TOXICOLOGIA (CURSO 2002-2003) 2 TOXICOLOGIA CURSO 2002-20 03

TEMAS 1 y 2. TEMAS 1 y 2. IIntroduccin a lla Toxicologa. Conceptos ttoxicolgicos. ntroducc c cin a a Toxicologa. Conceptos oxicolgicos. Clases de iintoxicaciones. l ases de ntoxicaciones. Cla

La Toxicologa es la ciencia que estudia las sustancias qumicas y los fenmenos fsicos, tanto naturales como artificiales, capaces de producir efectos adversos sobre los seres vivos. Un txico es cualquier agente fsico o qumico capaz de producir un efecto adverso para la salud. Todos los agentes fsicos o qumicos son txicos potenciales, ya que su accin depende de la dosis ingerida, de las circunstancias individuales y del medio ambiente. La accin producida por un agente txico sobre un determinado organismo se denomina intoxicacin, lo cual se traduce en una alteracin del estado fisiopatolgico o de la salud del propio organismo. Dicho de otro modo, una intoxicacin es un proceso patolgico con signos y sntomas clnicos que viene causado por una sustancia txica que puede ser de origen endgeno exgeno. Un xenobitico es cualquier sustancia que interacta con un organismo y que no corresponde a ninguno de sus componentes naturales. Una toxina es cualquier sustancia txica producida por un organismo vivo, bien sea una planta, un microbio, un animal, etc. El trmino intoxicacin es sinnimo de enfermedad, y puede ser clasificado de diferentes maneras: a) Segn el grado de afectacin. Intoxicacin leve. Cuadro clnico patolgico de consecuencias reversibles y no graves. Intoxicacin moderada. Cuadro clnico patolgico de consecuencias medianamente graves, aunque no mortales. Intoxicacin severa. Cuadro clnico patolgico de consecuencias graves, en ocasiones mortales. b) Segn el grado de evolucin. Aguda. Consiste en la aparicin de un cuadro clnico patolgico, a veces dramtico, tras la absorcin de un txico. El caso ms representativo es la presentacin de los fenmenos txicos antes de las 24 horas de una nica administracin del agente. La evolucin puede llevar a la muerte, o a una recuperacin total o parcial, en la cual quedaran secuelas o lesiones persistentes. Subaguda. Significa un menor grado de gravedad o aparatosidad de la intoxicacin aguda, que a veces sigue un curso subclnico, sin que se presente de forma aparente y clara, aunque produzca trastornos a distintos niveles biolgicos. Subcrnica. Es una intoxicacin debida a la absorcin de pequeas dosis de txico durante un corto perodo de das. Crnica. Es la consecuente con la repetida absorcin de un txico. A veces esta absorcin se produce por cantidades por s mismas insuficientes para hacer patentes trastornos txicos, pero que por acumulacin del producto dentro del organismo, normalmente en rganos o tejidos concretos, o por suma de efectos lesivos, con el transcurso del tiempo, lleva a estados patolgicos. Recidivante. Es un tipo especial de intoxicacin cuyo cuadro patolgico reaparece despus de un determinado perodo de salud. Una exposicin es la situacin en la cual una sustancia puede incidir, por cualquier va, sobre una poblacin, organismo, rgano, tejido o clula diana, en cualquier concentracin, cantidad o intensidad de un determinado agente fsico, qumico o biolgico. Se expresa en trminos cuantitativos de concentracin, duracin o frecuencia. A nivel poblacional, se define como peligro a la posibilidad de que un agente txico produzca efectos dainos a causa de sus propiedades, de las circunstancias y grado de exposicin. Por otra parte un riesgo es la probabilidad de que se produzcan efectos adversos o daos en un individuo concreto por exposicin a un agente txico a causa de sus propiedades inherentes, de las circunstancias y grado de exposicin (en este sentido, todos los txicos tendrn el mismo peligro para un colectivo, pero cada individuo corre un riesgo diferente).

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Toxicidad. La toxicidad es la capacidad que tiene un txico de producir un efecto adverso sobre el organismo. La toxicidad es una cualidad a la vez intrnseca y relativa a todas las sustancias que dependen de los individuos, de los compuestos y de las sustancias de la exposicin. La variabilidad en cuanto a la toxicidad es atribuible, en mayor medida, a los propios txicos ms que a los individuos, y depende de su polaridad y forma (caractersticas qumicas). Los compuestos muy polares entran en el organismo y se eliminan fcilmente, en cambio, cuanto ms liposolubles son, pueden plantear ms problemas toxicolgicos. Segn el lugar de accin la toxicidad puede ser: Local (o por contacto). El dao se produce generalmente por contacto directo con la piel, mucosas o vas respiratorias. En este caso, los agentes txicos son sustancias muy agresivas (cidos, lcalis, etc.) capaces de producir conjuntivitis, dermatitis, quemaduras qumicas, adems de reacciones alrgicas e incluso cncer. Sistmica (o a distancia). El dao aparece distante e independiente del lugar donde ingresa el frmaco. Mixta. En este caso hay dao local y sistmico. La toxicidad depende tanto de la va por la cual ingresa el frmaco, como de la dosis administrada, entre otras cosas. Segn la duracin de los efectos podemos hablar de una toxicidad: Persistente. Se produce cuando la toxicidad se mantiene en el organismo, aun incluso cuando el agente txico no est presente. Este hecho resulta habitual en los estados cancerosos. Transitoria. Se produce cuando el dao se manifiesta mientras el txico est presente en el organismo. Este caso es habitual tras la administracin de numerosos frmacos, como el cido acetilsaliclico o el paracetamol. Acumulativa. Se produce cuando el contacto repetido con el txico incrementa progresivamente el dao o lesin. Este caso suele aparecer tras contacto directo con agentes irritantes. Latente. Se produce cuando los efectos aparecen semanas o meses despus de que haya habido pequeas dosis repetidas. Este hecho resulta probable en tratamientos prolongados con frmacos antiparkinsonianos.

TEMA 3. Relaciones dosis efecto y dosis respuesta. TEMA 3. Relaciones dosis efecto y dosis respuesta. Factores de seguridad. Factores de seguridad.
Un frmaco es una sustancia qumica pura o un producto natural que se usa para prevenir, investigar o tratar enfermedades, o para modificar una funcin fisiolgica. Todos los frmacos representan un peligro, ya que potencialmente pueden causar dao, en funcin de la dosis ingerida, de las circunstancias individuales y del medio ambiente. La probabilidad de que un frmaco cause un efecto especfico en unas circunstancias determinadas es el riesgo de que llegue a producir ese dao. Un medicamento es un frmaco o mezcla de ellos combinados con otras sustancias que los hacen estables, aceptables al paladar, y tiles en teraputica. No hay que olvidar que formando parte del medicamento estn los excipientes y otras sustancias que pueden tambin resultar txicas. A nivel farmacoteraputico, se define como efecto la manifestacin de la accin de un frmaco que modifica algn mecanismo bioqumico o funcin biolgica. Un efecto adverso hace referencia a un cambio en la morfologa, fisiologa, desarrollo, crecimiento o tiempo de vida de un determinado organismo tras la exposicin a un agente txico, con afectacin de su capacidad funcional o de la homeostasis. El efecto de un txico depende de la dosis y de la influencia de la exposicin. Debe existir un rango de dosis desde aquella que no produce ningn efecto observable hasta aquella que produce el efecto mximo, con la excepcin de carcingenos y alergenos.

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Efectos no deseados de los frmacos. Sobredosificacin. Dosificacin exagerada de un determinado frmaco, que puede ser voluntaria o bien puede aparecer por un error de tratamiento. Interacciones. Accin conjunta entre dos o ms frmacos, entre alimentos y frmacos, etc., capaz de originar reacciones en algunos casos no deseadas. Efectos colaterales. Acciones indirectas, ocasionalmente nocivas, que se producen porque los frmacos actan sobre distintos tipos de receptores en el organismo. Efectos secundarios. Acciones que derivan de los efectos primarios de los frmacos, en ocasiones nocivas. Efectos adversos. Acciones de los frmacos que incluyen los efectos colaterales y los secundarios, adems de otros que se originan por causas genticas, mecanismos inmunitarios, etc., que de forma genrica resultan nocivas para el organismo. Relacin dosis-efecto y dosis-respuesta. Normalmente se utilizan como sinnimos los trminos efecto y respuesta, pero actualmente se pretende reservar este ltimo para designar el porcentaje de poblacin en que se manifiesta un mismo efecto. El efecto va indefectiblemente ligado a dos variables: dosis y tiempo, aunque con frecuencia se considera slo el binomio dosis-efecto. La relacin dosis-efecto se refiere a aquella dosis a la que se observa un efecto en un individuo aislado (un rgano, una clula, etc.). Por otra parte, la relacin dosis-respuesta se refiere al porcentaje de poblacin que manifiesta un mismo efecto, como ya queda dicho. La relacin dosis-efecto puede ser de dos tipos: a) Cuntica. Responde a la ley del todo o nada, es decir, ante una dosis el individuo presenta el mximo efecto posible o no experimenta nada. Un claro ejemplo de esto sera la aparicin de un tumor. Este caso es radical, o el tumor aparece o no lo hace, pero nunca aparece solo una parte del tumor (no hay trmino medio). En estos casos la representacin grfica no resulta posible. b) Gradual. Considera que el efecto es funcin de la dosis. La representacin grfica de esta relacin se aproxima (porque generalmente es una nube de puntos) a una hiprbola que muestra como al aumentar la dosis se incrementa el efecto, hasta llegar a un punto en que se alcanza un efecto mximo (dosis mxima, Dm), y la curva se hace asinttica. En ocasiones la correlacin flucta y grficamente es una curva sigmoide. Cuando se representa el efecto frente al logaritmo de la dosis se obtiene una recta. De forma general, la representacin grfica de la dosis frente al efecto puede seguir una forma hiperblica (representacin ideal) o una forma sigmoidea (representacin usual), que se da ms frecuentemente en la prctica. Para calcular la relacin dosis-efecto conviene recoger datos de muchos individuos (de cuantos ms mejor), y, como ocurre que para una misma dosis, en una poblacin dada, no todos los individuos experimentan idntico efecto, denominamos respuesta a la proporcin (%) de esa poblacin que manifiesta el efecto requerido. De aqu podemos obtener las curvas dosis-respuesta, que cumplen la llamada ley biolgica de distribucin al azar. Como en una poblacin siempre hay elementos ms sensibles y otros ms resistentes, al representar el nmero de individuos que muestran un mismo efecto frente a una misma dosis, se tiene una curva de Gauss, simtrica o no. Dado que a una cierta dosis el nmero de individuos afectados es igual a la suma o acumulacin de todos aquellos que se afectan por dosis menores a la administrada, podemos observar tambin la curva de frecuencias o de respuestas acumuladas, que es una lnea sigmoide, transformable en una recta en representacin semilogartmica (respuesta frente a logaritmo de la dosis). De todas estas curvas se puede extrapolar la respuesta que producir una dosis. Otra forma de considerar la respuesta es estimando la probabilidad de que se produzca. Para ello se utilizan los denominados probits, que son unidades de probabilidad, que se corresponden a las desviaciones (S*) con respecto a la media. A la dosis media (DL50) (S*=0), hay el 50% de respuesta con valor de 5 probits. La transformacin de Probit se basa en atribuir a la desviacin de la dosis estndar, cuando esta dosis es cero, el valor de cinco (valor de Probit). Prcticamente es hallar S* y sumarle el valor de Probit, siendo S* la desviacin estndar.

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Concepto de receptor. Los receptores son macromolculas diferenciadas cuya interaccin con un frmaco, en el caso que nos ocupa, origina un determinado efecto o respuesta biolgica. Hay varios tipos de interacciones frmacoreceptor (FR), a saber: o Uniones covalentes. o Fuerzas electrostticas. o Fuerzas de Van der Waals. o Uniones hidrofbicas. Los enlaces covalentes se forman cuando dos tomos se acercan entre s y comparten alguno de sus electrones. Una unin covalente tpica en una molcula biolgica es irreversible y tiene una energa de enlace de 15-170 Kcal/mol, en funcin de las molculas involucradas. Las uniones covalentes tienen mucha trascendencia en Toxicologa. Muchas interacciones covalentes tienen lugar sobre los cidos nucleicos, fundamentalmente sobre el ADN. Las uniones no covalentes son reversibles y presentan una energa menor a 10 Kcal/mol. Los enlaces no covalentes ms habituales son las interacciones electrostticas, las fuerzas de Van der Waals y las uniones hidrofbicas. Las interacciones electrostticas se establecen entre dos grupos qumicos con cargas, totales o parciales, opuestas. Este tipo de enlaces tambin se conocen como puentes salinos. Las fuerzas de Van der Waals, por otra parte, se establecen entre dos grupos no cargados pero que actan como dipolos permanentes o dipolos inducidos. Un dipolo se establece cuando la distribucin electrnica de un tomo o molcula se desplaza de manera no equitativa, formando una regin con una mayor densidad electrnica con respecto a la otra. Las uniones hidrofbicas, a su vez, son producto de las fuerzas que minimizan el contacto de molculas no polares con molculas polares (estos enlaces se producen por el carcter apolar de los txicos y el carcter polar de las membranas celulares). De forma general, las uniones covalentes, las interacciones electrostticas, las fuerzas de Van der Waals y las interacciones hidrofbicas se pueden clasificar como mecanismos de toxicidad especfica. En algunos casos, un frmaco puede interaccionar con el organismo sin mediacin de receptores.

TEMA 4. Fases de lla accin ttxica. Absorcin de llos ttxicos. a ses s TEMA 4. Fas de a accin xica. Absorcin de os xicos.
El trnsito por el organismo de un producto capaz de producir intoxicaciones sistmicas incluye la concatenacin de una serie de sucesos, fundamentalmente: absorcin, distribucin, fijacin y excrecin, a lo largo de los cuales, la molcula txica experimenta toda una serie de transformaciones bioqumicas. Todo este ciclo se estudia bajo el nombre de Toxicocintica. La absorcin de un txico consiste en el paso de un xenobitico desde el exterior del organismo a los fluidos biolgicos, principalmente a la sangre; para ello, el producto en disolucin ha de atravesar una serie de membranas biolgicas a partir de las vas de absorcin que limitan con el medio externo. Existen distintas vas de ingreso de frmacos en el organismo que, ordenadas de mayor a menor rapidez de distribucin son: Va intravascular (entrada directa al torrente sanguneo; en este caso, la absorcin de las sustancias es instantnea). Va inhalatoria (entrada directa a travs de los alveolos pulmonares; en este caso, el epitelio de los alveolos es tan fino que la absorcin tambin se produce de forma instantnea). Va mucosa (entrada a travs del tejido parenquimatoso sublingual, vaginal, nasal u ocular). Va intraperitoneal (entrada a travs del peritoneo). Va rectal (entrada a travs del recto). Va subcutnea (entrada a travs del tejido subcutneo). Va intramuscular (entrada a travs del tejido muscular). Va oral (entrada directa al aparato digestivo). Va percutnea (entrada a travs de las capas externas de la piel). Se sabe que las clulas poseen una membrana semipermeable, constituida por dos capas de molculas lipdicas, donde las partculas proteicas estn incrustadas formando poros hidrfilos que permiten el paso de disoluciones acuosas. Las dos capas grasas, constituidas por fosfolpidos, son paralelas, superpuestas, y sus molculas estn orientadas radialmente. Esta estructura da a la membrana un marcado carcter lipfilo, por lo que es atravesada perfectamente por las sustancias liposolubles con caractersticas apolares (molculas no ionizadas). Por el contrario, la fuerte carga elctrica de la membrana impide el paso a su travs de sustancias polares (molculas ionizadas). En consecuencia, los txicos que mejor atraviesan las barreras biolgicas son las molculas liposolubles no ionizadas.

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Es importante recordar que las sustancias pueden atravesar las barreras biolgicas por tres mecanismos: o Filtracin. Se produce por el paso directo de una sustancia a travs de los poros de una membrana, hecho que puede aparecer como consecuencia de un gradiente de concentraciones u obligado por la presin. La condicin que limita la filtracin es el tamao de la partcula, que debe ser inferior al poro de la membrana. o Difusin pasiva. Se produce como consecuencia de una disolucin en los constituyentes grasos de una membrana, dando lugar a un trasvase pasivo del producto de un lado hacia el otro, impulsado tambin por la diferencia de concentraciones. o Transporte facilitado y transporte activo. Se produce por el concurso de una molcula transportadora que, unindose a la sustancia, la hace pasar a travs de una membrana. Si bien los mecanismos de filtracin y de difusin son pasivos y no consumen energa, el transporte activo si la exige, mientras que el transporte facilitado se produce sin consumo energtico. Por otra parte, el transporte facilitado se produce a favor de un gradiente de concentracin, mientras que el activo se puede producir en contra. Simplificando un tanto, podra decirse que el mecanismo ms importante, desde el punto de vista toxicolgico, para los procesos de absorcin, distribucin y fijacin de los txicos es el de difusin, mientras que para la excrecin por va renal (medio acuoso) es la filtracin de las molculas hidrosolubles y en plano secundario estn la difusin y el transporte activo. Otras forma de paso (absorcin) a travs de la membrana son la fagocitosis y la pinocitosis. La fagocitosis es un proceso mediante el cual una clula fagoctica, fundamentalmente, un neutrfilo o un macrfago, engloba una partcula slida y la destruye por mecanismos endgenos. Por ltimo, la pinocitosis es un mecanismo que aparece por una invaginacin de la membrana, mediante la cual se introduce una molcula dispuesta sobre un lquido externo al interior celular y posteriormente se destruye o se metaboliza; este hecho se produce sobre todo en los pulmones. La concentracin relativa de las formas ionizadas y no ionizadas de una sustancia en disolucin viene dada por las ecuaciones de Henderson-Hasselbach. Para un cido dbil:

log
Para una base dbil:

[no ionizado] = pK
ionizado ionizado

pH

pH [no-ionizado]

log

[no ionizado] = pH pK

pH [no-ionizado]

Consecuentemente, un cido dbil que est poco ionizado en medio cido, se difundir a partir de un medio a pH cido; por el contrario, una base dbil, poco ionizada a pH alcalino, ser ms liposoluble cuando se encuentre a un pH alto. Por las mismas razones, una sustancia cida dbil se concentrar en medios acuosos neutros y las sustancias bsicas en los medios ligeramente cidos. La diferencia del pH plasmtico (7.4) y el del jugo gstrico (1) o el del contenido intestinal (5-8) rige el paso de electrolitos dbiles (cidos o bases dbiles) desde el estmago o intestino al plasma y viceversa. En la prctica, la mucosa intestinal es impermeable a las formas ionizadas de cidos o bases dbiles, pero no lo es a las formas no ionizadas, que atraviesan la mucosa con velocidad proporcional a su liposolubilidad, hasta alcanzar un punto de equilibrio inico, donde la concentracin de la sustancia no-ionizada ser igual en ambos lados de la mucosa, pero la cantidad total de xenobitico ser mayor en el lado donde se encuentre mayoritariamente ionizado. Un cido orgnico estar muy poco ionizado en el estmago, por lo cual ser rpidamente absorbido, pero un cido fuerte, con un pKa inferior a 1, no ser bien absorbido desde el estmago. Asimismo, las bases dbiles sern absorbidas dbilmente. Las bases fuertes se acumulan en el estmago, incluso pasando de ste a la sangre. En el intestino, al existir un pH cercano a la neutralidad, los cidos son pobremente absorbidos mientras que las bases incrementan su capacidad de absorcin. Hay dos ciclos que se pueden dar en el tracto intestinal: ciclo enterobucal (despus de ser absorbido por el tracto intestinal, puede volver a la boca) y ciclo enteroheptico (alarga la permanencia en el organismo; algunos txicos se absorben en el intestino pero pasan a la vescula biliar y a travs de la bilis vuelven otra vez al intestino). En la absorcin a travs del intestino, toda la circulacin se transporta al hgado, siendo sta una manera de protegerse frente a los txicos. Por otra parte, por va rectal esto no ocurre, los txicos pasan a la sangre sin pasar por el hgado. La absorcin por la va inhalatoria es instantnea, ya que el epitelio pulmonar es extremadamente fino y de amplia superficie, lo que le convierte en una de las zonas ms efectivas para la absorcin (se absorben sustancias voltiles y de pequeo tamao).

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TEMA 5. Distribucin, ffijacin y elimiinacin de llos ttxicos. m TEMA 5. Distribucin, ijacin y eliminacin de os xicos.
Distribucin de los txicos. La distribucin de un txico es el proceso mediante el cual una determinada sustancia o txico, en el caso que nos ocupa, se expande a travs del organismo y se concentra en una determinada zona o tejido, en funcin de sus propiedades fsico-qumicas. Los txicos hidrosolubles aparecen normalmente disueltos en el plasma sanguneo, mientras que los liposolubles se distribuyen unidos a lipoprotenas o triglicridos. Los txicos que son cidos y bases dbiles se distribuyen unidos a protenas plasmticas, especialmente a la albmina. Estas uniones son generalmente reversibles y permiten que se establezca un equilibrio entre las formas libres en plasma y las formas unidas a protenas (formas conjugadas). Tambin influye en el paso a travs de los tejidos el txico en s, de manera que las formas ionizadas no atravesarn las membranas mientras que las formas moleculares si lo harn. Por otra parte, la unin a las protenas es caracterstica de cada especie; los frmacos cidos se unen preferiblemente a la albmina, mientras que los bsicos se unen normalmente a la -lipoprotena cida, la cual presenta una mayor variabilidad entre individuos que la albmina. En situaciones patolgicas se modifican estas proporciones. Los txicos en el organismo se distribuyen en diferentes compartimentos en funcin de sus caractersticas (el volumen de fluidos corporales, que constituye el 60% est repartido de la siguiente manera: 3 litros de sangre y 10-13 litros de volumen extracelular). En el plasma se distribuirn las molculas grandes e hidrosolubles; en el volumen extracelular tendremos molculas hidroflicas de pequeo tamao, mientras que en el volumen intracelular se distribuirn las molculas lipfilas. Como acabamos de ver, la distribucin depender tanto de las caractersticas fsico-qumicas del frmaco como de los compartimentos en s. Un tercer factor, como ya hemos visto, es el grado de irrigacin de los tejidos; en este sentido, los pulmones y los riones reciben un 60% el volumen minuto cardaco. Fijacin de los txicos. La fijacin, o capacidad de retencin de una sustancia en el organismo, es el siguiente paso tras la distribucin. Normalmente, no se pretende una fijacin muy duradera, por lo que sta puede provocar efectos nocivos en caso de no producirse una eliminacin rpida y correcta. Por regla general, los txicos hidrosolubles se eliminan fcilmente por va renal, por lo que no sufren fijacin. Los txicos muy liposolubles, sin embargo, se acumulan en los tejidos grasos (tejido adiposo, sistema nervioso e hgado, fundamentalmente); los metales en sus formas orgnicas se acumulan en el hgado, y ms posteriormente, en el rin, en los huesos, etc. Aunque menos frecuentes, otros lugares de fijacin son el pelo, las uas y otros rganos relacionados. Eliminacin de los txicos. La eliminacin, o salida de una determinada sustancia al exterior del organismo, puede ocurrir por medio de biotransformaciones metablicas y por excrecin propiamente dicha. Las biotransformaciones de los txicos permiten que stos sean ms hidrosolubles y por tanto aptos para ser eliminados por va renal, principal va de excrecin de frmacos y otras sustancias en el organismo. Esta es una de las razones por las que el rin est tan irrigado, y por lo tanto, tan preparado para intervenir en un amplio proceso de reabsorcin. El organismo no est preparado para eliminar sustancias liposolubles por va renal. En estos casos, normalmente, los txicos son eliminados por va biliar o bien se biotransforman a sustancias hidrosolubles. Adems de la va renal, la excrecin de frmacos y otras sustancias puede llevarse a cabo de otras formas. Veamos algunos ejemplos: En los pulmones se excretan txicos gaseosos y voltiles, fundamentalmente: alcoholes, cetonas, CO, aminas y algunas grasas. El jugo gstrico excreta bases, algunos alcaloides como la nicotina, etc. La bilis excreta compuestos de alto peso molecular, generalmente como conjugados de sus metabolitos, adems de sustancias liposolubles, glucuronatos y ciertos compuestos policclicos como el benzopireno. La leche materna, de pH = 6.6-7 (mayor acidez que el plasma sanguneo), es capaz de excretar las bases, mientras que los cidos quedan retenidos en la sangre. Etc.

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TEMA 6. Toxicocintica. Modelos compartimentales. o xicocintica. Modelos compartimentales. a TEMA 6. Tox

Entendemos por Toxicocintica el estudio cuantitativo de los procesos que experimenta, en funcin del tiempo, un xenobitico en un organismo vivo. Un xenobitico, o sustancia extraa al individuo considerado, en el organismo, sufre unos procesos de absorcin (o llegada a la sangre), distribucin, metabolismo y excrecin, susceptibles de un tratamiento cintico o evaluacin matemtica con relacin al tiempo. En sntesis, los procesos farmacocinticos se resumen en el anagrama LADME, siglas de los trminos liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. Los estudios realizados por Torson Teorell en 1937, parten del establecimiento de unos modelos toxicocinticos, lo ms sencillos posibles, y susceptibles de interpretarse matemticamente. En estos modelos se considera el organismo dividido en compartimentos. Cuando un producto dado no presenta afinidad especial ni es retenido por ningn tejido, sino que se difunde instantneamente a toda la masa corporal, podemos estimar que el organismo funciona como un nico compartimento (modelo monocompartimental). Por el contrario, cuando el producto se distribuye lentamente y lo hace de forma no homognea, concentrndose en unos tejidos ms que en otros, se deben considerar dos o ms compartimentos (modelo bi o multicompartimental) El nmero de compartimentos que pueden considerarse es muy grande, distinguindolos segn dos criterios fundamentales: a) Caractersticas fsico-qumicas de los diferentes tejidos que presentarn distinta afinidad a los txicos, dependiendo de los coeficientes de reparto y la capacidad del producto para unirse con protenas o lpidos tisulares. De forma elemental se pueden tener en cuenta los siguientes compartimentos que hacen de depsito a los xenobiticos: 1. Protenas plasmticas circulantes. 2. Protenas tisulares o intracelulares. 3. cidos nucleicos. 4. Lpidos celulares. Los tres primeros compartimentos retienen xenobiticos por absorcin mediante enlaces relativamente estables (enlaces inicos, puentes de hidrgeno, interacciones ion-dipolo, fuerzas de Van der Waals, etc.), pero reversibles. b) Modelos fisiolgicos que describen el cuerpo como constituido por compartimentos realmente anatmicos, es decir, rganos que ofrecen una unidad de volumen, flujo sanguneo y caractersticas de solubilidad de cada xenobitico. Aunque en teora deberan considerarse tantos compartimentos como tipos de clulas, en la prctica toxicolgica se reducen a cuatro: 1. Sangre. 2. Vsceras muy irrigadas. 3. Tejido adiposo. 4. Huesos, pelos y uas. El modelo bicompartimental supone un compartimento central y otro perifrico. El primero est constituido por el plasma y los fluidos intersticiales; en el se producen los primeros procesos de biotransformacin. En conjunto, funciona como un modelo monocompartimental, en cuyo seno la distribucin del xenobitico es instantnea. El compartimento perifrico funciona como depsito, ya que no se relaciona directamente con el exterior (normalmente no absorbe, ni excreta, ni biotransforma, etc.). Aunque no puede establecerse delimitacin exacta, se considera que el compartimento central est integrado por los sistemas digestivo, pulmonar y renal, cerebro, corazn y glndulas de secrecin interna (rganos y sistemas bien irrigados; 2 ml/g/min); mientras que el tejido adiposo, el muscular y el cutneo forman el compartimento perifrico (rganos y sistemas mal irrigados; 0.05 ml/g/min). Desde un punto de vista prctico podemos considerar que: El compartimento central est constituido por el agua plasmtica, intersticial e intracelular fcilmente accesible. Ocupa aproximadamente el 10% del peso corporal. El compartimento perifrico, integrado por el agua intracelular difcilmente accesible y los depsitos tisulares, es aproximadamente el 70% del peso. Puede subdividirse en uno superficial (de fcil intercambio) y otro profundo (menos permeable al frmaco). Compartimiento central K12 K21 Compartimiento perifrico

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Cintica de la absorcin. Se define la absorcin de un xenobitico como su entrada al torrente circulatorio. En el modelo monocompartimental se estima que es total e instantnea, como ocurre en la inyeccin intravenosa o en la inhalacin. Otras veces el xenobitico debe atravesar varias membranas antes de pasar a la sangre (casos de administracin oral, intramuscular, etc.). La velocidad con que se produce la absorcin de un txico, o sea, la cantidad de producto, Q, que pasa a la sangre por unidad de tiempo, t, puede corresponder a dos rdenes cinticos diferentes: Cintica de orden cero. La velocidad es constante e independiente del producto que queda por absorber. dQ / dt = - Ka Q = Qo - Ka t Cintica de primer orden o exponencial. La velocidad es decreciente, pues es funcin del xenobitico presente o restante por absorber. Es la cintica cumplida por la mayora de los xenobiticos. dQ / dt = - Ka t Q = Qo e-Kat lnQ = lnQo - Ka t Las farmacocinticas ms frecuentes, tanto en la absorcin oral como en la percutnea, pertenecen al orden 1 o exponencial, mientras que la inhalacin de gases ambientales o anestesias, la perfusin gota a gota, la administracin de medicamentos de absorcin retardada y las intoxicaciones por sobredosis siguen la cintica lineal de orden 0. La constante de absorcin, Ka, es un coeficiente que incluye las caractersticas anatmicas del tejido (irrigacin, tipo de pared, etc.), y las fsicoqumicas del producto. Cintica de la distribucin o transporte. Una vez que el xenobitico est en la sangre, sta lo distribuye por todos los tejidos corporales, de acuerdo con la irrigacin de stos y en funcin del coeficiente de reparto o grado de liposolubilidad de la sustancia (el coeficiente de reparto, P, se define como la relacin de concentraciones de cualquier especie molecular, X, entre dos fases inmiscibles en equilibrio; esta relacin se expresa como P = [X] fase orgnica / [X] fase acuosa). Se mide mediante la constante de distribucin, Kd, la cual se calcula tras una administracin intravenosa y depende de la afinidad del xenobitico por el rgano diana y de su polaridad. Kd = K21 / K12 La difusin del xenobitico viene afectada por el volumen aparente de distribucin, Vd, que se define como el volumen de agua corporal necesario para distribuir un xenobitico de forma homognea en el organismo, considerando que este xenobitico es hidrosoluble. Q = Vd C Distribucin de un xenobitico: 1. Los productos muy hidrfilos permanecen en el compartimiento central (Cc), puesto que K21>K12 y, a su vez, Vc>Vp, donde Vc es el volumen de xenobitico en el compartimiento central y Vp el volumen del mismo en el compartimento perifrico. 2. Existe un grupo mayoritario de compuestos que pasan al compartimiento perifrico (Cp) en escasa proporcin y no se fijan all porque K21>K12; consecuentemente, experimentan una distribucin bicompartimental en la que se alcanza rpidamente el equilibrio de concentracin (Vc<Vp). 3. Otros productos se reparten entre ambos compartimentos (K21=K12). En estos casos, existe poca fijacin en tejidos perifricos (Vc<Vp). 4. Los productos muy lipfilos pasan fcilmente a compartimentos perifricos (K12>K21) y se retienen all en depsitos no acuosos en diferentes niveles (Vc<<<Vp).

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Cintica de la eliminacin. Este concepto incluye todos los procesos que contribuyen a disminuir la concentracin de los xenobiticos en el organismo. Estos procesos abarcan: la destruccin metablica (fundamentalmente heptica) del txico y su excrecin por orina, heces, alimento, etc. Normalmente los mecanismos de eliminacin siguen una cintica de primer orden (exponencial). Para la eliminacin exponencial se aplica la ecuacin general, llamando Qo a la cantidad total en el organismo en el tiempo to, Q a la correspondiente al tiempo t y Ke a la constante de eliminacin. Q = Qo eKet En los modelos monocompartimentales son procesos de primer orden: la filtracin glomerular, la difusin pasiva biliar, las biotransformaciones y la secrecin activa biliar y tubular slo a concentraciones bajas. La vida media de eliminacin o semivida plasmtica, t1/2, hace referencia al tiempo necesario para que la concentracin plasmtica de un txico disminuya a la mitad. De forma genrica, la excrecin total de un txico es 5 veces su t1/2. T1/2 = 0.693 / Ke Aclaramiento corporal total. El aclaramiento corporal total (ClT) es un concepto que expresa la capacidad del organismo para eliminar un xenobitico. Fundamentalmente, se define como el volumen de sangre o de plasma que queda completamente depurado, o aclarado, de un xenobitico en un rgano determinado en un periodo de tiempo. Se expresa en unidades de volumen/tiempo (ml/min). ClT = (Ke Qe) / Cp Ke = constante de eliminacin. Qe = cantidad de txico eliminado. Cp = concentracin de txico en plasma. Vd = volumen de distribucin del txico. W = peso corporal. Clr = aclaramiento renal. Clm = aclaramiento metablico.

ClT = Ke Vd W

ClT = Clr + Clm

La excrecin urinaria se aprecia por la cantidad total de txico excretada en orina (Qo) y por el aclaramiento renal (Clr), tambin til para expresar cuantitativamente la funcin depurativa del rin. Qo = Co Vo Co = concentracin de txico en orina. Vo = volumen de orina por minuto. Cp = concentracin de txico en plasma.

Clr = (Co Vo) / Cp

El aclaramiento renal es proporcional al nmero de glomrulos, que a su vez lo es a la masa renal, por tanto influye la masa corporal del individuo y se debe corregir el aclaramiento absoluto por un factor de 1.73/A, donde A es la superficie corporal (m2). Clr = [(Co Vo) / Cp] (1.73 / A)

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TEMAS 7 y 8. Biotransformaciones de los ttxicos. TEMAS 7 y 8. Biotransformaciones de lo xicos. os

Entendemos por biotransformaciones todas las modificaciones que las molculas pueden experimentar en un medio biolgico. Una sustancia externa llegada al ser vivo puede seguir varios caminos, a saber: a) puede ser eliminada sin sufrir alteracin alguna, b) puede experimentar transformaciones que hagan ms fcil su eliminacin, o c) puede experimentar modificaciones estructurales que aumenten, disminuyan o cambien su actividad txica. La mayor parte de los xenobiticos de inters toxicolgico son lipfilos, cualidad que les permite atravesar las barreras biolgicas, y por esta misma razn son difcilmente eliminables por la principal va de excrecin, que es la orina. Al objeto de incrementar esta posibilidad, el organismo somete al xenobitico a una serie de transformaciones que fueron clasificadas por Williams (1969) en dos grupos: Fase I: comprende aquellas biotransformaciones que aumentan la solubilidad del txico mediante la introduccin de grupos o funciones de carcter polar, como OH-, NH2+, COH, COOH, SH-, etc., que adems, por ser ms reactivos, capacitan al compuesto para experimentar la fase siguiente; muchas veces son metabolitos ms txicos. Fase II: comprende reacciones de conjugacin, en las que sustancias con los grupos polares aludidos se unen a reactivos endgenos para formar derivados an ms hidrosolubles. Biotransformaciones en la fase I o de primer paso. Consisten fundamentalmente en reacciones de oxidacin, reduccin, hidrlisis e hidratacin, catalizadas por diferentes enzimas que, aunque son ms abundantes en el hgado, se hallan repartidas por todo el organismo y presentan actividad especial en algunas localizaciones. Ia. Reacciones de oxidacin. Puede afirmarse que las ms importantes biotransformaciones que experimentan los txicos se basan en reacciones de oxidorreduccin. Estos procesos bioqumicos oxidativos estn catalizados por tres grupos principales de enzimas: a) Deshidrogenasas: la reaccin catalizada por ellas puede representarse como la que sigue, simbolizando por X al sustrato, por XH2 al sustrato reducido y por A al aceptor de electrones, o compuesto que se halla oxidado: XH2 + A X + AH2 Como ejemplo tenemos la oxidacin de etanol a acetaldehdo, y la de metanol a formaldehdo. b) Oxidasas: catalizan reacciones en las que el oxgeno es el aceptor de electrones y resulta reducido a agua, o bien transformado en perxido de hidrgeno o en radical superxido. XH4 + O2 X + 2H2O XH2 + O2 X + H2O2 XH + O2 X + O2c) Oxigenasas: catalizan la incorporacin de oxgeno al sustrato; se subdivide en: c.1. Monooxigenasas: Se denominan tambin hidroxilasas y oxidasas de funcin mixta porque del oxgeno molecular llevan un tomo para formar agua (como las oxidasas) y otro al sustrato; originan grupos alcohol y epxidos. XH + O2 + 2H+ XOH + H2O Los epxidos son muy txicos y cancergenos, por su gran reactividad con protenas y DNA. c.2. Dioxigenasas: Incorporan los dos tomos de oxgeno al sustrato, por lo que tambin reciben en nombre de oxgeno-transferasas. X + O2 XO2 Tipos de oxidaciones: Oxidaciones microsmicas. Estas oxidaciones estn catalizadas por un sistema multienzimtico no especfico, constituido por diferentes monooxigenasas, localizadas en el retculo endoplsmico. Los microsomas son fracciones de retculo endoplsmico, y pueden separarse mediante homogeneizacin de un tejido y centrifugacin fraccionada. Los constituyentes microsmicos (solubles o no) que rigen los procesos de oxidorreduccin son, fundamentalmente: NAD y NADH, NADP y NADPH, FAD y FADH2, citocromo P450 y citocromo P-Fe. El citocromo P450 es sin duda la enzima microsmica por excelencia (la P significa pigmento y el 450 es la longitud de onda donde tiene su absorcin espectral mxima el complejo que este citocromo forma con el monxido de carbono).

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Estos sustituyentes no slo se encuentran en el hgado sino tambin en otros tejidos como el rin, pulmn, corteza suprarrenal, mucosa intestinal, etc. La reaccin qumica representativa del sistema de la monooxigenasa del citocromo P450 se puede expresar como se muestra a continuacin: SH + O2 + NADPH + H+ SOH + H2O + NADP+ Las principales reacciones de oxidacin microsmica son, bsicamente: Hidroxilaciones aromticas, alifticas, alicclicas y heterocclicas. N-, S- y O- desalquilaciones. N- y S-oxidaciones N-hidroxilaciones. Desulfuraciones. Desaminaciones. Deshalogenaciones. La biotransformacin ms probable que puede sufrir el benceno, a nivel heptico fundamentalmente, es una hidroxilacin aromtica que transcurre por un intermedio epoxi, muy txico para el organismo.

OH

Benceno

Epoxibenceno (elevada toxicidad)

Fenol

OH
Benceno

OH OH

Resorcinol

OH
Catecol

OH OH
Fenol (producto mayoritario)

OH OH

OH
Quinol

OH
1,2,4-trihidroxibenceno

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En experiencias realizadas con conejos, se ha sugerido que el epoxibenceno interfiere con la incorporacin de ciertas bases a la cadena de DNA de los mielocitos (clulas mieloides: monocitos y macrfagos, granulocitos neutrfilos, basfilos o eosinfilos, y mastocitos, fundamentalmente). Apoyando esta hiptesis, se aisl en la orina de animales de experimentacin el aducto N-7-fenilguanidina. Oxidaciones no microsmicas. Hay otras oxidorreductasas que no se encuentran en el retculo endoplsmico y por tanto no pertenecen al sistema microsmico, sino que se hallan en las mitocondrias y en la fraccin soluble del citoplasma (citosol). Entre ellas estn las alcoholdeshidrogenasas, que oxidan los alcoholes a aldehdos y cetonas, las aldehidooxidasas, que oxidan los aldehdos a los correspondientes cidos, las aminooxidasas y las peroxidasas. Ib. Reacciones de reduccin. Son catalizadas por reductasas microsmicas y citoslicas y por las de las barreras intestinales. Las reacciones de reduccin ms habituales se basan en la transformacin de grupos nitro (-NO3), nitroso (-NO2) o azo (-N=N-) a aminas primarias (-NH2). Adems, existen nitrosilaciones capaces de transformar sucesivamente grupos nitro a nitroso y a amina. En el caso del nitrobenceno la hidroxilamina da una amida (-CO-NH-) que produce metahemoglobinemia y hemlisis. Ic. Reacciones de hidrlisis. La hidrlisis o ruptura de steres, amidas y otros compuestos sustituidos es efectuada por enzimas hidrolasas, fundamentalmente, amidasas y esterasas, separables tanto en la fraccin microsmica como en la soluble; hay en el plasma (colinesterasas y otras), en los eritrocitos y tejido nervioso (acetilcolinesterasas), y en otros tejidos (carboxilesterasas, lipasas, fosfatasas, amidasas, etc.). Las amidasas son menos activas que las esterasas en el organismo. Id. Reacciones de hidratacin. En ocasiones, una molcula puede aadir a su estructura alguna molcula de agua en un proceso conocido como hidratacin. Destaca la experimentada por los epxidos, que suelen ser cancergenos, transformndose en dioles (inactivos) por las hidratasas microsmicas (epxido hidrolasas).

