BIOQUIMICA HUMANA

Biosntesis y metabolismo de hormonas esteroides y vitamina D

OBJETIVOS
Al finalizar el estudio de esta clase Ud. deber ser capaz de:

Reconocer las estructuras de las diferentes hormonas esteroideas, su origen biosinttico, rganos blancos y efectos fisiolgicos Describir la biosntesis de las principales hormonas esteroideas: mineralocorticoides, glucocorticoides y hormonas sexuales Describir la histologa del testculo, la regulacin del eje hipotlamo-hipfiso-testicular y la biosntesis de andrgenos, el transporte y catabolismo de dichos esteroides Describir la histologa del ovario, la regulacin del eje hipotlamo-hipfiso-ovrico, y la biosntesis de estrgenos y progesterona, el transporte y catabolismo de dichos esteroides y sus variaciones a lo largo del ciclo menstrual

Describir la histologa de la corteza adrenal, la regulacin del eje hipotlamo-hipfisoadrenal y la sntesis de glucocorticoides, la regulacin de la biosntesis de mineralocorticoides (sistema renina-angiotensina), y el transporte y catabolismo de dichas hormonas corticales.

Describir las patologas asociadas con la hipo/hiper funcin de la corteza adrenal en relacin con la produccin de glucocorticoides. Explicar el camino biosinttico y las funciones asociadas a la vitamina D.

HORMONAS ESTEROIDEAS

Las hormonas esteroideas son derivados del colesterol y por lo tanto formadas por el ciclopentanoperhidrofenantreno, compuesto por tres anillos de 6 carbonos (Ilamados A, B y C) y uno de 5 carbonos (D). A este ciclo se le pueden agregar dos metilos en las posiciones C10 (metilo C19) y C13 (metilo C18) o una cadena lateral en C17. (Figura 1). Los grupos metilos C19 y C18 se proyectan sobre el plano de los anillos y se usan como punto de referencia en la nomenclatura. Los sustituyentes que se orientan en el mismo plano se denominan cis o beta y los que se orientan en el otro sentido se nombran como trans o alpha. Las hormonas esteroideas se agrupan en 3 familias de acuerdo al nmero de metilos y si llevan o no cadena lateral (Figura 1): A) C21 grupo pregnano: poseen metilos C19,C18 y cadena lateral C21, comprenden los glucocorticoides, mineralocorticoides y progesterona. B) C19 grupo androstano: poseen metilos C19 y C18, entre ellos figuran los andrgenos. C) C18 grupo estrano: solo posee metilo C18, derivan de este grupo los estrgenos, los cuales adems poseen un anillo A aromtico.

Figura 1: Clasificacin de esteroides y estructura del colesterol.

Las hormonas esteroideas tienen funciones muy diversas y son sintetizadas en diferentes glndulas endcrinas como se muestra en el cuadro 1.

ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LAS PRINCIPALES HORMONAS ESTEROIDEAS

BIOSNTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS El colesterol es el precursor obligado en la sntesis de hormonas esteroideas. Las fuentes celulares de colesterol son: sntesis celular de novo, lipoprotenas plasmticas transportadoras de colesterol, gotas citoplasmticas de steres de colesterol que actan a modo de reservas intracelulares. El paso limitante en el camino biosinttico del colesterol corresponde a la produccin irreversible de mevalonato catalizada por la enzima -hidroxi-metil-glutaril coenzima A (CoA) reductasa (HMG CoA reductasa). La actividad de esta enzima se encuentra altamente regulada por el aporte de colesterol dietario, por un mecanismo de inhibicin

alostrico va mevalonato, y por la accin conjunta de quinasas y fosfatasas. En las clulas esteroidognicas existe un equilibrio entre el colesterol libre y los steres de colesterol. Dicho equilibrio es regulado por la enzima acilCoA colesterol aciltransferasa que esterifica al colesterol (ACAT), y por la enzima colesterol ster hidrolasa o esterasa que cataliza la reaccin inversa. (Se sugiere el repaso de la Unidad de colesterol que se dict previamente.) El primer paso en la biosntesis de hormonas esteroideas es el transporte del colesterol a la mitocondria, mediado primeramente por la protena StAR (steroidogenic acute regulatory protein). Las clulas esteroidognicas, en respuesta al estmulo hormonal trfico, sintetizan una protena citoplasmtica precursora de StAR de 37KDa. Este precursor se asociara a protenas chaperonas que impediran el plegado y consecuentemente, su transporte hacia la mitocondria. La protena de 37KDa sera entonces incorporada a esta organela subcelular a travs de su interaccin con un receptor especfico presente en la membrana externa mitocondrial. Posteriormente, se formaran puntos de contacto entre las membranas externa e interna de la mitocondria, y ocurrira el primer evento de clivaje, obtenindose una forma intermediaria de la protena StAR de 32KDa. Esta fusin de membranas, facilitara el transporte del colesterol hacia la membrana interna mitocondrial. Finalmente, las membranas se fusionaran, y la protena de 32KDa sufrira un segundo clivaje originndose un producto de 30KDa incapaz de participar en el transporte de colesterol. As, el ingreso de colesterol en la mitocondria, estara controlado a travs de la contina sntesis y procesamiento de StAR, y la formacin de sitios de contacto entre las dos membranas de la organela (Figura 2).

Figura 2: Transporte de colesterol hacia la matriz mitocondrial. Mecanismo de accin de StAR.

Adems de la protena StAR, existe otro importante grupo de protenas involucradas en la regulacin de la produccin de hormonas esteroideas, entre las cuales podemos citar a un transportador proteico de colesterol (SCP2), que moviliza dicho compuesto desde las gotas lipdicas citoplasmticas a la mitocondria, un polipptido activador de la esteroidognesis (SAP), una protena inductora de la esteroidognesis (SIP) y la protena traslocadora (TSPO) presente en altas concentraciones en la membrana mitocondrial externa de tejidos esteroidognicos.

Las enzimas e intermediarios involucrados en el camino biosinttico de las hormonas esteroideas se encuentran esquematizados en la Figura 3.

Figura 3: Camino biosinttico de las hormonas esteroideas. La pregnenolona (21 tomos de C) da origen a la progesterona, que no slo tiene accin por s misma como hormona sexual femenina, sino que tambin permite sintetizar todas las hormonas esteroideas: 1) las hormonas suprarrenales con 21 tomos de C (aldosterona y cortisol); 2) las hormonas sexuales masculinas (andrgenos) con 19 tomos de C a nivel suprarrenal testicular y ovrico (dehidroepiandrosterona-DHEA, androstenediona, testosterona y dihidrotestosterona- cuadro celeste), y 3) hormonas sexuales femeninas (estradiol, estrona y estriol, en rosa) con 18 tomos de C a nivel ovrico.

Como se explic ms arriba, el primer paso de la biosntesis de hormonas esteroides sucede en la membrana interna mitocondrial. Dicha biosntesis involucra la conversin del colesterol a pregnenolona, catalizada por un complejo multienzimtico dependiente del citocromo P-450 que escinde la cadena lateral del colesterol (desmolasa o P450scc) entre los carbonos 20 y 22. En el retculo endoplasmtico liso, la pregnenolona puede seguir dos caminos diferentes: 4 o 5. Esta terminologa designa la posicin que el enlace insaturado mantiene durante la transformacin de los intermediarios. As, la pregnenolona puede ser sustrato de la enzima 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa 5-4 isomerasa (3-HSD) dando origen a la progesterona a travs del camino 4. Pero tambin, la pregnenolona puede seguir la va 5 obtenindose primeramente 17-Hidroxipregnenolona por accin de la enzima 17hidroxilasa. Las transformaciones qumicas en las cuales participarn la progesterona y la 17hidroxipregnenolona dependern de cada glndula esteroidognica en particular. Dado que las distintas enzimas esteroidognicas se encuentran algunas en la mitocondria y otras en el retculo endoplsmico liso (Figura 3), habr un movimiento de lanzadera repetido de sustratos, dentro y fuera de la mitocondria.

