible debe realizarse una extirpacin total del tumor y administrar mitotano a las mximas dosis tolerables. No se ha demostrado que este tratamiento mejore el pronstico, pero permite controlar los sntomas endocrinos. Se han utilizado tambin quimioterapia y radioterapia con poco xito. Recientemente se ha recomendado el tratamiento con gossypol, obtenido del aceite crudo de semi-
lla de algodn, que se utiliza como espermicida. Las dosis recomendadas oscilan entre 30 y 70 mg/da; como efectos secundarios se han descrito leo abdominal, xerostoma, elevacin de transaminasas, fatiga, y frecuente hipopotasemia por prdida renal de potasio. Sndrome de Nelson. De forma caracterstica, este sndrome aparece despus de una suprarrenalectoma total bilateral practicada en un paciente afecto de enfermedad de Cushing. La suprarrenalectoma bilateral puede inducir en algunos de estos pacientes hipersecrecin de ACTH y -LPH (lipotropina) y un crecimiento rpido del tumor hipofisario que, aunque benigno, puede ser agresivo y alcanzar un gran tamao. La prevalencia de este sndrome vara desde el 8 hasta el 35% de los casos, siendo ms alta en nios. Clnicamente se manifiesta por la aparicin de una intensa hiperpigmentacin cutnea y mucosa, cefalalgias, defectos campimtricos, en ocasiones afectacin de pares craneales y presencia de un macroadenoma hipofisario, con frecuencia, invasivo. A veces el tumor hipofisario es un carcinoma. Las formas de ACTH secretadas en el sndrome de Nelson no difieren de las de los individuos normales, responden con una elevacin a la hipoglucemia insulnica, pero no suelen inhibirse con la administracin de dexametasona. Al parecer, el desarrollo de este sndrome puede prevenirse mediante la irradiacin hipofisaria practicada antes de la suprarrenalectoma o inmediatamente despus. La extirpacin del tumor, siempre que sea posible, constituye el tratamiento de eleccin. Algunos casos responden al tratamiento mdico con ciproheptadina.
TABLA 16.46. Clasificacin del hiperaldosteronismo

Hiperaldosteronismo primario Adenoma productor de aldosterona Adenoma estimulable por el sistema renina-angiotensina Hiperaldosteronismo idioptico Hiperaldosteronismo sensible a los glucocorticoides (tipo I) Hiperaldosteronismo insensible a los glucocorticoides (tipo II) Carcinoma Produccin ectpica de aldosterona Hiperaldosteronismo secundario
Hiperfuncin mineralcorticoide
En la tabla 16.46 se expone la clasificacin de la hiperfuncin mineralcorticoide o hiperaldosteronismo. El aumento de produccin y secrecin de aldosterona debido a una alteracin primaria de las clulas productoras de aldosterona conduce a la aparicin de un hiperaldosteronismo denominado primario, que debe diferenciarse del que se desarrolla secundariamente a la estimulacin del eje reninaangiotensina por diferentes procesos patolgicos extrasuprarenales.
Hiperaldosteronismo primario
Se considera la causa ms comn de hipertensin arterial de origen endocrino y la segunda forma ms frecuente de hipertensin arterial curable. La frecuencia de hiperaldosteronismo primario en poblacin hipertensa oscilara entre 0,05 y 0,2%. Representa posiblemente una causa ms comn de hipertensin arterial de lo que se ha credo hasta ahora. La secrecin excesiva de aldosterona conduce inicialmente a retencin renal de sodio, expansin de volumen e hipertensin dependiente del sodio y del volumen, con inhibicin de la ARP. El intercambio aumentado de Na+/K+ en el tbulo distal conduce a una prdida de potasio e hidrogeniones, con aparicin de hipopotasemia y alcalosis metablica. El aumento de sodio total intercambiable pone en marcha un mecanismo compensador denominado escape de sodio que facilita la natriuresis y justificara la ausencia de edemas. La aldosterona podra tener una accin central que, tal vez, coadyuva a la aparicin de la hipertensin arterial. Etiologa, patogenia y clasificacin. Se describen cinco tipos de hiperaldosteronismo primario (tabla 16.46). La forma clsica y ms frecuente es la que obedece a un adenoma cortical productor de aldosterona. Este cuadro se conoce tambin como sndrome de Conn. Comprende entre el 65 y el 88% de los casos, predomina en las mujeres en una propor-
cin 3:1 y aparece entre la tercera y la quinta dcadas de la vida. Una segunda variedad de adenoma presenta la caracterstica de que la secrecin de aldosterona es capaz de responder a la estimulacin por el sistema renina-angiotensina y an presentar hiperrespuestas a la perfusin de angiotensina II. En algunas series este tipo de tumor llega a representar al menos un tercio de todos los adenomas. El carcinoma es una causa muy rara de hiperaldosteronismo, y sera responsable del 1-4% de los casos. En las etapas avanzadas de su evolucin suelen presentar adems secrecin aumentada de glucocorticoides y andrgenos suprarrenales. El hiperaldosteronismo idioptico, tambin denominado aldosteronismo primario, se caracteriza por la existencia de hiperplasia bilateral (en raras ocasiones unilateral) micronodular y macronodular. Comprende el 25% de los casos de hiperaldosteronismo primario y constituye un grupo heterogneo. En estos casos la suprarrenalectoma total bilateral es casi siempre ineficaz y no corrige la hipertensin. En 1966 se describi una variedad familiar de aldosteronismo primario por hiperplasia, en la que la produccin de aldosterona puede ser inhibida mediante la administracin de glucocorticoides, a la que se denomin hiperaldosteronismo sensible a los glucocorticoides o tipo I; tiene herencia dominante y su presentacin es rara. En este subtipo se ha comprobado una mutacin de los genes CYP11B1 y CYP11B2 que codifican las enzimas que catalizan la produccin de cortisol en la zona fascicular y la de aldosterona en la zona glomerular, resultando un gen hbrido que cataliza la sntesis de aldosterona, pero muy sensible a la ACTH, con lo cual niveles normales de sta conducen a una produccin excesiva de aldosterona. En estos casos, la secrecin de aldosterona no responde a la angiotensina y, en cambio, hay una produccin aumentada de 18-oxocortisol y 18-hidroxicortisol (esteroides hbridos). Recientemente se ha descrito una segunda forma familiar de aldosteronismo primario o tipo II por hiperplasia, si bien tambin puede cursar con adenomas. Esta forma no se inhibe con glucocorticoides y parece ser ms frecuente que el tipo I. Finalmente, muy rara vez algunos carcinomas indiferenciados (ovricos) pueden cursar con produccin ectpica de aldosterona. El tipo histolgico descrito con mayor frecuencia es el tumor de clulas de SertoliLeydig (arrenoblastoma). Anatoma patolgica. La mayora de los adenomas productores de aldosterona son unilaterales, ms a menudo localizados en el lado izquierdo, de tamao inferior a 2 cm y muchas veces detectables con TC o RM. Estn formados en su mayora por clulas semejantes a las de la zona fascicular o con caractersticas intermedias entre las de las zonas fascicular y glomerular (clulas hbridas). La zona cortical glomerular no tumoral aparece con frecuencia hiperplsica. Los carcinomas son muy poco frecuentes; suelen ser ms grandes que los adenomas y no presentan caractersticas histolgicas que los diferencien de los restantes carcinomas suprarrenales, funcionantes o no. En el hiperaldosteronismo idioptico, los cambios observados en las suprarrenales son muy variables. Suele encontrarse una hiperplasia de las clulas de la glomerular, incluyendo casos con microndulos o con microndulos y macrondulos corticales. Estos ndulos estn formados por 2135
ENDOCRINOLOGA
clulas que con el microscopio electrnico aparecen cargadas de lpidos. En las formas familiares tipo I hay hiperplasia de las clulas de la zona fascicular; pueden formarse tambin ndulos pero no adenomas. En las formas familiares tipo II existe hiperplasia, aun cuando tambin pueden desarrollarse adenomas. Cuadro clnico. Los pacientes suelen consultar por hipertensin arterial variable, raras veces maligna. Es una hipertensin dependiente del sodio y del volumen, que en su evolucin adquiere las caractersticas de la hipertensin esencial con aumento de la resistencia vascular perifrica. En algunas enfermas puede existir el antecedente de hipertensin gestacional. La hipopotasemia est presente en el 8090% de los casos y se produce por prdida renal de potasio, que es tanto mayor cuanto ms elevada es la ingesta de sodio. Las manifestaciones clnicas de la hipopotasemia dependen de su intensidad y de la alcalosis metablica, las cuales estarn sobre todo en relacin con las prdidas renales de potasio e hidrogeniones y con la ingesta de sal. Suele haber cefalalgias, poliuria y polidipsia nocturnas por tubulopata hipopotasmica, debilidad muscular, parlisis intermitente, arritmias, taquicardia ventricular, alteraciones electrocardiogrficas con hipertrofia ventricular izquierda y cambios debidos a la hipopotasemia. La intolerancia a la glucosa con insulinopenia aparece en ms del 50% de los casos, pero el desarrollo de una diabetes mellitus se produce slo en pacientes genticamente predispuestos. Puede presentarse una resistencia a la accin de la vasopresina y, si la alcalosis metablica es intensa, aparecen parestesias y cuadros de tetania con signos de Chvostek y Trousseau. Diagnstico. Debe sospecharse en pacientes hipertensos que desarrollan una hipopotasemia con la administracin de diurticos y que se mantiene aun despus de interrumpirlos. Tambin en pacientes a los que despus de una ingesta elevada de sodio durante 3 o 4 das se les induce una hipopotasemia. Los valores de potasio varan mucho, pero suelen ser inferiores a 3,5 mEq/L (3,5 mmol/L). Cuando en presencia de una hipopotasemia moderada (no inferior a 3 mEq/L [3 mmol/L]) y con una ingesta adecuada de sal, la eliminacin de potasio en orina de 24 h es superior a 30 mEq/L (30 mmol/L), puede afirmarse que existe una actividad mineralcorticoide aumentada. El diagnstico de hiperaldosteronismo primario puede confirmarse con la demostracin de un aumento de la concentracin plasmtica de aldosterona y la inhibicin de ARP. La relacin entre los niveles plasmticos de aldosterona y de renina est elevada y suele superar el valor de los 20-25, lo cual es diagnstico. Antes de proceder a estas determinaciones y a cualquier otra prueba diagnstica hay que suprimir la administracin de diurticos por lo menos durante 4 semanas. La espironolactona debera interrumpirse 6 semanas antes, y los bloqueadores beta, 7 das antes. La dieta debe contener ms de 120 mEq/L da (120 mmol/L) de sodio. El diagnstico definitivo se establece mediante la prctica de pruebas destinadas a demostrar que la hiperfuncin glandular es independiente de los estmulos fisiolgicos. As, es til la comprobacin de que la ARP no es estimulable con 2 h de ortostatismo y administracin de furosemida. Otra prueba utilizada consiste en la administracin de solucin salina isotnica (para aumentar el volumen extracelular), por va intravenosa a razn de 300-500 mL/h, durante 4 h. En estos enfermos, tal sobrecarga no consigue reducir las concentraciones plasmticas aumentadas de aldosterona. En casos dudosos puede ser til la prueba del captopril. La administracin de 25 mg de este inhibidor de ECA produce a las 2 h una disminucin de la secrecin de aldosterona en individuos normales; en cambio, no tiene efecto alguno en pacientes con hiperaldosteronismo primario. En cuanto al diagnstico etiolgico, la distincin fundamental debe hacerse entre un adenoma productor de aldos2136
terona y las diferentes formas de hiperaldosteronismo idioptico. La determinacin de la 18-hidroxicorticosterona en plasma puede ser til, ya que en general los pacientes portadores de un adenoma productor de aldosterona presentan valores en decbito superiores a 100 ng/dL (3.584 pmol/L); en cambio, los pacientes con hiperaldosteronismo idioptico tienen valores inferiores. Aun cuando la renina est inhibida, el ortostatismo puede provocar una ligera elevacin de la renina que llega a ser suficiente para elevar las concentraciones de aldosterona en enfermos con hiperaldosteronismo idioptico; en cambio, en los pacientes portadores de adenoma con este estmulo no solamente no aumenta, sino que puede producirse una disminucin paradjica de la aldosterona. Los pacientes portadores de adenoma muestran una eliminacin urinaria elevada de esteroides hbridos (18-oxocortisol y 18-hidroxicortisol). Su presencia permite sospechar la existencia de una esteroidognesis alterada en estos tumores. En el hiperaldosteronismo idioptico no familiar, la eliminacin urinaria de estos esteroides es normal. Las formas de aldosteronismo familiar tipo I suelen cursar tambin, al igual que los adenomas, con una disminucin ortosttica de aldosterona y una eliminacin urinaria elevada de esteroides hbridos. En estos casos, la administracin de 1 mg de dexametasona a medianoche y de 0,5 mg a las 6.00 horas reduce los niveles matutinos de aldosterona a cifras inferiores a 5 mg/dL (138 pmol/L). Una relacin de aldosterona en sangre de venas suprarrenales derecha e izquierda superior a 10:1 se considera diagnstica de adenoma. Las tcnicas de imagen, especialmente la TC y la RM, son tiles para la localizacin de tumores suprarrenales. Hay que tener en cuenta, sin embargo, que se detectan adenomas suprarrenales no funcionantes hasta en el 1% de los pacientes en los que se practica una TC. De ah que su precisin diagnstica sea slo del 70%. La existencia de ndulos corticales no hiperfuncionantes similares a los adenomas es tambin relativamente comn en ancianos. La presencia de ndulos inferiores a 1 cm es ms frecuente en pacientes hipertensos (68% de los casos) que en individuos normales (42%). Tambin se ha utilizado la gammagrafa con yodometilnorcolesterol, despus de un pretratamiento con dexametasona para evitar la captacin del trazador en el tejido no adenomatoso y la administracin de yodo para proteger el tiroides. En el adenoma la captacin es unilateral y en el hiperaldosteronismo idioptico no hay lateralizacin en la captacin. Los carcinomas suelen presentar hipopotasemia e hipertensin ms grave, un tamao generalmente mayor que los adenomas y concentraciones mucho ms elevadas de aldosterona y DOCA. Diagnstico diferencial. En un paciente que consulta por hipertensin arterial es obligado descartar, en primer lugar, la existencia de estenosis de la arteria renal, feocromocitoma, sndrome de Cushing e hiperaldosteronismo primario, para los cuales existen posibilidades teraputicas de curacin en la mayora de los casos. La historia clnica, la exploracin y los datos de laboratorio permitirn establecer el diagnstico. La comprobacin de una ARP elevada en un enfermo hipertenso puede ser reflejo de la existencia de una hipertensin renovascular, uso de diurticos o de inhibidores de la ECA, seguimiento de una dieta pobre en sal o de un raro tumor secretor de renina. A la inversa, una ARP disminuida ser un hallazgo constante en la hipertensin del sndrome de Cushing, en casos de administracin exgena de fludrocortisona (pomadas, inhalacin nasal), de 11-DOCA u otros mineralcorticoides. Lo mismo ocurre con la ingestin de regaliz, el uso de tabaco para mascar y la administracin de preparados como la carbenoxolona utilizados en pacientes con lcera pptica, que contienen cido glicirricnico y cido glicirretnico (su producto de hidrlisis). Estos cidos inhiben la enzima 11--deshidrogenasa hidroxiesteroide, encargada de convertir el cortisol con actividad mineralcorti-
coide en cortisona, que carece de ella. Debido a la analoga estructural entre receptor glucocorticoide y mineralcorticoide, en estas condiciones el cortisol se encuentra a concentraciones mucho ms altas que la aldosterona, acta sobre el rin y, a travs del receptor mineralcorticoide, produce un aumento del volumen extracelular con hipertensin, prdida renal de potasio, hipopotasemia e inhibicin del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La interrupcin de la administracin de mineralcorticoides o de la ingestin de regaliz revierte el trastorno. En el sndrome de Liddle aparece hipertensin arterial con hipopotasemia, como consecuencia de una tubulopata distal que hiperabsorbe sodio y secreta potasio e hidrogeniones. La produccin de aldosterona es mnima. Estos pacientes responden a la administracin de triamtereno, pero no a la espironolactona. Tratamiento. En caso de adenoma productor de aldosterona, previo tratamiento con espironolactona, dieta pobre en sal y suplementos de potasio para normalizar la hipopotasemia, se practica la extirpacin quirrgica por va posterior y, si es posible, mediante ciruga laparoscpica. En el 70% de los casos se normaliza la presin arterial despus de la intervencin y a los 5 aos el 53% de los pacientes mantienen valores tensionales normales. La hipopotasemia se normaliza de forma permanente. En el hiperaldosteronismo idioptico en general no se indica la suprarrenalectoma bilateral total. En algunos pacientes se ha recomendado practicar una suprarrenalectoma subtotal para reducir la cantidad de tejido cortical y, posteriormente, administrar espironolactona a dosis bajas. Muchos de estos pacientes responden bien a la administracin de amilorida (diurtico que retiene potasio), de forma que la dosis de 20-40 mg puede normalizar los niveles de potasio. Tambin con espironolactona, a dosis iniciales de 200-400 mg/da, se alcanza la normopotasemia. Con estos tratamientos slo el 30-40% de los pacientes consiguen normalizar la presin arterial. Se consigue un mejor control sobre la hipertensin con la administracin de maleato de enalapril y otros inhibidores de la ECA. En los casos de hiperaldosteronismo que se inhibe con glucocorticoides, se administrar dexametasona, en las dosis ms prximas a las fisiolgicas (0,5 mg por la maana y 0,25 por la noche). En las formas familiares tipo II, en las que pueden desarrollarse adenomas, el tratamiento es quirrgico. En estos casos est indicado realizar determinaciones de aldosterona en otros miembros de la familia si son hipertensos. El carcinoma productor de aldosterona tiene mal pronstico. Su tratamiento consiste en la exresis del tumor, siempre que sea posible. Como tratamiento postoperatorio se han recomendado mitotano, amominoglutetimida, espironolactona y cisplatino.
Hiperaldosteronismo secundario
Es inducido por estimulacin directa o indirecta de la corteza suprarrenal a travs del sistema renina-angiotensinaaldosterona. En el sndrome de Bartter existira un hiperaldosteronismo secundario por estimulacin directa. Este cuadro suele manifestarse en la infancia y se caracteriza por una hiperplasia de las clulas yuxtaglomerulares con elevacin de los valores de renina y aldosterona (hiperaldosteronismo hiperreninmico). Cursa con hipopotasemia, alcalosis metablica y presin arterial normal. Como consecuencia de una disfuncin en la rama descendente del asa de Henle, se producira una reduccin inicial del volumen extracelular que actuara como estmulo sobre el aparato yuxtaglomerular. Una descarga aumentada de cloruro sdico en los tbulos colectores estimulara la eliminacin de potasio, sumndose a la accin de la aldosterona estimulada por la renina. El resultado final sera la aparicin de hipopotasemia por prdida de potasio y alcalosis metablica por eliminacin aumentada de hidrogeniones. En este sndrome hereditario, con herencia autosmica recesiva y mayor penetrancia en el sexo masculino, existe una produccin aumentada de cininas y prostaciclina, que sera responsable de la falta de respuesta presora vascular a la angiotensina. Estos pacientes presentaban un defecto de concentracin resistente a la ADH, con poliuria, debilidad muscular y, en ocasiones, sntomas y signos de hipocalcemia por alcalosis metablica. No hay edemas y la presin arterial es normal. Las concentraciones urinarias de potasio son superiores a 20 mEq/L (20 mmol/L). Su tratamiento consiste en la administracin de suplementos de potasio y magnesio. El propranolol, la espironolactona, los inhibidores de las prostaglandinas y el captopril facilitan el control de las manifestaciones clnicas. En los casos de tumores de clulas yuxtaglomerulares y otras neoplasias del rin, del pulmn y hemangiopericitomas, secretores de cantidades elevadas de renina, se produce tambin una estimulacin directa de la zona glomerular de la corteza suprarrenal. Una estimulacin indirecta del aparato yuxtaglomerular, que en ocasiones conduce a una hiperplasia de las clulas yuxtaglomerulares, puede ser inducida en determinadas situaciones fisiolgicas, como ingesta excesiva de potasio, prdidas de sodio o ingesta de dietas hiposdicas. Durante la gestacin, la secrecin de aldosterona tambin aumenta y alcanza un mximo en el tercer trimestre, probablemente debido a una disminucin de la presin arterial. La hipertensin renovascular (por estenosis de la arteria renal y la isquemia renal consiguiente) induce un hiperaldosteronismo secundario con hipertensin arterial. La insuficiencia cardaca congestiva puede cursar con un hiperaldosteronismo secundario, debido a una perfusin renal disminuida que estimulara el sistema renina-angiotensina. En la cirrosis heptica y en otras enfermedades asociadas con ascitis y/o anasarca, la disminucin del volumen intravascular aumenta la renina y la aldosterona. Esta ltima puede alcanzar concentraciones muy altas por un aclaramiento disminuido asociado. El tratamiento del hiperaldosteronismo secundario no siempre es necesario, ya que en muchos casos constituye una adaptacin fisiolgica beneficiosa. En otros casos en los que hay una retencin excesiva de sodio o unas prdidas patolgicas de potasio, ser necesario el tratamiento con espironolactonas o inhibidores de la ECA.
Otras formas de hiperfuncin mineralcorticoide

En este apartado hay que incluir los raros tumores productores de 11-DOCA, esteroide que se sintetiza en las zonas glomerular y fascicular. Pueden ser adenomas o carcinomas y cursan con retencin de sodio y agua, lo que conduce a una expansin del volumen extracelular, hipertensin e hipopotasemia. La ARP y la aldosterona estn disminuidas, los niveles de cortisol son normales o bajos, pero hay grandes elevaciones de la concentracin de DOCA y corticosterona. Estos tumores suelen tener un tamao mayor que los adenomas productores de aldosterona. Su tratamiento es quirrgico y se recomienda teraputica preoperatoria con espironolactona. Se comprueban elevaciones de la 11-DOCA en formas de hiperplasia suprarrenal congnita por dficit de 17--hidroxilasa y de 11--hidroxilasa, con afectacin de la sntesis de cortisol. Bajo la estimulacin de ACTH aumenta la sntesis de otros esteroides como la DOCA, que pueden causar hipertensin arterial e hipopotasemia.
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Hiperfuncin andrognica
Las formas ms frecuentes de hiperfuncin andrognica son las congnitas que se deben a defectos enzimticos (vase Trastornos de diferenciacin sexual). Aparte de ellos, existen cuadros ms raros de hiperandrogenismo producidos por adenomas o carcinomas suprarrenales, secretores de andrgenos. Con frecuencia se trata de carcinomas de gran tamao, a menudo con focos de necrosis e invasin vascular. Los adenomas estn formados por clulas compactas que recuerdan las clulas de la zona reticular hipertrfica o las clulas de la corteza fetal. Suelen presentar pleomorfismo celular con ncleos hipercromticos. Pueden presentarse a cualquier edad. Los carcinomas son ms frecuentes en pacientes jvenes. El signo ms destacado es la aparicin sbita de hirsutismo, que progresa rpidamente en intensidad, acompaado de oligomenorrea primero y de amenorrea despus y un cuadro de virilizacin progresivo con hipertrofia del cltoris, cambio del tono de la voz, aumento de la musculatura y calvicie. La comprobacin de niveles plasmticos aumentados de andrgenos suprarrenales (DHEA y DHEA-S, principalmente), junto con la clnica caracterstica suelen ser suficientes para orientar el diagnstico. La aplicacin de mtodos no invasivos para establecer la localizacin del tumor (ecografa, TC o RM) permitir confirmar el diagnstico. El tratamiento es quirrgico, con extirpacin del tumor siempre que sea posible. En caso de carcinoma suprarrenal, despus de la exresis del tumor, est indicado el tratamiento con mitotano a las mximas dosis tolerables.
comprueba en alrededor del 50% agrandamientos de una o ambas suprarrenales, as como formaciones nodulares y tumores suprarrenales superiores a 1 cm de dimetro en el 29% de los casos. Estos hallazgos contrastan con la baja incidencia de tumores suprarrenales funcionantes. En los individuos portadores de incidentalomas debera descartarse siempre una produccin hormonal patolgica. Se han descrito casos con secrecin patolgica de cortisol, pero en cantidades insuficientes como para producir un sndrome de Cushing clnicamente aparente, aunque capaces de inhibir funcionalmente la glndula contralateral. Algunos de estos pacientes presentaban hipertensin arterial, obesidad difusa o diabetes mellitus tipo II. Basndose en estos hallazgos, algunos autores recomiendan la prctica de la prueba de inhibicin con dexametasona. La mayora de los incidentalomas son adenomas benignos no funcionantes, pero tambin puede tratarse de carcinomas. Para establecer el diagnstico es til la biopsia percutnea bajo exploracin ecogrfica, si el paciente es delgado. Desgraciadamente no siempre es posible distinguir una lesin maligna por criterios histolgicos. En razn de esta dificultad, se ha recomendado el tratamiento quirrgico para los tumores de 3 cm o ms. Los inferiores a 3 cm deberan controlarse peridicamente por TC o RM, para seguir muy de cerca su evolucin, extirpndolos si se comprueba aumento de tamao.
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Incidentalomas suprarrenales
Reciben este nombre los tumores suprarrenales no funcionantes que se encuentran en pacientes asintomticos y con niveles hormonales normales. La aplicacin cada vez ms generalizada de tcnicas de imagen, como ecografa, TC o RM con un poder de resolucin progresivamente ms potente, descubre con frecuencia creciente masas suprarrenales anormales de hasta 0,5 cm de dimetro en individuos por otra parte asintomticos. Su frecuencia parece aumentar con la edad, y despus de los 40 aos, aproximadamente, el 0,51% de la poblacin podra presentarlos. Estos datos se acercan a los obtenidos en estudios necrpsicos, en los que se 2138
Mdula suprarrenal
Adems de constituir el SNS, el tejido cromafn se encuentra ampliamente disperso por el organismo. La mdula suprarenal representa su localizacin ms importante. El sistema cromafn est formado por clulas neuroendocrinas, es decir, derivadas de la cresta neural, que producen catecolaminas: adrenalina, noradrenalina y dopamina, as como otros pptidos. En el adulto, el tejido cromafn es especialmente abundante a lo largo de las fibras del plexo hipogstrico inferior y entre las fibras nerviosas del plexo sacro y en el denominado rgano de Zuckerkandl localizado habitualmente en el origen de la arteria mesentrica inferior.
Biosntesis y metabolismo de las catecolaminas

Las catecolaminas son sintetizadas a partir del aminocido tirosina procedente de la dieta o de la hidroxilacin de la fenilalanina. Por accin de la tirosina-hidroxilasa, la tirosina se transforma en dihidroxifenilamina ( L-DOPA) y, posteriormente, en dopamina por accin de la DOPA-descarboxilasa (fig. 16.81). La dopamina pasa a unos grnulos de depsito, donde sufre una hidroxilacin sobre el carbono beta de la cadena lateral por accin de la dopamina- -hidroxilasa y se convierte en noradrenalina. sta es liberada en las terminaciones nerviosas de las neuronas simpticas posganglionares. En la mdula suprarrenal, la noradrenalina se convierte en adrenalina por accin de la enzima feniletanolamina-n-metiltransferasa y queda almacenada en vesculas secretoras. Los grnulos de depsito contienen las catecolaminas, ATP, protena relacionada con la PTH (PTHrP) y otras protenas que se conocen como cromograninas. La cromogranina A es una protena de 439 aminocidos codificada en el cromosoma 14. Su determinacin podra ser de utilidad en el diagnstico de algunos tumores endocrinos. El contenido de los grnulos es liberado por exocitosis, y las catecolaminas pasan directamente a la circulacin. La noradrenalina del plasma procede casi exclusivamente de las terminaciones simpticas posganglionares y slo el 2% proviene de la mdula; en cambio, toda la adrenalina circulante procede de la mdula suprarrenal. En el plasma, las concentraciones de noradrenalina son casi 10 veces superiores a las de adrenalina, mientras que en la mdula suprarrenal normal la concentracin de adrenalina es 4 veces superior a la de noradrenalina. Existen tres sistemas enzimticos que intervienen en la degradacin metablica de las catecolaminas (fig. 16.81). Estos sistemas son el de la monoaminoxidasa (MAO), el sistema catecol-O-metiltransferasa (COMT) y los sistemas de conjugacin con cido sulfrico y glucurnico. En orina se encuentra el cido vanililmandlico (AVM), que representa el 30% de las catecolaminas del plasma. El 23% de la noradrenalina plasmtica se elimina en forma de 3-4 deshidrofeniletilglicol (DOPEG) libre y conjugado (se trata de un metabolito intermedio marcador del metabolismo presinptico), el 20% en forma de normetanefrina libre y conjugada, el 8% como noradrenalina conjugada y el 5% en forma libre. La relacin entre la eliminacin urinaria de noradrenalina y DOPEG puede ser til en el diagnstico del feocromocitoma.
Las catecolaminas liberadas a la circulacin en forma libre presentan un rpido aclaramiento (pocos minutos); en su forma conjugada tienen una vida media de 30 min a varias horas. Alteraciones pequeas de la funcin renal alargan su vida media. Es aconsejable, por tanto, medir los niveles de catecolaminas libres en plasma y, muy especialmente, cuando se determina la respuesta de stas en la prueba de la clonidina.
Efectos biolgicos de las catecolaminas

Las catecolaminas regulan importantes funciones celulares y desarrollan respuestas orgnicas, especialmente metablicas y hemodinmicas, que son mediadas por receptores adrenrgicos localizados en la membrana celular. Existen dos tipos fundamentales de receptores adrenrgicos, alfa y beta ( y ), los cuales se subdividen a su vez en 1, 2, y 1 y 2. Los efectos metablicos de las catecolaminas son muy variados: estimulan la liplisis, la gluclisis, la cetognesis, la movilizacin de aminocidos y, a travs de receptores , estimulan directamente la produccin heptica de glucosa y disminuyen su captacin tisular con elevacin de la glucemia, a lo que contribuyen indirectamente inhibiendo la secrecin de insulina a travs de receptores 2. Los efectos hemodinmicos de las catecolaminas son muy importantes, pues aumentan la fuerza y la frecuencia de las contracciones del miocardio a travs de receptores . A travs de receptores , las catecolaminas sobre todo la noradrenalina, provocan aumento de la resistencia vascular y de la presin arterial sistlica y diastlica. La adrenalina, que tiene mayor afinidad por los receptores adrenrgicos 2, produce aumento de la presin sistlica pero no de la diastlica, e incremento de la frecuencia cardaca.
Exploracin funcional de la mdula suprarrenal

La determinacin de catecolaminas plasmticas por mtodos sensibles que miden la fraccin libre (radioenzimticos o por cromatografa lquida a alta presin) es til en el estudio funcional de la mdula suprarrenal. Es necesario realizar su determinacin en condiciones muy bien estandarizadas: paciente en ayuno, despus de permanecer en reposo
TIROSINA HO
NH2 CH2 CH COOH
Tirosina hidroxilasa DOPA HO HO NH2 CH2 CH COOH
Dopa decarboxilasa DOPAMINA HO HO
CH2 CH2 NH2
Dopamina--hidroxilasa NORADRENALINA HO CHOH CH2 NH2 HO PNMT COMT HO MAO CHOH COOH HO COMT MAO CH3 HO CHOH CH2 NH HO COMT ADRENALINA NORMETANEFRINA CH3O CHOH CH2 NH2 HO MAO CH3O MAO HO CHOH COOH METANEFRINA CH3 CH3O CHOH CH2 NH2 HO CIDO VANILMANDLICO
Fig. 16.81. Biosntesis y metabolismo de las catecolaminas. PNMT: feniletanolamino-N-metiltransferasa; MAO: monoaminoxidasa; COMT: catecol-O-metiltransferasa.
2139
ENDOCRINOLOGA
30 min en decbito supino y colocacin de una aguja fina tipo palomita 20 min antes de proceder a la extraccin de sangre. Debe prohibirse la ingestin de caf o t y fumar por lo menos durante 3 h antes de la prueba. Con mtodos radioenzimticos, los valores normales de noradrenalina son de 218 92 (DE) pg/mL (1,29 0,5 mmol/L) y los de adrenalina de 42 18 (DE) pg/mL (229 98 pmol/L), si bien cada laboratorio tiene que establecer sus propias cifras de normalidad. Muchos frmacos aumentan su concentracin: metildopa, LDOPA, proclorperazina, anfetaminas y supresin sbita de clonidina; por el contrario, la administracin de clonidina disminuye su concentracin. La determinacin de catecolaminas urinarias y sus metabolitos constituye otra prueba funcional. Se recomienda la medicin de las catecolaminas y dos de sus metabolitos, metanefrinas totales y AVM en orina de 24 h, o bien en muestras de orina de 1 h obtenidas al azar. El valor normal de catecolaminas totales en orina es inferior a 100 g/24 h (< 590 nmol/da), el de metanefrinas menor de 1 mg/24 h (5,5 mol/da) y el de AVM inferior a 6,8 mg/24 h (35 mol/da). Es necesario que la recogida de orina sea adecuada, lo cual se confirma midiendo la cantidad de creatinina excretada. Se deben suprimir los frmacos que puedan interferir en su determinacin: metildopa, L-DOPA, proclorperazina y anfetaminas (para la determinacin de catecolaminas), inhibidores de la MAO, labetalol, clofibrato, cido nalidxico y contrastes radiogrficos (para la determinacin de metanefrinas) y clorpromazina, cido nalidxico, guayacolato de glicerol, metocarbamol, inhibidores de la MAO y contrastes radiogrficos (para la determinacin de AVM). En todos los casos hay que evitar la ingesta de clonidina. Para las pruebas de estimulacin y de inhibicin, vase Diagnstico de Feocromocitoma.
Feocromocitoma
Tumor productor de catecolaminas, derivado de las clulas cromafines y que, de forma caracterstica, es una causa de hipertensin arterial. Aunque se estima que slo el 0,1% de los pacientes con hipertensin arterial diastlica tienen feocromocitoma, la hipertensin arterial es un trastorno tan frecuente (15-40% de la poblacin general), que es fcil comprender las importantes implicaciones que su diagnstico precoz y tratamiento correcto comportan. Con todo, es un tumor raro, pues estudios necrpsicos no seleccionados encuentran una prevalencia del 0,09%, mientras que en poblacin diabtica sera ms alta, del 0,13%. Puede presentarse a cualquier edad, pero es ms frecuente entre los 30 y los 50 aos y raro despus de los 60. Parece existir un ligero predominio en las mujeres, pero los tumores que aparecen en nios y los de localizacin torcica son ms frecuentes en los varones. Aproximadamente en el 90% de los casos, el tumor se desarrolla en la mdula suprarrenal, y en los restantes, la localizacin es extrasuprarrenal. En nios, la distribucin entre suprarrenales y extrasuprarrenales es casi igual. Etiopatogenia. El trmino feocromocitoma debera reservarse para los tumores de la mdula suprarrenal, y el de paraganglioma para los extramedulares que se desarrollan a partir de las clulas neuroendocrinas del paraganglio simptico. Sin embargo, la tendencia general es a utilizar para estos ltimos la denominacin de feocromocitomas extramedulares, siempre que presenten evidencia clnica de hipersecrecin de catecolaminas y una reaccin cromafn positiva. Pueden presentarse en forma hereditaria, aislados o, lo que es ms frecuente, asociados con otras neoplasias formando parte de los sndromes de MEN tipos II, IIb o III. En el 33% de los casos el tumor es multicntrico. Tambin se ha 2140
descrito asociado con facomatosis neurocutneas familiar o espordica. As, se da en pacientes con neurofibromatosis (1%), en la enfermedad de Von Hippel-Lindau (10%), en el sndrome de Sturge-Weber y en enfermos con schwannomas solitarios, meningiomas o astrocitomas. La produccin y la liberacin excesivas de catecolaminas por el tumor son responsables de los cambios hemodinmicos y metablicos que presentan los pacientes. Los tumores extrasuprarrenales producen exclusivamente noradrenalina, con excepcin de los que se localizan en el rgano de Zuckerkandl y algn raro tumor intratorcico. Los tumores suprarenales sintetizan noradrenalina y adrenalina con predominio de la primera, a pesar de que la mdula suprarrenal normal contiene un 85% de adrenalina. El nivel de produccin y liberacin de catecolaminas depende de la dotacin enzimtica del tumor. Si la tasa de conversin intratumoral de catecolaminas a metabolitos es muy alta, el tumor secretar sobre todo metabolitos inactivos con escasas manifestaciones clnicas. La hipertensin arterial se debera a la vasoconstriccin inducida por la noradrenalina a travs de la estimulacin de los receptores 1. Las crisis hipertensivas paroxsticas seran la consecuencia de una liberacin sbita y muy elevada de noradrenalina. Estos tumores no estn inervados y, por tanto, la liberacin de catecolaminas no se produce por estmulos neurgenos, sino que obedecera a cambios en el flujo sanguneo, compresin directa y por accin de gran cantidad de frmacos. En estos tumores se han encontrado receptores para el glucagn que explicaran la induccin de crisis paroxsticas hipertensivas, a veces de varias horas despus de su administracin. En los raros tumores en los que hay un predominio de liberacin de adrenalina, por estimulacin de los receptores betadrenrgicos, se produce una hipotensin arterial secundaria a una extensa vasodilatacin perifrica. Tambin se ha descrito hipotensin en tumores en los que la secrecin de noradrenalina era superior a la de la adrenalina, con valores de relacin adrenalina/noradrenalina de 0,20,7. En estos casos, la vasoconstriccin inducida por la noradrenalina a travs de los receptores 1 conducira a una redistribucin de lquidos, alteracin en la permeabilidad capilar y reduccin del volumen intravascular; la consiguiente relajacin del tono vascular con expansin del espacio vascular conduciran a la hipotensin. Podra contribuir tambin una reduccin del gasto cardaco secundario a la depresin miocrdica inducida por la noradrenalina. Una reduccin del volumen plasmtico por la vasoconstriccin sostenida y una posible prdida de tono de los receptores posturales podran estar implicados en la aparicin de cuadros de hipotensin ortosttica. La secrecin excesiva de adrenalina estimulara, a travs de los receptores beta, la produccin heptica de glucosa e inhibira, a travs de los receptores alfa, la secrecin de insulina responsable de trastornos en el metabolismo hidrocarbonado. Asimismo, la adrenalina originara, por estimulacin betadrenrgica, taquicardia y otras mltiples manifestaciones metablicas. Adems de producir catecolaminas, estos tumores son capaces de sintetizar diferentes pptidos ectpicos o eutpicos que raras veces producen efectos clnicamente detectables. Se han descrito: sndrome de Cushing por sntesis de ACTH ectpica, sndrome de Verner-Morrison por produccin de polipptido intestinal vasoactivo (VIP) e hipercalcemias por produccin de PTH-rp identificada como principal factor humoral causal en el desarrollo de las hipercalcemias neoplsicas, aun cuando tambin puede ser debida al aumento de secrecin de PTH por estimulacin adrenrgica. Se ha comprobado la presencia en estos tumores de neuropptido Y, somatostatina y de cromograninas. La determinacin de cromogranina A depositada y liberada junto con las catecolaminas medulares podra tener utilidad en el diagnstico de tumores endocrinos y sobre todo en los MEN, pero su utilidad es muy limitada en el diagnstico del feocromocitoma. Anatoma patolgica. El tamao de los feocromocitomas es
muy variable. En las glndulas suprarrenales oscilan entre 3 y 5 cm; los extrasuprarrenales, situados en el retroperitoneo, alcanzan como promedio, un tamao de 10 cm. Los tumores que cursan con manifestaciones clnicas francas tienden a ser ms pequeos que los que dan poca o ninguna clnica. El feocromocitoma es un tumor parcial o totalmente encapsulado, muy vascularizado, que con cierta frecuencia presenta zonas hemorrgicas. Los tumores de gran tamao muestran necrosis hemorrgica y degeneracin qustica. Estn formados por una proliferacin de clulas neuroendocrinas de citoplasma basfilo o eosinfilo, pleomrficas, de tamao muy variable, dispuestas en nidos separados por una delicada estroma fibrovascular. Con el microscopio electrnico se comprueba que estas clulas presentan grnulos de secrecin electrodensos, revestidos por una membrana. Estos grnulos contienen catecolaminas y cromogranina, que pueden ser demostrados mediante tcnicas inmunohistoqumicas. El 10% de los feocromocitomas son malignos. Por lo general, aunque no siempre, son grandes y con reas ms extensas de necrosis que los tumores benignos. Las clulas presentan las mismas caractersticas descritas antes, suele haber mitosis, invasin capsular y vascular. Los tumores malignos no pueden diagnosticarse con certeza basndose slo en criterios histolgicos y, en sentido estricto, nicamente pueden considerarse malignos los que presentan metstasis en localizaciones en las que no existe normalmente tejido cromafn. Las metstasis suelen aparecer en hgado, pulmn, esqueleto, ganglios y cerebro. Los feocromocitomas extrasuprarrenales se localizan en zonas en las que existe tejido cromafn, por lo general alrededor de ganglios simpticos. En la mayora de los casos son intrabdominales (rgano de Zuckerkandl y vejiga urinaria), pero pueden aparecer tambin en el mediastino posterior, el pericardio y, excepcionalmente, en la regin cervical. Cuadro clnico. La hipertensin arterial sistlica y diastlica, permanente o episdica en forma de crisis paroxsticas, representa la manifestacin ms habitual. La hipertensin sostenida es a veces grave (con retinopata y nefropata), resistente al tratamiento, o lbil y en ocasiones acompaada de hipotensin ortosttica. En pacientes hipertensos no tratados, las cadas tensionales de origen postural deben sugerir el diagnstico. El 90% de los pacientes presentan la trada de cefalalgia, sudacin y taquicardia, que slo se observan en el 6% de los pacientes con hipertensin arterial. En ms de la mitad de los casos, la hipertensin (con cifras tensionales sistlicas superiores a 250 mmHg y diastlicas de 140 mmHg) y los sntomas aparecen en forma paroxstica, y en los intervalos entre las crisis, los pacientes estn normotensos y asintomticos. En los enfermos con hipertensin permanente tambin pueden presentarse crisis paroxsticas. Su duracin es variable, desde unos minutos hasta varias horas, aunque lo ms frecuente es que sea breve (30-40 min). Las crisis pueden producirse varias veces en un mes, en una semana o incluso en un mismo da o puede haber intervalos libres durante muchos meses. No siempre se conoce el factor desencadenante, aunque con frecuencia la crisis aparece tras la realizacin de ciertas maniobras exploratorias, como palpacin abdominal, administracin de contrastes radiogrficos o frmacos con fines teraputicos o diagnsticos (en la prueba de glucagn para estudio de reserva pancretica en diabticos deberan tomarse siempre precauciones), ejercicio intenso, uso de prendas de vestir muy ajustadas que comprimen, administracin de anestsicos, ciruga o parto. A menudo estos enfermos refieren nerviosismo, ansiedad, intolerancia al calor, temblor, palidez cutnea, debilidad, astenia, nuseas con vmitos o sin ellos, dolor torcico o abdominal y prdida de peso, si bien la obesidad no excluye el diagnstico. No es raro comprobar intolerancia a la glucosa, con hiperglucemia en ayunas e insulinopenia. Puede haber hipercalcemia en los sndromes de MEN tipos I y II por hiper-
paratiroidismo asociado, pero tambin debido a estimulacin adrenrgica de la PTH o a produccin de PTHrP por el propio feocromocitoma. El volumen plasmtico est a menudo reducido. Puede haber miocarditis focal y, a veces, miocardiopata. Elevaciones transitorias de creatincinasa se relacionan con la miositis inducida por las catecolaminas. Se ha descrito tambin hiperamilasemia por elevacin de las isoamilasas de tipo salival. En los tumores productores de adrenalina, la primera manifestacin clnica puede ser una hipotensin arterial asociada con colapso circulatorio. Tambin se han descrito en estos casos cuadros de distrs respiratorio del adulto, edema agudo de pulmn no cardiognico, taquicardia con trastorno del ritmo o sin ste e infarto de miocardio en ausencia de enfermedad coronaria. Diagnstico. El diagnstico se debe establecer a partir de la anamnesis, la exploracin y la determinacin de catecolaminas y sus metabolitos en plasma y orina. En presencia de sntomas y signos caractersticos, la orientacin diagnstica es fcil, pero en ausencia de cuadro clnico puede ser muy difcil. Debera considerarse el diagnstico de feocromocitoma en pacientes jvenes con hipertensin arterial grave o en los que no se consigue un buen control o tienen respuestas hipertensivas paradjicas al tratamiento. Tambin hay que pensar en este proceso ante la hipertensin arterial inducida por anestesia, ciruga, parto o ciertas pruebas dinmicas (TRH, glucagn), en pacientes con hipertensin arterial inducida por inhibidores de la MAO, en pacientes o familiares portadores de sndromes de MEN-II y III, neurofibromatosis y enfermedad de Von HippelLindau. El diagnstico debe confirmarse por el laboratorio. La determinacin de catecolaminas urinarias libres o de sus metabolitos urinarios, metanefrinas y AVM, es el procedimiento diagnstico ms ampliamente utilizado (vase Exploracin funcional de la mdula suprarrenal). Una elevacin de sus valores normales confirma la existencia del tumor. Se consigue mayor seguridad diagnstica practicando dos de las tres pruebas, de las cuales una sera la medicin de catecolaminas totales libres en orina y la otra la de metanefrinas o AVM. En este sentido, hay que tener en cuenta que algunos tumores presentan una sntesis y una liberacin muy rpidas de catecolaminas, con escasa produccin de metabolitos, con lo cual se hallarn valores altos de hormonas en orina, pero bajos de sus metabolitos. Por el contrario, hay tumores, en general de gran tamao y con poca expresividad clnica, en los que las catecolaminas permanecen almacenadas y sufren la accin de las enzimas que las metabolizan, con lo cual en orina se hallan valores normales o poco elevados de catecolaminas libres y muy altos de sus metabolitos. La determinacin de AVM puede dar ms falsos negativos, dada su menor sensibilidad en relacin con las otras determinaciones; sin embargo, presenta mucha mayor especificidad si se utilizan mtodos adecuados (tabla 16.47). La determinacin de catecolaminas plasmticas totales, realizada en condiciones correctas y con mtodos precisos y reproducibles, constituye un parmetro diagnstico bsico. Valores superiores a 2.000 pg/mL (11.822 pmol/L) se consideran diagnsticos de feocromocitoma. La determinacin de
TABLA 16.47. Caractersticas de las pruebas diagnsticas del feocromocitoma

Prueba Catecolaminas urinarias totales Metanefrinas urinarias cido vanililmandlico urinario TC abdominal Metayodobencilguanidina
Modificada de S.G. PANKER y R.I. KOPELMAN.
Sensibilidad (%) 82 83 81 92 88
Especificidad (%) 95 95 97 80 99
2141
ENDOCRINOLOGA
Fig. 16.82. Feocromocitoma suprarrenal derecho (flechas). Imagen obtenida por TC.
cada una de las catecolaminas, adrenalina, noradrenalina y dopamina, en plasma, puede proporcionar informacin sobre la probable localizacin (suprarrenal o extrasuprarrenal) del tumor. Sus valores sern siempre ms altos durante las crisis paroxsticas que en los intervalos libres, pero en la mayora de los pacientes se obtienen valores altos que permiten establecer el diagnstico. En algunos casos, sin embargo, los niveles de catecolaminas plasmticas y urinarias, y las de sus metabolitos pueden permanecer normales en los perodos asintomticos. En casos de clnica sugestiva pero catecolaminas poco elevadas, se puede considerar la prctica de pruebas de estimulacin, aunque en general se considera que entraan un riesgo excesivo. La prueba de estimulacin con glucagn es una de las que se han recomendado y presenta menos efectos secundarios que las de histamina y tiramina. El glucagn, a la dosis de 1-2 mg, se administra por va intravenosa en 60 seg, practicando extracciones de sangre al cabo de 1 y 2 min, para la determinacin de catecolaminas. La prueba se considera positiva si los valores de catecolaminas se triplican en relacin con las basales o si se alcanza un valor igual o superior a 2.000 pg/mL (11.822 pmol/L). La prueba de inhibicin con clonidina puede estar indicada en pacientes que presentan aumentos no explicables de catecolaminas plasmticas o urinarias o bien en individuos hipertensos con elevaciones que no alcanzan valor diagnstico. La dosis administrada de clonidina es de 0,3 mg por va oral con 250 mL de agua. Adems de determinar la presin arterial y la frecuencia cardaca cada 30 min durante 3-4 h, hay que practicar determinaciones de catecolaminas a las 2 y 3 h. En los individuos sanos, la clonidina desciende las catecolaminas a valores inferiores a 500 pg/mL (2.955 pmol/L), que representa un 40% de la cifra basal. En pacientes portadores de un feocromocitoma, la clonidina no inhibe la liberacin de catecolaminas. Una vez confirmado el diagnstico de feocromocitoma, es esencial establecer su localizacin para poder practicar una exresis quirrgica. En este sentido, los tumores extrasuprarrenales y las metstasis son los que plantean mayores dificultades. Los mtodos no invasivos ms utilizados son la TC y la RM. La TC proporciona excelentes imgenes de la glndula suprarrenal y puede detectar tumores iguales o superiores a 1 cm (fig. 16.82). Su sensibilidad es alta (92%) (tabla 16.47), para los tumores suprarrenales (mucho menos sensible para la deteccin de tumores extrasuprarrenales y extrabdominales) y su especificidad es baja (80%) debido a que la TC no diferencia el feocromocitoma de otras causas de agrandamiento de las suprarrenales (adenomas, metstasis). La RM sera para algunos ms especfica (si muestra intensidad elevada en T2) pero, en definitiva, tiene las mismas limi2142
taciones que la TC. La introduccin de metayodobencilguanidina (MIBG) marcado con 131I, que es fijado activamente por las clulas adrenrgicas, permite obtener imgenes del tejido cromafn neoplsico. Este mtodo tiene una sensibilidad del 88% y una especificidad muy alta, del 99%. Es especialmente til para identificar feocromocitomas extrasuprarrenales, as como recidivas o metstasis al posibilitar exmenes gammagrficos corporales completos. Ha demostrado tambin su utilidad en la deteccin de alteraciones suprarrenales en pacientes con sndrome de MEN-II. En los casos en los que fallan todos los mtodos anteriores, se han utilizado procedimientos angiogrficos para localizar el tumor a travs de las imgenes arteriogrficas o para obtener muestras venosas de diferentes localizaciones. Para tumores que no son detectables con los mtodos convencionales y no acumulan MIBG, se ha utilizado recientemente la tomografa de emisin de positrones (PET) previa administracin de sustancias que se fijaran en tejido cromafn, como la 2-(fluorina 18)-fluro-2-desoxi-D-glucosa (FDG) y un radiotrazador recientemente desarrollado, la hidroxiefedrina (HED) marcado con 11C. Se consigue una identificacin rpida (5 min), segura y con una calidad de las imgenes muy superior a la obtenida mediante gammagrafa con MIBG. Otras ventajas de este trazador seran las de permitir identificar los tumores con elevado contenido en noradrenalina y, por tanto, con mayor riesgo de desarrollar crisis hipertensivas. Diagnstico diferencial. En primer lugar, por su frecuencia, hay que plantear el diagnstico diferencial con la hipertensin arterial esencial, sobre todo algunas formas que cursan con sntomas y signos compatibles con un aumento de la actividad adrenrgica: ansiedad, taquicardia, aumento del gasto cardaco. Algunos frmacos pueden provocar crisis hipertensivas parecidas a las del feocromocitoma y cursar con elevacin de catecolaminas plasmticas y de su excrecin urinaria. En pacientes con trastornos emocionales la ingestin de aminas simpticas puede desencadenar crisis paroxsticas facticias. Los inhibidores de la MAO pueden desencadenar sntomas similares a los del feocromocitoma, por una elevacin del tono simptico y una inhibicin simultnea de la degradacin de las catecolaminas. Aun con los ms nuevos inhibidores de la MAO, tericamente selectivos y reversibles, como toloxatono y selegilina, se han descrito cuadros de seudofeocromocitoma por interaccin con otros frmacos. La supresin de tratamientos continuados con clonidina provoca una elevacin de las catecolaminas plasmticas y urinarias que puede inducir a establecer falsos diagnsticos. Por ltimo, enfermos psiquitricos con neurosis y ataques de ansiedad, neurolgicos con tumores de la fosa posterior con elevacin de la presin intracraneal, epilepsia dienceflica, epilepsia autnoma o enfermos con tirotoxicosis pueden presentar signos y sntomas, y aun cursar con elevacin de catecolaminas que conduzcan a errores diagnsticos. Tratamiento. Consiste en la reseccin del tumor. Para reducir la morbilidad y la mortalidad que acompaan al tratamiento quirrgico, se recomienda tratamiento mdico preoperatorio. La administracin de bloqueadores alfadrenrgicos ha demostrado ser eficaz. La fenoxibenzamina es el ms utilizado, en dosis suficientes para conseguir el bloqueo adrenrgico, habitualmente de 10-20 mg por va oral cada 6-8 h. Tambin es til el prazosin, bloqueador alfa postsinptico por va oral a la dosis de 2-5 mg cada 12 h. El tratamiento se mantiene durante 7-10 das antes de la intervencin. Se ha aconsejado tambin administrar 1-2 U de sangre total 12-18 h antes del acto operatorio. El pretratamiento con bloqueadores beta no siempre es necesario; slo est indicado en presencia de taquicardia y/o arritmia y siempre despus de haber conseguido el bloqueo alfadrenrgico. El tratamiento de las crisis hipertensivas paroxsticas antes del acto quirrgico o de las que pueden aparecer durante l, coincidiendo con
SNDROME CARCINOIDE
la induccin anestsica, la intubacin o la manipulacin quirrgica del tumor, consiste en la administracin de fentolamina por va intravenosa a la dosis de 5 mg. Tambin se ha utilizado el nitroprusiato sdico en inyeccin intravenosa a la dosis de 0,5-10 g/kg/min. La extirpacin de los tumores intrabdominales suele llevarse a cabo por va lumbar posterior o por va transabdominal segn su localizacin. Para la extirpacin de tumores suprarrenales es aconsejable la ciruga laparoscpica, que tiene, entre otras, las ventajas de disminuir el dolor postoperatorio y permitir una recuperacin ms rpida. Cuando no se puede extirpar el feocromocitoma, se recomienda tratamiento crnico con bloqueadores alfadrenrgicos utilizando fenoxibenzamina o prazosin y aadir bloqueadores beta (propranolol) si aparece taquicardia y/o arritmia. En estos casos tambin se han utilizado con xito bloqueadores de los canales de calcio (nifedipino) e inhibidores de la ECA (enalapril). La alfametilparatirosina, inhibidor de la tirosina-hidroxilasa, puede reducir la hiperproduccin de catecolaminas. Sin embargo, a las dosis toleradas de 3 g diarios, las respuestas no son muy buenas y a dosis superiores se produce disfuncin de los ganglios basales. Los feocromocitomas malignos deben ser tratados quirrgicamente. Aunque su pronstico es malo, su evolucin es muy variable. Alrededor del 10% de los feocromocitomas y el 40% de los paragangliomas son malignos. Su progresin puede presentarse a veces muchos aos despus de la extirpacin del tumor. La mitad de los pacientes con feocromocitoma maligno suelen fallecer a los 4-5 aos del diagnstico, y los restantes presentan una evolucin muy lenta, pudiendo vivir hasta 20 aos o incluso ms sin ningn tratamiento quimioterpico. En los casos de feocromocitoma maligno inoperable con metstasis se ha recomendado tratamiento combinado con ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina, adems del tratamiento antihipertensivo con bloqueadores de los receptores alfadrenrgicos y de la sntesis de catecolaminas.
en orden progresivo de diferenciacin, en neuroblastomas, ganglioneuroblastomas y ganglioneuromas. Los neuroblastomas son tumores que aparecen en la infancia (el 40-70% de los casos se presentan en el primer ao de vida); ms de la mitad se localizan en el abdomen y el retroperitoneo y el resto en las suprarrenales. La mayora de estos tumores sintetizan dopamina o noradrenalina y dopamina. En cambio, son raros los sntomas relacionados con la sntesis aumentada de catecolaminas, probablemente debido a un metabolismo intratumoral aumentado. Suelen presentar una excrecin urinaria elevada de dopamina y de su metabolito, el cido homovanlico. Una relacin AVM/cido homovanlico baja constituye un ndice de mal pronstico. En general, presentan un crecimiento rpido y producen metstasis, pero en ocasiones pueden regresar espontneamente. Los ganglioneuroblastomas aparecen en la infancia y tambin entre los 20 y los 30 aos (30% de los casos). Alrededor del 65% de estos tumores son extrasuprarrenales y se localizan en el retroperitoneo. Su pronstico es malo. Los ganglioneuromas son tumores benignos bien encapsulados, generalmente localizados en los ganglios simpticos.
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Otros tumores de la cresta neural

