FISIOPATOLOGA DE LA INFLAMACIN: En el control y manejo del proceso inflamatorio intervienen varios sistema del organismo, neural, endocrino, inmune

y psicolgico, lo que nos lleva a afirmar que la inflamacin es ante todo un proceso del mbito de la psiconeuroinmunoendocrinologa. En el organismo, una agresin exgena (agentes biolgicos, agentes fsicos, agentes qumicos o traumatismos) o endgena (radicales libres, determinados metabolitos celulares, alteraciones inmunitarias, neurotransmisores u hormonas) es interpretada por el sistema inmune como una seal de alerta. Los receptores de membrana de los macrfagos y los mastocitos reaccionan al estmulo liberando una serie de mediadores de la inflamacin ya sean de origen lipdico derivados del cido araquidnico (postaglandinas, leucotrienos, tromboxanos), aminocidos modificados (histamina, serotonina) o pequeas protenas (citoquinas proinflamatorios) que desencadenan una serie de reacciones con la intencin de neutralizar la agresin. Ante el agente patgeno, a nivel intracelular se activa el factor de transcripcin nuclear NF-kB que induce la expresin de determinados genes que codifican para protenas proinflamatorias como las citoquinas (IL-1,IL-4, IL-6,IL-8) interferones (IFN-), factores de necrosis tumoral (TNF-) etc).

Paralelamente, en la membrana celular la enzima fosfolipasa A2 descompone los fosfolpidos de membrana en glicerol y cido araquidnico, que ser el sustrato que utilizar la enzima ciclooxigenasa (COX) para producir prostaglandinas (como la PGE2) en el caso de los macrfagos y PGD2 en el caso de los mastocitos) y tromboxanos (TXA2 en plaquetas), o el sustrato de la enzima lipooxigenadsa (LOX) para producir leucotrienos y lipoxinas. En la inflamacin aguda, una vez controlada la agresin, los macrfagos y leucocitos proceden a la reparacin tisular liberando nuevos mediadores, esta vez citoquinas antiinflamatorias (IL-10, factores de crecimiento, TGFB y otros) para restaurar la homeostasis. REGULACIN DE LA INFLAMACIN: En el control y regulacin del proceso inflamatoria intervienen de forma activa diferentes sistemas. A nivel endocrino a travs del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal las hormona crticotropa (CRH) acta como hormona proinflamatoria estimulando los mastocitos y macrfagos (de la epidermis produciendo enfermedades de la piel, por ejemplo) y desencadenando la respuesta inflamatoria. A su vez la histamina, IL-1 e IL-6 secretadas en la reaccin inflamatoria ejercen una accin de control por feed-back sobre la

glndula endocrina hipotlamo, regulando segn necesidad la secrecin de CRH. En el mismo eje las glndulas suprarrenales ejercen un control inhibidor de la inflamacin secretando glucocorticoides (cortisol), con efecto antiinflamatorio, esta regulacin tambin es dependiente de un mecanismo de retroalimentacin negativa que ejercen las propias sustancias proinflamatorias sobre la glndula endocrina suprarrenal. A nivel neural, el sistema autnomo parasimptico tambin ejerce una funcin de regulacin de la inflamacin, el nervio vago va uno de sus principales neurotransmisores (acetilcolina) acta con efecto antiinflamatorio, atenuando la produccin de TNF, IL-1B, IL-6 e IL-8 por parte de los macrfagos, este efecto estara producido porque el nervio vago posee terminaciones aferentes que haran un chequeo de la inflamacin perifrica y enviaran esta informacin al sistema nervioso central. Este a travs del nervio vago y sus terminaciones eferentes liberara acetilcolina produciendo un potente efecto antiinflamatorio. Determinados experimentos establecen que la acetilcolina atena la produccin de citoquinas proinflamatorias (TNF, IL-1B, IL-6 e IL-8) pero que no tiene ningn efecto inhibidor sobre la produccin de citoquinas antiinflamatorias (IL-10), lo que explicara, en parte, el efecto beneficioso de ejercicios de relajacin, que estimulan el sistema nervioso parasimptico y la secrecin de acetilcolina, sobre desordenes inflamatorios en la piel. El estrs psicolgico tendra en los sistemas endocrino y neural, un efecto relevante aumentando la secrecin de CRH y menguando la secrecin de acetilcolina. La regulacin neuronal es mucho ms especfica y local que la regulacin endocrina o humoral. A nivel inmunolgico macrfagos, mastocitos y neutrfilos molimorfonucleados ejercen un control total en la respuesta inflamatoria ya que son sus receptores, a los que se une la noxa, y sus secreciones, las que ponen en marcha la cascada fisiolgica que define la inflamacin.Los macrfagos son sensores de la seal inflamatoria interaccionando con el sistema inmune, sistema nervioso y sistema endocrino en el intento del organismo por regular la respuesta inflamatoria. Ejercern esta funcion mediante la produccin de citocinas que tendrn un efecto sobre las inervaciones nerviosas tisulares. En la inflamacin crnica los mediadores proinflamatorios continan actuando ms all de la eliminacin del dao inicial, ya sea porque el insulto continua o porque otros estmulos siguen activando la seal de alerta.