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Biotransformaciones en la fase II o de segundo paso. Consisten en reacciones de conjugacin en las que grupos reactivos (oxidrilo, amino, carboxilo, epxido, halogenuro, etc.) del xenobitico o sus metabolitos (productos de la fase I) se unen a sustancias endgenas para originar compuestos ms fcilmente eliminables por la orina o por la bilis. Los compuestos endgenos son iones cidos como el glucuronato, sulfato, acetato y diversos tipos de aminocidos, adems del glutation; tambin se producen reacciones de alquilacin, preferentemente metilacin, en tomos de oxgeno, nitrgeno y azufre presentes en el xenobitico. Las conjugaciones son reacciones que consumen energa, lo que exige que uno de los reactivos, ya sea el xenobitico o el agente conjugante, haya sido activado, generalmente con el consumo de ATP. Tambin requieren la participacin de enzimas transferasas. Las principales reacciones de fase II son: 1. Sulfatacin. Se adiciona un grupo sulfato a un hidroxilo o una amina. El grupo sulfato est presente en un agente denominado 3-fosfoadenosin-5-fosfosulfato (PAPS). La enzima que cataliza la reaccin es una fosfotransferasa citoslica, presente normalmente en clulas renales, hepticas y gastrointestinales. Ocasionalmente, aparecen en el retculo endoplasmtico y en los lisosomas celulares. En la formacin del PAPS, el ATP reacciona con el sulfato gracias a la ATP transferasa. En un segundo paso, interviene otra molcula de ATP para obtener el agente conjugante. El compuesto formado es un ster (ms polar y soluble que el compuesto original) que se excreta por la orina. En algunos casos tambin se excreta por la bilis. La sulfatacin es importante para eliminar xenobiticos del organismo, aunque a veces aparecen compuestos intermediarios que son txicos. Adems existen aniones que sustituyen al sulfato y, por tanto, causa una disminucin del ATP causando toxicidad por defecto de ATP. Otras sustancias, como el paracetamol, secuestran iones sulfato, por lo que aumenta la toxicidad en el organismo. Los sustratos que llevan a cabo reacciones de sulfatacin son grupos hidroxiaromticos y alifticos, N-hidroxi y amino.

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2. Glucuronacin. El cido glucurnico es una molcula polar y soluble capaz de reaccionar con grupos carboxilo, hidroxilo y amino, as como restos tioles. El agente conjugante es en este caso el cido UDP glucurnico. Las enzimas que catalizan este proceso son la UDPG deshidrogenasa y la glucuronil transferasa, ambas presentes en el retculo endoplasmtico del hgado y de otros tejidos. La configuracin del cofactor protege a las estructuras biolgicas de hidrlisis por la enzima glucosidasa, enzima presente en los lisosomas y en la flora intestinal. Los azcares que intervienen en esta reaccin dependen de la especie. De forma general, los sustratos que llevan a cabo reacciones de glucuronacin son grupos carboxilo, hidroxilo, amino y tiol.

3. Conjugacin con glutatin. El glutatin (GSH) es un tripptido que contiene un grupo tiol que desempea diversos papeles toxicolgicos. La capacidad que tiene el glutatin para eliminar txicos del organismo se debe a que lleva a cabo reacciones de oxidacin-reduccin reversibles. El glutatin puede oxidarse por la enzima glutatin oxidasa y puede reducirse a su estado natural por la glutatin reductasa, fundamentalmente a nivel heptico. As, por ejemplo, la glutatin peroxidasa elimina perxido de hidrgeno e hidroperxidos orgnicos. El mecanismo de accin se produce a travs del azufre, tomo electrfilo que reacciona con estructuras nuclefilas, como el O el N.

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Dicho mecanismo puede llevarse a cabo de 2 formas distintas: - Forma directa: Mediante una reaccin qumica. - Forma indirecta: A travs de la enzima glutatin transferasa. A partir de ah, el glutatin da lugar a un conjugado de cistena, reaccin catalizada por la Nacetiltransferasa. Todos estos conjugados se eliminan por va biliar. El conjugado de Cys tambin puede acetilarse a nivel renal, dando un derivado mercaptrico, pudindose eliminar por la orina. Durante la reaccin se pierden dos aminocidos: la glutamina y la glicina (glicocola). El conjugado con cistena, previamente a la acetilacin, puede sufrir una ruptura entre el tomo de S y el de C por accin de la enzima -liasa, dando lugar por una parte un tiol conjugado y por otra cido pirvico y amonaco. El tiol conjugado es txico. Los sustratos que llevan a cabo conjugaciones con glutatin son compuestos alicclicos, aromticos, heterocclicos, halgenos aromticos, epxidos, nitrocompuestos.

4. Acetilacin. Consiste en la adicin de un grupo acetilo, dando lugar un compuesto menos soluble que el original. La acetilacin se lleva a cabo en tres pasos: 1. Acetilacin de la enzima. 2. Fijacin del sustrato a la enzima. 3. Transferencia del grupo acetilo desde la enzima al sustrato. Los sustratos que llevan a cabo reacciones de acetilacin son, fundamentalmente, compuestos aminoaromticos, sulfonamidas, hidrazinas e hidrazidas.

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5. Metilacin. Consiste en la adicin de un grupo metilo. Esta reaccin est catalizada por enzimas microsomales. Los sustratos que llevan a cabo reacciones de metilacin son grupos hidroxi, fenoxi, amino alifticos y aromticos, catecol, grupo sulfhidrilo, N-heterociclos y tiol.

6. Conjugacin con aminocidos. Consiste en la adicin de algn tipo de aminocido, normalmente glicina (Gly). Esta reaccin necesita una activacin previa del sustrato o txico, que se lleva a cabo por el acetil CoA con requerimiento de ATP y en presencia de -liasa. Una vez activado, el compuesto orgnico incorpora el aminocido, reaccin catalizada por acetiltransferasa mitocondrial. Los sustratos de la conjugacin con aminocidos son siempre cidos orgnicos.

Todas las reacciones anteriormente citadas sirven para eliminar txicos del organismo. La toxicidad del xenobitico depende de los metabolitos que se hayan originado. Las reacciones de fase II tienen importancia cualitativa, mientras que las de fase I tienen importancia cuantitativa, dependiendo de los azcares que intervengan en ella.

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TEMA 9. Necrosis y apoptosis. TEMA 9. Necrosis y apoptosis.

Podramos esquematizar que todos los procesos profundos de la accin txica pueden resumirse en dos grupos principales, segn consistan en la afectacin de la integridad de la estructura celular o bien en la alteracin de la funcin celular. Sin embargo, no puede olvidarse que una afectacin puede conducir a otra y viceversa porque una lesin celular llevar normalmente pareja un dficit funcional, en tanto que una alteracin funcional podr acabar afectando a la integridad estructural. Los efectos nocivos que derivan de la unin de una sustancia qumica con las biomolculas pueden ser de dos tipos: a) Potencialmente reversibles, de carcter subletal, generalmente de tipo funcional. b) Irreversibles, normalmente letales para la clula, que se expresan como alteraciones estructurales. Un agente citotxico es una sustancia que ejerce un efecto txico sobre la estructura o la funcin celular. Por regla general, se utilizan dos trminos para designar la muerte celular, necrosis y apoptosis, de distinto significado cada uno de ellos. Alteraciones de la estructura celular. Los mecanismos txicos que lesionan la arquitectura celular pueden consistir en alteraciones ms o menos profundas de las estructuras proteicas que conducen a la destruccin total de la clula (causticacin, necrosis), o solamente de la membrana celular, lo que originar una salida del contenido. Una afectacin ms selectiva puede lesionar slo estructuras u rganos subcelulares, como el retculo endoplasmtico, las mitocondrias, los ribosomas, los lisosomas, que respectivamente darn lugar a trastornos en las futuras actividades metablicas y energticas, en la sntesis de protenas o a sucesivas destrucciones tisulares al liberarse las enzimas productoras de lisis, que se hallan almacenadas en los lisosomas (proteasas, etc.). Alteraciones de la funcin celular. Pueden resumirse en tres: 1. Modificaciones de la permeabilidad de la membrana, que no slo afecta a la entrada y salida de nutrientes, frmacos y excretas, sino tambin el intercambio de los iones Na+, K+ y Ca2+, responsables de los fenmenos de polarizacin y despolarizacin de la membrana y, en definitiva, de la transmisin elctrica del impulso nervioso. 2. Modificacin de la actividad enzimtica, por afectacin de una enzima o sistema enzimtico (coenzima, etc.) con alteracin de los procesos respiratorios, energticos, nerviosos, catablicos, etc., en que aquella interviniere. 3. Modificaciones de la reproduccin (sea de la clula o del individuo) como consecuencia de la accin del txico sobre: a. La propia divisin celular (mitosis). b. El material gentico (cidos nucleicos). En ambos casos, las consecuencias inmediatas suelen ser problemas carcinogenticos, teratognesis y/o mutagnesis.

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Necrosis. La necrosis es un proceso pasivo y accidental de muerte celular que aparece como consecuencia de una destruccin progresiva de la estructura con alteracin definitiva de la funcin normal en un dao irreversible, normalmente desencadenado por agentes citotxicos (presencia de cidos, sustancias custicas, etc.), adems de ciertas alteraciones fsicas (por ejemplo, cambios en el pH o la temperatura, traumatismos mecnicos, etc.), alteraciones biolgicas (por ejemplo, la presencia de virus, bacterias, etc.), alteraciones circulatorias (por ejemplo, situaciones de isquemia o de infarto) o alteraciones inmunolgicas. La necrosis se relaciona con un proceso patolgico, nunca fisiolgico, y tiene lugar en grupos celulares (raramente tiene lugar en una clula aislada). Afecta a todo el sistema enzimtico de forma no controlada as como a la homeostasis. Produce la ruptura celular, con lo que el contenido de la clula sale al ambiente extracelular provocando inflamacin exudativa. La necrosis tiene su origen en cambios asociados al entorno celular: En el proceso de la necrosis, inicialmente, los orgnulos subcelulares se hinchan y, consecuentemente, la clula comienza a agrandarse. A continuacin, los orgnulos se rompen y se disuelven en el interior celular. El segundo paso consiste en la ruptura de las membranas celulares y nucleares, lo que produce que el contenido intracelular salga al ambiente extracelular. Hay un punto crtico en el mecanismo de la necrosis que consiste en la prdida de volumen homeosttico celular, es decir, la clula no puede controlar la presin osmtica y como consecuencia se produce un cambio en la permeabilidad de la membrana. A partir de este momento entra material coloidal al interior celular, disminuye el K+ y aumentan el Na+ y el Ca2+; en este sentido, disminuye el potencial de membrana y el aporte energtico. Las clulas necrosadas pueden retener perfectamente los colorantes especficos vitales (a nivel de laboratorio, son posibles las tinciones biolgicas). Adems, son fcilmente detectables por originar cambios persistentes a nivel tisular (cicatrizaciones).

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rganos subcelulares que se ven daados en la necrosis: Hay una alteracin de la membrana celular que puede ser directa por accin de las fosfolipasas que destruyen los fosfolpidos de la membrana, e indirecta por accin de una macromolcula que provoque la oxidacin lipdica o bien se una covalentemente a ella alterando su permeabilidad. Como en la mitocondria tienen lugar procesos relacionados con el ATP, el dao de sta provoca la alteracin del ATP y de todos aquellos procesos que requieren ATP (procesos energticos). Se ven afectados tambin otros orgnulos intracelulares relacionados con la sntesis proteica (ncleo, ribosomas, aparato de Golgi, etc.) y con el movimiento celular (microtbulos, etc.). Apoptosis (muerte celular programada). La apoptosis, habitualmente reconocida como muerte celular programada o suicidio celular silencioso, es una forma de degradacin celular, en la mayora de los casos de origen endgeno, desencadenada por seales celulares controladas genticamente. Estas seales pueden originarse en la clula misma o de la interaccin con otras clulas. La apoptosis se relaciona con procesos fisiolgicos porque participa ampliamente en el control del crecimiento tumoral, en los procesos inmunitarios, en la defensa ante los virus, etc. En algunos casos, la apoptosis se relaciona tambin con procesos patolgicos. Se considera actualmente como un mecanismo de respuesta biolgica cuando la clula percibe un conflicto entre las seales que recibe, procedentes del exterior o del interior. Por ello, no es correcto interpretar la apoptosis exclusivamente como muerte celular programada, ya que tambin es inducida por agentes externos. En contraste con la necrosis, que es un fenmeno pasivo, la apoptosis es un fenmeno activo que supone la activacin de determinados genes (genes citotxicos) cuya expresin da lugar a la sntesis de varias protenas que pueden actuar bien como reguladores de la transcripcin, frenando la proliferacin celular, o bien como activadores de enzimas proteolticas, alterando o fragmentando protenas y DNA. Se han descubierto tambin genes que frenan la apoptosis actuando sobre ellos, y que, a su vez, pueden ser inhibidos, con lo que quedan libres de actuar los apoptsicos. Cuando se inicia la apoptosis se observa al microscopio electrnico una condensacin de la cromatina, lo que presagia la aparicin de vesculas y una posterior fragmentacin; el citoplasma se retrae, el agua pasa al retculo endoplasmtico, cuyas cisternas se dilatan y se abren poros en la membrana que sirven de canales para la salida del agua. Los orgnulos se aproximan y, finalmente, la clula lesionada es fagocitada por macrfagos o por clulas vecinas. La apoptosis tiene lugar en clulas individuales, desarrollndose en un marco de 3-9 horas (bastante rpido) y no se asocia a inflamacin. Como ejemplo podramos citar la prdida de la cola del renacuajo o la prdida de la membrana interdigital en humanos. Es difcil identificar la apoptosis, ya que no se pueden realizar tcnicas de tincin (se repelen los colorantes), tambin porque es un proceso rpido, se produce en clulas aisladas y porque no provoca cambios persistentes tisulares (no provoca cicatrizacin).

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TEMA 10. Mecanismos de ttoxicidad. Toxicidad iinespecfica TEMA 10. Mecanismos de oxicidad. Toxicidad nespecfica reversible e iirreversible. l reversible e rreversible.
Los mecanismos de toxicidad se podran resumir en los siguientes: a) Toxicidad inespecfica. Mecanismos no mediados por receptores. Se traducen en una perturbacin fsica de las membranas celulares que resulta en una desestabilizacin de la funcin elctrica de la propia membrana. Como consecuencia de esto, se alteran las funciones cardacas y cerebrales. b) Toxicidad especfica. Mecanismos mediados por receptores, de accin especfica. Se traducen en una perturbacin qumica sobre receptores, enzimas u otras estructuras celulares. Como consecuencia, se producen alteraciones bioqumicas o lesiones estructurales con efectos variados. c) Mecanismos inmunitarios. Procesos desencadenados por reacciones inmunitarias. Tienen como origen reacciones entre antgenos o haptenos con anticuerpos. Como consecuencia, se producen reacciones de sensibilizacin. Mecanismos de toxicidad inespecfica. Muchos agentes que producen toxicidad inespecfica son sustancias liposolubles que alteran la permeabilidad de la membrana de forma reversible; consecuentemente, alteran las funciones cardacas y/o cerebrales del organismo. Este tipo de sustancias son alcoholes, detergentes, anestsicos, gases inertes, etc., siempre a elevadas concentraciones, de manera que puedan llegar al tejido diana sobre el que actan. La toxicidad inespecfica reversible sigue un mecanismo de reparto, donde la sustancia se acumula en la membrana, expandiendo el rea superficial de la misma. Es muy importante la alteracin de los canales de iones, principalmente de Ca2+ y Na+, ya que con ello se altera la excitabilidad de la membrana. En ocasiones el txico se une directamente a las lipoprotenas de la membrana celular y se produce el mismo efecto. La teora de la perturbacin de la membrana lipdica la realizan compuestos liposolubles y los gases en general. Hay otras teoras propuestas, en las que estas sustancias se unen a protenas enzimticas de la membrana, aunque no vamos a entrar en detalle. La toxicidad inespecfica reversible no produce patologa macroscpica o microscpica, ni se reconoce un receptor bioqumico, pero s que se ha observado que tiene lugar una alteracin miocrdica. En algunos casos tambin acta a nivel del SNC. Existe una relacin muy clara entre las sustancias de toxicidad inespecfica con la hipoxia cerebral. Las sustancias lipoflicas pueden actuar sobre otras estructuras o subrganos, aunque los efectos sean distintos. Agentes inespecficos irreversibles son aquellos que causan el denominado efecto de causticacin, que supone la desorganizacin de los componentes tisulares. Bsicamente es una quemadura qumica, muy diferente de la trmica, producida en el lugar de contacto del txico con el tejido orgnico, tanto en piel, mucosas externas, vas digestivas y respiratorias, as como en el rin, mdula espinal, nervio ptico, etc., donde llegan o se concentran determinados xenobiticos o se originan metabolitos para los que resultan especialmente sensibles los tejidos locales; por ejemplo, el benceno puede dar lugar al fenol, agente custico, y ste, en la mdula sea, puede provocar leucemia. Los agentes custicos son sustancias productoras de pH cido o bsico distante del fisiolgico, o bien oxidantes o deshidratantes, soluciones de algunos cationes orgnicos o inorgnicos, aniones aromticos, detergentes catinicos, etc., que destruyen o al menos desorganizan la arquitectura celular al desnaturalizar sus protenas.

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TEMA 11. Toxicidad especfica reversible e iirreversible. o xicidad especfica reversible e r reversible. TEMA 11. Tox
Al igual que la inespecfica, la toxicidad especfica puede ser reversible, cuando la unin entre el frmaco (txico) y el receptor dura un tiempo determinado, o irreversible, cuando la unin al receptor resulta definitiva. En este segundo caso, la reaccin se lleva a cabo a travs de algn metabolito o reactivo intermediario, fundamentalmente, radicales libres y reactivos electrfilos. Ambos se unen al receptor mediante enlaces covalentes. En el caso de que sea reversible, el receptor se une al txico por enlaces no covalentes. La unin se mantiene durante un tiempo determinado, necesario para que tenga lugar el efecto biolgico buscado. A partir de ese momento, el txico se separa del receptor, de modo que este se regenera para una posterior reaccin. Los txicos deben presentar dos caractersticas fundamentales: 1) deben tener afinidad por su receptor especfico, y 2) deben ser capaces de producir estmulos. En ambos casos, los txicos interfieren en la neurotransmisin, en la accin hormonal o en la excrecin renal. Los receptores que actan en la toxicidad especfica reversible son: o Grupos SH (receptores de metales pesados). o Hemoglobina y citocromo P450 (receptores de CO). o Citocromo C oxidasa (receptor de CN-). o Acetilcolinesterasa (receptor de OF). En el hombre, la hemoglobina (Hb) es el principal transportador de O2. En s es una metaloprotena con una porfirina y un tomo de hierro en estado ferroso. Hay sustancias que alteran el estado del hierro, como los derivados nitroorgnicos, permanganatos, etc. Los mecanismos de accin especfica irreversibles suelen llevarse a cabo por accin de dos tipos de reactivos intermediarios, fundamentalmente: Reactivos electrfilos. Las modificaciones ms importantes de los receptores se producen cuando el xenobitico establece con ellos uniones qumicas mediante enlaces covalentes. En este sentido, mediante el sistema de compartir dos electrones, que proporciona mxima energa a la unin, sta adquiere un carcter generalmente irreversible. De esta forma se originan compuestos con estructura electrfila (deficiente de electrones) de gran reactividad con compuestos nuclefilos (ricos en electrones) como por ejemplo los aminocidos en sus tomos S, N y O, como histidina, cistena, lisina, triptfano y metionina, o las bases de DNA en sus tomos de N y O. Los reactivos electrfilos son capaces de actuar sobre cualquiera de los componentes qumicos celulares. As, establecen enlaces celulares con los aminocidos proteicos y sobre las bases de los cidos nucleicos (DNA y RNA). Actualmente, se conoce muy bien el tipo de interaccin que tienen los txicos en los cidos nucleicos; sin embargo, no se sabe mucho sobre la fijacin de los txicos a protenas, aunque se piensa que dan lugar a inhibiciones enzimticas o a la formacin de protenas alrgenas que produce efectos teratgenos. Si el txico se retira del medio, el dao persistir, esto se traduce a que no existe dosis subtxica segura. Los reactivos electrfilos tienen que ser activados. Algunos ejemplos de la activacin de agentes electrfilos, son: Los hidrocarburos aromticos se activan a nivel del citocromo P450 y forman grupos epxidos que son reactivos con la mayora de grupos nuclefilos, como los restos sulfhidrilo de las protenas. Las aminas secundarias y terciarias, al igual que las aromticas, se activan por Nnitrosacin. En el medio hay muchos derivados N-nitrosados que no son txicos, pero el ion nitrito en presencia de bacterias endgenas en medio cido y con aminas secundarias o terciarias puede dar lugar a nitrosaminas con efectos cancergenos. Los nitrofuranos o agentes bacterianos se activan formando una hidroxilamina que es la especie reactiva. Se forman as metabolitos fuertemente electrfilos cuyos efectos txicos son: mutagnesis, carcinognesis, teratognesis, necrosis y agresiones celulares. Radicales libres. Sabemos que en la mayor parte de las molculas estables las uniones entre dos tomos se realizan por la comn pertenencia de un par de electrones. Cuando la unin se rompe, si esta rotura es homoltica (con cada parte de la molcula va un electrn), se forman dos radicales libres en presencia de NADPH y citocromo P450. A : B A + B

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Una reaccin radicalaria consta de varias fases o etapas: a) Fase de iniciacin. Se rompe un enlace atmico y se forman dos radicales libres: RH R + H R-N = N-R 2R + N2 b) Fase de propagacin. Los radicales libres son fuertemente reactivos, y pueden originar nuevos radicales, en una reaccin en cadena o cascada: R + O2 ROO (radical perxido) ROO + RH R + ROOH (hidroperxido) El hidroperxido (ROOH) puede presentarse como radical hidroperxido (ROOH). c) Fase de terminacin. La reaccin radicalaria se puede interrumpir por varias causas: Interaccin de dos radicales libres (formacin de polmeros). Los polmeros son sustancias que daan los lpidos de la membrana, inactivan los enzimas, y que en algunos casos pueden provocar la muerte celular o incluso cncer. R + R R-R Bloqueo por reaccin con alguna sustancia captadora de electrones tipo vitamina E y C, selenio, glutatin, antioxidantes sintticos, manitol, etc., que interrumpen los procesos de xido-reduccin por ser aceptores de electrones. R R Combinacin de dos radicales peroxilos. ROO + ROO ROOR + O2 Combinacin de un radical libre y un peroxilo. R + ROO ROOR El tetracloruro de carbono es un ejemplo tpico de xenobitico cuya toxicidad aumenta al ser metabolizado. Presumiblemente el Cl4C se compleja con el citocromo P450, y el complejo es deshalogendo y reducido por la citocromo P450 reductasa y NADPH. El radical libre formado (tricloruro de metilo, Cl3C) no slo lesiona al hgado, sino tambin a otros tejidos como el pulmn. Los metanos halogenados (HCCl3, Cl4C, BrCl3C, etc.) en presencia de microsomas hepticos y de glutatin forman el glutationil carbonato, que detiene la necrosis heptica. Radicales libres en el medio biolgico (especies reactivas de oxgeno). Para reducir una molcula de O2 se precisan 4 electrones; cuando no se dispone de ellos, o la reaccin no es total, se pueden formar derivados del oxgeno de gran reactividad y toxicidad sobre las molculas biolgicas. Las especies reactivas de O2 son muy importantes porque aseguran la vida finita de la clula, es decir, participan en la muerte celular. a) Formacin del radical anin superxido (O-2). El 75% de este radical se forma a partir de procesos que tienen que ver con el coenzima Q o ubiquinona, principalmente en el hgado y con participacin del NADPH y el citocromo P450. Otra forma de producirse es por la autooxidacin del citocromo P450. Este citocromo tiene un tomo de hierro que se oxida formando el radical anin superxido y liberando sustrato. La tercera forma de producirse es por la autooxidacin de la oxihemoglobina. En este caso tambin se oxida el tomo de hierro dando lugar al anin superxido. b) Formacin del perxido de hidrgeno (H2O2). Esta especie se forma por la dismutacin del radical anin superxido. Se puede producir de forma espontnea o catalizada por la enzima superxido dismutasa; en este ltimo caso se forma un singlete de O2 (1O2). Esta especie es muy reactiva porque en el orbital molecular externo se han conseguido aparcar dos electrones y esto le da mucha reactividad, ya que no es su estado habitual. c) Formacin del radical hidroxilo (HO). El radical hidroxilo es una de las especies ms reactivas que existen. Se forma a partir del radical anin superxido y del perxido de hidrgeno. En su formacin tambin participa el hierro. Frente a todas estas especies las clulas poseen varios mecanismos defensivos que se pueden clasificar en enzimticos y no enzimticos: Enzimticos. Las enzimas implicadas son, fundamentalmente: catalasas, peroxidasas y superxido dismutasas (SOD). Las clulas aerbicas contienen en la mitocondria o en el citosol varias formas de la enzima SOD, que transforma el superxido en perxido de hidrgeno. La SOD puede ser inducida por exceso de radicales libres y, en los pulmones, por el oxgeno hiperbrico; por el contrario, algunas sustancias son inhibidoras de la SOD, como disulfiram, aminotriazol, etc. La SOD acta en dos reacciones: en la primera el 1O2 acta como agente reductor y en la segunda como agente oxidante. Las enzimas que eliminan el perxido de hidrgeno son las catalasas y peroxidasas.

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En los peroxisomas hay catalasa para descomponer el agua oxigenada en O2 y H2O. Las catalasas slo reaccionan con el H2O2; sin embargo, no lo hacen con los hidroperxidos orgnicos. La glutatin peroxidasa (citosol y mitocondria) reacciona con agua oxigenada y con hidroperxidos orgnicos. Esta reaccin necesita la colaboracin de la enzima glutatin transferasa, del NADPH y de la glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa. Estas enzimas son el mecanismo de defensa de primera lnea celular. Al ser enzimas con metales o metaloides en su estructura, todas las sustancias que secuestran metales o que alteren el estado de estos metales van a inhibir este proceso de defensa. No enzimticos. Lo forman la vitamina C o cido ascrbico que es hidrosoluble y se encuentra en el citosol y la vitamina E o -tocoferol que es liposoluble y se encuentra en las membranas o en el plasma. La vitamina C acta a nivel de los ojos (donde no hay superxido dismutasa) y en los fluidos que rodean los alvolos pulmonares (donde no hay catalasa). El -tocoferol detiene la peroxidacin lipdica por medio de un mecanismo glutatin dependiente. Todas las formas activadas de oxgeno actan preferentemente oxidando fuertemente los lpidos celulares (especialmente los insaturados) y tambin los compuestos con grupos SH (glutatin, etc.), iniciando lo que se conoce como estrs oxidativo, que da lugar a procesos inflamatorios y citotxicos. El estrs oxidativo puede disminuir con agentes reductores antioxidantes y quelantes; puede aumentar, por el contrario, cuando no hay selenio o glutatin.

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TEMA 12. Reacciones iinmunitarias. i as. TEMA 12. Reacciones nmunitaria

A modo general, la funcin del sistema inmunitario consiste en defender el organismo de agresiones externas (virus, bacterias, txicos, etc.) o internas (clulas neoplsicas, complejos autorreactivos, etc.). Bsicamente, cuando llega una sustancia extraa, reconocida como antgeno (Ag), a nuestro organismo se desencadena toda una serie de reacciones que empiezan con un reconocimiento del xenobitico por parte de los linfocitos, capaces de generar unas protenas denominadas anticuerpos (Ac) capaces de luchar contra dicha sustancia, memorizndola y creando una respuesta defensiva con el fin de controlarla. En la citada unin Ag-Ac se puede estimular o inhibir una respuesta. Si se estimula una respuesta se producen clulas idnticas del anticuerpo involucrado (clones de anticuerpo) a partir de clulas plasmticas o plasmocitos. Posteriormente, el anticuerpo memoriza el antgeno y despus de la reaccin vuelve a su estado inicial para que, a continuacin, en otra reaccin con el mismo antgeno, se reinicie la respuesta. Cuando el txico o el xenobitico aparece en elevadas concentraciones en el organismo o, de igual modo, aparece en bajas concentraciones de forma persistente en el tiempo, puede tener lugar una tolerancia inmunolgica o, en algunos casos, una paralizacin total de la respuesta inmune. Clulas y molculas inmunolgicas. 1. Clulas inmunolgicas. Clulas linfoides. o Linfocitos T. Los linfocitos T se forman en la mdula sea y se transforman en el timo. Llevan a cabo la inmunidad especfica. Constituyen el 70% de los linfocitos circundantes. Mantienen la inmunidad durante 5 aos. No liberan anticuerpos y su funcin es inhibir o estimular a los linfocitos B, adems de ejercer una cierta accin citotxica sobre diversas clulas diana (clulas infectadas y tumorales, fundamentalmente). o Linfocitos B. Los linfocitos B no pasan por el timo y, por lo tanto, no se transforman. Al igual que los linfocitos T, llevan a cabo los procesos de inmunidad especfica. Suponen el 30% de los linfocitos circundantes y slo el 2% de ellos son capaces de segregar anticuerpos. Tienen capacidad metablica entre 15 das y varios aos. o Clulas K. Tambin conocidas como killer o asesinas, las clulas K, son grandes estructuras linfoides capaces de producir lisis celular sobre clulas infectadas. o Clulas NK. Tambin conocidas como natural killer, las clulas NK son linfocitos que no dependen de anticuerpos y realizan una inmunidad no especfica frente a las clulas neoplsicas, o bien frente a DNA alterado, virus, etc. Clulas nucleoides. o Macrfagos. Los macrfagos son clulas capaces de llevar a cabo procesos de fagocitosis mediante hidrlisis enzimtica. Estn estimulados por los linfocitos T. o Clulas de Langerhans. Las clulas de Langerhans son clulas epiteliales que se producen en la mdula sea y que son transformadas en la dermis en ciertos estados causando alergias de contacto. o Granulocitos polinucleares. Los granulocitos polinucleares son clulas que poseen grnulos citotxicos en su interior. Entre ellos se encuentran los neutrfilos, que actan por fagocitosis, los basfilos, que liberan histamina y otros factores en los procesos inflamatorios, principalmente, y los eosinfilos, cuya presencia est relacionada con procesos alrgicos. o Mastocitos. Los mastocitos son clulas de las mismas caractersticas y funciones que los granulocitos basfilos, aunque de mayor tamao. No se encuentran en la sangre, sino en el plasma intersticial, prximos a los vasos sanguneos.

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2. Compuestos inmunolgicos solubles no celulares. Inmunoglobulinas (Ig). o Las inmunoglobulinas son protenas plasmticas producidas por los linfocitos B; fundamentalmente, son anticuerpos, esto es, protenas capaces de unirse especficamente a los antgenos, cuya especificidad depende de su constitucin tridimensional y de los aminocidos que contienen en su estructura. o Suelen distinguirse cinco isotipos distintos con diferente funcionalidad, a saber: IgG (acta frente a virus, bacterias y txicos en general), IgA (presente fundamentalmente en las secreciones mucosas; es responsable de una defensa precoz producida por una infeccin vrica o bacteriana), IgM (se forma como Ig de membrana ante un primer contacto con un xenobitico y su funcin es derivar en diferentes anticuerpos responsables de la respuesta inmune), IgD (se encuentra fundamentalmente en la superficie de los linfocitos B como Ig de membrana; en su forma libre en plasma, su funcin es desconocida) e IgE (aparece fijada sobre la superficie de los basfilos y los mastocitos y est relacionada con ciertos procesos alrgicos). Interleucinas (IL). o Las interleucinas, o interleuquinas, son protenas producidas por diversas clulas inmunolgicas que tienen como funcin llevar a cabo la estimulacin de produccin de linfocitos T, B y la proliferacin de clulas desde la mdula sea. Por ejemplo, la IL-2 provoca un crecimiento a largo plazo de los linfocitos T activados por donantes inmunizados. Sistema del complemento. o El sistema del complemento, o simplemente complemento, es un conjunto de unas 20-30 enzimas y protenas cuya funcin es la desgranulacin de mastocitos, liberacin de mediadores, lisis celular, recubrimiento de clulas extraas y bacterias por anticuerpos y macrfagos. Mecanismos inmunolgicos de accin sobre los xenobiticos. En trminos de Inmunotoxicologa, podemos distinguir diferentes formas de actuar de los xenobiticos: I. El xenobitico tiene como rgano diana el sistema inmune (ya sean sus rganos o sus clulas perifricas), con lo que su funcin normal puede resultar aumentada o disminuida. En el primer caso la inmunoestimulacin puede deberse a una proliferacin de clulas, con o sin estimulacin en la sntesis de anticuerpos. En el segundo caso, la inmunodepresin e incluso la inmunosupresin pueden deberse a que el txico elimine poblaciones de clulas, impida su maduracin, o inhiba directamente a los anticuerpos. Existen abundantes compuestos con capacidad inmunodepresora, como los derivados orgnicos o las sales inorgnicas de Pb, Cd y Hg, tambin la p-dioxina, los policlorodifenilos y polibromodifenilos, el DDT, etc. Se ha observado que la exposicin crnica al Pb2+ desacelera la sntesis de anticuerpos. Sustancias como la 6-mercaptopurina, algunos plaguicidas, etc., tambin producen inmunodepresin. II. El xenobitico acta como antgeno o como hapteno, desencadenando lo que se conoce como alergia o hipersensibilidad. En ella se distinguen tres fases: 1) fase de reconocimiento del xenobitico, 2) fase de respuesta y produccin de efectores, y 3) fase de reaccin Ag-Ac y produccin de efectos. En ocasiones, el xenobitico puede actuar directamente como antgeno o, en otros casos, como hapteno que, unindose covalentemente a protenas del individuo receptor, forma un complejo proteico que es considerado como extrao por el organismo. Los haptenos son grupos qumicos definidos, de pequeo tamao, que por s mismos son incapaces de desencadenar una respuesta inmune (es decir, no son inmungenos), pero que unidos covalentemente a una molcula portadora (carrier) se comportan como inmungeno. Las reacciones alrgicas se dividen convencionalmente en cuatro tipos. Los tres primeros tipos se desarrollan por anticuerpos circulantes, mientras que el cuarto est mediado por el ataque de clulas propias a la molcula antignica. En la hipersensibilidad de tipo I los anticuerpos IgE y, a veces, IgG se fijan a la superficie de los mastocitos, los cuales liberan los mediadores almacenados en sus grnulos. Cuando antgenos como plenes de rboles, camomila, caros, algunos alimentos (chocolate, aditivos alimentarios, etc.), medicamentos como el cido acetilsaliclico, las penicilinas, las sulfamidas, algunos antihistamnicos, diversos productos industriales, los colorantes diazicos, etc., se unen al menos a dos molculas de IgE especfico para cada uno, ligados a la membrana de un mastocito, se produce la liberacin de los mediadores. Esto se realiza sin lisis celular, mediante un proceso bioqumico de formacin de prostaglandinas y aumento de la permeabilidad celular.

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Los principales mediadores qumicos que se liberan son, fundamentalmente: histamina (produce aumento de la secrecin mucosa, contraccin del msculo liso, etc.), serotonina, heparina, calicrena, bradicinina, prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Todos estos mediadores contribuyen a la aparicin de procesos inflamatorios internos y externos, insuficiencia respiratoria por broncoconstriccin y encharcamiento pulmonar, alteraciones de la motilidad intestinal, lo cual, unido al exceso de permeabilidad, provoca diarreas, afectaciones nerviosas centrales y perifricas con dolor y picor, hemlisis, etc. En el caso ms grave, la hipersensibilidad de tipo I puede desencadenar el denominado shock anafilctico, que puede llegar a ser mortal. La sintomatologa de esta reaccin inmediata a la absorcin del antgeno al que est sensibilizado consiste en una grave dificultad respiratoria consecuente al espasmo bronquial y un edema de glotis acompaado de hipotensin; adems, es frecuente la aparicin de edemas a nivel de la cara, urticaria, dolores abdominales, sudoracin y sensacin de angustia. La muerte puede sobrevenir en pocos minutos. La hipersensibilidad de tipo II es la conocida alergia citotxica. En este caso, los antgenos se unen a anticuerpos libres de tipo IgE e IgM, fundamentalmente. En este caso, estas inmunoglobulinas estn dirigidas contra antgenos propios presentes en las membranas celulares. As, se fijan sobre una determinada clula que, tras la produccin de anticuerpos. Estas reacciones suelen observarse en los glbulos rojos, neutrfilos y plaquetas. Sus sntomas principales son anemia hemoltica autoinmune, neutropenia y trombocitopenia. Las sustancias que actan como antgenos suelen ser algunos antigotosos (alopurinol), algunos antiepilpticos (hidantona), medicamentos relacionados con la rifampicina, etc. Otra clase de reaccin alrgica, conocida como hipersensibilidad de tipo III, consiste en una precipitacin de complejos formados por el antgeno y los anticuerpos IgE e IgG, con la colaboracin de las precipitinas, protenas (anticuerpos, en numerosos casos) capaces de precipitar inmunocomplejos. Parece que la reaccin inmediata de tipo I, al aumentar la permeabilidad de la membrana, facilita el paso de antgenos al interior de los rganos, donde se produce la reaccin de tipo III con precipitacin de complejos inmunes en las membranas endoteliales. Estos complejos provocan citolisis y la obstruccin de pequeos vasos, que revisten especial significado en el glomrulo renal. Los sntomas de esta reaccin son, bsicamente, alveolitis, histolisis y obstruccin vascular. Los principales causantes de estas reacciones suelen ser derivados lactmicos y algunos hemoderivados. La hipersensibilidad de tipo IV tiene el carcter de hipersensibilidad retardada o celular. Es una reaccin mediada por linfocitos T especficamente sensibilizados. Fundamentalmente, se produce una activacin especfica de estos linfocitos que conduce a un exceso de produccin de citoquinas e induce procesos de inflamacin, citlisis y un dao tisular considerable, llegando a necrosis local o shock sistmico. Este tipo de reaccin viene provocada por compuestos como insulina, penicilinas, procana, etc.

TEMA 13. Fenmenos de iinhibicin, activacin e iinduccin enzimtica. e nmenos de nhibicin, activacin e nduccin enzimtica. TEMA 13. Fen
Numerosos xenobiticos pueden producir fenmenos de inhibicin o, por el contrario, de estimulacin de diferentes mecanismos enzimticos, que se manifiestan posteriormente como importantes modificaciones metablicas e incluso del estado de salud del individuo. La estimulacin enzimtica puede darse por aumento de la velocidad de la reaccin o por aumento de la sntesis de enzima. Cuando se encuentra ms de una sustancia en el medio, puede modificarse la toxicidad de estos compuestos. As, cuando el efecto producido es igual a la suma de los efectos individuales de cada una de estas sustancias se habla de interaccin aditiva. Por otra parte, si el efecto producido es mayor que los efectos individuales, se habla de sinergismo; por ejemplo, el CCl4 incrementa la toxicidad heptica del etanol. Por ltimo, se habla de potenciacin cuando se obtiene un derivado txico a partir de una sustancia que no es txica. Algunas sustancias pueden disminuir la toxicidad por antagonismo. En este sentido, podemos distinguir varios tipos de antagonismos: Antagonismo qumico Aparece cuando dos compuestos reaccionan entre s y el derivado obtenido es menos txico. Ejemplo: metales pesados en presencia de dimercaprol (quelante). Antagonismo funcional Hace referencia a sustancias con efectos contrarios frente a un mismo parmetro fisiolgico. Ejemplo: sustancias estimulantes y depresoras del SNC. Antagonismo competitivo Aparece cuando dos sustancias tienen afinidad por el mismo receptor, pero ambas tienen efectos contrarios, como es el caso de agonistas y antagonistas. Antagonismo no competitivo Aparece cuando diversas sustancias bloquean el efecto de otras sin unirse al mismo receptor. Ejemplo: la atropina reduce la toxicidad de los inhibidores de la acetilcolinesterasa pero no se une a esta sino que se une a los receptores de la acetilcolina. - 26 -

Inhibicin enzimtica. Las velocidades de las reacciones enzimticas se pueden inhibir por dos mecanismos: 1) compitiendo con el sustrato por el receptor, o 2) estimulando una actividad orgnica contraria a la inducida por el txico, para que anule o supere sta. Deducimos, pues, que habr dos tipos de inhibicin, la competitiva y la no competitiva. Los inhibidores competitivos son los que actan sobre el mismo receptor que el sustrato, compitiendo con l, de forma que prevalecer el que se halle en mayor cantidad o el que tenga una mayor afinidad por la enzima; en la mayora de los casos, el resultado ser funcin de las concentraciones respectivas. El inhibidor competitivo puede bloquear el receptor antes de que lo haga el sustrato, o desplazar a ste de su unin, interrumpiendo su accin. Por su parte, el inhibidor no competitivo no acta sobre el mismo receptor que el sustrato sino en el sitio alostrico del enzima o en la estructura tridimensioAlgunos protena. nal de la inhibidores son molculas orgnicas que por su configuracin esteroismera bloquean el sitio activo del enzima. Tambin pueden ser metales que bloquean los grupos sulfhidrilo del enzima y los inactivan, o bien sustancias que copulan con metales del enzima, este es el caso de los citocromos respiratorios, la superxido dismutasa y la glutatin oxidasa. Activacin enzimtica. Algunas enzimas se activan por medio de un precursor que es inactivo y previa hidrlisis dan lugar a que dichas enzimas tengan actividad propia, como es el caso de las fosfolipasas, que hidrolizan fosfolpidos. Asimismo, la activacin tambin puede darse por fosforilacin, en este caso se introduce un grupo fosforilo a un aminocido (ste aa puede ser Thr o Tyr) y la activacin de ste provoca una serie de cambios en la protena respecto a los enlaces que posee, activndola. La actividad enzimtica puede inhibirse cuando desaparecen estos grupos fosforilo. Algunos iones divalentes (Ba2+, Sr2+, etc.) pueden sustituir a los iones divalentes propios de las enzimas bloqueando as la actividad enzimtica. A la vez, los grupos tioles de los enzimas son agentes reductores que impiden la sustitucin de estos iones divalentes. Las sales de aluminio, calcio o magnesio, radiaciones ionizantes, campos magnticos y otro tipo de sustancias activan las colinesterasas. En algunos casos, la actividad enzimtica est controlada por protenas reguladoras. Estas protenas cambian su estructura cuando adicionan el ion Ca2+, activando el enzima. Por ejemplo, la calmodulina se activa con cuatro iones Ca2+, formando la calcioquinasa; sta es capaz de fosforilar restos de serina (Ser) y treonina (Thr) fundamentales en la formacin del citoesqueleto. Algunas enzimas pueden activarse por mediadores intracelulares como AMPc o GMPc; ambos se encuentran en la superficie celular y modifican los enlaces de la protena activando la enzima. Por este mecanismo se activan la adenosina quinasa y la guanosina quinasa, mediante la transferencia de un grupo fosfato terminal del ATP o del GTP. La adenosina quinasa activa la enzima glucgeno fosforilasa y libera glucosa del glucgeno. Los principales mediadores intracelulares son el AMPc y los niveles de Ca2+ intracelulares. Induccin enzimtica. La induccin ocurre cuando un xenobitico o uno de sus metabolitos bloquea el gen represor que controla al operador responsable de la sntesis del enzima; se produce as mayor nmero de molculas del enzima y, consecuentemente, mayor actividad global de sta. A partir de aqu, pueden ocurrir dos cosas: que aumente el metabolismo del xenobitico, o que en el metabolismo se genere un derivado ms txico que el original y, por tanto, aumente su toxicidad. Clasificacin de los inductores enzimticos: Tipo fenobarbital. Son sustancias que aumentan el nmero de clulas en el organismo, aumentan el tamao y peso del hgado e incrementan la actividad enzimtica del RE liso, especialmente a nivel del sistema citocromo P450. Sustancias que actan as son, adems del fenobarbital y algunos compuestos relacionados, los hidrocarburos alifticos y ciertos derivados del CCl4. Tipo hidrocarburos policclicos (HCP). No aumentan en gran medida el nmero celular, por lo tanto tampoco aumentan el tamao ni el peso del hgado, ni la actividad enzimtica del RE liso. Respecto a la induccin enzimtica, pueden afectar a una gran variedad de enzimas. Estos compuestos inhiben la accin de los inductores tipo fenobarbital y adems favorecen la formacin de metabolitos carcingenos. Para que tenga lugar la induccin es necesario que estn en contacto prolongado el inductor y el rgano diana (entre una y dos semanas de contacto). En el momento en que desaparece el inductor, desaparece el efecto. Las sustancias o inductores que siguen este modelo son los compuestos difenilpoliclorados, los citocolorantes y las dioxinas. Los inductores, en general, suelen ser sustancias liposolubles; entre ellos se pueden dar fenmenos de adicin y potenciacin de efectos.