Los tumores ms primitivos de estirpe neural se clasifican,
Sndrome carcinoide
A. Maran Cabello
El sndrome carcinoide es la situacin clnica resultante de la accin de diversas sustancias elaboradas en exceso por el tumor carcinoide, entre las cuales destacan la serotonina, calicrenas, histamina y prostaglandinas. El trmino tumor carcinoide fue propuesto por OBERNDORFER en 1907, para sealar la evolucin ms lenta y el pronstico ms benigno de este tipo de neoplasias en relacin con los adenocarcinomas intestinales. Posteriormente se pudo comprobar el potencial endocrino y humoral de estos tumores, denominados tambin argentafinomas por sus cualidades tintoriales con la plata. En repetidas observaciones sometidas a estudio se comprobaron los siguientes hechos: 1. En la mayora de los casos el tumor carcinoide constitua un hallazgo operatorio o de necropsia. 2. En los casos en que el tumor haba metastatizado en el hgado, su expresividad clnica era a menudo proteiforme, integrada por fenmenos paroxsticos vasomotores con enrojecimiento facial, crisis asmoides, manifestaciones gastrointestinales y, a veces, lesiones cardacas valvulares derechas. 3. Exista una elaboracin excesiva por parte del tumor y sus metstasis de un metabolito que se identific como la serotonina, cuya descarga masiva en la sangre sera la responsable de la sintomatologa paroxstica y de las lesiones fibrosclerosantes de las vlvulas del corazn derecho. La hiperserotoninemia se corrobor por el hallazgo en la orina de cantidades supranormales de su metabolito, el cido 5-hidroxiindolactico (5-HIA). Estudios posteriores han ampliado considerablemente los conocimientos acerca del origen y la histognesis de estos tumores, de sus manifestaciones clnicas y localizaciones, y de ciertas medidas teraputicas encaminadas a la yugulacin de los efectos provocados por la descarga tumoral de sustancias biolgicamente activas y/o con potencial endocrino. 2143
ENDOCRINOLOGA
Triptfano (de la protena) Triptfanohidroxilasa 5-hidroxitriptfano (5-HTP) Descarboxilasa Va metablica del cido nicotnico
TABLA 16.48. Sustancias humorales elaboradas por los tumores que causan el sndrome carcinoide
Serotonina (5-hidroxitriptamina) 5-hidroxitriptfano Histamina Calicrena (forma lisilbradicinina y bradicinina) ACTH MSH (hormona melanocitostimulante) Catecolaminas Sustancia P Prostaglandinas
5-hidroxitriptamina (serotonina, 5-HT) Monoaminoxidasa (MAO) cido 5-hidroxiindolactico (5-HIA) Excretado en orina
Fig. 16.83. Metabolismo de la serotonina.
Etiologa, anatoma patolgica y caractersticas biolgicas. El tumor carcinoide es una neoplasia en general de pequeo tamao, evolucin lenta, que deriva de las clulas del sistema endocrino difuso (tubo digestivo, vas respiratorias, sistema genitourinario, etc.) con excepcin de las del pncreas y de las clulas C del tiroides. Estas clulas tienen una particular cualidad tintorial que ha servido de base para su caracterizacin e individualizacin: son capaces de reducir o captar las sales de plata, es decir, son clulas argirfilas y/o argentafines. Este atributo histoqumico obedece a la presencia en el citoplasma celular de unos grnulos de secrecin que almacenan aminas, como la serotonina, y que al microscopio electrnico presentan un tamao y un aspecto caractersticos (grnulos de neurosecrecin). Conocidas las clulas progenitoras de los tumores carcinoides y su amplia dispersin por el organismo, es posible explicar las diversas localizaciones, aunque la ms frecuente es el tubo digestivo. El carcinoide es el tumor maligno ms frecuente del apndice y del leon, pero puede aparecer en cualquier punto del tubo digestivo, desde el estmago hasta el recto, sin excluir la vescula. Se encuentra tambin en el ovario y el testculo. Aproximadamente el 2% de los tumores bronquiales son carcinoides. En lo que se refiere a la malignidad, los tumores carcinoides suelen presentar un crecimiento muy lento, que permite largas supervivencias. Un criterio til de malignidad es el tamao del tumor y la comprobacin histolgica de haber invadido o no la capa muscular. Las estructuras invadidas con mayor frecuencia son los ganglios linfticos mesentricos, el hgado, el mesenterio y el peritoneo. Desde el punto de vista macroscpico el carcinoide es un tumor pequeo, en la mayora de los casos inferior a 1,5 cm de dimetro. Ofrece el aspecto de ndulo o de reas focales de engrosamiento submucoso. Su color es amarillento o grisblanquecino. Los carcinoides suelen estar bien circunscritos, pero no encapsulados, y muestran al corte una coloracin amarillenta, probablemente debida al alto contenido de colesterol y otros lpidos. Con menor frecuencia adoptan un aspecto vegetante, ulceroso o anular, que puede ocasionar fenmenos de constriccin en el tubo digestivo. Microscpicamente, estn formados por clulas pequeas de tamao uniforme con citoplasma eosinfilo y granular. Pueden presentar una arquitectura insular, trabecular o glandular. Los grnulos son argirfilos y reaccionan con anticuerpos contra la cromogranina. Una de las caractersticas ms importantes del carcinoide es su mltiple potencial endocrino; se ha detectado una amplia gama de sustancias humorales fabricadas por el tumor. 2144
La primera que se descubri fue la serotonina, ya que el tumor carcinoide es capaz de captar vidamente el triptfano (hasta el 60% o incluso ms), que sigue la va de conversin de la figura 16.83. El cido 5-HIA es rpidamente excretado por la orina y casi toda la serotonina se elimina en forma de esta sustancia. El primer paso de la sntesis serotonnica es catalizado por la triptfano-5-hidroxilasa, enzima que limita la rapidez de la formacin de la serotonina. La inhibicin de esta enzima mediante la paraclorofenilalanina produce una notable reduccin de la sntesis de serotonina. La constante de Michaelis Mendel (Km) de la triptfano-5hidroxilasa (enzima limitante de la formacin de serotonina) es baja, por lo tanto no queda saturada con triptfano humoral, sino que acta tambin sobre el plasmtico, produciendo la deficiencia de ste y, de forma consecutiva, de cido nicotnico, lo que determina la aparicin de signos pelagroides. No todos los sntomas del sndrome carcinoide pueden explicarse por el aumento de la serotonina; por ello, varios autores emprendieron la bsqueda de otros componentes segregados por el tumor. Se demostr que el tumor carcinoide puede elaborar calicrenas (enzimas formadoras de cininas), que convierten el ciningeno (una 2-globulina) en lisilbradicinina y bradicinina, sustancias ambas con acciones vasoactivas que son inactivadas en el pulmn y el hgado. Otras sustancias encontradas en los tumores carcinoides han sido: histamina, prostaglandinas, ACTH, insulina, MSH y catecolaminas y ms recientemente (1978), ADH, PTH, gonadotropinas y sustancia P (tabla 16.48). Todas las sustancias citadas son responsables, en mayor o menor medida, de la fisiopatologa del sndrome carcinoide. Cuadro clnico. Cuando el tumor carcinoide no se traduce en manifestaciones del sndrome carcinoide maligno, su sintomatologa puede ser prcticamente nula y su diagnstico clnico muy difcil, dado el pequeo volumen de estos tumores y su lento crecimiento en el rgano donde asientan. 1. Tumor carcinoide. Dado que la mayora de los tumores carcinoides se desarrollan en el tubo digestivo, en algunos casos pueden ser responsables de fenmenos hemorrgicos, dolores suboclusivos u oclusin total, dependiendo del tramo afectado. Al respecto conviene recordar que, a menudo, estos trastornos de oclusin intestinal no se deben a la masa tumoral sino a una importante reaccin fibroblstica localizada. Sorprende, a veces, al abrir el abdomen, la exuberante reaccin fibrosa que en general rodea al tumor y que en la mayora de los casos es la responsable principal de las crisis de suboclusin intestinal que pueden presentar estos pacientes. Dicha reaccin fibroblstica se ha relacionado con la posible liberacin por parte del tumor de alguna sustancia que estimule la proliferacin fibroblstica. En la prctica clnica casi todos los carcinoides se descubren post mortem o al intervenir por apendicitis o por un cuadro oclusivo o suboclusivo intestinal. 2. Sndrome carcinoide. Slo el 3% de estos tumores provocan el denominado sndrome carcinoide, cuyo desarrollo pa-
SNDROME CARCINOIDE
TABLA 16.49. Hallazgos clnicos y biolgicos en el sndrome carcinoide

Enrojecimiento facial Coloracin rojo-anaranjada de la piel en las zonas sometidas a fricciones Hiperperistaltismo intestinal (diarrea, clico, borborigmos) Bronquioloconstriccin y crisis asmoides Valvulopatas principalmente derechas Metstasis hepticas Niveles hemticos de serotonina aumentados Aumento del cido 5-hidroxiindolactico en la orina
rece depender de la presencia de metstasis hepticas o pulmonares. Este hecho se explica porque el hgado metaboliza e inactiva la mayora de los productos segregados por el tumor carcinoide y drenados por el sistema portal. Cuando el hgado presenta metstasis, stas incorporan sus productos a la circulacin sistmica, por lo que no se produce la inhibicin que el hgado ejerce sobre estas sustancias. Se invoca tambin una razn de masa tumoral, pues mientras que los tumores carcinoides primitivos gastrointestinales son de tamao reducido, los amplios, o los numerosos ndulos hepticos, pueden fabricar mayor cantidad de productos. El cuadro clnico del sndrome carcinoide (tabla 16.49) est constituido por los siguientes grupos de sntomas y signos: Hepatomegalia tumoral. El hgado est aumentado de tamao, su superficie es nodular y con frecuencia aparecen dolores en el hipocondrio derecho. La necrosis de los ndulos tumorales puede causar dolor, frote, fiebre y leucocitosis. Fenmenos vasomotores. El enrojecimiento cutneo agudo constituye el sntoma ms llamativo. Se inicia por un acceso congestivo o flush (similar al de las sofocaciones climatricas) que se traduce por rubor en el rostro, el cuello y la parte superior del trax. Se trata de una amplia mancha eritematosa, homognea y con bordes netos. Asimismo, pueden presentarse oleadas congestivas. En el curso del acceso congestivo, que dura entre algunos minutos y una hora, el paciente puede experimentar una sensacin de calor, edemas palpebrales e hipersecrecin sudorpara, lagrimonasal y salival. Otro tipo de rubor que puede observarse en la misma localizacin y permanece durante ms tiempo adopta un tinte violceo. La frecuencia de los accesos es muy variable de unos pacientes a otros. En algunos enfermos se observan, despus de mltiples crisis de rubor facial, telangiectasias en la nariz y los pmulos, sobre un fondo de eritrosis o de eritrocianosis con una ligera infiltracin edematosa. El enrojecimiento puede ocurrir de manera espontnea, pero en otros casos actan como factores desencadenantes de la crisis la ingestin de alcohol, las emociones, la palpacin del tumor o la defecacin. En un principio se pens que las crisis de enrojecimiento facial eran debidas a la hiperserotoninemia; en la actualidad se sabe con certeza que se deben a que, durante el episodio, aumentan notablemente los niveles de bradicinina circulante y los pptidos plasmticos relacionados con ella. Manifestaciones digestivas. Coincidiendo con las crisis de rubor o independientemente de stas, pueden presentarse fenmenos de hiperperistaltismo intestinal, cuya traduccin clnica son dolores abdominales, borborigmos y deposiciones diarreicas repetidas. Al parecer, la causa de este trastorno es la serotonina, ya que el antagonista de esta sustancia, la metisergida, es til para aliviar la diarrea de estos pacientes. Manifestaciones respiratorias. La constriccin bronquial o broncospasmo con disnea asmoide es rara y slo se presenta en el 10% de los enfermos. De hecho, aunque es conocida la accin vasoconstrictora de la serotonina y la bradicinina, los
sntomas respiratorios que presentan con mayor frecuencia no corresponden a una autntica crisis de bronquioloconstriccin: es mucho ms frecuente la polipnea, a veces ruidosa, durante el episodio de flush. Las autnticas crisis asmoides se producen sobre todo en enfermos afectos previamente de una broncopata crnica. Lesiones cardacas. Se produce depsito de tejido colgeno en el endocardio vascular y en las cmaras cardacas, que afectan de forma preferente el lado derecho del corazn y originan estenosis y/o insuficiencia tricspide o pulmonar. En ocasiones, las lesiones se localizan en las vlvulas del corazn izquierdo, sobre todo cuando hay un cortocircuito derecha-izquierda y las sustancias hormonales procedentes del tumor pueden llegar a l sin pasar antes por los pulmones, o bien cuando el tumor carcinoide es de localizacin bronquial. El grado de insuficiencia cardaca es muy variable; as, algunos pacientes con lesiones valvulares muy graves pueden mantener durante mucho tiempo una leve imposibilidad funcional y, a partir de entonces, descompensarse con rapidez. Excepcionalmente se ha descrito algn caso de asistolia con aumento de gasto cardaco (high-output heart failure) en ausencia de lesiones valvulares. Este cuadro se atribuye a la produccin predominante de sustancia P, un potente vasodilatador. Otros sntomas. En algunos pacientes se han descrito fibrosis del pericardio, el peritoneo, el retroperitoneo y del pene (sndrome de La Peyronie). Es preciso, sin embargo, reconocer que al menos la fibrosis retroperitoneal puede ser consecutiva al tratamiento con metisergida, ya que este antagonista de la serotonina posee dicho efecto secundario. En algunos casos pueden aparecer manifestaciones carenciales en forma de un sndrome cutneo pelagroide, debidas a un dficit de cido nicotnico por alteracin de la va metablica del triptfano. Diagnstico. Ante un enfermo con un cuadro clnico compatible con un sndrome carcinoide, el dato bioqumico de mayor valor para su identificacin es la determinacin del 5HIA en la orina de 24 h, cuya eliminacin normal no rebasa los 9 mg/da. Cuando dicha cantidad supera los 25 mg/da debe despertar la sospecha de sndrome carcinoide. El valor de esta prueba es indudable, pero en la prctica clnica se debe tener presente que pueden producirse falsos positivos y negativos en relacin con la toma previa de ciertos frmacos y alimentos. Entre los medicamentos que pueden falsear los resultados destacan los tranquilizantes fenotiaznicos y muchos frmacos, como fenacetina, mefenesina y guayacolato de glicrido, as como L-DOPA, hidrazidas y otros. El mismo efecto se produce tras la ingestin de alimentos que contienen tiramina (como el queso), la cual acta presumiblemente en forma indirecta liberando catecolaminas endgenas. Por las razones citadas es importante la repeticin de los estudios analticos, valorando el tipo de alimentacin y los posibles frmacos que toma el paciente. Se recomienda, por tanto, una dieta sin vainilla ni indoles (pltanos, pia, ciruelas y nueces, frutas, verduras, caf, chocolate y colas) antes de los estudios biolgicos. Una vez identificado el sndrome carcinoide maligno reviste gran importancia pronstica y teraputica la localizacin o el origen del tumor (apndice, leon, estmago, pncreas, ovarios, bronquio, etc.), as como el grado de extensin de las metstasis (tabla 16.50). Todo ello requiere una cuidadosa exploracin clnica, biolgica y gammagrfica del hgado para evidenciar posibles metstasis. Los estudios radiolgicos del tubo digestivo contribuirn al hallazgo del tumor primitivo, imponindose en muchos casos la realizacin de una tomografa computarizada (TC) abdominal. La ecografa puede descartar la localizacin ovrica. En algunos enfermos ser necesaria la realizacin de una broncoscopia que descarte la posibilidad de un carcinoide bronquial. 2145
ENDOCRINOLOGA
TABLA 16.50. Localizacin del carcinoide

Dato Flush Lesiones cardacas Metstasis Datos de laboratorio Ileal Breve, mltiple, en cabeza y cuello Derechas Rara vez extrabdominales El 5-HIA constituye ms del 90% de los indoles urinarios, elevacin de histamina inconstante Relativamente bueno Ninguna Gstrico Generalizado, rojo claro, de distribucin geogrfica Raras Rara vez extrabdominales A veces el 5-HIA representa menos del 90% de indoles. Aumentos urinarios de serotonina, 5-HTP e histamina Relativamente bueno lcera pptica con frecuencia Bronquial Prolongado, intenso, a veces con ansiedad, edema facial y periorbitario; fiebre y oliguria A menudo izquierdas, con edema pulmonar durante el sofoco Generalizadas con lesiones osteoblsticas Grandes cantidades urinarias de 5-HTP y de cido 5-HIA Muy malo Otros trastornos endocrinos con frecuencia
Pronstico Asociacin con otras afecciones
5-HIA: 5-hidroxiindolactico; 5-HTP: 5-hidroxitriptfano.
Formas clnicas especiales. Adems de la forma tpica habitual, carcinoide primitivo ileal con metstasis hepticas, se conocen, como ya se ha indicado, otras localizaciones, como la gstrica y la bronquial, que ofrecen ciertas caractersticas clinicobiolgicas particulares que quedan resumidas en el cuadro de MELLMON (tabla 16.50). Tratamiento. El tratamiento de estos tumores, cuando no han producido metstasis, es la extirpacin quirrgica. Sin embargo, en la prctica, la reseccin quirrgica curativa es prcticamente imposible, debido a que la mayora de los tumores carcinoides ya han metastatizado en el momento del diagnstico. Si el paciente presenta un sndrome carcinoide, es evidente que existe gran cantidad de metstasis en el hgado y muy rara vez puede practicarse una hepatectoma parcial para disminuir la masa tumoral productora de serotonina y otras sustancias biolgicamente activas. Estos tumores son resistentes a la radioterapia y la quimioterapia. Se han informado ligeras mejoras con agentes alquilantes como ciclofosfamida, melfaln y 5-fluorouracilo. La administracin de frmacos a travs de un catter introducido en la arteria heptica como procedimiento teraputico paliativo merece ulteriores confirmaciones. Cuando la exresis quirrgica no es posible, el tratamiento debe dirigirse a paliar el sndrome. La dieta debe ser adecuada en protenas, con suplemento de niacina en los enfermos que excretan grandes cantidades de 5-HIA, en quienes en ocasiones se desarrolla pelagra. Las manifestaciones hiperserotonnicas mejoran con los frmacos antiserotonnicos, como la ciproheptadina, la metisergida (cuya administracin prolongada debe evitarse por el peligro de fibrosis retroperitoneal) y, sobre todo, la paraclorofenilalanina. sta inhibe el primer paso enzimtico de la sntesis serotonnica, reduciendo en pacientes con sndrome carcinoide la eliminacin de cido 5-HIA en un 67-78%.
Se administra en dosis de 2 g/da; dosis superiores provocan efectos secundarios, como cambios mentales, fatiga, cefalalgia, inestabilidad ceflica y zumbidos de odo. Se han registrado tambin manifestaciones alrgicas con eosinofilia. El 5-fluorotriptfano bloquea la actividad de la hidroxilasa del triptfano y, a dosis de 200 mg cada 8 h, mejora en algunos pacientes la diarrea y el estado general. La crisis de rubor facial se alivia con ciertos tranquilizantes (clorpromazina), bloqueadores alfadrenrgicos y frmacos neutralizadores de las cininas. Los inhibidores de la descarboxilasa, por ejemplo la alfametildopa, mejoran a algunos enfermos afectos de carcinoide gstrico. Ms recientemente, el descubrimiento de la octretida, un anlogo de la somatostatina, ha resultado de gran utilidad en el control y tratamiento de los sntomas producidos por la hipersecrecin hormonal de los tumores carcinoides. El pronstico de los carcinoides es relativamente bueno, superando el 60% de supervivencia a los 5 aos en el caso de pacientes con lesiones resecables, y el 33% en los que presentan metstasis.
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Enfermedades de las gnadas

J.A. Fernndez Tresguerres, E. Vilardell Latorre, L. Audi Parera, A. Goday Arn e I. Halperin Rabinovich
Enfermedades del ovario*

Anatoma funcional
Los ovarios humanos son dos cuerpos ovalados cuyas dimensiones, despus de la pubertad, son de aproximadamente 4 3 1 cm. Se encuentran alojados en la pelvis, fijados en la superficie posterior del ligamento ancho por medio de un pliegue peritoneal denominado mesovario. El ovario presenta tres regiones distintas perfectamente estructuradas: una mdula, central, una corteza, externa y un hilio situado en el punto de anclaje del ovario con el mesovario. De todas estas regiones, la corteza ovrica es la ms importante, ya que en ella se producen la mayora de los cambios asociados al normal funcionamiento de esta gnada. En esta regin destacan, como estructuras fundamentales, los folculos ovricos, en cuyo interior se hallan los oocitos. Los ovarios tienen una misin doble: por un lado, son los responsables de la secrecin de las hormonas femeninas una vez transcurrida la pubertad y, por otro, se encargan tambin de proporcionar los gametos femeninos, los vulos, para su posible fecundacin. En la mujer adulta ocurren mensualmente una serie de cambios hormonales, que culminan con la liberacin por parte del ovario de un vulo fecundable en lo que constituye el ciclo menstrual ovulatorio normal. Folculo. En el momento del nacimiento, existen en los ovarios aproximadamente 2 millones de folculos primordiales. Entre el nacimiento y la pubertad, que comienza aproximadamente a los 12 o 13 aos, gran parte de dichos folculos primordiales sufren un proceso de atrofia, de forma que slo unos 400.000 estn presentes en el ovario de la mujer que comienza su vida frtil. Un nmero considerable de folculos de los existentes en el ovario inician, a partir de la pubertad, su desarrollo cada mes, que consiste en un aumento del nmero de clulas epiteliales que rodean el oocito y la aparicin, en algunos, de una cavidad rellena de lquido folicular. Sin embargo, slo uno ser capaz de madurar plenamente (folculo de De Graaf) y desarrollar todas sus estructuras: una teca externa, una teca interna, varias capas de clulas de granulosa y un oforo, donde se reconoce el oocito rodeado por las clulas de granulosa y la membrana pellucida. El folculo de De Graaf, al romperse, libera el oocito a la cavidad abdominal. De all es captado por las fimbrias de la trompa ipsolateral y transportado al interior del tero. A partir de los restos foliculares hemorrgicos que quedan en el ovario se forma, por transformacin de las clulas granulosas y tecales, el cuerpo lteo, que ser el responsable de la secrecin hormonal en la segunda fase del ciclo. Cuerpo lteo. Tras la rotura del folculo, las clulas granulosas murales sufren cambios morfolgicos que, en su conjunto, determinan el proceso de luteinizacin y, junto con las clulas tecales y los vasos, se entremezclan para dar lugar al cuerpo lteo, que ser el responsable de la secrecin de las hormonas sexuales durante la fase postovulatoria del ciclo.
Biosntesis de las hormonas sexuales en el ovario

Las hormonas sexuales femeninas secretadas en el ovario son fundamentalmente el estradiol y la progesterona, aunque tambin se producen pequeas cantidades de estrona, androstenodiona, testosterona, 17-hidroxiprogesterona y varias hormonas no esteroides, como la inhibina, la relaxina y algunos factores locales. Todos los esteroides ovricos se producen, fundamentalmente, en las estructuras foliculares y en el cuerpo lteo. Estradiol. Segn la teora ms en boga actualmente, para la biosntesis del estradiol se requiere la interaccin de las clulas de la teca interna y las granulosas del folculo, pues las primeras no tienen las aromatasas que permiten el paso de andrgenos precursores a estrgenos, y las segundas carecen de los sistemas enzimticos que permitan el paso de los progestgenos a andrgenos. La secrecin del estradiol al plasma es variable a lo largo del ciclo menstrual, con unos valores de alrededor de 30 ng/L en la fase folicular temprana, 300 ng/L en la fase periovulatoria y 200 ng/L durante la fase ltea. En el plasma, el 40% circula unido a la protena transportadora de hormonas sexuales (SHBG), que es la misma que utiliza la testosterona, aunque con menos afinidad que esta ltima. El 58% se une a la albmina y el 2-3% circula libre y, por tanto, en forma activa. El otro estrgeno destacado es la estrona, que si bien no desempea un papel importante durante el ciclo menstrual, pues el folculo produce un 95% de estradiol, se convierte en el estrgeno predominante durante la menopausia. Procede de la conversin perifrica del propio estradiol y de la androstenodiona producida en las clulas tecales ovricas o en las glndulas suprarrenales. Progestgenos. La progesterona es un esteroide de 21 tomos de carbono derivado de la pregnenolona, que se halla, por tanto, muy al principio en la cadena de biosntesis esteroide. Son producidos a lo largo de todo el ciclo tanto en el ovario como en las glndulas suprarrenales. En la fase folicular los niveles plasmticos, a los que contribuyen tanto los folculos como las suprarrenales, son muy bajos (0,5 g/L), pero durante la fase ltea sus concentraciones se elevan 1040 veces, hasta alcanzar valores de 20 g/L, siendo el cuerpo lteo su principal productor. Este incremento comienza a observarse poco antes de la ovulacin y es mximo cuando el cuerpo lteo est en pleno apogeo, con clulas granulosas perfectamente luteinizadas. La progesterona circula en el plasma unida a la protena transportadora de cortisol (CBG) y su principal ruta metablica implica su transformacin a pregnandiol. Se elimina por la orina tras su conjugacin con el cido glucurnico. El otro progestgeno producido en el ovario en cantidades significativas es la 17--hidroxiprogesterona. Procede del folculo en maduracin y tambin del cuerpo lteo, y su secrecin determina unos niveles plasmticos bastante paralelos a los de la progesterona, si bien presenta un pico simultneo con el ovulatorio de LH, que no se produce en el caso de la progesterona. Su metabolismo conduce a la formacin de pregnanetriol y hay que tener en cuenta que esta hormona tambin se produce en las glndulas suprarrenales. 2147
*J.A. Fernndez Tresguerres
ENDOCRINOLOGA
Andrgenos. Dado que los andrgenos son los precursores de la biosntesis de estrgenos, es lgico pensar que tambin se secretan en cierta medida. Los dos ms abundantes son la androstenodiona y la testosterona, cuyo lugar de origen lo constituyen las clulas tecales y las glndulas suprarrenales. Inhibina. La inhibina es una sustancia proteica con un peso molecular de alrededor de 32 kD, formada por dos cadenas, alfa y beta, unidas por puentes disulfuro y sintetizada en las clulas de la granulosa, que es capaz de inhibir la liberacin de FSH de manera dependiente de la dosis, tanto in vitro como in vivo. Se produce en gran cantidad en el folculo dominante, bloqueando la liberacin de FSH e impidiendo que sta pueda estimular a otros folculos. Factor estimulante del folculo. LEDWITZ-RIGBY demostr la existencia de un factor estimulante de la maduracin folicular, que podra ser la hoy denominada activina, constituida por dos cadenas beta de la inhibina. Con un peso molecular de 24 kD, por un lado, estimulara la aromatizacin y, por otro, inhibira la biosntesis de andrgenos en las clulas tecales e incluso estimulara la FSH. Inhibidor de la maduracin de los oocitos (OMI). Dado que el elemento fundamental del folculo es el oocito que contiene en su interior, es lgico suponer la existencia de una serie de sustancias en el folculo que regulen su maduracin. La sustancia responsable del bloqueo madurativo fue descrita por CHANNING en 1979, a la que design inhibidor de la maduracin de los oocitos. Esta sustancia es capaz de impedir que el oocito contine su maduracin, interrumpindola en el inicio de la meiosis. Muy recientemente, se ha postulado que el OMI es, en realidad, AMP cclico producido en las clulas granulosas del cmulo oforo. La accin de las gonadotropinas, al deshacerlo, impide su actuacin y permite la maduracin del oocito. Hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH). Aunque el origen del decapptido estimulante de las gonadotropinas es fundamentalmente hipotalmico, tambin existe cierta produccin en el ovario, donde es capaz de inhibir la secrecin de estrgenos en respuesta al estmulo con FSH y tambin la de progesterona estimulada por la LH. Factores de crecimiento. Adems de las sustancias mencionadas anteriormente y que ejercen acciones, la mayora de las veces, de tipo endocrino, se ha descubierto la existencia de toda una serie de factores con accin predominante autocrina y paracrina, que incluyen desde los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF o somatomedinas) que se producen en las clulas de la granulosa en respuesta a la GH circulante hasta el factor de crecimiento epidrmico (EGF), los factores transformadores del crecimiento (TGF) alfa y beta y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). El EGF es un pptido acdico de 53 aminocidos producido tanto por clulas granulosas como tecales. El TGF- tiene grandes analogas con el EGF y acciones parecidas, mientras que el TGF- est formado por dos cadenas idnticas de 112 aminocidos, que presentan similitud con la inhibina y la AMH y se produce en las clulas tecales. El FGF se produce en el cuerpo lteo y en las clulas granulosas. Activador tisular del plasmingeno (tPA). Cuando el folculo alcanza su maduracin total, se produce su rotura con la salida del oocito al exterior: es la ovulacin. sta es posible por la existencia de un sistema tipo tPA, estimulable por estrgenos, el cual activa el plasmingeno, con la consiguiente formacin de plasmina, capaz de lisar la membrana folicular. Inhibidor de la unin de la LH a sus receptores (LHRBI). A medida que envejece, el propio cuerpo lteo produce una sustancia que impide que, al cabo de un tiempo, responda ante el estmulo de HCG. Dicha sustancia, de peso mole2148
cular de alrededor de 30 kD, denominada LHRBI, bloquea, pues, la posibilidad del estmulo gonadotrpico sobre la biosntesis hormonal del cuerpo lteo y su funcionamiento. Relaxina. El cuerpo lteo humano produce una hormona peptdica de aproximadamente 6 kD, capaz de inducir la relajacin de los ligamentos interpbicos y de inhibir la actividad del miometrio. La molcula consta de dos cadenas peptdicas, A y B, conectadas por otro pptido, C, y unidas entre s por puentes disulfuro. Es especfica de especie. Se halla relacionada con la insulina y las IGF y es producida fundamentalmente en el cuerpo lteo gravdico, si bien aparece tambin, aunque en mucha menos cantidad, en el cuerpo lteo menstrual y su secrecin se incrementa bajo el estmulo con HCG. Su misin parece ser mantener el tero en reposo durante el embarazo para evitar un aborto temprano, efecto que realiza de forma conjunta con la progesterona, y facilitar el parto mediante el reblandecimiento del crvix uterino y la relajacin de los ligamentos plvicos.
Acciones de las hormonas sexuales

Acciones de los estrgenos. Los estrgenos actan sobre diversos tejidos del organismo a travs de receptores nucleares especficos. A partir de la pubertad estimulan el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios femeninos induciendo el crecimiento mamario, la distribucin caracterstica de la grasa corporal predominantemente alrededor de los muslos y las caderas y el desarrollo de los genitales internos y externos. El tero aumenta de tamao proliferando el endometrio de forma caracterstica. La mucosa vaginal sufre un proceso de cornificacin en sus clulas superficiales, que aumentan su contenido en glucgeno. El cuello uterino presenta una secrecin mucosa, que se incrementa en cantidad y se hace muy filante en presencia de estrgenos, adquiriendo un patrn de cristalizacin en helecho caracterstico. Esta accin est encaminada a facilitar el paso de los espermatozoides a travs del moco cervical. Estimulan el crecimiento de los huesos largos, pero cierran los cartlagos de conjuncin, por lo que a la larga detienen el crecimiento. Estimulan el anabolismo. Acciones de los progestgenos. Son fundamentales para el mantenimiento de la gestacin. Transforman el endometrio uterino, previamente proliferado por la accin de los estrgenos, en un endometrio secretor, con abundancia glandular, lo que posibilita la implantacin del huevo fecundado. Acciones de los andrgenos. Aunque no estn del todo aclaradas, los andrgenos en la mujer, aparte de su papel precursor de los estrgenos, parecen tener acciones estimulantes sobre la libido adems de estimular el anabolismo. Acciones biolgicas de los factores de crecimiento. Las clulas diana para GH e IGF-I parecen ser las granulosas. Tanto la GH como la IGF-I incrementan la sntesis de estrgenos y progestgenos ovricos en presencia de FSH. La GH es capaz, adems, de acelerar la diferenciacin de clulas de la granulosa inducida por FSH y estimular la produccin de IGF-I por el ovario. Tambin aumenta la sntesis de proteoglicanos que, al parecer, desempean un papel en la formacin del antro folicular y en el proceso de atresia. El EGF es capaz de inhibir los receptores para LH inducidos por la FSH y la secrecin de estrgenos e inhibina. Tambin disminuye la respuesta de los andrgenos a la LH en las clulas tecales. Sin embargo, tiene un fuerte efecto mitgeno sobre clulas de la granulosa, que es potenciado por la IGF-I y el TGF-. El TGF- tiene acciones similares al EGF, mientras que el TGF- potencia la accin estimulante de la FSH sobre la sntesis tanto de estrgenos como de progesterona y de inhibina. Sobre la teca, el TGF- inhibe la sntesis de andrgenos.
ENFERMEDADES DE LAS GNADAS
El FGF es un potente mitgeno y tiene actividad angiognica, por lo que puede desempear un papel en el desarrollo folicular.
tado producira, en un momento determinado, una liberacin mxima de dichas gonadotropinas, lo que constituye el pico ovulatorio.
Regulacin de la funcin ovrica

Gonadotropinas hipofisarias. El control de la funcin ovrica se lleva a cabo por las hormonas gonadotrpicas hipofisarias, es decir, la LH, la FSH y la prolactina. Las dos primeras se producen en las clulas basfilas de la adenohipfisis y tienen una estructura glucoproteica, con dos cadenas, alfa y beta. La cadena alfa es comn a ambas, siendo la beta, as como el componente glucdico, especfica de cada una. La prolactina es un pptido producido en las clulas eosinfilas de la adenohipfisis que, adems de sus efectos sobre el sistema reproductor, presenta acciones sobre el metabolismo y el balance hdrico en muchas especies de vertebrados. La LH y la FSH presentan una secrecin pulstil en la mujer, que comienza inicialmente slo durante la noche al aproximarse la pubertad, y una vez pasada sta se mantiene a lo largo de las 24 h, con picos cada 90-120 min durante la fase folicular, y cada 3-4 h durante la fase ltea. Adems de su pulsatilidad ultradiana, ambas gonadotropinas presentan un perfil cclico mensual con valores de FSH ms elevados al final de la fase ltea y comienzo de la fase folicular, y con un pico pronunciado durante la etapa ovulatoria. La LH muestra tambin valores ligeramente ms altos al final de la fase folicular, seguidos de un pico periovulatorio de mayor magnitud que el de FSH y disminucin durante la fase ltea. Si se elimina el funcionamiento ovrico, ya sea por la llegada del climaterio o bien por castracin, la LH y la FSH se incrementan de forma evidente, con un mayor predominio de la segunda manteniendo su carcter de secrecin pulstil. Las acciones biolgicas de la FSH determinan el desarrollo folicular y la produccin estrognica, actuando sobre receptores localizados fundamentalmente en las clulas granulosas. La LH acta sobre las clulas tecales, induciendo la luteinizacin y la rotura del folculo as como la ovulacin. Ambas actan sobre receptores localizados en las membranas celulares mediante la estimulacin de la produccin de AMPc. Es necesario el equilibrio entre la LH y la FSH para conseguir un buen desarrollo folicular y la ovulacin. Si se altera el equilibrio entre ambas, puede haber una mayor produccin andrognica y tendencia a la atresia folicular. Gn-RH o LHRH hipotalmicas. La Gn-RH es un decapptido hipotalmico que regula la secrecin de LH y FSH, por medio de la modificacin de su frecuencia de pulsos. De esta manera, consigue no slo incrementar o disminuir los niveles de ambas gonadotropinas, sino que es capaz de controlarlas por separado. Si se administra Gn-RH a razn de un pulso cada 90 min, se mantienen los niveles de LH y FSH en una proporcin similar a la normal en la mujer. Sin embargo, si se incrementa la frecuencia de administracin hasta cinco pulsos por hora o bien se administra de manera continua, ambas gonadotropinas disminuyen al cabo de varios das. Al parecer, tiene lugar un fenmeno denominado de regulacin negativa de receptores (down regulation) en las clulas gonadotropas hipofisarias, que las hace insensibles al estmulo con Gn-RH. Por el contrario, si se disminuye la frecuencia de administracin de Gn-RH a un pulso cada 3-5 h, se produce una disminucin neta de los niveles de LH con una subida, al menos relativa de los valores plasmticos de FSH. La secrecin fisiolgicamente pulstil de LHRH en el hipotlamo desencadena la liberacin de LH y FSH, pero la magnitud de la respuesta es proporcional al ambiente estrognico. Durante la maduracin folicular hay un incremento continuo de los niveles plasmticos de estrgenos que, por un lado, da lugar a una disminucin de los niveles de LH y FSH circulantes pero, por otro, a un incremento de los niveles hipofisarios de ambas gonadotropinas. La reiteracin del estmulo con Gn-RH en presencia de un pool de gonadotropinas incremen-
Exploracin de la funcin ovrica

Exploraciones indirectas
Exploracin clnica. La exploracin clnica del eje hipotlamo-ovrico incluye el grado de desarrollo de los caracteres sexuales femeninos, las alteraciones cclicas que ocurren en los genitales externos (vagina) e internos (tero, crvix uterino, endometrio, etc.) y tambin las modificaciones que dichos cambios hormonales ejercen sobre el resto del organismo (p. ej., la temperatura basal). Los caracteres sexuales secundarios incluyen un desarrollo mamario armnico y una distribucin apropiada de la grasa corporal, as como la distribucin femenina del vello pubiano, con forma de tringulo de base superior sin invadir la lnea media. El examen clnico incluye tambin las observaciones sobre un anormal crecimiento de vello corporal, indicativo de una situacin de hiperproduccin de hormonas masculinas. La exploracin de los genitales externos debe incluir la posibilidad de un himen imperforado, una aplasia vaginal o uterina, un tabique vaginal y las caractersticas macroscpicas de la mucosa vaginal y del moco cervical. Citologa vaginal. La extensin vaginal puede informar sobre el grado de impregnacin estrognica de dicha mucosa. Durante los primeros das del ciclo, la citologa vaginal consiste principalmente en clulas precornificadas con ncleos vesiculares y citoplasma basfilo. A medida que aumentan los niveles estrognicos, existe un incremento correspondiente en el nmero de clulas cornificadas de ncleo picntico y citoplasma eosinfilo. Despus de la ovulacin hay una descamacin progresiva, con agrupamiento y plegamiento de las clulas, que adoptan una forma navicular. La proporcin de clulas con citoplasma eosinfilo recibe el nombre de ndice acidfilo, y el de clulas con ncleos picnticos, ndice cariopicntico. Ambos son paralelos y caractersticos de la fase folicular. A su vez, el ndice de clulas plegadas y el de clulas agrupadas son caractersticos de la fase lutenica. Moco cervical. El moco cervical es otra caracterstica fcil de examinar, que refleja directamente la actividad hormonal. Durante la primera fase del ciclo menstrual se observa poca cantidad de moco cervical, que es viscoso y pegajoso, mientras que desde el 8.o al 12.o das del ciclo, aproximadamente, hay un gran incremento de la secrecin mucosa, que aumenta hasta 10 veces en el momento de la ovulacin. El moco es transparente y muy elstico, hasta el punto de que puede estirarse formando hilos. Si una muestra de este moco se deja secar en un portaobjetos, puede observarse un patrn de cristalizacin en forma de helechos. Despus de la ovulacin el moco permanece transparente y elstico hasta aproximadamente el comienzo de la tercera semana, coincidiendo con el incremento de los niveles de progesterona, momento en que se comprueba una disminucin progresiva de su produccin, con un moco poco elstico y poco filante. Durante el embarazo, el moco es espeso y turbio, muy celular y elstico, pero con muy poca filancia. Teniendo en cuenta las propiedades fisicoqumicas del moco cervical y del orificio cervical externo, se pueden determinar con bastante precisin las fases del ciclo. Temperatura basal. En condiciones normales y en las 24 h siguientes a partir del da de la ovulacin, hay un incremento en la temperatura basal de 0,4-0,6 C, que se mantiene durante todo el funcionamiento del cuerpo lteo, para disminuir de nuevo cuando ste deja de funcionar y aparece la menstruacin. Un ciclo menstrual normal presenta un ciclo trmi2149
ENDOCRINOLOGA
co bifsico caracterstico, con temperaturas ms elevadas en la segunda fase. Si existe embarazo, la temperatura se mantiene elevada, reflejando la persistencia del cuerpo lteo. Biopsia endometrial. Se puede determinar si el endometrio se encuentra en fase de proliferacin, es decir, bajo la accin estrognica, o bien en fase secretora por accin progestgena, lo que proporciona informacin sobre la capacidad de secrecin del cuerpo lteo. Es especialmente interesante la tincin para determinar los niveles celulares de glucgeno, que estn relacionados con la actividad progestagnica. Histerosalpingografa. Consiste en la inyeccin de contraste yodado por va vaginal para visualizar los genitales internos. Con ella se pueden medir el tamao de la cavidad uterina y comprobar la permeabilidad de las trompas.
en los niveles de prolactina a lo largo del ciclo menstrual, con valores que oscilan entre 8 y 14 g/L, pero s hay un incremento acusado durante la gestacin y la lactancia, perodo en el que los valores llegan a superar los 100 g/L. Fuera de estas situaciones, niveles de 100 g/L son sugestivos de la presencia de un tumor hipofisario. Debe tenerse en cuenta que hay gran cantidad de frmacos que pueden modificar los niveles de prolactina, por lo que ante cualquier hiperprolactinemia deben investigarse posibles causas patognicas. LH y FSH plasmticas. Los valores normales en la mujer oscilan entre 4 y 8 UI/L para la LH y de 3 a 5 UI/L para la FSH en la primera fase del ciclo. En la fase folicular tarda existe cierta disminucin de los niveles de FSH sin variacin en los de LH. En la etapa periovulatoria se produce un pico de ambas gonadotropinas, que llegan a 60-80 UI/L de LH y 20-30 UI/L de FSH, para descender despus rpidamente hasta valores similares a los de la fase folicular tarda. Es, pues, absolutamente necesario tomar muestras de forma secuencial para valorar el estado funcional. Hay que destacar que a partir de los 45-50 aos existe un incremento fisiolgico de los niveles, tanto de LH como de FSH, que coincide con una disminucin del funcionalismo ovrico. Si coexisten niveles incrementados de LH y FSH plasmticos con valores bajos de estrgenos o sus metabolitos, cabe sospechar un fallo ovrico primario. Si se comprueba una disminucin o la ausencia de ambas gonadotropinas, puede tratarse de un fallo global hipofisario o bien de un fallo hipotalmico. Para hacer el diagnstico diferencial es necesario realizar las pruebas dinmicas que se describen ms adelante. En algunas situaciones patolgicas, como el ovario poliqustico, puede haber niveles bajos de FSH con valores normales o aun elevados de LH por el especial patrn de secrecin de esteroides sexuales. Determinaciones urinarias. Aunque se van abandonando gradualmente, por las dificultades que entraa la recogida de orina de 24 h, por la metodologa complicada y porque la mayora de las veces lo que se determina son metabolitos, sigue teniendo inters. Estrgenos totales urinarios. Los valores varan a lo largo del ciclo menstrual normal. En la fase folicular los niveles son de alrededor de 8-30 g/da, ascienden luego hasta un pico periovulatorio de 30-100 g/da y en la fase lutenica alcanzan los 20-50 g/da. En el embarazo sus valores presentan un aumento notable, sobre todo a expensas del estriol. Pregnandiol. Indica el funcionamiento del cuerpo lteo, y por consiguiente, si ha habido o no ovulacin. En la fase folicular los valores oscilan alrededor de 0,5 mg/da, pero a partir de la ovulacin se produce un aumento hasta 5 mg/da o ms, que se mantiene durante todo el tiempo de vida del cuerpo lteo, para caer finalmente, poco antes de la menstruacin. Durante el embarazo se produce un gran aumento de sus valores.
Exploraciones directas. Determinaciones hormonales

En general, las determinaciones aisladas hormonales carecen totalmente de valor, debindose realizar siempre pruebas seriadas tanto para las medidas plasmticas como para las urinarias. Las hormonas mas importantes para evaluar el funcionamiento de este eje son las siguientes: Estradiol plasmtico. Teniendo en cuenta que sus niveles oscilan de manera notable a lo largo de todo el ciclo menstrual, es absolutamente necesario hacer determinaciones peridicas para observar los cambios. Sus niveles ascienden gradualmente en la primera fase del ciclo, desde alrededor de 20-30 ng/L, hasta valores mximos de 400-500 ng/L en las horas previas a la ovulacin. Seguidamente se produce una disminucin de los valores de estradiol que llegan hasta 150200 ng/L, para subir de nuevo, si bien en menor grado que en la fase folicular, hasta valores de 300-400 ng/L mientras dura el funcionalismo del cuerpo lteo. Al final de la vida de ste se produce una cada, disminuyendo los niveles de nuevo hasta 50 ng/L, o menos, junto con la aparicin de la menstruacin. Progesterona plasmtica. La progesterona presenta valores de alrededor 0,5 g/L a lo largo de toda la fase folicular, para subir inmediatamente despus de la ovulacin hasta alcanzar niveles de 8-25 g/L mientras dura el funcionalismo del cuerpo lteo. Al cabo de 12-14 das disminuye hasta valores prcticamente indetectables coincidiendo con la menstruacin. Reviste especial inters para comprobar no slo los niveles alcanzados sino tambin el nmero de das en que stos se mantienen. 17--hidroxiprogesterona. Este esteroide se ha considerado un indicador, ms o menos vlido, del momento de la ovulacin. Los niveles en fase temprana del ciclo oscilan alrededor de 0,3 g/L, para llegar a 2 g/L en la fase folicular tarda en forma de un pico sincrnico con el de LH y algo retrasado respecto al de estradiol. Tras una pequea cada, los niveles se mantienen alrededor de 1,6-2 g/L durante la fase lutenica. Testosterona plasmtica. En ciertas situaciones de hiperandrogenismo, caracterizadas por virilizaciones con aumento de tamao clitordeo y alteracin ms o menos pronunciada de los genitales externos o bien slo por la existencia de hirsutismo, es conveniente la determinacin de testosterona plasmtica para descartar una hiperproduccin. En condiciones normales sus niveles en la mujer no superan los 0,3 g/L. Prolactina. Tiene gran valor, ya que el incremento de sus valores por la existencia de hiperfunciones idiopticas o tumorales es responsable de gran nmero de alteraciones del eje hipotlamo-hipofisoovrico. No parecen existir variaciones 2150
Pruebas funcionales
Cuando los datos obtenidos de las determinaciones basales no son suficientes para conocer el origen de una alteracin del eje reproductor, es necesaria la realizacin de pruebas de funcin a varios niveles. Pruebas hipofisarias. Prueba del clomifeno. Este compuesto acta estimulando la secrecin de LHRH y, por consiguiente, la de gonadotropinas. Se determinan los niveles de LH y FSH plasmticas, observndose un incremento en ambos a partir del comienzo del tratamiento con 50 mg/da durante 5 das. Con esta prueba se valora la capacidad de respuesta conjunta hipotlamo-hipofisaria. Prueba de la LHRH. Se realiza mediante la administracin intravenosa de 100 g de LHRH y se determinan la LH y la FSH plasmticas. En condiciones normales, el incremento
Hipogonadismo femenino (oligomenorrea o amenorrea) Medida de prolactina Alta Normal
Estudio hipofisario (silla turca)
Medida de estrgenos seriados
Tumor
Ausencia de evidencia de tumor
Bajos
Normales
Medida de FSH
Prueba de gestgenos
Normal o baja
Elevados
Positiva
Negativa
Prolactinoma
Hiperprolactinemia funcional, microprolactinoma
Prueba de HMG
Prueba de estrgenos
Positiva
Negativa
Positiva
Negativa
Prueba de LHRH
Positiva
Negativa
Fallo hipotalmico
Fallo hipofisario
Fallo ovrico primario
Normal?
Fallo de efectores
Fig. 16.84. Pautas de exploracin del hipogonadismo femenino. HMG: gonadotropina menopusica humana; LHRH: hormona liberadora de hormona luteinizante.
mximo se observa a los 30 min, con mayor respuesta de la LH. Sin embargo, en situaciones de infantilismo hipofisario puede llegar a predominar la FSH, lo que sera indicativo de inmadurez del sistema reproductor. La respuesta depende de los niveles estrognicos, por lo que hay gran variabilidad a lo largo del ciclo menstrual, con valores ms bajos en los casos de amenorrea y al comienzo de la fase folicular, y respuestas mayores en el perodo periovulatorio. A veces no se obtiene respuesta aun en presencia de hipfisis normal, por lo que se requiere sensibilizar sta con 3-4 inyecciones diarias de 500 g de LHRH durante 3-5 das y repetir de nuevo la prueba. Una respuesta normal en pacientes que presentan gonadotropinas normales o bajas y estrgenos bajos indicar que es el hipotlamo el responsable del problema. Para asegurar el fallo hipofisario se debe demostrar la incapacidad de respuesta hipofisaria a una administracin de LHRH pulstil (20 g cada 90 min) durante una semana. Pruebas ovricas. Prueba de HMG (gonadotropina menopusica humana) o FSH ultrapura. Se inyectan 5 ampollas de HMG o FSH ultrapura y se determina el estradiol plasmtico o los estrgenos urinarios en los 5 das siguientes. Si el estradiol aumenta por encima de 50 ng/L respecto al valor basal o los estrgenos urinarios son 15 g/da superiores a los precedentes, la prueba se considera positiva.
Con este estmulo es posible separar las alteraciones ovricas primarias (en las que no habr respuesta) de las hipotlamo-hipofisarias (en las que sta es evidente) (fig. 16.84). Estimulacin con HMG/FSH-HCG. Esta prueba diagnstica y, a la vez, teraputica, en casos de infertilidad, combina el tratamiento secuencial con HMG o FSH ultrapura que induce la maduracin folicular, con una administracin de 2.50010.000 UI de HCG cuando el folculo ya se ha desarrollado. De esta forma se inducen la ovulacin y la luteinizacin folicular. La dosis de HMG o FSH ultrapura es variable de una a varias ampollas diarias, durante el tiempo suficiente para alcanzar niveles de 600 ng/L de estradiol o 70-100 g/da de estrgenos totales, momento en que se induce la ovulacin con HCG. Si sta ocurre, pueden detectarse valores de progesterona de 8-20 g/L o de pregnandiol urinario de 3 y 8 mg/da al menos durante 10 das. Pruebas endometriales. Prueba de la progesterona. En una paciente amenorreica hay que determinar si tiene una funcin estrognica residual o, por el contrario, si sta no existe; para ello se utiliza esta prueba, que requiere la administracin de 10 mg/da de acetato de medroxiprogesterona durante 5 das o la inyeccin intramuscular de 50 mg de la misma sustancia en solucin oleosa. En cualquiera de los casos, al cabo de 10 das ocurre un sangrado, de mayor o menor cuanta, que es indicativo de un funcionamiento mnimo del eje hipotlamo-hipofisoovrico, con una pequea produc2151
ENDOCRINOLOGA
cin estrognica. Sin embargo, un resultado negativo no implica la ausencia total de funcionalidad del eje; si no se produce hemorragia de privacin, excluyendo la existencia de una disgenesia de los conductos mllerianos, hay que efectuar una prueba de respuesta combinada a estrgenos y progesterona (fig. 16.84). Respuesta a los estrgenos y a la progesterona. Se administra un preparado combinado durante 5 o 10 das de estrgenos y progestgeno y se observa si se produce una hemorragia por deprivacin en los 10 das siguientes a la interrupcin de su administracin. La no aparicin de dicha hemorragia de deprivacin es indicativa de alteraciones en los genitales internos (fig. 16.84).
ocasiones, la administracin de cantidades masivas de gonadotropinas exgenas puede inducir la maduracin folicular y la ovulacin. La etiologa es desconocida. Menopausia. Fisiolgica. A partir de los 40-45 aos empiezan a producirse alteraciones en el proceso de maduracin folicular y, por consiguiente, muchos ciclos dejan de ser ovulatorios. Los folculos que quedan en el ovario son cada vez menos y, adems, tienen dificultades para madurar. Se establecen perodos de amenorrea cada vez ms largos, hasta que las menstruaciones desaparecen definitivamente. La ausencia de estrgenos determina la aparicin de cortejos vegetativos y emocionales del mismo tipo que los encontrados en la castracin, si bien de menor intensidad en trminos generales por la desaparicin ms gradual de las hormonas sexuales. Son caractersticos los sofocos o llamaradas de calor, que consisten en vasodilatacin regional con enrojecimiento de la piel, sudacin profusa, sensacin de calor en el trax y la cabeza, acompaadas de malestar. Se produce un incremento en los niveles plasmticos de gonadotropinas por falta de la retroalimentacin negativa ovrica, con predominio de la FSH. El endometrio se atrofia y el tero disminuye de tamao. El epitelio vaginal se adelgaza y sus clulas disminuyen el contenido en glucgeno y no se queratinizan. Se produce una disminucin de la aposicin clcica a los huesos, con aparicin de osteoporosis que puede conducir a deformaciones seas (aplastamientos vertebrales) y fracturas (de cuello de fmur). El patrn lipdico se modifica, con mayor elevacin del colesterol y tendencia a los aumentos de la presin arterial. Con frecuencia aparecen alteraciones emocionales, como ansiedad, nerviosismo, irritabilidad y depresiones moderadas. Menopausia precoz. En algunas mujeres la desaparicin definitiva de los ciclos menstruales se produce antes de los 40 aos, sin que exista un origen yatrgeno ni un trastorno detectable, en cuyo caso se la denomina menopausia precoz y suele tener cierto carcter familiar. La sintomatologa es similar a la anterior. Teraputica de la menopausia. Aunque en Espaa todava existe una enorme resistencia a administrar un tratamiento sustitutivo a las mujeres menopusicas, en otros pases civilizados se lleva a cabo en un elevado porcentaje de pacientes. La menopausia est asociada a una gran morbilidad, con frecuente aparicin de muchos de los sntomas mencionados anteriormente, entre los que destacan por su trascendencia las alteraciones cardiovasculares y la osteoporosis estrogenopriva, responsable de un elevado ndice de fracturas. El actual tratamiento de sustitucin es capaz de evitar con xito la mayora de estas situaciones reduciendo la morbimortalidad cardiovascular en un 50%. La existencia de riesgos potenciales en la teraputica con estrgenos es la que ha evitado la mayor difusin de los tratamientos de sustitucin. Estos riesgos incluyen la potenciacin de tumores endometriales y mamarios, alteraciones tromboemblicas, hepticas y de la vescula biliar, pero en su mayor parte se han debido fundamentalmente a una incorrecta utilizacin de los preparados. Hoy se sabe ya que, administrados de manera correcta, pueden evitar la mayora de las alteraciones menopusicas sin aumento de los riesgos. Se deben utilizar estrgenos conjugados por va oral y una dosis de 0,65 mg/da para tratamientos prolongados, que puede disminuirse hasta la mitad o incrementarse como mximo al doble durante perodos de tiempo cortos. Si el tero est intacto, la administracin debe ser discontinua, para evitar proliferacin endometrial excesiva, y complementada con progestgenos del tipo de medroxiprogesterona (10 mg/da) en los 10-12 das finales de cada ciclo estrognico de 20 o 30 das. Entre los ciclos se establecen perodos de 10 das sin tratamiento. Pueden usarse tambin el etinilestradiol o su metil ster por va oral (50-100 g/da) o en parches drmicos, los cuales, al evitar el paso heptico de la administracin oral, permiten disminuir mucho la dosis administrada y evitar los efectos secundarios hepticos.
Alteraciones de la funcin ovrica

