Farmacologa mdica en esquemas

Michael J. Neal
Profesor Emrito de Farmacologa Kings College, Londres Ex Director de Farmacologa United Medical and Dental Schools of Guy's and S1. Thomas's Hospital Londres

Quinta edicin

C.1111

Servicios Bibliogrficos S.A.

Neal, Michael J. Farmacologa mdica en esquemas - Sa. ed. - Buenos Aires: CTM Servicios Bibliogrficos, 2007. 104 p. ; 28x22 cm Traducido por: Julio C. Corts ISBN 978-950-655-038-7
1. Farmacologa Mdica.!. Corts, Julio

c., trad.

Il, Ttulo

CDD 615.1

Traduccin: Prof. Graciela Sormani (3" edicin) Revisin: Dr. Luis M. Zieher Profesor Regular Titular de Farmacologa Facultad de Medicina Universidad de Buenos Aires, Argentina Actualizacin: Julio C. Corts (5" edicin)

Traducido de la obra inglesa de M. J. Neal MEDICALPHARMACOLOGY AT AGLANCE Fifth edition - 2005

1987, 1992, 1997, 2002, 2005 by BlackweIl Science Ltd. a BlackweIl Publishing Company 9600 Garsington Road, Oxford OX4 2DQ, UK

Publicado por acuerdo de Blackwell Science Limited, Oxford

NOTA. En este libro se ha procurado confirmar la exactitud de la informacin recogida; no obstante. el autor y dems participantes; editor, traductor y revisor, no se responsabilizan por los errores u omisiones, ni tampoco por las consecuencias que pudieran derivarse de la aplicacin de la informacin contenida en este libro. El autor y la editorial se han esforzado por controlar que las iudicaciones y las dosis de los frmacos citados en la obra se correspondan con las recomendaciones y la prctica mdica vigentes. Sin embargo, considerando los avances continuos de la investigacin, y el flujo continuo de informacin sobre farmacoterapia y reacciones a medicamentos, se insta al lector a que verifique el prospecto de cada medicamento por si se hubiera modificado la indicacin o la posologa o hubieran aparecido nuevas advertencias y precauciones. Esta peticin adquiere mayor importancia cuando se trata de frmacos nuevos o de uso poco frecuente.

2007 CTM Servicios Bibliogrficos S.A. Junn 925 . 1113 Buenos Aires (Argentina) Tel. 4961-5684 I Fax 4961-3164 e-mail: ctm@elsitio.net Hecho el depsito que marca la ley 11.723 Prohibida su reproduccin total o parcial Impreso en la Argentina - Printed in Argentina ISBN 978-950-655-038-7 - Edicin castellana

Todos los derechos reservados. Esta publicacin no puede reproducirse, total o parcialmente, por ningn medio grfico, electrnico o mecnico, incluidos los sistemas de fotocopia, registro magnetofnico o de alimentacin de datos, sin la autorizacin expresa del propietario del copyright.

Contenido

Prefacio 7
Cmo usar este libro 7
Lecturas complementarias 7

23 Anestsicos generales 52
24 Ansiolticos e hipnticos 54
25 Frmacos antiepilpticos 56
26 Frmacos utilizados en la enfermedad de Parkinson 58

Introduccin: principios de accin de los frmacos 8

2 3 4 5 6 7 8 Interacciones frmaco-receptor 10
Absorcin, distribucin y excrecin de los frmacos 12
Metabolismo de los frmacos 14
Anestsicos locales 16
Frmacos que actan en la unin neuromuscular 18
Sistema nervioso autnomo 20
Frmacos autonmicos que actan en las sinapsis
colinrgicas 22
Frmacos que actan sobre el sistema simptico 24
Farmacologa ocular 26
Asma, fiebre del heno y anafilaxia 28
Frmacos que actan sobre el tracto gastrointestinal:
1. lcera pptica 30

27 Frmacos antipsicticos (neurolpticos) 60

28 Frmacos utilizados en los trastornos afectivos: antidepresivos 62
29 30 31 32 33 34 35 36 37 Analgsicos opioides 64
Frmacos utilizados en las nuseas y el vrtigo (antiemticos) 66
Abuso de frmacos y dependencia de drogas 68
Antiinfiamatorios no estero ideos (AINE) 70
Corticosteroides 72
Hormonas sexuales y frmacos relacionados 74
Tiroides y frmacos antitiroideos 76
Agentes antidiabticos 78
Frmacos antibacterianos que inhiben la sntesis de cidos
nuc1eicos: sulfonamidas, trimetoprima, quinolonas y nitroimidazoles 80

9 10 11 12

13 Frmacos que actan sobre el tracto gastrointestinal:

II. Motilidad y secreciones 32
14 15 Frmacos que actan sobre el rin: diurticos 34
Frmacos utilizados en la hipertensin 36

38 . Frmacos antibacterianos que inhiben la sntesis de la pared

celular: penicilinas, cefalosporinas y vancomicina 82
39 Frmacos antibacterianos que inhiben la sntesis proteica:
aminoglucsidos, tetraciclinas, macrlidos y c1oranfenicol 84
Frmacos antimicticos y antivirales 86
Frmacos que actan sobre los parsitos: 1. Helmintos
(gusanos) 88
Frmacos que actan sobre los parsitos: II. Protozoos 90
Frmacos usados en el cncer 92
Intoxicacin 94

40 41

16 Frmacos utilizados en la angina de pecho 38

17 18 19 20 21 22 Frmacos antiarrtmicos 40
Frmacos utilizados en la insuficiencia cardaca 42
Frmacos utilizados para modificar la coagulacin sangunea 44
Frmacos que reducen los lpidos 46
Agentes utilizados en las anemias 48
Neurotransmisores centrales 50

42 43 44

45 Reacciones adversas a los frmacos 96

ndice alfabtico 98

--

Prefacio

Este libro est destinado primordialmente a los estudiantes de me dicina, pero tambin puede resultar de utilidad a estudiantes y gradua dos de otras disciplinas cientficas que deseen una introduccin ele mental y concisa a la farmacologa. Se ha reducido el texto al mnimo para facilitar la comprensin de las figuras. Sin embargo, he intentado explicar en cada captulo cmo producen sus efectos los frmacos y resear sus usos. En esta quinta edicin se actualizaron todos los captulos. Para la mayora de los frmacos se utilizan las denominaciones comunes o nombres genricos internacionales (Recommended International Non proprietary Names [rINNJ). No obstante, a veces decid emplear adre nalina y noradrenalina adems de las denominaciones oficiales epi nefrina y norepinefrina*.

usar
Cada uno de los captulos (cuyo listado aparece en la pgina 5) representa un tema en particular, que corresponde aproximadamente a una clase de 60 minutos. Los principiantes en farmacologa debern comenzar por el captulo 1 y leer primero el texto de la pgina izquier da de varios captulos (que a veces contina a la derecha, por encima de la raya correspondiente), utilizando las figuras solo como gua. Una vez que se ha aprehendido la idea general, es probable que sea mejor concentrarse en las figuras de a una por vez. Algunas son bas tante complejas y seguramente no pueden entenderse "de un vistazo". Debe estudiarse cada una con atencin y trabajar juntamente con el texto de la pgina derecha. Como muchos frmacos aparecen en va rios captulos, hay muchas referencias cruzadas. A medida que se avan ce en la lectura del libro, estas referencias permitirn un valioso repa so y ayudarn a comprender mejor la accin de los frmacos. Cuando se haya entendido la informacin, solo ser necesario echar un rpido vistazo a la figura para refrescar los conocimientos. Las figuras son muy esquemticas y no estn realizadas a escala.

* Segn aclara F. A. Navarro en su Diccionario Crtico de Dudas In gls-Espaol de Medicina (2a ed., McGraw-Hill, 2005), solo la sustancia endgena debera llamarse adrenalina, tal como lo recomienda la Unin Internacional de Qumica Pura y Aplicada (IOPAC). La denominacin comn internacional aconsejada por la Organizacin Mundial de la Salud es epinefrina, que es tambin el nombre oficial en los Estados Unidos, aunque en numerosos pases, como Inglaterra y la Argentina, el nombre oficial del frmaco es adrenalina. Idnticas consideraciones cabe hacer con respecto a noradrenalina y norepinefrina. (N. del E.)

Britisb National Formulary. British Medical Association and The Ro yal Pharmaceutical Society of Great Britain, London (aprox. 800 pgs.). El BNF se actualiza dos veces por ao. Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M. & Moore, P. (2003) Phannaco logy, 5th ed. Churchill Livingstone, Edinburgh (816 pgs.).

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1. Introduccin: Principios de accin de los frmacos

transmtsoras-:": '
Acetilcolina Norepinetrina Dopamina Serotonina cido y-aminobutrico (GABA) Glutamato Sustancias __ ; L:::::: :: .:',

Tenrmervinl~oCsiOasnes

Algunos frmacos inhiben

Hormonas Clula glandular endocrina

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- ENDOCRINAS
Insulina Levotiroxina Cortisol Aldosterona Testosterona Estradiol
LOCALES

Histamina Serotonina (5HT) Prostaglandinas Pocos frmacos bloquean la inactivacin del transmisor
BLOQUEADORES. ~,,::': DE LA RECAPTACJN
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Antidepresivos tricclicos
INHIBIDORES ENZIMTICOS

Anticolinesterasas

enzimtica

Degradac~:.\
. Complejo receptor canal

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Muchos frmacos activan (agonistas) o -bloquaan (antagonistas) : receptores

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Algunos frmacos inhiben enzimas Acetilcolinesterasa Anhidrasa carbnica Monoaminooxidasa Ciclooxigenasa

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Fosto- ~Acoplamiento~ Iipasa c\{[fffjjj a protena G C "+ + " .Adenilato-ciclasa . ',:'

c. . .

. Algunos frmacos inhiben . los procesos de transporte

CANALES NICOS

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Segundos ----.,.;;----::...... _----l~......._, mensajeros

, Canales de Ca2+ (Bloqueadores de los canales de calcio) Canales de Na+ (Anestsicos locales)
TRANSPORTE ACTIVO

t Ca2+
Fostorilacin de canales enzimticos, otras protenas .... _-----..,

~-------~--...,...--'-'

_-+--",_oo::--+-Protena-cinasas

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Na+/K+-ATPasa
(Glucsidos cardacos)

----------0 .....

Respuesta celular

La farmacologa mdica es la ciencia de las sustancias qumicas (frmacos) que interactan con el cuerpo humano. Estas interacciones se dividen en dos clases: farmacodinamia, el efecto del frmaco sobre el organismo, y farmacocintica. el modo como el organismo afecta el frmaco a lo largo del tiempo (es decir, absorcin, distribucin. metabolismo y ex crecin). En la figura se muestran los modos ms comunes por los cuales un frmaco puede producir sus efectos. Un puado de frmacos (p. ej., el carbn activado, los diurticos osmticos) actan en virtud de sus pro piedades fisicoqumicas: esto recibe el nombre de accin farmacolgi ca no especfica. Algunos frmacos actan como falsos sustratos o inhibidores de ciertos sistemas de transporte (abajo, derecha) o de enzimas (abajo. izquierda). La mayora de los frmacos. sin embargo, producen sus efectos al actuar sobre molculas proteicas especficas que habitualmente se localizan en la membrana celular. Estas prote nas se llaman receptores (W) y normalmente responden a sustancias qumicas endgenas del organismo. Estas sustancias son transmiso res sinpticos (arriba, izquierda, u hormonas (arriba, derecha, .l. Por ejemplo, la acetilcolina es una sustancia transmisora liberada por las terminaciones de las motoneuronas y que, al activar los receptores en el msculo esqueltico, inicia una secuencia de acontecimientos

+)

que produce como resultado la contraccin muscular. Las sustancias qumicas (p. ej .. la acetilcolina) o los frmacos que activan receptores y generan una respuesta se denominan agonistas. Algunos frmacos, llamados antagonistas (9), se combinan con receptores, pero no lo, activ ano Los antagonistas reducen la probabilidad de que la sustan cia transmisora (u otro agonista) se combine con el receptor y por lo tanto disminuyen o bloquean su accin. La acuvacin de los receptores por un agonista u hormona se aco pla a la respuesta fisiolgica o bioqumica mediante mecanismos de transduccin (parte inferior de la figura), que a menudo (pero no siem pre) irr. olucran molculas llamadas "segundos mensajeros" (1lCJ). La interaccin entre un frmaco y el sitio de unin del receptor depende de la complementariedad o "ajuste" de las dos molculas. Cuanto ms preciso sea el ajuste y mayor el nmero de enlaces (por lo general. no covalentes), ms intensas sern las fuerzas de atraccin y mayor ser la afinidad del frmaco por el receptor. La capacidad del frmaco de combinarse con un tipo particular de receptor se llama especificidad. Ningn frmaco es en verdad especfico. pero muchos tienen una accin relativamente selectiva sobre un tipo de receptor. Los frmacos se prescriben para lograr un efecto teraputico, pero a menudo generan efectos indeseables adicionales (cap. 45), desde triviales (p. ej., nuseas leves) hasta mortales (p. ej., anemia aplsica).

Son molculas proteicas normalmente activadas por transmisores o por hormonas. Recientemente se clonaron muchos receptores y se de terminaron las secuencias de sus aminocidos. Los cuatro tipos princi pales de receptores son: 1. Canales operados por agonistas (Iigandos), constituidos por sub unidades proteicas que forman un poro central (p. ej., receptor nicot nico, cap. 6; receptor del cido y-aminobutrico [GABA], cap. 24). 2. Receptores acoplados a protenas G (vase ms adelante), que forman una familia de receptores con siete hlices (dominios) que atra viesan la membrana. Se vinculan (por lo general) con respuestas fisio lgicas por medio de segundos mensajeros. 3. Receptores nucleares para hormonas esteroideas (cap. 34) y hor monas tiroideas (cap. 35), que se encuentran en el ncleo celular y regulan la transcripcin y, por lo tanto, la sntesis de protenas. 4. Receptores unidos a una cinasa, los cuales son receptores de superficie que poseen (por lo general) actividad intrnseca de tirosina cinasa. Incluyen a los receptores de la insulina, de citocinas y de facto res de crecimiento (cap. 36). Sustancias transmisoras. Son sustancias qumicas liberadas de las terminaciones nerviosas que se difunden a travs del espacio sinptico y se fijan a los receptores. Esto activa los receptores al cambiar su conformacin y desata una secuencia de acontecimientos postsinpti cos que dan lugar, por ejemplo, a la contraccin muscular o la secre cin glandular. Despus de ser liberado, el transmisor es inactivado (parte izquierda de la figura) por degradacin enzimtica (p. ej., ace tilcolina) o recaptacin (p. ej., norepinefrina [noradrenalina], GABA). Numerosos frmacos actan ya sea reduciendo o aumentando la trans misin sinptica. Hormonas. Son sustancias qumicas liberadas al torrente sangu neo que producen sus efectos fisiolgicos sobre los tejidos que cuen tan con los receptores hormonales especficos necesarios. Los frma cos pueden interactuar con el sistema endocrino inhibiendo (p. ej., frmacos antitiroideos, cap. 35) o aumentando (p. ej., agentes antidia bticos orales, cap. 36) la liberacin de la hormona. Otros frmacos interactan con los receptores hormonales, que pueden resultar activa dos (p. ej., antiinflamatorios esteroideos, cap. 33) o bloqueados (p. ej., antagonistas de los estrgenos, cap. 34). Las hormonas locales (auta coides), como la histamina, la serotonina (5-hidroxitriptamina [5HT]), las cininas y las prostaglandinas, se liberan en los procesos patolgi cos. Los efectos de la histamina a veces pueden ser bloqueados con antihistamnicos (cap. 11), y los frmacos que bloquean la sntesis de prostaglandinas (p. ej., la aspirina) se usan ampliamente como agentes antiinflamatorios (cap. 32).

corazn, y los anestsicos locales (cap. 5), que bloquean los canales de sodio en los nervios. Algunos anticonvulsivantes (cap. 25) yanti arrtmicos (cap. 17) tambin bloquean canales de Na". Ningn frma co de utilidad clnica acta primariamente sobre los canales de K+ operados por voltaje, pero los antidiabticos orales actan sobre un tipo diferente de canal de K+ que es regulado por el adenosintrifosfato (ATP) intracelular (cap. 36). Procesos de transporte activo. Se utilizan para transportar sus tancias contra sus gradientes de concentracin. Emplean molculas transportadoras especiales en la membrana y requieren energa meta blica. Dos ejemplos de ello son: 1. La bomba de sodio. Esta expele iones Na! desde el interior de la clula por un mecanismo que obtiene energa del ATP y que involucra la enzima adenosintrifosfatasa (ATPasa). El transportador est vincu lado con la transferencia de iones K+ al interior de la clula. Los glu csidos cardacos (cap. 18) actan inhibiendo la Na+/K+-ATPasa. Al gunos diurticos inhiben los procesos de transporte de Na" o de CI- en el rin (cap. 14). 2. Transporte de norepinefrina. Los antidepresivos triciclicos (cap. 28) prolongan la accin de la norepinefrina al bloquear su recaptacin en las terminaciones nerviosas centrales.

Son protenas catalticas que incrementan la velocidad de las reac ciones qumicas en el organismo. Los frmacos que actan mediante inhibicin de enzimas incluyen los anticolinestersicos, que aumen tan la accin de la acetilcolina (caps. 6 y 8); los inhibidores de la anhidrasa carbnica, que son diurticos (es decir, incrementan el flu jo de orina, cap. 14); los inhibidores de la monoaminooxidasa, que son antidepresivos (cap. 28), y los inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej., la aspirina, cap. 32).

La membrana celular lipdica constituye una barrera que impide el transporte de molculas hidrfilas hacia el interior o el exterior de la clula. Canales inicos. Son poros selectivos que se encuentran en la mem brana y que permiten una pronta transferencia de iones a favor de su gradiente electroqumico. El estado abierto o cerrado de estos canales es controlado por los potenciales de membrana (canales operados por voltaje) o por sustancias transmisoras (canales operados por ligando). Algunos canales (p. ej., los canales de Ca 2+ en el corazn) son opera dos tanto por voltaje como por transmisores. Los canales para el so dio, el potasio y el calcio operados por voltaje tienen la misma estruc tura bsica (cap. 5) y existen subtipos de cada uno de ellos. Ejemplos importantes de frmacos que actan sobre canales operados por volta je son los bloqueadores de los canales de calcio (cap. 16), que blo quean los canales de calcio tipo L en el msculo liso vascular y en el

Son sustancias qumicas cuya concentracin intracelular aumenta o, con menor frecuencia, disminuye en respuesta a la activacin del receptor por los agonistas, lo que pone en marcha procesos que con ducen finalmente a una respuesta celular. Los segundos mensajeros ms estudiados son los iones Ca 2+, el adenosinmonofosfato cclico (cAMP), el inositol-I ,4,5-trisfosfato (IP 3) y el diacilglicerol (DG). El cAMP se forma a partir del ATP por accin de la enzima adeni lato-ciclasa cuando, por ejemplo, se estimula los adrenorreceptores ~. El cAMP activa una enzima (protena-cinasa A) que al fosforilar una protena (una enzima o un canal inico) produce un efecto fisiolgico. El IP 3 Yel DG se forman a partir del fosfatidilinositol-4,5-bisfosfa to de la membrana por activacin de una fosfolipasa C. Ambos mensa jeros pueden, al igual que el cAMP, activar cinasas, pero el IP 3 lo hace en forma indirecta al movilizar las reservas intracelulares de calcio. Algunos efectos muscarnicos de la acetilcolina y los efectos adrenr gicos a[ involucran este mecanismo (cap. 7).

Protenas G
La estimulacin de la adenilato-ciclasa y de la fosfolipasa C tras la activacin del receptor es mediada por una familia de protenas regu ladoras que se unen a guanosintrifosfato (GTP) (protenas G). El com plejo agonista-receptor induce un cambio en la conformacin de la protena G, lo que hace que su subunidad a se fije al GTP. El complejo a-GTP se disocia de la protena G y activa (o inhibe) la enzima. La seal para la enzima finaliza debido a que el complejo a-GTP posee actividad GTPasa intrnseca y se desactiva a s mismo al hidrolizar el GTP a guanosindifosfato (GDP). El a-GDP se vuelve a asociar enton ces con las sub unidades ~y de la protena G.

2. Interacciones frmaco-receptor

Curva de concentracin-respuesta Curva log concentracin-respuesta (Permite ver ms fcilmente el mximo y el 70% de la curva es una lnea recta) Efecto de los antagonistas Antagonista competitivo

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producen menor respuesta mxima Concentracin de agonista [A]

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Fuerzas ;0Iennole,"'8'" Agonista Receptor

Electrostticas Puentes de hidrgeno ! de van der Waals I Hidrofbicas

Complejo agonista-receptor Complejo transductor agonista-receptor Transductor - - -..... Respuesta

0+<,S: .::' ~ L0 . ~ _ :". U ~ Eficacia~

+

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Afinidad (KA)

intrnseca
(KA '" afinidad del complejo AR
R
por el transductor)

Los tejidos del organismo solo presentan un puado de respuestas bsicas cuando son expuestos a Jos agonistas (p. ej., contraccin mus cular, secrecin glandular), y la relacin cuantitativa entre estas res puestas fisiolgicas y la concentracin del agonista puede medirse por medio de bioensayos. La primera parte de la interaccin frmaco receptor, es decir. la unin del frmaco al receptor, se puede estudiar en forma aislada empleando ensayos de unin. Se ha descubierto experimentalmente que para muchos tejidos y agonistas, cuando la respuesta se grafica en funcin de la concentra cin del frmaco, se produce una curva que a menudo tiene forma de hiprbole (curva de concentracin-respuesta, arriba, izquierda). En la prctica, suele ser ms conveniente graficar la respuesta en funcin del logaritmo de la concentracin del agonista (curva log concentra cin-respuesta, arriba, centro). Si se acepta que la interaccin entre el frmaco (A) y el receptor (R) (parte inferior de la figura) obedece a la ley de accin de las masas, entonces la concentracin del complejo frmaco-receptor (AR) se obtiene como sigue:
[Ro] [A] [AR] = ----- K D + [A]

Como esta es la ecuacin para una hiprbole, la forma de la curva de concentracin-respuesta se explica si la respuesta es directamente proporcional a la [AR]. Por desgracia, esta simple teora no explica otro hallazgo experimental: algunos agonistas, llamados agonistas parciales, no pueden producir la misma respuesta mxima que los agonistas completos, aun si tienen la misma afinidad por el receptor (arriba, izquierda y centro, o o o). Por consiguiente, adems de tener afinidad por el receptor, un agonista tiene otra propiedad qumica lla mada eficacia intrnseca, que es la capacidad de suscitar una respues ta cuando se une a un receptor (parte inferior de la figura). Un antagonista competitivo no tiene ninguna eficacia intrnseca
y, al ocupar una proporcin de los receptores, diluye efectivamente la

concentracin de receptores. Esto produce un desplazamiento parale lo de la curva lag concentracin-respuesta hacia la derecha (arriba, derecha, 1'1), pero la respuesta mxima no se deprime. Por el contrario, los antagonistas irreversibles deprimen la res puesta mxima (arriba, derecha, e). Sin embargo, en concentraciones bajas puede producirse un desplazamiento paralelo de la curva lag concentracin-respuesta sin que se reduzca la respuesta mxima (arri ba, derecha, O). Dado que un antagonista irreversible elimina de he cho receptores del sistema, est claro que no es necesario que todos los receptores sean ocupados para producir la respuesta mxima (es decir, hay una reserva de receptores).
trostticas de alcance relativamente largo. A continuacin, si la mol cula posee la forma adecuada para ajustarse con precisin en el sitio de unin del receptor, los enlaces o puentes de hidrgeno y las fuerzas de van der Waals fijan el frmaco brevemente al receptor. Los antago

donde Ro = concentracin total de receptores, A. '" concentracin del agonista, K D = constante de disociacin y AR = concentracin de re ceptores ocupados.

Fuerzas intermolecuiares
Las molculas de los frmacos que se encuentran en el medio que rodea a los receptores son atradas en UD principio por fuerzas elec 10

nistas irreversibles se unen a los receptores mediante fuertes enlaces covalentes.

algunos de los receptores ocupados antes por el agonista completo pasan a ser ocupados por el agonista parcial, que posee menor efecto (p. ej., algunos antagonistas de los adrenorreceptores ~, caps. 15 y 16).

Afinidad Es una medida de la avidez con que un frmaco se une a su recep tor. Se caracteriza por la constante de disociacin en equilibrio (KD ) , que es el cociente entre las constantes de velocidad de las reacciones en sentido retrgrado (k_) y antergrado (k+) entre el frmaco y el receptor. La recproca de K D se llama constante de afinidad (K . ,) y (en ausencia de receptores de reserva, vase ms adelante) es la concen tracin del frmaco que produce el 50% de la respuesta mxima.

La mayora de los antagonistas son frmacos que se unen a los receptores, pero no los activan. Pueden ser competitivos o irreversi bles. Otros tipos de antagonistas son menos comunes. Los antagonistas competitivos se unen de manera reversible a los receptores y la respuesta tisular puede volver a la normalidad aumen tando la dosis del agonista, porque esto incrementa la probabilidad de colisiones entre el agonista y el receptor a expensas de las colisiones entre el antagonista y el receptor. La capacidad de una mayor dosis de agonista de superar los efectos del antagonista produce un desplaza miento paralelo hacia la derecha de la curva de concentracin-respuesta y es la caracterstica distintiva del antagonismo competitivo. Los antagonistas irreversibles poseen un efecto que no puede re vertirse aumentando la concentracin del agonista. El nico ejemplo importante es el de lafenoxibenzamina, que se une covalentemente a los adrenorreceptores o: El bloqueo irreversible resultante es til para el tratamiento del feocrornocitoma, un tumor que libera grandes canti dades de epinefrina (adrenalina). Otros tipos de antagonismo. Los antagonistas no competitivos no se unen al sitio receptor, pero actan sobre pasos ulteriores para evitar la respuesta al agonista, corno por ejemplo los bloqueadores de los canales de calcio (cap. 15). Los antagonistas qumicos simplemente se unen al frmaco acti vo y lo inactivan; por ejemplo, la protamina suprime el efecto anticoa gulante de la heparina (cap. 19). Los antagonistas fisiolgicos son pares de agentes que poseen efec tos opuestos que tienden a cancelarse recprocamente, corno por ejem plo la prostaciclina y el tromboxano A 2 en la agregacin plaquetaria (cap. 19).

Es la capacidad de un agonista de alterar la conformacin de un receptor de modo que produzca una respuesta en el sistema. Se define como la afinidad del complejo agonista-receptor por un transductor. Agonistas parciales y receptores de reserva. Un frmaco que es agonista parcial en un tejido sin reserva de receptores puede ser un agonista completo en un tejido que posea muchos receptores "ocio sos", debido a que su escasa eficacia puede ser compensada por la activacin de un mayor nmero de receptores que los requeridos por un agonista pleno.

Los bioensayos consisten en el uso de un tejido biolgico para re lacionar la concentracin del frmaco con una respuesta fisiolgica. Por lo general, se utilizan tejidos aislados porque es ms fcil contro lar la concentracin del frmaco alrededor del tejido y se eliminan las respuestas reflejas. No obstante, a veces los bioensayos se realizan con animales enteros. y los mismos principios se usan en los ensayos clnicos. Los bioensayos pueden utilizarse para estimar: la concentracin de un frmaco (en gran parte reemplazados por los mtodos qumicos); sus constantes de unin, o su potencia relativa en comparacin con otro frmaco. La medicin de las potencias relativas de una serie de agonistas en diferentes tejidos ha sido uno de los principales medios empleados para clasificar receptores, por ejemplo, los adrenorreceptores (cap. 7).

Los ensayos de unin son simples y muy adaptables. Se incuban fragmentos de membrana de tejidos homogeneizados con frmaco mar cado radiactivamente (por lo general con 3H) y se recuperan a conti nuacin mediante filtracin. Despus de la correccin de la unin no especfica, se puede determinar el frrnaco-Il-l unido a los receptores y hacerse estimaciones de la KA Y B m ax (nmero de sitios de unin). Los ensayos de unin se utilizan ampliamente para estudiar los receptores de los frmacos, pero tienen la desventaja de que no se mide una res puesta funcional y a menudo el frmaco marcado no se fija a un solo tipo de receptores.

En algunos tejidos (p. ej., el msculo liso), los antagonistas irrever sibles al principio desplazan la curva log dosis-respuesta hacia la de recha sin reducir la respuesta mxima. Esto indica que la respuesta mxima puede lograrse sin que el agonista ocupe todos los receptores. Los receptores excedentes a veces se denominan receptores "ociosos", pero este es un trmino equvoco porque poseen importancia funcio nal. Incrementan la sensibilidad y la velocidad de un sistema debido a que la concentracin del complejo frmaco-receptor (y por ende la respuesta) depende del producto de la concentracin del agonista y la concentracin total de receptores.

Puede estudiarse mediante autorradiografa la distribucin de los receptores, por ejemplo, en cortes del cerebro. En los seres humanos a veces pueden usarse frmacos que emiten positrones para obtener im genes (tomografa de emisin de positrones [PET]) que revelen la lo calizacin y densidad de los receptores, por ejemplo, los receptores dopaminrgicos en el cerebro (cap. 27).

Son agonistas que no pueden producir la misma respuesta mxima que un agonista "pleno". La razn de ello se desconoce. Se ha sugeri do que el agonismo depende de la afinidad del complejo frmaco receptor por una molcula transductora (parte inferior de la figura). As, un agonista completo produce un complejo con gran afinidad por el transductor (p. ej., el acoplamiento a protenas G, cap. 1), mientras que un complejo agonista parcial-receptor tiene menor afinidad por el transductor y por ende no puede desencadenar la respuesta plena. Cuando actan solos sobre los receptores, los agonistas parciales suscitan una respuesta fisiolgica, pero en presencia de un agonista completo pueden antagonizar los efectos de este. Ello se debe a que

Cuando se suministra un frmaco en forma reiterada, su efecto a menudo decrece con el tiempo. Si la disminucin del efecto se produ ce rpidamente (minutos), se habla de taquifilaxia o desensibilizacin. Se aplica el trmino tolerancia a la cada de la respuesta que es ms lenta (das o semanas). Se reserva la expresin "resistencia a los fr macos" para la prdida de efecto de los agentes quimioterpicos, como por ejemplo los antipaldicos (cap. 42). La tolerancia puede implicar mayor metabolismo del frmaco (p. ej., etanol o barbitricos, cap. 3) o mecanismos homeostticos (por lo general no bien entendidos) que reducen gradualmente su efecto (p. ej., morfina, cap. 29). Cambios en los receptores pueden causar desensibilizacin (p. ej., suxametonio, cap. 6). Una disminucin de la cantidad de receptores (regulacin en menos) puede acarrear tolerancia (p. ej., insulina. cap. 36).

11

3. Absorcin, distribucin yexcrecin de los frmacos

Factores que afectan la

absorcin del frmaco Formulacin Vas de administracin
I
I

Volumen de distribucin VD
j-------_ _._ _ .

r-----------i'<~~~~,:}->.. -Orat la ms comn

Estabilidad al cido y a las enzimas Motilidad intestinal Presencia de alimentos en el estmago Grado de metabolismo de primer paso
I

e':;' Sublingual: las Por ejemplo, __ venas de la cavidad I una base dbil (B) .r bucal sortean el I ,~' hgado 1 pK a =7 :'~ Inyeccin lntra-s, " ' .l\. venosa: evita las 1" '>, barreras a la "~~'''' absorcin I;

Los frmacos Iiposolubles ingresan en

las clulas (p. ej., etanol)
Los frmacos muy ionizados quedan
confinados en el lquido extracelular
(p. ej., tubocurarina) Los frmacos muy unidos a protenas o de elevado peso molecular (heparina) son retenidos en la circulacin

1::

\"'''..'"
",'"

I :: I ~~

Liposolubilidad

Estmago - - 1 ' Intestino

""\,

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',,:,~

I \ .. \\

" t" v ,

\\\
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,\ \\ \ \ ~--r-~_

Glmerulo renal

,,'-. C o

','"

Depende mucho del pK del frmaco y del pH del medio. El frmaco no ionizado es mucho ms Iiposoluble que el frmaco ionizado Las proporciones
relativas se obtienen
por (para una base
dbil):

\>~<i

90% de molculas no ionizadas

BH+
Log - - = pK a - pH
B

Conducto/ biliar Metabolismo de primer Absorcin paso

Gran c:e.':::!aj del frrr acc -o

ionzacc se
reabsc":,, Distribucin Tiempo (t)

La mayora de los frmacos se administran por va oral y deben atravesar las paredes del intestino para ingresar en el torrente sangu neo (izquierda de la figura, G). Este proceso de absorcin es afecta do por varios factores (izquierda), pero por lo general es proporcional a la Iiposolubilidad del frmaco. De este modo se favorece la absor cin de molculas no ionizadas (B) debido a que son mucho ms lipo solubles que las ionizadas (BH+), que estn rodeadas por una "capa" de molculas de agua. Los frmacos se absorben principalmente en el intestino delgado debido a su mayor superficie. Esto se cumple hasta con los cidos dbiles (p. ej., la aspirina), que no estn ionizados en el medio cido (HCl) del estmago. Los frmacos absorbidos en el tracto gastrointestinal ingresan en la circulacin portal (izquierda, ~) y algunos son extensamente metabolizados cuando atraviesan el hgado (metabolismo de primer paso). Los frmacos que son suficientemente liposolubles como para ab sorberse prontamente por va oral se distribuyen con rapidez por todos los compartimientos acuosos del organismo (O). Muchos frmacos circulan unidos de manera laxa a la albmina plasmtica, y se estable ce un equilibrio entre el frmaco unido (PB) y el frmaco libre en el plas ma (B). El frmaco unido a las protenas plasmticas queda confinado en el sistema vascular y no puede ejercer sus acciones farmacolgicas. Si el frmaco se administra por inyeccin intravenosa, ingresa en la circulacin y se distribuye con rapidez por los tejidos. Al tomar sucesivas muestras de sangre, se puede medir la cada de la concentra-

cin plasmtica del frmaco a 10 largo del tiempo (es decir, la veloci dad de eliminacin del frmaco) (derecha, grfico superior). Con fre cuencia. la concentracin cae rpidamente al principio, pero despus la velocidad de declinacin disminuye en forma progresiva. Esta cur V2. se denomina exponencial y significa que en cualquier momento dado se elimina una fraccin constante del frmaco por unidad de tiempo. Muchos frmacos presentan una cada exponencial de la con centracin plasmtica debido a que las velocidades con que operan los procesos de eliminacin del frmaco suelen ser ellas mismas propor cionales a la concentracin de frmaco en el plasma. Estn involucra dos los siguientes procesos:
1. Eliminacin con la orina mediante filtracin glomerular (dere cha, L.J). 2. Metabolismo, por lo general en el hgado. 3. Captacin por el hgado y ulterior eliminacin con la bilis (lnea llena desde el hgado).

Un proceso que depende de la concentracin en cualquier momen to dado recibe el nombre de primer orden; la mayora de los frma cos muestran una cintica de eliminacin de primer orden. Si algn sistema enzimtico responsable del metabolismo del frmaco se satu ra, la cintica de eliminacin cambia a orden cero, es decir, la veloci dad de eliminacin opera a valores constantes y no es afectada por un aumento de la concentracin del frmaco (p. ej., etanol, fenitona).

12

Los frmacos se pueden administrar por va oral o parenteral (es decir. por una va no gastrointestinal). Oral. La mayora de los frmacos se absorben por esta va, la ms ampliamente usada debido a su conveniencia. Sin embargo, algunos frmacos (p. ej., bencilpenicilina, insulina) son destruidos por el cido o las enzimas gastrointestinales y deben administrarse por va paren teral. Inyeccin intravenosa. El frmaco ingresa directamente en la cir culacin y sortea las barreras a la absorcin. Se utiliza: e cuando se requiere un efecto rpido (p. ej., furosernida en caso de edema pulmonar): para una administracin continua (infusin); para grandes volmenes, y para frmacos que provocan dao tisular local cuando se adminis tran por otras vas (p. cj., frmacos citotxicos). Inyeccin intramuscular y subcutnea. Los frmacos en solu cin acuosa por lo general se absorben con bastante rapidez, pero la absorcin puede retardarse administrando el frmaco en forma de s ter (p. ej., preparados de neurolpticos de liberacin lenta; cap. 27). Otras vas incluyen la inhalatoria (p. ej., anestsicos voltiles, al gunos frmacos usados en el asma) y la tpica (p. ej., ungentos). Las administraciones sublingual y rectal eluden la circulacin portal, y los preparados sublinguales son particularmente valiosos para adminis trar frmacos sujetos a un elevado metabolismo de primer paso.

ciertos tejidos. El volumen de distribucin se puede utilizar para cal cular la depuracin (clearance) del frmaco. Depuracin (aclaramiento o clearance) es un concepto importan te en farmacocintica. Es el volumen de sangre o plasma depurado de frmaco por unidad de tiempo. La depuracin plasmtica (Cl p ) se ob tiene mediante la relacin:

ci, = VOKel
La velocidad de eliminacin = Cl p x C p ' La depuracin es la suma de los valores de depuracin individuales. As, Cl p = Cl m (depuracin metablica) + Cl, (excrecin renal). La depuracin, pero no el t/b proporciona un indicio de la capacidad del hgado y del rin para eliminar los frmacos. Dosificacin. Los valores de depuracin se pueden usar para plani ficar regmenes de dosificacin. Tericamente, en un tratamiento farmacolgico es necesario mantener una concentracin plasmtica estable del frmaco (C p,,) dentro de mrgenes teraputicos conocidos. El estado estable se alcanza cuando la velocidad de ingreso del frma co en la circulacin sistmica (frecuencia de dosificacin) equipara la velocidad de eliminacin. As, frecuencia de dosificacin = Cl x Cpss ' Esta ecuacin puede aplicarse a una infusin intravenosa porque la dosis total ingresa en la circulacin a una velocidad conocida. Para la administracin por va oral, la ecuacin es:
F x dosis
= Cl p x Cp , promedio

intervalo entre dosis

El frmaco se distribuye por el organismo cuando alcanza la circu lacin. Debe penetrar a continuacin en los tejidos para actuar. tin (vida media) es el tiempo que tarda la concentracin sangunea del frmaco en caer a la mitad de su valor original (derecha. grfico superior). La medicin del tu: permite calcular la constante de elimi nacin (Kc l) a partir de la frmula: 0,69 K = -- cl
t

donde F = biodisponibilidad del frmaco. El valor t in del frmaco es til para elegir un intervalo entre las dosis que no produzca picos ex cesivamente altos (niveles txicos) ni valles demasiado bajos (niveles ineficaces) en la concentracin del frmaco.

Ke] es la fraccin de frmaco presente en cualquier momento que sera eliminada por unidad de tiempo (p. ej., Kel = 0,02 min' significa que se elimina el 2% del frmaco presente en un minuto). La curva exponencial de la concentracin plasmtica (C p) en fun cin del tiempo (t) se expresa por:
C p

Bodisponibilidad es un trmino utilizado para describir la pro porcin del frmaco administrado que llega a la circulacin sistmica. La biodisponibilidad es del 100% despus de una inyeccin intrave nosa (F = 1), pero los frmacos por lo general se administran por va oral y la proporcin de la dosis que alcanza la circulacin sistmica vara para los diferentes frmacos y tambin de un paciente a otro. Los frmacos sujetos a un alto grado de metabolismo de primer paso pue den ser casi inactivos cuando se los administra por va oral (p. ej .. tri nitrato de glicerilo, lidocana).

= Ca e- Kc1 t

donde Ca = concentracin plasmtica aparente inicial. Aplicando lo garitmos, la curva exponencial se puede transformar en una lnea recta ms conveniente (derecha, grfico inferior) a partir de la cual se pue den determinar fcilmente la Ca y el t l /2. Volumen de distribucin (VD)' Es el volumen aparente en que se distribuye el frmaco. Despus de una inyeccin intravenosa, dosis Vo = - - Ca Un valor de VD menor de 5 litros implica que el frmaco es reteni do dentro del compartimiento vascular. Un valor menor de 15 litros indica que el frmaco est restringido al lquido extracelular, mientras que grandes volmenes de distribucin (VD> 15 L) sealan que el frmaco se distribuye por toda el agua corporal o bien se concentra en

La excrecin renal es responsable en ltima instancia de la elimi nacin de la mayora de los frmacos. Los frmacos aparecen en el filtrado glomerular, pero si son liposolubles son rpidamente reabsor bidos en los tbulos renales por difusin pasiva. La metabolizacin de un frmaco a menudo produce un compuesto menos Iiposoluble, lo que ayuda a la excrecin renal (vase cap. 4). La ionizacin de las hases y los cidos dbiles depende del pH del lquido tubular. La modificacin intencional del pH urinario a veces es til para aumentar la excrecin renal. Por ejemplo, la administracin de bicarbonato alcaliniza la orina; esto ioniza la aspirina y la vuelve menos Iiposoluble y de esta manera se incrementa su velocidad de excrecin. Los cidos y las bases dbiles son secretados activamente por el tbulo proximal. Las penicilinas se eliminan por esta va. Excrecin biliar. Algunos frmacos (p. cj., dietilestilbestrol) se concentran en la bilis y se excretan en el intestino, donde pueden reab sorberse. Esta circulacin enteroheptica incrementa la permanencia del frmaco en el organismo.

13

4. Metabolismo de los frmacos

...
,.

Oxidacin dependiente del

citocromo P-450
HIDROXILACIN DEL NCLEO AROMTICO

Induccin enzimtica

I
,,

Algunos frmacos aumentan la sntesis de enzimas (p. ej., los barbitricos)

1------<....

Fenobarbital Propranolol Fenitona Anfetamina Warfarina

N-DESALQUILACIN OXIDATIVA

Farmacogentica Algunas personas tienen menos enzima (p. ej., los acetiladores lentos)

, ,,
,,

,, ,
"

.1 ~O()s pgC()~. f~rmac$inl1j.benll

Hgado

I 1

Aumentan el
metabolismo de otros frmacos; p. ej., warfarina anticonceptivos orales

e~7:!ma~ prej.,pi~!?ticl~.l;!etanol

,,

I I

,,

"

,,

Morfina
OXIDACiN INDEPENDIENTE
DE P-450

,,

Frmaco lipfilo

,,

,,
,, ,, ,,

I
,,

' " . . . . >:.?! ;".:FA~E - + I Metabolito

'.'

Aminoxidasa Adrenalina (epinefrina)

,, , , , , ,, ,, l:: , 'O

---R RNHCH 3 RCH2NH 2 RCR' 11 O

R,COOR 2 RCONHR,

FASE 11

..

Conjugado Conjugado

I 1

"e o
(/l

Reduccin Metadona Naloxona

-------

oC

--, ,
,

OH RNH2 RCHO RCHR'

I I
I I I I I I
I

(formado por reactantes endgenos)

TIPOS DE CONJUGADOS

I
I I I

I
OH

Glucurnido Acetilo Glutatin Glicina Sulfato Metilo

R,COOH+R 2OH RCOOH +

I I R,NH 2 I
I
c~-",",_c._

Hidrlisis

.'."<';;:'.~~

Procana Aspirina Lidocana

Metabolismo de primer paso

Excrecin renal

Todos los frmacos administrados por va oral atraviesan el

hgado antes de pasar a la circulacin sistmica. Algunos se
metabolizan de modo tan completo que resultan inactivos
cuando se administran por esa va (p. ej., Iidocana,
trinitrato de glicerilo)

El metabolismo de los frmacos tiene dos importantes efectos: 1. El frmaco se vuelve ms hidrfilo; esto agiliza su excrecin por el rin (derecha, O) porque el metabolito menos liposoluble no se reabsorbe con facilidad en los tbulos renales. 2. Los metabolitos por lo general son menos activos que el frma co del que proceden. Sin embargo, no siempre es as pues a veces los metabolitos son tan activos como (o ms activos que) el frmaco origi nal. Por ejemplo, el diazepam (un ansioltico) se metaboliza a nordia zepam y oxazepam, ambos activos. Las prodrogas son inactivas hasta que se metabolizan en el organismo y dan lugar a frmacos activos. Por ejemplo, la levodopa, un frmaco antiparkinsoniano (cap. 26), se metaboliza a dopamina; por su parte, el frmaco hipotensor metildopa (cap. 15) se metaboliza a n-metilnorepinefrina. El hgado es el principal rgano para el metabolismo de los frma cos y participa en dos tipos generales de reaccin.

mixta (citocromos P-450). La especificidad de sustrato de este com plejo enzimtico es muy baja, por lo que puede oxidar frmacos muy diferentes (ejemplos: izquierda, arriba). Otras reacciones de fase 1 son las reducciones (izquierda, medio) y la hidrlisis (izquierda, abajo).

Reacciones de fase I Comprenden la biotransformacin de un frmaco en un metabolito ms polar (lado izquierdo de la figura) al introducir o desenmascarar un grupo funcional (p. ej., -OH, -NH2 , -SH). Las oxidaciones son las reacciones ms comunes y son catalizadas por una importante clase de enzimas llamadas oxidasas de funcin
14

Reacciones de fase 11 Los frmacos o los metabolitos de fase 1 que no son suficientemen te polares para ser excretados rpidamente por los riones se vuelven ms hidrfilos al conjugarse con compuestos endgenos en el hgado (centro de la figura). La administracin reiterada de algunos frmacos (arriba) aumenta la sntesis del citocromo PA50 (induccin enzimtica). Esto incre menta la velocidad del metabolismo del frmaco inductor y tambin 1.: de otros frmacos que son metabolizados por la misma enzima (arriba,
derecha). Por el contrario, los frmacos a veces inhiben la activid;;
enzimtica microsmica (arriba, y esto aumenta la accin ;:'C
aquellos frmacos metabolizados por la misma enzima (arriba. dc~o'
cha, Adems de estas interacciones frmaco-frmaco, el metabc:'=-.: de los frmacos puede verse influido por factores genticos ~ c~> cogentica), la edad y algunas enfermedades, especialmente ~.="~o: que afectan el hgado.

Unos pocos frmacos (p. ej., galarnina, cap. 6) son muy polares porque se hallan completamente ionizados a valores de pH fisiolgi cos. Estos frmacos son poco metabolizados, si lo son, y el cese de su accin depende principalmente de la excrecin renal. La mayora de los frmacos, empero, son muy lipfilos y a menudo estn unidos a protenas plasmticas, Como el frmaco unido a protenas no se filtra en el glomrulo renal y el frmaco libre vuelve a difundirse rpida mente del tbulo a la sangre, estos frmacos desarrollaran una accin muy prolongada si su eliminacin dependiera solamente de la excre cin renal. Por lo general, los frmacos se metabolizan a compuestos ms polares, que son excretados con mayor facilidad por los riones.

que involucran induccin enzimtica pues suceden en cuanto el fr maco inhibitorio alcanza una concentracin suficientemente alta corno para competir con el frmaco afectado. Los frmacos pueden inhibir diferentes formas de citocromo P-450 y de ese modo afectar nica mente el metabolismo de los frmacos metabolizados por esa iso enzima en particular. La cimetidina inhibe el metabolismo de varios frmacos potencialmente txicos, como la fenitona, la warfarina y la teofilina. La eritromicina tambin inhibe el sistema del citocromo P 450 Yaumenta la actividad de la teofilina, la warfarina, la carbamaze pina y la digoxina.

Polimorfismos genticos
El estudio del modo como se ve afectada la accin de los frmacos por determinantes genticos se llamafarmacogentica. La respuesta a los frmacos vara de un individuo a otro y, como las variaciones por lo general adoptan una distribucin gaussiana, se supone que el deter minante de la respuesta es multifactorial. Sin embargo, algunas res puestas a frmacos presentan una variacin discontinua; en estos ca sos la poblacin puede dividirse en dos o ms grupos, lo cual sugiere polimorfismo de un solo gen. Por ejemplo, cerca del 8% de la pobla cin tiene expresin defectuosa de CYP2D6, isoforma de P-450 res ponsable de la hidroxilacin de la debrisoquina. Estos malos hidroxi ladores presentan respuestas exageradas y prolongadas a frmacos como el propranolol y el metoprolol (cap. ]5), que experimentan un amplio metabolismo heptico.

El principal rgano metabolizador de frmacos es el hgado, pero otros rganos, como el tracto gastrointestinal y los pulmones, desplie gan una actividad considerable. Los frmacos administrados por va oral por lo general se absorben en el intestino delgado e ingresan por el sistema portal en el hgado donde pueden ser metabolizados en gran proporcin (p. ej., lidocana, morfina, propranolol). Esto se llama me tabolismo de primer paso, expresin que no se refiere solamente al metabolismo heptico. La clorpromazina, por ejemplo, es metaboliza da en mayor medida en el intestino que en el hgado.

La reaccin ms comn es la oxidacin. Otras, relativamente poco frecuentes, son la reduccin y la hidrlisis.

Enzimas acetiladoras
La N-acetilasa heptica muestra polimorfismo gentico. Cerca del 50% de la poblacin acetila la isoniazida (frmaco antituberculoso) rpidamente, mientras que el otro 50% la acctila con lentitud. La ace iilacin lenta se debe a un gen autosmico recesivo asociado con me nor actividad de la N-acetilasa heptica. Es ms probable que los ace tiladores lentos acumulen el frmaco y sufran reacciones adversas.

Sistema mtcrosrnco de oxldasas de funcin mixta

Muchas de las enzimas involucradas en el metabolismo de los fr macos se hallan en el retculo endoplasmtico liso, que forma peque as vesculas cuando el tejido es homogeneizado. Estas vesculas pue den aislarse por centi ifugacin diferencial y reciben el nombre de "mi crosomas". Las oxidaciones de frmacos en los microsornas incluyen la participacin del dinucleotidofosfato de nicotinamida-adenina (for ma reducida) (NADPH), el oxgeno y dos enzimas clave: 1) una flavo protena, NADPH-citocromo P-450-reduclasa, y 2) una hernoprotc na, el citocromo P-4S0, que acta como una oxidasa terminal. Existen numerosas isoforrnas de citocromo P-450 (CYP) con diferentes espe cificidades de sustrato.. aunque a menudo superpuestas. La mayor par te del metabolismo de los frmacos por el hgado est a cargo de alre dedor de media docena de isoformas de P-450. Merece recordarse el CYP3A4, pues metaboliza ms del 50% de los medicamentos.

Seudocolnesterasa plasmtica
Cuatro genes separados para esta enzima concurren en un mismo
locus. En muy pocos casos 1 :2.500) se presenta una forma atpica

de la enzima y esto extiende la duracin de la accin del suxamctonio (un bloqueador neuromuscular de uso frecuente) de aproximadamente 6 minutos a 2 horas o ms.

Edad
Las enzimas rnicrosmicas hepticas y los mecanismos renales son limitados al nacer, especialmente en los bebs prematuros. Ambos sis temas se desarrollan rpidamente durante las primeras cuatro semanas de vida. Hay varios mtodos para calcular las dosis peditricas (vase Britisti National Formularvi. En los ancianos, el metabolismo heptico de los frmacos puede hallarse reducido, pero es mucho ms importante la declinacin de la funcin renal. A los 65 aos aproximadamente, el ndice de filtracin glomerular (IFG) disminuye en un 30%, y cada ao que pasa cae un I o 2% ms (debido a la prdida de clulas y al menor flujo sanguneo renal). Por lo tanto. las :;'~rsonas de edad avanzada necesitan dosis menores de muchos frmacos que las personas ms jovenes, especial, mente aquellos de accin central (p. ej., opioides, benzodiazepinas antidepresivos), a los que los ancianos parecen volverse ms sensibles (por cambios desconocidos en el cerebro).

Por lo general, tienen lugar en el hgado y comprenden la conjuga cin de un frmaco o de su metabolito de fase 1 con una sustancia endgena. Los conjugados resultantes casi siempre son menos actives y son molculas polares que se excretan con facilidad por los riones.

Induccin enzfrntlca
Algunos frmacos (p. ej., [enobarbital, carbamazepina, etanol y, especialmente, rifampicina) y contaminantes (p. ej., hidrocarburos aromticos policiclicos en el humo deltabaco) aumentan la actividad de las enzimas metabolizadoras de los frmacos. Los mecanismos no se aclararon, pero las sustancias qumicas afectan de algn modo se cuencias especficas del DNA y "ponen en marcha" la produccin de la enzima apropiada, que suele ser un subtipo de citocromo P-450. No todas las enzimas sujetas a induccin son microsmicas. Por ejemplo, la alcohol-deshidrogenasa heptica se localiza en el citoplasma.

Inhibicin enzimtica
La inhibicin enzimtica puede provocar interacciones medicamen tosas adversas. Estas tienden a producirse con mayor rapidez que las

En algunas ocasiones, los productos reactivos del metabolismo de los frmacos son txicos para varios rganos, especialmente para el hgado. El paracetamol, un analgsico dbil de uso generalizado, ex perimenta normalmente glucuronidacin y sulfatacin. Sin embargo, estos procesos se saturan con dosis altas y el frmaco se conjuga en tonces con glutatin. Al agotarse el gluratin, se acumula un metabo lito hepatorxico reactivo y potencialmente letal (cap. 44).

