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B - Lactámicos
B - Lactámicos
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Conceptos Generales
Los antibiticos betalactmicos constituyen la familia ms numerosa de antimicrobianos y la ms utilizada en la prctica clnica. Se trata de antibiticos de accin bactericida lenta con actividad dependiente del tiempo, que en general tienen buena distribucin y escasa toxicidad Son clasificados como Clase B en el embarazo, y representan, por tanto, el grupo de antibiticos ms seguro durante la gestacin .
Algunas modificaciones de la molcula original han dado lugar a compuestos con mayor espectro antimicrobiano, pero la progresiva aparicin de resistencias limita su uso emprico y su eficacia en determinadas situaciones.
Aun as, la penicilina contina siendo el tratamiento de eleccin en un buen nmero de infecciones.
Las cefalosporinas tienen un gran abanico de indicaciones. Los carbapenemos se usan en infecciones nosocomiales y en infecciones causadas por bacterias multirresistentes, y los inhibidores de las betalactamasas permiten recuperar el espectro de actividad de las penicilinas a las que acompaan cuando la resistencia est causada porTemplates la produccin de betalactamasas. Free Powerpoint
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ANTIBITICOS
PENICILINAS
Naturales Aminopenicilinas Ureidopenicilinas
CEFALOSPORINAS 1
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Cefalotina / Cefalexina
Ceftriaxona / Ceftazidima Cefepime Imipenem / Meropenem Aztreonam Powerpoint Templates Ac.Free Clavulnico/Sulbactam/Tazobactam Page 3
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Un poco de historia
1959: Se descubre que el epmero D() de la aminopenicilina con un grupo fenil es el ms activo de los derivados sintetizados. Se lo llama ampicilina
1985: El uso de Imipenem/cilastatina es aprobado por la FDA 1986: El uso de Aztreonam es aprobado por la FDA Free Powerpoint Templates
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Cambio de Paradigma?
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Mecanismos de Resistencia
H. Influenzae K.Pneumoniae Produccin de Bacteroides fragilis betalactamasas Pseudomonas spp S. aureus
Incapacidad para penetrar en el sitio de accin y bombas de Free Powerpoint Templates expulsin
Mecanismos de Resistencia
Produccin de betalactamasas.
Son enzimas que hidrolizan el anillo betalactmico. Representan el principal mecanismo de resistencia frente a los betalactmicos, especialmente en gram negativos (aunque tambin pueden producirlas gram positivos y anaerobios).
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Mecanismos de Resistencia
Clasificacin de Betalactamasas
CODIFICACIN: PLASMDICA O CROMOSMICA SINTESIS: CONSTITUTIVAS O INDUCIBLES
son inhibidas por inhibidores de beta-lactamasas como el cido clavulnico, sulbactam y tazobactam. Grupo 3
METALO-BETA-LACTAMASAS que hidrolizan penicilinas, cefalosporinas, y
carbapenems que son inhibidas por EDTA y no por inhibidores estructuralmente relacionados a los beta-lactmicos. Grupo 4
PENICILINASAS que no son inhibidas adecuadamente por el cido clavulnico
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En los ltimos aos estamos asistiendo a un cambio dramtico en la epidemiologa de las BLEE, asociado a la diseminacin de la familia CTXM, sobre todo en cepas de E. coli. Este fenmeno, que a diferencia del anterior es de origen comunitario, se est diseminando por todo el mundo con una velocidad y una intensidad dramticas.
Actualmente se considera que los CARBAPENEMOS son el tratamiento de eleccin para las infecciones graves por microorganismos productores de BLEE. Sin embargo, la diseminacin de los microorganismos productores de carbapenemasa (principalmente a causa de un deficiente control de infecciones) amenaza la utilidad a largo plazo de esta clase de frmacos
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Farmaconictica
LAS PROPIEDADES FARMACOCINTICAS DE LOS BETALACTMICOS VARAN SEGN LOS
COMPUESTOS
ABSORCIN: Las sustancias nativas se absorben poco o nada por va digestiva, mientras que la absorcin de algunos derivados sintticos y semisintticos (como la amoxicilina o las cefalosporinas orales) es mejor.