Las alteraciones del funcionalismo ovrico pueden clasificarse de manera general en primarias, cuando el trastorno es de origen ovrico, secundarias cuando es hipofisario, por fallo en nivel de las gonadotropinas, terciarias cuando el problema est localizado en el hipotlamo y, por ltimo, cuaternarias si el fallo se sita en los efectores, ya sean los genitales o la piel (p. ej., algunos casos de hirsutismo). En general, y con independencia de su origen, los problemas del eje hipotlamo-hipofisoovrico pueden deberse a una hipofuncin o disfuncin (los ms frecuentes) o a hiperfuncin (mucho ms raros). No debe olvidarse que todo este sistema comienza su funcionamiento a partir de los 12-15 aos, con la aparicin de la pubertad, y finaliza de manera fisiolgica a los 4550 aos, con la llegada de la menopausia. Por todo ello, tambin son posibles las alteraciones por modificaciones de la cronologa de ambos hechos, es decir, retrasos puberales o pubertad precoz y adelantamientos o retrasos en la aparicin de la menopausia.
Alteraciones primarias
Cromosomopatas. Disgenesias gonadales y sndrome de Turner. Vase Trastornos de la diferenciacin sexual, ms adelante. Castracin. Puede ser prepuberal o pospuberal y ocurrir por extirpacin quirrgica, por tratamiento quimioterpico agresivo o por radioterapia abdominal. Si la castracin es prepuberal, no se desarrollarn los caracteres sexuales secundarios femeninos caractersticos. Como no existen estrgenos, la maduracin del sistema seo estar retrasada, persistirn abiertos los cartlagos de crecimiento y la estatura ser elevada, acompaada de proporciones hipogonadales. Si la castracin se produce despus de la pubertad, como suele ocurrir, aparecen rpidamente los sntomas de privacin hormonal sexual, que incluyen atrofia de tero y mamas, sequedad vaginal con dispareunia y todo un cortejo de manifestaciones vegetativas (sofocos, sudacin profusa) y emocionales (depresin, ansiedad e irritabilidad). Aparece tambin amenorrea persistente tras una hemorragia inicial por privacin hormonal, a los pocos das de ocurrir la castracin. Como consecuencia de la falta de estrgenos e inhibina, deja de actuar la retroalimentacin negativa sobre la unidad hipotlamo-hipofisaria y aumentan los niveles plasmticos de gonadotropinas. La presencia de niveles bajos de estrgenos, junto con niveles elevados de LH y FSH, es patognomnica de alteracin primaria ovrica, con independencia de su origen (fig. 16.84). Sndrome del ovario resistente. La mayora de las veces se trata de amenorreas primarias y, ms rara vez, secundarias, con niveles bajos de estrgenos y muy elevados de gonadotropinas, en ovarios aparentemente normales, en los que se evidencia la existencia de una poblacin folicular adecuada. Parece deberse a una disminucin de la sensibilidad de los receptores foliculares, hasta el punto de que, en 2152
No debe llevarse a cabo tratamiento de sustitucin cuando existan antecedentes de tumores dependientes de estrgenos en la mama o el endometrio. En cualquier caso hay que realizar controles anuales que incluyan la presin arterial y los lpidos. Tambin puede utilizarse el tratamiento con calcitonina y calcio para evitar los fenmenos osteoporticos. Asimismo, se ha postulado la posibilidad de emplear hormona de crecimiento por su efecto anablico sobre el hueso, aunque no existe actualmente un acuerdo unnime sobre el tema.
Alteraciones secundarias y terciarias

Amenorreas hipogonadotrpicas. Aunque se han considerado por separado las alteraciones de origen hipofisario y las de origen hipotalmico, y dicha separacin es realizable con una correcta utilizacin de las pruebas dinmicas disponibles como ya se ha sealado, a efectos prcticos se clasifican en un mismo grupo todas las alteraciones que cursan con gonadotropinas bajas, independientemente de su origen. En realidad, y salvo en los contadsimos casos de hipofisectoma qumica o quirrgica, o de tumores hipofisarios con amplia destruccin de su parnquima, la mayora de estas alteraciones son de origen hipotalmico por afectacin de la sntesis o la secrecin de Gn-RH. Aparte de una serie de sndromes congnitos, como el de Prader-Willi (hipogonadismo unido a obesidad, retraso mental e hipotona) o el de Maestre de San Juan-Kallman, en el que el hipogonadismo se asocia a anosmia o hiposmia, de escasa importancia numrica, existe una mayor cantidad de trastornos adquiridos, entre los cuales cabe incluir los tumores hipotalmicos e hipofisarios como el craneofaringioma, las enfermedades granulomatosas (tuberculosis, histiocitosis X y sarcoidosis) o postinfecciosas. En todas ellas la sintomatologa asociada suele ser ms relevante que la alteracin gonadal. Sin embargo, en la mayora de los casos de alteracin hipotlamo-hipofisaria se trata de trastornos funcionales, entre los que destacan por su frecuencia los factores psicolgicos o los nutricionales. En una sociedad muy concienciada por la figura corporal, la prdida de peso es una causa muy frecuente de amenorrea, es decir, de desaparicin de los ciclos menstruales, como indicador de alteracin del eje hipotlamo-hipofisoovrico. Una forma especialmente grave la constituye la anorexia nerviosa, que se da especialmente en mujeres jvenes alrededor de la pubertad y que se asocia a prdidas de peso muy acusadas, que llegan hasta la emaciacin, acompaadas de bradicardia, hipotermia y estreimiento. Tambin cabe destacar las amenorreas que aparecen en deportistas o bailarinas como consecuencia de un exceso de actividad fsica, la consiguiente liberacin de opiceos endgenos y/o de estimulacin del eje hipotlamo-hipofisosuprarenal. Las enfermedades tanto agudas como crnicas pueden tambin desencadenar trastornos de la funcin ovrica, por la situacin de estrs asociado. La sintomatologa de las alteraciones del eje ovrico incluyen desde irregularidades del ciclo menstrual, con menstruaciones frecuentes, hasta su ausencia total, lo que constituye la amenorrea. Cuando la alteracin es prepuberal, aunque se pueden desarrollar parcialmente los caracteres sexuales secundarios, por lo general estn retrasados en el tiempo y no llegan a aparecer menstruaciones, como sntoma de disfuncin ovrica. Se habla entonces de la existencia de una amenorrea primaria. Cuando la alteracin ocurre despus del desarrollo puberal, las reglas, que hasta ese momento ocurran de manera ms o menos regular, desaparecen, en cuyo caso se denominan amenorreas secundarias. La mayora de las amenorreas primarias (60%) tienen un origen congnito y se deben a errores del desarrollo gonadal o de los genitales. En el 40% restante la causa puede ser cualquiera de las mencionadas en el grupo de las alteraciones hipotlamo-hipofisarias. Las pacientes pueden dividirse en varios grupos de acuerdo con la clasificacin de la OMS de 1976, en funcin de sus datos clnicos y de laboratorio.
Grupo I. Fallo del eje hipotlamo-hipofisario. Mujeres amenorreicas con produccin muy disminuida de estrgenos (prueba de progesterona negativa con valores normales o bajos de prolactina, normales o bajos de FSH, y sin lesiones evidenciables en el rea hipotlamo-hipofisaria). Grupo II. Alteracin hipotlamo-hipofisaria. Mujeres con las ms variadas alteraciones del ciclo, que incluyen insuficiencia lutenica, ciclos anovulatorios y amenorrea (con baja produccin endgena de estrgenos y valores de FSH normales o bajos) y sndrome de ovario poliqustico (vase ms adelante). Grupo III. Mujeres amenorreicas con lesin tumoral evidenciable en el rea hipotlamo-hipofisaria y valores normales o bajos de estrgenos endgenos. El tratamiento correspondiente debe encaminarse directamente al tumor. Hiperprolactinemias. Mencin aparte merecen las hiperprolactinemias, sean stas de origen funcional o causadas por microprolactinomas o macroprolactinomas. Asociadas o no a galactorrea, las amenorreas de este origen representan casi el 20% de las que ocurren despus de la pubertad. En este sentido, la determinacin de prolactina plasmtica constituye un elemento de discriminacin importante entre los orgenes de una alteracin de la funcin ovrica, aunque no exista galactorrea (fig. 16.84). Grupo V. Pacientes con hiperprolactinemia y lesiones evidenciables en el rea hipotlamo-hipofisaria que comprometan la funcin de los rganos adyacentes. Grupo VI. Pacientes con hiperprolactinemia sin lesin evidenciable en el rea hipotlamo-hipofisaria. En estos casos debe tenerse presente que, incluso aunque no pueda demostrarse la presencia de un tumor, es muy probable la existencia de un microadenoma, que en caso de embarazo corre el riesgo de activarse. Tratamiento de las alteraciones secundarias. Teniendo en cuenta los conceptos anteriores, en todas las pacientes en las que se evidencien niveles bajos de gonadotropinas como responsables de la situacin de anovulacin, y una vez descartados los problemas ovricos, endometriales o perifricos obstructivos, se instaurar una teraputica conducente a restablecer no slo unos niveles normales de gonadotropinas, sino una dinmica de stas similar a la que ocurre en el ciclo menstrual normal. En los casos de hiperprolactinemia, el tratamiento debe dirigirse a disminuir los valores de prolactina. La induccin de la ovulacin puede efectuarse con frmacos u hormonas que incrementen los niveles de gonadotropinas endgenas o bien mediante la administracin de las propias gonadotropinas de origen humano. Entre las primeras puede utilizarse citrato de clomifeno o Gn-RH, y entre las segundas, HMG, FSH ultrapura y HCG. Citrato de clomifeno. El clomifeno es un compuesto relacionado estructuralmente con el dietilestilbestrol que tiene accin antiestrognica y que incrementa los niveles de gonadotropinas, lo cual conduce a un mayor reclutamiento folicular y, ste, a su vez, determina un aumento de los valores estrognicos. El clomifeno se administra a dosis de 50 mg/da durante 5-8 das, slo durante la primera fase del ciclo, como inductor de ovulacin dando el primer empujn en el proceso de maduracin folicular. Teniendo en cuenta su modo de accin, es lgico que slo pueda emplearse en las pacientes con un hipotlamo capaz de producir Gn-RH, una hipfisis capaz de responder al decapptido y un ovario normal. Gn-RH. Aunque disponible desde los aos setenta, fue a partir de los datos de KNOBIL (1980), quien demostr la necesidad de su administracin pulstil por medio de una bomba de perfusin, cuando se empezaron a obtener buenos resultados. El tratamiento requiere la disponibilidad de una minibomba de perfusin que administre un pulso de 5-20 g de Gn-RH cada 90 min, por va subcutnea. As se consigue un incremento de los niveles de LH y FSH, que a su vez elevan los niveles de estrgenos, con lo que la hipfisis se hace ms sensible al decapptido y libera un pico ovulatorio de gonadotropinas. 2153
ENDOCRINOLOGA
En principio, al mantenerse intacto el eje hipofisoovrico se producen menos problemas de embarazos mltiples, porque se mantienen funcionantes los sistemas de retroalimentacin entre ambas, regulndose la cantidad de FSH. El control del tratamiento se lleva a cabo igual que para clomifeno o gonadotropinas. Gonadotropinas exgenas (HMG, HCG, FSH ultrapura). La HMG o, mejor, la FSH pura, se inyecta diariamente por va subcutnea para estimular el crecimiento folicular; la ovulacin se induce con una inyeccin de HCG. La dosis diaria de HMG o FSH ultrapura depender del grado de respuesta ovrica en ese ciclo. Esta respuesta queda reflejada por el crecimiento de los folculos, acompaado por cambios bioqumicos con incremento de la sntesis y secrecin de hormonas esteroides. En algunos casos de respuesta pobre, recientemente se ha postulado la combinacin de HMG o FSH ultrapura con GH para conseguir el desarrollo folicular. El crecimiento folicular puede visualizarse por ecografa, mientras que la secrecin estrognica puede determinarse directamente, mediante su determinacin en sangre y orina, o indirectamente, a travs de sus efectos en los tejidos diana, como glndulas cervicales o epitelio vaginal. El control del tratamiento sirve para ajustar tanto la dosis efectiva que es capaz de evocar una respuesta ovrica como el tiempo de tratamiento requerido para la maduracin folicular, as como para determinar el momento oportuno en que se debe inducir la ovulacin con HCG. El seguimiento se debe realizar mediante la combinacin de ecografa, examen clnico y determinaciones estrognicas, ya que no existen sistemas de retroalimentacin funcionantes en el ovario. Una vez inducida la ovulacin, la paciente se someter a observacin hasta 7 das despus de la primera inyeccin de HCG, teniendo especial cuidado en examinar el aumento de tamao ovrico, los dolores abdominales o la tensin abdominal. Si no ha habido menstruacin y se mantiene una temperatura basal elevada como mnimo 15 das, se realizar una determinacin de HCG endgena para diagnosticar el posible embarazo. Bromocriptina. La bromocriptina es un agonista dopaminrgico activo por va oral, capaz de disminuir muy efectivamente los niveles de prolactina. Se da a una dosis de 5-10 mg/da por la noche, despus de un perodo en que se administra una cuarta parte de la dosis o la mitad, para evitar las hipotensiones ortostticas. Al disminuir los niveles de prolactina, se restablecen los ciclos menstruales. Cuando el causante es un tumor, ste disminuye de tamao en respuesta al tratamiento.
Los tumores son, en ms del 75% de los casos, unilaterales y palpables. Cursan con valores altos de estrgenos, sin variaciones cclicas menstruales y con gonadotropinas disminuidas por la retroalimentacin negativa correspondiente. En algunos casos, la produccin fundamental es de andrgenos, con aparicin de sntomas de virilizacin e hirsutismo. El tumor ms frecuente es el arrenoblastoma, que aparece en mujeres jvenes de forma unilateral, seguido de los tumores de clulas hiliares en mujeres mayores. En ambos casos el tratamiento es quirrgico, con buen pronstico. Los niveles plasmticos elevados de testosterona, que llegan a alcanzar valores similares a los masculinos, desaparecen despus de la extirpacin.
Hiperfuncin ovrica secundaria

Pubertad precoz verdadera. Cuando se produce una activacin del eje hipotlamo-hipofisario antes de los 9 aos, comienza a estimularse el ovario, producindose crecimiento folicular y, de forma alternante, niveles elevados de estrgenos. Es muy importante hacer el diagnstico diferencial entre la pubertad precoz verdadera y la seudopubertad precoz, no slo por sus aspectos patognicos sino tambin por los clnicos y teraputicos. Mientras que en la seudopubertad precoz suele haber un tumor ovrico o suprarrenal responsable, las pubertades precoces verdaderas son funcionales y benignas en el 90% de los casos. Slo el 10% se debe a tumores con posible compromiso vital, como el pinealoma u otros tumores intracerebrales. Tratamiento de la pubertad precoz. Si su origen es tumoral, la extirpacin quirrgica total debe ser el mtodo de eleccin. En los casos debidos a hiperplasia suprarrenal congnita ha de realizarse un tratamiento de sustitucin con glucocorticoides durante toda la vida de la mujer para que, al inhibir la produccin de CRH-ACTH, disminuya la produccin de andrgenos suprarrenales. Tambin se han utilizado en estos casos los antiandrgenos, como el acetato de ciproterona o el ketoconazol y, ms recientemente, la flutamida. El tratamiento de eleccin en la pubertad precoz verdadera lo constituyen los anlogos de LHRH, que, al detener la produccin hipofisaria de gonadotropinas, conducen a la regresin de los caracteres sexuales secundarios y evitan el adelantamiento de la edad sea, impidiendo el consiguiente acortamiento de la talla final. Se deben preferir las preparaciones dpt de liberacin lenta (Decapeptil,Procrin dpt) con inyecciones mensuales hasta los 12-13 aos, edad en la que se interrumpe el tratamiento y se reinstaura espontneamente la pubertad. Sndrome del ovario poliqustico. Desde un punto de vista clnico se caracteriza por agrandamiento ovrico con mltiples quistes foliculares, hiperandrogenismo y oligomenorrea o amenorrea e infertilidad; asimismo, se acompaa de engrosamiento de las clulas tecales e incremento de la relacin LH/FSH. Su manifestacin ms evidente es el sndrome descrito por STEIN y LEVENTHAL en 1935, pero en realidad constituye un sndrome heterogneo con diferentes posibles etiologas, que puede cursar con obesidad, hiperprolactinemia, con galactorrea o sin ella, y tambin resistencia a la insulina. Hay una elevacin estrognica no cclica, debida a la transformacin perifrica en estrona de la androstenodiona producida en las clulas tecales en respuesta a los niveles continuamente elevados de LH. Los quistes foliculares tienen tambin niveles elevados de inhibina, que podran ser responsables de la disminucin de los niveles de FSH. La reseccin cuneiforme del ovario, utilizada como tratamiento, disminuira la inhibina ovrica al vaciar los quistes y explicara el resultado inicialmente bueno de esta teraputica, por el posible incremento de los niveles de FSH. El origen suprarrenal como dficit parcial de 21-hidroxilasa tampoco puede descartarse. Hirsutismo. En realidad constituye un sndrome heterogneo en el que se asocian orgenes hipotlamo-hipofisarios
Hiperfuncin ovrica
Teniendo en cuenta que los estrgenos ovricos son determinantes del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios femeninos, cualquier causa de hiperfuncin ovrica, independientemente de su origen, que ocurra antes de los 9 aos determinar una situacin de pubertad precoz. Si la hiperfuncin ocurre despus de la pubertad, puede ocasionar hiperplasias endometriales con hemorragias menstruales abundantes y frecuentes, incremento del tamao mamario y, en general, diversas manifestaciones de hiperestrogenismo. Segn su origen, las hiperfunciones pueden clasificarse en primarias o secundarias.
Hiperfuncin ovrica primaria

Est causada exclusivamente por tumores derivados de las clulas granulosas y tecales ovricas con una elevada produccin de estrgenos y/o de andrgenos aromatizables como la androstenodiona, que se transforma en estrona y estradiol en el tejido celular subcutneo y graso. Dependiendo de la edad de la paciente, los sntomas sern de hiperestrogenismo o de seudopubertad precoz, es decir, la aparicin de caracteres sexuales secundarios femeninos antes de los 9 aos, pero sin intervencin de las gonadotropinas, con lo que no existe desarrollo folicular ni ovulaciones. 2154
con hiperfunciones andrognicas suprarrenales e hipersensibilidad de los efectores pilosos a los andrgenos circulantes. Se caracteriza por la aparicin de vello corporal en reas sensibles a los andrgenos, que incluyen extremidades, cara, mamas, tronco y reas perineales. Si el efecto es muy manifiesto se puede acompaar de signos de virilizacin, como alopecia, voz ronca, incremento del desarrollo muscular e hipertrofia de cltoris. Los hirsutismos en los que no es posible establecer la causa, en general los ms frecuentes, y que se deben a fenmenos de hiperrespuesta de efectores o a un incremento de la conversin perifrica de testosterona en dihidrotestosterona, se denominan idiopticos y suelen tener caractersticas raciales. Aparte de stos, la mayora de los hirsutismos tienen una causa ovrica (ovario poliqustico) o suprarrenal (dficit enzimtico). Entre estas ltimas, destaca el dficit de 21-hidroxilasa con hiperproduccin de andrgenos y ausencia de secrecin de cortisol. Se han intentado, sin xito, varios sistemas para hacer el diagnstico diferencial entre ambas entidades, pues la mayora de las veces se puede tratar de una combinacin de factores. Tratamiento del hirsutismo y del ovario poliqustico. Depende fundamentalmente de lo que se pretenda en un momento determinado. Si el objetivo es eliminar los problemas derivados de la hiperproduccin andrognica (hirsutismo, virilizacin), se tratar con anovulatorios combinados con antiandrgenos (glutamida), a dosis de 250-500 mg/da, y/o dexametasona, a dosis de 0,5-1 mg/da por la noche. En los casos de hiperprolactinemia pueden usarse tambin bromocriptina. Si el objetivo es corregir la infertilidad restableciendo los ciclos ovulatorios, se pueden utilizar inductores de la ovulacin. El clomifeno se administra a dosis de 50 mg/da durante 5 das; si no existe buena respuesta de gonadotropinas, se puede incrementar la dosis hasta 100 mg/da. Tambin es posible emplear la administracin pulstil (cada 90 min) de LHRH con bomba, a una dosis de 10-20 g/pulso por va subcutnea o de la dcima parte si es por va intravenosa. La utilizacin de HMG plantea el problema de la aparicin de hiperrespuestas, probablemente por la existencia de niveles elevados de LH previos. Por esa razn, ahora se prefiere la FSH ultrapura, que evita dicho problema. El rgimen de dosificacin es similar al de los otros casos de infertilidad. Tambin puede administrarse un anlogo de la LHRH hasta que se produzca una castracin qumica reversible. Llegado este momento, con ausencia casi total de LH y FSH endgenas, se procede al estmulo con FSH ultrapura, con lo que se consiguen desarrollos foliculares, sin que aparezcan hiperrespuestas ovricas con tanta frecuencia.
combinada limita el crecimiento endometrial y la cantidad y la filancia del moco cervical, lo que constituye una manera muy efectiva de evitar el embarazo, pues se dificulta el paso de los espermatozoides a travs del crvix uterino por la barrera ejercida por el moco cervical espeso. Cuando se interrumpe la administracin de estrgenos y progestgenos despus de 21 das, se produce una disminucin gradual de los niveles circulantes de hormonas sexuales, que lleva, a los 2-3 das, a la aparicin de una hemorragia por deprivacin, similar a la que ocurre durante el ciclo menstrual, al desprenderse el endometrio carente de soporte hormonal.
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Enfermedades del testculo*

Consideraciones anatomofisiolgicas
El testculo tiene dos compartimientos interdependientes, pero estructural y funcionalmente distintos: las clulas de Leydig que producen andrgenos y los tbulos seminferos en los que se lleva a cabo la espermatognesis. Ambas funciones estn bajo control del sistema hipotlamo-hipofisario, y hay pruebas de que existen mecanismos reguladores paracrinos intercompartimentales. Clulas de Leydig o clulas intersticiales. Representan slo el 1-10% del volumen testicular total. Aparecen esparcidas en el tejido intertubular, en grupos, siendo su forma poligonal y su citoplasma eosinfilo, el cual en ocasiones contiene cristaloides (cristaloides de Reinke). Las clulas de Leydig se hallan bajo el control de la LH, siendo su funcin la de sintetizar esteroides, en su mayor parte testosterona. Tbulos seminferos. Estn compuestos por clulas germinales y clulas de Sertoli. Estas ltimas aparecen unidas entre s y constituyen una barrera hematotesticular, que separara el compartimiento basal (en el que se encontraran las espermatogonias), que puede intercambiar libremente nutrientes y metabolitos con los capilares peritubulares, del compartimiento adluminal, prximo a la luz del tbulo seminfero (en el que se encontraran los espermatocitos primarios y otras formas ms maduras) que depende de las clulas de Sertoli para sus intercambios. Adems, las clulas de Sertoli fagocitan los restos celulares que se generan durante la
*E. Vilardell-Latorre
Contracepcin hormonal: anovulatorios

El hecho de que durante el embarazo, a causa de los niveles elevados de estrgenos y progesterona que se producen, se cierre el circuito de retroalimentacin negativa del hipotlamo y la hipfisis, descendiendo hasta valores muy bajos tanto la LH como la FSH, y se interrumpa, como consecuencia, el desarrollo folicular y, por tanto, la capacidad de fecundacin, hizo pensar a G. PINCUS en la posibilidad de inducir embarazos artificiales como medio para bloquear la ovulacin. Como estrgenos de sntesis se utilizan el etinilestradiol y el mestranol y, como progestgenos, el acetato de medroxiprogesterona, los derivados de la 19-nortestosterona y el noretinodrel. En esencia, se trata de mantener niveles elevados de estrgenos y progesterona durante 21 das cada mes, de forma que se ejerza un bloqueo de la secrecin de LH y FSH, a la vez que se mantienen los efectos feminizantes por el propio aporte hormonal exgeno. Al administrarse conjuntamente se impide tambin el efecto estimulante que los estrgenos solos tienen sobre la biosntesis de gonadotropinas hipofisarias, con lo que se impide tambin la posibilidad del pico ovulatorio a mitad del ciclo. Adems, esta administracin
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ENDOCRINOLOGA
Acetato Colesterol en sangre Colesterol 20,22desmolasa Pregnenolona 3-hidroxideshidrogenasa Progesterona 17-hidroxilasa 17-hidroxiprogesterona 17,20-desmolasa Protenas Androstenodiona 17--hidroxideshidrogenasa Testosterona 5--reductasa Dihidrotestosterona Aromatasa Estradiol Otros tejidos Testculo Acciones no dependientes del receptor
Testculo y suprarrenal SHBG T T-5-alfareductasa DHT Receptor andrgeno Aceptores mRNA del ncleo
Fig. 16.86. Mecanismo de accin de los andrgenos en la clula. SHBG: globulinas transportadoras de esteroides; T: testosterona. DHT: dihidrotestosterona.
Fig. 16.85. Biosntesis de esteroides en el testculo y su conversin en tejidos perifricos.
espermatognesis y segregan inhibina y hormona antimlleriana. El ciclo normal de la espermatognesis incluye: espermatogonias progenitoras, espermatocitos primarios, que presentan una divisin meitica, y se transforman en espermatocitos secundarios, en espermtides despus y luego en espermatozoides, que alcanzan su maduracin final y activacin en el epiddimo caudal.
Biosntesis de las hormonas testiculares

El colesterol, esteroide precursor para la sntesis de andrgenos y estrgenos, puede ser sintetizado en la clula de Leydig a partir del acetato o bien proceder del plasma. En las vas metablicas de la formacin de andrgenos en el testculo y su conversin a otras hormonas en los tejidos perifricos (fig. 16.85) se requieren cinco enzimas para llegar a la formacin de testosterona y otras dos que en la periferia son responsables de su reduccin a dihidrotestosterona (DHT) y de su conversin a estrgenos por aromatizacin. Las cuatro primeras enzimas se encuentran tambin en las suprarrenales. La reaccin limitante en la sntesis de testosterona es la conversin de colesterol a pregnenolona por la 20-22-desmolasa, regulada por la LH, que de esta forma controla la esteroidognesis testicular. El testculo tambin secreta androsterona, androstenodiona, progesterona, 17-OH-progesterona y estradiol, pero su principal producto es la testosterona, que es secretada al torrente circulatorio donde circula en su mayor parte fijada a protenas del plasma, principalmente a la SHBG (betaglobulina), a la albmina y a una 1-glucoprotena cida. La relacin testosterona/SHBG es baja en los primeros meses de vida del nio, lo que sugiere escasa significacin biolgica en comparacin con la elevacin de testosterona que se observa en esta poca de la vida. En el hipertiroidismo aumentara la capacidad de fijacin de la SHBG en los dos sexos. El papel de estas protenas fijadoras no est totalmente aclarado, aun cuando se cree que podran modular las acciones de los andrgenos. Slo el 1-3% de la testosterona circula en el plasma como testosterona libre. Esta forma y la unida a la albmina son las funcionalmente activas. La testosterona se fija a receptores intracelulares y estimula la transcripcin del DNA. La testosterona y sus metabolitos activos son excretados fundamentalmente por la orina como metabolitos inactivos. Los andrgenos son tambin metabolizados hacia derivados 2156
sulfato y glucurnidos, relativamente inactivos. Este tipo de metabolismo ocurre sobre todo en el hgado. Slo un tercio de los 17-cetosteroides (17-KS) urinarios procede de la testosterona testicular. La testosterona presenta una doble metabolizacin perifrica muy importante. En primer lugar, desarrolla una reduccin irreversible por la 5--reductasa, convirtindose en DHT, que es mucho ms potente que la testosterona. Se produce fundamentalmente en los tejidos de los rganos reproductivos del varn y en la piel, donde estimula el crecimiento y la divisin celular y es responsable de la diferenciacin sexual masculina. En segundo lugar, por aromatizacin, la testosterona se convierte en estradiol en los tejidos perifricos de ambos sexos: cerebro, hipotlamo, hipfisis, mamas y tejido adiposo. Hay que tener presente que pequeas cantidades de DHT y de estradiol pueden ser secretadas directamente por el testculo normal. Cuando la secrecin de gonadotropinas es muy elevada, la cantidad de estradiol que segrega el testculo est muy aumentada.
Acciones de los andrgenos

Entre sus acciones se incluyen la formacin del fenotipo masculino durante el perodo prenatal de diferenciacin sexual, el desarrollo y la maduracin de la funcin sexual con la aparicin de los caracteres sexuales y la iniciacin y el mantenimiento de la espermatognesis siguiendo a la pubertad. Los efectos andrognicos son ejercidos sobre los rganos diana que tienen un receptor proteico de alta afinidad en el citosol. La testosterona entra en la clula por difusin pasiva y, dentro de ella, puede ser reducida a DHT por la enzima 5--reductasa (fig. 16.86). La testosterona o la DHT se fijan a un receptor especfico que se encuentra en el citosol, formando un complejo que entra en el interior del ncleo y se fija a aceptores especficos dentro de los cromosomas. En ellos estimula la sntesis de nuevo RNA y, por tanto, la sntesis proteica. Los tejidos cuyo origen embriolgico lo constituye el seno urogenital son particularmente dependientes de las acciones del complejo DHT-receptor. El complejo testosterona-receptor regula la secrecin de gonadotropinas y, en la fase de diferenciacin sexual, es responsable de la estimulacin del conducto de Wolff. Las acciones anablicas generales de los andrgenos sobre hueso, msculo, piel y cerebro se inducen por ambas, la DHT y la testosterona.
Control hormonal de la funcin testicular

La funcin de las clulas de Leydig se encuentra bajo el control de la LH hipofisaria. La membrana posee receptores
de alta afinidad para la LH; su fijacin induce una serie de cambios, con aumento del contenido intracelular de AMPc y de GMP, fosforilacin de protenas intracelulares y cambios en los fosfolpidos de la membrana y en los canales del calcio, cuyo resultado final es la activacin de la reaccin limitante de la esteroidognesis testicular. La exposicin prolongada o excesiva de LH produce en las clulas de Leydig una desensibilizacin, con disminucin del nmero de receptores. Al parecer, la FSH podra estimular tambin la sntesis de testosterona, aumentando el nmero de receptores para la LH de las clulas de Leydig. Si bien en la hipfisis la testosterona puede convertirse en DHT, al parecer, es aqulla la que ejerce un control de la secrecin de LH por medio de un mecanismo de retroalimentacin negativo. Se acepta que la testosterona podra regular en el hipotlamo la sntesis y secrecin de LHRH. Es bien conocida la pulsatilidad de la secrecin de LH, consecuencia de la secrecin endgena intermitente de LHRH, cuya amplitud y frecuencia varan considerablemente en diferentes circunstancias. La secrecin de testosterona tambin es variable y presenta cierto ritmo circadiano, siendo los niveles ms altos por la maana. La secrecin hipotalmica de LHRH es estimulada por catecolaminas e inhibida por pptidos opioides. La espermatognesis est controlada por la FSH mediante su accin sobre las clulas de Sertoli, que es necesaria para su iniciacin y mantenimiento. Tambin interviene en su regulacin la testosterona, siendo absolutamente necesaria la existencia de concentraciones intratesticulares altas de esta hormona. Esto se consigue gracias a la proximidad fsica de la clulas de Leydig, que se encuentran en el intersticio junto a los tbulos seminferos, y tambin merced a la sntesis por las clulas de Sertoli de una protena transportadora de andrgenos (ABP) que facilita el mantenimiento de elevadas concentraciones en la luz del tbulo. Las clulas de Sertoli producen tambin una hormona no esteroide, la inhibina, que regulara la secrecin de FSH. La inhibina, parcialmente homloga al TGF- y al factor de inhibicin mulleriano, es una glucoprotena formada por dos cadenas, alfa y beta. La unin de dos cadenas beta de inhibina aislada de fluido folicular porcino presenta capacidad de estimular in vitro la liberacin de FSH. La produccin de inhibina es aumentada por los andrgenos en forma dependiente de la dosis. Para algunos, este aumento sera bloqueado por la ciproterona. Esta hormona sera liberada en la ltima fase de la espermatognesis, lo que se acompaara de una disminucin de los niveles de FSH. Cuando se afecta la funcin tubular, las clulas de Sertoli no producen inhibina y aparece una elevacin de la FSH. Sus concentraciones son ms bajas en los ancianos. En el hipogonadismo hipogonadotropo masculino tambin son ms bajas y su respuesta a la administracin de HCG puede ser predictiva de la respuesta espermatognica a la administracin de gonadotropinas. La inhibina aumenta durante la gestacin y sus niveles son indetectables despus de la menopausia y de la castracin. En los tumores ovricos de clulas de la granulosa aumentan mucho sus concentraciones y pueden constituir un buen marcador tumoral en estos casos para detectar recidivas aun antes de que aparezca evidencia clnica.
entre 400 y 1.000 ng/dL (1.386 y 3.467 nmol/L); en los nios sus valores son muy bajos, inferiores a 20 ng/dL (69 nmol/L), elevndose rpidamente al iniciar la pubertad. La dihidrotestosterona se mide tambin por RIA y en el adulto su valor normal es de alrededor del 10% de la testosterona. Las concentraciones plasmticas de estradiol son muy bajas en los varones, oscilando entre 20 y 40 pg/mL (73 y 147 pmol/L); en su mayor parte son de origen extraglandular. Existen mtodos comerciales para la dosificacin de la protena transportadora de esteroides (SHBG), lo que permite valorar el nivel de hormona libre biolgicamente activa. La dosificacin de gonadotropinas se realiza tambin por RIA y los valores normales deben ser establecidos por cada laboratorio segn el estndar de referencia y el anticuerpo utilizado. Las concentraciones varan mucho de un momento a otro debido a la secrecin pulstil que presentan. Se debe sealar que para efectuar una interpretacin correcta de un resultado es necesario medir las concentraciones concomitantes de testosterona. De esta manera, unos niveles bajos de esta ltima que se acompaan de niveles bajos de LH implican una alteracin hipotlamo-hipofisaria; en cambio, los niveles bajos de testosterona y elevados de LH sugieren una alteracin gonadal primaria. Teniendo en cuenta que las alteraciones de la secrecin de prolactina pueden inducir trastornos de la funcin gonadal, se aconseja proceder a la determinacin de prolactina, cuyos valores normales no sobrepasan los 20 ng/mL (20 g/L). Las mediciones de FSH, al reflejar la funcin espermatognica, son tiles para su valoracin; el hallazgo de niveles elevados traduce una lesin tubular.
Pruebas de estimulacin hormonal

En algunos casos en los que los niveles hormonales basales no son diagnsticos puede ser til la realizacin de pruebas de estimulacin. El clomifeno, un compuesto utilizado para inducir la ovulacin en la mujer, permite estudiar la integridad del eje hipotlamo-hipofisotesticular; al fijarse en los receptores esteroides hipotalmicos bloquea el mecanismo de control negativo que ejerce la testosterona, con lo cual se elevan los niveles de LH y FSH. En el varn, la administracin de 50 mg 2 veces al da durante 7 das duplica los valores basales de LH. La respuesta de LH y FSH a la administracin de LHRH es vlida para investigar el eje hipofisotesticular. La dosis habitual es de 100 g, por va intravenosa, que produce un incremento superior al 300% de LH y del 100% de FSH. La prueba de estimulacin con gonadotropina corinica (HCG) sirve para valorar la funcin de las clulas de Leydig, cuyo conocimiento es difcil antes de la pubertad. Es una prueba til para determinar la presencia de un testculo funcionante. Se han utilizado diferentes pautas, con dosis que oscilan entre 1.000 y 5.000 U/da en inyeccin intramuscular por perodos de 1-4 das. Dosis de 2.000 U de HCG producen una respuesta testicular mxima, por lo que suele administrarse dicha dosis durante 4 das determinndose la testosterona antes y 24 h despus de la ltima inyeccin. Las respuestas son variables y, en nios prepuberales sanos, suelen obtenerse valores alrededor de 300 ng/dL (1.040 nmol/L). A veces es necesario prolongar la estimulacin y administrar 2.000 U 2 veces por semana. Aun cuando no se ha demostrado que sea especfico para el diagnstico de tumores testiculares feminizantes de clulas de Leydig, la prueba de la HCG con determinacin de estradiol al tercer da puede ser til en el diagnstico diferencial de una ginecomastia, sobre todo si se asocia a la determinacin de gonadotropinas basales y post-LHRH.
Exploracin funcional del testculo

Mediciones hormonales
En la actualidad, la mayora de las hormonas se miden en plasma o en suero, reemplazando las determinaciones urinarias. La testosterona se mide por radioinmunoanlisis (RIA) y, debido a las oscilaciones diurnas y a su secrecin de tipo pulstil, se recomienda obtener las muestras de sangre para su determinacin a partir de una mezcla de pool de tres alcuotas obtenidas de tres extracciones de sangre realizadas con intervalos de 20 min. En el adulto, su valor normal oscila
Anlisis del semen

Los eyaculados obtenidos por masturbacin se recogen en recipientes adecuados y despus de 48-72 h de abstinencia. Deben examinarse antes de transcurridas 2 h, determinndose la morfologa y la motilidad: el volumen del eyaculado tiene que ser superior a 2 mL y con un recuento de espermato2157
ENDOCRINOLOGA
zoides cuyos lmites normales son 20 a 100 millones/mL. Como el ciclo de maduracin espermtica completa se prolonga 70-90 das, la obtencin de muestras cada 6-8 semanas permite establecer el carcter transitorio o permanente de un defecto determinado. En la mayora de los casos, son necesarias tres o ms eyaculaciones para poder establecer la normalidad del semen.
la resolucin del cuadro agudo. En la exploracin, ambos testculos o slo uno de ellos puede aparecer ms pequeo y blando. Si existe oligospermia se hallarn niveles elevados de FSH, junto con concentraciones normales de LH y testosterona. La gonorrea, la tuberculosis, la lepra, la brucelosis, la les y tambin, en zonas de infestacin, algunas parasitosis como filariasis y bilharziasis pueden provocar orquitis e inducir fallo testicular.
Evaluacin del volumen testicular

La medida normal del testculo adulto es de 4,5 cm de longitud (3,5-5,5 cm) y su volumen de 12-25 mL. Es importante tener presente que, en el adulto, su tamao no se modifica con la edad. Cuando se producen lesiones tubulares pospuberales, los testculos se palpan ms pequeos y blandos, ya que los tbulos seminferos representan casi el 90% del volumen total. Si la lesin fue prepuberal aparecen de forma caracterstica, pequeos y duros.
Irradiacin
Las lesiones inciden sobre todo en los tbulos seminferos, siendo reversibles los efectos cuando las dosis son pequeas; sin embargo, la recuperacin total puede demorarse aos, incluso ms de cinco para dosis de 400-600 rad. Asimismo, la utilizacin de dosis muy altas de radioyodo puede producir oligospermia y azoospermia. Con el empleo de dosis altas puede establecerse una esterilidad permanente. Raras veces se produce dficit permanente de la funcin esteroidognica.
Biopsia testicular
En casos concretos la biopsia puede ser til, por ejemplo, en pacientes con oligospermia y azoospermia, si no se observa una elevacin de la FSH, y tambin para reconocer casos de sndrome de Klinefelter, en los que la alteracin cromosmica aparece limitada al testculo. En estos casos es necesario hacer cultivo del tejido obtenido por biopsia con el fin de confeccionar el cariotipo.
Frmacos
Los agentes alquilantes y otros anticancergenos inducen lesin tubular. La ciclofosfamida produce, prcticamente en todos los casos, azoospermia u oligospermia, que suele ser reversible, normalizndose la funcin en la mitad de los casos dentro de los 3 aos de su interrupcin. Se ha sugerido que la supresin de la funcin testicular con anlogos de LHRH podra proteger al testculo de la toxicidad de los citostticos pero no se ha demostrado. Tambin otros muchos frmacos que interfieren en la sntesis de testosterona, que bloquean su accin o que inhiben la secrecin de gonadotropinas, alteran su sntesis y afectan la funcin espermatognica. El ketoconazol inhibe la sntesis de testosterona y tambin la esteroidognesis suprarrenal. La espironolactona bloquea la esteroidognesis, la ciproterona bloquea el receptor citoplasmtico de los andrgenos, y ambos producen hipogonadismo. La flutamida, derivado no esteroide de la toluidina, inhibe la fijacin nuclear de los andrgenos, al igual que la anandrona o RU23908, con lo cual impiden la accin biolgica de los andrgenos. Se han utilizado en el tratamiento del cncer de prstata junto con anlogos de LHRH. Un inhibidor de la 5--reductasa (finasteride), al bloquear la formacin de DHT, induce involucin prosttica. La ciproterona inhibira asimismo la secrecin de gonadotropinas, como al parecer lo hace la medroxiprogesterona. Ciertos frmacos, como las fenotiazinas o la metoclopramida, aumentan la secrecin de prolactina y, de esta forma, interfieren en la liberacin de gonadotropinas. La exposicin a otros agentes txicos, como insecticidas, tiene efectos txicos para la espermatognesis, al igual que ciertos metales como el cadmio y el boro. El plomo puede afectar crnicamente la funcin de las clulas de Leydig, interfiriendo en la sntesis de testosterona. Otros frmacos, como propranolol y guanetidina, pueden disminuir la potencia sexual. El alcohol tiene efectos txicos sobre la esteroidognesis testicular y la espermatognesis. En los individuos que toman marihuana, herona o metadona se encuentran concentraciones bajas de testosterona, y en pacientes tratados con amiodarona se han comprobado su acumulacin en el testculo y concentraciones muy altas en el semen, si bien no se conocen sus efectos sobre la funcin reproductora. El consumo abusivo de anablicos esteroides por deportistas puede provocar disminuciones del volumen testicular hasta del 20% y un descenso de la produccin de esperma hasta del 90% o ms. Estos individuos presentan elevaciones de estradiol comparables a los valores encontrados en mujeres frtiles (por aromatizacin de los andrgenos a estrgenos) y es frecuente que desarrollen ginecomastia, en particular los levantadores de pesas.
Exmenes por mtodos de imagen

En casos de genitales ambiguos, la ecografa es til para determinar la existencia y la localizacin de los testculos. Los que presentan una situacin retroperitoneal son difciles de visualizar, por lo que tambin puede ser til la tomografa computarizada (TC). Los situados en los labios y en el conducto inguinal son habitualmente fciles de identificar. El varicocele es una causa comn de disfuncin testicular, que compromete la fertilidad; no existe correlacin entre el volumen del varicocele y el grado de afectacin testicular. El diagnstico clnico es fcil si se palpa el varicocele, siempre con el paciente en ortostatismo. Cuando no se palpa, los mtodos diagnsticos ms tiles son la termografa escrotal y la venografa retrgrada de la vena espermtica interna.
Alteraciones de la funcin testicular en el adulto

El hipogonadismo es la alteracin ms frecuente dentro de las afecciones testiculares. Se lo define como un fallo de la funcin testicular, que puede ser global, afectando la funcin esteroidognica y la reproductora, o parcial, comprometiendo slo esta ltima. En la mayora de los casos la lesin testicular es primaria (hipogonadismo primario); con menor frecuencia es secundaria a una lesin hipofisaria o hipotalmica con alteracin de la secrecin de gonadotropinas y/o LHRH (hipogonadismo secundario). En ambos casos el cuadro puede aparecer antes de la pubertad, siendo congnito o adquirido, o despus de la pubertad en el individuo adulto ya desarrollado.
Orquitis
Una de las orquitis ms frecuentes es la que puede aparecer en la parotiditis epidmica; es una complicacin rara en el nio y muy frecuente en el adulto (25% de casos). En dos tercios de los pacientes es unilateral. La inflamacin y el edema de la glndula pueden conducir a la hialinizacin y esclerosis de los tbulos seminferos, con oligospermia residual. El grado de atrofia no siempre es proporcional a la gravedad de la orquitis y se establece 1-6 meses despus de 2158
Enfermedades neurolgicas
La distrofia miotnica de Steinert es un trastorno heredofamiliar que se acompaa de miopata miotnica, cataratas, alopecia y trastornos en el ECG, entre otros. Aparece una esclerosis tubular pospuberal con fallo espermatognico y, con menor frecuencia, de la esteroidognesis; aproximadamente el 80% de estos pacientes presentan disminucin del volumen testicular. Las lesiones de la mdula espinal capaces de producir parapleja pueden afectar en forma definitiva la funcin espermatognica.
Enfermedades hepticas y renales

Los pacientes con cirrosis heptica presentan una disminucin de los niveles de testosterona total y libre, a pesar de la frecuente elevacin de las concentraciones de SHBG. Si bien los niveles de LH suelen ser ms altos que los normales, no lo son proporcionalmente al dficit andrognico concomitante. Los valores de estradiol en estos enfermos son normales o altos, debido a la extraccin heptica insuficiente de androstenodiona que, por conversin perifrica, determina la formacin de estrona y estradiol. Probablemente el exceso de estrgenos justificara, en parte, la respuesta testicular disminuida a la administracin de HCG. La esterilidad y la atrofia gonadal no son raras en estos enfermos. En la insuficiencia renal crnica es frecuente encontrar tasas bajas de secrecin de testosterona, junto con elevaciones de la LH. La hemodilisis o el trasplante renal mejoran la sntesis de testosterona y tambin la espermatognesis. Es posible que el mal estado nutricional en la insuficiencia renal crnica pueda ser un factor importante en la alteracin testicular, ya que en los estados de desnutricin proteicocalrica se observan alteraciones similares.
Fallo testicular autoinmune

No aparece como un fallo aislado, sino asociado a otros trastornos endocrinos configurando el sndrome autoinmune poliglandular tipo II (insuficiencia suprarrenal, enfermedad tiroidea autoinmune y diabetes mellitus tipo I) o bien el sndrome autoinmune poliglandular tipo I (hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal y candidiasis). Asimismo, puede asociarse a otras afecciones no endocrinas (anemia perniciosa, vitligo y hepatitis crnica activa). Es menos frecuente el fallo ovrico. Puede tambin aparecer asociado a hipopituitarismo y a enfermedad de Graves-Basedow. El examen histolgico testicular revela la infiltracin linfoctica y suelen encontrarse anticuerpos circulantes contra la membrana basal testicular.
Fig. 16.87. Sndrome de Klinefelter.
Aplasia de clulas germinales

Los pacientes con aplasia de clulas germinales aparecen normalmente virilizados, con testculos ms pequeos, y presentan infertilidad por azoospermia. Los tbulos seminferos son ms delgados, slo contienen clulas de Sertoli y no hay fibrosis tubular. Antes de la pubertad se han encontrado algunas clulas germinales en la biopsia. Las concentraciones de LH y de testosterona son normales, pero la respuesta de sta a la HCG es subnormal y la FSH se halla elevada. Es un cuadro raro y la dotacin cromosmica es generalmente XY.
Sndrome de Klinefelter
Hipogonadismos primarios
Anorquia o agenesia testicular
Ms del 50% de estos pacientes se describen como individuos fenotpicamente masculinos, lo que implica que durante el desarrollo fetal existi secrecin de testosterona. Suelen presentar un microfalo y pueden desarrollar ginecomastia. Si el fallo gonadal se produjo durante el desarrollo fetal, las manifestaciones son muy variadas, con fenotipos femeninos o con genitales externos masculinos, pero coexistiendo restos de oviductos.
Se trata de una anomala del sexo cromosmico que ocasiona una de las formas ms frecuentes de hipogonadismo masculino y esterilidad. Estudios de extensiones bucales en el recin nacido y en la poblacin adulta masculina han revelado una incidencia de 1/400-500. El sndrome de Turner con cariotipo 45 X, aunque frecuente (alrededor de 1/2.700 recin nacidos vivos fenotpicamente femeninos), presenta una incidencia mucho menor. Con las tcnicas actuales de reconocimiento del sexo mediante la amniocentesis se pueden detectar estos sndromes durante el segundo trimestre de la gestacin. Cuadro clnico. La forma clsica del sndrome de Klinefelter (fig. 16.87) se caracteriza por la existencia de testculos pequeos y duros en el adulto, con un dimetro longitudinal a menudo inferior a 1,5 cm (media 2,5 cm) con azoospermia, ginecomastia y elevacin de las gonadotropinas plasmticas. Con frecuencia estos pacientes presentan retraso mental o trastornos de adaptacin social. En nios y adolescentes, el sndrome puede sospecharse por la presencia de testculos muy pequeos y genitales externos tambin pequeos (fig. 16.88), con alargamiento de 2159
Sndrome de Noonan (Turner masculino)

Es un trastorno autosmico recesivo, que aparece tambin en mujeres y cursa con los estigmas propios del sndrome de Turner: talla baja, hipertelorismo, implantacin baja de las orejas, cuello corto, trax en escudo, cbito valgo, etc. No es raro el retraso mental. La funcin de las clulas de Leydig puede ser normal y la criptorquidia es frecuente. En ocasiones se asocia a hipotiroidismo.
ENDOCRINOLOGA
visin meitica en el curso de la gametognesis, que en el 60% de los casos ocurrira en la madre y en el 40% en el padre. En los casos de origen materno, la edad avanzada de la madre constituye un factor predisponente. Aproximadamente el 10% de los pacientes presentan un mosaicismo 46 XY/47 XXY; en estos casos el error cromosmico se debe a una falta de disyuncin mittica de un cigoto (vulo fecundado) 46 XY o 47 XXY. En este ltimo caso existira tambin una alteracin en la disyuncin meitica. Las alteraciones endocrinas seran menos graves y, en algunos casos, estos individuos pueden ser frtiles. Las variantes del sndrome de Klinefelter en las que hay cromosomas X adicionales resultan en cariotipos 48 XXXY y 49 XXXXY. En estos casos suele haber retraso mental importante, lesin testicular prepuberal, pene muy pequeo, criptorquidia y anomalas esquelticas. Diagnstico y tratamiento. El diagnstico en un individuo pospuberal es sugerido por el fenotipo masculino, la presencia de ginecomastia y unos testculos pequeos y firmes. La libido y la potencia sexual pueden ser normales o estar algo disminuidas, y el motivo de consulta suele ser la ginecomastia o la esterilidad. El sexo cromatnico es positivo y la dotacin cromosmica ms habitual 47 XXY, si bien pueden encontrarse otras variantes, especialmente mosaicismos. Los niveles de gonadotropinas son elevados, los de FSH constantemente y los de LH pueden alcanzar valores normales altos en relacin con los niveles de testosterona. En edad prepuberal, sus valores basales y postestimulacin con LHRH se hallan dentro del intervalo normal. Con el inicio de la pubertad se elevan de forma progresiva, al mismo tiempo que se pone de manifiesto la capacidad disminuida para secretar testosterona. Los niveles de testosterona en plasma son muy variables, y aun cuando en la mayora de los casos estn por debajo de la media normal, en otros se superponen con los valores normales. Los valores de testosterona libre en la mayora de los pacientes son bajos, y los de SHBG, elevados. Los niveles de estradiol plasmtico son normales o elevados. A medida que avanza la lesin testicular, aumenta la secrecin de estradiol por la estimulacin de LH. La estructura histolgica del testculo se modifica con la edad, pero los cambios tpicos incluyen hialinizacin de los tbulos, ausencia de espermatognesis y aumento de las clulas de Leydig que forman agregados. El tratamiento consiste en la administracin de testosterona cuando hay evidencia de una deficiencia andrognica (p. ej., enantato de testosterona, en dosis de 250 mg cada 2 o 3 semanas). La ginecomastia se corrige quirrgicamente.
Fig. 16.88. Genitales externos en un paciente adolescente afecto del sndrome de Klinefelter.
las extremidades inferiores (en general son altos y, en todos los casos, en relacin con la talla de los padres). Asimismo, suelen comprobarse problemas escolares o trastornos de conducta, muchas veces de tipo depresivo. En el momento de la pubertad, la aparicin de ginecomastia y la coexistencia de testculos pequeos pueden ayudar a orientar el diagnstico. De forma caracterstica, muchos de estos pacientes presentan un crecimiento exagerado de los huesos largos, en especial los de las extremidades inferiores; la relacin entre braza y talla suele ser inferior a 1, mientras que en las formas de hipogonadismo hipogonadotropo (eunucoidismo intenso) la braza es superior a la altura en ms de 5 cm. La ginecomastia es muy frecuente, con una incidencia superior al 50% y, en algunas series, del 76%. La elevada secrecin hipofisaria de gonadotropinas que presentan estos enfermos estimulara la secrecin de andrgenos y estrgenos. Probablemente, la ginecomastia sera secundaria a una relacin aumentada de estrgenos/andrgenos, que se incrementara por aromatizacin de los andrgenos en el tejido adiposo; cabe recordar que la obesidad es habitual en estos enfermos. JACKSON, MULDEL et al afirman que en los individuos con sndrome de Klinefelter y cariotipo 47 XXY, la incidencia de cncer de mama sera la misma que en la poblacin femenina. Tambin presentan mayor predisposicin a desarrollar especialmente tumores de clulas germinales, en particular de origen extragonadal (coriocarcinomas), lo cual se ha relacionado con la presencia de un cromosoma X inactivo. Los tumores de mama de estos pacientes suelen ser adenocarcinomas infiltrantes, con tendencia a desarrollarse centralmente y afectar, sobre todo, el pezn. Asimismo, estos pacientes presentan gran variedad de trastornos, con una incidencia mucho ms alta que la esperada, como trastornos mentales, anomalas seas, disfunciones tiroideas, diabetes mellitus, colelitiasis, lcera pptica, trastornos autoinmunes, ceguera para los colores, osteoporosis, hernia inguinal, prolapso de la vlvula mitral y varicosidades. En algunas series tambin se ha encontrado una elevada incidencia de enfermedades del aparato respiratorio, como bronquitis, bronquiectasias y asma. Etiopatogenia. En este sndrome es caracterstica la presencia de un cromosoma sexual extra, siendo el cariotipo ms comn 47 XXY, que se encontrara en la forma clsica de sndrome de Klinefelter. En sta se producira un error en la di2160
Defectos en el desarrollo de los genitales masculinos