Hidroxilaciones mediadas por el citocromo p450 Las reacciones de hidroxilacin juegan un rol muy importante en la sntesis de colesterol, hormonas esteroideas y sales biliares y requieren NADPH y O2. Uno de los tomos de O2 queda unido al esteroide formando el grupo hidroxilo y el otro forma agua como se muestra en el esquema:

Las enzimas que catalizan este tipo de reacciones se llaman monooxigenasas, y en particular en la sntesis de esteroides se las denomina citocromo P-450 y poseen un grupo prosttico hemo. La hidroxilacin requiere la activacin del O2. A pesar de ser reacciones de oxidacin, este proceso involucra al NADPH. El NADPH transfiere los electrones a una flavoprotena que a su vez los transfiere a una protena que no posee grupo prosttico hemo, llamada adrenodoxina. La adrenodoxina transfiere los electrones de a uno para reducir el hierro frrico (Fe+++) del P450 a ferroso (Fe++) (Figura 4). Al incorporar este electrn, el citocromo P450 puede unir la molcula de O2. Cuando se pega el O2, la adrenodoxina cede el otro electrn, el cual conduce al clivaje de la molcula de O2. Uno de los tomos de O2 es protonado para formar agua y el otro

permanece como un intermediario altamente reactivo unido al hierro. Este intermediario reacciona con el esteroide el cual se hidroxila y el hierro retorna a su estado frrico (Fe+++)

Figura 4: Mecanismo de accin del citocromo P450 en la biosntesis de esteroides

Transporte plasmtico de hormonas esteroides En cada seccin se detallar el transporte especfico de cada hormona esteroide. Sin embargo, es necesario recordar que dada su caracterstica lipoflica, gran porcentaje de estas hormonas circula unida a protenas, mientras que la fraccin libre de la hormona es activa.

Catabolismo El catabolismo es principalmente heptico. El objetivo es aumentar la solubilidad en agua del esteroide a travs de su conjugacin entre otros con el cido glucurnico. De esta manera, el esteroide conjugado puede ser eliminado por orina.

BIOSNTESIS DE ESTEROIDES EN EL TESTCULO Y SU REGULACIN

HISTOLOGA Y FUNCIN Los testculos (gr. orchis o didymis) son glndulas endcrinas productoras de andrgenos y factores, que proporcionan el medio adecuado para el desarrollo de la espermatognesis. En los mamferos, los testculos se encuentran de a pares ubicados fuera del abdomen, en el escroto, y rodeados por una cpsula de tejido conectivo, la tnica albugnea. Desde la tnica albugnea se extiende un engrosamiento hacia el interior del rgano, el mediastino testicular o cuerpo de Highmore, del cual emergen tabiques de tejido conectivo que separan el tejido glandular en 200-300 lobulillos testiculares. Cada lobulillo contiene varios tbulos seminferos, representantes del compartimiento productor de espermatozoides del testculo. Los tbulos seminferos poseen un dimetro aproximado de 200-250m con longitudes que varan segn la especie. La pared de los tbulos seminferos est compuesta por cuatro capas: 1) la membrana basal, 2) clulas mioides responsables de los movimientos peristlticos del tbulo, 3) fibras de colgeno, y la zona ms externa est integrada por clulas endoteliales. Por dentro de la membrana basal, los tbulos se encuentran revestidos por un epitelio estratificado que contiene dos tipos de clulas: las denominadas clulas de sostn, nodrizas o de Sertoli, y las clulas espermatognicas que comprenden espermatogonias, espermatocitos primarios y secundarios, espermtides y espermatozoides. Los tbulos seminferos se continan en tbulos rectos que desembocan en la rete testis, un sistema de conductillos ubicado en el mediastino. El intersticio, que rodea los tbulos seminferos, contiene a las clulas intersticiales o de Leydig, que presentan funcin endcrina y, por ende, producen andrgenos como testosterona (Figura 5).

Figura 5: Corte histolgico del testculo. ST: tbulos seminferos

Clulas de Leydig: Las clulas de Leydig se encuentran generalmente agrupadas en cmulos relacionados con capilares o bien cercanos a la pared de los tbulos seminferos. Son clulas poligonales o fusiformes, con un dimetro de 8-12 m, que presentan a menudo proyecciones que fueron descriptas por algunos autores como filapodios o microvellosidades. Su ncleo es grande y redondo, y presenta uno o dos nucleolos prominentes. El citoplasma acidfilo, contiene lisosomas, peroxisomas, vesculas pinocticas, cuerpos multivesiculares, un retculo endoplasmtico liso y un aparato de Golgi muy desarrollados, y mltiples mitocondrias. Las clulas de Leydig se desarrollan, bajo el estmulo de la LH, a partir de precursores que han sido definidos en la literatura como clulas mesenquimticas, clulas mioides peritubulares y macrfagos. El 95% de la testosterona circulante es producida por las clulas de Leydig. Se cree que la forma activa de la testosterona es la 5-dihidrotestosterona (DHT), y que la especial sensibilidad a la testosterona de ciertos tejidos, se debe a que sus clulas son capaces de reducirla a DHT. En la actualidad es reconocido que las clulas de Leydig sintetizan tambin otras sustancias bioactivas involucradas en la regulacin parcrina y autcrina de la funcin testicular. As, proveen numerosas hormonas y factores potencialmente activos tales como pptidos derivados de la pro-opiomelanocortina (POMC), prostaglandinas, activina, inhibina, neurotransmisores (GABA, glutamato, serotonina) y neuropptidos (NPY, VIP).

EJE HIPOTLAMO-HIPFISO-TESTICULAR Las hormonas LH y FSH son sintetizadas y secretadas por la adenohipfisis en respuesta al estmulo hipotalmico generado por la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH o LHRH). GnRH es un decapptido producido en las neuronas peptidrgicas del rea preptica del hipotlamo, liberado en forma pulstil al sistema porta hipofisario desde las terminales nerviosas de la eminencia media. As, esta hormona llega a la hipfisis en donde interacta con receptores de membrana presentes en los gonadotropos. Las gonadotrofinas hipofisarias actan sobre los testculos promoviendo y estimulando la actividad reproductiva. Mientras que FSH ejerce su accin sobre las clulas de Sertoli regulando la espermatognesis; LH acta sobre las clulas de Leydig induciendo la sntesis de andrgenos (Figura 6). Sin embargo, ambos procesos gonadales son interactivos, requiriendo la integracin y coordinacin entre las distintas poblaciones celulares del testculo. Los andrgenos estimulan el crecimiento y desarrollo de los rganos reproductivos, participan en la expresin de los caracteres sexuales secundarios, inducen y mantienen

el ciclo espermatognico normal, y modulan el comportamiento sexual. Alternativamente, tejidos perifricos tales como el hgado, rin, piel, glndula adrenal y determinados tipos celulares del sistema inmune, son influenciados por andrgenos. A su vez, el hipotlamo y la hipfisis presentan receptores de andrgenos, que participan en la retro-modulacin ejercida por estos esteroides sobre el eje reproductivo.

Figura 6: Eje hipotlamo-hipfiso-testicular

REGULACIN DE LA BIOSNTESIS DE ANDRGENOS Las clulas de Leydig son la principal fuente de hormonas sexuales en el hombre; aunque la corteza adrenal tambin contribuye a los niveles circulantes de estas hormonas como androstenediona y DHEA. Tambin se ha descripto la produccin local de pequeas cantidades de esteroides en el sistema nervioso central (neuroesteroides). El colesterol acta como precursor en la sntesis de andrgenos. Aproximadamente, el 60% del colesterol es producido localmente por las clulas de Leydig, y el resto es aportado por las lipoprotenas plasmticas. La sntesis de andrgenos comienza con la movilizacin de los steres de colesterol localizados en las gotas citoplasmticas como respuesta al estmulo gonadotrfico, siendo ste un punto de regulacin clave en dicho camino biosinttico. Las enzimas e intermediarios involucrados en el camino biosinttico de los andrgenos se encuentran esquematizados en la Figura 7.

La progesterona, originada a travs del camino 4 es transformada en androstenediona por el complejo enzimtico 17 hidroxilasa C17-20 liasa, dependiente del citocromo P450 (P-450c17). Pero tambin, la pregnenolona puede seguir la va 5 obtenindose primeramente dehidroepiandrosterona por accin del complejo P-450c17 y luego, por isomerizacin, androstenediona. El paso final en la sntesis de testosterona est regulado por la enzima microsomal 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17HSD), que cataliza la conversin de androstenediona a testosterona. Dicha reaccin es reversible siendo su direccin regulada por la concentracin de sustrato y producto. Esta enzima posee dos sitios activos y presenta mltiples isoformas.