15

5. Anestsicos locales

Anestsicos locales
AMIDAS
-:

~~~~6
~

Lidocana , Prilocana " Ropivacana

pKa 7,9
7,9

CH3~ CH3
NH

Canal de Na+ abierto Membrana del axn

~----+-..."

.--c- - .....,......, .-.......---...

Canal cerrado (inactivado)

Levobupivacafna 8,1 Bupivacana

STERES

-, rH2
, NEt2

Acontecimientos

Cocana Benzocana Tetracana Procana -:

-,

' w-

Interior - - - - - - - - - - - - - - - -::--

---?r-

-I

,,

,
Anestsicos locales

La mayora de los anestsicos locales son bases dbiles (B) B + H+ ~ BH+ (forma protonada) La proporcin relativa de las dos formas se obtiene por: BH+ log -B- =pKa - pH p. ej., 8,4 - 7,4 = 1 Por consiguiente, predominan las molculas ionizadas (10:1).

Mayorfa de los
anestsicos

Benzocafna (sin carga)

Exterior

Los anestsicos locales (arriba, izquierda) son frmacos utilizados para prevenir el dolor mediante la produccin de un bloqueo reversi ble de la conduccin a lo largo de las fibras nerviosas. La mayora son bases dbiles que existen principalmente en forma protonada al pH corporal (abajo, izquierda) . Los frmacos penetran en el nervio en for ma no ionizada (Iipfila) ("), pero cuando se encuentran dentro del axn se forman algunas molculas ionizadas y estas bloquean los ca nales de Na" (c.J) e impiden la generacin de potenciales de accin (franja inferior de la figura). Todas las fibras nerviosas son sensibles a los anestsicos locales, pero por Jo general las fibras de menor dimetro son ms sensibles que las fibras de mayor dimetro. Por esta razn puede alcanzarse un blo queo diferencial merced al cual se bloquean las fibras del dolor y autonmicas de menor dimetro, mientras se preservan las fibras de la sensibilidad tctil gruesa y del movimiento. Los anestsicos locales varan mucho en su potencia, en la duracin de su accin, en su toxici dad y en su capacidad para atravesar las membranas mucosas. Los anestsicos locales deprimen otros tejidos excitables (p. ej., el miocardio) si la concentracin sangunea es suficientemente alta, aun que sus principales efectos sistmicos indeseables se ejercen sobre el sistema nervioso central. La Iidocana es el agente de uso ms generalizado. Acta con ma

yor rapidez y es ms estable que la mayora de los restantes anestsi cos locales. Cuando se administra junto con epinefrina, su accin dura cerca de 90 minutos. La prilocana es similar a la lidoca na, pero se metaboJiza ms extensamente y es menos txica en dosis equipoten tes. La bupivacana tiene un comienzo de accin ms lento (hasta 30 minutos), pero un efecto muy prolongado, de hasta 8 horas cuando se utiliza para bloqueos nerviosos. A menudo se la emplea para producir bloqueo epidural continuo durante el trabajo de parto. Es tambin el principal frmaco usado para la anestesia raqudea en el Reino Unido. La benzocana es un anestsico neutro, insoluble en agua y de baja potencia. Se emplea exclusivamente para la anestesia superficial de tejidos no inflamados (p. ej., boca y faringe). Los agentes ms txicos, tetracana y cocana, tienen un uso restringido. La cocana se utiliza primordialmente para provocar anestesia superficial cuando se desea su accin vasoconstrictora intrnseca (p. ej., en la nariz). Las gotas de tetracana se emplean en oftalmologa para anestesiar la crnea, aun que son preferibles frmacos menos txicos como la oxibuprocana y la proximetacana, que producen menos sensaciones punzantes ini ciales. Pueden sobrevenir reacciones de hipersensibilidad con los anest sicos locales, especialmente en pacientes at picos, y con mayor fre cuencia con la procana y otros steres del cido p-aminobenzoico.

16

Los tejidos excitables poseen canales de Na" especiales operados por voltaje, que constan de una gran subunidad a glicoproteica y a veces dos subunidades ~ ms pequeas de funcin desconocida. La subunidad a tiene cuatro dominios idnticos, cada uno de los cuales contiene seis hlices a que cruzan la membrana (S l-S6). Las 24 hli ces cilndricas se agrupan en forma radial en la membrana para formar un canal central. No se sabe con exactitud cmo funcionan los canales operados por voltaje, pero su conductancia (gNa+) se obtiene median te la ecuacin gNa+ = gNa+ m 3 h, donde gNa+ es la mxima conduc tancia posible y In Y h son constantes de accin de compuerta que dependen del potencial de membrana. En la figura, estas constantes se muestran de manera esquemtica como compuertas fsicas dentro del canal. Durante el potencial de reposo, la mayora de las compuertas h estn abiertas y las compuertas In estn cerradas (canal cerrado). La despolarizacin hace que las compuertas In se abran (canal abierto), aunque la intensa despolarizacin del potencial de accin hace enton ces que las compuertas h cierren el canal (inactivacin). Esta secuen cia se muestra en la mitad superior de la figura (de izquierda a dere cha). La compuerta In puede corresponder a las cuatro hlices S4 car gadas positivamente, que se cree que abren el canal al desplazarse ha cia afuera y girar en respuesta a la despolarizacin de la membrana. La compuerta h responsable de la inactivaciu puede ser el asa intracelu lar que conecta las hlices S3 y SS, que se balancea hacia la abertura interna del canal y la cierra.

mente una amina secundaria o terciaria), conectados por una cadena intermedia que incorpora un enlace amida o ster.

Sistema nervioso central Los agentes sintticos producen sedacin y mareos, aunque a veces se observan ansiedad e inquietud, presuntamente porque estn depri midas las sinapsis inhibitorias centrales. Las dosis ms altas y txicas ocasionan espasmos y alteraciones visuales, mientras que la intoxica cin grave provoca convulsiones y coma, con depresin respiratoria y cardaca por bloqueo bulbar. Hasta la cocana, que posee propiedades estimulantes centrales no relacionadas con su accin anestsica local, puede causar la muerte por depresin respiratoria. Sistema cardlovascular Con excepcin de la cocana, que provoca vasoconstriccin (al blo quear la recaptacin de la noradrenalina), los anestsicos locales pro ducen vasodilatacin, en parte por accin directa sobre los vasos san guneos y en parte al bloquear su inervacin simptica. El resultado de la vasodilatacin y la depresin miocrdica es una cada de la presin sangunea, que puede ser importante, sobre todo con la bupivacana. Recientemente se lanz al mercado la levobupivacana, R(-)-estereo ismero de la bupivacana que puede ser menos cardiotxico que la bupivacana racmica porque posee menor afinidad por los canales de Na" miocrdicos que el ismero S(+). La ropivacana, un nuevo agen te, es un ismero (S) nico que tambin puede entraar menor cardio toxicidad.

Si se abren suficientes canales de Na", la velocidad de ingreso de Na" dentro del axn excede entonces la velocidad de salida de K+ y en este punto, el potencial umbral, el ingreso de iones Na" despolariza an ms la membrana. Esto abre ms canales de Na", lo cual genera mayor despolarizacin, que a su vez abre ms canales de Na" y as sucesivamente. La veloz corriente de Na: hacia adentro despolariza rpidamente la membrana hacia el potencial de equilibrio del Nar (aproximadamente +67 mV). A continuacin. la inactivacin de los canales de Na" y la continua salida de iones K" produce la repolariza cin de la membrana. Finalmente, los canales de Na" recuperan su estado "excitable" normal y la bomba de Na" repone el K+ perdido y extrae los iones Nar incorporados.

Los anestsicos locales penetran en el interior del axn en forma de bases libres liposolubles. All se forman las molculas protonadas que ingresan en los canales de Na" y los taponan despus de fijarse a un "receptor" (residuos de la hlice transmembranal S6). Por ello, los anestsicos locales cuaternarios (completamente pro tonados) solo ac tan si son inyectados dentro del axn nervioso. Los agentes sin carga (p. ej., benzocana) se disuelven en la membrana. pero los canales son bloqueados de un modo "todo o nada". Por consiguiente, las molcu las ionizadas y las no ionizadas actan esencialmente de la misma manera (es decir, fijndose a un "receptor" en los canales de Na"), Esto "bloquea" el canal, en gran medida al impedir la apertura de las compuertas h (es decir, al aumentar la inactivacin). A la larga, hay tantos canales inactivados que su nmero cae por debajo del mnimo necesario para que la despolarizacin alcance el umbral y, como no se pueden generar potenciales de accin, se produce el bloqueo nervioso. Los anestsicos locales son "dependientes del uso" (es decir, que el grado de bloqueo es proporcional a la frecuencia de estimulacin ner viosa). Esto indica que cuando los canales de Na" estn abiertos, in gresan ms molculas de frmaco (en su forma protonada) y producen una mayor inactivacin.

En general, la elevada potencia y la larga duracin se relacionan con una alta liposolubilidad, que permite que ingrese en las clulas gran parte del frmaco aplicado localmente. La vasoconstriccin tam bin tiende a prolongar el efecto anestsico al reducir la distribucin sistmica del agente. y esto se puede alcanzar agregando un vasocons trictor como epinefrina (adrenalina) o, menos comnmente, norepi nefrina (noradrenalina). Los vasoconstrictores no deben usarse para producir bloqueo anular de una extremidad (p. ej., un dedo de la mano o del pie), ya que pueden generar isquemia prolongada y gangrena. Las amidas son desalquiladas en el hgado y los steres (no la co cana) son hidrolizados por la seudocolinesterasa plasmtica, pero el metabolismo del frmaco tiene poco efecto sobre la duracin de la accin de agentes que se encuentran en realidad en los tejidos,

Anestesia superficial Aplicacin tpica sobre superficies externas o mucosas. Anestesia infiltrativa Inyeccin subcutnea para actuar sobre terminaciones nerviosas lo cales, generalmente con un vasoconstrictor. Bloqueo nervioso Las tcnicas van desde la infiltracin del anestsico alrededor de un solo nervio (p. ej., anestesia dental) hasta la anestesia epidural y raqudea. En la anestesia raqudea (bloqueo intratecal), se inyecta un frmaco en el lquido cefalorraqudeo, en el espacio subaracnoideo. En la anestesia epidural, el anestsico se inyecta por fuera de la dura madre. La anestesia raqudea es tcnicamente ms fcil de lograr que la epidural, pero esta ltima elimina casi por completo las complica ciones posanestsicas, como la cefalea. Anestesia regional intravenosa Se inyecta el anestsico por va intravenosa en un miembro despro visto de irrigacin sangunea y se impide con un torniquete que el agente llegue a la circulacin sistmica.

Los anestsicos locales de uso comn constan de un extremo lip filo (a menudo un anillo aromtico) y un extremo hidrfilo (general

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6. Frmacos que actan en la unin neuromuscular

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Bloqueadores neuromusculares

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COMPETITIVOS

Agentes que reducen .,! la liberacin de ACh -

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[JNa~] intracel~l~r aumenta - - Despolariz~~in (potencial de placa termin~i)~

Los potenciales de accin son conducidos a lo largo de los nervios motores hasta sus terminales (parte superior de la figura, c:.:::J), donde la despolarizacin inicia el ingreso de iones Ca 2" y la liberacin de acetilcolina (ACh) por un proceso de exocltosis La acetilcoli na se difunde a travs del espacio sinptico y se une a los receptores ubicados en la superficie de la membrana de la fibra muscular en la placa motora. La combinacin reversible de la acetilcolina y los recep tores (parte inferior de la figura, va) promueve la apertura de canales selectivos a os cationes en la membrana de la placa motora, lo que permite un ingreso de iones Na' y un menor egreso de iones K+, La despolarizacin resultante, que se denomina potencial de placa termi nal (EP?), despolariza la membrana adyacente de la fibra muscular. Si es suficientemente amplia, esta despolarizacin produce un potencial de accin y la contraccin muscular. La aceti!colina liberada en el es pacio sinptico es hidrolizada rpidamente por una enzima, la acetil colinesterasa (r:',::.::~'J), que est presente en la membrana de la placa mo tora prxima a los receptores, La transmisin neuromuscular se puede incrementar con frmacos anticolinestersicos (abajo, izquierda) que inhiben la aceti!colineste rasa y retardan la hidrlisis de la aceti!colina en el espacio sinptico (vase tambin cap, 8), La neostigmina y la piridostigmina se utilizan en el tratamiento de la mastenia gravs y para revertir el bloqueo ncurornuscular competitivo despus de una intervencin quirrgica.

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La sobredosis de anticolinesterasas produce un exceso de acetilcolin; y un bloqueo por despolarizacin de las placas motoras ("crisis coli nrgica"). Los efectos muscarnicos de la aceti!colina (vase cap. -; tambin son potenciados por los anticolinestersicos, pero son blo queados por la atropina, El edrofonio tiene una accin muy breve: slo se usa para diagnosticar la miastenia gravis. Los bloqueadores neuromusculares (derecha) son usados por lo anestesistas para relajar los msculos esquelticos durante las inter venciones quirrgicas y para impedir las contracciones musculares duo rante la terapia electroconvulsiva (TEC), La mayora de los frmaco bloqueadores neuromusculares de uso clnico compiten con la acetil colina por el receptor, pero no inician la apertura de los canales irn cos, Estos antagonistas competitivos reducen las despolarizacione de las placas motoras producidas por la acetilcolina a un nivel po: debajo del umbral necesario para generar el potencial de accin mus cular, por Jo que producen parlisis flcida, Los bloqueadores despo larizantes tambin actan sobre los receptores de la acetilcolina, peL desencadenan la apertura de los canales inicos. No son revertidos pe los anticolinestersicos. El suxametono es el nico frmaco de este tipo que tiene LISO clnico. Algunos agentes (arriba, izquierda) actan a nivel presinptico : bloquean la transmisin neuromuscular al impedir la liberacin de ace tilcolina.

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Acetilcolina
La acetilcolina es sintetizada en las terminaciones de las motoneu ronas por la enzima colina-acetiltransferasa a partir de colina y acetil coenzima A. La colina es captada por las terminaciones nerviosas des de el lquido extracelular mediante un transportador de colina especial ubicado en la membrana de la terminacin. En general, los frmacos bloqueadores neuromusculares competi tivos son molculas voluminosas y rgidas y la mayora tienen dos tomos de N cuaternario. Los bloqueadores neuromusculares se admi nistran por inyeccin intravenosa y se distribuyen por el lquido extra celular. No atraviesan la barrera hematoenceflica ni la placenta. La eleccin de un frmaco en particular a menudo es determinada por los efectos colaterales que produce, tales como liberacin de histamina, bloqueo vagal, bloqueo ganglionar y acciones simpaticomimticas. El inicio y la duracin de la accin de los bloqueadores neuromusculares dependen de la dosis. pero tambin de otros factores (p. ej., uso previo de suxametonio, agente anestsico utilizado), La tubocurarina fue presentada en 1942, pero ya ha dejado de usarse, La gaIamina no bloquea los ganglios ni libera histamina, pero pro duce taquicardia indeseable al bloquear los receptores muscarnicos M 2 , el subtipo de receptor de acetilcolina que predomina en el corazn (cap. 7). Rara vez se usa. El pancuronio es un bloqueador neuromuscular aminoesteroideo con una duracin de accin relativamente prolongada. No bloquea los ganglios ni produce liberacin de histamina, Sin embargo, ejerce so bre el corazn un efecto atropnico relacionado con la dosis que puede provocar taquicardia. El vecuronio y el atracurio son agentes de uso comn. El vecuro nio no tiene efectos cardiovasculares. Depende de la inactivacin he ptica y la recuperacin se produce dentro de los 20-30 minutos, lo que lo convierte en un frmaco atractivo para procedimientos cortos. El atracurio tiene una duracin de accin de 15-30 minutos. Es estable solo cuando se conserva en fro y a pH bajo. A temperatura y pH cor porales se descompone espontneamente en el plasma y por consi guiente no depende de la funcin renal o heptica para su eliminacin. Es el frmaco de eleccin en pacientes con enfermedad heptica o renal grave. El atracurio puede producir liberacin de histamina con rubor e hipotensin. El cisatracurio es un ismero del atracurio cuya principal ventaja reside en que no causa liberacin de histamina con sus consiguientes efectos cardiovasculares. El rocuronio tiene una duracin de accin intermedia de aproxi madamente 30 minutos, pero el inicio de la accin es rpido (1-2 mi nutos), comparable al del suxametonio (1-1,5 minuto). Provoca mni mos efectos cardiovasculares.

Exocitosis
La acetilcolina se almacena en las terminaciones nerviosas en el citoplasma y dentro de vesculas sinpticas que estn ancladas al ci toesqueleto mediante una protena denominada sinapsina. Cuando un potencial de accin arriba al terminal, ingresan iones Ca CT y activan una protena-cinasa que fosforila la sinapsina. Esto produce el des prendimiento de las vesculas de su anclaje y su fusin con la membra na presinptica. Varios cientos de "paquetes" o "cuantos" de acetilco lina son liberados en aproximadamente un milisegundo Esto se llama liberacin cuntica y es muy sensible a la concentracin extracelular de iones Ca 2+. Los iones divalentes, como el \lg> nntagonizan el ingreso de Ca 2+ e inhiben la liberacin del transmisor

Receptor de acetilcolina
Puede ser activado por la nicotina. razn ror 'a cual recibe el nom bre de receptor nicotnico'* El complejo receptor-canal es pentam rico y est construido a partir de cuatro subunidade , proteicas diferen tes (aa~"'E en el adulto) que atraviesan la membrana \' se disponen de manera tal que forman un poro central (cana}: a trav s del cual fluyen cationes (principalmente Na"). Las molcula- de acctilcolina se unen a las dos subunidades a e inducen un carrbio de conformacin que abre el canal durante aproximadamente un mili-egundo.

Miastenia gravis
La miastenia gravis es una enfermedad auto inmune en la que la transmisin neuromuscular es deficiente. Anticuerpos de inmunoglo bulina O (IgO) heterogneos circulantes producen una prdida de los receptores de acetilcolina funcionales en el msculo esqueltico. Para contrarrestar la prdida o el dao de los receptores se incrementa la cantidad de acetilcolina en el espacio sinptico administrando un an ticolinestersico. El tratamiento inmunolgico incluye la administra cin de prednisoIona o azatioprina I caro -13). La plasmafresis, en la que se extrae la sangre y se restituv en las clulas, puede mejorar la funcin motora, presuntamente al reducir los niveles de inmunocom pIejos. La timectoma puede resultar curativa.

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Frmacos que inhiben la liberacin de acetilcolina

La toxina botulnica es producida por el Clostridium botulinum. (un bacilo anaerobio, vase cap. 37). La exotoxina es extremadamente po tente e impide la liberacin de la acetilcolina al desdoblar enzimtica mente las protenas necesarias para el amarre de las vesculas a la membrana presinptica. El C. botulinum muy rara vez es responsable de graves intoxicaciones alimentarias en las que las vctimas experi mentan una parlisis motora y parasimptica progresiva. La toxina botuInica tipo A se utiliza en el tratamiento de ciertas distonas. como el blefarospasmo (cierre espasmdico de los prpados) y el espasmo hemifacial. En estas afecciones se inyectan dosis bajas de toxina den tro del msculo apropiado para producir una parlisis que perdura aproximadamente 12 semanas. Los antibiticos aminoglucsidos (p. ej., gentamicina) pueden cau sar bloqueo neuromuscular al inhibir el ingreso de calcio necesario para la exocitosis. ESTe efecto no deseado solo sucede por lo general como resultado de una interaccin con bloqueadores neuromuscula res. Los aminoglucsidos pueden exacerbar la miastenia gravis. , Los receptores nicotnicos pentamricos tambin se hallan en los gan glios autonmicos yen el cerebro. Tienen variantes ele las subunielaeles a y ~ y una fannaeologa eliferente.

El suxametonio (succinilcolina) se utiliza debido al pronto inicio de su accin ya la corta duracin de esta (2-6 minutos). El frmaco es hidrolizado normalmente con rapidez por la seudocolinesterasa plas mtica, pero unas pocas personas heredan una forma atpica de la en zima y en ellas el bloqueo neurornusular puede durar horas. El suxa metonio despolariza la placa motora y, puesto que no se disocia con rapidez de los receptores, estos resultan activados durante un tiempo prolongado. La despolarizacin resultante de la placa motora produce al principio un breve tren de potenciales de accin musculares y es pasmos de fibras musculares. El bloqueo neuromuscular sobreviene a continuacin como resultado de varios factores que comprenden: 1) inactivacin de los canales de Na' sensibles al voltaje en la membrana de la fibra muscular circundante, por lo cual ya no se generan poten ciales de accin, y 2) transformacin de los receptores activados, que asumen un estado "desensibilizado" en el que no hay respuesta a la acetilcolina. La principal desventaja del suxametonio radica en que los espasmos asincrnicos iniciales de las fibras musculares (fascicu laciones) producen dao, que a menudo se traduce al da siguiente en agujetas. El dao tambin provoca liberacin de potasio. Dosis reite radas de suxametonio pueden generar bradicardia en ausencia de atro pina (efecto muscarnico).

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7. Sistema nervioso autnomo

SISTEMA SIMPTICO SISTEMA PARASIMPTICO

Liberacin

Liberacin

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Efectos
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Accin

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Accin
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Efectos

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Dilatacin de la pupila Secrecin de saliva espesa Vasoconstriccin Vasodilatacin

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Glndulas salivales (+) Vasos (+) sanguneos
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lagrimal

-~secrec-iTagrimal ~.
:; pupila Acomodacin para la visin cercana Abundante secrecin de saliva acuosa Frecuencia y fuerza reducidas Broncoconstriccin Broncosecrecin

~1 ~2
~1/~2

- - -::, '. i (-) -----,~ J , '- X Frecuencia y fuerza Corazn (+) incrementadas : ~-'-' --- - - - -'9 Vas areas -, ' , - - - - -o

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(+) Msculo circular Constriccin de la

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del iris
(+) Msculo ciliar (+) Glndulas

Broncodilatacin

Disminucin de la motilidad y el tono Glucogenlisis Gluconeognesis (liberacin de glucosa en la sangre) Contraccin de la cpsula *
EPINEFRINA
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pulmonares (-) Paredes intestinales (-) Esfnteres intestinales (+) Hgado (+) - - ,

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Bazo (+) - - - Mdula supra rrenal (+) Vejiga detrusor (-) esfnter (+) tero
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intestinales (-) Esfnteres intestinales (+) Secreciones intestinales (+) Pncreas

Aumento de la motilidad y el tono

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~2

Relajacin Contraccin Contraccin o } Relajacin (depende del estado hormonal) Eyaculacin {

Aumento de la secrecin exocrina y endocrina Miccin

(+) Detrusor

(-)

"
,
,

de la vejiga (-) Esfnter

(+) Recto

Accin muscarnica Transpiracin Piloereccin (los pelos se erizan)

Conducto deferente (+) Vesculas seminales (+) Glndulas sudorparas (+) Msculos pilo motores (+) -

Defecacin Ereccin

,
r

- (+) Pene

,r

(coliberacin de xido ntrico)

Adrenorreceptor predominante

(* No en seres humanos)

Nota (+) = excitacin (-) = inhibicin En el sistema simptico (+) y (-) corresponden generalmente a receptores a y ~, respectivamente

Muchos sistemas del organismo (p. ej., digestivo, circulatorio) son controlados automticamente por el sistema nervioso autnomo (y por el sistema endocrino). El control del sistema nervioso autnomo a me nudo entraa mecanismos de retroaccin negativa, y hay muchas fi bras aferentes (sensitivas) que transportan informacin a los centros del hipotlamo y del bulbo raqudeo. Estos centros controlan las des cargas del sistema nervioso autnomo, que se divide anatmicamente en dos grandes partes: el sistema simptico (izquierda) y el sistema parasimptico (derecha). Muchos rganos son inervados por ambos sistemas, que en general tienen funciones opuestas. En las columnas internas se indican las acciones de la estimulacin simptica (izquier da) y parasimptica (derecha) sobre diferentes tejidos, y en las colum nas externas, los efectos resultantes sobre los distintos rganos. Los nervios simpticos (izquierda, - - ) emergen de la regin to racolumbar de la mdula espinal (TI-L3) y hacen sinapsis en los gan

glios paravertebrales (O) o en los ganglios prevertebrales (e) y los plexos de la cavidad abdominal. Las fibras nerviosas posganglionares amielnicas (izquierda, - - - -) que se originan en las neuronas de los ganglios inervan la mayora de los rganos del cuerpo (izquierda). La sustancia transmisora liberada en las terminaciones nerviosas simpticas es la noradrenalina (norepinefrina; arriba izquierda). La inactivacin de este transmisor se produce en gran parte por recapta cin por las terminaciones nerviosas. Algunas fibras simpticas pre ganglionares ingresan directamente en la mdula suprarrenal (6), que puede liberar adrenalina (epinefrina) a la circulacin. Lanorepinefrina y la epinefrina producen sus acciones sobre los rganos efectores al actuar sobre los adrenorreceptores a, ~1 o ~2 (extrema izquierda). En el sistema parasimptico, las fibras preganglionares (derecha, - - ) emergen del sistema nervioso central a travs de los nervios craneales (especialmente los nervios III, VII, IX Y X) y la tercera y

20

cuarta raz espinal sacra. A menudo recorren trayectos mucho ms lar gos que las fibras simpticas antes de hacer sinapsis en los ganglios (e), que se encuentran con frecuencia en el tejido mismo (derecha). Las terminaciones nerviosas de las fibras parasimpticas posgan glionares (derecha, - - - -) liberan acetilcolina (derecha, arriba), que produce sus acciones sobre los rganos efectores (derecha) al activar los receptores muscarnicos. La acetilcolina liberada en las sinapsis es inactivada por la enzima acetilcolinesterasa. Todas las fibras nerviosas preganglionares (simpticas y parasim pticas, - - ) estn mielinizadas y liberan acetilcolina de las termina La adrenalina (epinefrina) remeda la mayora de los efectos sim pticos, es decir, es un agente simpaticomimtico (cap. 9). Elliot sugi ri en 1904 que la adrenalina era la sustancia transmisora simptica, pero Dale seal en 1910 que la noradrenalina imitaba con mayor precisin la estimulacin nerviosa simptica.

ciones nerviosas; la acetilcolina despolariza las neuronas gangliona res al activar los receptores nicotnicos. Una pequea proporcin de nervios autonmicos no liberan acetil colina ni norepinefrina. Por ejemplo, los nervios cavernosos liberan xido ntrico (NO) en el pene. Este relaja el msculo liso de los cuer pos cavernosos (por medio del guanosinmonofosfato cclico [cGMP], cap. 16), lo que permite la expansin de los espacios lacunares y la ereccin del pene. El sildenafil, usado en la disfuncin sexual mascu lina, inhibe la fosfodiesterasa tipo S y, al incrementar la concentracin de cGMP, facilita la ereccin. 2. Los nervios parasimpticos pos ganglionares. 3. Algunos nervios simpticos posganglionares (es decir, las gln dulas sudorparas termorreguladoras y las fibras vasodilatadoras del msculo esqueltico). 4. Los nervios que inervan la mdula suprarrenal. 5. Los nervios motores somticos que inervan las placas motoras del msculo esqueltico (cap. 6). 6. Algunas neuronas del sistema nervioso central (cap. 22). Los receptores de acetilcolina (colinorreceptores o receptores colinrgicos) se dividen en los subtipos nicotnico y muscarnico (de terminados en un principio por la medicin de la sensibilidad de va rios tejidos a los frmacos nicotina y muscarina, respectivamente). Receptores muscarinicos. La acetiIcolina liberada en las termina ciones nerviosas de las fibras parasimpticas posganglionares acta sobre los receptores muscarnicos y puede ser bloqueada de manera selectiva por la atropina. Existen cinco subtipos de receptores musca rnicos, tres de los cuales se han caracterizado bastante bien: M, M 2 Y M 3 . Los receptores MI se encuentran en el cerebro y en las clulas parietales del estmago; los receptores M 20 en el corazn, y los recep tores M 3, en el msculo liso y en las glndulas. A excepcin de la pirenzepina, que bloquea selectivamente los receptores MI (cap. 12), los agonistas y antagonistas muscarnicos de uso clnico muestran poca o nula selectividad por los diferentes subtipos de receptor muscar nico. Receptores nicotinicos. Se encuentran en los ganglios autonmicos y en la mdula suprarrenal, donde los efectos de la acetilcolina (o la nicotina) pueden ser bloqueados de manera selectiva por el hexameto nio. Los receptores nicotnicos en la unin neuromuscular del mscu lo esqueltico no son bloqueados por el hexametonio, pero s por la tubocurarina. Por consiguiente, los receptores en los ganglios y en las uniones neuromusculares son diferentes, aunque ambos tipos son esti mulados por la nicotina y reciben por lo tanto el nombre de nicot nicos. Acciones de la acetilcolina Los efectos muscarinicos son principalmente parasimpaticornim ticos (a excepcin de la transpiracin y la vasodilatacin) y por lo general son opuestos a los producidos por la estimulacin simptica. Los efectos muscarnicos incluyen constriccin de las pupilas, aco modacin para la visin cercana (cap. 10), salivacin acuosa profusa, constriccin bronquiolar, secrecin bronquial, hipotensin (como re sultado de la bradicardia y la vasodilatacin), aumento de la motilidad y la secrecin gastrointestinales, contraccin de la vejiga urinaria y sudacin. Los efectos nicotinicos implican estimulacin de todos los ganglios autonmicos. Sin embargo, la accin de la acetilcolina sobre los gan glios es relativamente dbil comparada con su efecto sobre los recep tores muscannicos, por lo que predominan los efectos parasimpticos, Las acciones nicotnicas de la acetilcolina sobre el sistema simptico se pueden demostrar, por ejemplo, en la presin arterial del gato al bloquear sus acciones muscarnicas con atropina. Altas dosis de ace tiIcolina por va intravenosa producen elevacin de la presin arterial, porque la estimulacin de los ganglios simpticos y de la mdula su prarrenal genera en este caso vasoconstriccin y taquicardia. 21

Efectos de la estimulacin simptica

Se los recuerda con mayor facilidad al pensar qu cambios en el organismo son apropiados en la reaccin de alarma" o huida". N tese cules de los siguientes efectos son excitatorios y cules inhibito rios: 1. Dilatacin pupilar (llega ms luz a la retina). 2. Dilatacin bronquiolar (aumenta la ventilacin). 3. Aumento de la frecuencia y la fuerza de la contraccin cardaca; se eleva la presin arterial (se necesita ms sangre para una mayor actividad de los msculos esquelticos ... para echar a correr!). 4. Vaso constriccin en la piel y las vsceras y vasodilatacin en los msculos esquelticos (adecuada redistribucin de la sangre hacia los msculos). 5. Estimulacin de la glucogenlisis, que aumenta los niveles de glucosa en sangre, para aportar energa extra. El tracto gastrointestinal y la vejiga urinaria se relajan.
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Los adrenorreceptores se dividen en dos tipos principales: los re ceptores a median los efectos excitatorios de las aminas simpaticomi mticas, mientras que sus efectos inhibitorios por lo general son me diados por los receptores f3 (las excepciones las constituyen el mscu lo liso del intestino, donde la estimulacin a es inhibitoria, y el cora zn, donde la estimulacin ~ es excitatoria). Las respuestas mediadas por los receptores a y ~ pueden distinguirse mediante: 1) fentolamina y propranolol, que bloquean selectivamente los receptores a y ~, res pectivamente, y 2) las potencias relativas, en los diferentes tejidos, de la norepinefrina (NE), la epinefrina (E) y la isoprenalina (1). El orden de potencia es NE > E > I cuando se examinan las respuestas excitato rias (a), pero para las respuestas inhibitorias (~) ese orden se invierte: 1 E> NE. Los adrenorreceptores ~ no son homogneos. Por ejemplo, la norepinefrina es un estimulante eficaz de los receptores ~ cardacos, pero tiene una accin escasa o nula sobre los receptores ~ que median la vasodilatacin. Sobre la base del tipo de sensibilidad diferencial que muestran a los frmacos, los receptores ~ se dividen en dos clases: ~l (corazn, msculo liso intestinal) y ~l (msculo liso bronquial, vas cular y uterino). Los adrenorreceptores a se han dividido en dos clases, de acuer do, en un principio, con su ubicacin postsinptica (al) o presinptica (al)' La estimulacin de los receptores al presinpticos por la norepi nefrina liberada en las sinapsis reduce la ulterior liberacin del trans misor (retroaccin negativa). Los receptores al postsinpticos se en cuentran en pocos tejidos, por ejemplo, el cerebro, el msculo liso vascular (donde predominan los de tipo al)'

Acetilcolina
La acetilcolina es la sustancia transmisora liberada por: 1. Todos los nervios autonmicos preganglionares (es decir, tanto los simpticos como los parasimpticos).

8. Frmacos autonmicos que actan en las sinapsis colinrgicas

I Colinomimticos I
Nervio
parastrnptco
preganglionar Nervio simptico preganglionar

Ganglio
I I

...

... ,

,
\

;'

G=.-: ':

I I

Agonistas muscarnicos Carbacoi Pilocarpina Betanecol

Acetilcolina

+
\

I I <.;~~::=::_ I -~>"-!
I

Agonistas nicotnicos (estimulantes ganglionares)

--~ _ . ' p

I
,

... ,

I
;'

Anticolinestersicos Edrofonio Neostigmina Distigmina Piridostigmina (Compuestos organofosforados)

;'

", , ,

Nicotina -----.--Carbacol (dbil) Anticolinestersicos (dbiles) Bloqueadores ganglionares Trimetafn Nicotina en exceso (bloqueo despolarizante)

\
\

,
,

, >'...

,
...
;' ;'

Antagonistas muscarnicos Atropina Hioscina Ipratropio Tropicamida Benzatropina Otros

Receptores a y

f3

IEfectos parasimpticos I

Efectos simpticos

La acetilcolina liberada por las terminaciones de los nervios para simpticos posganglionares (izquierda, produce sus acciones so bre varios rganos efectores al activar los receptores muscarnicos ([i]j[J). Los efectos de la acetilcolina son por lo general excitatorios, pero una excepcin importante es el corazn, que recibe fibras coli nrgicas inhibitorias del vago (cap. 17). Las frmacos que remedan los efectos de la acetilcolina se denominan colinomimticos y se pueden dividir en dos grupos:
frmacos que actan directamente sobre los receptores (agonistas nicotnicos y muscarnicos), y anticolinestersicos, que inhiben la acetilcolinesterasa y, por lo tan to, actan indirectamente al permitir que la acetilcolina se acumule en la sinapsis y produzca sus efectos.

Los agonistas muscarnicos (izquierda, arriba) tienen pocos usos, aunque a veces se utilizan la pilocarpina y el carbacol (en gotas of tlmicas) para reducir la presin intraocular en pacientes con glauco ma (cap. 10). El betanecol se empleaba para estimular la vejiga en la retencin urinaria, pero ha sido sustituido por el sondeo vesical.

Los anticolinestersicos (izquierda, abajo) tienen relativac.er poco efecto sobre los ganglios y se utilizan principalmente F: ; efectos nicotnicos sobre la unin neuromuscular. Se emplean : tratamiento de la miastenia gravis y para revertir los efectos ( _ relajantes musculares competitivos durante una intervencin qu.r.r, ca (cap. 6). Los antagonistas muscarnicos (centro, abajo) bloquean los tos de la acetilcolina liberada por las terminaciones de los nervi: . : rasimpticos posganglionares. Se pueden comprender en gene". , efectos observando la figura del captulo 7. Sin embargo, los r;:o: efectores parasimpticos varan en lo que respecta a su sensibil.ci ; efecto bloqueador de los antagonistas. Las secreciones salivales. '::: quiales y sudorales son ms sensibles al bloqueo. Dosis ms a::-,-, antagonistas dilatan las pupilas, paralizan la acomodacin y prc:_: taquicardia al bloquear el tono vagal en el corazn. Dosis an ID"-: .. inhiben el control parasimptico del tracto gastrointestinal y la .. . _ La secrecin cida gstrica es ms resistente al bloqueo (cap. l::' Se utilizan la atropina, la hioscina (escopolamina) u otros a:::-,-, nistas:
C ,

22

1. En la anestesia para bloquear la bradicardia vagal e inhibir la secrecin bronquial. 2. Para reducir el espasmo intestinal, por ejemplo, en el sndrome de colon irritable (cap. 13). 3. En la enfermedad de Parkinson (p. ej., benzatropina; cap. 26). 4. Para prevenir la cinetosis (hioscina, cap 30). 5. Para dilatar la pupila para un examen oftalmolgico (p. ej., tro picamida) o para paralizar el msculo ciliar (cap. 10).
Las terminaciones nerviosas colinrgicas del sistema nervioso autnomo sintetizan, almacenan y liberan acetilcolina de manera esen cialmente igual a como lo hacen en la unin neuromuscular (cap. 6). La acetilcolinesterasa se localiza tanto en la membrana presinptica como en la postsinptica.

6. Como broncodilatador en casos de asma (ipratropio, cap. 11). La transmisin en los ganglios autonmicos (C:') puede ser esti mulada por los agonistas nicotnicos (centro, arriba) o bloqueada por los frmacos que actan especficamente sobre el receptor nicotnico/ ionforo de la neurona ganglionar (al medio). Los agonistas nicotni cos carecen de uso clnico, aunque un bloqueador ganglionar como el trimetafn halla empleo restringido en la anestesia. segundo paso, el enlace covalente acetilo-enzima se rompe con el agre gado de agua. El edrofonio es el principal ejemplo de un anticolines tersico reversible. Se une mediante fuerzas electrostticas al sitio ac tivo de la enzima. No forma enlaces covalentes con esta y, por lo tanto, su accin es muy breve (2 a 10 minutos). Los steres carbmicos (p. ej., neostigmina, piridostigmina) experimentan los mismos procesos de dos pasos que la acetilcolina, con la diferencia de que el desdobla miento de la enzima carbamilada es mucho ms lento (30 minutos a 6 horas). Los agentes organofosforados (p. ej., ecotiopato) dan lugar a la fosforilacin del sitio activo de la enzima. El enlace covalente fsforo-enzima es muy estable y la enzima se inactiva durante cientos de horas. Por esta razn, los compuestos organofosforados son consi derados anticolinestersicos irreversibles. Son muy txicos y se utili zan como insecticidas (paratin, malatin) y como agentes de guerra qumica (p. ej., sarn). Los efectos de los anticolinestersicos por lo general son simila res a los producidos por los agonistas muscarnicos de accin directa, pero, adems, potencian la transmisin a nivel de la unin neurornus cular. Los inhibidores de la colinesterasa producen menos vasodilata cin que los agonistas de accin directa debido a que solo pueden actuar sobre los (pocos) vasos que poseen inervacin colinrgica. Ade ms, la estimulacin de los ganglios simpticos puede oponerse a los efectos vasodilatadores del frmaco. Solo grandes dosis txicas de un anticolinestersico producen una marcada bradicardia e hipotensin. Las dosis txicas al principio generan signos de estimulacin mus carnica extrema: miosis, salivacin, sudacin, constriccin y secre cin bronquiales, vmitos y diarrea. Una excesiva estimulacin de los receptores nicotnicos puede producir bloqueo neuromuscular despola rizante. Si el frmaco es liposoluble (p. ej., compuestos organo fosforados, con excepcin del ecotiopato), pueden presentarse con vulsiones, coma y paro respiratorio. Los nuclefilos fuertes (p. ej., pralidoxima) pueden romper la unin fsforo-enzima formada ini cialmente por los compuestos organofosforados y "regenerar" la enzi ma. Ms tarde esto resulta imposible debido a que un proceso de "en vejecimiento" refuerza la unin fsforo-enzima.

Estimulantes ganglionares
Tienen una amplia variedad de acciones porque estimulan los re ceptores nicotnicos de las neuronas ganglionares tanto simpticas como parasimpticas. Los efectos simpticos incluyen vasoconstric cin, taquicardia e hipertensin. Los efectos parasimpticos consisten en aumento de la motilidad intestinal y de la secrecin salival y bron quial. No tienen uso clnico.

Agonistas muscarnicos
Activan directamente los receptores muscarnicos y por lo general producen efectos excitatorios. Una excepcin importante es el cora zn, donde la activacin de los receptores M 2 predominantes tiene efectos inhibitorios sobre la frecuencia y la fuerza de la contraccin (auricular). Los receptores M, se acoplan negativamente a la adenila to-ciclasa mediante una protena G (G), lo que explica el efecto ino trpico negativo de la aceti1colina. Las subunidades ~y de G aumen tan directamente la conductancia al K+ en el corazn y producen hi perpolarizacin y bradicardia (cap. 17). La acetilcolina estimula la se crecin glandular y provoca contraccin del msculo liso al activar los receptors M 3 , que se vinculan con la formacin de inositol-I,4,5-tris fosfato (IP 3) y diacilglicerol (cap. 1). El IP 3 aumenta el Ca 2+ citosli ca, lo que desencadena la contraccin muscular o la secrecin glandu lar. Una inyeccin intravenosa de acetilcolina produce vasodilatacin en forma indirecta al liberar xido ntrico (NO) de las clulas endote liales vasculares (cap. 16). Sin embargo, la mayora de los vasos san guneos carecen de inervacin parasimptica y por lo tanto es incierta la funcin fisiolgica de los receptores muscarnicos vasculares.

steres de la colina
El carbacol y el betanecol son compuestos cuaternarios que no atraviesan la barrera hematoenceflica. Sus acciones son mucho ms prolongadas que las de la acetilcolina debido a que no son hidro liza dos por la colinesterasa. La pilocarpina posee un tomo de N terciario que le confiere ma yor liposolubilidad. Esto le permite al frmaco penetrar en la crnea con rapidez cuando se lo aplica en forma local e ingresar en el cerebro cuando se lo administra en forma sistmica.

Bloqueadores ganglionares
Producen hipotensin, midriasis, sequedad bucal, anhidrosis, es treimiento, retencin urinaria e impotencia. El trimetafn se admi nistra en infusin intravenosa para provocar hipotensin controlada durante ciertas intervenciones quirrgicas.

Antagonistas muscarnicos (antimuscarnicos)

La atropina se encuentra presente en la mortfera belladona (Atro pa belladonna). Es un estimulante central dbil, particularmente del ncleo del vago, y cuando se la administra en dosis bajas a menudo produce bradicardia. En dosis ms elevadas da lugar a taquicardia. La hioscina (escopolamina) posee un mayor efecto sedante que la atro pina y con frecuencia provoca somnolencia y amnesia. Dosis txicas de ambos frmacos originan excitacin, agitacin, alucinaciones y coma. Los efectos de los antagonistas muscarnicos se pueden entender al examinar la figura del captulo 7. El estudiante debera comprender por qu estos frmacos producen dilatacin de las pupilas, visin bo rrosa, sequedad bucal, estreimiento y dificultad para la miccin.

Anticolinestersicos
Son colinomimticos de accin indirecta. Los frmacos anticoli nestersicos de uso habitual son compuestos cuaternarios que no atra viesan la barrera hematoenceflica y tienen efectos centrales insignifi cantes. Se absorben poco por va oral. La fisostigmina (eserina) es mucho ms liposoluble. Se absorbe bien cuando se la administra por va oral o local (p. ej., en gotas oftlmicas) e ingresa en el cerebro.

Mecanismo de accin
Al principio, la aceti1colina se une al sitio activo de la esterasa y es hidrolizada, con produccin de colina libre y enzima acetilada. En un

23

9. Frmacos que actan sobre el sistema simptico

Terminacin nerviosa noradrenrgica Metabolitos desaminados

Antagonistas de los adrenorreceptores a!a2 Norepinefrina Epinefrina a2 Clonidina a-Metil norepinefrina

al
BLOQUEADORES

al/~

Fenoxibenzamina Fentolamina

a,
Prazosn
BLOQUEADORES ~

Fenilefrina Metaraminol
AGONISTAS~

~'/~2

Propranolol
Nadolol

tt

~1/~2

Epinefrina Isoprenalina
~1

~2

Timolol t Oxprenolol t* Pindolol * Carvedilol (cardioselectivos) Metoprolol t Atenolol tt Acebutolol *

Salbutamol Terbutalina Norepinefrina Dobutamina

* Actividad agonista parcial

t tt

Mayor liposolubilidad Menor liposolubilidad

Efectos simptiC?()!l~ El sistema nervioso simptico es importante para la regulacin de rganos tales como el corazn y el rbol vascular perifrico (caps. 15 y 18). El transmisor liberado de las terminaciones nerviosas simpti cas es la norepinefrina (NE) (noradrenalina, Q), pero, en respuesta a algunas formas de estrs, tambin se libera epinefrina (adrenalina) de la mdula suprarrenal. Estas catecolaminas son inactivadas princi palmente mediante recaptacin (.). Los simpaticomimticos (izquierda) son frmacos que remedan en parte o totalmente las acciones de la norepinefrina y de la epinefri na. Actan o bien de modo directo sobre los receptores a o ~ (izquier da, columna de fondo blanco) o de modo indirecto sobre las termina ciones presinpticas (izquierda, arriba, sombreado), por lo general al producir la liberacin de norepinefrina (Q). Los efectos de la esti mulacin del adrenorreceptor pueden verse en la figura del captulo 7. Los agonistas de los adrenorreceptores ~2 producen dilatacin bronquial y se emplean en el tratamiento del asma (cap. 11). Tambin se utilizan para relajar la musculatura uterina con intencin de preve nir el trabajo de parto prematuro. Los agonistas de los adrenorrecep tores ~l (dobutamina) a veces se usan para estimular la fuerza de la

contraccin cardaca en la insuficiencia cardaca grave con gasto bajo (cap. 18). Los agonistas (Xl (p. ej., fenilefrina) se emplean como mi driticos (cap. 10) yen muchos preparados descongestivos de amplio uso. Los agonistas (X2, en especial la clonidina y la metildopa (que acta despus de convertirse en u-metilnorepinefrina, un falso trans misor), son frmacos hipotensores de accin central (cap. 15). Las aminas simpaticomimticas cuya accin se ejerce principal mente al promover la liberacin de norepinefrina (p. ej., anfetam na) tienen la selectividad a/a2 de la norepinefrina. La efedrina, ade ms de provocar liberacin de norepinefrina, tambin posee una ac cin directa. Sus efectos se parecen a los de la epinefrina, pero son ms duraderos. La efedrina es un estimulante central moderado, pero la anfetamina, que ingresa en el cerebro con mayor facilidad, tiene un efecto estimulante mucho mayor sobre el nimo y el estado de alerta y es un depresor del apetito. La anfetamina y frmacos similares tienen un alto potencial de abuso y su empleo es poco frecuente (cap. 31). Los antagonistas de los adrenorreceptores ~ (bloqueadores ~) (derecha, abajo) son frmacos importantes en el tratamiento de la hiper tensin (cap. 15), la angina de pecho (cap. 16), las arritmias cardacas

24

(cap. 17), la insuficiencia cardaca (cap. 18) y el glaucoma (cap. lO). Los antagonistas de los adrenorreceptores a (bloqueadores a) (de recha, medio) tienen limitada aplicacin clnica. El prazosn, un an tagonista a selectivo, a veces se utiliza en el tratamiento de la hiper tensin. La fenoxibenzamina, un antagonista irreversible, se emplea para bloquear los efectos a de las grandes cantidades de catecolami nas liberadas por los tumores de la mdula suprarrenal (feocromocitoLa recaptacin de la norepinefrina por un sistema de transporte de elevada afinidad (captacin 1) en las terminaciones nerviosas "recap tura" la mayor parte del transmisor y es el principal mtodo para poner trmino a sus efectos. En los tejidos hay un sistema de transporte simi lar (extraneuronal) (captacin 2), pero es menos selectivo y se satura con menos facilidad. La monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT) son enzimas de vasta distribucin que catabolizan las cate calaminas. La inhibicin de la MAO y de la COMT tiene un escaso efecto potenciador de las respuestas a la estimulacin nerviosa simp tica o a la inyeccin de catecolaminas (norepinefrina, epinefrina) de bido a que estas son en gran medida inactivadas por recaptacin. Los adrenorreceptores al son postsinpticos. Su activacin en va rios tejidos (p. ej., el msculo liso, las glndulas salivales) produce un aumento del inositol-I,4,5-trisfosfato y, en consecuencia, del calcio citoslico (cap. 1), lo que desencadena la vasoconstriccin o la secre cin glandular. Los adrenorreceptores 0.2 se localizan en las terminaciones ner viosas noradrenrgicas. Su activacin por la norepinefrina inhibe la adenilato-ciclasa. La consiguiente cada del adenosinmonofosfato c clico (cAMP) cierra los canales de Ca 2+ y disminuye la ulterior libera cin del transmisor. La activacin de los adrenorreceptores ~ produce estimulacin de la adenilato-ciclasa, lo que aumenta la conversin del adenosintrifos fato (ATP) en cAMP. El cAMP acta como "segundo mensajero" que acopla la activacin del receptor con la respuesta.

"""11'
majo Muchos bloqueadores a se han Ull;:..::u:'IJI!IIBIII'I!! el tratamiento de la enfermedad vascular :-:-:-~~i11
mente con poco xito.
Los frmacos bloqueadores neuronales __ e n. . . .L
,11,,11I'
arriba, sombreado) o bien producen deplec.r; :1: .& las terminaciones nerviosas (reserpina) CI '-~l%!: . ' . . .IIIIl:, '"
emplearon como agentes hipotensores (cap ;:

estimulacin de los receptores a vasculares r::O:l..t.::: '~Imm (vsceras, piel), pero la estimulacin ~c e ~ ,:,,':'la ~II':"'IIIII'I (msculo esqueltico) y puede en realidad disc:::..:.r '" =_IlIIoDI1P. rifrica total. La norepinefrina tiene poco o ningn efecto s: ~ C' ~,",r. vasculares y, por consiguiente, la vasoconstricc.r-; Il'~ ,.,. 1I1111l' receptores a no halla oposicin. El aumento de L:. ~.:"Il ~II'" su1tante disminuye por accin refleja la frecuenc.; . =~ 1IIIIIIIIII:l:' por lo general la accin estimulante directa ~l sot-:e :--o-.l. La epinefrina inyectable halla un importante us: o::' =' ~:lIDE del shock anafilctico (cap. 11).

Frmacos selectivos sobre los receptores ~ La isoprenalina estimula todos los receptores ~. ~: :::.-:.:. lJO-. menta la frecuencia y la fuerza del latido cardaco y r::.:.-ec ~""C latacin. Estos efectos causan una cada de la presin ':"'-.~..-". i I = diastlica con poco cambio de la presin sistlica. Los agonistas de los adrenorreceptores ~2 son fn:::..:.::" -:-:':'c':' mente selectivos que producen broncodilatacin con dr s.: :-.e :="J~ efectos mnimos sobre el corazn. Son resistentes a la ~L"" ~ ~.,...~ blemente no son captados por las neuronas. Se usan prine:~~.: -z: el tratamiento del asma (cap. 11).

Simpaticomimticos de accin indirecta Los simpaticomimticos de accin indirecta tienen una estructu ra bastante similar a la de la norepinefrina como para ser transportados mediante captacin I al interior de las terminaciones nerviosas, donde desplazan la norepinefrina de las vesculas hacia el citoplasma. Parte de la norepinefrina es metabolizada por la MAO, pero el resto es libe rado al exterior por medio de un transportador y activa los adrenorre ceptores. Las anfetaminas son resistentes a la MAO. Sus acciones perifri cas (p. ej., taquicardia, hipertensin) y las acciones estimulantes cen trales se deben principalmente a la liberacin de catecolaminas. La dexanfetamina y el metilfenidato se utilizan a veces en nios hiper cinticos. La dexanfetamina y el modafinil pueden ser tiles en la narcolepsia. Es habitual la dependencia a los frmacos del tipo de la anfetamina (cap. 31). La cocana, adems de ser un anestsico local (cap. 5), es un sim paticomimtico pues inhibe la recaptacin de la norepinefrina por las terminaciones nerviosas. Tiene un intenso efecto estimulante central que la ha convertido en una droga de abuso difundida (cap. 31). Simpaticomimticos de accin directa El efecto de los frmacos simpaticomimticos en los seres huma nos depende de su especificidad por el receptor (a o ~ o ambos) y de los reflejos compensatorios que evocan. La epinefrina y la norepinefrina son destruidas en el intestino y poseen una accin de corta duracin cuando se las inyecta debido a su captacin y metabolismo. La epinefrina aumenta la presin arterial al estimular la frecuencia y la fuerza del latido cardaco (efectos ~I)' La

Bloqueadores a Los bloqueadores a reducen el tono arteria lar y venosc ;. --', cen cada de la resistencia perifrica e hipotensin (cap. 1 : ' _ ten los efectos presores de la epinefrina debido a que sus efectc . '. .:.' : dilatadores mediados por los receptores ~2 no son compensados :.::.:. vasoconstriccin mediada por los receptores a, y la resistencia :-e:~~ rica cae (reversin de la epinefrina). Los bloqueadores a procuc e; taquicardia ret1eja, que es mayor con los frmacos no selectivos :'~: tambin bloquean los receptores a 2 presinpticos en el corazr: que la mayor liberacin de norepinefrina estimula an ms los :e:~: tares ~ cardacos. El prazosn, un antagonista al selectivo. :~: = relativamente poca taquicardia.
oo

Bloqueadores ~ Los bloqueadores ~ varan en su liposolubilidad y car: dad. No obstante, todos bloquean los receptores ~ y tier.~::.~_.:. , cacia para reducir la presin arterial y prevenir la ang.r.; =~ ::cc - Los frmacos ms liposolubles se absorben con mayor f':'::- =:: , intestino, sufren un mayor metabolismo de primer paso ~:.: - :.0.:. se eliminan ms rpidamente. Tambin tienen mayores ~:: _ de ingresar en el cerebro y producir efectos centrales :: : _ "" llas). La cardioselectividad es solo relativa y disrninu. e :: - = altas. Sin embargo, el bloqueo ~ selectivo parece ::~ :'=~. r .."--",, vasoconstriccin perifrica (manos y pies fros) :- :.: ~~: __ : _.~~, puesta a la hipoglucemia inducida por el ejercicio .; ~:-= _..:...T .lt la gluconeognesis en el hgado es mediada por :~:::- -= : frmacos cardioselectivos pueden tener suficiente .:.:- ::";';:]. o' para precipitar un acentuado broncospasmo en ~.:.: ::-,,:C ",--=-z,,;, quienes deberan evitar los bloqueadores ~. A:g~::_: -- ;:~OU""-~: tienen actividad simpaticomimtica intrtnseca e, =-:-::- . - ~~";:;III;;o1! parciales, cap. 2). La importancia clnica de es:. .. _ ...::"""'0. 1~~ " aconsejable remitirse al captulo 16.

10. Farmacologa ocular

Crnea Anestsicos locales Fluorescena Antibiticos Frmacos antivirales Frmacos antiinflamatorios Formacin de cataratas Corticosteroides Anticolinestersicos irreversibles Diabetes Humor vtreo
:
,'"
. ' ..C

Cmara anterior Crnea

esfinterianc4--'---1,----~~~"""'~

Msculo

Cuerpo ciliar
BLOQUEADORES ~

Timolol
""'-,AGONISTAS OQ
'< ,

.. _
-: ,

".

Srimonidina
INHIBIDORES DE LA CA

nstrictor Cuerpo ciliar (adrenorreceptores ~2) .' irlf.----Vasos sanguneos aferentes (adrenorreceptores 0.)

MITICOS _, (contraen la puple)-' Pilocarpina Msc

CICLOPLJICOS ' __ ,',

Conducto de
Schlemm-- Vena del humor _ _ ~
acuoso (receptres a. + ~)

~_////

Acetazolamida Dorzolamida

Vena eplescteral>"/ / Espoln escleral

-- --

Retina
RETINOPATA

(paralizan el msculo) Atropina Tropicamida Ciclopentolato

CONTRAEN

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(espasmo) Pilocarpina Carbacol ;: Ecotiopato

La contraccin empuja el espoln escleral y abre la malla trabecular

Msculo ciliar Anlogos de las prostaglandinas Latanoprost Travoprost

Cloroquina Diabetes Hipertensin Altatensin de oxgeno en recin nacidos

DEGENERACiN MACULAR SENIL

Verteporfina

El ojo es un globo esfrico cuya capa externa est formada por la rgida esclertica rica en colgeno. La presin intraocular (PIO) nor mal es de alrededor de 15 mm Hg y se mantiene merced al equilibrio entre la formacin de humor acuoso por el cuerpo ciliar (_) y su drenaje a travs de la malla trabecular hacia el conducto de Schlemm (",-- ) o la va uveoescleral (_ ... -). En el glaucoma de ngulo abier to, alteraciones patolgicas de la malla trabecular reducen el drenaje de humor acuoso. Como a la larga la alta PIO resultante lesiona el nervio ptico, se procura reducir la presin con frmacos de aplica cin tpica. Esto se puede lograr aumentando el drenaje del humor acuoso con anlogos de las prostaglandinas (centro, abajo) o, rara vez, con agonistas muscarnicos como la pilocarpina (izquierda, aba jo), o reduciendo la formacin de humor acuoso con diversos agentes (derecha, medio), pero en especial con el timolol, un bloqueador ~. En la parte delantera del ojo, la esclertica se contina con la cr nea (izquierda, arriba), cuya transparencia resulta de la alineacin de las fibras de colgeno. Muchas manipulaciones superficiales, como la tonometra (medicin de la presin intraocular) y la extraccin de cuer pos extraos de la crnea, requieren la instilacin de un anestsico local. Por lo general se instila en el ojo fluorescena para poner de

manifiesto reas daadas del epitelio corneano, que se tien de verde brillante con el colorante. Cuando la crnea se inflama a raz de una alergia o por la accin custica de sustancias qumicas, se la trata con agentes antiinflamatorios tpicos (cap. 33). Las infecciones no se tra tan con antiinflamatorios, salvo que se administren junto con un agen te quimioteraputico efectivo, dado que los frmacos antiinflamato rios reducen la resistencia a la invasin de microorganismos. El iris (izquierda, medio) posee un esfnter muscular que recibe inervacin parasimptica y un msculo dilatador que es inervado por fibras simpticas. Por tanto, los antagonistas muscarnicos y los ago nistas de los adrenorreceptores a dilatan la pupila (midriasis), mien tras que los agonistas muscarnicos y los antagonistas de los adreno rreceptores a la contraen (miosis). La contraccin del msculo ciliar inervado por el sistema para simptico (izquierda, abajo) permite que el cristalino aumente su cur vatura y se produzca la acomodacin a la visin cercana. As, los anta gonistas muscarnicos paralizan el msculo ciliar (cicloplejia) e im piden la acomodacin para la visin cercana, mientras que los agonis tas producen acomodacin y prdida de la visin a distancia. El cristalino (centro, arriba) permite el ajuste del poder refractivo

26

&

del ojo. Su opacidad recibe el nombre de catarata. Algunos frmacos, especialmente los corticosteroides, pueden producir catarata. La retina forma parte del sistema nervioso central, pero parece ser poco afectada por los frmacos, probablemente debido a la eficaz ba-

rrera hematorretiniana. La verteporfina es un nuevo frmaco que se emplea para tratar la degeneracin macular senil. La retina puede su frir dao de vez en cuando por accin de frmacos (derecha, abajo, ej.) o al ser expuesta a una alta tensin de oxgeno en los recin nacidos.

Cuerpo ciliar
Las prolongaciones del cuerpo ciliar se hallan muy vascularizadas y son los sitios donde se forma el humor acuoso. Las clulas epitelia les ciliares, que contienen adenosintrifosfatasa (ATPasa) y anhidrasa carbnica (CA), absorben Na" en forma selectiva del estroma y lo trans portan hasta los espacios intercelulares que se abren solo del lado del humor acuoso. La hiperosmolalidad en los espacios hace fluir el agua desde el estroma y determina un flujo continuo de humor acuoso. El epitelio ciliar es poroso, lo que permite una importante filtracin pasi va; as, hasta un 30% del humor acuoso puede formarse por ultrafiltra cin.

Frmacos que reducen la PIO al disminuir la secrecin de humor acuoso

Bloqueadores ~. El timolol bloquea los adrenorreceptores ~2 en las prolongaciones ciliares y reduce as la secrecin de humor acuoso. Adems, puede bloquear los receptores ~ en los vasos sanguneos afe rentes que irrigan las prolongaciones ciliares. La vasoconstriccin re sultante reduce la ultrafiltracin y la formacin de humor acuoso. Los frmacos suministrados en gotas oftlmicas pueden absorberse en la mucosa nasal y ocasionar efectos sistmicos. As, los bloqueadores ~ pueden provocar broncospasmo en asmticos o bradicardia en pacien tes susceptibles. Por consiguiente, los bloqueadores /3 (aun los anta gonistas ~l selectivos) deberan evitarse en pacientes que padecen asma, insuficiencia cardaca, bloqueo cardaco o bradicardia. La brimonidina y la apraclonidina son agonistas de los adreno rreceptores a2' Disminuyen la formacin de humor acuoso al estimu lar los receptores a2 en las terminaciones nerviosas adrenrgicas que inervan el cuerpo ciliar (y reducir as la liberacin de norepinefrina). Inhibidores de la anhidrasa carbnica. La acetazolamida acta sobre el cuerpo ciliar e impide la sntesis de bicarbonato. Esto provoca disminucin del transporte de sodio y reduce la formacin de humor acuoso porque el transporte de bicarbonato est vinculado con el de sodio (cap. 14). La acetazolamida se administra por va oral o intrave nosa, pero es demasiado txica para usarla durante perodos extensos. La dorzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbnica (CA-2) activo tpicamente. Puede usarse como agente nico en pacientes en quienes estn contraindicados los bloqueadores /3. Es una sulfonamida y puede causar efectos colaterales sistmicos, como erupciones cut neas y broncospasmo. Ciruga trabecular con lser. Puede emplearse como alternativa a los frmacos en el glaucoma. Bajo anestesia local, el cirujano aplica lser de argn o de diodo para realizar unas 100 incisiones a espacios regulares en la superficie interna de la malla trabecular. Las "quema duras" del lser producen un encogimiento localizado que tracciona el tejido adyacente intacto y abre espacios en la malla, 10 que permite un mayor drenaje de humor acuoso. En el glaucoma de ngulo cerrado se puede utilizar lser de itrio-aluminio-granate (YAG) para producir un orificio en la periferia del iris. Esto impide el desplazamiento del iris hacia adelante que precipita el glaucoma agudo y que suele deberse al bloqueo parcial del flujo de humor acuoso a travs de la pupila.

Malla trabecular
El humor acuoso circula a travs de la pupila y es drenado por el conducto de Schlemm, que es un canal circular dentro de la superficie de la esclertica en el limbo. La malla trabecular cribosa forma el te cho del canal, a travs del cual debe pasar el humor acuoso antes de des agotar finalmente en las venas epiesclerales. Parte del humor acuo so drena a travs de la va uveoescleral.

Recibe este nombre un grupo de enfermedades oculares que tienen en comn una PIO anormalmente alta y que, de no tratarse, conduce finalmente a la prdida de la visin. Se manifiesta en alrededor del 1% de las personas mayores de 40 aos. Visto con un oftalmoscopio, el disco ptico aparece deprimido (excavado) debido a la prdida de fi bras nerviosas. No est claro el mecanismo responsable de la destruc cin de las fibras nerviosas en el glaucoma, pero podra involucrar factores mecnicos e isquemia local. El glaucoma de ngulo abierto (crnico simple) constituye la forma ms comn de la enfermedad. Actualmente, su nico tratamiento consiste en reducir la PIO en un 20 a 50% del valor inicial, por lo general con frmacos de aplicacin tpica o, si fracasan, mediante ciruga. En el glaucoma de ngulo cerrado, el ngulo entre la crnea y el iris es anormalmente pequeo. De vez en cuando, el ngulo se cierra por completo e impide el drenaje del humor acuoso, lo cual eleva rpi damente la PIO. Como durante estos ataques puede producirse un dao permanente de la retina, se debe reducir la presin intraocular a la brevedad mediante la instilacin intensiva de gotas de pilocarpina, combinadas, si fuera necesario, con acetarolamida intravenosa y ma nitol hipertnico intravenoso (un agente osmtico), para eliminar el agua.

Fnnacos que reducen la PIO al aumentar el drenaje

El latanoprost es un profrmaco de la prostaglandina F 2 (PGF 2) que atraviesa la crnea y reduce la PIO al aumentar el drenaje uveo escleral del humor acuoso. Se cree que el mecanismo implica activa cin de metaloproteinasas de la matriz que promueve un descenso de la resistencia al flujo de salida. El latanoprost es muy eficaz y redujo la cantidad de pacientes que requieren ciruga. Posee mnimos efectos colaterales sistmicos y ha hallado amplio uso. La pilocarpina reduce la PIO al contraer el msculo ciliar. Esto empuja el espoln escleral y hace que la malla trabecular se estire y separe. Al abrirse las vas que conducen el lquido se incrementa el drenaje de humor acuoso. Todos los parasimpaticomimticos produ cen miosis, lo que acarrea mala visin nocturna y quejas de "disminu cin de la visin". El espasmo del msculo ciliar, que aumenta la agu deza visual cercana con la consiguiente visin borrosa, en general no constituye un problema en el grupo etario que desarrolla glaucoma, pero puede causar cefalea y astenopa. A algunos pacientes estos efec tos les resultan intolerables.

La midriasis (dilatacin de la pupila) es necesaria para la oftalmos copia. Las gotas de uso ms comn son los antagonistas muscarnicos de accin relativamente breve tropicamida y ciclopentolato, que pro ducen tanto midriasis como ciclopleja. La fenilefrina, estimulante de los adrenorreceptores a, puede utilizarse para producir midriasis sin afectar el retlejo pupilar a la luz ni la acomodacin. La midriasis puede precipitar un glaucoma de ngulo cerrado agu do en pacientes susceptibles, que por lo general tienen ms de 60 aos.

a personas de edad avanzada y es la causa ms frecuente de ceguera en el Reino Unido. Se forman neovasos bajo la retina y el escape de lquido y de sangre de los complejos vasculares provoca una acentuada prdida de la visin a los pocos aos. La verteporfina es un colorante sensible a la luz que se administra por va intravenosa y es captado por el endotelio vascular. Se aplica entonces lser sobre la lesin, que activa el colorante y libera radicales txicos que destruyen los neovasos (terapia fotodinmica). La eficacia de este interesante tratamiento an debe corroborarse, pero parece ser ms efectivo\:'@ . pacientes con neovascularizacin coroidea subfoveal clsica. .;.
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~ 21

~IO- o'1e. e6Sli

11. Asma, fiebre del heno yanafilaxia

Alrgenos Polen Pelo animal caros Frmacos (p. ej., antibiticos) Hierro inyectable Aspirina Picaduras Corticosteroides nasales locales Cromoglicato local Antihistamnicos Fexofenadina Cetirizina Clorfenamina Prometazina

Estimulantes ~ I Mediadores
ESPASMGENOS

Nariz y garganta

Broncodilatadores
ESTIMULANTES ~2

Histamina Leucotrienos (LTC4 , LTD 4) Prostaglandinas

(PGD 2 )

Vago

Salbutamol
Terbutalina
Salmeterol

XANTINAS

Teofilina
ANTAGONISTAS MUSCARNICOS

Factor de activacin plaquetaria (PAF)

Generalizados

,----,
TRATAMIENTO Epinefrina Antihistamnicos Esteroides

Ipratropio
ANTAGONISTA DE LTD 4

Pulmones

Montelukast Broncoconstriccin

Broncospasmo Colapso cardiovascular Erupciones cutneas Edema en nariz y garganta Vmitos

1
I ,1
1,5' Episdica

Cromoglicato Corticosteroides
INHALATORIOS

Beclometasona Budesonida
POR VA ORAL

Prednisolona Inflamacin Ibm=""",======='

El asma, la fiebre del heno y la anafilaxia (recuadros sombreados) son producidas por los mismos procesos bsicos: el anticuerpo IgE se fija a las clulas cebadas (arriba, izquierda) y, cuando se reitera la ex posicin al mismo antgeno (~), tiene lugar la desgranulacin de las clulas cebadas con produccin y liberacin de mediadores (izquier da, medio). Si la liberacin de mediadores es localizada, se presenta fiebre del heno (arriba, derecha) o asma (abajo), pero una liberacin generalizada masiva provoca anafilaxia, que es una reaccin poco fre cuente pero potencialemente letal a las picaduras de abejas, a la peni cilina y a otros frmacos. Los antgenos que desencadenan estas reac ciones reciben el nombre de alrgenos (izquierda, arriba). El asma bronquial es una enfermedad inflamatoria en la que el calibre de las vas respiratorias se estrecha de forma crnica por el edema y es inestable. Durante un ataque, el paciente presenta sibilan cias y dificultad para respirar debido al broncospasmo, el edema de la mucosa y la formacin de moco (abajo, derecha). Finalmente, la infla macin crnica produce alteraciones irreversibles en las vas respira torias (abajo, derecha). Cuando el ataque agudo tiene una base alrgi ca se emplea con frecuencia el trmino asma extrnseca. Cuando no tiene una obvia base alrgica, recibe el nombre de asma intrnseca. En el asma leve a moderada, los frmacos de primera eleccin son los agonistas de los adrenorreceptores ~2 de accin corta inhala dos (estimulantes ~2' derecha, medio), que se aplican mediante un

pulverizador cuando se los requiere. Si es necesario administrar ago nistas ~ ms de una vez por da, se agrega entonces la administracin regular de un esteroide o cromoglicato inhalatorio (derecha, abajo). En casos de asma ms grave, se mantienen los agonistas ~ de accin corta y se agrega la inhalacin de esteroides en dosis altas o bien la inhalacin regular de un estimulante ~ de accin prolongada (p. ej., salmeterol) junto con la inhalacin de esteroides en dosis convencio nales. De ser necesario se ensaya la asociacin del esteroide inhalado en dosis altas con salmeterol, ipratropio inhalado (un antagonista muscarnico) o teofilina de liberacin prolongada por va oral. Algu nos pacientes son controlados solamente con esteroides orales (por lo general, prednisolona, cap. 33). El montelukast es un antagonista de los leucotrienos que se administra por via oral y que reduce los efectos broncoconstrictores e inflamatorios delleucotrieno D4 (LTD 4 ) . Se usa en el tratamiento del asma inducida por la aspirina, que se cree que es causada por un aumento de la sntesis de leucotrienos. Los ataques agudos graves de asma (estado de mal asmtico) que no pueden controlarse con los frmacos que el paciente usa habitual mente son potencialmente mortales y deben tratarse como una urgen cia que exige internacin hospitalaria. La anafilaxia (abajo, izquierda) requiere tratamiento inmediato con epinefrina (adrenalina) (cap. 9), administrada mediante inyeccin in tramuscular cada 5 minutos hasta que el pulso y la presin arterial

28

mejoren. Se administra oxgeno (si se dispone de l), y es til la clor fenamina (un antihistamnico) por va intravenosa despus de la epi nefrina, En caso de anafilaxia grave o recurrente, se administra hidro cortisona por va intravenosa o intramuscular. La IgE es la clase principal de anticuerpo reagnico. En pacientes alrgicos, los niveles de anticuerpos especficos pueden incrementarse 100 veces por encima de lo normal. La fijacin de la porcin Fe del anticuerpo a los receptores de las clulas cebadas, seguida del eslabo namiento de las molculas adyacentes por el antgeno, desencadena la desgranulacin por un mecanismo que involucra el ingreso de Ca 2+. Las clulas cebadas contienen los depsitos corporales de hista mina y se encuentran en casi todos los tejidos. Dentro de las clulas cebadas, la histamina est unida con la heparina en los grnulos cito plasmticos. La liberacin de histamina normalmente involucra un in greso de iones Ca 2+ y, puesto que la permeabilidad de la membrana celular a los iones Ca 2+ se reduce cuando se elevan los niveles intrace lulares de adenosinmonofosfato cclico (cAMP), los frmacos que es timulan la sntesis de cAMP (agonistas de los adrenorreceptores P2) disminuyen la liberacin de histamina.

La fiebre del heno es provocada generalmente por alergia al polen. Los antihistamnicos controlan algunos de los sntomas y los corticos teroides nasales son muy eficaces. Las gotas oftlmicas de cromogl cato pueden ser un valioso adyuvante en la conjuntivitis alrgica. tumos. La teofilina a menudo produce efectos adversos, incluso con los preparados orales de liberacin prolongada que resultan efectivos hasta durante 12 horas. Aun cuando la concentracin plasmtica se encuentre dentro de mrgenes teraputicos (10-20 mg L-l), es comn que se presenten nuseas, cefalea, insomnio y malestar abdominal. Por encima de los 25 mg L-I, los efectos txicos abarcan arritmias serias y convulsiones potencialmente mortales. Se desconoce de qu modo la teofilina produce broncodilatacin en los asmticos. Este fr maco inhibe la fosfodiesterasa e incrementa los niveles celulares de cAMP. La concentracin de teofilina que inhibe la mayora de las fos fodiesterasas es mayor que los niveles teraputicos, pero hay ciertos indicios de que un subtipo de la enzima en el msculo liso de las vas respiratorias es ms sensible al frmaco.

Mediadores
La fase inicial de un ataque asmtico se debe principalmente al espasmo del msculo liso bronquial producido por la liberacin de espasmgenos (izquierda, medio) por las clulas cebadas. En muchos asmticos se produce una segunda fase retardada debido a la libera cin de quimiotaxinas (izquierda, medio, sombreado) que atraen clu las inflamatorias, especialmente eosinfilos. Estos procesos inflama torios producen vasodilatacion, edema, secrecin de moco y broncos pasmo y al principio son reversibles. Sin embargo, el dao permanen te del epitelio bronquial y la hipertrofia del msculo liso conducen finalmente a la obstruccin irreversible de las vas respiratorias. Esta lesin parece ser producida en mayor medida por las sustancias libera das de los grnulos eosinoflicos (en especial, la protena bsica prin cipal de los eosinfilos y la peroxidasa granular).

Es un profilctico que carece de valor en los ataques agu dos. Presenta acciones antiinflamatorias en algunos pacientes (espe cialmente en los nios), pero no es posible predecir a qu pacientes beneficiar. El cromoglicato debe administrarse en forma regular y la aparicin de los efectos benficos puede demorar algunas semanas. No est claro su mecanismo de accin. Es posible que reduzca la sen sibilidad de los nervios sensitivos bronquiales y anule as los reflejos locales que estimulan la inflamacin.

Estimulantes de los adrenorreceptores ~. El msculo liso de las vas respiratorias tiene pocas fibras nerviosas adrenrgicas, pero mu chos receptores pz, cuya estimulacin produce broncodilatacin. La activacin de los adrenorreceptores P2 relaja el msculo liso al incre mentar el cAMP intracelular, que activa una protena-cinasa (vase Nitratos, cap. 16). Esto inhibe la contraccin muscular por fosforila cin e inhibicin de la cinasa de la cadena liviana de la miosina. Los agonistas pz, como el salbutamol, suelen administrarse por inhala cin. No son especficos, pero los efectos PI (estimulacin cardaca) no son comunes con las dosis que producen broncodilatacin. Los efectos adversos incluyen temblor fino, tensin nerviosa y taquicar dia, pero no representan un problema cuando el frmaco se administra por inhalacin. La administracin oral por lo general se limita a nios y otros pacientes que no pueden utilizar preparados en aerosol. El sal meterol tiene una accin mucho ms duradera que el salbutamol. A diferencia de los agonistas ~2 de accin breve, el tratamiento regular con salmeterol inhalatorio tiene efectos beneficiosos en los asmticos. El ipratropio es un antagonista muscarnico y un broncodilatador moderadamente eficaz, presuntamente porque reduce la broncocons triccin vagal refleja resultante de la estimulacin histamnica de los receptores sensitivos (de irritacin) de las vas respiratorias. El ipra tropio administrado por inhalacin rara vez causa efectos colaterales semejantes a los de la atropina.

Los esteroides incrementan eficazmente el calibre de las vas respi ratorias en-el asma al reducir las reacciones inflamatorias bronquiales (p. ej., edema e hipersecrecin de moco) y modificar las reacciones alrgicas. La administracin oral de corticosteroides se asocia con mu chos efectos adversos serios (cap. 33), pero, excepto con altas dosis. pueden evitarse en los asmticos con la administracin de los frma cos en aerosol (p. ej., beclometasona). Los esteroides inhalados son en general eficaces al cabo de 3 a 7 das, pero puede resultar necesario administrar esteroides orales en algunos pacientes en quienes fracasar: todas las dems terapias. Los pulverizadores nasales de esteroides (p. ej., beclometasona, budesonida) son muy eficaces para la fiebre de: heno y especialmente tiles en pacientes con congestin nasal que no responde a los antihistamnicos.

gcaVB
Se suministra oxgeno (40-60%) junto con agonistas ~2 (p. ej., sal butamol) en nebulizacin o por va intravenosa. A continuacin se administra hidrocortisona por va intravenosa o prednisolona por va oral. De ser necesario, tambin se puede utilizar ipratropio en nebulizacin. Si estos frmacos no producen respuesta, podra resulta' de ayuda una infusin intravenosa de aminofilina, aunque hay poco' pruebas de su eficacia. Puede requerirse respiracin artificial.

Xantinas
La teofilina puede beneficiar a los nios que no pueden utilizar inhalantes y a los adultos que presentan principalmente sntomas noc

Los antagonistas que bloquean los receptores histaminrgicos H: se utilizan en el tratamiento de estados alrgicos como fiebre del hen,:'. urticaria, erupciones por hipersensibilidad a medicamentos, prurito : picaduras de insectos. Los antihistamnicos ms antiguos (p. ej.. lo clorfenamina, la alimemazina, la prometazina) tienen acciones ar timuscarnicas, atraviesan la barrera hematoenceflica y por lo genera. producen somnolencia y trastornos psicomotores. Los agentes ms re cientes (p. ej., la loratadina, la cetirizina, la fexofenadina) no pe seen acciones similares a las de la atropina y, como no atraviesan lo barrera hematoenceflica, causan mucho menos somnolencia.

29

12. Frmacos que actan sobre el tracto gastrointesinal: 1. lcera pptica

Anticidos NaHC0 3 CaC0 3 Mg(OH)2 AI(OHh

\':-... -'
-~)

Reducen la secrecin cida

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Vago

R- + H+

(1

Omeprazol Lansoprazol
Otros
ANTAGONISTAS

neutralizacin

Hz

RH

------

Cimetidina Ranitidina

TRIPLE TERAPIA

Omeprazol Claritromicina Amoxicilina

Orneprazol

ACh
+

Amoxicilina Metronidazol

Hcil
Clulas parietales

Protectores o reforzadores de la mucosa Sucralfato Quelato de bismuto MisoprostoJ Cubren la base de la lcera ,; :,'

.. .... ::..-::.:::::.-:.:.-.::.::,- .
,

pH 2" Ctocinas?
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Sc denomina lcera pptica cualquier lcera en el rea donde la mucosa es baada por el cido clorhdrico y la pepsina del jugo gstri co (es decir, el estmago y el tramo superior del duodeno). Los frma cos eficaces para el tratamiento de la lcera pptica o bien reducen la secrecin cida gstrica (arriba, derecha y centro) o incrementan la resistencia de la mucosa al ataque de la pepsina y el cido (abajo, izquierda). La secrecin de cido por las clulas parietales ( . ) se reduce con antagonistas histamnicos H 2 (derecha) o con inhibidores de la bomba de protones (derecha), que pueden producir una virtual anaci dez al inhibir la bomba (e) que transporta los iones H+ fuera de las clulas parietales. Los inhibidores de la bomba de protones son muy eficaces para promover la cicatrizacin de la lcera, aun en pacientes resistentes a los antagonistas Hz. Los "protectores de la mucosa" (abajo, izquierda) promueven la cicatrizacin de la lcera al fijarse a la base de esta (izquierda, 1iIIIllII). Esto proporciona proteccin tsica y permite que la secrecin de HC0 3- restablezca el gradiente de iR nor mal en la capa mucosa (g) generada por las clulas secretoras de moco (Q). El misoprostol es un anlogo de las prostaglandinas que promueve la cicatrizacin de las lceras al estimular los mecanismos protectores en la mucosa gstrica y al reducir la secrecin de cido. A veces se usa para prevenir las lceras en pacientes que toman anti inflamatorios no estero ideos (AlNE, cap. 32).

Las lceras ppticas, aun curadas, a menudo recurren sin la admi nistracin continua de frmacos. Esto se debe a que un importante factor etiolgico en la formacin de las lceras es la infeccin crnica del estmago por Helicobacter pylori La infeccin por H. pylori se asocia con e195% de las lceras duodenales y con el 70% de las gstricas. La infeccin por H. pylori puede producir una hipergas trinemia crnica que estimula la produccin de cido y genera lceras (abajo, derecha). Las lceras ppticas no complicadas asociadas con infeccin por H. pylori se tratan mediante la combinacin de un inhi bidor de la bomba de protones (p. ej., omeprazol) con antibiticos para erradicar la bacteria (izquierda, centro). Antes del tratamiento, se confirma la infeccin por H. pylori mediante la prueba del aliento con urea, en la que se ingiere urea marcada con l3e. El H. pylori posee ureasa, enzima que desdobla la urea y produce 13C-bicarbonato, que puede ser detectado en una muestra del aliento. La prueba del aliento tambin se emplea despus del tratamiento para verificar la erradica cin de H. pylori. Los anticidos (izquierda, arriba) son bases que elevan el pR lumi nal gstrico al neutralizar el cido gstrico (izquierda). Constituyen un eficaz tratamiento para muchas dispepsias y proveen alivio sinto mtico en la lcera pptica y el reflujo gastroesofgico. Hay muchos preparados patentados disponibles que por lo general contienen sales de magnesio o de aluminio.

(,#).

30

Las clulas parietales secretan cido en la luz del estmago. Esto se logra por la accin de una H+/K+-A'I'Pasa exclusiva (bomba de pro tones) que cataliza el intercambio de H+ intracelular por K+extracelu lar. La secrecin de HCl es estimulada por la acetilcolina (ACh) libe rada por las fibras posganglionares vagales (a la derecha de la figura) y por la gastrina liberada al torrente sanguneo por las clulas G de la mucosa antral cuando detectan aminocidos y pptidos (de los ali mentos) en el estmago, as como por la distensin gstrica por medio de reflejos locales y a distancia. Aunque las clulas parietales poseen receptores muscarnicos (MI) y de gastrina (G), tanto la ACh como la gastrina estimulan la secrecin cida principalmente en forma indirecta al liberar histamina de las clulas paracrinas (derecha, l;'Z'iJ) ubicadas cerca de las clulas parie tales. La histamina ejerce entonces una accin local (<::::::J) sobre las clulas parietales, ya que la activacin de los receptores histaminrgi cos Hz (Hz) de estas produce un aumento del adenosinmonofosfato cclico (cAMP) intracelular y la secrecin de cido. Dado que la ACh y la gastrina actan de manera indirecta liberando histamina, los efec tos sobre la secrecin cida tanto de la estimulacin vagal como de la gastrina son reducidos por los antagonistas de los receptores Hz. Los agonistas colinrgicos pueden estimular poderosamente la se crecin cida en presencia de antagonistas Hz, lo cual indica que la ACh liberada por el vago debe de tener cierto acceso limitado a los receptores muscarnicos de las clulas parietales. La gastrina que ac ta de manera directa sobre las clulas parietales posee un efecto dbil sobre la secrecin cida, pero este resulta potenciado en gran medida cuando se activan los receptores histamnicos.

Estos frmacos son particularmente tiles en pacientes con sndrome de Zollinger-Ellison, una rara dolencia producida por un tumor de las clulas de los islotes pancreticos que secretan gastrina y que determi na hipersecrecin cida gstrica acentuada, as como en pacientes con esofagitis por reflujo, en los que la importante ulceracin suele ser resistente a otros agentes. El H. pylori es un bacilo gramnegativo mvil con forma de espiral que se encuentra en la profundidad de la capa de moco donde el pH 7,0 resulta ptimo para su desarrollo. La bacteria invade hasta cierto grado la superficie de las clulas epiteliales, y las toxinas y el amona co producidos por su potente actividad de ureasa pueden daar las clulas. La gastritis asociada con la infeccin por H. pylori persiste durante aos o toda la vida y se asocia con un sostenido aumento de la liberacin de gastrina, lo cual incrementa la liberacin basal de HCI. La mayor liberacin de gastrina puede deberse a citocinas generadas como resultado de la inflamacin, la que tambin compromete las de fensas de la mucosa. Un efecto trfico de la hipergastrinemia aumenta la masa de clulas parietales y lleva a una desmedida secrecin cida en respuesta a la gastrina. En el duodeno, el cido induce lesin de la mucosa y la aparicin de clulas metaplsicas de fenotipo gstrico. La inflamacin crnica de estas clulas conduce a la ulceracin. La erra dicacin del H. pylori reduce en forma significativa la secrecin de HCl y cicatriza por largo tiempo las lceras duodenales y gstricas. Los ensayos clnicos han demostrado que una combinacin de inhibi cin cida y antibiticos puede erradicar el H. pylori en ms del 90% de los pacientes en una semana. La mayora de las combinaciones far macolgicas recomendadas incluyen la claritromicina; por ejemplo, claritromicina, omeprazol y metronidazol (o amoxicilina). Si no se puede usar claritromicina, pueden emplearse amoxicilina, metronida zol y omeprazol. La resistencia al rnetronidazol es comn.

Capa de moco Forma una barrera fsica (de alrededor de 500 11m de espesor) en la superficie del estmago y del duodeno proximal, consistente en un gel mucoso dentro del cual se secreta HC0 3-. Dentro de la matriz del gel, el HC0 3- neutraliza el cido que se difunde desde la luz. Esto crea un gradiente de pH, y la mucosa gstrica se mantiene a pH neutro aun cuando el contenido estomacal tenga un pH 2. La mucosa gstrica sintetiza prostaglandinas Ez e I z, que se considera que ejercen una accin citoprotectora al estimular la secrecin de moco y bicarbonato y al incrementar el flujo sanguneo en la mucosa.

Protectores de la mucosa El sucralfato se polimeriza por debajo de pH 4 para generar un gel muy pegajoso que se adhiere firmemente a la base de los crteres ulce rosos. El quelato de bismuto (dicitratobismutato tripotsico) puede actuar de modo similar al sucralfato. Tiene gran afinidad por las glico protenas de la mucosa, especialmente en el tejido necrosado de los crteres ulcerosos, que se recubren de una capa protectora constituida por el complejo formado por el polmero y las glicoprotenas. El bis muto puede ennegrecer los dientes y las heces. El bismuto y el sucral fato deben administrarse con el estmago vaco, pues de lo contrario forman complejos con las protenas de los alimentos.

Frmacos que reducen la secrecin cida Antagonistas de los receptores histaminrgicos Hz La cimetidina y la ranitidina se absorben rpidamente por va oral. Bloquean la accin de la histamina sobre las clulas parietales y reducen la secrecin cida. Estos frmacos alivian el dolor de la lcera pptica y aumentan la velocidad de cicatrizacin de la lcera. La inci dencia de efectos colaterales es baja. La cimetidina tiene leves accio nes antiandrognicas y en alguna rara ocasin produce ginecomastia. La cimetidina tambin se une al citocromo P-4S0 y puede reducir el metabolismo heptico de algunos frmacos (p. ej., warfarina, fenitoi na y teofilina).
Inhibidores de la bomba de protones El omeprazol y el lansoprazol son inactivos a pH neutro, pero a pH cido se reordenan en dos tipos de molculas reactivas que reac cionan con grupos sulfhidrilo de la H+/K+-ATPasa (bomba de proto nes) responsable de transportar los iones H+fuera de las clulas parie tales. Como la enzima resulta inhibida de manera irreversible, la se crecin cida solo se reanuda despus de la sntesis de nueva enzima.

Los anticidos elevan el pH luminal del estmago. Esto incrementa la velocidad de vaciamiento, por lo que su efecto es corto. La libera cin de gastrina asciende y, como ello estimula la liberacin de cido, se necesita una cantidad de anticidos mayor de la que se pensaba (rebote cido). Las dosis altas frecuentes de anticidos promueven la cicatrizacin de la lcera, pero este tratamiento rara vez resulta prc tico. El bicarbonato de sodio es el nico anticido hidro soluble til. Acta con rapidez, pero tiene una accin transitoria y el bicarbonato absorbido en altas dosis puede producir alcalosis sistmica. El hidrxido de magnesio y el trisilicato de magnesio son insolu bles en agua y tienen una accin bastante rpida. El magnesio posee un efecto laxante y puede producir diarrea. El hidrxido de aluminio posee una accin relativamente ms len ta. Los iones A3+ forman complejos con ciertos frmacos (p. ej., las tetraciclinas) y tienden a producir estreimiento. Se pueden utilizar compuestos mixtos de magnesio y aluminio para minimizar los efec tos sobre la motilidad.

31

13. Frmacos que actan sobre el tracto gastrointestinal:

11. Motilidad ysecreciones

Frmacos utilizados en la enfermedad inflamatoria intestinal Frmacos antiinflamatorios
CORTICOSTEROIDES

Disolventes de los clculos

CIDOS BILIARES

cido ursodesoxiclico

Hidrocortisona Prednisolona (supositorios, enemas, espuma) Prednisolona por va oral Aminosalicilatos Sulfasalazina Mesalazina Suplementos pancreticos Pancreatina
-------------.

Luz intestinal

Antiespasmdicos
ANTAGONISTAS MUSCARNICOS

Atropina Propantelina Dicicloverina

Laxantes
DE MASA

Plexo submucoso

Salvado
Ispagula

OSMTICOS

Plexo mientrico

Frmacos que inhiben la motilidad

AGENTES SIMILARES A LA MORFINA

MgS0 4
Lactulosa

ESTIMULANTES

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Bisacodilo
Docusato Glicerol (supositorios)

f!

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" ""

Estimulantes de la motilidad Metoclopramida Domperidona

Morfina Codena Difenoxilato Loperamida

ABLANDADORES DE LAS HECES

(Docusato) Aceite de man (enema)

Las contracciones musculares del intestino y la secrecin de cido y enzimas se encuentran bajo control autonmico. La parte entrica del sistema nervioso autnomo consiste en plexos ganglio nados (++) con complejas interconexiones que inervan el msculo liso, la mucosa y los vasos sanguneos. Los ganglios (~J (parasimpticos) reciben fibras excitatorias extrnsecas del vago y fibras inhibitorias simpticas. Otros transmisores presentes en el intestino son la 5-hi droxitriptamina (5HT), el adenosintrifosfato (ATP), el xido ntrico y el neuropptido Y. Los frmacos colino mimticos (p. ej., carbacol, neostigmina) aumentan la motilidad y pueden producir clicos y diarrea. Se usan en muy pocas ocasiones en el tratamiento del leo paraltico (cap. 8). Otros estimulantes de la motilidad ms tiles (abajo, centro) facilitan la liberacin de acetilcolina del plexo mientrico y se emplean en el tra tamiento del reflujo gastroesofgico y de la estasis gstrica. Los laxan tes (abajo, izquierda) son frmacos utilizados para aumentar la motili dad intestinal y promover la evacuacin. Los laxantes de masa ,;.:,,:!j) estimulan los receptores de estiramiento de la mucosa. Los laxantes estimulantes estimulan el plexo mientrico, y algunos frmacos ac

tan como lubricantes (1 {nU). Los antagonistas muscarnicos (dere cha, arriba) disminuyen la motilidad gastrointestinal y se utilizan para reducir el espasmo en el sndrome de colon irritable (antespasmdi cos). Los frmacos antidiarreicos incluyen agentes que inhiben la motilidad (derecha, abajo), pero en general ms importante que la terapia medicamentosa es la reposicin del agua y los electrlitos perdidos, en especial en lactantes y en casos de diarrea infecciosa. Los corticosteroides y los aminosalicilatos antiinflamatorios (iz quierda, arriba) se emplean en la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn. Con el objeto de reducir el requerimiento de corticosteroi des sistmicos, es comn agregar azatioprina, un inmunosupresor (cap. 43). En el duodeno, la bilis del hgado (derecha, arriba) y el jugo pan cretico (derecha, 1",:'1) ingresan (....) generalmente a travs de una abertura comn restringida por el esfnter de Oddi. Los cidos billa res (arriba, centro) se utilizan a veces para disolver los clculos de colesterol (e). Los suplementos pancreticos (izquierda, medio) se administran por va oral cuando la secrecin de jugo pancretico est ausente o resulta insuficiente.

32

La metocIopramida y la domperidona son antagonistas de la do pamina que, al bloquear los receptores dopaminrgicos centrales en la zona quimiorreceptora gatillo, producen una accin antinauseosa/anti emtica (vase tambin cap. 30). Estos frmacos tambin aumentan las contracciones del estmago y elevan el tono del esfnter esofgico inferior, acciones que se combinan para acelerar el trnsito de los con tenidos fuera del estmago. Las acciones procinticas de la metoc\o pramida y de la domperidona son bloqueadas por la atropina, lo que sugiere que se deben a un incremento de la liberacin de acetilcolina en el plexo mientrico. Se supone que este efecto sobre la liberacin de acetilcolina es causado por activacin de los receptores 5HT 4 en las neuronas colinrgicas. El tegaserod, un agonista 5HT 4 parcial, pro mueve una modesta mejora en algunos pacientes con sndrome de colon irritable con estreimiento predominante. En mujeres con sin drome de colon irritable acentuado con diarrea predominante, el alo setrn, un antagonista 5HT 3, puede ser beneficioso. Bloquea los re ceptores 5HT 3 en las aferencias entricas y suprime la contraccin refleja del intestino. Lamentablemente, a diferencia del tegaserod, que es bastante inocuo, el alosetrn puede causar una colitis isqumica mortal.

tos locales en el intestino ya que no penetra con facilidad en el cere bro. Por ello, tiene pocas acciones centrales y es improbable que pro duzca dependencia. Terapia de rehidratacin. Se administran soluciones orales que contienen electrlitos y glucosa para corregir la intensa deshidrata cin que puede ser causada por la infeccin por microorganismos toxi ngenos. Los antibiticos solo son tiles en ciertas infecciones especficas, como el clera y la disentera bacilar grave, que se tratan con tetraci clina. Las quinolonas (cap. 37) son agentes ms recientes que parecen resultar eficaces contra los patgenos diarreicos ms importantes.

El estreimiento se caracteriza por molestias abdominales, prdida del apetito y malestar como consecuencia de la insuficiente frecuencia de las evacuaciones. Esto produce deposiciones anormalmente secas y duras. La frecuencia y volumen de las evacuaciones se regulan mejor con la dieta, pero puede ser necesaria la administracin de frmacos para fines especficos (p. ej., antes de una intervencin quirgica de colon o recto; colonoscopia). Los laxantes de masa aumentan el volumen del contenido intesti nal y estimulan la peristalsis. Comprenden polisacridos no digeribles como la celulosa (salvado) y la ispagula. Los laxantes osmticos au mentan el volumen del contenido intestinal al retener agua por un efec to osmtico. Incluyen sales que contienen iones que se absorben poco (p. ej., MgS0 4 , sales de Epsom) y la lactulosa, que demora 48 horas en actuar y debe administrarse con regularidad. Los laxantes estimulantes incrementan la motilidad al actuar so bre la mucosa o los plexos nerviosos, que pueden resultar daados por un uso prolongado del frmaco. A veces producen espasmos abdomi nales (clicos). Las antraquinonas liberadas a partir de glicsidos pre cursores presentes en el sen estimulan el plexo mientrico. Los supo sitorios de glicerol estimulan el recto porque el glicerol posee una leve accin irritante. El bisacodilo y el picosulfato de sodio pueden actuar al estimular las terminaciones nerviosas sensitivas. Se usan prin cipalmente para evacuar el intestino antes de una intervencin quirr gica o endoscopia del colon. Los ablandadores de las heces promueven la defecacin al ablan dar (p. ej., docusato) o lubricar (p. ej., aceite de man, parafina l quida) las heces y facilitar la evacuacin. El uso crnico de parafina lquida puede alterar la absorcin de las vitaminas liposolubles A y D Yproducir parafinomas.

La enfermedad inflamatoria intestinal se divide en dos tipos: 1. enfermedad de Crohn, que puede afectar todo el intestino, y 2. colitis ulcerosa, que afecta solo el intestino grueso. Los corticosteroides antiinflamatorios locales o sistmicos, como, por ejemplo, la prednisolona (cap. 33), son los principales frmacos utilizados para los ataques agudos, pero sus serios efectos adversos los hacen inadecuados para el tratamiento de mantenimiento. Sin em bargo, la budesonida administrada por va oral (de liberacin lenta) es un corticosteroide de reducida absorcin y puede no causar supre sin suprarrenal. Los aminosalicilatos reducen los sntomas en la en fermedad leve y el tratamiento de mantenimiento disminuye la fre cuencia de recidivas en los pacientes que experimentan remisin. La sulfasalazina es una combinacin del cido 5-aminosaliclico con una sulfonamida que transporta el frmaco hasta el colon, donde es desdo blado por las bacterias, con liberacin de cido 5-aminosaliclico, que es la parte activa, y sulfapiridina, que se absorbe y puede producir los efectos adversos caractersticos de las sulfonamidas (p. ej., nu seas, erupciones, alteraciones hematolgicas; vase cap. 37). Entre los frmacos ms recientes y menos txicos se encuentran la mesalazina, que es un preparado de cido 5-aminosaliclico que libera el frmaco en el colon, y la olsalazina (azodisalicilato), que consiste en dos mo lculas de cido 5-aminosaliclico unidas por un enlace azo, clivado por las bacterias en el colon. Se desconoce el mecanismo de accin del 5-aminosalicilato. Los pacientes que no responden a los esteroides ni a los aminosalicilatos pueden beneficiarse con inmunosupresores (p. ej., azatioprina, mercaptopurina, metotrexato, cap. 43). El inflixi mab es un anticuerpo monoclonal contra el factor de necrosis tumoral a (TNF-a). La inhibicin de esta citocina pro inflamatoria puede ser muy eficaz para tratar la enfermedad de Crohn refractaria grave.

La bilis contiene colesterol y sales biliares; estas ltimas son im portantes para mantener el colesterol en solucin. Un aumento de la concentracin de colesterol o una reduccin de las sales biliares puede provocar la formacin de clculos de colesterol. Si generan sntomas, el tratamiento de eleccin es la colecistectoma laparoscpica. Sin em bargo, los clculos pequeos no calcificados se pueden disolver admi nistrando por va oral durante un tiempo prolongado cido ursodes oxiclico (un cido biliar), que reduce el contenido de colesterol de la bilis al inhibir una enzima involucrada en su formacin.

La diarrea infecciosa es una causa muy comn de enfermedad y entraa una alta mortalidad en los pases subdesarrollados. Las formas ms graves de diarrea infecciosa son provocadas por patgenos bacte rianos, aunque lo ms comn es que la diarrea se deba a una infeccin viral. Los frmacos que inhiben la motilidad se usan ampliamente para proveer alivio sintomtico en las formas leves a moderadas de diarrea aguda. Los opioides como la morfina, el difenoxilato y la codena ac tivan los receptores ~L en las neuronas mientricas y producen hiperpo larizacin al aumentar su conductancia al potasio. Esto inhibe la libe racin de acetilcolina por el plexo mientrico y reduce la motilidad intestinal. La loperamida es el opioide ms apropiado para lograr efec

El jugo pancretico contiene importantes enzimas que desdoblan las protenas (tripsina, quimotripsina), el almidn (amilasa) y las gra sas (lipasa). En algunas enfermedades (p. ej., la pancreatitis crnica y la fibrosis qustica), estas enzimas se encuentran reducidas o ausentes. A los pacientes con insuficiencia pancretica se les da pancreatina, un extracto de pncreas que contiene proteasa, lipasa y amilasa. Como las enzimas son inactivadas por el cido gstrico, por lo general se administra primero un antagonista de los receptores H 2 (p. ej., cimeti dinai. En la actualidad se dispone de nuevos preparados con cubierta entrica que liberan la mayor cantidad de enzimas en el duodeno.

33

14. Frmacos que actan sobre el rin: diurticos

Diurticos del asa

-~---~----f

Inhiben
Na+
.>:

Furosemida Bumetanida

~,K+ Na+ CI

U ;_ : .>: t:bulo distal b~j~~'"'s

: -

------:--:.:.~.~:.:.:.--

Tiazidas Bendroflumetiazida (Bendrofluazida) Metolazona

el control de la aldosterona

Inhibidores
de la anhidrasa
carbnica
Acetazolamida Las tiazidas y los agentes del asa tienen menor accin

,
u

"
" "

"

Diurticos ahorradores de potasio Espironolactona

Impiden la formacin de

-;:::;=~=::::;-T_:- mV
Clula tubular

+ } 80

H' y/a
reabsorcin de HC03

Ntese que la membrana celular es impermeable al HC03

.. f Bloquean los
.::.'
Membrana luminal

, -.' .

,.1 Triamtereno

I Amilorida

canales de Ne:

Na+

H+

LUZ

LUZ

""---------=---
Na+fI(+-ATPasa

---------- La reabsorcin de Ne: (estimulada por la aldosterona) negativiza la luz y aumenta la secrecin de K+ y W

O Contra-

transportadores

Cotransportadores

Id

Canales

Los diurticos son frmacos que actan sobre el rin para incre mentar la excrecin de agua y cloruro de sodio. Normalmente, la reab sorcin de sal yagua es controlada, respectivamente, por la aldostero na y la vasopresina (hormona antidiurtica, ADH). La mayora de los diurticos reducen la reabsorcin de electrlitos en los tbulos (arri ba). La mayor excrecin de electrlitos se acompaa de un aumento de la excrecin de agua, necesario para mantener el equilibrio osmti co. Los diurticos se utilizan para reducir el edema en la insuficiencia cardaca congestiva, algunas enfermedades renales y la cirrosis hep tica. Algunos diurticos, especialmente las tiazidas, son de uso gene ralizado en el tratamiento de la hipertensin, pero su accin hipo ten sara a largo plazo no solo se relaciona con sus propiedades diurticas. Las tiazidas y los compuestos emparentados (derecha, arriba) son diurticos inocuos, activos por va oral, pero relativamente dbiles. Ms efectivos resultan los diurticos del asa o "de techo elevado" (izquierda, arriba). Estos frmacos actan con rapidez y la duracin de su accin es bastante cOlta. Son muy potentes (de all la denominacin de "techo elevado") y pueden producir serios desequilibrios electrol ticos y deshidratacin. La metolazona es un frmaco relacionado con

las tiazidas cuya accin se encuentra entre la de los diurticos del asa y los tiazdicos. Tiene una potente accin sinrgica con la furosemida y la combinacin puede resultar eficaz en casos de edema resistente y en pacientes con insuficiencia renal seria. Las tiazidas y los diurticos del asa incrementan la excrecin de potasio; por ende, pueden reque rirse suplementos de potasio para prevenir la hipocaliemia. Algunos diurticos son "ahorradores de potasio" (abajo, dere cha). Son dbiles cuando se los utiliza solos, pero producen retencin de potasio y a menudo se los administra junto con tiazidas o con diu rticos del asa para prevenir la hipocaliemia. Los inhbdores de la anhidrasa carbnica (izquierda, abajo) son diurticos dbiles y rara vez se los emplea por su accin diurtica. Los diurticos osmticos (p. ej., manitol) son compuestos que se filtran, pero no se reabsorben. Se excretan con un equivalente osmtico de agua y se utilizan en el edema cerebral y, a veces, para mantener la diuresis durante una intervencin quirrgica. El rin es una de las principales vas de eliminacin de frmacos y la declinacin de su funcin con la edad avanzada o en la enferme dad renal puede reducir significativamente la eliminacin de aquellos.

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La aldosterona estimula la reabsorcin de Na" en el tbulo distal e incrementa la secrecin de K+ y H+. Acta sobre receptores citoplas mticos (cap. 33) e induce la sntesis de la Na+/K+-ATPasa en la mem brana basolateral y de los canales de Na" en la membrana luminal. Un aumento ms rpido de la permeabilidad de los canales de Na" puede ser mediado por los receptores de aldosterona de la superficie celular. Los diurticos aumentan la carga de Na" en el tbulo distal y, a excep cin de los agentes ahorradores de potasio, esto produce una mayor secrecin (y excrecin) de K+. Este efecto es ms acentuado cuando los niveles plasmticos de aldosterona son altos; por ejemplo, si una terapia intensa con diurticos ha agotado las reservas corporales de Na+. La vasopresina (ADH) es liberada por la hipfisis posterior. Incre menta el nmero de canales de agua en los tubos colectores, lo que permite la reabsorcin pasiva de agua. En la diabetes inspida "cra neal", la ausencia de ADH determina la excrecin de grandes volme nes de orina hipotnica. Este cuadro se trata con vasopresina o des rnopresina, un anlogo de accin ms prolongada. Los inhibidores de la anhidrasa carbnica deprimen la reabsor cin de bicarbonato en el tbulo proximal al inhibir la catlisis de las reacciones de hidratacin/deshidratacin del CO 2 Por consiguiente, aumentan la excrecin de HC0 3- , Na" y H 20. La prdida de HC0 3 produce una acidosis metablica, y los efectos farmacolgicos se van auto limitando a medida que cae el nivel de bicarbonato en la sangre. La mayor oferta de Na" a la nefrona distal aumenta la secrecin de K+. La acetazolarnida se emplea en el tratamiento del glaucoma para re ducir la presin intraocular, lo cual se logra al reducir la secrecin de HC0 3- y del H20 asociada en el humor acuoso (cap. 10). Tambin se utiliza como agente profilctico del mal de montaa (mal de la altura).

4. Lpidos. Las tiazidas incrementan los niveles de colesterol en el plasma por lo menos durante los primeros 6 meses de administracin, pero no resulta clara la importancia de este efecto.

Los diurticos del asa (habitualmente, la furosernida) se emplean por va oral para reducir el edema perifrico y el edema pulmonar en la insuficiencia cardaca moderada a grave (cap. 18). Se administran por va intravenosa en pacientes con edema pulmonar causado por insuficiencia ventricular aguda. A diferencia de las tiazidas, los diur ticos del asa son eficaces en pacientes con funcin renal disminuida.

Mecanismo de accin
Los diurticos del asa inhiben la reabsorcin de NaCI en la rama ascendente gruesa del asa de Henle. Este segmento posee una gran capacidad para absorber NaC!, de modo que los frmacos que actan en este sitio producen una diuresis mucho mayor que otros diurticos. Los diurticos del asa actan en la membrana luminal, donde inhiben el cotransporte de Na+/K+/2CI-. (El Na" es conducido mediante trans porte activo fuera de las clulas hacia el intersticio por una bomba dependiente de la Na+/K+-ATPasa en la membrana basolateral.) La especificidad de los diurticos del asa obedece a su elevada concentra cin local en los tbulos renales. Sin embargo, en altas dosis estos frmacos pueden inducir alteraciones en la composicin electroltica de la endolinfa y producir sordera.

Efectos adversos
Los diurticos del asa pueden provocar hiponatremia, hipotensin, hipovolemia e hipocaliemia. La prdida de potasio, al igual que con las tiazidas, a menudo carece de importancia clnica a menos que exis tan factores de riesgo adicionales que predispongan a arritmias (p. ej., tratamiento con digoxina). La excrecin de calcio y de magnesio est aumentada y puede sobrevenir hipomagenesemia. El uso excesivo de diurticos del asa (dosis altas, administracin intravenosa) puede pro ducir sordera, que puede no ser reversible.

Las tiazidas se desarrollaron a partir de los inhibidores de la anhi drasa carbnica. Sin embargo, la actividad diurtica de estos frmacos no guarda relacin con sus efectos sobre esta enzima. Las tiazidas se utilizan comnmente en el tratamiento de la insuficiencia cardaca leve (cap. 18) y de la hipertensin (cap. 15), enfermedad en la que se de mostr que reducen la incidencia de accidentes cerebrovasculares. Hay muchas tiazidas, pero la nica diferencia fundamental radica en la du racin de su accin. La bendroflumetiazda es de amplio uso.

Mecanismo de accin
Las tiazidas actan principalmente en los segmentos iniciales del
tbulo distal, donde inhiben la reabsorcin de NaCl al fijarse al co

transportador responsable del cotransporte electroneutro de Na+/CI-. Aumentan la excrecin de Cl, Na" y el H 20 acompaante. La mayor carga de Na" en el tbulo distal estimula el intercambio de Na" con K+ y H+, lo cual aumenta su excrecin y produce hipocaliemia y alcalosis metablica.

Efectos adversos
Los efectos adversos consisten en debilidad, impotencia y, de vez en cuando, erupciones cutneas. Son raras las reacciones alrgicas serias (p. ej, trombocitopenia). Son ms comunes los siguientes efec tos metablicos: 1. Hipocaliernia, que puede precipitar arritmias cardacas, espe cialmente en pacientes tratados con digital. Se puede prevenir admi nistrando suplementos de potasio si fuera necesario, o empleando una terapia combinada con un diurtico ahorrador de potasio. 2. Hiperuricemia. Los niveles de cido rico en sangre a menu do se incrementan debido a que las tiazidas son secretadas por el siste ma secretor de cidos orgnicos en los tbulos y compiten con la se crecin de cido rico. Esto puede precipitar gota. 3. La tolerancia a la glucosa puede verse alterada; por ello, las tiazidas estn contraindicadas en diabticos no insulinodependientes.

Estos diurticos actan sobre los segmentos que responden a la aldosterona ubicados en la nefrona distal, donde se controla la ho meostasis del K+. La aldosterona estimula la reabsorcin de Na", lo cual genera un potencial negativo en la luz que atrae iones K+ y H+ hacia esta (y promueve por ende su excrecin). Los diurticos ahorra dores de potasio reducen la reabsorcin de Na" ya sea antagonizando la aldosterona (espironolactona) o bloqueando los canales de Na" (arnilorida, triarntereno). Esto provoca la cada del potencial elctri co a travs del epitelio tubular y hace que se reduzca la fuerza impul sora para la secrecin de K+.Estos frmacos pueden producir una acen tuada hipercaliemia, especialmente en pacientes con afecciones rena les. La hipercaliemia tambin puede presentarse en pacientes medica dos con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (p. ej., captopril), ya que estos frmacos reducen la secrecin de aldoste rona (y por lo tanto la excrecin de K+). La espironolactona bloquea competitivamente la unin de la aldos terona con su receptor citoplasmtico y por lo tanto incrementa la ex crecin de Na" (as como de C!- y H 20) Y reduce la secrecin de K+ "acoplada elctricamente". Es un diurtico dbil ya que solo el 2% de la reabsorcin total de sodio se halla bajo el control de la aldosterona. La espironolactona se emplea principalmente en la enfermedad hep tica que se acompaa de ascitis, en el sndrome de Conn (hiperaldoste ronismo primario) y en la insuficiencia cardaca grave. La arnilorida y el triarntereno reducen la permeabilidad de la membrana luminal al Na" en la nefrona distal al combinarse con los canales de Na" y bloquearlos sobre una base 1: 1. Esto incrementa la excrecin de Na" (Cl" y H 20) y disminuye la excrecin de K+.

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15. Frmacos utilizados en la hipertensin

De accin central Clonidina Metildopa Diurticos tiazdicos Bendroflumetiazida Indapamida Otros

Bloqueadores ~

Vasodilatadores
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA

P/P2
Propranolol
P1 SELECTIVOS

Captopril
:lt;~' Enalapril

Otros

Atenolol Metoprolol Losartn

-~

ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA ANTAGONISTAS DEL CALCIO

.
Tiazidas (administracin crOlmCcl) Vasos de capacitancia venosos

Nfedipina Amlodipina
BLOQUEADORES al

1---.

Prazosn Doxazosin

ACTIVACiN DE LOS

CANALES DE K> '0' Minoxidilo

r-;;oRMACIN DENO

i
I

Nitroprusiato
--

MECANISMO DESCONOCIDO

Hidralazina

La presin arterial elevada se asocia con una menor expectativa de vida y con un mayor riesgo de accidentes cerebrovasculares, cardiopa ta coronaria y otras enfermedades orgnicas (p. ej., retinopata, insu ficiencia renal). El problema reside en que el riesgo es gradual y, por lo tanto, no hay una lnea clara que separe a aquellos pacientes que deben recibir tratamiento de Jos que no. Reducir la presin arterial de pacientes con una presin diastlica superior a los 90 mm Hg dismi nuye la mortalidad y la morbilidad, pero eso puede abarcar al 25% de la poblacin. En el Reino Unido por lo general se acepta que, sin me diar factores de riesgo adicionales, deben tratarse los pacientes que tengan una presin diastlica superior a 100 mm Hg o una presin sistlica mayor de 160 mm Hg. Otros factores que incrementan el ries go de padecer enfermedades vasculares que pueden ser sinrgicos son el tabaquismo (debe desaconsejrselo con firmeza), la obesidad, la hiperlipidemia, la diabetes y la hipertrofia ventricular izquierda. Unos pocos pacientes sufren de hipertensin secundaria a afecciones rena les o endocrinas. En algunos pacienes con hipertensin leve, el descenso de peso, si cabe, el menor consumo de alcohol y una moderada reduccin de la ingesta de sal pueden ser suficientes, aunque por lo general se requiere tratamiento farmacolgico. Actualmente, los frmacos de primera elec cin para el tratamiento de la hipertensin son los antagonistas de los adrenorreceptores ~ (bloqueadores ~, izquierda, medio) y los diur ticos tiazdicos (derecha, arriba). En ninguno de ambos casos est

claro su modo de accin. Existen varios grupos de frmacos que, por diferentes mecanismos, bajan la presin arterial al reducir el tono va soconstrictor y por ende la resistencia perifrica. Los ms importantes son los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina CECA o ACE) (derecha, medio), que reducen la angiotensina JI circu lante (un vasoconstrictor), los antagonistas de los receptores de ano giotensina 11 (subtipo AT) Y los antagonistas del calcio (derecha, medio), que bloquean el ingreso de calcio en las clulas del msculo liso vascular. El metaanlisis de los ensayos clnicos indica que las tiazidas, los bloqueadores ~, los inhibidores de la ECA y los antago nistas del calcio reducen significativamente el riesgo de accidentes cerebrovasculares, cardiopata coronaria y muerte de origen cardio vascular. Otros vasodilatadores (derecha, abajo) han sido en gran me dida desplazados por los inhibidores de la ECA y por los antagonistas del calcio, aunque hay cierto inters por los antagonistas selectivos de los adrenorreceptores ah principalmente porque se alega que tie nen efectos "favorables" sobre los lpidos en sangre. LJS frmacos de accin central (izquierda, arriba) reducen los impulsos simpticos al estimular los adrenorrcceptores a2 centrales, pero en la actualidad nc son muy utilizados debido a sus efectos adversos. La hipertensin leve a moderada puede controlarse con un nic; frmaco (en general una tiazida o un bloqueador ~), pero es cada vez ms evidente que muchos pacientes requieren la combinacin de dos ': de hasta tres frmacos para el adecuado control de su presin arteria:

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Se ignora el mecanismo por el cual los diurticos reducen la pre sin arterial. Al principio, la presin arterial cae debido a la disminu cin de la volemia, el retomo venoso y el gasto cardaco. Poco a poco el gasto cardaco se normaliza, pero el efecto hipotensorperdura debi do a que, mientras tanto, se ha reducido la resistencia perifrica. Los diurticos no tienen un efecto directo sobre el msculo liso vascular y la vasodilatacin que provocan parece estar asociada con una pequea pero persistente reduccin del Na" corporal. Un mecanismo posible es que la cada del Na" en el msculo liso produzca una reduccin secun daria del Ca 2 + intracelular que provoque una menor respuesta muscu lar. Los diurticos tiazdicos pueden causar hipocaliemia, diabetes mellitus y gota y alterar los lpidos sanguneos de manera "atergena" (vase tambin cap. 14). Se ha informado que efectos adversos como la impotencia y la prdida de la libido son ms comunes con el uso de tiazidas que con los bloqueadores ~, pero ahora se reconoce que las tiazidas tienen una curva dosis-respuesta plana y que las bajas dosis de tiazidas que se emplean habitualmente para reducir la presin arterial producen efectos metablicos insignificantes.
.'0

Al principio, los bloqueadores ~ producen una cada de la presin arterial al disminuir el gasto cardaco. Con el tratamiento continuo el gasto cardaco se normaliza, pero la presin permanece baja debido a que, por un mecanismo desconocido, la resistencia vascular perifrica se "reajusta" a un nivel inferior (los frmacos individuales se discuten en el captulo 9). Se sugiri un mecanismo central, pero esto parece improbable ya que algunos frmacos no atraviesan fcilmente la ba rrera hematoenceflica. Podra estar implicado el bloqueo de los re ceptores ~l de las clulas del aparato yuxtaglomerular renal que secre tan renina, pero los bloqueadores ~ son igualmente eficaces en pacien tes con niveles de renina normales o aun bajos. Las desventajas del bloqueo ~ radican en sus habituales efectos adversos, como manos fras y fatiga, y los menos comunes, pero serios, como la provocacin de asma, insuficiencia cardaca o bloqueo de la conductancia. Los bloqueadores ~ tambin tienden a elevar los niveles sricos de triglic ridos y a reducir los de colesterol HDL. Todos los bloqueadores ~ bajan la presin arterial, pero al menos algunos de sus efectos adver sos se pueden atenuar utilizando frmacos hidrfilos cardioselectivos (es decir, aquellos que no sufren metabolismo heptico o que no in gresan en el cerebro), como el atenolol.

Inhibidores de la ECA. La angiotensina JI es un potente vaso constrictor circulante y la inhibicin de su sntesis en pacientes hiper tensos produce cada de la resistencia perifrica y descenso de la pre sin arterial. Los inhibidores de la ECA no alteran los reflejos cardio vasculares y carecen de muchos de los efectos adversos de los diurti cos y los bloqueadores ~. Un efecto indeseable habitual de los inhibi dores de la ECA es una tos seca que puede ser producida por un au mento de la bradicinina (la ECA tambin metaboliza la bradicinina). Efectos adversos poco frecuentes, pero serios, de los inhibidores de la ECA comprenden angioedema, proteinuria y neutropenia. La primera dosis puede provocar una cada muy aguda de la presin arterial, por ejemplo, en pacientes tratados con diurticos (dado que presentan de plecin de Na"). Los inhibidores de la ECA pueden causar insuficien cia renal en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal debido a que aparentemente en ese estado se necesita angiotensina JI para contraer las arteriolas posglomerulares y mantener una adecuada fil tracin glomerular. La inhibicin de la formacin de angiotensina JI reduce la secrecin de aldosterona, aunque no la altera seriamente, y solo se produce excesiva retencin de K+ en pacientes que reciben suplementos de potasio o diurticos ahorradores de potasio (la aldos terona aumenta la reabsorcin de Na" y la excrecin de K+, cap. 14). Antagonistas de los receptores de angiotensina (p. ej., losartn). Reducen la presin arterial al bloquear los receptores de la angiotensi

na (AT). Tienen propiedades similares a las de los inhibidores de la ECA, pero no provocan tos, quiz debido a que no impiden la degra dacin de la bradicinina. Bloqueadores de los canales de calcio (antagonistas del calcio) (vanse tambin caps. 16 y 17). El tono del msculo liso vascular es determinado por la concentracin citoslica de Ca 2+. Esta se incre menta con la activacin de los adrenorreceptores al (que resulta del tono simptico), la cual promueve la liberacin de Ca 2+ del retculo sarcoplasmtico por medio del segundo mensajero inositol-l,4,5-tris fosfato (cap. 1). Tambin hay canales catinicos operados por recep tores que son importantes porque el ingreso de cationes a travs de ellos despolariza la clula y abre los canales de Ca 2+ dependientes de voltaje (tipo L), lo cual produce un mayor ingreso de Ca 2+ en la clula. Los antagonistas del calcio (p. ej., nifedipina, amlodipina) se unen a los canales tipo L y, al bloquear el ingreso de Ca 2+ en la clula, produ cen relajacin del msculo liso arteriolar. Esto reduce la resistencia perifrica y provoca una cada de la presin arterial. La eficacia de los antagonistas del calcio es similar a la de las tiazidas, los bloqueadores ~ y los inhibidores de la ECA. Sus efectos colaterales ms comunes se deben a una excesiva vasodilatacin e incluyen vrtigo, hipotensin, rubor y edema de tobillos. Antagonistas de los adrenorreceptores al' El prazosn y el doxa zosn, de accin ms prolongada, producen vasodilatacin al bloquear en forma selectiva los adrenorreceptores al vasculares. A diferencia de los bloqueadores a no selectivos, es improbable que estos frmacos provoquen taquicardia, pero pueden producir hipotensin postural. Puede aparecer una acentuada hipotensin despus de la primera do sis. El prazosn y el doxazosn alivian los sntomas de la hiperplasia prosttica y, por ende, pueden estar indicados eh pacientes hipertensos que presenten esta afeccin. La hidralazina se utiliza en combinacin con un bloqueador ~ y un diurtico. Los efectos colaterales estriban en taquicardia refleja, que puede ocasionar angina, dolores de cabeza y retencin de lquido (debido a un hiperaldosteronismo secundario). En los acetiladores len tos en particular, la hidralazina puede inducir un sindrome similar al lupus consistente en fiebre, artralgia, malestar y hepatitis. El minoxidilo es un potente vasodilatador que produce una acen tuada retencin de lquido y edema. Sin embargo, cuando se lo admi nistra junto con un bloqueador ~ y un diurtico del asa, resulta eficaz en casos de hipertensin importante resistente a otras combinaciones de frmacos. El minoxidilo relaja el msculo liso vascular al abrir los canales de K+ sensibles al adenosintrifosfato (ATP), lo que produce hiperpolarizacin y cierre de los canales de Ca 2+ sensibles al voltaje. Estos canales de K+ normalmente son mantenidos cerrados por el ATP intracelular que, segn parece, es antagonizado por el sulfato de mi noxidilo (vase Frmacos antidiabticos orales, cap. 36).

La metildopa se convierte en las terminaciones nerviosas adrenr gicas en el falso transmisor n-metilnorepmefrina, que estimula los re ceptores a2 en el bulbo raqudeo y reduce las descargas simpticas. Es comn que se presente somnolencia y en el 20% de los pacientes pro duce una prueba de antiglobulina (prueba de Coombs) positiva. En raras ocasiones provoca anemia hemoltica (cap. 45). La clonidna produce hipertensin de rebote si se la suspende de manera repentina.

En las crisis hipertensivas, los frmacos pueden administrarse me diante infusin intravenosa (p. ej., hidralazina en la hipertensin aso ciada con eclampsia del embarazo; nitroprusiato en la hipertensin maligna con encefalopata). Sin embargo, este tipo de administracin rara vez es necesario y la tendencia es a utilizar agentes orales siempre que sea posible (p. ej., atenolol, amlodipina). El nitroprusiato se des compone en la sangre y libera xido ntrico (NO), un compuesto ines table que produce vasodilatacin (vase cap. 16 para la descripcin de su mecanismo).

37

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16. Frmacos utilizados en la angina de pecho

----

Bloqueadores
;-~ ....."., .....~.,...

13
Bloqueadores de los canales de calcio Circulacin slstmlca

Clula del msculo liso vascular

Propranolol Otros (caps. 9 y 15)

Frecuencia ~ Contractilidad
Demanda de oxgeno ~

~\
Dilatan

Vasos de resistencia arterolares

Dilatan,'

Nifedipina Diltiazem Verapamilo Amlodipina

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Cinasa

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1 I

(Ca2+

fijado

l+

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I

Cadena + liviana de -+- MLC- miosina (MLC) Aetina GTP

Nitratos

Trinitrato de gliceril~] Dinitrato de isosorbid~'h, Mononitrato de isosorbida Zona squmica Vasos de capacitancia venosos

cGMP

I-, I '{;,
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Guanilatoce/asa