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TEMA 14. Polimorfismos genticos y ttoxicidad. TEMA 14. Polimorfismos genticos y oxicidad.
Son muchos los factores que pueden alterar la expresin de la toxicidad, como los factores ambientales, el estilo de vida, la dieta, factores propios del individuo (edad, sexo, estado patolgico, etc.), los medicamentos, pero son los factores genticos los que presentan mayor importancia ya que estos son perdurables y provocan entre s grandes diferencias entre los individuos de una misma poblacin. Un txico acta sobre un rgano diana causando un determinado efecto biolgico y cuando los mecanismos de reparacin de este efecto son exagerados, puede tener lugar una reaccin adversa. En este caso el polimorfismo gentico influye de diferente forma en cada individuo. El polimorfismo gentico se puede definir como un tipo de variacin gnica en la que coexisten individuos con caractersticas muy diferentes como miembros normales de una poblacin. Un gen mutante puede ser beneficioso y ser seleccionado dentro de la poblacin, sin embargo, para saber si esto ha ocurrido, deben pasar miles de aos y aun as es difcil saber si realmente se ha seleccionado el gen o simplemente est en una fase transitoria. Los polimorfismos genticos pueden identificarse por tcnicas inmunolgicas, electroforticas o bioqumicas. Hoy en da, estn muy bien identificados los polimorfismos de los grupos sanguneos, de las enzimas eritrocitarias, de las protenas plasmticas y de los antgenos de histocompatibilidad. Esto es muy importante en las transfusiones y en los transplantes. Tambin existe polimorfismo gentico en enzimas que pueden afectar al metabolismo de los xenobiticos, lo que quiere decir que una nica poblacin puede tener diferentes fenotipos (subgrupos genticos) capaces de originar distintas reacciones bioqumicas frente un mismo agente txico. El polimorfismo puede expresarse en el mbito del metabolismo o en el mbito de los tejidos: i. Diferencias genticas que afectan al metabolismo. La variabilidad interindividual en la capacidad de metabolizar sustancias txicas sobre una misma poblacin depende de la naturaleza y de la cantidad enzimtica presente en el organismo, bien por herencia o bien por induccin directa. Las reacciones que se pueden producir son: acetilacin, hidrlisis, C-hidroxilacin, N-oxidacin y glucuronacin. Estn muy bien identificados los polimorfismos genticos consecuencia de reacciones de conjugacin con aminocidos y glutatin, sulfatacin y reduccin. Los cambios genticos que tienen lugar en las enzimas son tambin muy amplios. Afectan a deshidrogenasas, catalasas, tranferasas, etc., siendo las ms importantes aquellas que hacen referencia a la N-acetiltransferasa y al citocromo P450. Los individuos que carecen de metabolismo polimorfo son los ms susceptibles frente a la intoxicacin. Cuando hay una sustancia que inactiva este metabolismo en un sujeto normal, se habla de un individuo fenocopiado. En los casos donde este metabolismo es deficiente se puede crear una va alternativa de detoxificacin donde se ha creado un metabolito reactivo. En este caso los individuos deficientes son los ms susceptibles de sufrir una intoxicacin. Tambin se puede dar un caso en el que el metabolito txico aparezca generado por un enzima polimorfo; entonces, los individuos normales son los ms susceptibles de intoxicacin. Con relacin a la enzima N-acetiltransferasa, cada individuo posee un fenotipo acetilador, fundamentalmente relacionado con la isoforma heptica. En funcin de esto existen los acetiladores lentos y rpidos. Los lentos presentan mayor riesgo toxicolgico en funcin de los xenobiticos. Por ejemplo, un individuo acetilador lento, en presencia de isoniazida y fenitona, debido a que presenta deficiencia en el sistema enzimtico oxidativo, aumenta la cantidad de fenitona que no se puede hidroxilar, produciendo problemas de neurotoxicidad. Adems, la isoniazida se hidroxila a intermediarios ms reactivos, como son la hidrazina y acetilhidrazina, que debido a la deficiencia del sistema enzimtico oxidativo, no se pueden eliminar causando problemas de hepatotoxicidad. Si adems el individuo que presenta esta acetilacin lenta se encuentra en un ambiente laboral en presencia de aminas aromticas, debido al dficit de enzimas oxidativas, las aminas no se pueden eliminar, pudiendo provocar un cncer de vejiga. Otro tipo de metabolismo asociado al polimorfismo gentico es el relativo al citocromo P450, es decir, al sistema oxidativo microsmico. Estas enzimas de membrana se caracterizan por poseer un grupo hemo, y se encuentran en la mitocondria y en el RE liso. Estn relacionados con NADPH y requieren O2 para oxidar al sustrato. Este sistema es sensible dependiendo de la especie, de la edad, de las condiciones ambientales y de la alimentacin. De forma general, si un individuo presenta un polimorfismo que favorece la actividad del citocromo P450, la capacidad oxidativa del mismo puede incrementar la toxicidad de numerosos compuestos (las sustancias oxidadas suelen ser txicas para el organismo y, en ocasiones, difciles de eliminar).

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ii.

Diferencias genticas en sensibilidad al tejido. En este grupo son importantes las talasemias, que son anemias hereditarias, de tipo hemoltico, asociadas a la raza, la familia y a la orientacin mediterrnea. Las talasemias son anomalas de la cadena polipeptdica , de la hemoglobina. Bsicamente, hay dos tipos de talasemias: Anemia hemoltica debida a dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Esta anemia est relacionada con el cromosoma X y, en la mayora de los casos, los varones portadores presentan crisis hemolticas en presencia de agentes oxidantes, naftaleno o consumo de habas (favismo). Est tambin relacionada con la raza blanca del mediterrneo y la raza negra africana. Entre el 10 y el 30% de los individuos portadores presentan resistencia frente a la malaria durante la infancia; esto se debe a que los portadores presentan dficit de glutatin, imprescindible para el desarrollo de los plasmodios, agentes causales de la enfermedad. Adems, si los individuos portadores tienen dficit de metahemoglobina reductasa, en presencia de agentes oxidantes, aparece metahemoglobinemia y cianosis. Anemia falciforme. Esta anemia est relacionada meramente con la hemoglobina. Se da cuando el cido glutmico se sustituye por valina en posicin 6 de la cadena de la hemoglobina. Este es el nico polimorfismo en equilibrio estable y confiere resistencia a los portadores frente a la malaria, pero poseen alto riesgo de intoxicacin frente a sustancias oxidantes y frente a la falta de oxgeno (en la altitud, por ejemplo). Existen algunos casos en los que aparece un polimorfismo no asociado a la talasemia, sino asociado a una protena plasmtica proteoltica, la -1-antitripsina, que proviene de la liberacin de elastasa por los linfocitos y macrfagos. La deficiencia de esta protena causa cirrosis a nivel heptico y enfisema pulmonar, agravndose con el consumo de tabaco.

TEMA 15. Factores que modifican lla ttoxicidad. a ctores que modifican a oxicidad. d TEMA 15. Fac
Los principales factores que modifican la toxicidad pueden englobarse bajo dos categoras. A saber: a. Factores ambientales. Temperatura. Modifica la velocidad de las reacciones enzimticas, as como el volumen de sangre circulante y, por lo tanto, la toxicidad. Presin atmosfrica. Modifica la absorcin y excrecin de gases o vapores txicos. Radiacin lumnica. Aumenta la hipersensibilidad a las tetraciclinas. Situacin psicosocial. La intoxicacin vara cuando un individuo est aislado o viviendo en comunidad, o bien cuando est predispuesto a sufrir esta intoxicacin (intoxicaciones voluntarias). b. Factores individuales. Especie. Es un hecho obvio que los txicos se comportan de manera diferente dependiendo de la especie. El hombre ha utilizado esto en su propio beneficio para el control de plagas, entre otras cosas. En ocasiones, especies prximas presentan la misma respuesta txica frente a una sustancia y esto se ha utilizado para extrapolar la toxicidad de una sustancia de un mamfero al hombre. Las especies ms prximas al hombre son el mono, el cerdo y la rata, por eso se usan para evaluar la toxicidad de los txicos en el hombre. Un ejemplo del diferente comportamiento de las especies: en la fase I del metabolismo, en lo referente a la hidroxilacin aromtica, los carnvoros preferentemente la realizan en posicin orto, mientras que en fase II conjugan con cido glucurnico. Los herbvoros, por otra parte, conjugan slo con aminocidos. Por ltimo, los omnvoros utilizan los dos tipos de conjugacin. Grupo gentico (raza). El polimorfismo gentico se puede definir como un tipo de variacin gnica en la que coexisten individuos con caractersticas muy diferentes como miembros normales de una misma poblacin. Estado nutricional. Fundamentalmente, tanto el dficit de cidos grasos esenciales como de protenas va a modificar los sistemas enzimticos, alterando as la toxicidad en el organismo.

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Estado patolgico. Fundamentalmente modifican el metabolismo y la excrecin. Por ejemplo, ciertos problemas hepticos afectan a su propio sistema enzimtico, modificando de esta forma el metabolismo de ciertos compuestos. Las patologas renales, a su vez, suelen originar trastornos en la excrecin de txicos, modificando su toxicidad. Sexo, estado hormonal y estado gestacional. Se ha demostrado que hay diferencias en el comportamiento de los txicos en varones y mujeres. Esto se debe fundamentalmente a que los estrgenos estimulan la sntesis de enzimas oxidativos y, por tanto, aquellas sustancias que se eliminen por el sistema oxidativo, si el sistema est estimulado por estos estrgenos, disminuir la toxicidad. Si por el contrario, las sustancias se metabolizan a compuestos ms txicos, aumentar la toxicidad. Por ejemplo, el paratin se metaboliza a paraxn de forma ms rpida en la rata hembra que en la rata macho. Edad. La toxicidad afecta mayormente en edades extremas, fundamentalmente, recin nacidos y ancianos. De forma general, en el recin nacido se incrementa la absorcin y la distribucin de txicos a nivel gstrico; adems, hay mayor proporcin de agua en el organismo y menor cantidad de protenas plasmticas y, por tanto, menos metabolismo. Tambin disminuye la filtracin y secrecin renal. Todos estos factores contribuyen a que el txico permanezca ms tiempo en el organismo. En la tercera edad tambin se ve alterada la distribucin, hay un menor volumen de sangre por minuto cardaco, disminuye la albmina plasmtica as como la secrecin y filtracin. Factores quirales en el metabolismo. Se asocian con el txico, no con el metabolismo. La estereoisomera determina que la toxicidad cambie dependiendo del enantimero. Este es el caso de la talidomida, frmaco sedante e hipntico, cuyo enantimero R es utilizado para el tratamiento de malestares matutinos en mujeres embarazadas, mientras que el S provoca mutaciones fetales.

TEMA 16. Procedimientos generales de evaluacin ttoxicolgica. TEMA 16. Procedimientos generales de evaluacin oxicolgica. Ensayos de ttoxicidad aguda, subcrnica y crnica. y os Ensayo de oxicidad aguda, subcrnica y crnica.
En Europa existe una unidad de criterios en cuanto a la clasificacin de las sustancias por su peligrosidad para los seres vivos y el ecosistema, y sobre los ensayos y experiencias que hay que realizar para valorar la peligrosidad de cada sustancia antes de que pueda ser comercializada. El conocimiento de la toxicidad de las sustancias slo puede obtenerse, aparte de las previsiones tericas, por dos vas: 1) estudios retrospectivos de casos de intoxicacin, y 2) ensayos experimentales con animales y plantas. Slo en muy contadas ocasiones se efecta experimentacin con seres humanos. El planteamiento de un protocolo tradicional de toxicologa experimental con animales presenta, a priori, cuatro cuestiones que se deben resolver, a saber: a) La va de administracin que se debe emplear en el ensayo, que se elige de acuerdo con el tipo de producto y la posible va por la cual el hombre lo absorbe. b) El efecto txico que produce un determinado agente, que resulta directamente proporcional a su concentracin en el sistema biolgico y que depende de numerosos factores externos, como la naturaleza del txico, la cantidad de txico administrada o el tiempo de exposicin, teniendo en cuenta que la distribucin del txico en el animal no es homognea. c) El tiempo de duracin del estudio realizado, en funcin del tipo de ensayo que se requiera (estudios de toxicidad aguda, subcrnica o crnica, fundamentalmente). d) La especie animal utilizada en el ensayo (en general, se utilizan animales pequeos, por razones econmicas, como ratones, hmsteres, ratas, cobayas, conejos y, en algunos casos, perros; en cualquier grupo de individuos habr unos ms sensibles y otros ms resistentes al txico). Se entiende por toxicidad aguda la capacidad de una sustancia para producir efectos adversos tras una dosis nica. Por ser un parmetro muy evidente, se ha considerado tradicionalmente la dosis letal media (DL50) como el mejor indicativo de la capacidad txica de una sustancia. La DL50 hace referencia a la dosis que hay que administrar a un grupo de animales para producir la muerte al 50% de estos; se expresa en mg/kg (miligramos de sustancia txica por kilo de peso del animal). Por otra parte, se entiende por toxicidad subcrnica la capacidad de una sustancia para producir efectos adversos tras pequeas dosis diarias repetidas durante aproximadamente 2-3 meses.

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Por ltimo, la toxicidad crnica hace referencia a la capacidad de una sustancia para producir efectos adversos tras pequeas dosis diarias durante aproximadamente 2-7 aos, en funcin de la especie estudiada. En los ensayos a largo plazo, ya sean crnicos o subcrnicos, jams debe obviarse la posible aparicin de carcinomas y teratognesis.

TEMA 17. Ensayos ttoxicolgicos de efectos especficos. TEMA 17. Ensayos oxicolgicos de efectos especficos.
Ensayos de potenciacin En algunos casos, la administracin simultnea de dos sustancias en el organismo puede provocar una sumacin de los efectos biolgicos de las mismas; sin embargo, cuando el efecto combinado de dos sustancias administradas simultneamente es mayor que el efecto de las sustancias administradas aisladamente (por s solas), tenemos el llamado efecto sinrgico o de potenciacin. Un ejemplo claro es el caso del 5-fluorouracilo y la ciclofosfamida, que cuando se administran aisladamente a animales producen malformaciones en el 25% y 10% de los casos, respectivamente; en cambio, si se administran juntos producir malformaciones en el 100% (potenciacin). Del mismo modo, puede darse el caso de dos sustancias antagonistas para una misma funcin. Ensayos en piel. Al aplicar ciertas sustancias sobre la piel se pueden observar diferentes efectos en la zona de administracin, bsicamente: irritacin primaria, corrosin, sensibilizacin cutnea, fototoxicidad y fotosensibilidad. Efectos de irritacin primaria. Para determinar los efectos de irritacin primaria deben llevarse a cabo ensayos de toxicidad aguda epidrmica sobre animales. En este sentido, se afeita al animal y se aplica sobre su piel la sustancia a examinar. Una vez llevado a cabo el proceso pueden aparecer diversos efectos sistmicos, debido a una absorcin del txico, en cuyo caso se determina la DL50. Si, por el contrario, hay efectos tpicos, estos se evaluarn mediante el grado de enrojecimiento y edema. Los animales que se usan son, generalmente, ratones, conejos y cobayas albinos. Ensayos de sensibilidad cutnea. Si la irritacin primaria es positiva, se realiza seguidamente un ensayo de sensibilidad cutnea. En este sentido, se aplica una dosis de estimulacin que, en teora, no debera producir ningn efecto nocivo. Posteriormente se compara la calificacin del ensayo de irritacin con la dosis de estimulacin. Si la dosis de estimulacin es doble se puede hablar de una sustancia o txico moderadamente sensibilizante. Ensayos de fototoxicidad y fotoalergia. Para determinar los efectos de fototoxicidad de una determinada sustancia, sta se administra por va tpica o bien de forma sistmica y, seguidamente, se expone al animal a la luz ultravioleta, con una absorbancia de unos 320-400 nm. En las reacciones agudas de fototoxicidad se produce enrojecimiento y formacin de lceras. En las exposiciones crnicas habr hiperpigmentacin y engrosamiento de la piel. Las reacciones de fotoalergia, por otra parte, se deben a reacciones de hipersensibilidad. En este sentido, se administra el txico y se expone al animal a la luz ultravioleta. Si la sustancia es potencialmente fotoalrgica, en el organismo se transformar en alrgeno, generando un cuadro de hipersensibilidad. Ensayos en el ojo. Los efectos oculares de un txico pueden determinarse por contacto directo, o bien tras una administracin sistmica del agente. Es por ello que en los ensayos de toxicidad aguda y crnica se incorporan protocolos que controlan el estado del ojo. El efecto txico local a nivel ocular se puede establecer mediante el denominado test de Draize, basado en la administracin directa de 0.1 ml de una sustancia en el ojo de un animal de experimentacin. Posteriormente, se observan las lesiones producidas. Las lesiones oculares de origen sistmico suelen detectarse por observacin durante algunos das del animal tratado con la sustancia a examinar, administrada por va intravenosa. Ensayos en el comportamiento. Los efectos de los frmacos sobre el comportamiento en animales suele ser una tarea muy sencilla, puesto que nicamente se requiere administrar una determinada sustancia y observar el comportamiento del animal antes y despus de la exposicin.

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Los principales mtodos ideados para este tipo de ensayos son, fundamentalmente: Rueda giratoria: compartimento aislado unido a un contador de vueltas y velocidad de giro, que permite observar la capacidad estimulante de diversas sustancias. Campo abierto: jaula grande con redes que permite observar el comportamiento normal del animal y detectar si existe ataxia o incoordinacin motora. Jaula domstica: compartimiento aislado entre barras, relativamente grande, que permite observar al animal en su estado natural, mientras come, cra, se desarrolla y se relaciona. Laberinto residencial: compartimiento que rene todo un conjunto de pasillos y trampas (puntos sin salida) utilizados para determinar la capacidad memorstica del animal. Ensayos especficos: pruebas concretas por las que se generan patrones de comportamiento mediante el uso de las recompensas (alimento, en la mayora de los casos) o castigos (pequeas descargas elctricas, etc.), que nos demuestran si existe rendimiento visual, auditivo, etc.

TEMA 18. Carcinognesis, tteratognesis, mutagnesis y efectos TEMA 18. Carcinognesis, eratognesis, mutagnesis y efectos ttxicos sobre lla reproduccin. xicos sobre a reproduccin.
Ensayos de carcinognesis. Etimolgicamente, los agentes carcingenos son sustancias que inducen la formacin de tumores, sean stos benignos o malignos. Un tumor o neoplasia es un abultamiento debido a una acumulacin anormal de clulas que se produce cuando una secuencia gentica normal, denominada protooncogen, se altera y origina un gen mutado, llamado oncogen. Los tumores benignos se caracterizan por la aparicin de un crecimiento expansivo local, sin producir metstasis o desplazamiento, mientras que los malignos suelen presentarse de forma expandida y se difunden o invaden el organismo produciendo nuevas extensiones en otros lugares del organismo. A modo general, los carcingenos son agentes electrfilos, muy reactivos, y con gran afinidad por el DNA o el RNA. Este es el caso de numerosos derivados orgnicos nitrogenados o halogenados, epxidos, lactonas, adems de ciertos compuestos inorgnicos ricos en Ni, Cr o U. Cuando precisan ser metabolizados por el organismo para adquirir esa reactividad, estos compuestos reciben el nombre de procarcingenos, como por ejemplo los hidrocarburos policclicos, aminas aromticas, micotoxinas, etc. Todos los radicales libres en general tienen efectos carcinognicos. Algunas sustancias como el pireno y el catecol, por otra parte, favorecen el efecto de los agentes carcingenos y procarcingenos cuando se absorben previa o simultneamente y se denominan cocarcingenos. Otras lo hacen cuando se absorben con posterioridad y se denominan promotores tumorales; as actan los frmacos inmunosupresores y las hormonas sexuales. Actualmente, se conocen sustancias que producen cncer sin ser genotxicas, pues no alteran el material gentico; son los denominados carcingenos epigenticos, de mecanismos de accin muy variados y especficos para las distintas especies, sexo y tejidos. Se admite que la proliferacin celular se debe a una prdida del control del crecimiento tisular, realizado por las ciclinas; este es el caso de varias hormonas. Se considera que no hay una dosis mnima para los carcingenos y que stos manifiestan su efecto tras ejercer una accin reiterada y cuando las enzimas encargadas de realizar la recuperacin o reparacin del DNA lesionado, no lo consiguen. Una vez que el carcingeno o procarcingeno ingresa en el ser vivo puede experimentar una biotransformacin a metabolito reactivo que se une al DNA, bien alquilando algunas de sus bases o bien estableciendo puentes entre dos cadenas de DNA. En este momento la nueva cadena de DNA modificado puede seguir una de tres posibilidades: a) se inicia una apoptosis, que termina con la clula daada, b) comienza la replicacin a partir del DNA alterado, proceso que se amplifica (promocin) y conduce al cncer, o c) la clula se defiende con la participacin de enzimas desalquilantes, que rompen el aducto, o bien a travs de un proceso en que enzimas glucosidasas rompen el enlace glucosdico que une a la base alterada, seguido de la accin de enzimas endonucleasas que eliminan no slo el nucletido daado sino tambin los adyacentes; a continuacin la polimerasa I replica todo el trozo, que es seguido por las ligasas, quedando as reparado el DNA. Para los ensayos de carcinognesis se suelen utilizar ratones o ratas (aunque en algunos casos se han empleado perros, conejos y cobayas). En un principio se trata a los animales durante un par de aos (en la prctica transcurre durante toda la vida de los animales) con posibles carcingenos, administrndoles las dosis mximas toleradas (o la mitad, en algunos casos). Si durante el curso del experimento se evidencian tumores, se registrarn el momento de su aparicin, las caractersticas y la tipologa benigna o maligna, segn el caso. Al final del experimento se sacrifican todos los animales, incluidos los que no presentan tumores, y se llevan a cabo anlisis clnicos y necropsia completa de cada uno de ellos. La conclusin final a la que puede llegarse se basa en el adecuado examen patolgico de todos los tejidos y la identificacin de todas las posibles lesiones en los animales. - 32 -

Ensayos de teratognesis. La teratognesis hace referencia a malformaciones congnitas no hereditarias que generalmente se detectan en el nacimiento. Hoy en da se conocen multitud factores capaces de producir efectos teratgenos, fundamentalmente: radiaciones ambientales y teraputicas, algunos agentes infecciosos como el virus de la rubola, algunos citomegalovirus, el protozoo de la toxoplasmosis, la bacteria de la sfilis o el virus del herpes humano, y algunos compuestos qumicos como la talidomida, las tetraciclinas, el dietilestilbestrol, el litio, el etanol, la cocana, el xido de etileno, el cido valprico, el plomo o la warfarina, adems de algunos derivados organomercuriales y ciertos compuestos con actividad anticancergena, como la aminopterina y la fosfamida. En la antigedad, la talidomida se usaba como sedante en mujeres embarazadas para evitar vmitos, nuseas, etc.; ms tarde se descubri que provocaba malformaciones en los fetos. El dietilestilbestrol es una sustancia que se usaba para estimular la liberacin de estrgenos y progesterona por la placenta; produca carcinomas en el tero. Los retinoides que se usan para el acn tambin son teratognicos, produciendo malformaciones en las extremidades, cara, corazn y sistema nervioso. El cido valprico se usaba como anticonvulsionante en mujeres epilpticas y se asoci a la aparicin de la denominada espina bfida. El etanol se asocia con el sndrome alcohlico fetal que retrasa el crecimiento o desarrollo en el tero, as como el desarrollo intelectual y psicomotriz. Este hecho se observ en mujeres gestantes que consuman alcohol. Como es lgico, no todas las especies responden igual ante los efectos teratognicos de un determinado agente, sino que estos dependen de varios factores externos, como el gentico, as como de las distintas vas metablicas que puede seguir dicho compuesto al ser administrado en distintas especies. Por ejemplo, en el feto humano, los medicamentos pueden metabolizarse en el hgado o en los tejidos extrahepticos; en ratas, conejos y roedores en general, sin embargo, no existe el metabolismo extraheptico. Adems de esto, hay que tener en cuenta los diferentes metabolitos que se forman a partir de una sustancia, como la imipramina, cuyos metabolitos son distintos segn la especie. Otro factor importante es la accesibilidad del txico al embrin a travs de la placenta. Esta transferencia depende de las caractersticas fisicoqumicas de las sustancias (liposolubilidad, grado de ionizacin, grado de unin a protenas, peso molecular, etc.), de las caractersticas de la placenta (edad y metabolismo), del riego sanguneo de la madre y del embrin, etc. En este sentido, los compuestos cidos as como las bases dbiles tienden a acumularse en la placenta debido a la diferencia de pH que existe entre el plasma de la madre y del embrin (este ltimo ms cido). Los compuestos quedarn retenidos en forma inica. Todos los medicamentos en general, cuando llegan al embrin, se transforman en metabolitos ms hidrosolubles. Casi todos los frmacos con peso molecular entre 250-400 Da atraviesan la placenta sin problemas. El efecto teratognico depende de la fase del desarrollo embrionario en la que administramos la sustancia (periodo crtico de susceptibilidad). Este efecto es mayor en la fase de gastrulacin (formacin de la membrana embrionaria originaria de los diferentes tejidos) o en la fase de organognesis (diferenciacin de los rganos; en ratas ocurre alrededor del 7 da y en el hombre entre los das 21-26 de la gestacin). Tambin cabe destacar que hay una teratogenicidad especfica segn el rgano que se est desarrollando. Es en la novena semana del periodo fetal (maduracin y crecimiento de los rganos), cuando se producen alteraciones en el desarrollo del sistema nervioso central, en la capacidad intelectual, etc. Para determinar la dependencia de la dosis con el grado de teratogenicidad se suele construir una curva dosis/respuesta cuya pendiente, generalmente, es muy pronunciada. En este sentido, existe la llamada dosis umbral por debajo de la cual no se observa efecto. La teratogenicidad en el desarrollo embrionario, fundamentalmente, puede manifestarse con malformaciones, retraso en el crecimiento, letalidad embrionaria o alteraciones funcionales. Existen distintos factores que producen malformaciones espontneas en animales, como son las altas temperaturas, el estrs, etc. Cuando administramos un txico en el inicio de la gestacin de ratones, por ejemplo, se producir la muerte fetal y la posterior reabsorcin del feto; en el hombre se producir un aborto espontneo. Si la muerte fetal ocurre en etapas ms avanzadas, sta puede ir acompaada de alteraciones funcionales, como disminucin de la capacidad de memorizacin, alteraciones en el comportamiento, etc., sobre la madre. En el hombre se ha observado que ciertas sustancias como el hierro, el plomo o la vitamina A producen tambin este efecto. Para los ensayos de teratogenicidad con animales se suelen utilizar roedores por su gran disponibilidad y porque podemos trabajar con un gran nmero de fetos. En este sentido, lo que se hace es producir la gestacin despus de haber administrado un teratgeno, y evaluar los resultados en el feto. Antes del parto se interrumpe la gestacin sacrificando a la madre y sacando los fetos de ella por cesrea. A continuacin, se evalan los resultados obtenidos en los fetos as como en la madre, por medio de exmenes patolgicos.

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Ensayos de mutagnesis. La mutagnesis es un proceso txico por el cual los xenobiticos son capaces de inducir un cambio en la secuencia normal de los pares de bases que caracterizan el DNA. stos pueden ser espontneos cuando existen fallos en la replicacin o reparacin del DNA o bien ser inducidos por distintos agentes fsicos y qumicos. Cuando la mutacin en s se produce en las clulas germinales, puede ocurrir la muerte del feto o que la mutacin sea transmitida a generaciones futuras. En cambio, cuando la mutacin se produce en las clulas somticas puede ocurrir muerte celular o que la mutacin sea transmitida a clulas del mismo tejido. Las consecuencias son muy diversas y van desde efectos carcingenos y teratgenos, hasta ser la causa de enfermedades de carcter hereditario, o conferir susceptibilidad a la contraccin de determinadas enfermedades. Los tipos de mutagnesis estn en funcin del tamao y de la variacin genotpica que producen. Los efectos mutagnicos pueden ser detectados mediante tcnicas citognicas, microbiolgicas y tcnicas de secuenciacin del DNA. Fundamentalmente, hay dos tipos de mutagnesis: 1) Mutaciones genticas. Afectan a uno o varios pares de bases gnicas y no suelen intervenir en los procesos de divisin celular. Bsicamente, existen tres clases diferentes: Mutaciones por sustitucin. Conlleva un cambio general de una base gnica por otra. Ser de transicin cuando el intercambio sea de una base prica por otra prica o de una pirimidnica por otra pirimidnica. Mutacin por transversin. Conlleva el cambio de una base prica por otra pirimidnica o viceversa. Se consideran silenciosas cuando hay un cambio de triplete pero el aminocido que se incorpora a la cadena polipeptdica es el mismo. Sin embargo, puede ser errnea cuando hay un cambio de triplete y un cambio de aminocido que se incorpora. Este ltimo tipo tendr importancia si el aminocido que se incorpora est cerca del centro activo o bien forma parte de la estructura tridimensional. Por ltimo, puede ser una mutacin sin sentido cuando el triplete se cambia por un codn terminador; entonces obtendremos una cadena mucho ms corta. Mutaciones genticas de desfase. Tiene lugar cuando en un punto concreto de la cadena polipeptdica se produce la adicin o prdida de varias bases; a partir de ese punto cambia la pauta de la lectura de transcripcin del DNA. Este efecto desemboca en cambios del fenotipo de la clula afectada. 2) Mutaciones cromosmicas. Afectan a grandes fragmentos de DNA y se pueden detectar por el microscopio ptico. Bsicamente, existen dos clases diferentes: Mutaciones numricas. Tiene lugar cuando se produce una prdida o ganancia cuantitativa en uno o varios cromosomas. Esto es debido a un fallo en la divisin celular. El resultado es que tenemos clulas con un nmero de cromosomas distinto al nmero normal de cada especie. Mutaciones estructurales. Se producen como consecuencia de una ruptura en dos cromtidas (fallos estructurales cromosmicos) o en una cromtida (fallos estructurales cromatdicos) seguida de una reorganizacin cromosmica. Como consecuencia aparecen trastornos en la funcionabilidad de los cromosomas. Las distintas alteraciones visibles al microscopio son, bsicamente: o Deleccin o prdida de un fragmento de DNA. o Duplicacin o repeticin de una secuencia de DNA. o Inversin en una cadena de DNA. o Translocacin en una cadena de DNA. Debido a la cantidad de mutaciones que pueden llegar a aparecer, a nivel de laboratorio, se realizan distintos tipos de ensayos. Normalmente se suele llevar a cabo un test de mutaciones genticas en bacterias mediante ensayos in vitro con microorganismos, a los que tambin se les adicionan preparaciones microsmicas de hgado de rata, que tienen oxidasas para activar los procarcingenos. Como ejemplo podemos citar el denominado test de Ames, en el que se trabaja con una cepa mutada de Salmonella que no puede sintetizar histidina ni vivir en un medio con histidina. Cuando se adiciona un mutgeno se produce una mutacin inversa que permite que la bacteria crezca en el medio. En el denominado test de las alteraciones cromosmicas en clulas de mamferos en cultivo, por otra parte, se nos permite detectar aberraciones cromosmicas y cromatdicas durante la divisin celular. Son pruebas in vitro en las que se cultivan lneas celulares validadas. Los ensayos in vitro tienen la ventaja que se pueden utilizar concentraciones mayores que in vivo y detectar anomalas ms leves.

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Efectos sobre la reproduccin. Con estos ensayos se determinan los trastornos txicos sobre la fertilidad masculina y femenina, as como la toxicologa sobre el desarrollo. El primer aspecto abarca todos aquellos efectos negativos sobre la libido y sobre el comportamiento sexual, afeccin de la espermatognesis o la ovognesis, la actividad hormonal, el proceso de fertilizacin y proceso el desarrollo del huevo fecundado hasta la fase de implantacin (en animales ovparos); el segundo incluye los efectos embriotxicos, retraso del crecimiento, lesiones en los rganos, muerte, aborto, etc. En los ensayos con animales se administra una probable sustancia txica das antes del apareamiento (fase de celo) y se sigue el efecto en varias generaciones.

TEMA 19 y 20. Mtodos alternativos. Ensayos iin vitro. o dos alternativos. Ensayos n vitro. TEMA 19 y 20. Mtod Sustratos biolgicos e iindicadores de ttoxicidad. Sustratos biolgicos e ndicadores de oxicidad.
Cuando se trabaja con animales, el investigador es el responsable de esa vida. En este sentido, se debe tener presente en todo momento una regla esencial, la denominada regla de las tres erres (Reemplazo, Reduccin y Refinamiento). As, un investigador debe, en la medida de lo posible, reemplazar el estudio de animales por estudios alternativos. Cuando es imposible evitar el uso de animales para la investigacin, debe reducir lo mximo posible el nmero de individuos utilizados y, adems, debe de refinar o mejorar los procedimientos para minimizar el estrs y evitar el sufrimiento al que son sometidos los animales. Bsicamente, a nivel toxicolgico podemos distinguir seis categoras de mtodos alternativos de estudios, es decir, aquellos que cumplen, en la medida de lo posible, la regla de las tres erres: A. Intercambio de la informacin toxicolgica. Existen diferentes bases de datos que permiten la utilizacin de informacin procedente de distintos analistas con el objetivo de evitar la repeticin innecesaria de ensayos (protocolos de ensayo). B. Mejora de diseo en la experimentacin animal. En ocasiones se requiere una mejora en el diseo de los experimentos, para aumentar su validez y disminuir el sufrimiento y el nmero de animales empleados. C. Modelos matemticos (QSAR). Existen frmulas matemticas capaces de relacionar la estructura qumica de un compuesto con su actividad biolgica. D. Estudios humanos. Sobre individuos humanos, pueden llevarse a cabo estudios epidemiolgicos referidos a una determinada regin, o bien estudios voluntarios de un determinado individuo. En otros casos pueden llevarse a cabo estudios de toxicovigilancia sobre un determinado compuesto comercializado. La utilizacin de humanos plantea diferentes interrogantes de tipo tico, que no debieran reservarse solo a la experimentacin con animales. Sin embargo, la informacin obtenida puede ser muy valiosa. E. Tcnicas in vitro. Las tcnicas in vitro comprenden el uso de organismos inferiores como bacterias, algas y hongos, fracciones subcelulares o incluso material no biolgico, y de sistemas celulares a corto plazo, como las suspensiones celulares, tejidos de biopsia, rodajas de tejidos y rganos perfundidos (hgado, rin o pncreas, fundamentalmente), adems de cultivos celulares simples en forma de clulas libres, tejidos u rganos mantenidos en un medio nutriente durante al menos 24 horas. F. Modelos de educacin. Existen modelos audiovisuales o mecnicos y simulaciones por ordenador que evitan el contacto directo con muestras de laboratorio. A modo general, los ensayos in vitro pueden ser pruebas sustitutivas de los ensayos con animales, o bien pruebas de criba previas a las de aquellas, o con el carcter de complementarias para mejorar su sensibilidad y especificidad de los estudios con animales. Es decir, los mtodos in vitro no pretenden suplantar globalmente a los ensayos in vivo aunque, en algunos casos, suelen ser ms apropiados. Hay ocasiones, sin embargo, en las que los estudios in vivo son imprescindibles. Las principales razones por las que los mtodos de investigacin in vitro deberan sustituir en la medida de lo posible a la experimentacin animal son: a) morales y ticas, ya que en la experimentacin con animales se somete a estrs y sufrimiento a seres vivos, b) econmicas, debido a que el coste de los ensayos de toxicidad con animales, especialmente los que utilizan especies no roedoras, como perros o primates, es tan alto que supone un obstculo para el desarrollo de muchos medicamentos y compuestos qumicos, c) cientficas, ya que la experimentacin tradicional con animales es fundamentalmente emprica (muchos de los efectos que en ella se observan estn originados en procesos complejos a veces no suficientemente conocidos o entendidos), d) logsticas, ya que, aunque los ensayos con animales fueran capaces de predecir correctamente el riesgo que los productos suponen para el hombre, solo se dispondra de suficiente nmero de animales, laboratorios, tcnicos - 35 -

y toxiclogos para evaluar una mnima parte de los ms de 1000 nuevos compuestos que se introducen aproximadamente cada ao, e) sociopolticas, debidas a la presin de los diferentes grupos sociales que exigen la abolicin de la experimentacin animal, apoyndose en motivos ticos, y f) legales, ya que la legislacin europea y espaola establece que no deber realizarse un experimento si se dispone de otro mtodo cientficamente satisfactorio y contrastado que permita obtener las mismas conclusiones, sin implicar la utilizacin de animales. Las principales ventajas de los ensayos in vitro son, por lo tanto: Son tica y moralmente ms aceptables que los ensayos in vivo. Si requieren animales, el nmero de individuos utilizados es considerablemente menor. Utilizan material biolgico muy homogneo, ya sea de origen humano o animal, obtenido a partir de cadveres o mediante biopsias. Permiten estudiar las acciones de una sustancia sobre una determinada poblacin celular en la que se suponga la diana principal o secundaria. Facilitan estudios especializados, como los electrofisiolgicos y los toxicocinticos de captacin, transformacin y eliminacin de sustancias. Son fcilmente objetivables y cuantificables. Poseen una gran precisin en el control directo de la dosificacin. Requieren un control absoluto de la duracin del contacto con el producto utilizado. Facilitan el estudio de los mecanismos de accin txica. Son muy rpidos y relativamente baratos. Requieren poca cantidad de producto analtico. Los principales inconvenientes de los ensayos in vitro son, por otra parte: Requieren ms de un sistema de ensayo. No permiten determinar las interacciones existentes entre los distintos rganos, adems de la dificultad que conlleva reproducir la arquitectura tisular. Suelen ser modelos estticos que tienen limitada la duracin de su actividad fisiolgica. No presentan ciertos fenmenos toxicocinticos, como la capacidad de activar o destoxicar una determinada sustancia. Presentan dificultad para ensayar sustancias poco solubles, voltiles, gaseosas o sustancias que se descompongan rpidamente. Ofrecen una gran posibilidad de obtener resultados errneos, debidos al ensayo en condiciones no adecuadas. Resulta muy difcil extrapolar los resultados sobre seres humanos. La configuracin de los modelos experimentales empleados in vitro para valorar la toxicidad de los compuestos qumicos se fundamentan en dos pilares bsicos, que son el sustrato biolgico y los indicadores de toxicidad. El sustrato biolgico es el material generalmente orgnico, vivo o no, sobre el que se aplica in vitro un xenobitico, y cuyas reacciones ante tal estmulo se extrapolan al ser humano. Bsicamente, es la fuente de estudio de un ensayo in vitro. Las alteraciones obtenidas a partir de un sustrato biolgico se valoran mediante los denominados indicadores de toxicidad, que son los parmetros que se determinan para cuantificar las modificaciones producidas en la estructura o fisiologa de los componentes del sustrato de ensayo. En este sentido, el valor predictivo del modelo experimental in vitro depender de la buena conjuncin entre sustrato biolgico y los indicadores de toxicidad aplicados, aunque tambin presentan gran trascendencia el protocolo utilizado para la exposicin al txico y el procedimiento empleado para evaluar la significacin estadstica de los resultados. Los sustratos biolgicos ms utilizados son, bsicamente: Cultivo de embriones. Se usan principalmente embriones (pre o postimplantados) de roedores o embriones de aves (huevos fecundados) para examinar las alteraciones en el desarrollo y la diferenciacin. Se caracterizan por mantener intacto su metabolismo y seguir un desarrollo e interacciones celulares fisiolgicos. Cultivo y bao de rganos. Se utilizan hgado, cerebro, hipfisis, leon, etc., que se mantienen, tanto ntegros como en rodajas, en baos o en cultivo. Han de iniciarse a partir de animales ms maduros (al menos recin nacidos) y se conservan las relaciones especiales entre los distintos tipos de clulas. Presentan problemas de hipoxia en el centro del rgano y dificultades para la visualizacin de las comunicaciones intercelulares. Explantes (cultivos organotpicos). Los explantes son pequeas piezas de tejido, tomadas de animales de cualquier edad, cuyas clulas interaccionan entre s y crecen en cultivo durante semanas o meses manteniendo la estructura tpica del rgano.