Figura 7: BIOSNTESIS DE ANDRGENOS TESTICULARES. (1) complejo enzimtico que escinde la cadena lateral del colesterol, (2) 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa/4-5 isomerasa, (3) 17-hidroxilasa. 4: 17,20 liasa, (5) 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

La principal regulacin fisiolgica de la sntesis testicular de andrgenos es ejercida por la adenohipfisis a travs de la secrecin pulstil de LH; aunque otras hormonas y factores producidos localmente, tambin estaran involucrados en este proceso mediante un control autcrino y/ parcrino entre las clulas de Leydig y los restantes componentes testiculares. La accin estimulatoria de la LH sobre la produccin de andrgenos se ejerce a travs de su unin a receptores especficos ubicados en la membrana de las clulas de Leydig. Dicha interaccin ligando-receptor induce un cambio conformacional en la protena G, que activa una adenilato ciclasa, dependiente de GTP y Mg+2, ocasionando un aumento en la sntesis de AMPc. El AMPc obtenido se une a la subunidad regulatoria de una PKA con la subsiguiente liberacin de la subunidad cataltica de la misma. Esta subunidad cataltica activa, fosforila protenas intracelulares, en sus residuos de treonina y serina, que intervienen en la sntesis de esteroides regulando la expresin gnica y traduccin de enzimas claves del proceso. Si bien la funcin del AMPc como segundo mensajero en la accin de LH se encuentra bien establecida, recientemente se han descripto mensajeros alternativos y respuestas rpidas, que involucran cambios en el flujo inico transmembrana, depsitos intracelulares de calcio, actividad de la protena calmodulina, y alteraciones en el metabolismo y recambio de fosfolpidos. La FSH ejerce tambin un efecto modulatorio sobre la actividad de las clulas de Leydig Trabajos recientes sugieren que FSH estimula la sntesis y/o secrecin de un factor en las clulas de Sertoli. Este factor estimula el efecto de LH sobre la actividad de las enzimas 3-HSD y citocromo P450 17-hidroxilasa, y consecuentemente, sobre la sntesis de andrgenos. Por otra parte, otras hormonas hipofisarias como la prolactina y adrenocorticotrofina (ACTH) seran capaces de influenciar el estado funcional de estas clulas esteroidognicas. Adems, la produccin endgena de esteroides en la clula de Leydig regula la expresin de enzimas involucradas en la biosntesis de testosterona.

TRANSPORTE DE LOS ANDRGENOS Como consecuencia de su hidrofobicidad, la testosterona es transportada en sangre unida, en su mayor parte, a protenas. El principal transportador, es una -globulina denominda -globulina fijadora de hormona sexuales (SHBG). La albmina srica acta tambin como un transportador inespecfico de testosterona.

Las clulas de Srtoli producen una protena transportadora de andrgenos conocida como ABP (androgen binding protein), que sirve para transportar la testosterona en el fludo luminal de los tbulos seminferos del testculo. Slo una pequea porcin de la testosterona en sangre permanece libre. Esta porcin puede atravesar rpidamente las membranas celulares y por ello es la forma activa desde el punto de vista biolgico.

CATABOLISMO DE LOS ANDRGENOS Los niveles sricos de testosterona resultan de un balance entre la produccin de esta hormona y su desaparicin de la circulacin va excrecin y transformacin metablica. Algunos esteroides se excretan libres. Sin embargo, el catabolismo y excrecin de la mayora de los andrgenos, involucra la inicial transformacin de los mismos en compuestos de mayor solubilidad en agua a travs de su conjugacin con glucurnidos y sulfatos en la posicin 3 17. Con excepcin de los esteroides fenlicos, las reacciones catablicas son reductivas y ocurren mayoritariamente en el hgado; aunque la prstata y la piel tambin contribuyen significativamente al metabolismo degradativo de los andrgenos. Los 3-hidroxiesteroides aparecen principalmente conjugados como glucurnidos; mientras que, la mayora de los 3-hidroxiesteroides son excretados en forma de sulfatos. Una gran parte de los metabolitos de los andrgenos son eliminados a travs de la orina. Los compuestos 3-hidroxi-5-androstano-17-ona (androsterona) y 3-hidroxi-5-androstano-17-ona (etiocolanolona) son los metabolitos urinarios ms abundantes excretados mayoritariamente como glucurnidos. Sin embargo, las transformaciones metablicas no siempre estn asociadas con una disminucin en la actividad biolgica. La metabolizacin de la testosterona a travs de la 5-reduccin irreversible origina DHT, y una notoria amplificacin de sus acciones biolgicas. A su vez, la DHT puede ser metabolizada a 5-androstano 3/, 17-diol (Diol) por accin de las enzimas 3/ hidroxi-esteroide xido reductasa, que requieren nicotinamida-adenina-dinucletido fosfato reducido (NADPH) como cofactor (Figura 8). En testculos inmaduros y pberes, se describe una importante actividad de las enzimas 5-reductasa y 3-hidroxiesteroide xido-reductasa, sintetizndose metabolitos 5reducidos tales como Diol. En el caso de especies fotoperidicas, a travs de 5reduccin se obtienen concentraciones importantes de compuestos 5-reducidos de funcin desconocida. Por otro lado, la testosterona y la androstenediona son interconvertibles va 17-HSD. Testosterona y androstenediona pueden estar sujetas a hidroxilaciones, pero dichas reacciones no contribuyen significativamente al metabolismo

general. No obstante, estas hormonas pueden actuar como sustratos durante la aromatizacin a estrgenos ocurrida en gnadas, cerebro y algunos tejidos perifricos.

Figura 8: Metabolismo de la testosterona

BIOSINTESIS DE ESTEROIDES EN EL OVARIO Y SU REGULACION.

HISTOLOGA Y FUNCIN El ovario humano es una glndula endcrina cuyo peso y tamao vara durante el ciclo menstrual. Est formado por varias estructuras, que estn ligadas a la sntesis de distintas hormonas sexuales. Por ello, resulta conveniente efectuar un breve repaso histolgico. Durante la edad reproductiva, la composicin estructural del ovario y su actividad hormonal estn en continuo cambio. Normalmente, el ovario est cubierto por un epitelio germinal (ver Figura 9) del que nacen los folculos primordiales. Estos estn compuestos por una membrana basal, clulas granulosas y un pequeo oocito. A partir de los folculos primordiales se forman los folculos

preantrales, debido a la proliferacin de las clulas de la granulosa. Cuando el folculo preantral alcanza a tener 6-7 capas de clulas granulosas, la teca interna aumenta de tamao y comienza la formacin de la cavidad antral. En ausencia de estimulacin gonadotrfica apropiada, los folculos no pasan del estado antral temprano y se vuelven atrsicos. Los folculos preantrales crecen a antrales, compuestos en su pared por la teca externa, teca interna y granulosa, y ya contienen el fluido folicular. Antes de la ovulacin se llaman foliculos de Graaf midiendo 2-2.5 cm. Los folculos son el sitio de mayor produccin de estrgenos. Producida la ovulacin, se forma primero un cuerpo hemorrgico y luego el cuerpo lteo, que se caracteriza por producir progesterona. Si no se produce la fecundacin y embarazo, el cuerpo amarillo dura unos 14 das y se convierte en tejido fibroso, llamndoselo corpus albicans. Este mecanismo se denomina lutelisis.

Figura 9: Etapas del desarrollo folicular

El ovario cumple dos funciones esenciales para la reproduccin: 1) produce y libera un vulo cada 28-30 das, y 2) sintetiza y secreta a la sangre las hormonas sexuales femeninas: estrgenos y progesterona, adems de cierta cantidad de andrgenos, y de otras sustancias no esteroides (inhibina, activina). Cerca de 400 vulos maduros

son producidos durante la vida de una mujer, aunque muchsimos ms son los folculos que nunca llegan al estadio maduro.

EJE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC)-HIPFISO-GONADAL El control del crecimiento folicular es debido a varios factores. Al principio, la estimulacin del crecimiento de los folculos primordiales hasta la etapa de folculos preantrales parece no depender de las gonadotrofinas hipofisarias: hormona folculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). En cambio, las clulas granulosas desarrolladas poseen receptores para FSH. La unin de FSH a su receptor estimula la sntesis de la enzima aromatasa que convierte a los precursores andrognicos en estradiol. As, la accin concertada de FSH y estradiol sobre los folculos pequeos estimula su crecimiento hasta el grado de folculo antral. Asimismo, la accin concertada de FSH y estradiol induce la sntesis de receptores de hormona luteinizante (LH) en las clulas granulosas. Existen tambin receptores para LH en las clulas de la teca, intersticiales y obviamente, en las del cuerpo lteo. Por consiguiente, la accin de LH sobre: 1- las clulas de la teca estimula la sntesis y secrecin de andrgenos, 2- las clulas de la granulosa, la secrecin de estrgenos y 3- las clulas del cuerpo lteo, la secrecin de progesterona.