VIDA MEDIA: salvo excepciones, es corta, por lo que en general deben administrarse varias veces al da. UNIN A PROTENAS: Muy variable (del 15 a prcticamente el 100%). DISTRIBUCIN CORPORAL: Amplia, con concentraciones sricas y tisulares adecuadas en la mayora de los tejidos atraviesan sin problemas la barrera placentaria, pero no penetran bien ni en el sistema nervioso central no inflamado ni en el ojo. Cuando hay inflamacin menngea ,la penetracin a travs de la BHE aumenta de 3 a 10 veces, lo que permite concentraciones teraputicas en algunos de ellos (ceftriaxona, ceftazidima). Al tratarse de sustancias poco lipoflicas, su penetracin intracelular es escasa: por tanto son antibiticos poco tiles en el tratamiento de las infecciones intracelulares. METABOLISMO: es casi nulo. Se mantienen en forma activa hasta su ELIMINACIN RENAL mediante filtrado glomerular y secrecin tubular. En algunos preparados, como la Free Powerpoint Templates cefoperazona o la ceftriaxona, predomina la excrecin por va biliar. Page 17
Farmacodinamia
Los betalactmicos son antibiticos de actividad BACTERICIDA lenta y dependiente del TIEMPO
Tienen un efecto postantibitico frente a gram positivos de tan slo 2h, y mucho menor frente a gram negativos, con excepcin de los carbapenemos en las infecciones por P.aeruginosa . Esta caracterstica, junto con la corta semivida de eliminacin, condiciona su posologa, lo que hace que se precise su ADMINISTRACIN VARIAS VECES AL DA.
Ejercen su accin mientras el microorganismo est en fase de crecimiento: su actividad bactericida es menor en el tratamiento de abscesos. En infecciones con gran inculo bacteriano (p.ej. una neumona nosocomial por BGN),el efecto de los betalactmicos puede ser inferior y adems es ms fcil la seleccin de mutantes resistentes. La COMBINACIN DE PENICILINAS Y AMINOGLUCSIDOS es sinrgica in vitro frente a gram positivos (estafilococos, estreptococos, enterococos) y a gram negativos (especialmente P.aeruginosa). Adems, diversos estudios in vitro apoyan la teora de que el tratamiento combinado disminuye la seleccin de mutantes resistentes. stas son las bases tericas del uso del tratamiento combinado en situaciones clnicas concretas; aunque algunas de ellas estn bien establecidas, como la ENDOCARDITIS, otras son ms controvertidas, como el tratamiento del sujeto con sepsis grave o la neutropenia febril.
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Efectos Adversos
HOSPITALIZADOS.
LA PENICILINA ES EL FRMACO QUE MS FRECUENTEMENTE CAUSA FENMENOS DE ALERGIA, Y ESTE ANTECEDENTE EST PRESENTE EN HASTA EL 10% DE LOS SUJETOS
PRDIDA DE INMUNOGENICIDAD: Con el tiempo, slo el 10%de los sujetos con historia de alergia a la penicilina tienen reacciones alrgicas cuando se vuelven a exponer a la misma CLASIFICACIN EN FUNCIN DEL MECANISMO Y DE LA CRONOLOGA a) Reacciones mediadas por la inmunoglobulina E
Suelen ser inmediatas (por lo general, en los primeros 15 min) Se puede manifestar como urticaria, rubor brusco intenso o prurito (y no otros tipos de lesiones cutneas), angioedema, edema larngeo, hipotensin, arritmia cardaca, etc Este tipo de reaccin precisa sensibilizacin (exposicin) previa al frmaco. La posibilidad de presentar este tipo de reaccin alrgica se detecta mediante pruebas de sensibilidad cutnea, que determinan la presencia de anticuerpos anti-IgE. Se presentan a partir delas 72h de la administracin del frmaco. Pueden estar mediadas por anticuerpos , inmunocomplejos (ENFERMEDAD DEL SUERO), o mecanismos desconocidos (ERITEMA MULTIFORME, ERITEMA FIJO MEDICAMENTOSO, SNDROME DE STEVENS-JOHNSON ) Free Powerpoint Este tipo de reacciones no se pueden prever con laTemplates realizacin de pruebas de sensibilidad Page cutnea.