Criptorquidia
Constituye uno de los trastornos ms frecuentes de la infancia, durante la cual su incidencia aproximada es del 0,8%. La incidencia en el recin nacido es muy superior, alcanzando el 30% en nios prematuros. Sin embargo, en la mayora de estos casos son testculos retrctiles que descienden definitivamente entre las 6 semanas y los 3 meses de edad. A pesar de la elevada frecuencia de este trastorno, se conoce poco acerca de los mecanismos que intervienen en el descenso fisiolgico testicular, en el que se podran distinguir tres etapas: descenso transabdominal, descenso transinguinal y descenso a la posicin normal escrotal. Muchas son las hormonas que podran estar implicadas en el control del descenso testicular. Se ha pensado que la testosterona fetal, la sustancia inhibidora de los conductos mullerianos, la DHT y el eje hipotlamo-hipofisario tendran algn papel en el proceso. Asimismo, se ha postulado que las fases transabdominal y transinguinal del descenso testicular estaran controladas por hormonas y mecanismos distintos.
En la primera fase, que comprendera el movimiento del testculo desde su posicin inicial abdominal posterior hasta el anillo inguinal interno, la regulacin correra a cargo de la sustancia inhibidora de los conductos de Mller y se producira antes de las 12 semanas de gestacin. La segunda fase de descenso, desde el anillo interno inguinal hasta el escroto, sera dependiente de los andrgenos y ocurrira en el tercer trimestre. Para explicar la criptorquidia en individuos con funcin testicular normal se ha sugerido que en estos casos existira un retraso en el desarrollo del eje hipotlamo-hipofisotesticular en el perodo perinatal, y una mejora espontnea posterior, que conducira a una virilizacin normal en la pubertad. Muchos estudios dirigidos a determinar los niveles de gonadotropinas en estos pacientes parecen demostrar un dficit transitorio de LH que podra ser la causa de la falta de descenso testicular. Los testculos criptorqudicos se pueden dividir en: a) retrctiles, que se encuentran intermitentemente en la ingle; b) detenidos de forma permanente en la ingle; c) intrabdominales, y d) en la parte alta del escroto. Para establecer el diagnstico debe realizarse una exploracin fsica cuidadosa en un ambiente a temperatura adecuada, evitando el fro, y con el paciente en ortostatismo y en decbito. En muchos casos es til practicar la palpacin de las bolsas, presionando la pared abdominal inferior o durante el curso de la maniobra de Valsalva. La exposicin materna a estrgenos exgenos podra ser un factor de riesgo. Criptorquidias bilaterales aparecen asociadas a diferentes cuadros de hipogonadismos, sndrome de Noonan, sndrome de Reifenstein, hipogonadismos hipogonadotropos, etc. En estos ltimos su presencia implica peor pronstico para recuperar la funcin reproductora con el tratamiento. La orquiopexia es el tratamiento de eleccin en la criptorquidia. Alrededor del 10% de los tumores testiculares inciden en glndulas criptorqudicas. Se ha utilizado la administracin de HCG en inyeccin intramuscular y, ms recientemente, LHRH intranasal para corregir la criptorquidia. Algunos estudios concluyen que el tratamiento hormonal es en la mayora de los casos inefectivo para conseguir el descenso testicular en los testculos verdaderamente criptorqudicos y slo sera efectivo en producir el descenso de testculos retrctiles. El tratamiento quirrgico suele indicarse en la actualidad antes de la edad escolar. Para algunos autores sera demasiado tarde y afirman que si quiere preservarse la fertilidad del testculo, la orquiopexia debe realizarse antes de los 2 aos. No hay que olvidar, sin embargo, que en esta edad las dificultades tcnicas de la operacin son mayores y, por tanto, aumentan el riesgo de lesin y de atrofia testicular tras la orquiopexia per se. Por otra parte, tambien hay que tener presente que la esterilidad es muy frecuente en varones tratados por criptorquidia bilateral, lo que ha sugerido que la malformacin testicular no sera consecuencia de la criptorquidia, sino que ya estara determinada por un desarrollo anmalo.
TABLA 16.51. Causas de infertilidad masculina

Causas testiculares Hipogonadismos hipogonadotropos e hipergonadotropos Sndrome de aplasia germinal Detencin de la espermatognesis Varicocele Criptorquidia Trastornos inmunolgicos Epididimitis, prostatitis Causas postesticulares Defectos congnitos de los conductos deferentes, el epiddimo y las vesculas seminales Sndrome de Young Sndrome de las clulas inmviles (espermatozoides inmviles) Vasectoma
cidos varones cuyas madres haban ingerido progestgenos durante la gestacin; sin embargo, en la mayora de los casos aparece como una anomala de causa desconocida, cuyo tratamiento se basa en su correccin quirrgica.
Infertilidad masculina
Se calcula que el 10% de los matrimonios son estriles, y que en el 40-50% o ms de los casos la infertilidad es masculina (antigua impotencia generandi). Un hombre es infrtil cuando es incapaz de fertilizar un vulo. En ms de la mitad de los casos de azoospermia o de oligospermia profunda no se puede precisar el origen, a pesar del gran nmero de causas de esterilidad masculina que se han podido identificar. Descartadas las causas derivadas de cualquier tipo de trastorno en el coito, como impotencia, defectos en la eyaculacin (prematura, retrgrada), relaciones muy espordicas, etc., entre las causas ms comunes (tabla 16.51) destacan las hipotlamo-hipofisarias, que cursan con una disminucin de las concentraciones plasmticas de LH y FSH (vase Enfermedades del sistema hipotlamo-hipofisario). Cabe citar aqu las hiperprolactinemias que se asocian a impotencia coeundi, disminucin de gonadotropinas y de testosterona, la administracin de frmacos que inhiben la secrecin de ambas gonadotropinas, LH y FSH (medroxiprogesterona, estrgenos, andrgenos), o slo de la FSH, como ocurre con la difenilhidantona. Hay muchos txicos ambientales que afectan la espermatognesis: radiaciones, hidrocarburos halogenados y frmacos o drogas como sulfasalazina, marihuana y alcohol. En el grupo de causas testiculares de esterilidad se incluyen las asociadas a deficiencia andrognica por afeccin de las clulas de Leydig y defecto secundario de la espermatognesis, pero hay muchas otras que cursan con secrecin andrognica normal. Tal es el caso de la aplasia de las clulas germinales o Sertoli cell only syndrome, que se caracteriza histolgicamente por ausencia de espermatognesis y conservacin de las clulas de Leydig y de las clulas de Sertoli. Estos pacientes, por tanto, presentan azoospermia con virilizacin normal. Se cree que la alteracin es congnita en la mayora de los casos, habindose observado este sndrome en hermanos. De todas maneras, se ha descrito tambin en individuos que han desarrollado una orquitis o tenan una criptorquidia. Las concentraciones de LH y testosterona son normales y las de FSH muy elevadas. Este sndrome representa algo menos del 10% de todas las azoospermias. Se han descrito casos de detencin de la maduracin espermatognica, generalmente en la fase de espermtide, de causa no aclarada, si bien se sospecha un origen congnito. El varicocele es una causa frecuente de esterilidad cuyo tratamiento quirrgico produce un 70% de curaciones. Su incidencia en la poblacin general es del 10-15%, y en los individuos estriles del 20-40%. El mecanismo por el cual el varicocele determina cambios en la calidad, el volumen, el recuento o la composicin del semen 2161
Hipospadias
Es una anomala congnita de la uretra y del pene relativamente frecuente (5-8 de cada 1.000 varones recin nacidos vivos), en la que se ha sugerido un posible incremento de su incidencia. Aparece como consecuencia de un fallo en el cierre normal de la ranura uretral fetal. La uretra en el paciente hipospdico termina en la superficie ventral del falo, entre el lugar que normalmente ocupa el meato uretral y el perineo; se distinguen tres tipos segn se site en la superficie ventral del glande, en el pene o en la zona perineoscrotal. Suele acompaarse de cierto grado de contraccin e inclinacin ventral, que tiende a ser ms pronunciada cuando el falo empieza a aumentar de tamao. Se cree que esta malformacin es producida por falta de andrgenos o por algn tipo de resistencia a los andrgenos durante la embriognesis. De hecho, el hipospadias constituye una anomala que se asocia con frecuencia a alteraciones en el desarrollo sexual masculino. Se ha descrito tambin su aparicin en recin na-
ENDOCRINOLOGA
no se conoce con exactitud. Se ha sugerido que el flujo sanguneo retrgrado en la vena espermtica interna por incompetencia valvular, con la dilatacin progresiva del plexo venoso peritesticular, afecta la temperatura de ambos testculos. En el 85% de los casos se localiza en el lado izquierdo. La criptorquidia unilateral se asocia, en un nmero significativo de casos, a alteraciones en la espermatognesis. En un porcentaje muy pequeo de casos se han detectado anticuerpos dirigidos contra el semen. Existiran inmunoglobulinas que se fijaran a la superficie del espermatozoide, pudiendo reconocerse por reaccin mixta antiglobulina y medidas por pruebas de aglutinacin en suero y lquido seminal; al parecer, el tratamiento con prednisona podra ser efectivo en ciertos casos. Algunos pacientes presentaban oclusiones de las vas epididimarias o deferentes. Las infecciones del epiddimo, las vesculas seminales o la prstata tambin son causas de infertilidad. Finalmente, dentro del grupo de causas postesticulares se encuentran las alteraciones del sistema de los conductos excretores. Pueden ser congnitas, con aplasia de los conductos deferentes, el epiddimo y las vesculas seminales, que aparece de forma aislada o asociada a fibrosis qustica y cursa con azoospermia. En algunos de estos casos existira el antecedente de exposicin prenatal a niveles altos de dietilestilbestrol administrados durante la gestacin. Alteraciones adquiridas con obstruccin de los conductos excretores se han descrito en el sndrome de Young, que se acompaa de infecciones crnicas sinusales y pulmonares. El sndrome de los cilios inmviles representa una causa curiosa de esterilidad masculina de origen congnito, que cursa con un defecto en la motilidad de los cilios de las vas respiratorias y de la cola de los espermatozoides; ello origina infecciones respiratorias crnicas y esterilidad por inmovilidad de los espermatozoides; se asocia al sndrome de Kartagener ( situs inversus, bronquiectasias y sinusitis crnica) en el 50% de los casos. El diagnstico de infertilidad masculina exige una exploracin fsica completa: estudio del sentido olfatorio, investigacin de los genitales y caracteres sexuales secundarios, consistencia y tamao testiculares por orquidometra o, mejor, por ecografa, que debe extenderse al estudio de la prstata y las vesculas seminales. Obviamente, hay que practicar un anlisis completo del semen. En el estudio diagnstico de una azoospermia debe incluirse una evaluacin de la funcin endocrina y, si sta es normal, una biopsia testicular. Si el examen histolgico es normal, hay que buscar causas postesticulares (obstruccin o ausencia de los conductos excretores) que justificaran la azoospermia.
(impotencia diabtica, debida a las complicaciones vasculares y neurolgicas) y, por ltimo, las psicgenas. Para la evaluacin de una impotencia hay que realizar una meticulosa historia clnica, a fin de conocer el inicio de la pubertad, la actividad masturbadora y bsqueda de enfermedades orgnicas y psiquitricas, as como la ingesta de frmacos que pueden afectar la ereccin, como ciproterona, butirofenonas, fenotiazinas, litio, derivados tricclicos, antihipertensivos, alcohol o factor de estrs psicosocial, que se asocian a una disminucin de la secrecin de gonadotropinas, de los niveles plasmticos de testosterona y a alteraciones de la espermatognesis. Hay que practicar una exploracin fsica adecuada en busca de anomalas peneanas, como microfalo y esclerosis de los cuerpos cavernosos (enfermedad de La Peyronie), etc., y un estudio hormonal con valoraciones de LH, FSH, testosterona y prolactina, as como investigaciones neurolgicas y vasculares completas: estudios de conduccin nerviosa, pruebas de tumescencia peneana nocturna, prueba de la papaverina en inyeccin intracavernosa, arteriografa del eje hipogastricocavernoso y medicin del ndice de presin arterial peneana, representado por la relacin entre la presin sistlica ms baja en una de las cuatro arterias principales del pene y la presin sistlica en el brazo (los valores en ausencia de defecto vascular son de 0,91 0,07; cuando esta relacin es inferior a 0,65 indica impotencia de causa vascular). La realizacin de todos estos exmenes ayuda a diferenciar las impotencias psicgenas de aquellas de origen orgnico, y su aplicacin sistemtica ha cambiado el concepto que se tena de la rareza de las formas orgnicas, estimadas antes en menos del 10%. Actualmente se acepta que las impotencias orgnicas representan hasta el 50% del total. No hay que olvidar, sin embargo, que en todos los tipos orgnicos de fallo de la ereccin existen diferentes grados de componente psicolgico. El comienzo insidioso de un fallo progresivo de la ereccin, con prdida de las erecciones espontneas matinales y preservacin de la libido, es sugestivo de alguna forma orgnica de impotencia, sobre todo si existen tres o cuatro factores principales de riesgo de lesin arterial: diabetes, tabaquismo, hiperlipemia e hipertensin, que abonaran el componente arterial de la impotencia. Por el contrario, el comienzo brusco de la impotencia para situaciones especficas, acompaado de preservacin de las erecciones espontneas y de las erecciones reflejas asociadas a la fase REM, sera indicativo de impotencia psicgena. El fallo erctil psicgeno se trata con psicoterapia y tcnicas conductuales; en las impotencias orgnicas el tratamiento consiste en la correccin de la causa que la ha provocado, siempre que ello sea posible. En muchos casos, sin embargo, la nica opcin puede ser la aplicacin de prtesis en el pene.
Impotencia coeundi
Tradicionalmente se ha considerado relacionada con problemas de la funcin testicular. Sin embargo, ha quedado bien demostrado que el dficit andrognico es una causa muy rara de impotencia en un varn sano. Se puede manifestar como una incapacidad para obtener o mantener una ereccin, con prdida o disminucin del deseo sexual, ausencia de eyaculacin o incapacidad para alcanzar el orgasmo; estas manifestaciones aparecen de forma aislada o asociadas. La incidencia del trastorno aumenta con la edad: 1,9% a los 40 aos y hasta el 25% a los 65 aos. Con la edad hay una disminucin de la actividad sexual, y muchos varones tienen temor a la impotencia. La ansiedad que se asocia al aumento de la edad puede desencadenar la aparicin de este trastorno. Desde el punto de vista fisiopatolgico cabe distinguir varios tipos de impotencias: las neurgenas (afectacin de la regin sacra y fibras autnomas parasimpticas), las endocrinas (dficit hormonal andrognico, hiperprolactinemias, disfunciones tiroideas), las vasculares (enfermedades vasculares oclusivas, arteriosclerosis), las inducidas por frmacos 2162
Climaterio masculino o andropausia

Se denomina as a la involucin fisiolgica de la funcin gonadal del varn. El envejecimiento se asocia a mltiples cambios en la funcin sexual del varn. Se requiere una estimulacin ms prolongada para conseguir una ereccin completa, y los estmulos fsicos directos llegan a ser ms importantes que los emocionales indirectos. El volumen y la fuerza del eyaculado estn reducidos. Alrededor de los 70 aos, los valores promedio de testosterona tienden a disminuir, aumentando los niveles de SHBG, lo que implica una disminucin de la testosterona libre. Paralelamente, aparece una elevacin progresiva de la LH plasmtica y un aumento de la conversin perifrica de andrgenos a estrgenos, con una relacin disminuida de andrgenos/estrgenos. Su sintomatologa, aunque ms rara, es superponible a la de la menopausia femenina. Hay una tendencia a desarrollar hipertrofia prosttica e, incluso, a veces hipertrofia mamaria. Sin embargo, los cambios en los valores hormonales, que estadsticamente son ms bajos que los niveles medios normales, en general se encuentran dentro de la variacin normal.
Tumores testiculares
Relativamente raros, representan el 1% de todos los cnceres en el varn. Inciden en tres pocas de la vida: en la infancia, en el adulto joven y en el anciano. La mayora de los tumores se originan a partir de las clulas germinales y casi el 95% de ellos son malignos. Se distinguen: seminomas, carcinomas de clulas embrionarias, coriocarcinomas, tumores del saco vitelino, teratomas, teratocarcinomas y formas mixtas. Las gnadas disgenticas que contienen un cromosoma Y y los testculos criptorqudicos tienen mayor propensin a desarrollar tumores (la orquiopexia a edad temprana reduce el riesgo). En las primeras suelen presentarse tumores mixtos tipo gonadoblastomas. La incidencia exacta de cncer en testculos no descendidos es desconocida, aunque se ha estimado que es 20-40 veces ms frecuente que en los testculos normales. En los criptorqudicos se han observado, en muestras bipsicas, clulas germinales atpicas en cuyo caso se considera que existe un seminoma in situ. Hay que tener en cuenta tambin la mayor incidencia de cncer en los testculos contralaterales descendidos de pacientes con una criptorquidia unilateral, lo que sugerira que el cncer testicular podra desarrollarse por un defecto testicular intrnseco. Los gonadoblastomas suelen aparecer entre los 20 y los 35 aos y, a pesar de su carcter maligno, con tratamiento adecuado en la actualidad puede obtenerse la curacin. Los seminomas son los tumores testiculares ms frecuentes. Los carcinomas de clulas embrionarias y los teratomas son ms comunes en la infancia. Los primeros pueden secretar marcadores biolgicos (alfafetoprotena). Los tumores que se originan a partir de las clulas de los cordones sexuales y de la estroma son en general tumores de las clulas de Leydig. Son raros en nios y, con algunas excepciones, benignos. El coriocarcinoma contiene clulas trofoblsticas y, por tanto, produce HCG, que se encuentra muy elevada en el plasma de estos pacientes. La determinacin de la subunidad de la HCG se utiliza como un marcador tumoral especfico de actividad en una cuarta parte de los tumores testiculares, y en el coriocarcinoma es un excelente marcador para el diagnstico y para la comprobacin de la eficacia del tratamiento. La produccin elevada de HCG y de estrgenos puede inducir la aparicin de una ginecomastia, que sera la primera manifestacin del tumor. La produccin elevada de estrgenos y testosterona puede deberse a la secrecin autnoma por parte del tumor (tumores de clulas intersticiales de la estroma). En este caso se inhiben los niveles de gonadotropinas y la produccin hormonal del testculo y se altera la espermatognesis. En general, la principal manifestacin clnica consiste en el hallazgo de una masa testicular indolora. Otras veces, y segn el tipo de produccin hormonal y la edad del paciente, aparecen cuadros de pubertad precoz, de virilizacin o de feminizacin. El tratamiento de los tumores testiculares es quirrgico, seguido de irradiacin y quimioterapia, segn el tipo de tumor y el grado de extensin.
Tratamiento con andrgenos

Est indicado en todas las formas de hipogonadismo hipogonadotropo del adolescente. Tambin se utiliza para inducir la pubertad y conseguir y mantener una virilizacin normal. Este tratamiento es ms cmodo y econmico para el paciente. Existe el riesgo de provocar el cierre precoz de los huesos y comprometer la talla final y no permite obtener fertilidad. La testosterona, en forma de steres de accin prolongada, constituye el andrgeno ms utilizado. El enantato y el cipionato de testosterona consiguen normalizar rpidamente las concentraciones plasmticas de testosterona, induciendo los cambios puberales. En el varn adulto, dosis de 200 mg por va intramuscular cada 2 o 3 semanas permiten normalizar y mantener la virilizacin. En el adolescente con un problema de retraso constitucional del crecimiento y desarrollo, se ha utilizado tambin enantato de testosterona, a dosis de 50 mg cada mes, en tandas de 3 meses y hasta un ao de duracin; con esta pauta de tratamiento algunos autores consiguen aumentar la velocidad de crecimiento sin afectar la talla final e inducir la aparicin de la pubertad. Otros prefieren utilizar un decaonato de testosterona por va oral, a la dosis de 40 mg/da durante 6 meses. Es preferible, por muchos motivos, la va intramuscular, sobre todo porque no induce una supresin prolongada del eje hipotlamo-hipofisogonadal: una dosis de 200 mg intramuscular prcticamente se elimina en poco ms de 15 das, lo que no ocurre con la va oral continuada. La absorcin oral no es total y se requieren dosis 40-50 veces ms altas que las tasas de produccin normal diaria de testosterona (24,5 mmol/da); los preparados por va oral entraan el riesgo de inducir alteraciones hepticas. Se ha ensayado la va transdrmica utilizando parches aplicados a la piel del escroto; aunque se ha demostrado su eficacia, presentan el gran inconveniente de acompaarse de concentraciones muy altas de DHT que, a largo plazo, pueden ejercer efectos indeseables sobre la prstata y otros tejidos. Se ha ensayado con xito la administracin transdrmica a travs de piel no escrotal, alcanzndose concentraciones fisiolgicas de T y de sus metabolitos. Tambin los anablicos esteroides son capaces de estimular el crecimiento e inducir la maduracin sexual en adolescentes con retraso constitucional, aun cuando no se ha demostrado su autntica efectividad y entraan el riesgo de disminuir la talla final. La oxandrolona y la fluoximesterona son los ms utilizados, si bien la primera ha dejado de comercializarse y debe prescribirse en forma galnica, habitualmente a la dosis de 2,5 mg/da durante 3 meses. Cuando se administra a nios con un volumen testicular de 4 mL o ms, induce una aceleracin del crecimiento, que se mantiene (aun cuando no se siga el tratamiento) y se prolonga con la aparicin de una pubertad espontnea. Si el volumen testicular es inferior a 4 mL, la aceleracin que se consigue con el tratamiento no se mantiene y cesa totalmente al interrumpirlo. El tratamiento con testosterona y anablicos esteroides puede producir alteraciones hepticas, como pliosis heptica o colestasis e incluso inducir el desarrollo de tumores hepticos. La testosterona es aromatizada a estradiol en el hipotlamo, la hipfisis, en menor grado en el testculo y, de forma importante, en otros tejidos perifricos, lo que justificara la aparicin de ginecomastia en algunos casos, mucho ms frecuente cuando coexiste una hepatopata. Est contraindicado su empleo en pacientes con cncer de prstata y su beneficio debe valorarse cuidadosamente en los individuos con hipertrofia prosttica y en los ancianos.
Hipogonadismo secundario
El fallo testicular se produce como consecuencia de una alteracin del sistema hipotlamo-hipofisario y puede ser congnito (vase Patologa de la pubertad) o adquirido (vase Enfermedades del sistema hipotlamo-hipofisario).
Tratamiento hormonal del hipogonadismo

Salvo raras excepciones, el tratamiento hormonal sustitutivo es obligado en todas las formas de hipogonadismo, no slo para conseguir la virilizacin, sino tambin para evitar y revertir los trastornos que pueden derivarse del dficit hormonal, como osteoporosis, cambios lipdicos que aumentan el riesgo de enfermedad coronaria, etc.
Tratamiento con gonadotropinas

Se utiliza para inducir fertilidad en los hipogonadismos secundarios. La HCG obtenida de orina de mujeres embarazadas tiene una actividad biolgica similar a la LH hipofisaria y estimula la esteroidognesis; la HMG, que presenta una actividad parecida a la FSH, estimula la espermatognesis y se 2163
ENDOCRINOLOGA
obtiene a partir de la orina de mujeres menopusicas. Cuando se administra slo HMG no se consigue inducir fertilidad, la cual s puede obtenerse en algunos casos utilizando HCG como nico tratamiento. La pauta de tratamiento de la infertilidad difiere segn la edad en que se haya establecido el hipogonadismo. Las formas congnitas o prepuberales requieren la administracin conjunta de HCG (en general 2.000 mU 3 veces por semana) y HMG (75 mU 3 veces por semana). sta se administra cuando las concentraciones de testosterona se han normalizado y cuando el volumen testicular es de 8 mL. Probablemente, al igual que la FSH humana, la HMG se fija a las clulas de Sertoli y quiz tambin a las espermatogonias y, a travs del AMPc, induce la produccin de protenas que son importantes para el control de la espermatognesis, como ABP e inhibina; posiblemente modulara la funcin de las clulas de Leydig. En las formas pospuberales suele ser suficiente la administracin de HCG (1.000-5.000 mU por semana) para conseguir la fertilidad. En los pacientes con criptorquidia, incluso tratada precozmente con orquiopexia, el tratamiento suele fallar y raras veces se consigue la fertilidad. Lo mismo cabe decir de los pacientes que sufren defectos hipofisarios mltiples. Es evidente que cuando existe un hipogonadismo por destruccin de las clulas gonadotropas asociado a hiperprolactinemia deben tratarse ambos trastornos. Se ha postulado que el tratamiento con gonadotropinas resulta ms fisiolgico para inducir el crecimiento y la maduracin puberal en nios con retraso constitucional; sin embargo, las dosis que se utilizan distan mucho de ser fisiolgicas, motivo por el cual se prefiere, cuando sea necesario, instaurar tratamiento con andrgenos.
MALHOTRA A, POON E, TSE W-Y, PRINGLE PJ, HINDMARSH PC, BROOK CGD. The effects of oxandrolone of the growth hormone and gonadal axis in boys with constitutional delay of growth and puberty. Clin Endocrinol 1993; 38: 393-398. MEIKLE AW, MAZER NA, MOELLMER JF, STRINGHAM JD, TOLMAN KG, SANDERS SW et al. Enhanced transdermal delivery of testosterone across nonescrotal skin produces physiological concentrations of testosterone and its metabolites in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 623-628. NIESCHLAG E. Care of the infertile male. Clin Endocrinol 1993; 38: 123133.
Trastornos de la diferenciacin sexual

Fisiologa de la diferenciacin sexual*
El gnero humano presenta una diferenciacin en dos sexos: masculino y femenino. Las diferencias biolgicas entre ambos se establecen en cuatro niveles distintos: sexos gentico, gonadal, genital y psicosocial. La determinacin a cada nivel est condicionada normalmente por la del anterior, y cada uno presenta una cronologa propia en la ontogenia del individuo (fig. 16.89). El sexo gentico se determina en el momento de la fecundacin del vulo por el espermatozoide, segn el cromosoma sexual que contenga el espermatozoide fecundante: un espermatozoide con la dotacin cromosmica 22 + X determinar un cigoto 44 + XX, cuyo sexo gentico es femenino, mientras que un espermatozoide 22 + Y determinar un cigoto 44 + XY, cuyo sexo gentico es masculino. El sexo gonadal se establece en el curso de las primeras semanas de vida embrionaria y depende del sexo gentico. A partir del esbozo de las gnadas primitivas indiferenciadas se forman los ovarios en el sexo femenino y los testculos en el masculino. La diferenciacin del ovario comienza en el curso de la 8.a semana y queda completada hacia la 28.a semana. En ausencia de cromosoma Y, la gnada primitiva, comienza a diferenciarse en ovario. Sin embargo, para la diferenciacin completa del ovario, as como para su mantenimiento, parece necesaria una doble dotacin X. La diferenciacin de la gnada primitiva en testculo depende de la presencia del gonosoma Y. La diferenciacin masculina se inicia por la presencia de un factor determinante del testculo (TDF) codificado por un gen del brazo corto del cromosoma Y, que probablemente corresponde al denominado gen SRY (sex-determining region, Y chromosome). Otros genes parecen tambin intervenir en la diferenciacin completa del testculo, tanto autosmicos como ligados al X. La diferenciacin del testculo comienza algo antes de la del ovario, hacia la 7.a semana de gestacin. La organizacin de la gnada primitiva en cordones da lugar al esbozo inicial de los tbulos seminferos, en los que se diferencian las clulas de Sertoli y las clulas germinales. El intersticio intertubular es ocupado por fibroblastos, que se diferencian en clulas de Leydig con capacidad esteroidognica. La cronologa de la diferenciacin de los dos compartimientos testiculares, as como la regulacin de sus funciones, en cuanto a sntesis y secrecin de sus productos hormonales principales [factor inhibidor de los conductos de Mller (MIF) por parte de las clulas de Sertoli y testosterona por parte de las clulas de Leydig] son esenciales para la diferenciacin del sexo genital. El sexo genital femenino depende del tipo de diferenciacin de los conductos urogenitales primitivos (conductos de Mller y conductos de Wolff), as como del de los tubrculos y seno urogenitales.
*L. Aud Parera
Tratamiento con LHRH

Se ha demostrado que la administracin de LHRH en forma pulstil consigue inducir una maduracin por completo normal, valorada por el nmero de concepciones conseguidas, en el hipogonadismo hipogonadotropo. Con este tratamiento, mucho ms fisiolgico que los anteriores, es posible conseguir el restablecimiento de la secrecin de gonadotropinas y de la funcin gonadal en la mayora de los pacientes, aun en aquellos en los que ha fallado el tratamiento con gonadotropinas. En casi todos los casos, tras la interrupcin del tratamiento reaparece el hipogonadismo; slo en algunos pacientes (quiz los que tienen valores ms altos de la subunidad alfa) persiste una secrecin pulstil de frecuencia y amplitud normales despus de interrumpir el tratamiento, de forma que podra tratarse de dficit incompletos de LHRH. Se administra a dosis de 2 g por va subcutnea a intervalos de 90 min y durante 8 h por la noche y mediante una bomba de perfusin porttil previamente programada. Para el tratamiento de la infertilidad se recomiendan dosis de 15 g cada 90 min por va subcutnea. En el tratamiento de los hipogonadismos hipogonadotropos, el brote de aceleracin del crecimiento en los nios aparece cuando el volumen testicular es de 10 mL, momento en que los cambios en la secrecin de gonadotropinas y esteroides sexuales coincide con cambios en la pulsatilidad de la hormona del crecimiento (aumento de la amplitud de los pulsos).
BURGER HJ. Clinical utility of inhibin measurements. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1.391-1.395. DELEMARRE-VAN DE WAAL H. Induction of testicular growth and espermatogenesis by pulsatile, intravenous administration of gonadotropin-releasing hormone in patients with hypogonadotrophic hypogonadism. Clin Endocrinol 1993; 38: 473-480. HENDRY WF, HUGHES L, SCAMMELL G. Comparison of prednisolone and placebo in subfertile men with antibodies to spermatozoo. Lancet 1990; 35: 85-88. KRANE RJ, GOLDSTEIN I, SENZ DE TEJADA I. Impotence. N Engl J Med 1989; 321: 1.648-1.659.
2164
XX
Sexo gentico
XY TDF
Sexo gonadal Ovarios Testculos Clula de Leydig Conductos de Wolff Conductos de Mller Sexo genital T MIF Clula de Sertoli
Trompa Conductos de Wolff tero Accin sistmica Conductos de Mller
Accin local + receptor andrognico Conducto deferente Vesculas seminales Seno urogenital y genitales externos
Tercio superior de la vagina Seno urogenital y genitales externos 5--reductasa Receptor andrognico
5--reductasa DHT + Receptor andrognico Prstata
Cltoris Labios Dos tercios inferiores de la vagina
Pene Androgenizacin
Utrculo prosttico Escroto
Fig. 16.89. Diferenciacin sexual gentica, gonadal y genital en el feto humano. DHT: dihidrotestosterona; MIF: factor inhibidor de los conductos de Mller; T: testosterona; TDF: factor determinante del testculo.
El sexo genital queda determinado durante la vida fetal por la ausencia de funcin testicular durante fases crticas de la vida fetal. En efecto, en ausencia de MIF, los conductos de Mller se desarrollan constituyendo el tero, las trompas y el tercio superior de la vagina. Asimismo, en ausencia de testosterona de origen testicular, el esbozo de los conductos de Wolff no se desarrolla. Y, por ltimo, la ausencia de testosterona y de su metabolito DHT que actuaran sobre el tubrculo y el seno urogenitales permite la diferenciacin del sexo genital externo femenino (dos tercios inferiores de la vagina, labios mayores y menores y cltoris). La determinacin del sexo genital masculino requiere una secrecin y una accin normales de los dos tipos de hormonas testiculares: el MIF y la testosterona. La secrecin de MIF por las clulas de Sertoli comienza hacia la 8.a semana de la vida fetal. Su estmulo depende seguramente de la FSH hipofisaria. Esta secrecin alcanza niveles mximos hacia la mitad de la gestacin y es cronolgicamente paralela a la desaparicin de los conductos de Mller. La accin del MIF se ejerce por va local sobre los conductos de Mller. El desarrollo y el mantenimiento de los conductos de Wolff dependen de la secrecin de testosterona por las clulas de Leydig. El funcionalismo de stas es inducido inicialmente por la HCG de origen corinico, aunque despus del primer trimestre de la vida fetal la LH hipofisaria fetal parece tambin desempear un papel en el mantenimiento de las clulas de Leydig fetales. La biosntesis de testosterona requiere, pues, la presencia de HCG y/o LH, de receptores para estas gonadotropinas en las clulas de Leydig o en sus precursoras y, por ltimo, de la cadena de enzimas necesarias
para la sntesis de testosterona a partir del colesterol. La accin de la testosterona sobre los conductos de Wolff se ejerce por va local, a travs de receptores especficos para ella presentes incluso antes del aumento de secrecin testicular de testosterona, mientras que no se detecta actividad 5--reductasa, que transformara dicha hormona en su metabolito DHT. De los conductos de Wolff derivan el epiddimo, los conductos deferentes y las vesculas seminales. Su diferenciacin ocurre entre las semanas 9.a y 18.a, paralelamente al incremento de la sntesis testicular de testosterona. En cambio, la diferenciacin de los genitales externos masculinos depende de la llegada de dicha hormona por va sistmica, de su metabolizacin a DHT por la enzima 5--reductasa y, en ltimo trmino, de la accin de la DHT sobre el seno y el tubrculo urogenitales. De ellos derivan la prstata, el pene y las bolsas escrotales. Tanto la enzima 5--reductasa como los receptores especficos para la DHT estn presentes en los tubrculos y el seno urogenitales antes del inicio de su diferenciacin. La cronologa de esta diferenciacin es paralela a la secrecin testicular de T. Los trastornos de la diferenciacin sexual pueden manifestarse en uno solo o en varios de dichos niveles de diferenciacin: sexo gentico, gonadal, genital y psicosocial. Se abordarn en primer lugar las anomalas del sexo cromosmico que implican anomalas de la diferenciacin gonadal, pero sin discordancia con el sexo genital o fenotpico y, por lo tanto, sin ambigedad sexual. Las entidades clnicas ms representativas son, en el sexo fenotpico femenino, la disgenesia gonadal pura con sndrome de Turner y, con menor frecuencia, la disgenesia 46 XX y, en el sexo fenotpico masculino, el sndrome de Klinefelter en los varones con ca2165
ENDOCRINOLOGA
TABLA 16.52. Clasificacin de los estados intersexuales

Seudohermafroditismo femenino Sexos gentico y gonadal femeninos, pero sexo genital ambiguo o masculino Disgenesias gonadales puras 46 XY Sexo gentico masculino, pero gnadas disgenticas y sexo genital femenino o ambiguo Disgenesias gonadales mixtas Sexo gentico masculino o anmalo, sexo gonadal mixto y sexo genital ambiguo Hermafroditismo verdadero Sexo gentico femenino, masculino o mosaico, sexo gonadal mixto, sexo genital masculino o ambiguo Seudohermafroditismo masculino Sexos gentico y gonadal masculinos y sexo genital femenino o ambiguo
riotipo 47 XXY. Cuando existe una discordancia entre alguno de los tres primeros niveles de diferenciacin (gentico, gonadal y genital) cabe hablar de estados intersexuales, segn los diversos factores analizados. Aqu se adoptar una clasificacin segn el tipo de gnada presente (tabla 16.52). Dentro de cada una de las cinco grandes entidades clnicas (seudohermafroditismo femenino, disgenesias gonadales puras 46 XY, disgenesias gonadales mixtas, hermafroditismo verdadero y seudohermafroditismo masculino) existen diversas etiologas.
Anomalas del sexo cromosmico

Se originan en el perodo inicial, en el de formacin del sexo gentico, y determinan trastornos en el nmero o la estructura de los cromosomas sexuales X o Y.
Disgenesia gonadal y sndrome de Turner

El sndrome de disgenesia gonadal es un trastorno de los cromosomas sexuales que incide en individuos fenotpicamente femeninos y que se caracteriza por tres hechos bsicos: infantilismo sexual, presencia de cintillas gonadales (streak gnadas) y talla baja. Puede tambin acompaarse de numerosas malformaciones congnitas, en cuyo caso se habla de sndrome de Turner. En el sndrome de Bonnevie-Ullrich, a los rasgos caractersticos del primero se aade linfedema de extremidades. En el sndrome de Noonan, que aparece en el fenotipo masculino o femenino, hay normalidad cromosmica y desarrollo gonadal normal, pero se encuentran muchas de las anomalas descritas en el sndrome de Turner (talla baja, alteraciones esquelticas y otras). Cuadro clnico. La talla es un hallazgo caracterstico en los pacientes con sndrome de Turner y cariotipo 45 X. El promedio del peso y la talla al nacer est por debajo del normal y la talla final suele oscilar entre 133 y 153 cm, manteniendo una velocidad de crecimiento muy lenta, que a los 5 aos sita a estos pacientes con tallas que estn 2,5 desviaciones estndar o ms por debajo de la talla media correspondiente. Destaca la ausencia de desarrollo puberal. Los genitales externos son femeninos normales, pero no se desarrollan en el momento de la pubertad; los genitales internos son femeninos, el tero es muy pequeo y las gnadas estn constituidas por dos cintillas bilaterales, formadas por tejido fibroso parecido al de la estroma ovrica normal y en las que faltan los folculos primordiales. Hasta el tercer mes de desarrollo fetal no se encuentran diferencias en las gnadas en relacin con los fetos normales XX; se encuentran numerosas clulas germinales, que desaparecen progresivamente y son sustituidas por tejido conjuntivo de la estroma. La presencia de algunos folculos en medio de la estroma de la gnada rudimentaria no es excepcional; s lo es, en cambio, que persistan hasta la adolescencia o la edad adulta. Esto puede relacio2166
narse con la aparicin de menarqua, la existencia de un corto perodo de ciclos menstruales con menopausias precoces y aun los rarsimos casos demostrados en los que se ha producido gestacin (no puede descartarse que en algunos de estos casos se tratara de mosaicismo no identificado). La incidencia de abortos y de recin nacidos con alteraciones cromosmicas es muy elevada en estas mujeres 45 X cuando quedan embarazadas. Al llegar a la pubertad no se presenta desarrollo mamario, ni de los dems caracteres sexuales secundarios; aparece adrenarqua con produccin de andrgenos suprarrenales que provocan el desarrollo de vello pubiano y axilar que no progresan hasta la normalidad porque falla la participacin gonadal en la secrecin esteroide. En estas pacientes se ha descrito una gran variedad de anomalas del desarrollo, la ms comn de las cuales es la facies peculiar con hipertelorismo y a veces epicanto, boca de pez, implantacin baja colgante de las orejas, micrognatia, cuello corto y ancho a veces con un pliegue cutneo (pterygium colli) e implantacin baja del cabello en el cuello. Presentan gran variedad de anomalas esquelticas, como trax excavado, en escudo, paladar excavado, cbito valgo y acortamiento del cuarto metacarpiano. Otras anomalas que se describen son la presencia de abundantes nevos pigmentados, formacin de queloides, alteracin del sentido cromtico, sorderas de percepcin, hipoplasia de las uas y anormalidades en los dermatoglifos palmares. Son muy frecuentes las malformaciones renales (rin en herradura, duplicacin de pelvis y urter). En algunas series se ha comunicado un 25% de casos con coartacin de aorta, que coincida siempre con la presencia de pliegue cutneo. Aproximadamente el 25% de estos pacientes tienen un coeficiente intelectual ms bajo que el promedio. Los portadores de pliegue cutneo presentan una incidencia ms alta de moderado retraso mental. Se ha descrito tambin mayor tendencia a presentar enfermedades autoinmunes: tiroiditis crnica autoinmune, hipotiroidismo, diabetes mellitus y artritis reumatoide. En la mayora de los casos el promedio de edad sea en estos enfermos es casi normal o slo discretamente retrasado entre los 6 y los 12 aos, pero luego se establece un retraso de la maduracin esqueltica, y sin tratamiento es frecuente la aparicin de osteoporosis acentuada. En estos pacientes las concentraciones plasmticas de FSH permanecen elevadas hasta los 4-5 aos, disminuyendo entonces hasta niveles normales. A partir de los 9 aos, los niveles de FSH aumentan rpidamente hasta alcanzar los valores de pacientes castrados; de forma simultnea se eleva tambin la LH (aunque no con tanta intensidad) y los niveles de estradiol plasmtico permanecen siempre bajos, inferiores a 20 pg/mL. Etiopatogenia. Las anomalas cromosmicas pueden producirse por fallos en la replicacin de las clulas germinales durante la espermatognesis o la oognesis o por alteraciones en la divisin mittica de las clulas en el vulo ya fertilizado o cigoto. El defecto de la disyuncin meitica determina que los pares de cromosomas no se separen durante la anafase; una de las clulas hijas recibe un cromosoma extra que faltar en la otra, y el fallo en la disyuncin mittica se produce en el cigoto, despus que ha sido fertilizado el vulo. En este caso pueden derivarse dos lneas celulares diferentes, una dotada con el nmero normal de cromosomas y otra con un nmero aneuploide. En el sndrome de Turner la dotacin cromosmica 45 X es la ms frecuente, faltando el otro cromosoma sexual. El cromosoma X presente procede con mayor frecuencia de la madre. Aproximadamente el 40% de los casos presentan mosaicismo, siendo el ms frecuente el 46 XX/45 X. Sin embargo, se describe una amplia variedad de mosaicismos, junto con alteraciones estructurales de los gonosomas, supresin o rotura de los brazos cortos o largos del cromosoma X y aparicin de isocromosomas X (Xqi) por divisin transversal desde el centrmero. Se ha dicho que la talla baja de estos pacientes se debera a la prdida de material gentico, que se
encontrara en el brazo corto del cromosoma X. En la mayora de las pacientes, la secrecin de hormona de crecimiento (hGH) es normal, pero se ha descrito que a partir de la edad puberal pueden presentar una disminucin en su secrecin debido al dficit de esteroides sexuales que presentan. Diagnstico y tratamiento. En pacientes fenotpicamente femeninas debe sospecharse el diagnstico en presencia de una talla baja, cuando existen anomalas somticas semejantes a las que se encuentran en la disgenesia gonadal y en los casos de pubertad tarda que cursan con elevacin de las concentraciones plasmticas de gonadotropinas sobre todo FSH. La comprobacin de una cromatina sexual negativa cuando debera ser positiva atendiendo al fenotipo femenino obliga a la prctica de un cariotipo, que en la mayora de los casos mostrar una dotacin 45 X. Los pacientes con mosaicismos pueden presentar, sin embargo, cromatina sexual positiva. El tratamiento debe dirigirse a provocar la maduracin puberal, mediante la administracin de estrgenos, que inducirn el desarrollo mamario, as como maduracin de los genitales internos (vagina, tero) y externos (labios mayores y menores). Estimularn tambin el crecimiento y la maduracin sea, aun cuando el pronstico de la talla final es muy malo. Las dosis iniciales de estrgenos (0,3 mg de estrgenos conjugados o 3-5 g de etinilestradiol) deberan aumentarse despus a 0,6-1,25 mg de los primeros y a 10 g del segundo. Esta dosis se mantiene durante 3 semanas, y despus desde el da 12.o hasta el 21.o se administran progestgenos para provocar ciclos menstruales ms semejantes a los normales y reducir el riesgo que entraan los estrgenos de provocar carcinoma de endometrio. El tratamiento con anabolizantes andrognicos, poco virilizantes, como la oxandrolona, ha demostrado ser til para aumentar la velocidad de crecimiento anual y mejorar el pronstico de la talla final, aunque, dependiendo de la dosis, aceleran la maduracin sea y llegan a provocar signos de virilizacin, como hipertrofia del cltoris. Los ensayos clnicos realizados han demostrado que, en edades prepuberales, el tratamiento con hormona de crecimiento recombinante (hGHr) a dosis ms elevadas que las utilizadas para el tratamiento sustitutivo del dficit de GH (1 U/kg/sem por va subcutnea, en una administracin diaria por la noche) aumenta la velocidad de crecimiento, mejora las desviaciones estndar de talla referidas a las curvas de crecimiento para el sndrome de Turner y mejora en muchos casos el pronstico de talla final. As pues, en las nias con sndrome de Turner y talla baja, parece recomendable iniciar tratamiento con hGHr en edades prepuberales y continuarlo en funcin de su eficacia, puesto que no todos los casos responden con un incremento significativo de la velocidad de crecimiento. La adicin de oxandrolona al tratamiento con hGHr parece inicialmente aumentar el incremento de velocidad de crecimiento; sin embargo, su eficacia real en cuanto a mejorar la talla final no est an demostrada. Al llegar a la edad de la pubertad se aade etinilestradiol (0,2 g/kg/da por va oral). La eficacia del tratamiento con hGHr sobre la talla final del sndrome de Turner debe evaluarse en el curso de los prximos aos.
TABLA 16.53. Etiologas del seudohermafroditismo femenino

De origen fetal Hiperplasia suprarrenal congnita Dficit de 21-hidroxilasa Dficit de 11--hidroxilasa Dficit de 3--hidroxiesteroide-deshidrogenasa Dficit de aromatasa Tumores fetales productores de andrgenos Malformaciones mltiples urogenitales Idioptico De origen materno Tumores suprarrenales u ovricos productores de andrgenos Hiperplasia suprarrenal congnita no tratada o mal tratada Yatrogenia
Seudohermafroditismo femenino
Se trata de pacientes con sexos gentico y gonadal femeninos, cuyos genitales externos se presentan al nacer total o parcialmente masculinizados. La causa ms frecuente es la presencia, durante la vida fetal, de niveles ms o menos elevados de andrgenos que, por va sistmica, han llegado a virilizar el seno y el tubrculo urogenitales del feto femenino. En la tabla 16.53 se clasifican sus diversas etiologas. Es importante sealar, en primer lugar, que las causas ms frecuentes son de origen fetal y que, entre sus diversas etiologas, la hiperplasia suprarrenal congnita alcanza la mayor frecuencia. A continuacin se estudiar esta entidad; luego, brevemente, se comentarn las dems causas de seudohermafroditismo femenino (SHF).
Hiperplasia suprarrenal congnita

Esta denominacin se aplica a las deficiencias enzimticas en las vas de biosntesis de los esteroides suprarrenales, que provocan un dficit del glucocorticoide cortisol, acompaado o no de un dficit del mineralcorticoide aldosterona. La biosntesis de esteroides en la glndula suprarrenal y su regulacin se han tratado en el captulo Enfermedades de las glndulas suprarrenales. En la figura 16.90 se indican los esteroides de estas cadenas biosintticas y las enzimas que intervienen. En sus formas graves, el dficit de cortisol, acompaado o no del de aldosterona, provoca, durante la vida fetal, un aumento de la secrecin de ACTH, en respuesta al cual se incrementa de forma patolgica la biosntesis de los esteroides precursores situados antes del dficit enzimtico. stos pueden ser andrognicos [deshidroepiandrosterona (DHEA) y androstenodiona], cuya acumulacin desva la biosntesis hacia la testosterona. sta es la causa de SHF en los fetos femeninos portadores de uno de los tres dficit enzimticos siguientes: 21-hidroxilasa, 11--hidroxilasa y 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (3--OHSD). Estos tres dficit enzimticos suprarrenales son los nicos que provocan SHF. Los dems dficit enzimticos suprarrenales se han tratado en el captulo Enfermedades de las glndulas suprarrenales. En el apartado dedicado al seudohermafroditismo masculino (SHM) se estudiarn los dficit enzimticos suprarrenales causantes de esta entidad clnica en el sexo gentico y gonadal masculino. Los tres dficit enzimticos citados afectan a ambos sexos. Su herencia es autosmica recesiva. Sus manifestaciones clnicas derivadas del dficit de cortisol, acompaado o no del de aldosterona, son similares; sin embargo, difieren, segn el dficit enzimtico y el sexo del feto, en cuanto a las manifestaciones clnicas debidas al exceso de andrgenos suprarrenales. En la tabla 16.54 se indican las manifestaciones clnicas de los dficit enzimticos suprarrenales y gonadales, diferenciadas segn el sexo del feto afectado.
Disgenesia gonadal pura 46 XX

Constituye un grupo de pacientes que presentan fenotipo femenino, con cintillas gonadales, infantilismo sexual, talla normal o alta, ausencia de anomalas congnitas presentes en el sndrome de Turner y con un cariotipo 46 XX.
Sndrome de Klinefelter
Se trata de una anomala del sexo cromosmico que ocasiona una de las formas ms frecuentes de hipogonadismo masculino y esterilidad. Esta entidad clnica se ha descrito en el captulo Enfermedades del testculo.
Dficit de 21-hidroxilasa
Concepto. Es la causa ms frecuente de SHF. La enzima 21hidroxilasa forma parte del complejo microsmico citocromo P450. Est codificada por un gen situado en los brazos cor2167
ENDOCRINOLOGA
MINERALCORTICOIDES
GLUCOCORTICOIDES
ESTEROIDES SEXUALES
COLESTEROL 1 CH3 C=O CH3 C=O OH DHEA-S 7 8 O
GNADAS
HO PREGNENOLONA 2 3 CH3 C=O
HO 17-OH-PREGNENOLONA 2 CH3 C=O OH 4
HO DHEA 2 O OH OH
SUPRARRENALES
O PROGESTERONA 10 3
O 17-OH-PROGESTERONA CH2 OH 10 C=O 4
O ANDROSTENODIONA CH2 OH 9 C=O OH 5
O TESTOSTERONA 9 O OH 6
DIHIDROTESTOSTERONA
O DESOXICORTICOSTERONA 11 HO
O 11-DESOXICORTISOL CH2 OH 11 C=O HO CH2 OH C=O OH
O ESTRONA 5
HO ESTRADIOL
O CORTICOSTERONA 12 HOH2C HO
O CORTISOL CH2 OH C=O
O 18-OH-CORTICOSTERONA 13 HO CH2 OH
OC C=O
O ALDOSTERONA
Fig. 16.90. Esteroidognesis suprarrenal y gonadal. 1: colesterol-desmolasa; 2: 3--hidroxiesteroide-deshidrogenasa; 3: 17--hidroxilasa; 4: 17,20-liasa o 17,20-desmolasa; 5: 17--hidroxiesteroide-deshidrogenasa o 17-cetorreductasa; 6: 5--reductasa; 7: sulfocinasa; 8: sulfatasa; 9: aromatasa; 10: 21-hidroxilasa; 11: 11--hidroxilasa; 12: 18-hidroxilasa; 13: 18-hidroxideshidrogenasa. DHEA: deshidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato de deshidroepiandrosterona
tos del cromosoma 6, cerca de los genes para los antgenos de histocompatibilidad HLA. Esta proximidad provoca ligamientos y asociaciones de inters prctico para los estudios familiares y de grupos tnicos, as como para el diagnstico prenatal y precoz de la enfermedad. El gen para la 21-hidroxilasa est constituido por un conjunto de dos genes denominados CYP-21A y CYP-21B; el gen CYP-21B codifica la sntesis de la protena activa, mientras que el gen CYP-21A codifica una protena truncada, sin actividad biolgica. El gen ha sido clonado, de forma que se dispone en la actualidad de sondas de DNA complementario utilizadas en el diagnstico y estudio de las mltiples anomalas gnicas que se expresan en forma de dficit enzimtico. Se han descrito deleciones y numerosas mutaciones puntuales. Cuadro clnico. El dficit de 21-hidroxilasa tiene varias formas de presentacin clnica (tabla 16.55). La forma clsica del dficit de 21-hidroxilasa es la que con mayor frecuencia provoca en el feto femenino un SHF. En este sndrome, el recin nacido con sexos gentico y gonadal femeninos presenta una virilizacin de sus genitales externos, 2168
cuya intensidad puede variar desde una simple hipertrofia del cltoris hasta un aspecto completamente masculino. Se reconocen cinco grados de virilizacin de los genitales externos de acuerdo con la clasificacin de PRADER (fig. 16.91). Las manifestaciones clnicas de la forma clsica del dficit de 21-hidroxilasa, en ambos sexos, consisten, adems de la virilizacin del feto femenino, en las correspondientes al dficit de cortisol, que se acompaa de dficit de aldosterona en el 60% de los casos. Cuanto ms grave es el dficit enzimtico, ms tempranas son sus manifestaciones. En sus formas ms graves, hacia los 10-15 das de vida, el lactante presenta vmitos y diarreas que ocasionan rpidamente un cuadro de deshidratacin con shock hipovolmico, hiperpotasemia y acidosis metablica. Las formas menos graves se instauran ms lentamente, sobre todo si no existe prdida de sal por dficit de aldosterona. La clnica correspondiente al exceso de andrgenos, adems de ser congnita y causa de SHF en el sexo femenino, continuar en la vida posnatal, a menos que se instaure un tratamiento correcto. Esta clnica consiste, en ambos sexos, en un crecimiento anmalo de los cuerpos cavernosos de los genitales externos, aparicin de acn y, sobre todo,
TABLA 16.54. Caractersticas clnicas de los dficit enzimticos suprarrenales y gonadales segn el sexo del feto afectado
Dficit enzimtico Colesteroldesmolasa 3--hidroxiesteroidedeshidrogenasa Prdida de sal Sin prdida de sal Forma tarda 21-hidroxilasa Prdida de sal Sin prdida de sal Forma tarda 11--hidroxilasa Forma clsica Forma tarda 17--hidroxilasa 17,20-desmolasa 17--hidroxies teroidedeshidrogenasa Ambigedad sexual al nacer & ( + Dficit de glucocorticoides + Dficit de mineralcorticoides (prdida de sal) + Exceso de mineralcorticoides (hipertensin) Virilizacin posnatal Dficit de esteroides sexuales gonadales +
+ +/ + +/ +
+ + +/ + + +
+ +/ + +/ + +/
+ +
+ +/ +
+ + + + + + + +/
+ + + + + +
TABLA 16.55. Formas de presentacin clnica del dficit de 21-hidroxilasa