CELULAS PRINCIPALES:

A partir de la clula madre pluripotencial se diferencian las diferentes clulas del sistema inmuneDe forma temprana se diferencian la linea linfoide y la lnea mieloide del sistema inmune. De la lnea linfoide se obtienen los linfocitos que posteriormente se subdividen en linfocitos Th, linfocitos NK y linfocitos B. Las clulas T NK ( Natura killer) provienen de la mdula sea, su funcin es reconocer clulas infectadas o cancerosas y eliminarlas. No tiene capacida de fagocitar, as que su forma de eliminar a estas clulas es provocando en ellas un desequilibrio inico que tiene un efecto ltico. Este proceso no es un proceso especfico, se cree que estas clulas reconocen las clulas infectadas o cancerosas porque estas dejan de expresar el complejo de histocombatipilidad de clase I (MHC I) que poseen todas las clulas. Los linfocitos Th o linfocitos T helper amplifican la respuesta inmune mediante la interaccin del complejo proteico MHCII con pptidos ajenos al organismo. Estos complejos proteicos los poseen las clulas presentadoras de antgeno. stas, cuando fagocitan un agente extrao, exponen una porcin peptdica de ste a la superficie mediante la interaccin con la protena MHCII. Una vez expuesta, los linfocitos la reconocen y se activan para amplificar la respuesta. Cuando interaccionan con este complejo proteico se diferencian en diferentes subtipos de linfocitos TH efectores. Los linfocitos TH, activan a los macrfagos produciendo IFN-, entre otras citocinas inflamatorias.

Los linfocitos Th2 permanecen sobretodo en tejidos linfoides y activan las clulas B. Producen sobre todo IL-4 e Il-5 responsables de la respuesta alrgica mediada por mastocitos y eosinfilos. Los linfocitos Th17 segregan il-17 y il-22, son importantes en el desarrollo de respuestas alrgicas y recientemente se han asociado a enfermedades como psoriasis, esclerosis mltiple, artritis reumatoide, entre otras. Finalmente los linfocitos T reguladores o supresores frenan la respuesta inmune mediada por clulas y tienen un papel clave en la eliminacin de las clulas T autoreactivas nocivas para el organismo. De la lnea mieloide se obtienen los granulocitos y las clulas presentadores. Los granulocitos posteriormente se diferencian en neutrfilo, eosinfilos y basfilos. Leucocitos polimorfonucleados neutrfilos (PMN): estos actan en la fase inicial de la inflamacin y tiene una vida media corta, siendo reemplazados por los monocitos, su rpida aparicin se debe a que sn abundantes en sangre, responden muy rpido a las quimioquinas y se adhieren fuertemente a las clulas endoteliales. Los PMN liberan enzimas hidrolticas y radicales libres con el fin de atacar al agente extrao, pero estos productos son tambin responsables del dao tisular que se produce en la inflamacin. Los Basfilos participan en la respuesta inmunitaria produciendo histamina y serotonina. Los eosinfilos producen il-3 e il-5, entre otras citocinas. Se caracterizan por tener grnulos de histaminasa que degrada la histamina, por tanto tienen un papel clave en el desarrollo de la respuesta alrgica. Tienen capacidad citotxica frente a organismos no fagocitables. Tambin participan en la remodelacin tisular produciendo TGF-. A partir de las clulas presentadoras de antgeno se obtienen los monocitos, los macrfagos y las clulas dendrticas. Los monocitos son los precursores de los macrfagos tisulares. Las clulas dendrticas son los fagocitos profesionales del sistema inmune, poseen receptores en su superficie capaces de detectar organismos extraos y fagocitarlos eficazmente. Se encuentran en los tejidos y cuando entran en contacto con un organismo extrao migran a los ndulos linfticos donde lo presentaran a los linfocitos, que activaran a las clulas B para producir anticuerpos. Por tantoconstituyen la inmunidad adquirida frente a patgenos. Macrfagos: son los elementos principales proceso inflamatorio, estn ampliamente distribuidos por los tejidos y con vida media larga lo que los hace protagonistas en la inflamacin aguda y crnica, poseen receptores especficos de membrana (receptores tipo Toll) capaces de reconocer una serie de estmulos (microbios, clulas muertas, hormonas, neurotransmisores y otros). Cuando reconocen estos elementos, los macrfagos producen y liberan citoquinas que desencadenan la inflamacin

propiamente dicha actuando sobre las clulas endoteliales para permitir la migracin transendotelial de los leucocitos, y ejerciendo un complejo dialogo con distintos sistemas de organismo para regular la inflamacin. Mastocitos: son clulas ampliamente distribuidas por los tejidos con vida media corta, que tiene la caracterstica que reacciona al estrs fsico que se detecta en los tejidos, como el calor, la presin, el fro, etc. En sus membranas tienen receptores para IgE , ante determinado estmulo reaccionan liberando mediadores de la inflamacin, histamina y serotonina. Como consecuencia de la activacin de macrfagos, mastocitos y PMN, se produce la liberacin de mediadores qumicos de la inflamacin.

MEDIADORES DE LA INFLAMACIN: Son molculas de pequeo peso molecular y de origen plasmtico o celular, encontramos metabolitos del cido araquidnico (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos), aminas vasoactivas (histamina y serotonina) protenas (citoquinas, interleuquinas, factores de crecimiento, factores de necrosis, neuropptidos) y otros (oxido ntrico, radicales libres de oxigeno, factor activador de plaquetas) Estos son los encargados de producir todas las reacciones fsicas y qumicas que se producen en el proceso inflamatorio, as como activar las clulas implicadas y mediar el control regulador de inicio y parada del proceso. De ellas las ms importantes son las citoquinas. Todas estas clulas y pequeas molculas son activadas por determinados estmulos denominados seales activadoras de la inflamacin. SEALES ACTIVADORAS DE LA INFLAMACIN: Son seales intra y/o extracelulares que activan toda la cascada inflamatoria. En ellas encontramos agentes biolgicos (bacterias, virus, hongos, parsitos) agentes fsicos (fro, calor, rayos UV, radiaciones) agentes qumicos (venenos, toxinas) alteraciones vasculares o inmunitarias, traumatismos y cuerpos extraos, y el estrs.