~~~~
Antlplaquetarios Aspirina Clopidogrel Tirofibn Eptifibatida

~ ,
,
I I I

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Retorno venoso reducido

Las arterias coronarias proveen de sangre al corazn. Con la edad, placas ateromatosas van angostando poco a poco las arterias y la obs truccin del flujo sanguneo puede volverse finalmente tan acentuada que, cuando el ejercicio aumenta el consumo de oxgeno del corazn, no puede circular suficiente sangre por las arterias para irrigar/o. El msculo isqumico produce entonces los sntomas caractersticos de la angina de pecho, probablemente debido a que los productos de desecho liberados durante la contraccin muscular se acumulan en los tejidos mal perfundidos. El objetivo bsico del tratamiento farmacolgico de la angina es reducir el trabajo del corazn y, por ende, su demanda de oxgeno. Los nitratos (centro) son los frmacos de primera eleccin. Su principal efecto estriba en producir vasodilatacin perifrica, especialmente en las venas, mediante una accin sobre el msculo liso vascular que in volucra la formacin de xido ntrico (NO) y el aumento del cGMP intracelular (esquema de la derecha). El estancamiento resultante de la sangre en los vasos de capacitancia (venas) reduce el retomo venoso, y disminuye as el volumen ventricular. La menor distensin de las paredes cardacas reduce la demanda de oxgeno y el dolor se alivia rpidamente. El trinitrato de glicerilo administrado por va sublin gual para evitar el metabolismo de primer paso se utiliza para tratar los ataques de angina agudos. De no resultar efectivo, es necesario aplicar entonces una terapia combinada en la que se administran bloqueado res de los adrenorreceptores ~ (izquierda, arriba) o bloqueadores de los canales de calcio (centro, arriba) adems del trinitrato de glice rilo, que se reserva para los ataques agudos. Los bloqueadores de los adrenorreceptores ~ deprimen la con tractilidad miocrdica y reducen la frecuencia cardaca. Adems de

estos efectos, que disminuyen la demanda de oxgeno, los bloqueado res ~ tambin pueden incrementar la perfusin del rea isqumica de bido a que la menor frecuencia cardaca aumenta la duracin de la distole y, por ende, el tiempo disponible para el flujo sanguneo coro nario. De ser necesario, se agrega un nitrato de accin prolongada (cen tro). Los bloqueadores ~ son los frmacos convencionales en la angina, pero poseen muchas contraindicaciones y efectos colaterales (cap. 15). Si no se puede utilizar bloqueadores ~, por ejemplo, en pacientes con asma, se puede recurrir a un bloqueador de los canales de calcio para agregarlo a los nitratos de accin corta. Los antagonistas del calcio tienen acciones sobre el corazn, pero alivian la angina principalmen te al producir dilatacin arteriolar perifrica y reducir la poscarga. Son tiles en especial si existe cierto grado de espasmo arterial coronario (angina variante). Datos recientes sugieren que los antagonistas del calcio de accin corta (p. ej., nifedipina y diltiazem) pueden aumentar la mortalidad en pacientes que padecen angina (y quizs hipertensin). En la actualidad se dispone de preparados de accin prolongada de estos frmacos, pero la eleccin ms segura parece ser el verapamilo o la amlodipina. Dado que el diltiazem disminuye la frecuencia del n dulo sinusal, es especialmente til en pacientes que no pueden recibir bloqueadores ~. En la angina inestable existe un elevado riesgo de infarto de mio cardio (1M). Adems de bloqueadores ~, estos pacientes son tratados con antiplaquetarios (centro, abajo) y heparina (cap. 19) a fin de redu cir la agregacin plaquetaria y la trombosis. Cuando no es posible controlar los sntomas, se debe considerar la revascularizacin ur gente.

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La angina de pecho es la descripcin de un conjunto tpico de sntomas relacionados con la isquemia miocrdica y por lo general causados por el angostamiento ateromatoso subyacente de las arterias coronarias. Estos sntomas comprenden una sensacin de opresin en el pecho, en general retroestemal y que a menudo se irradia a los bra zos, precipitada por el ejercicio y aliviada con el reposo y los nitratos. Angina estable e inestable. En la angina "estable", hay un patrn predecible del dolor y la frecuencia de los ataques. Sin embargo, cuan do los sntomas son sbitos o de comienzo reciente, o se vuelven ms intensos o frecuentes, o se presentan con un menor grado de ejercicio o en reposo, se puede aplicar el calificativo de angina "inestable". La angina inestable tiene una patologa diferente y es consecuencia de la fisura o erosin de una placa ateromatosa con la consiguiente agrega cin plaquetaria (cap. 19). En estos pacientes, el tratamiento antipla quetario (por lo general con aspirina) reduce la probabilidad de sufrir un infarto de miocardio aproximadamente en un 50%. Tabaquismo. El hbito de fumar es protrombtico y atergeno, reduce el flujo coronario, y el aumento de la frecuencia cardaca y de la presin arterial inducido por la nicotina eleva la demanda de oxge no del corazn. Adems, la formacin de carboxihemoglobina dismi nuye la capacidad de transporte de oxgeno de la sangre. Algunos pa cientes mejoran de manera notable cuando dejan de fumar.

Los bloqueadores ~ se utilizan en la profilaxis de la angina. Puede ser importante la eleccin del frmaco. La actividad intrnseca puede representar una desventaja en la angina, y los frmacos de eleccin probablemente sean los bloqueadores ~ cardioselectivos como el ate nolol y el metoprolol. Todos los bloqueadores ~ deben evitarse en pacientes asmticos ya que pueden precipitar broncospasmo. Se de ben tener en cuenta los efectos adversos y las contraindicaciones de los bloqueadores ~ (caps. 9 y 15).

Nitratos de accin breve. El trinitrato de glicerilo (tabletas sub linguales o aerosol) acta durante unos 30 minutos. Es ms til para prevenir ataques que para detenerlos una vez que han comenzado. Los parches que contienen trinitrato de glicerilo (administracin transdr mica) tienen una duracin de accin prolongada (de hasta 24 horas). Nitratos de accin prolongada. Son ms estables y pueden ser eficaces durante varias horas, segn el frmaco y el preparado utiliza dos (sublingual, oral, oral de liberacin prolongada). El dinitrato de isosorbida es ampliamente utilizado, pero se metaboliza con rapidez en el hgado. El uso del mononitrato de isosorbida, que es el princi pal metabolito activo del dinitrato, evita la variable absorcin y el im predecible metabolismo de primer paso del dinitrato. Efectos adversos. La dilatacin arterial producida por los nitratos provoca dolores de cabeza, que con frecuencia limitan la dosis. Efec tos colaterales ms serios son hipotensin y desvanecimiento. La ta quicardia refleja es comn, pero se previene con una terapia combina da con bloqueadores ~. Dosis altas prolongadas pueden producir me tahemoglobinemia debido a la oxidacin de la hemoglobina. Mecanismo de accin. Al metabolizarse, los frmacos liberan pri mero iones nitrito (N0 2- ) , proceso que requiere tioles tisulares. Den tro de la clula, el N0 2- se convierte en xido ntrico (NO), que activa a continuacin la guanilato-ciclasa y produce aumento de la concen tracin intracelular de guanosinmonofosfato cclico (cGMP) en las c lulas del msculo liso vascular. No est claro el mecanismo preciso por el cual el cGMP causa relajacin, pero culmina en la desfosforila cin de la cadena liviana de miosina (MLC), quizs al reducir la con centracin de iones Ca 2 + libres en el citosol. (La fosforilacin de la MLC inicia la interaccin de la miosina con la actina y la contraccin muscular.) Puede producirse tolerancia a los nitratos. Por ejemplo, se demos tr que el tetranitrato de pentaeritritol administrado en forma crnica origina tolerancia al trinitrato de glicerilo sublingual, y dosis modera das de dinitrato de isosorbida oral cuatro veces por da producen tole rancia con prdida del efecto antianginoso. Empero, la administracin de dinitrato de isosorbida dos veces al da, a las 8 y a las 13 horas, no produce tolerancia, presuntamente porque el descanso nocturno per mite que los tejidos recuperen la sensibilidad al da siguiente. No se comprende bien la causa de la tolerancia a los nitratos, pero podra implicar deplecin de dadores de grupos sulfhidrilo, ya que la toleran cia a los nitratos in vitro a veces puede revertirse con N-acetilcistena. Otra posibilidad es que el peroxinitrito formado a partir del NO inhiba la formacin de cGMP a partir del guanosintrifosfato (GTP).

Estos frmacos se usan ampliamente en el tratamiento de la angina y tienen menos efectos colaterales serios que los bloqueadores ~. Los antagonistas del calcio bloquean los canales de calcio tipo L sensibles al voltaje en el msculo liso arterial y provocan relajacin y vasodi latacin (cap. 15). La precarga no resulta afectada significativamente. Los canales de calcio del miocardio y los tejidos de conduccin del corazn tambin son afectados por los antagonistas de calcio, que pro ducen un efecto inotrpico negativo al reducir el ingreso de calcio durante la fase de meseta del potencial de accin. Sin embargo, las dihidropiridinas (p. ej., nifedipina, amlodipina) tienen relativamente escaso efecto sobre el corazn dado que poseen mucho mayor afini dad por los canales en estado inactivado. Estos canales son ms fre cuentes en el msculo vascular debido a que este se halla relativamen te ms despolarizado que el msculo cardaco (potencial de membra na de 50 mV contra 80 mV). Adems, en dosis de uso clnico, la vaso dilatacin genera un aumento reflejo del tono simptico que ocasiona una leve taquicardia y contrarresta el leve efecto inotrpico negativo. La amlodipina, que tiene una duracin de accin prolongada, produ ce menos taquicardia que la nifedipina. El verapamlo y, en menor medida, el diltiazem deprimen el ndulo sinusal y producen una bra dicardia leve en reposo. El verapamilo se une preferentemente a los canales abiertos y es menos afectado por el potencial de membrana. La conduccin en el ndulo auriculoveutricular se lentifica y, como el efecto del verapamilo (a diferencia de la nifedipina) depende de la frecuencia, es eficaz para reducir la frecuencia ventricular en las arrit mias auriculares (cap. 17). Los efectos inotrpicos negativos del vera pamilo y del diltiazem son compensados en parte por el aumento re flejo del tono adrenrgico y la reduccin de la poscarga. El diltiazem tiene acciones intermedias entre las del verapamilo y las de la nifedi pina y es utilizado a menudo en el tratamiento de la angina porque no produce taquicardia.

Puede estar indicada la ciruga de revascularizacin miocrdica o la angioplastia coronaria transluminal percutnea (ACTP) en pacientes que no responden al tratamiento farmacolgico. En las in tervenciones quirrgicas de revascularizacin, se inserta un segmento de vena safena o de arteria mamaria interna entre la aorta y un punto distal a la estenosis de la arteria coronaria afectada (puente aortocoro nario). La angina se alivia o mejora en el 90% de los pacientes. pero recidiva en el 50% dentro de los 7 aos. La mortalidad se reduce en algunas condiciones patolgicas (p. ej., enfermedad de la arteria coro naria izquierda). Originalmente, en la ACTP se utilizaba un catter con baln para romper y comprimir la placa ateromatosa, pero en la actualidad la dilatacin es seguida de la insercin de una malla de alambre metlico tubular (prtesis endovascular o stent) que sirve de andamiaje al segmento vascular. Lamentablemente, esto daa el vaso y genera a menudo proliferacin del msculo liso y reestenosis en el 20 a 30% de los casos. Este problema se reduce significativamente con el uso de stents que llevan a cabo la elucin de sirolims o paclitaxel a partir de una matriz de polmero-frmaco unida a la prtesis (ndice de reestenosis menor del J 0%). Es esencial la terapia antiplaquetaria pro longada y continua con los stents eluyentes de frmacos pues la endo telizacin del stent (que previene la trombosis) se ve retrasada por los agentes antiproliferantes.

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17. Frmacos antiarrtmicos

Bradicardia sinusal Atropina IV Fibras simpticas Arritmias supraventriculares

Arritmias ventriculares y supraventriculares

f----~---------lI

CLa::axc

CLASE 111

Amiodarona
Sotalol

CLASE lA

f---.-.--------j

Arritmias inducidas por estrs '

CLASE 11

Quinidina
Disopiramida

CLASE IC

Bloqueadores Propranolol
Atenolol Sotalol

Flecainida

Potencial de accin cardaco (PA)

(Los potenciales de marcapaso del
diagrama solo tienen lugar en el NSA
yen el NAV)

Incrementan el perodo refractario! la duracin del potencial de accin

Normalmente, el ritmo cardaco es determinado por las clulas marcapaso situadas en el ndulo sinusal o sinoauricular (NSA, arri ba), pero puede alterarse de diversas maneras y producir desde un ma lestar ocasional hasta sntomas de insuficiencia cardaca o, incluso, muerte sbita. Las arritmias pueden presentarse en un corazn aparen temente sano, pero las arritmias serias (por ejemplo, la taquicardia ventricular) por lo comn se asocian con enfermedad cardaca (p. ej., infarto de miocardio) y con mal pronstico. El ritmo cardaco es afec tado tanto por la acetilcolina (ACh) como por la norepinefrina eNE), liberadas por los nervios parasimpticos y simpticos, respectivamen te (parte superior de la figura). Las arritmias supraventriculares se originan en el miocardio auri cular o en el ndulo auriculoventricular (NAV), mientras que las arrit mias ventriculares surgen en los ventrculos. Las arritmias pueden ser producidas por un foco ectpico, que comienza a descargar a un ritmo mayor que el del marcapaso normal (NSA). Lo ms habitual es que se encuentre involucrado un mecanismo de reentrada en el que los po tenciales de accin, retrasados por alguna razn patolgica, vuelven a invadir las fibras musculares adyacentes que, al no ser ya refractarias. se despolarizan nuevamente, lo que establece un circuito de despo larizacin (movimiento circular). Muchos frmacos antiarrtmicos tienen actividad anestsica local (es decir, bloquean los canales de Na" dependientes de voltaje) o son antagonistas del calcio. Estas acciones reducen la automaticidad de las clulas marcapaso y aumentan el perodo refractario efectivo de las fibras auriculares, ventriculares y de Purkinje.

Los agentes antiarrtmicos pueden clasificarse en:

1. aquellos que resultan eficaces en las arritmias supraventricu lares (derecha, arriba); 2. aquellos que resultan eficaces en las arritmias ventriculares (iz quierda, abajo); 3. aquellos que resultan eficaces en ambos tipos de arritmias (iz quierda, medio).

Las arritmias asociadas con situaciones de estrs, en que hay un aumento de la actividad adrenrgica (emocin, excitacin, tirotoxico siso infarto de miocardio), pueden tratarse con bloqueadores ~ (dere cha, abajo). Una arritmia comn despus de un infarto agudo de mio cardio es la bradicardia sinusal, que puede tratarse con atropina intra venosa si se ha reducido el gasto cardaco (izquierda. arriba). Los anti arrtmicos tambin pueden clasificarse segn sus efectos electrofisio lgicos sobre la fibras de Purkinje (nmeros romanos). Los efectos de los frmacos antiarrtmicos sobre el potencial de accin cardaco se muestran en el grfico inferior, aunque en general se ignora la relacin que estas acciones guardan con sus "efectos teraputicos". Muchos frmacos antiarrtmicos pueden en realidad inducir arritmias letales, en especial en pacientes con cardiopata isqumica. A excepcin de los bloqueadores ~ y tal vez la amiodarona en el infarto de miocardio, no hay indicios de que los antiarrtmicos reduzcan la mortalidad en ningn caso. En vista de las limitaciones y los riesgos de los antiarrt micos, se recurre cada vez ms a procedimientos y dispositivos invasi vos como alternativa a la medicacin en las arritmias graves.

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La mayora de las clulas cardacas tienen dos corrientes despolari zantes, una corriente rpida de Na" y una corriente ms lenta de Ca 2+. Sin embargo, en el NSA y en el NAV solo hay una corriente de Ca 2+ y, debido a que las "espigas de Ca 2+ " puras se conducen muy lentamen te, hay una demora entre la contraccin auricular y la ventricular. El largo perodo refractario de las fibras cardacas normalmente las pro tege de una nueva excitacin durante un latido cardaco.

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En el NSA y en el NAV no hay canales rpidos de Na" y el ascenso (en esencia, la fase O) del potencial de accin es lento, pues la despo larizacin se debe a la entrada de Ca 2+ por canales de activacin lenta. El potencial de marcapaso depende de varias corrientes: una corriente hacia afuera de K+ que disminuye gradualmente y dos corrientes hacia adentro de Na" (If e lb) que aumentan gradualmente con el tiempo. Cuando la despolarizacin resultante alcanza el umbral, se inicia un potencial de accin. La pendiente de los potenciales de marcapaso en el NSA es mayor que en el NAV Ypor ello el ritmo cardaco es deter minado normalmente por el NSA (ritmo sinusal). Las clulas marca paso y las clulas conductoras reciben inervacin autonmica.

Acetilcolina
Las fibras vagales liberan acetilcolina sobre receptores muscarni cos M2 que abren un canal de K+ (K ACh) por acoplamiento con una protena G. El aumento de la conductancia al K+ provoca una corriente hiperpolarizante y reduce la pendiente del potencial de marcapaso. As, el umbral de descarga se alcanza ms tarde y el latido cardaco se retrasa. La ACh tambin inhibe la conduccin auriculoventricular.

Norepinefrina
Las fibras simpticas liberan norepinefrina sobre los receptores ~l de los tejidos del marcapaso y del miocardio. La norepinefrina aumen ta la corriente hacia adentro de Na" (Ir), de modo que el umbral se alcanza antes y la frecuencia cardaca se acelera. La norepinefrina tam bin eleva la fuerza de la contraccin al aumentar el ingreso de calcio durante la fase de meseta (efecto inotrpico positivo).

Los agentes de clase lA actan bloqueando los canales de Na" dependientes de voltaje (abiertos). Lentifican la fase O y alargan el perodo refractario efectivo. Los agentes de clase lA producen un blo queo dependiente de la frecuencia (el uso). Durante la distole, cuan do los canales de Na" se cierran, los agentes de clase lA se disocian con relativa lentitud 5 s), de modo que si la frecuencia es alta, el frmaco todava est unido al canal, el cual por lo tanto no puede con tribuir al potencial de accin. La disopiramida se administra princi palmente por va oral para prevenir las arritmias ventriculares recu rrentes. Tiene una accin inotrpica negativa y puede causar hipoten sin (especialmente cuando se la administra por va intravenosa) y agravar la insuficiencia cardaca. Otros efectos colaterales incluyen nuseas, vmitos y marcados efectos anticolinrgicos, que pueden li mitar su uso en los varones (retencin urinaria). La quinidina es efi caz en el tratamiento tanto de las arritmias supraventriculares como de las ventriculares, pero su uso se ve limitado por sus efectos colaterales potencialmente peligrosos para el corazn y otros efectos frecuentes no cardacos. Los efectos adversos consisten en acciones anticolinr gicas, nuseas, vmitos, diarrea y arritmias. Los agentes de clase IC se disocian muy lentamente de los canales de Na" (l0-20 s) y deprimen fuertemente la conduccin en el miocar dio. La flecainida se emplea principalmente en la profilaxis de la fi brilacin auricular paroxstica, pero posee una accin inotrpica ne gativa y puede causar arritmias ventriculares graves. Los agentes de clase III hacen ms lenta la repolarizacin (fase 3) y prolongan el potencial de accin y el perodo refractario en todos los tejidos cardacos. La amiodarona ejerce acciones de bloqueo sobre varios canales (p. ej., los canales de Na" inactivados y los canales de K+) y sobre los adrenorreceptores ~. La amiodarona es a menudo efi caz cuando han fracasado otros frmacos, pero su uso se restringe a pacientes en quienes otros frmacos no resultan efecti vos debido a que puede provocar efectos adversos serios, como foto sensibilidad, tras tornos tiroideos, neuropata y alveolitis pulmonar. El sotalol tiene ac ciones de clase III as como de clase 11 (bloqueo (3). Carece de los efectos colaterales de la amiodarona, pero presenta los efectos adver sos habituales de los bloqueadores ~.

La adenosina estimula los receptores de adenosina Al y abre los canales de K+ sensibles a la ACh. Esto hiperpolariza la membrana ce lular en el NAV y, al inhibir los canales de calcio, retrasa la conduc cin en este. La adenosina se inactiva rpidamente (tl/2 = 8-10 s), por lo que los efectos colaterales (p. ej., disnea, broncospasmo) tienen corta duracin. La adenosina administrada por va intravenosa se utiliza para yugular la taquicardia supraventricular paroxstica. La digoxina estimula la actividad vagal (cap. 18) ya que produce la liberacin de ACh, lo cual demora la conduccin y prolonga el pero do refractario en el NAV Yen el haz de His. La administracin oral de digoxina se utiliza en la fibrilacin auricular, en la que las aurculas se contraen a velocidades tan altas que los ventrculos solo pueden se guirlas de manera irregular. Al retrasar la conductancia auriculoventri cular, la digoxina aumenta el grado de bloqueo y lentifica y refuerza el latido ventricular. La digoxina se emplea por va intravenosa para tra tar la fibrilacin auricular y el aleteo auricular rpido no controlado. El verapamilo acta bloqueando los canales de calcio tipo L (agen tes de clase IV) (vanse tambin caps. 15 y 16) y tiene efectos parti cularmente potentes sobre el NAV, donde la conduccin depende por entero de las espigas de calcio. Tambin inhibe el ingreso de Ca2+ durante la fase de meseta del potencial de accin y, por lo tanto, tiene una accin inotrpica negativa. La adenosina ha reemplazado en gran .nedida al verapamilo intravenoso para el tratamiento de las taquicar dias supraventriculares debido a que es ms inocua, especialmente si el paciente tiene en realidad una taquicardia ventricular, caso en el cual el efecto inotrpico negativo del verapamilo puede ser desastro so. El verapamilo por va oral todava se utiliza en la profilaxis de la .aquicardia supraventricular. No debe usarse junto con bloqueadores ~ :' quinidina pues sus efectos inotrpicos negativos se adicionan.

en
Los agentes de clase lB bloquean los canales de Na" dependientes de voltaje (inactivados). La lidocana administrada por va intraveno sa se utiliza en el tratamiento de las arritmias ventriculares, por lo general despus de un infarto agudo de miocardio. A diferencia de los agentes de clase lA, que bloquean los canales de Na" abiertos, la lido cana bloquea principalmente los canales de Na" inactivados. La lido cana tiene poco efecto en el tejido cardaco normal debido a que se disocia con rapidez 0,5 s) de los canales de Na", los que por ende se recuperan durante la distole. Sin embargo, en reas isqumicas, don de la anoxia produce despolarizacin y actividad arritmgena, hay mu chos canales de Na" inactivados y, por consiguiente, susceptibles a la lidocana.

a.
Se necesitan marca pasos para corregir el bloqueo cardaco comple to y a veces se los utiliza en las taquiarritmias. Cuando el tamao de la aurcula izquierda es normal, un choque de corriente directa produce la reversin al ritmo sinusal en la mayora de los pacientes con fibri lacin auricular, aunque en cerca del 60% de los casos se observa reci diva dentro del primer ao a pesar del tratamiento de mantenimiento con disopiramida. La ablacin quirrgica del foco ectpico o del haz de His es un mtodo que permite controlar con xito las arritmias su praventriculares. Un procedimiento mucho menos incruento es la abla cin del foco o del haz por medio de electrodos insertos en un catter intracardaco (ablacin endocavitaria). Como se produce un bloqueo auriculoventricular, se requiere un marcapaso permanente. En los pa cientes con riesgo de taquiarritmias potencialmente letales, puede in sertarse un desfibrilador cardioversor automtico implantable.

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18. Frmacos utilizados en la insuficiencia cardaca

Agent inotrpi Digoxina Dobutamina

~'::::':~"~"'>

2K+<\ '.,J

Intercambiador Na+/Ca2+ 3Na+ 3Na+ Ca2+

Diurticos
TIAZIDA8

Bendroflumetiazida
DELA8A

Bumetanida Furosemida

(Reducen la precarga y la poscarga) Captopril Enalapril

Bloqueadores Carvedilol Bisoprolol Metoprolol Ca

2

+- - - - - - + 1J1

Efectos inotrpicos positivos

'-...ldOOd-r"K'~~
Potencialde accin acortado
y

nsucencla cardaca congestiva con contractilidad disminuida

Perodo refractario acortado

I
I

Sntomas congestivos Presin de fin de distole-----+ Disnea del ventrculo izquierdo

...

Sobreviene insuficiencia cardaca cuando el gasto cardaco es in suficiente para irrigar adecuadamente los tejidos a pesar de existir un llenado cardaco normal. Esto conduce a la aparicin de diversos sn tomas, como fatiga, edema, sensacin de falta de aire y menor toleran cia al ejercicio. La insuficiencia cardaca congestiva por lo general significa insuficiencia combinada del lado derecho e izquierdo del corazn que produce tanto congestin pulmonar como edema perifri co. Las causas de insuficiencia cardaca comprenden hipertensin, en fermedad valvular, miocardiopatfa y, ms comnmente, enfermedad coronaria. El bajo gasto cardaco en la insuficiencia cardaca produce un aumento de la actividad nerviosa simptica, que estimula la fre cuencia y la fuerza del latido cardaco y mantiene la presin arterial al incrementar la resistencia vascular. En el corazn que falla, el incre mento resultante de la resistencia contra la cual debe bombear (pos carga) deprime an ms el gasto cardaco. El menor flujo sanguneo renal genera secrecin de renina y elevacin de los niveles plasmti cos de angiotensina y aldosterona. La retencin de agua y sodio au menta la volemia, lo cual incrementa la presin venosa central (pre carga) y la probabilidad de que se desarrolle edema. Estos cambios compensatorios ayudan al principio a mantener el gasto cardaco, pero a largo plazo llevan a alteraciones (p. ej., dilatacin ventricular anor mal) que aumentan la morbimortalidad. Solo los frmacos que inhi ben las neurohormonas implicadas en estos cambios compensatorios mejoran la supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardaca crnica (esto es, inhibidores de la ECA, bloqueadores ~). El tratamiento de la insuficiencia cardaca leve habitualmente co mienza con un inhibidor de la enzima convertidora de la angioten

sina (ECA) (arriba, derecha). Los inhibidores de la ECA (p. ej., el captopril) disminuyen la carga del corazn (flecha diagonal, grfico de la derecha), y los ensayos clnicos han demostrado que reducen los sntomas, atenan la progresin de la enfermedad y prolongan la vida de los pacientes con insuficiencia cardaca crnica. Si la insuficiencia es ms grave se aade un diurtico (cap. 14), que incrementa la excre cin de sodio yagua y, al reducir el volumen circulatorio, disminuye la precarga y el edema (flecha curva, grfico de la derecha). Puede ser suficiente una tiazida (p. ej., bendroflumetiazida), pero a menudo se necesita un diurtico del asa (p. ej., furosernida). Si la insuficiencia es tan acentuada que la combinacin del diurtico y el inhibidor de la ECA no logra una respuesta adecuada, puede agregarse digoxina, un frmaco inotrpico (izquierda, arriba). Los inotrpicos incrementan la fuerza de la contraccin del msculo cardaco (flecha vertical, gr fico de la derecha) al elevar el aumento del calcio citoslico que se produce con cada potencial de accin (figura de la izquierda). La di goxina aumenta de manera indirecta el calcio intracelular al inhibir la Na+IK+-ATPasade la membrana (O). Todos los frmacos inotrpicos tienden a provocar arritmias debido a que el exceso de calcio citosli ca puede promover corrientes de membrana arritmgenas. Estudios recientes demostraron que, en la insuficiencia cardaca leve/moderada y acentuada, el agregado de un bloqueador ~ (izquier da, medio) disminuye an ms la mortalidad de los pacientes que to man inhibidores de la ECA y diurticos (con digoxina o sin ella). En los pacientes con insuficiencia cardaca acentuada y con sntomas no controlados con el tratamiento convencional, el agregado de espiro nolactona (cap. 14) reduce la mortalidad (a 2 aos) del 46% al 35%.

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La dilatacin venosa reduce la presin de llenado (precarga) y la dilatacin arterialar reduce la poscarga. La reduccin del tono vascu lar disminuye el trabajo y la demanda de oxgeno del corazn insufi ciente. Los inhibidores de la ECA (p. ej., captopril, enalapril) (vase tambin cap. 15) son los vasodilatadores ms apropiados en la insufi ciencia cardaca porque reducen tanto la resistencia arterial como la venosa al impedir el ascenso de la angiotensina II (un vasoconstrictor) que a menudo se observa en la insuficiencia cardaca. El gasto carda co aumenta y, como la resistencia renovascular cae, se produce un incremento del flujo sanguneo renal. Este ltimo efecto, junto con la menor liberacin de aldosterona (la angiotensina II es un estmulo para la liberacin de aldosterona), aumenta la excrecin de Na" y H 20, contrae el volumen sanguneo y reduce el retorno venoso al corazn. Los inhibidores de la ECA tambin disminuyen la accin directa que ejerce la angiotensina como factor de crecimiento sobre el corazn. Los antagonistas de la angiotensina (p. ej., losartn) pueden tener o no los mismos efectos beneficiosos que los inhibidores de la ECA. Otros vasodilatadores (p. ej., mononitrato de isosorbida con hidralazi na) solo se utilizan actualmente en pacientes que no toleran los inhibi dores de la ECA.

Efectos elctricos Se deben a una compleja mezcla de acciones directas e indirectas.

Efectos directos (abajo, O) En las clulas auriculares y ventriculares, el potencial de accin y el perodo refractario estn acortados porque el Ca 2+ intracelular au mentado estimula los canales de K+. Las concentraciones txicas (arri ba, Iillll) producen despolarizacin (debido a la inhibicin de la bomba de Na") y aparecen pospotenciales despolarizantes oscilatorios des pus de los potenciales de accin normales (causados por el aumento del Ca 2+ intracelular). Si estos pospotenciales retrasados alcanzan el umbral, se generan potenciales de accin y se producen "latidos ect picos". A medida que aumenta la intoxicacin, el latido ectpico mis mo provoca ms latidos y se genera una arritmia autosostenida (taqui cardia ventricular) que puede desembocar en fibrilacin ventricular. Efectos indirectos La digoxina aumenta la actividad vagal central y facilita la transmi sin muscarnica en el corazn. Esto: 1) lentifica la frecuencia carda ca; 2) retarda la conductancia auriculoventricular, y 3) prolonga el pe rodo refractario del ndulo auriculoventricular. Se utiliza este efecto en lafibrilacion auricular (cap. 17), pero a niveles txicos sobreviene bloqueo cardaco.

Los agentes bloqueadores ~ pueden disminuir inicialmente la con tractilidad miocrdica y empeorar la insuficiencia cardaca. No obs tante, la administracin a largo plazo ha demostrado de manera con vincente que mejora la supervivencia de los pacientes con insuficien cia cardaca estable, presuntamente al bloquear los efectos nocivos de la actividad simptica exagerada. Para evitar los efectos adversos, el tratamiento debe comenzarse con una dosis baja que se incrementa de manera gradual durante un perodo de semanas o meses. Los ensayos clnicos demostraron que el carvedilol, el bisoprolol y el metoprolol, administrados junto con un inhibidor de la ECA y un diurtico duran te aproximadamente un ao, reducen la mortalidad del 11-17% al 7 12%.

Efectos sobre otros rganos La digoxina afecta todos los tejidos excitables y su cardioselectivi dad es consecuencia de la mayor dependencia de la funcin miocrdi ca respecto de la velocidad de salida del sodio. La accin extracarda ca ms comn se registra en el tubo digestivo; as, la digoxina puede causar anorexia, nuseas, vmitos o diarrea. Estos efectos se deben en parte a las acciones sobre el msculo liso del tubo digestivo y en parte a la estimulacin vagal central y de la zona quimiorreceptora gatillo. Efectos menos comunes consisten en confusin y hasta psicosis. Toxicidad La intoxicacin con digoxina es bastante comn, pues pueden so brevenir arritmias con niveles apenas dos o tres veces superiores a la concentracin teraputica ptima. De acuerdo con su gravedad, puede ser necesario suspender el frmaco, agregar suplementos de potasio, antiarrtmicos (fenitona, lidocana) o, en la intoxicacin muy acen tuada, fragmentos de anticuerpos (Fab) especficos contra la digoxina.
~lgentt)S

La digoxina, un glucsido extrado de las hojas de la digital o de dalera (varias especies de Digitalis), es el frmaco inotrpico ms im portante.