Biosntesis de estrgenos: Las hormonas esteroides ovricas se originan a partir del colesterol, el cual est presente en la glndula como colesterol libre o esterificado con cidos grasos. El colesterol a su vez proviene de la captacin por el ovario de las lipoprotenas circulantes ricas en colesterol (LDL, HDL) o bien puede ser sintetizado in situ a partir del acetato. El primer paso en la biosntesis es comn con las otras glndulas endcrinas, descripto previamente. Est controlado por la hormona LH hipofisaria por un paso mediado por la unin de la LH a su receptor, sntesis de AMP cclico y activacin por el AMP cclico de la protena quinasa A. Esta ltima promueve la fosforilacin de una protena que transporta el colesterol desde sus depsitos intracelulares hacia la mitocondria, donde es convertido en pregnenolona por la enzima dependiente del citocromo P450 llamada desmolasa o P450scc. La pregnenolona formada en esta va puede convertirse en progesterona o 17 hidroxipregnenolona (Figura 3 y Figura 9). La conversin de pregnenolona a progesterona ocurre por intermedio de 2 enzimas: la 3-ol deshidrogenasa 4-5 isomerasa (abreviada como 3-HSD en la Figura). La pregnenolona puede, adems, convertirse en 17-hidroxipregnenolona al actuar una 17-hidroxilasa o P45017OH

(enzima microsomal que requiere NADPH, como todas la hidroxilasas de los tejidos esteroidognicos). La progesterona no puede convertirse como tal en andrgenos (los precursores de los estrgenos) sino que tambin debe 17 hidroxilarse a 17hidroxiprogesterona por la P45017OH, en forma similar a la pregnenolona. Ahora, tenemos los dos productos: la 17-hidroxiprogesterona y la 17-hidroxipregenolona. La 17 hidroxilacin es un mecanismo que provoca el corte la cadena lateral, y que convierte a los compuestos de 21 tomos de carbono en andrgenos de 19 carbonos. As, a partir de la 17-hidroxiprogesterona se forma androstenediona, mientras que a partir de la 17-hidroxipregnenolona se origina la dehidroepiandrosterona (DHEA). Ambos son andrgenos dbiles, y se pueden convertir en testosterona, en forma directa la androstenediona por accin de la 17-hidroxiesteroide

deshidrogenasa/reductasa (17 beta-HSO en la Figura 9). La DHEA necesita convertirse primero en androstenediona para formar testosterona. La sntesis de andrgenos en el ovario ocurre en la teca, siendo la misma estimulada por la LH hipofisaria. La conversin de andrgenos a estrgenos es catalizada por la enzima aromatasa. La estrona se sintetiza a partir de la androstenediona, y el estradiol a partir de la testosterona. La aromatasa o P450arom, de las clulas granulosas est estimulada por la FSH, y el estradiol as formado puede en parte ingresar al fluido folicular, o en su mayora pasar a sangre y ser secretado a la periferia por medio de la vena ovrica. La teca tambin secreta andrgenos a la sangre, preferentemente la androstenediona que es un andrgeno dbil.

Figura 10: Rutas biosintticas en el ovario

Se ha postulado la teora de las 2 clulaspara explicar la formacin del estradiol en el folculo. De acuerdo a esta hiptesis, la LH acta sobre las clulas de la teca

interna estimulando la sntesis de andrgenos (Figura 11). Esta sntesis ocurre porque las clulas tecales poseen receptores que unen LH, activndose la adenilato ciclasa y la sntesis de AMP cclico, el cual por activacin de protena quinasa A y fosforilaciones pregnenolona, estimulan por los la conversin de colesterol en pregnenolona. se transforma La en

pasos

detallados

anteriormente,

androstenediona y en menor grado testosterona. Estas hormonas difunden a travs de la membrana basal que separa las clulas de la granulosa de las tecales, y aunque una pequea cantidad de las mismas entra al fluido antral, la mayora se aromatiza a estradiol en las clulas de la granulosa. Las clulas de la granulosa, a su vez, poseen receptores para FSH, estimulndose all la sntesis de AMP cclico, el cual estimula la aromatasa responsable de la conversin de andrgenos en estrgenos, como se observa en la Figura 11. Como se dijo anteriormente, la FSH es responsable de la diferenciacin y desarrollo de los folculos. De esta manera, las acciones de la LH y FSH se complementan actuando sobre dos tipos celulares diferentes (teca y granulosa), conducentes a la sntesis final del estradiol.

Figura 11: TEORA DE LAS 2 CLULAS

Regulacin de la aromatasa La enzima aromatasa es clave en la sntesis de estrgenos ovricos y extraovricos. En el caso del ovario, la FSH induce la transcripcin del gen de la aromatasa. El mecanismo es genmico, como se detalla en la Figura 12. La FSH se une a su receptor de membrana, lo cual resulta en la activacin de la adenilato ciclasa va la activacin del sistema de la protena G. La estimulacin de la sntesis del AMP cclico activa la PKA, y aunque los eventos posteriores estn en discusin, el CREB (cAMP response element binding protein) parece estar involucrado. El factor esteroidognico 1 (SF-1) y el CREB se unen a un sitio de reconocimiento especfico del gen de la aromatasa (llamado CYP19 ) y estimulan la transcripcin del ARNm.

Figura 12: Regulacin de la expresin de aromatasa por FSH

Biosntesis de estrgenos extraovricos: En la mujer postmenopusica y en hombres ancianos, el principal sitio de biosntesis de estrgenos es extraovrico, ocurriendo principalmente en tejido adiposo glteofemoral y mamario. Los estrgenos en este tejido derivan de los andrgenos suprarrenales, ovricos o testiculares que actan como precursores. La aromatasa encargada de convertirlos en estrgenos, tiene una regulacin totalmente distinta a la del ovario ya que aqu la FSH no juega ningn papel. Relevancia en Cncer de Mama: en el tejido estromal que rodea al tumor mamario la prostaglandina PGE2 producida por el epitelio tumoral, fibroblastos del tumor y/o macrfagos infiltrantes estimulan a la enzima aromatasa con la consiguiente

produccin local de estrgenos. Este mecanismo conduce al crecimiento continuo y desarrollo del tumor mamario.

Biosntesis de progesterona: La progesterona es producida y secretada por el cuerpo lteo porque sus clulas no contienen enzimas que la metabolicen a otras hormonas esteroides.

Transporte plasmtico de esteroides ovricos: Luego de ser liberados a la circulacin, los esteroides ovricos se unen a protenas plasmticas. El estradiol se liga vidamente a la SHBG en un 37 % y con mucha menor afinidad pero en mayor proporcin (61%) a la albmina. El 2% restante circula libre. La SHBG se sintetiza en el hgado, y su sntesis se estimula por los estrgenos e inhibe por los andrgenos, de manera que sus niveles son el doble en mujeres que en hombres. La progesterona se une fuertemente a la CBG o transcortina (la protena que tambin une cortisol) y dbilmente a la albmina. Los porcentajes de unin correspondientes a la progesterona son: 20% a CBG, 2.5 % libre y el resto a albmina.

Catabolismo de los estrgenos y progesterona: El estradiol circulante es captado por el hgado donde se convierte en estrona por la accin de la 17--hidroxiesteroide deshidrogenasa (17betaHSO). En pequea proporcin la estrona se escapa a la circulacin donde puede actuar en sus clulas blanco ya que es un estrgeno dbil. Sin embargo, la mayora de la estrona se metaboliza a estriol (un metabolito urinario muy importante) (Figura 13).

Figura 13: Catabolismo de los estrgenos

En orina se excretan los derivados conjugados de los estrgenos, a saber: estrona sulfato, estriol-3-sulfato y estriol-16-glucurnido. Las conjugaciones con acido sulfrico y glucurnico se producen en el hgado y convierten a los estrgenos en formas solubles aptas para su excrecin urinaria. La progesterona sintetizada en el ovario desaparece rpidamente de la circulacin, ya que su vida media es de solamente 5 minutos. Es captada en el hgado, donde se reduce a pregnandiol (pregnano-3 , 20 -diol) por la accin de las enzimas 5 reductasa y 20 reductasa. El pregnandiol se conjuga con cido glucurnico y el pregnandiol glucurnido es el principal metabolito de la progesterona hallado en orina y cuya determinacin tiene importante significado clnico para diagnstico de la ovulacin y de embarazo. (Figura 14). Otro metabolito importante de la progesterona es la 20 -hidroxiprogesterona, pero que posee solamente un quinto de la actividad biolgica de su precursor.