Forma clsica grave o intensa Con prdida de sal Sin prdida de sal (simple virilizante) Forma no clsica o tarda Con virilizacin Sin virilizacin (crptica)
aceleracin del crecimiento del paciente y avance anormal de la maduracin sea. As como el dficit de cortisol, acompaado o no del de aldosterona, compromete la vida del paciente, el exceso de andrgenos compromete la talla final del nio al provocar un hipercrecimiento con una osificacin precoz de los cartlagos de crecimiento. La forma no clsica tarda o leve del dficit de 21-hidroxilasa no suele provocar virilizacin in utero y, por lo tanto, no suele ser causa de SHF. Puede considerarse que ste existe slo en los casos en los que provoca una hipertrofia apreciable del cltoris. Esta forma del dficit enzimtico nunca se acompaa de deficiencia de aldosterona, y el dficit de cortisol no suele provocar manifestaciones clnicas valorables, ya que est compensado por el aumento de secrecin de ACTH. El exceso de andrgenos puede producir manifestaciones durante la infancia, que consisten principalmente en aparicin precoz del vello pubiano (pubarqua precoz), aceleracin de la velocidad de crecimiento lineal del paciente, aceleracin del proceso de maduracin sea (avance de la edad sea) y, en algunos casos, aparicin de acn y posible hipertrofia del cltoris en las nias. Hay que destacar que esta forma no clsica, tarda o leve del dficit de 21-hidroxilasa puede manifestarse a partir de la pubertad o en la mujer adulta joven, en las que provoca acn, hirsutismo, amenorrea primaria o secundaria e infertilidad. En algunas pacientes no se acompaa de manifestaciones clnicas, en cuyo caso se consideran formas crpticas. Diagnstico. El diagnstico del dficit de 21-hidroxilasa requiere, adems de la clnica en sus diversas formas, estudios genticos, bioqumicos y radiolgicos. Es imprescindible la rea-
lizacin de un cariotipo ante un recin nacido con ambigedad de los genitales externos. Cuando el cariotipo es 46 XX, no se palpan gnadas y existe un grado variable de virilizacin de los genitales externos, lo ms probable es que se trate de un SHF por dficit de 21-hidroxilasa. Ante un cariotipo 46 XX ser, pues, imprescindible el diagnstico bioqumico con el fin de evitar cualquier error en la asignacin del sexo civil. El diagnstico bioqumico se confirma fundamentalmente por los niveles sricos elevados de 17-hidroxiprogesterona. stos se acompaan de niveles tambin elevados de androstenodiona y de testosterona en el caso del sexo femenino o masculino en edad prepuberal y despus del primer semestre de la vida. En las formas clsicas, el cortisol plasmtico est disminuido y la ACTH aumentada, mientras que la aldosterona slo est disminuida en las formas perdedoras de sal. En cualquier caso es imprescindible, en las formas clsicas, la determinacin inicial de la actividad de la renina plasmtica (ARP), ya que permite diagnosticar, en caso de estar elevada, las formas perdedoras de sal. Ello es importante desde el punto de vista teraputico. Clsicamente se determinaban los niveles urinarios de los 17-KS (vase Enfermedades de las glndulas suprarrenales) que en la forma clsica del dficit de 21-hidroxilasa estn elevados para la edad del paciente. La determinacin de los 17-KS urinarios constitua un buen parmetro para el control del tratamiento. Sin embargo, en la actualidad los mejores parmetros para el control del tratamiento sustitutivo del dficit de 21-hidroxilasa son los niveles plasmticos (por la maana, dado el ritmo nictemeral de los esteroides suprarrenales) de: a) la androstenodiona, que en ambos sexos debe mantenerse en concentraciones adecuadas para la edad, y b) la testosterona, que slo es vlida en el sexo femenino a cualquier edad, mientras que en el masculino slo es un parmetro de origen suprarrenal entre los 6 meses y el inicio de la pubertad. La 17-hidroxiprogesterona plasmtica disminuye bajo tratamiento, pero en la forma clsica de la enfermedad, el tratamiento adecuado no llega a normalizar totalmente sus niveles. La determinacin de la ARP es imprescindible en los casos de prdida salina, siendo imperativa su normalizacin bajo tratamiento sustitutivo con mineralcorticoides. En la tabla 16.56 se resumen los hallazgos bioqumicos en los tres dficit enzimticos suprarenales que pueden causar un SHF. 2169
ENDOCRINOLOGA
II
III
IV
Normal
Mujer
Varn
Fig. 16.91. Esquema de los grados de virilizacin segn PRADER. El grado I representa la feminizacin normal y el grado V la virilizacin completa. Los estadios intermedios son grados variables de virilizacin, con hipertrofia de cltoris, microfalo e hipospadias.
TABLA 16.56. Hallazgos bioqumicos en los dficit enzimticos suprarrenales responsables de seudohermafroditismo femenino
Dficit enzimtico 21-hidroxilasa con prdida de sal 21-hidroxilasa sin prdida de sal 11--hidroxilasa Esteroides urinarios 17-KS Ptriol 17-KS Ptriol 17-KS Ptriol Mineralcorticoides y precursores plasmticos ALDO Actividad de la renina plasmtica ACTH Glucocorticoides y precursores plasmticos P 17-OHP Cortisol P 17-OHP Cortisol 17-OHP 11-desoxicortisol Cortisol 17-OHPreg 17-OHP N Cortisol 17-OHPreg 17-OHP N Cortisol Andrgenos y precursores plasmticos 4 y T
ALDO N
4 y T
DOCA ALDO
4 y T
3--hidroxiesteroidedeshidrogenasa con prdida de sal 3--hidroxiesteroidedeshidrogenasa sin prdida de sal
17 KS Ptriol N 17 KS Ptriol N
ALDO
DHEA y DHEA-S 4 y T N DHEA y DHEA-S 4 y T N
ALDO N
17-KS: 17-cetosteroides urinarios; Ptriol: pregnantriol urinario; ALDO: aldosterona; DOCA: desoxicorticosterona; P: progesterona; 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona; 17-OHPreg: 17-hidroxipregnenolona; 4: androstenodiona; T: testosterona; DHEA: deshidroepiandrosterona; DHEA-S: sulfato de deshidroepiandrosterona; N: normal.
2170
Se debe sealar que en la forma no clsica o tarda del dficit de 21-hidroxilasa, en el sexo femenino, los niveles basales de androstenodiona y de testosterona no siempre estn elevados, as como tampoco los de 17-hidroxiprogesterona. Por ello, es necesario estimular la esteroidognesis suprarrenal con ACTH. La prueba utilizada con mayor frecuencia es el estmulo con 1,24-ACTH sinttica (tetracosctido), a dosis de 0,25 mg por va intravenosa y extraccin de sangre basal, a los 30 y/o 60 min. En las formas no clsicas del dficit de 21-hidroxilasa, la 17-hidroxiprogesterona basal puede ser superior a 200 ng/dL, y en todo caso, su respuesta a la ACTH supera los lmites normales para dicha prueba. Algunos autores, como NEW, han establecido nomogramas de la respuesta de la 17-hidroxiprogesterona plasmtica al estmulo con ACTH que permiten diferenciar las respuestas de la poblacin no afectada, de los heterocigotos y de los homocigotos. Sin embargo, cabe sealar que si bien las medias de las concentraciones alcanzadas por la 17-hidroxiprogesterona son significativamente distintas, existe una zona de solapamiento entre los tres grupos de poblacin. Diagnstico precoz y prenatal. La determinacin sistemtica de las concentraciones de 17-hidroxiprogesterona en sangre del taln de los recin nacidos ha permitido el establecimiento de la prevalencia de la enfermedad en determinadas poblaciones. As, la incidencia de los homocigotos podra variar desde un mximo alrededor de 1/300 entre los esquimales Yupik de Alaska hasta 1/10.000 y 1/25.000 entre poblaciones de las reas mediterrnea, europea y norteamericana. La frecuencia de mutacin del gen podra oscilar alrededor de 0,090, y se ha llegado a la conclusin de que podra tratarse de la mutacin gnica ms frecuente entre los seres humanos habida cuenta de que predominan las formas no incompatibles con la vida y de que se trata de una enfermedad que no compromete la maduracin psicointelectual. El diagnstico prenatal permite la deteccin de los fetos homocigotos, hijos de padres portadores con hijos afectados. Se realiza mediante la determinacin en lquido amnitico de las concentraciones de 17-hidroxiprogesterona, androstenodiona y testosterona en el caso de los fetos con sexo gentico femenino. La exactitud del diagnstico mejora cuando, adems de los esteroides en lquido amnitico, se estudian los grupos de histocompatibilidad HLA en amniocitos o en biopsia de vellosidad corinica. Recientemente han empezado a utilizarse sondas de DNA complementario para el gen CYP-21B, y la amplificacin de fragmentos de DNA mediante reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) y su secuenciacin para el estudio de las diversas mutaciones responsables del dficit de 21-hidroxilasa. Para ello se emplea DNA procedente de biopsias de vellosidades corinicas. Es imprescindible caracterizar las mutaciones presentes en los padres y en los hermanos afectados del feto con riesgo. Los resultados de algunos autores demuestran que alrededor del 4% de los pacientes homocigotos presentan dos o ms mutaciones en el gen CYP-21B y que el 10% de los pacientes tienen mutaciones nuevas. Tratamiento mdico. El tratamiento inicial de la forma clsica y grave de la enfermedad requiere la rehidratacin con correccin del equilibrio hidroelectroltico y cido-bsico, acompaada de la administracin de hidrocortisona y mineralcorticoides (25 mg de fosfato de hidrocortisona por va intravenosa, seguidos de 10 mg cada 6 h, y desoxicorticosterona liposoluble por va intramuscular, a una dosis inicial de 4 mg, seguida de 2 mg cada 12 h). Una vez conseguida la rehidratacin y cuando se pueda pasar a la va oral, se instaura el tratamiento de mantenimiento con hidrocortisona por dicha va a dosis que oscilan entre 20 y 30 mg/m2/da, as como con el mineralcorticoide sinttico 5--fluorohidrocortisona, a dosis de 0,05-0,1 mg/da. La mayora de los autores fraccionan dichas dosis en 2 tomas diarias (por la maana y por la noche), aunque algunos recomiendan repartirlas en tres administraciones. Las formas clsicas que no se acompaan de prdida de
sal, debido a una secrecin suficiente de aldosterona, slo requieren la administracin de hidrocortisona. Es imprescindible el control bioqumico y auxolgico del tratamiento sustitutivo del dficit clsico de 21-hidroxilasa. En el apartado sobre el diagnstico ya se han comentado los parmetros analticos que permiten el control del tratamiento: normalizacin de la androstenodiona y de la testosterona (en edades prepuberales y en el sexo femenino) y disminucin de las concentraciones de 17-hidroxiprogesterona hasta un lmite determinado, que muchos autores sitan alrededor de 200 ng/dL (7 nmol/L), por debajo del cual cabe sospechar un exceso de dosis de glucocorticoides. Es asimismo imprescindible la normalizacin de los niveles de ARP en las formas perdedoras de sal. Durante la infancia y la pubertad es muy importante el control auxolgico del paciente. Ello requiere el control de la talla, la velocidad de crecimiento y la maduracin sea, que deben mantenerse dentro de los lmites normales, sin aceleraciones ni bloqueos. La forma no clsica de la enfermedad requiere tratamiento sustitutivo con glucocorticoides durante la infancia si provoca signos de virilizacin y si existe crecimiento excesivo y aceleracin de la maduracin sea. Se utiliza para ello hidrocortisona, a dosis medias de 20-25 mg/m2/da o inferiores. Tambin en esta forma debe proseguirse el tratamiento sustitutivo en la mujer adulta cuando provoca signos de virilizacin e infertilidad. Tratamiento prenatal. La realizacin del diagnstico prenatal de la enfermedad ha permitido desde hace algunos aos el ensayo de tratamientos maternos durante el embarazo, con el objetivo de evitar la virilizacin de los fetos femeninos enfermos. La pauta que mayor xito ha tenido hasta la actualidad, por cuanto ha permitido obtener recin nacidos femeninos sin ambigedad de los genitales y sin efectos teratgenos, ha sido la instauracin precoz, en el mismo momento del diagnstico del embarazo, de un tratamiento con dexametasona, a dosis de 0,5 mg/12 h. El diagnstico prenatal se realiza entre las semanas 8.a y 11.a de gestacin. Slo se prosigue el tratamiento materno cuando el feto es femenino y se halla afectado por la enfermedad. Tratamiento quirrgico. En los casos de virilizacin de los genitales externos es imprescindible su reconstruccin quirrgica. La definicin correcta de los grados de ambigedad sexual, segn PRADER (fig. 16.91), requiere le realizacin de una uretrografa retrgrada con el fin de conocer el tamao de la vagina y su nivel de abocamiento respecto a la uretra. La ciruga puede realizarse en uno o dos tiempos y suele llevarse a cabo precozmente, antes del segundo ao de vida. Se practica una reduccin del cltoris, mediante diversas tcnicas que implican el enterramiento de los cuerpos cavernosos hipertrofiados y el acortamiento del cltoris, preservando el glande con su irrigacin e inervacin. La reconstruccin de los labios y del abocamiento vaginal (vulvovaginoplastia) suele realizarse al mismo tiempo, aunque a veces se practica en una etapa ulterior. A menudo es necesario realizar una nueva vulvovaginoplastia durante la pubertad o despus de sta, cuando la entrada a la vagina es demasiado estrecha. El gen para la enzima 11--hidroxilasa se halla localizado en el cromosoma 8. Ha sido clonado y recientemente se han iniciado estudios familiares con el fin de conocer las mutaciones causantes del dficit enzimtico. En virtud del lugar que ocupa esta enzima en la cadena de biosntesis de los esteroides suprarrenales (fig. 16.90), su dficit provoca una disminucin del cortisol, acompaada de un aumento de 11-desoxicortisol y de los esteroides andrognicos situados antes del paso que regula esta enzima. La clnica de virilizacin prenatal del feto femenino, que provoca un SHF es similar a la del dficit de 21-hidroxilasa. La nica diferencia es que en ste aumenta la secrecin de 2171
Dficit de 11--hidroxilasa
ENDOCRINOLOGA
la 11-desoxicorticosterona (DOCA) y ello provoca retencin de sal e hipertensin (tabla 16.54). As pues, para el diagnstico diferencial con el dficit de 21-hidroxilasa es fundamental la dosificacin de 11-desoxicortisol, que slo est aumentado en la deficiencia de 11-hidroxilasa, mientras que la 17-hidroxiprogesterona se halla elevada en ambos dficit enzimticos (tabla 16.56). En este caso, y de forma similar al dficit de 21-hidroxilasa, existe tambin una forma clsica o grave y una forma tarda o leve. La frecuencia del dficit enzimtico es muy inferior al de 21-hidroxilasa y su tratamiento es similar, excepto que en el dficit de 11--hidroxilasa nunca se administran mineralcorticoides.
Dficit de 3--hidroxiesteroide-deshidrogenasa
En su forma clsica o grave, este dficit enzimtico (fig. 16.90) provoca en ambos sexos una deficiencia de cortisol y aldosterona (tablas 16.54 y 16.56). Sus repercusiones sobre la biosntesis de andrgenos y sus manifestaciones clnicas son muy distintas segn el sexo del feto (tablas 16.54 y 16.56). En efecto, en el feto masculino este dficit enzimtico afecta tambin la biosntesis testicular de testosterona y causa un SHM (vase ms adelante). Por el contrario, en el sexo femenino, si bien provoca un dficit de estradiol ovrico, se acompaa de un aumento de DHEA, su forma sulfatada (DHEA-S) y su precursor 17-hidroxipregnenolona (tabla 16.56), que pueden llegar a ocasionar una virilizacin del feto femenino y, por consiguiente, un seudohermafroditismo femenino. Tambin en este caso existen formas no clsicas o tardas del dficit enzimtico que pueden provocar signos de androgenizacin durante la infancia y en la mujer a partir de la pubertad. El diagnstico bioqumico se basa en el aumento relativo de DHEA, DHEA-S y 17-hidroxipregnenolona respecto al cortisol, la 17-hidroxiprogesterona y la androstenodiona (tabla 16.56), ya sea en condiciones basales en la forma clsica o tras el estmulo con ACTH en las formas no clsicas. Se han clonado dos genes para la enzima 3--OHSD localizados en el cromosoma 1 (tipo I que codifica una isoenzima de 372 aminocidos, y tipo II, que codifica una protena de 371 aminocidos). El tipo I se expresa en la placenta y tejidos perifricos, mientras que el tipo II lo hace sobre todo en las glndulas suprarrenales y las gnadas. Varios grupos de autores han descrito recientemente las mutaciones presentes en el gen para la isoenzima tipo II en pacientes con las formas clsicas y no clsicas del dficit enzimtico. La frecuencia de las formas graves es muy inferior a la del dficit de 21-hidroxilasa e, incluso, a la del de 11--hidroxilasa. Sin embargo, diversos autores han demostrado que la forma tarda, no clsica o leve podra afectar al 10-20% de la poblacin femenina con problemas de androgenizacin, sin determinar manifestaciones clnicas en el sexo masculino. El tratamiento mdico de la forma clsica es similar al del dficit de 21-hidroxilasa. La forma leve debe tratarse con glucocorticoides slo cuando el exceso de precursores andrognicos provoque manifestaciones clnicas indeseables.
de los andrgenos con 19 tomos de carbono (C-19) (16-OHamdrostendiona, androstendiona y testosterona) a estrgenos (C-18) (estrona, estradiol y estriol). Se expresa en mltiples tejidos: placenta y blastocisto, en el ovario en la clulas de la granulosa y del cuerpo lteo, en el testculo en las clulas de Leydig y de Sertoli, en cerebro, tejido adiposo, hgado, msculo y folculos pilosos. La biosstesis de estrgenos es fundamental para la funcin hormonal y reproductora del ovario. As mismo, la placenta produce grandes cantidades de estrgenos a partir de los precusores andrognicos producidos por la glndula suprarrenal fetal. Se ha podido demostrar que la primera paciente descrita es portadora en homocigosis de una mutacin en el gen CYP-19 mientras que la segunda paciente presenta dos mutaciones puntuales en heterocigosis en el gen CYP-19 El estudio clnico y hormonal de estos dos casos de dficit de aromatasa (P-450-arom) por mutaciones en homocigosis o doble heterocigosis del gen CYP-19 aporta una serie de datos muy interesantes en el campo de la fisiopatologa. As, se ha demostrado que la aromatasa slo es expresada en la placenta por clulas de origen fetal, manifestndose el dficit en fetos homocigotos o heterocigotos dobles. Se pone en evidencia que el gran aumento de produccin de estrgenos durante el embarazo no es, probablemente, necesario para ninguna funcin importante como no sea para disminuir los andrgenos suprarrenales fetales que virilizan el feto femenino. El dficit enzimtico a nivel ovrico provoca un sndrome similar al del ovario poliqustico, con niveles muy bajos de estrgenos. Por lo menos en el sexo femenino el estradiol es imprescindible para el estirn de crecimiento puberal y para avanzar la maduracin sea, no siendo suficientes para ello los niveles aumentados de androstendiona y de testosterona. El estado de heterocigosis no parece afectar la fertilidad en el sexo femenino. Se desconocen pacientes varones con homocigosis para el dficit; su descripcin ayudar a conocer el papel de los estrgenos en el sexo masculino. De momento esta mutacin parece ser muy infrecuente, sin embargo, es posible que en otras pacientes no se haya podido sospechar el diagnstico y estn catalogadas como PSHF idioptico. Por otra parte convendr estudiar si este dficit enzimtico puede ser la causa de la enfermedad ovrica en un cierto porcentaje de pacientes portadoras del llamado sndrome del ovario poliqustico.
Tumores fetales, suprarrenales u ovricos productores de andrgenos

Cualquier tumor suprarrenal u ovrico productor de andrgenos en el feto femenino puede, en teora, provocar un SHF. Existen pocos casos en la literatura de adenomas suprarenales fetales causantes de este trastorno. El diagnstico diferencial en el recin nacido debe realizarse con la hiperplasia suprarrenal congnita.
Malformaciones mltiples urogenitales

Existen sndromes polimalformativos urogenitales o digestivos que pueden provocar una apariencia ambigua de los genitales externos en un recin nacido con sexos gentico y gonadal femeninos. Entre ellos cabe citar: ausencia o duplicacin del tero y/o vagina, con ausencia, duplicacin o hidronefrosis renales, imperforacin anal, atresia esofgica, con sordera o sin ella, talla baja y retraso mental y atireosis congnita. Se ha descrito una forma familiar acompaada de malformaciones esquelticas mltiples. Asimismo, se han comunicado casos de SHF malformativos en la neurofibromatosis de Von Recklinghausen y en el sndrome de Silver-Russell.
Dficit de aromatasa
Se trata de la etiologa mas recientemente descrita para el seudohermafroditismo femenino (SHF). Existen, de momento, dos casos descritos, el primero en una paciente japonesa y el segundo en una paciente norteamericana, y en los que se ha caracterizado la causa molecular del sndrome. En una publicacin ms antigua de varios casos de dficit de actividad aromatasa placentaria no est documentada la existencia de PSHF en los recin nacidos de sexo femenino. La enzima aromatasa (P-450-arom) es el producto del gen CYP-19, localizado en el cromosoma 15. Su funcin es crtica en mltiples procesos relacionados con el metabolismo y la reproduccin. Su accin, junto con una flavoprotena, NADPH-citocromo P-450 reductasa, cataliza la tranformacin 2172
Seudohermafroditismo femenino idioptico

Este apartado representa el cajn de sastre en el que se colocan los pocos casos de SHF en los que, tras descartar la
hiperplasia suprarrenal congnita, los tumores virilizantes y las malformaciones mltiples no puede llegar a objetivarse un origen materno para la virilizacin fetal.
Seudohermafroditismo femenino de origen materno

En este tipo de SHF la virilizacin del feto femenino se produce por la llegada de un exceso de andrgenos a partir de la madre. Existen tres causas principales: los tumores maternos, suprarrenales u ovricos, productores de andrgenos, la hiperplasia suprarrenal materna no tratada o mal tratada y, finalmente, la yatrogenia materna.
Tumores maternos, suprarrenales u ovricos productores de andrgenos

Existen pocos casos publicados en la literatura de tumores malignos productores de andrgenos que hayan causado la virilizacin de un feto femenino durante el embarazo, ya que el exceso de andrgenos suele provocar infertilidad. La mayora de los casos descritos corresponden a tumores ovricos del tipo del tumor de Krukenberg. Los luteomas del embarazo que se presentan con cierta frecuencia pueden provocar signos transitorios de androgenizacin en la madre, pero es excepcional que ocasionen un SHF en el feto femenino.
Hiperplasia suprarrenal congnita materna no tratada o mal tratada

Rara vez provoca en el feto femenino un SHF, excepto si ste existe por sufrir el propio feto la misma enfermedad. Debe recordarse que la hiperplasia suprarrenal congnita no tratada o mal tratada, sobre todo sus formas clsicas, no suele ser frtil.
Yatrogenia materna
Los tratamientos maternos con esteroides andrognicos pueden provocar un SHF en el feto femenino. Se ha discutido si los progestgenos sintticos, tipo noretisterona, pueden causar virilizacin del feto femenino y, asimismo, inhibir la virilizacin normal del feto masculino ocasionando un SHM. Existen casos de SHF provocados por la administracin de andrgenos anabolizantes a la madre. sta fue una prctica muy poco habitual hace ya varios aos, cuando existan preparados para el tratamiento de las anemias que contenan andrgenos del tipo del androstanodiol. Por fortuna, estos casos no suelen presentarse en la actualidad.
sndrome de Swyer. Se debe aclarar que existen casos familiares en los que el grado de disgenesia gonadal es variable y, por lo tanto, tambin es variable el grado de ambigedad de los genitales externos. En algunos casos se ha descrito una herencia ligada al cromosoma X y en ellos parece existir alguna anomala en uno o ms de los genes que intervengan en la diferenciacin de la gnada primitiva en testculo. Numerosos autores clasifican estos casos de disgenesia testicular pura dentro del grupo del SHM. Ello es lgico, ya que probablemente se trata de una misma afeccin con grados distintos de manifestacin, tendindose a separar como disgenesia gonadal pura 46 XY los casos completos de sndrome de Swyer, mientras que los casos con diferenciacin gonadal hacia testculo pero con disgenesia de ste se clasifican dentro del SHM. El tratamiento requiere una asignacin rpida del sexo civil que sea lo ms acorde posible con la potencial capacidad funcional de los genitales externos. Cuando stos presentan pocas posibilidades de ser transformados quirrgicamente en genitales externos masculinos, es mejor asignar el sexo femenino y proceder a una reconstruccin femenina, una extirpacin de las gnadas disgenticas y una vaginoplastia despus de la edad puberal si el resto vaginal existente es atrfico. A partir de la edad puberal se requerir la administracin de esteroides sexuales sustitutivos segn el sexo civil escogido: testosterona en forma de preparado dpt de administracin quincenal o mensual cuando el sexo es masculino y las gnadas estn ausentes o su capacidad de secrecin de testosterona es insuficiente, o estradiol y progestgenos cuando el sexo civil es femenino (inicio con etinilestradiol a dosis muy bajas de 0,1 g/kg/24 h o estrgenos conjugados a dosis de 0,3 mg/24 h los primeros 6 meses, aumentando a 0,625 mg/24 h despus, y progestgenos, que se inician 6-12 meses despus de comenzar con los estrgenos y se administran entre los das 11 y 21 de cada ciclo de 21 das de administracin de estrgenos, seguidos de 9 das sin tratamiento). Algunos casos con tero llegan a presentar hemorragias de privacin bajo tratamiento hormonal secuencial.
Disgenesias gonadales mixtas

Como indica la clasificacin de la tabla 16.52, entre los distintos estados intersexuales clasificados, la disgenesia gonadal mixta comparte con el hermafroditismo verdadero el mayor nmero de anomalas o discordancias entre los tres niveles de diferenciacin sexual citados (sexos gentico, gonadal y genital). En efecto, el sexo gentico puede ser desde masculino 46 XY, aparentemente normal, hasta, mucho ms rara vez, 46 XX, aparentemente femenino, pasando por una gran variedad de mosaicos, entre los cuales el ms frecuente es el 45 XO/46 XY. El sexo gonadal es ambiguo o mixto: una o ambas gnadas se han diferenciado en ambos sentidos, masculino y femenino, y esta diferenciacin es anmala. Las gnadas son, por lo tanto, disgenticas y, en general, es ms intensa la disgenesia de la parte ovrica (streak gonad o cintilla). Pueden hallarse un ovario disgentico o cintilla a un lado y un testculo en el otro, o un ovotestis a un lado o a ambos lados. El sexo genital, tanto interno como externo, es ambiguo. En cuanto a los rganos internos, existen restos mullerianos a un lado o a ambos, dependiendo de la intensidad del dficit de MIF durante la fase fetal de diferenciacin. Pueden, por lo tanto, existir una o dos trompas de Falopio, un tero normal, bicorne o atrfico y suele haber una vagina. Los genitales externos son tambin ambiguos y es posible hallar todos los grados descritos por PRADER (fig. 16.91). El diagnstico se plantea ante un recin nacido o un lactante con una ambigedad de sus genitales externos. El resultado de la cromatina sexual y/o del cariotipo debe haber descartado la posibilidad de un SHF. El cariotipo 45 XO/46 XY es diagnstico de disgenesia gonadal mixta. El mosaico 2173
Disgenesias gonadales puras 46 XY

Siguiendo la clasificacin de la tabla 16.52 slo se har referencia a las disgenesias gonadales puras causantes de una anomala de la diferenciacin sexual, que se manifieste al nacer por un estado intersexual, entendiendo como tal una discordancia entre los sexos gentico, gonadal y genital. En este apartado se deben clasificar los casos de sexo gentico masculino normal 46 XY, cuyas gnadas son disgenticas en mayor o menor grado, pero cuya diferenciacin slo presenta estructuras de tipo testicular. Los genitales internos y externos no se han virilizado normalmente, por dficit parcial o total de los dos tipos de hormonas testiculares: MIF y testosterona. Suelen existir estructuras mullerianas en los genitales internos, que sern simtricas si el grado de disgenesia es simtrico, y asimtricas en caso contrario. Estas estructuras pueden consistir en trompas, tero y vagina. El aspecto de los genitales externos puede ser muy variable: desde completamente femeninos hasta tener el aspecto de los genitales externos masculinos con slo un grado mnimo de ambigedad en forma de hipospadias escrotal que podra clasificarse como un tipo IV de Prader (fig. 16.91). A las formas de disgenesia testicular pura 46 XY con genitales externos completamente femeninos se las denomina
ENDOCRINOLOGA
46 XY/46 XX puede corresponder tanto a esta entidad como al hermafroditismo verdadero, cuya delimitacin es a menudo discutible (vase ms adelante). El cariotipo 46 XY puede corresponder tanto a una disgenesia gonadal mixta o pura como a un SHM, y el diagnstico diferencial se establece por la histologa de las gnadas. Por lo tanto, es imprescindible, para el diagnstico diferencial correcto de la disgenesia gonadal mixta, la descripcin detallada, radiolgica y quirrgica, de las gnadas y estructuras genitales internas presentes, seguida del estudio anatomopatolgico de la totalidad de las gnadas. En este sndrome, los estudios hormonales slo permiten descartar, al inicio del estudio del estado intersexual, un SHF y varios tipos de SHM. El estudio de la capacidad secretora de las gnadas presentes puede realizarse mediante el estmulo con HCG (1.500 U/48 h durante 7 das o 4 inyecciones de 100 U/kg hasta un mximo de 3.000 U administradas cada 4 das). Este estudio permite, mediante la dosificacin de la testosterona plasmtica, conocer la capacidad secretora de la porcin testicular de las gnadas, que suele estar disminuida. En el tratamiento de la disgenesia gonadal mixta es importante, en primer lugar, conocer que el riesgo de malignizacin de las gnadas disgenticas en cuyo cariotipo existe un cromosoma Y est aumentado respecto a la poblacin masculina normal, sobre todo cuando las gnadas son intrabdominales y, como ocurre a menudo, no pueden ser descendidas quirrgicamente a las bolsas escrotales. Por consiguiente, es aconsejable la extirpacin de ambas gnadas y la asignacin de sexo civil femenino. El tratamiento quirrgico incluir, adems de la castracin, la adecuacin de los genitales externos al sexo femenino, mediante clitoroplastia y vulvovaginoplastia. Despus de la edad puberal se estudiar la necesidad o no de realizar una vaginoplastia. El tratamiento mdico debe incluir, durante la infancia, un seguimiento auxolgico. Algunos casos (sobre todo aquellos con cariotipo 45 XO/46 XY) presentan talla baja con estigmas turnerianos o sin stos. La talla baja turneriana puede, en algunos casos de gran retraso, tratarse con HGHr, tal como se ha indicado en el sndrome de Turner. Al llegar a la edad puberal es necesario iniciar un tratamiento hormonal feminizante, como se ha indicado en el apartado sobre la disgenesia gonadal pura.
Ya se ha indicado que el diagnstico del hermafroditismo verdadero se establece por la histologa de las gnadas y que es a menudo difcil el diagnstico diferencial con la disgenesia gonadal mixta. Algunos autores consideran que estos dos trastornos son grados distintos de la misma anomala: la diferenciacin de la gnada primitiva en ambos sentidos, masculino y femenino. Es mucho ms frecuente la disgenesia gonadal mixta que el hermafroditismo verdadero. El tratamiento requiere, en primer lugar, considerar el sexo civil del paciente, lo cual depende de la edad de ste. En el recin nacido y el lactante, el sexo se elegir en funcin de la anatoma de los genitales externos y la histologa de las gnadas y se podr conservar la gnada correspondiente al sexo elegido. En el paciente de ms edad es aconsejable adecuar los genitales externos al sexo civil ya establecido y conservar el ovario en el sexo femenino, puesto que se han descrito casos de fertilidad, y el testculo en el sexo masculino, con la condicin de que pueda ser descendido a la bolsa escrotal. A partir de la pubertad debe considerarse la necesidad de un tratamiento hormonal sustitutivo, en funcin de la capacidad secretora de las gnadas presentes y del sexo elegido.
Seudohermafroditismo masculino
El SHM incluye una serie de entidades clinicopatolgicas cuya caracterstica comn (tabla 16.52) es la de presentar sexos gentico y gonadal masculinos, mientras que el sexo genital puede ser desde femenino normal hasta todos los grados de ambigedad descritos por Prader (fig. 16.91). El SHM se produce como consecuencia de la secrecin o la accin insuficientes o nulas de alguna o varias de las diversas hormonas que intervienen en la diferenciacin masculina de los genitales internos y/o externos. En la figura 16.92 se resumen los diversos factores hormonales cuya regulacin y accin se han explicado anteriormente (fig. 16.89). El fenotipo del SHM no es caracterstico para ninguna de las entidades que lo componen, sino que depende del grado de la anomala y de su cronologa durante la vida fetal. Existen mltiples clasificaciones de los distintos tipos de SHM. La clasificacin de N. JOSSO (tabla 16.57) se basa en criterios fisiopatolgicos y anatmicos, segn la accin alterada (virilizante y/o antimulleriana) y la localizacin del defecto (testculo o tejidos diana). En la tabla 16.58 se enumeran las distintas etiologas de SHM, y en la figura 16.92 se sita cada una de las etiologas en el esquema general de las sucesivas etapas para la diferenciacin genital masculina normal.
Hermafroditismo verdadero
Entre las diferentes anomalas de la diferenciacin sexual clasificadas en la tabla 16.52, el hermafroditismo verdadero es la menos frecuente, aunque alguna de las entidades incluidas dentro del SHM rara vez tambin se han descrito como tales. Por definicin, el hermafroditismo verdadero debe incluir, en todos los niveles de diferenciacin sexual (gentica, gonadal y genital), caractersticas de ambos sexos. Su diagnstico se establece por la composicin de las gnadas, que deben incluir un testculo y un ovario o un testculo u ovario ms un ovotestis o dos ovotestis. Es importante sealar que la diferenciacin de ambos tipos de gnada debe alcanzar el grado de normalidad, y ello es lo que define el diagnstico diferencial con la disgenesia gonadal mixta; en sta, en particular la parte ovrica de la gnada se halla poco diferenciada, mientras que en el hermafroditismo verdadero debe constar de folculos y estroma. El cariotipo puede ser 46 XX, un mosaico 46 XY/46 XX, 46 XY o, con menor frecuencia, otros mosaicos cromosmicos. Los genitales internos constan de derivados mullerianos (trompa de Falopio a uno o a ambos lados, dependiendo de las gnadas presentes, tero y vagina) as como de epiddimo y conducto deferente en el lado de la gnada masculina. Los genitales externos son ambiguos y es posible hallar todos los grados de ambigedad clasificados por PRADER (fig. 16.91). 2174
TABLA 16.57. Clasificacin de los seudohermafroditismos masculinos

Funcin virilizadora alterada Virilizante + antimulleriana Virilizante Localizacin del defecto Testculo Seudohermafroditismo masculino disgentico LH anmala Insensibilidad a la LH o agenesia de clulas de Leydig Dficit enzimticos en la biosntesis de testosterona Dficit de 5-reductasa Insensibilidad a los andrgenos Tejido diana
Antimulleriana
Persistencia aislada de los conductos de Mller (anomala testicular o mulleriana?)
TABLA 16.58. Causas de los seudohermafroditismos masculinos

I. Anomalas de la secrecin de testosterona y factor inhibidor de los conductos de Mller (SHM disgentico) 1. Disgenesia gonadal pura total 46 XY 2. Disgenesia gonadal parcial 46 XY II. Anomalas en la secrecin de testosterona 1. Secrecin de LH anmala 2. Aplasia o hipoplasia de las clulas de Leydig 3. Dficit enzimticos en la biosntesis de testosterona Afectan suprarrenales y testculos Dficit de 20,22-desmolasa Dficit de 3--hidroxiesteroide-deshidrogenasa Dficit de 17--hidroxilasa Afectan slo testculos Dficit de 17,20-desmolasa Dficit de 17-cetorreductasa III. Anomalas en la accin de los andrgenos 1. Dficit de 5--reductasa 2. Insensibilidad a los andrgenos IV. Anomalas en la sntesis o la accin del factor inhibidor de los conductos de Mller (SHM interno) V. Administracin materna de frmacos inhibidores de la virilizacin VI. Sndromes malformativos en pacientes 46 XY
Gnada indiferenciada HCG materna LH fetal
XY (I) TDF (II-2)
(II-1)
Testculo Clulas de Sertoli MIF
Receptor Clulas de Leydig Colesterol T
(II-3)
(IV)
MIF
Testosterona local Receptor Diferenciacin de los conductos Wolff
(III-2)
Receptor Regresin de los conductos de Mller
Seudohermafroditismo masculino disgentico

Como ya se ha indicado, el SHM disgentico se enlaza con la disgenesia gonadal pura 46 XY, que puede presentar grados variables: desde el dficit total de testosterona y de MIF con fenotipos interno y externos femeninos, que representa la disgenesia gonadal pura total 46 XY, hasta los dficit parciales en los que ambos testculos son disgenticos, constituyendo la disgenesia gonadal parcial 46 XY. Debe recordarse que existen casos familiares en los que pueden presentarse grados variable de la anomala.
DHT
5--reductasa
Testosterona sistmica
Receptor (III-2)
(III-1) Masculinizacin de seno urogenital y genitales externos
Anomalas en la secrecin de testosterona

El denominador comn de todas las entidades incluidas en este apartado es la secrecin insuficiente de testosterona por parte del testculo, que ha provocado una virilizacin nula o incompleta de los genitales externos durante la vida fetal, mientras que la secrecin de MIF ha sido normal y, por consiguiente, no existen restos mullerianos en los genitales internos, excepto los dos tercios inferiores de la vagina, cuya diferenciacin es conjunta con la de los genitales externos.
Fig. 16.92. Factores hormonales que intervienen en la diferenciacin sexual masculina y etiopatogenia del seudohermafroditismo masculino. (Los nmeros del esquema se refieren a la clasificacin de la tabla 16.58.) DHT: dihidrotestosterona. MIF: factor inhibidor de los conductos de Mller. T: testosterona; TDF: factor determinante del testculo.
Secrecin de LH anmala
La causa de este SHM consistira en la secrecin de una molcula anmala de LH por parte de la hipfisis fetal. El nico caso publicado pareca corresponder a este diagnstico en el momento de la exploracin hormonal. Sin embargo, se sabe que el primer estmulo para la secrecin de testosterona por las clulas de Leydig fetales es la HCG, siendo ulterior la secrecin fetal de LH hipofisaria. Ningn otro caso se ha descrito en la literatura.
Aplasia o hipoplasia de clulas de Leydig

Desde la descripcin inicial de F. BERTHEZNE et al de este sndrome, tambin denominado insensibilidad de las clulas de Leydig a la LH, se han descrito otros 17 casos. La etiopatogenia consiste en una secrecin nula o insuficiente de testosterona por aplasia o hipoplasia de las clulas de Leydig del intersticio testicular. La causa primitiva es incierta: en varios casos se ha podido demostrar una disminucin o la ausencia de receptores especficos para la LH en las clulas existentes en el intersticio, que, por otra parte, no presentan las caractersticas de las clulas de Leydig maduras; sin embargo, se ignora si las clulas intersticiales no se diferenciaron en clulas de Leydig por la falta de receptores especficos para la LH o si, por el contrario, stos no existen o estn disminuidos por la falta de diferenciacin celular que podra tener otra causa desconocida.
En este sndrome el sexo gentico es 46 XY, las gnadas son testculos en cuyo intersticio existen clulas fibroblsticas indiferenciadas y escasas clulas de Leydig, y los tbulos presentan una disminucin o ausencia de clulas germinales a causa del dficit de testosterona. El epiddimo y los conductos deferentes estn presentes y los testculos suelen tener una localizacin intrabdominal (su descenso a las bolsas escrotales, que en condiciones normales se produce durante el tercer trimestre de la vida fetal, est regulado por la LH y la testosterona fetales). Los genitales externos pueden ser completamente femeninos en los casos de aplasia total de clulas de Leydig (es importante entonces el diagnstico diferencial con la feminizacin testicular completa). Sin embargo, algn caso descrito como hipoplasia de clulas de Leydig puede presentarse como un hipospadias escrotal (tipo IV de Prader). Algunos autores pretenden clasificar dentro de esta etiopatogenia ciertos casos de hipogonadismo masculino con infertilidad, sin ambigedad de los genitales externos, en los que ha podido demostrarse in vitro una disminucin de receptores especficos para la LH en el tejido intersticial testicular. El diagnstico de este sndrome es bioqumico e histolgico. Debe comprobarse la ausencia o una disminucin de testosterona, tanto en condiciones basales como bajo estmulo con HCG. Deben descartarse los dficit enzimticos de la esteroidognesis testicular. En el adulto con gnadas la LH est muy elevada, mientras que la FSH es normal; in vitro hay una disminucin o ausencia de unin para la LH en las clulas del tejido intersticial. Desde el punto de vista histolgico, se comprueba la ausencia o una disminucin de las clulas de Leydig en el intersticio, sin otro tipo de disgenesia; las tcni2175
ENDOCRINOLOGA
TABLA 16.59. Hallazgos bioqumicos en los dficit enzimticos testiculares responsables de seudohermafroditismo masculino
Dficit enzimtico Colesterol-desmolasa Esteroides urinarios 17-KS Pdiol Ptriol 17-KS Ptriol N 17-KS Ptriol N 17-KS Pdiol Ptriol 17-KS N Pdiol N Ptriol N 17-KS Pdiol N Ptriol N Mineralcorticoides y precursores plasmticos ALDO Actividad de la renina plasmtica ACTH Glucocorticoides y precursores plasmticos P 17-OHP Cortisol 17-OHPreg 17-OHP N Cortisol 17-OHPreg 17-OHP N Cortisol P 17-OHP Cortisol Preg y 17-OHPreg P N y 17-OHP N Cortisol N N Andrgenos y precursores plasmticos DHEA y 4 T E1 y E2 DHEA y DHEA-S 4 y T E1 y E2 DHEA y DHEA-S 4 y T E1 y E2 DHEA y DHEA-S 4 y T E1 y E2 DHEA y DHEA-S 4 y T E1 y E2 DHEA N 4 y E1 T y E2
3--hidroxiesteroidedeshidrogenasa con prdida de sal 3--hidroxiesteroidedeshidrogenasa sin prdida de sal 17--hidroxilasa
ALDO
ALDO N
DOCA Corticosterona ALDO N
17,20-desmolasa
17--hidroxiesteroidedeshidrogenasa
Pdiol: pregnandiol urinario; E1: estrona; E2: estradiol; 17-KS: 17-cetosteroides urinarios; Ptriol: pregnantriol urinario; ALDO: aldosterona; DOCA: desoxicorticosterona; P: progesterona; 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona; Preg: pregnenolona; 17-OHPreg: 17-hidroxipregnenolona; 4: androstenodiona; T: testosterona; DHEA: deshidroepiandrosterona; DHEA-S: sulfato de deshidroepiandrosterona; N: normal.
cas de inmunohistoqumica permitirn seguramente en este sndrome la descripcin de anomalas caractersticas para las clulas intersticiales. No se ha descrito, por ahora, la anomala gnica responsable de este cuadro. Su tratamiento depende de la edad y de la intensidad del dficit de T. La mayora de los casos publicados tienen sexo civil femenino, han sufrido extirpacin de las gnadas, sus genitales externos se adecuaron al sexo femenino, se les practic una vaginoplastia cuando ello fue necesario y reciben tratamiento hormonal feminizante.
cadas. El diagnstico in vitro se establece por el estudio del patrn de esteroidognesis, a partir de precursores radiomarcados, a cargo de las clulas de Leydig procedentes de los testculos del paciente. A continuacin se mencionan algunas de las caractersticas propias de cada uno de estos dficit enzimticos. Dficit de 20,22-desmolasa. El dficit de esta enzima que transforma el colesterol en pregnenolona (fig. 16.90), provoca una deficiencia global de glucocorticoides, mineralcorticoides y esteroides sexuales (tabla 16.59). Descrito en primer lugar por PRADER, provoca la denominada hiperplasia suprarenal lipoide. Afecta por igual a ambos sexos en cuanto a la insuficiencia suprarrenal y a la insuficiencia gonadal, pero slo en el sexo masculino provoca ambigedad sexual. Dficit de 3--hidroxiesteroide-deshidrogenasa. Este dficit enzimtico provoca una hiperplasia suprarrenal congnita en ambos sexos que, en su forma clsica y grave, se manifiesta por un dficit de cortisol y de aldosterona (tablas 16.56 y 16.59). En el sexo femenino provoca, por exceso de DHEA y DHEA-S, un SHF (vase antes), mientras que en el sexo masculino causa un SHM debido a la sntesis testicular insuficiente de testosterona. Su forma clsica es relativamente poco frecuente; sin embargo, como ya se ha mencionado, existen formas no clsicas, leves o tardas que se manifiestan en el sexo femenino por signos de androgenizacin. Dado que la herencia de este dficit es autosmica recesiva, la forma leve debe existir tambin en el sexo masculino, pero su diagnstico es clnicamente mucho ms difcil (aceleracin discreta del crecimiento y maduracin sea en edad prepuberal y posible dficit parcial de testosterona a partir de la pubertad). Las anomalas moleculares responsables del sndrome se han estudiado en el apartado dedicado al SHF. Dficit de 17--hidroxilasa. Este dficit enzimtico causa en ambos sexos una deficiencia del glucocorticoide cortisol, un exceso de precursores de la aldosterona (DOCA y corticosterona), responsables de hipertensin con hipopotasemia, y dficit de esteroides sexuales (tabla 16.59). El dficit testicular de testosterona puede ser tan intenso que se manifieste por un SHM con fenotipo totalmente femenino. El gen que codifica la enzima 17--hidroxilasa se ha localizado en el cromosoma 10 (CYP-17). Se han descrito diversas
Dficit enzimticos en la biosntesis de la testosterona

Las enzimas necesarias en las clulas de Leydig para la sntesis de la testosterona a partir del colesterol se ilustran en la figura 16.90. El dficit de cualquiera de ellas ocasiona una secrecin insuficiente de testosterona que provoca, durante la vida fetal, una virilizacin nula o incompleta de los genitales internos (derivados de los conductos de Wolff exclusivamente) y de los genitales externos. Todos los dficit enzimticos se han descrito clnica y bioqumicamente. En el esquema de la esteroidognesis (fig. 16.90) se observa que los tres primeros dficit (20,22-desmolasa, 3--OHSD y 17--hidroxilasa) afectan la biosntesis de esteroides, tanto suprarrenales como testiculares, mientras que los dos ltimos (dficit de 17,20desmolasa o liasa y de 17-cetorreductasa) slo afectan la esteroidognesis testicular. En la tabla 16.59 se resumen los hallazgos bioqumicos ms importantes para cada uno de estos dficit enzimticos. El diagnstico bioqumico debe establecerse ante un recin nacido, un lactante o un paciente de cualquier edad, con ambigedad de los genitales externos en grados variables (tipos de Prader, fig. 16.91), con un cariotipo 46 XY, con gnadas testiculares no disgenticas aunque con anomalas variables del intersticio (hiperplasia de clulas de Leydig) y del tbulo (disminucin del ndice de fertilidad tubular), en el que las concentraciones plasmticas de esteroides demuestren una disminucin de la testosterona (ya sea en condiciones basales o bajo el estmulo de HCG) y un aumento importante de los precursores situados antes del dficit enzimtico. Los precursores elevados definirn el nivel del dficit enzimtico. En caso de poder practicarse, es tambin importante para el diagnstico la dosificacin en venas y arterias espermticas de las concentraciones de testosterona y de sus precursores, ya que demuestran las mismas alteraciones amplifi2176
mutaciones en pacientes afectos del dficit enzimtico, existiendo casos combinados de dficit de actividad 17--hidroxilasa y 17,20-desmolasa o liasa. Dficit de 17,20-desmolasa o liasa. Este dficit enzimtico se ha descrito de forma excepcional. No afecta la biosntesis suprarrenal. El dficit testicular de testosterona provoca un SHM. Las alteraciones hormonales halladas se resumen en la tabla 16.59. Dficit de 17-cetorreductasa o 17--hidroxiesterodeshidrogenasa. Es el dficit enzimtico testicular diagnosticado con mayor frecuencia. No afecta la esteroidognesis suprarenal. La deficiencia testicular de testosterona provoca un SHM con ambigedad variable de los genitales externos al nacer. Cuando no es diagnosticado, y si no se han extirpado los testculos, el aumento de LH durante la pubertad provoca un aumento de la sntesis de testosterona, que aunque no llegue a alcanzar los niveles normales para el sexo masculino, puede producir una virilizacin casi normal del fenotipo de la paciente con sexo civil femenino. Las alteraciones hormonales caractersticas de este sndrome se indican en la tabla 16.59. Recientemente se han descrito en algunos pacientes mutaciones en el gen para la isoenzima tipo III localizada en el cromosoma 17.
Anomalas en la accin de los andrgenos

El mecanismo de accin de los andrgenos incluye varios pasos que pueden diferir segn los tejidos (fig. 16.89). Ya se ha indicado que los conductos de Wolff se diferencian en el feto masculino por la accin local, directa, de la testosterona, siendo necesaria para la interaccin con el genoma la presencia de receptores especficos para dicha hormona, mientras que la prstata y los genitales externos presentan receptores con mayor afinidad por la DHT. El metabolismo de la testosterona a DHT tiene lugar por la accin de la enzima 5--reductasa, localizada precisamente en las mismas clulas diana para los andrgenos. En la figura 16.93 se esquematiza el mecanismo de accin de los andrgenos testosterona y DHT. Las dos anomalas posibles en la accin andrognica son, por lo tanto, los dficit de la enzima 5--reductasa y de receptores para los andrgenos, tambin denominado de forma ms universal insensibilidad o resistencia a los andrgenos.
Dficit de 5--reductasa
El sndrome correspondiente a este dficit enzimtico fue descrito en 1974 por IMPERATO-MCGINLEY et al en un amplio nmero de casos familiares localizados en la Repblica Dominicana. Diversos autores han publicado nuevos casos, algunos de ellos tambin familiares, de herencia autosmica recesiva. Segn la edad del paciente, la clnica revela las consecuencias que el dficit de DHT ocasiona en los tejidos diana para los andrgenos. As, los recin nacidos suelen presentar una ambigedad importante de los genitales externos (tipos II o III de Prader, fig. 16.91): pene pequeo o hipertrofia de cltoris, hipospadias perineoscrotal, orificio vaginal separado del meato urinario pero vagina muy pequea, bolsas escrotales poco desarrolladas y testculos criptorqudicos, en el conducto inguinal o intrabdominales. Los derivados de los conductos de Wolff (epiddimo, conductos deferentes y vesculas seminales) se han diferenciado normalmente, pero, en cambio, no existe prstata. Esta anatoma del sndrome de dficit de 5--reductasa revela la necesidad absoluta de DHT para la diferenciacin de los genitales externos. Al llegar a la pubertad, el aumento de testosterona provoca una virilizacin importante de los genitales externos (desarrollo del cltoris-pene, bolsas escrotales); este hecho se ha interpretado como la consecuencia de una menor necesidad de DHT para la virilizacin de los genitales externos a partir de la pubertad o como un menor dficit enzimtico a partir de esta
edad. Los caracteres sexuales secundarios dependientes de la testosterona se manifiestan (mayor desarrollo muscular y falta de desarrollo mamario), pero los dependientes de DHT son escasos (acn, vello corporal y facial, recesin temporal del cabello, cambio de voz). En el adulto, la histologa testicular suele mostrar alteraciones similares a las presentadas por los testis criptorqudicos, aunque a veces existen zonas de hiperplasia de las clulas de Leydig. La espermatognesis suele estar detenida en el estadio de espermtide, aunque IMPERATO-MCGINLEY refiri en sus primeras publicaciones un caso con espermiograma normal. El diagnstico hormonal del dficit de 5--reductasa requiere tanto dosificaciones en sangre y orina como estudios in vitro de la actividad de dicha enzima en la piel genital o en fibroblastos obtenidos a partir de ella. En los nios prepuberales (despus de los 3-4 meses de vida) deben estudiarse las concentraciones de esteroides en la sangre perifrica bajo estimulacin con HCG. En estas circunstancias, la dosificacin de los precursores de testosterona y de sta deben mostrar concentraciones normales, mientras que el metabolito DHT puede estar disminuido. El cociente DHT/testosterona se halla reducido en la mayora de los pacientes, aunque no en todos los casos publicados, probablemente por diversas razones (amplios lmites de variacin en la normalidad, existencia de actividad 5--reductasa quiz con distinta regulacin gnica en el hgado y dificultades inherentes a la dosificacin especfica de la DHT en sangre). Es interesante sealar que el cociente DHT/testosterona es superior en el recin nacido y el lactante normales y que disminuye progresivamente a lo largo de los 3-4 primeros meses de vida. Por consiguiente, el diagnstico de dficit de 5--reductasa a partir de dicho cociente no tiene el mismo valor durante este perodo, y no existe experiencia al respecto en la literatura. En plasma tambin estn disminuidos los niveles de glucurnido de 5-androstanodiol, metabolito de la DHT. Las dosificaciones en orina, propugnadas por algunos autores como ms sensibles para el diagnstico del dficit de 5--reductasa, deben demostrar una disminucin de los metabolitos 5--reducidos de la testosterona (5--androsterona) frente a un aumento de los 5--reducidos (5--etiocolanolona), es decir, un incremento del cociente etiocolanolona/androsterona. Por ltimo, los estudios in vitro deben demostrar una disminucin significativa en el metabolismo de la testosterona a DHT y a 5--androstanodiol. Estas determinaciones pueden realizarse en piel genital fresca o en fibroblastos obtenidos a partir de ella. La piel fresca procedente del prepucio o capuchn de cltoris y de escroto o labios mayores, as como los fibroblastos obtenidos a partir de ella, poseen 50-200 veces mayor actividad de la enzima 5--reductasa que la piel no genital y sus fibroblastos. En los pacientes con dficit de 5--reductasa se han descrito anomalas cuantitativas en la actividad enzimtica, as como cualitativas (inestabilidad de la enzima por disminucin de su afinidad por el sustrato testosterona o el cofactor NADPH). Es importante sealar que tambin se han descrito disminuciones de la actividad 5--reductasa en la insensibilidad para los andrgenos. Ello complica el diagnstico diferencial entre el dficit de 5--reductasa primario como causa del SHM y un posible dficit secundario a la insensibilidad a los andrgenos. Si bien la clnica permite a menudo apoyar el diagnstico diferencial, las formas incompletas de insensibilidad a los andrgenos pueden plantear arduos problemas de diagnstico etiolgico. Algunos autores han descrito la presencia en la piel del pubis de una enzima 5--reductasa, cuya sntesis estara directamente regulada por los andrgenos. As, su actividad sera ms baja en los nios prepuberales y en la mujer, mientras que aumentara en el sexo masculino a lo largo de la pubertad y sera ms elevada en el varn y en la mujer con actividad andrognica aumentada. Su determinacin en piel fresca o en sus fibroblastos permitira apoyar el diagnstico de dficit de 5--reductasa, tanto en su forma primaria como secundaria. En este ltimo caso, la enzima no es inducible por la propia DHT en los fibroblastos. 2177
ENDOCRINOLOGA
Clula diana para los andrgenos
Cromatina R D Activacin + Unin nuclear Unin al receptor R T/D
Ncleo
Protena Transcripcin mRNA Alto peso molecular
D 5--reductasa
R T Unin al receptor
mRNA maduro Traduccin Protena
Respuesta andrognica
Fig. 16.93. Mecanismo de accin de los andrgenos en una clula diana. D: dihidrotestosterona; R: receptor; T: testosterona.
Se han clonado dos genes para la actividad 5--reductasa: tipo I (gen localizado en el brazo corto del cromosoma 5) y tipo II (gen localizado en el brazo corto del cromosoma 2). El tipo II se expresa en la prstata y la piel genital, habindose descrito mutaciones en el gen correspondiente en diversos pacientes con el sndrome clnico del dficit. En el tratamiento del dficit de 5--reductasa es, muy probablemente, aconsejable la asignacin del sexo civil femenino, la extirpacin precoz de las gnadas, la adecuacin de los genitales externos al sexo femenino, la realizacin de una neovagina a la edad adecuada y el tratamiento feminizante a partir de la edad puberal. Sin embargo, se han publicado algunos casos en los que, pese a existir un sexo civil femenino desde el nacimiento, se produjo un cambio espontneo al sexo psicosocial masculino, como consecuencia de la importante virilizacin sufrida al no haberse extirpado los testculos.
Insensibilidad a los andrgenos