Efectos mecnicos y beneficios teraputicos La digoxina aumenta la fuerza de la contraccin miocrdica en el corazn insuficiente. A veces se ha dudado de este efecto benfico en pacientes con insuficiencia cardaca crnica con ritmo sinusal, pero ensayos clnicos recientes han demostrado que la digoxina puede re ducir los sntomas de la insuficiencia cardaca en pacientes que ya estn siendo tratados con diurticos e inhibidores de la ECA. La di goxina est indicada particularmente en la insuficiencia debida a fibri lacin auricular (cap. 17). Mecanismo de accin La digoxina inhibe la Na+/K+-ATPasa de la membrana (O), que es responsable del intercambio de Na" y K+a travs de la membrana de la clula muscular. Esto aumenta el Na" intracelular y produce un ascen so secundario del Ca 2+ intracelular que incrementa la fuerza de la con traccin miocrdica. El aumento del Ca 2+ intracelular se debe a que el menor gradiente de Na" a travs de la membrana reduce la salida de Ca2+ por el intercambiador Na+/Ca2+ (O) que tiene lugar durante la distole. La digoxina y los iones K+ compiten por un "receptor" (Na+/K+ A'I'Pasa) en el exterior de la membrana de la clula muscular, de modo que los efectos de la digoxina pueden aumentar peligrosamente en la hipocaliemia provocada, por ejemplo, por la administracin de diur ticos.

Activan los receptores ~ cardacos y estimulan la adenilato-ciclasa, efecto mediado por una protena G llamada G, (izquierda). El aumen to resultante del adenosinmonofosfato cclico (cAMP) activa la pro tena-cinasa dependiente de cAMP, lo que lleva a la fosforilacin de los canales de Ca 2+ tipo L y aumenta la probabilidad de su apertura. Esto eleva el ingreso de Ca 2+ y, por ende, la fuerza de la contraccin miocrdica. A diferencia de la digoxina, que posee un efecto neutro sobre la supervivencia, los otros agentes inotrpicos positivos elevan la mortalidad. Por esta razn, los inotrpicos no glucsidos solo se usan durante perodos breves en pacientes refractarios o en aquellos que aguardan un trasplante cardaco. La dobutamina se administra en infusin intravenosa en casos de insuficiencia cardaca aguda grave. Estimula los adrenorreceptores ~l del corazn y aumenta la contrac tilidad con poco efecto sobre la frecuencia cardaca. Adems, una ac cin sobre los receptores ~2 provoca vasodilatacin, La dopamina administrada en infusin intravenosa a dosis bajas a voluntarios sanos aument la perfusin renal al estimular los receptores dopaminrgicos en el rbol vascular renal. Este hallazgo alent durante largo tiempo el uso de dosis bajas de dopamina (junto con dobutamina) en el shock cardiognico, en el que es comn el deterioro de la funcin renal. Sin embargo, un estudio reciente no encontr ningn beneficio en pacien tes en estado crtico que recibieron dopamina en dosis bajas.

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19. Frmacos utilizados para modificar la coagulacin sangunea

AnticoaguJantes Frmacos antiplaquetarios -Aspirina - Clopidogrel Tirofibn . - _ _ _

Eptifibatida - - - -
: _=.= _=_-~ Abciximab - - - - -
Dipiridamol - - - Receptor
GPllb/lllA
inactivo

IATAGONISTAS DE LA

IVITAMINA K
.

Warfarina

Heparina (sin fraccionar o estndar) Heparinas de bajo peso molecular (LMWH) ...,,\ Dalteparina
Enoxaparina

""

Vitamina K epxido

~
,' .: \,
.. v,

.:.-- Xa +-- Cascada de la coagulacin

Antitrombinarll . Trombina Complejo trombina-antitrombina.

,
\

,
l

ADP/ Fibringeno - - . Fibrin? (monomero)

F

I I
l

,
F

.'

Receptor activo

Fragmentos solubles El centro de la figura muestra los pasos finales de la cascada que lleva a la formacin de un cogulo (trombo). En el lado venoso de la circulacin, de movimiento ms lento, el trombo (O) consiste en una red de fibrina entremezclada con plaquetas y glbulos rojos. Los fr macos anticoagulantes (arriba, izquierda), en particular la heparina y la warfarina, son usados ampliamente para la prevencin y el trata miento de la trombosis venosa y la embolia (p. ej., trombosis de venas profundas, prevencin de la trombosis posoperatoria, fibrilacin au ricular, pacientes con vlvulas cardacas artificiales). El principal efecto adverso de los anticoagulantes es la hemorragia. La heparina tiene una accin corta y debe administrarse mediante inyeccin. Su efecto anticoagulante requiere la presencia de la anti trombina lI1, un inhibidor de la proteasa en la sangre que forma un complejo 1:1 con la trombina (q). La heparina aumenta 1.000 veces la velocidad de formacin del complejo y produce una inactivacin casi instantnea de la trombina. El complejo heparina-antitrombina III tambin inhibe el factor Xa y algunos otros factores. El complejo he parina de bajo peso molecular (LMWH)-antitrombina inhibe solo el factor Xa. La heparina acta tanto in vitro como in vivo. La warfarina es activa por va oral. Es un derivado de la cumarina con una estructura similar a la de la vitamina K. La warfarina bloquea la carboxilacin 'Y de los residuos de glutamato dependiente de la vita mina K (arriba, sombreado), lo cual determina la produccin de facto res VII, IX, X Y protrombina (II) modificados. Estos son inactivos para promover la coagulacin porque la carboxilacin 'Y confiere pro piedades de unin del Ca 2+ que son esenciales para que las protenas se ensamblen y formen un complejo cataltico eficiente. Los anticoa gulantes orales solo son activos in vivo y tardan al menos dos o tres das en desarrollar un efecto anticoagulante completo. Por lo tanto, si se requiere un efecto inmediato, se debe administrar adems heparina. Los anticoagulantes son menos tiles para prevenir la trombosis arterial porque en los vasos de flujo ms veloz los trombos se compo nen principalmente de plaquetas con poca fibrina. Los frmacos antiplaquetarios (derecha) reducen la agregacin plaquetaria y la trombosis arterial. En las arterias ateromatosas, las placas con mayor propensin a romperse poseen un gran ncleo rico en lpidos cubierto por una delgada capa fibrosa. La rotura de esta ltima expone el col geno subendotelial, que activa las plaquetas y provoca su agregacin. Esto determina la liberacin de tromboxano A 2 (TXA 2) , adenosin difosfato (ADP) y 5-hidroxitriptamina (5HT) (figura de la derecha), lo que promueve mayor agregacin plaquetaria, vasoconstriccin y acti vacin de la cascada de la coagulacin. Los antiplaquetarios, en espe cial la aspirina, reducen el riesgo de infarto de miocardio en los pa cientes con angina inestable, aumentan la supervivencia de los pacien tes que han sufrido un infarto y disminuyen el riesgo de accidente cerebrovascular en quienes presentan ataques isqumicos transitorios. Los frmacos flbrinolticos (abajo, izquierda) se administran por va intravenosa. Son agentes que pueden lisar los trombos rpidamen te al activar el plasmingeno para formar plasmina (1), una enzima proteoltica que degrada la fibrina y, por ende, disuelve los trombos. Los frmacos trombolticos, especialmente la estreptocinasa, son uti lizados ampliamente junto con la aspirina por va oral en el tratamien to del infarto de miocardio, y se ha demostrado que todos ellos redu cen la mortalidad. Los efectos benficos aumentan si los frmacos se administran dentro de los 90 minutos de producido el infarto de mio cardio. El beneficio disminuye progresivamente pasadas las 24 horas. La rpida administracin de un agente tromboltico despus del infar to es ms importante que la eleccin del agente.

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El trombo es un cogulo indeseable dentro de un vaso sanguneo. Es muy probable que se produzca trombosis all donde el flujo de sangre es lento, debido a que permite que se acumulen los factores de coagulacin activados en vez de ser arrastrados. Un problema habitual es la trombosis posoperatoria en las venas de las piernas. A veces se desprenden partculas de trombo (mbolos) que son arrastradas a si tios distantes donde ocasionan serios daos, por ejemplo, embolia pul monar. En la fibrilacin auricular, la prdida de la contraccin auricu lar predispone a la estasis de la sangre e incentiva la formacin de trombos. Estos pueden desprenderse y producir una embolia cerebral (accidente cerebrovascular).

La heparina es un glicosarninoglicano de origen natural muy ci do de peso molecular variable (5.000-15.000). Administrado en in yeccin subcutnea o infusin intravenosa continua, reduce la inci dencia de trombosis venosa profunda en los pacientes sometidos a ciruga general y en aquellos que se recuperan de un accidente cere brovascular o de un infarto de miocardio. El principal efecto colateral de la heparina es la hemorragia. Por lo general se puede controlar suspendiendo la administracin del frma co, ya que este tiene una accin de breve duracin (4-6 horas). Si fuera necesario, se puede neutralizar la heparina mediante la inyeccin in travenosa de protamina, un pptido bsico que se combina con la he parina cida. De vez en cuando, la heparina produce reacciones alrgi cas y trombocitopenia. Las heparinas de bajo peso molecular (LMWH) tienen una vida media ms larga que la heparina estndar. Presentan las ventajas de que solo se requiere una nica dosis diaria por inyeccin subcutnea y que las dosis profilcticas no necesitan monitoreo.

La warfarina se absorbe bien al ser administrada por va oral, pero el comienzo de su efecto anticoagulante pleno demora 2 a 3 das, mien tras los factores de coagulacin inactivos inducidos por el frmaco reemplazan en forma gradual a los presentes originalmente. La warfa rina tiene una vida media prolongada (aproximadamente 40 horas) y el tiempo de protrombina puede tardar hasta 5 das en retornar a la normalidad despus de la suspensin del tratamiento. Se metaboliza en el hgado a 7-hidroxiwarfarina inactiva. Los frmacos que inducen las enzimas microsmicas hepticas (p. ej., los barbitricos, la carba mazepina) antagonizan la accin anticoagulante de la warfarina, y si se los suspende pueden sobrevenir hemorragias. Los frmacos que in hiben las enzimas hepticas reducen el catabolismo de la warfarina y potencian su accin (p. ej., la cimetidina, el etanol, el metronidazolv. La warfarina puede revertirse administrando un concentrado de facto res de coagulacin (o plasma fresco congelado que los contenga); este es el tratamiento de eleccin para una rpida reversin. En sobredosis acentuadas, se puede administrar vitamina K (fitomenadiona) median te inyeccin intravenosa, pero tarda 6 a 12 horas en actuar.

La aspirina reduce el riesgo de infarto de miocardio en pacientes con angina inestable y aumenta la supervivencia en pacientes que han padecido un infarto agudo de miocardio. Tambin reduce el riesgo de accidentes cerebrovasculares en pacientes con ataques isqumicos tran sitorios. Los efectos benficos de la aspirina en la enfermedad trom boemblica se deben a la inhibicin de la sntesis plaquetaria de TXA z. El TXA z es un potente inductor de la agregacin plaquetaria. Las c lulas endoteliales de la pared vascular producen una prostaglandina, la PGl z (prostaciclina), que puede ser el antagonista fisiolgico del TXA z. La PGlz estimula diferentes receptores en la plaqueta y activa la adeni lato-ciclasa. El aumento resultante del cAMP se asocia con una cada del calcio intracelular e inhibicin de la agregacin plaquetaria. La aspirina previene la formacin de TXAz al inhibir de modo irreversi ble la ciclooxigenasa (cap. 32). Las plaquetas no pueden sintetizar enzima nueva, pero las clulas endoteliales vasculares s, y la aspirina administrada en bajas dosis diarias (75-300 mg) produce una inhibi cin selectiva de la ciclooxigenasa durante la mayor parte del interva lo entre las dosis. As, el equilibrio entre los efectos antiagregantes de la PGl z y los efectos proagregantes del TXAz se desplaza en una di reccin beneficiosa. El clopidogrel reduce la agregacin al bloquear de modo irreversible los efectos del ADP en las plaquetas. Tiene una accin sinrgica cuando se administra con aspirina (esta ltima posee una accin antiplaquetaria relativamente dbil por s misma). El clopi dogrel tambin se emplea en pacientes en quienes la aspirina est con traindicada. La eptibatida, el tirofibn y el abciximab (un anti cuerpo monoclonal) inhiben la agregacin plaquetaria al unirse a los receptores GPlIblIlIa. Se administran por infusin intravenosa junto con aspirina y heparina para prevenir el infarto de miocardio en pa cientes de alto riesgo con angina inestable que aguardan una angio plastia coronaria transluminal percutnea (ACTP). El dipiramidol se utiliza junto con la warfarina para prevenir la formacin de trombos en las vlvulas cardacas protsicas, aunque se duda de su eficacia. Se piensa que reduce la agregacin plaquetaria al aumentar los niveles de cAMPo (Es un inhibidor de la fosfodiesterasa, pero puede estimular la adenilato-ciclasa,)

El acontecimiento clave en la activacin y agregacin plaquetarias es el aumento del calcio citoplasmtico. Esto provoca un cambio de conformacin de los receptores GPIIb/llla inactivos de la membrana plasmtica, que se convierten en receptores con elevada afinidad por el fibringeno, el cual forma enlaces cruzados entre las plaquetas y por ende su agregacin. El TXAz, la trombina y la 5HT activan la fosfolipasa C, y el inositol-I,4,5-trisfosfato (lP 3) resultante estimula la liberacin de calcio por el retculo endoplasmtico. El ADP inhibe la adenilato-ciclasa, y la reduccin del adenosinmonofosfato cclico (cAMP) tambin incrementa el calcio citoplasmtico. Todos los fr macos antiplaquetarios actan de una forma u otra para inhibir estas vas de activacin plaquetaria dependientes del calcio.

Los frmacos fibrinolticos se utilizan en forma extensa en el infar to de miocardio para lisar los trombos que bloquean las arterias coro narias. Se administran por infusin intravenosa y probablemente pro duzcan reperfusin en aproximadamente 50% de las arterias si se los suministra dentro de las 3 horas. Los efectos benficos de la aspirina en el infarto de miocardio se suman a los de los trombo lticos. Los principales efectos colaterales de los trombolticos son nuseas, vmi tos, hemorragias y, en el caso de la estreptocinasa, reacciones alrgi cas. El sangrado habitualmente se limita al sitio de la inyeccin, pero en ocasiones se produce una hemorragia cerebral. La estreptocinasa no es una enzima; se fija al plasmingeno circulante para formar un complejo activador que convierte ms plasmingeno en plasmina. Corno hay un gran exceso de inhibidores de la plasmina en la sangre que pueden neutralizar la plasmina circulante, por lo general el san grado no representa un problema. Dentro del trombo la concentracin de inhibidores de la plasmina es baja, por lo que la estreptocinasa tie ne cierta selectividad por los cogulos. La alteplasa es el activador del piasmin geno de tipo tisular huma no (rt-PA) producido mediante tecnologa de DNA recombinante. No desencadena reacciones alrgicas y puede utilizarse en pacientes en quienes una infeccin estreptoccica reciente o el uso reciente de es treptocinasa contraindican el empleo de esta (es decir., pacientes en los que la reperfusin puede fracasar debido a la accin de anticuerpos neutralizantes y que presentan cierto riesgo de anafilaxia). A diferen cia de la estreptocinasa, la administracin conjunta de heparina y alte plasa produce un beneficio aadido, pero eleva el riesgo de accidente cerebrovascular.

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20. Frmacos que reducen los Ipidos

Resinas de intercambio aninico Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa .

LDL

!
I

Simvastatina Pravastatina Otros

-.--------1

cido nicotinico

Fibra;~~-_-I_I

Bezafibrato Fenofibrato Otros

,,
.f "

:: Activan

','

Lipoproteinlipasa (en capilares musculares y del tejido adiposo) Intestino

fA'\AB1---de cido t ~ biliar

Excrecin
LDL

cidos grasos

Los Ipidos como los triglicridos y los steres de colesterol son insolubles en agua y son transportados en el plasma en el interior de partculas (lipoprotenas) que tienen una cubierta hidrfila de fosfo Ipidos y colesterol libre. Esta capa superficial es estabilizada por una o ms apolipoprotenas que tambin actan como Iigandos para los receptores de la superficie celular. Aproximadamente dos tercios de las Iipoprotenas plasmticas se sintetizan en el hgado (centro, som breado). Los triglicridos (TG) son segregados hacia la sangre como lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL) (e). En el tejido adipo so y el msculo, los capilares (derecha) poseen una enzima, la lipo proteinlipasa (~), que hidroliza los triglicridos en cidos grasos, los cuales ingresan a continuacin en las clulas musculares (para la provisin de energa) y en los adipocitos (para su almacenamiento). Las partculas residuales que contienen un ncleo rico en colesterol esterificado (CE) se denominan lipoprotenas de baja densidad (LDL). El hgado y otras clulas poseen receptores de LDL ( A ) que ex traen las LDL del plasma por endocitosis (figura superior). La extrac cin heptica de LDL mediada por el receptor es el principal meca nismo para controlar los niveles plasmticos de LDL. Los cidos grasos y el colesterol provenientes de las grasas ingeri das con la dieta son reesterificados en las clulas de la mucosa intesti nal y forman el ncleo de los quilo micrones que ingresan en el plasma a travs del conducto torcico. Los cidos grasos son hidrolizados de

los quilomicrones por la Iipoproteinlipasa y los remanentes residuales tras la extraccin de los triglicridos son eliminados por el hgado. Hay una fuerte correlacin positiva entre la concentracin plasm tica de colesterol LDL y el desarrollo de aterosclerosis en las media nas y grandes arterias. Se demostr que la terapia que reduce las LDL y eleva las lipoprotenas de alta densidad (HDL) disminuye el avance de la atercsclerosis coronaria. Los frmacos que reducen los lpidos estn indicados con ms justificacin en pacientes que padecen enfer medad coronaria o propensos a contraerla debido a mltiples factores de riesgo, as como en aquellos con hipercolesterolemia familiar. Las resinas de intercambio aninico (izquierda, arriba, 0) se fijan a los cidos biliares (~) y, como no se absorben, aumentan la excrecin de colesterol. Las estatinas o inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil glutarilcoenzima A (HMG-CoA)-reductasa (derecha, arriba) redu cen la sntesis heptica de colesterol. La cada del colesterol en el he patocito causada por las resinas y por las estatinas induce un aumento compensatorio de los receptores de LDL hepticos (figura superior) y, por ende, una cada del colesterol plasmtico. El cido nicotnco (de recha, medio) reduce la liberacin de VLDL por el hgado, mientras que los bratos (derecha, abajo), que principalmente disminuyen los niveles de triglicridos, probablemente acten estimulando la lipopro teinlipasa. La ezetimiba es el primero de una nueva clase de frmacos que inhiben selectivamente la absorcin intestinal de colesterol.

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Las lipoprotenas se clasifican de acuerdo con su densidad en la ultracentrifugacin de equilibrio. Las partculas ms grandes (quilo micrones, remanentes y VLDL) son las menos densas y no son ater genas porque su mayor tamao (30-500 nm de dimetro) les impide pasar al interior de las paredes de los vasos sanguneos. Las partculas de LDL (18-25 nm de dimetro) pueden penetrar con facilidad en las arterias daadas y son las principales responsables del desarrollo de aterosclerosis, Las partculas de HDL son las ms pequeas (5-12 nm de dimetro), y estudios epidemiolgicos han revelado que los altos niveles de HDL se asocian con menor incidencia de ateromas. La HDL acepta el exceso de colesterol (no esterificado) de las clulas y tam bin de las lipoprotenas que han perdido sus triglicridos y tienen por ende un exceso de componentes superficiales, entre ellos colesterol. El colesterol se vuelve menos polar por reesterificacin, y esto hace que se desplace hacia el ncleo hidrfobo y deje la superficie disponi ble para aceptar ms colesterol. Los steres de colesterol son devuel tos entonces al hgado. Se cree que la eliminacin de colesterol de las paredes arteriales por la HDL es la base de su accin antiatergena. Hiperlipidemias. Las alteraciones lipoproteicas primarias pueden involucrar al colesterol, los triglicridos o ambos. Las hiperlipidemias secundarias son el resultado de otra afeccin, como diabetes mellitus o hipotiroidismo. La hipercolesterolemia es el trastorno ms comn. Alrededor del 5% de los casos tienen origen familiar, aunque la mayo ra de las veces se ignora la causa. La principal terapia para las hiper Epidemias, a excepcin de los tipos graves y hereditarios, es la modi ficacin de la dieta (es decir, una dieta moderada y con restriccin de grasas a fin de alcanzar el peso corporal ideal). Ateroscierosis. No est del todo claro cmo se desarrollan las pla cas ateromatosas en las arterias, pero se cree que el proceso se inicia con un flujo turbulento que produce lesin focal de la ntima. Las placas, que sobresalen en la luz del vaso, son ricas en colesterol y tienen un ncleo Iipdico recubierto por una cpsula fibrosa. Si la cp sula se rompe, la sub ntima acta como foco para la trombosis, y la oclusin de la arteria puede generar angina inestable, infarto de mio cardio o un accidente cerebrovascular. Estudios epidemiolgicos han demostrado que existe una fuerte correlacin positiva entre la concen tracin plasmtica de colesterol (LDL) y la aterosclerosis coronaria, cuya incidencia y gravedad resultan mucho mayores en caso de co existir otros factores de riesgo, como tabaquismo, hipertensin, diabe tes, antecedentes familiares o personales de enfermedad cardaca pre matura e hipertrofia ventricular izquierda.

Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (estatinas). Son los hi polipemiantes ms importantes. Son muy eficaces para reducir el co lesterol total y el colesterol LDL y se ha demostrado que disminuyen los episodios coronarios y la mortalidad global. Tienen pocos efectos colaterales y en la actualidad suelen ser los frmacos de primera elec cin. Los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa bloquean la sntesis de colesterol en el hgado (rgano que capta la mayor parte del frma co). Esto estimula la expresin de ms enzima a fin de restablecer la sntesis de colesterol a su nivel normal aun en presencia del frmaco. Sin embargo, este efecto compensatorio es incompleto, y la reduccin del colesterol en los hepatocitos lleva a una mayor expresin de los receptores de LDL, lo cual incrementa la depuracin de colesterol del plasma. La prueba clara de que las estatinas reducen el colesterol plas mtico principalmente al aumentar el nmero de receptores de LDL reside en el hecho de que no actan en pacientes con hipercolesterole mio. familiar homocigtica (que carecen de receptores de LDL).

Los efectos adversos son poco frecuentes. El principal es la mio pata, cuya incidencia aumenta en pacientes a los que se les administra terapia combinada con cido nicotnico o fibratos. Las estatinas no deben suministrarse durante el embarazo, puesto que el colesterol es esencial para el normal desarrollo del feto. Resinas de intercambio annico, La colestiramina y el colesti poi son polvos que se administran con lquido. Aumentan la excrecin de cidos biliares, lo que determina una mayor conversin heptica de colesterol en cidos biliares. La cada de la concentracin de coleste rol en los hepatocitos produce aumentos compensatorios de la activi dad de la HMG-CoA-reductasa y del nmero de receptores de LDL. Como las resinas de intercambio aninico no actan en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigtica, parece que el principal mecanismo por el cual reducen el colesterol plasmtico es una mayor expresin de los receptores de LDL hepticos. Los efectos adversos se limitan al intestino, ya que las resinas no se absorben. Comprenden hinchazn, malestar abdominal, diarrea y es treimiento. cido nicotnico, Reduce la liberacin de VLDL y, por lo tanto, desciende los triglicridos plasmticos (en un 30-50%). Tambin baja el colesterol (en un 10-20%) e incrementa las HDL. El cido nicotni ca fue el primer frmaco hipolipemiante que logr disminuir la morta lidad global en pacientes con enfermedad arterial coronaria, pero su uso es limitado debido a sus efectos indeseables, tales como rubor mediado por las prostaglandinas, vrtigo y palpitaciones. El cido ni cotnico casi nunca se usa en la actualidad. Fibratos (p. ej., gembrozl, bezafibrato). Producen una modesta disminucin de las LDL (aproximadamente del 10%) y aumento de las HDL (de alrededor del 10%). En cambio, provocan una marcada cada de los triglicridos plasmticos (cerca del 30%). Actan como ligandos de! receptor de transcripcin nuclear, el receptor alfa activa do por el proliferador peroxismico (PPAR-a), y estimulan la activi dad de la lipoproteinlipasa. Los fibratos son los frmacos de primera eleccin en pacientes con niveles de triglicridos plasmticos muy al tos que corren riesgo de padecer pancreatitis. Efectos adversos. Todos los fibratos pueden producir un sndrome similar a la miositis. La incidencia de miositis se incrementa con el uso concomitante de inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, por lo que tal combinacin debe administrarse con cautela. Inhibdores de la absorcin intestinal de colesterol. La ezetm ba reduce la absorcin de colesterol (y de fitosterol) y disminuye el colesterol LDL en aproximadamente el 18% con escasa modificacin del colesterol HDL. Puede actuar sinrgicamente con las estatinas, por lo que constituye una buena opcin para la terapia combinada.

Combinaciones farmacolgicas
No siempre puede controlarse una hiperJipidemia importante con un solo medicamento, por \0 que se recurre cada vez ms a la terapia combinada para obtener los niveles lipdicos deseados. Las combina ciones deberan abarcar frmacos con diferentes mecanismos de ac cin, por ejemplo, una estatina con un fibrato. Aunque la combinacin de estatinas y fibratos (y cido nicotnico) puede elevar la incidencia de mlopata, se tiende a considerar que el beneficio de bajar el coleste rol LDL en estos pacientes vale ms que el pequeo aumento del ries go de efectos adversos. El inters por los fibratos creci tras un estu dio reciente que demostr que el gemfibrozil reduce la incidencia de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y la mortalidad global en varones con enfermedad coronaria asociada con colesterol HDL bajo. El gemfibrozi! aument el colesterol HDL sin disminuir el LDL.

47

21. Agentes utilizados en las anemias

Membranas de las clulas del SNC

cidos grasos anormales

-:

---+..

Degeneracin combinada subaguda

Preparados de hierro

ORALES
Metilmalonil-CoA-mutasa Sulfato ferroso Gluconato ferroso Fumarato ferroso

PARENTERALES
Hierro dextrano Hierro suerosa

Hidroxocobalamina

.... ~,

. 5-CH 3-H 4-Folato-homocistena, ,metiltransferasa i 5-CH 3-H 4-Folato H4-Folato-:+---+ Cofactores de folato

'~~~~~~

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Forma diettica de folato

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r(Esencial para la sntesis de DNA)

Metionina

Homocistena

cido dihidroflico

Dihidrofolato-reductasa (DR)

Icidoflico l. ',
"" -.... :.~ ---- --_-:..-- -:.~---:.~-"

".. .

La eritropoyesis normal requiere hierro, vitamina B l2 y cido fli ca. La deficiencia de alguno de ellos produce anemia. La actividad eritropoytica es regulada por la eritropoyetina, una hormona libera da principalmente por los riones. En la insuficiencia renal crnica, la anemia se debe a menudo a una cada de la produccin de eritropoye tina. El hierro es necesario para la produccin de hemoglobina, y la deficiencia de este mineral lleva a la generacin de glbulos rojos pe queos con insuficiente hemoglobina (anemia microctica hipocrmi ca). Se deben administrar preparados de hierro (arriba, derecha) cuan do hay una deficiencia de hierro, la que puede deberse a una prdida de sangre crnica (p. ej., menorragia), el embarazo (el feto toma el hierro de la madre), varias alteraciones intestinales (la absorcin de hierro puede estar disminuida) o la prematurez (los bebs prematuros nacen con muy pocas reservas de hierro). El principal problema de las preparaciones orales de hierro es que con frecuencia producen trastornos gastrointestinales. La terapia oral se prosigue hasta que la hemoglobina se normalice y las reservas cor porales de hierro se restablezcan despus de administrar durante va rios meses hierro en dosis bajas. Los nios son muy sensibles a la toxicidad del hierro y una dosis de tan solo 1 g de sulfato ferroso puede resultar mortal. La sobredosis de hierro se trata con desferroxa mina por va oral y parenteral, un potente agente quelante del hierro. La vitamina Bu Yel cido flico son esenciales para varias reac ciones necesarias para la sntesis normal de DNA. La deficiencia de alguna de estas vitaminas causa una produccin defectuosa y una ma duracin anormal de las clulas precursoras eritroides (anemia mega

Joblstica). Adems de la anemia, la carencia de vitamina B l2 provoca degeneracin del sistema nervioso central (degeneracin combinada subaguda), que puede entraar sntomas psiquitricos o fsicos. La ane mia se debe a un bloqueo de la sntesis de Hi-folato (parte inferior de la figura, mientras que la degeneracin nerviosa es causada por la acumulacin de metilmalonil-CoA (parte superior de la figura, l-j). La deficiencia de vitamina B 12 se presenta cuando hay malabsor cin debida a la falta del factor intrnseco (anemia perniciosa), des pus de una gastrectoma (no hay factor intrnseco) o en varias enfer medades del intestino delgado, en que la absorcin es defectuosa. Como la enfermedad se debe casi siempre a la malabsorcin, la admi nistracin oral de la vitamina reviste poco valor y la terapia de reposi cin, generalmente de por vida, consiste en inyecciones de vitamina B 12 (izquierda). La hidroxocobalamina es la forma de eleccin para esta terapia debido a que es retenida en el organismo durante ms tiem po que la cianocobalamina (la cianocobalamina se une menos a las protenas plasmticas y se excreta ms rpidamente por la orina). La deficiencia de cido flico, que determina una anemia megalo blstica y requiere la administracin oral de cido flico (abajo, dere cha), puede aparecer en el embarazo (durante el cual aumenta el re querimiento de folato) y en sndromes de malabsorcin (p. ej., estea torrea y esprue). La neutropenia causada por los agentes antineoplsicos puede ser acortada en su duracin mediante el tratamiento con factor estimulan te de colonias de granulo citos recombinante humano (lenograstim). Aunque puede reducir la incidencia de sepsis, no hay pruebas de que el frmaco mejore la supervivencia global.

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El ncleo del hem est formado por hierro, el cual, en combinacin con las cadenas de globina apropiadas, forma la protena hemoglobi na. Ms del 90% del hierro que no est almacenado en el organismo se encuentra en la hemoglobina (alrededor de 2,3 g). Parte del hierro (aproximadamente 1 g) se almacena como ferritina y hemosiderina en los macrfagos del bazo, el hgado y la mdula sea.

(una glicoprotena plasmtica). La anemia perniciosa es consecuencia de la deficiencia de factor intrnseco producida por autoanticuerpos, ya sea contra el factor mismo o contra las clulas parietales gstricas (gastritis atrfica).

Metilmalonil-CoA-mutasa
Esta enzima necesita desoxiadenosilcobalamina para convertir la metilmalonil-CoA en succinil-CoA. En ausencia de vitamina B 12 , esta reaccin no puede tener lugar y se acumula metilmalonil-CoA. Esto deriva en la sntesis de cidos grasos anormales, que se incorporan a las membranas neuronales y pueden provocar los defectos neurolgi cos observados en la deficiencia de vitamina B 12 . Sin embargo, tam bin es posible que en el dao neuronal est involucrada la interrup cin de la sntesis de metionina. La 5-CH rH4-folato-homocistena-metiltransferasa convierte el S-CH rH 4-folato y la homocistena en Hj-folato y metionina. En esta reaccin, la cobalamina se convierte en metilcobalamina. Cuando la deficiencia de vitamina B12 impide esta reaccin, no puede producirse la conversin de la mayor parte del folato proveniente de la dieta y almacenado (S-CH rH 4-folato) en el precursor de los cofactores del folato (Hi-folato) y sobreviene una deficiencia de los cofactores del folato necesarios para la sntesis del DNA. Esta reaccin vincula el metabolismo del cido flico y de la vitamina B 12 y explica por qu la administracin de grandes dosis de cido flico puede mejorar la ane mia, pero no la degeneracin nerviosa, producida por la deficiencia de vitamina B 12 .

Absorcin
Normalmente, el hierro se absorbe en el duodeno y el yeyuno proxi mal. Comnmente se absorbe el S al 10% del hierro aportado por la dieta (aproximadamente O,S-l mg por da), pero esta cantidad puede incrementarse si las reservas de hierro son bajas. El hierro debe encon trarse en la forma ferrosa para su absorcin, que se cumple mediante transporte activo. En el plasma, el hierro es transportado unido a la transferrina, una ~-globulina. No hay ningn mecanismo para excre tar el hierro y la regulacin de su equilibrio se logra por medio de los cambios adecuados de su absorcin.

Para la terapia oral, los preparados de hierro contienen sales ferro sas dado que se absorben mejor. En pacientes con deficiencia de hie rro, se puede incorporar a la hemoglobina alrededor de SOa 100 mg de hierro por da. Como solo se puede absorber alrededor del 2S% de las sales ferrosas orales, deben administrarse diariamente 100 a 200 mg de hierro para lograr la correccin de la deficiencia lo ms pronto po sible. Si esto produce una irritacin gastrointestinal intolerable (nu seas, dolor epigstrico, diarrea, estreimiento), pueden reducirse las dosis, las cuales corregirn la deficiencia por completo, aunque en forma ms lenta. El hierro parenteral no acelera la respuesta de la hemoglobina y solo debera administrarse cuando la terapia oral fracasa como resulta do de una prdida importante y continua de sangre, malabsorcin o falta de cooperacin del paciente. El hierro dextrano es un complejo de hidrxido frrico con dex tranos. El hierro suerosa es un complejo de hidrxido frrico con suerosa, Estos frmacos se administran mediante inyeccin o infusin intravenosa. Pueden sobrevenir reacciones graves, por lo que es nece sario contar con medicacin para la reanimacin y para tratar la anafi laxia.

Toxicidad del hierro

La intoxicacin aguda se presenta con mayor frecuencia en nios pequeos que han ingerido tabletas de hierro. Esto produce gastro enteritis necrosante con dolor abdominal, vmitos, diarrea sanguino lenta y, ms tarde, shock. Puede derivar, aun despus de una aparente mejora, en acidosis, coma y la muerte.

Las reservas corporales de folato son relativamente bajas (S-20 mg) y, como los requerimientos diarios son altos, puede desarrollarse una deficiencia de cido flico y anemia megaloblstica con rapidez (uno a seis meses) si se suspende la ingesta de cido flico. El cido flico mismo se absorbe completamente en el yeyuno proximal, pero los fo latos de la dieta son principalmente poliglutamatos de S-CH 3-H4-fola too Todos los residuos glutamilo, menos uno, son hidrolizados antes de la absorcin del monoglutamato de S-CH rH 4-folato. A diferencia de la deficiencia de vitamina B 12 , la deficiencia de cido flico a me nudo se debe a una inadecuada ingesta de folato en la dieta. Algunos frmacos (p. ej.,jenitona, anticonceptivos orales, isoniazida) pueden provocar deficiencia de cido flico al reducir su absorcin. El cido flico y la vitamina B 12 no tienen efectos txicos conoci dos. Sin embargo, es importante no administrar cido flico como medicacin nica en estados de deficiencia de vitamina B 12 ya que, si bien puede mejorar la anemia, la degeneracin neurolgica avanza y puede tomarse irreversible.

En las anemias megaloblsticas, el defecto subyacente es la altera cin de la sntesis del DNA. Disminuye la divisin celular, pero conti na la sntesis de RNA y de protenas. Esto produce glbulos rojos grandes (macrocticos) y frgiles. El tomo de cobalto en el centro de la molcula de la vitamina B 12 se une de modo covalente con diferen tes ligandos y forma varias cobalaminas. La metilcobalamina y la des oxiadenosilcobalamina son las formas activas de la vitamina y otras cobalaminas deben convertirse en estas formas activas. La vitamina B 12 (factor extrnseco) se absorbe solo cuando forma un complejo con el factor intrnseco, una glicoprotena secretada por las clulas parietales de la mucosa gstrica. La absorcin se produce en el leon distal por un proceso de transporte muy especfico y a con tinuacin la vitamina es transportada unida a la transcobalamina II

La hipoxia o la prdida de sangre producen un aumento de la snte sis de hemoglobina y la liberacin de eritrocitos. Estos cambios son mediados por una elevacin de la eritropoyetina circulante (una glico protena que contiene 166 residuos aminoacdicos). La eritropoyetina se une a los receptores en los precursores de las clulas eritroides de la mdula sea e incrementa la transcripcin de las enzimas involucradas en la sntesis del hem. Se dispone de eritropoyetina humana recombi nante bajo la forma de epoetina alfa y epoetina beta, que son indis tinguibles desde el punto de vista clnico. La darbepoetina alfa es un derivado glicosilado de la epoetina alfa y, como tiene una vida media ms prolongada, puede darse en dosis ms espaciadas. Se administran mediante inyeccin intravenosa o subcutnea para corregir la anemia en la insuficiencia renal crnica, la cual es causada principalmente por una deficiencia de la hormona. La epoetina tambin se emplea para tratar la anemia provocada por antineoplsicos que contienen platino.

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22. Neurotransmisores centrales

Sealizacin rpida
punto a punto
Acetilcolina
(efectos nicotnicos)

AMINOCIDOS

Sealizacin lenta regulatoria Potencial postsinptico excitatorio (PPSE)

NEUROPPTIDOS

Glutamato Aspartato GABA Glicina

Terminacin nerviosa excitatoria

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Pipeta de registro

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Sustancia P Metencefalina Leuencefalina Angiotensina Somatostatina Hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) Pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) Otros
MONOAMINAS

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Terminacin nerviosa inhibitoria

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./ Epinefrina /' Serotonina (5HT) , :' Acetilcolina ,;::(efectos .. ,"'_. . ~.~ -;. __ ;-~::~ muscarnicos)
xido ntrico

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'<.~~O:'-I: ~ Norepinefrina

.._:",_ Dopamina

"Nube" de ... : '. transmisor . .- ....

Potencial postsinptico inhibitorio (PPSI) Varicosidad Axn

monoaminrgico

Los frmacos que actan sobre el sistema nervioso central son ms utilizados que ningn otro tipo de agentes. Adems de sus usos tera puticos, sustancias como la cafena, el alcohol y la nicotina se utili zan socialmente para proporcionar una sensacin de bienestar. Las sus tancias de accin central a menudo producen dependencia con el uso continuo (cap. 31) y muchas estn sujetas a un estricto control legal. Por lo general se ignoran los mecanismos por los cuales los frma cos de accin central producen sus efectos teraputicos, lo cual refleja la escasa comprensin que poseemos sobre las enfermedades neurol gicas y psiquitricas. El conocimiento de las sustancias transmisoras centrales es importante porque virtualmente todos los frmacos que actan sobre el cerebro producen sus efectos al modificar la transmi sin sinptica. Los transmisores utilizados en los circuitos neuronales rpidos pun to a punto son aminocidos (izquierda), a excepcin de un puado de sinapsis colinrgicas con receptores nicotnicos. El glutamato es el principal transmisor excitatorio central. Despolariza las neuronas al provocar un aumento de la conductancia de la membrana al Na". El cido y-aminobutrico (GABA) es el principal transmisor inhibito rio, y quiz sea liberado en un tercio de todas las sinapsis centrales. Hiperpolariza las neuronas al aumentar la conductancia de la membra

na al Cl: y estabiliza el potencial de membrana de reposo cerca del potencial de equilibrio del Cl. La glicina es otro transmisor inhibito rio, principalmente en la mdula espinal. Adems de la sealizacin rpida punto a punto, el cerebro posee sistemas regulatorios ms difusos que utilizan monoaminas como transmisores (derecha, abajo). Los cuerpos celulares de estos axones ramificados emiten proyecciones a varias zonas del cerebro. La libera cin del transmisor se produce de manera difusa desde varios puntos a lo largo de redes de terminaciones varicosas de las neuronas monoami nrgicas, que afectan a una gran cantidad de clulas efectoras. Las funciones de las vas monoaminrgicas centrales no se conocen del todo, pero estn implicadas en muchos trastornos, como la enferme dad de Parkinson, la depresin, la migraa y la esquizofrenia. Se han descubierto ms de 40 pptdos (derecha, arriba) en las neuronas centrales y en las terminaciones nerviosas. Las pruebas de su papel como sustancias transmisoras por lo general son muy incom pletas. Constituyen otro grupo de transmisores regulatorios de accin difusa, pero por ahora se desconocen los papeles fisiolgicos de mu chos de ellos. Hace poco tiempo se sugiri que el xido ntrico (NO) acta como transmisor en el cerebro.

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El cido y-aminobutrico est presente en todas las reas del siste ma nervioso central, principalmente en las interneuronas inhibitorias locales. Inhibe rpidamente las neuronas centrales y la respuesta es mediada por los receptores GABA A postsinpticos, que son bloquea dos por el frmaco convulsivante bicuculina. Algunos receptores de GABA (GABA B) no son bloqueados por la bicuculina, pero se activan selectivamente por la accin del baclofeno (p-clorofenil-GABA). Mu chos receptores GABA B se localizan en las terminaciones nerviosas presinpticas y su activacin determina una menor liberacin del trans misor (p. ej., de glutamato y del GABA mismo). El baclofeno reduce la liberacin de glutamato en la mdula espinal y produce un efecto antiespstico, que es til para controlar los espasmos musculares que se observan en enfermedades como la esclerosis mltiple. Despus de ser liberados por las terminaciones nerviosas presinp ticas, los transmisores aminoacdicos son inactivados mediante siste mas de recaptacin. Los frmacos que se cree que actan modificando la transmisin sinptica gabargica incluyen las benzodiazepinas, los barbitricos (cap. 24) y los anticonvulsivantes vigabatrina y quizs el valproato (cap. 25). La glicina es un transmisor inhibitorio en las interneuronas de la mdula espinal. Es antagonizada por la estricnina y su liberacin es impedida por la toxina tetnica; ambas sustancias producen convul siones. El glutamato excita virtualmente todas las neuronas centrales al activar varios tipos de receptores aminoacdicos excitatorios. Estos receptores (activados por ligando) se clasifican como receptores de kainato, AMPA (cido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropi nico) y NMDA (N-metil-D-aspartato), segn sean activados selectiva mente o no por estos anlogos del glutamato. Tambin existe una fa milia de receptores metabotrpicos (acoplados a la protena G). Se demostr que los antagonistas del receptor NMDA (p. ej., eI2-amino fosfonovalerato) tienen actividad anticonvulsivante en muchos mode los experimentales de epilepsia en animales, y es posible que resulten beneficiosos en los accidentes cerebrovasculares, ya que se piensa que al menos parte del dao neuronal se debe a una excesiva liberacin de glutamato. La lamotrigina es un frmaco antiepilptico (cap. 25) que se cree que acta en parte al reducir la liberacin presinptica de glu tamato.

La acetilcolina tiene en el cerebro una accin principalmente exci tatoria. Es el transmisor liberado por las terminaciones nerviosas de las moto neuronas en la unin neuromuscular y en las sinapsis entre los colaterales axnicos y las clulas de Renshaw en la mdula espi nal. Los efectos excitatorios de la acetilcolina sobre las neuronas cen trales son mediados en general por receptores muscarnicos, predomi nantemente del subtipo M i- Tambin hay receptores nicotnicos en el cerebro. Poseen una estructura de subunidades diferente (p. ej.. a4~2) de la de los receptores perifricos y distinta farmacologa. La mayora de los receptores nicotnicos centrales son presinpticos y aumentan la liberacin de muchos otros transmisores. Empero, su nica utilidad clnica conocida es en la dependencia a la nicotina (cap. 31). Las neuronas colinrgicas son particularmente abundantes en los ganglios basales y otras parecen estar involucradas en las respuestas corticales de despertar y en la memoria. Los frmacos atropinosmi les pueden afectar la memoria, y la accin amnsica de la hioscina se emplea en la premedicacin anestsica (cap. 23). Tambin se utilizan por sus acciones centrales en la cinetosis y en la enfermedad de Par kinson (cap. 26). La prdida de las neuronas colinrgicas y de la me moria son rasgos predominantes de la enfermedad de Atzheimer, una forma comn de demencia senil para la cual no existe tratamiento efi

caz hasta el presente. El donepezil y la rivastigmina son anticolines tersicos de beneficios moderados hasta en el 50% de los pacientes que padecen esta afeccin. La dopamina por lo general inhibe las neuronas centrales al abrir los canales de K+. Las vas dopaminrgicas se proyectan desde la sus tancia negra en el mesencfalo hasta los ganglios basales, y desde el mesencfalo hasta la corteza lmbica y otras estructuras lmbicas. Una tercera va (tuberoinfundibular) est relacionada con la regulacin de la liberacin de prolactina. La va nigroestriatal est vinculada con la modulacin del control del movimiento voluntario y su degeneracin produce la enfermedad de Parkinson. La va mesolmbica es "hiperac tiva" en la esquizofrenia, aunque se ignora la causa. Los agonistas dopaminrgicos se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Par kinson (cap. 26), mientras que los antagonistas (neurolpticos) se usan en la esquizofrenia (cap. 27). La zona quimiorreceptora gatillo (ZQG) tiene receptores dopaminrgicos, y los antagonistas de la dopamina poseen efectos antiemticos (cap. 30). La norepinefrina inhibe y excita las neuronas centrales al activar los receptores a2 Y al/~' respectivamente. Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen norepinefrina se localizan en varios grupos del tronco cerebral. El mayor de estos ncleos es ellocus coeruleus en la protuberancia, que se proyecta a todo el prosencfalo dorsal, espe cialmente la corteza cerebral y el hipocampo. El hipotlamo tambin posee una elevada densidad de fibras noradrenrgicas. La norepinefri na y la dopamina en las estructuras lmbicas del prosencfalo (en par ticular, el ncleo accumbensi pueden participar en un sistema de "re compensa" ascendente que ha sido implicado en la dependencia a las drogas (cap. 31). Las vas noradrenrgicas ascendentes tambin inter vienen en el despertar, en especial en respuesta a estmulos no familia res o amenazadores. Los pacientes con depresin a menudo no res ponden a los estmulos externos (escaso despertar), y la alteracin de la funcin noradrenrgica puede asociarse con depresin (cap. 28). En el bulbo raqudeo, la norepinefrina est relacionada con la regulacin de la presin arterial (cap. 15). La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT) se localiza en los cuer pos celulares del ncleo del rafe del tronco cerebral, que se proyectan a muchas reas del prosencfalo y a las astas ventral y dorsal de la mdula espinal. Esta ltima proyeccin descendente modula las afe rencias del dolor (cap. 29). Las vas serotoninrgicas intervienen en la conducta alimentaria, el sueo y el estado de nimo. La 5HT puede estar vinculada, como la norepinefrina, con la depresin. En la ZQG se encuentran receptores 5HT 3 , y los antagonistas tienen efectos anti emticos. En los vasos sanguneos craneales hay receptores 5HT ID, Y el agonista sumatriptn alivia la migraa al contraer los vasos que estn anormalmente dilatados durante el ataque. La 5HT est relacio nada con el control de la transmisin sensorial, y los agonistas 5HT 2 (p. ej., LSD) provocan alucinaciones (cap. 31). La histamina es un transmisor relativamente menor en el cerebro, pero los antagonistas H producen sedacin y poseen acciones anti emticas (cap. 30).

Los neuropptidos forman el grupo ms numeroso de posibles transmisores centrales, pero an se sabe poco sobre sus funciones. La sustancia P y las encefalinas estn involucradas en las vas del dolor (cap. 29). xido ntrico (NO). La xido ntrico-sintasa (NOS) est presente en alrededor del 1-2% de las neuronas de muchas reas del cerebro, como la corteza cerebral, el hipocampo, el cuerpo estriado. Se demos tr que el NO tiene numerosas acciones en el cerebro y se cree que ejerce un papel modulador. Afecta la liberacin de otros transmisores y hay pruebas de que puede estar involucrado en la plasticidad sinp tica, por ejemplo, la potenciacin a largo plazo (LTP).

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23. Anestsicos generales

Premedicacin
ALIVIO DE LA ANSIEDAD

Anestsicos inhalatorios
Il------------ xido nitroso Halotano Isoflurano Enflurano Desflurano Sevoflurano

Benzodiazepinas
REDUCCiN DE SECRECIONES Y REFLEJOS VAGALES

Ncleos talmicos

I
1

Antimuscarnicos
ANTIEMESIS POSOPERATORIA

Antiemticos
ALIVIO DEL DOLOR

Analgsicos opioides AINE

Sistema activador reticular (SAR)

La redistribucin acorta la duracin de la

Agen~ n"a..n~1
BARBITURICOS

Tiopental
NO BARBITRICOS

10
Tiempo (minutos)

20

Propofol Etomidato Ketamina

( ) = Coeficiente sangre/gas
Las cifras mayores indican mayor solubilidad en la sangre y estn asociadas con una induccin y un tiempo de recuperacin ms largos

I
Mdula espinal

0,12

Inyeccin
intravenosa

1 15 Tiempo (minutos)

30

La anestesia general es la ausencia de sensaciones asociada con una prdida reversible de la conciencia. Numerosos agentes, desde gases inertes a esteroides, producen anestesia en los animales, pero solo unos pocos tienen uso clnico (derecha). Los anestsicos histri cos incluyen el ter, el cloroformo, el ciclopropano, el cloruro de etilo y el tricloroetileno. Los anestsicos deprimen todos los tejidos excitables, como las neu ronas centrales, el msculo cardaco y el msculo liso y estriado. Sin embargo, estos tejidos tienen diferentes sensibilidades a los anestsi cos, y las reas del cerebro responsables de la conciencia (centro, n ) se encuentran entre las ms sensibles. Por ello es posible administrar agentes anestsicos en concentraciones que producen inconsciencia sin deprimir indebidamente los centros cardiovascular y respiratorio o el miocardio. Sin embargo, para la mayora de los anestsicos, el mar gen de seguridad es estrecho. La anestesia general habitualmente implica la administracin de diferentes frmacos para: premedicacin (izquierda, arriba), induccin de la anestesia (derecha, abajo) y mantenimiento de la anestesia (derecha, arriba). La premedicacin tiene dos objetivos principales: 1. La prevencin de los efectos parasimpaticomimticos de la anes tesia (bradicardia, secrecin bronquial). 2. La reduccin de la ansiedad y el dolor.

La premedicacin a menudo se omite en las intervenciones meno res. Si es necesario, se administran en la induccin los frmacos ade cuados (p. ej., hioscina) por va intravenosa. La induccin se logra ms comnmente con una inyeccin intrave nosa de tiopental o propofol. La inconsciencia sobreviene a los pocos segundos y se mantiene con la administracin de un anestsico por inhalacin. El halotano fue el primer anestsico voltil fluorado y hall amplio uso en el Reino Unido. No obstante, se asocia con una muy baja incidencia de hepatotoxicidad que puede causar la muerte y se lo reemplaz en gran medida por nuevos agentes menos txicos, como el desflurano y el isoflurano. El xido nitroso en concentra ciones de hasta 70% en oxgeno es el agente anestsico ms amplia mente utilizado. Se lo emplea junto con oxgeno como gas transporta dor para los agentes voltiles, o junto con analgsicos opioides (p. ej., fentanilo). El xido nitroso produce sedacin y analgesia, pero no es suficiente como agente nico para mantener la anestesia. Durante la induccin de la anestesia, se registran diferentes "esta dios" con algunos agentes, especialmente el ter. Primero se produce analgesia (estadio 1), seguida por excitacin (estadio JI) causada por la inhibicin de las neuronas reticulares inhibitorias (0-<). A continua cin sobreviene la anestesia quirrgica (estadio III), cuya profundidad depende de la cantidad de frmaco que se haya administrado. Estos estadios no son evidentes con los anestsicos que se emplean en la actualidad.

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Sistema activador reticular (SAR)

Es una va polisinptica compleja en la formacin reticular del tron co cerebral que se proyecta en forma difusa a la corteza. La actividad del SAR es responsable de mantener la conciencia y, debido a que es especialmente sensible a la accin depresora de los anestsicos, se cree que es su principal sitio de accin.

No barbitricos
Se han presentado muchos agentes con ventajas potenciales sobre los barbitricos (p. ej., producen menos depresin miocrdica, se eli minan con mayor rapidez), pero pocos han gozado de aceptacin du rante mucho tiempo. El propofol (2,6-diisopropilfenol) presenta una rpida recuperacin sin nuseas ni sensacin de resaca, y por esta ra zn es ampliamente utilizado. Sin embargo, en ciertas ocasiones pue de producir convulsiones y muy rara vez anafilaxia. La ketamina pue de administrarse por inyeccin intramuscular o intravenosa. Es anal gsica en dosis subanestsicas, pero a menudo produce alucinaciones. Se utiliza principalmente en la anestesia peditrica.

Mecanismo de accin de los anestsicos

Se ignora cmo producen los anestsicos sus efectos. La potencia anestsica se correlaciona con la liposolubilidad; los anestsicos pue den disolverse en la bicapa lipdica de la membrana celular, lo cual expande la membrana y aumenta su fluidez. La alteracin resultante de la membrana puede modificar los flujos inicos (reducir el ingreso de sodio o aumentar la salida de potasio) y producir anestesia. Una hiptesis ms reciente sugiere que los anestsicos podran unirse a un rea hidrofbica de una protena (p. ej., un canal inico) e inhibir su funcin normal. En respaldo de esta idea, se demostr que los anest sicos inhiben la funcin de los receptores de glutamato y aumentan la transmisin gabargica.

Captacin y distribucin (grfico de la izquierda)

La velocidad a la cual se produce la induccin de la anestesia de pende principalmente de la solubilidad en la sangre y de la concentra cin inhalada del gas. Cuando los agentes de baja solubilidad (xido nitroso) se difunden de los pulmones a la sangre arterial, se necesita una cantidad relativamente pequea para saturar la sangre y, por lo tanto, la tensin arterial (y por ende la tensin en el cerebro) aumenta con rapidez. Los agentes ms solubles (halotano) requieren que se di suelva una cantidad mucho mayor de anestsico antes que la tensin arterial de este se acerque al nivel de la del gas inspirado, de modo que la induccin es ms lenta. La recuperacin de la anestesia tambin es ms lenta cuanto mayor es la solubilidad del anestsico.

Alivio de la ansiedad (cap. 24)

Los agentes ms eficaces son las benzodiazepinas por va oral, como el diazepam o el lorazepam.

Reduccin de las secreciones y de los reflejos vagales

Se utilizan antimuscarnicos, por lo general la hioscina, para evi tar la salivacin y las secreciones bronquiales y, an ms importante, para proteger el corazn de las arritmias, en particular de la bradicar dia producida por el halotano, el propofol, el suxametonio y la neos tigmina. La hioscina tambin es antiemtica y produce cierta amnesia.

Agentes
El xido nitroso no es suficientemente potente para ser utilizado como agente anestsico nico, pero por lo general se lo emplea como gas no inflamable transportador de agentes voltiles, lo que permite reducir la concentracin de estos en grado significativo. Es un buen analgsico y se lo usa en una mezcla al 50% en oxgeno (Entonox) cuando se necesita analgesia (p. ej., en el parto o en accidentes de trnsito). El xido nitroso tiene poco efecto sobre los sistemas cardio vascular y respiratorio. El halotano es un agente potente, y, como el vapor no es irritante, la induccin es suave y placentera. Produce una hipotensin depen diente de la concentracin, en gran medida por depresin miocrdica. El halotano con frecuencia provoca arritmias y, debido a que el mio cardio se vuelve sensible a las catecolaminas, la infiltracin de epi nefrina (adrenalina) puede producir paro cardaco. Como la mayora de los anestsicos voltiles, el halotano deprime el centro respiratorio. Ms del 20% del halotano administrado es biotransformado por el h gado en metabolitos (p. ej .. cido trifluoroactico) que pueden causar hepatotoxicidad grave con una elevada mortalidad. Es ms probable que se presente hepatotoxicidad despus de exposiciones repetidas al halotano, las que deben evitarse. El enflurano es similar en su accin al halotano. Sufre mucho me nos metabolismo (2%) que el halotano y es improbable que produzca hepatotoxicidad. La desventaja del enflurano es que puede provocar actividad convulsivante y, de vez en cuando, contracciones muscula res espasmdicas. El isoflurano tiene acciones similares a las del halotano, pero es menos cardiodepresor y no sensibiliza el corazn a la epinefrina. Pro duce hipotensin dependiente de la dosis al reducir la resistencia vas cular sistmica. Solo se metaboliza el 0,2% de la dosis absorbida, por lo cual es muy improbable que produzca hepatotoxicidad. El desflurano es semejante al isoflurano, pero menos potente. Co mo deben inhalarse concentraciones ms elevadas, puede causar irri tacin de las vas respiratorias (tos, retencin de la respiracin). El desflurano tiene una baja solubilidad en la sangre (sangre:gas = 0,4), por lo que la recuperacin es rpida. El sevoflurano es ms potente que el desflurano. Tambin posee un bajo coeficiente sangre:gas (0,6), y la aparicin y la recuperacin de la anestesia son rpidas. Esto puede requerir alivio temprano del dolor posoperatorio.

Analgsicos
Los analgsicos opioides, como la morfina (cap. 29), rara vez se administran antes de una intervencin quirrgica a menos que el pa ciente sufra dolor. El fentanilo y los frmacos emparentados (p. ej., alfentanilo) se utilizan por va intravenosa para complementar la anes tesia con xido nitroso. Estos opioides son muy liposolubles y tienen un rpido comienzo de accin. La duracin de su accin es breve debi do a la redistribucin. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (p. ej., el diclofenac) pueden proporcionar una analgesia posoperatoria suficiente y no causan depresin respiratoria. Se los puede administrar por va oral o por inyeccin.

Antiemesis posoperatoria
Es muy comn que sobrevengan nuseas y vmitos despus de la anestesia. A menudo esto es atribuible a los opioides que se adminis tran durante y despus de la intervencin quirrgica. A veces se sumi nistran frmacos antiemticos junto con la premedicacin, pero son ms eficaces si se los administra por va intravenosa durante la aneste sia. El antagonista de la dopamina droperidol se usa ampliamente con este fin y es eficaz contra la emesis inducida por los opioides.

Pueden utilizarse solos para intervenciones quirrgicas breves, pero principalmente se emplean para la induccin de la anestesia.

Barbitricos
El tiopental inyectado por va intravenosa induce anestesia en menos de 30 segundos porque es un frmaco muy liposoluble y se disuelve con celeridad en el cerebro prontamente perfundido. La recu peracin del tiopental es rpida debido a la redistribucin en los teji dos menos irrigados (grfico de la derecha). A continuacin, el tiopen tal es metabolizado en el hgado. Dosis de tiopental apenas por encima de la "dosis de sueo" deprimen el miocardio y el centro respiratorio. Muy de vez en cuando puede desarrollarse anafilaxia.

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24. Ansiolticos ehipnticos

Terminacin nerviosa gabargica

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BDZ

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Hipnticos

.._ ..._ ....

I I
I

Temazepam* (6) Lormetazepam (10) Nitrazepam (24)

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ANTIDEPRESIVOS

Amitriptilina Buspirona
1---------------1

OTROS FRMACOS

BLOQUEADOR ~

Zopiclona Hidrato de cloral Clometiazol (Barbitricos)

Propranolol

( ) = vida media de eliminacin

aproximada (horas) No tiene metabolitos activos

/Aumentan .:' la afinidad por el GABA

Las BDZ aumentan la probabilidad de apertura del canal

El tratamiento farmacolgico de los trastornos del sueo (hipnti cos) y de los estados de ansiedad agudos (ansiolticos) est dominado por las benzodiazepinas (BDZ). En general, estos frmacos inducen sueo cuando se administran en dosis altas por la noche, y proporcio nan sedacin y reducen la ansiedad cuando se administran en dosis bajas y divididas durante el da. Las BDZ tienen efectos ansialticos, hipnticos, miorrelajantes y anticonvulsivantes y acciones amnsicas (cap. 25), que se considera que son causadas principalmente por el aumento de la inhibicin me diada por el cido y-aminobutrico (GABA) en el sistema nervioso central. El GABA (e) liberado por las terminaciones nerviosas (arri ba, centro) se une a los receptores GABA A (~), cuya activacin eleva la conductancia al Cl de la neurona (abajo, derecha). El com plejo GABAKcanal de Cl: tambin tiene un sitio receptor modulato rio para BDZ ( ). La ocupacin de los sitios BDZ por los agonistas de los receptores de BDZ (11) produce un cambio en la conformacin del receptor de GABA. Esto incrementa la afinidad de la unin al GABA y aumenta las acciones del GABA sobre la conductancia al Cl" de la membrana neuronal (abajo, izquierda). Los barbitricos actan en otro sitio de unin y aumentan de manera similar la accin del GABA (no ilustrado). En ausencia de GABA, las BDZ y bajas dosis de barbitricos no afectan la conductancia al Cl", La popularidad de las BDZ se bas en su baja toxicidad aparente, pero hoy se sabe que el tratamiento crnico puede acarrear deterioro cognitivo, tolerancia y dependencia. Por estos motivos, las BDZ de

ben utilizarse solamente durante 2 a 4 semanas para tratar casos de ansiedad grave o insomnio. Muchos antidepresivos (p. ej., amitriptilina) tambin son anso lticos y no producen dependencia. La buspirona es un ansioltico no sedante que acta en las sinapsis de 5-hidroxitriptamina (5HT). Los bloqueadores \3 pueden ser tiles en la ansiedad cuando predominan los sntomas autonmicos (p. ej., temblor, taquicardia, sudacin). Diferentes benzodiazepinas se comercializan como hipnticos (iz quierda, arriba) y ansiolticos (derecha, arriba). La eleccin del frma co se determina principalmente por la duracin de la accin. Muchas BDZ se metabolizan en el hgado en metabolitos activos, que pueden tener una vida media de eliminacin (t 1/2) ms larga que la del frmaco original. Por ejemplo, el diazepam (tl/2 '" 20-80 horas) tiene un meta bolito activo N-desmetilado que posee una vida media de eliminacin de hasta 200 horas. Las BDZ utilizadas como hipnticos (izquierda, arriba) pueden di vidirse en dos categoras: de accin corta y de accin prolongada. Ge neralmente se prefiere un frmaco de eliminacin rpida (p. ej., tema zepam) para evitar la sedacin diurna. Un frmaco de accin ms pro longada (p. ej., ntrazepam) puede ser el preferido cuando existe el problema del despertar prematuro matinal y cuando se necesita un efec to ansioltico diurno. La zopclona acta sobre los receptores benzo diazepnicos, pero es una ciclopirrolona. Este frmaco ms reciente tiene una corta duracin de accin, pero no demostr ventajas sobre el temazepam en lo que respecta a la dependencia.

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Los receptores del GABA (cap. 22) del tipo GABA A intervienen en las acciones de los hipnticos/ansiolticos. El receptor GABA A per tenece a la superfamilia de canales inicos operados por ligando (otros ejemplos son los receptores nicotnico, de glicina y 5HT 3 ) . El receptor GABA A consta de cinco subunidades (parte inferior de la figura). Se han clonado variantes de cada una de estas subunidades (seis a, cuatro ~, tres y y una o). Existen varias otras subunidades, pero al parecer la mayora de los receptores GABA A comprenden dos subunidades a, dos ~ y una y. Un tipo principal probablemente sea 2a], 2~2, Y2, por que los rnRNA que codifican estas subunidades se encuentran a menu do colocalizados en el cerebro. Experimentos electrofisiolgicos en ovocitos de sapo que poseen varias combinaciones de subunidades de GABAA (producidas al inyectar sus rnRNA en el ovocito) han revela.. do que los receptores formados por subunidades a y ~ responden al GABA (es decir, aumenta la conductancia al Cl'), pero para que un receptor responda completamente a las BOZ es necesaria una subuni dad Y2' En los ratones, parece que la subunidad al est involucrada en particular en la accin sedante de las BOZ, porque una mutacin pun tual de esta subunidad (en la que la arginina reemplaza a la histidina en la posicin 101) origina ratones transgnicos resistentes a la accin sedante (y amnsica) del diazepam sin afectar su accin ansia ltica. En cambio, mutaciones similares de la subunidad a2 de los receptores de GABA generan ratones resistentes al efecto ansioltico de las BOZ. Estos estudios sugieren que los receptores GABAA que contienen la subunidad a2 intervienen en la accin ansioltica de las BOZ, mientras que los que contienen la subunidad a participan en la accin sedante. No obstante, an queda por establecer si un frmaco no sedante con selectividad por subunidad reduce la ansiedad en los seres humanos. Algunos frmacos que se unen al receptor de BOZ de hecho incre mentan la ansiedad, por lo que reciben el nombre de agonistas inver sos. En ausencia de ligando, se cree que la mayora de los receptores se encuentran en estado de reposo (cap. 2), pero los receptores de BOZ se hallan activados de modo apreciable aun cuando no est presente ningn ligando. Los agonistas inversos son ansigenos porque hacen que los receptores de BOZ activados se conviertan al estado de reposo. Los antagonistas hacen lo mismo, y esto explica por qu los antago nistas de las BOZ (p. ej.,f/umazenif) a veces son ansigenos y en muy raras ocasiones provocan convulsiones, sobre todo en epilpticos. El flumazenil es un antagonista competitivo de las BOZ que tiene una breve duracin de accin y que se administra por va intravenosa. Se puede utilizar para revertir los efectos sedantes de las BOZ en anes tesia, terapia intensiva. procedimientos diagnsticos y sobredosis.

piratoria letal, ni siquiera grave. Sin embargo, puede sobrevenir de presin respiratoria en pacientes con enfermedad broncopulmonar o cuando se las administra por va intravenosa. Los efectos adversos consisten en somnolencia, deterioro del estado de alerta, agitacin y ataxia, especialmente en ancianos. Dependencia. Puede aparecer un sndrome de abstinencia fsica en pacientes medicados con BDZ incluso durante perodos breves. Los sntomas, que pueden persistir semanas o meses, incluyen ansiedad, insomnio, depresin, nuseas y alteraciones de la percepcin. Interacciones medicamentosas. Las BDZ tienen efectos sinrgi cos o aditivos con otros depresores centrales, como el alcohol, los bar bitricos y los antihistamnicos. BDZ intravenosas (p. ej., diazepam, lorazepam). Se utilizan en el estado de mal epilptico (cap. 25) y muy de vez en cuando en crisis de angustia (sin embargo, el alprazolam por va oral probablemente sea ms eficaz para esta ltima finalidad y es ms inocuo). El midazo lam, a diferencia de otras BOZ, forma sales hidrosolubles y se utiliza como sedante intravenoso durante procedimientos endoscpicos y odontolgicos. Cuando se administran por va intravenosa, las BOZ tienen una accin amnsica notable y es posible que los pacientes no recuerden ningn detalle de los procedimientos desagradables sufri dos. Las BOZ intravenosas pueden causar depresin respiratoria que puede requerir ventilacin asistida.

Los antidepresivos tricclicos (p. ej., amitriptilina) tienen efectos ansiolticos. Se usan en pacientes con depresin y ansiedad y en aque llos que requieren un tratamiento ansioltico a largo plazo, circunstan cia en la cual las BOZ podran generar dependencia. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (p. ej., moclobemida) pueden resultar espe cialmente tiles en los trastornos de ansiedad fbica (cap. 28). Los inhibidores especficos de la recaptacin de serotonina (p. ej., citalo pram) pueden ser eficaces en los trastornos de angustia (cap. 28).

Receptor de barbitricos
Los barbitricos son mucho ms depresores que las BOZ debido a que a dosis altas aumentan la conductancia al Cl de manera directa y reducen la sensibilidad de la membrana neuronal postsinptica a los transmisores excitatorios. Los barbitricos fueron muy utilizados, pero hoy da cayeron en desuso como hipnticos y ansiolticos debido a que generan rpida mente dependencia fsica y psquica, inducen las enzimas microsmi cas y sobredosis relativamente pequeas pueden ser letales. Por el con trario, se han ingerido enormes sobredosis de HOZ sin que se presen taran efectos serios a largo plazo. Los barbitricos (p. ej., tiopental, cap. 23) siguen siendo importantes en la anestesia y an se los utiliza como anticonvulsivantes (p. ej., fenobarbital, cap. 25).

Los cuerpos celulares 5HT se localizan en los ncleos del rafe del mesencfalo y emiten proyecciones a muchas reas cerebrales, entre las cuales se encuentran aquellas que se cree que revisten importancia en la ansiedad (el hipocampo, la amgdala, la corteza frontal). En las ratas, las lesiones de los ncleos del rafe producen efectos ansiolti cos, y las BOZ microinyectadas en el ncleo dorsal del rafe reducen la velocidad de descarga neuronal y producen un efecto ansioltico. Es tos experimentos indican que los antagonistas 5HT podran ser frma cos ansiolticos tiles. La buspirona, un agonista parcial5HT 1A, tiene acciones ansiolticas en los seres humanos, quizs al actuar como an tagonista en los sitios 5HTA postsinpticos en el hipocampo (donde hay poca reserva de receptores). La buspirona no es sedante y no pro duce dependencia. Lamentablemente, su accin ansioltica solo se ma nifiesta despus de dos semanas de administracin y no estn claras sus indicaciones. El hidrato de cloral se convierte en el organismo en tricloroetanol, que es un eficaz hipntico. Puede causar tolerancia y dependencia. El hidrato de cloral puede producir irritacin gstrica, pero es menos pro bable que se acumule en comparacin con las BOZ. Se usa poco en la actualidad. El clometiazol no presenta ventajas sobre las BOZ de accin corta, excepto en los ancianos, en quienes puede producir menor efecto de resaca. Se administra mediante infusin intravenosa en casos de absti nencia alcohlica aguda y en el estado de mal epilptico. El clometia zol produce dependencia y debe administrarse nicamente durante un perodo limitado.