PROGESTERONA

PREGNANDIOL (3 -pregnano-3 :20 -diol)

Figura 14: El pregnandiol como catabolito de la progesterona.

Variaciones hormonales durante el ciclo menstrual

El ovario secreta estrgenos, progesterona y andrgenos. Su sntesis y secrecin est gobernada por las gonadotrofinas hipofisarias (Figura 15). En el ciclo menstrual normal, ambas FSH y LH comienzan a aumentar en plasma en los das previos a la menstruacin. Las concentraciones de FSH son mayores que las de LH y son mximas durante la primera mitad de la fase folicular, para mostrar un pico durante la ovulacin y luego disminuir durante la fase luteal o secretoria. Las concentraciones de LH aumentan gradualmente durante la fase folicular y presentan un gran pico que dura 1-3 das en la mitad del ciclo, con posterior declinacin en la fase luteal. Las

determinaciones frecuentes de LH srica muestran que su secrecin es pulstil, debida a la secrecin pulstil del factor liberador hipotalmico GnRH. Con relacin a las variaciones del estrgeno biolgicamente activo, el estradiol (Figura 15), sus niveles plasmticos en la primera parte de la fase folicular son bajos, menores que 50 pg/ml de plasma para subir rpidamente a 200-300 pg/ml el da del pico de LH o precedindolo. Este aumento se correlaciona con el aumento de tamao del foliculo preovulatorio. Luego de la ovulacin, los niveles bajan, aunque se produce un segundo pico en la mitad de la fase luteal debida a la secrecin estrognica por el cuerpo amarillo. Los niveles de estradiol caen abruptamente antes de la menstruacin. Durante toda la fase folicular, los niveles de progesterona son bajos, menores a 1 ng/ml (Figura 15), subiendo luego de la ovulacin debido a la gran secrecin de la misma por el cuerpo amarillo. Alcanza un plateau de 20 ng/ml en la mitad de la fase luteal, para descender abruptamente antes de la menstruacin. La determinacin de la concentracin plasmtica de progesterona es un valioso signo de ovulacin cuando su concentracin supera los 5 ng/ml de plasma.

Figura

15:

Variaciones

hormonales

en

el

ciclo

menstrual

femenino

BIOSINTESIS DE ESTEROIDES EN LA CORTEZA SUPRARRENAL Y SU REGULACIN

En 1929 ya existan evidencias sugiriendo que las suprarrenales producan factores con importancia fundamental para mantener la vida. La corteza suprarrenal, por medio de sus hormonas, regula el metabolismo intermedio y el balance hidroelectroltico, mientras que la mdula, que se encuentra en el centro del rgano, es parte del sistema nervioso y sintetiza catecolaminas. Morfolgicamente, en la corteza suprarrenal se distinguen tres zonas. La zona glomerulosa o externa, es la zona donde se sintetizan los mineralocorticoides, entre los que se encuentra la aldosterona. La zona fascicular o media constituye la mayor parte de la corteza; sus clulas se ordenan en columnas y en ella se sintetizan los glucocorticoides siendo el principal en el hombre, el cortisol. Por ltimo, la zona reticular o interna donde las clulas se disponen irregularmente produciendo principalmente esteroides sexuales.

Figura 16: Esquema histolgico de la glndula suprarrenal y compartimentalizacin de la sntesis de esteroides

BIOSNTESIS DE ESTEROIDES EN LA SUPRARRENAL:

Zona fasciculada-Glucocorticoides (grupo prengano C21) Los glucocorticoides son el cortisol en el hombre, primates y algunas especies animales (perro, gato, cobayo, etc.) y la corticosterona, secretada principalmente por los roedores. El hombre secreta entre 15 y 30 mg diarios de cortisol. El cortisol proviene del colesterol (Figura 3). En los pasos de la biosntesis intervienen enzimas dependientes del citocromo P450. El primer paso consiste en el clivaje de la cadena lateral del colesterol para formar pregnenolona mediante la colesterol desmolasa o P450scc. Luego ocurre una hidroxilacin en C17 en la cual interviene la 17-hidroxilasa (P45017OH) y una 3 -deshidrogenacin e isomerizacin para formar 17-hidroxiprogesterona. Posteriormente suceden dos y

hidroxilaciones sucesivas (C21 y C11) llevadas a cabo por la 21 hidroxilasa (P450 11-hidroxilasa (P450
11OH,

21OH)

modernamente llamada CYP11B). En la rata no ocurre la 17

hidroxilacin y el producto final es la corticosterona. La 3 HSD, la 17 hidroxilasa y la 21 hidroxilasa son enzimas del reticulo endoplasmtico mientras que la 11 -hidroxilasa es una enzima mitocondrial, lo que supone un movimiento de lanzadera repetido de sustratos, dentro y fuera de la mitocondria. Zona glomerulosa- Mineralocorticoides (grupo prengano C21) De los mineralocorticoides, el ms activo es la aldosterona, de la cual el hombre secreta 0,07-0,2 mg por 24 horas. Los mineralocorticoides se forman a partir de la progesterona, la cual proviene de la pregnenolona (Figura 3). En la zona glomerulosa no se expresa la 17 hidroxilasa del retculo endoplasmtico liso, por lo que la progesterona es hidroxilada en C21 para formar 11-Desoxicorticosterona (DOC) que es un mineralocorticoide activo de accin similar a la aldosterona pero 20 veces menos potente. La hidroxilacin siguiente en C11 produce corticosterona que tiene actividad de glucocorticoide y es un

mineralocorticoide dbil. La DOC y la corticosterona pueden hidroxilarse en posicin 18 formando la 18-hidroxi-DOC y la 18-hidroxicorticosterona. La sntesis de la aldosterona proviene de la corticosterona por 18-hidroxilacin seguida de deshidrogenacin. En el organismo, la aldosterona se encuentra como un hemiacetal, ya que el aldehdo en C18 no esta libre, sino que reacciona con el grupo alcohol del C11. Existe otra isoenzima mitocondrial con actividad de 11 -hidroxilasa en las clulas de la glomerulosa, responsable de la biosntesis de aldosterona. Como hemos visto, la nomenclatura de la 11 -hidroxilasa que sintetiza cortisol a partir del 11-desoxicortisol es CYP11B1, mientras que la isoenzima que sintetiza aldosterona a partir de 11-

desoxicorticosterona se denomina CYP11B2 o aldosterona sintetasa. Esta enzima adems de actuar como 11 -hidroxilasa, tambin acta como 18-hidroxilasa y luego como 18oxidasa. Por ello, se considera que una vez que la 11-desoxicorticosterona se une a la CYP11B2, este esteroide sustrato queda ligado a la enzima que cataliza las tres conversiones sin que se liberen los intermediarios (es decir, 11-desoxicorticosterona corticosterona 18-hidroxicorticosterona aldosterona)

Zona reticular- Andrgenos (grupo androstano C19) De los andrgenos suprarrenales, el ms importante es la dehidroepiandrosterona, que como compuesto libre y como sulfato, alcanza una tasa de secrecin similar a la del cortisol. Es un andrgeno dbil, pero tendra importancia como producto de la suprarrenal fetal y porque puede originar andrgenos activos. La corteza suprarrenal secreta pequeas cantidades de progesterona (0,4-0,8 mg por da) y trazas de estrgenos. Los andrgenos suprarrenales se forman por ruptura de la cadena lateral de la 17hidroxipregnenoIona y la 17-hidroxiprogesterona, que dan lugar a la

dehidroepiandrosterona y la androstenediona, respectivamente. Esta ltima puede convertirse en testosterona y 11 -hidroxiandrostenediona. La sntesis de estrgenos por la suprarrenal normal es muy limitada. REGULACION DE LA FUNCIN SUPRARRENAL La ACTH (hormona proteica sintetizada en los adenocorticotropos de la hipfisis) regula la funcin y el metabolismo de la glndula suprarrenal, sin embargo hay evidencia experimental de que la suprarrenal posee cierto grado, muy limitado, de autonoma. En la rata, la hipofisectoma provoca la atrofia de las zonas fascicular y reticular, mientras que la zona glomerulosa, que es regulada principalmente por la angiotensina II y por cationes, se ve menos afectada. Regulacin de la secrecin de los glucocorticoides: Est gobernada por la hipfisis y el sistema nervioso central (Figura 17).

Figura 17: Esquema de la regulacin del Eje Hipotlamo-hipofisario-adrenal.