La insensibilidad o resistencia a los andrgenos se conoce desde hace muchos aos, principalmente en su forma extrema o resistencia total, que constituye el sndrome de Morris, tambin denominado feminizacin testicular total. Como su nombre indica, se trata de pacientes con testculos y cariotipo 46 XY, pero cuya feminizacin es total: los genitales externos son completamente femeninos aunque la vagina es corta, los testes suelen ser intrabdominales o inguinales, el vello pubiano es femenino y escaso, el desarrollo mamario es femenino normal, el vello axilar es escaso y no existe signo alguno de androgenizacin. Esta descripcin corresponde a la forma completa de la anomala. Sin embargo, existen formas parciales del sndrome, en todos los grados posibles (denominadas a veces como feminizacin testicular parcial, sndrome de Reifenstein, etc.) e, incluso, formas menores defendidas por algunos autores, en las que la manifestacin mnima de la resistencia a los andrgenos podra ser una ginecomastia a partir de la pubertad o una oligospermia o azoospermia. La etiologa del sndrome es una falta de accin de los andrgenos en su etapa de interaccin celular entre su receptor citoplasmtico y/o nuclear (fig. 16.93) y los genes regulados por ellos. Desde hace aos se describe una herencia ligada al cromosoma X y, efectivamente, el gen para el recep2178
tor andrognico se localiza en los brazos cortos del cromosoma X. El diagnstico requiere, como en el caso del dficit de 5-reductasa, determinaciones hormonales en sangre e in vitro en piel genital o en sus fibroblastos o el estudio del DNA procedente de linfocitos o fibroblastos. Las exploraciones hormonales en sangre perifrica demuestran, en el adulto o en el nio bajo estimulacin con HCG, concentraciones normales o elevadas de testosterona y valores normales de sus precursores. Las concentraciones de DHT son normales o algo disminuidas en los casos de dficit secundario de 5--reductasa. En el adulto, los niveles de gonadotropinas, sobre todo la LH, estn por encima de los lmites normales, al igual que los de estradiol. Los estudios in vitro demostraron, primero en fibroblastos de piel genital, una disminucin o la ausencia de protenas con capacidad de unin especfica para DHT en algunos casos de insensibilidad total a los andrgenos. El hallazgo de esta anomala cuantitativa en el receptor para la DHT permite establecer el diagnstico etiolgico. Sin embargo, ms del 50% de los casos de insensibilidad tanto total como parcial a los andrgenos no presenta esta anomala. Se han descrito en fibroblastos de piel genital otras anomalas cualitativas del receptor para la DHT: termolabilidad, inestabilidad en presencia de molibdato, disminucin de la afinidad del receptor por la DHT y reduccin en la capacidad de autorregulacin positiva del propio receptor por la DHT. Tambin se ha descrito normalidad en la unin de la DHT a la fraccin citoslica celular, pero una disminucin en su unin a la cromatina nuclear o un aumento en la disociacin del complejo nuclear. Sin embargo, a pesar de todas estas anomalas descritas, en un porcentaje considerable de casos de insensibilidad total o parcial a los andrgenos no se detecta anomala alguna en el mecanismo de accin de los andrgenos, considerndose entonces la posible existencia de anomalas postreceptor. La reciente obtencin de anticuerpos monoclonales antirreceptor para los andrgenos, as como la clonacin del gen para el receptor andrognico permiten actualmente la deteccin de las anomalas gnicas responsables de las diversas formas de insensibilidad para los andrgenos. Se han descrito diversas mutaciones, tanto deleciones como mutaciones puntuales, en pacientes con el sndrome de resistencia total y parcial a los andrgenos. En el tratamiento de las formas totales y parciales con ambigedad de los genitales externos es aconsejable la asignacin del sexo civil femenino y la extirpacin temprana de los testculos (aunque en las formas totales del sndrome se aconsejaba dejarlos in situ, puesto que su secrecin espontnea de estradiol feminizaba a la paciente, es aconsejable, tanto desde un punto de vista psicolgico como preventivo de posibles malignizaciones, la extirpacin precoz de las gnadas y la feminizacin de la paciente con tratamiento hormonal sustitutivo).
A Un ctiv i ac n i nu n cle + ar
Anomalas en la sntesis o la accin del factor inhibidor de los conductos de Mller

Este sndrome se debe al dficit de secrecin o de accin del MIF durante la fase de la vida fetal en la que provoca la regresin de los conductos de Mller. Como consecuencia quedan restos mullerianos, en forma de tero y trompas. En sndromes anteriormente descritos (disgenesia gonadal pura 46 XY, disgenesia gonadal mixta y SHM disgentico) tambin existen restos mllerianos, pero en ste, tambin denominado SHM interno o hernia uterina inguinal en varones, la ambigedad genital slo afecta los rganos internos, siendo normales los genitales externos. Sin embargo, la mayora de los pacientes presentan una criptorquidia unilateral o bilateral. El diagnstico es a menudo casual, en el curso de una intervencin quirrgica por criptorquidia de uno o de ambos testculos o por hernia inguinal, en la que el cirujano halla el testis adherido a restos mullerianos. En una proporcin considerable de casos, el descenso testicular es difcil o impo-
Cariotipo
XX
17 OH-P-plasmtica 17-cetosteroides urinarios
XY/X XY/XX XYY/X Anomalias Y Otras anomalas cromosmicas
XY
Elevados
Normales
Laparoscopia Laparotoma
Ovarios
Ovotestes Ovario + testculo
Testculos + cintilla
Testculos bilaterales
Cintillas bilaterales
Hiperplasia suprarrenal congnita
Yatrgeno (andrgenos o progestgenos a la madre)
Andrgenos maternos (hiperplasia suprarrenal congnita, tumor virilizante)
SHF idioptico
Hermafroditismo verdadero
Disgenesia gonadal mixta
Aumento de precursores de testosterona
Respuesta de testosterona al estmulo con HCG
Genitales externos masculinos Hernia uteroinguinal
Nula
Disminuida
Normal
SHM por dficit enzimtico testicular con hiperplasia suprarrenal congnita o sin ella
SHM por regresin testicular o disgenesia gonadal pura
Agenesia de clulas de Leydig
Disgenesia gonadal pura Disgenesia gonadal mixta Hipoplasia de clulas de Leydig Dficit enzimticos testiculares
LH anmala Hermafroditismo verdadero Insensibilidad a los andrgenos Dficit de 5-alfareductasa
SHM interno por dficit o insensibilidad al factor inhibidor de los conductos de Mller
Fig. 16.94. Enfoque diagnstico de los estados intersexuales. SHF: seudohermafroditismo femenino; SHM: seudohermafroditismo masculino.
sible y se practica a menudo su extirpacin, excepto que pueda llevarse a cabo un autotrasplante testicular por microciruga. El gen que codifica la sntesis de MIF ha sido clonado y localizado en el cromosoma 19. Se han descrito diversas mutaciones en pacientes con este sndrome y niveles indetectables de MIF (MIF-negativos). Sin embargo, existen pacientes MIF-positivos en los que no se han podido detectar mutaciones gnicas. Recientemente se ha clonado el gen para el receptor del MIF, no habindose descrito todava mutaciones responsables de esta enfermedad.
el feto masculino una inhibicin de la virilizacin de los genitales externos, adems de anomalas en la estructura testicular. Tambin algunos frmacos antiandrognicos, como el acetato de ciproterona, pueden provocar, administrados durante la gestacin, una inhibicin de la virilizacin del feto masculino.
Seudohermafroditismo masculino en pacientes 46 XY con sndromes malformativos

Diferentes sndromes polimalformativos se acompaan en ocasiones de malformaciones genitales, en general hipospadias con criptorquidia o sin sta, que no pueden considerarse estados intersexuales propiamente dichos (sndrome de Smith-Lemli-Opitz, trisoma 13, etc.).
Administracin materna de frmacos inhibidores de la virilizacin

La administracin de progestgenos durante el primer trimestre de la gestacin se ha incriminado a menudo como causa de mayor incidencia de hipospadias en recin nacidos masculinos 46 XY; sin embargo, la relacin causa-efecto no se ha demostrado claramente. S, en cambio, se ha comprobado que la administracin del estrgeno sinttico dietilestilbestrol durante el primer trimestre del embarazo provoca en
Enfoque diagnstico de los estados intersexuales

En la figura 16.94 se resumen, esquemticamente, las orientaciones diagnsticas ms frecuentes en funcin de 2179
ENDOCRINOLOGA
las exploraciones sucesivas a realizar ante un paciente con ambigedad sexual.
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Patologa de la pubertad*
Cabe considerar la pubertad como el perodo de la vida en que el nio se convierte en adulto. Sin embargo, los mecanismos neuroendocrinos responsables de la maduracin sexual normal comienzan ya durante la vida fetal. La pubertad representa un proceso complejo que puede dividirse en cuatro etapas. La primera etapa se inicia en la vida fetal y se extiende hasta la infancia; durante ella el sistema reproductivo es muy activo, con concentraciones de hormonas gonadales que semejan las que se encuentran al principio de la pubertad y con elevacin de los niveles de gonadotropinas; la maduracin del SNC limita la secrecin de LHRH por un mecanismo desconocido y disminuye la produccin de gonadotropinas. La segunda etapa de maduracin sexual, etapa inhibidora o prepuberal, se extiende desde la infancia temprana hasta el final de la primera dcada y se caracteriza por una secrecin disminuida de gonadotropinas, sobre todo de LH, con una relacin FSH/LH elevada, baja respuesta de la LH a la administracin de LHRH, niveles bajos de hormonas gonadales y una gran sensibilidad del sistema hipotlamo-hipofisario al mecanismo de regulacin de retroalimentacin negativa de los esteroides gonadales. En esta fase, la LHRH y las gonadotropinas presentaran una secrecin pulstil muy breve que aumentara coincidiendo con el sueo, pero la amplitud y la frecuencia de la secrecin estarn probablemente amortiguadas durante esta fase. La tercera etapa de maduracin sexual o etapa puberal comienza al final de la primera dcada y se caracteriza por una acusada amplificacin de la secrecin pulstil de LH nocturna que, a su vez,
*E. Vilardell-Latorre
depende de la liberacin episdica de LHRH. La ritmicidad y la duracin de la liberacin de LHRH son crticas para alcanzar una maduracin sexual normal. A medida que prospera la maduracin puberal, aumenta la secrecin de hormonas gonadales y cada vez son menos acentuadas las diferencias entre las secreciones diurna y nocturna de LH, hasta llegar a la cuarta etapa o maduracin sexual, en que desaparecen. En el curso de la pubertad, la limitacin que el SNC ejerce sobre la secrecin de gonadotropinas va reducindose, y la sensibilidad del sistema hipotlamo-hipofisario al efecto negativo de las hormonas gonadales disminuye progresivamente; en las nias aparece un mecanismo regulador nuevo de retroalimentacin positiva entre estrgenos y gonadotropinas, que es el responsable del pico secretor de LH y FSH que precede a la ovulacin. En esta fase se alcanzan los niveles de hormonas gonadales propios del adulto, y la administracin de LHRH produce una clara liberacin de LH y menos de FSH. La capacidad de secretar LHRH con una frecuencia y una amplitud correctas se adquiere durante esta fase y es absolutamente necesaria para alcanzar una funcin reproductora normal. Durante la pubertad, las concentraciones de factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-I) aumentan paralelamente al incremento de los esteroides sexuales, y sus concentraciones aparecen elevadas por encima de los valores del adulto durante meses o aos despus de haber alcanzado el pico de desarrollo puberal, para luego disminuir y permanecer dentro del intervalo de valores normales del adulto. Los primeros signos de maduracin sexual son la aparicin de un botn mamario en las nias y un agrandamiento escrotal en los nios. La aparicin de los caracteres sexuales, es decir, en la mujer, desarrollo de labios mayores y menores, desarrollo progresivo de las mamas, de la pilosidad axilar y pubiana, y acumulacin de grasa pelviana y, en el varn, desarrollo del pene y los testculos, de la pilosidad facial, cambios en la voz y desarrollo muscular, caracterizan el proceso de la pubertad normal, que culmina con la consecucin de la capacidad reproductora, aparicin de la menarqua en la mujer con ciclos inicialmente irregulares y despus ovulatorios normales y, en el varn, con la formacin de espermatozoides maduros con capacidad de fecundacin. En la fisiologa de la pubertad desempea un papel fundamental en ambos sexos el aumento inicial de andrgenos suprarrenales (adrenarqua). Este aumento estara en relacin con el peso corporal y sera responsable de una maduracin que se expresara por una aceleracin del crecimiento y del desarrollo seo y, probablemente, por cambios en el sistema hipotlamo-hipofisario.
Pubertad precoz
La aparicin de caracteres sexuales secundarios antes de los 9 aos en nios y de los 8 aos en nias se considera precocidad sexual. Hay que distinguir entre desarrollo precoz isosexual y heterosexual, segn se corresponda respectivamente con el fenotipo sexual del paciente o, por el contrario, los cambios fsicos sean propios del sexo opuesto. Las caractersticas hormonales de una pubertad precoz isosexual verdadera son: a) aparicin prematura de niveles plasmticos de estradiol en las nias y de testosterona en los nios; b) presencia de un modelo de pulsatilidad de LH caracterstico de la pubertad, y c) respuesta normal de LH a la administracin de LHRH. Este tipo de pubertad precoz puede ser idioptica (fig. 16.95), familiar o asociada a lesiones del SNC, como tumores hipotalmicos, pineales o quistes. Es mucho ms comn en nias que en nios y presumiblemente obedecera a una activacin prematura del aumento de la secrecin pulstil de LHRH. Con el desarrollo y la aplicacin de la TC de alta resolucin y de la RM se ha detectado una mayor proporcin de hamartomas del tuber cinereum en pacientes previamente diagnosticadas de pubertad precoz idioptica. Estos tumores benignos secretan LHRH ectpica en forma pulstil a la circulacin portal hipofisaria y producen liberacin de gonadotro-
2180
TABLA 16.60. Clasificacin de la pubertad precoz

Pubertad precoz isosexual verdadera Idioptica Adquirida Tumores hipotalmicos (astrocitomas) Hamartomas del tuber cinereum Tumores de la glndula pineal Sndromes de autonoma gonadal Testotoxicosis Sndrome de Albright Hipotiroidismo primario Seudopubertad precoz Tumores productores de gonadotropinas Tumores productores de esteroides sexuales Tumores ovricos Tumores testiculares Tumores suprarrenales Sndrome adrenogenital
Fig. 16.95. Pubertad precoz isosexual verdadera.
pinas. Con menor frecuencia se encuentran gliomas, astrocitomas, neurofibromas, ependimomas, craneofaringiomas y germinomas, quistes hipotalmicos e hidrocefalia. Tambin se ha asociado a traumatismos craneales, irradiacin craneal y a un sndrome de nevo epidrmico. Alrededor del 85% de los casos de pubertad precoz en nias y del 35% en nios pueden atribuirse a una maduracin prematura idioptica del SNC. La maduracin sexual precoz se acompaa de una aceleracin del crecimiento, adems de la aparicin precoz de los caracteres sexuales secundarios. Se produce una rpida maduracin epifisaria, por lo que estos nios son inicialmente altos, pero su talla final queda muy reducida. Dentro de la pubertad precoz isosexual podran incluirse los sndromes de autonoma gonadal, la testotoxicosis y el sndrome de Albright (tabla 16.60). La testotoxicosis sera un trastorno hereditario autosmico dominante, en el que existira una actividad autnoma de las clulas de Leydig, con produccin basal baja de gonadotropinas y con respuesta disminuida de la LHRH. En el sndrome de Albright, junto con una displasia sea fibrosa poliostsica y manchas cutneas de color caf con leche, existe pubertad precoz debida a una funcin ovrica autnoma prematura. Puede asociarse a adenomas productores de GH y de PRL, hipercorticismo suprarrenal autnomo, hipertiroidismo y osteomalacia fosfatrica. Se han descrito tambin casos de pubertad precoz isosexual verdadera asociados a hipotiroidismos primarios graves (VAN WYK y GRUMBACH). Hay que distinguir la telarqua y las pubarquas prematuras de la pubertad precoz. La telarqua prematura consiste en un agrandamiento unilateral o bilateral de las mamas en una nia, sin otros signos de maduracin sexual. Aparece casi siempre en los primeros 2 aos de vida, jams despus de los cuatro, y desaparece espontneamente en el curso de unos meses. Hay ausencia de sntomas de produccin androgni-
ca suprarrenal. La pubarqua prematura se caracteriza por la aparicin aislada prematura de pelo pubiano. Este trastorno es ms frecuente en nias que en nios y se asocia a una discreta aceleracin de la maduracin sea y del crecimiento. En estos casos existira una adrenarqua prematura que no progresara hacia una pubertad total. En los pacientes con tumores gonadales (testiculares u ovricos) y quistes foliculares (en general de dimetro inferior a 0,7 cm, pero que pueden llegar hasta 6 cm) o tumores suprarrenales productores de esteroides sexuales, y tumores secretores de gonadotropina corinica (tumores de clulas germinales del mediastino, retroperitoneo, SNC, hepatoblastomas), la FSH no est elevada y los testes, aun cuando aumentan su tamao, son mucho ms pequeos de lo que correspondera al desarrollo puberal aparente. Los defectos enzimticos congnitos que afectan la esteroidognesis suprarrenal (el dficit de 21-hidroxilasa constituye una de las formas ms frecuentes) son causas de seudopubertad precoz isosexual o heterosexual. Mediante una anamnesis meticulosa y una exploracin fsica adecuada puede llegarse a un diagnstico correcto. No son tiles las determinaciones de LH, FSH, estradiol o testosterona, DHEA-S, 17-hidroxiprogesterona y tiroxina. La ecografa plvica es muy til para determinar el tamao del ovario y de los genitales internos y para poner en evidencia la existencia de tumoraciones ovricas. La prueba de estimulacin con LHRH permitir separar los pacientes con pubertad precoz verdadera de las otras formas. En la pubertad inducida por activacin prematura central se halla una respuesta alta o exagerada de la LH; en los otros casos la respuesta aparecer atenuada o incluso no existir. La TC craneal o la RM pueden poner de manifiesto la existencia de lesiones cerebrales, astrocitomas hipotalmicos, hamartomas del tuber cinereum, teratomas de la regin pineal, quistes y otras lesiones. El tratamiento de la pubertad precoz consiste en erradicar la causa que la ha producido. En el caso de la pubertad precoz verdadera idioptica se han recomendado diferentes tratamientos. Los agentes progestgenos, como la medroxiprogesterona y el acetato de ciproterona, se han utilizado con xito para retrasar el desarrollo sexual, pero han demostrado ser poco eficaces para enlentecer el desarrollo seo y la velocidad de crecimiento. La medroxiprogesterona se ha administrado en forma dpt a dosis de 100-300 mg cada 2 semanas y el acetato de ciproterona por va oral a dosis de 100 mg/m2/da. Tambin se ha recomendado el danazol, que no parece ofrecer mejores resultados. Ninguno de estos tratamientos mejora el crecimiento de los pacientes. Actualmente se recomienda al aplicacin de anlogos de LHRH de accin prolongada que inhiben de forma efectiva la secrecin de gonadotropinas, por medio de una accin reguladora inhibidora de los receptores hipofisarios, con supresin de los niveles puberales de los esteroides sexuales y reduccin de la IGF-I a valores prepuberales. Se han utilizado con xito el D2181
ENDOCRINOLOGA
Ser (TUB)6 EA10 LHRH (Buserelin/59) y otros, por va intranasal y en inyeccin subcutnea, el primero a dosis variables entre 10-20 g/kg/da en nias y 30 g/kg/da en nios. Recientemente se han introducido otros anlogos, como el acetato de leuprolida en suspensin dpt, que permite la supresin de gonadotropinas con slo una inyeccin intramuscular mensual de 0,3 mg/kg. Por ltimo, en los casos de testotoxicosis en los que el tratamiento con anlogos de LHRH no es efectivo se ha ensayado con xito el ketoconazol, que actuara inhibiendo directamente la sntesis de testosterona. Tambin se ha empleado la testolactona, un inhibidor de la aromatasa combinada con espironolactona.
Pubertad tarda
La falta de maduracin sexual a una edad en la que la mayora de los nios manifiestan maduracin sexual y brote caracterstico de crecimiento es motivo de consulta frecuente y plantea en muchos casos serios problemas diagnsticos. Entre las causas endocrinas que deben descartarse, aun cuando afortunadamente no sean muy frecuentes, destacan la insuficiencia hipotlamo-hipofisaria (hipogonadismos hipogonadotropos) con afeccin de varias hormonas hipofisarias que forman parte de un cuadro de panhipopituitarismo (vase Enfermedades del sistema hipotlamo-hipofisario) o los fallos gonadales primarios y resistencia hereditaria a los andrgenos (hipogonadismos hipergonadotropos). Otras causas ms raras son hipotiroidismos y enfermedades no endocrinas, como malabsorcin, asma, cardiopatas infantiles, diabetes mellitus mal controladas y nefropatas crnicas. Sin embargo, la causa ms frecuente y que debe considerarse en primer lugar es el retraso constitucional y fisiolgico del crecimiento y del desarrollo (cronopata de MARAON y actualmente conocida como retraso constitucional de la pubertad). En la prctica hay que establecer el diagnstico diferencial entre este proceso y el hipogonadismo hipogonadotropo idioptico.
En estos nios hay que establecer el estadio puberal, medir la velocidad de crecimiento en un perodo mnimo de 3 meses y determinar la edad sea (su retraso indicar el posible potencial de crecimiento). Hay que practicar determinaciones de gonadotropinas y esteroides sexuales. Para WU et al, en nios un valor de testosterona por la maana de 20 ng/dL (6,9 nmol/L) implicara que el volumen testicular alcanzara los 4 mL en 12-15 meses, indicando el inicio de la pubertad normal. En las nias se debe practicar ecografa plvica. En algunos casos para descartar una enfermedad celaca puede estar indicada la biopsia de yeyuno. En la ltima fase de la etapa prepuberal suele haber una menor secrecin de GH, por lo que, en estos casos, las pruebas de estimulacin subnormales llegan a normalizarse con la administracin de esteroides sexuales, siendo preferibles los estrgenos a los andrgenos (2 mg/da de estilbestrol durante 2 das). En jvenes ansiosos, deprimidos y con fallo escolar secundario, puede ser necesario instaurar tratamiento. Cuando la talla es baja y el volumen testicular es de 4 mL o ms, se ha recomendado tratamiento con anablicos esteroides, como fluoximesterona u oxandrolona (este ltimo se ha dejado de comercializar y slo puede prescribirse en forma galnica) a la dosis de 2,5 mg por va oral y durante un perodo de 3 meses, con lo que se consigue mantener la aceleracin del crecimiento y progresar a un crecimiento puberal espontneo al interrumpir el tratamiento. Tambin se han recomendado testosterona (tratamientos intermitentes y cortos han demostrado ser muy tiles sin afectar la talla adulta final o la esterilidad), HCG, LHRH e, incluso, GH (no est demostrado que incremente la talla final a corto y largo plazo) y GHRH, que para algunos autores aumentara la velocidad de crecimiento.
Hipogonadismo hipogonadotropo idioptico

Es un sndrome de dficit aislado de gonadotropinas de etiologa incierta, caracterizado por una prdida del modelo de secrecin pulstil de LHRH que conduce a un desarrollo puberal incompleto o ausente (fig 16.96). Se han descrito formas espordicas y familiares con grados variables de hipogonadismo. En algunos pacientes se encuentran asociadas alteraciones hereditarias, como anosmia (en cuyo caso se denomina sndrome de Kallmann), ceguera para los colores, paladar escindido, sordera y anomalas esquelticas. Todo ello sugiere que es un trastorno heterogneo que aparece en condiciones patolgicas muy variables y en las cuales la sntesis o la liberacin de LHRH se afectara en grados diferentes. Apoya esta suposicin el amplio espectro de respuestas (ausente, subnormal o anormal) a la administracin de LHRH. La presencia de niveles ms altos de la subunidad alfa y de mayor amplitud de sus pulsos, despus de la administracin pulstil de LHRH, indicara un dficit incompleto de LHRH y la posibilidad de mantener una funcin normal despus de interrumpir el tratamiento. La heterogeneidad clnica y bioqumica podra ser la consecuencia de un grado variable de dficit preexistente de LHRH. El gen humano que codifica la LHRH ha sido aislado y localizado en el cromosoma 8 y aun cuando en el hombre no se han identificado polimorfismos o deleciones, experimentalmente en ratas especiales hipogonadales se ha demostrado una delecin en la mitad distal del gen de LHRH, de forma que con tcnicas de insercin transgnica del gen normal se ha conseguido restablecer la funcin reproductora normal en este modelo. La criptorquidia no es rara en el hipogonadismo hipogonadotropo del varn, como tampoco lo es la presencia de un microfalo. El examen histolgico muestra en el testculo una inmadurez semejante a la que se encuentra en el testes prepber normal. En el ovario hay una detencin de la foliculognesis. En ambos sexos este trastorno se caracteriza por niveles bajos de LH y FSH, as como por concentraciones bajas de esteroides gonadales (testosterona o estradiol). Aunque raros, se han descrito casos de fallo selectivo de gonadotropinas por un probable proceso autoinmune asocia-
Retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad

Constituye uno de los problemas ms comunes de consulta en las clnicas endocrinolgicas. Su diagnstico se establece frente a un nio que no presenta maduracin a una edad en la que el 97% de la poblacin lo consigue. Si un nio tiene un volumen testicular inferior a 4 mL a los 14 aos (normalmente a una edad promedio de 11 se alcanza un volumen testicular de 4 mL) o una nia no presenta desarrollo mamario a los 13,2 aos, puede hablarse de retraso en el desarrollo sexual. Estos nios tienen una talla baja en relacin con la talla familiar, presentan un retraso en la edad sea, con ausencia de caracteres puberales, niveles prepuberales de hormonas gonadales (estradiol y testosterona), respuestas normales a la LHRH y a la HCG, con niveles normales de PRL y ausencia de cualquier enfermedad que justifique el cuadro. No parecen existir diferencias de sexo, aun cuando en la prctica es ms frecuente la consulta en nios que en nias. Con frecuencia se encuentran antecedentes familiares: madre y/o hermanas del paciente con aparicin tarda de la pubertad. Algunos de estos pacientes inician la pubertad a partir de los 16 aos, progresando con rapidez, o bien lo hacen muy lentamente, en cuyo caso se prolonga ms all de los 20-22 aos. En la mayora de los casos el pronstico es bueno, y finalmente se alcanza la talla adulta y la maduracin sexual normales. Su causa estara relacionada con una activacin retrasada del eje hipotlamo-hipofisogonadal, que ocasionara un estado prepuberal prolongado. El diagnstico diferencial tiene que hacerse, evidentemente, con el hipogonadismo hipogonadotropo idioptico, pero tambin comprende un amplio abanico de enfermedades peditricas: trastornos cardacos, insuficiencia renal, asma, enfermedad celaca, trastornos endocrinos y genticos. 2182
El objetivo del tratamiento del hipogonadismo hipogonadotropo es obtener una maduracin sexual normal, con induccin de fertilidad. Durante aos esto se consegua con la administracin de HCG, que tiene los efectos biolgicos de la LH y estimula a la clulas de Leydig para secretar testosterona y a las clulas foliculares para producir estrgenos, asociada a la administracin de gonadotropina menopusica humana (HMG) para estimular la espermatognesis y la maduracin del folculo y que reemplazara a la FSH. Se ha conseguido fertilidad con ambas o bien utilizando slo HCG, pero nunca con la administracin nica de HMG. El tratamiento con gonadotropinas es, por tanto, til, en especial en varones, para alcanzar la espermatognesis normal (excepto cuando se asocia a criptorquidia, aun cuando se hubiera corregido precozmente con orquiopexia y cuando existen otros dficit hipofisarios asociados). La HCG sola puede ser suficiente en las formas pospuberales de hipogonadismo hipogonadotropo, pero en las formas de hipogonadismo hipogonadotropo idioptico prepuberal se requiere administrar tambin HMG. En la actualidad se ha podido confirmar que la administracin crnica pulstil de LHRH por va subcutnea con bombas de perfusin porttiles autnomas consigue inducir una maduracin sexual completa en ambos sexos y adems, en el varn, una vez lograda una espermatognesis normal, sta puede mantenerse mediante la administracin nasal de LHRH en 8 dosis diarias, una cada 2 h, de 200 g, o bien pasando a testosterona dpt mucho ms econmica y cmoda y que se ha demostrado que no compromete la fertilidad cuando se instaura el tratamiento con gonadotropinas o con LHRH.
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Fig. 16.96. Hipogonadismo hipogonadotropo.
do a sndromes pluriglandulares autoinmunes tipo II, que deberan distinguirse del hipogonadismo hipogonadotropo idioptico. Tambin se ha descrito un caso asociado a concentraciones elevadas de melatonina. La prueba de LHRH muestra respuestas muy variables de las gonadotropinas y no permite establecer una clara diferenciacin con los pacientes que presentan un retraso constitucional de la pubertad; lo mismo cabe decir respecto a las pruebas con clomifeno o con HCG. Se han propuesto diferentes pruebas para establecer el diagnstico de hipogonadismo hipogonadotropo antes de los 20 aos, ya que en esta poca la clnica y los valores hormonales son a menudo indistinguibles de los hallados en individuos que presentan una pubertad tarda constitucional. Para algunos, una respuesta subnormal de la PRL a la TRH (ms reproducible en mujeres que en varones) apoyara el diagnstico de hipogonadismo hipogonadotropo, pero una respuesta normal no lo excluira, ya que existira una importante superposicin de respuestas; para otros, la aparicin de un modelo secretor nocturno normal despus de unos das de tratamiento con administracin pulstil de LHRH caracterizara las formas de retraso constitucional, ya que los hipogonadismos hipogonadotropos no la presentaran despus del tratamiento. Por ltimo, otros autores creen encontrar diferencias en la respuesta a la administracin intravenosa de LHRH despus de un tratamiento previo con LHRH en forma pulstil; el incremento de LH tras la administracin de LHRH sera menor en el hipogonadismo hipogonadotropo, indicando una reserva hipofisaria de LH significativamente ms baja. EHRMANN et al (1989) comprobaron tambin una significativa menor respuesta de LH, FSH y testosterona despus de la administracin de un anlogo de LHRH de accin prolongada, la nafarelina, en los hipogonadismos hipogonadotropos, lo que permitira diferenciarlos de los casos de pubertad diferida.
Patologa mamaria*
Regulacin endocrina de la glndula mamaria
La glndula mamaria est regulada principalmente por la accin de tres hormonas: el estradiol, la progesterona y la prolactina. Los estrgenos tienen un potente efecto trfico sobre la mama, estimulando el crecimiento y la divisin del sistema galactforo, as como la maduracin de los pezones. La progesterona induce el desarrollo lobular y la formacin de cinos, siempre que acte despus de la accin de los estrgenos. As pues, el desarrollo mamario depende fundamentalmente de los niveles de estrgenos, as como de la re*A. Goday Arn
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ENDOCRINOLOGA
lacin estrgenos/andrgenos. En estadios prepuberales no existen diferencias en la glndula mamaria entre ambos sexos, por lo que potencialmente pueden responder de forma similar a los cambios hormonales. En condiciones normales, en el varn se mantienen niveles de estrgenos bajos, por lo que las mamas no se desarrollan. La formacin de leche en la mama se produce por la accin de la prolactina y del lactgeno placentario. La concentracin de ambas aumenta durante la gestacin. Para que las hormonas ejerzan su efecto lactognico, la glndula mamaria debe haber sido previamente impregnada por la accin de los estrgenos y progestgenos. Por tanto, el incremento de los niveles de prolactina slo induce secrecin lctea si previamente ha habido impregnacin estrognica. Tras el parto, la lactancia y, en concreto, la succin del pezn es el estmulo que evita el descenso de los niveles de prolactina. Adems del estradiol, la progesterona, la prolactina y el lactgeno placentario, otras hormonas como la tiroxina, la insulina, los glucocorticoides y la GH ejercen un efecto permisivo sobre la accin de las anteriores en la mama.
Fig. 16.97. Ginecomastia bilateral puberal.
Ginecomastia
La ginecomastia es el aumento del tamao de la glndula mamaria en el varn, de naturaleza benigna, a expensas del tejido glandular. Este aumento no llega a ser aparente hasta que alcanza 2 cm o ms. En general, es bilateral, aunque puede presentarse de forma unilateral, en ocasiones previamente al desarrollo contralateral. Es un trastorno frecuente, cuya prevalencia vara en funcin de la poblacin estudiada, la edad y la enfermedad de base. En una serie de 114 pacientes hospitalizados se comprob ginecomastia en el 65% de los casos, con una prevalencia mxima del 72% en el grupo de 50 a 69 aos de edad. Etiologa. La ginecomastia puede aparecer como manifestacin fisiolgica del desarrollo en algunas etapas de la vida (la pubertad, el perodo neonatal y la vejez), en el curso de muy variadas afecciones endocrinas y sistmicas o como efecto secundario de algunos frmacos. Sus causas se detallan en la tabla 16.61. La ginecomastia puberal (fig. 16.97) es relativamente frecuente (19 al 64% de los adolescentes, segn los autores). En un reciente estudio longitudinal de 536 nios, se detect ginecomastia puberal en el 48,5% de los casos. La edad media de aparicin coincide con el perodo medio de la pubertad, entre los 13 y 14 aos. Suele iniciarse de forma unilateral, en ocasiones dolorosa, y evoluciona posteriormente a una afectacin bilateral en la mitad de los casos. La fisiopatologa del proceso se atribuye a que durante la adolescencia, antes del incremento de los niveles de testosterona, se produce un aumento en la produccin de estrgenos. En el inicio de la pubertad la secrecin de testosterona testicular se produce slo durante la noche, mientras que los niveles de estrgenos circulantes, ya sean de origen suprarrenal o por conversin perifrica a partir de andrgenos, se mantienen durante todo el da. No obstante, no se han podido demostrar en estos jvenes niveles elevados de estrgenos, alteraciones de la relacin existente entre andrgenos y estrgenos, ni tampoco alteraciones en el nmero o la afinidad de los receptores estrognicos, aunque s en la actividad aromatasa. En general, la lesin se resuelve de forma espontnea en un perodo de 12-18 meses. As, el 62% de los casos desaparece a los 6 meses, el 75% antes de 2 aos y el 90% en el plazo de 3 aos. En el recin nacido la aparicin de ginecomastia se atribuye al efecto de los estrgenos maternos o placentarios. Suele desaparecer de forma espontnea en el curso de pocas semanas, aunque excepcionalmente persiste durante ms tiempo. En el anciano tambin se puede detectar una hiperplasia de las glndulas mamarias. Su frecuencia aumenta con la edad (hasta alcanzar, para algunos autores, el 40%). No obstante, el diagnstico se debe efectuar slo por exclusin, dado que en la vejez las diversas enfermedades que pueden producir ginecomastia son, asimismo, muy frecuentes. El conjunto de ginecomastias patolgicas se puede clasificar, de forma arbitraria, en cuatro grupos (tabla 16.61): 1. Insuficiente produccin de testosterona. Puede ser de causa congnita o adquirida. Entre las primeras destacan la anorquia congnita (que cursa en el 50% de los casos con ginecomastia), el sndrome de Klinefelter, en el que la ginecomastia se observa en el 50% de las formas puras as como en un tercio de los casos de mosaicos, los sndromes de resistencia a los andrgenos (sndrome de Reinfestein, sndrome del varn infrtil, sndrome de feminizacin testicular), as como en los dficit de sntesis de testosterona. Entre las causas ad-
TABLA 16.61. Causas de ginecomastia

Fisiolgicas Ginecomastia neonatal Ginecomastia puberal Ginecomastia senil Patolgicas Por dficit de la produccin o la accin de la testosterona Congnitas Anorquia congnita Sndrome de Klinefelter Sndromes de resistencia a los andrgenos Dficit de la sntesis de testosterona Adquiridas Orquitis vrica Traumatismos Castracin Enfermedades neoplsicas Enfermedades granulomatosas, lepra Insuficiencia renal Parapleja, distrofia muscular Por aumento de la produccin o conversin de estrgenos Tumores testiculares: tumor de clulas de Leydig Carcinoma broncgeno, heptico, renal, gstrico, coriocarcinoma Hermafroditismo verdadero Algunas formas de hiperplasia suprarrenal congnita Carcinoma suprarrenal feminizante Hepatopata crnica Desnutricin, renutricin Tirotoxicosis Frmacos (vase tabla 16.62) Otras causas Derrames pleurales, abscesos pulmonares, tuberculosis pulmonar Cor pulmonale crnico Despus de toracoplastia y toracotoma Hemodilisis Idioptica
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quiridas destacan la orquitis vrica, los traumatismos, la castracin, las enfermedades neoplsicas (incluyendo las secuelas de la quimioterapia y radioterapia), las enfermedades granulomatosas y la insuficiencia renal. 2. Produccin excesiva de estrgenos. Puede ser de origen testicular, como ocurre en ciertos tumores testiculares (tumor de clulas de Leydig, carcinoma embrionario, coriocarcinoma, teratoma, tumor de clulas de Sertoli, tumor testicular de clulas de granulosa, y, rara vez, seminoma), en el hermafroditismo verdadero, en el carcinoma broncgeno y en el carcinoma de vejiga urinaria. En estos ltimos casos, as como en el coriocarcinoma de testculo, se puede producir una secrecin ectpica de gonadotropina (HCG). Los tumores suprarrenales feminizantes, productores de estrgenos, causan asimismo ginecomastia. Por otra parte, la produccin excesiva de estrgenos puede deberse a un aumento de sustrato de la aromatasa perifrica. Esta es la causa de la ginecomastia en algunas formas de hiperplasia suprarenal congnita (dficit de 11--hidroxilasa), insuficiencia heptica, tirotoxicosis y desnutricin. Durante la Segunda Guerra Mundial se observ la presencia de ginecomastia en el 15% de los soldados del ejrcito americano recluidos en campos de prisioneros japoneses. En un tercio de los casos se asoci a la renutricin, mientras que en otros coincidi con perodos de mejora en la dieta. La ginecomastia puede aparecer asimismo en otros perodos de renutricin, como la recuperacin de enfermedades graves, tras la ciruga, colitis ulcerosa, lepra o tuberculosis (TBC). En todas estas situaciones la desnutricin condicionara una inhibicin secundaria del eje hipotlamo-hipofisogonadal, cuya resolucin originara una segunda pubertad. 3. Ingesta de frmacos. Son muchos los frmacos que pueden causar ginecomastia (tabla 16.62). En algunos casos este efecto secundario se atribuye a una inhibicin de la sntesis o accin de la testosterona (ketoconazol, alquilantes, espironolactona, cimetidina). En otros casos se debe a un efecto estrognico directo (dietilestilbestrol, anovulatorios, digital), a un aumento de la sntesis de estrgenos (gonadotropinas, clomifeno) o bien a mecanismos desconocidos. La aparicin de ginecomastia puede depender, entre otros factores, de la dosis del frmaco. 4. Otras causas. Un grupo de afecciones muy diversas, como derrames pleurales, TBC pulmonar, abscesos pulmonares, cor pulmonale crnico, postoracotoma, distrofias musculares, paraplejas y ciertas anomalas cromosmicas, pueden causar ginecomastia. Se ha descrito una forma de ginecomastia familiar que cursa con desarrollo sexual normal, en varones frtiles, en los que se observa una elevacin en el cociente 17--estradiol/testosterona. En el estudio anatomopatolgico, la ginecomastia se caracteriza por una proliferacin de la estroma fibroblstica, con depsito de colgeno y hialinizacin, as como por un aumento del nmero y la longitud de los conductos. Se han descrito tres tipos histolgicos: a) el tipo florido, con hiperplasia glandular y formacin de lbulos; b) el tipo fibroso, con hialinizacin y aumento de tejido conjuntivo, y c) el tipo intermedio. Para algunos autores el primer tipo corresponde a estadios precoces, mientras que el segundo se observa en lesiones de larga evolucin. Fisiopatologa. La fisiopatologa de la ginecomastia es poco conocida. En ella se implica la existencia de niveles excesivos de estrgenos o bien una disminucin en el cociente andrgenos/estrgenos. De hecho, la presencia de niveles elevados de estrgenos de forma mantenida slo ha podido demostrarse en algunas neoplasias, como el carcinoma suprarrenal feminizante, el tumor de clulas de Leydig o el carcinoma broncgeno. En algunas circunstancias el defecto podra consistir en un aumento de la sensibilidad del rgano diana, la glndula mamaria, a los estrgenos. Por otra parte, en pacientes con ginecomastia aislada se ha demostrado un aumento de la actividad aromatasa de los fibroblastos, lo que podra justificar una mayor formacin perifrica de estrgenos.
TABLA 16.62. Frmacos y drogas que pueden causar ginecomastia

Por efecto estrognico Estrgenos Anovulatorios Digital Cremas embalsamadoras Por aumento de la formacin de estrgenos Gonadotropinas Clomifeno Andrgenos Anabolizantes esteroides Por disminucin de la formacin o la accin de andrgenos Ketoconazol Alquilantes Espironolactona Cimetidina Ranitidina Omeprazol Flutamida Ciproterona De mecanismo desconocido Busulfn Isoniazida Etionamida Reserpina Fenotiazinas Butirofenonas Metoclopramida Metildopa Tricclicos d-penicilamina Sales de oro Verapamilo Diltiazem Nifedipino Metronidazol Captopril Enalapril Alopurinol Alcohol Fenitona Diazepam Marihuana Herona Metadona
Cuadro clnico. Se limita al aumento visible de la glndula. Habitualmente es asintomtica, aunque en caso de desarrollo rpido de la lesin puede aparecer dolor local. Diagnstico. El diagnstico de ginecomastia se establece por la inspeccin y la palpacin del aumento de la glndula. El aspecto ms importante de la entidad radica en la identificacin del proceso causal, aunque ello se logra slo en el 50% de los casos. Ante la deteccin de un paciente con ginecomastia se debe llevar a cabo una buena historia clnica, con especial atencin al inicio del proceso y a la presencia de otros sntomas acompaantes, a la ingesta de frmacos potencialmente causantes as como a datos sugestivos de hepatopata o nefropata previa. Cabe recordar que los estrgenos pueden causar ginecomastia por va oral, pero tambin si se administran tpicamente en cremas o lociones o bien tras exposicin laboral. En la exploracin fsica, el grado de virilizacin, el estado nutricional y la determinacin del tamao y la consistencia testiculares son muy importantes. La presencia de unos testes pequeos y firmes junto con una ginecomastia obliga a descartar un sndrome de Klinefelter. Por otra parte, la palpacin de los testculos puede detectar un tumor responsable de la lesin. En algunos casos esta palpacin puede ser inicialmente normal, apareciendo la tumoracin meses despus del inicio de la ginecomastia. La palpacin normal no descarta una neoplasia testicular. La analtica general debe incluir las funciones renal y heptica a fin de detectar las insuficiencias respectivas como causas del proceso. En cuanto al estudio hormonal, se debe practi2185
ENDOCRINOLOGA
car la determinacin de testosterona, estradiol, LH, FSH, PRL y HCG. La prueba de estimulacin de estradiol con HCG puede ser de utilidad en el diagnstico diferencial de la ginecomastia idioptica y el tumor de clulas de Leydig. En este ltimo, los valores de 17--estradiol son muy superiores a los hallados en otros tipos de ginecomastia. Si se sospecha una neoplasia suprarrenal o testicular, debe practicarse una ecografa o bien una TC. Dada la frecuente asociacin entre neoplasia testicular y ginecomastia, descartadas otras causas del proceso, o bien en presencia de HCG o estradiol elevados, es obligado practicar dichas tcnicas de imagen. Los pacientes con neoplasias testiculares pueden desarrollar ginecomastia no slo por produccin hormonal tumoral (HCG o estradiol) sino tambin como efecto secundario de la quimioterapia, la radioterapia o la orquiectoma. Por tanto, la aparicin de ginecomastia en el seguimiento de los pacientes con cncer testicular plantea problemas de diagnstico diferencial entre recidiva y efecto secundario. Independientemente, la ginecomastia se considera un signo de mal pronstico en el cncer de testculo. Si tras su estudio inicial no se consigue identificar la causa, hay que realizar un seguimiento peridico del paciente, aun en el caso de que la lesin permanezca estable. Diagnstico diferencial. Cabe realizar el diagnstico diferencial fundamentalmente con la lipomastia (aumento difuso del tejido graso de esta zona) que se observa en individuos obesos, en cuyo caso se palpar slo grasa, pero no glndula. Si persisten dudas puede ser de utilidad la prctica de una mamografa, que distingue claramente el patrn radiolgico de la ginecomastia del de la lipomastia (ausencia de densidad retroareolar en esta ltima). Asimismo, se debe plantear el diagnstico diferencial frente a lipomas, neurofibromatosis, infiltracin leucmica, linfomas y carcinoma de mama. Cabe destacar en este punto que el cncer de mama es excepcional en el varn (1% de todos los cnceres de mama). Su presencia se sospechar ante una masa dura, excntrica o fijada a estructuras adyacentes, as como si se palpan adenopatas. La prctica de una mamografa, una ecografa y de una biopsia puede ser de utilidad. En la mamografa, el patrn caracterstico de la ginecomastia es un aumento de densidad subareolar. Tambin puede observarse un patrn heterogneo difuso. En el estudio ecogrfico de la ginecomastia, la imagen depende del patrn histolgico. Si predomina la hiperplasia ductal, se observa un rea triangular hipoecognica distal al pezn. Si el tejido predominante es fibroglandular, existe un patrn heterogneo. La puncin-aspiracin ecodirigida puede ser de especial utilidad en el diagnstico diferencial del carcinoma y del absceso. La radiografa en el cncer de mama en el varn es similar a la que se observa en la mujer, consistente en una imagen espiculada excntrica al pezn. Tratamiento. Como ya se ha indicado, la ginecomastia puberal regresa espontneamente en la mayora de los casos antes de 2 aos, por lo que no suele requerir tratamiento. Slo en el 7% de los casos persiste durante ms de 3 aos. Se ha sugerido el tratamiento mdico con frmacos como danazol (andrgeno dbil que inhibe la secrecin de gonadotropinas), tamoxifeno y clomifeno (antiestrgenos), si bien no existe un acuerdo unnime sobre su eficacia. El tamoxifeno, a dosis de 10 mg por va oral cada 12 h durante 3 meses, consigue reducir el tamao de la ginecomastia y suprimir el dolor, sin efectos secundarios importantes. La reseccin quirrgica est indicada si el proceso genera problemas psicolgicos de consideracin, si persiste tras el perodo anteriormente mencionado, en caso de fracaso del tratamiento mdico, o bien si alcanza estadios avanzados (Tanner III o superior, glndula mayor de 6 cm, predominio de fibrosis), en cuyo caso es dudosa la resolucin espontnea. La liposuccin puede eliminar el tejido graso, pero la extirpacin de la glndula requiere la escisin quirrgica. En cualquier 2186
Fig. 16.98. Galactorrea de expresin. Se observa una gota de leche saliendo del pezn.
caso es muy importante explicar detalladamente al adolescente que se trata de un trastorno benigno, fisiolgico, de resolucin en general espontnea, en un intento de evitar o, paliar los trastornos psicolgicos que el proceso entraa. En cuanto a las ginecomastias patolgicas, la actitud primordial se centra en la identificacin de su causa. Si la ginecomastia se debe a un frmaco, su supresin se acompaa de la regresin de la lesin. Como profilaxis, en el caso de la terapia estrognica en el cncer de prstata la irradiacin de las mamas se ha demostrado eficaz para evitar la posterior aparicin de ginecomastia. Hasta la actualidad no se han observado efectos secundarios a esta irradiacin. Por otra parte, si en el curso del tratamiento con testosterona o HCG se observa un aumento incipiente del tamao mamario, la reduccin de dosis puede prevenir la posterior aparicin de ginecomastia.
Galactorrea
La secrecin lctea de la glndula mamaria en condiciones no fisiolgicas, es decir, fuera del perodo puerperal, se denomina galactorrea. En ausencia de lactancia, la galactorrea se define cuando la secrecin persiste ms de 6 meses despus del parto. Puede evidenciarse de forma espontnea (grados III y IV) o bien slo tras maniobras de expresin (grados I y II) (fig. 16.98). No obstante, cabe recordar que en la mayora de las mujeres con gestaciones previas puede existir una mnima secrecin serosa tras la expresin de la mama, sin que ello indique patologa. En condiciones fisiolgicas, la secrecin lctea se produce por un aumento en la concentracin de prolactina o bien de lactgeno placentario. Sobre esta base, la galactorrea se debe a una disregulacin de la secrecin de estas hormonas, principalmente la prolactina. Esto no equivale a afirmar que en todos los casos de galactorrea la concentracin de prolactina se halla elevada. Para que se inicie la secrecin lctea son necesarios estos aumentos, pero niveles de prolactina normales pueden ser suficientes para el mantenimiento de la lesin. En algunos casos de galactorrea pueden existir elevaciones de las concentraciones de prolactina intermitentes o bien slo durante una fase inicial. De hecho, la hiperprolactinemia slo se comprueba en el 30% de los casos de galactorrea. Por otra parte, la elevacin de los niveles de prolactina
no siempre provoca la aparicin de galactorrea. Para que la glndula mamaria responda en forma adecuada a la elevacin de la prolactina con la secrecin lctea se debe haber producido previamente la impregnacin estrognica de dicha glndula. Por esta razn, la galactorrea se presenta fundamentalmente en mujeres (94% de una serie de 235 casos), mientras que en la mayora de los varones con hiperprolactinemia no se observa. Etiologa. Considerando los mecanismos de regulacin de la secrecin de prolactina, la galactorrea puede deberse a alteraciones a distintos niveles (tabla 16.63). La secrecin hipofisaria de prolactina est fundamentalmente regulada por su inhibicin dopaminrgica sobre el hipotlamo. Por tanto, diversas afecciones hipotalmicas pueden ocasionar hiperprolactinemia y galactorrea por un dficit de la inhibicin sobre las clulas lactotropas adenohipofisarias. Este es el caso de procesos infiltrativos, como histiocitosis y sarcoidosis, neoplasias (meningioma, craneofaringioma, pinealoma o metstasis), lesiones hipotalmicas por irradiacin, por traumatismos o bien vasculares (isqumicas, hemorrgicas o por malformaciones vasculares). Por idntico mecanismo, la seccin del tallo hipofisario, ya sea quirrgica, traumtica o por compresin tumoral, puede producir hiperprolactinemia por defecto de los factores inhibidores sobre la hipfisis. La ingesta de frmacos constituye, con gran diferencia, la causa ms frecuente de hiperprolactinemia. El mecanismo puede ser un bloqueo de los receptores dopaminrgicos (fenotiazinas, butirofenonas, sulpirida, metoclopramida, imipramina, amitriptilina), la reduccin de los receptores de dopamina (reserpina) o bien una accin competitiva con la dopamina (alfametildopa). En la tabla 16.64 se resumen los frmacos y drogas que pueden causar galactorrea. Si bien el mecanismo fundamental en la fisiologa de la secrecin de prolactina es su inhibicin dopaminrgica, el aumento de su factor liberador, el TRH, tambin puede causar discretas elevaciones de la prolactina y galactorrea. As, en el hipotiroidismo primario la galactorrea se atribuye fundamentalmente al aumento de los niveles de TRH que se producen ante el descenso en los niveles de hormonas tiroideas. La galactorrea puede observarse no slo en pacientes con mixedema franco sino tambin en casos de hipotiroidismo subclnico. La disminucin del aclaramiento de la prolactina es otra posible causa de hiperprolactinemia en el hipotiroidismo, as como en la cirrosis heptica y en la insuficiencia renal crnica. Tras el trasplante renal se normalizan los niveles de prolactina en el 20-75% de los casos. En cuanto a las causas propiamente hipofisarias de hiperprolactinemia destacan por su importancia los adenomas hipofisarios secretores de prolactina o prolactinomas (sndrome de Forbes-Albright). Con menor frecuencia, en la acromegalia puede existir una secrecin mixta de GH y prolactina. En el caso de los adenomas hipofisarios no funcionantes, la hiperprolactinemia se produce como consecuencia de un dficit en su inhibicin hipotalmica. Esta afeccin se ha descrito detalladamente en el captulo de Enfermedades del sistema hipotlamo-hipofisario. Rara vez algunos tumores, como el carcinoma broncgeno y el hipernefroma, pueden producir de forma ectpica prolactina y ocasionar galactorrea. En el caso de corioepitelioma y la mola hidatiforme puede aparecer galactorrea como consecuencia de la produccin tumoral de lactgeno placentario. Por ltimo, cabe mencionar las causas idiopticas de galactorrea. El sndrome de Chiari-Frommel consiste en la persistencia de amenorrea y galactorrea ms all de 6 meses despus del parto, en ausencia de lactancia o de tumor hipofisario. Se trata de un sndrome poco conocido que, en algunos casos, podra corresponder en realidad a un adenoma hipofisario oculto, que se manifiesta tras la estimulacin hormonal que implica la gestacin. No obstante, los niveles de prolactina no siempre estn elevados. En el 50% de los casos los ciclos menstruales se recuperan de forma espontnea tras algunos meses o incluso aos. La galactorrea que se presenta
TABLA 16.63. Causas de galactorrea

Por defecto en la inhibicin hipotalmica de la secrecin de prolactina Por afectacin hipotalmica Tumores (craneofaringioma, pinealoma, meningioma, glioma ptico, metstasis) Histiocitosis X, sarcoidosis Irradiacin, meningitis, encefalitis, hidrocefalia, lesiones vasculares isqumicas Por afectacin del tallo hipofisario Seccin del tallo (traumtica, quirrgica) Compresin tumoral Por frmacos con efecto antidopaminrgico Por aumento de los factores liberadores de prolactina Hipotiroidismo primario Enfermedad de Addison Enfermedad de Cushing Por tumores productores de prolactina Tumores hipofisarios productores de prolactina (sndrome de Forbes-Albright) Tumores hipofisarios mixtos productores de GH y prolactina o bien de ACTH y prolactina Adenomas cromfobos Produccin ectpica de prolactina o lactgeno placentario Carcinoma broncgeno Hipernefroma Mola hidatiforme y coriocarcinoma Por causas locales Estimulacin mecnica repetida Traumatismos torcicos Ciruga mayor, toracotoma Infecciones locales Mastitis Herpes zoster Otras Sndrome de la silla turca vaca Insuficiencia renal crnica Cirrosis heptica Sndrome del ovario poliqustico Carcinoma suprarrenal feminizante Hipertiroidismo Lesin medular Idioptica Tras gestacin, sndrome de Chiari-Frommel Tras anovulatorios Del recin nacido
TABLA 16.64. Frmacos y drogas que pueden causar galactorrea

Neurolpticos Haloperidol Fenotiazinas Butirofenonas Antidepresivos Imipramina Amitriptilina Clomipramina Antihipertensivos Reserpina Alfametildopa Opiceos Morfina Herona Antiemticos Metoclopramida Sulpirida Domperidona Otros Cimetidina Anovulatorios Verapamilo
tras la ingesta de anovulatorios es menos frecuente que la amenorrea que se observa en esta situacin. En ambos casos, despus de la gestacin y tras la toma de anovulatorios, la galactorrea se produce por mecanismos similares, al descender de forma brusca los niveles de estrgenos y progestgenos tras un perodo de estimulacin sobre la mama. Coincidiendo con la aparicin de ginecomastia, en el recin nacido puede haber galactorrea de expresin, que desaparece espontneamente antes de los 2 meses de vida. Globalmente, una cuarta parte de los casos de galactorrea corresponde a tumores hipofisarios, una cuarta parte a otras 2187
ENDOCRINOLOGA
de las etiologas descritas, quedando un porcentaje importante de casos sin causa definida. Evaluacin diagnstica. Ante un caso de galactorrea, el diagnstico se basar en la realizacin de una historia clnica detallada, con especial hincapi en la historia menstrual, la existencia de esterilidad o bien la relacin entre el inicio de la galactorrea y el perodo puerperal, as como los cambios en la libido o aparicin de impotencia en el varn. Se debe investigar detalladamente la toma de frmacos con potencial efecto hiperprolactinmico (tabla 16.64). En la anamnesis se deben incluir asimismo la clnica sugestiva de hipotiroidismo y los sntomas locales de lesiones expansivas hipofisarias (cefalea, defectos visuales campimtricos) o hipotalmicas (alteraciones en el apetito, la sed o la temperatura). Dado que una posible causa de galactorrea es la estimulacin mecnica repetida de la mama, esta etiologa se debe evaluar (autoexploracin de la mama, actividad sexual). La exploracin fsica puede revelar los rasgos caractersticos de la acromegalia (tumores mixtos secretores de prolactina y GH), hipotiroidismo o enfermedad de Addison, as como la presencia de hipogonadismo. La galactorrea puede observarse de forma espontnea o bien tras maniobras de expresin de la mama. Se puede practicar una campimetra por confrontacin que mostrar defectos en los campos temporales, en caso de que exista compresin del quiasma ptico por parte de un tumor hipofisario. Las pruebas hormonales incluirn la determinacin de prolactina (a partir de una mezcla de tres extracciones sanguneas o pool) as como la de hormonas tiroideas (T3, T4 y TSH). La funcin tiroidea se debe practicar incluso en pacientes que no presentan clnica franca de mixedema, dado que el hipotiroidismo subclnico puede producir hiperprolactinemia y galactorrea. Los niveles de prolactina superiores a 150 ng/mL son sugestivos de prolactinoma, observndose una proporcionalidad entre las cifras de prolactina y el tamao tumoral. Valores superiores a 250 ng/mL corresponden a macroprolactinomas (tumores con un dimetro superior a 10 mm). En caso de que se demuestre una hiperprolactinemia importante, se debe practicar una TC (o bien RM) de la silla turca. Diagnstico diferencial. Se plantea frente a otras secreciones del pezn, como las sanguinolentas, serosas o purulentas, que se pueden observar en las neoplasias y en la enfermedad fibroqustica. Cabe recordar que la galactorrea y la hiperprolactinemia no siempre se presentan simultneamente. Puede observarse galactorrea con prolactina normal o, a la inversa, hiperprolactinemia sin galactorrea. Por otra parte, la hiperprolactinemia per se no causa ginecomastia directamente. sta puede ser debida a hipogonadismo, el cual, a su vez, puede estar causado por una hiperprolactinemia. El exceso de estrgeno puede causar independientemente ginecomastia e hiperprolactinemia. Tratamiento. Depende evidentemente de su causa. La correccin del hipotiroidismo se acompaa de la desaparicin de la galactorrea, incluso en casos con niveles de prolactina normales o discretamente elevados. Lo mismo ocurre en el trasplante renal en el caso de la insuficiencia renal crnica. La supresin de los frmacos causantes de hiperprolactinemia asimismo normaliza los niveles de la hormona. En ocasiones ello puede conseguirse simplemente con la disminucin de la dosis. En los casos en que no es posible retirar la medicacin, la terapia coadyuvante con bromocriptina puede ser efectiva en la reduccin o supresin de la galactorrea. El tratamiento de los prolactinomas, farmacolgico mediante alcaloides ergticos como la bromocriptina o quirrgico mediante la extirpacin del tumor, se describe detalladamente en el captulo de Enfermedades del sistema hipotlamo-hipofisario. El tratamiento con bromocriptina puede asimismo ser efectivo en la galactorrea idioptica, aun en los casos con valores de prolactina normales. No obstante, no siempre es ne2188
cesario tratar a estas pacientes dado que en muchos casos el proceso se soluciona de forma espontnea.
Hipoplasia e hiperplasia mamaria