Son activas cuando se las administra por va oral y, aunque la ma yora se metabolizan por oxidacin en el hgado, no inducen los siste mas enzimticos hepticos. Son depresoras centrales, pero, a diferen cia de otros hipnticos y ansiolticos, su efecto mximo cuando se las suministra por va oral normalmente no produce una depresin res

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25. Frmacos antiepilpticos

Foco

Frmacos utilizados en las crisis generalizadas (tnico-clnicas) y parciales

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Carbamazepina Valproato Fenilona Lamotrigina Topiramato Vigabatrina Fenobarbilal Gabapentina Tiagabina

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La epilepsia es una enfermedad crnica en la que los ataques son consecuencia de una descarga anormal de las neuronas cerebrales. Las crisis se clasifican empricamente. Las crisis epilpticas parciales (focales) se inician en un sitio es pecfico del cerebro (derecha, arriba) y pueden limitarse a sacudidas clnicas de un miembro. Sin embargo, la descarga puede propagarse (e:;) y tomarse generalizada (crisis generalizada secundaria). Las crisis generalizadas primarias son aquellas en las que no hay indi cios de un inicio localizado, al estar implicados ambos hemisferios desde el comienzo. Incluyen ataques tnico-clnicos (gran mal: pe rodos de rigidez tnica seguidos de convulsiones masivas del cuerpo) y ausencias (pequeo mal: alteraciones de la conciencia que por lo general duran menos de 10 segundos). Los ataques tnico-clnicos y las crisis parciales se tratan princi palmente por va oral con carbamazepina (arriba, centro), valproa to, lamotrigina o fenitona. Estos frmacos tienen una eficacia simi lar y un nico agente puede controlar los accesos en el 70-80% de los pacientes con crisis tnico-clnicas, pero solo en el 30-40% de los que padecen crisis parciales. En estos pacientes en los que no se logra un control pleno, la combinacin de los frmacos citados o el agregado de topiramato, vigabatrina o gabapentina puede reducir la inciden cia de los ataques, pero solo el 7% de estos pacientes refractarios se

vuelven totalmente libres de los accesos. El fenobarbital, la primido na y el clonazepam son frmacos alternativos, pero ms sedantes. Las crisis de ausencia se tratan con etosuximida (abajo, derecha) o valproato. Las ausencias solo en ocasiones continan durante la vida adulta, pero al menos el 10% de los nios desarrollarn ms tarde crisis tnico-clnicas. El estado de mal epilptico se define por ataques continuos que duran por lo menos 30 minutos o por un estado en el que los accesos se continan uno tras otro sin recuperacin completa de la conciencia. Es necesario aplicar un tratamiento urgente con agentes intravenosos (abajo, izquierda) hasta detenerlos, ya que si no se logra controlarlos producen agotamiento y dao cerebral. Se administra inicialmente 10 razepam o diazepam, seguido de fenitona si es preciso. Si los acce sos no se controlan con esta medicacin, el paciente es anestesiado con propofol o tiopental. Los frmacos antiepilpticos yugulan los ataques por mecanismos no siempre claros, pero que suelen implicar o bien aumento de la inhi bicin mediada por cido y-aminobutrico (GABA) (benzodiazepinas, vigabatrina, fenobarbital, valproato) (izquierda) o reduccin de los flu jos de Na" (fenitona, carbamazepina, valproato, lamotrigina) (dere cha). La etosuximida y el valproato pueden inhibir la corriente de Ca 2+ generadora de espigas en las neuronas talmicas (abajo, derecha).

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En el 60-70% de los casos se ignora la causa, pero el factor heredi tario es importante. Daos cerebrales (p. ej., tumores, asfixia, infec ciones o lesiones de la cabeza) pueden producir epilepsia con ulterio ridad. Las convulsiones pueden ser precipitadas en los epilpticos por varios grupos de frmacos, como fenotiazinas, antidepresivos tricicli cos y muchos antihistamnicos.

El agente ms estudiado es la fenitona, que en concentraciones teraputicas no tiene efecto sobre la liberacin de transmisores o sobre las respuestas neuronales al glutamato o al GABA. Su accin anti convulsivante probablemente se deba a su capacidad para impedir la actividad repetitiva de alta frecuencia. El mecanismo de esta accin de la fenitona no est claro, pero experimentos de clampeo de voltaje en neuronas cultivadas demostraron que aumenta la proporcin de ca nales de Na" inactivados para cualquier potencial de membrana dado. La fenitona se une preferentemente a los canales de Na" inactivados (cerrados), los estabiliza en su estado de inactivacin e impide que retornen a su estado de reposo (cerrados) al cual deben regresar antes de poder abrirse nuevamente (vase cap. S). La despolarizacin repe titiva de alta frecuencia aumenta la proporcin de canales de Na" en estado inactivado y, como estos son susceptibles a ser bloqueados por la fenitona, la corriente de Na" se reduce cada vez ms hasta que finalmente resulta insuficiente para evocar un potencial de accin. A frecuencias normales, la fenitona no afecta mayormente la transmi sin neuronal debido a que hay una proporcin mucho menor de cana les de Nar en estado inactivado. La carbamazepina, la lamotrigina, el valproato y probablemente el topiramato ejercen acciones simila res sobre los canales de Na" neuronales. Parece que el valproato tam bin incrementa la inhibicin central gabargica por mecanismos que pueden involucrar estimulacin de la actividad de la cido glutmico descarboxilasa o inhibicin de la actividad de la GABA-T. La vigaba trina es un inhibidor irreversible de la GABA-T, que aumenta los ni veles cerebrales de GABA y la liberacin central de GABA. Las ben zodiazepinas (p. ej., clonazepam) y el fenobarbital tambin aumen tan la inhibicin central, pero por incremento de la accin del GABA liberado por las terminaciones sinpticas en el complejo receptor GABAA-canal de Cl- (cap. 24). El fenobarbital tambin puede reducir los efectos del glutamato en las sinapsis excitatorias. Las crisis de ausencia implican una actividad neuronal oscilatoria entre el tlamo y la corteza cerebral. Esta oscilacin involucra los ca nales de Ca 2+ (tipo T) en las neuronas talmicas, que producen espigas de umbral bajo y permiten que las clulas descarguen en forma explo siva. Los frmacos que controlan las ausencias (etosuximida y val proato) reducen esta corriente de Ca 2+ y yugulan las oscilaciones tala mocorticales, que son cruciales para generar las crisis de ausencia.

el lmite de la dosis. La agranulocitosis es una reaccin idiosincrtica poco frecuente a la carbamazepina. La fenitona es hidroxilada en el hgado por un sistema enzimtico saturable. La velocidad de metabolismo vara mucho de un paciente a otro, y la estabilizacin del nivel srico puede demorar hasta 20 das tras modificarse la dosis. Por esta razn, la dosis se puede aumentar de forma gradual hasta que se prevengan los accesos o aparezcan signos de alteracin cerebelosa (nistagmo, ataxia, movimientos involunta rios). La medicin de los niveles sricos del frmaco es en extremo valiosa porque, una vez que las enzimas metabolizadoras se saturan, un pequeo incremento de la dosis puede producir niveles sanguneos txicos. Otros efectos adversos son hipertrofia de las encas, acn, piel oleosa, aspereza de los rasgos faciales e hirsutismo. La lamotrigina, que puede usarse sola, parece tener propiedades similares a las de la fenitona, pero menos efectos colaterales. Estos consisten en visin borrosa, vrtigo y somnolencia. Pueden aparecer reacciones cutneas serias, sobre todo en los nios. El topiramato bloquea los canales de Na" en neuronas cultivadas. Tambin potencia los efectos del GABA y bloquea los receptores de cido a-amino-3-hidroxi-S-metil-4-isoxazolpropinico (AMPA). Los efectos adversos estriban en nuseas, dolor abdominal y anorexia, y se lo asoci con miopa aguda y glaucoma de ngulo cerrado secundario. El fenobarbital quiz sea tan eficaz como la carbamazepina y la fenitona en el tratamiento de los ataques tnico-clnicos y las crisis parciales, pero es mucho ms sedante. Con el uso prolongado se desa rrolla tolerancia y la supresin brusca puede desencadenar un estado de mal epilptico. Los efectos colaterales incluyen sntomas cerebe losos (p. ej., sedacin, ataxia, nistagmo), somnolencia en los adultos e hipercinesia en los nios. La primidona es metabolizada a metaboli tos activos anticonvulsivantes, uno de los cuales es el fenobarbital. La vigabatrina, la gabapentina y la tiagabina se administran como frmacos "adicionales" en pacientes en los que no se puede con trolar la epilepsia de manera satisfactoria con otros agentes. La viga batrina se usa menos porque reduce el campo visual hasta en un tercio de los pacientes. La gabapentina (y la carbamazepina) tambin se em plea para aliviar el dolor neuroptico lancinante y penetrante que res ponde mal a los analgsicos convencionales. La gabapentina es un anlogo del GABA, pero no acta en los receptores de este. Su meca nismo de accin consistira en inhibicin de la recaptacin del GABA.

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La etosuximida solo resulta eficaz en el tratamiento de las ausen cias y de las crisis mioclnicas (movimientos convulsivos breves sin prdida del conocimiento). Se usa ampliamente como agente contra las ausencias porque sus efectos adversos son relativamente leves (p. ej., nuseas, vmitos) y carece de la hepatotoxicidad idiosincrtica del valproato, el nico frmaco alternativo.

Se prefiere el tratamiento con un solo frmaco porque se atenan as los efectos adversos y las interacciones medicamentosas. Adems, la mayora de los pacientes no extraen beneficio adicional de los reg menes con mltiples frmacos. La carbamazepina y el valproato son los agentes de primera eleccin en la epilepsia porque causan relativa mente pocos efectos adversos y parecen tener menos efectos lesivos sobre la funcin cognitiva y la conducta. Algunos anticonvulsivantes, en especial la fenito na, el fenobarbital y la carbamazepina, son poten tes inductores de las enzimas hepticas y estimulan el metabolismo de muchos frmacos, como anticonceptivos orales, warfarina, teofilina. La carbamazepina es metabolizada en el hgado a carbamazepina 10,ll-epxido, un metabolito activo que contribuye en parte tanto a su accin anticonvulsivante como a su neurotoxicidad. A diferencia de la fenitona, se registra un incremento lineal de la concentracin srica con la dosis. Son comunes los efectos neurotxicos leves (nuseas, vrtigo, somnolencia, visin borrosa y ataxia), que a veces determinan

Valproato. Presenta como ventajas falta relativa de efectos sedan tes, amplio espectro de accin y levedad de la mayora de sus efectos adversos (nuseas, aumento de peso, tendencia al sangrado y prdida transitoria del cabello). La principal desventaja es que una respuesta idiosincrtica ocasional acarrea toxicidad heptica grave o mortal. Benzodiazepinas. El clonazepam es un potente anticonvulsivante eficaz en ausencias y en crisis tnico-clnicas y mioclnicas. Es muy sedante y genera tolerancia con la administracin oral prolongada.

La supresin abrupta de la medicacin antiepilptica puede causar crisis de rebote, sobre todo con las benzodiazepinas y los barbitricos. No obstante, la suspensin de otros frmacos en pacientes no epilpti cos no provoca accesos. Es difcil saber cundo suspender los anti epilpticos, pero si el paciente ha estado libre de crisis durante tres o cuatro aos, puede ensayarse la supresin gradual.

57

26. Frmacos utilizados en la enfermedad de Parkinson

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Etiologa
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Desconocida en su mayor parte

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IINDUCIDA POR TOXINAS

! MPTP

Monxido de carbono
Manganeso

INDUCIDA POR FRMACOS

nhibidor de la COMT Entacapona Frmacos dopaminrgicos

PRECURSOR DE LA DOPAMINA

Neurolpticos (Antagonistas de DA)

Levodopa

I
I

r-;NT AGO~ ISTAS

(+ Carbidopa o

benserazida)
LIBERA DOPAMINA

MUSCARINICOS

Benzatropina
Prociclidina
Orienadrina

Amantadina
AGONISTAS DE LA DOPAMINA DERIVADOS DEL COR NEZUELO DE CENTENO

Bromocriptina Cabergolina Pergolida

NO DERIVADOS DEL CORNEZUELO DE CENTENO

Ropirinol Pramipexol

La enfermedad de Parkinson es una afeccin de los ganglios basa les que se caracteriza por pobreza de movimientos, rigidez muscular y temblor. Es progresiva y lleva a una creciente discapacidad a menos que se administre un tratamiento eficaz. A principios de la dcada de 1960, el anlisis de cerebros de pa cientes que haban fallecido con enfermedad de Parkinson revel ni veles muy bajos de dopamina (DA) en los ganglios basales (ncleo caudado, putamen, globo plido). La enfermedad de Parkinson se con virti entonces en la primera afeccin asociada con la alteracin de un transmisor especfico en el cerebro. La principal alteracin anatorno patolgica en la enfermedad de Parkinson es una extensa degenera cin del tracto nigroestriatal dopaminrgico, aunque la causa de tal degeneracin por lo general se desconoce (arriba, izquierda). Los cuer pos celulares de este tracto se localizan en la sustancia negra mesence flica, y al parecer los sntomas francos de la enfermedad se manifies tan solo cuando ms del 80% de estas neuronas han degenerado. Cerca de un tercio de los pacientes con enfermedad de Parkinson finalmente desarrollan demencia. No es posible aplicar terapia de reposicin con dopamina misma en la enfermedad de Parkinson pues la dopamina no atraviesa la barrera hematoenceflica. Sin embargo, su precursor, la levodopa (t-dopa), penetra en el cerebro, donde es descarboxilada a dopamina (derecha). Cuando se suministra levodopa por va oral, es metabolizada en gran parte fuera del cerebro, por lo cual se la administra junto con un inhi

bidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral (carbidopa o ben serazida). Esto permite disminuir en gran medida la dosis eficaz al reducir los metabolitos perifricos y atena los efectos adversos peri fricos (nuseas, hipotensin postura/). La levodopa administradajun to con un inhibidor de la descarboxilasa perifrica es la piedra angular del tratamiento. Otros frmacos dopaminrgicos utilizados en la en fermedad de Parkinson (derecha, abajo) son los agonistas dopami nrgicos de accin directa y la amantadina, que produce liberacin de dopamina. Algunos de los efectos colaterales perifricos de los fr macos dopaminrgicos se pueden reducir con domperidona, un anta gonista de la dopamina que no penetra en el cerebro. La inhibicin de la moncaminooxidasa B (MAO B ) con selegilina (derecha, arriba) po tencia las acciones de la levodopa. La entacapona inhibe la catecol O-metiltransferasa (COMT) y evita la conversin perifrica de la le vodopa en 3-0-metildopa (inactiva), de modo que aumenta la vida media plasmtica de la levodopa e incrementa su accin. Como las neuronas nigroestriatales degeneran progresivamente en la enfermedad de Parkinson, la liberacin de dopamina (inhibitoria) declina y las intemeuronas colinrgicas excitatorias del cuerpo estria do se vuelven relativamente "hiperactivas" (izquierda, U). Esta idea simple justifica el tratamiento con agentes antmuscarncos (izquier da, abajo), los cuales resultan ms tiles para controlar el temblor, que suele ser el rasgo con que se presenta la enfermedad de Parkinson. La suspensin de los antimuscarnicos puede empeorar los sntomas.

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Se ignoran las causas de la enfermedad de Parkinson y no se han descubierto neurotoxinas endgenas o ambientales. Sin embargo, la posibilidad de que tal sustancia qumica exista fue sugerida dramti camente por el hallazgo en drogadictos californianos (que estaban tra tando de elaborar petidina) de que la l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro piridina (MPTP) causa degeneracin del tracto nigroestriatal y enfer medad de Parkinson. La MPTP acta de manera indirecta por medio de un metabolito, la l-metil-4-fenilpiridina (MPP+), que se forma por la accin de la MAO B . No se sabe con certeza cmo la MPP+ destruye las clulas nerviosas dopaminrgicas, pero los radicales libres genera dos durante su formacin por la MAO B pueden corromper las mito condrias o daar la membrana celular por peroxidacin. Los frmacos antipsicticos (cap. 27) bloquean los receptores de dopamina y a menudo producen un sndrome semejante a la enferme dad de Parkinson.

La levodopa administrada con un inhibidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral es el tratamiento ms eficaz para la ma yora de los pacientes con enfermedad de Parkinson.

Mecanismo de accin La levodopa es el precursor inmediato de la dopamina y puede in gresar en el cerebro, donde es convertida en dopamina. No se conoce con exactitud el sitio de esta descarboxilacin en el cerebro parkinso niano, pero como la dopa-descarboxilasa no es limitante de la veloci dad de la reaccin, puede haber suficiente enzima en las restantes ter minaciones nerviosas dopaminrgicas. Otra posibilidad es que la con versin tenga lugar en las terminaciones noradrenrgicas o serotoni nrgicas, porque la actividad de descarboxilasa en estas neuronas no es especfica. En cualquier caso, la liberacin de la dopamina repuesta en el cerebro por la terapia con levodopa debe de ser muy anormal, y es notable que la mayora de los pacientes con enfermedad de Parkin son se beneficien, a veces de manera espectacular, con su administra cin. Efectos adversos Son frecuentes y por lo comn derivan de la estimulacin generali zada de los receptores de dopamina. Las nuseas y los vmitos son provocados por la estimulacin de la zona quimiorreceptora gatillo (ZQG) en el rea postrema, que se encuentra fuera de la barrera herna toenceflica. Este efecto puede reducirse con la domperidona, un an tagonista de la dopamina que acta en la periferia. El factor limitante ms comn en el tratamiento con levodopa son los efectos colaterales psiquitricos, que comprenden sueos vvidos, alucinaciones, estados psicticos y confusin. Estos efectos probablemente se deban a la es timulacin de los receptores de dopa mina mesolmbicos o mesocorti cales (recurdese que la hiperactividad de estos sistemas se asocia con esquizofrenia). Es comn la hipotensin postural, aunque a menudo es asintomtica. Las discinesias son un importante efecto adverso que, en los primeros estadios de la enfermedad de Parkinson, por lo comn reflejan un exceso de medicacin y responden a la simple reduccin de la dosis (o a su fraccionamiento). Problemas con el tratamiento a largo plazo Despus de cinco aos de tratamiento, alrededor del 50% de los pacientes habrn experimentado un retroceso. En algunos hay una re currencia gradual de la acinesia parkinsoniana. Una segunda forma de deterioro es el acortamiento de la duracin de la accin de cada dosis de levodopa ("deterioro de fin de la dosis"). Pueden aparecer discine sias variadas y, con el tiempo, muchos pacientes comienzan a experi mentar oscilaciones cada vez ms rpidas y acentuadas de la movili dad y de las discinesias: el efecto on-off. Estas fluctuaciones de la respuesta se relacionan con los picos y valles de los niveles plasmti cos de levodopa.

Comprenden derivados del cornezuelo del centeno, como la bro mocriptina, y nuevos frmacos no emparentados con ellos, como el ropirinol. Los derivados del cornezuelo del centeno pueden causar alteraciones fibrticas que llevan a una cardiopata valvular restricti va. Se pens que esto era raro, pero un estudio reciente de la pergolida revel efectos valvulares en el 30% de los pacientes. Los agonistas de la dopamina no presentan ventajas sobre la levodopa y sus efectos adversos son similares (nuseas, sntomas psiquitricos, hipotensin postural). La mayora de los pacientes se benefician inicialmente con la terapia con levodopa, pero existen diferentes opiniones sobre el de sarrollo tardo de discinesias y efectos on-off impredecibles, pues al gunos lo atribuyen a la dosis acumulativa de levodopa y segn otros meramente refleja progresin de la enfermedad. Por esta razn, a los pacientes ms jvenes en particular a menudo se les administra un agonista de la dopamina como tratamiento inicial (a veces junto con selegilina). Esta estrategia puede retrasar el desarrollo de discinesias, pero solo el 50% de los pacientes aproximadamente muestran alguna respuesta benfica a la monoterapia con agonistas dopaminrgicos. Cuando los pacientes tratados con levodopa comienzan a mostrar deterioro, con frecuencia se aaden agonistas de la dopamina para ate nuar y acortar los perodos off. En la enfermedad tarda, parece que la degeneracin neuronal progresiva reduce la capacidad del cuerpo es triado para amortiguar los niveles fluctuantes de levodopa, pues la es timulacin dopaminrgica continua producida por la infusin intra venosa de levodopa o por la infusin subcutnea de apomorfina con trola las discinesias. Por desgracia, esta forma de tratamiento no suele ser prctica, pero una estrategia ms simple que combina levodopa por va oral con inyecciones nicas de apomorfina suministradas durante los perodos off ayuda a muchos pacientes parkinsonianos con enfer medad fluctuante avanzada a tener un da ms estable.

La amantadina tiene acciones bloqueadoras muscarnicas y pro bablemente aumente la liberacin de dopamina. Posee modestos efec tos antiparkinsonianos en unos pocos pacientes, pero desarrolla tole rancia con rapidez.

La selegilina inhibe selectivamente la MAO B presente en el cere bro, enzima que tiene como sustrato la dopamina, pero no la norepi nefrina ni la serotonina. Reduce el metabolismo de la dopamina en el cerebro y potencia las acciones de la levodopa, cuya dosis puede redu cirse hasta en un tercio. Como la selegilina protege a los animales de los efectos de la MPTP, se abrig la esperanza de que pudiera retrasar el avance de la enfermedad de Parkinson en los pacientes. Sin embar go, parece que la selegilina puede en realidad incrementar la mortali dad. La selegilina tiene una leve accin antiparkinsoniana cuando se administra sola y puede demorar la necesidad de levodopa. Tambin se la emplea en la enfermedad tarda como adyuvante de la levodopa. La entacapona inhibe la COMT. Retarda la eliminacin de la levo dopa y prolonga la duracin de una dosis nica. No tiene accin anti parkinsoniana si se administra sola, pero los primeros estudios sugie ren que aumenta la accin de la levodopa y reduce el perodo off en la enfermedad tarda.

Los antagonistas muscarnicos producen una modesta mejora en los estadios iniciales de la enfermedad de Parkinson, pero la acinesia, que es responsable de la mayor parte de la discapacidad funcional, no responde tan bien. Adems, es comn que aparezcan efectos adversos, como boca seca, retencin urinaria y estreimiento. Lo que es ms grave, los anticolinrgicos pueden afectar la memoria y la concentra cin y precipitar un estado confusional orgnico con alucinaciones visuales, especialmente en pacientes ancianos o con demencia.

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27. Frmacos antipsicticos (neurolpticos)

CLASIFICACiN QUMICA

I BLOQUEO DE RECEPTORES

BLOQUEO DE RECEPTORES
DOPAMINRGICOS O2

Fenotiazinas

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Antipsictico Deterioro del rendimiento Sedacin

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Propilamina
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I

Piperidina Tioridazina

Clorpromazina

-Flufenazina
1
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Piperazina

I
I I
I

Muy sedante

Moderada accin anticolinrgica Menos efectos Efectos Moderados extrapiramidales extrapiramidales efectos ms extrapiramidales pronunciados

Moderadamente Menos sedante sedante Muy Menos anticolinrgica anticolinrgica

I
I
I
I

I
I
I
Bloqueo de receptores de histamina y de serotonina I Parkinsonismo Acatisia Distona Discinesia Discinesia tarda

Frmacos atpicos
Clozapina
Risperidona
Olanzaplna
Quetiapina
Amisulprida

TIOXANTENOS

I
I I

Flupentixol

BUTI ROFENONAS

Haloperidol

BENZAMIDAS
SUSTITUIDAS

I I I
I

Sulpirida

Ginecomastia Galactorrea Irregularidades menstruales Impotencia Aumentode peso

La esquizofrenia es un sndrome caracterizado por manifestaciones psicolgicas especficas, que incluyen alucinaciones auditivas, deli rios, alteraciones del pensamiento y perturbaciones conductuales. Prue bas recientes indican que la esquizofrenia es producida por anomalas del desarrollo que afectan el lbulo temporal medial (circunvolucin parahipocmpica, hipocampo y cuerpo amigdalino) y la corteza de los lbulos temporal y frontal. La esquizofrenia puede ser una enferme dad de origen gentico, pero tambin hay pruebas que implican episo dios intrauterinos y complicaciones obsttricas. Los frmacos neuro lpticos controlan muchos de los sntomas de la esquizofrenia. Logran mayor efecto sobre los sntomas positivos, como las alucinaciones y los delirios. Los sntomas negativos, como el retraimiento social y la apata emocional, son menos afectados por estos frmacos. Cerca del 30% de los pacientes manifiestan solo una leve mejora y el 7% no muestran mejora alguna, ni siquiera con tratamiento prolongado. Los neurolpticos son todos antagonistas de los receptores dopamnrg cos, lo cual sugiere que la esquizofrenia est asociada con un aumento de la actividad de la va dopaminrgica mesolmbica o meso cortical (derecha, arriba). En consonancia con esta idea, la anfetamina (que produce la liberacin de dopamina) puede generar un estado de psico sis en personas normales. Experimentos recientes con tomografa com putarizada con emisin de fotones nicos (SPECT) mostraron que en los esquizofrnicos hay una mayor ocupacin de los receptores D 2 , lo que implica una mayor estimulacin dopaminrgica,

Los frmacos neurolpticos tardan varias semanas en controlar los sntomas de la esquizofrenia y la mayora de los pacientes necesitan terapia de mantenimiento durante muchos aos. Son habituales las recidivas, aun en pacientes mantenidos bajo medicacin, y ms de dos tercios de los enfermos sufren recadas dentro del primer ao si sus penden el tratamiento farmacolgico. Por desgracia, los neurolpticos tambin bloquean los receptores dopaminrgicos en los ganglios ba sales y esto con frecuencia produce alteraciones del movimiento penosas y discapacitantes (efectos extrapiramidales, derecha). Tales efectos incluyen parkinsonismo, reacciones distnicas agudas (que pueden requerir tratamiento con frmacos antimuscarnicos), acatisia (agitacin motora) y discinesia tarda (movimientos del tronco y oro faciales), que pueden ser irreversibles. Se ignora qu es lo que produ ce la discinesia tarda, pero, como puede empeorar si se suspende el frmaco, se ha sugerido que los receptores dopaminrgicos del cuerpo estriado se vuelven hipersensibles. Algunos frmacos "atpicos" (aba jo. izquierda) se encuentran libres o relativamente libres de los efectos colaterales extrapiramidales si se administran en dosis bajas. En la glndula hipfisis, la dopamina, que acta sobre los recepto res dopaminrgicos D 2, inhibe la liberacin de prolactina. Este efecto es bloqueado por los neurolpticos y el aumento de la liberacin de prolactina resultante a menudo produce efectos colaterales endocri nos (derecha, abajo). Muchos neurolpticos tienen acciones bloqueadoras de los recep

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tares muscarnicos y de los adrenorreceptores a y producen efectos colaterales autonmicos (centro), tales como hipotensin postural, boca seca y estreimiento. La potencia de cada frmaco para bloquear

los receptores autonmicos, y en consecuencia sus efectos colaterales perifricos predominantes, depende de la clase qumica a la que per tenece (izquierda). retina. La tioridazina puede causar arritmias ventriculares y es actual mente un frmaco de segunda eleccin. 3. Cadena lateral de piperazina. Los frmacos de este grupo in cluyen la flufenazina, la perfenazina y la trifluoperazina. Son me nos sedantes y menos anticolinrgicos que la clorpromazina, pero es particularmente probable que produzcan alteraciones del movimiento, especialmente en los ancianos.

Los receptores de dopamina se subdividieron originalmente en dos tipos (DI y D 2 ) . Existen en la actualidad cinco receptores dopaminr gicos clonados que se hallan comprendidos dentro de estas dos clases. Los receptores tipo DI incluyen los subtipos D YDs, mientras que el tipo D 2 abarca los subtipos D 2 , D 3 YD 4 . Todos los receptores dopami nrgicos presentan los siete dominios transmembranales caractersti cos de los receptores acoplados a la protena G y estn vinculados con la estimulacin (DI) o la inhibicin (D2 ) de la adenilato-ciclasa. Los receptores dopaminergicos tipo DI (subtipos DI y D s) inter vienen principalmente en la inhibicin postsinptica. La mayora de los frmacos neurolpticos bloquean los receptores DIo pero esta ac cin no se correlaciona con su actividad antipsictica. En particular, las butirofenonas son neurolpticos potentes, pero antagonistas dbi les de los receptores DI' Los receptores dopaminrgicos tipo D 2 (subtipos D 2 , D 3 y D 4 ) participan en la inhibicin presinptica y postsinptica. El receptor D2 es el subtipo predominante en el cerebro y est involucrado en la ma yora de las funciones conocidas de la dopamina. Los receptores D 2 se localizan en el sistema lmbico, que est relacionado con los estados de nimo y la estabilidad emocional, y tambin se hallan en los gan glios basales, donde intervienen en el control del movimiento. Hay muchos menos receptores D 3 y D 4 en el cerebro y se localizan princi palmente en las reas Imbicas, donde podran estar implicados en la cognicin y las emociones. Mecanismo de accin de los neurolpticos. La afinidad de los neurolpticos por el receptor D 2 se correlaciona estrechamente con su potencia antipsictica, por lo cual se cree que el bloqueo de los recep tores D 2 en el prosencfalo subyace a sus acciones teraputicas. La mentablemente, el bloqueo de los receptores D 2 en los ganglios basa les suele acarrear trastornos del movimiento. Varios neurolpticos, ade ms de bloquear los receptores D 2 , son antagonistas de los receptores 5HT 2, Y algunos consideran que esto podra reducir de una manera u otra los trastornos del movimiento causados por el antagonismo D 2

Otras clases de sustancias qumicas

Butirofenonas. El haloperidol tiene poca accin anticolinrgica y es menos sedante e hipotensor que la clorpromazina. Sin embargo, conlleva una alta incidencia de alteraciones del movimiento. Frmacos atpicos. Se denominan as porque se asocian con una menor incidencia de alteraciones del movimiento y son mejor tolera dos que otros antipsicticos. Algunos consideran a la clozapina como el nico neurolptico ver daderamente atpico debido a que a veces resulta ser eficaz en pacien tes refractarios a otros agentes neurolpticos. La clozapina se limita a este grupo de pacientes refractarios ya que causa neutropenia en cerca del 3% de los pacientes y agranulocitosis potencialmente letal en alre dedor del 1% (es necesario realizar anlisis de sangre con regularidad para controlar los glbulos blancos). La clozapina puede resultar at pica debido a que en dosis clnicas eficaces bloquea los receptores D 4 (que se encuentran principalmente en las reas lmbicas) y produce relativamente poco efecto sobre los receptores D 2 del cuerpo estriado. Sin embargo, un antagonista D 4 especfico carece por completo de actividad antipsictica. La clozapina bloquea muchos otros receptores (centro), entre ellos los receptores muscarnicos y los 5HT 2 Como los frmacos antimuscarnicos abortan las alteraciones del movimiento in ducidas por los neurolpticos, es posible que el bloqueo de los recep tores muscarnicos explique la accin atpica de la clozapina. Sin em bargo, la tioridazina, que tambin tiene una gran afinidad por los re ceptores muscarnicos, puede producir efectos extrapiramidales con dosis altas. Otra posibilidad es que la accin atpica de la clozapina se deba a su potente bloqueo de los receptores 5HT 2 . Esta idea es respal dada por un ensayo clnico inicial en el que la ritanserina (un antago nista 5HT 2 ) redujo aparentemente los trastornos del movimiento cau sados por los neurolpticos clsicos. La risperidona es un frmaco ms reciente, no sedante y sin accio nes anticolinrgicas ni bloqueadoras a. Bloquea los receptores 5HT 2 , pero es un antagonista ms potente que la clozapina de los receptores D 2 En dosis bajas, no produce efectos extrapiramidales, aunque esta ventaja se pierde con dosis ms altas. La sulpirida es un bloqueador D 2 muy especfico que se usa am pliamente debido a su escaso riesgo de efectos extrapiramidales y por que, a pesar de ser bastante sedante, puede ser bien tolerada. Se ha sugerido que la sulpirida tiene mayor afinidad por los receptores D 2 mesolmbicos que por los receptores D 2 del estriado.

Los frmacos que tienen actividad antipsictica presentan una am plia variedad de estructuras, pero todos poseen en comn la facultad de bloquear los receptores dopaminrgicos.

Fenotiazinas
Las fenotiazinas se subdividen de acuerdo con el tipo de cadena lateral unida al tomo de N del anillo de fenotiazina. 1. Cadena lateral de propilamina. Las fenotiazinas con una ca dena lateral aliftica tienen una potencia relativamente baja y produ cen casi todos los efectos colaterales que se muestran en la figura. La clorpromazina fue la primera fenotiazina utilizada en la esquizofre nia y es de uso generalizado, aunque produce ms efectos adversos que otros frmacos ms recientes. Es muy sedante y resulta particular mente til para tratar pacientes violentos. Los efectos adversos inclu yen reacciones de hipersensibilidad como agranulocitosis, anemia he moltica, erupciones, ictericia colesttsica y fotosensibilidad. 2. Cadena lateral de piperidina. El principal frmaco de este gru po es la tioridazina. La ventaja de este agente es que relativamente rara vez se asocia con alteraciones del movimiento y no produce som nolencia residual problemtica. La actividad anticolinrgica es nota ble y puede causar disfuncin sexual, incluida la eyaculacin retrgra da. En raras ocasiones, dosis altas pueden provocar degeneracin de la

Los pacientes esquizofrnicos estn "reintegrados a la co munidad" cada vez ms. Esto ha llevado al uso creciente de inyeccio nes de depsito de accin prolongada para la terapia de mantenimien to. Las inyecciones oleosas de los derivados decanoato de flupentixol, haloperidol, risperidona y flufenazina pueden administrarse median te inyeccin intramuscular profunda con intervalos de una a cuatro semanas, pero estos preparados aumentan la incidencia de alteraciones del movimiento.

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28. Frmacos utilizados en los trastornos afectivos: antidepresivos

Inhibidores de la recaptacin de norepinefrina o 5HT

Terminacin noradrenrgica

TRICCLlCOS " Amitriptilina* " "" Imipramina , , "" Dosulepina* ,',

Lofepramina ",',
"" '.-'. OTROS "" .~ Nefazodona " ',' Venlafaxina "\ .. " Inhibidores especficos '-, , " de la recaptacin de ' "" \' .' serotonina "

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Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

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IRREVERSIBLES Fenelzina Isocarboxazida

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Fluoxetina
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Antidepresivos
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(no bloquean
la recaptacin
de aminas)
Mirtazapina* Trazodona*

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Propiedades sedantes

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Los trastornos afectivos se caracterizan por perturbaciones anmi cas asociadas con alteraciones de la conducta, la energa, el apetito, el sueo y el peso, Los extremos van desde el estado de intensa excita cin y elacin (mana) hasta los estados depresivos profundos. En la depresin, que es mucho ms comn que la mana, la persona experi menta una tristeza e infelicidad persistentes. La depresin es frecuente y, aunque puede llevar a las personas al suicidio, en general el prons tico es bueno. La mayora de los frmacos utilizados en el tratamiento de la de presin inhiben la recaptacin de la norepinefrina (NE) o de la seroto nina (5HT) (izquierda, arriba). Los tricclicos son los frmacos de ms larga data con probada eficacia, pero a menudo son sedantes y tienen efectos colaterales autonmicos (ffiKq'f[iJ) que pueden limitar su uso. Los tricclicos son los ms peligrosos en casos de sobredosis, principal mente porque son cardiotxicos, aunque tambin son habituales las convulsiones. Los inhibidores selectivos de la recaptacin de sero tonina (ISRS) son frmacos ms recientes que tienen un amplio mar gen de seguridad y un espectro diferente de efectos colaterales (prin cipalmente gastrointestinales). Los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO, derecha, arriba) se utilizan con menos frecuencia que otros antidepresivos debido a que presentan peligrosas interacciones con algunos alimentos y frmacos. Sin embargo, la reciente aparicin de inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa tipo A (IRMA o RIMA) (derecha, arriba) ha determinado cierto aumento del uso de este tipo de frmacos. Algunos antidepresivos "atpicos" no son IMAO y no inhiben la recaptacin de aminas (izquierda, abajo). Todos los antidepresivos pueden provocar convulsiones y ningn frmaco en particular es inocuo para los pacientes epilpticos depresi vos. Una notable caracterstica del tratamiento farmacolgico antide

presivo es que el beneficio no se manifiesta hasta despus de transcu rridas 2 a 3 semanas. Se desconoce la causa de esto, pero es posible que est relacionada con cambios graduales de la sensibilidad de los receptores 5HT o de los adrenorreceptores centrales (['r71). Cerca del 700 de los pacientes responden satisfactoriamente al tratamiento con frmacos antidepresivos, pero en casos de depresin profunda o re fractaria puede ser necesario agregar terapia electroconvulsiva (TEC). En pacientes que no responden a un nico frmaco o a la TEC, algu nos mdicos combinan tricclicos con IMAO o litio, pero pueden pre sentarse interacciones peligrosas con estas combinaciones. Despus de obtener respuesta, los frmacos antidepresivos deben administrarse en forma continua durante 4 a 6 meses porque esto reduce la inciden cia de recidivas. La suspensin abrupta de la medicacin antidepresiva, especialmente con IMAO, puede producir nuseas, vmitos, angustia, ansiedad y agitacin motora. Se desconocen la causa de la depresin y los mecanismos de accin de los antidepresivos. La teora de las monoaminas se bas en la idea de que la depresin es resultado de una disminucin de la actividad de los sistemas noradrenrgico o serotoninrgico centrales. Hay varios problemas con esta teora, pero no ha sido reemplazada por otra mejor. Ms recientemente, el inters se ha centrado en el mecanismo de ac cin de los antidepresivos. En la mana y en los trastornos afectivos bipolares (en los que la mana alterna con depresin), el litio tiene una accin estabilizante del nimo. Las sales de litio poseen un bajo cociente entre la dosis tera putica y la txica y son habituales los efectos adversos. La carbama zepina y el valproato tambin tienen propiedades estabilizantes del nimo y pueden utilizarse en pacientes que no responden al litio o que presentan intolerancia a l.

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Teora monoaminrgica de la depresin La reserpina, que causa deplecin de la norepinefrina y la seroto nina cerebrales, a menudo provoca depresin. Por el contrario, los tri cclicos y los agentes emparentados bloquean la recaptacin de nor epinefrina o serotonina, y los IMAO aumentan su concentracin en el cerebro. Ambas acciones aumentan la cantidad de norepinefrina o se rotonina disponible en el espacio sinptico. Estos efectos farmacol gicos indican que la depresin puede estar asociada con una cada de la funcin serotoninrgica o noradrenrgica cerebral, pero ha resulta do difcil hallar los defectos esperados en los sistemas noradrenrgico y serotoninrgico en pacientes depresivos. Hay varios interrogantes no resueltos en la teora monoaminrgica de la depresin. En particu lar, es difcil entender por qu, si los frmacos tricclicos bloquean la recaptacin de norepinefrina/serotonina con rapidez, se requieren va rias semanas de administracin para lograr un efecto antidepresivo. Adems, algunos frmacos son antidepresivos pero no afectan la cap tacin de aminas (p. ej., la trazodona), mientras que la cocana blo quea la captacin pero no es un antidepresivo. Mecanismo de accin de los antidepresivos Se sabe poco sobre los mecanismos implicados en la accin anti depresiva. Se cree que los ISRS producen un aumento de la serotonina extracelular que activa inicialmente autorreceptores, accin que inhi be la liberacin de serotonina y reduce su nivel extracelular a los valo res previos. Empero, con el tratamiento crnico los autorreceptores inhibitorios se desensibilizan y se registra entonces un aumento soste nido de la liberacin de serotonina en el pros encfalo que da lugar a los efectos teraputicos. Los frmacos que inhiben la recaptacin de norepinefrina quizs acten de modo indirecto, ya sea estimulando las neuronas serotoninrgicas (que reciben una aferencia noradrenrgica excitatoria) o desensibilizando los receptores (XZ presinpticos inhibi torios en el prosencfalo. Adems de los adrenorreceptores (Xl> la ad ministracin crnica de antidepresivos a roedores tambin disminuye gradualmente la sensibilidad de los receptores 5HT z y adrenrgicos ~1 centrales, pero el significado de estos cambios se desconoce. Tampoco se sabe si los cambios de la sensibilidad de los receptores intervienen en la accin antidepresiva de los frmacos en los seres humanos, pero el tratamiento antidepresivo crnico ha demostrado disminuir la sensi bilidad a la clonidina (agonista de los adrenorreceptores (Xz).

cientes menores de 18 aos dado que pueden aumentar el riesgo de conducta suicida. La venIafaxina y la nefazodona son frmacos nue vos que inhiben la recaptacin de 5HT y de norepinefrina, pero care cen de las acciones bloqueadoras de los receptores propias de los tric clicos, Sus efectos adversos son similares a los de los ISRS, aunque la nefazodona rara vez causa disfuncin sexual.

Estos frmacos tienen poca o nula actividad sobre la recaptacin de aminas. Por lo general producen menos efectos colaterales autonmi cos y, como son menos cardiotxicos, son menos peligrosos en caso de sobredosis. La mirtazapina y la trazodona son antidepresivos se dantes. La mirtazapina tiene una actividad bloqueadora de los adreno rreceptores (XZ y, al bloquear los autorreceptores (XZ inhibitorios en las terminaciones nerviosas noradrenrgicas centrales, puede aumentar la cantidad de norepinefrina en el espacio sinptico.

Los antidepresivos "tricclicos" son compuestos basados en las es tructuras anulares de la dibenzazepina (p. ej., la imipramina) y del dibenzocicloheptadieno (p. ej., la amitriptilina). Ningn frmaco tri cclico en particular tiene una actividad antidepresiva superior a la de los otros, y la eleccin del frmaco se determina por sus efectos cola terales ms aceptables o deseables. As, frmacos con acciones sedan tes como la amitriptilina y la dosulepina son ms apropiados para pacientes agitados y ansiosos, y, si se los administra a la hora de acos tarse, tambin ejercern un efecto hipntico. Los antidepresivos tric clicos tienen una estructura semejante a la de las fenotiazinas y similar accin bloqueadora de los receptores colinrgicos muscarinicos, de los adrenorreceptores ex y de los receptores de histamina. Estas accio nes con frecuencia producen sequedad bucal, visin borrosa, estrei miento, retencin urinaria, taquicardia e hipotensin postural. En ca sos de sobredosis, la actividad anticolinrgica de los tricclicos y su accin similar a la de la quinidina sobre el corazn pueden producir arritmias y muerte sbita. Estn contraindicados en pacientes con enfermedad cardaca. Los ISRS no tienen los efectos colaterales autonmicos problem ticos ni los efectos estimulantes del apetito de los tricclicos, pero po seen otros, como nuseas, vmitos, diarrea y estreimiento, entre los ms comunes. Tambin pueden causar disfuncin sexual. Ahora se aceptan en forma generalizada como frmacos de primera eleccin, en especial en pacientes con problemas cardiovasculares o en aquellos en que debe evitarse la sedacin o que no pueden tolerar los efectos anti colinrgicos de los tricclicos. Los ISRS no deben administrarse a pa

Los IMAO ms antiguos (p. ej., la fenelzina) son inhibidores no selectivos irreversibles de la monoaminooxidasa. Se usan rara vez en la actualidad a causa de sus efectos adversos (hipotensin postural, vrtigo, efectos anticolinrgicos y dao heptico) y sus interacciones con las aminas simpaticomimticas (p. ej., efedrina, a menudo presen te en preparados antitusivos y descongestivos) o con alimentos que contienen tiramina (p. ej., queso, embutidos, bebidas alcohlicas), que pueden producir hipertensin grave. La tiramina ingerida es metaboli zada normalmente por la monoaminooxidasa en la pared intestinal y el hgado, pero cuando la enzima es inhibida, la tiramina llega a la circulacin y produce la liberacin de norepinefrina de las terminacio nes nerviosas simpticas (accin simpaticomimtica indirecta). Los IMAO no son especficos y reducen el metabolismo de los barbitri cos, los analgsicos opioides y el alcohol. La petidina es especialmen te peligrosa en pacientes medicados con IMAO ya que causa, por un mecanismo desconocido, hiperpirexia, hipotensin y coma. La moclo bemida es un inhibidor reversible que inhibe de manera selectiva la monoaminooxidasa A (cf. selegilina, cap. 26). Es bien tolerada y sus efectos colaterales principales consisten en vrtigo, insomnio y nu seas. La moclobemida interacta con los mismos frmacos que otros IMAO, pero, como es reversible, los efectos de la interaccin dismi nuyen con rapidez cuando se la suspende. La moclobemida es un fr maco de segunda lnea utilizado en la depresin despus de los tric clicos y los ISRS.

El litio se utiliza para la profilaxis de la enfermedad maniacodepre siva. Tambin se lo emplea en el tratamiento de la mana aguda, pero como el efecto antimanaco puede demorar varios das en manifestar se, habitualmente se prefiere un frmaco antipsictico para pacientes con trastornos agudos. El litio se utiliza como antidepresivo en com binacin con tricclicos en pacientes refractarios. Se absorbe rpida mente en el intestino. Las dosis teraputica y txica son similares, por lo que las concentraciones sricas de litio deben medirse con regulari dad (margen teraputico 0,4-1,0 mmollL). Los efectos adversos com prenden nuseas, vmitos, anorexia, diarrea, temblor de manos, poli dipsia y poliuria (algunos pacientes desarrollan diabetes inspida ne frgena), hipotiroidismo y aumento de peso. Los signos de intoxica cin con litio consisten en somnolencia, ataxia y confusin, y con niveles plasmticos superiores a 2-3 mmollL pueden sobrevenir con vulsiones potencialmente letales y coma. Mecanismo de accin. Se desconoce, pero probablemente impli que interacciones con los sistemas de segundos mensajeros. En parti cular, el litio en concentraciones inferiores a I mmollL bloquea la va del fosfatidilinositol (PI) en el punto donde el inositol-l-fosfato es hidrolizado a inositol. Esto produce deplecin del PIP z en la membra na (vase cap. 1) y puede reducir las acciones de los transmisores que actan sobre los receptores que utilizan inositol-l A,5-trisfosfato/di acilglicerol (IPiDG) como segundos mensajeros.

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29. Analgsicos opioides

~ _

...

_.~

Pptidos endgenos Endorfinas Dinorfinas Encefalinas

OPIOIDES,

Analgsicos opioides
FUERTES

Sustancia gris periacueductal Receptores

de opioides Ncleo magno del rafe

Morfina Diamorfina (herona) Fenazocina

Dextromoramida
Metadona Petidina Buprenorfina* Fentanilo
MODERADOS/DBILES

Locus coeruleUS--

Codena Dihidrocodena Dextropropoxifeno

* Agonista parcial

Proyeccin a neuronas
de relevo principalmente
en el tlamo

Asta dorsal de la mdula espinal

Nociceptores C poli modales Mecanorreceptores A

El dao de los tejidos provoca la liberacin de sustancias qumicas (p. ej., bradicinina, prostaglandinas, adenosintrifosfato [ATP], proto nes) que estimulan los receptores del dolor (abajo, derecha) e inician una descarga nerviosa en las fibras aferentes primarias que hacen si napsis en las lminas 1 y II del asta dorsal de la mdula espinal. Las neuronas de relevo del asta dorsal transmiten la informacin do lorosa a la corteza sensitiva a travs de las neuronas talmicas. Poco se sabe sobre las sustancias transmisoras utilizadas en las vas ascenden tes del dolor, pero las fibras aferentes primarias liberan glutamato y pptidos (p. ej., sustancia P, pptido relacionado con el gen de la calci tonina) (parte inferior de la figura). El dolor neuroptico (lancinante, quemante) es causado por el dao de las neuronas de la va del dolor y a menudo no responde a los opioides. La actividad de las neuronas de relevo del asta dorsal es modulada por varias aferencias inhibitorias. Estas incluyen intemeuronas loca les que liberan pptidos opioides (principalmente dinorfina) y fibras descendentes encefalinrgicas, noradrenrgicas y serotoninrgicas, que se originan en el tronco cerebral (arriba, izquierda) y que son ellas mismas activadas por los pptidos opioides. De ese modo, la libera cin de pptidos opioides tanto en el tronco cerebral como en la mdu la espinal puede reducir la actividad de las neuronas de relevo del asta dorsal y producir analgesia. Los efectos de los pptidos opioides son mediados por receptores de opioides especficos. Los analgsicos opioides (derecha) son frmacos que remedan a los pptidos opioides endgenos al producir una prolongada activa cin de los receptores de opioides (generalmente receptores 11). Esto provoca analgesia, depresin respiratoria, euforia y sedacin. El dolor

acta como antagonista de la depresin respiratoria, la que puede tor narse en un problema cuando se lo suprime, por ejemplo, con un anes tsico local. Los opioides a menudo causan nuseas y vmitos y puede ser necesario administrar antiemticos. Los efectos sobre los plexos nerviosos del intestino, que tambin poseen pptidos opioides y sus receptores, determinan estreimiento, por lo que suelen requerirse laxantes (cap. 13). El tratamiento continuo con analgsicos opioides genera tolerancia y dependencia en adictos. Empero, en pacientes terminales, el constante aumento de la dosis de morfina no es autom tico y, cuando se produce, es ms probable que se deba al progresivo aumento del dolor que a la tolerancia. De modo similar, en el contexto clnico, la dependencia carece de importancia. Por desgracia, la exce siva precaucin con el uso de analgsicos opioides a menudo lleva a un control innecesariamente insuficiente del dolor de los pacientes. Algunos analgsicos, como la codena y la dihidrocodena, son menos potentes que la morfina y no pueden administrarse en dosis equianalgsicas debido a que se presentan efectos adversos. Como con secuencia de esta restriccin en la dosis, es menos probable que en la prctica produzcan depresin respiratoria y dependencia. Son tiles para controlar el dolor leve a moderado. La naloxona es un antagonista especfico de los receptores de opioi des y revierte la depresin respiratoria causada por los agentes del tipo de la morfina. Tambin precipita un sndrome de abstinencia cuando se ha desarrollado dependencia. Puede bloquear a veces parcialmente la analgesia por electroacupuntura, la analgesia inducida por estimu lacin nerviosa transcutnea y los efectos placebo, lo cual sugiere la participacin de pptidos opioides endgenos.

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Los opioides se definen como compuestos cuyos efectos son antagonizados por la naloxona. Hay tres familias de pptidos opio des, que derivan de grandes molculas precursoras, codificadas por genes separados. La proopiomelanocortina (POMC) da lugar al ppti do opioide ~-endorfina y a una cantidad de otros pptidos no opioides, entre ellos la hormona adrenocorticotrfica (ACTH). La proencefali na da lugar a la leuencefalina y a la metencefalina. La prodinorfina da origen a varios pptidos opioides que contienen leuencefalina en su terminal amino (p. ej., dinorfina A). Los pptidos derivados de estas tres molculas precursoras muestran una distribucin anatmica dife rente en el sistema nervioso central y una afinidad variable por los distintos tipos de receptores de opioides. No est clara la funcin pre cisa de estos pptidos opioides en el cerebro ni en otros lugares. Los receptores de opioides se distribuyen ampliamente en todo el sistema nervioso central y han sido clasificados en tres tipos principa les. Los receptores ~ se concentran principalmente en las reas cere brales relacionadas con la nocicepcin y son los receptores con los cuales interactan la mayora de los analgsicos opioides para produ cir analgesia (los ratones transgnicos que carecen de receptores ~ no responden a la morfina). Los receptores 8 y K manifiestan selectividad por las encefalinas y por las dinorfinas, respectivamente. La activa cin de los receptores K tambin produce analgesia, pero, a diferencia de los agonistas ~ (p. ej., morfina), que producen euforia, los agonis tas K (p. ej., pentazocina, nalbufina) se asocian con disforia. Algunos analgsicos opioides (p. ej., pentazocina producen efectos estimulan tes y psicotomimticos al actuar sobre los receptores (J (la fenciclidina, un frmaco psicotomimtico, se une a estos receptores). Como estos efectos no son bloqueados por la naloxona, los receptores (J no son receptores de opioides. Los pptidos opioides ejercen acciones inhibi torias sobre las sinapsis del sistema nervioso central y del intestino. Los receptores de opioides estn acoplados a protenas G que abren los canales de K+ (\0 que produce hiperpolarizacin) y cierran los ca nales de Ca 2+ (\0 cual inhibe la liberacin de transmisores). Los efec tos excitatorios de los opioides, por ejemplo, a nivel de protuberancia/ mesencfalo, son indirectos y resultan de la inhibicin de la liberacin de cido y-aminobutrico (GABA).

Se utilizan particularmente en el tratamiento del dolor difuso, sin localizacin precisa (visceral). El dolor somtico est bien definido y puede aliviarse con un analgsico opioide dbil o con un antiinflama torio no estero ideo (AINE) (cap. 32). La morfina por va parenteral es de uso generalizado para el tratamiento del dolor intenso, y la mor fina por va oral es el frmaco de eleccin en la atencin de los pa cientes terminales. La morfina y otros analgsicos opioides producen una variedad de efectos centrales que abarcan analgesia, euforia, sedacin, depresin respiratoria, depresin del centro vasomotor (que causa hipotensin postural), miosis debida a la estimulacin del ncleo del III par (ex cepto la petidina, que tiene una dbil actividad atropinosmil) y nu seas y vmitos por estimulacin de la zona quimiorreceptora gatillo. Tambin producen supresin de la tos, pero esto no se relaciona con su actividad opioide. Pueden presentarse efectos perifricos tales como estreimiento, espasmo biliar y constriccin del esfnter de Oddi. La morfina puede producir liberacin de histamina con vasodilatacin y prurito. La morfina se metaboliza en el hgado por conjugacin con el cido glucurnico a la forma morfina-3-g1ucurnido, que es inactiva, y morfina-6-g1ucurnido, que es un analgsico ms potente que la mor fina misma, especialmente cuando se administra por va intratecal. Con la administracin continua sobreviene tolerancia (es decir, una

menor respuesta) a muchos de los efectos de los analgsicos opioides. La miosis y el estreimiento son efectos para los que se desarrolla poca tolerancia. La dependencia tanto fsica como psicolgica de los analgsicos opioides se desarrolla gradualmente, y la repentina suspensin del tra tamiento precipita un sndrome de abstinencia (cap. 31). La diamorfina (herona, diacetilmorfina) es ms liposoluble que la morfina y por lo tanto tiene un comienzo de accin ms rpido cuando se administra por inyeccin. Los mayores niveles pico producen ms sedacin que los causados por la morfina. Es cada vez ms frecuente el uso de pequeas dosis epidurales de diamorfina para controlar el dolor intenso. La fenazocina es un frmaco muy potente que se usa en el dolor intenso. La dextromoramida posee una accin de breve duracin (2-4 ho ras) y puede administrarse por va oral o sublingual antes de realizar un procedimiento doloroso. El fentanilo (cap. 23) puede administrarse por va transdrmica en pacientes con dolor estabilizado crnico, en especial si los opioides orales causan nuseas o vmitos intratables. Los parches no son apro piados para tratar el dolor agudo. La metadona tiene una accin prolongada y es menos sedante que la morfina. Se la utiliza por va oral para el tratamiento de manteni miento de adictos a la herona o a la morfina, en quienes evita el "via je" de los frmacos intravenosos (vase tambin cap. 31). La petidina tiene un rpido comienzo de accin, pero la corta du racin de esta (3 horas) la hace inapropiada para el control del dolor prolongado. Se metaboliza en el hgado y en altas dosis puede acumu larse un metabolito txico (norpetidina) que provoca convulsiones. La petidina interacta seriamente con los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO, cap. 28) y produce delirio, hiperpirexia y convulsio nes o depresin respiratoria. La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores u. Tiene un comienzo de accin lento, pero es un analgsico eficaz cuando se administra por va sublingual. La duracin de su accin es mucho ms larga (6-8 horas) que la de la morfina, pero puede provocar vmitos prolongados. La depresin respiratoria es rara, pero, si se presenta, es difcil de revertir con naloxona debido a que la buprenorfina se disocia muy lentamente de los receptores.

Los analgsicos opioides dbiles se utilizan en el dolor "leve a moderado". Pueden producir dependencia y ser objeto de abuso. Sin embargo, son menos atractivos para los adictos porque no ofrecen un buen "viaje". La codena (metilmorfina) se absorbe bien por va oral, pero tiene una muy baja afinidad por los receptores de opioides. Cerca del 10% del frmaco es desmetilado en el hgado a morfina, la cual es respon sable de los efectos analgsicos de la codena. Los efectos colaterales (estreimiento, vmitos, sedacin) limitan la dosis posible a niveles que producen mucho menos analgesia que la morfina. La codena tam bin se emplea como agente antitusivo y antidiarreico. El dextropropoxifeno tiene aproximadamente la mitad de la po tencia de la codena, pero acciones similares en dosis equianalgsicas. A menudo se lo administra en combinaciones fijas con aspirina o pa racetamol (p. ej., coproxamol), pero hay pocas pruebas de que tales combinaciones sean ms eficaces que los AINE solos. Las combina ciones con paracetamol son peligrosas en casos de sobredosis porque el dextropropoxifeno produce depresin respiratoria, mientras que el paracetamol es hepatotxico.

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30. Frmacos utilizados en las nuseas yel vrtigo (antiemticos)

Agentes emticos circulantes p. ej., toxinas, opioides, apomorfina :.:.-:::

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Antagonistas de la dopamina Proclorperazina Metoclopramida Domperidona

JI
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Centro del vmito (receptores M, H) '.,' (
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Frmacos antimuscarnicos Hioscina x"Antihistamnicos Cinarizina

Antagonistas 5HT 3 Ondansetrn Gransetrn

" .,

Prometazina Ciclzina

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Las nuseas y los vmitos tienen muchas causas, entre ellas, fr macos (p. ej., agentes citotxicos, opioides, anestsicos, digoxina), la enfermedad vestibular, movimientos provocadores (p. ej., mareo), la migraa y el embarazo. Es mucho ms fcil prevenir el vmito que detenerlo una vez iniciado. Por lo tanto, en lo posible, los antiemti cos deben administrarse mucho antes de que se produzca el estmulo emtico. Los antiemticos no deben administrarse antes de tener un diagnstico claro, debido a que pueden postergar la identificacin de la causa subyacente. La emesis es coordinada por el centro del vmito en el bulbo ra qudeo (0) (parte superior de la figura). Una importante fuente de estimulacin del centro del vmito es la zona quimiorreceptora gat llo (ZQG, T) en el rea postrema. Como la ZQG no est protegida por la barrera hematoenceflica (forma parte del sistema circunventricu lar), puede ser estimulada por toxinas o frmacos circulantes (arriba). La ZQG posee abundantes receptores de dopamina (D 2 ) , lo que expli ca por qu los frmacos dopaminrgicos usados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson a menudo producen nuseas y vmitos. Por otra parte, los antagonistas de los receptores dopaminrgicos son antiemticos (izquierda, arriba) y se utilizan para reducir las nuseas y los vmitos asociados con la administracin de frmacos emetge nos (p. ej., muchos agentes antineoplsicos citotxicos).

La ZQG tambin posee receptores 5HT3 , y los antagonistas 5HT3 ej., ondansetrn, izquierda) son antiemticos eficaces. Como tie nen menos efectos indeseables, se estn utilizando cada vez ms para prevenir o reducir las nuseas y los vmitos asociados con la quimio terapia anticancerosa y la anestesia general. En algunos casos no se sabe con certeza cmo producen sus efectos antiemticos los antago nistas 5RT3 . Existe una alta concentracin de receptores 5RT3 en la ZQG, pero tambin puede ser importante una accin perifrica. Mu chos frmacos citotxicos (y la radiacin X) determinan la liberacin de 5RT por las clulas enterocromafines (O) del intestino, y esto acti va los receptores 5HT 3 en las fibras sensitivas vagales (<] (parte infe rior de la figura). La estimulacin de las fibras sensitivas del estmago por sustancias irritantes (p. ej., ipecacuana, toxinas bacterianas) pro duce nuseas y vmitos "reflejos". Los antagonistas de la dopamina y los antagonistas 5HT3 resultan ineficaces para reducir las nuseas y los vmitos provocados por la cinetosis. Los frmacos antimuscarnicos o los antihistamnicos (derecha), que actan directamente sobre el centro del vmito, pueden ser eficaces, aunque son frecuentes los efectos colaterales. El vrtigo y los vmitos asociados con la enfermedad vestibular se tratan con antihistamnicos (p. ej., prometazina, cinarizina), fenotiazinas o be tahistina.
(p.

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El centro del vmito se encuentra en la formacin reticular lateral del bulbo raqudeo a nivel de los ncleos olivares. Recibe aferencias de: 1. La corteza limbica. Se presume que estas aferencias son res ponsables de las nuseas asociadas con los olores y las imgenes des agradables. Las aferencias corticales tambin participan en el reflejo de vmito condicionado que puede presentarse cuando los pacientes ven o huelen los frmacos citotxicos que estn por recibir. 2. La ZQG. 3. El ncleo del tracto solitario. Estas aferencias completan el arco del reflejo nauseoso (es decir. el reflejo producido al introducir los dedos en la boca). 4. La mdula espinal (fibras espinorreticulares). Intervienen en las nuseas que acompaan a las lesiones fsicas. 5. El sistema vestibular. Estas aferencias participan en las nuseas y los vmitos asociados con la enfermedad vestibular y la cinetosis. No se conocen plenamente los transmisores involucrados en las vas que se relacionan con la emesis. Sin embargo. la ZQG es rica en receptores dopaminrgicos D 2 y en receptores 5HT 3' Las sinapsis co linrgicas e histaminrgicas participan en la transmisin desde el apa rato vestibular hasta el centro del vmito. El centro del vmito emite proyecciones hacia el nervio vago y las motoneuronas espinales que inervan los msculos abdominales. Es responsable de coordinar los complejos sucesos que subyacen a la eme siso La peristalsis invertida transfiere los contenidos del intestino su perior al estmago. La glotis se cierra, se contiene la respiracin, el esfago y sus esfnteres se relajan y, finalmente, los msculos abdomi nales se contraen y expulsan el contenido del estmago.

La cinetosis es muy comn y abarca los mareos provocados por viajes en barco, avin o automvil. Se caracteriza por palidez, sudor fro, nuseas y vmitos. Los sntomas y signos se manifiestan de modo relativamente gradual, aunque a la larga culminan en vmitos o arca das, despus de lo cual suele haber una atenuacin temporaria del ma lestar. La exposicin continua al movimiento provocador (p. ej., de un barco) lleva a una adaptacin protectora cada vez mayor, y al cabo de cuatro das los sntomas desaparecen en la mayora de las personas. Se cree que la cinetosis es una respuesta a informacin sensorial contra dictoria (falta de concordancia entre las seales provenientes de los ojos y las del sistema vestibular). Poco se sabe sobre los mecanismos neurolgicos implicados en la cinetosis, pero esta no se presenta des pus de la laberintectoma o la ablacin del cerebelo vestibular. Los procedimientos que reducen el conflicto entre la informacin visual/vestibular pueden resultar de ayuda. Por ejemplo, evitar los mo vimientos de la cabeza; si una persona se halla en la cubierta de un barco, debe fijar la vista en el horizonte, pero si se encuentra dentro de una cabina es mejor cerrar los ojos. La hioscina es uno de los agentes ms eficaces para reducir la incidencia de la cinetosis. Es un antago nista de los receptores muscarnicos y con frecuencia produce somno lencia, boca seca y visin borrosa. La cinarizina es un antihistamni co. Tiene una eficacia similar a la de la hioscina, pero produce menos efectos colaterales. Debe administrarse dos horas antes de exponerse a la estimulacin provocadora.

Los frmacos citotxicos varan en su potencial emtico, pero al gunos, como el cisplatino, producen vmitos intensos en la mayora de los pacientes. La accin emtica de estos frmacos parece involu crar la ZQG, y los antagonistas dopaminrgicos con frecuencia resul tan antiemticos eficaces. La proclorperazina es una fenotiazina que ha sido ampliamente utilizada como tal. Es menos sedante que la clor promazina, pero puede producir reacciones distnicas acentuadas (co mo todos los neurolpticos tpicos, cap. 27). La metoclopramida es un antagonista D2> pero tambin ejerce una accin procintica sobre el intestino y aumenta la absorcin de muchos frmacos (cap. 13). Esto puede representar una ventaja. por ejemplo, en la migraa, ya que se incrementa la absorcin de los analgsicos. Los efectos adversos son por lo general leves, pero pueden aparecer reacciones distnicas inten sas (ms comunes en los jvenes y las mujeres). La domperidona es similar a la metoclopramida, pero no atraviesa la barrera hematoence flica y rara vez produce sedacin o efectos extrapiramidales. Los an tagonistas 5HT 3 , como por ejemplo el ondansetrn, carecen de los efectos adversos de los antagonistas de la dopamina, pero pueden pro ducir estreimiento o cefalea. Se ha demostrado en ensayos clnicos que los vmitos intensos provocados por frmacos citotxicos de alto poder emtico se controlan mejor con combinaciones de antiemticos por va intravenosa, por ejemplo, metoclopramida y dexametasona. La combinacin de ondansetrn y dexametasona evita la emesis pro ducida por el cisplatino en la mayora de los pacientes. Se desconoce por qu la dexametasona acta como antiemtico.

El laberinto genera informacin aferente constante hacia el tronco cerebral. Cualquier proceso patolgico que altere el equilibrio de este tono puede producir mareo (de cualquier grado desde la sensacin de liviandad de la cabeza hasta la imposibilidad de caminar o permanecer de pie). El sntoma principal es el vrtigo, que es una falsa sensacin de movimiento rotatorio, asociada con hiperactividad simptica, nu seas y vmitos.

La laberintitis aguda con frecuencia se presenta de manera abrupta bajo la forma de vrtigo acompaado de nuseas y vmitos. A menu do se la considera un sndrome viral o posviral. La enfermedad de Meniere es consecuencia de un aumento de la presin en el laberinto membranoso. El paciente sufre varios ataques de vrtigo intenso aso ciado con nuseas, vmitos, sordera y tinnitus, seguidos de largos pe rodos de remisin. Entre los ataques, la sordera y el tinnitus persisten y empeoran en forma gradual. Los antiemticos que se utilizan en la enfermedad del laberinto incluyen antihistamnicos (cinarizina, ci clizina) y fenotiazinas (prornetazna, proclorperazina). La beta histina es un frmaco que se emplea especficamente en la enferme dad de Meniere debido a que se supone que reduce la presin endo linftica.

Los antiemticos solo deberan utilizarse para los vmitos intrata bles dado que pueden entraar posible riesgo para el feto (aunque no se lo ha definido con precisin). Algunos datos limitados sugieren que la prometazina es inocua.

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31. Abuso de frmacos ydependencia de drogas

I~-- Depresores
I

generales Alcohol Barbitricos Hidratode cloral Clometiazol C

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I

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Terminacin

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Agotan el transmisor liberable

Estimulantes

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Canales de Ca2+ t
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nerviosa

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Cocana Anfetamina Dexanfetamina Metilendioximet anfetamina ("xtasis") Alucingenos " LSD Psilocina Mescalina Dimetiltriptamina (DMT) Otras drogas

Herona (diamorfina) Morfina Petidina Otros

Aumento de agonista inverso endgeno?

.. ..... -, v-, Regulac ion en meno s de los receptores 5HT2

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Aumento de actividad de la adenilato-ciclasa

Segundo mensajero

Nicotina Cannabis

La relacin entre la sociedad y las sustancias que actan sobre la mente denota una coexistencia problemtica y cambiante. Por ejem plo, en la actualidad existe gran preocupacin popular por el uso ilci to de los opioides, pero en el siglo XIX el ludano, una solucin alco hlica de opio, era una medicacin domstica de uso comn y de fcil acceso. La sociedad solo acepta hoy da el alcohol y la nicotina (el tabaco) como drogas psicoactivas legales, aunque su abuso es respon sable de una considerable morbilidad y mortalidad. El tabaquismo es, con mucho, la drogodependencia ms comn en el Reino Unido y produce 120.000 muertes por ao en Gran Bretaa; es la principal causa de muerte prematura evitable. La expresin abuso de drogas se aplica a cualquier consumo de drogas que dae o amenace con daar la salud fsica o mental de un individuo o de otros individuos, o que sea ilegal. Por tanto, el abuso de drogas incluye el alcohol y la nicotina y la sobreprescripcin delet rea de frmacos (p. ej., benzodiazepinas, estimulantes), as como el ms obvio consumo de drogas ilcitas. Drogodependencia es un trmino que se emplea cuando una per sona tiene compulsin por consumir una droga para experimentar sus efectos psquicos y a veces para evitar el malestar de los sntomas de abstinencia. La probabilidad de que el abuso de drogas conduzca a dependencia depende de varios factores, tales como el tipo de droga, la va de ad ministracin, el esquema de consumo de la droga y el individuo. Los sistemas de administracin rpida (inyeccin intravenosa, inhalacin de cocana o herona) aumentan el potencial de dependencia. Las in yecciones intravenosas encierran peligros concomitantes de infeccin (sida, hepatitis, septicemia, etc.). La drogodependencia a menudo se asocia con tolerancia, un fen meno que puede aparecer con la administracin crnica de una droga. Se caracteriza por la necesidad de aumentar progresivamente la dosis para producir el efecto original. La tolerancia puede deberse en parte a un mayor metabolismo de la droga (tolerancia farmacocintica), pero se genera principalmente por cambios neuroadaptativos del cerebro.

:\0 existe una clara comprensin de los mecanismos que subyacen a la dependencia y la tolerancia a las drogas. En general, la adminis tracin crnica induce cambios adaptativos homeostticos en el cere bro que operan oponindose a la accin de la droga. La abstinencia produce un rebote de la excitabilidad central. Por consiguiente, la sus pensin de los depresores (p. ej., alcohol, barbitricos) puede derivar en convulsiones, mientras que la suspensin de drogas excitantes (p. ej.. anfetaminas) puede provocar depresin. Se han descrito muchos cambios neuroadaptativos en el cerebro despus de la administracin crnica de una droga. Comprenden au mento de los canales de Ca 2+ (arriba, izquierda), deplecin del trans misor (arriba, derecha), regulacin en menos de los receptores (al me dio. derecha), cambios de los segundos mensajeros (abajo, izquierda) y sntesis de un agonista inverso (al medio, izquierda). Se desconocen los circuitos cerebrales que estn involucrados en la dependencia a las drogas. Sin embargo, pruebas experimentales reali zadas en animales demuestran que un circuito importante es la va dopaminrgica desde el rea tegmental ventral que se proyecta al n cleo accumbens y a la corteza prefrontal. Con el uso de tcnicas de microdilisis, que permiten medir la liberacin de transmisores en reas del cerebro definidas, se ha demostrado que muchas drogas que gene ran dependencia (p. ej., estimulantes, opioides, nicotina, alcohol) au mentan la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens o en la corteza frontal. Algunas (p. ej., anfetamina, cocana) actan sobre las terminaciones nerviosas, mientras que los opioides incrementan la li beracin de dopamina al inhibir aferencias gabargicas sobre las neu ronas dopaminrgicas. Los animales se autoadministran cocana y opioides en el ncleo accumbens, y el "placer" que esto les causa re fuerza la autoadministracin. Un sistema de recompensa similar po dra estar involucrado en la dependencia a las drogas en los seres hu manos. Existen algunos indicios, a partir de experimentos con tomo grafa de emisin de positrones (PET), de que el abuso de drogas po dra estar asociado con una disminucin de los receptores dopaminr gicos D 2 en el cerebro.