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Eritema multiforme
Efectos Adversos
Reactividad cruzada
TODOS LOS BETALACTMICOS, DESDE LA PENICILINA HASTA EL CIDO CLAVULNICO O LOS CARBAPENEMOS PUEDEN SER CAUSA DE REACCIN ALRGICA.
Administracin de una cefalosporina a alrgicos a penicilina En el caso de alergia inmediata, la reactividad cruzada (RC) entre penicilinas y cefalosporinas es del 10%. La RC con cefalosporinas de primera generacin (cefazolina, cefadroxilo, cefalexina) est bien documentada. Es ms rara con las cefalosporinas de 2da, 3ra y 4ta generacin. En cambio, cuando la penicilina y la cefalosporina comparten una cadena lateral similar, la RC llega al 30% En las reacciones alrgicas no inmediatas, la RC entre penicilinas y cefalosporinas e incluso con otras penicilinas con cadena lateral diferente es infrecuente. Las cefalosporinas con menor RC con penicilinas son: Ceftriaxona- Cefotaxima- Cefuroxima- Cefixima- Ceftazidima Las asociaciones penicilina-cefalosporina con RC debida a cadena lateral constatadas son: Amoxicilina: Cefalexina/cefadroxilo, Ampicilina: Cefalexina-cefaclor Bencilpenicilina: Cefalotina. Administracin de un carbapenemos y monobactamos a alrgicos a penicilina Existe un 0,9% de RC entre penicilinas e imipenem en pacientes con alergia IgE-mediada a penicilina (6) y del 1% entre penicilinas y meropenem . Los monobactamos tienen una reactividad cruzada muy dbil y son, en general, bien tolerados por alrgicos a penicilina . Hay que tener en cuenta, Templates sin embargo, que la RC es mayor entre Free Powerpoint Page 22 aztreonam y ceftazidima.
La desensibilizacin est contraindicada en pacientes que presentan antecedentes de sndrome de Free Powerpoint Templates Page 23 Stevens-Johnson
Efectos Adversos
Efectos adversos no mediados por hipersensibilidad
LOS BETALACTMICOS SON FRMACOS EN GENERAL BIEN TOLERADOS, YA QUE EJERCEN SU ACCIN SOBRE UN SUSTRATO QUE NO COMPARTE CON LAS CLULAS EUCARIOTAS, POR LO QUE GENERAN POCA TOXICIDAD DIRECTA. Accin irritativa sobre el lugar de administracin. Dolor con la inyeccin intramuscular (tpico de los preparados inyectables de bencilpenicilina) o flebitis.
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Penicilinas Naturales
Penicilina G (Bencilpenicilina)
Baja absorcin por va oral, por lo que se prefiere su administracin por va parenteral.
Presentaciones.
Sdica o Cristalina (Intravenosa) Accin rpida Benzatnica (Intramuscular) Preparados de depsito
Espectro til.
Cocos gram + : Estreptococos (S.pyogenes, S.pneumoniae, S,viridans) Bacilos gram + : Listeria, C.perfringens , C.diphteriae , B. anthracis Cocos gram : Neisseria ghonorhoeae y meningitidis Espiroquetas : Treponema pallidum, B.burgdorferi, L.interrogans
Aplicaciones teraputicas.