En el hipotlamo, en su ncleo paraventricular, se secretan dos factores liberadores: el factor liberador de corticotrofina o CRF, y la vasopresina. Ambos se cosintetizan en la porcin del nucleo paraventricular llamada parvocelular porque contiene celulas pequeas, en contraposicin con la porcin magnocelular de clulas grandes que sintetizan vasopresina nicamente. La vasopresina del magnocelular no acta como secretagogo de ACTH sino como hormona antidiurtica liberada por el lbulo posterior de la hipfisis. El CRF es un pptido de 41 aminocidos, que libera ACTH de la hipfisis anterior y estimula su sntesis. CRF y la vasopresina se estimulan por estrs y factores que actan sobre el sistema nervioso central, incluyendo agentes qumicos (toxinas bacterianas, metabolitos), factores nerviosos (traumatismos, reflejos), condiciones ambientales (calor, frio, sonido, luz), fenmenos psicolgicos (miedo, dolor, ansiedad, frustracin, fatiga), hemorragia, anoxia, hipoglucemia, etc. Estos estmulos inducen cambios en

neurotrasmisores (serotonina, acetilcolina, catecolaminas), los que a su vez estimulan a las neuronas hipotalmicas productoras de factores liberadores. Los estmulos mencionados activan al eje sistema nervioso-hipfisis-suprarrenal (Figura 17), con el consiguiente aumento de ACTH, la cual, actuando sobre la corteza, aumenta la secrecin de corticoides. Los corticoides a su vez, poseen un efecto de regulacin negativa sobre la secrecin de ACTH. Para ello, actan sobre el hipotlamo, inhibiendo la sntesis y secrecin de CRF y vasopresina, sobre la hipfisis, inhibiendo la sntesis y secrecin de ACTH.

Los niveles de CRF del hipotlamo no son constantes sino que presentan variaciones diarias, que a su vez producen variaciones paralelas en los niveles de la ACTH plasmtica, los cuales preceden a cambios diurnos en los corticoides circulantes. En sujetos normales, el cortisol plasmtico presenta un ritmo circadiano, observndose un nivel mximo antes de despertarse a la maana (5-7 horas); luego los valores decaen hacia la noche, alcanzndose cifras inferiores a los 5 pg por 100 ml a las 22-24 horas. Recientemente se ha comprobado que los ascensos o descensos no son continuos, sino que el cortisol presenta breves pulsos secretorios de 20 a 100 minutos de duracin; estos picos estn precedidos por pulsos secretorios de ACTH, por lo cual se ha denominado a este mecanismo secrecin episdica.

Regulacin de la esteroidognesis por ACTH La accin del ACTH sobre la corteza suprarrenal produce rpidos aumentos de la sntesis y secrecin de esteroides: los niveles plasmticos de corticoides aumentan pocos minutos luego del estrs o administracin de ACTH. El ACTH aumenta el ARN, ADN y la sntesis proteica y actuando crnicamente produce hipertrofia e hiperplasia suprarrenales. Para estimular la sntesis de esteroides, el ACTH se une a receptores de membrana de alta afinidad, activndose la adenilato ciclasa y la produccin de AMP cclico, el cual a su vez activa a la PKA. La PKA activada por un lado estimula la enzima colesterol ester hidrolasa, que hidroliza colesterol esterificado a libre, el cual es apto para ingresar a la mitocondria, por un proceso dirigido por la protena transportadora de colesterol. La PKA tambin activa la sntesis de novo de la protena StAR (steroidogenic acute regulatory protein). ACTH tambin estimula la captacin del colesterol de las lipoprotenas plasmticas como fuente esteroidognica.

Regulacin de la secrecin de mineralocorticoides. La aldosterona, que se produce exclusivamente en la zona glomerulosa, es estimulada por la ACTH en forma aguda y pasajera. Existen otros mecanismos ms importantes que estimulan la secrecin de aldosterona. Por ejemplo, el exceso de sodio en la dieta atrofia a la zona glomerulosa; en cambio, la disminucin de sodio estimula la secrecin de aldosterona, efecto que tambin puede observarse si se aumenta el potasio. El rin

cumple un papel fundamental a travs de las clulas yuxtaglomerulares que elaboran renina. Esta enzima convierte al angiotensingeno, producido en el hgado, en

angiotensina I, que es un decapptido, el cual, a su vez, en el pulmn, es trasformado en

angiotensina II un octapptido activo en la estimulacin de la produccin de aldosterona (Figura 18).

Figura 18: Regulacin de la sntesis de aldosterona por el sistema Renina-angiotensina. El incremento del potasio, la ACTH y la angiotensina II estimulan la sntesis de aldosterona, actuando en la conversin de colesterol a pregnenolona en la zona glomerulosa. Las alteraciones en el balance del sodio actuaran en parte a travs del simptico, activando la produccin de renina (y de esta manera, favoreciendo la sntesis de angiotensina II), pero tambin estimulan directamente los ltimos pasos de la ruta biosinttica de la aldosterona. Las modificaciones circulatorias que incrementan la secrecin de aldosterona (hemorragia, constriccin de la vena cava inferior, cambios vasculares de la hipertensin maligna, insuficiencia cardiaca, etc.) activaran el sistema renina-angiotensina. Es de considerable importancia la accin del sistema nervioso simptico como mediador de ciertos factores en la regulacin de la secrecin de renina. Los cambios posturales (de la posicin horizontal a la vertical), la deplecin de sodio, las hemorragias, etc., que conducen a una disminucin del volumen plasmtico, se acompaan de hiperactividad simptica con liberacin de catecolaminas. Estas ltimas producen constriccin de la arteriola renal

aferente, lo cual lleva a aumentos en la secrecin de renina, responsables a su vez de aumentos en la produccin de aldosterona. TRANSPORTE, CATABOLISMO Y EXCRECIN DE ESTEROIDES El cortisol y la corticosterona circulan en el plasma unidos a una 1-globulina llamada transcortina; en condiciones normales esta protena liga el 77% de estas hormonas, mientras que la albmina une el 15 %, y el 8 % restante viaja libre. Cuando los niveles de cortisol plasmtico, que normalmente son de 10 a 20 pg/ 100 ml, superan los 30-40 pg/ 100

ml, el exceso es trasportado por la albmina. En cambio, la aldosterona, por su condicin de hemiacetal, se une poco a la transcortina, ligndose principalmente a la albmina (45 %), y un 25 % viaja libre. La transcortina es producida en el hgado, proceso estimulado por los estrgenos. En el embarazo, los estrgenos aumentan los valores de cortisol ligado a la transcortina; sin embargo, no hay sntomas de hipercortisolismo puesto que la hormona activa es siempre la libre y no la ligada a protenas. Las hormonas sintticas (dexametasona, triamcinolona) no son ligadas por las protenas plasmticas y deben en parte su gran actividad al hecho de circular libres. La vida media del cortisol en el plasma es de 90 minutos. En el hgado el cortisol es inactivado: se reduce en el anillo A para formar dihidrocortisol (Figura 19), y luego el grupo cetona en posicin 3 es convertido a un hidroxilo; el compuesto resultante es el tetrahidrocortisol, que se conjuga con cido glucurnico. El tetrahidrocortisol-glucurnido circula en el plasma sin unirse a protenas, y a causa de su solubilidad en agua, se excreta por orina. El mismo proceso de degradacin le ocurre a la aldosterona, la cual se excreta como tetrahidroaldosterona-glucurnido. La excrecin urinaria de tetrahidroglucurnidos es de 5-8 mg en el hombre y de 3 mg en la mujer; en cambio, la cantidad de cortisol libre excretada es de solo 30 ug diarios. Una pequea fraccin del cortisol -no mayor del 10 %es excretada como 17 cetosteroides. En un adulto con ingestin salina normal, se excretan de 30 a 60 g diarios de los derivados conjugados de la aldosterona

(tetrahidroaldosterona).

Figura 19: Mecanismo de inactivacin del cortisol

Los 17-cetosteroides (compuestos de 19 carbonos con grupo cetona en posicin 17) urinarios tienen un doble origen; 70 % provienen de la suprarrenal y 30 % del testculo. La excrecin diaria de 17 cetosteroides es de 10 mg en la mujer y de 15 mg en el hombre. Los 17-cetosteroides de origen suprarrenal provienen principalmente de la

dehidroepiandrosterona, que se convierte en el hgado en androsterona y etiocolanolona; los dos ltimos y la dehidroepiandrosterona se excretan conjugados principalmente con sulfato, pero tambin con cido glucurnico. Un 10 % del cortisol metabolizado en el

hgado lo hace a 17-cetosteroides, que tienen la particularidad de estar oxigenados en posicin 11 (11-oxi- 17-cetosteroides), ya que provienen del cortisol, que es un esteroide 11-hidroxilado.