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rganos perfundidos. Determinados rganos como hgado, rin y pncreas pueden mantenerse en ptimas condiciones mediante sistema de perfusin continua. Cultivo de reagregados celulares. Cuando las clulas procedentes de tejidos fetales se disocian y cultivan en un medio sometido a agitacin constante, stas tienden a reagruparse formando microagregados en los que, en gran parte, se restaura la arquitectura tridimensional original. Aunque la multiplicacin de algunos tipos celulares es limitada, la diferenciacin es ms completa que en un crecimiento en monoexplantes. Cultivo de clulas dispersadas. En este caso, las clulas se siembran tras ser disociadas enzimtica o mecnicamente, y el crecimiento de cultivo primario se produce en monocapa. Cultivos de lneas o clones celulares. Se utilizan clulas de origen animal o humano que se han adaptado a vivir en cultivo. Por un proceso de transformacin, que puede ocurrir espontneamente o inducido por compuestos qumicos, radiaciones o virus, las clulas pasan a tener vida infinita convirtindose en una lnea celular establecida (por vida infinita se entiende la capacidad de estas clulas de multiplicarse in vitro durante periodos prcticamente ilimitados). Un clon celular es una lnea celular que procede de una nica clula establecida, por lo que las caractersticas morfolgicas, bioqumicas y electrofisiolgicas de su poblacin son absolutamente homogneas. Modelos libres de clulas. Si se disminuye el nivel de organizacin se llega a los diferentes componentes individuales de las clulas que, desde hace ms de un siglo, pueden ser separados fundamentalmente mediante tcnicas de centrifugacin. Para cuantificar la capacidad txica y los mecanismos por los que actan determinados compuestos txicos se emplea una gran diversidad de determinaciones y ensayos. Los indicadores de toxicidad ms representativos, tanto morfolgicos como funcionales, son, fundamentalmente: Morfologa celular y tisular. La afectacin de la estructura celular suele evaluarse estudiando el tamao y la forma celular, las uniones y mecanismos de contacto entre las clulas, la forma e inclusiones del ncleo, el nmero, tamao y forma de los nucleolos, as como sus inclusiones, y la presencia de vacuolas citoplasmticas. Para estudiar todo ello, se disponen de dos procedimientos fundamentales: o Tcnicas no invasivas. La microscopa ptica invertida, por ejemplo, permite observar mediante contraste de fases o campo oscuro la morfologa de las clulas vivas y detectar grnulos citoplasmticos, vacuolas y retraccin, prdida y necrosis celular. Mediante cinematografa de intervalo, por otra parte, se evala la morfologa dinmica de las clulas vivas y la cronologa de las alteraciones producidas por los diferentes txicos. Por ltimo, gracias a la resonancia magntica nuclear (RMN) se obtienen imgenes tomogrficas de rganos, tejidos, clulas y sus orgnulos induciendo transiciones entre los diferentes estados energticos de los tomos al irradiar las muestras con una emisin electromagntica de una frecuencia especfica. o Tcnicas invasivas. La microscopa ptica, por ejemplo, posibilita los estudios histolgicos e histopatolgicos generalmente tras tincin de las clulas con colorantes como hematoxilina y eosina, azul rodanilo, azul de toluidina, azul alcian y otros muchos. La microscopa ptica de barrido, por otra parte, al mostrar tridimensionalmente la superficie celular, permite observar la adherencia y las alteraciones de la membrana incluso en rganos perfundidos. Adems, mediante la tcnica de criofactura se visualizan con gran resolucin rplicas del interior de las membranas celulares, y con el mtodo del criograbado al aguafuerte se observa adems el exterior. Otras tcnicas menos utilizadas son el anlisis de la energa dispersiva de rayos X, para detectar elementos de alto peso molecular, y la tcnica de prdida de energa, para detectar los de baja masa atmica, adems de la microscopa fotnica. Variabilidad celular. La distincin entre clulas vivas y muertas se realiza de varias formas. Por regla general, las clulas vivas suelen cuantificarse aprovechando la capacidad que tienen para excluir (eliminar tras la absorcin) colorantes vitales como el azul tripn, la eritrosina B o la rodamina 123. Por el contrario, slo las clulas muertas absorben colorantes como rojo neutro, diacetato de fluorescena o cido 4acetamido-4-isotiocianoestilbeno-2,2-disulfnico, ambos fluorescentes.

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Proliferacin celular. La capacidad de las clulas para multiplicarse en cultivo es inhibida de forma muy sensible por la mayora de txicos. El incremento en el nmero de clulas puede evaluarse bien por el simple recuento directo en la monocapa o con un contador electrnico de partculas, que permite adems determinar el volumen celular, o bien en una simple cmara cuentaglbulos tras tripsinizacin. Actividad metablica. Diferentes aspectos del metabolismo y la actividad celular pueden evaluarse in vitro; entre ellos destacamos: o Contenido de sustancias reguladoras. El control homeosttico de iones inorgnicos y de la carga energtica adenilada es uno de los aspectos ms importantes del metabolismo celular ya que son factores interdependientes y esenciales para la supervivencia celular. En consecuencia se debe esperar que las sustancias txicas disminuyan la disponibilidad de ATP y perturben el transporte inico. La regulacin de la concentracin intracelular de iones como Na+, K+, Ca2+ y Mg2+ es esencial para el transporte citoplasmtico, la produccin de energa, la sntesis de macromolculas, la adherencia y el mantenimiento de la forma celular, el control del ciclo celular y la comunicacin intracelular. Por ello, su alteracin implica un grave desequilibrio general de la clula. o Utilizacin de la energa y las alteraciones enzimticas. Las modificaciones en la respiracin y la gluclisis pueden examinarse por el consumo de O2, la captacin de 14C-glucosa o su anlogo 2-desoxiglucosa, la produccin de CO2 a partir de glucosa o piruvato marcados, o por la actividad de enzimas implicadas en esas rutas (glucosa-6-fosfatasa, gliceraldehdo-3-P-deshidrogenasa, lactato-deshidrogenasa o aldolasa). Las actividades succinato-deshidrogenasa y malato-deshidrogenasa son marcadores del ciclo de los cidos tricarboxlicos y la citocromo-oxidasa de la cadena respiratoria. o Sntesis de macromolculas. La sntesis de cidos nucleicos y protenas puede evaluarse midiendo la captacin celular de precursores marcados radiactivamente, uridina para el RNA y timidina para el DNA, aminocidos asimilables como la leucina y el triptfano o no asimilables como el cido aminoisobutrico para la sntesis proteica, o cuantificando su contenido celular. o Induccin selectiva de protenas. La medida de los cambios cuantitativos y cualitativos en la sntesis de protenas especficas puede ser una estrategia ms refinada para evaluar la citotoxicidad y el dao celular, basndose en la premisa de que las clulas responden a las perturbaciones de su entorno alterando un amplio espectro de procesos bioqumicos. Entre los mecanismos celulares de mayor inters y susceptibles de induccin, podemos destacar los relacionados con el metabolismo energtico, con los procesos de reparacin celular, con la sntesis de protenas estructurales y de superficie relacionadas con la proliferacin celular y el transporte intracelular, y con los mecanismos de proteccin y destoxificacin. Membranas celulares. Las membranas celulares pueden ser alteradas por los txicos de varias formas distintas: o Composicin y estabilidad. La interaccin de diferentes txicos con los mecanismos de sntesis o degradacin de lpidos o protenas produce alteraciones, bien inespecficas, o bien selectivas sobre algn tipo de componente determinado de las membranas celulares. o Permeabilidad inica. Mediante estudios electrofisiolgicos, isotpicos y fluorimtricos, como la carga celular con colorantes para el calcio como el Fura-2, se ha comprobado la afectacin txica de canales inicos, como los de Na+, K+ y Ca2+, y tambin la produccin de lesiones y orificios de diferente tamao en la membrana celular. o Sistemas de transporte. El estado funcional de las membranas se investiga por la capacidad de captacin de colorantes polares o determinados marcadores y por la actividad de los sistemas enzimticos implicados en el transporte de iones y molculas, como la bomba de sodio y potasio. Comunicacin intercelular. A travs de los complejos de unin, las clulas intercambian directamente molculas de hasta 1000 Daltons de peso molecular. Los mtodos empleados para su estudio son muy variados e incluyen el electroacoplamiento, la inyeccin de colorantes, la transferencia de colorantes, la cooperacin metablica o la recuperacin de la fluorescencia tras fotodecoloracin.

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Indicadores especficos. De acuerdo con las caractersticas propias de cada rgano y sistema, pueden investigarse alteraciones especficas en la estructura y fisiologa de los diferentes tipos celulares. As, mediante mtodos inmunocitoqumicos, se identifican y cuantifican molculas especficas, enzimas, receptores y otros componentes celulares.

TEMA 21. Reacciones adversas medicamentosas. d versas medicamentosas. TEMA 21. Reacciones adv
Fundamentalmente, un medicamento (o frmaco, segn el caso) hace referencia a toda sustancia exgena al organismo que es capaz de prevenir, aliviar, curar o diagnosticar una determinada enfermedad, modificando, en la mayora de los casos, las funciones biolgicas normales del organismo. Por regla general, un medicamento es siempre beneficioso para el organismo; sin embargo, existen casos en los que pueden producir determinadas reacciones adversas (txicas), generalmente leves, que deben ser prevenidas con el fin de lograr el mayor beneficio posible hacia el paciente. En este sentido, todo medicamento debe ser sometido a tres tipos de estudios previos a su comercializacin: a) Estudios medicamentosos in vitro. b) Estudios medicamentosos in vivo en animales. c) Estudios medicamentosos in vivo en seres humanos (ensayos clnicos). Los ensayos clnicos, a su vez, suelen comprender estudios de cuatro tipos distintos: Ensayos de fase I. Investigan la seguridad de un determinado medicamento en un pequeo nmero de pacientes voluntarios sanos. Suponen estudios sobre la farmacodinamia y farmacocintica de un medicamento concreto. Ensayos de fase II. Investigan la dosis segura y efectiva en un determinado nmero de pacientes seleccionados voluntarios. En este sentido, es frecuente que se hagan con grupos de pacientes de caractersticas especiales (por ejemplo, pacientes con insuficiencia renal). Suponen estudios sobre los efectos y la farmacocintica de un medicamento concreto. Ensayos de fase III. Determinan la relacin beneficio/riesgo, tanto a corto como a largo plazo, de un determinado medicamento sobre pacientes seleccionados voluntarios, en los que se incluyen grupos especiales (por ejemplo, ancianos). Son ensayos clnicos amplios que requieren un riguroso control. Ensayos de fase IV. Controlan la evolucin de un determinado grupo de pacientes tras la comercializacin de un medicamento concreto (farmacovigilancia). Bsicamente, determinan reacciones adversas que aparecen a largo plazo, o reacciones adversas que suelen pasar inadvertidas durante los primeros ensayos clnicos. Segn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), una reaccin adversa medicamentosa (RAM) hace referencia a todo efecto nocivo y no deseado de un medicamento que aparece con las dosis habitualmente usadas para el diagnstico, la teraputica de una enfermedad o la modificacin de una funcin fisiolgica. En este sentido, nicamente se considera una RAM cuando se sigue una pauta determinada entre dos dosificaciones distintas con un mismo medicamento, en funcin de la va de administracin y el tiempo de tratamiento necesario para contrarrestar la enfermedad. As pues, una RAM no se considera en aquellos casos de sobredosificacin ni en aquellos casos en los que no se siguen las instrucciones de dosificacin aportadas por el mdico. A modo general, las RAM pueden clasificarse en cuatro categoras distintas: RAM de tipo A (augmented). Estn relacionadas con la accin farmacolgica de un determinado medicamento. En este sentido, son muy predecibles. Dependen directamente de la dosis administrada; as pues, una disminucin de la dosis del medicamento puede suponer la supresin del efecto nocivo. Pueden afectar de una forma concreta a determinados grupos de pacientes (por ejemplo, algunos frmacos -bloqueantes son capaces de producir una marcada hipotensin postural en ancianos). A pesar de ser las reacciones adversas ms frecuentes (alrededor del 80% de los casos), no suelen ser demasiado graves para el organismo.

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RAM de tipo B o extraas (bizarre). No estn relacionadas con la accin farmacolgica de un determinado medicamento, por lo que no resultan predecibles. Nunca dependen de la dosis administrada; as pues, se requiere una supresin completa del frmaco para eliminar el efecto nocivo. Suelen tener un componente inmunolgico o gentico caracterizado (por ejemplo, shock anafilctico). A pesar de ser reacciones adversas poco frecuentes (menos del 20% de los casos), suelen ser potencialmente mortales para el organismo. RAM de tipo C (chronic). Aparecen de forma general a partir de largos tratamientos crnicos con un determinado medicamento (por ejemplo, el caso del tratamiento de una nefropata con analgsicos). Son muy poco frecuentes, y generalmente se asocian con las RAM de tipo A y/o B. RAM de tipo D (delayed). Hacen referencia a la produccin de efectos teratgenos en el organismo (induccin de anomalas y monstruosidades en diferentes generaciones). Son muy poco frecuentes, y generalmente se asocian con las RAM de tipo A y/o B. Ahora bien, por qu debe prepararse el farmacutico en toda aquella materia relacionada con las RAM? Bsicamente, existen siete factores: Durante los ltimos aos, las RAM han adquirido una mayor importancia (por ejemplo, la poblacin mundial tiende con gran profusin a una vejez progresiva; en este sentido, cada vez existen ms personas ancianas, normalmente polimedicadas, hecho que implica posibles interacciones entre frmacos y, consecuentemente, una mayor probabilidad de aparicin de diversas RAM), por lo que deben ser tratadas por el mayor nmero de personal sanitario posible. Las RAM no tienen manifestaciones clnicas especficas, por lo que, en la mayora de los casos, se hace prcticamente imposible asociar sus efectos con una determinada patologa. La clnica de las RAM es extraordinariamente polimrfica y, al mismo tiempo, puede ser conocida (expuesta en bibliografas o bases de datos) o desconocida. Las RAM pueden llegar a ser muy difciles de detectar, ya que muchas de ellas aparecen tras un tratamiento prolongado, tras la supresin del tratamiento, o bien a partir de un desarrollo larvado (lenta y progresivamente). Las RAM disminuyen la calidad de vida de los pacientes medicados, por lo que existe una importante necesidad social de acercamiento al farmacutico para la supresin de la mayora de efectos nocivos producidos por un determinado medicamento. Existe una ley de regulacin de servicios de las oficinas de farmacia en la que se determina que la oficina de farmacia es un establecimiento sanitario en el que el farmacutico titular deber prestar, entre otras cosas, la informacin y el seguimiento de los tratamientos farmacolgicos a los pacientes. La OMS considera las RAM como uno de los cometidos a desarrollar por el farmacutico en el sistema de atencin a la salud para mejorar la atencin asistencial al paciente. A modo general, la farmacovigilancia se describe como el mtodo que estudia los efectos, tanto positivos como negativos, de un determinado frmaco despus de su comercializacin sobre un paciente o un grupo de pacientes concretos. Sus principales objetivos son: o Identificar nuevas RAM. o Cuantificar los efectos de un frmaco. o Tomar medidas reguladoras de un frmaco. o Informar al sanitario primario sobre posibles efectos negativos. o Determinar factores predisponentes de un determinado grupo de pacientes. Bsicamente, un problema de salud (PS) hace referencia a todo aquello que requiere (o puede requerir) una accin por parte del agente de salud (mdico, farmacutico, clnico, etc., segn el caso), es decir, cualquier queja, observacin o hecho que un agente de salud percibe como una desviacin del estado de normalidad. En la actualidad, existen distintos criterios utilizados para determinar que un problema de salud es debido a una RAM, a saber: Un PS relacionado con una RAM debe ser SIEMPRE posterior a la toma de un medicamento (secuencia temporal). En este sentido, un PS puede aparecer inmediatamente despus de una ingesta medicamentosa, puede aparecer a partir de los pocos das, a partir de varios aos o incluso en generaciones posteriores. Un PS relacionado con una RAM puede desaparecer como consecuencia de la supresin del tratamiento. En este sentido, es muy probable pensar que los efectos nocivos sean producidos directamente por el frmaco administrado.

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Un PS relacionado con una RAM puede aparecer como consecuencia de la reintroduccin de un frmaco. En este sentido, es muy probable pensar que el frmaco administrado es la principal fuente de origen del efecto nocivo. Un PS puede aparecer por la existencia de causas alternativas a una RAM concreta. Por ejemplo, un paciente puede estar tomando al mismo tiempo dos frmacos contradictorios, o bien puede sufrir un problema de salud leve capaz de agravarse con la toma de un frmaco. Un PS requiere un conocimiento previo de la RAM relacionada con el frmaco administrado, hecho que se consigue a partir de una buena bibliografa farmacolgica, que permite conocer los efectos adversos de la mayora de medicamentos conocidos. Fundamentalmente, los estudios postcomercializacin sobre las RAM suelen llevarse a cabo por notificacin espontnea, que en algunos pases es voluntaria y en otros es de carcter obligatorio, por parte del personal sanitario correspondiente (farmacutico, mdico, ATS, etc.). En este sentido y en el caso que nos ocupa, toda oficina de farmacia debe presentar las denominadas hojas de notificacin de sospecha de reaccin adversa a un medicamento que debe rellenar y mandar va postal a un organismo superior, siempre y cuando crea necesario que un determinado paciente necesita su colaboracin espontnea. En Espaa, un farmacutico no tiene la obligacin legal de llevar a cabo una notificacin voluntaria sobre una posible RAM; por este motivo, los factores ticos y morales deben ser relevantes en estos casos. En algunas ocasiones, los pacientes son los que directamente se ofrecen para estudiar y controlar su caso. Las RAM tambin pueden estudiarse a travs de las distintas publicaciones editadas en revistas cientficas, o mediante una conexin entre diversas bases de datos (el medio ms conocido de informacin actual es Internet). En algunos casos, incluso, se lleva a cabo la monitorizacin intensiva de pacientes hospitalizados para poder determinar una RAM concreta. Un medicamento, con el fin de aumentar la calidad de vida del paciente, principal objetivo, debe cumplir tres requisitos fundamentales: a) debe ser necesario, b) debe ser efectivo, y c) debe ser seguro. Hay ocasiones en las que, por distintos motivos, un medicamento no cumple alguna de estas premisas. En estos casos se puede hablar de un problema de salud relacionado con el medicamento (PRM). Bsicamente, los PRM son problemas de salud, entendidos como resultados clnicos negativos, derivados de la farmacoterapia que, producidos por diversas causas, conducen a la no consecucin del objetivo teraputico o a la aparicin de efectos no deseados. En funcin del requisito al que hacen referencia, existen distintos tipos de PRM, fundamentalmente: En cuanto al factor necesidad, podemos distinguir: PRM1. El paciente sufre un problema de salud debido a que no usa un medicamento que necesita (incumplimiento del tratamiento). PRM2. El paciente sufre un problema de salud debido a que usa un medicamento que no necesita (prescripcin inconsciente o no consciente). En cuanto al factor efectividad, podemos distinguir: PRM3. El paciente sufre un problema de salud debido a que no responde al tratamiento, no siendo problema de dosis (inefectividad de origen cualitativo). PRM4. El paciente sufre un problema de salud debido a que no responde al tratamiento, siendo problema de dosis (inefectividad de origen cuantitativo). En cuanto al factor seguridad, podemos distinguir: PRM5. El paciente sufre un problema de salud resultante de una falta de seguridad no dependiente de dosis (inseguridad de origen cualitativo). PRM6. El paciente sufre un problema de salud resultante de una falta de seguridad dependiente de dosis (inseguridad de origen cuantitativo). La atencin farmacutica (AF) se puede definir como la realizacin de un seguimiento farmacoteraputico (SFT) en un determinado paciente con los siguientes objetivos: a) Responsabilizarse de las necesidades del paciente relacionadas con el medicamento. b) Detectar, prevenir y resolver problemas relacionados con el medicamento (PRM). c) Hacer un seguimiento del tratamiento del paciente de forma continuada, sistematizada y documentada para que ste obtenga el mximo beneficio de los medicamentos que est tomando. d) Colaborar con el paciente y el resto del equipo de salud (mdico, etc.). e) Alcanzar resultados concretos que mejoren la calidad de vida del paciente.

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La AF asume que: El farmacutico nunca debe, puesto que no es el experto en enfermedades: o Hacer anmnesis. o Diagnosticar o pronosticar enfermedades. o Prescribir medicamentos. o Cambiar dosificaciones y pautas prescritas. o Seguir la evolucin de una enfermedad. El farmacutico, como experto en medicamentos, debe: o Realizar el seguimiento de los tratamientos farmacolgicos. o Buscar, encontrar y documentar problemas relacionados con los medicamentos (PRM), manifestados o no. o Informar al paciente de los PRM encontrados para tratar de resolverlos de forma conjunta o, en su caso, informar al medico para que, una vez valorado el factor beneficio-riesgo, decida si se debe seguir con el mismo tratamiento o bien se deben realizar los cambios que se consideren oportunos. o Documentar resultados. Hoy en da, con la finalidad de determinar posibles problemas relacionados con los medicamentos, se ha propuesto la denominada metodologa DADER. En este sentido, con todos los medicamentos que utiliza un paciente concreto y todos los problemas de salud (PS) conocidos, se comienza un proceso sistemtico y repetitivo que consiste en realizar tres preguntas para cada medicamento y una pregunta adicional para la totalidad de la farmacoterapia del paciente. Estas preguntas son: El paciente necesita el medicamento X? Entendemos que un paciente necesita un medicamento si fue prescrito conscientemente por un mdico para una indicacin que se asemeja a uno de los problemas de salud que tiene el paciente. No se valora en este punto si la eleccin es la que el farmacutico considera mejor para el paciente (el farmacutico no elige estrategias teraputicas). Si el paciente no necesita el medicamento, existe un PRM tipo 2. El medicamento X es efectivo? Entendemos que un medicamento es efectivo cuando es capaz de eliminar total o parcialmente el sntoma por el cual fue prescrito. Puede haber situaciones en que la mejora, sin llegar a la totalidad, sea tan manifiesta que aceptamos que la efectividad se ha alcanzado. En caso de que el medicamento en cuestin no est haciendo el efecto deseado, nos preguntaremos si esa inefectividad tiene que ver con la dosis que realmente recibe el paciente (y que pasa a va sistmica) o no. Si tiene que ver con la dosis existir un PRM tipo 4, y de lo contrario ser un PRM tipo 3. El medicamento X es seguro? Entendemos que un medicamento es seguro cuando no manifiesta efectos no deseados, por leves que puedan ser. Si consideramos que no hay suficiente seguridad, debemos preguntarnos si esa inseguridad es debida a una dosis o pauta elevada, por lo que existe un PRM tipo 6, o si no tiene que ver con la dosis o pauta, lo que ser un PRM tipo 5. Falta algn tratamiento para los problemas de salud del paciente? A juicio del farmacutico, si faltase algn tratamiento para un problema de salud que no fuese un efecto no deseado de otro anterior, habra un PRM tipo 1. Para llevar a cabo un seguimiento farmacoteraputico (SFT) se suele seleccionar un determinado paciente, al que se le debe ofrecer el servicio de dicha atencin. Si el paciente desea ser voluntario, se procede a determinar los denominados datos de salud. En un principio se establecen las posibles preocupaciones farmacoteraputicas del paciente. A continuacin, para cada medicamento que utiliza, se proponen diez cuestiones: 1) lo toma?, 2) quin lo recet?, 3) para qu?, 4) cmo le va?, 5) desde cuando?, 6) cunto?, 7) cmo?, 8) hasta cuando?, 9) alguna dificultad en el tratamiento?, y 10) algo extrao en la medicacin?. Posteriormente se procede a preguntar sobre medicamentos anteriores que tericamente ya no son necesarios: 1) lo toma?, 2) para qu?, 3) cmo le va?, y 4) algo extrao en la medicacin?. A continuacin, antes de concretar los datos personales del paciente, de forma totalmente privada y annima, se hace un repaso global de la situacin. Por ltimo se resume la situacin del paciente con el fin de determinar posibles PRM. Para concretar a qu es debido un posible PRM se procede a la ya mencionada metodologa DADER para cada medicamento en cuestin. Como conclusin final, se dice que se ha resuelto un PRM cuando la intervencin que se ha realizado para resolverlo ha dado lugar a la desaparicin o mejora palpable del problema de salud que lo origin. Si an cuando la intervencin haya sido la correcta no ha desaparecido o mejorado el problema de salud, se dice que no se ha resuelto el posible PRM.

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TEMA 22. Sistema nervioso. TEMA 22. Sistema nervioso.

Anatmicamente, el sistema nervioso puede dividirse en sistema nervioso central (SNC) y en sistema nervioso perifrico (SNP). El primero est integrado por el encfalo (cerebro), que lleva adosado el cerebelo, el tallo cerebral con el bulbo, y la mdula espinal, localizada en la columna vertebral. El SNP est formado por los nervios sensitivos (que recogen los estmulos de los rganos de los sentidos) y por los nervios motores (que llevan las rdenes a los msculos). Cada nervio est formado por un haz de neuronas, junto con vasos sanguneos y tejido de sostn. La unidad funcional del SN es la neurona, clula muy especializada, en la que cabe distinguir el cuerpo celular o pericarin, las dendritas o ramificaciones neuronales, y la cola celular o axn, que termina en el denominado pie o botn presinptico. El axn de una neurona est separado de la que le sigue por el denominado espacio sinptico, capaz de ser atravesado por unas sustancias conocidas como neurotransmisores, forma qumica de comunicar el impulso nervioso. Este efecto normalmente excita la neurona siguiente, pero en ocasiones tiene un efecto inhibidor o modulador. Generalmente, cada tipo de neurona sintetiza una sola clase de neurotransmisor, que se acumula en las denominadas vesculas sinpticas, a nivel del botn presinptico. Cuando llega un estmulo, un nmero de vesculas proporcional a su intensidad se aproxima a la denominada membrana sinptica y vierte el neurotransmisor en la hendidura o espacio sinptico. El proceso de interaccin entre dos neuronas consecutivas, va cabeza-cola, se conoce bajo el nombre de sinapsis. Una vez acta el neurotransmisor, debe ser destruido por enzimas especficas o recaptado por el terminal axnico, pues en caso contrario se producira una respuesta exacerbada. As, por ejemplo, los neutransmisores amnicos son destruidos por las enzimas monoaminooxidasas (MAO). Otros mediadores de tipo ster son hidrolizados por esterasas. Los neurotransmisores ms conocidos son la acetilcolina, la noradrenalina, la adrenalina, la dopamina y la serotonina, pero tambin se conocen importantes papeles desempeados por otros mediadores como el glutamato, la glicina, el aspartato, etc., que participan en fenmenos fisiopatolgicos de origen txico. A modo general, los frmacos que ejercen su accin sobre el SN son: Frmacos analgsicos: opiceos y antimigraosos. Frmacos antidepresivos. Frmacos ansiolticos, sedantes e hipnticos. Frmacos antipsicticos. Frmacos antiepilpticos. Frmacos antiparkinsonianos. Frmacos contra la enfermedad de Alzheimer. Frmacos para la deshabituacin del alcohol. Frmacos analgsicos. Los analgsicos constituyen un amplio grupo de medicamentos cuya funcin reside en disminuir o eliminar la sensibilidad al dolor. Fundamentalmente, existen dos tipos de analgsicos relacionados con el SN: Analgsicos opiceos. El fruto de la planta amapola o adormidera (Papaver somniferum) es una cpsula globosa y achatada de la que se extrae un ltex blanquecino que se procesa hasta obtener el opio. Los analgsicos opiceos son las drogas derivadas del opio, siendo las ms conocidas la morfina, la tebana, la herona y la codena. Uno de sus principales efectos es que mitigan el dolor, razn por la cual se usan como analgsicos. Los opiceos actan sobre los denominados receptores opiceos endgenos del organismo, muy distribuidos a lo largo del SNC. Los analgsicos opiceos pueden dividirse en cinco categoras distintas: Agonistas puros (tipo morfina). Tienen una potente accin analgsica y euforizante, adems de crear una elevada adiccin fsica y psicolgica. Agonistas parciales I (tipo buprenorfina). Tienen una potente accin analgsica con menor efecto euforizante y menor adiccin que los agonistas puros. Son fuertes inductores del vmito. Agonistas parciales II (tipo nalorfina). Tienen un potente efecto disfrico y alucingeno. En la actualidad, no estn comercializados a nivel farmacolgico. Agonistas-antagonistas (tipo pentezocina). A dosis bajas tienen un efecto similar a la morfina; a dosis superiores a 70 mg tienen efectos similares a la nalorfina, siendo muy dbil su grado de adiccin. Antagonistas puros (tipo naloxona). Antagonizan los efectos del resto de opiceos, siendo muy tiles en casos de sobredosis y deshabituacin.

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A modo general, las principales RAM de los analgsicos opiceos son: A nivel del SNC provocan somnolencia, desorientacin, sudoracin y euforia. A nivel gastrointestinal provocan nauseas, vmitos y estreimiento. Los analgsicos opiceos son capaces de provocar nauseas por una estimulacin de la denominada zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ) acompaada de una hipotensin ortosttica (la hipotensin ortosttica o postural se define como una reduccin de la presin arterial de por lo menos 20 mm de Hg de presin sistlica y al menos 10 mm de la presin diastlica, dentro de los 3 minutos de haber asumido la postura erecta a partir de la posicin supina). Los vmitos aparecen tras una administracin aguda en pacientes no acostumbrados. Tras sucesivas administraciones aparece un estado de tolerancia que disminuye los efectos emticos. Dentro del propio organismo existen los denominados opiceos endgenos, fundamentalmente, encefalina y dinorfina, capaces de inhibir la accin emtica de los opiceos exgenos. El estreimiento, por otra parte, aparece por una disminucin de la actividad de la musculatura lisa de diversos rganos digestivos tales como el estmago o el intestino. A nivel respiratorio provocan depresin respiratoria, pudiendo inducir a la muerte del paciente. Este hecho es dosis dependiente y aparece por una disminucin de la sensibilidad al aumento de la presin parcial de CO2 en sangre a nivel del centro respiratorio cerebral. El grado de depresin respiratoria puede llegar a ser mximo tras una administracin intravenosa y mnimo tras una administracin oral. A nivel ocular provocan miosis (contraccin de la pupila). A nivel renal provocan retencin urinaria, que aparece por una disminucin de la actividad de la musculatura lisa del rin, fundamentalmente. En tratamientos prolongados, los analgsicos opiceos son capaces de producir, en mayor o menor medida, tolerancia farmacolgica y dependencia (fundamentalmente fsica, tras un uso repetido y compulsivo, no llegando casi nunca a la adiccin). Los opiceos ms potentes, como la morfina, desarrollan tolerancia ms rpidamente que el resto, no siendo til sustituir una sustancia por otra para impedir dicho proceso. La tolerancia farmacolgica puede aparecer por tres procesos bien distintos, a saber: 1) por un aumento del nmero de receptores opiceos en el organismo acompaado de una disminucin en su sensibilidad, 2) por una disminucin de los receptores opiceos, o 3) por la produccin de un equilibrio intracelular posterior a la alteracin producida por los opiceos. En aquellos casos de dolor de gran intensidad, los opiceos utilizados suelen ser la morfina o la metadona. En este segundo caso aparece un inconveniente. La metadona, derivado ms apto para el organismo que la morfina, tiene mayor duracin de accin que la propia morfina, aunque la accin analgsica es muy corta con respecto a su semivida plasmtica, por lo que provoca una rpida acumulacin y una sedacin excesiva. En casos de dolor de intensidad ligera o moderada se suele utilizar el tramadol, derivado de la morfina, menos potente, o la buprenorfina. Esta segunda tiene muchas ventajas, ya que se puede administrar fcilmente va sublingual y crea una menor adiccin que el tramadol. Analgsicos antimigraosos. Los antimigraosos son aquellos frmacos que se utilizan para combatir aquel proceso doloroso pulstil que afecta de forma bilateral a la cabeza y que con frecuencia, viene acompaado de nauseas y vmitos, conocido como migraa. La migraa (tambin conocida popularmente como jaqueca) es una enfermedad con caractersticas especiales que permiten diferenciarla de otros tipos de dolor de cabeza. Adems del dolor, se acompaa de otros sntomas inhabituales en otros dolores de cabeza, entre los cuales se incluyen nauseas y vmitos, intolerancia a luz y sonido, lagrimeo, sudoracin y sensacin de hormigueo en las extremidades. La enfermedad no compromete la vida del paciente, pero disminuye su calidad de forma ostentosa. En un principio, las crisis de migraa se caracterizan por un aumento en los niveles de serotonina (5-hidroxitriptfano o 5-HT) provocando vasoconstriccin a nivel cerebral. Posteriormente, los niveles de serotonina se reducen bruscamente y originan una fuerte vasodilatacin, hecho que implica un proceso de inflamacin. La fase dolorosa es consecuencia de la inflamacin en la pared de los vasos sanguneos del crneo y de la transmisin de impulsos dolorosos a travs de fibras nerviosas que se encuentran en las capas que envuelven el cerebro (conocidas como meninges), arterias y venas cerebrales.

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A modo general, existen dos formas de tratamiento para la migraa: o Tratamiento sintomtico. Se utiliza para evitar el dolor durante las crisis de migraa. Los frmacos ms utilizados son analgsicos simples tales como paracetamol o cido acetilsaliclico (AAS), adems de otros antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) tales como el ibuprofeno, la fenilbutazona y el naproxeno, derivados del ergot (ergotamina y dihidroergotamina, fundamentalmente) y los denominados triptanes. Los medicamentos sintomticos (que contrarrestan los sntomas cuando se presentan), modulan el dolor, al actuar sobre los diferentes componentes del sistema nervioso involucrados en la produccin del mismo. El tratamiento sintomtico puede producir, en algunos casos, cefalea de rebote o un marcado sndrome de abstinencia, con lo que cada vez se requiere aumentar en mayor medida la dosis teraputica para evitar las crisis dolorosas, siendo muy probable la aparicin de una cefalea crnica por abuso de analgsicos. Los analgsicos simples (paracetamol, AAS, etc.) suelen ser poco eficaces contra el dolor provocado por la migraa. Los AINEs suelen ser muy tiles en casos de migraa leve o moderada. No producen cefalea de rebote y, adems, pueden administrarse en combinacin con otros analgsicos distintos del AAS. Los derivados ergotamnicos actan inespecficamente sobre los receptores serotoninrgicos a nivel craneal y coronario, ejerciendo una potente accin vasoconstrictora. Adems de hipertensin, producen nauseas y vmitos, por lo que debern acompaarse de medicamentos que contrarresten estos efectos (coadyuvantes). Tambin pueden provocar cefalea de rebote. Los triptanes son agonistas selectivos de los receptores 5-HT 1B/1D, ms conocidos como receptores antimigraosos. Actan aumentando los niveles de serotonina, favoreciendo la vasoconstriccin a nivel craneal. No producen cefalea de rebote, y las nauseas y vmitos son menores que en el caso de los ergotamnicos. Los triptanes pueden combinarse con otros analgsicos, a excepcin de los derivados del ergot, ya que pueden aparecer multitud de efectos adversos. o Tratamiento preventivo. Se utiliza para disminuir el nmero de crisis de migraa en aquellos pacientes que sufren ms de tres crisis mensuales y en aquellos que no toleran el tratamiento sintomtico. Entre los medicamentos preventivos ms utilizados se encuentran el propanolol, la flunarizina, la amitriptilina, el cido valprico y el pizotifeno. Todos ellos tienen un efecto muy lento y limitado, adems de notables efectos secundarios. Por lo tanto la eleccin del medicamento la debe hacer el mdico, despus de evaluar las caractersticas de cada paciente, teniendo en cuenta otras enfermedades, tales como hipertensin, depresin y epilepsia. El propanolol es un -bloqueante no cardioselectivo muy eficaz para reducir la hipertensin, aunque puede originar dolor de cabeza de rebote, adems de fatiga e insomnio. La flunarizina es un antagonista del calcio de accin vasodilatadora, cuyos efectos adversos principales son somnolencia y aumento de peso. La amitriptilina es un buen antidepresivo, pero tambin es til en el tratamiento preventivo de la migraa. Puede provocar arritmias cardiacas. El cido valprico suele actuar como antiepilptico, pudiendo generar hepatotoxicidad. El pizotifeno tiene accin antiserotoninrgica y antihistamnica; produce somnolencia y sedacin. En cualquier caso, el tratamiento preventivo se debe iniciar con dosis bajas y aumentarlas de forma paulatina. Despus se ha de esperar por lo menos un mes para ver resultados. En algunos casos, la eficacia sigue aumentando hasta el tercer mes. Por ltimo, se debe determinar la duracin del tratamiento. Si es posible, el mdico debe tratar de disminuir o suspender la medicacin cada 3 o 6 meses, para evaluar al paciente en el periodo durante el que no la recibe. Frmacos antidepresivos. Los antidepresivos constituyen aquel grupo de frmacos utilizados en el tratamiento de la depresin, estado patolgico de sufrimiento psquico caracterizado por un decaimiento del sentimiento del valor personal, por pesimismo y por inapetencia frente a la vida. En la actualidad se piensa que los trastornos afectivos relacionados con la depresin aparecen a nivel fisiopatolgico por una disminucin en la concentracin de serotonina y noradrenalina en el organismo. A modo general, los antidepresivos son un tipo de frmacos muy delicados que pueden ocasionar diversos efectos adversos en el paciente en el momento de su supresin. En este sentido, pueden provocar alteraciones del sueo, alteraciones afectivas y un mal estado fsico. Los antidepresivos actan inhibiendo la recaptacin de los neurotransmisores serotonina y noradrenalina a nivel de la sinapsis, o bien impidiendo su destruccin (en ambos casos se mantienen los nivel constantes).