La hipoplasia o aplasia mamaria se observa en los diferentes trastornos que cursan con hipogonadismo en la mujer, como el sndrome de Turner. Tras la menopausia precoz puede aparecer asimismo atrofia mamaria. En todos estos casos el tratamiento cclico con estrgenos y progestgenos es efectivo para revertir dicha atrofia. Por otra parte, puede existir un dficit total o parcial del desarrollo mamario, en ocasiones slo unilateral, en mujeres con ciclos regulares, sin alteraciones endocrinolgicas demostrables. Este trastorno se atribuye a un dficit en la sensibilidad a los estrgenos y progestgenos y, por tanto, no responde a dosis sustitutivas con stos. El tratamiento con dosis muy superiores implica un alto riesgo de efectos secundarios, por lo que no es recomendable. El crecimiento excesivo y rpido de la glndula mamaria puede observarse durante la adolescencia, la gestacin o bien fuera de estos perodos. El aumento del tamao mamario que se produce en el transcurso del embarazo se debe a un ascenso conjunto de los niveles de estrgenos, progestgenos y prolactina, que disminuyen progresivamente tras el parto. En los restantes casos de macromastia no se ha demostrado que exista relacin con afeccin endocrinolgica, por lo que el trastorno se atribuye a una mayor sensibilidad local a las hormonas con efecto trfico sobre la mama.
Enfermedad fibroqustica (mastopata fibroqustica, hiperplasia qustica)

La enfermedad fibroqustica es la afeccin mamaria benigna ms frecuente. Consiste en la aparicin de quistes y fibrosis en ambas mamas, en mujeres en edad frtil, con clnica cclica de predominio en la fase premenstrual. Como consecuencia de los cambios hormonales durante el ciclo menstrual, la glndula mamaria recibe una estimulacin bifsica. Durante la fase estrognica, se produce una proliferacin del tejido, que es seguida durante la fase lutenica de un aumento de la actividad secretora inducido por la elevacin de los niveles de progesterona. Finalmente se observa una fase involutiva. En la mayora de las mujeres estos cambios son tan leves que no se acompaan de clnica. No obstante, no es raro que aparezcan cambios inflamatorios en la fase premenstrual con mastodinia (dolor mamario), induracin y aumento del tamao y de la nodularidad de las mamas. La clnica es bilateral, aunque no siempre simtrica o sincrnica. Puede observarse galactorrea. La enfermedad fibroqustica se observa, en el 97% de los casos, entre los 25 y los 59 aos, y desaparece tras la menopausia. Este trastorno es ms frecuente en nulparas y su intensidad disminuye tras la gestacin y la lactancia. De todas formas, es una afeccin muy frecuente, cuya incidencia se ha estimado en el 43-59% en series necrpsicas. Su fisiopatologa se atribuye a un exceso relativo de los niveles de estradiol en relacin con los de progesterona. El dficit de progesterona determina un menor factor modulador sobre los efectos del estradiol en la glndula mamaria. El diagnstico diferencial se plantea con el cncer de mama, la radiculitis y el sndrome de Tietze. En la enfermedad fibroqustica el dolor tiene de forma caracterstica un curso intermitente, que se soluciona tras la menstruacin. No obstante, hay que tener en cuenta que el cncer puede coexistir con la enfermedad y estar enmascarado por la nodularidad difusa. Adems, las pacientes que padecen enfermedad fibroqustica tienen una incidencia 4 veces superior de cncer de mama. Son de utilidad en el diagnstico diferencial la mamografa, as como la citologa por puncin de las lesiones. Tratamiento. Se plantea para disminuir la mastodinia, conseguir la disminucin o desaparicin de los ndulos y evitar
la proliferacin celular y el riesgo de aparicin de neoplasia. El tratamiento farmacolgico se fundamenta en evitar o atenuar el efecto de los estrgenos, producidos en fase folicular, sobre la glndula mamaria. Puede utilizarse acetato de medroxiprogesterona (dado que es un antiestrgeno) en dosis de 10 mg/da por va oral desde el da 4.o al 25.o del ciclo, o bien anovulatorios con predominio de progestgeno, como la combinacin de 1 mg de noretisterona y 0,02 mg de etinilestradiol. Asimismo, se ha mostrado efectiva la combinacin de un antiestrgeno por va oral junto al tratamiento local con progesterona en gel, que segn su liposolubilidad se acumula en el tejido graso local y ejerce su efecto antiestrgeno sobre la mama. No obstante, en muchos pases no se dispone de preparados comerciales de progesterona en gel. La eficacia del tratamiento farmacolgico es mayor en los casos con sntomas o nodularidad de corta evolucin. Si la evolucin es prolongada, existe un predominio de la fibrosis as como una disminucin de los receptores esteroides, que explican la escasa efectividad del tratamiento mdico en estos casos. La mastectoma, con reconstruccin de la mama mediante prtesis, est justificada ante la sospecha de neoplasia, la ausencia de respuesta al tratamiento mdico o bien en funcin de la gravedad de la clnica. El cncer de mama se trata ampliamente en la seccin Oncologa mdica. En relacin con la afeccin endocrinolgica, cabe destacar que la incidencia de cncer de mama parece estar aumentada en los varones afectos de ginecomastia. Las neoplasias de mama son muy infrecuentes en el varn (alrededor del 1% del total en ambos sexos). Dados estos datos, la incidencia de cncer de mama en varones con ginecomastia es menor que la incidencia global en mujeres. Por otra parte, en el sndrome de Klinefelter, la incidencia de cncer de mama se halla aumentada y es similar a la de las mujeres.
TABLA 16.65. Causas de hirsutismo

Origen de los andrgenos Suprarrenal Entidad Sndrome de Cushing Tumores virilizantes Hiperplasia suprarrenal congnita Tumores virilizantes Sndrome de ovarios poliqusticos Hiperprolactinemia Hirsutismo idioptico Seudohermafroditismo masculino Disgenesia gonadal XY Frmacos con accin andrognica: anabolizantes, danazol, progestgenos Frmacos no andrognicos: difenilhidantona, minoxidilo, diazxido, ciclosporina
Ovario
Suprarrenal/ovario Suprarrenal/ovario/periferia Testculo
Fuente exgena
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Hirsutismo*
Etiopatogenia. La piel humana est recubierta, prcticamente en toda su superficie, por folculos pilosos que producen dos tipos de pelo: el vello, fino, poco pigmentado, de distribucin casi universal, y el pelo terminal, grueso, ms pigmentado, limitado a ciertas reas y dependiente de facto*I. Halperin Rabinovich
res genticos y hormonales. La distribucin y la configuracin del pelo terminal constituyen uno de los caracteres sexuales secundarios ms destacados en la diferenciacin del fenotipo masculino y femenino a partir de la pubertad. Sin embargo, en ambos sexos los folculos pilosos tienen igual distribucin, y el crecimiento del pelo terminal depende de las hormonas masculinas o andrgenos; por lo tanto, los diferentes patrones son el resultado de una diferencia cuantitativa en los niveles circulantes de estas hormonas. El hirsutismo, difcil de definir con precisin, es la presencia de una distribucin masculina del pelo terminal en una mujer, siempre tomando como referencia lo que es previsible para sus caractersticas raciales y familiares. El hirsutismo se presenta en grados muy variables y puede asociarse o no a trastornos menstruales, a infertilidad, a signos de virilizacin (clitoromegalia, regresin de la implantacin capilar frontal, voz grave, aumento de masa muscular), o bien a hallazgos indicativos de algn otro trastorno endocrino definido. Sin embargo, la situacin ms habitual es que no existan trastornos endocrinos evidentes, en cuyo caso se habla de hirsutismo simple o idioptico. En conjunto, el hirsutismo es un trastorno frecuente, frente al cual es importante establecer si existe una etiologa definida, que requiera tratamiento especfico, o bien si se trata de una forma idioptica en la que la actitud debe ser ms conservadora. En la tabla 16.65 se resumen las entidades que a menudo cursan con hirsutismo. En lneas generales, en la valoracin de una paciente hirsuta hay que considerar: a) aumento de secrecin de andrgenos, tanto de origen ovrico como suprarrenal, y b) trastornos en el transporte de estas hormonas en sangre y cambios en la sensibilidad a los andrgenos del rgano diana: la piel. Secrecin de andrgenos. En sangre perifrica se encuentran diversos andrgenos, como testosterona, androstenodiona, y deshidroepiandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEA-S). Ninguno de estos compuestos tiene un origen exclusivamente suprarrenal u ovrico, pero la secrecin es diferente en ambas glndulas, por lo que los niveles encontrados ofrecen una orientacin sobre su procedencia. En la figura 16.99 se esquematizan los pasos de la biosntesis de andrgenos a partir del colesterol, con sus dos vas enzimticas alternativas, la 4 y 5. Los andrgenos suprarrenales proceden principalmente de la capa reticular de la corteza. Predomina la va 5, con formacin de DHEA y DHEA-S (principal producto de secrecin) a partir de pregnenolona como compuesto intermedio; la va 4, productora de testosterona y androstenodiona, tiene menor peso cuantitativo. Esta secrecin es regulada por la ACTH hipofisaria, que acta principalmente sobre los pasos iniciales de la esteroidognesis. Por ello, los andrgenos su2189
ENDOCRINOLOGA
Colesterol 20,22-desmolasa
Va 5
Va 4
Piel Accin andrognica
Pregnenolona 17--hidroxilasa 17--hidroxipregnenolona 17,20-desmolasa
Progesterona
17--hidroxiprogesterona
DHT
3--androstanodiol Deshidroepiandrosterona 17--hidroxiesteroidedeshidrogenasa 5-androstenodiol Testosterona Sangre 3--hidroxiesteroide-deshidrogenasa 4,5-isomerasa 4-androstenodiona A T 5--reductasa
Fig. 16.99. Esteroidognesis suprarrenal y ovrica.
prarrenales presentan un ritmo circadiano paralelo al del cortisol, si bien menos acusado, y pueden ser suprimidos por la administracin de corticoides exgenos. Se ha postulado la existencia de una hormona hipofisaria reguladora de los andrgenos, independiente de la ACTH. En la vida fetal se ha demostrado la actividad de la gonadotropina corinica (HCG), pero en la vida adulta este aspecto no est dilucidado. Los ovarios pueden segregar andrgenos en diversos compartimientos (estroma, granuloma y teca foliculares, y cuerpo lteo). En la estroma y el cuerpo lteo predomina la va 4, con produccin de mayor proporcin de androstenodiona y testosterona. Esta secrecin es regulada principalmente por la LH; la prolactina podra tambin estar involucrada. A partir de la pubertad, la secrecin sigue un ritmo cclico, con niveles mximos coincidentes con la ovulacin. En el perodo posmenopusico la secrecin andrognica persiste, con predominio de testosterona y a expensas de la estroma. En los ltimos aos se ha atribuido a la insulina un papel creciente como factor causal de hiperandrogenismo. Hiperinsulinismo y resistencia a la insulina se asocian con hipersecrecin suprarrenal de andrgenos, anovulacin, estimulacin directa o indirecta de andrognesis ovrica y aumento de andrgenos libres circulantes por reduccin de la globulina transportadora. Todos estos factores participan en la gnesis del sndrome de ovario poliqustico y en el hiperandrogenismo asociado a la acantosis nigricans. Transporte y accin perifrica de los andrgenos. Los andrgenos activos sobre los rganos diana son la testosterona y su metabolito, la dihidrotestosterona (DHT), que en la mujer proceden sobre todo de la conversin perifrica de androstenodiona y de DHEA-S. La testosterona circula unida a una protena de transporte de alta afinidad, la globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG), cuya concentracin, importante factor condicionante de los niveles de testosterona libre, depende de mltiples factores, entre ellos la relacin estradiol/testosterona (el primero aumenta los niveles, y la segunda los deprime). La DHT, principal efector andrognico sobre el folculo piloso, se forma por reduccin de la testosterona catalizada por la 5--reductasa; este proceso vara en las diferentes reas de la piel (p. ej., es mximo en la piel de la regin pbica). Esta DHT pasa en escasa proporcin a la circulacin general; 2190
Fig. 16.100. Por accin de la enzima 5--reductasa los andrgenos circulantes, androstenodiona (A) y testosterona (T), se transforman en la piel en dihidrotestosterona (DHT), que a su vez acta sobre los receptores andrognicos del folculo piloso y la glndula sebcea. Prcticamente no pasa a la circulacin, sino que sufre una metabolizacin local a 3--androstanodiol.
en gran medida es localmente reducida e hidroxilada a 3-androstanodiol y 3--androstanodiol. Todos estos pasos metablicos (fig. 16.100), poco conocidos y difciles de estudiar, pueden alterarse y ser parte de la etiopatogenia del hirsutismo idioptico. El nmero total de unidades pilosebceas, genticamente condicionado, y el nmero total y la sensibilidad de los receptores andrognicos del folculo, cuya compleja regulacin slo se conoce parcialmente, tambin influyen sobre el grado de hirsutismo. Cada pelo, ya sea vello o pelo terminal, pasa por tres fases: una fase angena, de formacin del pelo por proliferacin de la matriz epidrmica del folculo; una fase catgena de transicin, en la que el bulbo piloso cesa su actividad y la base del pelo se queratiniza y, por ltimo, una fase telgena de reposo. Cuando el folculo piloso se reactiva, el pelo retenido cae y comienza un nuevo ciclo. El crecimiento piloso (excepto el correspondiente a cuero cabelludo) y la secrecin sebcea estn regulados por los andrgenos en grado diverso, que es mximo para la zona del pubis y mnimo para los segmentos distales de las extremidades. El principal efecto de la testosterona convertida localmente en DHT consiste en prolongar la fase angena del pelo y aumentar la divisin celular y la sntesis de lpidos en las glndulas sebceas. Evaluacin de la paciente hirsuta. Datos clnicos. Es importante conocer las caractersticas raciales y familiares de la paciente; deben investigarse posibles antecedentes de hirsutismo, virilizacin u otros datos sugestivos de un dficit enzimtico suprarrenal. Es fundamental conocer si el hirsutismo ha aparecido de forma brusca (lo que sugiere una fuente tumoral o yatrgena de andrgenos), o si es un trastorno crnico, muchas veces iniciado a partir de la pubertad, y asociado o no a problemas menstruales. Otros datos de inters son la existencia de galactorrea (sugestiva de hiperprolactinemia), cambios en la distribucin del tejido adiposo, aparicin de estras o fragilidad capilar (sugestivos de hipercorticismo), amenorrea primaria o infertilidad (que sealen un posible trastorno de la diferenciacin sexual) o trastornos menstruales, obesidad, hipertensin e hiperglucemia (que puedan in-
dicar un sndrome de ovarios poliqusticos). La exploracin fsica definir la intensidad del hirsutismo, la presencia de virilizacin o incluso de genitales ambiguos y la existencia de masas abdominales o de signos de hipercorticismo. Estudio hormonal. Las determinaciones de la excrecin urinaria de metabolitos esteroides tienen actualmente muy poca utilidad, con excepcin del cortisol libre urinario, empleado en el diagnstico de hipercorticismo. Los andrgenos se determinan preferentemente en sangre perifrica; tambin sus niveles en saliva pueden ser de utilidad, ya que son indicativos de la concentracin de hormonas libres, no unidas a protenas de transporte. La interpretacin de los resultados no siempre es sencilla, ya que el origen de los diversos esteroides puede ser tanto suprarrenal como ovrico e, incluso, perifrico. Habitualmente reviste inters la determinacin de testosterona total o libre (esta ltima es el parmetro aislado de mayor valor diagnstico), androstenodiona, DHEA-S y los diversos precursores de la andrognesis suprarrenal cuyo aumento es indicativo de bloqueo enzimtico en la hiperplasia suprarrenal congnita (17-hidroxiprogesterona como marcador del dficit de 21-hidroxilasa, 17-hidroxipregnenolona como marcador del dficit de 3--deshidrogenasa y el 11desoxicortisol para el dficit de 11--hidroxilasa). Otros parmetros (como cortisol y prolactina) se investigan cuando existen datos clnicos de sospecha. El cociente LH/FSH aumentado puede sealar una anovulacin prolongada o sndrome de ovarios poliqusticos. En ocasiones puede ser til investigar el origen de los andrgenos mediante estimulacin (con ACTH para las suprarrenales, y HCG para el ovario) e inhibicin (fundamentalmente con dexametasona para los productos suprarrenales, si bien puede tambin existir cierta inhibicin de la esteroidognesis ovrica). La determinacin de niveles de andrgenos en venas ovricas o suprarrenales cateterizadas es un mtodo de gran inters para investigacin, pero poco adecuado como prueba clnica sistemtica, excepto cuando se sospeche una fuente tumoral no identificable mediante estudios morfolgicos incruentos. Estudio morfolgico. La exploracin ecogrfica de suprarenales y ovarios permite en general detectar la presencia de tumores y otras alteraciones. A veces se debe recurrir a la TC abdominal. Si existe hipercorticismo o hiperprolactinemia, generalmente se requiere una TC o una RM hipofisarias.
Principales causas de hirsutismo

Etiologa. Los principales procesos suprarrenales que cursan con hirsutismo son el sndrome de Cushing, los adenomas o carcinomas virilizantes y los dficit enzimticos que ocasionan hiperplasia suprarrenal congnita. En cuanto al sndrome de Cushing, el hirsutismo no suele ser el signo ms llamativo, excepto en algunos carcinomas poco diferenciados. Los tumores virilizantes cursan con niveles de andrgenos generalmente muy elevados (DHEA-S superior a 8 g/mL o 20,4 mol/L). Pueden aparecer a partir de la infancia, en cualquier edad de la vida. Las formas graves de hiperplasia suprarenal congnita (entre las cuales el dficit de 21-hidroxilasa es la ms corriente) suelen manifestarse poco despus del nacimiento o en la primera infancia. Son las formas crpticas o atenuadas las que plantean despus de la pubertad el diagnstico diferencial con otras formas de hirsutismo asociado a trastornos menstruales. Se ha postulado que hasta un tercio de los hirsutismos asociados al sndrome de ovarios poliqusticos o bien idiopticos podran corresponder a diversos grados de bloqueo enzimtico en la esteroidognesis suprarrenal. La determinacin basal de 17-hidroxiprogesterona y otros precursores permite en general la identificacin de este trastorno; en caso de dudas, se debe determinar este parmetro 30 min despus de la administracin de 250 g de ACTH sinttica. Para diferenciar los diversos dficit enzimticos de los tumores suprarrenales (capaces de secretar productos intermedios de la esteroidognesis normal) debe siempre comprobarse la normalizacin de estos parmetros con la administracin de dexametasona.
Las afecciones ovricas capaces de causar hirsutismo incluyen, por una parte, los tumores virilizantes y, por otra, una serie de trastornos como el sndrome de ovarios poliqusticos, la hipertecosis y la anovulacin sostenida, difciles de diferenciar del hirsutismo idioptico. Los tumores virilizantes del ovario son neoplasias infrecuentes, que suelen aparecer en la edad adulta, y que incluyen una gran variedad de formas histolgicas: tumores de la granulosa, o teca-granulosa, de origen epitelial, generalmente feminizantes y slo de forma excepcional productores de andrgenos; tumores de la estroma, de origen mesenquimtico, con gran componente fibroso y produccin tanto de estrgenos como de andrgenos; tumores del hilio, de pequeo tamao y en general asociados a acusada virilizacin; arrenoblastomas o tumores de clulas de Sertoli-Leydig, a menudo virilizantes. Todos estos tumores se caracterizan por niveles de testosterona plasmtica superiores a 200 ng/dL (6,9 nmol/L). En general son neoplasias bien diferenciadas y poco malignas. El sndrome de ovarios poliqusticos, inicialmente definido por sus caractersticas histolgicas (ovarios aumentados de tamao, con cpsulas engrosadas, folculos atrsicos e hiperplasia tecal) abarca una extensa gama de cuadros clnicos, que incluyen algunos de los siguientes rasgos: oligomenorrea, anovulacin, obesidad, hirsutismo, hiperglucemia y un patrn hormonal de incremento de la relacin LH/FSH e hiperandrogenismo. En este ltimo aspecto puede existir una participacin suprarrenal variable. A menudo coexisten grados moderados de alteracin funcional y ovarios de aspecto normal, y en esta situacin a veces denominada anovulacin sostenida es difcil establecer el diagnstico diferencial con el hirsutismo idioptico. El trastorno puede ser primario o bien secundario a hiperinsulinismo, hiperprolactinemia o hiperplasia suprarrenal congnita. El hirsutismo puede ser una manifestacin de trastornos hipotlamo-hipofisarios. En la hiperprolactinemia puede existir hirsutismo y acn, en cuya gnesis participan tanto las suprarrenales como el ovario. En la anorexia nerviosa existe un aumento de vello en forma de lanugo, de origen no andrognico. Dentro de los trastornos de la diferenciacin sexual pueden existir formas de disgenesia gonadal y seudohermafroditismo masculino en las que coexista un fenotipo femenino ms o menos definido, con presencia de testculos e hirsutismo. El hirsutismo simple o idioptico puede presentar mnimas elevaciones de andrgenos suprarrenales u ovricos o bien cursar sin alteraciones endocrinas evidentes. Suele aparecer coincidiendo con la pubertad y, en ausencia de trastornos menstruales, su principal trascendencia es la repercusin sobre el bienestar psicolgico de las pacientes. Se postula la existencia de trastornos en el transporte hormonal, en la conversin perifrica de DHT y en la respuesta del rgano efector, la piel, a los andrgenos. Por ltimo, el hirsutismo puede tener un origen medicamentoso, ya sea por la administracin de compuestos con accin andrognica (p. ej., anabolizantes, danazol, medroxiprogesterona) y de preparados no andrognicos (difenilhidantona, minoxidilo, ciclosporina, diazxido, glucocorticoides). Tratamiento. El tratamiento de todos los hiperandrogenismos de origen tumoral (tanto suprarrenales como ovricos) es quirrgico, con el fin de resolver la hipersecrecin y de tratar la enfermedad neoplsica. En el sndrome de Cushing, la teraputica es la correspondiente al trastorno de base. Cuando existe una hiperplasia suprarrenal congnita, si el bloqueo es grave, se resuelve con la administracin de glucocorticoides a dosis sustitutiva (hidrocortisona, 20 mg por la maana y 10 mg por la noche por va oral, o bien la dosis equivalente de otros glucocorticoides). El bloqueo enzimtico parcial de las formas atenuadas slo requiere dosis bajas de glucocorticoides (dexametasona, 0,25-1,0 mg por la noche) con el fin de suprimir la andrognesis suprarrenal. La 2191
ENDOCRINOLOGA
hiperprolactinemia de diversos orgenes se trata inicialmente con agentes dopaminrgicos, sobre todo bromocriptina. El sndrome de ovarios poliqusticos y los diversos grados de hiperandrogenismo de origen predominantemente ovrico tienen un tratamiento muy similar, en lneas generales, al hirsutismo simple; puede requerir medidas especficas cuando el efecto buscado sea la induccin de la ovulacin y el restablecimiento de la fertilidad. La adopcin de medidas teraputicas ms o menos activas depender de la intensidad de la afectacin (determinada por el grado de hirsutismo, los trastornos del ciclo menstrual, etc.) y de la repercusin subjetiva de esta sintomatologa sobre la paciente, sobre todo teniendo en cuenta que se trata de tratamientos prolongados, raras veces resolutivos, que obligan a una cuidadosa valoracin de los beneficios frente a los riesgos. Los diversos tratamientos farmacolgicos del hirsutismo actan en dos sentidos: suprimiendo la secrecin de andrgenos ovricos o suprarrenales y bloqueando su accin perifrica. La respuesta hormonal favorable suele obtenerse a corto plazo; en cambio, clnicamente no hay en general mejora del hirsutismo hasta por lo menos 6 meses despus de iniciado el tratamiento, y el grado de respuesta analtica hormonal no es predictiva de la respuesta cutnea. En lneas generales, los resultados son mejores en los hirsutismos de menos tiempo de evolucin. Dada la gran variabilidad individual en la respuesta al tratamiento, debe valorarse en cada paciente la utilidad de los diversos preparados, solos o asociados, y siempre empleados en la dosis ms baja en la que sean eficaces. Los mtodos de depilacin mecnica son siempre un importante complemento. Los principales agentes farmacolgicos empleados son: Anticonceptivos orales. Reducen la secrecin ovrica a causa de la supresin de la LH. Adems, el componente estrognico aumenta la concentracin de SHBG, por lo que la testosterona libre disminuye efectivamente aunque los niveles totales no se modifiquen. Se dispone de diversos preparados, con distintas dosis de estrgeno (en general etinilestradiol, 0,03-0,05 mg/da), sin que existan criterios definidos de eleccin entre ellos. En algunos preparados el componente progestgeno es ciproterona, que aade un efecto antiandrognico perifrico. Los anticonceptivos son de gran utilidad cuando existen trastornos menstruales acusados o bien cuando simultneamente se busca contracepcin. Dadas sus contraindicaciones enfermedad tromboemblica, hipertensin, diabetes, su uso est menos indicado en los tratamientos prolongados en pacientes mayores de 35 aos. Glucocorticoides. Suprimen la produccin suprarrenal de andrgenos a causa de la inhibicin de la ACTH. Su empleo puede plantear dos importantes problemas, ambos dependientes de la dosis: en primer lugar, la aparicin de signos de hipercorticismo y, en segundo lugar, la excesiva supresin de la secrecin de cortisol. Por ello, si se decide emplearlos se debe recurrir a las dosis ms bajas posibles (p. ej., dexametasona 0,25-0,50 mg por la noche). Su indicacin se limita a casos de clara participacin suprarrenal en el hiperandrogenismo. Antiandrgenos. Estas sustancias impiden que los andrgenos expresen su actividad en los tejidos diana. Los principales compuestos ciproterona y espironolactona tienen su principal sitio de accin en los receptores tisulares, si bien tambin ejercen otros efectos. Al menos potencialmente estos compuestos pueden interferir en la masculinizacin de un feto varn, por lo que su empleo debe acompaarse en edad frtil de medidas contraceptivas eficaces.
La ciproterona inhibe la unin de la DHT al receptor andrognico. Por otra parte, tiene actividad progestgena, mediante la cual frena la secrecin de gonadotropinas. Se emplea en dosis muy variables, que oscilan entre 2 y 200 mg/da. Su empleo como nica medicacin tiene el inconveniente de producir prdidas menstruales copiosas e irregulares; por ello, suele asociarse a etinilestradiol, ya sea en un esquema secuencial o bien combinados en un preparado contraceptivo. La respuesta del hirsutismo es dependiente de la dosis. La espironolactona acta de varias formas: reduce la sntesis de testosterona, disminuye la actividad de la 5--reductasa de la piel e inhibe la unin de la DHT al receptor. Esta ltima accin parece ser la ms importante. Se administra en dosis de 75-200 mg/da. Sus efectos adversos (nuseas, astenia, irregularidad menstrual) aumentan al incrementar la dosis. No se ha observado desarrollo de hiperpotasemia en ausencia de insuficiencia renal. Nuevas perspectivas teraputicas. El antimictico ketoconazol, inhibidor de la esteroidognesis suprarrenal y gonadal por bloqueo enzimtico, ha sido ensayado en el hirsutismo de diversos orgenes con buena respuesta analtica, pero con eficacia clnica poco evidente. Su principal inconveniente es su potencial hepatotoxicidad, que obliga a un control riguroso de la funcin heptica. Los anlogos de la Gn-RH de accin prolongada suprimen eficazmente la esteroidognesis ovrica, pero no la suprarrenal; su principal inconveniente es que condicionan un grave hipogonadismo. Los inhibidores de la 5--reductasa podran, en teora, tener un importante papel, pero en la actualidad los resultados corresponden slo a estudios preliminares. Tambin se ha iniciado el estudio de los antiandrgenos tpicos, principalmente en pacientes con hirsutismo limitado a algunas reas cutneas. Todas estas posibilidades teraputicas requieren una evaluacin cuidadosa y prolongada para definir su seguridad y eficacia.
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Tumores endocrinos mltiples de base heredofamiliar

E. Esmatjes Momp
Definicin e historia. La afectacin neoplsica multiglandular de diversos rganos endocrinos es un hecho que se conoce desde principios de siglo. Desde entonces ha podido perfilarse esta entidad clnica y demostrarse su incidencia familiar y, como ya sugiri WERMER en 1954, su transmisin autosmica dominante. En la actualidad se conocen tres patrones fundamentales de afectacin glandular endocrina: a) hiperplasia de paratiroides asociada a adenoma de islotes pancreticos y a adenoma o hiperplasia de hipfisis (neoplasia endocrina mltiple tipo I o sndrome de Wermer o MEN-I); b) carcinoma medular del tiroides asociado a feocromocitoma y a hiperplasia de paratiroides (neoplasia endocrina mltiple tipo II, sndrome de Sipple, MEN-II o MEN-IIa); c) carcinoma medular de tiroides asociado a feocromocitoma y a neuromas mucosos mltiples (neoplasia endocrina mltiple tipo III, MENIII o MEN-IIb) (tabla 16.66). A pesar de esta clasificacin, es importante conocer que puede existir un solapamiento entre estos sndromes y que la lesin de un rgano determinado no implica necesariamente la afectacin concomitante de otro de los rganos que constituyen el sndrome. Por otro lado, es importante considerar que la afectacin glandular puede variar desde la hiperplasia, hasta el adenoma y el carcinoma, pudiendo en un mismo individuo coincidir diferentes formas de lesin anatomopatolgica en diferentes rganos. Por ello, dado que estas lesiones pueden evolucionar, es fundamental el diagnstico precoz de estos enfermos antes de que se desarrollen complicaciones de la hipersecrecin hormonal (gastrina, catecolaminas, hormona paratiroidea) o de la existencia de metstasis (carcinoma medular de tiroides). pncreas endocrino y de la hipfisis anterior, aunque pueden presentar tumores de otros rganos. La expresin clnica de cada uno de los tres principales componentes de la MEN-I dentro de las familias afectas es variable. As, mientras en el momento del diagnstico el hiperparatiroidismo est presente en casi todos los pacientes, la coexistencia de la afectacin de las tres glndulas endocrinas slo se da en un tercio de los enfermos. La sintomatologa clnica derivada de la afectacin de las glndulas endocrinas suele manifestarse entre la tercera y la quinta dcadas de la vida, aunque los programas de deteccin precoz pueden identificar individuos afectados por la enfermedad, pero asintomticos, a edades inferiores. La morbilidad y la mortalidad de la MEN-I estn relacionadas con los componentes pancreticos de la enfermedad y, especialmente, con los tumores secretores de gastrina (tabla 16.67).
Hiperparatiroidismo
Alrededor del 10-15% de los casos de hiperparatiroidismo primario se presentan con afectacin familiar y prcticamente todos ellos son pacientes con MEN-I o MEN-II. El hiperparatiroidismo se detecta en el 80-90% de los pacientes con MENI, siendo en el 20-30% de los casos el responsable de la sintomatologa inicial del sndrome. En la MEN-I el sustrato morfolgico ms frecuente es la hiperplasia de las paratiroides, aunque tambin es posible hallar un adenoma, siendo en ocasiones difcil diferenciar ambos tipos de lesin. Ms rara vez se ha descrito la existencia de un carcinoma paratiroideo como responsable del cuadro clnico. El espectro de sntomas y signos de hiperparatiroidismo en la MEN-I se debe a la hipersecrecin de parathormona (PTH) y, por tanto, es similar al del hiperparatiroidismo primario; nefrolitiasis recidivante, nefrocalcinosis, ostetis fibrosa, lcera pptica y pancreatitis. Desde el punto de vista biolgico, junto al mencionado aumento de PTH, es caracterstica la existencia de hipercalcemia e hipofosforemia. Al igual que en el hiperparatiroidismo espordico, el diagnstico se efecta al detectar las alteraciones bioqumicas mencionadas, junto con unos valores de PTH inapropiadamente elevados. El tratamiento idneo consiste en la extirpacin quirrgica del tejido responsable de la hipersecrecin de PTH para evitar no slo la sintomatologa derivada de la hipercalcemia sino tambin el riesgo que sta representa para el desarrollo de otros posibles tumores. En la localizacin preoperatoria del tumor puede ser de utilidad la determinacin de las concentraciones sanguneas de PTH en muestras de sangre obtenidas por cateterizacin venosa selectiva. Dada la alta incidencia de afectacin paratiroidea mltiple, la tcnica quirrgica a emplear es la paratiroidectoma total. Adems, algunos autores proponen el autoinjerto de fragmentos glan-
Neoplasia endocrina mltiple tipo I (MEN-I o sndrome de Wermer)

La MEN-I es una enfermedad relacionada con una alteracin en el cromosoma 11, con una prevalencia estimada entre el 0,02 y el 0,2 por mil habitantes. Su caracterstica fundamental es su transmisin de carcter autosmico dominante, con un alto grado de penetrancia y cierta variabilidad de expresin. Tpicamente los individuos afectados por este sndrome presentan tumores de las glndulas paratiroides, del
TABLA 16.66. Clasificacin de los tumores endocrinos mltiples de base heredofamiliar

Glndula afectada MEN-I Paratiroides Pncreas Hipfisis MEN-II MEN-III Tiroides Mdula suprarrenal Paratiroides Tiroides Mdula suprarrenal Sintomatologa Hiperparatiroidismo Gastrinoma Insulinoma Prolactinoma Acromegalia Carcinoma medular Feocromocitoma Hiperparatiroidismo Carcinoma medular Feocromocitoma Neuromas cutneos Alteraciones musculosquelticas
TABLA 16.67. Causas de mortalidad en la MEN-II

Causas de muerte Complicaciones ulcerosas Complicaciones posgastrectoma Metstasis tumorales Hiperparatiroidismo Tumores hipofisarios Complicaciones posquirrgicas Infecciones Coma hipoglucmico Porcentaje 33 19 11 11 8 8 6 3
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ENDOCRINOLOGA
dulares paratiroideos en el brazo (autotrasplante de paratiroides).
Tumores pancreticos
La mayora de estos tumores secretan gastrina o insulina, provocando los sndromes clnicos derivados de la hipersecrecin hormonal. En raras ocasiones estos tumores pueden secretar otras hormonas, como glucagn, somatostatina o polipptido pancretico, cuya traduccin clnica ser menos llamativa. Una caracterstica de los tumores pancreticos respecto a los dems componentes de la MEN-I es su potencial riesgo de malignizacin, con posibilidad de invadir estructuras prximas y metastatizar. Insulinoma. Es un tumor originado en las clulas beta de los islotes de Langerhans, caracterizado por la secrecin incontrolada y excesiva de insulina, que aparece en aproximadamente un tercio de los pacientes con sndrome de MEN-I. El riesgo de malignizacin del insulinoma en la MEN-I es aproximadamente del 25%, porcentaje superior al observado en el insulinoma espontneo (5-15%). La presentacin clnica de este tumor consiste en la sintomatologa propia de la hipoglucemia. De forma tpica, estos pacientes presentan una sensacin crnica de hambre, y la deteccin de la hipoglucemia puede verse dificultada por la ingesta frecuente de hidratos de carbono. En general, los individuos afectos presentan un aumento de peso, siendo imposible la reduccin ponderal ante la aparicin de la sintomatologa hipoglucmica. Con frecuencia las manifestaciones de neuroglucopenia crnica se interpretan errneamente como alteraciones psiquitricas, ya que estos enfermos pueden presentar trastornos de la personalidad, deterioro mental, conducta psictica y hasta demencia. El diagnstico se efecta al demostrar una glucemia baja en ayunas, en presencia de una insulinemia inapropiadamente elevada. Una relacin en ayunas insulinemia (U/mL)/glucemia (mg/dL) superior a 0,3 es muy sugestiva de insulinoma. Durante el ayuno prolongado prueba diagnstica fundamental en los pacientes con insulinoma este cociente aumenta en lugar de descender, como sucede en los individuos sanos. Algunos autores han sugerido que la determinacin de proinsulina pueda ser de utilidad en el diagnstico. La localizacin del tumor es importante, para lo cual es fundamental practicar una arteriografa selectiva, ya que el 50% de los tumores pueden presentar una vascularizacin tumoral caracterstica. La tomografa computarizada (TC) y la ecografa suelen ofrecer pocos resultados, ya que estos tumores son habitualmente de pequeo tamao. Dada la frecuente existencia de tumores mltiples, as como de hiperplasia difusa de clulas beta, en general el tratamiento quirrgico de estos pacientes requiere la prctica de una pancreatectoma subtotal. Si persiste la clnica hipoglucmica por la existencia de metstasis o restos pancreticos tumorales, puede intentarse el uso de frmacos hiperglucemiantes, como el diazxido o la somatostatina. En el caso de que existan metstasis puede valorarse el uso de estreptozotocina para reducir el tamao tumoral, aunque considerando los efectos secundarios de este frmaco sus posibles beneficios sern muy limitados. Gastrinoma. Aproximadamente el 60% de los tumores insulares de los pacientes con MEN-I secretan gastrina, lo que condiciona la aparicin de un sndrome de Zollinger-Ellison, que constituye la principal causa de morbilidad y mortalidad en la MEN. Por otro lado, el 60% de los pacientes a los que se diagnostica un sndrome de Zollinger-Ellison presentan una MEN-I. La clnica de estos pacientes deriva de su hipergastrinemia, que determina una hipersecrecin de cido clorhdrico y la aparicin de lceras ppticas en el esfago, el duodeno distal o el yeyuno. Estos pacientes tambin presentan a menudo diarrea y malabsorcin. El diagnstico de gastrinoma se establece por la demostracin de hipergastrinemia y de un aumento de la acidez gstrica. Valores de gastrinemia basal superiores a 300 pg/mL 2194
son muy sugestivos de gastrinoma, pero valores inferiores, aunque por encima de la normalidad, obligan a practicar estmulos con secretina o calcio intravenoso con el fin de efectuar el diagnstico diferencial con otras entidades que cursan con hipergastrinemia. La valoracin del quimismo gstrico revelar un importante aumento de la secrecin y acidez gstrica basal que se modificar poco con el estmulo con histamina. Tras la comprobacin radiolgica y endoscpica de la presencia de lceras aisladas o mltiples, de localizacin atpica, junto a un aumento del grosor de los pliegues gstricos, ser necesaria la localizacin del tumor. Para ello, la TC y, sobre todo, la arteriografa selectiva son bsicas, y no debe olvidarse el estudio de la posible existencia de metstasis hepticas, ya que el gastrinoma es en ocasiones maligno. El tratamiento mdico se fundamenta en la inhibicin de la secrecin cida gstrica, mediante antagonistas de los receptores H2. Con ello se mejora la sintomatologa clnica del paciente, pero evidentemente no se cura la enfermedad. Para ello ser necesario la gastrectoma total y por supuesto, en el caso que sea posible, la exresis del tumor. Otros tumores pancreticos. En los pacientes con MEN-I no es rara la deteccin de hiperglucagonemia, aunque s es infrecuente el hallazgo de un glucagonoma. En general los pacientes con hiperglucagonemia tienen hipergastrinemia y/o hiperinsulinemia. A menudo los gastrinomas y los insulinomas contienen clulas con capacidad para secretar glucagn. Por tanto, en los pacientes con estos tumores la hiperglucagonemia no ha de ser forzosamente debida a un glucagonoma concomitante. Por otro lado, en algunos pacientes la hiperglucagonemia se asocia a una hiperplasia de las clulas alfa, sin evidencia de tumor en el pncreas. La existencia de tumores secretantes de pptido intestinal vasoactivo (VIP) no se ha demostrado en los pacientes con MEN-I por el hallazgo de unos niveles plasmticos o intratumorales de VIP elevados. No obstante, uno de los casos comunicados por VERMER y MORRISON al describir el sndrome que lleva su nombre (diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria), tena un tumor hipofisario junto a un tumor pancretico. Este y otros casos aislados pueden sugerir la coexistencia excepcional de tumores productores de VIP en pacientes con MEN-I. El tratamiento de estos tumores es evidentemente quirrgico. Cabe plantear su enucleacin si se trata de un tumor nico, o una pancreatectoma subtotal en el caso de ser un tumor mltiple. En los casos inoperables puede intentarse el uso de estreptomicina, aunque los resultados son pobres.
Tumores hipofisarios
La incidencia de adenomas hipofisarios en pacientes con MEN-I oscila entre el 50 y el 60% segn las series estudiadas, siendo la variedad histolgica ms comn el adenoma cromfobo no funcionante. La clnica de estos tumores depender de su volumen y de la posible afectacin del eje hipotlamo-hipofisario que generen. Junto a este tipo de adenomas, un notable nmero de tumores hipofisarios se asocia a hiperproduccin hormonal, de la cual depender su sintomatologa clnica. Los prolactinomas son los adenomas hipofisarios secretantes ms frecuentes en los pacientes con MEN-I, seguidos por los tumores secretores de hormona de crecimiento. La deteccin de tumores que segregan ACTH es muy rara. La sintomatologa clnica propia de los tumores hipofisarios consiste en cefalea y alteraciones visuales, aunque a menudo son asintomticos. El diagnstico del tumor se basa en la demostracin radiolgica de un aumento de tamao de la silla turca y/o evidencia tumoral en la TC, junto a la comprobacin de un aumento de los niveles sanguneos de prolactina, hormona de crecimiento o ACTH, detectada por radioinmunoanlisis. En algunos casos puede observarse una alteracin en la campimetra. El abordaje teraputico de los tumores hipofisarios en pacientes con MEN-I es similar al de los que presentan tumores
TUMORES ENDOCRINOS MLTIPLES DE BASE HEREDOFAMILIAR
hipofisarios fuera del contexto de una MEN. En el caso de tratarse de tumores secretantes de hormona de crecimiento o ACTH es obligada la adenomectoma, por va transesfenoidal si es posible, seguida de radioterapia en caso de persistencia de restos tumorales. Los macroadenomas (tumores de dimetro superior a 10 mm) no secretantes o los que segregan prolactina deben tratarse quirrgicamente, siendo una opcin el uso de bromocriptina en el caso de tumores sensibles a este frmaco. En los microadenomas secretores de prolactina (menos de 10 mm de dimetro) no puede generalizarse el tratamiento, ya que puede ser vlido tanto la adenomectoma transesfenoidal, como el tratamiento con bromocriptina o el seguimiento sin tratamiento especfico. En todos los casos en los que se efecte la extirpacin quirrgica del tumor ser obligada la valoracin postoperatoria de los posibles dficit hormonales provocados, para su adecuado tratamiento con hormonoterapia sustitutiva.
Carcinoma medular de tiroides

Es el resultado de la transformacin neoplsica de las clulas C del tiroides, productoras de calcitonina. Constituye aproximadamente el 10% de las neoplasias de tiroides, y su presentacin es espontnea en el 80-90% de los casos y familiar en el 10-20% restante. Aunque en la forma familiar de presentacin suele asociarse a las alteraciones endocrinas comentadas que constituyen la MEN-II, tambin se ha descrito su aparicin familiar aislada. Su manifestacin clnica est precedida por una progresiva transformacin de las clulas C tiroideas normales, que antes de llegar a ser neoplsicas pasan por una fase de hipertrofia y otra posterior de hiperplasia, siendo frecuente que el estudio histolgico revele la coexistencia de diversas formas anatomopatolgicas. Cuando no se diagnostica precozmente y progresa a estadios clnicos ms avanzados puede manifestarse por su crecimiento local, por los sntomas derivados de sus metstasis a distancia y por los productos secretados por el tumor. Desde el punto de vista semiolgico es indistinguible de otros ndulos tiroideos gammagrficamente fros pudiendo, segn su tamao, producir sintomatologa compresiva local. La metastatizacin del tumor a los ganglios regionales puede ser temprana y presentarse en tumores de slo milmetros de dimetro. No obstante, cuanto mayor es el ndulo tiroideo ms frecuente es la existencia de metstasis a distancia (ganglios mediastnicos, hgado, pulmn, trquea, glndulas suprarrenales, esfago, hueso) de las cuales depender, en general, la mortalidad relacionada con este tumor. La agresividad del tumor y su capacidad para metastatizar son muy variables de un paciente a otro. Produce una variedad de sustancias biolgicamente activas y enzimas (calcitonina, serotonina, prostaglandinas, histamina, VIP, ACTH) entre las cuales la ms importante es la calcitonina. A ella, y en menor medida a la serotonina y a las prostaglandinas, se debe la diarrea, que presentan el 30% de los pacientes con carcinoma medular de tiroides, y que constituye un dato clnico importante para el diagnstico de la enfermedad. La posibilidad de determinar la calcitonina por radioinmunoanlisis ha cambiado notablemente la capacidad de diagnosticar y de controlar a los pacientes con carcinoma medular de tiroides. Los niveles plasmticos basales de calcitonina en general se hallan elevados en todos los pacientes con tumoraciones tiroideas palpables, siendo normales o elevados en los que presentan tumoraciones no palpables. En ambos casos los niveles basales de este marcador tumoral aumentan tras estmulos provocadores. La deteccin y el tratamiento tempranos tienen un profundo impacto en su evolucin clnica, ya que una tiroidectoma total puede ser curativa si el carcinoma est circunscrito a la glndula tiroides. Su diagnstico requiere la deteccin de unos niveles plasmticos de calcitonina basales elevados o de una respuesta exagerada ante el estmulo intravenoso con calcio, pentagastrina o ambos combinados. El tratamiento implica la tiroidectoma total, dada la caracterstica multifocal del tumor en el 80-90% de los casos. Dada la rapidez con que el tumor metastatiza en los ganglios linfticos, es obligada la prctica de un vaciamiento ganglionar asociado. La monitorizacin peridica de los niveles plasmticos de calcitonina es fundamental para determinar el grado de curacin de la enfermedad. En el caso de que aparezcan recidivas tumorales en el cuello es obligada una nueva reseccin del tumor. Los tratamientos con radioyodo, radioterapia o quimioterapia no se han mostrado eficaces en el tratamiento del carcinoma medular de tiroides o de las metstasis que origina.
Otras asociaciones
La hiperplasia o los adenomas de la corteza suprarrenal, muy rara vez asociada a hiperproduccin de glucocorticoides mineralcorticoides, se presenta aproximadamente en el 25-40% de los pacientes con MEN-I. Sin embargo, no est claro que la afectacin suprarrenal en estos pacientes sea una consecuencia de la MEN, ya que los adenomas suprarrenales se detectan en el 10-30% de los estudios necrpsicos. Otros tumores, como el carcinoide, de localizacin intestinal o bronquial, o no endocrinos, como lipomas, plipos gastrointestinales y adenomas renales, se han descrito de forma espordica en pacientes con MEN-I, aunque su asociacin con esta enfermedad probablemente sea fortuita.
Estudios familiares
La deteccin precoz de los pacientes con MEN-I es un punto fundamental en el tratamiento de la enfermedad ya que permite reducir su morbilidad y mortalidad. El estudio familiar es obligado en los pacientes de primer grado, debindose valorar la posibilidad de extenderlo a los de segundo grado. Este estudio ha de incluir una historia clnica dirigida, junto a la determinacin de la calcemia, de la glucemia en ayunas y de la prolactina, as como la prctica de una radiografa en silla turca. Peridicamente hay que repetir este estudio, cuya frecuencia, segn algunos autores, debe ser bianual, desde los 15 a los 65 aos.
Neoplasia endocrina mltiple tipo II (MEN-II o MEN-IIa o sndrome de Sipple)

En las ltimas tres dcadas se ha definido el segundo sndrome clnico formado por mltiples tumores de glndulas endocrinas. La incidencia de este sndrome, de base heredofamiliar autosmica dominante, ligado a un locus prximo a la regin centromrica del cromosoma 10, es de 1/25.000 individuos, y se caracteriza por la coexistencia de carcinoma medular de tiroides, el tumor caracterstico de la MEN-II, feocromocitoma e hiperparatiroidismo. Por lo general, el diagnstico de carcinoma medular de tiroides antecede al de feocromocitoma, aunque de forma relativamente temprana puede detectarse una hiperproduccin de catecolaminas. En algunas familias el feocromocitoma es el tumor clnicamente ms activo, pero en ms del 60% de los pacientes con un carcinoma medular de tiroides y un feocromocitoma bien demostrados, este ltimo es silente. Ambos tumores son los principales responsables de la mortalidad causada por la MEN-II.
Feocromocitoma
Aproximadamente el 5% de los casos de feocromocitoma son familiares, y alrededor del 20% de stos se asocian a carcinoma medular de tiroides. El feocromocitoma aparece casi 2195
ENDOCRINOLOGA
en el 50% de los pacientes con MEN-II, y su incidencia se incrementa al aumentar la edad de los pacientes. Su localizacin extrasuprarrenal es poco frecuente y su malignidad es ms rara cuando aparece de forma espontnea. Los sntomas y signos debidos a la hiperproduccin de catecolaminas pueden ser clnicamente importantes o pasar inadvertidos, a pesar de lo cual este tumor es, probablemente, el que determina mayor morbilidad y mortalidad en los pacientes con MEN-II. El diagnstico de feocromocitoma se basa en la determinacin plasmtica y urinaria de las catecolaminas y de sus metabolitos, de manera seriada ya que estas anomalas bioqumicas pueden ser intermitentes. La TC es fundamental para localizar el tumor, aunque su dimetro sea inferior a 1 cm. En este sentido puede ser til la prctica de una gammagrafa con 131I-metayodobencilguanidina, una sustancia que selectivamente se localiza en la mdula suprarrenal. El tratamiento recomendado para el feocromocitoma en los pacientes con MEN-II es la suprarrenalectoma bilateral, incluso en el caso de que el tumor se haya demostrado slo en una glndula, ya que es muy probable la presencia de un tumor o una hiperplasia suprarrenal bilateral.
las dismorfias caractersticas de estos pacientes. Se ha demostrado que esta enfermedad, al igual que la MEN-II, tambin tiene un origen en una alteracin del cromosoma 10.
Neuromas mucosos
Los neuromas mucosos o submucosos que presentan estos pacientes suelen localizarse en los labios y en el tercio distal de la lengua, aunque pueden afectar todos los elementos del tracto gastrointestinal y los prpados. Las lesiones de la cavidad oral son las primeras en aparecer. En general estn presentes en la primera dcada de la vida y, en muchos casos, en el momento del nacimiento. La sintomatologa clnica depende de la localizacin del tumor. El sntoma ms frecuente de los neuromas gastrointestinales es el estreimiento, en tanto que la disfagia y los vmitos, por afectacin esofgica y gstrica, son menos comunes. El diagnstico se basa en la observacin directa de los neuromas de la cavidad oral y los prpados y en el estudio radiolgico del tracto gastrointestinal para identificar su presencia en esta localizacin.
Hiperparatiroidismo
La hiperplasia paratiroidea es frecuente en los pacientes con MEN-II, pero su importancia clnica es escasa ya que en la mayora de los casos existe normocalcemia. Se ha sugerido que su aparicin sera una respuesta compensadora al efecto hipocalcemiante de la calcitonina secretada por el carcinoma medular de tiroides. El tratamiento del hiperparatiroidismo en los pacientes con MEN-II es conservador, tanto en los casos normocalcmicos como en los hipercalcmicos. En el momento de la tiroidectoma por el carcinoma medular de tiroides slo debe efectuarse la exresis de las glndulas paratiroides que estn aumentadas de tamao, y se recomienda una paratiroidectoma subtotal en el caso de que las cuatro glndulas estn aumentadas de tamao.
Alteraciones musculosquelticas
Los pacientes portadores de un sndrome de MEN-III presentan, de forma caracterstica, un hbito marfanoide. Tienen poco desarrollo muscular, una disminucin del segmento superior del cuerpo (pubis-vrtex) respecto al inferior (pubis-suelo), con aracnodactilia, hiperlaxitud articular, cifoscoliosis, extremidades largas y finas, pie cavo y pectus excavatum, como principales dismorfias. A diferencia del sndrome de Marfan, los pacientes con MEN-III no presentan subluxacin del cristalino, ni alteraciones cardiovasculares.
Carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma

El carcinoma medular de tiroides asociado a MEN-III aparece en la infancia y la adolescencia, y su virulencia es mucho mayor que cuando acompaa a la MEN-II. As, en el momento del diagnstico, el 75% de los pacientes presentan metstasis en los ganglios regionales. El diagnstico, el tratamiento y el seguimiento del carcinoma medular de tiroides en la MEN-III son los mismos que en la MEN-II. El feocromocitoma en la MEN-III tiene la misma frecuencia de aparicin que en la MEN-II, pero su mortalidad es menor que en sta, fundamentalmente por la especial agresividad del carcinoma medular de tiroides, el principal responsable de la mortalidad de la MEN-III.
Estudio familiar
Dada la elevada frecuencia de metastatizacin del carcinoma medular de tiroides, es muy importante su deteccin y tratamiento antes de que ello ocurra. Por lo tanto, es necesario el estudio de los familiares con riesgo mediante la determinacin de los valores plasmticos de calcitonina tras el estmulo con calcio y/o pentagastrina. Adems, en cada estudio debe valorarse la posible existencia de un feocromocitoma, mediante la determinacin de los niveles urinarios de catecolaminas, cido vanililmandlico o metanefrinas, y la de un hiperparatiroidismo mediante la calcemia. El estudio se efectuar anualmente, en caso de ser negativo, desde los 5 a los 50 aos. Recientemente, en un estudio efectuado en 130 miembros de 11 familias con riesgo de MEN-II, en el que se analiz el polimorfismo de fragmentos de DNA mediante enzimas de restriccin, se pudo identificar a los portadores del gen de este tipo de cncer. Esto abre una nueva posibilidad diagnstica y plantea la posibilidad de efectuar slo los estudios hormonales a los pacientes que presenten un riesgo elevado, tras una investigacin inicial del DNA.
Estudios familiares
El programa de estudio familiar es similar al de la MEN-II, aunque en razn de la aparicin tan temprana del carcinoma medular de tiroides es recomendable su inicio al ao de edad. En los individuos adultos slo deben estudiarse los que presentan neuromas mucosos, ya que la existencia de carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma no se ha descrito en familiares de pacientes con MEN-III, en ausencia de esta anomala. En la tabla 16.68 se resumen los estudios familiares aconsejados en la MEN de base heredofamiliar.
Neoplasia endocrina mltiple tipo III (MEN-III o MEN-IIb)