CONDICIONES PATOLGICAS

Desde un punto de vista funcional, los trastornos de la corteza adrenal se clasifican en los que producen un aumento, una disminucin o ausencia de la liberacin de esteroides. El hiperadrenalismo o hipercorticalismo se define como un proceso que provoca el aumento de la liberacin de hormonas adrenocorticales. El

hipoadrenalismo o hipocorticalismo es el que produce disminucin de la liberacin de hormonas adrenocorticales.

DEFICIENCIA DE CORTISOL El paciente afectado por deficiencia de cortisol carece generalmente de vigor fsico y mental. Por lo comn, experimenta anorexia y disminucin de peso y a menudo presenta nuseas, vmitos y dolor abdominal. No excreta agua libre con la rapidez normal y puede presentar intoxicaciones hdricas con sntomas como confusin. incoordinacin y convulsiones en caso de hiponatremia severa. Presenta capacidad limitada para acumular y movilizar hidratos carbono y grasas, puede presentar hipogIucemias durante ayunos prolongados. Es vulnerable a tensiones fsicas y muchas veces no sobrevive a un traumatismo o infeccin. Se observa deficiencia de cortisol en la insuficiencia adrenocortical y en la hiperplasia suprarrenal congnita grave. La insuficiencia suprarrenal es consecuencia de la destruccin o disfuncin de la corteza (insuficiencia primara adrenocortical o enfermedad de Addison) o secundaria a una deficiencia en la secrecin de ACTH por la hipfisis. La insuficiencia adrenocortical secundaria a un tratamiento con glucocorticoides es la causa ms frecuente.

1- HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA La variedad ms comn es consecuencia de un defecto congnito de la enzima 21hidroxilasa. En consecuencia est alterada la sntesis de cortisol, lo cual lleva a un aumento de la secrecin de ACTH. Por influencia del aumento de ACTH se produce hiperplasia de la corteza suprarrenal, la que secreta exceso de precursores de cortisol y productos secundarios, algunos de estos productos son andrognicos y por eso en estos pacientes se presenta virilizacin en mujeres y desarrollo sexual precoz en nios.. Dado que la aldosterona tambin es un 21-hidroxiesteroide, tambin est alterada su secrecin. En consecuencia los pacientes tienen una hiperplasia suprarrenal congnita virilizante perdedora de sal. Las consecuencias clnicas se ponen de manifiesto al nacimiento, sobre todo en las nias debido al desarrollo irregular de sus genitales. En los nios puede pasar desapercibida al nacimiento y se manifiesta con el desarrollo sexual precoz. Otra variedad de hiperplasia suprarrenal congnita es consecuencia de una deficiencia de la enzima 17-hidroxilasa. La biosntesis de cortisol, andrgenos y estrgenos depende de esta enzima. En consecuencia se produce deficiencia de cortisol y falta de desarrollo sexual. En respuesta a la deficiencia de cortisol se produce un aumento de la secrecin de ACTH que, en esta enfermedad, lleva a la hipersecrecin del mineralocorticoide 11-desoxicorticosterona, lo cual conduce a hipertensin. Ambos tipos de hiperplasia suprarrenal congnita responden favorablemente al tratamiento con cortisol, que reduce la secrecin de ACTH, y en consecuencia limita la hiperproduccin de metabolitos tales como andrgenos o 11desoxicorticosterona. En la figura 20 se observan las consecuencias de deficiencia de 21-hidroxilasa (A) Y deficiencia de 17 -hidroxilasa (B).

Figura 20: Deficiencia de 21 y 17-hidroxilasas

2 INSUFICIENCIA ADRENOCORTICAL PRIMARIA O ENFERMEDAD DE ADDISON La principal causa es de carcter autoinmune (80% de los casos) en la que la infiltracin linfoctica de la corteza suprarrenal es la caracterstica histolgica sobresaliente. Las suprarrenales son pequeas y atrficas la cpsula est engrosada. La tuberculosis de las glndulas suprarrenales es responsable de la mayor parte de los otros casos. La tuberculosis suprarrenal se debe a una infeccin hematgena que usualmente ocurre como complicacin de la infeccin tuberculosa sistmica (pulmn, aparato digestivo o rin) produciendo destruccin gradual de la corteza y mdula. En casos como septicemia y hemorragias la destruccin se produce con rapidez llevando a cuadros de insuficiencia aguda. La enfermedad de Addison usualmente se diagnostica entre la tercera a quinta dcada de vida. Es ms frecuente en la mujer que en el varn, especialmente la de tipo autoinmune. En pacientes con SIDA, el examen postmorten revela que la suprarrenal es la glndula endcrina ms frecuentemente afectada. Esto se puede relacionar con la presencia de citomegalovirus, lesiones metastsicas (sarcoma de Kaposi), infecciones tuberculosas o micosis. Sin embargo es poco frecuente la insuficiencia clnica. El ketoconazol, agente antimictico, usado en pacientes con SIDA, acta sobre las enzimas que utilizan el citocromo P450 en varios rganos disminuyendo la estereidognesis.

Fisiopatologa y caractersticas clnicas Con la destruccin gradual adrenocortical, la secrecin basal de esteroides es normal, pero la reserva adrenal est disminuda, es decir la secrecin no aumenta en respuesta al esfuerzo. Es as que se puede desarrollar una crisis suprarrenal aguda por esfuerzo de ciruga, traumatismo o infeccin. Con una prdida posterior de tejido cortical aparecen las manifestaciones de insuficiencia adrenocortical crnica. Signos y sntomas: La hiperpigmentacin de la piel y mucosa es una de las manifestaciones ms tempranas de la enfermedad de Addison. Se incrementa en las reas expuestas a la luz y se acenta en las reas de presin como los nudillos, codos y rodillas. Esto se debe a la elevacin de ACTH, adems de varios productos secundarios estimulantes de los melanocitos. La deficiencia de cortisol provoca debilidad, fatiga, anorexia, prdida de peso, caractersticas que estn siempre presentes en este trastorno. En la mayora de los pacientes se producen desrdenes gastrointestinales, en especial nuseas y vmitos. La hipoglucemia es poco frecuente en adultos pero puede estar provocada por ayuno, fiebre o infeccin. La deficiencia de mineralocorticoides produce prdida de sodio renal y retencin de potasio y puede llevar a una deshidratacin grave, hipotensin, hiponatremia, hipercalemia y acidosis. La amenorrea es frecuente y puede deberse a la prdida de peso (o a una insuficiencia ovrica primaria), la prdida de vello axilar y pbico puede presentarse como resultado de la disminucin de andrgenos suprarrenales. Tratamiento: la finalidad del tratamiento es producir concentraciones de

glucocorticoides y mineralocorticoides equivalentes a los normales en circunstancias similares. El tratamiento de la crisis Addisoniana deber administrarse tan pronto como se sospeche el diagnstico. El tratamiento incluye administracin de glucocorticoides, correccin de la deshidratacin, hipovolemia y anomalas de electrolitos. Los pacientes requieren una teraputica de mantenimiento por toda la vida, habitualmente con glucocorticoides y mineralocorticoides.

3 HIPERCORTISOLISMO CRNICO - SINDROME DE CUSHING Los excesos transitorios de glucocorticoides como los que podran producirse como parte de la respuesta fisiolgica al stress o como consecuencia de la administracin durante breves perodos de cortisol no conducen a anomalas significativas. Sin embargo, la elevacin persistente, inapropiada y mantenida de los niveles circulantes de glucocorticoides lleva a una constelacin de signos y sntomas que se denominan

Sndrome de Cushing. La causa ms frecuente del sndrome de Cushing es la yatrognica, por administracin de dosis suprafisiolgicas de corticosteroides o ACTH en el tratamiento de enfermedades sistmicas. El sndrome de Cushing espontneo o endgeno se debe a la secrecin excesiva y mantenida de cortisol por las suprarrenales. Este tipo de hipercortisolismo puede clasificarse en varios grupos (Figura 21).