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Los frmacos utilizados en el tratamiento de la depresin son, fundamentalmente: Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). La enzima monoaminooxidasa (MAO) es capaz de destruir monoaminas por oxidacin, actuando de forma selectiva sobre la serotonina y la noradrenalina. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) pueden actuar de forma selectiva o de forma no selectiva sobre dicha enzima. Los IMAO no selectivos inhiben la enzima MAO de forma irreversible, actuando sobre distintas monoaminas no recaptadas tales como noradrenalina, dopamina o serotonina. Pueden presentar distintas interacciones con aquellos alimentos ricos en tiramina (queso curado, vino y chocolate, fundamentalmente) y con algunos medicamentos tales como levodopa, antidepresivos tricclicos, inhibidores no selectivos de la recaptacin de serotonina y diversos simpaticomimticos, llegando a provocar un cuadro de crisis hipertensiva grave. Los IMAO selectivos, conocidos como IMAO-A, actan de forma reversible sobre monoaminas especficas, por lo que suelen presentar menores problemas de interaccin con alimentos o medicamentos. Las principales reacciones adversas que pueden aparecer como consecuencia de la administracin de IMAO son, fundamentalmente: hipotensin ortosttica, sequedad de boca, sudoracin, estreimiento, retencin urinaria y aumento de peso (por aumento del apetito). Antidepresivos tricclicos (ADT). Los antidepresivos tricclicos (ADT) son inhibidores no selectivos de la recaptacin de monoaminas, incluyendo noradrenalina y serotonina. Son capaces de provocar reacciones adversas de diversos tipos. En relacin con la accin antidepresiva provocan taquicardia, temblores y ansiedad o agitacin debido a la inhibicin de la recaptacin de noradrenalina, y nauseas por la inhibicin de la recaptacin de serotonina. Por otra parte, producen efectos colinrgicos por bloqueo de los receptores de acetilcolina, sedacin y somnolencia por bloqueo de los receptores de histamina, e hipotensin ortosttica por bloqueo de los receptores 1-adrenrgicos. Tambin producen ganancia de peso, por causas desconocidas (se cree que aumentan el apetito), y diversas disfunciones sexuales tales como dificultad erctil, problemas eyaculatorios y cambios en la libido. A largo plazo, tras un uso prolongado o como consecuencia de su administracin conjunto con frmacos antipsicticos, los antidepresivos tricclicos pueden originar el denominado sndrome neurolptico maligno (SNM), una entidad poco habitual y potencialmente letal, que provoca hipertermia inducida por neurolpticos; se caracteriza por cambios en el estado mental (prdida de conciencia, etc.), rigidez muscular, temblores, hipertermia, alteraciones respiratorias y disfuncin autnoma. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS). Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) en el organismo no ofrecen problemas de cardiotoxicidad, por lo que suelen ser muy tiles en tratamientos prolongados. Sin embargo, pueden producir disfuncin sexual, alteraciones gastrointestinales (nauseas, diarreas, etc.), agitacin, ansiedad e insomnio. Adems, pueden sufrir interacciones al administrarse conjuntamente con IMAO o con litio. Litio. El litio (Li) tiene un mecanismo de accin desconocido. Sus principales reacciones adversas son somnolencia, apata, debilidad muscular y diversas alteraciones gastrointestinales que cursan con vmitos y diarreas. En tratamientos prolongados, puede provocar problemas a nivel renal y tiroideo. Antes de su administracin, es necesario determinar la concentracin plasmtica de litio en el organismo para evitar posibles intoxicaciones. Adems, puede presentar interacciones con los ISRS, con algunos diurticos y con diversos antihipertensivos como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Frmacos ansiolticos, sedantes e hipnticos. Los ansiolticos han sido denominados siempre como tranquilizadores, pero tranquilizadores son todos los frmacos psicolpticos; por ello, preferimos el trmino "ansioltico", que tampoco es muy preciso, para todos aquellos medicamentos usados para calmar la ansiedad. Los ansiolticos tambin actan como relajantes musculares y permiten controlar la angustia, sin afectar la vigilia. Los sedantes e hipnticos, por otra parte, engloban todos aquellos frmacos que tratan de restablecer el patrn fisiolgico del sueo (bsicamente, tratamiento del insomnio). Los ansiolticos ms utilizados a nivel farmacolgico son las benzodiazepinas (BDZ), que actan favoreciendo la unin del cido gamma-aminobutrico, GABA, principal neurotransmisor inhibidor del SNC, con su receptor. En la actualidad se reconocen BDZ de accin larga, de semivida plasmtica eficaz superior o igual a 12 horas, y BDZ de accin corta, de semivida menor a 12 horas. A modo general, los principales efectos adversos que pueden provocar las BDZ son: depresin respiratoria a nivel central, somnolencia, confusin, incoordinacin motora y sequedad de boca. Las BDZ pueden originar dependencia fsica y psicolgica. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y duracin del tratamiento, fundamentalmente en pacientes

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con historia de abuso de alcohol o drogas. El beneficio teraputico debe ser evaluado en relacin con el riesgo de dependencia durante el tratamiento prolongado. Al retiro de las BDZ, especialmente si la interrupcin es abrupta, puede aparecer un sndrome de abstinencia o fenmeno de rebote. Algunas BDZ de inters son el diazepam (Valium), el alprazolam (Trankimazin), el oxazepam (Aplakil) y el lorazepam (Piralone). Las BDZ de accin larga (por ejemplo, diazepam) producen ms reacciones adversas a corto plazo; sin embargo, tienen menos trascendencia sobre el sndrome de abstinencia que las de accin corta, debido a que las primeras permanecen mayor tiempo en sangre. Las BDZ de accin corta (por ejemplo, alprazolam) evitan problemas de sedacin residual (somnolencia); sin embargo, por contrapartida, pueden llegar a producir insomnio, ansiedad de rebote y agresividad, aunque esto no es demasiado frecuente. En geriatra, es muy habitual el uso de BDZ de accin corta, en tratamientos siempre progresivos, comenzando con dosis bajas, para evitar en la medida de lo posible el sndrome de abstinencia. El sndrome de abstinencia depende fundamentalmente de la dosis administrada y del tiempo de tratamiento; debido a esto, por regla general, el tratamiento no suele superar los 6-8 meses y las dosis suelen ser de unos 10-30 mg del medicamento elegido cada 24 horas. Los principales sntomas del sndrome de abstinencia son, fundamentalmente: ansiedad, insomnio, irritabilidad, disforia, palpitaciones, sabor metlico, temblores, intolerancia al ruido y a la luz, sudoracin, vrtigo, espasmos musculares, etc. Para evitar el sndrome de abstinencia nunca se debe retirar un tratamiento por BDZ bruscamente, sobre todo en aquellos de tiempo prolongado. La disminucin progresiva de la dosis est en funcin del mdico. En cualquier caso, resulta ideal administrar una dosis mnima efectiva durante el menor tiempo posible. Las intoxicaciones agudas por BDZ no conducen prcticamente nunca a la muerte del paciente; sin embargo, existe riesgo de muerte al mezclar el frmaco ansioltico con otros medicamentos depresores o con alcohol (caso ms grave). En cualquier caso, una intoxicacin aguda normal suele restablecerse sin tratamiento alguno en unas 24 horas. Puede usarse el flumazenilo como antdoto, de semivida plasmtica eficaz aproximada de una hora. Existen sustancias no benzodiazepnicas que presentan un mecanismo de accin similar, utilizadas como sedantes o hipnticos. Este es el caso del zolpidem (Stilnox), medicamento no ansioltico que tiene su sitio de accin en el receptor benzodiazepnico. Los hipnticos y sedantes, de forma general, adems de provocar somnolencia, pueden ocasionar fuertes mareos que, indirectamente, pueden implicar cadas o golpes inesperados. En raras ocasiones producen amnesia. No desarrollan tolerancia ni insomnio de rebote. Frmacos antipsicticos. Los antipsicticos engloban todos aquellos medicamentos utilizados para el tratamiento de las psicosis (esquizofrenias, etc.), conjunto de enfermedades mentales caracterizadas por una alteracin global de la personalidad, cuyas relaciones con la realidad estn perturbadas. Actan fundamentalmente por bloqueo de los receptores dopaminrgicos D2 a nivel cerebral, aunque muchos antipsicticos tienen actividad sobre los receptores de otros neurotransmisores. A modo general, existen dos grupos claramente diferenciados: Antipsicticos atpicos. Tienen accin antipsictica sin producir reacciones extrapiramidales (trastornos motores que cursan fundamentalmente con temblores semejantes a los referidos en los cuadros de Parkinson); adems, bloquean simultneamente los receptores dopaminrgicos D2 y los receptores serotoninrgicos 5HT2, por lo que cabe esperar: a) efectos extrapiramidales mnimos o nulos, b) accin sobre los sntomas negativos de la esquizofrenia (adems de sobre los positivos), y c) un grado significativo de eficacia en cuadros refractarios a los antipsicticos tpicos. Los ms destacados son las fenotiazinas, butirofenonas, las ortopramidas y los tioxantenos. Antipsicticos tpicos. Tienen principalmente dos efectos: reacciones extrapiramidales y sedacin. Los ms destacados son la clozapina, la risperidona y la olanzapina. En relacin con el antagonismo hacia los receptores de la dopamina, los antipsicticos pueden presentar: 1) acciones neurolgicas agudas a medio o largo plazo (desde unas pocas semanas hasta varios meses e incluso aos) caracterizadas por efectos extrapiramidales (temblores, etc.), y 2) acciones neuroendocrinas caracterizadas por hiperprolactinemia, pudiendo inducir lactorrea, amenorrea e infertilidad en muchas mujeres. En relacin con el bloqueo de otros receptores pueden producir hipotensin ortosttica, en el caso del bloqueo de receptores -adrenrgicos, o sequedad de boca, estreimiento, retencin urinaria y visin borrosa, en el caso del bloqueo de receptores anticolinrgicos. Los antipsicticos tambin pueden dar lugar a un sndrome neurolptico maligno (SNM), relacionado con un desequilibrio dopaminrgico a nivel cerebral, que aparece marcado por una fuerte hipertermia acompaada de rigidez muscular. Cuando se produce una rigidez muscular exagerada se puede inducir la rotura de las clulas musculares, liberando al exterior (fundamentalmente, a la sangre) la enzima creatinfosfoquinasa (CPK), principal causante de la hipertermia en el SNM. Al mismo tiempo, la rigidez muscular puede producir rabdomilisis, sndrome causado por injuria en el msculo esqueltico y la resultante liberacin del contenido de las clulas musculares (mioglobina, potasio, fosfato, etc.) dentro del plasma. En ocasiones, el SNM puede inducir la muerte del paciente por fallo renal,

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por eliminacin de mioglobina a travs de la orina (mioglobinuria). El tratamiento ms apropiado para los casos de SNM consiste en la administracin conjunta de dantroleno, que acta como relajante muscular, con bromocriptina, que es un agonista de los receptores dopaminrgicos. Adems de las ya mencionadas, otras reacciones adversas que pueden producir los frmacos antipsicticos son: reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, quemaduras solares por fotosensibilidad), ictericia colesttica y obstruccin biliar. Los antipsicticos atpicos, como ya queda dicho, no producen efectos piramidales sobre el paciente; sin embargo, la clozapina es capaz de producir neutropenia o agranulocitosis, por lo que requiere un control analtico muy estricto. Adems, los antipsicticos atpicos llevan relativamente muy poco tiempo en el mercado farmacutico, por lo que pueden dar lugar a reacciones adversas actualmente desconocidas. Frmacos antiepilpticos. Los antiepilpticos engloban todos aquellos medicamentos relacionados con el tratamiento de la epilepsia, estado patolgico caracterizado por la aparicin de crisis convulsivas paroxsticas, correspondiente a la excitacin simultnea de un grupo o de la totalidad de las clulas cerebrales. Las crisis parciales son el resultado de una lesin cortical limitada, y sus manifestaciones corresponden a las funciones del rea cerebral involucrada. Pueden ser simples (sin alteracin de la conciencia) o complejas (con alteraciones de la conciencia). En las crisis generalizadas, la excitacin de las clulas cerebrales se extiende a los dos hemisferios cerebrales y se afecta de manera simultnea la totalidad de la corteza. La caracterstica clnica de estas crisis es que hay prdida de la conciencia y no conllevan a ninguna manifestacin que pueda atribuirse a una localizacin anatmica especfica en cualquiera de los hemisferios cerebrales. Fundamentalmente, se cree que la epilepsia aparece a partir de un desequilibrio entre dos neurotransmisores distintos: el cido gamma-aminobutrico (GABA) y el cido glutmico. El GABA es un neurotransmisor que acta inhibiendo el SNC; por otra parte, el cido glutmico tiene carcter estimulante. En este sentido, los frmacos antiepilpticos pueden actuar bajo dos mecanismos de accin: a) Inhibiendo al cido glutmico (inhibidores de la excitacin a nivel del SNC). Carbamazepina. La carbamazepina es uno de los agentes primarios de eleccin para el control de todo tipo de epilepsias. A nivel del sistema hematolgico puede producir agranulocitosis y anemia aplsica. Adems, suele tener frecuentes reacciones adversas sobre el SNC, no demasiado graves, tales como mareos, vrtigos, cefalea y visin borrosa, que pueden disminuir si se comienza el tratamiento con dosis bajas y se van aumentando progresivamente hasta llegar al mximo deseado; si las reacciones adversas persisten, se debe reducir la dosis o descontinuar la medicacin, lo mismo cuando halla signos de intolerancia heptica, renal o alteraciones de las clulas de la sangre. Sobre el sistema gastrointestinal puede producir nuseas y vmitos. La carbamazepina es un potente inductor enzimtico, incluso de la propia enzima que lo metaboliza, por lo que en tratamientos crnicos su semivida plasmtica eficaz disminuir progresivamente (cada vez se requerirn dosis mayores, aumentando la posibilidad de aparicin de reacciones adversas). Adems, puede tener interacciones con la mayora de medicamentos conocidos. Fenitona. La fenitona es un frmaco de estrecho margen teraputico. Dado que la fenitoina se administra frecuentemente por largos periodos (desde algunos meses hasta varios aos), los efectos adversos son frecuentes. Puede determinar reacciones adversas dosis dependientes a nivel cerebrovestibular (ataxia, vrtigo, cefalea e hiperactividad cerebral) y a nivel gastrointestinal (irritacin gstrica, nauseas y vmitos). Tambin puede producir reacciones adversas no dosis dependientes a nivel general como hiperplasia gingival (inflamacin y crecimiento de las encas), adenoma linftico, hirsutismo (aumento del vello corporal y facial) y erupciones cutneas. Lamotrigina. La lamotrigina es un frmaco muy poco utilizado, aunque en realidad suele estar muy bien tolerado por el organismo. Puede producir mareos, nauseas, ataxia y erupciones cutneas no graves, sobre todo si se administra conjuntamente con cido valprico. cido valprico. El cido valprico (valproato) es un medicamento de amplio espectro teraputico til en el tratamiento de varios tipos de epilepsia. Puede ser hepatotxico, sobre todo en nios menores de 2 aos, llegando a provocar en los casos ms graves muerte por fallo heptico. Por este motivo, est contraindicado en aquellos pacientes con enfermedades hepticas. Tambin puede ocasionar pancreatitis. Etosuximida. La etosuximina es un medicamento que se desarroll especficamente para el tratamiento de epilepsias generalizadas. Sus efectos adversos incluyen molestias gastrointestinales, somnolencia, anorexia, mareo y problemas de equilibrio.

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b) Excitando al GABA (potenciadores de la inhibicin a nivel del SNC). Barbitricos. Todos los barbitricos son depresores del sistema nervioso central; sin embargo, existen distintas variedades (larga, media y corta duracin) que difieren de forma significativa en lo referente a sus efectos, vida media y toxicidad. El barbitrico ms conocido en la actualidad es el fenobarbital, primer anticonvulsivo eficaz introducido en la clnica. Dada su relativa baja toxicidad y su bajo precio es un frmaco ampliamente utilizado. Su semivida plasmtica es de alrededor de 100 horas. Su efecto indeseable ms frecuente es la sedacin (somnolencia). Tienen que pasar varios das, en ocasiones semanas, para que el paciente se vaya acostumbrando a esta reaccin al cabo de los cuales la somnolencia va disminuyendo hasta un mnimo. En nios puede producir hiperquinesia (hiperactividad). Benzodiazepinas (BDZ). Todas las benzodiazepinas (BDZ), familia de medicamentos de amplio espectro, tienen propiedades anticonvulsivantes, pero slo algunas de ellas se administran primariamente para este fin. El diazepam se utiliza como frmaco de eleccin en casos de status epilepticus o estado de mal. Se trata de crisis epilpticas prolongadas que constituyen una emergencia neurolgica. Otras BDZ usadas en distintos casos de epilepsia son el clonazepam y el clorazepato. Desgraciadamente, los efectos teraputicos de estas sustancias van desapareciendo con el tiempo y al cabo de seis meses de tratamiento algunos pacientes reportan la reaparicin de las crisis. En la mayora de los casos producen sedacin. Los frmacos antiepilpticos, a modo general, son agentes teratgenos. La teratognesis hace referencia a malformaciones congnitas no hereditarias que generalmente se detectan en el nacimiento. En este sentido, los antiepilpticos pueden producir defectos en el desarrollo cognitivo en nios debidos a un dficit de cido flico, adems de efectos adversos a nivel del tubo neuronal, acompaados normalmente de lesiones cardacas, anormalidades digitales, hendiduras bucales, alteraciones craneofaciales y retraso mental, todo junto englobado bajo el nombre de sndrome fetal por antiepilpticos. En mujeres embarazadas epilpticas, por lo tanto, se recomienda utilizar un nico tipo de medicamento a la dosis mnima eficaz para el tratamiento de la enfermedad con el fin de evitar posibles interacciones, acompaado de un suplemento de cido flico. Los antiepilpticos mayoritariamente teratgenos son la carbamazepina, el fenobarbital, la fenitona y el cido valprico. Frmacos antiparkinsonianos. La enfermedad de Parkinson hace referencia a un desorden crnico neurodegenerativo de los ganglios basales que progresa hasta dejar al paciente incapacitado para efectuar movimientos voluntarios. Se observa aproximadamente en el 1% de la poblacin mayor de 55 aos, edad en la que la enfermedad es ms frecuentemente diagnosticada. La enfermedad de Parkinson se detecta primero como un ligero temblor en una o varias extremidades, rigidez muscular, anomalas posturales y lentitud de movimientos. Estos sntomas se pueden acompaar de prdida del apetito y la consecuente prdida de peso, depresin, disminucin de la capacidad intelectual y disfunciones autnomas (por ejemplo, estreimiento, seborrea, disfuncin de la vejiga, hipotensin, sudoracin excesiva, intolerancia al calor, alteraciones vasomotoras e impotencia sexual). La severidad de los sntomas puede aumentar en el transcurso de 10 a 15 aos hasta reducir al paciente a un estado de completa inmovilidad y de demencia. A nivel neurolgico, la enfermedad de Parkinson est caracterizada por un desequilibrio entre los sistemas dopaminrgico y colinrgico. La terapia predominante para esta enfermedad es bsicamente farmacolgica, es decir, mediante drogas, siendo la levodopa (L-DOPA) el medicamento de eleccin. La L-DOPA, agonista dopaminrgico que acta a nivel de los receptores D2, es un precursor de la dopamina. Los efectos de la L-DOPA son mnimos. Su accin teraputica y reacciones colaterales se deben a su producto de su descarboxilacin, la dopamina. Menos del 5% de la L-DOPA administrada por va oral llega al SNC, por la descarboxilacin que sucede en la sangre. La dopamina producida en la sangre estimula el corazn. Algunos pacientes pueden manifestar arritmias cardiacas (este hecho se debe a la transformacin de la dopamina en noradrenalina y, posteriormente, en adrenalina, de carcter estimulador). El tratamiento crnico induce tolerancia a estos efectos, as como a la hipotensin ortosttica observada en algunos casos. Los efectos colaterales y la toxicidad son relativamente frecuentes y dependen de la dosis administrada. La L-DOPA puede producir movimientos involuntarios anormales en el paciente; tambin puede provocar el denominado efecto on-off, donde el individuo pasa bruscamente de un estado de normalidad (buena movilidad) a un estado de rigidez que impide el movimiento durante algunos minutos e incluso horas. Otros efectos adversos son: nauseas, vmitos y anorexia, adems de hipotensin durante las primeras fases del tratamiento. Para evitar en cierta medida las reacciones adversas se suele utilizar algn inhibidor de la enzima dopadescarboxilasa (benserazida, carbidopa, etc.). La suspensin brusca del tratamiento crnico puede producir la aparicin de un sndrome neurolptico maligno.

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La L-DOPA tambin suele utilizarse para tratar algunos casos de hiperprolactinemia. En este caso, las reacciones adversas son, adems de las ya mencionadas (movimientos involuntarios anormales, nauseas, vmitos, anorexia e hipotensin), confusin con alucinaciones visuales y auditivas. Los frmacos anticolinrgicos son menos usuales para el tratamiento del Parkinson. Uno de los medicamentos ms habituales, en la medida de lo conocido, es el biperideno, que acta bloqueando los receptores de acetilcolina. En condiciones normales existe un equilibrio entre el nivel de dopamina y de acetilcolina. Una disminucin de los niveles de dopamina, que se produce en la enfermedad de Parkinson, provoca altos niveles de acetilcolina. Bloqueando los receptores de acetilcolina con biperideno, ese equilibrio puede ser restaurado. Sus principales reacciones adversas son: sequedad de boca, visin borrosa, estreimiento, retencin urinaria y disfasia (dificultad en la realizacin de los procesos mentales que permiten articular y comprender el lenguaje). Frmacos contra la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer es la causa de demencia ms frecuente en la poblacin anciana, representando entre un 50 % y 80 % del total de las demencias. Su forma de presentacin se caracteriza por la aparicin de trastornos mentales tales como ideas de persecucin, alteracin de la memoria, desorientacin temporoespacial, problemas de comprensin del lenguaje, falta de memoria y conversacin inconexa. Suele aparecer despus de los 50 aos y no se suele acompaar de sntomas cerebrales tales como alteracin en la marcha, coordinacin de movimientos o alteraciones en los reflejos. Aunque la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por un deterioro progresivo de las funciones intelectuales, la evolucin del cuadro es muy variable. Mientras que en unos casos se produce una evolucin muy rpida (menos de un ao), en otros el deterioro de las funciones intelectuales se prolonga ms de 15 aos. Fundamentalmente, los frmacos utilizados en el tratamiento del Alzheimer suelen ser distintos en funcin de la fase temporal de la enfermedad. Durante las fases iniciales se suelen utilizar inhibidores de la enzima colinesterasa como la tacrina o el donepezilo; en fases posteriores (progresin de la enfermedad) es habitual el uso de estrgenos, antiinflamatorios no esterodicos (AINEs) y piracetam. La tacrina es un frmaco poco habitual, dado que genera una elevada hepatotoxicidad; el donepezilo, por su parte, no presenta esta toxicidad, por lo que suele elegirse para el tratamiento del Alzheimer en sus fases iniciales. Suele producir nauseas, acompaadas o no de vmitos, y, en casos de pacientes epilpticos, puede incrementar las crisis convulsivas. Las reacciones adversas del donepezilo son dependientes de la dosis. El uso de estrgenos es habitual puesto que la enfermedad de Alzheimer tiene una mayor incidencia en mujeres. Los estrgenos tienen un efecto colinrgico neurotrfico y neuroprotector, pudiendo potenciar funciones cognitivas tanto en hombres como en mujeres. Pueden producir nauseas, vmitos (suelen remitir tras 1-2 semanas de tratamiento) e hiperplasia endometrial (nicamente en mujeres). El consumo de AINEs en individuos mayores de 55 aos se asocia con una menor incidencia en la enfermedad de Alzheimer. Los AINEs tienen funcin vasodilatadora, actuando tambin como protectores de la mucosa gastrointestinal. Pueden producir reacciones adversas a nivel gastrointestinal (lceras y perforaciones), a nivel cutneo (erupciones, urticaria y fotosensibilidad); adems, tambin puede inducir un aumento de la presin arterial. El piracetam acta aumentando los niveles neuronales de acetilcolina y, adems, posee accin sobre las terminales gabargicas. Si bien produce mejora clnica, sta debe ser evaluada en estudios con grupos de pacientes ms amplios. Suele ser muy til por producir reacciones adversas leves y transitorias, fundamentalmente trastornos gastrointestinales y sndromes confusionales. Frmacos para la deshabituacin del alcohol. Contrariamente a lo que mucha gente piensa, el alcohol es un depresor del SNC. Aquellas personas que sienten poder hacer mejor muchas cosas (hablar, bailar, manejar, etc.) despus de haber ingerido "algunos tragos" se equivocan. Ese estado de aparente bienestar y relajacin proviene de la desinhibicin que resulta de la depresin de mecanismos inhibitorios. El sistema nervioso es particularmente sensible a los efectos del alcohol, y son los procesos inhibitorios los inicialmente afectados. Y al disminuir la inhibicin, el equilibrio de la excitabilidad cerebral se pierde momentneamente a favor de la excitacin. Como ocurre con la mayora de las drogas, sus efectos dependen de la dosis. Los centros superiores se deprimen primero: el habla, el pensamiento, la cognicin y el juicio. A medida que la concentracin alcohlica aumenta en la sangre, se deprimen los centros inferiores, incluyendo la respiracin y los reflejos espinales. A dosis mayores tanto los mecanismos inhibitorios como los excitatorios se afectan. Es as como la intoxicacin alcohlica puede llegar hasta el estado de coma. El uso continuo o frecuente de alcohol induce tolerancia como los barbitricos y otras drogas.

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Los frmacos utilizados para la deshabituacin del alcohol suelen diferenciarse en dos categoras distintas: Frmacos para el tratamiento del sndrome de abstinencia, fundamentalmente benzodiazepinas, siendo sus principales efectos adversos: depresin respiratoria a nivel central, somnolencia, confusin, incoordinacin motora y sequedad de boca. Frmacos para la prevencin de posibles recadas, que pueden utilizarse como terapia de aversin, caso del disulfiram y la carbimida, o bien como aliviante de la ansiedad del alcohol, caso de la naltrexona y el acamprosato. El disulfiram y la carbimida no producen reacciones adversas; nicamente al ingerirse de forma conjunta con alcohol pueden aparecer nauseas, vmitos y diarreas. La naltrexona, fundamentalmente, bloquea los efectos gratificantes del alcohol. Se sabe actualmente que los opioides endgenos se relacionan con los procesos de extincin de impulsos, mediante la aparicin de fenmenos gratificantes; pero en las personas alcohlicas o de alto riesgo adictivo, todos los procesos de control estn alterados, provocando la continuacin de la ingesta. Produciendo un corte en la actividad del sistema opioide mediante esta sustancia, se consigue que aparezcan los mecanismos de control. El bloqueo de dichos receptores evita la presencia de los efectos eufricos o gratificantes. Este frmaco ofrece beneficios teraputicos importantes con riesgos bajos; como efectos secundarios pueden aparecer, fundamentalmente, nuseas, cefaleas y vrtigos. El acamprosato, por otra parte, es un frmaco cuyo mecanismo de accin principal es la inhibicin de la excitabilidad de las neuronas, por antagonismo de la actividad de los aminocidos excitadores, especialmente del glutamato, y tambin por una reduccin del flujo del calcio mediante bloqueo de los canales de transporte de los mismos. De esta forma se consigue suprimir el deseo imperioso de consumo alcohlico inducido por la abstinencia. Es un frmaco seguro y bastante bien tolerado, siendo sus efectos secundarios ms frecuentes de tipo gastrointestinal (nauseas, vmitos y dolor abdominal) o dermatolgico (prurito y erupciones cutneas), pero de duracin transitoria. Excepcionalmente puede ocasionar impotencia sexual y alteracin de la libido. No presenta riesgo de abuso.

TEMA 23. Aparato llocomotor. TEMA 23. Aparato ocomotor.

Los seres humanos no son una especie clavada al suelo como las plantas, sino que pueden desplazarse. Incluso sin que exista desplazamiento, realiza toda una serie de movimientos. Todo esto se debe gracias al aparato locomotor. El aparato locomotor puede definirse como aquel entramado de huesos, articulaciones, cartlagos, msculos y tendones, que conforman el esqueleto y la musculatura, respectivamente, capaz de permitir de forma voluntaria o involuntaria el movimiento del organismo. El nexo de unin entre los diferentes huesos son las articulaciones, que se pueden dividir en mviles y fijas. Entre los diferentes huesos se sitan las articulaciones y, formando parte de cada articulacin, existe un tejido que acta como deslizante y permite realizar los movimientos con suavidad. Este tejido recibe el nombre de cartlago articular y se comporta como colchn entre los huesos amortiguando los golpes debidos a saltos o movimientos. Adems, existen otros elementos que conforman la articulacin, como la membrana sinovial, que envuelve la articulacin y produce un lquido lubricante, el lquido sinovial. La reumatologa es una especialidad que abarca unas 200 enfermedades que afectan a problemas del aparato locomotor, es decir, a msculos, tendones, huesos, cartlagos y articulaciones. Entre las ms frecuentes destacan la artrosis, la artritis reumatoide y la hiperuricemia (enfermedad de la gota). La artrosis se caracteriza por una degradacin del cartlago a nivel de las articulaciones. La artritis reumatoide (AR), enfermedad algo ms grave, se caracteriza por una inflamacin simtrica de las articulaciones, producindose dolor y dificultad en el movimiento; adems, se pueden lesionar otras partes del organismo. La hiperuricemia se define como un exceso de uratos (sales de cido rico) en plasma. En ocasiones, la hiperuricemia puede ser asintomtica; este caso es comn y no requiere tratamiento. Sin embargo, en los casos ms graves, puede predisponer a la denominada enfermedad de la gota. La gota comprende un grupo heterogneo de enfermedades extremadamente dolorosas que se caracterizan por la formacin de depsitos de cristales de urato en articulaciones y tendones. A modo general, los frmacos ms utilizados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el aparato locomotor suelen ser: Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Frmacos antirreumticos. Frmacos antigotosos.

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Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Los AINEs ms habituales son los salicilatos, las pirazolonas, los derivados indolacticos, arilacticos y arilpropinicos, las oxicamas y sus anlogos, los fenamatos, los p-aminofenoles y los inhibidores selectivos de la enzima ciclooxigenasa (COXIB). A excepcin de dos estos ltimos, los AINEs no son selectivos con respecto a la enzima ciclooxigenasa. La enzima ciclooxigenasa (COX) aparece implicada en la formacin de prostaglandinas a partir del cido araquidnico. Las prostaglandinas (PG) son potentes mediadores de la inflamacin gracias a su funcin vasodilatadora. El primer paso de la sntesis de prostaglandinas a partir del cido araquidnico es una dioxigenacin del araquidonato que da lugar a la prostaglandina G2 (PGG2), seguida de una reaccin de reduccin a prostaglandina H2 (PGH2). Ambas reacciones son catalizadas por la enzima ciclooxigenasa. Bsicamente, existen dos isoformas de COX en humanos: COX-1, que mantiene una produccin fisiolgica normal de prostaglandinas, y COX-2, que es inducida por citoquinas, mitgenos y endotoxinas en clulas inflamatorias, y que es la responsable de la produccin de prostaglandinas en el proceso inflamatorio. Segn algunos autores, podra existir otra isoforma, la COX-3, en el tejido cerebral que explicara la actividad analgsica de los p-aminofenoles teniendo, sin embargo, una dbil accin antiinflamatoria. Los COXIB, por otra parte, actan selectivamente sobre la isoforma COX-2. De forma general, los AINEs pueden determinar diversas reacciones adversas: A nivel gastrointestinal pueden producir nauseas, vmitos y dispepsias; en los casos ms graves pueden aparecer lceras y perforaciones (en funcin de la edad del individuo, de la dosis de frmaco suministrada, del tiempo de tratamiento, etc.). Para prevenir las reacciones ulcerosas se suele administrar de forma conjunta los AINEs con misoprostol u omeprazol, sobretodo en pacientes mayores de 65 aos, pacientes con antecedentes ulcerosos y pacientes hospitalizados. A nivel cutneo pueden producir erupciones, fotosensibilidad y urticaria leve. A nivel vascular pueden producir hipertensin. En casos de asma pueden determinar un agravamiento de la enfermedad. Hoy en da, los antiinflamatorios ms utilizados son, sin duda, el cido acetilsaliclico (AAS o aspirina) y el paracetamol. La aspirina es un salicilato que inactiva irreversiblemente de forma no selectiva la COX. Por regla general no suele producir reacciones adversas; nicamente en tratamientos crnicos a dosis elevadas puede conducir a un cuadro de salicilismo que se caracteriza por tinitus (ruido en los odos), cefalea, prdida de audicin, vrtigo, confusin mental, nauseas, vmitos y diarrea. Cuando se administran salicilatos como la aspirina de forma conjunta con determinados frmacos anticoagulantes (por ejemplo, acenocumarol) se puede agravar un estado hemorrgico. Los salicilatos, adems, son agentes teratgenos. El paracetamol, por su parte, es un p-aminofenol que inactiva irreversible y selectivamente la isoforma COX-3 a nivel cerebral. Es muy til para aliviar el dolor y los procesos febriles (es un buen analgsico y antipirtico). A dosis bajas, suele ser un medicamento muy bien tolerado por el organismo; sin embargo, a dosis superiores a 10-15 g/da puede producir una grave intoxicacin que suele conducir a fallo heptico. La intoxicacin por paracetamol produce un cuadro clnico dominado ante todo por el desarrollo de una insuficiencia heptica por necrosis. Este cuadro puede ser dividido en cuatro etapas clnicas bien diferenciadas segn el intervalo de tiempo que transcurre desde el momento de ingestin: i. Estadio primario (periodo latente). Durante las primeras 24 horas, los enfermos suelen encontrarse completamente asintomticos, aunque tambin es habitual la aparicin de nuseas, vmitos y malestar general, que pueden acompaarse de palidez y sudoracin. Adems, puede aparecer una fuerte irritacin a nivel gastrointestinal. ii. Estadio secundario. Durante los 2-3 das siguientes, el intoxicado sufre nauseas y vmitos. A nivel bioqumico, aumentan las enzimas transaminasas; en los estudios de laboratorio, la bilirrubina y el tiempo de protrombina son normales o se encuentran ligeramente elevados. Las complicaciones se relacionan directamente con el grado de disfuncin heptica, pudiendo aparecer hipoglucemia, encefalopata heptica, alteraciones de la coagulacin o acidosis. Puede aparecer tambin fallo renal, aunque suele ser posterior a la aparicin de la hepatopata. iii. Estadio terciario. El estadio terciario es la fase de mayor lesin heptica. Comprende el tiempo transcurrido entre el tercer y cuarto da tras la ingesta. A nivel bioqumico, los marcadores de fallo heptico, como transaminasas o la bilirrubina aparecen muy elevados en plasma. En la mayora de los casos, los pacientes suelen recuperarse completamente. Hay ocasiones, sin embargo, en las que el cuadro txico puede ser potencialmente mortal. El fallecimiento ocurre de tres a siete das tras la intoxicacin y se produce por alteraciones metablicas intratables, complicaciones secundarias como edema cerebral y arritmias, o hemorragia por coagulopata, a lo que se puede sumar fracaso renal agudo. Aunque el fallo renal sea severo, ste tambin es casi siempre reversible.

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iv.

Estadio cuaternario. Finalmente, durante los siguientes das, la toxicidad heptica remite; en caso contrario se producir un fallo heptico que puede conducir a la muerte del paciente. En nios menores de 12 aos no suele producirse fallo heptico. La recuperacin es a menudo completa en 56 das en pacientes poco afectados, pero si la toxicidad ha sido importante, la recuperacin se prolonga 2 semanas o ms. Existen, sin embargo, pacientes en los cuales persisten de forma crnica algunas alteraciones hepticas.

Frmacos antirreumticos. Las enfermedades reumticas forman un grupo de patologas cuyos elementos comunes son la produccin de autoanticuerpos frente a orgnulos (principalmente relacionados con el ncleo) de las clulas del propio individuo, as como de complejos inmunes y la presencia de mecanismos anmalos de inmunidad celular. La evolucin clnica de este conjunto de enfermedades puede variar ampliamente a lo largo del tiempo y desarrollarse siguiendo pautas muy individualizadas. Las formas ms comunes son la esclerodermia, el lupus sistmico eritematoso, la esclerosis sistmica progresiva, el sndrome de Sjgren, la enfermedad mixta del tejido conectivo y, especialmente, la artritis reumatoide. En trminos estadsticos globales, aproximadamente el 30% de los pacientes con artritis reumatoide morirn como consecuencia de la enfermedad a lo largo de los siguientes 25 aos tras su diagnstico o primeras manifestaciones clnicas de la enfermedad. Las estimaciones sobre la esperanza de vida de los pacientes con artritis reumatoide indican 10 aos menos que cualquier otra persona. Por su parte, la supervivencia al cabo de 5 aos de los pacientes afectados por la forma grave de la enfermedad, es de apenas un 50%. La aparicin de la enfermedad viene determinada por la interaccin de un agente causal, todava no identificado, con un tipo especfico de linfocitos T en una persona genticamente susceptible. Bsicamente, podemos distinguir dos categoras de frmacos antirreumticos: Antirreumticos especficos. Antirreumticos "dbiles". Destacan la auranofina, derivado oral de oro, y algunos antimalricos, como la cloroquina y la hidroxicloroquina. La auranofina parece ser el medicamento menos eficaz y menos txico del grupo. De los antimalricos, la cloroquina es ms potente que la hidroxicloroquina. Antirreumticos "fuertes". Destacan la sulfasalazina, algunas sales de oro inyectables, la penicilamina y el metotrexato. Dentro de ellos no se pueden hacer distinciones vlidas de eficacia en base a los datos disponibles. Est bastante extendida la impresin de que las sales de oro inyectables son los agentes ms poderosos pero tambin los ms txicos. Por otra parte, la rapidez de accin y el elevado porcentaje de respuesta ha dado un grado alto de aceptacin al metotrexato. Pese a las naturales reticencias a usar agentes antineoplsicos para este tipo de aplicaciones, muchos clnicos lo consideran ya de primera eleccin, puesto que a dosis bajas se sabe que ejerce accin antiinflamatoria. Finalmente, la penicilamina parece tener un beneficio clnicamente y estadsticamente significativo sobre la actividad de la enfermedad reumtica. Sin embargo, su toxicidad es significativamente elevada. Agentes inmunosupresores. Destacan la azatioprina y la ciclofosfamida. La eficacia de la azatioprina est bien documentada, pero sus efectos pueden tardar ms de 6 meses en aparecer. La ciclofosfamida es ms txica y claramente es un frmaco de ltimo recurso. Frmacos antigotosos. La gota es una enfermedad metablica por la cual se forma un exceso de cido rico en plasma (hiperuricemia) y artritis a nivel del aparato locomotor; en algunos casos pueden aparecer clculos renales o insuficiencia renal crnica. La artritis de la gota es caracterstica, pues suele acompaarse de un dolor intenso de corta duracin (menos de una semana), que mejora completamente despus de la crisis dolorosa, pero que regresa luego de un tiempo con iguales caractersticas. Inicialmente los dolores suelen aparecer sobre una articulacin, normalmente grande como la rodilla o el tobillo, pero es caracterstica la presentacin en el dedo gordo del pie. Los frmacos antigotosos suelen utilizarse para el tratamiento de ataques agudos o como correctores de la hiperuricemia. Para el primer caso el frmaco de eleccin es la colchicina. Sus principales reacciones adversas son nauseas, vmitos y diarreas. Para corregir la hiperuricemia se suele utilizar alopurinol o benzobromarona. El primero puede producir cefalea, dispepsia y diarrea; la benzobromarona, por su parte, puede producir nauseas y vmitos.

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TEMA 24. Aparato digestivo y metabolismo. b olismo. TEMA 24. Aparato digestivo y metabo
El aparato digestivo es un largo tubo, con importantes glndulas asociadas, siendo su funcin la transformacin de las complejas molculas de los alimentos en sustancias simples y fcilmente utilizables por el organismo en un proceso conocido como metabolismo. Estos compuestos nutritivos simples son absorbidos por las vellosidades intestinales, que tapizan el intestino delgado. As pues, pasan a la sangre y nutren todas y cada una de las clulas del organismo. Frmacos activos en trastornos gastrointestinales. Frmacos procinticos. Los frmacos procinticos son aquellos cuya finalidad es aumentar la motilidad del tracto digestivo, permitiendo as regularizar la funcin intestinal en pacientes con ausencia o disminucin de contracciones. La actividad procintica viene determinada por la accin agonista frente a los receptores serotoninrgicos 5-TH4. Los procinticos ms habituales son la cisaprida y la cinitaprida. Sus principales efectos adversos son: dolor abdominal, ablandamiento fecal y diarrea. En algunos casos pueden producir arritmias cardiacas graves en individuos con problemas relacionados (cardiopatas). Tambin pueden producir toxicidad heptica por inhibir el citocromo P450 a elevadas dosis. Algunos frmacos inhibidores del citocromo P450 son, por ejemplo, la cimetidina, el omeprazol, la eritromicina y la fluoxetina (Prozac). Frmacos antiemticos, anticinetsicos, antivertiginosos y emetizantes. El mecanismo del vmito es extremadamente complejo al ser una respuesta refleja comn a una gran variedad de estmulos y circunstancias fisiopatolgicas. El centro del vmito puede recibir informacin del odo interno, del tracto gastrointestinal, del cerebro, de los testculos, etc. Mediante diversos sistemas de comunicacin se producen estos reflejos por lo que hay diversos medicamentos con efectos mltiples para controlar el mecanismo del vmito. Estos compuestos se conocen como frmacos antiemticos. Algunos antiemticos actan mediante el bloqueo de los receptores dopaminrgicos D2; otros son bloqueantes serotoninrgicos 5-TH3. Los bloqueantes dopaminrgicos D2 ms habituales son las ortopramidas, las fenotiazinas y las butirofenonas. En relacin con el antagonismo hacia los receptores de la dopamina, estos frmacos pueden presentar acciones neurolgicas caracterizadas por efectos extrapiramidales (temblores, etc.) y acciones neuroendocrinas caracterizadas por hiperprolactinemia, pudiendo inducir lactorrea (secrecin no controlada de leche), amenorrea (ausencia de menstruacin) e infertilidad en muchas mujeres. Los bloqueantes serotoninrgicos 5-TH3 ms frecuentes son la ondansetrona, la granisetrona y la tropisetrona. Sus principales efectos adversos son: cefalea, cansancio, fatiga, sedacin, vrtigo, mareo y estreimiento. En algunos casos pueden inducir cuadros febriles. Algunos productos derivados del cannabis (tetrahidrocannabinol, nabilona), con un mecanismo de accin dudoso, se han usado para evitar los vmitos en tratamientos de quimioterapia, pero son menos eficaces y con ms efectos secundarios que los antiserotoninrgicos. Existen algunos frmacos como la metoclopramida (Primperam), la cleboprida y la domperidona que presentan tanto propiedades procinticas como antiemticas. Estos compuestos son procinticos porque actan como agonistas de los receptores serotoninrgicos 5-HT4; su accin antiemtica, por otra parte, se debe a que presentan accin bloqueante sobre los receptores dopaminrgicos D2. Ni la metoclopramida como la cleboprida suelen presentar reacciones adversas graves (suelen ser efectos leves y transitorios). Pueden provocar ansiedad, depresin, nerviosismo e insomnio. En algunas mujeres pueden producir una hiperprolactinemia capaz de derivar en lactorrea y amenorrea; en hombres, puede provocar ginecomastia (crecimiento patolgico del vestigio mamario, casi siempre bilateral). Existen casos en los que pueden inducir procesos extrapiramidales, como parkinsonismo en ancianos tras tratamientos prolongados o espasmos faciales y tortcolis en nios. Los efectos secundarios de la metoclopramida suelen evitarse mediante la administracin conjunta de corticoides o benzodiazepinas (permiten la disminucin de la dosis suministrada de metoclopramida). La domperidona, por su parte, puede producir espasmos intestinales y, en ocasiones, estreimiento o diarrea (acciones contrarias). Al igual que los dos primeros, puede producir efectos extrapiramidales en ancianos y nios, e hiperprolactinemia en algunas mujeres. Los frmacos anticinetsicos son compuestos utilizados para evitar los procesos de cinetosis (mal de mar, mareo). El ms habitual es la escopolamina, que produce el bloqueo de los receptores colinrgicos e histamnicos. Sus principales efectos secundarios son sequedad de boca y somnolencia. Tras un uso prolongado puede llegar a producir visin borrosa, incoordinacin, sedacin, desorientacin, nerviosismo, insomnio, inapetencia, dificultad para orinar y aceleracin del pulso. En pacientes con glaucoma pueden agravar la presin ocular.