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Las drogas del tipo de la anfetamina administradas por va oral reducen el apetito, proporcionan una sensacin de mayor energa y bienestar y mejoran el rendimiento fsico. Tambin tienen efectos sim paticomimticos perifricos (p. ej., hipertensin, taquicardia) y gene ran insomnio. Estas drogas producen liberacin de dopamina y nor epinefrina de las terminaciones nerviosas, aunque sus efectos sobre el comportamiento son causados principalmente por la liberacin de do pamina. La cocana bloquea la recaptacin de dopamina por las termi naciones nerviosas y tiene efectos muy similares a los de la anfetami na. El clorhidrato de cocana habitualmente se "aspira" por la nariz, pero la base libre ("crack"), que es ms voltil, se puede fumar, por lo cual se absorbe con mayor rapidez a travs de los pulmones y produce una repentina y breve sensacin de euforia ("pico orgsmico"). Un pico orgsmico similar se logra con anfetaminas administradas por va intravenosa, y los adictos no pueden diferenciarlas. Los estimulantes son muy adictivos y psicotxicos. La administracin reiterada puede producir un estado que semeja un ataque agudo de esquizofrenia. La metilendioximetanfetamina (MDMA, "xtasis") tiene propie dades mixtas estimulantes y alucingenas; esta ltima accin quiz se deba a la liberacin de 5-hidroxitriptamina (5HT). La MDMA es de abuso generalizado como droga "recreativa", pero en ocasiones pro dujo hipertermia aguda letal. Existen indicios crecientes de que el uso a largo plazo de MDMA destruye las terminaciones nerviosas 5HT y aumenta el riesgo de trastornos psiquitricos.

nes del LSD, el cual inhibe la descarga de las neuronas que contienen 5HT en los ncleos del rafe, probablemente al estimular los autorre ceptores inhibitorios 5HT 2 en esas clulas. El LSD y sus derivados generan tolerancia, que se asocia con regulacin en menos de los re ceptores 5HT 2. Empero, no se presenta sndrome de abstinencia. Cannabis (marihuana, hachs). El principal componente activo del cannabis es el i/-tetrahidrocannabinol (THC). El cannabis tiene tanto acciones alucingenas como depresoras. Produce sensacin de euforia, relajacin y bienestar. No es peligrosamente adictivo, pero pueden desarrollarse por lo menos grados leves de dependencia. El cannabis puede producir agudos efectos psicotxicos que en algunos aspectos se parecen a los de un "mal viaje" del LSD.

La diamorfina (herona) y otros opioides tienen un alto potencial de abuso y dependencia debido a la intensa sensacin de euforia que producen cuando se los inyecta por va intravenosa. La tolerancia se desarrolla con rapidez en los adictos y la abrupta suspensin de los opioides provoca un ansia urgente por consumir la droga, junto con un sndrome de abstinencia que se caracteriza por bostezos, sudacin, piel de gallina, temblor, irritabilidad, anorexia, nuseas y vmitos. La sustitucin por drogas de mayor duracin de accin por va oral (me tadona o buprenorfina) reduce los perjuicios de la adiccin a la he rona (p. ej., infeccin, criminalidad) y puede servir como etapa de desintoxicacin mediante una gradual disminucin de la dosis. El m todo de desintoxicacin no sustitutivo usual consiste en la administra cin de lofexidina, un agonista a2 de accin central que puede supri mir algunos componentes del sndrome de abstinencia, en especial las nuseas, los vmitos y la diarrea. La naltrexona, un antagonista de los opioides activo por va oral, impide la accin eufrica de estos y es suministrada diariamente a ex adictos con el objeto de prevenir las reincidencias. Se desconocen los mecanismos que subyacen a la dependencia y la tolerancia a los opioides. La administracin crnica no afecta los re ceptores de opioides, pero pueden ser importantes los cambios en los segundos mensajeros; por ejemplo, en el locus coeruleus, la activa cin de los receptores u inhibe la actividad de la adenilato-ciclasa, pero con la administracin crnica de los opioides la actividad de la enzima aumenta. La suspensin de los opioides inhibitorios produce entonces una excesiva generacin de adenosinmonofosfato cclico (cAMP) que quiz contribuya al rebote (aumento) de la excitabilidad neuronal.
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Las benzodiazepinas son frmacos de ms fcil acceso, y el tema zepam es una sustancia de abuso popular, sobre todo en los adictos a los opiceos, que lo usan para sobrellevar la abstinencia. El alcohol tiene efectos similares a los de los anestsicos genera les. Inhibe la entrada presinptica de Ca2+ (y por lo tanto la liberacin del transmisor) y potencia la inhibicin mediada por el GABA. Se desarrolla una considerable tolerancia al alcohol, pero no existe cono cimiento cabal de los mecanismos implicados. Los canales de Ca2+ presinpticos pueden aumentar su nmero, de modo que cuando se suspende la ingesta de alcohol la liberacin del transmisor es anormal mente alta y esto puede contribuir al sndrome de abstinencia. El hbito crnico de beber en exceso genera dependencia fsica. En el Reino Unido se internan aproximadamente 14.800 pacientes por ao en hospitales psiquitricos a causa de la dependencia y la psicosis alcohlica; tambin son comunes el dao cerebral y la enfermedad heptica que culmina en cirrosis. Los sndromes de abstinencia fsica en los seres humanos van des de "resaca" hasta accesos epilpticos y episodios de delirium tre mens, en los cuales el sujeto est agitado y confundido y puede tener graves alucinaciones. En la abstinencia alcohlica puede ser necesario administrar diazepam o, rara vez, clometiazol, para prevenir las con vulsiones. La clonidina puede resultar til, pero no protege contra los accesos. El mantenimiento de la abstinencia puede verse reforzado con la administracin diaria de acamprosato (mecanismo desconoci do) o disulfiram, frmaco que torna muy displacentero el consumo de alcohol porque provoca la acumulacin de acetaldehdo.

La dietilamida del cido lisrgico (LSD) y los frmacos emparen tados inducen estados lmite de percepcin alterada, experiencias sen soriales vvidas e inusuales y sensaciones de xtasis. En ocasiones, el LSD produce efectos no deseados, como angustia, delirios aterradores y alucinaciones. Por lo general, el "mal viaje" se desvanece, pero a veces retorna ms tarde (recurrencia espontnea o flashback). Los sistemas serotoninrgicos pueden ser importantes en las accio

El tabaco (la nicotina) es una droga muy adictiva, responsable de ms daos a la salud en el Reino Unido que todas las dems drogas combinadas (incluido el alcohol). La nicotina aumenta el estado de alerta, disminuye la irritabilidad y reduce el tono del msculo esquel tico (debido a que estimula las clulas de Renshaw). Tambin se desa rrolla tolerancia a ciertos efectos de la nicotina, en especial, a las nu seas y vmitos que se observan en sujetos no tolerantes. La toxicidad del tabaco se debe a las numerosas sustancias qumicas que se en cuentran en el humo, algunas de las cuales son conocidos carcinge nos. Serias enfermedades asociadas con el tabaquismo crnico son el cncer de pulmn, la cardiopata coronaria y la enfermedad vascular perifrica. Fumar durante el embarazo reduce de manera significativa el peso del recin nacido y aumenta la mortalidad perinatal. La suspensin del tabaco produce un sndrome (que persiste por dos a tres semanas) consistente en "deseo incontenible" de fumar, irri tabilidad, hambre y, a menudo, aumento de peso. Estos sntomas pue den reducirse mediante asesoramiento asociado con terapia de reem plazo de la nicotina (TRN) (p. ej., goma de mascar, aerosoles nasales y parches drmicos) o con bupropin (anfebutamona), frmaco origi nalmente desarrollado como antidepresivo. Al cabo de un ao, el 20 a 30% de los pacientes que recibieron TRN o bupropin no fuman, con tra solo el 10% de los testigos que recibieron un placebo.

69

32. Antiin'flamatorios no esteroideos (AINE)

AINE
DERIVADOS DEL CIDO SALICLICO .__ .; ......,

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Lipocortina t

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Esteroides (cap. 33)

Fosfolipasa Lipooxigenasa cido araquidnco ----..., cidos grasos _ _-i leucotrienos hidroxilados e (lTD4 Y l TC4 =SRS-A) hidroperoxidados

Aspirina
DERIVADOS DEL CIDO PROPINICO

Ibuprofeno Naproxeno
OTROS

Diclofenac Indometacina Nabumetona Fenilbutazona

INHIBIDORES SELEC TIVOS DE LA COX-2

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. Endoperxdos

Etoricoxib Celecoxib Valdecoxib

SOLO ANALGSICOS

.... sintasa Prostaglandinas PGE2 PGD2

Hiperalgesia

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Tromboxano

Prostaolclna (PGI2)
cAMP plaque/ario Desagregacint Vasodila/aci6n

Paracetamol

IP3 plaque/ario t Agregacin t Vasocons/riccin

Estos frmacos tienen accin analgsica, antipirtica y, en dosis ms elevadas, antiinflamatoria. Se utilizan en forma amplia, y en el Reino Unido casi una cuarta parte de los pacientes que consultan a su mdico general sufre de algn tipo de molestia "reumtica". A estos pacientes con frecuencia se les prescriben AlNE, y otros millones de comprimidos de aspirina, paracetamol e ibuprofeno se compran sin prescripcin mdica para la automedicacin de dolores de cabeza, de muelas, diversos trastornos musculoesquelticos, etc. No son eficaces para el tratamiento del dolor visceral (p. ej., infarto de miocardio, c lico renal, abdomen agudo), que requiere analgsicos opioides. Sin embargo, los AINE son efectivos para ciertos tipos de dolor intenso (p. ej., el cncer seo). La aspirina tiene una importante actividad an tiplaquetaria (cap. 19). Los AlNE constituyen un grupo de sustancias de estructura qumi ca variada (izquierda), pero todos tienen la facultad de inhibir la ci clooxigenasa (COX, c:::4, y la inhibicin resultante de la sntesis de prostaglandinas es en gran medida responsable de sus efectos terapu ticos. Desgraciadamente, la inhibicin de la sntesis de prostaglandi nas en la mucosa gstrica con frecuencia produce trastornos gastro intestinales (dispepsia, nuseas y gastritis). Efectos adversos ms se rios son la hemorragia y la perforacin gastrointestinales. La COX est presente en el tejido como una isoforma constitutiva (COX-l), pero en los sitios de inflamacin las citocinas estimulan la induccin de una segunda isoforma (COX-2). La inhibicin de la COX-2 es pro bablemente responsable de las acciones antiinflamatorias de los AlNE, en tanto que la inhibicin de la COX-l sera responsable de su toxici dad gastrointestinal. La mayora de los AlNE de uso actual son de algn modo selectivos para la COX-l, pero no hace mucho se lanza ron al mercado inhibidores selectivos de la COX-2. El celecoxib, el etoricoxib y el valdecoxib son inhibidores selectivos de la COX-2 que poseen eficacia similar a la de los inhibidores no selectivos de la COX, pero la incidencia de perforacin, obstruccin y sangrado gs tricos se reduce por lo menos a la mitad. No obstante, estos nuevos frmacos no proveen cardioproteccin y se asocian con aumento de la

incidencia de infarto de miocardio. Uno de ellos, el rofecoxib, fue retirado del mercado hace poco. La aspirina (cido acetilsaliclico) es el AlNE que se ha mantenido vigente por ms tiempo y es un eficaz analgsico, con una duracin de accin de aproximadamente 4 horas. Se absorbe bien por va oral. Como es un cido dbil (pKa = 3,5), el pH cido del estmago mantie ne una fraccin importante de la aspirina en forma no ionizada y por ende promueve su absorcin en el estmago, aunque una buena canti dad se absorbe en la amplia superficie del tramo superior del intestino delgado. La aspirina absorbida es hidrolizada por esterasas en la san gre y los tejidos a salicilato (que es activo) y cido actico. La mayor parte del salicilato se convierte en el hgado en conjugados hidrosolu bles que se excretan rpidamente por el rin. La alcalinizacin de la orina ioniza el salicilato y, como esto reduce su reabsorcin tubular, aumenta la excrecin. La aspirina se us ampliamente para el tratamiento de las enferme dades articulares inflamatorias, pero hasta el 50% de los pacientes no toleran los efectos adversos (nuseas, vmitos, dolor epigstrico, tin nitus) provocados por las altas dosis de aspirina soluble necesarias para lograr un efecto antiinflamatorio. Por esta razn, por lo general se prefieren nuevos AlNE para tratar los sntomas de la enfermedad articular inflamatoria (dolor, rigidez y tumefaccin). Todos los AINE parecen tener similar eficacia. Empero, hay una considerable varia cin de la respuesta de un paciente a otro, por lo que es imposible saber qu frmaco resultar eficaz en un individuo en particular, aun que el 60% de los pacientes responder a cualquier agente. Como los derivados del cido propinico (p. ej., ibuprofeno, naproxeno) se asocian con menos efectos adversos serios, a menudo se ensaya pri mero con ellos. El paracetamol no posee una accin antiinflamatoria significativa, pero halla amplio uso como analgsico leve cuando el dolor no tiene un componente inflamatorio. Se absorbe bien por va oral y no produ ce irritacin gstrica. Presenta la desventaja de que, en casos de sobre dosis, puede desarrollar hepatotoxicidad seria (caps. 4 y 44).

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Accin analgsica. La accin analgsica de los AINE se ejerce tanto a nivel central como perifrico, aunque predominan las acciones perifricas. Su accin analgsica suele asociarse con su accin anti inflamatoria y es resultado de la inhibicin de la sntesis de prosta glandinas en los tejidos inflamados. Las prostaglandinas producen poco dolor por s mismas, pero potencian el dolor originado por otros mediadores de la inflamacin (p. ej., histamina, bradicinina). Accin antiinflamatoria. El papel de las prostaglandinas en la in flamacin estriba en producir vasodilatacin y aumentar la permeabi lidad vascular. Sin embargo, la inhibicin de la sntesis de prostaglan dinas por los AlNE atena la inflamacin en vez de abolirla, pues estos frmacos no inhiben otros mediadores de la inflamacin. No obstante, las acciones antiinflamatorias relativamente modestas de los AINE proporcionan a la mayora de los pacientes que sufren de artritis reumatoidea cierto alivio del dolor, la rigidez y la tumefaccin, aun que no alteran el curso de la enfermedad. Accin antipirtica. Los AlNE no reducen la temperatura corpo ral normal ni las elevadas temperaturas del golpe de calor, que se de ben a disfuncin hipotalmica. Durante el estado febril se libera un pirgeno endgeno (la interleucina 1) de los leucocitos, que acta di rectamente sobre el centro termorregulador del hipotlamo para elevar la temperatura corporal. El efecto se asocia con un aumento de las prostaglandinas cerebrales (que son pirgenas). La aspirina previene los efectos de aumento de la temperatura que produce la interleucina 1 al impedir que se eleven los niveles de prostaglandinas en el cerebro. Mecanismo de accin sobre la ciclooxigenasa. La COX-l y la COX-2 poseen un largo canal, que es ms ancho en la enzima COX-2. Los AINE no selectivos ingresan en los canales de ambas enzimas y, salvo la aspirina, los bloquean al unirse mediante puentes de hidr geno a una arginina situada a mitad de camino. Esto inhibe de modo reversible las enzimas al impedir el acceso del cido araquidnico. La aspirina presenta la caracterstica singular de que acetila las enzimas (en la serina 530) y ejerce as una accin irreversible. Los inhibidores selectivos de la COX-2 suelen ser molculas ms voluminosas que pueden ingresar en el canal de la COX-2 y bloquearlo, pero no en el canal ms estrecho de la COX-l. El paracetamol acta al menos en parte reduciendo el tono de perxido citoplasmtico; el perxido es necesario para activar la hemoenzima a la forma ferrilo. En reas de inflamacin aguda, el paracetamol no es muy eficaz porque los neu trfilos y los monocitos producen altos niveles de H20 2 y lipoperxi dos, que superan las acciones del frmaco. Sin embargo, el paraceta mol es un analgsico eficaz en aquellas afecciones en que la infiltra cin leucocitaria es escasa o nula. Efectos adversos. Los efectos adversos de los AINE son comunes, en parte debido a que los frmacos pueden administrarse en altas dosis durante mucho tiempo y en parte debido a que son de uso general en ancianos, ms susceptibles a sus efectos colaterales. Tracto gastrointestinal. En el estmago, la COX-l produce prosta glandinas (PGE 2 y PGI 2 ) que estimulan la secrecin de moco y bicar bonato y causan vasodilatacin, acciones que protegen la mucosa gs trica (cap. 12). Los AINE no selectivos inhiben la COX-l y, como reducen los efectos citoprotectores de las prostaglandinas, provocan con frecuencia serios efectos colaterales en el tracto gastrointestinal superior, como sangrado y ulceracin. Los AINE ms recientes con selectividad por la COX-2, como el celecoxib, se asocian con mucho menor incidencia de toxicidad gastrointestinal. No obstante, los inhi bidores de la COX-2 pueden vincularse con una mayor incidencia de infarto de miocardio y ataque cerebral que los frmacos no selectivos, prsuntamente porque no inhiben la agregacin de las plaquetas (que contienen COX-l). Por este motivo, no deberan usarse inhibidores de la COX-2 en pacientes con enfermedad cardiovascular. El misopros

tol es un derivado de la PGE eficaz para prevenir la toxicidad gastro intestinal de los AlNE. Su principal indicacin es en pacientes con antecedente de lcera pptica cuya necesidad de AlNE es tal que no pueden suspenderlos. Nefrotoxicidad. Las prostaglandinas PGE 2 y PGI 2 son potentes vasodilatadores sintetizados en la mdula y los glomrulos del rin, respectivamente, y participan en el control del flujo sanguneo renal y la excrecin de sal yagua. La inhibicin de la sntesis renal de prostaglandinas puede producir retencin de sodio, cada del flujo san guneo renal e insuficiencia renal, especialmente en pacientes con afec ciones asociadas con la liberacin de catecolaminas vasoconstrictoras y de angiotensina II (p. ej., insuficiencia cardaca congestiva, cirro sis). Adems, los AlNE pueden producir nefritis intersticial e hiperca liemia. El abuso prolongado de analgsicos durante un perodo de aos se asocia con necrosis papilar e insuficiencia renal crnica. Otros efectos adversos incluyen broncospasmo, sobre todo en as mticos, erupciones cutneas y otras alergias.

Los cidos propinicos, como el ibuprofeno, el fenbufeno y el naproxeno, son considerados ampliamente como frmacos de prime ra eleccin para el tratamiento de la enfermedad articular inflamatoria, ya que presentan la menor incidencia de efectos colaterales. Sin em bargo, los inhibidores selectivos de la COX-2 celecoxib, etoricoxib y valdecoxib presentan la incidencia ms baja de toxicidad gastrointes tinal y, hasta hace muy poco, muchos crean que eran los frmacos preferidos en la artropata int1amatoria. La indometacina es uno de los agentes ms eficaces, aunque tiene una incidencia ms elevada de efectos adversos. como ulceracin, san grado gstrico, dolor de cabeza y vrtigo. Tambin puede producir discrasias sanguneas. El piroxicam tiene una prolongada vida media y solo requiere una nica dosis diaria. Puede asociarse con una incidencia particularmen te elevada de hemorragia gastrointestinal en los ancianos. La azapropazona no provoca supresin de la mdula sea, pero es el AINE asociado con la mayor incidencia de efectos adversos. Se limita al tratamiento de pacientes en quienes han fracasado otros fr macos.

La gota se caracteriza por el depsito de cristales de urato de sodio en las articulaciones, lo que produce artritis dolorosa. Los ataques agudos se tratan con indometacina, naproxeno u otros AlNE, pero no con aspirina, porque en dosis bajas eleva los niveles plasmticos de urato al inhibir la secrecin de cido rico en los tbulos renales. La colchicina es eficaz en la gota. Se une a la tubulina en los leucoci tos e impide su polimerizacin en microtbulos. Esto inhibe la activi dad fagocitaria y la migracin de los leucocitos a las reas de depsito de cido rico y, por lo tanto, reduce las respuestas int1amatorias. Sin embargo, la colchicina provoca nuseas, vmitos, diarrea y dolor ab dominal.

Tratamiento profilctico de la gota El alopurinol reduce los niveles plasmticos de urato al inhibir la xantinooxidasa, enzima responsable de convertir la xantina en cido rico. Es til en pacientes con ataques recurrentes de gota. Los frmacos uricosricos, como la sulfinpirazona y el probene cid, inhiben la reabsorcin tubular renal de cido rico y aumentan su excrecin. Debe beberse mucha agua para evitar la cristalizacin del urato en la orina. Estos frmacos son menos eficaces y ms txicos que el alopurinol. Por lo general se utilizan en pacientes que no pue den tolerar el alopurinol.

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33. Corticosteroides

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Glucocorticoides
HORMONAS

Hipotlamo

Mineralocorticoides Aldosterona Fludrocortisona

Hidrocortisona (cortisol) (cortisona)

SINTTICOS

Corticotrofina (ACTH)

Prednisolona "'j in vivo

Prednsona v->'
Metilprednisolona
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Corteza
suprarrenal

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Hormonas exqenas o farmacos

Betametasona
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Corticosteroides (hidrocortisona, aldosterona)

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La corteza suprarrenal libera varias hormonas esteroideas a la cir cu

acin. Por sus acciones se dividen en dos clases: 1. Mineralocorticoides, principalmente la aldosterona en los se res humanos, que retienen sales y son sintetizados en las clulas de la zona glomerular. 2. Glucocorticodes, principalmente el cortisol (hidrocortisona) en los seres humanos, que afectan el metabolismo de los hidratos de carbono y de las protenas, aunque tambin tienen una significativa actividad mineralocorticoidea. Se sintetizan en las clulas de la zona fasciculada y la zona reticular. La liberacin de cortisol es controlada por un mecanismo de retro accin negativa en el que participan el hipotlamo y la hipfisis ante rior (parte superior de la figura, Los bajos niveles plasmticos de cortisol producen liberacin de corticotrofina (hormona adrenocor ticotrfica, ACTH), que estimula la sntesis y la liberacin de cortisol al activar la adenilato-ciclasa. El adenosinmonofosfato cclico (cAMP) activa a continuacin la protena-cinasa A, que fosforila y aumenta la actividad de la colesterilster-hidrolasa, el paso limitante de la veloci dad de sntesis de esteroides. La liberacin de aldosterona es afectada por la ACTH, aunque son ms importantes otros factores (p. ej., el sistema renina-angiotensina, el potasio plasmtico). Los esteroides son ejemplos de hormonas activas sobre los genes Se difunden dentro de las clulas (parte inferior de la figura, @), don de se unen a los receptores citoplasmticos de glucocorticoides (~). En ausencia de cortisol, el receptor es inactivado por una protena de

estrs trmico hsp901). El cortisol promueve el "desenganche" de la hsp90. y el receptor activado (Cill}) ingresa en el ncleo, donde esti mula (o inhibe) la sntesis de protenas, las que entonces producen las acciones caractersticas de la hormona (centro, abajo). Las hormonas estero ideas (hidrocortisona o cortisona) se admi nistran junto con un mineralocorticoide sinttico, por lo general fludrocortisona (arriba, derecha), corno terapia de reposicin en pa cientes con insuficiencia suprarrenal (p. ej., en la enfermedad de Addi son). Para la mayora de los usos teraputicos, los glucocorticoides sintticos (arriba, centro) han reemplazado a las hormonas naturales, principalmente debido a que tienen poca o nula actividad de retencin salina. Los glucocorticoides (con frecuencia la prednisolona) se utilizan para suprimir la inflamacin, la alergia y las respuestas inmunitarias. La terapia antiinflamatoria se emplea en muchas dolencias (p. ej., ar tritis reumatoidea, colitis ulcerosa, asma bronquial, afecciones infla matorias intensas de los ojos y de la piel). La supresin del sistema inmunitario es valiosa para prevenir el rechazo despus de un tras plante de tejidos. Los corticosteroides tambin se utilizan para supri mir la linfopoyesis en pacientes que padecen ciertas leucemias y lin famas. Los esteroides pueden producir una notable mejora en ciertas en fermedades, pero las altas dosis y el uso prolongado pueden provocar efectos adversos graves (derecha, _,_.J). Estos por lo general se pue den predecir a la luz de las acciones conocidas de los frmacos.

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La hormona liberadora de corticotrofina (CRH) es un polipp tido de 41 aminocidos cuya accin es reforzada por la arginina-vaso presina (ADH). Se produce en el hipotlamo y llega a la adenohipfi sis por el sistema portal hipotalamohipofisario, donde estimula la libe racin de corticotrofina. La corticotrofina (ACTH) es procesada a partir de un precursor de alto peso molecular, la proopiomelanocortina (POMC), que se encuen tra en las clulas cortictrofas de la adenohipfisis; su accin princi pal es estimular la sntesis y la liberacin de cortisol (hidrocortisona). La POMC tambin contiene las secuencias de la f3-lipotropina (~- LPH) Yde la f3-endorfina, que son liberadas al torrente sanguneo en forma conjunta. Se cree que la corticotrofina tambin sensibiliza la zona glo merular a otros estmulos, que producen liberacin de aldosterona (es decir, Na" plasmtico bajo, K+ plasmtico alto, angiotensina II).

Mecanismos de accin. El cortisol (y los glucocorticoides sintti cos) se difunde dentro de las clulas blanco y se une al receptor cito plasmtico de glucocorticoides que pertenece a la superfamilia de los receptores de esteroides, hormonas tiroideas (cap. 35) y retinoides. El complejo glucocorticoide-receptor activado ingresa en el ncleo y se fija a elementos de respuesta a los esteroides en las molculas de DNA blanco. Esto induce la sntesis de mRNA especfico o bien reprime los genes al inhibir factores de transcripcin, por ejemplo, NFKB. Para la mayora de los usos clnicos se utilizan los glucocorticoides sintticos dado que tienen mayor afinidad por el receptor, no se inactivan con tanta rapidez y presentan poca o nula propiedad de retencin salina. La hidrocortisona se utiliza: 1) por va oral para el tratamiento de reposicin; 2) por va intravenosa en el shock y en el estado de mal asmtico, y 3) como tpico (p. ej., en ungentos para el eccema, en enemas para la colitis ulcerosa). La prednisolona es el frmaco ms difundido que se administra por va oral en enfermedades inflamatorias y alrgicas. La betametasona y la dexametasona son muy potentes y no retie nen sal. Esto las vuelve especialmente tiles para terapias con altas dosis en situaciones en que la retencin de agua constituira una des ventaja, como por ejemplo en el edema cerebral. El dipropionato de beclometasona y la budesonida no atraviesan fcilmente las membranas y son ms activos en administracin tpica que por va oral. Se emplean en el asma (en aerosoles) y en forma tpica para tratar el eccema intenso a fin de proveer una accin anti inflamatoria local con mnimos efectos sistmicos. La triamcinolona se utiliza en el asma grave y, mediante inyeccin intraarticular, en la inflamacin local de las articulaciones.

hibe la formacin de mediadores proinflamatorios, como las prostaglandinas, los leucotrienos y el factor de activacin plaquetaria (PAF). Los esteroides producen estos ltimos efectos al estimular la sntesis en los leucocitos de una protena (la "lipocortina") que inhibe la fosfolipasa A z. Esta enzima, localizada en la membrana celular, se activa en las clulas daadas y es responsable de la formacin de cido araquidnico, precursor de muchos mediadores inflamatorios (cap. 32). Los corticosteroides tambin suprimen los genes que codifican la fos folipasa A z, la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y el receptor de interleucina 2 (IL-2). Estos genes son activados normalmente por el NFKB, pero los esteroides inducen la sntesis de IKB, que se une al NFKB y lo inhibe al impedir su entrada en el ncleo. Los glucocorticoides deprimen la funcin monocito/macrofgica y reducen los linfocitos circulantes derivados del timo (clulas T), en especial los linfocitos T4 cooperadores. Se inhibe la liberacin de las interleucinas IL-l e IL-2 (necesarias para activar y estimular la proli feracin linfocitaria). El transporte de linfocitos al sitio de estimula cin antignica y la produccin de anticuerpos tambin se inhiben.

Efectos adversos
Los glucocorticoides producen muchos efectos adversos, especial mente con las altas dosis necesarias para su actividad antiinflamatoria. (Efectos similares se observan con el exceso de corticosteroides secre tados en el sndrome de Cushing.) Efectos metablicos. En dosis altas, los glucocorticoides producen rpidamente un rostro pletrico, redondeado (cara de luna llena), y la grasa se redistribuye de las extremidades al tronco y la cara. Se desa rrollan estras moradas y hay tendencia a la formacin de hematomas. La alteracin del metabolismo de los hidratos de carbono lleva a hi perglucemia y en ocasiones a diabetes. La prdida de protenas de los msculos esquelticos genera emaciacin y debilidad. Esto no puede remediarse con las protenas de la dieta porque se encuentra inhibida la sntesis proteica. Un aumento del catabolismo seo puede provocar osteoporosis. Los bisfosfonatos (p. ej., etidronato, alendronato) se unen a los cristales de hidroxiapatita y reducen la resorcin sea. Pue den usarse para la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis indu cida por los corticosteroides y para tratar la osteoporosis en mujeres posmenopusicas (cap. 34). Retencin de lquidos, hipocaliemia e hipertensin pueden apare cer con compuestos que tienen una importante actividad mineralocor ticoidea. Por lo tanto, la hidrocortisona (y la cortisona) por lo general se utilizan solo para el tratamiento de reposicin en la insuficiencia suprarrenal. Supresin suprarrenal. La terapia esteroidea suprime la secrecin de corticotrofina y lleva finalmente a la atrofia suprarrenal. Una vez suspendido el tratamiento, puede tomar de 6 a 12 meses recuperar la funcin suprarrenal normal. Como se suprime la respuesta del pacien te al estrs, deben administrarse esteroides adicionales en momentos de estrs importante (p. ej., intervenciones quirrgicas, infecciones). La terapia con esteroides debe suspenderse de manera muy gradual ya que la suspensin brusca provoca insuficiencia suprarrenal. Infecciones. Hay una mayor susceptibilidad a las infecciones, las que pueden pasar desapercibidas debido a que los indicadores natura les de la infeccin se encuentran inhibidos. Otras complicaciones consisten en psicosis, catarata, glaucoma, l cera pptica y reactivacin de infecciones incipientes (p. ej., tubercu losis).

Efectos
Los glucocorticoides influyen sobre la mayora de las clulas del organismo. Efectos metablicos. Los glucocorticoides son esenciales para la vida y su accin ms importante estriba en facilitar la conversin de las protenas en glucgeno. Los glucocorticoides inhiben la sntesis de protenas y estimulan el catabolismo de estas en aminocidos. Estimu lan la gluconeognesis, el depsito de glucgeno y la liberacin de glucosa por el hgado, pero inhiben la captacin perifrica de glucosa. Durante el ayuno, los glucocorticoides son esenciales para prevenir la hipoglucemia (potencialmente letal). Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. Los corticosteroi des tienen profundos efectos antiinflamatorios y se utilizan amplia mente con este fin. Suprimen todas las fases de la respuesta inflamato ria, incluidos la tumefaccin, el rubor y el dolor tempranos y las alte raciones proliferativas tardas que se observan en la inflamacin cr nica. La inflamacin se suprime por varios mecanismos. Las clulas inmunocompetentes circulantes y los macrfagos disminuyen y se in

La fludrocortisona se administra junto con la hidrocortisona en la insuficiencia suprarrenal (p. ej., enfermedad de Addison o despus de la suprarrenalectoma) puesto que este ltimo frmaco no posee sufi ciente actividad de retencin salina.

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34. Hormonas sexuales yfrmacos relacionados

Progestgenos Progesterona Desogestrel Levonorgestrel Noretisterona Otros Estrgenos Estradiol Etinilestradiol Mestranol Dietilestilbestrol Infertilidad
ANTI ESTRGENOS
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Clomifeno Tamoxifeno Menotrofina (LH + F5H humanas) Urofolitropina (F5H) HCG (gonadotrofina corinica humana), principalmente LH

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28

Los ovarios y los testculos, adems de producir gametos, secretan hormonas (principalmente estrgenos y andrgenos, en forma res pectiva). La secrecin de estrgenos (mayormente estradiol) y andr genos (principalmente testosterona) requiere de gonadotrofinas (hor mona luteinizante [LB] y hormona foliculoestimulante [FSB]), que son liberadas por la hipfisis anterior (centro, arriba). La liberacin de LB y FSB es controlada a su vez por el hipotlamo (arriba, D), que libera pulsos de hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRB). En los testculos (derecha, O), los espermatozoides son produci dos en los tbulos seminferos por un proceso que requiere tanto FSB como testosterona, esta ltima hormona sintetizada en las clulas in tersticiales en respuesta a la LB. La testosterona genera los cambios que tienen lugar en el varn normal en la pubertad (abajo, derecha, sombreado). Los andrgenos (derecha, medio) se utilizan principal mente para tratamiento de reposicin en varones castrados o en aque llos que sufren hipogonadismo debido a una enfermedad hipofisaria o testicular. La testosterona es inactivada rpidamente por el hgado des pus de su administracin por va oral, pero los andrgenos sintticos (p. ej. la mesterolona) son activos por esa va. Los esteroides anab-

licos (derecha, abajo) poseen una actividad andrognica relativamente escasa y se utilizan para procurar e incrementar la sntesis de protenas despus de una intervencin quirrgica mayor y en enfermedades de bilitantes crnicas. Los principales efectos adversos de los andrge nos y, en menor medida, de los esteroides anablicos son la masculini zacin en las mujeres y en los nios prepberes y la supresin de la FSB y la LB. En el ovario, la FSB (y la LB) estimulan el desarrollo folicular (centro, izquierda, A-B) y la sntesis de estradiol por las clulas de la granulosa del folculo. En la etapa folicular temprana, el bajo nivel de estradiol en sangre (grfico superior) ejerce un efecto de retroaccin negativa sobre la FSB, lo cual asegura que solo madure el folculo dominante. En la mitad del ciclo, los niveles de estradiol son altos y esto tiene un efecto de retroaccin positiva sobre la secrecin de LB, 10 cual lleva al "pico" de LB (grfico inferior) que produce la ovula cin. Estos efectos retroalimentadores del estradiol se ejercen sobre el hipotlamo (cambiando la cantidad de GnRH secretada) y la glndula hipfisis (alterando su respuesta a la GnRH). El folculo roto (D) se convierte en cuerpo lteo (E), que secreta estrgeno y progesterona

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(grfico superior) hasta que finaliza el ciclo. Durante la fase folicular del ciclo, el estrgeno estimula la proliferacin endornetrial. En la fase ltea, la mayor liberacin de progesterona estimula la maduracin y el desarrollo glandular del endornetrio, que ms tarde se desprende du rante el proceso de la menstruacin. Los estrgenos (izquierda. medio) tienen muchos efectos (izquier da, abajo, sombreado). Se usan para la terapia de reposicin hormonal La GnRH (gonadorrelina) es un decapptido que estimula la libe racin de FSH y LH por la hipfisis anterior. Se emplean infusiones pulstiles de GnRH para tratar el hipogonadismo hipotalmico. La LH y la FSH son hormonas glicoproteicas producidas por la hipfisis anterior. Regulan la funcin gonadal.

(TRH) en el hipogonadismo primario y en las mujeres posmenopusi cas para prevenir los sofocos, la vaginitis atrfica y la osteoporosis. Tambin se utilizan en varios trastornos menstruales (p. ej., dismeno rrea espasmdica) y, en combinacin con progestgenos, como anti conceptivos. Los progestgenos (izquierda, arriba) se emplean prin cipalmente para la anticoncepcin hormonal. Las hormonas sexuales y sus antagonistas se usan para tratar ciertos tipos de cncer (cap. 43). la dismenorrea, la endometriosis, el hirsutismo y los trastornos mens truales) cuando los estrgenos estn contraindicados.

En las mujeres anovulatorias puede superarse la infertilidad siem pre que el ovario sea capaz de producir vulos maduros y los esteroi des apropiados. El clomifeno y el tamoxifeno son antiestrgenos. Actan inhibien do la retroaccin inhibitoria que ejercen los estrgenos sobre el hipo tlamo y de este modo aumentan la liberacin de FSH y LH. Las gonadotrofinas se utilizan en las mujeres que carecen de fun cin hipofisaria adecuada o que no responden a la terapia con clomife no. El tratamiento comienza con inyecciones diarias de menotrofina (LH y FSH en cantidades iguales) o urofolitropina (FSH), seguidas de una o dos grandes dosis de gonadotrofina corinica (principal mente LH) para inducir la ovulacin. Se producen nacimientos mlti ples en el 20 a 30% de los embarazos despus del tratamiento. En los varones con hipogonadismo hipogonadotrfico se administran a veces ambas gonadotrofinas para estimular la espermatognesis y la libera cin de andrgenos.

El andrgeno ms importante en los seres humanos es la testostero na. Aproximadamente el 2% de la testosterona plasmtica se encuen tra libre y se convierte en dihidrotestosterona en la piel, la prstata, las vesculas seminales y el epiddimo. La deficiencia de andrgenos por lo general se trata con inyecciones intramusculares de depsito de pro pionato de testosterona. Efectos. En la pubertad, los andrgenos promueven el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios en el varn. En el varn adulto, las dosis altas suprimen la liberacin de gonadotrofinas y generan cier ta atrofia del tejido intersticial y de los tbulos testiculares. En las mujeres, los andrgenos producen cambios, muchos de los cuales son similares a los que se observan en el varn prepber.

El estradiol es el principal estrgeno liberado por el ovario huma no. Los estrgenos sintticos son ms eficaces cuando se los adminis tra por va oral. Efectos adversos (vase Anticonceptivos orales). La administra cin continua de estrgenos durante un tiempo prolongado puede pro ducir hiperplasia endometrial anormal e irregularidades menstruales y se asocia con aumento de la incidencia de carcinoma endometrial. Cuando se administra un progestgeno junto con el estrgeno se re gistra una menor incidencia de cncer de ovario o de endometrio. Por tanto, las mujeres a las que se prescribe TRH deben recibir adems un progestgeno a menos que se les haya practicado una histerectoma.

Los progestgenos se utilizan como anticonceptivos hormonales y para producir supresin ovrica a largo plazo con otros fines (p. ej., en

Las pldoras combinadas contienen un estrgeno, por lo general etinilestradiol, y un progestgeno. Se toman durante 20-21 das y se suspenden los 6-7 das siguientes para dar lugar a la menstruacin. Las pldoras de progestgeno solo contienen una baja dosis de progestgeno (p. ej., noretisterona) y se toman en forma continua. Los frmacos inductores de enzimas, como el fenobarbital, la car bamazepina, la fenitona y especialmente la rifampicina, pueden hacer que la anticoncepcin fracase. Mecanismo de accin. Las pldoras combinadas actan por retro accin inhibitoria sobre el hipotlamo para suprimir la secrecin de GnRH y, por consiguiente, de gonadotrofinas plasmticas y bloquear as la ovulacin. Estos frmacos tambin hacen que el endomctrio se vuelva refractario a la implantacin, alteran la motilidad de las trom pas de Falopio y modifican la composicin del moco cervical. Estos ltimos efectos tambin son producidos por las pldoras de progest geno solo y parecen ser la base de sus acciones anticonceptivas, ya que nicamente bloquean la ovulacin en alrededor del 25% de las mujeres. A menudo, la menstruacin cesa con los progestgenos al principio, pero suele reanudarse con la administracin prolongada. Sin embargo, la duracin y la extensin del sangrado son muy variables. Efectos adversos. Se presentan efectos adversos que no ponen en riesgo la vida tanto con las pldoras combinadas como con los proges tgenos solos, consistentes en sangrados sbitos, aumento de peso, cambios de la libido, dolorimiento mamario, dolor de cabeza y nu seas. Las pldoras combinadas tambin pueden provocar hirsutismo, infecciones vaginales por hongos levaduriformes y depresin. Cerca del 20-30% de las mujeres experimentan alguno de estos efectos y el 10-15% dejan de tomar la pldora a causa de ellos. La incidencia gene ral de efectos adversos es ms baja con las pldoras de progestgeno solo, pero los principales problemas de estos frmacos son el sangra do sbito profuso y las menstruaciones irregulares. Los efectos colaterales serios son raros. Estriban en ictericia coles tsica y una incidencia levemente mayor de enfermedad tromboernb lica, atribuible aparentemente a los estrgenos. Las pldoras combina das que contienen gestodeno y desogestrel se asocian con una inci dencia algo mayor de tromboernbolismo. Sin embargo, el riesgo abso luto de tromboembolismo es muy pequeo (alrededor de 25 inciden tes cada 10.000 mujeres por ao). El antecedente de tromboembolia, tabaquismo, hipertensin y diabetes aumenta el riesgo trornboemb lico de los anticonceptivos orales. Anticoncepcin de urgencia. Puede lograrse la anticoncepcin hasta 3 das despus de una relacin sexual sin proteccin tomando una nica dosis elevada de levonorgestrel. Interrupcin teraputica del embarazo. La progesterona susten ta la nidacin endometrial del vulo fertilizado, razn por la cual el antagonista de la progesterona mifepristona es muy eficaz para inte rrumpir el embarazo en etapa inicial (hasta los 63 das de gestacin) cuando se lo utiliza junto con un agente de maduracin cervical pros taglandnico (p. ej., vulos de gemeprost). Los principales efectos ad versos consisten en dolor y sangrado.

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35. Tiroides yfrmacos antitiroideos

Frmacos antitiroideos
TIONAMIDAS

Hipotlamo

Hipotiroidismo Levotiroxina (T4) Liotironina (T 3 )

Carbimazol Metimazol (EEUU) Propiltiouracilo

YODURO Y YODO

Solucin de Lugol (Solucin 5% 1 2 + 10% KI)

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t Actividad mitocondrial I t Actividad de la RNA , t mRNA t Actividad enzimtica t Sntesis de protenas

(incluidos los adrenorreceptores)

Membrana plasmtica

Efectos simpticos

La glndula tiroides secreta dos hormonas yodadas denominadas triyodotironina (T 3) Ytiroxina (levotiroxina, tetrayodotironina, T4)' responsables del ptimo crecimiento, desarrollo, funcionamieno y con servacin de los tejidos del organismo. Otra hormona, la calcitonina, es producida por las clulas parafoliculares y participa en la regula cin del metabolismo del calcio. La sntesis de T3 y T4 requiere yodo, normalmente ingerido (como yoduro) con la dieta. Una bomba activa, dependiente de la tirotrofina (Q), concentra el yoduro (I-) en las clulas foliculares (centro de la figura), donde rpidamente es oxidado por la peroxidasa en la zona apical a yodo (I"), ms reactivo. El yodo reacciona con los residuos tirosina presentes en la tiroglobulina (0) (proceso de organificacin) y se forman unidades de T 3 (O) YT 4 (.). La tiroglobulina que contie ne estas yodotironinas es almacenada en los folculos como coloide. La liberacin de T3 y T4 es controlada por un sistema de retroac cin negativa (parte superior de la figura). Cuando los niveles circu lantes de T 3 Y T4 caen, se libera tirotrofina (T8H) de la glndula hipfisis anterior, que estimula el transporte de coloide (por endocito sis) al interior de las clulas foliculares. A continuacin, las gotitas de coloide se fusionan con lisosomas y las enzimas proteolticas degra dan la tiroglobulina y liberan T3 (O) y T4 (+) a la circulacin. Ambas

hormonas tiroideas actan sobre receptores (R) en la membrana plas mtica y sobre receptores intracelulares (parte inferior de la figura) para producir una variedad de acciones (derecha). Cerca del 2% de la poblacin padece de hiperfuncin o hipofun cin tiroidea que, junto con la diabetes mellitus (2-3% de la pobla cin), son las enfermedades endocrinas ms comunes. En la enferme dad de Graves, el hipertiroidismo es producido por un anticuerpo IgG que genera una prolongada activacin de los receptores de TSH y causa una excesiva secrecin de T 3 y T4 La actividad tiroidea puede reducirse con frmacos que disminuyen la sntesis hormonal (izquier da) o mediante la destruccin de la glndula con radiacin (emplean do 1311) o ciruga. El hipertiroidismo a menudo produce un aumento de los efectos simpticos, que pueden bloquearse con antagonistas de los adrenorreceptores ~ (p. ej., propranolol). La enfermedad de Gra ves con frecuencia se asocia con oftalmopata, a veces difcil de con trolar, la que puede ser una enfermedad autoinmune organoespecfica diferenciada. El hipotiroidismo primario (mixedema) quiz sea consecuencia en la mayora de los casos de una respuesta inmune mediada por clulas dirigida contra las clulas foliculares tiroideas. La levotiroxina es el frmaco de eleccin para la terapia de reposicin (derecha, arriba).

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La hormona liberadora de tirotrofina (TRH) es un tripptido sintetizado en el hipotlamo y transportado por los capilares del siste ma venoso portal hipofisario a la glndula hipfisis, donde estimula la sntesis y la liberacin de TSH. La tirotrofina (TSH) es una hormona glicoproteica liberada por la glndula hipfisis (adenohipfisis). Activa receptores en las clulas foliculares e incrementa el adenosinmonofosfato cclico (cAMP), que estimula la sntesis y liberacin de hormonas de la glndula tiroides. En el hipotiroidismo o, rara vez, en casos de deficiencia de yodo, nive les anormalmente altos de TSH producen un aumento del tamao de la glndula tiroides (bocio). T 3 Y T 4 La triyodotironina y la tiroxina (tetrayodotironina) ingre san en la circulacin, donde son transportadas en gran parte unidas a protenas plasmticas (99,5% y 99,95%, respectivamente). La tiroides solamente contribuye con cerca del 20% de la T 3 que circula libre; el resto es producido por la conversin perifrica de T 4 en T 3 La T 4 tambin puede ser desyodada a T 3 reversa (rT 3) inactiva, de acuerdo con las necesidades de los tejidos. La T 4 parece ser principalmente una prohormona de T 3' Acciones. No se posee una comprensin cabal de los mecanismos de accin de las hormonas tiroideas, pero se cree que en ellos partici pan sitios de unin (receptores) de alta afinidad que estn localizados en la membrana plasmtica, las mitocondrias y el ncleo. Estas inter acciones hormona-receptor producen varios efectos que incluyen un aumento de la sntesis de protenas y del metabolismo energtico. La mayora de los receptores son intracelulares. Los receptores nuclea res de T 3 (as como los de esteroides y los de vitamina D) son codifica dos por una superfamilia de genes vinculados con los cis-oncogenes. La T 3rr4 libre ingresa en la clula por un mecanismo que involucra un transportador y la mayor parte de la T 4 se convierte en T 3 (o rT 3 ) , la cual se fija al extremo C terminal del receptor e induce un cambio de conformacin en su sitio de unin al DNA. Esto le permite al receptor activado interactuar con un elemento regulador de respuesta a la hor mona tiroidea en las molculas de DNA efectoras. En consecuencia, se estimulan o se reprimen la transcripcin gnica y la sntesis de pro tenas.

yodotironina. Las tionamidas pueden ser inmunosupresoras, aunque este punto es motivo de controversia. Todos los frmacos antitiroideos se administran por va oral y se acumulan en la glndula tiroides. El inicio de su accin se demora hasta que se agotan las hormonas prefor madas, un proceso que puede tardar 3 a 4 semanas. El carbimazoI se convierte rpidamente en metimazol in vivo. El objetivo es volver al paciente eutiroideo y darle entonces una dosis de mantenimiento reducida. A veces es posible cesar el tratamiento al cabo de uno o dos aos. Los efectos colaterales consisten en erupcio nes y, raras veces, agranulocitosis (se debe advertir a los pacientes que deben informar cualquier dolor de garganta). El propiltiouracilo por lo general se reserva para pacientes que no toleran el carbimazol. Se asocia con una mayor incidencia de agranu locitosis (0,4%) que el carbimazol (0,1 %). Adems de inhibir la snte sis hormonal, el propiltiouracilo inhibe la desyodacin perifrica de T 4 Yquiz tenga una accin inmunosupresora. Los yoduros ejercen varias acciones sobre la tiroides no del todo bien comprendidas. Inhiben la organificacin y la liberacin de hor mona. Adems, el yoduro reduce el tamao y la vascularizacin de la glndula hiperplsica, efectos tiles en la preparacin del paciente para una tiroidectoma. En dosis "farmacolgicas", el principal efecto de los yoduros estriba en inhibir la liberacin de hormona (posiblemente al inhibir la protelisis de la tiroglobulina) y, como se reducen los sntomas tirotxicos con relativa rapidez (2-7 das), el yodo es valioso para el tratamiento de la crisis tirotxica ("tormenta tiroidea", una exacerbacin aguda de todos los sntomas de tirotoxicosis que puede conducir a la muerte). El yodo no puede utilizarse en tratamientos a largo plazo del hipertiroidismo debido a que su accin antitiroidea tiende a disminuir. El propranolol o el atenolol pueden reducir la frecuencia cardaca y otras manifestaciones simpticas del hipertiroidismo y proporcio nan un alivio parcial de los sntomas hasta lograr un control total con el carbimazol. Son tiles en la preparacin preoperatoria de pacientes que han de ser tiroidectomizados. El propranolol tambin es til admi nistrado junto con hidro cortisona, yodo y carbimazol en la "tormenta tiroidea".

Est aumentada la tasa del metabolismo basal, lo que produce into lerancia al calor, arritmias y aumento del apetito. La piel se toma ca liente y hmeda. Se observa un mayor nerviosismo e hipercinesia. La hiperactividad simptica provoca taquicardia, sudacin y temblor. Pue den presentarse angina de pecho e insuficiencia cardaca por gasto elevado. Los prpados superiores se retraen, lo que otorga un aspecto de ojos saltones. Tradicionalmente, los pacientes jvenes eran tratados con frma cos antitiroideos y si la afeccin recurra se realizaba una tiroidecto ma subtotal. A los pacientes mayores de 40 aos se les administraba terapia con yodo radiactivo. Hoy da, a los pacientes jvenes se los puede tratar con 1311 y carbimazol por largo plazo.

El cansancio y el letargo son los sntomas ms comunes. Otros efec tos estriban en depresin de la tasa de metabolismo basal, del apetito y del gasto cardaco. Puede haber insuficiencia cardaca con gasto bajo. La piel se torna seca. La falta de hormona tiroidea a edad temprana produce retardo mental irreversible y enanismo (cretinismo); para pre venirla, se debe controlar a todos los recin nacidos y administrar tra tamiento de reposicin desde el nacimiento.

Las tionamidas poseen un grupo tiocarbamida (S=C-N) que es esencial para su actividad. Impiden la sntesis de hormonas tiroideas al inhibir de manera competitiva las reacciones catalizadas por la pe roxidasa necesarias para la organificacin del yodo. Tambin bloquean el acoplamiento de la yodotirosina, especialmente la formacin de di

La levotiroxina administrada por va oral es el tratamiento de elec cin. La T 4 sinttica es la sal sdica de la levotiroxina (i.-troxina). Sus efectos se demoran hasta que estn ocupados los sitios de unin en las protenas plasmticas y en los tejidos. El tratamiento se puede evaluar monitorizando los niveles plasmticos de TSH, que se normalizan cuando se alcanza la dosis ptima. La liotironina es la sal sdica de la T 3 y, debido a que se fija menos a las protenas, acta con mayor rapidez que la T 4 Se usa principal mente en el coma hipotiroideo, en el que se administra (junto con hidrocortisona) mediante inyeccin intravenosa.

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36. Agentes antidiabticos

Transportador Glu-2 Preparados de insulina DE ACCiN CORTA Insulina soluble Insulina lispro Insulina aspart DE ACCiN INTERMEDIA Insulina cinc, suspensin de (semilenta = amorfa)
Insulina isofnica
Insulina cinc,
suspensin de
(lenta = amorfa y cristales)
? DE ACCiN PROLONGADA Insulina cinc, suspensin cristalina de (ultra/enta = cristales) Insulina glargina Membrana celular Frmacos antidiabticos orales

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Repaglinida ...... , SULFONILUREAS Glibenclamida Tolbutamida Glipizida Glicazida BIGUANIDAS Metformina

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INHIBIDORES DELA GLUCOSIDASA Acarbosa GLlTAZONAS Rosiglitazona Pioglitazona

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Cetonuria

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Coma y muerte La insulina es una hormona secretada por las clulas ~ de los islo tes de Langerhans del pncreas (arriba). Diversos estmulos liberan insulina (e) desde los grnulos de almacenamiento (.) en las clulas ~, pero el ms potente de ellos es el incremento de la glucosa plasm tica (hiperglucemia). La insulina se une a receptores especficos en las membranas celulares (centro de la figura), lo que da inicio a una serie de acciones (derecha, abajo, sombreado) que comprenden au mento de la captacin de glucosa por los msculos, el hgado y el tejido adiposo. En la diabetes mellitus hay ausencia relativa o total de insulina, lo que produce una menor captacin de glucosa por los tejidos sensibles a la hormona y acarrea serias consecuencias (centro, abajo). La lip lisis y la protelisis muscular determinan prdida de peso y debilidad. Se elevan los niveles sanguneos de cidos grasos libres y de glicerol. El exceso de acetil-CoA producido en el hgado se convierte en cido acetoactico, que se reduce a cido [3-hidroxibutrico o se descarboxi la a acetona. Estos "cuerpos cetnicos" se acumulan en la sangre y provocan acidosis (cetoacidosis). Cerca del 25% de los pacientes dia bticos sufren una acentuada deficiencia de insulina. Esta diabetes tipo 1 o insulinodependiente se asocia con antgenos leucocitarios humanos y con la destruccin inmunolgica selectiva de las clulas ~. En estos pacientes es comn la cetosis y se requiere la administracin de insulina. Se utilizan varios preparados de insulina (izquierda, arri ba) con diferentes regmenes. Hay pruebas de que el control metab lico temprano de la enfermedad puede prevenir o demorar la aparicin de las complicaciones diabticas (izquierda, abajo, sombreado). La etiologa de la diabetes tipo 11 o no insulinodependiente se ignora, pero hay un fuerte componente gentico. Se desarrolla resistencia a la insulina circulante, la cual, sin embargo, protege al paciente de la ce tosis. Hay reduccin del nmero de receptores insuInicos y esto a veces se asocia con obesidad. La prdida de peso (con dieta y ejerci cio) reduce la "resistencia" a la insulina y controla aproximadamente a un tercio de los pacientes con diabetes tipo n. Otro tercio de estos diabticos son controlados con dieta y frmacos antidiabticos ora les (derecha, arriba). Las sulfonilureas (.) y la repaglinida cierran los canales K ATP (centro, arriba) y producen despolarizacin de las clulas ~, lo cual aumenta la liberacin de insulina. La acarbosa de mora la absorcin de la glucosa despus de las comidas. Las glitazo-

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nas mejoran la sensibilidad a la insulina. Los diabticos tipo II que no son controlados con la dieta y con los frmacos antidiabticos orales

necesitan inyecciones de insulina. Estos tienden a ser los pacientes ms delgados que carecen de la primera fase de la respuesta insulnica. insulnico. Cuando es grave, sobrevienen coma y la muerte si el pa ciente no es tratado con glucosa (por va intravenosa si est incons ciente). Anticuerpos antiinsulnicos. Todas las insulinas son inmungenas en cierto grado (la msnmungena es la bovina), pero la resistencia inmunolgica a la insulina es rara. Es comn la lipohipertrofia con todos los preparados de insulina, pero las reacciones alrgicas locales en el sitio de inyeccin son muy poco frecuentes en la actualidad.

La insulina es un polipptido de 51 aminocidos dispuestos en dos cadenas (A y B) ligadas por puentes disulfuro. Un precursor, denomi nado proinsulina, es hidrolizado en los grnulos de almacenamiento para formar insulina y un pptido C residual. Los grnulos almacenan insulina en forma de cristales que contienen cinc e insulina. Liberacin de insulina. El estmulo ms potente para la liberacin de insulina por las clulas ~ de los islotes es la glucosa. Hay una secre cin basal continua que aumenta en los momentos de la alimentacin. Las clulas ~ poseen canales de K+ que son regulados por el adenosin trifosfato (ATP) intracelular (canales K ATP) . Cuando los niveles san guneos de glucosa aumentan, ingresa ms glucosa en las clulas ~ y su metabolismo produce un aumento del ATP intracelular, lo cual cie rra los canales K ATp . La despolarizacin resultante de las clulas ~ inicia un ingreso de iones Ca 2+ a travs de canales de Ca 2+ sensibles al voltaje y esto desencadena la liberacin de insulina. Receptores de insulina. Los receptores de insulina son glicopro tenas que atraviesan la membrana que constan de dos subunidades a y dos ~ ligadas de modo covalente por uniones disulfuro. Despus que la insulina se fija a la subunidad a, el complejo insulina-receptor entra en las clulas, donde la insulina es destruida por enzimas lisosmicas. La intemalizacin del complejo insulina-receptor subyace a la regula cin en menos de los receptores que es producida por los altos niveles de insulina (p. ej., en personas obesas). La unin de la insulina a los receptores activa la tirosina-cinasa de la subunidad ~ e inicia una com pleja cadena de reacciones que conducen a los efectos de la hormona.

Regmenes de insulina
La mayora de los pacientes diabticos tipo 1 adoptan un rgimen que involucra una insulina de accin corta mezclada con una insulina de accin intermedia inyectadas por va subcutnea dos veces por da, antes del desayuno y de la cena. Regmenes de control intensivo ms exigentes, ideados para producir estados cercanos a la normogluce mia, reducen las complicaciones de la diabetes (izquierda, sombrea do). Uno de estos regmenes consiste en una inyeccin de insulina de accin intermedia, para proveer un nivel basal de insulina, e insulina soluble tres veces al da antes de las comidas.

mayora de los diabticos del Reino Unido se tratan ahora con insulina humana. La insulina se administra por inyeccin subcutnea y su velocidad de absorcin puede prolongarse aumentando el tama o de las partculas (los cristales son ms lentos que las partculas amorfas) o formando complejos de insulina con cinc o protamina. Insulinas de accin corta. La insulina soluble es una solucin simple de insulina (inicio de la accin: 30 minutos, pico de actividad: 2-4 horas, duracin: hasta 8 horas). Puede administrarse por va intra venosa en crisis hiperglucmicas, pero sus efectos duran solo 30 mi nutos por esta va. La insulina Iispro y la insulina aspart son anlo gos de la insulina con una accin de comienzo ms rpido y ms corta que la de la insulina soluble. Ello se debe a que, a diferencia de la insulina regular, no se asocian consigo mismas para formar dmeros. Insulinas de accin intermedia y prolongada. Estas insulinas poseen una accin que dura entre 16 y 35 horas. La semilenta es una suspensin de insulina cinc amorfa. La lenta es una mezcla de insuli na cinc amorfa (30%) y cristales de insulina cinc (70%); estos ltimos prolongan la duracin de la preparacin. La insulina isofnica (NPH) es un complejo de protamina e insu lina. La mezcla es tal que no quedan sitios de unin libres en la prota mina. Despus de la inyeccin, las enzimas proteo lticas degradan la protamina, y la insulina se absorbe. La duracin de la NPH es similar a la de la insulina lenta (unas 20 horas). Las mezclas fijas bifsicas contienen varias proporciones de insu lina soluble e isofnica (p. ej., 30% soluble y 70% isofnica). El com ponente soluble proporciona un rpido comienzo de accin y la insu lina isofnica prolonga la duracin. La ultralenta es una suspensin de cristales de insulina cinc poco solubles y tiene una accin que dura hasta 35 horas. La larga duracin de la ultra lenta puede llevar a la acumulacin de insulina y a una hipo glucemia peligrosa. La insulina glargina es soluble a pH cido, pero precipita al pH tisular ms neutro. Tiene una prolongada actividad "sin picos" (11-12 horas) y se administra una vez por da.

Las sulfonilureas estn indicadas en pacientes (especialmente aque llos que tienen un peso cercano al ideal) en los que no se puede con trolar la hiperglucemia con la dieta, aunque en un 30% de los casos tampoco se consigue su control con estos frmacos. Estos agentes es timulan la liberacin de insulina por los islotes pancreticos, por lo cual el paciente debe tener clulas f3 parcialmente funcionales para poder utilizarlos. La glipizida y la glicazida tienen vidas medias rela tivamente cortas y suelen ensayarse primero. La glibenclamida posee una accin de duracin ms larga y puede administrarse una vez por da. Sin embargo, entraa ms probabilidad de hipoglucemia y debe ra evitarse en pacientes con riesgo de hipoglucemia (p. ej., ancianos), los que pueden tratarse de manera ms segura con tolbutamda, cuya accin es la de ms breve duracin.

Efectos adversos
Se presentan trastornos gastrointestinales y erupciones cutneas, aunque en pocas ocasiones. Los frmacos de accin prolongada pue den inducir hipoglucemia y coma hipoglucmico, especialmente en los ancianos. Las sulfonilureas estn contraindicadas en la hiper glucemia grave (sobre todo en la que provoca cetoacidosis), en la ciru ga y en las afecciones importantes, en las que debera administrarse insulina. La repaglinida es un derivado benzamdico que tiene una accin de rpido comienzo y breve duracin. Se administra al principio de las comidas para proveer un pico de liberacin de insulina durante la di gestin con escaso riesgo de hipoglucemia interprandial. Biguanidas. La metformina acta a nivel perifrico para incre mentar la captacin de glucosa por un mecanismo desconocido. Como no aumenta la liberacin de insulina, rara vez produce hipoglucemia. Los efectos adversos incluyen nuseas, vmitos, diarrea y, muy de vez en cuando, acidosis lctica mortal. La acarbosa inhibe las a-glicosidasas intestinales y retarda la di gestin del almidn y la sacarosa. Se ingiere con las comidas y reduce el aumento posprandial de la glucosa sangunea. Su principal efecto adverso es la flatulencia. Glitazonas (tiazolidindionas). Estos nuevos frmacos aumentan la sensibilidad a la insulina al unirse al receptor y nuclear activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-y) y, por desrepresin, incre mentar la transcripcin de ciertos genes sensibles a la insulina. Se ad ministran solas o en combinacin con metformina o sulfonilureas en pacientes que no pueden tolerar las combinaciones de metformina y sulfonilurea. Las glitazonas no presentan ventajas comprobadas sobre las terapias ms antiguas y su inocuidad a largo plazo se desconoce.

Efectos adversos
La hipoglucemia por sobredosis de insulina o por ingesta calrica inadecuada es la complicacin ms seria y ms comn del tratamiento

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37. Frmacos antibacterianos que inhiben la sntesis de cidos nucleicos:

sulfonamidas, trimetoprima, quinolonas ynitroimidazoles

COOH

NH 2

Pteridina

cido p-aminobenzoico

A V
NH2

NHA

SUlfonamid~
Sulfadiazina Sulfametoxazol

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Quinolonas cido dihidropteroico

cotrimoxazol es , una combinacin de trimetoprima y sulfametoxazol

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cido nalidxico Norfloxacina Ciprofloxacina

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Nitroimidazoles

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Metronidazol

Trimetoprima cido tetrahidroflico

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Tinidazol

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ONA Purinas
Pirimidinas
ONA relajado girasa ONA superenrollado

Las sulfonarnidas fueron los primeros frmacos que resultaron efi caces para el tratamiento de las infecciones sistmicas. Sin embargo, hoy tienen poca importancia debido al desarrollo de agentes ms efec tivos y menos txicos. Adems, muchos microorganismos han desa rrollado resistencia a las sulfonarnidas. Su principal uso como frma co nico es en el tratamiento de las infecciones urinarias producidas por microorganismos grarnpositivos o gramnegativos sensibles. * Hay muchas sulfonamidas, por lo que solo se dar aqu un par de ejemplos junto con su estructura general (arriba, derecha). Su estruc tura es anloga a la del cido p-aminobenzoico (arriba, izquierda), que es esencial para la sntesis del cido flico en las bacterias. La toxici dad selectiva de las sulfonamidas depende del hecho de que las clu las de los mamferos utilizan el folato provisto por la dieta, pero las bacterias susceptibles carecen de esta capacidad y deben sintetizarlo. Las sulfonamidas inhiben de manera competitiva la enzima dihidro pteroato-sintetasa (iiif,Hj) e impiden la produccin del folato necesario para la sntesis de DNA. Las sulfonamidas son agentes bacteriostti coso Sus efectos colaterales ms serios son erupciones cutneas (co munes), insuficiencia renal y discrasias sanguneas. La trimetoprima (izquierda, abajo) acta sobre las mismas vas metablicas que las sulfonamidas, pero es un inhibdor de la dihidro folato-reductasa 0;1). Tiene una toxicidad selectiva debido a que su afinidad por la enzima bacteriana es 50.000 veces mayor que su afini

* Las bacterias se clasifican segn su forma (los cocos son esfricos, los bacilos tienen formade bastn) y muchas de ellas segnpermanezcan teidas con violeta de metilodespus del lavadocon acetona (grampositivas: teidas, gramnegativas, pierden la tincin). La retencin del violeta de metilo refleja importantes diferencias en la pared celular bacteriana.

dad por la enzima humana. La trimetoprima halla amplio uso en infec ciones del tracto urinario. Una combinacin de trimetoprima con sul fametoxazol (cotrimoxazol) (izquierda) puede producir una accin sinrgica y aumentar la actividad contra ciertas bacterias. El cotrimoxa zol se utiliza principalmente en el tratamiento de las infecciones respi ratorias. Las quinolonas (derecha, medio) inhiben la DNA-girasa, enzima que comprime el DNA bacteriano para formar superhlices (q). Para acomodar el DNA de doble cadena comparativamente largo en la clu la bacteriana, este se dispone en asas (DNA relajado; abajo, derecha) que se acortan a continuacin por superenrollamiento. Las quino lonas son bactericidas porque inhiben el sellado de las cadenas de DNA abier tas en el proceso de superenrollamiento. Las clulas eucariticas no contienen DNA-girasa. La ciprofloxacina es un agente antibacteriano de amplio espectro. Importantes propiedades de las quinolonas son su buena penetracin en los tejidos y las clulas (comprese con las peni cilinas), su eficacia por va oral y su relativamente baja toxicidad. Los 5-nitroimidazoles, como por ejemplo el metronidazol (dere cha, abajo), tienen un espectro muy amplio y son activos contra las bacterias anaerobias y algunos protozoos (cap. 42). El frmaco se di funde dentro del microorganismo, donde el grupo nitro se reduce. Du rante este proceso de reduccin se forman intermediarios qumicamen te reactivos que inhiben la sntesis de DNA o lo daan y alteran su funcin. La rifampicina impide la transcripcin del RNA en muchas bacte rias al inhibir la RNA-polimerasa dependiente de DNA (derecha, aba jo). Se desarrolla con rapidez resistencia a la rifampicina, pero este frmaco, combinado con otros agentes, es importante en el tratamien to de la tuberculosis (cap. 39).

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El uso de sustancias qumicas para atacar y erradicar los parsitos, las bacterias, los virus o las clulas cancerosas del cuerpo recibe el nombre de quimioterapia. Depende de los frmacos el hecho de que tengan toxicidad selectiva, es decir, que sean txicos para las clulas del parsito, pero no (demasiado) para el husped humano. Las clu las bacterianas presentan muchas diferencias bioqumicas con respec to a las clulas humanas, y algunos frmacos antibacterianos son lla mativamente atxicos para los seres humanos. Por el contrario, debido a que las clulas cancerosas son muy parecidas a las normales, la ma yora de los frmacos antineoplsicos tienen poca toxicidad selectiva y, en consecuencia, producen serios efectos adversos (cap. 43). Los agentes bacteriostticos inhiben el crecimiento bacteriano, mientras que los agentes bactericidas matan el microorganismo. Por lo general, la diferencia no reviste importancia clnica ya que intervie nen mecanismos de defensa del husped que llevan a la eliminacin final de los patgenos bacterianos. Una excepcin es el tratamiento de las infecciones en pacientes inmunocomprometidos (aquellos que pa decen sida o que reciben corticosteroides, antineoplsicos o inmuno supresores), en quienes debe utilizarse un agente bactericida. La resistencia a los frmacos antimicrobianos se puede adquirir o ser innata. En el ltimo caso, toda una especie bacteriana puede ser resistente al frmaco antes de su lanzamiento al mercado. Por ejem plo, Pseudomonas aeruginosa siempre fue resistente a la fluc1oxacili na. La resistencia adquirida es clnicamente ms seria; en este caso, bacterias que alguna vez fueron sensibles al frmaco se vuelven resis tentes a l. Los mecanismos responsables de la resistencia a los frma cos antimicrobianos son los siguientes: 1. Enzimas inactivadoras que destruyen el frmaco. Por ejem plo, las ~-Iactamasas producidas por muchos estafilococos inactivan la mayora de las penicilinas y muchas cefalosporinas. 2. Menor acumulacin del frmaco. La resistencia a las tetraci clinas se presenta cuando la membrana celular bacteriana se vuelve impermeable al frmaco o cuando aumenta su salida de la clula. 3. Alteracin de los sitios de unin. Los aminoglucsidos y la eritromicina se fijan a los ribosomas bacterianos e inhiben la sntesis proteica. En microorganismos resistentes, los sitios de unin del fr maco pueden modificarse de modo que pierden su afinidad por l. 4. Desarrollo de vas metablicas alternativas. Las bacterias se pueden hacer resistentes a las sulfonamidas y a la trimetoprima al pro ducir dihidropteroato-sintetasa y dihidrofolato-reductasa modificadas, respectivamente, que tienen poca o nula afinidad por los frmacos. Existen varias maneras de que aparezcan poblaciones bacterianas resistentes a los antibiticos: 1. Seleccin. Dentro de una poblacin hay algunas bacterias con resistencia adquirida. El frmaco elimina entonces los microorganis mos sensibles y proliferan las formas resistentes. 2. Transferencia de resistencia. En este caso, el gen que codifica el mecanismo de resistencia es transferido de un microorganismo a otro. Los genes de resistencia al antibitico pueden ser transportados en plsmidos, que son pequeas piezas extracromosmicas de DNA que se replican de manera autnoma dentro de la bacteria. Los plsmi dos (y por ende la resistencia al antibitico) pueden transferirse de un microorganismo a otro por conjugacin (formacin de un tubo entre los microorganismos). Muchas bacterias gramnegativas y algunas grampositivas pueden conjugarse. En la transduccin, el DNA del pls mido es englobado por un virus bacteriano (bacterifago) que lo trans fiere a otro microorganismo de la misma especie. Este es un mtodo relativamente ineficaz de transferencia, pero es clnicamente impor tante en la transferencia de genes de resistencia entre cepas de estafilo cocos y estreptococos.