La asociacin de carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma y neuromas mucosos, alteraciones fundamentales de la MEN-III, fue descrita por WILLIAMS y POLLOCK en 1966. Posteriormente se termin de perfilar el cuadro al detallarse 2196
Patogenia de los tumores endocrinos mltiples de base heredofamiliar

Desde que WERNER en 1954 relacionara la patogenia de los tumores endocrinos mltiples con una alteracin gentica, presente en todas las clulas del organismo pero que slo se manifestara en las glndulas endocrinas, se han postulado diversas teoras sin que ninguna de ellas responda satisfactoriamente a todos los tipos de MEN.
SNDROMES POLIENDOCRINOS DE TIPO AUTOINMUNE
TABLA 16.68. Neoplasias endocrinas mltiples. Seguimiento en familiares

MEN-I Perodo de 15-65 estudio (aos de edad) Frecuencia 1-2 (aos) Estudio Calcemia Glucemia Prolactina Radiografa de la silla turca 5-50 1 Calcitonina (postestmulo) Catecolaminas en orina Calcemia MEN-II MEN-III A partir de 1 1 Igual a la MEN-II
Teora de nesidioblastosis. Es una de las primeras que se propuso y, segn ella, el defecto gentico de los familiares con MEN estara circunscrito a las clulas pancreticas, siendo la hipersecrecin de insulina, glucagn y/o gastrina la que estimulara los cambios en las otras glndulas endocrinas. La capacidad potencial de los tumores pancreticos para sintetizar diferentes hormonas es compatible con esta hiptesis, pero la existencia de tumores hipofisarios y paratiroideos en ausencia de lesiones pancreticas no sustenta esta teora. Teora APUD. Se ha sugerido que las clulas con capacidad para captar y descarboxilar precursores de aminas (clulas APUD) pueden tener un origen embrionario comn en la cresta neural. En este sentido se ha sugerido que las MEN podran deberse a una anomala de las clulas APUD. Con todo, el concepto de clulas APUD ha sido modificado en virtud de conocimientos ms recientes. El trmino de sistema neuroendocrino se refiere a un conjunto de clulas, no todas derivadas de la cresta neural. Se trata de una gran variedad de clulas endocrinas epiteliales diseminadas por diferentes tejidos de origen tanto endodrmico como ectodrmico que comparten con los nervios algunos marcadores histoqumicos. Dicho sistema neuroendocrino se subdivide en el difuso (intestino, pncreas, pulmn, clulas C del tiroides, piel, aparato urogenital) y glandular (mdula suprarrenal, hipfisis, paraganglios). En conclusin, un defecto en clulas de origen embrionario comn ya no puede sostenerse, pues pese al calificativo neuroendocrino, las clulas tienen origen diverso, no slo a partir de la cresta neural. Teora de la doble mutacin. Recientemente, KNUDSON ha propuesto que la aparicin de las MEN obedece a dos he-
chos patognicos. El primero de ellos es una mutacin heredada que afecta todas las clulas del organismo y las vuelve susceptibles a convertirse en neoplsicas. Esta transformacin, sin embargo, es insuficiente en s misma para el desarrollo de la neoplasia, siendo necesario un segundo cambio. ste puede ser una segunda mutacin que afecte al alelo correspondiente y provoque una transformacin neoplsica de los tejidos para los cuales el gen mutado es crtico. Esta teora explicara satisfactoriamente que la aparicin de los tumores en las MEN ocurra a una edad ms temprana que cuando aparecen en forma espontnea. Para que se desarrolle un tumor en un individuo portador congnito de una mutacin gentica slo se requiere una mutacin adicional. Para que el mismo tumor aparezca de forma espordica tienen que producirse en la misma clula somtica dos alteraciones poco frecuentes, con lo que lgicamente la aparicin del tumor ser ms tarda.
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Sndromes poliendocrinos de tipo autoinmune

R. Gomis de Barbar
Las enfermedades endocrinas de naturaleza autoinmune pueden presentarse como entidades clnicas aisladas o asociadas a otras enfermedades endocrinas de naturaleza autoinmune. La primera poliendocrinopata autoinmune fue descrita, en 1926, por SCHMIDT, quien relat la asociacin de hipotiroidismo y enfermedad de Addison como consecuencia del estudio anatomopatolgico del tejido tiroideo y de la glndula suprarrenal de 2 pacientes fallecidos por insuficiencia suprarrenal aguda en los cuales observ un patrn comn de infiltracin linfocitaria. Aunque CARPENTER en 1964 relat la frecuente asociacin del sndrome de Schmidt con la diabetes mellitus, no fue hasta 1980 cuando NEUFELD introdujo el trmino de sndrome poliglandular autoinmune para describir la asociacin de insuficiencia suprarrenal primaria, tiroidopata autoinmune y candidiasis crnica cutaneomucosa. De esta forma quedaban definidos dos sndromes poliglandulares autoinmunes (tabla 16.69). El tipo I asociaba enfermedad de Addison con hipoparatiroidismo, y el tipo II, insuficiencia suprarrenal con enfermedad tiroidea autoinmune y diabetes mellitus tipo I. Sin embargo, atendiendo a una patogenia similar (la lesin autoinmune), el sndrome poliendocrino autoinmune incluye tambin otras asociaciones menos frecuentes, como el fallo gonadal primario (ovario o testculo), la insuficiencia hipofisaria y enfermedades ya incluidas en el sndrome, la enfermedad de Addison, la tiroidopata autoinmune y la diabetes mellitus tipo I. Estas asociaciones pueden tambin incluir otras enfermedades de naturaleza autoinmune no endocrinas, como anemia perniciosa, vitligo, alopecia, candidiasis cutaneomucosa, hepatitis crnica activa y malabsorcin. 2197
ENDOCRINOLOGA
TABLA 16.69. Sndromes poliglandulares autoinmunes

Tipo I Enfermedad de Addison Hipoparatiroidismo Tipo II Insuficiencia suprarrenal Enfermedad de Graves-Basedow Tiroiditis autoinmune Diabetes mellitus tipo I
TABLA 16.70. Criterios de enfermedad endocrina autoinmune

Presencia de autoanticuerpos circulantes frente al tejido hormonal o al producto de secrecin Infiltracin mononuclear en el tejido endocrino o en el rgano diana Posible transferencia pasiva de la enfermedad, en animales de experimentacin, a travs de clulas linfoides o suero
Concepto. El sndrome poliendocrino autoinmune corresponde, pues, a la asociacin de distintas endocrinopatas causadas por la accin de los autoanticuerpos o los linfocitos T activados frente a diversas protenas de las clulas de las glndulas endocrinas (diabetes mellitus tipo I) o de los rganos diana, estimulando (enfermedad de Graves-Basedow) o bloqueando (hipotiroidismo) la funcin hormonal. La enfermedad endocrina autoinmune es la causa ms comn de infiltracin linfocitaria inicial con destruccin progresiva y, a menudo, lenta de la glndula y finalmente insuficiencia hormonal por necrosis celular. Ello introduce el concepto de que la poliendocrinopata autoinmune no presupone siempre la manifestacin clnica de cada una de las enfermedades del sndrome. Es decir, existe un perodo preclnico con presencia de anticuerpos circulantes frente a la clula diana, sin destruccin glandular total, lo que permite el diagnstico de un posible sndrome poliglandular aun cuando slo se haya manifestado una de las enfermedades endocrinas. La importancia de la deteccin de autoanticuerpos en fases en las que an no existe una endocrinopata manifiesta reside en la posibilidad de establecer un diagnstico precoz del sndrome poliendocrino. La prevalencia de estos anticuerpos es variable. Algunos de ellos se hallan presentes en el suero de pacientes que nunca llegarn a manifestar clnicamente el sndrome pluriglandular. Esto se debe a que la destruccin tisular de la glndula endocrina es en algunas afecciones un proceso de evolucin lenta. Etiologa. La poliendocrinopata autoinmune es consecuencia de la prdida de inmunotolerancia frente a las propias protenas antignicas. La razn por la cual en un momento determinado del perodo de la vida se pierde la inmunotolerancia no es bien conocida, pero algunas hiptesis sugieren como posibles causas la prdida de la capacidad de supresin de las clonas autorreactivas, la liberacin de antgenos habitualmente no accesibles al sistema autoinmune o la reaccin cruzada entre autoantgenos y antgenos extraos al organismo. En la tabla 16.70 se resumen los criterios de enfermedad autoinmune aplicables al sndrome poliendocrino. Segn la etiologa autoinmune, existe una secuencia de fenmenos que se describen a continuacin. El primer peldao de la respuesta autoinmune consiste en la apropiacin y la reelaboracin de un antgeno por la clula presentadora de antgenos, generalmente los macrfagos. Este antgeno reelaborado es presentado en la superficie del macrfago del brazo de una molcula de clase II del sistema mayor de histocompatibilidad y, de esta forma, es reconocido por los linfocitos T colaboradores. La activacin de los macrfagos y su interaccin con los linfocitos T colabora2198
dores favorece la liberacin de citocinas y la activacin de los linfocitos T citotxicos y los B, capaces de producir anticuerpos especficos, con lo cual se amplifica la respuesta autoinmune inicial. Por una parte, las inmunoglobulinas especficas (IgG) producidas por los linfocitos B son capaces de activar o inhibir la secrecin endocrina o de minimizar o bloquear su accin sobre el tejido diana de la funcin hormonal. Por otra parte, la activacin de los linfocitos T y la participacin de los macrfagos son los responsables directos del proceso de destruccin de la glndula endocrina. Sin embargo, no existe acuerdo unnime al respecto. Para algunos autores, la especial sensibilidad de las clulas endocrinas a algunas citocinas, como la interleucina 1, podra ser la causa fundamental de su destruccin en la enfermedad endocrina de naturaleza autoinmune. Sin embargo, para otros, la clula presentadora de antgeno no sera el macrfago sino la propia clula endocrina. As, un estmulo determinado mediado por citocinas podra favorecer la presentacin del antgeno junto a las glucoprotenas de clase II. Slo en el caso de que se produjera la doble presentacin, autoantgeno y expresin anmala de la clase II, se desencadenara el proceso autoinmune. Sin embargo, en los sndromes poliendocrinos autoinmunes sera razonable considerar la existencia de diversos autoantgenos implicados en el proceso de autoagresin inmune especfica. Existen pruebas de que un factor predisponente lo favorecera, ligado al sistema mayor de histocompatibilidad. Se ha observado una mayor frecuencia de endocrinopata autoinmune en relacin con distintos haplotipos. Fundamentalmente la especificidad residira en el sistema que codifica la clase II (DR, DQ). Recientes trabajos de NOTKINS han demostrado la posibilidad de que algunos autoanticuerpos sean capaces de reaccionar con antgenos de distintas glndulas. Ello podra deberse a la existencia de un eptopo comn presente en distintas clulas endocrinas o de una secuencia antignica constante en las distintas molculas expresadas en la membrana plasmtica de las clulas endocrinas, capaz de provocar el desencadenamiento de la respuesta autoinmune. Cuadro clnico y diagnstico. La presentacin clnica de los sndromes poliendocrinos autoinmunes suele ocurrir en etapas. Habitualmente se manifiesta una enfermedad endocrina de etiologa autoinmune y, al cabo de meses o aos, se suceden otras, con las que se establece asociacin. Adems, en algunos casos, la primera asociacin se establece con otras enfermedades autoinmunes no endocrinas (vitligo). Sin embargo, frente a la manifestacin clnica de una enfermedad endocrina autoinmune debe sospecharse un sndrome poliendocrino. La frecuencia de ste puede ser hasta del 50% en pacientes afectos de enfermedad de Addison. Por lo comn, en pacientes jvenes el diagnstico de diabetes mellitus precede al de la enfermedad de Addison, mientras que la tiroidopata autoinmune puede precederla o sucederla. Por todo ello, debe efectuarse una anamnesis cuidadosa de otras enfermedades endocrinas autoinmunes, con el objeto de establecer el diagnstico en las fases iniciales de la enfermedad, cuando an el dficit hormonal no es absoluto y la clnica es insidiosa y no manifiesta. Sin embargo, los marcadores ms precoces del sndrome poliendocrino son actualmente los anticuerpos frente al tejido endocrino (anticuerpos antiislote pancretico, antimicrosmicos, antisuprarenales) o al producto de secrecin y/o las protenas transportadoras (insulina, tiroglobulina) y las determinaciones hormonales, que en las fases asintomticas previas a la expresin clnica de la endocrinopata mltiple deben practicarse no slo en condiciones basales sino tras el estmulo del factor liberador hormonal. En muchas ocasiones la secrecin basal es normal, pero pueden hallarse respuestas abolidas o escasas frente al estmulo. La presencia de los autoanticuerpos no es siempre sinnimo de enfermedad o de prediccin de que sta vaya a pro-
MANIFESTACIONES HUMORALES DE NEOPLASIAS NO ENDOCRINAS. ENDOCRINOPATAS PARANEOPLSICAS. SNDROMES DE SECRECIN INADECUADA DE HORMONAS POR TUMORES
ducirse en un espacio de tiempo. Algunos autoanticuerpos son fluctuantes y su presencia es temporal, lo cual sugiere un proceso de agresin inmune autolimitado. Por otra parte, algunas enfermedades autoinmunes cursan en brotes, es decir, con perodos de actividad autoagresiva y otros silentes, lo cual puede coincidir con la presencia o no de anticuerpos en el suero. Es posible, por tanto, que en el estado preclnico no exista una prdida lineal de masa celular sino prdidas parciales sin expresin clnica, que se manifestaran con la presencia o la ausencia de autoanticuerpos circulantes. Por ello, la deteccin de anticuerpos requiere un estudio hormonal para establecer el diagnstico de certeza de enfermedad endocrina autoinmune en estadio preclnico. El mdico debe manejarse con extrema prudencia. Por una parte, no debe pasarse por alto el diagnstico de sndrome poliendocrino autoinmune, ya que su deteccin temprana permite un tratamiento sustitutivo en las fases en las cuales an no se han establecido alteraciones importantes en la homeostasia hormonal, metablica e hidroelectroltica. Por otra parte, no debe transmitirse al paciente un diagnstico precipitado de sndrome poliendocrino, dado que la deteccin de anticuerpos circulantes no es an, en muchas enfermedades endocrinas autoinmunes, un marcador fiable de posible enfermedad. Una conducta adecuada, sin embargo, requiere un control regular de los marcadores hormonales (prueba basal y estmulo) e inmunolgicos (anticuerpos circulantes) en los pacientes afectos de una endocrinopata autoinmune, con el objeto de diagnosticar precozmente la enfermedad poliendocrina. No debe olvidarse que, a pesar de la prdida de masa celular en las enfermedades autoinmunes suele ser un proceso de evolucin lenta, en las personas jvenes un factor externo (procesos infecciosos) puede desencadenar una de las enfermedades asociadas de forma brusca (diabetes mellitus tipo I, enfermedad de Addison, enfermedad de Graves-Basedow).
Tratamiento. El tratamiento actual del sndrome poliendocrino autoinmune es sustitutivo, de cada una de las enfermedades que lo forman, con hormona exgena, como se ha descrito en apartados anteriores. El diagnstico precoz de algunas de las enfermedades, antes de que se hayan manifestado clnicamente, tambin requiere, en opinin de la mayora de los autores, tratamiento sustitutivo parcial con dosis inferiores a las prescritas habitualmente en el tratamiento de la enfermedad, suficientes para normalizar los parmetros hormonales y metablicos. Sin embargo, cabra considerar en los prximos aos la existencia en esta fase clnica de un tratamiento especfico con anticuerpos monoclonales o inmunodepresores de baja toxicidad.
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Manifestaciones humorales de neoplasias no endocrinas. Endocrinopatas paraneoplsicas. Sndromes de secrecin inadecuada de hormonas por tumores
F. Snchez Franco
Introduccin
Considerando que el genoma es constante en todas las clulas del ser humano, la expresin especfica de determinados genes en ciertas clulas expresin especfica de tejidos es el fenmeno denominado diferenciacin celular, el cual se acompaa de caractersticas citolgicas especficas o fenotipo. Por tanto, la produccin ectpica de hormonas se define como la expresin y secrecin de hormonas por clulas o tejidos que no las expresan o secretan en condiciones normales o lo hacen en cantidades mnimas y sin significacin funcional. As ocurre con la expresin aumentada y secrecin de ACTH por tumores pulmonares de clulas pequeas, por carcinomas medulares de tiroides, timomas, tumores insulares pancreticos, etc. Las tcnicas de inmunohistoqumica o de hibridacin in situ, que identifican el pptido o protena y su mRNA, respectivamente, han permitido identificar el tipo celular individual que expresa el gen correspondiente. Se ha establecido que
hay subpoblaciones de clulas, dentro del tejido tumoral, que expresan y secretan una o ms hormonas peptdicas. Con estas tcnicas modernas se ha confirmado que las hormonas peptdicas se expresan normalmente en clulas diferenciadas de muchas ms localizaciones que las descritas inicialmente. As, la ACTH se expresa en clulas de la mucosa del tracto gastrointestinal, en cerebro, en tejido pulmonar, testicular, etc. De igual forma, la arginina vasopresina (ADH) se expresa en el tracto gastrointestinal (SNCHEZ FRANCO et al, 1986) y en otros muchos tejidos distintos del sistema hipotlamo-hipofisario. Actualmente, el concepto de sndrome de secrecin inadecuada se aplica al hecho cuantitativo consistente en que clulas de un tumor no endocrino sobreexpresen, almacenen y secreten una o varias hormonas. Aunque el trmino secrecin ectpica se sigue empleando, es conceptualmente ms preciso el de secrecin inadecuada. En trminos moleculares, ello corresponde al aumento de transcripcin de uno o varios genes y la potenciacin del sistema de maduracin postranscripcional (traduccin, 2199
ENDOCRINOLOGA
TABLA 16.71. Hormonas relacionadas con mayor frecuencia con secrecin inapropiada por tumores
Tipo de tumor Cncer de pulmn de clulas pequeas Expresin normal Ninguna Expresin inadecuada ACTH y fragmentos de POMC, calcitonina, vasopresina ACTH, somatostatina ACTH, GHRH, VIP vasopresina, LH, FSH, -HCG ACTH, GHRH, CRF
Carcinoma medular de tiroides Tumor de clulas de islote pancretico
Calcitonina Insulina Glucagn PP Somatostatina Ninguna
Tumor carcinoide (pulmn, intestino) Feocromocitoma
una neoplasia puede presentar en un momento el sndrome clnico de secrecin inapropiada de ADH, y en otra fase evolutiva, una hipersecrecin de ACTH. En algunos tumores se sobreexpresan pptidos y hormonas que no son secretables o que, si se secretan, no se traducen por ningn sndrome clnico. Estos pptidos pueden estar implicados en el crecimiento o en acciones biolgicas sobre las propias clulas tumorales, actuando como factores de crecimiento con accin paracrina (acciones sobre las clulas vecinas por paso directo o por ligazn a receptor especfico), autocrina (accin reguladora sobre la propia clula que expresa esta seal) o yuxtacrina (accin del dominio extracelular de un pptido o protena no secretada sobre una clula prxima). As, en el cncer de pulmn de clulas pequeas se ha encontrado sobreexpresin de bombesina, pptido con probable accin mitotrfica sobre clulas del propio tumor (CUTTITTA et al, 1985).
Catecolaminas ACTH, calcitonina, VIP, lactgeno placentario Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna PTH, calcitonina, LH, FSH ACTH y fragmentos de POMC PTH, renina, prolactina, eritropoyetina TSH, -HCG, LH, FSH PTH, lactgeno placentario, LH, FSH, -HCG, eritropoyetina IGF-II
Sndrome de secrecin ectpica o inapropiada de ACTH (sndrome de Cushing ectpico)

El sndrome clnico caracterizado por la secrecin elevada de cortisol en relacin con tumores malignos fue el primero que se descubri y es el ms frecuente de los sndromes de secrecin inadecuada de hormonas por tumores. Posteriormente, se confirm que se deba a la secrecin ectpica de ACTH. Ms tarde se comprob que era ACTH 1-39 y fragmentos de una molcula precursora comn, la proopiomelanocortina (POMC), que contiene en su estructura primaria fragmentos como -lipotropina (-LPH), alfa, beta y gamma endorfinas, metionina-encefalina y hormona melanocitostimulante (MSH) alfa, beta y gamma. La razn de la mayor frecuencia podra ser que la POMC se expresa normalmente en los tejidos normales en los que, al aparecer tumores, se sobreexpresa y puede llegar a producir el sndrome clnico. Nosotros hemos encontrado ACTH inmunorreactiva, con un antisuero policlonal, en todos los extractos de tiroides humano y en todos los de carcinoma medular familiar de tiroides de 12 pacientes estudiados, as como en 10 cnceres de pulmn de distinta naturaleza y en extractos de clulas procedentes de lavado bronquial de pacientes con diversas afecciones bronquiales de tipo inflamatorio. Al caracterizar formas moleculares de ACTH inmunorreactiva de distintos tumores, hemos podido deducir que la manifestacin del sndrome clnico de Cushing se relaciona con el hallazgo de una alta proporcin de ACTH 1-39, que es la forma molecular biolgicamente ms activa, aunque siempre hay mayor proporcin de formas moleculares de mayor peso molecular que en extracto de hipfisis. Por tanto, el factor crtico en la manifestacin del sndrome clnico es la sobreexpresin del gen de la POMC y la existencia de los mecanismos enzimticos de procesamiento del precursor, a formas moleculares semejantes a ACTH 1-39, con mayor actividad biolgica. Los aspectos clnicos y analticos, as como el diagnstico y el tratamiento se refieren en el captulo Enfermedades suprarrenales (Enfermedad y sndrome de Cushing).
Carcinoma de mama Timoma Carcinoma de clulas renales Coriocarcinoma Hepatoma, hepatoblastoma
Mesoteliomas, tumores mesenquimales
Ninguna
ACTH: hormona adrenocorticotropa; CRF: hormona liberadora de ACTH; FSH: hormona foliculostimulante; GHRH: hormona liberadora de hormona de crecimiento; HCG: gonadotropina corinica humana; IGF: factor de crecimiento similar a la insulina; LH: hormona luteinizante; POMC: proopiomelanocortina; PTH: hormona paratiroidea; TSH: hormona tirostimulante; VIP: pptido intestinal vasoactivo.
protelisis, empaquetamiento en grnulos, sistema de secrecin). La expresin especfica de tejido para un gen es un fenmeno ligado a la diferenciacin celular. As, la expresin especfica de las hormonas hipofisarias por distintas clulas ocurre cuando las clulas se diferencian. Aunque no se conocen bien los mecanismos moleculares de diferenciacin celular, se puede aceptar que la desaparicin de la expresin especfica en tejidos y clulas puede estar ligada a la prdida de diferenciacin celular que ocurre en algunas neoplasias. El grado de desdiferenciacin celular puede ser variable durante su evolucin y as explicar los cambios que pueden ocurrir durante la evolucin de un mismo tumor en cuanto a la expresin inapropiada de una o varias hormonas peptdicas. En la tabla 16.71 se indican las hormonas con sobreexpresin ms frecuente en tumores no endocrinos. Con relativa frecuencia ocurren alteraciones en el procesamiento postraduccional del precursor de esa hormona, que se sobreexpresa en las clulas tumorales desdiferenciadas y que determina la secrecin de proporciones aumentadas de formas moleculares menos abundantes en la secrecin del tejido endocrino normal y, a menudo, con menor actividad biolgica. As, al caracterizar en gel de filtracin la ACTH inmunorreactiva de un extracto de cncer de pulmn de clulas pequeas, se encuentra mayor proporcin de formas moleculares de peso molecular mayor que ACTH 1-39 que en un extracto de hipfisis humana. Tambin puede ocurrir que el mismo tumor cambie la hormona predominante que se expresa y secreta. Por ejemplo, 2200
Sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica (ADH)

Es la causa ms comn de hiponatremia normovolmica e incluye un grupo de trastornos, tanto tumorales como no tumorales, que cursan con liberacin sostenida y no regulada de ADH. El cuadro se describe con detalle en el captulo Enfermedades del sistema hipotlamo-hipofisario. La patogenia del sndrome clnico de secrecin inadecuada de ADH (SIADH) por tumores no est totalmente esclarecida. Tanto por RIA como por bioanlisis se han encontrado
MANIFESTACIONES HUMORALES DE NEOPLASIAS NO ENDOCRINAS. ENDOCRINOPATAS PARANEOPLSICAS. SNDROMES DE SECRECIN INADECUADA DE HORMONAS POR TUMORES
concentraciones elevadas de ADH en suero y de ADH inmunorreactiva con formas moleculares de mayor tamao (que corresponden a distintas formas de neurofisina II) en extractos de tumores que producen sndrome clnico, pero tambin en el 41% de los extractos de cncer de pulmn y en el 43% de los extractos de cncer de colon que no producen sndrome clnico (YAMAJI et al, 1981). El gen se expresa en muchos tejidos normales, como distintas reas del tracto gastrointestinal (SNCHEZ FRANCO et al, 1986). Por tanto, el sndrome clnico de SIADH se manifestara cuando, adems de sobreexpresarse el gen de ADH-neurofisina II, las clulas tumorales tengan el sistema enzimtico completo para hacer el procesamiento postraduccional de precursores a formas moleculares de ADH, con actividad biolgica antidiurtica, en suficiente cantidad para manifestarse en forma del sndrome clnico. Adems, las clulas tumorales deben tener normal el sistema de secrecin de esas formas moleculares maduras y biolgicamente activas.
Secrecin ectpica de LH, FSH y TSH

Su frecuencia clnica no es relevante. Slo algunos coriocarcinomas de placenta y testculo y mola hidatidiforme pueden producir hipertiroidismo leve, porque el exceso de HCG puede tener accin estimulante del receptor de TSH en tiroides.
Hipercalcemia asociada a neoplasias malignas

La hipercalcemia que coexiste con neoplasias malignas o como complicacin de stas se conoce desde muchos aos. Inicialmente se sugiri que los tumores podran producir parathormona (PTH). Recientemente se ha aislado una nueva protena denominada protena relacionada con la PTH (PTH-rp), cuyo cDNA se ha clonado y secuenciado su gen. El gen de PTH-rp da lugar, por procesamiento alternativo, a mltiples especies de mRNA que codifican tres protenas maduras de 139, 141 y 173 aminocidos. La secuencia de aminocidos de la PTH-rp tiene un 60% de homologa con la PTH en los 13 primeros aminocidos, y la actividad biolgica tipo PTH de la PTH-rp est contenida en los 34 primeros aminocidos; despus de esta regin la secuencia de aminocidos es diferente. La hipercalcemia es en estos casos resultado de un aumento de la reabsorcin sea de calcio y una disminucin de su eliminacin urinaria, situacin del todo semejante al hiperparatiroidismo primario. La afeccin se califica de hipercalcemia tumoral maligna. En pacientes neoplsicos, tambin se puede producir hipercalcemia por fenmenos osteolticos locales, debidos a los factores secretados por las clulas tumorales que producen reabsorcin sea (hipercalcemia osteoltica local). Sin embargo, los trabajos ms recientes sugieren que el mecanismo humoral es el predominante. As, se ha confirmado, mediante un radioinmunoanlisis sensible al fragmento aminoterminal de PTH-rp, que en el suero de los 27 tumores slidos sin metstasis e hipercalcemia estudiados y en muchas de las neoplasias con metstasis se encontraron valores elevados de PTH-rp, hallazgo no observado en los individuos normales. Tampoco se encontraron valores elevados de PTHrp en pacientes con hiperparatiroidismo primario, ni en 18 enfermos con insuficiencia renal crnica. Asimismo, por inmunohistoqumica se ha demostrado que la PTH-rp se expresa en el 100% de una serie de tumores de clulas escamosas de distintos orgenes y en el 60% de cnceres de mama no seleccionados. La nica situacin no tumoral en la que se ha encontrado hipercalcemia asociada a elevacin srica de PTH-rp es la hipercalcemia del embarazo, la lactancia y la hiperplasia mamaria masiva. Los tumores que con mayor frecuencia cursan con hipercalcemia tumoral maligna se recogen en la tabla 16.72. Para el cuadro clnico, el diagnstico diferencial y el tratamiento, vase el captulo de Hipercalcemia en Enfermedades del metabolismo.
Secrecin inapropiada de otras hormonas hipofisarias por tumores no hipotlamohipofisarios

Gonadotropina corinica y subunidades de glucoprotenas
Las hormonas glucoproteicas estn constituidas por dos subunidades, alfa y beta. La subunidad alfa es comn a las cuatro, es decir, a la hormona luteinizante (LH), la hormona foliculostimulante (FSH), la hormona tirostimulante (TSH) y la gonadotropina corinica humana (HCG). La subunidad beta, especfica y diferente, es responsable de la actividad biolgica especfica. De las cuatro glucoprotenas, es la HCG la que se expresa y secreta con mayor frecuencia por tumores malignos que se originan en tejidos sin clulas trofoblsticas. Estos tumores incluyen: tumores testiculares, carcinomas escamosos de clulas pequeas y broncoalveolares de pulmn, tumores de clulas de islote pancretico, melanomas malignos, cncer de mama, carcinoma renal, etc. El diagnstico se establece por la presencia de ginecomastia en algunos varones, debido al exceso relativo de estradiol que se genera perifricamente, por aumento de la tasa de secrecin de testosterona, al ser estimuladas las clulas de Leydig por el exceso de HCG. El hallazgo de valores elevados de la subunidad beta de la HCG (-HCG) en suero o en LCR confirma el diagnstico. ste se ratifica por estudio inmunohistoqumico del tejido tumoral. El tratamiento est dirigido a resolver el tumor secretor. La cuantificacin de -HCG puede ser un marcador diagnstico de la neoplasia, as como de la eficacia teraputica.
Hormona de crecimiento (GH) y hormona estimulante de la GH (GHRH)

Aunque estos tumores no son frecuentes, su hallazgo ha sido muy relevante, porque permiti aislar diferentes formas moleculares de GHRH de un adenoma bronquial y de un tumor pancretico que producan el sndrome clnico de acromegalia (GUILLEMIN et al, 1982). El mecanismo de la hiperproduccin autnoma de GH es la hipertrofia hipofisaria por exceso de GHRH secretada a la circulacin por el tumor. La hipersecrecin de GH por el propio tumor extrahipofisario slo se ha descrito en un carcinoma de ovario y en uno de pulmn. El diagnstico se establece por la existencia de una neoplasia pulmonar o pancretica y acromegalia. El hallazgo de valores superiores a 100 pg/mL de GHRH circulante en suero de pacientes sospechosos obliga a descartar un tumor en las localizaciones mencionadas, antes de indicar tratamiento quirrgico de la hipfisis.
Hipoglucemia en neoplasias
La asociacin de hipoglucemia a neoplasias no endocrinas de origen mesenquimal, como sarcomas de abdomen y trax, carcinomas hepatocelulares y linfomas, est bien establecida. No se ha definido un mecanismo claro. En algunos tumores se ha encontrado sobreexpresin en el tejido tumoral y secrecin de pptidos con propiedades inmunolgicas, como el factor de crecimiento similar a la insulina II (IGF-II), potencialmente responsable de hipoglucemia. Otro mecanismo posible de hipoglucemia sera la produccin por el tumor de metabolitos que interfieran en la gluconeognesis, como podra ocurrir en el carcinoma hepatocelular. 2201
ENDOCRINOLOGA
TABLA 16.72. Neoplasias asociadas a hipercalcemia

Tipo de neoplasia Carcinoma de clulas escamosas Pulmn Esfago Cabeza y cuello Piel Cncer de mama Otros tumores slidos Cncer genitourinario Cncer de pulmn no de clulas pequeas Adenocarcinoma primario desconocido Cncer primario heptico Cncer de pncreas Tumores hematolgicos Mielomas Linfomas
Tomada de GRILL et al, 1991, y S.H. RALSTON et al, 1990.
Frecuencia aproximada en distintas series (%) 34-66
17 38 12 11 8 3 <1 10 6 3
Los sntomas clnicos son los de hipoglucemia (sensacin de mareo, somnolencia, obnubilacin, cefalea), coincidiendo con una hipoglucemia objetivada analticamente de menos de 60 mg/dL en suero (3,3 mmol/L). El diagnstico diferencial con hipoglucemia por hipersecrecin autnoma de insulina por tumor o hiperplasia de clulas de islote, se establece por la ausencia de valores inapropiadamente elevados de insulinemia para la glucemia en ayunas; esta elevacin inapropiada de insulinemia o de proinsulina es caracterstica de tumores insulares, no de otras neoplasias. En cuanto al tratamiento, las neoplasias mesenquimales retroperitoneales, las que con mayor frecuencia se acompaan de hipoglucemia, suelen ser de crecimiento lento y no muy invasivas. Por ello, la reseccin parcial o completa del tumor es factible y con frecuencia mejora la hipoglucemia. El tratamiento de la hipoglucemia requiere la administracin de suero glucosado intravenoso continuo, para mantener niveles tolerables de glucemia. En algn caso resistente puede ser de utilidad el empleo de glucocorticoides o diazxido.
mutaciones de genes parecen estar implicadas en la aparicin familiar de tumores con distinta localizacin, como las neoplasias endocrinas mltiples (MEN-I y MEN-II) y en relacin con este tipo de clulas denominadas APUD. La posibilidad de sobreexpresarse cualquiera de los pptidos referidos y de secretarse, ocasionando el sndrome clnico, existe particularmente en neoplasias localizadas en tejidos u rganos con mayor abundancia de este tipo de clulas definido como APUD. Tambin se ha descrito sobreexpresin de eritropoyetina en tumores renales y extrarrenales, como hemangioblastoma cerebeloso, carcinomas hepticos y ovricos y feocromocitomas. La identificacin clnica de secrecin inapropiada de eritropoyetina por neoplasias se basa en la coexistencia de policitemia con neoplasia y en su desaparicin al extirpar el tumor. La cuantificacin de eritropoyetina por radioinmunoanlisis, cuando est disponible, permitir confirmar este hallazgo antes de la ciruga. Muy raras veces se ha descrito sobreexpresin de renina en algunos tumores. La coincidencia de aparicin de hipertensin arterial y de una neoplasia renal y, en algn caso, de tumor de pulmn de clulas de avena obliga a pensar en esta posibilidad. La cuantificacin de la actividad renina plasmtica, aldosterona y K plasmtico permite confirmar o descartar el diagnstico.
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Produccin ectpica o inapropiada de otras hormonas o factores humorales por neoplasias

Varios pptidos, como somatostatina, pptido intestinal vasoactivo (VIP), gastrina, secretina, colecistocinina (CCK), polipptido pancretico (PP), motilina, etc., se expresan en mltiples tejidos, particularmente en el SNC y en el tracto gastrointestinal o el eje enteropancretico, el tiroides, las gnadas, etc. Estas clulas difusamente distribuidas que expresan estos genes forman parte de un sistema con origen embrionario comn en la cresta neural y con caractersticas histoqumicas y bioqumicas comunes, denominado APUD (amine precursor uptake and decarboxylation). Las aminas, como DOPA y 5-hidroxitriptfano, son captadas, descarboxiladas y convertidas en aminas bigenas. Actualmente, este concepto bioqumico e histoqumico est siendo sustituido por conceptos de orden geneticomoleculares. Deleciones y
2202
Alteraciones endocrinas asociadas al SIDA

A. Goday Arn y J.F. Cano Prez
La irrupcin de la epidemia del SIDA ha condicionado un cambio importante en el espectro de la patologa mdica. El sistema endocrino no es una excepcin a la afectacin multisistmica que caracteriza la infeccin por el HIV. Los mecanismos por los que se puede afectar el sistema endocrino son: a) destruccin glandular por necrosis, hemorragia o infiltracin neoplsica; b) alteracin funcional, por infecciones oportunistas o por la enfermedad de base; c) alteraciones causadas especficamente por el HIV; d) efecto de citocinas u otras molculas activas y, finalmente, e) efectos secundarios de los frmacos utilizados para combatir la infeccin por el HIV. Dado que la adiccin a drogas es uno de los factores de riesgo para el SIDA, es preciso considerar tambin las alteraciones endocrinas que la adiccin per se provoca. ndulo tiroideo (o aumento difuso de la glndula) con imgenes hipocaptantes en la gammagrafa. El diagnstico puede establecerse por puncin-aspiracin con aguja fina (y tincin especfica para los diferentes agentes causales), as como por estudio anatomopatolgico de la pieza obtenida por tiroidectoma. La afectacin de la funcin tiroidea en estos casos es muy variable, habindose descrito situaciones de hipertiroidismo, hipotiroidismo y normofuncin. La teraputica se basa en el tratamiento especfico en funcin del agente causal y el correspondiente a la hiperfuncin o hipofuncin tiroidea, si sta existe. En los casos de infeccin por P. carinii, el tratamiento con sulfametoxazol-trimetoprima puede conseguir la desaparicin del ndulo. Se ha sugerido que la profilaxis de la neumona por P. carinii con pentamidina inhalada favorecera la aparicin de formas extrapulmonares, como la tiroidea, de la infeccin por dicho agente causal. Las alteraciones de la funcin tiroidea son frecuentes. La presencia de infecciones agudas graves, mal estado general, desnutricin y estrs se acompaa de cambios hormonales sugestivos del sndrome del enfermo eutiroideo (sndrome de la T3 baja). Como su nombre indica, este sndrome se caracteriza por niveles de T3 bajos, elevacin de T3 inversa (rT3) y normalidad de TSH y T4. No se considera como una autntica enfermedad sino una adaptacin del organismo a la afeccin subyacente por medio de la conversin preferente de T4 a rT3 y no a T3. Paradjicamente, los pacientes no presentan el patrn hormonal del sndrome del enfermo eutiroideo sino unas alteraciones especficas consistentes en aumento de protena transportadora de tiroxina (TBG) y de T4 total, sin disminucin de T3 ni aumento de rT3 (como correspondera al sndrome de T3 baja). Se ha sugerido que estos niveles inapropiadamente normales de T4 y T3 (que deberan ser bajos en una infeccin aguda grave) podran ser los responsables de la prdida de peso de estos pacientes. Los valores de TBG aumentan en el curso de la enfermedad, mostrando una correlacin negativa con la cifra de linfocitos CD4. Por ltimo, se han descrito casos de tiroiditis subaguda. En cuanto a los efectos de frmacos, la rifampicina aumenta el aclaramiento heptico de T4 mediante induccin enzimtica. Este efecto obliga a ajustar la dosis sustitutiva de tiroxina en pacientes hipotiroideos que, adems, inician tratamiento con rifampicina. El tratamiento con interfern puede aumentar los fenmenos autoinmunes del tiroides en pacientes con alteraciones previas de este tipo.
Alteraciones hipotlamo-hipofisarias
Los pacientes afectos de SIDA presentan con frecuencia sintomatologa sugestiva de panhipopituitarismo. En la mayora de ellos el estudio hormonal no confirma el diagnstico. No obstante, se han descrito algunos casos de panhipopituitarismo secundario a afectacin del SNC, en concreto con infeccin y necrosis hipofisaria por toxoplasmosis, as como por afectacin hipotalmica por citomegalovirus (CMV). Las alteraciones de la secrecin de hormona antidiurtica (ADH) son relativamente frecuentes. La diabetes inspida central es en estos casos secundaria a enfermedades que se asocian al SIDA, como toxoplasmosis, tuberculosis, encefalitis por herpes simple y neoplasias, fundamentalmente linfoma primitivo del SNC. El tratamiento especfico del proceso causal se puede acompaar de mejora o desaparicin de la diabetes inspida. En caso de haberse instaurado la terapia sustitutiva con desmopresina, su dosis debe revisarse peridicamente a fin de evitar una intoxicacin acuosa. La diabetes inspida tambin puede ser nefrognica, secundaria a frmacos como el foscarnet (fosfonoformato disdico), utilizado en el tratamiento de la retinitis por CMV. Por otra parte, puede aparecer el sndrome de secrecin inadecuada de ADH como efecto secundario de los frmacos como pentamidina, vidarabina y cotrimoxazol. Independientemente, la hiponatremia es muy frecuente en los pacientes con SIDA; as, se presenta en ms del 50% de los casos en algn momento del curso evolutivo de la enfermedad. Su etiologa es probablemente multifactorial, de forma que slo en un tercio de los casos se debe a un sndrome de secrecin inadecuada de ADH. Se presenta en el 65% de los pacientes con afeccin pulmonar y en el 63% de los individuos con afectacin del SNC. En todo caso la hiponatremia se considera un signo de mal pronstico, al asociarse a mayor mortalidad. Paralelamente, el aumento de los niveles de ADH tambin es un factor de mal pronstico.
Alteraciones suprarrenales
Las alteraciones suprarrenales han sido los trastornos endocrinos ms estudiados en el SIDA, de forma que ya durante los primeros aos de aparicin del sndrome se describieron algunos casos de insuficiencia suprarrenal asociada. Los pacientes con SIDA presentan a menudo datos clnicos sugestivos de insuficiencia suprarrenal, como astenia, prdida de peso, hipotensin, hiponatremia, etc. No obstante, slo en el 20% de los casos se comprueban alteraciones hormonales al evaluar la funcin suprarrenal. Los estudios necrpsicos demuestran que la infeccin de las glndulas suprarrenales (por CMV, Mycobacterium avium-intracellulare, C. neoformans o la infiltracin por sarcoma de Kaposi) es muy frecuente en pacientes fallecidos por SIDA. No obstante, para que se produzca dficit funcional la destruccin glandular debe ser superior al 80-90% del tejido suprarrenal y, en la mayora de los casos, no alcanza el 70%. Por todo ello, la fre2203
Alteraciones tiroideas
Las alteraciones tiroideas asociadas al SIDA se pueden clasificar en dos categoras: las debidas a lesiones de la glndula y los trastornos funcionales. Como todos los rganos y sistemas de la economa, la glndula tiroides puede afectarse por infecciones asociadas al SIDA. Los agentes patgenos que pueden infectar la glndula son CMV, Pneumocystis carinii, Mycobacterium avium y Cryptococcus neoformans. Tambin se ha descrito infiltracin por sarcoma de Kaposi. Clnicamente se descubre como un
ENDOCRINOLOGA
cuencia de insuficiencia suprarrenal confirmada es menor que la sospechada clnicamente. No existen estudios que correlacionen la clnica, la funcin suprarrenal y la anatoma patolgica. En todo caso se han descrito casos de SIDA con insuficiencia suprarrenal secundaria a infeccin por CMV, hemorragia suprarrenal y sepsis. En estos pacientes la aparicin de insuficiencia suprarrenal debe atribuirse a las causas mencionadas, a diferencia de lo que ocurre en la poblacin general, en la que la etiologa ms frecuente es la autoinmune, seguida de la tuberculosa. Aun as, los pacientes con SIDA presentan con mayor frecuencia procesos autoinmunes, de forma que se han detectado anticuerpos antisuprarrenales hasta en el 45% de los casos, porcentaje muy superior al de la poblacin general. Independientemente de los casos de insuficiencia suprarenal y de la frecuente lesin glandular, los pacientes con infeccin por HIV presentan alteraciones funcionales caractersticas consistentes en un aumento del cortisol y de la ACTH basales en sangre, con valores normales de cortisol tras estmulo con ACTH. Se ha sugerido que esta alteracin se debera al efecto estimulante de las citocinas sobre el eje hipotlamo-hipofisosuprarrenal. As, la interleucina 1 (IL-1) estimula la produccin de cortisol por las clulas suprarrenales. Los leucocitos mononucleares pueden producir ACTH y, por ltimo, la IL-1 y la Gp 120 (protena de membrana del HIV) estimulan la sntesis de CRH. El sistema renina-angiotensina-aldosterona suele ser normal en los pacientes afectos de SIDA, aunque se han descrito casos de hipoaldosteronismo hiporreninmico. Tambin se ha descrito una alteracin de la esteroidognesis con dficit de 17-desoxicorticosteroides. Los frmacos utilizados en el tratamiento del SIDA tambin pueden alterar la funcin suprarrenal. As, el antifngico ketoconazol tiene un efecto inhibidor de las enzimas 11 y 17-hidroxilasa, por lo que provoca un descenso de la sntesis de cortisol y andrgenos. En enfermos con lesin de las glndulas suprarrenales y capacidad funcional disminuida, el tratamiento con ketoconazol puede desencadenar o agravar una insuficiencia suprarrenal latente. Por otra parte, es bien conocido el efecto de la rifampicina y la difenilhidantona sobre el aumento del catabolismo heptico de los glucocorticoides. Este efecto obliga a aumentar la dosis sustitutiva de hidrocortisona en pacientes afectos de insuficiencia suprarrenal que inicien tratamiento con rifampicina. El tratamiento con suramina tambin se ha relacionado con la aparicin de insuficiencia suprarrenal.
piandrosterona y su forma sulfato tambin pueden hallarse disminuidos. Los estudios necrpsicos demuestran atrofia testicular. Se han descrito cambios como disminucin o ausencia de espermatognesis, hipoplasia de clulas de Leydig, engrosamiento de la tnica propia, proliferacin de la ntima de los vasos e infiltracin mononuclear. Se ha comunicado algn caso de ginecomastia atribuida a infeccin por HIV, sin especificar los posibles mecanismos fisiopatolgicos del proceso. En cuanto a los efectos secundarios a frmacos, cabe destacar la accin del ketoconazol sobre la disminucin de la sntesis de andrgenos, con el consiguiente desarrollo de hipogonadismo. Dicho frmaco tambin produce oligospermia, azoospermia y ginecomastia. El efecto es transitorio, de forma que desaparece al retirar la medicacin. El ganciclovir o DHPG (dihidroxipropilguanidina) tambin puede producir hipogonadismo.
Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y los lpidos

La diabetes mellitus en el curso del SIDA tiene algunas caractersticas diferenciales con respecto a la poblacin general. En la diabetes de inicio en la juventud asociada al SIDA, insulinodependiente, no se han detectado anticuerpos antiislote pancretico (caractersticos de la diabetes tipo I), lo que sugiere que la etiologa no es autoinmune. Para algunos autores se tratara de una entidad diferente a la diabetes mellitus tipo I. Se han descrito casos de diabetes asociada a lesin masiva del pncreas por CMV. En todo caso, el tratamiento de la diabetes ser similar al de la diabetes mellitus insulinodependiente, pero con algunas particularidades. Las frecuentes infecciones oportunistas hacen que los requerimientos de insulina varen ampliamente, por lo que los ajustes de dosis deben ser frecuentes. Por otra parte, la anorexia que a menudo presentan estos pacientes, agravada o no por la coexistencia de candidiasis esofgica, determina que el aporte diettico sea muy irregular, lo que es un factor ms de inestabilidad metablica. Son muchos los frmacos que pueden alterar el metabolismo hidrocarbonado. La pentamidina, frmaco utilizado en la profilaxis y el tratamiento de la neumona por P. carinii, posee toxicidad selectiva sobre las clulas pancreticas beta y produce su necrosis. Los pacientes tratados con este frmaco pueden desarrollar hipoglucemia por liberacin de insulina tras lisis de las clulas beta. Esta hipoglucemia puede pasar inadvertida al no tratarse de un paciente diabtico en el que se sospecha este proceso si presenta clnica sugestiva. En ocasiones, el cuadro puede ser incluso mortal, habindose descrito casos de muerte por hipoglucemia en el curso del tratamiento con pentamidina. Por el mismo mecanismo de toxicidad, el tratamiento prolongado con pentamidina puede provocar una diabetes mellitus por destruccin de las clulas beta, diabetes que tendr el patrn del tipo insulinodependiente. Por otra parte, en el contexto de insuficiencia renal, el cotrimoxazol puede provocar tambin hipoglucemia. El tratamiento con megestrol, anabolizante utilizado en el SIDA para mejorar el estado general y contrarrestar el catabolismo, tambin se ha asociado con la aparicin de diabetes, de forma similar a lo que ocurre en los tratamientos con glucocorticoides. Las alteraciones de los lpidos son frecuentes. El patrn caracterstico consiste en una elevacin de los triglicridos plasmticos, que es paralela a la progresin de la enfermedad. Por otra parte, existe un leve descenso de los niveles de colesterol, con elevacin de cidos grasos poliinsaturados y descenso del cociente srico cido esterico/cido oleico. La hipertrigliceridemia se ha atribuido a la elevacin de los niveles de interfern alfa en suero, dado que esta linfocina modula el metabolismo lipdico. La hipertrigliceridemia no se correlaciona con el grado de prdida de peso. La hipocolesterolemia cursa con descenso de la cifra de colesterol to-
Alteraciones gonadales
En el curso del SIDA es frecuente la aparicin de hipogonadismo, que cursa con disminucin de la libido, impotencia y descenso de los valores de testosterona. La etiologa de este hipogonadismo es probablemente multifactorial, por la suma de causas como el deterioro del estado general, la prdida de peso, y la disminucin de la funcin testicular y de la secrecin de gonadotropinas. El dato analtico ms frecuente es el descenso de los niveles de testosterona total y libre. Algunos estudios demuestran que este descenso es la alteracin endocrina ms precoz. Tambin se han asociado los niveles bajos de testosterona con mayor mortalidad por SIDA. No existe unanimidad sobre el patrn de gonadotropinas entre los diferentes estudios sobre el tema. As, para algunos autores las gonadotropinas estn elevadas, con un patrn de hipogonadismo primario, mientras que en otras series el hallazgo de gonadotropinas bajas o inapropiadamente normales en presencia de testosterona baja sugiere un hipogonadismo secundario, de origen hipofisario o hipotalmico. El patrn de gonadotropinas basales bajas con hiperrespuesta a la LHRH hallado por algunos autores sugerira esta etiologa. La protena transportadora de hormonas sexuales es normal, y como se ha mencionado anteriormente, los andrgenos suprarrenales deshidroe2204
ALTERACIONES ENDOCRINAS ASOCIADAS AL SIDA
tal, de HDL y de LDL. El descenso de colesterol es una alteracin precoz. Se observa en el 40% de los individuos asintomticos infectados por HIV, con valores de triglicridos todava normales. Se ha sugerido que la cifra de colesterol podra ser un marcador de la evolucin de la enfermedad.
Alteraciones del metabolismo fosfoclcico

La afectacin histolgica de las glndulas paratiroides en el SIDA es infrecuente. Aun as, se pueden presentar alteraciones del metabolismo fosfoclcico. La hipocalcemia puede estar causada por malabsorcin y dficit de vitamina D, sepsis, enfermedad aguda grave, insuficiencia renal, hipoalbuminemia o frmacos. El ketoconazol, adems de inhibir la sntesis de glucocorticoides y andrgenos, disminuye la sntesis de 1,25-(OH)2-D3 y, por consiguiente, la calcemia. El foscarnet, utilizado en la infeccin por CMV, forma complejos con el calcio inico, pudiendo tambin causar hipocalcemia clnica. La amfotericina B y los aminoglucsidos aumentan la mangnesiuria, lo que puede provocar tambin hipocalcemia. Se ha postulado asimismo un efecto de resistencia relativa a la PTH. Dadas las posibles causas citadas anteriormente, la etiologa de la hipocalcemia en el curso del SIDA es en muchas situaciones multifactorial. En todo caso, no siempre se presentan manifestaciones clnicas de hipocalcemia, por lo que se debe realizar un seguimiento de los valores de calcio srico en pacientes afectos de SIDA con algunas de las posibles causas de hipocalcemia enumeradas. La hipercalcemia es menos frecuente y puede ser debida a infecciones, neoplasias y procesos granulomatosos. Se han descrito algunos casos de hipercalcemia en el curso de infeccin diseminada por CMV y SIDA, que cursan con PTH suprimida y con disminucin de la calcemia tras la administracin de calcitonina. Se supone que est causada por un aumento de la actividad osteoclstica, por efecto directo del HIV o bien del CMV. Los pacientes con leucemia-linfoma de clulas T pueden desarrollar asimismo hipercalcemia por la produccin de una protena similar a la PTH o bien por aumento de 1,25-(OH)2-D3.
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Mecanismos de accin hormonal

Estructura qumica de las hormonas

Sntesis, depsito, liberacin y transporte de las hormonas en general

Regulacin de la secrecin hormonal

AMPc () AC Fosfodiesterasa ATP N GTP

C Proteincinasa Re inactiva Protena

Ncleo DNA Fosfoprotena

RNA Re AMPc Mitocondria Fosfatidilinositol Ca++ Expresin gnica

Receptor Hormona esteroide + Aceptor DNA mRNA Traduccin Citoplasma

+ Sntesis protena Ncleo

Fig. 16.2. Esquema del mecanismo de accin de las hormonas esteroides.

Clasificacin de las endocrinopatas

riesgo de sufrir el sndrome y aplicar en ellos las pruebas peridicas de deteccin.

Exploracin de la funcin endocrina

65 1 58 -LPH Metencefalina 78 41 58 -MSH -endorfina 77 -endorfina 87 -endorfina 91 -endorfina

Mecanismos de accin de los pptidos opioides

Distribucin de los pptidos opioides y sus funciones

Efectos sobre el sistema endocrino

O H 7 8 6 14 13 H H 15 H OH PGE1 O C-OH CH3 12 5 4 16 17 3 2 18 19 20 CH3 1 C-OH

Fig. 16.4. Estructura de la PGE y la PGF.

cido araquidnico Lipoxigenasa

cido 12-hidroperoxi-araquidnico (5-HPETE) Deshidrasa O COOH

Biosntesis y metabolismo de las prostaglandinas

Fig. 16.5. Formacin de leucotrieno A4 (LTA4) a partir del cido araquidnico.

Biosntesis y metabolismo de los leucotrienos

Enfermedades del sistema hipotlamo-hipofisario

ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTLAMO-HIPOFISARIO

Ncleo paraventricular Ncleo dorsomedial Ncleo posterior

rea hipotalmica anterior Quiasma ptico

Cuerpo mamilar Ncleo ventromedial Ncleo arqueado

Ncleo paraventricular Ncleo supraptico

B Ncleo paraventricular Tercer ventrculo Frnix Tracto ptico

Ncleo dorsomedial Ncleo ventromedial

Ncleo arqueado Eminencia media C Ncleo lateral tuberal

Ncleo posterior Tercer ventrculo Cpsula interna

Venas porta hipofisarias cortas

Plexo secundario del sistema porta hipofisario

Arteria hipofisaria inferior

ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTLAMO-HIPOFISARIO

A Sistema nervioso central

Ritmos endgenos Neurotransmisores

Neurotransmisores Seales elctricas

Neurohormona (circulacin general) Estrs

B Sistema nervioso central

Ejes hormonales hipotlamo-adenohipofisarios

Ritmos endgenos Neurotransmisores

Eminencia media Neurohormona Adenohipfisis

Neurotransmisores Seales elctricas

Neurohormona (vasos porta)

Hormona (circulacin general)

T3/T4 Glucocorticoides + Hipfisis

Crecimiento seo IGF-I Hgado Msculo

Captacin de aminocidos Accin antiinsulnica Accin trfica

ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTLAMO-HIPOFISARIO

TABLA 16.1. Hormonas y sustancias cuya secrecin es inhibida por la somatostatina

PRL Vas sensitivas medulares + Glndula mamaria

ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTLAMO-HIPOFISARIO

10 GH 0 9 12 15 18 21 24 3 6 9 Horas del da Hipfisis +

TRH + TSH + PRL TSH

Fig. 16.14. Esquema general de regulacin del eje tirotropo.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTLAMO-HIPOFISARIO

Inhibina Testosterona Activina Clula de Sertoli Clula de Leydig Testculo

Tumores hipotlamo-hipofisarios. Caractersticas generales