1.- Dependientes de ACTH. Se caracterizan por hipersecrecin rnica de ACTH, que da como resultado hiperplasia de las zonas reticular y fasciculada de las glndulas suprarrenales y por lo tanto un aumento de la secrecin de cortisol, andrgenos y desoxicorticosterona. Se puede deber a: a) adenoma hipofisario - enfermedad de Cushing. Es el tipo ms frecuente de sndrome de Cushing, es la responsable de casi el 70% de los casos. Es mucho ms frecuente en mujeres que en varones y la edad del diagnstico es generalmente entre los 20 y 40 aos. En la enfermedad de Cushing, la hipersecrecin de ACTH es al azar y provoca hipersecrecin de cortisol en ausencia de un ritmo circadiano normal. No se produce retroalimentacin inhibidora de ACTH por concentraciones fisiolgicas de

glucocorticoides, as persiste la hipersecrecin de ACTH a pesar de la elevacin del cortisol y da como resultado exceso crnico de glucocorticoides.

Figura 21 : Etiopatologa del sindrome de Cushing

b) sndrome de ACTH ectpico. Se presenta cuando los tumores no hipofisarios sintetizan y secretan ACTH biolgicamente activa. Se ha demostrado, adems, la produccin de CRF en tumores ectpicos. Pueden dar origen a este sndrome carcinomas de clulas pequeas y tumores carcinoides del pulmn, timo, intestino, pncreas, ovario e islotes pancreticos. El sndrome de ACTH ectpica es ms comn en hombres que en mujeres, y la mayor incidencia se da entre los 40 y 60 aos. La hipersecrecin de ACTH y cortisol es mayor en pacientes con sndrome de ACTH ectpico que en aquellos con enfermedad de Cushing, sin embargo las caractersticas tpicas del sndrome de Cushing estn ausentes, quiz debido al inicio rpido del hipercortisolismo y a que la semiologa corresponde ms a la expresin del tumor que lo origina. 2.- Independientes de ACTH - hipercortisolismo suprarrenal primario. La glndula suprarrenal produce hipercortisolismo de forma autnoma por un adenoma o carcinoma. En estos casos el exceso de cortisol suprime la secrecin hipofisaria de ACTH y anula la actividad de la glndula contralateral no afectada por el tumor. 3.De etiologa no completamente determinada. a) hiperpiasia adrenal

micronodular bilateral. En esta forma de sndrome de Cushing se cree que los pacientes tienen clulas adrenocorticales hipersensibles a ACTH, lo que hace que niveles normales de ACTH puedan causar hipercortisolismo y transformacin nodular de la glndula la que llega a adquirir un comportamiento autnomo. b) asociado a depresin endgena. Se presenta en algunos pacientes con niveles de ACTH elevados, con amplitud de su ritmicidad e hipercortisolismo consecuente. c) asociado a alcoholismo. En estos casos el cortisol est elevado y no mantiene el ritmo circadiano y la ACTH est disminuda. El proceso revierte durante la abstinencia alcohlica.

Manifestaciones clnicas del sndrome de Cushing

TEJIDOS NO TRADICIONALES DE SNTESIS DE ESTEROIDES NEUROESTEROIDES El sistema nervioso central y perifrico se comporta como una glndula endcrina, ya que posee la propiedad de sintetizar neuropptidos y hormonas proteicas, tales como ACTH, prolactina, insulina, glucagon, etc. Hace ya varios aos, sin embargo, se demostr que las clulas del sistema nervioso tambin posean las enzimas necesarias para sintetizar esteroides. Estos ltimos fueron denominados por el Dr. Baulieu (Hospital de Bicetre, Paris, Francia) como neuroesteroides . Clsicamente, se saba que las hormonas esteroides producidas por las glndulas endocrinas tales como ovario, testculo, suprarrenal, y placenta, podan cruzar la barrera hematoenceflica y actuar sobre las neuronas y clulas de la glia, las que poseen receptores especficos para su reconocimiento. Estos esteroides, producidos perifricamente y que actan en el sistema nervioso, se denominan actualmente esteroides neuroactivos, para distinguirlos de los neuroesteroides que se producen en el sistema nervioso sin intervencin perifrica.

VITAMINA D

BIOSINTESIS DE VITAMINA D

Los animales requieren vitamina D para el metabolismo del calcio y del fsforo, necesarios para el desarrollo normal de huesos y dientes. La vitamina D posee una interesante historia, desde el tiempo que fue reconocida por McCollum como el componente del aceite de hgado de bacalao que curaba el raquitismo. De Luca encontr 50 aos mas tarde que la forma activa de la vitamina requera el rin para su formacin. Los precursores de la vitamina D estn presentes en tejidos animales y vegetales; en los primeros el precursor es el 7-dehidrocolesterol, mientras que en vegetales lo es el ergosterol. Debido a varias particularidades, podramos decir que ms que una vitamina es una hormona, ya que: (1) No necesita ingerirse con la dieta por cuanto se puede sintetizar en el organismo a partir del colesterol. (2) Sus receptores pertenecen a la Superamilia de Receptores Nucleares, junto a los receptores de glucocorticoides, mineralocorticoides, andrgenos, estrgenos, cido retinoico y hormonas tiroideas. (3) Se sintetiza en tejidos (piel, hgado rin), y luego de viajar por va sangunea alcanza sus receptores intracelulares en los rganos blanco tales como intestino y hueso, procesos habituales para las hormonas.

Sntesis de Vitamina D

En los animales se forma a partir del colesterol en la capa epidrmica de la piel, el cual por va enzimtica se convierte en 7-deshidrocolesterol. Por medio de la radiacin solar ultravioleta, se rompe el anillo B del ciclopentanoperhidrofenantreno, formndose la provitamina llamada colecalciferol o vitamina D3. El colecalciferol llega a la sangre, y all se une y es transportado por una protena plasmtica conocida como DBP (vitamin D plasma binding protein) hacia el hgado, donde contina la biosntesis de su metabolito activo. En el hgado existe una enzima dependiente del citocromo P450 llamada 25-hidroxilasa, la que en presencia de NADPH transforma al colecalciferol en 25-hidroxicolecalciferol (25OHD3). Este metabolito es 5 veces ms potente que la vitamina D3 (Figura 22). En cambio, normalmente el 25OHD3 se libera por el hgado, y transportado por la DBP viaja al rin, donde por la accin de una 1 hidroxilasa se forma el metabolito activo

llamado 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25OH2D3). Este compuesto, por poseer 3 hidroxilos, se llama tambin calcitriol, y es 10 veces ms potente que la vitamina D3. La sntesis de calcitriol se regula por los niveles de la hormona paratiroidea (PTH). La PTH se libera por las glndulas paratiroideas en respuesta a la disminucin sangunea de calcio y fsforo. De esta manera, la baja en la ingesta de calcio se refleja en una disminucin en la calcemia, la cual induce la liberacin de PTH y el aumento subsiguiente de la sntesis renal de calcitriol, ya que la PTH es un regulador positivo de la enzima 1 hidroxilasa renal. En el rin existe tambin una 24-hidroxilasa que convierte al

colecalciferol en 24-25 dihidroxicolecalciferol o 1, 24, 25 trihidroxicolecalciferol inactivndolo (Figura 22).

Figura 22: Sntesis de Vitamina D. El 1, 25dihidroxicolecalciferol es la forma activa

Funciones: El calcitriol promueve la absorcin activa que requiere de energa, del calcio intestinal ingerido con la dieta, estimulando la sntesis de una protena que acta como transportador del calcio en las clulas de ribete en cepillo de la mucosa intestinal. Tambin aumenta la absorcin intestinal de fsforo. Este mecanismo se debe a la unin del calcitriol a su receptor, que acta en el ncleo induciendo la transcripcin del gen del transportador intestinal de calcio (Figura 23).

Figura 23: El colecalciferol se metaboliza a sus formas activas 25OHD3 y 1,25OH2D3, las que actuando en intestino aumentan la reabsorcin de calcio y fsforo, y tambin en el hueso para aumentar la resorcin de calcio y fsforo. El resultado final es el aumento de calcemia y fosfatemia. La paratiroides monitorea el calcio sanguneo, ya que su disminucin provoca la descarga de PTH, la que a su vez induce la sntesis de calcitriol en el rin

Necesidades y deficiencia de vitamina D : El adulto normal obtiene suficiente vitamina D por exposicin de su piel a la energa solar adems de la ingestin de una pequea cantidad con los alimentos en forma de colecalciferol. Son fuentes de vitamina D el aceite del hgado de pescado, y en menor escala manteca, huevos, crema. La leche se adiciona de vitamina D. La deficiencia de vitamina D se manifiesta como raquitismo en los nios y osteomalacia en los adultos. Los nios raquticos muestran huesos deformados, corta estatura y rosario raqutico en el trax, etc. Los adultos osteomalcicos presentan deformidades de los huesos de los miembros, espina dorsal, trax y pelvis; los dolores seos y la debilidad general son frecuentes.