La sulfadiazina se absorbe bien tras ser administrada por va oral. Las sulfonamidas se utilizaban para tratar infecciones "simples" del tracto urinario, pero muchas cepas de Escherichia coli* son resisten tes a ellas y se dispone ahora de frmacos mucho menos txicos. La sulfadiazina combinada con pirimetamina se usa en infecciones por Toxoplasma gondii.

Efectos adversos
Los efectos colaterales ms frecuentes consisten en reacciones alr gicas tales como erupciones cutneas (morbiliformes o de tipo urtica riano), a veces con fiebre. Mucho menos comunes son las reacciones ms serias, como por ejemplo el sndrome de Stevens-Johnson, que es una forma de eritema multiforme que entraa un elevado ndice de mortalidad. En raros casos pueden presentarse diversas discrasias san guneas, como agranulocitosis, anemia aplsica y anemia hemoltica (especialmente en pacientes con deficiencia de glucosa--fosfato-des hidrogenasa). La trimetoprima se absorbe bien por va oral y es eficaz en la mayora de los pacientes con infecciones simples del tracto urinario inferior. A veces se la utiliza para tratar infecciones del tracto respira torio, pero su accin es relativamente pobre contra Streptococcus pneu moniae y Streptococcus pyogenes. Cotrimoxazol (trimetoprima combinada con sulfametoxazol). Como los efectos colaterales del cotrimoxazol son en gran medida los mismos que los de las sulfonamidas, su uso se halla en la actualidad mayormente limitado al tratamiento de pacientes con neumona por Pneumocystis carinii, nocardiasis y toxoplasmosis.

El cido nalidxico fue la primera quinolona que demostr poseer actividad antibacteriana, pero no alcanza niveles antibacterianos sist micos y ha sido utilizada solamente para tratar infecciones del tracto urinario. La ciprofloxacina tiene un sustituyente 6-fluorado que le confiere una potencia antibacteriana mucho mayor contra microorga nismos grampositivos y especialmente gramnegativos, como E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella y Campylobacter. Hasta ahora, la resistencia es poco comn. La ciprofloxacina se absorbe bien por va oral y se puede administrar por va intravenosa. Se elimina, en gran medida sin alteraciones, por el rin. No son frecuentes los efec tos colaterales, que consisten en nuseas, vmitos, erupciones, vrti go, cefalea y, rara vez, lesin tendinosa. Pueden aparecer convulsio nes debido a que las quinolonas son antagonistas del cido y-amino butrico (GABA). La norfloxacina no tiene actividad sistmica. Se concentra en la orina y es un frmaco de segunda eleccin en infeccio nes del tracto urinario.

El metronidazol se absorbe bien por va oral y se puede adminis trar por va intravenosa. Es activo contra la mayora de las bacterias anaerobias, incluidas las especies de Bacteroides. El metronidazol es el frmaco de eleccin en ciertas infecciones por protozoos, esto es, por Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis (cap. 42). Los efectos colaterales estriban en trastornos gastrointesti nales. El tinidazol tiene acciones similares a las del metronidazol, pero posee una accin ms duradera. Es til en la giardiasis cuando no se toleran las altas dosis de metronidazol.

* Escherichia coli es un bacilo gramnegativo y es la causa ms comn de infecciones del tracto urinario.

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38. Frmacos antibacterianos que inhiben la sntesis de la pared celular: penicilinas, cefalosporinas yvancomicina

Penicilinas
Bencilpenicilina Fenoximelilpenicilina
RESISTENTES A LA PENICILlNASA

Cefalosporinas
ACTIVAS POR VA ORAL

Cefadroxilo
AGENTES PARENTERALES DE PRIMERA GENERACiN

(Meticilina) Flucloxacilina
DE AMPLIO ESPECTRO

Cefuroxima
RECIENTES DE ESPECTRO AMPLIADO

Amoxicilina Ampicilina
ANTIPSEUDOMONAS

Ceftazidima Ceftriaxona Muchas otras

Piperacilina Ticarcilina Vancomicina

Teicoplanina

Otros

~-Iactmicos

CARBAPENMICOS

Meropenem
MONOBACT MICOS

Aztreonam

Las estructuras de las penicilinas (arriba, izquierda) y las cfalos porinas (arriba, derecha) comparten la misma caracterstica: poseen un anillo ~-lactmico (B) cuya integridad es esencial para su actividad antimicrobiana. La modificacin de los grupos R y R z dio como re sultado muchos antibiticos semisintticos. algunos de los cuales son acidorresistentes (y activos por va oral), tienen un amplio espectro antimicrobiano o son resistentes a las ~-lactamasas bacterianas. Se han desarrollado otros ~-lactmicos que son resistentes a las ~-lactamasas. Las penicilinas (izquierda) son los antibiticos ms importantes;* las cefalosporinas (derecha) tienen unas cuantas indicaciones especficas. Los antibiticos ~-lactmicos son bactericidas. Su accin antimicro biana estriba en impedir los enlaces cruzados entre las cadenas de po lmeros lineales de peptidoglicano que forman la pared celular. por ejemplo, mediante un puente pentaglicnico (e). Esta accin se debe a que parte de su estructura (_) es semejante a la de la o-alanil-n alanina de las cadenas peptdicas de la pared celular bacteriana.

* Los antibiticos son agentes quimioteraputicos producidos por micro organismos vivos antes que por sntesis qumica.

La bencilpenicilina fue la primera penicilina y conserva su impor tancia, pero es destruida en gran medida por el cido gstrico y debe administrarse por inyeccin. La fenoximetilpenicilina tiene un espec tro antimicrobiano similar, pero es activa por va oral. Muchas bacte rias (incluida la mayora de los estafilococos) son resistentes a la ben cilpenicilina debido a que producen enzimas (~-Iactamasas, penicili nasa) que abren el anillo ~-lactmico. El control gentico de las ~ lactamasas a menudo reside en plsmidos transmisibles (cap. 37). Al gunas penicilinas, por ejemplo, la flucloxacilina, son eficaces contra los estafilococos que producen ~-Iactamasa. Las bacterias gramnega tivas, pero no las grampositivas, poseen una membrana exterior fosfo lipdica que les puede conferir resistencia a las penicilinas al impedir el acceso del frmaco a la pared celular. Las penicilinas de amplio espectro, como la amoxicilina y la ampcilina, son ms hidrfilas que la bencilpenicilina y son activas contra algunas bacterias gram negativas porque pueden atravesar los poros de la membrana exterior fosfolipdica. Los microorganismos que producen penicilinasa son re sistentes a la amoxicilina y a la ampicilina. Las penicilinas anti pseudomonas (izquierda, abajo) se utilizan principalmente para el tra

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tamiento de infecciones serias causadas por Pseudomonas aerugi nosa. * Las penicilinas tienen una toxicidad muy baja, pero en altas con centraciones (insuficiencia renal, administracin intratecal) pueden

producir encefalopata, que puede resultar mortal. La hipersensibili dad es el efecto colateral ms importante de las penicilinas y puede provocar erupciones y, rara vez, reacciones anafilcticas que son le tales en aproximadamente el 10% de los casos. de Escherichia coli y hasta el 15% de las de Haemophilus influenzae. Muchas ~-Iactamasas bacterianas son inhibidas por el cido clavu lnico, y la combinacin de este inhibidor con amoxicilina (coamoxi ciav) hace que el antibitico sea eficaz contra los microorganismos que producen penicilinasa. El coamoxiclav est indicado en infeccio nes del tracto respiratorio y del tracto urinario con confirmada resis tencia a la amoxicilina.

La bencilpenicilina sigue siendo un antibitico til, pero tiene un "limitado espectro" de actividad, principalmente contra microorganis mos grampositivos. La bencilpenicilina es eficaz para tratar infeccio nes por neumococos, estreptococos, meningococos y leptospiras. Tam bin es valiosa en la profilaxis de la gangrena gaseosa por clostridios. La mayora de las cepas de Staphylococcus aureus** producen ahora penicilinasa. La bencilpenicilina es lbil a los cidos y por lo tanto no se absorbe bien por va oral. Se suministra por inyeccin intramuscu lar, pero las grandes dosis son dolorosas y se administran por va in travenosa. La penicilina se difunde ampliamente por los tejidos del organismo, pero atraviesa poco la barrera hematoenceflica, salvo cuando las meninges estn inflamadas. Despus de la inyeccin intra muscular, se alcanzan niveles plasmticos pico al cabo de 15-30 minu tos y el frmaco se excreta rpidamente (en gran medida sin cambios) por los riones. La vida media de eliminacin (tl/2) por lo general es de 30 minutos, pero se prolonga hasta 10 horas en caso de anuria. La secrecin tubular renal de la penicilina puede ser inhibida por los ci dos orgnicos como el probenecid y esto produce concentraciones plasmticas ms altas y prolongadas. La fenoximetilpenicilina tiene el mismo espectro que la bencil penicilina, pero es menos activa. Es estable ante los cidos y se admi nistra por va oral. Sin embargo, su absorcin es variable y solo es til contra microorganismos muy sensibles, en que no se requiere una ac cin rpida (tonsilitis estreptoccica). La fenoximetilpenicilina es til en la profilaxis de la fiebre reumtica.

Penicilinas antipseudomonas
La piperacilina y la ticarcilina se administran mediante inyeccin para tratar infecciones serias por bacterias gramnegativas, especial mente Pseudomonas aeruginosa. Pueden combinarse con amnoglu csidos para el tratamiento inicial de infecciones serias (p. ej., septice mia, endocarditis) cuando no se ha identificado el agente bacteriano.

Penicilinas resistentes a la penicilinasa: flucloxacilina

La flucloxacilina est indicada en infecciones por estafilococos re sistentes a la penicilina que producen penicilinasa. Es una penicilina semisinttica resistente a la penicilinasa ya que un grupo isoxazolilo en la posicin R I obstaculiza de modo estrico el acceso de la enzima al anillo ~-lactmico. La flucloxacilina es menos eficaz que la bencil penicilina y solo debe utilizarse en infecciones causadas por estafilo cocos productores de penicilinasa (que comprenden la mayora de las infecciones por estafilococos adquiridas en el hospital). La flucloxaci lina se absorbe bien por va oral, pero en infecciones graves debe ad ministrarse nicamente por inyeccin y no debe utilizarse sola. Las cepas epidmicas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA), a la flucloxacilina y a otros antibiticos son un problema creciente, especialmente en los hospitales. Estas infecciones pueden responder a la vancomicina o a la teicoplanina intravenosas.

Los antibiticos cefalospornicos se utilizan en el tratamiento de la meningitis, la neumona y la septicemia. Las cefalosporinas tienen el mismo mecanismo de accin que las penicilinas y una farmacologa similar. Pueden producir reacciones alrgicas y puede aparecer hiper sensibilidad cruzada con la penicilina. Se excretan principalmente por los riones y sus acciones pueden prolongarse con el probenecid. To das tienen un similar amplio espectro de actividad antibacteriana, aun que cada una posee diferente actividad contra ciertas bacterias. El ce fadroxilo se administra por va oral y se usa en infecciones del tracto urinario cuando los microorganismos son resistentes a otros antibiti cos. La cefuroxima se administra mediante inyeccin, a menudo para la profilaxis en la ciruga (por lo general junto con metronidazol para proporcionar cobertura contra los anaerobios). La cefuroxima es re sistente a la inactivacin por ~-Iactamasas bacterianas y se utiliza en infecciones serias cuando otros antibiticos resultan ineficaces. La cef tazidima tiene un mayor espectro de actividad contra bacterias grarn negativas, entre ellas Pseudomonas aeruginosa, pero es menos activa que la cefuroxima contra los microorganismos grampositivos (p. ej., Staphylococcus aurells). Llega al sistema nervioso central y se utiliza en el tratamiento de la meningitis causada por microorganismos grarn negativos. La ceftriaxona tiene una vida media ms larga que otras cefalosporinas y solo necesita darse una vez por da.

Penicilinas de amplio espectro

La ampicilina y la amoxicilina son activas contra las bacterias grampositivas que no producen ~-lactamasa y, dado que se difunden dentro de las bacterias gramnegativas con mayor facilidad que la ben cilpenicilina, tambin son activas contra muchas cepas de Escherichia coli, Haemophilus influenzae y Salmonella. La amoxicilina es el fr maco de eleccin para administracin oral, ya que se absorbe mejor que la ampicilina, que debe darse por va parenteral. La amoxicilina y la ampicilina son inactivadas por las bacterias productoras de penicili nasa. Los microorganismos resistentes a la amoxicilina comprenden la mayora de las cepas de Staphylococcus aureus, el 50% de las cepas

El meropenem es un carbapenmico (de estructura similar a la de la penicilina), pero muy resistente a las ~-Iactamasas. Posee un amplio espectro de actividad, aunque es inactivo contra algunas cepas de Pseu domonas y contra MRSA. Se administra por inyeccin intravenosa.

* Pseudomonas aeruginosa es un bacilo gramnegativo resistente a mu chos antibiticos. Puede producir serias infecciones oportunistas, como neu mona y septicemia. ** Staphylococcus aureus es un coco grampositivo. Es una causa comn de furnculos, infecciones de heridas, neumona, endocarditis y septicemia.

La vancomicina es un antibitico bactericida que no se absorbe por va oral. Inhibe la formacin del peptidoglicano y es activa contra la mayora de los microorganismos grampositivos. La vancomicina in travenosa es importante para el tratamiento de pacientes con septice mia o endocarditis causadas por cepas de Staphylococcus aureus re sistentes a la meticilina. Es el frmaco de eleccin (por va oral) para tratar la colitis seudomembranosa asociada con antibiticos (una seria complicacin de la terapia con antibiticos a raz de la superinfeccin del intestino por Clostridium dijficile, que genera una toxina lesiva para la mucosa colnica). Rara vez, la vancomicina puede provocar insuficiencia renal o prdida de la audicin. La teicoplanina es un glicopptido cuyas diferencias de estructura qumica respecto de la vancomicina le confieren una mayor liposolu bilidad y, por ende, mejor penetracin en los tejidos. (N. del E.)

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-".

39. Frmacos antibacterianos que inhiben la sntesis de protenas:

aminoglucsidos, tetraciclinas, macrlidos ycloranfenicol

Tetraciclinas
Bloquean la unin del tRNA
~':::-,.

5'

Sitio P

Tetraciclina Minociclina Doxiciclina

Llegada del aminoacil-tRNA - -

Producen una lectura errnea del mRNA .. ::;: '_::-_:

-~--~-~'-~

r-------.--

Cloranfenicol

Aminoglucsidos

i,>
Transpeptidacin -

Gentamicina
Netilmicina

Tobramicina

Amikacina
Estreptomicina
Neomicina
Translocacin - -

--------JI
Estreptograminas

Eritromicina Claritromicina Azitromicina

Quinupristina Dalfopristina SitioA vaco

3'

Este grupo de antibiticos acta inhibiendo la sntesis de las prote nas bacterianas. Poseen toxicidad selectiva en virtud de que los ribo somas bacterianos (los sitios donde tiene lugar la sntesis proteica) constan de una subunidad 50S y una 30S, mientras que los ribosomas de los mamferos tienen subunidades 60S y 40S. Las protenas se forman a partir de aminocidos en los ribosomas ( O ) quc se desplazan (1~2~3) a lo largo de cadenas de cido ribonucleico mensajero (rnRNA, [J), de modo que los codones sucesi vos (L....LJ) atraviesan un aceptar (sitio aminoacilo o sitio A, ~) para las molculas especficas de RNA de transferencia (tRNA) que llevan el siguiente aminocido (arriba, derecha.js) necesario para elon gar la cadena peptdica. Las tetraciclinas (izquierda, arriba) y los ami noglucsidos (izquierda, abajo) se unen a la subunidad 30S e inhiben la unin del aminoacil-tRNA. Adems, los aminoglucsidos producen una lectura errnea del rnRNA, lo que hace que se sinteticen prote nas no funcionales. El paso siguiente en la sntesis peptdica es la trans peptidacin (2), en que la cadena peptdica creciente (-DO) unida al sitio P (peptidilo, O es transferida al aminocido (.) fijado al amino acil-tRc'l"A en el sitio A. El cloranfenicol (derecha, medio) inhibe la actividad peptidiltransferasa de la subunidad ribosmica 50S. Des

pus de la transpeptidacin, la cadena peptdica es translocada del si tio A al P (3) Yel sitio A queda listo para aceptar el siguiente arnino acil-tRNA. Los macrlidos y las estreptograminas (derecha, abajo) se fijan a la subunidad 50S e inhiben la translocacin. Las estreptogra minas quinupristina y dalfopristina son frmacos nuevos, activos contra muchas bacterias grampositivas. Se reservan para infecciones serias resistentes a otros agentes, como por ejemplo las causadas por Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA). Los aminoglucsidos, como por ejemplo la gentamicina, deben administrarse mediante inyeccin. Son frmacos valiosos para el tra tamiento de infecciones graves, pero es probable que produzcan efec tos nefrotxicos y ototxicos. Las tetraciclinas son antibiticos acti vos por va oral y de amplio espectro de accin, aunque la creciente resistencia bacteriana ha reducido su utilidad. Los macrlidos (p. ej., eritromicina) tienen un espectro antibacteriano similar al de la bencil penicilina. Las bacterias grampositivas son ms sensibles a la eritro micina que las gramnegativas porque acumulan alrededor de 100 ve ces ms frmaco. El cloranfenicol es eficaz contra una amplia gama de microorganismos, pero sus serios efectos adversos (p. ej., anemia aplsica) limitan su uso.

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Los aminoglucsidos no se absorben por va oral y deben admi nistrarse por inyeccin. Son bactericidas y activos contra muchos mi croorganismos gramnegativos y algunos grampositivos. Tienen un es trecho ndice teraputico y son todos potencialmente txicos. Se ex cretan por el rin y el mal funcionamiento renal produce su acumula cin y mayor riesgo de efectos colaterales txicos. Los principales efectos colaterales de los aminoglucsidos son la lesin del VIII ner vio craneal (oto toxicidad) y el dao renal. Estos efectos dependen de la dosis, por lo que deben realizarse anlisis de sangre peridicos para controlar los niveles de aminoglucsidos en los pacientes que los reci ben. Estos antibiticos pueden producir trastornos de la transmisin neuromuscular, por lo que estn contraindicados en pacientes con mias tenia gravis. La resistencia a los aminoglucsidos obedece a varios mecanis mos. El ms importante es la produccin de enzimas (controlada por plsmidos) que inactivan el frmaco mediante acetilacin, fosforila cin o adenilacin. Otros mecanismos son las alteraciones de la envol tura para impedir el acceso del frmaco y la alteracin del sitio de unin en la subunidad 30S de modo que el frmaco no pueda fijarse (solo en el caso de la estreptomicina). La gentamicina es el aminoglucsido ms importante y se utiliza principalmente en el tratamiento "emprico" de las infecciones intra hospitalarias agudas potencialmente letales por gramnegativos (p. ej., Pseudomonas aeruginosa) hasta que se determine la sensibilidad a los antibiticos. La gentamicina puede tener una accin antimicrobiana sinrgica con la penicilina y la vancomicina, y las combinaciones con alguno de estos agentes se usan en el tratamiento de la endocarditis estreptoccica. La amikacina resulta menos afectada por las enzimas que inactivan a los aminoglucsidos y se utiliza en infecciones serias por gramnegativos resistentes a la gentamicina. Se alega que la netil micina es menos txica que la gentamicina. La neomicina es dema siado txica para ser administrada por va parenteral. Se usa como tpico en infecciones cutneas y por va oral para esterilizar el intesti no antes de una intervencin quirrgica. La estreptomicina es activa contra Mycobacterium tuberculosis. Sin embargo, debido a que causa ototoxicidad dependiente de la do sis, sobre todo en tratamientos prolongados o intensivos, ha sido re emplazada en gran medida por la rifampicina (cap. 37). La rifampici na sola da lugar a un rpido desarrollo de resistencia; por ello, para el tratamiento de la tuberculosis se la combina con isoniazida, etam butol y pirazinamida durante los primeros dos meses. A continua cin, el tratamiento prosigue otros cuatro meses, por lo general con rifampicina e isoniazida. El etambutol, la isoniazida y la pirazinamida nicamente son activos contra M. tuberculosis, pero se desconocen sus mecanismos de accin.

por plsmidos- en la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos (lo que reduce su unin a l). La eritromicina se metaboliza en el hgado y no es necesario redu cir la dosis en caso de insuficiencia renal a menos que esta sea impor tante. Los macrlidos son frmacos bastante inocuos. La eritromicina en altas dosis puede producir nuseas y vmitos, pero estos efectos son menos comunes con la azitromicina y la claritromicina. La azitro micina tiene una prolongadsima vida media (40-60 horas) y una sola dosis es tan eficaz para tratar la uretritis inespecfica por clamidias como una tetraciclina administrada durante 7 das. Los macrlidos in hiben el citocromo P-450 y producen acumulacin de warfarina.

Las tetracic1inas se administran por lo general por va oral, pero tambin pueden suministrarse mediante inyeccin. La absorcin in testinal es variable y es reducida por los iones calcio (leche) y magne sio (p. ej., anticidos), por los alimentos y por los preparados de hie rro. Las tetraciclinas son antibiticos de amplio espectro, pero hay agentes ms apropiados para la mayora de las infecciones. Sin embar go, debido a que penetran bien en los macrfagos, son los frmacos de eleccin para tratar algunas infecciones causadas por microorganis mos intracelulares, como Chlamydia (uretritis inespecfica, tracoma, psitacosis), rickettsias (fiebre Q) y Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme). Los microorganismos sensibles a las tetraciclinas acumulan el frmaco en parte por difusin pasiva y en parte por transporte acti vo. Los microorganismos resistentes generan una bomba expelente y no acumulan el antibitico. La seleccin de las poblaciones microbia nas ulterior al uso generalizado de tetraciclinas en el pasado produjo muchas cepas resistentes de estreptococos, estafilococos, neumococos y coliformes. Los genes de resistencia a las tetraciclinas se transmiten por medio de plsmidos y guardan estrecha relacin con los de la re sistencia a otros frmacos a los cuales el microorganismo tambin se volver resistente (p. ej., sulfonamidas, aminoglucsidos, cloranfeni col). Las tetraciclinas se fijan al calcio en los huesos y dientes en cre cimiento, lo que origina alteracin de la coloracin dental en los jve nes; por ello, deben evitarse en nios menores de 8 aos yen mujeres embarazadas o en etapa de lactancia. Las tetraciclinas pueden provo car diarrea y nuseas. Un crecimiento excesivo de Candida albicans en la boca o el intestino a veces lleva a la aparicin de muguet.

Los macrlidos* se administran por lo general por va oral, pero si es necesario la eritromicina y la c1aritromicina pueden suministrar se por va intravenosa. Tienen un espectro antimicrobiano similar al de la bencilpenicilina (es decir, estrecho, principalmente activos con tra microorganismos grampositivos) y pueden utilizarse como agentes alternativos en pacientes con hipersensibilidad a la penicilina, en es pecial en infecciones producidas por estreptococos, estafilococos, neu mococos y clostridios. Sin embargo, resultan ineficaces para combatir la meningitis dado que no poseen adecuada penetracin en el sistema nervioso central. A diferencia de la penicilina, los macrlidos son efi caces contra varios microorganismos atpicos y estn indicados espe cficamente en infecciones por Mycoplasma pneumoniae y en la en fermedad de los legionarios. Puede desarrollarse resistencia a los ma crlidos como resultado de la alteracin de su receptor -controlada

El cloranfenicol se administra por va oral o mediante inyeccin intravenosa. Es eficaz contra un amplio espectro de microorganismos. Por desgracia, su uso se ve restringido por sus serios efectos colatera les tales como aplasia de la mdula sea (incidencia de 1 en 40.000, por lo general mortal), supresin reversible de los glbulos rojos y blancos (dependiente de la dosis), encefalopata y neuritis ptica. El cloranfenicol est indicado en la fiebre tifoidea y en la meningitis por Haemophilus influenzae. Se metaboliza principalmente en el hgado y tiene una amplia penetracin, incluso en el cerebro. El cloranfenicol inhibe el metabolismo de otros frmacos y puede potenciar las accio nes de la fcnitona, las sulfonilureas y la warfarina. Es necesario efec tuar recuentos globulares peridicos, especialmente cuando el frma co se administra en altas dosis, durante un largo perodo, en pacientes que sufren insuficiencia renal o en recin nacidos. Estos ltimos no pueden metabolizar el frmaco con rapidez y la acumulacin produce el "sndrome gris" del neonato, con palidez, distensin abdominal, vmitos y colapso.

* Macrlido: un anillo lactona de varios miembros que tiene unidos uno o ms desoxiazcares.

La quinupristina y la dalfopristina son pptidos cclicos que ac tan de manera similar a la de los macrlidos. Se administran en com binacin porque individualmente son menos eficaces. La combinacin de quinupristina/dalfopristina se da en infusin intravenosa y es activa contra numerosos microorganismos grampositivos. Los efectos adver sos consisten en nuseas, vmitos, diarrea, mialgia y artralgia.

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--

40. Frmacos antimicticos yantivirales

Frmacos antivirales
INHIBEN LA PENETRACiN
Sntesis de protenas no estructurales

~.

Amantadina Inmunoglobulinas
-"-""""--!1-~'~ACIDOS

DNA ~

-11

Sntesis de RNA o DNA

1
l

INH~BEN LA SNTESIS NUCLEICOS

;1

Aciclovir

Ganciclovir

Sntesis de protenas estructurales

Las infecciones por hongos (micosis) pueden ser superficiales o sistmicas; estas ltimas se presentan en su mayor parte en pacientes con compromiso inmunolgico (pacientes con sida o que reciben cor ticosteroides o antineoplsicos). No hay muchos frmacos antimicti cos eficaces (izquierda), y el agente de primera eleccin en el trata miento de las micosis sistmicas graves y potencialmente letales, la anfotericina, presenta una elevada toxicidad. La anfotericina es un antibitico polinico que interacta (izquierda, _ ) con el ergosterol (E) en la membrana celular del hongo y forma poros a travs de los cuales se pierden componentes esenciales de la clula fngica (..._). El frmaco posee toxicidad selectiva debido a que el principal esterol de las clulas humanas es el colesterol en vez del ergosterol. La fluc tosina (izquierda, medio) es mucho menos txica que la anfotericina, pero su uso es limitado debido a su estrecho espectro de accin y a que puede desarrollarse resistencia con rapidez durante el tratamiento. La f1ucitosina es convertida en las clulas fngicas --pero no en las clu las humanas- en f1uorouracilo (Q), que inhibe la sntesis de DNA (cap. 43). Los imidazoles (izquierda, I ,(m 1), que tienen un extendido uso en administracin tpica, son frmacos antimicticos de amplio espectro que actan inhibiendo la sntesis del ergosterol. Los triazo les (izquierda, 1(::11[:1) son frmacos ms recientes que poseen una es tructura similar a la de los imidazoles, pero con un espectro de accin antifngica ms amplio. Presentan menor incidencia de efectos adver sos dado que son inhibidores mucho ms especficos de la lanosterol a-desmetilasa (LD, centro, izquierda), lo cual determina la inhibicin de la sntesis de ergosterol. La griseofulvina se administra por va oral y es til para tratar algunas infecciones por dermatfitos, en par ticular la tia del cuero cabelludo. Las infecciones dennatofticas con firmadas de las uas o de la piel se tratan con terbnafina, frmaco que inhibe el epxido de escualeno (SE) y determina la acumulacin de niveles txicos de escualeno en las clulas fngicas (centro, iz quierda).

Los virus son parsitos intracelulares que carecen de metabolismo independiente y que solo pueden replicarse dentro de clulas husped vivas. Como su ciclo de replicacin est tan ntimamente ligado a los procesos metablicos de la clula husped, ha sido muy difcil produ cir frmacos con toxicidad selectiva para los virus. Por esta razn, el principal mtodo para controlar las infecciones virales (p. ej .. polio mielitis, rabia, fiebre amarilla, sarampin, paperas, rubola) han sido las vacunas. Se han producido algunos frmacos antivirales eficaces (derecha) y, aunque hallan uso limitado, han transformado el trata miento de varias enfermedades, en especial las causadas por herpes virus. La replicacin viral implica varias etapas (parte derecha de la figura). La amantadina y las inmunoglobulinas (derecha, arriba) im pero la mayora de los piden que el virus penetre en la clula frmacos antivirales (derecha, medio) son anlogos de los nuclesi dos que obstaculizan la sntesis de cidos nucleicos virales (y a menu do humanos). Frmacos ms recientes, en particular el aciclovir, son antivirales ms selectivos debido a que se mantienen inactivos hasta que son fosforilados por enzimas sintetizadas preferentemente por el virus. Los frmacos antirretrovirales (derecha, medio, sombreado) se usan para suprimir la replicacin del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en pacientes con sida. Se desarrolla con rapidez resis tencia a los agentes nicos, pero el uso de combinaciones farmacol gicas -p. ej., dos inhibidores nucleosdicos de la transcriptasa inver sa (INTI) junto con un inhibidor no nucleosdico de la transcriptasa inversa (INNTI) o un inhibidor de la proteasa- ha posibilitado una espectacular disminucin de la morbimortalidad asociada al sida. Son comunes los efectos adversos desagradables, pero es vital que los fr macos contra el HIV sean tomados de manera continua para evitar el desarrollo de resistencia. El nterfern alfa es una protena antiviral normalmente producida por los leucocitos. Se administra interfern alfa recombinante por inyeccin para tratar la hepatitis B crnica per sistente y, en combinacin con ribavirina, en la hepatitis C crnica.

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Hay tres grupos principales de hongos que producen enfermedades en los seres humanos: 1. Mohos (hongos filamentosos). Crecen como largos filamentos que se entrelazan para formar un micelio. Ejemplos de ellos son los dermatfitos, as llamados por su capacidad para digerir la queratina y que producen infecciones de la piel, las uas y el cuero cabelludo, y Aspergillus [umigatus, que puede causar aspergilosis pulmonar o di seminada. 2. Levaduras verdaderas. Son hongos unicelulares redondeados u ovalados, como, por ejemplo, Cryptococcus neoformans, que puede producir meningitis criptoccica o infecciones pulmonares, por lo ge neral solo en pacientes con compromiso inmunolgico. 3. Hongos similares a las levaduras. Se parecen a las levaduras, pero tambin pueden formar filamentos largos sin ramificaciones. Un ejemplo importante es Candida albicans, que es un microorganismo comensal comn en el intestino, la boca y la vagina. Produce una am plia variedad de enfermedades tales como candidiasis oral (muguet), vaginitis, endocarditis y septicemia (a menudo mortal).

Las equinocandinas son frmacos nuevos que inhiben la sntesis de componente esencial de la pared fngica. La caspo fungina (intravenosa) se emplea en la aspergilosis invasiva que no responde a la anfotericina o al itraconazol.
~(l-3)-glucano,

Frmacos que impiden que el virus ingrese en las clulas husped o salga de ellas
La amantadina interfiere en la replicacin del virus de la influen za A al inhibir la protena transmembranal M2 que es esencial para quitar la envoltura del virus. Tiene un estrecho espectro de accin, por lo que a menudo es preferible la vacuna antigripal. El zanamavir es un nuevo frmaco que inhibe especficamente la neuraminidasa tanto del virus de la influenza A como del B, enzima que es necesaria para la liberacin del virus desde las clulas infecta das. El frmaco reduce la duracin de los sntomas si se lo administra dentro de las 48 horas del comienzo de estos. Tambin es eficaz para prevenir la influenza en adultos sanos. Inmunoglobulinas, La inmunoglobulina humana contiene anti cuerpos especficos contra antgenos superficiales de los virus y puede obstaculizar su ingreso en las clulas husped. Se aplican inyecciones de inmunoglobulina normal para proporcionar proteccin temporaria contra la hepatitis A, el sarampin y la rubola.

anfotericina es un frmaco antimictico de amplio espectro que se usa para tratar infecciones sistmicas potencialmente letales causa das por Aspergillus, Candida o Cryptococcus. No se absorbe bien por va oral y se administra en infusin intravenosa, o por va intratecal cuando hay compromiso del sistema nervioso central. Son muy comu nes los efectos adversos y la mayora de los pacientes desarrollan fie bre, escalofros y nuseas. La terapia a largo plazo casi inevitablemen te produce dao renal, que solo puede revertirse si se lo detecta en sus comienzos. La anfotericina formulada en liposornas es algo menos txica. La nistatina es demasiado txica para ser administrada por va parenteral. Se la utiliza principalmente para tratar las infecciones por Candida albicans de la piel (cremas o ungentos) y de las membranas mucosas (tabletas de disolucin oral, vulos vaginales). La candidia sis oro farngea (muguet) es una de las manifestaciones ms comunes del sida y a veces es una secuela del uso de antibiticos de amplio espectro, frmacos antineoplsicos o corticosteroides.

Frmacos que nhiben la sntesis de cidos nucleicos

Aciclovir (acicloguanosina). Los herpesvirus, como el virus del herpes simple (HSV) y el virus de la varicela-zoster (VZV), contie nen una timidina-cinasa que convierte el aciclovir en un monofosfato. El monofosfato es fosforilado a continuacin por enzimas de la clula husped a acicloguanosintrifosfato, que inhibe la DNA-polimerasa vi ral y la sntesis del DNA viral. El aciclovir tiene toxicidad selectiva porque la timidina-cinasa de las clulas husped no infectadas activa solo una pequea parte del frmaco y la DNA-polimerasa de los her pes virus tiene mucho mayor afinidad por el frmaco activado que la DNA-polimerasa celular. El aciclovir es activo contra los herpesvirus, pero no los erradica. Es eficaz en administracin tpica y por va oral y parenteral; la ruta apropiada depende de la localizacin e intensidad de la infeccin. El aciclovir halla uso generalizado en el tratamiento de las infecciones genitales por HSV y es eficaz en altas dosis por va oral para tratar el herpes zoster, afeccin dolorosa producida por la reactivacin de una infeccin previa por el VZV (esto es, la varicela). El ganciclovir debe administrarse por va intravenosa y, debido a su toxicidad (neutropenia), se lo utiliza nicamente para tratar infec ciones graves por citomegalovirus (CMV) en pacientes con compro miso inmunitario. El CMV es resistente al aciclovir debido a que no codifica una timidina-cinasa. La zidovudina inhibe la transcriptasa inversa del HIV y se admi nistra por va oral para tratar el sida. El frmaco es activado por triple fosforilacin y se une entonces a la transcriptasa inversa, por la cual tiene 100 veces ms afinidad que por las DNA-polimerasas celulares. El frmaco se incorpora a la cadena de DNA y, como carece de un hidroxilo 3', no se puede formar una unin fosfodister 3'-5' con otro nucletido, de modo que la cadena de DNA se termina. Algunos pa cientes no pueden tolerar sus potentes efectos colaterales (anemia, neu tropenia, mialgia, nuseas y cefaleas). Otros INTI son la estavudina, la didanosina y la zalcitabina. Nuevos INNTI que actan desnatura lizando la transcriptasa inversa son la nevirapna y el efavirenz.

La flucitosina se administra mediante infusin intravenosa y se uti liza principalmente para tratar la candidiasis sistmica o las infeccio nes criptoccicas. Como a menudo se desarrolla resistencia con rapi dez, la flucitosina suele administrarse en combinacin con anfoterici na. Los frmacos actan en forma sinrgica y la combinacin es eficaz en la meningitis criptoccica.

Los imidazoles son frmacos antimicticos de amplio espectro que rara vez generan resistencia. Con excepcin del ketoconazol, los imi dazoles no se absorben bien por va oral. El clotrimazol, el econazol y el miconazol se usan ampliamente en administracin tpica para el tratamiento de infecciones por dermatfitos y por Candida albicans. El ketoconazol se absorbe bien por va oral y se lo ha utilizado para el tratamiento de micosis locales y sistmicas. El entusiasmo por el keto conazol ha declinado debido a que puede producir necrosis heptica y supresin suprarrenal.

El fluconazol puede administrarse por va oral o intravenosa y ha sido utilizado con xito en una amplia variedad de micosis superficia les y sistmicas (no por Aspergillus). A diferencia del ketoconazol, no es hepatotxico y no inhibe la sntesis suprarrenal de esteroides. El itraconazol se absorbe por va oral y, a diferencia de los imidazoles y del fluconazol, es activo contra Aspergillus. El voriconazol es un nue vo agente de amplio espectro que se usa en infecciones que ponen en riesgo la vida.

lnhibidores de la proteasa
En el HIV, los mRNA se traducen en poliprotenas inertes. Estas son convertidas a continuacin en protenas maduras esenciales (como, p. ej .. la transcriptasa inversa) por una proteasa especfica del virus. Los inhibidores de la "proteasa del HIV", que se usan en combinacin con otros frmacos, incluyen el saqunavr y el ritonavir. Los efectos adversos consisten en nuseas, vmitos, diabetes y lipodistrofia.

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41. Frmacos que actan sobre los parsitos: 1. Helmintos (gusanos)

Nematodos intestinales
scaris Uncinarias Tricocfalos Oxiuros Impide la polinerizacin

Platelmintos
TREMA TODOS

(duelas, distomas) Esquistosomas

" '~~ "

Mebendazol Tiabendazol Levamisol Piperazina

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ACh

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" ". Praziquantel
CESTODOS

-.... _------.-.
....

~'Tubulina

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Receptor nicotnico

(gusanos acintados)

Praziquantel Niclosamida Nematodos tisulares

Fi/arias

Membrana muscular del gusano Canal de CI-

Ivermectina <'~~ Dietilcarbamazina

.:=--::::_-.-----

El parasitismo es una relacin en la que una especie biolgica vive a expensas de otra y en asociacin de dependencia con ella. A pesar de que microorganismos como las bacterias pueden estar comprendidos en esta definicin, el trmino parsito se usa por lo general para refe rirse solo a los protozoos y los helmintos. Son tpicamente organis mos eucariticos y tienen ciclos vitales complejos. En Gran Bretaa solo son comunes unas pocas enfermedades parasitarias (p. ej., oxiu riasis, giardiasis; cap. 42), pero en las reas tropicales y subtropicales del mundo, donde el agua abundante y las altas temperaturas ofrecen un medio ptimo para las larvas y los huspedes vectores intermedia rios (p. ej., mosquitos), las enfermedades parasitarias son habituales y muy difundidas. La superpoblacin, la malnutricin y la falta de ser vicios sanitarios facilitan la difusin de las enfermedades, y cerca de 1.000 millones de personas pueden resultar infestadas por parsitos. Los frmacos desempean un importante papel en el tratamiento y control de las enfermedades parasitarias, aunque tambin son impor tantes otros mtodos, como por ejemplo el control de los vectores con insecticidas y el saneamiento de los terrenos. Los helmintos son gusanos cilndricos (nematodos) (izquierda) o planos (platelmintos) (derecha). Los gusanos planos se dividen en tenias o gusanos acintados (cestodos, derecha, abajo) y distomas (tre matodos, derecha, arriba). El sistema nervioso de los helmintos pre senta importantes diferencias con el de los vertebrados, las cuales cons tituyen la base de la toxicidad selectiva de la mayora de los frmacos utilizados para tratar las infestaciones por parsitos (antihelmnticos).

Los msculos de los nematodos tienen uniones neuromusculares tanto inhibitorias como excitatorias; los transmisores son la acetilcolina (re ceptores nicotnicos de tipo ganglionar) y el cido y-aminobutrico (GABA), respectivamente. Ellevamisol (izquierda, medio) estimula los receptores nicotnicos en la unin neuromuscular y produce una parlisis espstica que permite que los parsitos sean expulsados. La ivermectina (izquierda, abajo), un frmaco ms reciente eficaz contra la mayora de los nematodos, puede aumentar la inhibicin mediada por el GABA en la unin neuromuscular, mientras que la piperazina (izquierda, medio) puede actuar como agonista del GABA. Ambos fr macos producen una parlisis flcida en los parsitos. Los frmacos gabargicos son ineficaces contra los trematodos y los cestodos dado que estos no poseen nervios gabargicos perifricos. El praziquantel (derecha), un agente muy eficaz, induce la contraccin muscular y una parlisis espstica en estos parsitos al aumentar los flujos de calcio. Algunos antihelmnticos tienen acciones bioqumicas bastante bien ca racterizadas. En particular, los derivados del benzimidazol, como el mebendazol (izquierda, medio), se fijan a la ~-tubulina en las clulas del nematodo con mucho mayor afinidad que la que poseen por la tubulina humana y bloquean el transporte de los grnulos secretorios y de otros orgnulos. El mecanismo de accin de algunos antihelmn ticos se ignora; por ejemplo, el de la dietilcarbamazina, un frmaco utilizado en el tratamiento de la filariasis linftica. Es posible que la dieti1carbamazina produzca en el parsito una alteracin que lo haga susceptible al sistema inmunitario del husped.

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Ascaris lumbricoides (el gusano cilndrico tpico) infesta la luz intestinal de aproximadamente el 25% de la poblacin mundial. Los gusanos, que tienen entre 10 Y 30 cm de largo, son comunes en las zonas subtropicales, especialmente en reas con deficiencias sanita rias. La infestacin se trata con mebendazol o levamisol por va oral. La piperazina tambin es eficaz, pero puede provocar vmitos y dia rrea. La uncinariasis es la infestacin del intestino por Ancylostoma duo denale o Necator americanus. Estos gusanillos (de alrededor de 1 cm de longitud) se aferran a la mucosa y toman a diario una pequea por cin de sangre del husped. Las uncinarias son una causa comn de anemia por deficiencia de hierro en los pases tropicales y subtropica les. El mebendazol es eficaz para su tratamiento. La estrongiloidiasis (Strongyloides stercoralis) afecta el intestino, pero muchas personas infestadas con estos diminutos gusanos (2 mm de largo) son asintomticas. Se trata con tiabendazoI, albendazol o ivermectina. Oxiuros (gusanos filiformes). La infestacin por Enterobius vermi cularis (de aproximadamente 1 cm de largo) es muy comn, especial mente en los nios. El prurito anal es el sntoma principal. Los gusa nos hembra depositan los huevos en la piel perianal y esto produce irritacin. Las larvas a menudo se vuelven a ingerir al llevarse los de dos a la boca y esto mantiene el ciclo de autoinfestacin. Por lo gene ral, toda la familia debe ser tratada con mebendazol. Trcocfalos. Trichuris trichiura produce infestacin de la luz in testinal, a menudo junto con Ascaris y uncinarias. Es comn la infes tacin leve asintomtica. Resulta eficaz el mebendazol. Infestaciones por filaras. En los seres humanos se presentan tan to las formas adultas como las larvales (microfilarias). Se transmiten por la picadura de insectos que chupan sangre. Los gusanos adultos son muy longevos y desprenden microfilarias durante muchos aos. La gravedad de la enfermedad depende de la carga de parsitos adul tos presente en el husped. La fllariasis linftica es una infestacin, comnmente por Wuche reria bancrofti, Brugia malayi o B. timori, causada por la picadura de mosquitos vectores. Los gusanos adultos, que viven en los vasos linf ticos, generan alteraciones histopatolgicas que pueden llevar a un linfedema obstructivo. Se encuentran infestadas alrededor de 90 mi llones de personas, dos tercios de las cuales viven en China, la India e Indonesia. La oncocerciasis es la infestacin por Onchocerca volvu lus y se presenta principalmente en el frica tropical y en Amrica Central. Es transmitida por un jejn del gnero Simulium. La mayora de las infestaciones humanas tienen lugar en las cercanas de ros pues es all donde se desarrolla el vector. La muerte de las microfilarias en la piel genera prurito crnico, y en la crnea forma con el tiempo una cicatriz que produce ceguera (ceguera de ro). Para tratar las infestaciones por filarias se utilizan dietilcarbamazi na e ivermectina. Durante muchos aos se trat la oncocerciasis con dietilcarbamazina, que mata las microfilarias (por un mecanismo des conocido), pero no los gusanos adultos. Por desgracia, la muerte de las microfilarias exacerba la enfermedad, a menudo con graves reac ciones, como las lesiones oculares. La ivermectina produce mucha menos exacerbacin de la enfermedad y es el tratamiento de eleccin en la actualidad. La toxocariasis es causada por la infestacin por formas larvales de Toxocara canis o T. cati. Los huevos depositados en las heces de perros y gatos son ingeridos (con mayor frecuencia por los nios) y

liberan larvas, que se diseminan y afectan numerosos rganos, entre ellos los ojos. Los gusanos muertos provocan la formacin de granu lomas y pueden producir ceguera. Para el tratamiento se emplea dietil carbamazina, que mata los gusanos migrantes, pero no cura las lesio nes fibrticas ya existentes.

La esquistosomiasis (bilharziasis) es la infestacin por parsitos del gnero Schistosoma; estos trematodos afectan la vejiga y el tracto urinario (S. haematobium) o el intestino (S. mansoni, S. japonicum). El huped secundario es un caracol acutico que libera las cercarias en el agua. Los nios se infestan a edad temprana al jugar en el agua contaminada. Se trata con praziquantel, que es eficaz para todas las infestaciones por trematodos (a excepcin de la duela heptica, Fas ciola hepatica).

(g1JBanOS
Las infestaciones por Taenia saginata y T. solium tienen lugar tras la ingesta de carne vacuna o porcina contaminada mal cocida, respec tivamente. El esclex se evagina del cisticerco ingerido (estadio lar val) y se fija a la pared intestinal. A continuacin se desarrollan pro gltides autofrtiles. El gusano puede medir de 5 a 10 metros, pero a menudo no provoca sntomas. La infestacin por la tenia de los peces (Diphyllobothrium latum) se produce al ingerir pescado crudo conta minado. Estas infestaciones se tratan con praziquantel.

El mebendazol, el tiabendazoI y el albendazoI son benzimidazo les que se administran por va oral. Tienen un amplio espectro de ac cin, especialmente contra los nematodos intestinales. El mebendazol y el albendazol presentan pocos efectos colaterales, probablemente debido a que poseen una baja biodisponibilidad sistmica. El Ievamisol es muy eficaz para el tratamiento de las infestaciones por nematodos. Se administra por va oral y paraliza los vermes, que son expulsados entonces con las heces. Muy rara vez causa nuseas o vmitos. La ivermectina se une a los receptores gabargicos de los inverte brados con una afinidad 100 veces mayor que por los receptores de los vertebrados y puede paralizar los parsitos al aumentar la inhibicin mediada por el GABA. Sin embargo, estudios ms recientes sugieren que la ivermectina activa un canal de cloro operado por el glutamato que solo se encuentra en los invertebrados. Los cesto dos y los trema todos carecen de sitios de unin de alta afinidad para la ivermectina y por consecuencia el frmaco no resulta efectivo contra estos helmin tos. La ivermectina es activa contra las microfilarias de O. volvulus, pero no contra el gusano adulto. Tambin es muy eficaz contra la asea riasis, la enterobiasis, la tricuriasis y la estrongiloidiasis. La invermec tina se administra por va oral y tiene pocos efectos colaterales. Una nica dosis del frmaco cada 6 a 12 meses controla la oncocerciasis, aunque no la cura. El praziquanteI se administra por va oral y no tiene serios efectos indeseables. Es muy eficaz contra muchos trematodos y cestodos (pero no contra los nematodos). Los helmintos susceptibles captan el frma co, que aumenta la permeabilidad de la membrana al calcio. Esto pro duce una parlisis espstica y el desprendimiento de los gusanos. Qui z ms importante sea que el praziquantellesiona el tegumento, lo que activa los mecanismos de defensa del husped y lleva a la destruccin de los helmintos.

89

42. Frmacos que actan sobre los parsitos: 11. Protozoos

Malaria (paludismo) Especies de plasmodios

P. falciparum P. vivax P.malariae P. ovale(poco frecuente)

Mosquito'

ES:~~~~~~~~as
DE ACCiN RPIDA

[ , DE ACCiN LENTA ,.,::.,.", Proguanil . .' Pirimetamina Cloroquina . ' , Mefloquina .. , '\ Atovaquona ~ '- " Quinina .. , -, '. : Artesunato ;;., " I1I
I ......... -, '\ Acceso clnico

Trofozotos Esquizonticida tisular Primaquina (deficiencia de G6PD?) ~:, """"'_ _""T""""""""""""""",.,l e:

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5-16 das

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Esquizontes

~ ~ O/'~

tisulares

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Merozotos

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'!

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Disentera amebiana Metronidazol Diloxanida Giardiasis Metronidazol Tricomoniasis Metronidazol Neumocistosis Cotrimoxazol Pentamidina

Se previene con

" "

....
Meses-ao

Recada

[f

Hgado Estadios preeritrocticos o tisulares

I I
I

---------5a Estadios
_

Leishmaniasis Estibogluconato Tripanosomiasis Suramina

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ --1...

La malaria o paludismo es la enfermedad por protozoos ms seria y, a pesar de que no es endmica en Europa ni en Norteamrica, los viajeros que se dirigen a zonas donde lo es corren el riesgo de infectar se. Este riesgo puede reducirse en gran medida mediante la adminis tracin preventiva de frmacos (profilaxis, arriba, derecha), pero la resistencia de Plasmodiumfalcparum a diversos frmacos es un pro blema cada vez mayor en muchas partes del mundo que ha obligado al empleo de regmenes antipaldicos de combinacin. No hay tratamien to farmacolgico preventivo para otras infecciones por protozoos (de recha, abajo) y algunas, como la giardiasis, son bastante comunes. El paludismo es producido por cuatro especies de protozoos (arri ba, izquierda) que desarrollan parte de su ciclo vital en la hembra del mosquito Anopheles. Cuando un mosquito pica a un ser humano, in yecta esporozotos (~) en un capilar (arriba, izquierda) y estos son transportados por la sangre hasta el hgado, donde se multiplican y forman esquizontes tisulares. Este es el estadio preeritroctico o tisular primario de la enfermedad (mitad izquierda de la figura). Despus de miles de mero 5-16 das, los esquizontes se rompen y liberan

(e:

zotos (e) que infectan los glbulos rojos de la sangre (O), lo que da comienzo al estadio eritroctico de la enfermedad (mitad derecha de la figura). En el caso de P. vivax y P. ovale (pero no en el de P. falcpa mm), algunos de los esquizontes permanecen en estado latente en el hgado (1:-:' .:::1) y pueden romperse meses o aos despus y producir una recada de la enfermedad La mayora de los frmacos antipaldicos son txicos para los es quizontes eritrocticos (esquizonticidas sanguneos, derecha, arriba) y los de accin rpida (cloroquina, quinina, mefloquna, Malarone [atovaquona+proguanil] y Riamet [artemter+lumefantrina]) se usan para tratar los ataques clnicos de paludismo. El proguanil tiene una accin demasiado lenta para este fin y se emplea para la profilaxis. La mefloquina, Malarone y la cloro quina se utilizan tanto para la profi laxis como para el tratamiento. Sin embargo, la mayora de los P.fal ciparum son resistentes a la cloroquina en la actualidad. La quinina es demasiado txica para la profilaxis. La primaquina (izquierda) es un esquizonticida tisular usado para eliminar los esquizontes en el hgado (cura radical) una vez que se han controlado los accesos clnicos.

(c:4.

90

El proguanil y la pirimetamina son esquizonticidas eficaces, pero su accin es demasiado lenta para tratar los accesos agudos. El pro guanil se utiliza, por lo general con cloroquina, para la profilaxis del paludismo. El proguanil combinado con atovaquona (Malarone) se emplea para tratar las infecciones por P. falciparum resistentes y es usado cada vez ms por los viajeros para la quimioprofilaxis. La piri metamina se administra en combinacin con sulfadoxina (Fansidar) despus de utilizar quinina para tratar la infeccin por P. falciparum. A veces se emplea Maloprim, combinacin de pirimetamina con dap sona, junto con cloro quina para la profilaxis cuando hay alto riesgo de infeccin por P. falciparum resistente a la cloroquina. La sulfadoxina y la dapsona actan sobre la misma va metablica que la pirimetamina, pero en un punto diferente (cap. 37). Mecanismo de accin. La pirimetamina y el metabolito activo del proguanil (cicloguanil) son antagonistas del folato. Inhiben la dihidro folato-reductasa y, al impedir la regeneracin de tetrahidrofolato, in hiben la sntesis del DNA y la divisin celular. Los frmacos poseen toxicidad selectiva pues tienen 1.000 veces ms afinidad por la enzima del plasmodio que por la enzima humana (comprese con el meto trexato [cap. 43], que tiene elevada afinidad por la enzima humana).

La primaquina es un frmaco importante porque es el nico anti paldico que mata los esquizontes de P. vivax y P. ovale que permane cen latentes en el hgado. Sin embargo, carece de valor para tratar los accesos clnicos porque posee poco efecto sobre los esquizontes eri trocticos. El mecanismo de accin de la primaquina se desconoce. Parece ser que el dao oxidativo a los parsitos es producido por me tabolitos activos que tambin pueden provocar hemlisis de los eritro citos en personas con deficiencia hereditaria de glucosa--fosfato-des hidrogenasa (G6PD). Por esta razn, deben realizarse anlisis de san gre en los pacientes para evaluar la actividad de G6PD antes de iniciar el tratamiento con primaquina. Los efectos adversos comprenden nuseas, vmitos, depresin de la mdula sea y anemia hemoltica.

Disentera amebiana
La amebiasis es producida por la infeccin por Entamoeba histo
Iytica. El metronidazol (cap. 37) se utiliza en las infecciones agudas,

pero en las asintomticas, en las que hay quistes, es necesario admi nistrar tambin furo ato de dloxanda,

Giardiasis
La cloroquina se utiliza para tratar las infecciones por P. vivax y P. ovale, pero no acta sobre los esquizontes hepticos y debe ser segui da por la administracin de una serie de primaquina. En la mayor parte del mundo, P.falciparum se ha vuelto resistente al frmaco, por lo que este no debe utilizarse para el tratamiento. La cloroquina se administra por lo general por va oral, pero tambin se la puede suministrar por infusin intravenosa a pacientes muy enfermos. Mecanismo de accin. Los plasmodios digieren la hemoglobina dentro de los eritrocitos parasitados y producen hem (ferriprotoporfi rina IX), que es txico. La hemopolimerasa plasmdica convierte el hem en hemazona inocua. La cloro quina (y la quinina) se concentra en los plasmodios sensibles e inhibe la hemopolimerasa. Se cree que la acumulacin resultante de hem mata los parsitos por una accin membranoltica. Efectos adversos. Son inusuales con las bajas dosis empleadas para la profilaxis. Las dosis ms altas utilizadas para el tratamiento pueden producir nuseas, vmitos, diarrea, erupciones, prurito y, rara vez, psi cosis. La administracin prolongada de altas dosis puede provocar dao irreversible de la retina. La quinina, la mefloquina , el Malarone y el Riamet se utilizan por va oral para tratar las infecciones por P. falciparum (paludismo terciano maligno). La quinina puede administrarse en infusin intra venosa si fuera necesario (p. ej., en estado de inconsciencia). Se la suministra durante 7 das. Si se sabe o se sospecha resistencia a la quinina, se contina con Fansidar (o doxiciclina si hay resistencia al Fansidar). No es necesario aplicar terapia combinada con mefloquina o Malarone, que son ms potentes y menos txicos que la quinina. Se desconocen los mecanismos de accin de la quinina y de la mefloqui na. El Malarone o la doxiciclina se usan cada vez ms para la profi laxis en zonas de P. falciparum resistente a la cloro quina. El principal componente del Malarone es la atovaquona, una hidroxinaftoquino na que inhibe el transporte de electrones mitocondrial en el parsito. La artemisinina y sus derivados, como por ejemplo el artemter, son los antipaldicos ms potentes y de accin ms rpida. En combina cin con la Iumefantrina, son eficaces contra el P. falciparum resis tente a la quinina. La combinacin de artesunato con mefloquina se usa ampliamente en zonas del mundo donde hay P. falciparum resis tente a mltiples frmacos, como Tailandia. Efectos adversos. Los efectos adversos de la quinina incluyen do lor abdominal, nuseas, tinnitus, cefalea, ceguera y reacciones de hi persensibilidad. La mefloquina puede provocar reacciones neuropsi quitricas. Giardia lamblia es un protozoo flagelado con forma de pera. Es un patgeno intestinal habitual que produce flatulencia y diarrea. Se trata con metronidazoI.

Tricomoniass
Trichomonas vaginalis es una causa frecuente de flujo vaginal y de vez en cuando provoca uretritis en ambos sexos. El metronidazol es por lo general muy eficaz.

Neumocistosis
Pneumocystis carinii es un microorganismo comn que probable mente se inhala a edad temprana y permanece latente en los pulmones. En pacientes inmunodeprimidos (que reciben esteroides, inmunosu presores o padecen sida), puede provocar neumonitis intersticial. La neumona por P. carinii es la manifestacin ms comn del sida en los pases occidentales. Se trata con cotrimoxazol (cap. 37), atovaquona o pentamidina por va parenteral o por inhalacin. Se desconoce el mecanismo de accin de la pentamidina. Posee muchos efectos colate rales, que a veces resultan letales.

Leishmaniasis
Las leishmanias son protozoos intracelulares que se transmiten a los seres humanos por la picadura de flebtomos (moscas de la arena) infectados. Tanto la leishmaniasis cutnea como la visceral (kala-azar) se tratan con estbogluconato, un compuesto de antimonio pentava lente orgnico que reacciona con los grupos tiol y reduce la produc cin de adenosintrifosfato (ATP) en el parsito. La pentamidina y la anfotericina (cap. 40) son los frmacos de segunda eleccin.

Tripanosomiass
La tripanosomiasis africana (enfermedad del sueo) es transmiti da por la mosca tsets y es provocada por la infeccin por Trypanoso ma gambiense o T. rhodesiense. La suramina mata el parsito en la sangre y en los ganglios linfticos por un mecanismo desconocido y cura la afeccin en los estadios tempranos. No atraviesa la barrera hematoenceflica y no resulta eficaz cuando existe compromiso neuro lgico. La tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas-Mazza) es causada por Trypanosoma cruzi, cuyos vectores son chinches aladas (vinchuca, barbeiro). En su fase aguda (as como en la fase crnica indeterminada), la infeccin se trata con nifurtimox (un nitrofurano) o benznidazol (un derivado nitroimidazlico, cap. 37). (N. del E.)

91

43. Frmacos usados en el cncer

Inhiben la sntesis de DNA

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Inactivan el DNA

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Citarabina

Forman uniones covalentes cruzadas

Agentes alquilantes C/ormetina Ciclofosfamida Clorambucilo Busulfn Cisplatino Antibiticos Doxorrubicina Dactinomicina - - Bleomicina

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1

Se intercalan entre los pares de bases Bloquean la produccin deRNA

,
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Pirimidinas Tioguanina

~ Purinas ------~---_1~

n,":.:.'

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Bloquea la sntesis del anillo purnico

ALCALOIDES DE LA VINCA

Degrada el DNA por formacin de radicales libres

Vinblastina Vincristina
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TAXANOS - - - -

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Se une a la tubulina y r _ ,destruye los husos

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RNA
(de transferencia,
ribosmico, mensajero)

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Hormonas est;~d'eas Estrgenos Antiestrgenos Andrgenos

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GIUCocorticoid~;-<-1

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Paclitaxel

Se une a la tubulina,

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Intervalo ',:'"
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Muchos frmacos (arriba)son especficos de ciclo, es decir, no son especficos de fase

::'::<-::> Protena (enzimas, hormonas) Estadio de

prerreplicacin
Losfrmacos tienen poco efecto (especficosde ciclo) o ninguno i (especficosde fase) sobre I las clulas en reposo

Anticuerpos monoclonales Trastuzumab Rituximab

El objetivo del tratamiento de los pacientes que padecen cncer es la cura o, si ello no es posible, lograr una paliacin eficaz. Muchos tipos de cncer se presentan como masas tumorales localizadas, pero a veces la ciruga o la radioterapia no consiguen erradicar la enferme dad, que finalmente se disemina. Por esta razn, hay tendencia a in corporar un tratamiento sistmico junto con el tratamiento local en el momento del diagnstico, Los frmacos utilizados para tratar el cncer inhiben los mecanis mos de proliferacin celular. Por consiguiente, son txicos tanto para las clulas tumorales como para las clulas normales en proliferacin, especialmente de la mdula sea, el epitelio gastrointestinal y los fo lculos pilosos. La selectividad de los frmacos citotxicos se debe a que hay una mayor proporcin de clulas que experimentan divisin en los tumores malignos que en los tejidos normales en proliferacin. Los frmacos antineoplsicos se clasifican de acuerdo con sus si tios de accin a lo largo de la va de sntesis de las macromolculas celulares (arriba). Algunos frmacos solo son eficaces durante parte del ciclo celular (frmacos especficos de fase, izquierda), mientras que otros (frmacos especficos de ciclo, derecha) son citotxicos du rante todo el ciclo celular (parte inferior de la figura).

Los agentes alquilantes (derecha, arriba) forman uniones cova lentes con facilidad. Reaccionan con las bases del DNA e impiden la divisin celular al formar enlaces cruzados entre las dos cadenas de la doble hlice. Varios antibiticos (derecha, medio) aislados de diver sas especies de Streptomyces tambin interactan con el DNA y se utilizan en forma generalizada como antineoplsicos. Algunos frma cos citotxicos actan interfiriendo la sntesis del DNA (izquierda, arriba). Estos agentes son antmetaboltos e inhiben la sntesis de las purinas o las pirimidinas. Uno de ellos es antagonista del cido flico (metotrexato). Los alcaloides de la vinca y los taxanos (izquierda, abajo) inhiben la mitosis al unirse a las protenas microtubulares nece sarias para la formacin del huso mittico. Los anticuerpos mono clonales (derecha, abajo) son frmacos nuevos que reaccionan con antgenos que se expresan especficamente en las clulas cancerosas. Queda expuesta la porcin Fe del anticuerpo y ello activa los mecanis mos inmunitarios del husped para destruirlas. A menudo se usan hor monas esteroideas y antagonistas hormonales (derecha, medio) para tratar el cncer. Las combinaciones de frmacos cito txicos pueden dar resultados notablemente ms exitosos que un solo agente en el tratamiento de algunos cnceres (p. ej., la enfermedad de Hodgkin).

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La administracin de frmacos citotxicos puede asociarse con efectos adversos desagradables y que hasta pueden llegar a ocasionar la muerte. Los frmacos individuales a veces presentan efectos txi cos especficos, pero los efectos adversos generales comunes a mu chos agentes consisten en nuseas y vmitos (que pueden atenuarse con antiemticos como la metoclopramida, la dexametasona y el gra nisetrn), lceras bucales e intestinales, diarrea, alopecia y supresin La administracin de combinaciones de frmacos que se suminis tran de manera intermitente a menudo produce mejores resultados que un tratamiento continuado con un solo agente. Ello se explica por el hecho de que una combinacin de frmacos con diferentes efectos txi cos y que afectan diferentes vas bioqumicas tiene una mayor activi dad antitumoral sin toxicidad aditiva. Por ejemplo, la combinacin de clormetina (mustina), vincristina, procarbazina y prednisona (MOPP) induce la remisin en el 80% de los pacientes que padecen enferme dad de Hodgkin, mientras que los frmacos utilizados en forma indi vidual inducen la remisin en menos del 40% de los pacientes.

de la mdula sea, que puede disminuir la produccin de alguno o de todos los elementos figurados de la sangre. La leucopenia se asocia con aumento del riesgo de infecciones oportunistas; la trombocitope nia conduce a hemorragias, y la menor formacin de glbulos rojos produce anemia. La vincristina y la bleomicina son excepciones debi do a que no provocan mielosupresin. La mayora de los frmacos citotxicos son teratgenos. Antagonistas del cido flico. El metotrexato inhibe de manera competitiva la dihidrofolato-reductasa e impide la regeneracin del cido tetrahidroflico y de la coenzima, metilentetrahidrofolato, que es esencial para la conversin del cido desoxiuridlico eu cido timi dlico. Como las clulas en divisin rpida requieren una abundante provisin de desoxitimidilato para la sntesis de DNA, el metotrexato impide la divisin celular. Se utiliza' en casos de leucemia linftica aguda, !infomas y varios tumores slidos. Antipirimidinas. El fluorouracilo se convierte en cido fluoro desoxiuridlico, que inhibe la timidilato-sintetasa, enzima responsable de convertir el desoxiuridilato en cido timidlico. Esto altera la snte sis de DNA al reducir la disponibilidad de cido timidlico. Se lo uti liza en el tratamiento de tumores slidos.

La selectividad de los frmacos antitumorales es, en el mejor de los casos, marginal. Sus efectos benficos dependen de que las clulas de la mdula sea se recuperen ms rpidamente que las clulas tumora les despus de la administracin del frmaco. Tras la recuperacin de la mdula se puede administrar ms frmaco y, como con cada perodo de administracin se mata una proporcin fija de clulas tumorales, el tumor puede finalmente erradicarse. El lenograstim (factor estimu lante de colonias de granulo citos recombinante) puede reducir la du racin de la neutropenia inducida por el tratamiento. En la prctica, la respuesta de los tumores a la quimioterapia va desde la "cura", por ejemplo, de la leucemia linfoblstica aguda en los nios, hasta la total refractariedad, por ejemplo, del melanoma maligno.

El trastuzumab ataca el factor de crecimiento epidrmico humano (HER2/neu) y se emplea para tratar el cncer de mama metastsico. El rituximab lisa los linfocitos ~ al fijarse a una protena de superficie (CD20). Se usa en el tratamiento de los linfomas de clulas ~. Estos frmacos se administran mediante inyeccin intravenosa y son muy txicos.

Estos frmacos son de uso generalizado en la quimioterapia anti neoplsica. El uso prolongado a menudo afecta seriamente la gameto gnesis; la mayora de los varones se vuelven estriles de manera per manente. Los frmacos se asocian con una mayor incidencia de leuce mia no linfoctica aguda. La ciclofosfamida es metabolizada en el h gado y forma varios metabolitos activos. Uno de ellos, la acrolena, puede producir en ocasiones cistitis hemorrgica, una complicacin seria. La administracin intravenosa de 2-mercaptoetanosulfonato s dico (Na) (mesna) protege la vejiga al combinarse con la acrolena en el rin.

La doxorrubicina es utilizada ampliamente en leucemias agudas, linfomas y varios tumores slidos. Es una antraciclina que puede in tercalarse entre pares de bases vecinas en el DNA (intercalacin). In hibe la sntesis del DNA Ydel RNA, probablemente al actuar sobre la topoisomerasa Il. Las altas dosis acumulables son cardiotxicas, pro bablemente debido a que se forman radicales libres de oxgeno, los cuales no son inactivados en el corazn pues este carece de catalasa.

y
La vincristina se utiliza en la leucemia linfoblstica aguda, los lin fomas y algunos tumores slidos. Tiene efectos txicos sobre los ner vios perifricos y autonmicos. La vinblastina se emplea en el trata miento de !infomas y de teratomas testiculares. Produce ms mielo supresin que la vincristina, pero es menos neurotxica. Los taxanos son nuevos frmacos derivados de la corteza del tejo. El paclitaxel combinado con cisplatino o carboplatino es el tratamiento de eleccin para el cncer de ovario. Se requiere terapia previa con dexametasona y antihistamnicos para prevenir reacciones de hipersensibilidad.

Los glucocorticoides (p. ej., prednisolona) inhiben la divisin ce lular al obstaculizar la sntesis del DNA. Se utilizan en forma genera lizada en el tratamiento de las leucemias, los linfomas y el cncer de mama. Hormonas sexuales y antagonistas hormonales. El crecimiento de algunos tumores, especialmente el carcinoma de mama y de prsta ta, es en parte hormonodependiente. La extirpacin de la glndula que produce la hormona (p. ej., la orquiectoma en el cncer de prstata) o la administracin de hormonas de accin contraria o de un antagonista puede inducir la regresin del tumor. El tamoxifeno, un antagonista de los estrgenos, halla amplio uso en la terapia coadyuvante despus de la ciruga del cncer de mama y en el tratamiento del cncer de mama metastsico posmenopusico. En el cncer prosttico, el dietil estilbestrol ha sido reemplazado por anlogos de la gonadorrelina (hor mona liberadora de gonadotrofinas [GnRI-1J sinttica) (p. ej., busere Iina), que tienen menos efectos adversos. Cuando se los administra en forma continuada, los anlogos de la GnRH inicialmente estimulan, pero despus inhiben la secrecin de hormona luteinizante (LH) y, por lo tanto, suprimen la liberacin de testosterona. El incremento inicial de la LH puede determinar el crecimiento del tumor. Este "ascenso" puede evitarse con antiandrgenos, como por ejemplo la flutamida. Por desgracia, los efectos de las hormonas son habitualmente tempo rarios debido a que a la larga predominan las clulas hormonoinde pendientes. Los inmunosupresores se utilizan para prevenir el rechazo de los tejidos despus de un trasplante de rganos y para tratar enfermedades auto inmunes y del colgeno. Se usa ampliamente la prednisolona a menudo en combinacin con azatioprina o, en caso de rechazo agu do, con micofenolato mofetilo. La ciclosporina y el tacrolims son inhibidores de la calcineurina y potentes inmunosupresores que se uti lizan junto con la prednisolona. Los inmunosupresores provocan se rios efectos adversos y, al igual que los frmacos citotxicos, aumen tan la vulnerabilidad a la rpida diseminacin de las infecciones.