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Los frmacos antivertiginosos son utilizados para la prevencin del vrtigo (sensacin de falta de equilibrio en el espacio). Los ms habituales son el dimenhidrato (Biodramina) y la doxilamina. Ambos actan bloqueando los receptores histamnicos H1. Su efecto adverso ms frecuente es la somnolencia; tambin pueden producir accin anticolinrgica, provocando retencin urinaria y sequedad de boca. Los frmacos emticos actan estimulando el centro del vmito. Los ms habituales son la apomorfina y el jarabe de ipecacuana. Actualmente, el uso del jarabe de ipecacuana se destina principalmente al hogar, mientras que la apomorfina, dado su polmico uso por ser un derivado de la morfina (droga de abuso extrada del opio), se reserva nicamente a las salas de emergencia hospitalaria. Sus principales efectos secundarios son: mareos, letargia ocasional, diarrea y, en raras ocasiones, vmito incontrolable. En los casos ms graves pueden producir colapsos y trastornos cardacos. La apomorfina, adems, puede provocar depresin respiratoria y neurolgica, que suele tratarse mediante la administracin de naloxona, antagonista de los agentes opiceos. Estos frmacos nunca deben ser administrados sobre pacientes inconscientes; nicamente suelen utilizarse para inducir el vmito tras una posible intoxicacin gastrointestinal. Frmacos antidiarreicos. La diarrea no es una enfermedad en s, sino un sntoma de un trastorno cuya gravedad depende de la causa que lo origine. La diarrea se caracteriza por la evacuacin frecuente de heces acuosas, sin formar, lo que provoca una escasa absorcin de agua y elementos nutrientes. Puede ir o no acompaada de dolor, debilidad, nuseas, vmitos, espasmos abdominales, fiebre o prdida de apetito. La diarrea puede ser aguda o crnica. La primera, de aparicin repentina, suele durar uno o dos das, lo mismo con tratamiento que sin l. La segunda puede prolongarse durante bastante tiempo, suele ser resultado de muchos factores y a veces es sntoma de un trastorno ms importante. Adems de ser molesta, la diarrea da lugar a una prdida de agua y sales minerales, principalmente sodio y potasio, importantes para el organismo. Lo principal en caso de diarrea es reponer el desequilibrio hidrosalino, en un proceso conocido como rehidratacin, mediante la administracin de lquidos ricos en sales minerales (suero oral hiposdico). Como tratamiento teraputico se pueden utilizar diversos inhibidores de la motilidad gastrointestinal. En este sentido, son interesantes algunos opioides como la codena y la loperamida. En algunos casos, estos compuestos pueden provocar nauseas, vmitos y estreimiento. A nivel del SNC, pueden provocar desorientacin en nios. Otro aspecto interesante en el tratamiento de la diarrea se basa en la administracin de sustancias absorbentes como el carbn activo, el tanato de albmina o algunas resinas de intercambio inico. El carbn activo puede provocar estreimiento; adems, a dosis elevadas puede impedir la absorcin de nutrientes o medicamentos. El tanato de albmina, con accin astringente, disminuye las secreciones intestinales. Su principal inconveniente es que puede interferir en la absorcin de otros medicamentos. Las resinas de intercambio inico pueden producir efectos secundarios a nivel gastrointestinal, tales como flatulencia, estreimiento, dispepsia o dolor abdominal, ya que no se absorben en el tubo digestivo. Estas reacciones son bastante frecuentes y suelen dificultar el cumplimiento del tratamiento. Adems, estos compuestos pueden interferir la absorcin de muchos frmacos. Frmacos antiinflamatorios intestinales. La enfermedad de Crohn (enfermedad inflamatoria del intestino o enteritis regional) es una patologa inflamatoria crnica que afecta a cualquier parte del tracto gastrointestinal, ms comnmente al leo. Aunque su causa es desconocida, los factores genticos juegan un papel importante. La enfermedad suele ir acompaada de colitis ulcerosa crnica. La inflamacin suele presentarse en el extremo del intestino delgado, pero puede afectar cualquier rea del tracto digestivo. La pared intestinal se engrosa y se pueden formar lceras profundas. La enfermedad puede presentarse a cualquier edad, pero los grupos de edades prevalentes son la adolescencia y los primeros aos de la edad adulta. Los factores de riesgo son antecedentes familiares de la enfermedad de Crohn o ancestros judos. Los frmacos ms habituales para estos casos suelen ser modificadores del transporte electroltico como algunos derivados del cido 5-aminosaliclico. Sus principales efectos adversos cursan con cefaleas, nauseas y anorexia. Estas reacciones son dosis dependientes, por lo que pueden evitarse rebajando la medicacin. En algunos casos, pueden producir problemas graves relacionados con agranulocitosis, infertilidad e impotencia en el hombre. Frmacos utilizados para el estreimiento (laxantes). El estreimiento es la evacuacin infrecuente o difcil de las heces. Slo se considera patolgico cuando se producen menos de tres evacuaciones semanales. El estreimiento aparece como una accin perezosa del intestino.

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Los frmacos utilizados para el tratamiento del estreimiento quedan englobados bajo el nombre de laxantes. Bsicamente, pueden actuar como incrementadores del bolo intestinal (metilcelulosa, agar, semillas de Plantago ovata), como emolientes (docusato sdico), como lubricantes (aceite de vaselina, aceite de oliva), como agentes osmticos (lactulosa, lactitiol, supositorios de glicerina), como estimulantes de las motilidad gastrointestinal (cscara sagrada, bisacodilo, aceite de ricino) o como agentes salinos (sulfato magnsico). Incrementadores del bolo intestinal. Actan aumentando el tamao del bolo alimenticio, por lo que se favorece el peristaltismo gastrointestinal. Los ms habituales son la metilcelulosa, el agar y las semillas de Plantago ovata. Sus principales efectos adversos son distensin abdominal y flatulencia. Estos inconvenientes suelen evitarse mediante una suficiente ingestin de agua. Emolientes. Actan como tensioactivos aninicos, emulsionando las heces. El ms habitual es el docusato sdico. No suele presentar efectos adversos; sin embargo, al ser administrado de forma conjunta con frmacos lubricantes puede provocar su absorcin a nivel intestinal. Lubricantes. Actan reblandeciendo las heces y favoreciendo su movimiento a travs del tracto gastrointestinal. Los ms habituales son el aceite de vaselina y el aceite de oliva. En algunos casos pueden absorberse a nivel intestinal, pudindose acumular posteriormente en el hgado o en el bazo. Pueden disminuir la absorcin de vitaminas liposolubles (A, D, E y K). No suelen provocar efectos adversos (el aceite de oliva, de hecho, es un elemento de uso comn y diario). Sin embargo, a elevadas y repetidas dosis, adems de producir una cierta dependencia, pueden provocar prurito anal y hemorroides tras su eliminacin por va fecal. Osmticos. Actan aumentando el volumen de las heces. Los ms habituales son la lactulosa, el lactitiol y los supositorios de glicerina. Los dos primeros pueden provocar flatulencia, dolor clico, nauseas y vmitos. A dosis elevadas pueden producir diarrea. Los supositorios de glicerina pueden provocar irritacin rectal tras un uso continuado. Estimulantes de la motilidad gastrointestinal. Actan aumentando el peristaltismo gastrointestinal. Los ms habituales son la cscara sagrada, el sen, el bisacodilo, el picosulfato sdico y el aceite de ricino. Pueden producir un fuerte dolor clico de rebote, adems de diarrea y deshidratacin (como consecuencia de una disminucin o prdida de electrolitos). En algunos casos pueden provocar estreimiento crnico (ms de 6 semanas), ya que una fuerte estimulacin del peristaltismo suele conducir a una posterior atona gastrointestinal, por lo que se requieren ms estimulantes para poder evacuar (como la pescadilla que se muerde la cola). Agentes salinos. Al igual que los frmacos osmticos, actan sobre el equilibrio osmtico, favoreciendo la salida de agua al intestino y provocando una evacuacin total del material fecal. El ms habitual es el sulfato magnsico, uno de los laxantes ms recomendados por los mdicos. Pese a que no suele presentar efectos adversos, su uso no es recomendado en mujeres embarazadas. Un abuso de laxantes, sobre todo de aquellos que actan estimulando el peristaltismo gastrointestinal, puede provocar un fuerte cuadro de diarreas y vmitos, adems de prdida de electrolitos y calcio (problemas de mineralizacin sea), deshidratacin, malabsorcin intestinal (disminucin de nutrientes) y, como consecuencia, esteatorrea (presencia de grasas en el material fecal). En el caso de utilizar laxantes a modo de dieta para adelgazar de forma continua se pueden provocar daos a nivel del colon y diarrea crnica, adems de cansancio, confusin e incluso convulsiones. Frmacos antisecretores y anticidos. Los frmacos antisecretores engloban aquellos compuestos utilizados para inhibir la secrecin gstrica cida; los frmacos anticidos, por otra parte, son aquellos que la neutralizan por reaccin qumica con el HCl gstrico. Los antisecretores ms habituales son, fundamentalmente: Antihistamnicos H2. Son compuestos que bloquean los receptores H2 de la histamina a nivel de la mucosa gstrica, inhibiendo la produccin de secreciones cidas. Destacan la cimetidina y la ranitidina, frmacos habituales en tratamientos de lcera gstrica y duodenal. Ambos son frmacos bien tolerados por el organismo aunque, en algunos casos, pueden producir reacciones adversas tales como cefalea, confusin y depresin nerviosa, dado que son capaces de atravesar perfectamente la barrera hematoenceflica.

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La cimetidina adems, particularmente en varones ancianos, puede originar ginecomastia (crecimiento patolgico del vestigio mamario). Tambin es un depresor del citocromo P450, por lo que puede aumentar los niveles plasmticos de muchos compuestos administrados conjuntamente y que se metabolicen por dicha va (fenitona, teofilina, etc.). A modo general, los antihistamnicos H2 pueden producir tolerancia en tratamientos prolongados e hipersecrecin gstrica cida de rebote en caso de suspensin brusca, sobre todo en aquellos pacientes que han seguido el tratamiento durante al menos 4 semanas. Inhibidores de la enzima ATPasa-H+/K+. Son compuestos que actan directamente sobre la bomba de protones a nivel gstrico, disminuyendo la produccin total de HCl. El ms habitual es el omeprazol. Sus principales reacciones adversas son dolor abdominal, diarrea y jaqueca, aunque normalmente aparece muy bien tolerado por el organismo. En la actualidad se desconocen posibles efectos de rebote y de tolerancia, por lo que el omeprazol se convierte en uno de los frmacos de eleccin para el tratamiento de muchas lceras gstricas y duodenales. Por otra parte, los anticidos ms frecuentes suelen ser: Sales de aluminio, magnesio y calcio. Son compuestos no sistmicos que, al reaccionar con el HCl gstrico, forman una sal no absorbible en el organismo. Llevan a cabo una accin lenta y prolongada, por lo general sin efecto de rebote. Las sales de aluminio y calcio producen estreimiento (son astringentes), y las sales de magnesio son laxantes. Como la mayora de los preparados son mezclas de sales de aluminio y magnesio su efecto sobre la motilidad es imprevisible. Bicarbonato sdico. Es un compuesto sistmico que, al reaccionar con el HCl, produce su absorcin a nivel gstrico, teniendo efectos sobre todo el organismo. Lleva a cabo una accin potente y rpida, pudiendo producir efecto de rebote; en tratamientos prolongados, puede inducir una alcalosis sistmica global. Frmacos protectores de la mucosa gastrointestinal. Son compuestos que evitan un posible dao a nivel de las mucosas gastrointestinales, siendo los ms habituales: Sales de bismuto. Las sales de bismuto ms comunes son el subcitrato de bismuto (CBS) y el subsalicilato de bismuto (BSS). Recientemente se ha comercializado un producto con capacidad antisecretora, adems de protectora de la mucosa, denominado citrato de ranitidina-bismuto (RBC) utilizado fundamentalmente en pautas erradicadoras de Helicobacter pylori, bacteria implicada en el desarrollo de muchas lceras de estmago. Los compuestos de bismuto actan fundamentalmente estimulando la produccin de prostaglandinas (PG). Adems, actan inhibiendo la accin de la pepsina. En algunos casos pueden oscurecer las heces y, en nios, pueden dar lugar a efectos txicos sobre el sistema nervioso central. Sucralfato. El sucralfato es un compuesto formado por la unin de un determinado polisacrido con hidrxido de aluminio. Acta permitiendo la cicatrizacin ulcerosa sin afectar a la secrecin cida, ya que recubre el nicho ulceroso evitando la accin de las sustancias txicas a dicho nivel. Adems previene la lesin de la mucosa por agentes qumicos. En algunos casos, puede producir estreimiento. Misoprostol. El misoprostol es un anlogo de la prostaglandina E1, que previene la formacin de lceras tanto gstricas como duodenales. Su principal inconveniente es que a dosis efectivas da lugar a diarreas y dolores clicos abdominales, lo que dificulta la tolerancia por parte del paciente. En mujeres embarazadas, aumenta las contracciones uterinas, por lo que su administracin puede presentar un serio riesgo de aborto. Acexamato de zinc. El acexamato de zinc es un frmaco derivado del zinc que acta promoviendo la formacin de moco e inhibiendo la liberacin de histamina por los mastocitos. Al inhibir la liberacin de histamina, el acexamato de zinc permite que se reduzca la produccin de cido en el estmago. Tambin se piensa que puede tener un efecto inhibitorio sobre Helicobacter pylori. Los efectos adversos advertidos son, en general, leves y transitorios. Ocasionalmente puede producir nuseas y molestias gstricas cuando se administra con el estmago vaco.

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Carbenoxolona. La carbenoxolona es un frmaco derivado de la raz del regaliz, que antiguamente se empleaba en el tratamiento de la lcera pptica. Su administracin induce un sndrome que remeda el exceso de mineralcorticoides, caracterizado por hipertensin arterial, edema e hipopotasemia, con niveles suprimidos de renina y aldosterona. Frmacos modificadores de la funcin biliar. Son compuestos capaces de actuar sobre la secrecin biliar y sobre la solubilidad del colesterol. Los trastornos relacionados con la funcin biliar ms habituales son la colelitiasis y la coledocolitiasis, que implican la formacin de clculos (tradicionalmente conocidos como piedras), en la vescula (caso de la colelitiasis) y en los conductos biliares (caso de la coledocolitiasis). Estos clculos estn formados bsicamente por componentes de la bilis como el colesterol y las sales biliares. Ambas enfermedades son muy comunes; se calcula que aproximadamente un 20% de las personas mayores de 65 aos tienen clculos biliares, aunque no todos presentan la sintomatologa asociada. A modo general, existen dos tipos fundamentales de modificadores de la funcin biliar: Frmacos colerticos. Son compuestos capaces de aumentar la produccin biliar a nivel heptico, siendo los ms habituales los cidos quenodesoxiclico y ursodesoxiclico. La bilis es una sustancia encargada de la digestin de las grasas en el intestino. Est formada por sales biliares, bilirrubina, colesterol, fosfolpidos, electrolitos y agua. Se almacena en la vescula biliar hasta que es secretada al intestino. El cido quenodesoxiclico es un cido biliar natural que acta reduciendo la secrecin de colesterol que se forma en las clulas del hgado y disminuyendo su saturabilidad, con lo que facilita la disolucin de los clculos biliares. Los efectos adversos son, en general, leves y transitorios. Los ms frecuentes son: diarrea, dolor y calambres abdominales, nuseas y vmitos. En raras ocasiones puede producir hiperacidez gstrica, diarrea, prdida de apetito y leucopenia. El cido ursodesoxiclico es un medicamento que acta reduciendo la secrecin del colesterol que se forma en las clulas del hgado; bsicamente, disminuye la cantidad de colesterol que puede haber en la bilis y facilita la disolucin de los clculos biliares. Los efectos adversos del cido ursodesoxiclico son, en general, muy poco frecuentes, leves y transitorios. En raras ocasiones puede producir diarrea, dolor y calambres abdominales, alteraciones del gusto, diarrea, tos, alteraciones del sueo, ansiedad, dolor de cabeza, picor, nuseas y vmitos. Frmacos colagogos. Son compuestos que facilitan la expulsin de bilis retenida en la vescula biliar, y casi siempre llevan en su frmula un purgante intestinal para facilitar esta expulsin. El compuesto ms habitual es el sulfato de magnesio, que no suele presentar efectos adversos. Frmacos activos en procesos metablicos. Frmacos hipolipoproteinemiantes. Las lipoprotenas son partculas esfricas formadas por protenas y lpidos, cuya funcin es transportar el colesterol y los triglicridos de la sangre a travs del organismo. Se distinguen unas de otras de acuerdo a su densidad, la cual vara segn la proporcin de sus componentes. Estas lipoprotenas no son estticas, sino que van transformndose unas en otras segn si van perdiendo o adquiriendo alguno de estos componentes. La lipoprotena de menor densidad es llamada quilomicrn. Contiene un 80% de triglicridos. Se forma en el intestino, a partir de los triglicridos y colesterol de la dieta. Las VLDL o lipoprotenas de muy baja densidad, que se forman en el hgado, contienen un 52% de triglicrido y un 22% de colesterol libre y esterificado. Las lipoprotenas de baja densidad o LDL contienen un 47% de colesterol. Se forman a partir de las VLDL que liberan triglicridos y pierden protenas. Son el principal transportador de colesterol hacia los tejidos. Las LDL se pueden oxidar transformndose en agentes dainos. Las lipoprotenas de alta densidad o HDL contienen proporcionalmente ms protena, un 50%, y un 19% de colesterol mayoritariamente esterificado. Se forman en el hgado y en el intestino como partculas pequeas, ricas en protenas, que contienen relativamente poco colesterol. Luego de liberarse al torrente sanguneo, las HDL nacientes recolectan colesterol libre, fosfolpidos y apoprotenas de otras lipoprotenas como quilomicrones y VLDL. El colesterol movilizado por las HDL desde los tejidos perifricos hacia el hgado constituye el fenmeno denominado transporte reverso de colesterol. El efecto benfico de niveles elevados de HDL-colesterol deriva de la capacidad de las HDL de remover el exceso de colesterol de los tejidos perifricos y devolverlo al hgado para su eliminacin.

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Los frmacos hipolipoproteinemiantes ms habituales son: Resinas de intercambio inico. Bsicamente, las resinas de intercambio inico son sustancias slidas no solubles que intercambian aquellos iones presentes en su superficie con otros de iguales caractersticas, presentes en una disolucin inica, por lo que son muy tiles para la eliminacin de sales biliares. Estos compuestos se unen a la bilis para que no pueda ser utilizada durante el proceso digestivo; de este modo, el hgado responde produciendo ms bilis y, por lo tanto, favoreciendo la eliminacin del colesterol. Cuando se retarda la produccin de colesterol, el hgado comienza a producir ms receptores de LDL-colesterol. Estos receptores captan las partculas de LDL-colesterol en la sangre, reduciendo as la cantidad de colesterol en la corriente sangunea. Los niveles reducidos de LDL-colesterol pueden dar lugar a niveles ms bajos de triglicridos y niveles ms elevados de HDL-colesterol (el colesterol bueno). Generalmente presentan un sabor desagradable, por lo que el cumplimiento del tratamiento suele presentarse dificultoso. En algunos casos, pueden producir flatulencia y nauseas. Estatinas. Las estatinas son inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), implicada en la produccin de colesterol por parte del organismo. A dosis normales, las estatinas no suelen presentar efectos adversos. Sin embargo, a dosis elevadas pueden producir flatulencia y dispepsia. Adems de las molestias gastrointestinales, pueden producir aumentos ocasionales de creatinfosfoquinasa (CPK), miopatas, rabdomilisis y dermatomiositis. A nivel heptico, pueden determinar un incremento de las transaminasas por encima de su nivel normal. La tolerancia a las estatinas es alta. Tambin pueden producir fotosensibilidad y distintos trastornos visuales (progresin de cataratas, visin borrosa, etc.). Fibratos. Los derivados del cido fbrico o fibratos, como el clofibrato, se utilizan para reducir los niveles de triglicridos. Los fibratos descomponen las partculas de triglicridos y las utilizan en el organismo por distintas vas metablicas. Los niveles reducidos de triglicridos pueden dar lugar a niveles ms elevados de HDL-colesterol. A modo general, los fibratos son frmacos muy bien tolerados por el organismo. Sus principales efectos adversos, poco habituales, son flatulencia, leucopenia, incremento de las transaminasas hepticas, hematuria y retencin urinaria, cefalea, fotosensibilidad y alopecia, fundamentalmente. Las resinas suelen reducir la absorcin de las estatinas, por lo que se recomienda dejar transcurrir un mnimo de 4 horas entre la administracin de ambas. Niacina. La niacina es un derivado del cido nicotnico o vitamina B3, que parece retardar la produccin en el hgado de ciertas sustancias qumicas que ayudan a generar el LDL-colesterol (el colesterol malo). El cido nicotnico tambin ha demostrado reducir los niveles de triglicridos y aumentar los niveles de HDL-colesterol (el colesterol bueno). Este frmaco, actualmente, no se comercializa en Espaa. Su principal inconveniente es la exigencia de altas dosis y la mala tolerancia. Un efecto secundario frecuente es la vasodilatacin cutnea, con una sensacin de "oleada de calor que parece debida a la liberacin de prostaglandinas, por lo que se previene con cido acetilsaliclico a dosis bajas. Adems, puede provocar prurito, erupciones cutneas, sequedad de boca y dispepsia. Todos estos efectos son leves y se pueden evitar frecuentemente ajustando muy lentamente la dosis. Probucol. El probucol es un bifenol azufrado que reduce selectivamente los niveles de colesterol sin afectar a los triglicridos. Reduce tanto las LDL como las HDL, incluso a stas en mayor proporcin, lo que requiere vigilancia por cuanto desplaza un factor de proteccin. Su mecanismo de accin an no est plenamente aclarado. Como reacciones adversas produce cardiotoxicidad (su reaccin adversa ms importante). Bsicamente, provoca el denominado sndrome de QT largo, por lo que ha de evitarse en pacientes que presenten esta alteracin en el electrocardiograma, as como en aquellos que reciban frmacos que puedan provocarlo, como amiodarona, sotalol y terfenadina. No obstante, las reacciones adversas ms frecuentes son molestias gastrointestinales que presentan un 10% de los pacientes y que suelen ser de carcter pasajero.

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Frmacos hipouricemiantes y antigotosos. Como ya queda comentado, la gota es una enfermedad metablica por la cual se forma un exceso de cido rico en plasma (hiperuricemia) y artritis dolorosa a nivel del aparato locomotor. Los frmacos antigotosos suelen utilizarse para el tratamiento de ataques agudos o como correctores de la hiperuricemia. Para el primer caso el frmaco de eleccin es la colchicina. Sus principales reacciones adversas son nauseas, vmitos y diarreas. Para corregir la hiperuricemia se suele utilizar alopurinol o benzobromarona. El primero puede producir cefalea, dispepsia y diarrea; la benzobromarona, por su parte, puede producir nauseas y vmitos. Frmacos hipoglucemiantes (antidiabticos). La hiperglucemia es una elevacin del nivel circulante de glucosa por encima de la normalidad, de 90 mg / 100 ml, en una persona adulta en ayunas. Tras una comida abundante en carbohidratos puede elevarse hasta 140 mg / 100 ml. La regulacin de la glucemia se consigue por la interaccin insulina-glucagn a nivel pancretico. Puede producirse, transitoriamente, en el marco de una reaccin de estrs, o de forma permanente, como consecuencia de un defecto en la secrecin o accin de la insulina en el contexto de la diabetes mellitus. Los frmacos ms habituales en el tratamiento de la hiperglucemia suelen ser insulinas y antidiabticos orales. La insulina, hormona polipeptdica segregada por las denominadas clulas de los islotes pancreticos, favorece la utilizacin de la glucosa por parte de las clulas y la glucognesis heptica. Como consecuencia de estas dos acciones se disminuye la glucemia. Cuando la secrecin de insulina es insuficiente, se eleva el nivel de glucosa en sangre; este nivel, cuando es suficientemente alto, provoca la eliminacin de glucosa a travs de la orina (glucosuria). Ambos sntomas, glucosuria e hiperglucemia, son indicativos de la existencia de diabetes mellitus. El principal efecto adverso de la insulina es la hipoglucemia. Otros efectos ms concretos aparecen en funcin del tipo de insulina utilizada, a saber: o Insulina de accin rpida. La insulina de accin rpida ejerce una accin hipoglucemiante aproximadamente a la hora de administracin, alcanzando el pico mximo de actividad entre las dos y las cuatro horas. En algunos casos puede producir hambre, sudoracin, temblores, nauseas, palpitaciones y taquicardia. o Insulina de accin mantenida o prolongada. La insulina de accin prolongada puede prolongar su accin hipoglucemiante ms de 36 horas por su interaccin con zinc aadido. En algunos casos puede producir confusin. Dentro de los antidiabticos orales ms habituales aparecen las biguanidas, como la buformina y la metformina, capaces de aumentar la sensibilidad a la insulina endgena. La buformina es un frmaco utilizado en ciertos tipos de diabetes que acta principalmente reduciendo la produccin de glucosa por parte del hgado. Los efectos adversos de la buformina son, en general, poco frecuentes aunque moderadamente importantes. Los ms habituales son: nuseas, vmitos, prdida de apetito y anorexia, alteraciones del gusto o disminucin de la absorcin intestinal de la vitamina B12. Raramente puede producir acidosis lctica (elevacin de los niveles de cido lctico en sangre), que se manifiesta con diarrea, respiracin rpida, dolor y calambres musculares, debilidad y sueo. La metformina, por otra parte, es un frmaco utilizado en el control de la diabetes tipo II (diabetes que no depende de insulina). Acta principalmente reduciendo la produccin de glucosa por parte del hgado. Tambin retrasa la absorcin intestinal de glucosa y favorece que la glucosa entre dentro de las clulas. La metformina no cura la diabetes tipo II pero puede ayudar a controlarla, por lo que puede ser necesario administrarla de por vida. Los efectos adversos de este medicamento son, en general, poco frecuentes pero importantes. La metformina puede producir nauseas, vmitos, prdida de apetito y dolor abdominal, especialmente al inicio del tratamiento y de carcter reversible. Tambin puede causar alteraciones del gusto y disminucin de la absorcin de vitamina B12. Raramente puede producir acidosis lctica. A modo general, las biguanidas no deben administrarse en aquellos pacientes con antecedentes de acidosis lctica, insuficiencia renal, trastornos hepticos, alcoholismo en grado suficiente como para ocasionar toxicidad heptica, pacientes con algn tipo de infeccin grave que pueda disminuir la perfusin tisular o con enfermedades cardacas o respiratorias que puedan reducir la perfusin perifrica o causar hipoxia central.

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Vitaminas. Las vitaminas son sustancias orgnicas imprescindibles en los procesos metablicos que tienen lugar en los seres vivos. No aportan energa pero sin ellas el organismo no sera capaz de aprovechar los nutrientes. Deben ser aportadas a travs de la alimentacin, puesto que el cuerpo humano no puede sintetizarlas, a excepcin de la vitamina D, que se puede formar en la piel con la exposicin solar y las vitaminas K, B1, B12 y cido flico que se forman en pequeas cantidades en el intestino, a partir de la flora saprofita. Normalmente, con una dieta equilibrada se dispondr de todas las vitaminas necesarias y no ser necesario ningn aporte adicional de suplementos vitamnicos. Las vitaminas se pueden clasificar en dos grupos, esto es: 1) vitaminas liposolubles, que se disuelven en medios grasos, y 2) vitaminas hidrosolubles, que se disuelven en agua y, por lo tanto, son fcilmente eliminables a travs de la orina. Las vitaminas liposolubles son la vitamina A, la vitamina K, la vitamina D y la vitamina E; las hidrosolubles, por otra parte, son la vitamina B1, la vitamina B2, la vitamina B3, la vitamina B6, la vitamina B12 y la vitamina C. Las nicas vitaminas capaces de producir toxicidad por exceso son las liposolubles, dado que pueden acumularse en los compartimentos grasos del organismo. En este sentido, un exceso de vitamina A, necesaria para el mantenimiento de las mucosas, la agudeza visual y el crecimiento esqueltico, puede producir dolor de cabeza, descamacin de la piel (sobretodo a nivel labial), diplopa, hepatomegalia, esplenomegalia y diversos trastornos a nivel seo. Adems, tiene caractersticas teratgenas. Algunos frmacos derivados de la vitamina A son la isotretinona (Roacutn), habitual en el tratamiento del acn, y el etretinato (Tigasn), utilizado en el tratamiento de las soriasis graves. La vitamina K, esencial para la sntesis heptica de protrombina, importante factor de la coagulacin, suele emplearse como frmaco para reducir ciertos estados hemorrgicos. Un exceso de vitamina K puede antagonizar los efectos de posibles anticoagulantes, por lo que no suelen administrarse de forma conjunta. La vitamina D, esencial para la formacin normal de huesos y dientes y para la absorcin del calcio a nivel intestinal, a dosis elevadas puede provocar anorexia, cansancio extremo, calcificacin sea excesiva y diversos trastornos renales. Adems, de igual modo que la vitamina A, presenta caractersticas teratgenas. La vitamina E, esencial para la reproduccin, el desarrollo muscular y la resistencia de los glbulos rojos, a dosis elevadas puede producir diarrea, dolor abdominal, flatulencia y nuseas. En algunos casos tambin puede provocar astenia, miastenia, dolor de cabeza y visin borrosa.

TEMA 25. Aparato cardiovascular. TEMA 25. Aparato cardiovascular.

El aparato cardiovascular es el sistema responsable de mantener el equilibrio homeosttico en el organismo, realizando un continuo y controlado movimiento de la sangre a travs de miles de capilares que atraviesan los tejidos y llegan a cada una de las clulas corporales. La sangre se mantiene en movimiento en el circuito cerrado de los vasos mediante la accin de bombeo del corazn. La presin arterial y el flujo sanguneo sufren regulacin en respuesta a la actividad de las distintas clulas del organismo. El corazn est compuesto por tres tipos principales de msculo cardaco: msculo auricular, msculo ventricular y fibras musculares excitadoras y de conduccin especializadas. Adems, est provisto de un sistema especial para generar impulsos elctricos capaces de producir una contraccin peridica del msculo cardaco. Cuando este sistema funciona normalmente, las aurculas se contraen durante casi un sexto de segundo antes de la contraccin ventricular, lo que permite el llenado de los ventrculos antes de que impulsen la sangre hacia los pulmones y la circulacin perifrica. Otro aspecto importante de este sistema consiste en que permite la contraccin casi simultnea de todas las partes de los ventrculos, lo que es esencial para generar una presin eficaz en las cavidades ventriculares. El sistema de conduccin del corazn est constituido por los ndulos sinoauricular (SA) y auriculoventricular (AV), el haz auriculoventricular y el sistema de Purkinje. El impulso cardaco normal que inicia la contraccin mecnica del corazn nace en el ndulo SA (o marcapaso), se desplazan rpidamente por las fibras musculares de ambas aurculas. As estimuladas, empiezan a contraerse. Cuando el potencial de accin llega al ndulo AV procedente de la aurcula derecha, su conduccin se hace notablemente ms lenta, dando as lugar a la contraccin auricular completa antes de llegar a los ventrculos. Despus de atravesar lentamente el ndulo AV, la velocidad de conduccin aumenta cuando el impulso se mueve por el haz AV (haz de His) hasta los ventrculos. Aqu, las ramas derecha e izquierda del haz de His y las fibras de Purkinje en las que terminan conducen los impulsos por el msculo de ambos ventrculos, provocando su contraccin de forma casi simultnea. Por tanto, el ndulo SA inicia cada latido cardaco y establece su ritmo, ya que es el marcapaso natural del corazn. Por lo general, el ndulo SA se descargar o disparar con una velocidad rtmica de 70 a 75 latidos por minuto.

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A modo general, los frmacos utilizados en la terapia relacionada con el aparato cardiovascular son: Frmacos cardiotnicos. Los frmacos cardiotnicos incluyen todos aquellos compuestos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC), trmino que se utiliza en todas las situaciones en las que el corazn, por diferentes motivos, no es capaz de suministrar al resto del organismo la cantidad de sangre necesaria para su funcionamiento local. Los frmacos cardiotnicos ms habituales son los denominados digitlicos, derivados de la digoxina, compuesto obtenido de Digitalis lanata, capaces de fijarse a receptores especficos que forman parte de la enzima ATPasa Na+-K+ dependiente para inhibirla. Este bloqueo incrementa la concentracin intracelular de sodio y disminuye la de potasio. El aumento de la concentracin intracelular de sodio activa el intercambiador Na+-Ca2+ y aumenta la entrada de calcio al miocardio. El resultado es un aumento de la concentracin intracelular de calcio a nivel de las protenas contrctiles miocrdicas, hecho que explica el aumento de los impulsos cardiacos. Hoy en da, sucesivos abandonos del mercado han reducido la oferta de digitlicos a la digoxina y la metildigoxina. La digoxina es el medicamento de eleccin y su preponderancia ha tenido mucho que ver en la retirada de las alternativas. Es un compuesto de estrecho margen teraputico, y uno de sus principales problemas aparece porque es capaz de acumularse a nivel del miocardio. Adems, su uso puede determinar la aparicin de reacciones adversas potencialmente graves, aunque generalmente infrecuentes. En algunos casos, puede producir arritmias por aumento o disminucin de la excitabilidad cardiaca (bradicardia sinusal, bloqueo aurculo-ventricular, taquicardia ventricular o, incluso, fibrilacin ventricular). Tambin puede provocar diversas afectaciones a nivel del SNC, a saber: anorexia, nauseas, vmitos, confusin, cefalea, desorientacin, alucinaciones y visin borrosa. Todas las reacciones adversas producidas por la digoxina son dependientes de la dosis administrada. Por este motivo, el tratamiento ms habitual consiste en proporcionar al paciente una dosis diaria mnima en funcin del trastorno producido durante 5 das a la semana y, a continuacin, detener el tratamiento durante 2 das consecutivos, para evitar una posible acumulacin a nivel del miocardio. La sensibilidad por parte del organismo hacia la digoxina aumenta cuando disminuyen los niveles de potasio en sangre (hipopotasemia) o cuando aumentan los de calcio (hipercalcemia). Otros factores que aumentan la sensibilidad de la digoxina son la insuficiencia renal y el hipotiroidismo. Por otra parte, los alimentos con alto contenido en fibra pueden disminuir el efecto de la digoxina. Es importante no utilizar digoxina sobre pacientes con infarto de miocardio, puesto que puede resultar probable la produccin de arritmias o isquemias, significando un importante agravamiento de la enfermedad. La metildigoxina, por otra parte, es muy semejante a la digoxina y, al igual que esta, sus efectos adversos son prcticamente infrecuentes. Bsicamente, suelen ser manifestaciones de sobredosificacin. Las reacciones adversas son las mismas que en el caso de la digoxina. A modo general, la digoxina y la metildigoxina son frmacos muy parecidos que no suelen presentar ventajas uno sobre otro. Frmacos antiarrtmicos. Los frmacos antiarrtmicos son compuestos utilizados en el tratamiento de la arritmia cardiaca. Bsicamente, una arritmia se define como una alteracin del ritmo cardiaco con trastorno en la sucesin regular de latidos, a consecuencia de trastornos en la conduccin o formacin del estmulo cardiaco. A modo general, los antiarrtmicos pueden dividirse en cuatro categoras bien diferenciadas (clasificacin de Vaughman-Williams): Grupo I (antiarrtmicos de tipo I). Son compuestos bloqueantes de los canales de sodio a nivel del miocardio. Los canales de sodio son los principales responsables de que cada clula genere un potencial de accin o impulso elctrico. Estos frmacos pueden inducir arritmias graves, y algunos de ellos pueden provocar sequedad de boca, mareos y otras alteraciones visuales o gastrointestinales. Por este motivo, son compuestos muy poco habituales en teraputica. Los ms destacados son la quinidina, la disopiramida, la mexiletina, la flecainida, la procainamida, la lidocana y la propafenona. Grupo II (antiarrtmicos de tipo II). Son compuestos bloqueantes de los receptores -adrenrgicos, especficos de la adrenalina, desencadenando toda una serie de reacciones dentro de las clulas y acelerando su capacidad de generar estmulos elctricos. Estos medicamentos suelen tener pocos efectos txicos, pero pueden provocar bajadas de la presin arterial y disminucin importante de las pulsaciones cardiacas hasta llegar a un bloqueo aurculo-ventricular. Los ms destacados, aunque poco habituales en el tratamiento de las arritmias, son el propanolol, el metoprolol, el atenolol, el nadolol, el pindolol y el carvedilol.

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Grupo III (antiarrtmicos de tipo III). Son compuestos prolongadores del potencial de accin que actan primordialmente sobre las corrientes de potasio (canales de potasio), encargados esencialmente de regresar a las clulas a un estado en el cual puedan ser estimuladas y generar nuevos impulsos. Son muy efectivos, pero en algunos casos pueden inducir arritmias graves, depsitos oculares, fotosensibilidad, hepatitis con incremento de enzimas transaminasas, dermatitis exfoliativa, fibrosis pulmonar, alteraciones tiroideas (hipo o hipertiroidismo, segn el caso) y aumentos anormales de colesterol y triglicridos. Los ms destacados son la amiodarona y el sotalol. Grupo IV (antiarrtmicos de tipo IV). Son compuestos bloqueantes de los canales de calcio a nivel del miocardio y de los vasos sanguneos. Estos medicamentos inducen un enlentecimiento de la generacin de estmulos y, adems, son capaces de disminuir la fuerza de contraccin y de modificar la recuperacin del estado excitable de la clula. Sus principales efectos txicos son estreimiento, bradicardia, hipotensin, nuseas y dolor de cabeza. El ms destacado es el verapamilo. Frmacos -bloqueantes. Los frmacos -bloqueantes son compuestos que actan inhibiendo los diversos efectos de la adrenalina en el organismo, en particular el efecto estimulante sobre el corazn. El resultado es que el corazn late ms despacio y con menos fuerza. Estos frmacos pueden producir una sensacin de fatiga, cansancio y letargia que limita mucho su uso. Algunos de ellos pueden disminuir los niveles del colesterol "bueno" o HDL. Los receptores de la adrenalina se dividen en dos grupos bien diferenciados: Receptores -adrenrgicos: receptores 1 y 2 adrenrgicos. La estimulacin de los receptores 1 y 2 adrenrgicos aparece relacionada con un incremento en la contraccin de la musculatura lisa. Receptores -adrenrgicos: receptores 1 y 2 adrenrgicos. La estimulacin de los receptores 1-adrenrgicos aumenta la fuerza y la frecuencia de contraccin del miocardio, mientras que la estimulacin de los receptores 2 favorece la relajacin de la musculatura lisa. Los frmacos -bloqueantes pueden clasificarse en cuatro categoras distintas, a saber: Compuestos cardioselectivos. Son bloqueantes especficos de los receptores 1-adrenrgicos, siendo el ms destacado el atenolol. Compuestos con actividad simpaticomimtica intrnseca. Son agonistas parciales de los receptores 1-adrenrgicos; en un principio, favorecen la estimulacin de dichos receptores pero, en un segundo paso, provocan su bloqueo, disminuyendo de este modo sus efectos adversos. El ms destacado es el carteolol. Compuestos no cardioselectivos. Son bloqueantes de los receptores 1 y 2 adrenrgicos, hecho que incrementa la aparicin de muchos efectos no deseados. El ms destacado es el propanolol. Compuestos ,-bloqueantes. Son bloqueantes tanto de los receptores como de los receptores -adrenrgicos. El ms destacado es el carvedilol. A modo general, los principales efectos adversos de los frmacos -bloqueantes son: a. Por bloqueo de los receptores 1-adrenrgicos puede aparecer bradicardia, insuficiencia cardiaca, impotencia, hipotensin moderada, fatiga y disminucin de la capacidad psicomotora. b. Por bloqueo de los receptores 2-adrenrgicos puede aparecer insuficiencia vascular perifrica, broncoconstriccin y sensacin de fro a nivel de las extremidades. En estos casos, la insuficiencia vascular perifrica suele ponerse de manifiesto de dos formas distintas, bsicamente: Claudicacin intermitente. Dolor constricto que se manifiesta en las extremidades inferiores al realizar esfuerzos (correr, etc.) y que desaparece al suspender el ejercicio. Este dolor aparece poco despus de iniciar la marcha, aumenta si contina el ejercicio y disminuye hasta desaparecer con el reposo, para reaparecer de nuevo al reiniciar la marcha. Fenmeno de Raynaud. Reaccin vascular consistente en un vasoespasmo, seguido de una brusca vasodilatacin (reaccin triple coloreada: palidez-cianosis-enrojecimiento) en las arterias de mediano calibre de las extremidades, especialmente de las manos, en respuesta a diferentes estmulos; entre ellos el ms importante es el fro.

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Otros efectos adversos, a nivel metablico, son hiperglucemia (solo en pacientes con diabetes mellitus), aumento de triglicridos y disminucin de HDL-colesterol. A modo general, en caso de supresin brusca del tratamiento con -bloqueantes puede aparecer una importante hiperactividad cardiaca. Frmacos -bloqueantes. Los frmacos -bloqueantes son compuestos que actan inhibiendo diversos efectos de la adrenalina en el organismo; fundamentalmente, son sustancias utilizadas para el tratamiento de la hipertensin arterial. Los ms destacados son la prazosina y la doxazosina. En algunos casos, estos compuestos producen hipotensin ortosttica de primera dosis, incontinencia urinaria y priapismo (ereccin persistente no relacionada con el deseo sexual que no desaparece tras una eyaculacin). Como antihipertensivos, no suelen ser frmacos de eleccin. Frmacos calcioantagonistas. Los frmacos calcioantagonistas son compuestos que disminuyen la concentracin de calcio intracelular por inhibicin de los canales lentos del propio calcio. De esta forma se consigue disminuir el movimiento de calcio a travs de las clulas, hecho que produce una disminucin de la presin arterial, ya que relaja la musculatura de los vasos sanguneos. Sobre la circulacin coronaria se provoca adems vasodilatacin y un aumento del flujo sanguneo y de la oxigenacin del corazn. Por otra parte, se disminuye la contractibilidad del msculo cardaco y se retrasa la conductividad cardaca (accin antiarrtmica). Por regla general, suelen ser medicamentos bien tolerados por el organismo. La mayora de estos compuestos, como la nifedipina, son estructuras derivadas de la dihidropiridina. Otros, sin embargo, como el verapamilo y el diltiazem, poseen estructuras qumicas no relacionadas con la dihidropiridina. A modo general, las dihidropiridinas pueden ocasionar sofocos, mareos, taquicardia refleja, reflujo gastroesofgico e hiperplasia gingival, siendo estas dos ltimas muy caractersticas de la nifedipina. Los calcioantagonistas que no presentan una estructura tipo dihidropiridina pueden provocar bradicardia y estreimiento. Frmacos inhibidores del enzima convertidor de angiotensina I (IECA). Los frmacos IECA son compuestos capaces de actuar sobre la enzima convertidora de angiotensina I (ECA), a nivel del denominado sistema renina-angiotensina, para bloquear su accin. El sistema renina-angiotensina es un maestro regulador de la fisiologa humana. Controla la presin sangunea y el balance hdrico y electroltico a travs de efectos coordinados sobre el corazn, arterias y riones. En el camino clsico de este sistema, la renina es secretada por las clulas del aparato yuxtaglomerular del rin y funciona transformando angiotensingeno en angiotensina I. Este compuesto tiene un mnimo efecto sobre la presin sangunea y es convertido por los pulmones a travs de una enzima convertidora en angiotensina II, un potente vasoconstrictor que acta en el corazn y en los riones unindose a los receptores AT1 y AT2 de la denominada protena G. El receptor AT1 media los efectos de la angiotensina II, esto es, vasoconstriccin e hipertrofia cardiaca y arterial. El receptor AT2 tiene un efecto opuesto. Adems de la conversin de angiotensina I en angiotensina II, la ECA inactiva dos pptidos vasodilatadores, la bradiquinina y la calidina. La inhibicin de la ECA disminuye de la presin arterial a travs de dos mecanismos: 1) prevencin de la formacin de angiotensina II, y 2) potenciacin de las propiedades hipotensivas de la bradiquinina.

c.