(asoc. a clindamicina) Faringitis estreptoccica (monodosis) Profilaxis de fiebre reumtica Carbunco, leptospirosis, borreliosis, Recurrencias de fiebre reumtica Free Powerpoint Templates actinomicosis, difteria. Profilaxis de erisipela recurrente Page 25
Sfilis
LA PENICILINA G PARENTERAL ES LA DROGA DE ELECCIN EN TODAS LAS ETAPAS DE LA ENFERMEDAD. LAS PREPARACIONES (BENZATNICA O CRISTALINA) Y LA DURACIN DEL TRATAMIENTO VARAN SEGN LA ETAPA (TEMPRANA O TARDA) Y LAS MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA ENFERMEDAD (QUE HAYA O NO ENFERMEDAD NEUROLGICA). LA EFICACIA ES MXIMA Y NO EXISTE RESISTENCIA. SFILIS PRIMARIA, SECUNDARIA Y LATENTE TEMPRANA: Penicilina G benzatnica 2.400.000 U, IM 3 dosis. SFILIS LATENTE TARDA (tiempo desconocido de duracin o se supone ms de un ao de duracin), Penicilina G benzatnica 2.400.000 U, IM semanal por 5 semanas NEUROSFILIS O ENFERMEDAD SIFILTICA OCULAR Penicilina G cristalina 18-24 millones de unidades/da, administradas 3-4 millones IV c/4hs. o en infusin continua durante 10-14 das Siempre se debe avisar al paciente la posibilidad de un FENMENO DE JARISCH-HERXHEIMER dentro de las 12 horas de aplicada la primera dosis (para evitar falsos diagnsticos de alergia al ATB).
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Penicilinas Naturales
Penicilina V (Fenoximetilpenicilina)
Buena absorcin por va oral. Ms estable en medios cidos, con una BD oral del 60%. Los alimentos reducen en un 50% su absorcin intestinal. Alcanza menores concentraciones en tejidos, respecto de la penicilina G.
Aplicaciones teraputicas.
30 kg de peso 50.000 U/kg dos o tres veces al da > 30 kg de peso 500.000 U c/8 hs o 750.000 U c/12 hs.
Para los pacientes alrgicos a la penicilina est indicado el tratamiento con eritromicina LA AMOXICILINA, AMPICILINA Y COMBINACIONES CON INHIBIDORES DE B-LACTAMASAS NO HAN DEMOSTRADO MEJORES RESULTADOS, SON MS COSTOSOS Y SU ESPECTRO AMPLIADO FAVORECE LA APARICIN DE RESISTENCIA BACTERIANA PARA OTROS AGENTES.
ERISIPELA
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Inhibidores de B-Lactamasas
SON SUSTANCIAS CON UNA ESTRUCTURA B-LACTMICA DE ORIGEN NATURAL O SEMISINTTICO, CON ESCASA ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Y CON UN AMPLIO Y
POTENTE ESPECTRO ANTIENZIMTICO
PERMITEN, POR UNA PARTE, RECOBRAR LA EFICACIA DE LOS ATB BETALACTMICOS Y, POR OTRA, AMPLAN SU ESPECTRO DE ACCIN
Actan por dos mecanismos Fijacin irreversible al sitio cataltico de las b-lactamasas, previniendo la hidrlisis del anillo b-lactmico Fijacin directa a las PBP, incrementando la actividad antibacteriana de las penicilinas Son inhibidores potentes de la mayor parte de las betalactamasas plasdmdicas, y de algunas de las betalactamasas cromosmicas
COMBINACIONES Amoxicilina + Acido clavulnico Ampicilina + Sulbactam Piperacilina + Tazobactam Free Powerpoint Templates Page 28
(derivados SE TRATA, PROBABLEMENTE, DEL GRUPO DE ANTIBITICOS BETALACTMICOS MS UTILIZADOS EN LA semisintticos) PRCTICA DIARIA, POR SU AMPLIO ESPECTRO DE ACCIN, SU AMPLIO MARGEN DE SEGURIDAD
TERAPUTICA Y LA DIVERSIDAD DE FORMULACIONES COMERCIALIZADAS.