93

r ,

44. Intoxicacin

Antdotos
MONXIDO DE CARBONO

Qu frmaco(s)?

Nivel de conciencia

Anlisis de toxinas Paracetamol Hierro Litio Salicilatos Metanol Etilenglicol

O2/02 hiperbrico
PARACETAMOL

Qu cantidad? Cunto tiempo transcurri desde la ingestin?

Respiracin Presin arterial Temperatura corporal

Acetilcistena i.v,
Metionina p.o.

OPIOIDES

Naloxona
HIERRO

Desferrioxamina
METANOL ETILENGLlCOL

Prevencin de absorcin ulterior

Carbn activado

Etanol Fomepizol (inhibe la alcohol deshidrogenasa)

INSECTICIDAS ORGANOFOSFORADOS

Lavado gstrico

Teofilina Digoxina Salicilatos (controvertido)

+----------------

Antdotos especficos

Atropina/pralidoxima
PLOMO/MERCURIO

Dosis repetidas de
carbn activado
(dilisis gastrointestinal)

Agentes quelantes

Aumento de la eliminacin
I I I

.'
I I

..

Salicilatos Litio Metanol

i\...~

......-'

Salicilatos Fenobarbital

i+- - - - (infusin i.v, de

NaHC0 3 )

Diuresis alcalina

HemodilisisI Carbn - - -- - --- --- - - -- -- -- -~ Hemoperfusin

Teofilina Barbitricos

Los frmacos que ms comnmente producen la muerte por auto envenenamiento son el coproxamol,* el paracetamol solo y los anti depresivos tricclicos. Empero, la causa ms comn de autoenvene namicnto mortal, especialmente en los varones, es el monxido de carbono proveniente del escape de los automviles. La autointoxica cin con dos o ms frmacos tampoco es infrecuente; en alrededor del 50% de los incidentes se agrega la ingesta de alcohol. La mayora de los casos de autointoxicacin intencional representan pedidos de auxi lio (parasuicidios), pero ms de 3.000 personas por ao logran quitar se la vida por envenenamiento. Despus de ingresar en el hospital, la mortalidad de los autointoxicados es inferior al 1%. La autointoxica cin accidental se observa principalmente en nios de corta edad (me nores de 5 aos) y por lo general se debe a medicamentos o productos qumicos de uso domstico (p. ej., blanqueadores) dejados a su alcan ce. Los pacientes con intoxicacin deben ser objeto de una evaluacin inicial (arriba) que incluya un rpido pero cuidadoso examen clnico. Es importante excluir otras causas de coma y de conducta anormal (p. ej., lesin de la cabeza, epilepsia, diabetes). La mayora de los pacien tes que ingresan en el hospital por autointoxicacin solo requieren medidas generales de sostn. Rara vez se necesita solicitar al labora torio un anlisis farmacolgico de urgencia, pero en el caso de algunas sustancias (derecha, arriba) el estado clnico del paciente puede no reflejar la magnitud de la sobredosis y la medicin de la concentracin

plasmtica del frmaco puede indicar la necesidad de aplicar tcnicas para salvar la vida (centro, abajo) o antdotos especficos (izquierda). Tradicionalmente se hacan intentos de rutina para reducir la absor cin ulterior del frmaco ya sea provocando la emesis con jarabe de ipecacuana o por medio de aspiracin o lavado gstrico. Estos tra tamientos consagrados por el tiempo se emplean cada vez menos pues no hay prueba de que mejoren la evolucin de los pacientes intoxica dos. Se recurre cada vez ms a la administracin de carbn activado por va oral para reducir la absorcin del frmaco. En estudios con voluntarios, el carbn revel que disminuye la absorcin de muchos frmacos, sobre todo en las primeras horas despus de la ingestin. Lamentablemente, los estudios clnicos no lograron demostrar que el carbn modifique la evolucin de la intoxicacin. Sin embargo, es comn dar carbn a pacientes que han ingerido una cantidad poten cialmente txica de una sustancia dentro de la ltima hora. Las tcni cas utilizadas para aumentar la eliminacin del frmaco (abajo) tie nen un papel limitado, pero son importantes en un puado de pacien tes que presentan intoxicacin importante.

Emesis
El jarabe de ipecacuana induce la emesis en ms del 90% de los pacientes. Solo puede administrarse a pacientes conscientes. No hay indicios de que la ipecacuana reduzca la magnitud de la intoxicacin, por lo que su uso se ha abandonado.

* Paracetamol + dextropropoxifeno.
94

Aspiracin y lavado gstricos

Se introduce una sonda orogstrica hasta el estmago, que se lava a continuacin con 300-600 mL de agua (tres o cuatro veces o hasta que el efluente aparezca lmpido). Si el paciente est inconsciente, debe protegerse la va area con un tubo endotraqueal con baln. Despus de transcurrida una hora de la ingestin, el lavado elimina solo una minscula proporcin del txico y no hay indicios de que resulte be neficioso. El lavado precoz (dentro de los 60 minutos de la ingestin) puede beneficiar a los pacientes que han tomado una cantidad de txi co potencialmente mortal. El lavado gstrico est contraindicado en el envenenamiento con sustancias corrosivas o con derivados del petrleo. Los pacientes pueden estar asintomticos o presentar solo nuseas y vmitos, pero, despus de un lapso de 48-72 horas, cantidades rela tivamente pequeas (ms de 10 g, 20-30 tabletas) pueden producir una necrosis hepatocelular mortal. Normalmente, el paracetamol se meta boliza, en gran medida mediante reacciones de conjugacin en el h gado, pero las altas dosis saturan estas vas y el frmaco se oxida y forma un intermediario reactivo (txico) de la quinona (N-acetilbenzo quinonimina). La quinona puede inactivarse por combinacin con glu tatin, pero dosis altas de paracetamol agotan las reservas hepticas de glutatin y la quinona reactiva se fija mediante uniones covalentes a los grupos tiol de las protenas celulares y mata las clulas. La acetil cistena (administrada por va intravenosa u oral) y la metionina (por va oral) son antdotos potencialmente salvadores en casos de intoxi cacin con paracetamol debido a que aumentan la sntesis heptica de glutatin. En pacientes que han ingerido una sobredosis de paraceta mol, se debe obtener una muestra de sangre a las cuatro horas de la ingestin (o ms tarde) a fin de determinar a la brevedad la concentra cin plasmtica del frmaco y administrar el antdoto. Si ha transcu rrido menos de una hora de la ingestin, debe darse una dosis de car bn activado. La decisin de continuar el tratamiento con el antdoto se toma tras cotejar la concentracin plasmtica de paracetamol con un nomograma que muestra una curva en diagrama semilogartmico que une 200 mg L-I a las 4 horas con 30 mg L-I a las 15 horas. Este nomograma se basa en estudios de evolucin de pacientes en muchos casos de intoxicacin letal y no letal realizados antes de disponer de tratamiento eficaz. Si la concentracin del frmaco supera la "lnea de 200", hay que continuar el tratamiento con el antdoto. Los pacientes que estn tomando frmacos inductores de enzimas (incluido el alco hol) y aquellos que presentan deplecin de glutatin (p. ej., que pade cen trastornos de la alimentacin) corren mayor riesgo y deben recibir el antdoto si la concentracin de paracetamol supera la "lnea de 100" (aquella que une 100 mg L-1 a las 4 horas y 15 mg L-1 a las 15 horas). Si el tiempo desde la ingestin es inferior a cuatro horas, la concentra cin plasmtica no es confiable dado que la absorcin de paracetamol contina. El antdoto ms eficaz es la acetilcistena administrada por va intravenosa dentro de las 8 horas siguientes a la ingestin de para cetamol. En alrededor del 5% de los pacientes se presentan efectos adversos, entre ellos reacciones anafilactoides.

Carbn activado
El carbn activado es un polvo negro muy fino y poroso con una enorme rea superficial en relacin a su peso (1.000 m? g-I). Fija mu chos frmacos y lOgramos de carbn absorben alrededor de I g de sustancia. El carbn activado no absorbe hierro, litio, agentes corrosi vos ni solventes orgnicos. Est contraindicado en pacientes con va area no protegida (p. ej., adormecidos o comatosos) pues existe el riesgo de aspiracin pulmonar.

La promocin de la eliminacin puede reducir el tiempo de recupe racin, pero hay pocas pruebas de que modifique la morbilidad, ex cepto en pacientes en estado comatoso grave (coma grado IV). Dosis reiteradas de carbn activado. Dosis reiteradas de carbn activado por va oral pueden aumentar la eliminacin mediante dili sis gastrointestinal. Tiene la ventaja de ser un mtodo relativamente inocuo (a menos que se aspire el carbn). Diuresis alcalina. La orina se alcaliniza (pH 7,5-8,5) por medio de la administracin de NaHC0 3 (por infusin intravenosa). Esto ioniza los cidos dbiles, como la aspirina, en los tbulos renales y reduce su reabsorcin. De modo similar, la diuresis cida puede resultar til en casos de intoxicacin con drogas bsicas como las anfetaminas y el "xtasis". La diuresis alcalina forzada realizada con grandes volme nes de agua que contiene NaHC0 3 inyectados por va intravenosa es peligrosa y ya no se recomienda. Hemodilisis y hemoperfusion. Son tcnicas invasivas que requie ren la canalizacin de una arteria y de una vena (por lo general del brazo) para establecer una circulacin extracorprea temporaria. En la hemodilisis, el frmaco pasa a travs de la membrana de dilisis si guiendo su gradiente de concentracin y se elimina con el lquido de dilisis. En la hemoperfusin, la sangre atraviesa una columna de car bn activado o de resina que absorbe el frmaco. Estas tcnicas pre sentan serios riesgos (hemorragia, embolia gaseosa, infeccin, prdi da de una arteria perifrica), y el acortamiento de la vida media de eliminacin no se correlaciona necesariamente con un mejor estado clnico (es decir, reduccin de la morbilidad o de la mortalidad). En algunos casos, por ejemplo, en la intoxicacin con carbamazepina, dosis mltiples de carbn activado son tan eficaces como la hemoper fusin.

Los opodes producen coma, pupilas miticas y depresin respira toria. Son antagonizados de manera especfica por la naloxona, que se administra por va intravenosa en dosis reiteradas hasta que la ventila cin sea adecuada. La naloxona tiene una vida media ms corta que la mayora de los opioides y puede reaparecer la toxicidad, para lo cual se necesitan dosis adicionales. La naloxona puede causar un sndrome agudo de abstinencia en adictos a los opioides.

Los sntomas de intoxicacin con salicilatos consisten en tinnitus, hiperventilacin y sudacin. Rara vez se presenta coma y este es un indicador de intoxicacin muy grave. Las alteraciones del equilibrio acidobsico son complejas debido a que la aspirina estimula el centro respiratorio y provoca alcalosis respiratoria, pero tambin desacopla la fosforilacin oxidativa, lo que puede producir acidosis metablica. El tratamiento inmediato incluye la medicin de la concentracin plas mtica de salicilato (a las 4-6 horas de la ingestin), electrlitos y gases en sangre. El lavado gstrico (hasta una hora despus de la in gestin) es seguido por la administracin de carbn activado. La in toxicacin importante (concentracin plasmtica superior a 500 mg L-I) requiere alcalinizacin urinaria. En caso de intoxicacin muy im portante, el tratamiento de eleccin es la hemodilisis.

La intoxicacin despus de una sobredosis se debe principalmente a los efectos anticolinrgicos centrales (depresin respiratoria, aluci naciones, convulsiones) y a la cardiotoxicidad. La mayora de los pa cientes solo deben ser mantenidos en observacin o recibir simples medidas de sostn, como oxgeno para normalizar la hipoxia y carbn activado (dentro de la primera hora). La arritmia ms comn es la ta quicardia sinusal, a raz de un efecto de tipo atropnico. El ensancha miento del complejo QRS (un efecto similar al de la quinidina) es un signo ominoso y puede presagiar convulsiones, controlables con dia zepam o c1ometiazol por va intravenosa. El ensanchamiento del QRS o las arritmias se tratan con bicarbonato de sodio por va intravenosa. El uso del lavado gstrico en la intoxicacin por tricclicos es contro vertido porque el contenido del estmago puede ser impulsado a tra vs del ploro e incrementar la cantidad de frmaco absorbido. El es fuerzo al que el paciente se ve sometido durante el lavado puede cau sar hipo xia y provocar arritmias que pueden ocasionar la muerte.

95

45. Reacciones adversas alos frmacos

.,-----------,
Tipo I
Anafilaxia
Penicilinas Cefalosporinas Sulfonamidas Medios de contraste

Tipo IV Mediadas por clulas Penicilinas

Cefalosporinas
Anestsicos locales
Fenitona

T-'~'c,.o

Tipo 11 Citotxicas
ANEMIA HEMOLTICA

~~ Vgo -----~~His!mi~
.. Hipotensin

Urticaria

Rin:iSDiSnealASma

Sulfonamidas Penicilina Ouinidina Metildopa

AGRANULOCITOSIS

I ~ Angioedemal

Edema larngeo

Carbimazol Clozapina

Tipo 11I Mediadas por complejos inmunes Penicilinas

TROMBOCITOPENIA

Sulfonamidas Dao Tiazidas

Ouinidina Heparina

La incidencia de reacciones adversas (nocivas) a los frmacos es difcil de establecer, pero hasta el 5% de las internaciones agudas en los hospitales se deben a una reaccin adversa a frmacos prescritos en la prctica mdica. En los hospitales, hasta el 20% de los pacientes experimentan alguna reaccin adversa a los frmacos y, aunque rara vez ponen en riesgo su vida, estas reacciones son responsables del 0,5-1 % de las muertes de los pacientes internados. Un estudio reciente estim que las reacciones adversas a los medicamentos causan ms de 100.000 muertes por ao en los Estados Unidos, lo que las convierte en la cuarta causa ms comn de muerte. La mayora de las reacciones adversas pueden dividirse entre aquellas que estn relacionadas con la dosis y las que no estn relacionadas con la dosis; estas ltimas, que se registran con menos frecuencia, a menudo tienen una base in munolgica. Un puado de frmacos se asocian con una mayor inci dencia de defectos de nacimiento (teratgenos) o de tumores (carci ngenos). Algunos frmacos, cuando se administran en forma conti nua, inducen cambios adaptativos y su suspensin puede producir sntomas de abstinencia indeseables (p. ej., insomnio y ansiedad con las benzodiazepinas; insuficiencia suprarrenal aguda con los corticos teroides). Las reacciones adversas a los frmacos relacionadas con la dosis (tipo A) son predecibles y se producen por un exceso del efecto fanna ca lgico deseado (p. ej., hipoglucemia con la insulina, hemorragia con la heparina) o, a veces, por una accin colateral no deseada del

frmaco (p. ej., depresin respiratoria con la morfina). Las reacciones adversas a los frmacos relacionadas con la dosis se observan ms a menudo con medicamentos que presentan una curva dosis-respuesta empinada o en los que la diferencia entre la dosis teraputica y la dosis txica es muy pequea (es decir, que poseen un bajo ndice terapu tico =dosis txica/dosis teraputica). Los frmacos de uso habitual de bajo ndice teraputico comprenden los anticoagulantes, los hipo glucemiantes, la digoxina, los antiarritmicos, los aminoglucsidos, las xantinas y los frmacos citotxicos e inmunosupresores. Las reac ciones adversas a los medicamentos relacionadas con la dosis se de ben por lo general a dosificacin incorrecta (dosis demasiado altas) o a alteraciones de la farmacocintica, habitualmente por fallas en la eliminacin del frmaco (p. ej., insuficiencia renal). Las interaccio nes medicamentosas estn implicadas en ellO a 20% de las reaccio nes adversas a los frmacos y son especialmente comunes en los an cianos, que tienen mayores probabilidades de recibir varios medica mentos para tratar mltiples dolencias. Las reacciones a los frmacos no relacionadas con la dosis (idiosincrsicas, de tipo B) son relativamente raras, pero impredeci bles. A diferencia de las anteriores, provocan una considerable morta lidad. La alergia a los medicamentos puede implicar reacciones de hipersensibilidad (tipos 1 a IV; figura), pero otras no son fciles de clasificar. La anafilaxia es la alergia seria a los frmacos ms frecuente y puede ocasionar la muerte.

96

(tipo
;, ~.<" '-',

Variaciones farmacocinticas
La eliminacin de los frmacos es muy variable en las personas normales y los factores genticos pueden reducirla y producir reaccio nes adversas (p. ej., la succinilcolina causa una prolongada apnea en pacientes con seudocolinesterasa defectuosa, cap. 4). La enfermedad renal puede llevar a acumulacin del frmaco e intoxicacin si este se excreta por filtracin glomerular o por secrecin tubular (p. ej., genta micina y otros aminoglucsidos, digoxina, anfotericina, captopril).

Interacciones medicamentosas
La interaccin medicamentosa es la modificacin de la accin de un frmaco por otro e implica mecanismos farmacodinmicos o farmacocinticos. Es probable que los frmacos con curvas dosis respuesta empinadas y que producen intoxicaciones serias relaciona das con la dosis estn implicados en interacciones medicamentosas adversas (es decir, aquellos con un bajo ndice teraputico).

Interacciones farmacodinmicas
Las interacciones farmacodinmicas son las ms comunes y su mecanismo suele ser simple. As, frmacos con acciones similares como las benzodiazepinas y el alcohol producen efectos aditivos y pueden causar intensa depresin del sistema nervioso central. En cam bio, hay frmacos que pueden tener acciones opuestas; por ejemplo, en pacientes asmticos los bloqueadores ~ se oponen a los agonistas ~ (y a la teofilina) y pueden precipitar asma acentuada o aun mortal.

Interacciones farmacocinticas
Absorcin. Los frmacos que aumentan (p. ej., la rnetocloprami da) o reducen (p. ej., la atropina) la velocidad de vaciamiento del est mago pueden afectar la absorcin. La recirculacin enteroheptica de los anticonceptivos orales (especialmente los estrgenos en dosis ba jas) puede verse reducida por los antibiticos y posibilitar un embara zo (los antibiticos matan las bacterias intestinales que normalmente liberan el esteroide de la forma conjugada que se excreta con la bilis). Distribucin. Muchos frmacos estn unidos a la albmina plas mtica y pueden ser desplazados por un segundo frmaco. A excep cin de unos pocos (p. ej., warfarina, fenitona, tolbutamida), que cir culan fijados en ms del 90%, el desplazamiento de los frmacos por este mecanismo por lo general entraa pocas consecuencias prcticas ya que la concentracin plasmtica del frmaco libre vuelve rpida mente a su valor original como consecuencia de la mayor eliminacin. Metabolismo. La induccin de las enzimas hepticas por un se gundo frmaco (p. ej., fenitona, fenobarbital, carbamazepina, rifarn picina) puede reducir la eficacia de los frmacos metabolizados por las mismas enzimas (p. ej., warfarina). Los inhibidores de las enzimas (p. ej., la cimetidina) potencian los efectos de la warfarina y pueden provocar intoxicacin por fenitona o teofilina. Otros ejemplos se dis cuten en el captulo 4. Excrecin. Los frmacos pueden compartir el mismo sistema de transporte en los tbulos proximales. As, el probenecid reduce en for ma competitiva la excrecin de penicilina. Los diurticos tiazdicos y del asa disminuyen la reabsorcin de sodio y producen aumento com pensatorio de la reabsorcin de iones monovalentes en el tbulo proxi mal. Este proceso puede determinar acumulacin de litio y grave in toxicacin en pacientes tratados con l. Los diurticos ahorradores de potasio combinados con suplementos de potasio o con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina producen hipercaliemia.

(no se sabe cules), el frmaco o un metabolito acta como hapteno y se combina con protenas tisulares para formar un conjugado antigni co. Los antgenos inducen la sntesis de anticuerpos, y la ulterior ex posicin al frmaco desencadena una reaccin inmunolgica (p. ej., erupcin, anafilaxia). Aunque la alergia a los frmacos es impredeci ble, es ms probable que se presente en pacientes con antecedentes de enfermedades atpicas (fiebre del heno, asma, eccema). La anafilaxia es una reaccin de tipo I en la que el frmaco (O) interacta con la IgE fijada a las clulas cebadas (CC) y a los basfilos y desencadena la liberacin de histamina y otros mediadores (cap. 11). Entre los frmacos con probabilidad de producir esta reaccin poten cialmente mortal (derecha, arriba) se encuentra la penicilina, que es responsable del 75% de las muertes por anafilaxia. Algunos frmacos (p. ej., algunos medios de contraste) pueden provocar una reaccin semejante a la anafilaxia (anafilactoide) en la primera exposicin. Discrasias sanguneas. Las reacciones alrgicas a los frmacos que producen discrasias sanguneas (izquierda, abajo) comprenden reac ciones citotxicas de tipo II. El anticuerpo circulante de tipo IgM o IgG interacta con un frmaco (hapteno) combinado con la membrana de la clula sangunea (CS) para formar un complejo antignico (-< ). Se activa el complemento (@), que produce la lisis celular. Ciertos frmacos causan discrasias sanguneas de manera predecible. Por ejem plo, la mayora de los agentes antineoplsicos citotxicos (cap. 43) inhiben la divisin celular en la mdula sea, y los pacientes con defi ciencia de glucosa--fosfato-deshidrogenasa corren alto riesgo de su frir anemia hemoltica si se les da primaquina (cap. 42). La enfermedad del suero es una reaccin de tipo III desencade nada por algunos frmacos (derecha, abajo), en la cual el anticuerpo (IgG) se combina con el complejo hapteno-protena-antlgeno en la circulacin. El complejo resultante, en vez de ser eliminado normal mente por las clulas fagocticas, permanece en los tejidos o en la circulacin. Las clulas fagocticas y el complemento (@) se activan, lo que provoca inflamacin y dao del endotelio capilar. Eso es en especial grave cuando los complejos se adhieren a las paredes de va sos sanguneos vitales (p. ej., los glomrulos renales). Los sntomas consisten en fiebre, artritis, urticaria y linfadenopata. Erupciones. Ciertos frmacos (izquierda, arriba) producen una am plia variedad de erupciones, algunas de las cuales son potencialmente letales, pero por suerte raras, como la necrlisis epidrmica txica (mortalidad del 35%). Intervienen en ellas reacciones de tipo IV me diadas por clulas, en las que los linfocitos T () son sensibilizados por un complejo hapteno-protena. Cuando los linfocitos entran en contacto con la clula presentadora de antgeno (CPA), se produce una respuesta inflamatoria. Si el antgeno (e) ingresa a travs de la piel (p. ej., crema antibitica), la hipersensibilidad por contacto puede pro ducir una erupcin eccematosa con edema en el sitio de la aplicacin.

La teratogenia es la aparicin de anomalas del desarrollo fetal por accin de frmacos consumidos durante el primer trimestre del emba razo. La mayora de los frmacos atraviesan en alguna medida la ba rrera placentaria, y en lo posible debe evitarse la ingestin de medica mentos durante el embarazo. Entre los teratgenos conocidos se en cuentran el alcohol (sndrome alcohlico fetal), los frmacos anti neoplsicos, la warfarina (defectos congnitos mltiples), el valproa to, la carbamazepina (defectos del tubo neura!) y otros anticonvulsi vantes, y las tetraciclinas (inhibicin del crecimiento seo).

tipo
Las reacciones de hipersensibilidad a los frmacos (alergia a los medicamentos) implican reacciones inmunolgicas. Las molculas grandes, como las vacunas, la insulina, los dextranos, pueden por s mismas ser inmungenas, pero la mayora de los frmacos son mol culas pequeas y no son antignicos de por s. En algunos pacientes

Los tumores inducidos por frmacos son probablemente muy raros debido a que la industria farmacutica realiza grandes esfuerzos para evitar el lanzamiento al mercado de agentes carcingenos. Los meca nismos que participan en la carcinogenia qumica por lo general se desconocen, aunque la inmunosupresin (p. ej., azatioprina con pred nisolona) se asocia con un riesgo muy aumentado de linfomas. Se cree que los agentes alquilantes (p. ej., ciclofosfamida) presentan "toxici dad gnica" y pueden causar leucemias no linfocticas.

97

Indice alfabtico
Los nmeros de pgina en bastardilla corres ponden a las figuras. abciximab, 44, 45
absorcin de frmacos, 12,' 12, 97
abstinencia de drogas, 68, 69
abuso y dependencia de drogas, 68, 68-69
analgsicos opioides, 64, 65
benzodiazepinas, 54, 55
acamprosato, 69
acarbosa, 79
ACE. Vase ECA
acebutolol, 24
aceite de man, 33
acetazolamida, 27, 35
acetilcistena, 95
acetilcolina (ACh), 8, 18-19,20,21,31,51
acciones, 21
centrales, 51
colinomimticos, 22, 23, 32
frmacos que inhiben la liberacin de, 19
liberacin, 21
receptores (colinoceptores), 19, 21
ritmo cardaco y arritmias, 40, 41
Y secrecin cida gstrica, 31
acetilcolines terasa, 21
inhibicin. Vase anticolinestersicos
aciclovir, 86, 87
cido(s)
acetilsaliclico. Vase aspirina
5-aminosaliclico, 33
biliares, 32, 33
flico, 48, 49
antagonistas, 93
deficiencia, 48
y-aminobutrico (GABA), 50, 51
benzodiazepinas y, 54
papel en la epilepsia, 56, 57
receptores, 51, 54, 55, 57
lisrgico, dietilamida de, 51, 69
nalidxico, 81
nicotnico, 46, 47
ursodesoxiclico, 33
acidosis (cetoacidosis), 78
ACTH, 72, 73
ACTP,39
Addison, enfermedad de, 72, 73
adenilato-ciclasa, 9
adenosina, 41
adenosinmonofosfato cclico (cAMP), 9, 25, 29,
31,43, 72
administracin
oral, 12, 13, 14, 15
rectal, 13
sublingual, 13
tpica, 13
vas de, 12-13
adrenalina. Vase epinefrina
adrenorreceptores, 21, 25
agonistas, 24-25
antagonistas, 24, 25
a, 20, 21, 25
agonistas, 24, 24, 27
antagonistas (bloqueadores a), 24, 25, 36,
37
~, 21, 25
agonistas (~-estimulantes), 24, 25, 28, 29
antagonistas. Vase bloqueadores ~
afinidad farmacolgica, 8, 11
constante de (KA)' II
agonista(s), 8
eficacia intrnseca, 10, II
inverso, 55
muscarnicos, 22, 23, 26
nicotnicos, 22
parcial, 10, 11
AlNE, 53, 70, 70-71
efectos adversos, 71
nefrotoxicidad, 71
alarma, reaccin de, 21
albendazol. 89
albmina plasmtica, 12
alcaloides de la vinca, 92, 93
alcohol, 50
abuso y dependencia, 68, 69
aldosterona, 34, 35, 37, 42, 72
alendronato, 73
alrgenos, 28, 28
alergia a los frmacos, 97
alfentanilo, 53
alimemazina, 29
alopurinol, 71
alosetrn, 33
alprazolam, 55
alquilantes, agentes, 92, 93
alteplasa, 45
alucingenos (psicodlicos), 68. 69
aluminio, hidrxido de, 31
Alzheimer, enfermedad de. 51
arnantadina, 58, 59, 86. 87
amikacina, 85
amilorida, 35
aminocidos, 50, 51
2-aminofosfonovalerato, 51
aminoglucsidos, 19, 84, 84-85
aminosalicilatos, 32. 33
amiodarona, 41
arnisulprida, 60
arnitriptilina, 54, 55, 63
amlodipina, 37, 38, 39
amoxicilina, 82, 83
AMPA, receptores, 51
ampicilina, 82, 83
anablicos, 74
anafilaxia, 25, 28, 28-29, 83, 97
analgsicos
AINE, 53, 70-71
opioides, 53, 64-65. 95
en la premedicacin, 53
ancianos, metabolismo de los frmacos en los, 15
andrgenos, 74-75
anemias, 48, 48-49
anestesia
epidural, 17
infiltrativa, 17
raqudea, 17
superficial, 16, 17
anestsicos
generales, 52, 52-53
inhalatorios, 52, 52, 53
intravenosos, 52, 52, 53
locales, 9,16,16-17
duracin de la accin. 17
efectos indeseables, 17
mecanismo de accin, 16-17
vas de administracin, 17
anfebutamona (bupropin), 69
anfetaminas, 14, 24, 25, 60
frmacos similares a las, 69
anfotericina, 86, 87, 91
angina de pecho, 38-39
estable, 38, 39
inestable, 38, 39, 45
revascularizacin, 38, 39
angioplastia coronaria transluminal percutnea
(ACTP), 39, 45
angiotensina, 42
enzima convertidora de la. Vase enzima con
vertidora de la angiotensina
receptores de, antagonistas, 36, 37, 43
angustia, trastornos de, 55
anhidrasa carbnica, inhibidores, 9, 27, 34, 35
ansiolticos, 54, 54-55
antagonistas, 8, 11
competitivos, 10, 11, 18
fisiolgicos, 11
irreversibles, 10, 11
muscarnicos. Vase antimuscarnicos
no competitivos, 11
qumicos, 11
anticidos, 30, 31
antiarrftmicos, 40, 40-41
antibacterianos
aminoglucsidos, 19, 84, 84-45
cefalosporinas, 82, 82, 83
cloranfenicol, 84, 84
estreptograminas, 84, 85
macrlidos, 84, 84-85
nitroimidazoles, 80, 80-81
penicilinas, 82, 82-83
quinolonas, 80, 80-81
resistencia a los, 81, 83
sulfonarnidas, 80, 80-81
tetraciclinas, 84, 84-85
trimetoprima, 80, 80-81
vancomicina. 82. 82-83
antibiticos, 82-83, 84-85. Vase tambin antibac terianos
y anticonceptivos orales, 97
antidiarreicos, 33
citotxicos, 92, 93
para la erradicacin de H. pylori, 30, 31
anticoagulantes, 44-45
anticolinrgicos, 9, 58, 59, 66
en la cinetosis, 66
anticolinestersicos, 9, 22, 23
anticonceptivos orales, 75
anticonvulsivantes, 56, 56-57
anticuerpos monoclonales en el cncer, 92, 93
antidepresivos, 54, 55, 62, 62-63
mecanismo de accin, 62, 63
tricclicos, 9, 62, 63
toxicidad, 94, 95
antidiabticos, 78-79
antidiarreicos, 32, 33
antiemticos, 66-67
en el posoperatorio, 52, 53
antiepilpticos, 56, 56-57
antiespasmdicos, 32, 32
antiestrgenos, 74, 75, 93
antifngicos, 86, 86-87
antihelmnticos, 88, 88-89
antihipertensivos, 36-37
antihistamnicos, 28, 29
antiemticos, 66, 67
antiinflamarorios, 70-71
corticosteroideos, 72, 73
no esteroideos. Vase AlNE
antimetabolitos, 92, 93
antimicticos, 86, 86-87

98

antimuscarnicos, 22, 23
broncodilatacin, 29
efectos gastrointestinales, 32
efectos oculares, 26
en la enfermedad de Parkinson, 59
en la premedicacin, 53
antineoplsicos, 92, 92-93
antipaldicos (antimalricos), 90, 90-91
antiparasitarios, 88-91
antipirticos, 70-71
antipirimidnicos, 93
antip1aquetarios, 44, 45
en la angina, 38-39
antipseudomonas, penicilinas, 82, 83
antipsicticos, 60, 60-61
antipurnicos, 93
antirretrovirales, 86
antitiroideos, 76, 77
antitrornbina III, 44
antituberculosos, 85
antivirales, 86, 86-87
antraquinonas, 33
aparato cardiovascu1ar, efectos de los anestsicos
locales, 17
apolipoprotenas, 46
apraclonidina, 27
arritmias, 40
por sobredosis de antidepresivos tricclicos, 95
supra ventriculares, 40, 41
tratamiento farmacolgico, 40-41
ventriculares, 40, 41
artemter, 91
artemisinina, 91
arterias coronarias, 38
ciruga de revascularizacin, 39
enfermedad, 46
artesunato, 91
artritis, 70
Ascaris lumbricoides, 88
asma, 28, 28-29, 97
aspiracin y lavado gstricos, 94, 95
aspirina, 14, 70
actividad antiplaquetaria, 45
en la angina inestable, 39
e Infarto de miocardio, 45
intoxicacin por, 95
atenolol, 39, 77
aterosclerosis, 46, 47
atovaquona, 90, 91
atracurio, 18, 19
Atropa belladonna, 23
atropina, 22, 23
atropinosmiles, frmacos, 51
ausencias (pequeo mal), 56, 57
autacoides, 9
autoenvenenamiento, 94-95
azapropazona, 71
azatioprina, 19, 32, 33, 93
azitromicina, 84
azodisalicilato, 33
aztreonam, 82

BmX' 11

baclofeno, 51
bactericidas, 81
bacteriostticos, 81
barbitricos, 51, 53, 54
en la anestesia, 53
dependencia, 68
en la epilepsia, 56, 57
BDZ. Vase benzodiazepinas
beclometasona, 29, 73
bencilpenicilina, 82, 83
bendroflumetiazida, 35, 42
benserazida, 58
benznidazol, 91
benzocana, 16

benzodiazepinas (BDZ), 51, 54, 55, 57

como ansiolticos e hipnticos, 54, 55
antagonistas de las, 55
dependencia y abuso, 69
en la epilepsia, 57
mecanismo de accin, 54, 55
en la premedicacin, 53
reacciones adversas, 54, 55, 96
receptores, 54, 55
betahistina, 66, 67
~-Iactmicos, 82, 83
betametasona, 73
betanecol, 22, 23
bezafibrato, 47
bicarbonato de sodio, 31
bicuculina, 51
biguanidas, 78, 79
biodisponibilidad, 13
bioensayos, io, 11
bisacodilo, 33
bisfosfonatos, 73
bismuto, quelato de, 31
bisoprolol, 43
bleomicina, 92, 93
bloqueadores
a (antagonistas de los adrenorreceptores a), 24,
25
en la hipertensin, 36, 37
~ (antagonistas de los adrenorreceptores ~), 24,
25,40
en la angina, 38, 39
en la ansiedad, 54, 55
en las arritmias, 40
cardioselectividad, 25
contraindicaciones y efectos adversos, 37,
39
en el glaucoma, 27
en la hipertensin, 36, 36, 37
en el hipertiroidismo, 77
en la insuficiencia cardaca, 42, 43
interacciones farmacolgicas, 97
de los canales de calcio, 9
en la angina, 38, 39
en la hipertensin, 36, 37
ganglionares, 22, 23
neuromusculares despolarizantes, 18
bloqueo
cardaco, 41
nervioso, 17
neuromuscular, 18
bomba
de protones, inhibidores de la, 30, 30, 31
de sodio, 9
Borrelia burgdorferi, 85
bradicardia sinusal, 40
brimonidina, 27
bromocriptina, 59
broncodilatadores, 28, 29
budesonida, 29, 33, 73
bumetanida, 34
bupivacana, 16
buprenorfina, 65, 69
bupropin, 69
buserelina, 93
buspirona, 54, 55
busulfn, 92
butirofenonas, 61
cabergolina, 58
cafena, 50
calcio
antagonistas del. Vase bloqueadores de los ca
nales de calcio
canales de. Vase canales de calcio
iones, como segundos mensajeros, 9
calcitonina, 76
clculos biliares, disolucin, 32, 33

canales de calcio, 39
en el cerebro, 68
en el corazn, 39, 41, 43
en el msculo liso vascular, 37, 39
tipo L, 39, 41, 43
inicos, 9
de Na+, 16, 17
anestsicos locales y, 16, 17
antiarrtmicos y, 41
anticonvulsivantes y, 57
y despolarizacin, 17
inhibicin, 16
operados por agonista (ligando), 9
operados por voltaje, 9
cncer, 92, 92-93
Candida albicans, 87
cannabis (marihuana), 69
capecitobina, 92
captopril, 42, 43
carbacol, 22, 23, 32
carbamazepina, 15, 45, 56, 57, 62
carbidopa, 58
carbimazol, 77
carbn activado, 94, 95
carcingenos, 96, 97
carvedilol, 43
caspofungina, 87
catarata, 26, 27
catecol-O-metiltransferasa (COMT), 25
inhibicin, 58, 59
cefadroxilo, 83
cefalosporinas, 82, 82, 83
ceftazidima, 82, 83
ceftriazona, 83
cefuroxima, 83
celecoxib, 70, 71
clulas
cebadas, 28, 29
marcapaso, 40, 41
cestodos, 88, 89
cetirizina, 29
cetoacidosis, 78
Chlamydia, 85
ciclizina, 67
ciclofosfamida, 93, 97
ciclooxigenasa (COX), 70, 71
ciclopentolato, 26, 27
ciclopleja, 26
ciclosporina, 93
cimetidina, 15, 31, 45, 97
cinarizina, 67
cintica de eliminacin
de orden cero, 12
de primer orden, 12
cinetosis, 23, 51, 66, 67
ciprofloxacina, 80, 81
ciruga de revascularizacin coronaria, 39
cisplatino, 92
citalopram, 55
citarabina, 92
citocromo PASO, 14, 15
citotxicos, 92, 92-93
claritromicina, 85
clometiazol, 55, 69, 95
clomifeno. 75
clonazepam, 57
clonidina, 24, 37, 69
clopidogrel, 38, 45
clorambucilo, 92
cloranfenicol, 84, 84-85
clorfenamina, 29
clormetina, 92
cloroquina, 90, 91
clorpromazina, 61
metabolismo, 15
Clostridium botulinum, 19

'!" ..,

99

Clostridium difficile, 83
clotrimazol, 87
clozapina, 61
coagulacin sangunea, frmacos que modifican
la, 44, 44-45
coamoxiclav, 83
cocana, 16, 25, 68, 69
codena, 33, 64, 65
colchicina, 71
colesterol, 46, 47
colestipol, 47
colestiramina. 47
colina, 18
steres de, 23
colinrgicos
agonistas, 22, 31
antagonistas, 23, 32
colinorreceptores (receptores de acetilcolina), 19,
21, 23
colinomimticos, 22, 22-23, 32
colitis
seudomembranosa, 83
ulcerosa, 32, 33
colon irritable, 23
complejo frmaco-receptor, concentracin, 10
COMT. Vase cateco1-0-meti1transferasa
concentracin plasmtica de los frmacos, 12, 13
concentracin-respuesta, curvas, 10
conjugacin, reacciones, 14
constante
de afinidad (KA)' 11
de disociacin en equilibrio (K D ) , 11
de eliminacin (1Ce1)' 13
coproxamol, 65, 94
corazn
angina, 38-39, 47
arritmias, 40, 40-41, 95
efectos de los anestsicos locales, 17
insuficiencia, 42, 42-43
crnea, inflamacin, 26
corticosteroides, 29, 33, 72-73. Vase tambin glu
cocorticoides
en la enfermedad inflamatoria intestinal, 32,
33
inhalatorios (asma), 28, 29
corticotrofina (ACTH), 72, 73
cortisol (hidrocortisona), 72, 73
cortisona, 72
cotrimoxazol, 80, 81, 91
COX-1, 70, 71
COX-2, 70, 71
cretinismo, 77
crisis
colinrgica, 18
epilpticas
parciales, 56, 57
tnico-clnicas (gran mal), 56, 57
tirotx ica, 77
cromoglicato, 28, 29
Crohn, enfermedad de, 33
cuerpo ciliar, 26, 27

dactinomicina, 92
dalfopristina, 85
dalteparina, 44
darbepoetina alfa, 49
debrisoquina, hidroxilacin, 15
degeneracin macular senil, 27
delirium tremens, 69
dependencia, 51, 68
alcohol, 69
analgsicos opioides, 64, 65
benzodiazepinas, 55
depresin, 51, 62-63
depresores generales, 69
depurac in de frmacos, 13
desensibilizacin, 11

desferrioxamina, 48
desflurano, 52, 53
desmopresina, 35
desogestrel, 74
desoxiadenosilcobalamina, 49
despolarizacin, canales de sodio y, 17
dexametasona, 67, 73, 93
dexanfetamina, 25
dextromoramida, 65
dextropropoxifeno, 65
diabetes mellitus, 78-79
diacilglicerol (DG), 9
diamorfina, 65, 69
diazepam, 54, 55, 69, 95
dicicloverina, 32
diclofenac, 53
didanosina, 87
dietilcarbamazina, 88, 89
dietilestilbestrol, 93
difenoxilato, 32, 33
digoxina, 15, 41, 42, 43
mecanismo de accin, 43
toxicidad, 43
dihidrocodena, 64
dihidropiridinas, 39
diloxanida, furoato de, 91
diltiazem, 39
dimetiltriptamina, 68
dipiridamol, 45
discinesia, 59
discrasias sanguneas, 97
disentera amebiana, 91
disfuncin erctil. 21
disociacin en equilibrio, constante de (K D ) , 11
disopiramida, 41
distigmina, 22
distomas (trematodos), 88. 89
distribucin de los frmacos. l l . 13. 97
disulfiram, 69
diuresis alcalina, 94, 95
diurticos, 34-35, 97
ahorradores de potasio, 34. 35
del asa, 34, 35, 97
en la hipotensin, 37
en la insuficiencia cardaca. 42
osmticos, 34
tiazdicos. Vase tiazidas
dobutamina, 24, 43
docusato, 32, 33
domperidona, 33, 58, 59, 67
donepezil, 51
dopamina, 43, 51, 58
agonistas, 51, 58, 58, 59
antagonistas, 51
antiemticos, 66
domperidona, 33, 58, 59, 67
metoclopramida, 33, 53, 67
neurolpticos, 59, 60-61
liberacin, y abuso de drogas, 51, 68
papel en la enfermedad de Parkinson, 58, 59
papel en la esquizofrenia, 60
receptores de, 61
dopaminrgicos, agentes, 58, 59
dorzolamida, 27
dosificacin de frmacos, 13
dosulepina, 63
doxazosn, 37
doxiciclina, 91
doxorrubicina, 93
drogodependencia, 68-69
droperidol, 53
duelas (trematodos), 88, 89
ECA. Vase enzima convertidora de la angioten sina econazol, 87
ecotiopato, 23, 26

edad, degeneracin macular relacionada con la.

Vase degeneracin macular senil
y metabolismo de los frmacos, 15
edrofonio, 18, 23
efectos colaterales. Vase reacciones adversas a
los frmacos
efedrina, 24, 28
efevirenz, 87
eficacia intrnseca, 10, 11
eliminacin de frmacos, 12
cintica de orden cero, 12
constante de (Kel) , 13
en las intoxicaciones, 94, 95
velocidad de, 13
embarazo
antiemticos en el, 67
interrupcin teraputica, 75
embolia, 44, 45
emesis, en las intoxicaciones, 94-95
vase tambin antiemticos
enalapril, 43
encefalinas, 65
enfermedad
de Addison, 72, 73
de A1zheimer, 51
arterial coronaria, 38, 46
articular inflamatoria, 70, 71
de Chagas-Mazza, 91
de Crohn, 33
de Graves, 76, 77
inflamatoria intestinal, 32, 33
de los legionarios, 85
de Meniere, 67
de Parkinson, 23, 51, 58, 58-59
del sueo, 91
del suero, 97
vestibular, 66, 67
enflurano, 53
enoxaparina, 44
ensayos de unin, 10, 11
entacapona, 58, 59
Entonox, 53
enzima(s), 9
acetiladoras de frmacos, 15
convertidora de la angiotensina (ECA), inhi bidores de la, 42
y diurticos, 97
en la hipertensin, 36, 37
en la insuficiencia cardaca, 42, 43
induccin, 14, 15
inhibicin, 8, 9, 15
epilepsia, tratamiento, 56, 56-57
epinefrina (adrenalina), 20, 21, 24, 25
en el tratamiento de la anafilaxia, 28, 29
epoetina
alfa, 49
beta, 49
Epsom, sales de, 33
eptifibatida, 45
equinocandinas, 87
ereccin peniana, 21
eritromicina, 15, 84, 85
eritropoyetina, 48, 49
erupciones, frmacos que provocan, 97
Escherichia coli, 81, 83
escopo lamina, 22
eserina. Vase fisostigmina
esofagitis por reflujo, 31
espasmgenos, 28, 29
especificidad farmacolgica, 8-9
espironolactona, 35, 42
esquistosomiasis, 89
esquizofrenia, 51, 60-61
estado
de mal asmtico, 28
de mal epilptico, 56, 57
estanozolol, 74

100

estatinas (inhibidores de la HMG-CoA-reductasa),

46,47
estavudina, 86, 87
esteroides, 72, 73. Vase tambin corticosteroides
anablicos, 74
en el asma, 28
en el cncer, 92
en la enfermedad inflamatoria intestinal, 32,
33
estibogluconato, 91
estimulantes
centrales, abuso de drogas, 68-69
ganglionares, 22, 23
estradiol, 74, 75
estreptocinasa, 45
estreptograminas, 85
estreptomicina, 85
estrgeno s, 74-75
antagonistas, 75, 93
estrongiloidiasis, 88
etambutol, 85
etidronato, 73
etinilestradiol, 75
etomidato, 52
etoricoxib, 70
etosuximida, 56, 57
excrecin de frmacos, 12, 13, 97
biliar, 13
renal. 13
exocitosis en las terminaciones nerviosas, 18, 19
xtasis, 69
ezetimiba, 46
factor(es)
que afectan el metabolismo de los frmacos,
15
intrnseco, 49
Fansidar, 91
farmacocintica, 8, 96, 97
farmacodinamia, 8, 96, 97
farmacogentica, 15
farmacologa ocular, 26, 26-27
fenazocina, 65
fenbufeno, 71
fenelzina, 63
fenilbutazona, 70
fenilefrina, 24, 27
fenitona, 14, 15, 56, 57
fenobarbital, 14, 55, 56, 57
fenofibrato, 46
fenotiazinas, 61, 66
en la esquizofrenia, 61
en las nuseas y el vrtigo, 66, 67
fenoxibenzamina, 11, 25
fenoximetilpenicilina, 82, 83
fentanilo, 52, 53, 65
fentolamina, 21
feocromocitorna, 11, 25
fexofenadina, 29
fibras amielnicas posganglionares, 20
fibratos, 46, 47
fibrilacin auricular, 45
fibrinolticos (trombolticos), 44-45
fiebre, 71
del heno, 28, 28-29
filariasis, 89
fisostigmina, 23
flecainida, 41
flucitosina, 86, 87
flucloxacilina, 81, 82, 83
fluconazol, 87
fludrocortisona, 72, 73
Ilufenazina. 61
flumazenil, 55
fluorescena, 26
fluorouracilo, 86, 93
flupentixol, 61

flutamida, 93
5-CH 3- H 4 - folato-homocistena -metiltransferasa,
49
fomepizol, 94
fosfocinasa, 9
fuerzas
intermoleculares frmaco-receptor, 10, 11
de van del' Waals, 10
furosemida, 35, 42
GABA. Vase cido y-aminobutrico
gabapcntina, 56, 57
galamina, 15, 18, 19
gammaglobulina, 86, 87
ganciclovir, 87
gastrina, 31
gernfibrozil, 47
gentamicina, 84, 85
giardiasis, 91
glaucoma, 26, 27
glibenclamida, 79
glicazida, 79
glicerol. supositorios, 33
glicina, 50, 51
glipizida, 79
glitazonas, 78, 79
glucocorticoides, 72, 73. Vase tambin corticoi des
efectos y mecanismo de accin, 73
sintticos, 72
en la terapia antineoplsica, 93
glucogenlisis, 21
glucosa, deterioro de la tolerancia a la, 35
glucosidasa, inhibidores de la, 78
glucsidos cardacos, 9
glutamato, 50, 51
glutatin, 15
gonadorrelina (GnRH) , 75
anlogos de la, en el tratamiento del cncer,
93
gonadotrofina(s), 74, 75
corinica, 75
gota, 71
gran mal, accesos de, 56, 57
granisetrn, 66, 93
Graves, enfermedad de, 76
griseofulvina, 86
GTP, protenas de unin a (protenas G), 9
guanetidina, 24
guanosinmonofosfato cclico (cGMP), 21, 38, 39
guanosintrifosfato, protenas de unin a (prote nas G), 9
gusanos
cilndricos (nematodos), 88-89
filiformes, 89
planos o acintados (cestodos), 88, 89
hachs (cannabis), 69
Haemophilus influenzae, 83
haloperidol, 61
halotano, 52, 53
heces, ablandadores de las, 33
Helicobacter pylori, erradicacin, 30, 31
helmintos (vermes), 88-89
hemicolinio, 18
hemodilisis, 94, 95
hemoperfusin, 95
heparina, 44, 45
de bajo peso molecular (LMWH), 44, 45
hepatitis B y C, 86
herona (diamorfina), 65, 69
herpesvirus, 87
hexametonio, 21
hidralazina, 37
hidrato de cloral, 55
hidrocortisona, 29, 72, 73
hidrlisis de los frmacos, 14

hidrxido
de aluminio, 31
de magnesio, 31
3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A-reductasa
(HMG-CoA-reductasa), inhibidores
de la, 46, 47
5-hidroxitriptamina (5HT). Vase serotonina
hidroxocobalamina, 48
hierro, 48, 49
dextrano, 49
preparados, 49
suerosa, 49
toxicidad, 49
hgado, metabolismo de frmacos, 14, 14. 15
hioscina, 22, 23
en la cinetosis, 67
en la premedicacin, 51, 53
hipergastrinemia, 30
hiperlipidemias, 46-47
hipersensibilidad. reacciones de, 16, 97
a las penicilinas, 83
tipos I-IV, 96, 97
hipertensin, 36, 36-57
aguda grave, 37
hipertiroidismo (tirotoxicosis), 76, 77
hiperuricemia, 35
hipnticos, 54, 54-55
hipocaliemia, 35
hipoglucemia, 79
hipolipemiantes, 46, 46-47
hipotiroidismo, 77
histamina, 31, 51
antagonistas de los receptores H 10 51
antagonistas de los receptores Hz, 30, 31
HIV, infeccin por, 86, 87
HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la, 46, 47
hongos, infecciones por, 86, 87
hormona(s), 8, 9
activas sobre genes, 72
adrenocorticotrfica (ACTH), 72, 73
antidiurtica (vasopresina), 34, 35
esteroideas. Vase corticosteroides; esteroides
foliculoestimulante (FSH), 74. 75
liberadora de corticotrofina (CRH), 73
liberadora de gonadotrofinas (GnRH), 74, 75
anlogos de la, 93
liberadora de tirotrofina (TRH), 77
locales. 9
luteinizante (LH), 74, 75, 93
sexuales, 74-75
antagonistas, 93
en el cncer, 93
en la terapia del cncer, 92, 93
tiroideas, 76-77
5HT. Vase serotonina
5HT 1A (receptores), 55
5HT lD (receptores), 51
5HT z (receptores). 61, 63, 69
5HT 3 (receptores), antagonistas de los, 33, 51, 66
5HT 4 (receptores), 33
ibuprofeno, 70, 71
imidazoles, 86, 87
imipramina, 63
indapamida, 36
ndice
de filtracin glomerular (IFG), 12
cambios relacionados con la edad, 15
teraputico, 96
indornetacina, 71
infarto de miocardio, 47
aspirina, 45
trombo lticos, 45
infecciones
bacterianas. Vase antibacterianos
micticas, 86-87
virales, 86, 87

101

infertilidad, 75
inflamacin, mediadores, 28, 29
infliximab, 33
inhalacin de frmacos, 13
anestsicos generales, 52, 53
en el asma, 28, 29
inmunoglobulinas, 87
inrnunosupresores, 93
corticosteroideos, 72, 73
inositol-l,4,5-trisfosfato (lP 3) , 9, 23, 63
inotrpicos, 42, 43
insulina, 78, 78-79
isofnica (NPH), 79
lenta, 79
liberacin y receptores, 79
mezclas fijas bifsicas, 79
semilenta, 79
ultralenta, 79
interacciones farmacolgicas, 14, 96, 97
reacciones adversas relacionadas con la dosis,
96-97
interfern alfa, 86
intoxicacin, 94, 94-95
inyecciones
intramusculares, 13
intravenosas, 12, 13
en anestesia regional, 17
de anestsicos generales, 52, 53
subcutneas, 13
ipecacuana, jarabe de, 94
ipratropio, 28, 29
socarboxazida, 62
isoflurano, 52, 53
isoniazida, 15, 85
isoprenalina, 25
isosorbida
dinitrato de, 39
mononitrato de, 39
ispagula, 32
itraconazol, 87
ivermectina, 88, 89

KA (constante de afinidad), 11
K D (constante de disociacin en equilibrio), 11
1(", (constante de eliminacin), 13
ketamina, 53
ketoconazol, 87

lormetazepam, 54
losartn, 37, 43
LSD (dietilamida de cido lisrgico), 51, 69
lumefantrina, 91
lupus, sndrome similar al, 37
macrlidos, 84, 84, 85
magnesio, hidrxido de, 31
malaria, 90, 90-91
Malarone, 90, 91
MaJoprim, 91
mana, 62, 63
manitol,34
en el glaucoma, 27
MAO. Vase monoaminooxidasa
marcapaso
artificial, 41
clulas, 40, 41
marihuana, 69
MDMA. Vase rnetilendioximetanfetamina
rnebendazol, 88, 89
mefloquina, 90, 91
Meniere, enfermedad de, 67
rnenotrofina, 75
mercaptopurina, 33, 92
rneropenem, 83
mesalazina, 33
mesna,93
mesterolona, 74
metabolismo de los frmacos. 14, 14-15, 97
e intoxicacin, 15
polimorfismos genticos. 15
de primer paso, 14, 15
reacciones de fase 1, 14, 15
reacciones de fase Il, 14. 15
metabolitos, 14
metadona, 14, 65, 69
rnetanol, 94
metaraminol, 24
metformina, 79
meticilina, 83
metilcobalamina, 49
metildopa, 24, 37
metilendioximetanfetamina (:\ID:\l,,-; xtasis), 69
metilfenidato, 25
l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidrupiridina ('vfPTP),
59
metilmalonil-CoA-mutasa, 48. -1-9
metionina, 95
metoclopramida, 33, 67, 93
metolazona, 34
metoprolol, 15, 39, 43
metotrexato, 92, 93
metronidazol, 80, 81, 91
miastenia gravis, 18, 19, 22
micofenolato mofetilo, 93
miconazol, 87
midazolam, 55
midriasis y rnidriticos, 26, 27
mifepristona, 75
migraa, 51
mineralocorticoides, 72
minoxidilo, 37
miosis, 26
mirtazapina, 63
misoprostol, 30, 71
mixedema, 77
moclobcmida, 55, 63
modafinil, 25
mohos, 87
monoaminas, 50
y teora de la depresin, 62, 63
monoaminooxidasa (MAO), 25
inhibidores de la (IMAO), 9, 58, 59, 62, 63
tipo A, inhibidores reversibles de la (RIMA),
62
tipo B (MAO B ) , inhibidores, 59

monxido de carbono, 94
montelukast, 28
morfina, 33, 64, 65
motilidad intestinal, inhibidores de la, 32, 33
movimiento, trastornos del, 60
MPTP, 59
MRSA, 83, 85
Mycobacterium tuberculosis, 85
Mycoplasma pneumoniae, 85

nabumetona, 70
nadolol,24
NADPH,15
nalbufina, 65
naloxona, 14, 65, 95
naltrexona, 69
naproxeno, 70, 71
nuseas, antiemticos en las, 66-67
nefazodona, 63
nematodos (gusanos cilndricos), 88-89
neomicina, 85
neostigmina, 18, 23, 32
netilmicina, 85
neumocistosis, 91
neurolpticos (antipsicticos), 60, 60-61
neuropptidos, 51, 65
neurotransmisores centrales, 50, 50-51
neutropenia, 48
nevirapina, 87
niclosamida, 88
nicotina, 21, 22, 50, 68
terapia de reemplazo, 69
nifedipina, 37, 38, 39
nifurtimox, 91
nistatina, 87
nitratos, en la angina, 38, 39
tolerancia, 39
nitrazepam, 54
5-nitroimidazoles, 80, 80-81
nitroprusiato, 37
NMDA, receptores, 51
ndulo sinoauricular, 40, 41
norepinefrina (noradrenalina), 20, 24, 25, 51
acciones cardacas, 40, 41
acciones centrales, 51
y arritmias, 40, 41
Y depresin, 51, 63
recaptacin, 24, 25
transporte, 9
noretisterona, 74
nort1oxacina, 81
nuclesidos, anlogos de los, 86

laberintitis aguda, 67
lactulosa, 32, 33
lamotrigina, 51, 56, 57
lansoprazol, 31
lser
ciruga trabecular con, 27
de itrio-aluminio-granate (YAG), 27
latanoprost, 27
ludano, 68
lavado gstrico, 94, 95
laxantes, 32, 33
leishmaniasis, 91
lenograstim, 48, 93
levaduras, 87
levamisol, 88, 89
levodopa (i-dopa), 58, 59
levonorgestrel, 75
levotiroxina, 76, 77
liberacin cuntica, 19
lidocana (lignocama), 14 16, 41
liotironina, 77
lipoprotenas de baja densidad (LDL), 46, 47
liposolubilidad de los frmacos, 12, 25
litio, 63
lofepramina, 62
lofexidina, 69
loperamida, 33
loratadina, 29
lorazepam, 53, 55, 56

ojo. farmacologa, 26, 26-27

olsalazina, 33
omeprazol, 30, 31
oncocerciasis. 89
ondansetrn, 66, 67
opioides, 64, 64-65
abuso y dependencia, 68, 69
dbiles, 65
efectos sobre el tracto gastrointestinal, 33
fuertes, 65
en la premedicacin, 53
sobredosis, 95
tolerancia, 64, 65
orfenadrina, 58
ototoxicidad de los antibacterianos, 85
oxibuprocana, 16
oxidasas de funcin mixta, 14, 15
xido
ntrico (NO), 23, 38, 39
en los nervios cavernosos, 21
como neurotransmisor, 50, 51
ntrico-sintasa (NOS), 51
nitroso, 52, 53
oxigenoterapia, 29

102

paclitaxel, 93
paludismo, 90, 90-91
pncreas, suplementos, 32, 33
pancreatina, 33
pancuronio, 18, 19
paracetamol, 70, 71
intoxicacin, 94, 95
toxicidad, 15
parafina lquida, 33
parsitos
helmintos (gusanos), 88-89
protozoos, 90-91
Parkinson, enfermedad de, 23, 51, 58, S S-S;
pene, ereccin, 21
penicilinas, 82, 82-83
hipersensibilidad, 83
pentamidina, 91
pentazocina, 65
pptidos
opioides, 64, 65
transmisores, 50, 51
pequeo mal, 57
perfenazina, 61
pergolida, 58
petidina, 65
pilocarpina, 22, 23, 26, 27
pindolol, 24
piperacilina, 83
piperazina, 88
pirazinamida, 85
pirenzepina, 21
piridostigmina, 18, 23
pirimetamina, 90
piroxicam, 71
plsmidos, 81
Plasmodium falciparum. 90. 9:
platelmintos, 88
Pneumocystis carinii, 81. 9l
polinicos, 87
potencial(es)
de accin, 15, 16, 17
cardaco, 40, 41
de placa terminal (EPP '. :'
pralidoxima, 23
pramipexol, 58
pravastatina, 46
praziquantel, 88, 89
prazosn, 25, 37
prednisolona, 19,28,29,33. -:.
en el cncer, 93
premedicacin anestsica. 52. S:
presin
arterial, reduccin, 36-3
intraocular (PIO), 26
reduccin, 27
prilocana, 16
primaquina, 90, 9]
primidona, 57
probenecid, 71, 83
procana, 14
proclorperazina, 67
prodinorfina, 65
prodroga, 14
proencefalina, 65
progestgenos, 74, 75
proguanil, 90, 91
prometazina, 29, 67
proopiomelanocortina (PO~fC l. c<
propantelina, 32
propiltiouracilo, 77
propofol, 52, 53, 56
propranolol, 14, 15, 21
en el hipertiroidismo, T
prostaciclina (PGI 2) , 45
prostaglandinas, 31, 45, 71
anlogos de las, 26
proteasa, inhibidores de la.

protectores de la mucosa, 30, 3]

protenas G. 9
p~~:ozoos. 90-91
:~2,x:~llE:aca[na, 16
P.''''':'C!'1C'I!QS aeruginosa, 81. 83. 85
p~: .. ->='':li,:os. 69
pS:cci:E. 6'

quetiap.ri. :~
quirniotax.r.as.
quimioterap: .

quinidina, -+1
quinina, 90
quinolonas, 80, 80- 81
quinupristina, 85

raltitrexed, 92
ranitidina, 31
reaccin(es)
adversas a los frmacos, 96, 96-97
AlNE,71
aminoglucsidos, 84, 85
analgsicos opioides, 65
anests icos locales, 17
anticoagulantes, 44, 45
anticonceptivos orales, 75
antidepresivos, 63
antidiabticos, 79
antiepilpticos, 57
antihipertensivos, 37
antipaldicos, 91
antipsicticos, 61
antivirales, 87
benzodiazepinas, 54, 55, 96
bloqueadores ~, 37, 39
citotxicos, 93
corticosteroides, 72, 73, 96
dependientes de la dosis, 96, 97
digoxina, 43
diurticos, 35, 37
esquizonticidas, 91
estatinas, 47
hipolipemiantes, 47
inhibidores de la ECA, 39
insulina, 79
levodopa, 59
litio, 63
nitratos. 39
no relacionadas con la dosis, 96, 97
sulfonamidas, 81
suplementos de hierro, 49
de alarma o de huida, 21
de fase 1 y fase Il, en el hgado, ]4, 15
de hipersensibilidad, 16, 97
inmunolgicas a los frmacos, 97
de oxidacin, 14
de reduccin, 14
receptor(es), 8, 9
de acetilcolina (colinoceptores l, 19. 21
acoplados a protena G, 9
adrenrgicos. Vase adrenorreceptores
AMPA,51
de angiotensina, antagonistas. 36, 37, 43
de benzodiazepinas, 54, 55
colinrgicos, ]9, 21
antagonistas, 23
dopaminrgicos, 60, 61
Y activado por el proliferador de peroxisomas
(PPAR-y),79
gabargicos, 51, 54,55, 57
de insulina, 79
interacciones frmaco-receptor, 10-11
localizacin, 11
muscarnicos, 20, 21, 22
nicotnicos, ] 9, 21
en el SNC. 51
NMDA,51

nucleares. 9
de opicides, 64, 65
reserva de, 11
de serotonina. Vase serotonina, receptores
tipos, 9
unidos a cinasa, 9
unin de los frmacos a los, 10, 10-11
afinidad, 11
fuerzas intermoleculares, 10-11
re hidratacin, terapia de, 33
renina. secrecin de, 42
repaglinida, 78, 79
reserpina, 62
resinas de intercambio aninico, 46, 47
resistencia a los frmacos, 11
reteplasa, 44
Riamet, 90, 9]
rickettsias, 85
rifampicina, 80, 85
rin, frmacos que actan sobre el, 34, 34-35
risperidona, 61
ritonavir, 87
rituximab, 93
rivastigmina, 51
rocuronio, 18, 19
rofecoxib, 70
ropirinol, 58, 59
rosiglitazona, 78
salbutamol, 29
sales de Epsom, 33
salmeterol, 28, 29
Salmonella, 83
salvado, 33
saquinavir, 87
secrecin gstrica de cido, 31
disminucin, 30
segundos mensajeros, 8, 9
cAMP, 9, 29, 31

DO, 9

IP j , 9, 25, 45
selegilina, 58, 59
sen, 32, 33
serotonina (5-hidroxitriptamina; 5HT), 51
Y accin del LSD, 69
y ansiedad. 55
y depresin, 63
inhibidores selectivos de la recaptacin de
(ISRS), 62, 63
Y nuseas y vmitos, 66
receptores, 51
5HT 1A,55
5HT lD , 51
5HT2 , 61, 63, 69
5HT j , antagonistas de los, 33, 51, 66
5HT 4,33
seudocolinesterasa plasmtica, 15
sevoflurano, 53
sida, 86, 87
sildenafil. 21
simpaticomimticos, 24-25
de accin directa, 25
de accin indirecta, 25
actividad intrnseca, 25
en la insuficiencia cardaca, 43
simvastatina, 46
sinapsina, ] 9
sinapsis colinrgicas, frmacos autonmicos que
actan en las, 22, 22-23
sndrome
de colon irritable, 23
similar al lupus, 37
de Stevens-Johnson, 81
de Zollinger-Ellison, 31
sistema
.-- activador reticular (SAR), 53 microsmico de oxtdasasdeev-r:"

sistema (cont.) nervioso autnomo, 20-21. Vanse tambin sis tema parasimptico; simptico
frmacos autonmicos que actan en las si
napsis colinrgicas, 22, 22-23
nervioso central, efectos de los anestsicos lo cales, 17
parasimptico, 20, 21, 22
simptico, 20-21, 22
frmacos que actan sobre el, 24, 24-25
sodio
bicarbonato de, 31
bomba de, 9
canales de. Vase canales de Na+
picosulfato de, 33
sotalol, 41
Staphylococcus aureus, 83
Streptococcus pneumoniae, 81
Streptococcus pyogenes, 81
succinilcolina, 18, 18, 19
sucralfato, 30, 31
sueo, trastornos del, 54-55
sulfadiazina, 81
sulfametoxazol, 81
sulfapiridina, 33
sulfasalazina, 33
sulfinpirazona, 71
sulfonarnidas, 80, 80-81
sulfonilureas, 78, 79
sulpirida, 61
sumatriptn, 51
suplementos pancreticos, 32, 33
supresin suprarrenal, 73
suramina, 91
suxametonio, 18,18, 19
(vida media), 13
tabaquismo, 50, 68, 69
Y angina, 39
suspensin, 69
tacrolirns, 93
Taenia spp., 89
tamoxfeno, 74, 75, 93
taquicardia refleja, 39
taquifilaxia, II
taxanos, 92, 93
tegaserod, 33
teicoplanina, 82
temazepam, 54, 69
teofilina, 15, 28, 29
terapia
electroconvulsiva (TEC), 18, 62
fotodinmica, 27
de reemplazo de nicotina (TRN). 69
de rehidratacin oral, 33
de reposicin tiroidea. 77
teratgenos, 96, 97
terbinafina, 86
testosterona, 74, 75
tetracana, 16
tetraciclinas, 84, 84-85
tiabendazol, 88, 89

t l /Z

tiagabina, 57
tiazidas, 34, 35, 36-37, 42
interacciones farmacolgicas, 97
tiazolidindionas, 78, 79
ticarcilina, 83
timolol, 26, 27
tinidazol, 81
tioguanina, 92
tionamidas, 77
tiopental, 52, 53, 55, 56
tioridazina, 61
tiramina, 63
tirofibn, 38, 45
tiroides y frmacos antitiroideos, 76-77
tirotoxicosis, 77
tirotrofina (TSH), 76, 77
tiroxina (levotiroxina), 76, 77
tobramicina, 84
tolbutamida, 79
tolerancia a los frmacos, 11, 68
tomografa
computarizada con emisin de fotones nicos (SPECT),60 de emisin de positrones (PET), II
topiramato, 56, 57
tormenta tiroidea, 77
toxicidad de los frmacos. 94
metabolismo y, 15
toxina botulnica, 19
toxocariasis, 89
Toxoplasma gondii, 81
tracto gastrointestinal, 30-33
efectos adversos de los AINE, 71
factores protectores, 30, 31
frmacos para curar las lceras, 30, 30-31
motilidad y secreciones, 32, 32-33
transcriptasa inversa, inhibidores de la
no nucleosdicos (INNTI), 86, 87
nucleosdicos (INTI) , 86, 87
transductores, Il
transmisores, 8, 9
centrales, 50, 50-51
transporte, sistemas de, 8, 9
inhibicin farmacolgica, 8, 9
trastornos
afectivos, 62, 62-63
bipolares, 62
de angustia, 55
del movimiento, 60
trastuzumab, 93
trazodona, 63
trematodos (duelas, distomas), 88, 89
triamcinolona, 73
triarntereno, 35
triazoles, 86, 87
tricocfalos, 88, 89
tricomoniasis, 91
trifl uoperazina, 61
trirnetafn, 23
tr.rnetoprirna, 80, 80-81
.rinitrero de glicerilo, 38. 39
__:i~al\"omia2ii.._9J _

triyodotironina, 76, 77
trombolticos (fibrinolticos), 44, 45
trombosis, 44, 45, 75
tromboxano A z (TXA z), 45
tropicarnida, 27
tuberculosis, 85
tubocurarina, 18, 19
TXA z (tromboxano A z), 45
lcera pptica, 30, 30-31
uncinarias, 88
unin neuromuscular, 18, 18-19
bloqueadores, 18
competitivos, 19
despolarizantes, 19
uricosricos, 71
urofolitropina, 75
VD (volumen de distribucin), 13
valdecoxib, 70
valproato, 51, 56, 57, 62
vancomicina, 82, 82-83
van der Waals, fuerzas de, lO
varicela-zoster, virus de la (VZV), 87
vasodilatadores, en la hipertensin, 36, 37
vasopresina (hormona antidiurtica), 34, 35
vecuronio, 18, 19
venlafaxina, 63
verapamilo, 38, 39, 41
Yermes, 88-89
verteporfina, 27
vrtigo, antiemticos en el, 66, 67
vida media (t1IZ), 13
vigabatrina, 51, 56, 57
vinblastina, 93
vinca, alcaloides de la, 92, 93
vincristina, 93
virus, infecciones por, 86, 87
vitamina
E 1Z' 48, 49
K, antagonistas de la, 45
volumen de distribucin (VD)' 13
vmitos
antiemticos en los, 53, 66-67
inducidos por frmacos, 67
voriconazol, 87
warfarina, 14, 15, 44, 45, 97
interacciones farmacolgicas, 45
Wuchereria bancrofti, 89
xantinas, 29
yodo y yoduros, 76, 77
zalcitabina, 87
zanamavir, 87
zidovudina, 87
Zollinger-Ellison, sndrome de, 31
zona quimiorreceptora gatillo (ZQG). 59, 66, 67
zopiclona, 54

e 2007,

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