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Estudios en clnica bsica han demostrado que los inhibidores de la ECA previenen la fibrosis miocrdica y mejoran el remodelado ventricular despus del infarto de miocardio y en la insuficiencia cardiaca congestiva. Los inhibidores de la ECA estn siendo usados clnicamente para tratar la insuficiencia cardiaca, la dilatacin ventricular, la disfuncin endotelial y el dao renal. Las ultimas dos indicaciones mitigan las acciones vasodepresoras directas sobre los vasos sanguneos. Algunos de los inhibidores de la ECA ms destacados son el captopril, el enalapril y el perindopril. A modo general, estos frmacos pueden producir hipotensin, hiperkalemia (incremento del nivel plasmtico de potasio) e insuficiencia renal. Adems, por acumulacin de bradiquinina pueden provocar tos seca y angioedema (reaccin vascular localizada, no pruriginosa, que afecta a la piel, al tejido celular subcutneo y a las mucosas, y que se manifiesta como una tumefaccin simple o mltiple, indolora, circunscrita y transitoria). Los inhibidores de la ECA, por otra parte, son agentes teratgenos, por lo que su uso en mujeres embarazadas debe evitarse en la medida de lo posible. Frmacos antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II). Los frmacos antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) son compuestos capaces de bloquear la accin de la angiotensina II a nivel del sistema renina-angiotensina. Los compuestos ARA II actan selectivamente sobre los receptores AT1 de la angiotensina II y han sido ampliamente evaluados en la hipertensin arterial. Este grupo de frmacos comparte con los inhibidores de la ECA varios de sus efectos beneficiosos, aunque su mecanismo de accin es diferente. Los IECAS no afectan a la angiotensina II, no generada a travs de la ECA. El hecho de no aumentar los niveles de bradiquinina hace que los ARA II no presenten algunos efectos adversos de los inhibidores de la ECA, como la tos seca y el angioedema. Actualmente se recomiendan los frmacos ARA II en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crnica en todos aquellos pacientes que no toleran inhibidores de la ECA, sobre todo por causa de la tos u otros efectos adversos ms raros (angioedema), dependientes de las quininas. Algunos de los compuestos ARA II habituales en teraputica son el valsartan, el losartan y el telmisartan. Frmacos antianginosos. Los frmacos antianginosos son compuestos utilizados para la prevencin de la isquemia de miocardio. Los ms habituales se conocen bajo el nombre de nitratos antianginosos; todos ellos presentan como principio activo la nitroglicerina (nitrato de glicerilo), capaz de dilatar las arterias coronarias y revertir el dolor en pocos minutos. A modo general, los derivados de nitroglicerina, como el mononitrato de isosorbida, pueden provocar dermatitis de contacto (fundamentalmente si el medicamento se administra en forma de parche cutneo), hipotensin ortosttica, taquicardia, cefalea pulstil (grave y persistente), colapso y sncope (prdida sbita y transitoria de la conciencia, con recuperacin espontnea sin dejar secuelas). Adems, estos medicamentos pueden inducir tolerancia y sndrome de abstinencia, principalmente en aquellos pacientes en los que se determine una suspensin brusca del tratamiento. Frmacos diurticos. Los frmacos diurticos son compuestos capaces actuar a nivel renal para aumentar la excrecin urinaria de Na+, Cl- y agua. Esta habilidad para inducir un balance negativo de los lquidos corporales se ha utilizado en el tratamiento de una gran variedad de condiciones patolgicas, pero particularmente en los padecimientos que cursan con edema como la insuficiencia cardiaca, la cirrosis con ascitis, el sndrome nefrtico y en la hipertensin arterial.

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Los compuestos diurticos suelen dividirse en tres grupos o categoras distintas, a saber: Diurticos distales (tiazidas). Son compuestos que bloquean la reabsorcin de Na+ en la porcin inicial del tbulo distal de la corteza renal. Todas las tiazidas tienen un mecanismo semejante y una potencia similar. En una primera fase, el efecto antihipertensivo de las tiazidas aparece ligado a una reduccin de volumen que, sin embargo, activa el sistema renina-angiotensina por lo que acaba reestablecindose el volumen plasmtico previo. En general, a pesar de la larga lista de efectos colaterales, estos frmacos a las dosis usadas actualmente son muy seguros y slo requieren una vigilancia peridica del paciente. En ocasiones, pueden producir diversos trastornos metablicos como hipopotasemia, hiponatremia, hiperuricemia, hipercolesterolemia, hipertriacilglicerolemia, hipercalcemia, hipofosfatemia e hiperglucemia (fundamentalmente en pacientes diabticos), y otras alteraciones de carcter general como aparicin de erupciones cutneas, fotosensibilidad, vasculitis alrgica y neumonitis intersticial. El diurtico distal ms habitual, hoy en da, es la hidroclorotiazida. Por regla general, los pacientes que son tratados con tiazidas suelen requerir suplementos de potasio para evitar posibles complicaciones relacionadas con la hipopotasemia. Diurticos del asa. Son compuestos que bloquean la reabsorcin de Na+ en la porcin ascendente del asa de Henle a nivel renal. Como antihipertensivos, los diurticos del asa son 3-4 veces ms potentes que las tiazidas. Por regla general, deben administrarse varias veces al da para descender las cifras tensionales, ya que la duracin de su accin suele ser corta. Sus efectos adversos ms frecuentes son hipopotasemia, hipocalcemia, hipotensin ortosttica, fotosensibilidad, hipersensibilidad cutnea y ototoxicidad (sordera y otros trastornos auditivos). Los diurticos del asa ms habituales son sulfamoilbenzoatos, como la furosemida, y sulfonilureas, como la torasemida. De igual modo que en el caso de las tiazidas, los pacientes que son tratados con diurticos del asa suelen requerir suplementos de potasio para evitar posibles complicaciones relacionadas con la hipopotasemia. Diurticos ahorradores de potasio. Son compuestos que pueden actuar a dos niveles distintos: 1) como bloqueantes de los canales renales de Na+ en el tbulo distal y en el comienzo del tbulo colector, siendo este el caso de la amilorida y el triamtereno, o 2) como antagonistas de la aldosterona en el tbulo contorneado distal, caso de la espironolactona. En cualquier caso, su capacidad natriurtica es baja y por ello su efecto antihipertensivo es limitado. A modo general, son frmacos que estimulan la diuresis sin provocar una prdida importante de potasio. Como efectos adversos comunes, los diurticos ahorradores de potasio pueden provocar hiperpotasemia. La amilorida y el triamtereno pueden producir diversos trastornos gastrointestinales tales como nauseas, vmitos, diarrea o estreimiento, segn el caso. En algunos casos muy particulares, el triamtereno puede inducir anemia megaloblstica. La espironolactona, por su parte, puede provocar lcera gstrica y ginecomastia (crecimiento patolgico del vestigio mamario del varn). Cualquier paciente sometido a tratamiento con diurticos ahorradores de potasio debe evitar el uso conjunto de inhibidores de la ECA, por sus imprevisibles interacciones. Adems, tambin se debe evitar en la medida de lo posible la ingesta de sales de rgimen (sales ricas en potasio). Frmacos anticoagulantes. Los frmacos anticoagulantes son compuestos que actan como bloqueantes de la coagulacin. Fundamentalmente, podemos distinguir dos categoras distintas: 1) heparinas, como por ejemplo la enoxaparina y la dalteparina, y 2) anticoagulantes orales o dicumarnicos, como por ejemplo el acenocumarol y la warfarina. A modo general, se utilizan para prevenir la formacin de trombos o cogulos patolgicos, hecho muy importante a nivel coronario y cerebral. En estos grupos de medicamentos debe de hacerse un control del tiempo de coagulacin para evitar un exceso de actividad y como consecuencia la aparicin de hemorragias. Las heparinas alargan el tiempo de coagulacin y se administran mediante inyeccin subcutnea. Este hecho suele resultar problemtico en algunos pacientes susceptibles y, por lo tanto, en estos casos se recurre al uso de anticoagulantes orales. A modo general, adems de posibles trastornos hemorrgicos, las heparinas pueden provocar trombocitopenia (situacin hematolgica anormal en la que el nmero de plaquetas est disminuido, debido a la destruccin del tejido eritroctico en la mdula sea, por ciertas enfermedades neoplsicas o por la respuesta inmunolgica a un medicamento). Las dicumarinas, por su parte, tambin pueden producir hemorragias. Adems, son agentes teratgenos, por lo que en mujeres embarazadas su uso no est recomendado, puesto que atraviesan la placenta y pueden producir efectos adversos graves en el feto como hemorragias y aborto espontneo.

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Frmacos fibrinolticos o trombolticos. Los frmacos fibrinolticos o trombolticos son compuestos capaces de destruir un trombo o cogulo de origen patolgico previamente formado, por lo que resultan muy tiles en el tratamiento del infarto agudo de miocardio. A modo general, el sistema fibrinoltico endgeno se activa por la presencia de un trombo intravascular, convirtiendo el denominado plasmingeno en plasmina, sustancia con gran poder fibrinoltico. Esta reaccin puede desencadenarse farmacolgicamente produciendo un estado de "lisis sistmica", o bien, ocurrir selectivamente a nivel del trombo de fibrina, dependiendo del frmaco empleado. Ninguno de estos frmacos diferencia entre un trombo oclusivo y un cogulo hemostsico, por lo que pueden producir hemorragias a cualquier nivel si disuelve uno de estos cogulos. A modo general, los frmacos fibrinolticos ms habituales son la estreptoquinasa, la uroquinasa y la alteplasa. La estreptoquinasa es un activador exgeno del sistema fibrinoltico humano que es capaz de combinarse con el plasmingeno endgeno, para formar un complejo activador que, a su vez, cataliza la conversin del plasmingeno circulante en plasmina. Su dosis tromboltica produce un exceso de plasmina, que desborda el sistema antiplasmina endgeno, provocando un estado ltico sistmico caracterizado por la lisis de todos los trombos frescos. La mayora de los individuos presentan cierto nivel de anticuerpos antiestreptoquinasa ya formados, que dan lugar a leves reacciones alrgicas (reacciones inmunognicas). Despus de la administracin se desarrollan anticuerpos neutralizadores frente a la estreptoquinasa, que persisten durante alrededor de cuatro o cinco aos. La uroquinasa es un fibrinoltico que presenta un menor nmero de complicaciones hemorrgicas y de reacciones alrgicas. Su principal inconveniente es su alto coste. La alteplasa, rplica de una protena que es producida de forma natural por el organismo humano en cantidades extremadamente pequeas, es un activador tisular del plasmingeno recombinante. No da lugar a reacciones alrgicas como la estreptoquinasa. La caracterstica fundamental de la alteplasa es su alto grado de afinidad por la fibrina y, al ser un potente activador del plasmingeno, da lugar a su degradacin en el trombo, especificidad que le diferencia de otros trombolticos. Acta slo sobre el plasmingeno en presencia de fibrina en el trombo y no sobre el plasmingeno circulante. En cualquier caso, adems de las reacciones alrgicas producidas por la estreptoquinasa, los nicos efectos adversos que pueden aparecer tras el uso de agentes fibrinolticos son hemorragias sistmicas. En los casos ms graves, pueden provocar hemorragias mortales a nivel cerebral. Frmacos antiplaquetarios. Los frmacos antiplaquetarios son compuestos capaces de inhibir la actividad plaquetaria, implicada en los procesos de hemostasia primaria. La hemostasia primaria tiende a conseguir la formacin de un cogulo resistente capaz de cerrar una posible discontinuidad en el sistema vascular y detener la salida de la sangre. Una hemostasia efectiva depende de unas complejas interacciones entre pared vascular, plaquetas y diversas protenas plasmticas implicadas en la coagulacin (factores plasmticos). Los antiplaquetarios ms habituales son el dipiridamol, el cido acetilsaliclico (AAS), la ticlopidina y el clopidogrel. El dipiridamol puede provocar, en algunas ocasiones, mareos y diversos trastornos gastrointestinales, tales como nauseas, vmitos y diarreas. Su administracin inhibe la adhesin de las plaquetas al subendotelio vascular, as como la activacin plaquetaria inducida por el contacto de la sangre con superficies artificiales. El AAS, ampliamente utilizado como antiinflamatorio no esteroideo (AINE), acta impidiendo la formacin de prostaglandinas (PG) en el organismo, ya que inhibe de forma no especfica la enzima ciclooxigenasa (COX). Las prostaglandinas se producen en respuesta a una lesin, o a ciertas enfermedades, y provocan inflamacin y dolor. Adems, el AAS acta impidiendo la agregacin de las plaquetas. De esta manera, reduce la probabilidad de que se formen cogulos en la sangre, lo cual es importante en determinadas situaciones clnicas. Por regla general, no suele producir reacciones adversas; nicamente en tratamientos crnicos a dosis elevadas puede conducir a un cuadro de salicilismo que se caracteriza por tinitus (ruido en los odos), cefalea, prdida de audicin, vrtigo, confusin mental, nauseas, vmitos y diarrea. Cuando se administran salicilatos como la aspirina de forma conjunta con determinados frmacos anticoagulantes (por ejemplo, acenocumarol) se puede agravar un estado hemorrgico. La ticlopidina acta inhibiendo la unin plaquetaria. En algunas ocasiones, puede provocar agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, ciertas molestias digestivas (diarrea y nauseas) e incluso hepatitis. Estos efectos adversos, generalmente, se manifiestan en los primeros meses de tratamiento. El clopidogrel, por otra parte, es inactivo in vitro y requiere una activacin heptica para ejercer sus efectos como antiagregante plaquetario. El metabolito activo inhibe selectiva e irreversiblemente la agregacin plaquetaria. Dado que el metabolito activo del clopidogrel modifica de forma irreversible el receptor plaquetario, las plaquetas expuestas al frmaco permanecen alteradas el resto de su vida. En algunos casos puede provocar ciertos trastornos hemorrgicos, adems de agranulocitosis, trombocitopenia, dolor abdominal, dispepsia, gastritis y estreimiento.

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TEMA 26. Aparato respiratorio. TEMA 26. Aparato respiratorio.

La respiracin es un proceso involuntario y automtico, en que se extrae el O2 del aire inspirado y se expulsan los gases de desecho con el aire espirado. El aire se inhala por la nariz, donde se calienta y humedece. Luego, pasa a la faringe, sigue por la laringe y penetra en la trquea. A continuacin, la trquea se divide en dos bronquios, que se dividen de nuevo, una y otra vez, en bronquios secundarios, terciarios y, finalmente, en unos 250.000 bronquiolos. Al final, los bronquiolos se agrupan en racimos de alveolos pulmonares, pequeos sacos de aire, donde se realiza el intercambio de gases con la sangre. La respiracin cumple con dos fases sucesivas, efectuadas gracias a la accin muscular del diafragma y de los msculos intercostales, controlados eficazmente por el centro respiratorio del bulbo raqudeo. En la inspiracin, el diafragma se contrae y los msculos intercostales se elevan y ensanchan las costillas. La caja torcica gana volumen y penetra aire del exterior para llenar este espacio. Durante la espiracin, el diafragma se relaja y las costillas descienden y se desplazan hacia el interior. La caja torcica disminuye su capacidad y los pulmones dejan escapar el aire hacia el exterior. El aparato respiratorio es capaz de captar el O2, necesario para ejercer las funciones del organismo, y eliminar el CO2 producido como producto de desecho en todas las clulas. El O2 tomado en los alvolos pulmonares es llevado por los glbulos rojos de la sangre hasta el corazn y despus distribuido por las arterias a todas las clulas del cuerpo. El CO2, por su parte, es recogido por los glbulos rojos y el plasma y es transportado por las venas cavas hasta el corazn, lugar desde el cual es llevado a los pulmones para ser eliminado al exterior.

De forma general, el tabaco, el humo, los contaminantes atmosfricos, las infecciones de las vas respiratorias, algunos irritantes inespecficos, el estrs y diversos factores emocionales, adems de muchos medicamentos y alergias (caros, plenes, polvo, partculas animales, hongos, esporas, gramneas, etc.) pueden ser causa directa de crisis sobre el aparato respiratorio. Estas crisis suelen manifestarse en forma de numerosas enfermedades. Los principales frmacos utilizados en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el sistema respiratorio son, fundamentalmente: Antiasmticos. Descongestionantes adrenrgicos tpicos. Mucolticos y expectorantes. Antitusgenos. Balsmicos percutneos. Antihistamnicos. Antiasmticos. El asma es una enfermedad respiratoria caracterizada por inflamacin crnica de las vas areas, a nivel de la mucosa bronquial, que causa episodios recurrentes de disnea (sensacin de falta de aire), sibilancias (pitidos en el pecho con la respiracin), tos y sensacin de opresin en el pecho. Las pruebas de funcin respiratoria (espirometra) en el momento de una crisis demuestran obstruccin al flujo areo que mejora significativamente, sino del todo, con agentes broncodilatadores.

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USO DE INHALADORES
LOS INHALADORES SON APARATOS PEQUEOS, PORTTILES, FCILES DE USAR, EXISTENTES EN EL MERCADO DESDE HACE MS DE 30 AOS COMO LA VA MS DIRECTA Y EFECTIVA PARA LLEVAR MEDICAMENTOS AL PULMN; LA UTILIZACIN DE LA VA INHALADA, ES DECIR QUE USA LA TOMA DE AIRE (INSPIRACIN), TIENE GRANDES VENTAJAS SOBRE OTRAS VAS COMO LA ORAL (TOMA DE JARABES, PASTILLAS, ENTRE OTRAS), PUES SE ENTREGAN DOSIS MENORES PERO EXACTAS DEL MEDICAMENTO EN FORMA RPIDA Y DIRECTA EN LAS VAS RESPIRATORIAS; ADEMS, SE HA CONVERTIDO EN LA HERRAMIENTA NMERO UNO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS TALES COMO EL ASMA Y LA BRONQUITIS CRNICA.

USO DE INHALADORES. 1. 2. 3. 4. 5. Compruebe que el envase est bien colocado en el adaptador bucal de plstico. Agtelo durante unos segundos. Quite la tapa. Expulse el aire de los pulmones. Sujete el frasco en posicin invertida, como se indica en el dibujo. Meta la boquilla en la boca apretando los labios alrededor de la misma.

6. Haga una inspiracin profunda por la boca apretando al mismo tiempo el frasco entre los dedos pulgar e ndice. 7. Retire el aparato de la boca y retenga el aire en los pulmones durante unos segundos, luego espire lentamente. 8. No repita el proceso hasta pasados unos minutos. 9. Si se trata de un aerosol con corticoides, enjuguese la boca. 10. Limpie bien el aparato (si enjuaga con agua la pieza de plstico gurdela bien seca).

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Los frmacos antiasmticos suelen dividirse en dos categoras distintas: Broncodilatadores directos. Suelen ser tiles en el tratamiento de ataques agudos de asma, aunque tambin pueden utilizarse como mtodos profilcticos previos a una sesin de ejercicio intenso. Los ms habituales son: Estimulantes -adrenrgicos. Comprenden un grupo de frmacos, capaces de ser administrados por va inhalatoria o por va oral, que actan como broncodilatadores sin controlar la inflamacin subyacente en el asma por activacin directa de los receptores -adrenrgicos. De forma general, pueden ser no selectivos (1,2-adrenrgicos) o selectivos (2-adrenrgicos):

Frmaco
Hexoprenalina Isoprenalina Orciprenalina

Va inhalatoria
(*) (*) (*)

Va oral
(*)

No selectivos ((11,,22--adrenrgicos) No selectivos 1 2 adrenrgicos)

Selectivos ((22--adrenrgicos) Selectivos 2 adrenrgicos)

Bambuterol Clenbuterol Fenoterol Formoterol Procaterol Salmeterol Salbutamol Terbutalina (*) (*) (*) (*) (*) (*) (*) (*) (*)

(*) (*)

Las principales reacciones adversas que pueden aparecer tras un uso continuado de estimulantes -adrenrgicos son, fundamentalmente: A nivel gastrointestinal, tras una dosis elevada, pueden aparecer nauseas y vmitos. A nivel cardiovascular pueden provocar taquicardia, palpitaciones e hipotensin. Los estimulantes selectivos 2-adrenrgicos producen menos efectos a nivel cardaco, sobretodo si se administran por va inhalatoria. Por va oral, tanto los 1,2-adrenrgicos como los 2-adrenrgicos ejercen los mismos efectos. En algunos pacientes con problemas cardacos el uso de estos frmacos puede llegar a ser mortal. A nivel respiratorio puede aparecer vasodilatacin pulmonar, con la consiguiente desproporcin en la relacin ventilacin-perfusin. Este hecho explica la observacin de que la presin parcial de O2 en sangre arterial puede experimentar un ligero descenso al administrar, fundamentalmente, un agonista 2-adrenrgico. Esta disminucin de la presin parcial de O2, al reducir la transferencia del gas del aire inspirado a la sangre, provoca varias reacciones inmediatas en el organismo: o Aumenta la velocidad de la respiracin y el volumen de aire inspirado producindose hiperventilacin. o Se incrementa el ritmo cardaco y el flujo de salida de la sangre. o El organismo produce ms glbulos rojos y hemoglobina para mejorar la capacidad de transporte del O2 de la sangre. A nivel neurolgico aparece ansiedad, temblores, espasmos, convulsiones, agitacin y cefalea; en nios tambin pueden provocar trastornos en el sueo y en el comportamiento que, generalmente, desaparecen al cabo de 1-2 semanas de tratamiento. El uso de frmacos -adrenrgicos por va inhalatoria reduce en gran medida la aparicin de efectos neurolgicos. A nivel metablico, por redistribucin del potasio desde el plasma sanguneo al interior de las clulas, los agonistas -adrenrgicos pueden producir hipopotasemia, que determina la aparicin de calambres y contracciones involuntarias sobre el msculo esqueltico. La administracin de -adrenrgicos tras un ayuno prolongado o de forma conjunta con frmacos diurticos potencia estos efectos. Algunos frmacos, como el salbutamol, son capaces de producir hiperglucemia, adems de incrementar los niveles de cidos grasos en sangre y provocar cuadros de cetoacidosis. - 70 -

Bases xnticas (xantinas). Comprenden un grupo de frmacos, capaces de ser administrados por va oral o por va parenteral, que actan como broncodilatadores directos y que ejercen ciertos efectos antiinflamatorios a nivel bronquial. Se ha demostrado que la adenosina ocasiona la contraccin del msculo liso de las vas respiratorias y estimula la liberacin de histamina a partir de las clulas presentes en el pulmn. Estos efectos pueden ser antagonizados por diversos frmacos derivados de las xantinas, en especial por la teofilina, una metilxantina, la cual bloquea los receptores de la adenosina en la superficie celular. La teofilina, a dosis diarias superiores a 20 g/ml, puede provocar la aparicin de diversos efectos adversos; a dosis superiores a 40 g/ml los efectos negativos pueden llegar a ser muy graves. En este sentido, es un frmaco de estrecho margen teraputico; adems, dado que el inicio de su accin farmacolgica es lento, no suele utilizarse durante las crisis agudas de asma. Los principales efectos adversos de la teofilina y sus derivados (aminofilina, teofilinato de colina, etc.) son, fundamentalmente: A nivel gastrointestinal puede producir nauseas, vmitos, diarrea, hemorragia intestinal y dolor abdominal. En los casos ms graves puede aparecer un importante cuadro de deshidratacin. A nivel del SNC puede producir irritabilidad, intranquilidad e insomnio. En los casos ms graves pueden aparecer convulsiones, alucinaciones, cuadros manacos e incluso coma e hipertermia. En nios puede provocar depresin e hiperactividad. A nivel cardiovascular puede producir taquicardia e hipotensin. En los casos ms graves pueden aparecer arritmias cardacas. A nivel cutneo pueden aparecer erupciones. La teofilina y sus derivados se metabolizan en el organismo gracias al sistema citocromo P450, a nivel heptico. En este sentido, enfermedades hepticas, insuficiencias cardacas congestivas, fiebres prolongadas e infecciones virales pueden disminuir la velocidad de eliminacin del frmaco en el organismo. Algunos antibiticos, como las quinolonas antibacterianas y la eritromicina favorecen la acumulacin de la teofilina en el organismo. Anticolinrgicos. Comprenden un grupo de frmacos, capaces de ser administrados por va inhalatoria o por va oral, que nicamente actan como broncodilatadores directos. Suelen ser tiles en el tratamiento de segunda lnea de las crisis agudas de asma, como coadyuvante de los 2-adrenrgicos de accin rpida. Los frmacos anticolinrgicos, tambin llamados antagonistas muscarnicos, son compuestos que bloquean competitivamente la accin de la acetilcolina liberada en las terminaciones que llegan a la musculatura lisa bronquial. Los ms habituales son los alcaloides derivados de la atropina y el ipratropio. Dado que son compuestos muy polares y, por lo tanto, de elevada hidrosolubilidad, suelen eliminarse fcilmente por el organismo, por lo que sus efectos adversos son poco frecuentes y generalmente leves. En algunos casos pueden provocar epistaxis (sangrado nasal), sequedad de boca y garganta, visin borrosa e irritacin de la mucosa nasal. Antiinflamatorios bronquiales. Suelen utilizarse nicamente como mtodo profilctico del asma. Los ms habituales son: Inhibidores de la liberacin de mediadores de la inflamacin. Comprenden un grupo de frmacos que impiden la liberacin de productos inflamatorios, como histamina, heparina, interleucinas, prostaglandinas, etc., por diferentes clulas pertenecientes al sistema inmunolgico. Estudios en pacientes asmticos han demostrado que diversos estmulos antignicos y no antignicos (ejercicio intenso, inhalacin de aire fro, etc.) desencadenan respuestas broncoespsmicas provocadas por la liberacin de mediadores de clulas inmunolgicas cebadas. De esto modo, el broncoespasmo asmtico podra prevenirse mediante frmacos que evitan la desgranulacin de las clulas cebadas. Estos frmacos son muy frecuentes en la prevencin de ataques de asma; no son eficaces durante los ataques agudos. El ms habitual es el cromoglicato disdico, que previene la liberacin de histamina por los mastocitos. Resulta poco eficaz en adultos, aunque es muy apropiado en nios menores de 12 aos por sus escasas reacciones adversas. Por regla general, no se requiere la interrupcin del tratamiento. En algunos casos, puede producir dermatitis, urticaria y congestin nasal.

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Glucocorticoides. Desde 1950, se han administrado glucocorticoides por va oral o parenteral para combatir el asma crnica grave o exacerbaciones agudas e intensas del asma. En la actualidad son tiles como mtodo de prevencin del asma bronquial. La disponibilidad de presentaciones para aerosol mejor en grado extraordinario la inocuidad de la aplicacin de glucocorticoides, lo que permiti utilizarlos tambin en el asma moderada, con notables resultados clnicos. Los glucocorticoides poseen diversas acciones biolgicas que afectan el proceso inflamatorio, pero los mecanismos bsicos por los cuales reducen la broncorreactividad aun no han sido aclarados en su totalidad. Se han sugerido diversos mecanismos que incluyen: Inhibicin de la sntesis de mediadores de la inflamacin. Modulacin de la produccin de prostaglandinas y leucotrienos, como LTC4 y LTD4, que son potentes broncoconstrictores. Reduccin del influjo celular. Los glucocorticoides inhiben la proliferacin tanto de macrfagos como de linfocitos, al igual que la de las clulas presentadoras de antgenos. Incremento de la accin de los agonistas adrenrgicos sobre los receptores 2 del msculo liso bronquial. Estabilizacin de las membranas celulares. Todas estas acciones implican que los glucocorticoides en realidad no pueden producir relajacin del msculo liso de las vas respiratorias de una manera directa, sino que disminuyen la reactividad bronquial, incrementan el calibre de las vas areas y disminuyen la frecuencia de las exacerbaciones asmticas cuando se administran durante algn tiempo. Administrados por va inhalatoria, los glucocorticoides pueden producir irritacin de las vas areas, tos y afona por inflamacin de las cuerdas vocales. En algunos casos, pueden determinar infecciones por Candida albicans a nivel orofarngeo (candidiasis orofarngea). Los glucocorticoides sistmicos, administrados por va parenteral, pueden actuar deprimiendo el eje hipotlamo-hipofisoadrenal (HHA), produciendo alteraciones del nimo y del apetito a corto plazo. A largo plazo, puede aparecer atrofia de la glndula adrenal. La complicacin ms grave tiene lugar tras interrumpir bruscamente la administracin de glucocorticoides tras un uso prolongado, puesto que puede aparecer insuficiencia suprarrenal aguda, debido a una supresin del eje HHA. Si el tratamiento es corto (1-2 semanas), la funcin adrenal se recupera. La depresin del eje HHA depende de la dosis administrada y del tipo de glucocorticoide aplicado, adems de la duracin del tratamiento y la va de administracin. En este sentido, se recomienda administrar la mnima dosis efectiva, utilizando glucocorticoides de accin intermedia, como la prednisolona; adems, en la medida de lo posible, debe evitarse una suspensin brusca del tratamiento. Se ha comprobado que dosis de glucocorticoides superiores a 100 mg/da durante 2 semanas pueden provocar la aparicin del denominado sndrome de Cushing, caracterizado por cara de luna llena, obesidad de distribucin central que afecta a cara, cuello y abdomen, atrofia muscular de extremidades, hipertensin arterial, diabetes mellitus, osteoporosis, clicos nefrticos y fragilidad capilar que produce hematomas frecuentes. De forma general, otros efectos adversos producidos durante el tratamiento crnico con glucocorticoides son: A nivel metablico puede aparecer hiperglucemia y glucosuria, intolerancia a la glucosa, redistribucin anmala de la grasa (cuello de bfalo, cara de luna llena, obesidad abdominal, etc.), hipopotasemia, retencin hidrosalina y balance de calcio negativo. En algunos casos puede aparecer inhibicin de la sntesis de colgeno, produciendo fragilidad capilar y retraso en la cicatrizacin de heridas y estras vasculares. A nivel cardiovascular puede aparecer hipertensin arterial e hipertensin intracraneal. A nivel hormonal puede retrasarse el crecimiento en nios y, en mujeres, pueden aparecer alteraciones menstruales y diversos signos de hiperandrogenismo, tales como acn, piel grasa, hirsutismo (crecimiento excesivo de vello) e hipogonadismo. A nivel neuropsiquitrico puede aparecer irritabilidad, insomnio, euforia, depresin e incluso psicosis. A nivel osteoarticular pueden aparecer miopatas, atrofia muscular, osteoporosis y necrosis vascular sea. A nivel ocular pueden aparecer cataratas por aumento de la presin intraocular. Los glucocorticoides estn contraindicados en pacientes hipertensivos, diabticos, tuberculosos y psicticos, adems de aquellos padecedores de glaucoma ocular. Los glucocorticoides ms habituales son, fundamentalmente, la metilprednisolona, la prednisolona, la betametasona, el acetato de cortisona, la clobetasona, la beclometasona, la fluticasona y la budesonida.

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Descongestionantes adrenrgicos tpicos. Los descongestionantes adrenrgicos tpicos comprenden un grupo de frmacos utilizados para aumentar la ventilacin a nivel nasal en procesos de congestin de las vas respiratorias superiores (sinusitis, rinitis, etc.). Su mecanismo de accin se basa en estimular los receptores -adrenrgicos situados en las membranas de las clulas musculares lisas que rodean los sinusoides, unos vasos venosos muy especializados situados en la cavidad nasal, disminuyendo el flujo sanguneo y produciendo una vasoconstriccin de la mucosa nasal. El contenido sanguneo de las sinusoides determina el estado de henchimiento de la mucosa nasal. As, la nariz estar congestionada si las sinusoides estn llenas, y descongestionada cuanto estn vacas. Bsicamente, en las membranas de las clulas musculares lisas que rodean las sinusoides aparecen tres tipos de receptores -adrenrgicos: Receptores 1-adrenrgicos postsinpticos. Son especialmente sensibles a la liberacin de noradrenalina (NA) a partir de las fibras nerviosas simpticas. Receptores 2-adrenrgicos presinpticos. Son responsables del retrocontrol inhibitorio de la liberacin de noradrenalina (NA). Receptores 2-adrenrgicos postsinpticos. Son sensibles a la adrenalina, producida por la mdula adrenal de las cpsulas suprarrenales. Tanto la activacin de los receptores 1-adrenrgicos como de los 2-adrenrgicos produce la contraccin de las clulas musculares vasculares y reducen el contenido de sangre de la mucosa, provocando con ello la descongestin de sta y el aumento del flujo areo. De los tres tipos de receptores, los 2-adrenrgicos son los principales responsables del control del proceso. Los descongestionantes adrenrgicos tpicos ms habituales son la fenilefrina, la metoxamina, la nafazolina, la oximetazolina, la tramazolina y la xilometazolina. De todos estos agentes farmacolgicos, la metoxamina es el menos selectivo, ya que acta tanto sobre receptores 1-adrenrgicos como 2-adrenrgicos, si bien es algo ms activo sobre los primeros. Ms selectiva es la fenilefrina, un agonista 1-adrenrgico, cuyo uso como descongestivo est en declive, aunque an se emplea en clnica. Sin embargo, los descongestivos nasales ms empleados son los agonistas 2-adrenrgicos, que producen efectos ms potentes, duraderos y selectivos. Suele preferirse la administracin tpica nasal a la oral (sistmica), ya que esta ltima precisa dosis que pueden producir mayores efectos adversos. Los agonistas 2-adrenrgicos utilizados como descongestivos nasales derivan de la clonidina, siendo el frmaco de referencia la oximetazolina. Uno de los principales efectos adversos de los descongestionantes adrenrgicos es la congestin nasal de rebote, cuando disminuye el efecto vasoconstrictor inicial sobre la mucosa nasal. Parece que lo mejor para evitar la congestin de rebote es no abusar de los descongestivos adrenrgicos tpicos (estos frmacos no deben utilizarse durante ms de 5 das seguidos). Los adrenrgicos sistmicos no suelen ocasionar congestin de rebote y producen una vasoconstriccin ms duradera y completa (hay zonas de la mucosa nasal y paranasal que no se alcanzan en aplicacin tpica). Sin embargo, su accin es ms lenta y, sobre todo, puede producir una vasoconstriccin perifrica generalizada que, en ciertos casos, puede dar lugar a problemas de hipertensin. Administrados por va tpica, los descongestionantes adrenrgicos tambin pueden producir picor nasal, sequedad de boca y sensacin de quemazn localizada. Mucolticos y expectorantes. Los frmacos mucolticos son sustancias que disminuyen la viscosidad de las secreciones nasales (fluidificacin nasal). Contienen grupos tiol (-SH) en su estructura, por lo que son capaces de romper los abundantes puentes disulfuro presentes en las secreciones mucoides. Los mucolticos ms habituales son: Derivados tilicos: acetilcistena, carbocistena, citiolona, letosteina y mesna. Derivados de la vasicina: bromhexina, ambroxol y adamexina. La acetilcistena, administrada por va inhalatoria, puede provocar broncoespasmo; por va oral puede provocar nauseas, dolor abdominal, vmitos, fiebre, urticaria y tinitus (ruido en los odos). La acetilcistena puede empeorar la enfermedad en pacientes con lcera pptica. El mesna, ms conocido como mercaptosulfato sdico, puede producir tos, espasmos bronquiales, irritacin nasal, dolor y sensacin de quemazn a nivel epigstrico y, en nios, puede provocar nauseas y vmitos por ingestin de las mucosidades. La bromhexina puede producir nuseas, dolor de estmago y trastornos respiratorios. Los frmacos expectorantes son, por otra parte, compuestos que por mecanismos reflejos aumentan la cantidad de agua en las secreciones nasales. Los ms habituales son el yoduro de potasio, el cloruro de amonio y el guayacolato de glicerilo. Todas estas sustancias producen una condicin asociada a medicamentos; esto es, siempre aparecen asociadas a ms de un compuesto. Se sabe que son sustancias irritantes de la mucosa gstrica, que estimulan la produccin de secreciones en las vas areas, pero se ha demostrado que en general no son muy efectivos.

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Cuando un paciente tiene muchas secreciones bronquiales, lo ms habitual para eliminarlas es la induccin de tos y la quinesioterapia respiratoria, que engloba un conjunto de procedimientos utilizados como apoyo en el tratamiento de desrdenes respiratorios en nios y adultos. Sus objetivos se orientan a mejorar la funcin pulmonar permitiendo acortar el perodo de enfermedad y logrando una respuesta sintomtica favorable y rpida en la mayora de los casos. Las maniobras frecuentemente utilizadas en los pacientes con indicacin de quinesioterapia respiratoria son aquellas tendientes a favorecer la eliminacin de secreciones, disminuir la obstruccin bronquial y facilitar el mecanismo de tos como objetivos primeros. Entre ellas podemos encontrar los drenajes posturales, las compresiones torcicas y la aspiracin de secreciones. Antitusgenos. Los frmacos antitusgenos son compuestos utilizados para inhibir el centro reflejo de la tos. La tos no es una enfermedad en s misma, sino que es la principal manifestacin clnica de mltiples enfermedades. Es una respuesta fisiolgica normal, un reflejo con el que el organismo intenta defenderse ante una posible injuria del aparato respiratorio. En el epitelio respiratorio, entre las clulas ciliadas caractersticas, existen unas clulas caliciformes y diversas terminaciones nerviosas que actan como receptores vegetativos que, al ser estimulados, provocan la tos. Los receptores de la tos se encuentran fundamentalmente en la trquea y en los bronquios. El principal mecanismo de estimulacin de la tos, es la presencia de mucus o de secreciones dentro de la va area. Tambin hay receptores en las fosas nasales, en el odo medio, en la faringe y en la laringe. La tos debe evitarse siempre que no sea productiva. Los frmacos antitusgenos suelen ser derivados narcticos opiceos capaces de producir sedacin y depresin a nivel del sistema respiratorio. Los ms habituales son la codena, la folcodina, el dextrometorfano, la noscapina y la dimemorfina. En dosis mantenidas producen dependencia. La codena puede agravar el enfisema pulmonar, adems de provocar broncoconstriccin y espesamiento de las secreciones bronquiales, estreimiento, anorexia, nauseas, vmitos, sequedad de boca, visin borrosa, rubor y palpitaciones; a nivel del SNC, la codena puede provocar cefalea, nerviosismo, excitacin, confusin mental y debilidad. En caso de sobredosis puede aparecer somnolencia, miosis moderada, dificultad respiratoria e incluso coma. No se debe utilizar en nios menores de 2-3 aos. El dextrometorfano produce una menor dependencia que la codena. Puede producir somnolencia, vrtigo, excitacin, confusin mental, nuseas, vmitos, dolor de estmago y estreimiento. Su administracin resulta til en nios menores de 2-3 aos. Balsmicos percutneos. Los balsmicos percutneos incluyen un grupo de compuestos utilizados como expectorantes por aumentar la cantidad de agua en las secreciones respiratorias. Suelen administrarse por friccin a nivel del pecho, cuello o espalda. El ms habitual es el alcanfor (Vicks VapoRub), capaz de producir numerosas intoxicaciones por sobredosis en nios menores de 4 aos que cursan con apnea (interrupcin completa del flujo nasobucal), quemazn de boca y garganta, irritacin cutnea, nauseas, vmitos y dolor epigstrico. En los casos ms graves puede producir confusin, ansiedad, mareos, convulsiones, alteracin del comportamiento y prdida del conocimiento. Antihistamnicos. La histamina es una amina depresora sintetizada fundamentalmente por los mastocitos y los basfilos, mediante descarboxilacin de la histidina. Se considera como una hormona hstica que contribuye a regularizar el tono de la musculatura lisa por inducir vasodilatacin; adems, est implicada en numerosos procesos alrgicos. Existen al menos tres tipos distintos de receptores para la histamina, a saber: receptores H1, receptores H2 y receptores H3. Tambin la histamina funciona como un neurotransmisor en el SNC, ya que aparecen altas concentraciones de receptores H1 en el tlamo, hipotlamo y ciertas regiones del cerebelo y cerebro anterior. Las neuronas que contienen histamina participan en la regulacin de la sed, la temperatura corporal y la secrecin de hormona antidiurtica, as como en el control de la presin sangunea y la percepcin del dolor. Los receptores H1 estn relacionados con la respuesta alrgica inmediata. Los receptores H2 se encuentran involucrados en la regulacin de la secrecin del jugo gstrico y HCl estomacal, de modo que los antagonistas H2 son ampliamente utilizados en el tratamiento de la lcera pptica. Los receptores H3 parecen estar presentes en las terminaciones nerviosas histaminrgicas, donde ejercen una regulacin negativa (retrorregulacin o feed-back). Los frmacos antihistamnicos son sustancias que reducen los efectos de la histamina en el organismo, por lo que resultan muy tiles en el tratamiento de la rinitis y las dermatitis alrgicas, adems de diversas enfermedades gstricas. Generalmente, se conoce como antihistamnicos nicamente a los antagonistas de los receptores H1, especialmente aquellos utilizados en el tratamiento de las rinitis y dermatitis alrgica. Fundamentalmente, son antagonistas competitivos reversibles de la histamina a nivel de los receptores H1. Su efecto teraputico es ms efectivo cuando ha sido administrados en forma profilctica; esto se debe a que impiden las reacciones iniciadas por la histamina, pero no las revierten.