Aminopenicilinas
TANTO LA AMOXICILINA COMO LA AMPICILINA SE PUEDEN EMPLEAR POR VA ORAL O INTRAVENOSA, Y DE MANERA AISLADA O EN UNIN A INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS: AMOXICILINA CON CIDO CLAVULNICO O AMPICILINA CON SULBACTAM. AMPICILINA AMOXICILINA Bd oral: 60% Bd oral: 90% (no afectada por alimentos)
UAP: 20%
VM: 60-75 min Eliminacin Renal / Biliar Eliminacin Renal
AMPICILINA
APLICACIONES TERAPUTICAS
AMPICILINA - SULBACTAM
comorbilidades y/o > 65 aos
Px en UTI c/ bajor riesgo de PMR
Neumona en Px hospitalizados
AMOXICILINA
Otitis media (S. Pneumoniae) Neumona en Px ambulatorios de bajo riesgo (65 aos, s/ comorbilidades)
AMOXICILINA-ACIDO CLAVULNICO
Otitis media, sinusitis (H. Influenzae, S.P, M.C) Infecciones Periamigdalinas/ retrofarngeas Infecciones Odontgenas Neumona en: Px ambulatorios + comorbilidades y/o > 65 aos Reagudizacin Free Powerpoint Templates de EPOC
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Ureidopenicilinas
Piperacilina
SE COMERCIALIZA EXCLUSIVAMENTE ASOCIADO A UN INHIBIDOR DE BETALACTAMASAS: PIPERACILINA-TAZOBACTAM
Administracin: Excrecin Espectro til: Parenteral (IM o IV): Perfusin contnua (+) o intermitente Renal y Biliar
Smil amoxicilina - cido clavulnico ms
PSEUDOMONAS AERUGINOSA
APLICACIONES TERAPUTICAS
NEUMONA AGUDA DE LA COMUNIDAD GRAVE c/ Internacin en UTI + F. riesgo para P. Aeruginosa NEUMONA INTRAHOSPITALARIA c/ F. riesgo para P. Aeruginosa SEPSIS INTRAHOSPITALARIA: Foco abdominal: peritonitis secundarias (+ metronidazol) Foco piel y pb: herida quirrgica (+ clindamicina) INFECCIONES GRAVES DE PIEL Y PARTES BLANDAS: Pie diabtico Free Powerpoint Templates Page 31 Colangitis tras instrumentacin
No es exagerado afirmar que estamos reingresando en una era pre-antibitica, con numerosas infecciones nosocomiales provocadas por Gram (-) resistentes a todos los antimicrobianos conocidos
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Bibliografa Goodman & Gilman: Las bases farmacolgicas de la terapetica. Ao: 2006 - 11va edicin consultada
Antibiticos betalactmicos. Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona, Espaa. 2008 Elsevier Antibiticos betalactmicos I y II Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. How antibiotics kill bacteria: from targets to networks. NATuRe RevIeWS | Microbiology VOLUME 8 | JUNE 2010 A Common Mechanism of Cellular Death Induced by Bactericidal Antibiotics. September 2007 Sndrome de Stevens-Johnson: a propsito de un caso de fiebre y erupcin cutnea Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Albacete, Espaa septiembre de 2011 Consenso SADI-SATI-INE-ADECI. Gua para el manejo racional de la antibioticoterapia en la Unidad de Terapia Intensiva. Rev Panam Infectol 2008 Documento de Consenso (SEMES-SEMICYUC) Recomendaciones del manejo diagnsticoteraputico inicial y multidisciplinario de la sepsis grave en los Servicios de Urgencias Hospitalarios Hospital Universitario de Valme.Emergencias 2007;19:260-272 Consenso Argentino Intersociedades para el manejo de la infeccin del tracto urinario. Rev Panam Infectol 2007 CONSENSO DE ENDOCARDITIS INFECCIOSA. REV.ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, 2002 PRIMER CONSENSO DE DIAGNOSTICO, TRATAMIENTO Y PREVENCION DE LAS ENFERMEDADES DE TRANSMISION SEXUAL COMISION DE SIDA Y ETS DE LA Free Powerpoint Templates Page 33 SOCIEDAD ARGENTINA DE INFECTOLOGIA 11 DE NOVIEMBRE 2011