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En la actualidad se conocen dos tipos de agentes antihistamnicos, a saber: Antihistamnicos clsicos o de 1 generacin (APG): difenhidramina, dimenhidrinato, clorfeniramina, tripolidina, hidroxizina y prometazina. Antihistamnicos de 2 generacin (ASG): cetirizina, astemizol, ebastatina, loratadina y terfenadina. A dosis teraputicas, todos los APG producen somnolencia y sedacin en un 25% de los pacientes. Tambin pueden producir sensacin de cansancio y debilidad. Sin embargo, en algunos pacientes generan inquietud, hiperactividad e insomnio. Los nios son muy sensibles a su accin txica y, pese a metabolizarlos ms rpidamente que el adulto, fcilmente pueden presentar excitacin, alucinaciones, convulsiones y coma. La sedacin limita el uso de APG en aquellas personas que realicen actividades que requieran un elevado estado de alerta, como conductores de vehculos, transportistas de maquinaria pesada, estudiantes, etc. Un uso continuado de APG puede causar una cierta tolerancia. La clorfeniramina es la nica que cuenta con una presentacin inyectable, muy til en procesos agudos graves (caso del shock anafilctico) que requiere de administracin parenteral. Los ASG, por otra parte, muestran un perfil de seguridad mejor que sus antecesores clsicos, pues ofrecen al paciente buen estado de alerta y concentracin en sus tareas cotidianas. Todos son de administracin oral, no contndose por el momento con presentaciones parenterales. Son muy liposolubles, hecho que les impide atravesar la barrera hematoenceflica, no generando efectos adversos a nivel del SNC a las dosis efectivas. Se usan en la prevencin y alivio de los estornudos, prurito y rinorrea en pacientes con rinoconjuntivitis alrgica, as como en el tratamiento del prurito en pacientes con urticaria. En casos de sobredosis pueden provocar trastornos psiquitricos, alucinaciones y depresin.

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TEMA 27. Terapia antineoplsica. e rapia antineoplsic i ca. TEMA 27. Ter
El trmino neoplasia hace referencia a aquella masa de crecimiento celular anormal, habitualmente conocida como tumor, producida por una multiplicacin clonal e incontrolada de alguna clula del organismo. Los tumores generalmente no cumplen ninguna funcin til y crecen a expensas de los tejidos sanos. En trminos generales, los tumores parecen ser ocasionados por una regulacin anormal en el crecimiento de las clulas. Caractersticamente, el crecimiento de las clulas en el cuerpo est controlado de una manera estricta (nicamente se crean nuevas clulas para reemplazar las viejas o para desempear nuevas funciones). Las clulas que resultan daadas o que ya no se necesitan mueren para dar espacio a las clulas de reemplazo sanas. De esta manera, si el equilibrio de crecimiento y muerte de clulas se trastorna, se puede formar un tumor. Los tumores se clasifican en benignos, cuando comprenden masas celulares de crecimiento lento y usualmente inofensivas, dependiendo de su ubicacin, o malignos (cncer), cuando son masas de crecimiento rpido y con probabilidades de diseminarse y originar problemas graves. Las anomalas del sistema inmune, el cual usualmente detecta y bloquea el crecimiento anmalo, pueden ocasionar tumores. Otras causas de posible aparicin de tumores son la radiacin, las anomalas genticas, la exposicin a los rayos del sol, el tabaquismo, ciertos virus, el benceno, ciertos hongos venenosos y las aflotoxinas, venenos producidos por un organismo que algunas veces crece en las plantas de man. De forma general, el tabaco causa ms muertes que cualquier otro agente ambiental. Algunos tumores son ms comunes en los hombres que en las mujeres, otros son ms comunes en los nios o en los ancianos y algunos otros varan de acuerdo con la dieta, el medio ambiente y con factores de riesgo gentico. La terapia antineoplsica comprende todo el conjunto de frmacos empleados para la eliminacin de tumores. En funcin de su mecanismo de accin, los frmacos antineoplsicos suelen dividirse en cuatro categoras: Antineoplsicos que actan sobre el DNA celular. Los ms habituales son: Agentes alquilantes. Mostazas nitrogenadas: ifosfamida, ciclofosfamida, clorambucilo, melfaln y trofosfamida. Nitrosoureas: carmustina, estramustina, fotemustina y lomustina. Etilenoiminas: altretamina y tiotepa. Alquilsulfonatos: busulfn. Triazenos: dacarbazina, procarbazina y temozolomida. Antimetabolitos. Anlogos de pirimidinas: citarabina y tegafur. Anlogos de purinas: cladribina, fludarabina, pentostatina y tioguanina. Anlogos del cido flico: metotrexato. Antibiticos citostticos. Antraciclinas: daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, pirarubicina y amsacrina. Otros: bleomicina y mitomicina. Complejos de platino: carboplatino, cisplatino y oxiplatino. Derivados de la epipodofilotoxina: etopsido y tenipsido. Camptotecinas: irinotecn y topotecn. Antineoplsicos que actan sobre la mitosis celular sin afectar al DNA. Los ms habituales son: Alcaloides de la Vinca: vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina. Taxoides: docetaxel y paclitaxel. Antineoplsicos que actan sobre factores extracelulares de la divisin celular. Los ms habituales son: Antagonistas de estrgenos. Bloqueantes de receptores estrognicos: tamoxifeno y toremifeno. Inhibidores de la enzima aromatasa: aminoglutetimida, anastrazol, exemestano, formestano y letrozol. Antagonistas de andrgenos. Bloqueantes de receptores andrognicos: flutamida y bicalutamida. Estrgenos. Progestgenos: caproato de gestonorona, medroxiprogesterona y megestrol. Anlogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH): buserelina, goserelina, leuprorelina y triptorelina. Interferones: IFN-, IFN- e INF-.

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Antineoplsicos que actan sobre el sistema inmunitario. Los ms habituales son: Factor de necrosis tumoral (TNF). Interleucinas (IL). Anticuerpos monoclonales (AcMo). Vacuna BCG (vacuna antituberculosa). Aspectos generales de los efectos adversos de los agentes citostticos. El objetivo del tratamiento tumoral con agentes antineoplsicos se basa en la destruccin de todas las clulas cancerosas ya que, debido a las caractersticas de las mismas se puede considerar que una sola clula puede producir una recidiva del mismo. Para lograr dicho objetivo hay que tener en cuenta que una dosis de un frmaco antineoplsico citotxico destruye una fraccin constante de clulas malignas. Para ilustrar este concepto se puede considerar que un tumor slido de 2 cm de dimetro, que se haya en los lmites de los procedimientos diagnsticos, contiene aproximadamente 109 clulas malignas. Una dosis de un frmaco citotxico que destruya el 99,9% de clulas malignas dejara 10 millones de clulas viables. Este hecho implica que el tratamiento farmacolgico debe ser repetitivo para que se pueda obtener un control de la neoplasia. De forma general, los frmacos citostticos son muy txicos para el organismo; adems, pueden actuar sobre clulas propias y provocar diversos tipos de dao tisular. Dado que, en funcin del tipo de tumor tratado y de la terapia utilizada, que normalmente incluye la administracin conjunta de diversos frmacos, el tratamiento antineoplsico puede llegar a ser muy complejo, ofreciendo numerossimas reacciones adversas. De forma general, los efectos adversos ms frecuentes son: o A nivel hematolgico puede aparecer aplasia medular (depresin medular que afecta a una o ms lneas celulares, especialmente leucocitos y megacariocitos, productores de plaquetas; cabe recordar que la mdula sea es el principal rgano de produccin de clulas sanguneas). Este efecto, causado por la mayor parte de los agentes citostticos, aparece limitado por la dosis administrada. Cuando se reprime la produccin de clulas sanguneas puede aparecer anemia; adems, puede incrementarse la probabilidad de infeccin en el organismo. o A nivel gastrointestinal suelen aparecer nauseas, vmitos y mucositis bucal (inflamacin de la mucosa bucal). Este efecto, causado por la mayor parte de los agentes citostticos, aparece limitado por la dosis administrada. Suele resultar muy incmodo para el paciente que, en numerosas ocasiones, decide incluso abandonar el tratamiento, siempre y cuando sea posible. La aparicin de los vmitos depende de la capacidad emetgena de los agentes citostticos, de la dosis administrada y del tiempo de tratamiento requerido por cada paciente.

Poder emetizante
Alto
Mostazas nitrogenadas. Cisplatino. Mitomicina. Actinomicina D. Carmustina. Doxorubicina

Medio
Citarabina. 5-Fluorouracilo. Bleomicina. Metotrexato.

Bajo
Alcaloides de la Vinca. Clorambucilo. Melfaln. Etopsido.

o o o

En ocasiones aparecen vmitos no relacionados con los frmacos antineoplsicos. En cualquier caso, durante un tratamiento antineoplsico se suelen utilizar diversos frmacos antiemticos especficos como la ondansetrona y la tropisetrona. La mucositis bucal puede evitarse mediante la administracin de analgsicos locales. La sequedad de boca suele evitarse mediante el uso de frmacos sialogogos, productores de saliva, como el clorato sdico o el clorato potsico. A nivel neurolgico pueden aparecer encefalopatas, mielopatas, meningitis aspticas, sndromes cerebelosos o neuropatas perifricas, normalmente relacionadas con la administracin de alcaloides de la Vinca, taxoides, cisplatino y metotrexato. A nivel dermatolgico suele aparecer alopecia, que fundamentalmente aparece relacionada con la administracin de antraciclinas, taxoides, ifosfamida, ciclofosfamida y etopsido. A nivel gonadal puede aparecer atrofia testicular en varones y alteraciones menstruales, menopausia precoz y disminucin o supresin de la libido en mujeres. Estos efectos aparecen causados fundamentalmente por las mostazas nitrogenadas, las nitrosoureas, el busulfn, el clorambucilo y el melfaln. Aunque es menos frecuente, a nivel nefrourinario puede aparecer insuficiencia renal, aguda o crnica, y cistitis hemorrgica. Estos efectos aparecen causados fundamentalmente por el cisplatino y el metotrexato. La vincristina, por su parte, puede provocar retencin urinaria.

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El metotrexato puede provocar hepatotoxicidad. La bleomicina puede provocar neumotoxicidad. Las antraciclinas pueden producir cardiotoxicidad. Los interferones pueden originar cuadros pseudogripales (falsos sndromes gripales), cursando con fiebre, escalofros, mialgias, fatiga, disnea, cefalea, etc. Los efectos txicos que aparecen como consecuencia de la administracin de frmacos citostticos pueden aparecer: 1) de forma inmediata, al cabo de unas 3-6 horas del momento de administracin del agente teraputico, 2) de forma precoz, al cabo de varas das o semanas, 3) de forma retardada, al cabo de varas semanas o meses, o 4) de forma tarda, al cabo de varas meses e incluso aos. Los efectos adversos que aparecen de forma retardada o tarda suelen ser los ms graves; adems, no suelen controlarse en el medio hospitalario.

Otros:

TEMA 28. Terapia antiinfecciiosa. e rapia antiinfecc osa. TEMA 28. Ter
Las enfermedades infecciosas comprenden un amplio grupo de trastornos originados por organismos, normalmente microscpicos, como las bacterias, los virus y los hongos, y ocasionalmente macroscpicos, como los helmintos (gusanos), capaces de producir un determinado cuadro sintomatolgico y patolgico en el ser humano. Su rango de accin abarca desde el resfriado comn y las infecciones de odo, hasta infecciones potencialmente fatales como la hepatitis y la pulmona. La terapia antiinfecciosa hace referencia, por lo tanto, a todos aquellos mtodos utilizados en el tratamiento de las enfermedades infecciosas. Dentro de la terapia antiinfecciosa pueden distinguirse distintas categoras, a saber: Frmacos antibiticos. Frmacos antimicobacterianos. Frmacos antifngicos. Frmacos antiparasitarios. Frmacos antivirales. Frmacos antibiticos. Los antibiticos son sustancias antimicrobianas producidas por ciertos microorganismos, como bacterias, hongos y algas, que se utilizan en el tratamiento de enfermedades infecciosas. La eleccin de uno u otro antibitico en el tratamiento de una infeccin depende del microorganismo infeccioso (obtenido por cultivo o supuesto por la experiencia), de la sensibilidad del propio microorganismo (obtenida por un antibiograma o supuesta por la experiencia), de la gravedad de la enfermedad, de la toxicidad, de los antecedentes de alergia del paciente y del coste econmico. En infecciones graves puede ser necesario combinar varios antibiticos. La va de administracin puede ser oral (cpsulas, sobres, etc.), tpica (colirios, gotas, etc.) o inyectable (intramuscular o intravenosa). Las infecciones graves suelen requerir la va intravenosa. Los antibiticos actan a travs de dos mecanismos distintos: 1) matando los microorganismos existentes (accin bactericida), o 2) impidiendo su reproduccin (accin bacteriosttica). Los antibiticos, a modo general, pueden clasificarse en seis categoras distintas: Antibiticos betalactmicos. Hoy en da, existen dos grandes categoras de antibiticos betalactmicos: las penicilinas y las cefalosporinas. Las penicilinas (ampicilina, amoxicilina, oxacilina, etc.) son los antibiticos ms antiguos que se conocen, y siguen siendo los frmacos de primera eleccin en numerosas infecciones. Bsicamente, actan rompiendo la pared bacteriana. Las cefalosporinas (cefadrina, cefprozil, cefotaxima, ceftazidima, etc.) son antibiticos en parte similares a las penicilinas pero, a diferencia de estas, que proceden parcial o totalmente de los hongos Penicillium notatum y Penicillium chrysogenum, las cefalosporinas son molculas procedentes del hongo Cephalosporiun acremonium. De igual modo que las penicilinas, las cefalosporinas actan rompiendo la pared bacteriana. A modo general, tanto penicilinas como cefalosporinas pueden ocasionar reacciones cutneas de hipersensibilidad inmediata o tarda (tras 72 horas a partir del momento de administracin). Estas reacciones suelen manifestarse con prurito, urticaria o angioedema, pudindose agravar en caso de administracin conjunta con frmacos -bloqueantes. Adems, tambin pueden aparecer diarreas e incluso colitis pseudomembranosa como consecuencia de la accin de una toxina excretada por Clostridium difficile, vinculada al uso parenteral de cefalosporinas. En estos casos se debe proceder a una sustitucin del tratamiento. Las penicilinas, como norma fundamental, nunca deben administrarse de forma conjunta con cefalosporinas, puesto que pueden aparecer interacciones entre ellas.

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Otro antibitico betalactmico importante es el aztreonam. Este compuesto es bactericida y su mecanismo de accin es similar al de las penicilinas y cefalosporinas. Sus principales reacciones adversas cursan con diarrea, nuseas y vmitos. En raras ocasiones provoca reacciones locales de hipersensibilidad. Adems, parece no tener inmunogenicidad cruzada con las penicilinas, pudindose administrar en pacientes alrgicos a las mismas. Tetraciclinas. Las tetraciclinas (oxitetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, etc.), procedentes de Streptomyces aurofaciens, son compuestos bacteriostticos capaces de inhibir la sntesis de protenas bacterianas. Tienen un espectro de actividad muy amplio. Por regla general, no suelen producir reacciones de hipersensibilidad. Sin embargo, sus efectos adversos son diversos. Bsicamente, pueden producir diarreas, nauseas, vmitos, enterocolitis, lceras gastroesofgicas, fotosensibilidad y fototoxicidad (pueden inducir quemaduras cuando los pacientes se exponen al sol), caries y coloracin griscea de los dientes; en algunos tratamientos prolongados pueden incluso provocar una coloracin anormal a nivel de piel y uas. Las tetraciclinas estn totalmente contraindicadas durante el embarazo y en nios de hasta 12 aos, ya que son capaces de fijarse al esmalte dentario durante su calcificacin, produciendo hipoplasia, erosiones, manchas, etc. Esta reaccin no tiene ms tratamiento mdico que la restauracin odontolgica. Las tetraciclinas pueden sufrir innumerables interacciones con iones divalentes (Ca2+, Mg2+, etc.) y trivalentes (Fe3+, etc.), formando quelatos e impidiendo su absorcin. Por este motivo, debe separarse la administracin de anticidos (fosfato de aluminio, salicilato de bismuto, carbonato clcico, bicarbonato sdico, etc.), ricos en estos metales, o de medicamentos elaborados a base de hierro, calcio, magnesio o zinc. En este sentido, tambin se recomienda evitar en la medida de lo posible la ingesta de leche durante el tratamiento por su elevada cantidad en calcio. Cloranfenicol. El cloranfenicol fue el primer antibitico de amplio espectro descubierto, a partir de Streptomyces venezuelae. Acta penetrando en las bacterias y unindose a las estructuras que sintetizan protenas; de esta forma se inhibe el crecimiento y el desarrollo bacteriano. Este antibitico tambin puede penetrar en las clulas humanas causando diversos efectos nocivos con un elevado ndice de mortalidad. Por este motivo, es un frmaco muy poco utilizado en la actualidad. En nios recin nacidos puede provocar colapso vasomotor al ser administrado en elevadas dosis por va parenteral. En algunos casos, puede producir anemia aplsica, adems de diversos trastornos gastrointestinales tales como nauseas, vmitos, diarreas, alteraciones del gusto, inflamacin de la lengua y/o de la mucosa bucal. Administrado en forma de colirio en tratamientos prolongados puede provocar otitis, trastornos pticos, etc. Adems, puede producir reacciones de hipersensibilidad. El cloranfenicol es un inhibidor enzimtico del citocromo P450, por lo que es capaz de prolongar la vida media de la fenitona, el paracetamol, algunos hipoglicemiantes orales y diversos anticoagulantes orales. Aminoglucsidos. Los aminoglucsidos son una familia de antibiticos bactericidas, obtenidos a partir de hongos de los gneros Streptomyces y Micromonospora, capaces de inhibir la sntesis proteica y que se caracterizan por su estrecho margen teraputico, lo que obliga a administrarlos bajo esquemas posolgicos muy concretos. Los ms habituales son la estreptomicina, la neomicina, la tobramicina y la gentamicina. De forma general, son nefrotxicos y ototxicos, provocando una toxicidad irreversible en un importante nmero de pacientes. Los aminoglucsidos son compuestos capaces de interaccionar con antibiticos betalactmicos, potenciando su efecto bactericida. Glucopptidos. Los glucopptidos son antibiticos naturales, con actividad primariamente bactericida y de estrecho margen teraputico. Los ms habituales son la vancomicina y la teicoplanina. Los efectos adversos ms frecuentes de la vancomicina son nefrotoxicidad, ototoxicidad, dolor en el punto de inyeccin, inflamacin de la vena donde se administra, mareos, picor en la piel, nuseas y vmitos. Una de las reacciones ms habituales de la vancomicina es el denominado sndrome del cuello enrojecido, que se manifiesta con fiebre y un eritema muy caracterstico sobre la base del cuello. La vancomicina no debe administrarse sobre mujeres embarazadas, puesto que es capaz de pasar a la leche materna, aunque no es absorbido en el tracto gastrointestinal del lactante. Sin embargo, puede provocar en algunos casos diarrea en el nio. La teicoplanina no produce ototoxicidad; tampoco provoca el mencionado sndrome del cuello enrojecido. Sin embargo, es una sustancia nefrotxica, aunque en menor medida que la vancomicina. Los efectos adversos ms frecuentes son fiebre, disminucin del nmero de leucocitos y plaquetas en sangre, dolor en el punto de inyeccin, inflamacin de la vena en el lugar de administracin, erupciones en la piel y fallo renal. En la actualidad no se han realizado estudios adecuados sobre el efecto de la teicoplanina en mujeres embarazadas.

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Macrlidos. Los macrlidos son frmacos bacteriostticos cuyo mecanismo de accin se basa en el bloqueo de la sntesis proteica por unin al ribosoma a nivel de la subunidad 50S. Los ms habituales son la eritromicina, la claritromicina y la azitromicina, procedentes de diferentes microorganismos. Los efectos adversos ms frecuentes de la eritromicina son dolor abdominal, nuseas, vmitos, diarreas, hiperacidez gstrica, calambres abdominales, ictericia y hepatitis. En el caso de la claritromicina y la azitromicina, las reacciones adversas son las mismas, aunque mucho ms leves y transitorias. Los macrlidos, especialmente la eritromicina, pueden interaccionar con el cloranfenicol, la fenitona, las heparinas y algunas vitaminas. Adems, son capaces de incrementar los niveles plasmticos de la teofilina, la carbamazepina, la digoxina, la cisaprida, la warfarina y la ergotamina por inhibicin del citocromo P450. La eritromicina es uno de los pocos antibiticos permitidos en el embarazo. Otros antiinfecciosos a destacar, no presentes en las categoras anteriores, son la asociacin trimetroprimsulfametoxazol (cotrimoxazol), la nitrofurantona, las fluorquinolonas (ciprofloxacino, etc.) y el metronidazol. El cotrimoxazol es una asociacin de trimetroprim con sulfametoxazol, que presentan efectos sinrgicos. Resulta activo frente a cocos Gram-(+) y bacilos Gram-(-). Est indicada fundamentalmente en el tratamiento de infecciones por Pneumocistis carinii. Puede provocar nauseas, vmitos, prurito, erupciones cutneas y diversos trastornos hepatobiliares. En pacientes con SIDA, la incidencia de los efectos adversos suele aumentar hasta un 80% de los casos. La nitrofurantona es un antibacteriano quimioterpico que se utiliza en el tratamiento de infecciones urinarias. Produce reacciones adversas leves y transitorias que cursan normalmente con nauseas y vmitos. Las fluorquinolonas comprenden antibacterianos que actan inhibiendo la actividad de la topoisomerasa, enzima que produce el superenrollamiento de la cadena del DNA bacteriano. Los efectos nocivos ms frecuentes varan entre nauseas, diarreas, vmitos, dolor abdominal, insomnio, nerviosismo, convulsiones, dolor de cabeza y fotosensibilidad, sobre todo cuando el tratamiento es prolongado. Hay ocasiones en que pueden producir artropatas al ser asociadas con corticoides, como por ejemplo la rotura del tendn de Aquiles. El metronidazol es un antibitico que acta destruyendo especialmente las bacterias que no requieren oxgeno para sobrevivir (bacterias anaerobias). Este tipo de infecciones se localizan con frecuencia en el intestino, los huesos, el cerebro y los pulmones. Los efectos adversos de la metronidazol son, en general, leves y transitorios. Puede producir cefalea, nauseas, prdida del apetito y anorexia, sequedad de boca, sabor metlico y, en menor medida, vmitos, diarrea, dolor abdominal, trombocitopenia y leucopenia. Tambin puede provocar ciertas alteraciones cardiovasculares tras una administracin intravenosa, como por ejemplo tromboflebitis (inflamacin a nivel venoso, acompaada a menudo de un trombo). Ocasionalmente puede provocar irritacin a nivel del bulbo vaginal en mujeres. Frmacos antimicobacterianos. Los frmacos antimicobacterianos son aquellos compuestos que se utilizan para el tratamiento de las infecciones por micobacterias, fundamentalmente Mycobacterium tuberculosis (bacilo de Koch), agente causal de la tuberculosis, infeccin bacteriana crnica que se caracteriza por la formacin de granulomas caseificantes en los tejidos afectados y por una hipersensibilidad mediada por clulas. Cada ao se producen en el mundo 8 millones de nuevos casos y mueren anualmente por esta infeccin casi 3 millones de pacientes. La mayora de los casos se producen en pases en vas de desarrollo, aunque, con la epidemia de SIDA, la incidencia de la tuberculosis ha aumentado de forma considerable en el mundo entero. Espaa es uno de los pases occidentales con incidencia ms elevada de tuberculosis. Los tratamientos con antimicobacterianos suelen ser largos, de unos 6 meses como mnimo; en pacientes enfermos de SIDA, el tratamiento suele prolongarse hasta 9 meses. Adems, las micobacterias suelen crear fcilmente resistencia frente a estos frmacos. Por este motivo, suele recurrirse a la administracin conjunta de distintos compuestos tuberculostticos. Actualmente, para evitar el incumplimiento del tratamiento (especialmente en pacientes drogadictos y alcohlicos), muchos tuberculosos suelen hospitalizarse durante 2-3 semanas, llevando a cabo un marcado seguimiento de la teraputica utilizada. Los frmacos antimicobacterianos ms habituales son: Isoniazida. La isoniazida es un frmaco antimicobacteriano que acta bloqueando la enzima micolato sintetasa, encargada de formar los denominados cidos miclicos, que son los constituyentes esenciales de la pared micobacteriana. Adems de diversos trastornos gastrointestinales, como nuseas y vmitos, puede producir hepatotoxicidad y polineuritis que se evita administrando de forma asociada la vitamina B6 (piridoxina); este es el caso del Cemidon 150 B6. La isoniazida, de forma general, es capaz de potenciar la accin de los anticoagulantes sobre el organismo.

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Rifampicina. La rifampicina es un antibitico activo frente a un gran nmero de bacterias, especialmente micobacterias. Este antibitico muestra tambin actividad frente a algunos tipos de hongos y virus, aunque no se emplea en el tratamiento de estos ltimos. Puede provocar alteraciones gastrointestinales como nauseas, vmitos, diarrea y flatulencia, adems de alteraciones en el hgado que pueden conllevar un amarillamiento en la piel y en los ojos; este hecho se conoce como ictericia colesttica. Otros efectos adversos son: anemia, sofoco, dolor de cabeza, mareos y somnolencia. El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente de forma intensa los sntomas del denominado sndrome pseudogripal, caracterizado por fiebre, escalofros, dolor seo y/o muscular, dolor de cabeza, as como cansancio excesivo, nuseas y/o vmitos intensos, hemorragias, color amarillento de la piel y ojos, y erupciones cutneas. La rifampicina, adems, puede teir la orina, las heces y el resto de fluidos del organismo (lgrimas, sudor, semen, etc.) de un color rojo anaranjado muy caracterstico; por otra parte, dado que es un potente inductor enzimtico del citocromo P450 puede disminuir los niveles plasmticos de diversos medicamentos (metadona, anticonceptivos orales, anticoagulantes como la warfarina y el acenocumarol, etc.). Etambutol. El etambutol es un medicamento que acta especficamente sobre Mycobacterium tuberculosis, inhibiendo la entrada en la bacteria de los cidos miclicos, constituyentes esenciales de la pared celular micobacteriana. El etambutol es empleado nicamente en las fases iniciales del tratamiento de la tuberculosis. Puede producir nuseas, vmitos, prdida de apetito, dolor abdominal y articular, reacciones alrgicas como inflamacin de la piel y picor, dolor de cabeza, mareos y toxicidad ocular (alteracin en la percepcin de los colores y visin borrosa, fundamentalmente). Pirazinamida. La pirazinamida es un frmaco antituberculoso, relativamente moderno, que parece actuar de forma similar a la isoniazida. Puede producir, adems de nauseas y vmitos, hepatotoxicidad, dolor articular y fotosensibilidad; a nivel metablico, puede incrementar los niveles de cido rico en sangre. Frmacos antifngicos. Los frmacos antifngicos comprenden un grupo de compuestos utilizados en el tratamiento de las infecciones provocadas por hongos, llamadas micosis. Las micosis ms comunes son aquellas que afectan a la piel, uas, pelo o mucosas, conocidas como micosis superficiales; sin embargo, las infecciones fngicas ms complicadas de tratar son las micosis sistmicas que, al afectar tejidos ms profundos u rganos, pueden llegar a comprometer la vida del paciente. Los frmacos antifngicos ms habituales son: Anfoteracina B. La anfoteracina B es capaz de unirse al ergosterol de las membranas celulares fngicas, originando poros que permean componentes intracelulares esenciales (por ejemplo, iones potasio, aminocidos, etc.). La base de su toxicidad selectiva radica en la mayor afinidad del antibitico por el ergosterol frente al colesterol, principal esterol de las clulas eucariotas de mamferos. La resistencia a la anfoteracina B se produce cuando el hongo es capaz de alterar el ergosterol de su membrana. De forma general, para ejercer una accin sistmica, el frmaco suele administrarse por va intravenosa. Sus principales reacciones adversas son: malestar general, escalofros, fiebre, cefalea, nauseas y vmitos. En numerosas ocasiones resulta nefrotxica, habitualmente irreversible. Griseofulvina. La griseofulvina es un antibitico natural producido por varias especies de Penicillium, especialmente P. griseofulvum. Su espectro est restringido a dermatofitosis, careciendo de actividad frente a otros hongos patgenos. Acta unindose a los microtbulos celulares, interfiriendo con la mitosis fngica. Puede provocar dolor de cabeza, molestias gastrointestinales y fotosensibilidad. Ketoconazol. El ketoconazol es un antifngico sinttico caracterizado por la presencia en su estructura de un anillo azlico representativo. De forma general, podemos decir que estos derivados azlicos son considerados frmacos de segunda eleccin en el tratamiento de las infecciones sistmicas producidas por diversos hongos, tras la anfoteracina B. Los derivados azlicos interfieren en la sntesis del ergosterol fngico, al inhibir la C14--desmetilasa, una enzima acoplada al citocromo P450 y que transforma lanosterol en ergosterol. Esta inhibicin altera la fluidez de la membrana, aumentando la permeabilidad y produciendo una inhibicin del crecimiento celular y de la replicacin. Esta inhibicin del citocromo P450 es responsable de los efectos adversos que los azoles pueden causar en el organismo humano. Las principales reacciones txicas son anorexia, nauseas, vmitos y dolor epigstrico. Tambin puede producir hepatotoxicidad, desde hepatitis hasta necrosis heptica.

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Itraconazol. Al igual que el ketoconazol, el itraconazol es un antifngico sinttico caracterizado por la presencia en su estructura de un anillo azlico. El mecanismo de accin idntico. Puede provocar nauseas, vmitos y, a nivel metablico, puede incrementar los niveles de las transaminasas hepticas y de los triglicridos. Fluconazol. Al igual que el ketoconazol y el itraconazol, el fluconazol es un antifngico sinttico caracterizado por la presencia en su estructura de un anillo azlico. El mecanismo de accin es idntico. Puede producir nauseas y vmitos, adems de incrementar los niveles de transaminasas en sangre. Frmacos antiparasitarios. Los frmacos antiparasitarios comprenden un grupo de medicamentos utilizados en el tratamiento de las infecciones parasitarias, fundamentalmente aquellas generadas por protozoos y helmintos (gusanos). Los primeros se conocen como frmacos antiprotozoarios, mientras que los segundos se denominan frmacos antihelmnticos. Frmacos antiprotozoarios. Los protozoos constituyen uno de los reinos animales ms primitivos de la historia de la Tierra. Incluyen muchas especies de inters por ser agentes de enfermedad de humanos y de animales domsticos. Por definicin, los protozoos son seres unicelulares con estructura eucaritica que presentan un ncleo dentro de una membrana que los separa del citoplasma y con los cromosomas situados en el interior del ncleo. Esto los diferencia de las bacterias, que son procariotas y que tienen el DNA libre por el citoplasma. Los frmacos antiprotozoarios ms habituales son: o Cloroquina. La cloroquina es un medicamento que se utiliza en la prevencin y tratamiento de la malaria o paludismo. Esta enfermedad suele ser transmitida por la picadura de un mosquito, aunque tambin puede hacerse por transfusin o inoculacin involuntaria de sangre. En la sangre, los parsitos que producen la malaria rompen la hemoglobina que se encuentra en los glbulos rojos en hemo y globina, respectivamente. La parte hemo es txica para el parsito, por lo que ste la transforma en una sustancia no txica. La cloroquina acta impidiendo que se produzca esta transformacin, con lo que se consigue destruir al parsito. Los efectos adversos de la cloroquina dependen de la dosis administrada. Su toxicidad puede ser importante en tratamientos prolongados. En algunos casos, puede producir nauseas, vmitos y diarrea, adems de hipotensin arterial y diversas retinopatas que cursan con una disminucin de la agudeza visual y, raramente, con una opacificacin de la crnea. Tambin puede provocar miopatas y neuropatas. o Pirimetamina. Al igual que la cloroquina, la pirimetamina es un medicamento que se utiliza en la prevencin y tratamiento de la malaria. El mecanismo de accin es el mismo que en el caso anterior. La pirimetamina administrada en una toma semanal no suele producir ningn efecto adverso. Cuando se administra diariamente durante un periodo de tiempo prolongado puede provocar frecuentemente deficiencia de cido flico. La deficiencia de cido flico se manifiesta con anemia megaloblstica, leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, nuseas y vmitos, insomnio y erupciones cutneas. A nivel neurolgico, puede provocar ataxia, temblores y convulsiones. o Pentamidina. La pentamidina es un medicamento que se utiliza en el tratamiento de enfermedades producidas por algunos protozoos como Pneumocistys carinii (productor de neumona plasmocelular intersticial), Trypanosoma (agente causal de la tripanomosis) y Leishmania (agente causal de la leishmaniosis). Acta unindose al material gentico del protozoo (DNA y RNA) e impide su divisin y desarrollo, provocando la muerte del parsito. En un 50% de los casos, la pentamidina puede producir efectos adversos en el hombre, fundamentalmente, hipotensin, hipoglucemia, nefrotoxicidad, hepatotoxicidad y neutropenia. En pacientes con SIDA tambin puede provocar pancreatitis. Frmacos antihelmnticos. El trmino helminto, que significa gusano, originalmente se us para denominar a los gusanos intestinales, pero en sentido ms amplio suele incluir a todas las especies parasitarias y de vida libre del subreino Metazoa, que engloba fundamentalmente a platelmintos (gusanos planos), nematodos (gusanos de cuerpo cilndrico) y acantocfalos (gusanos de cuerpo cilndrico con ganchos situados a nivel de la cabeza).

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Los frmacos antihelmnticos ms habituales son: o Mebendazol. El mebendazol es un medicamento que se utiliza en el tratamiento de enfermedades producidas por diversos parsitos del tracto gastrointestinal, fundamentalmente enterobiasis, ascaridiasis, anquilostomiasis y tricuriasis, capilariasis y quistes hidatdicos. Este medicamento impide que el parsito utilice la glucosa, provocando una disminucin de la energa y la muerte del mismo. Los efectos adversos son, en general, poco frecuentes. Puede producir nauseas, vmitos, dolor abdominal y diarrea. o Pirantel. El pirantel es un frmaco utilizado en el tratamiento de las ascaridiasis y las enterobiasis. Al igual que en el caso del mebendazol, sus principales reacciones adversas son: nauseas, vmitos, dolor abdominal y diarrea. Frmacos antivirales. Los frmacos antivirales son compuestos utilizados para el tratamiento de las infecciones causadas por virus, agentes infecciosos compuestos por una o varias molculas de cidos nucleicos, RNA o DNA (nunca ambos a la vez), rodeadas de una cubierta protectora, de naturaleza proteica, denominada cpsida. El cido nucleico puede ser monocatenario o bicaternario, circular o lineal. Son parsitos intracelulares obligados. Su cido nucleico contiene la informacin necesaria para su replicacin en el interior de una clula hospedadora susceptible. Carecen de sistemas enzimticos productores de energa, ribosomas para la sntesis proteicas u otros orgnulos celulares. Prcticamente todas las enzimas necesarias para la sntesis de protenas virales y la replicacin del genoma viral son proporcionadas por la clula hospedadora. Los virus son, por tanto, reproducidos por la clula. Algunos virus poseen, adems, una envoltura lipoproteica, cuyos lpidos provienen de la clula infectada, y las protenas son codificadas por el propio genoma viral. Los frmacos que bloquean la replicacin vrica alteran tambin el funcionamiento de las clulas normales, y los lmites entre las dosis teraputicas y las dosis txicas son muy estrechos. De forma general, los frmacos antivirales suelen dividirse en dos grandes categoras: Antivricos anti-VIH (antirretrovirales). El SIDA o sndrome de inmunodeficiencia humana es una enfermedad inducida por la infeccin de un retrovirus conocido como virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y caracterizada por una profunda inmunosupresin en el organismo, con caractersticas clnicas diversas, incluidas las infecciones oportunistas, las neoplasias malignas y la degeneracin del SNC. Las formas de transmisin del VIH son los principales determinantes de las caractersticas epidemiolgicas del SIDA, e incluyen el contacto sexual, la inoculacin de sangre o productos sanguneos, especialmente debida al empleo de agujas compartidas por los consumidores de drogas, y la transmisin de la madre al hijo, bien en el tero, durante el nacimiento o, menos frecuentemente, en la lactancia. El objetivo de los tratamientos actuales con los nuevos frmacos, es suprimir la replicacin del VIH, pero todava no se dispone de medicamentos que lo consigan por completo. Sin embargo, es cierto que esos nuevos medicamentos, combinados entre s, han mejorado de forma muy sensible la expectativa y la calidad de vida de los enfermos y han reducido notablemente la aparicin de complicaciones infecciosas. Los frmacos antirretrovirales ms habituales son: o Zidovudina. El zidovudina es un frmaco que inhibe la transcriptasa inversa del VIH, enzima que participa en la multiplicacin del virus, transformando el RNA viral en DNA. La zidovudina, al bloquear la enzima, impide que el virus se reproduzca. A dosis mayores a 1200-1500 mg/da y en tratamientos prolongados puede producir anemia, neutropenia, leucopenia, nuseas, estreimiento, dolor de cabeza, vmitos, lceras bucales, malestar general, insomnio, confusin y fiebre. El 20-40 % de los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento como consecuencia de los efectos adversos. La administracin conjunta con paracetamol puede ser letal para el paciente. o Didanosina. Al igual que la zidovudina, la didanosina es un medicamento que inhibe la transcriptasa inversa del VIH. Los efectos adversos del frmaco son, en general, frecuentes. Puede producir pancreatitis aguda, neuropata perifrica (entumecimiento persistente de las extremidades, hormigueo o dolor de pies y manos), diarrea, nuseas, vmitos, escalofros, fiebre, dolor de cabeza, convulsiones, neumona e insomnio. En este caso, no se conocen alteraciones hematolgicas como anemia, neutropenia o leucopenia.

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Antivricos no VIH. Los antivricos no relacionados con el VIH ms habituales son: o Aciclovir. El aciclovir es un antivrico que se utiliza en el tratamiento de las infecciones producidas por virus herpes simplex y varicela-zster. Acta inhibiendo la produccin de material gentico. Este material se necesita en la reproduccin y para la supervivencia de los virus. El aciclovir no destruye los virus, si no que detiene su reproduccin, consiguiendo disminuir el nmero de partculas vricas, de forma que para el sistema inmune sea ms fcil superar la infeccin. La incidencia de efectos adversos aumenta considerablemente con la duracin del tratamiento. La administracin intravenosa produce mayor toxicidad que la oral. Los efectos adversos ms frecuentes del aciclovir cuando se administra por va parenteral son: dolor en el punto de inyeccin, flebitis, erupcin exantemtica, nauseas, vmitos, ansiedad e hipotensin. Los efectos adversos del frmaco cuando se administra por va oral son: nauseas, vmitos y diarrea, mareos, dolor de cabeza, convulsiones, anorexia, calambres musculares, insomnio y alteraciones del gusto. En ocasiones, el aciclovir puede administrarse por va tpica, a nivel ocular, provocando picor y conjuntivitis. Ocasionalmente puede producir sensacin de quemazn en los ojos e inflamacin en los prpados y en la crnea. o Ganciclovir. El ganciclovir es un antivrico que resulta til en el tratamiento de las infecciones producidas por los virus herpes simplex y varicela-zster, adems de algunos citomegalovirus. Se emplea para prevenir enfermedades producidas por citomegalovirus (renitis, neumonitis, etc.), tras el trasplante alognico de mdula sea y en personas con SIDA. Acta inhibiendo la produccin de material gentico. A dosis elevadas puede producir neutropenia y trombocitopenia, adems de fiebre, urticaria, nauseas, vmitos y diarrea. o Foscarnet. El foscarnet es un frmaco que acta inhibiendo la produccin del material gentico de algunos virus, como el citomegalovirus humano y el virus del herpes. De esta manera, el foscarnet impide la propagacin y supervivencia del virus. Este medicamento se utiliza en pacientes inmunodeprimidos que no poseen capacidad suficiente de superar la infeccin por s mismos. Los efectos adversos de este medicamento son, en general, frecuentes y algunos de ellos pueden ser importantes. El foscarnet puede producir fiebre, ulceraciones dolorosas en la piel (sobre todo a nivel de la boca, pene y bulbo vaginal), nuseas, vmitos, diarrea, prdida de apetito, alteraciones del rin, disminucin del calcio, magnesio y potasio en sangre, dolor de cabeza, mareos y anemia. o Amantadina. La amantadina es un medicamento que acta impidiendo el acceso de las clulas reproductoras del virus de la gripe tipo A sobre las clulas humanas. De esta manera impide la propagacin y supervivencia del virus. Principalmente, se utiliza para prevenir y tratar el virus de la gripe tipo A en pacientes inmunodeprimidos que no poseen capacidad suficiente de superar la infeccin por s mismos. Los efectos adversos de este medicamento son frecuentes y algunos de ellos pueden ser importantes. La amantadina puede producir nuseas, prdida de apetito, estreimiento, retencin de lquido en las extremidades, sensacin de mareo al cambiar de postura, insomnio, depresin, ansiedad, agresividad, alucinaciones y convulsiones transitorias en nios con antecedentes. o Interferones , y . Los interferones comprenden una familia de protenas de bajo peso molecular sintetizadas por varios tipos celulares, generalmente en respuesta a una infeccin viral de la propia clula. El principal papel biolgico de los interferones radica en su potente y amplia actividad antiviral, en la modulacin de la actividad de las clulas NK y en la regulacin de la divisin celular. Fundamentalmente, existen tres clases de interferones: IFN- (alfa), IFN- (beta) e IFN- (gamma). Suelen ser muy tiles en el tratamiento de las hepatitis. Las principales reacciones adversas cursan con un cuadro de sntomas gripales (fiebre, fatiga, dolor de cabeza, escalofros, sequedad de boca, taquicardia y dolor muscular); tambin pueden provocar nauseas, anemia, anorexia y mialgias. El interfern alfa-2B puede afectar a las funciones del sistema nervioso central, por lo que es posible que se produzca una interaccin si se administran simultneamente con psicofrmacos. En algunos casos, la administracin de este frmaco ha inducido al suicidio a ciertos pacientes.

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TEMA 29. Terapia hormonal. e rapia hormonal. TEMA 29. Ter

Las hormonas son sustancias qumicas secretadas en los lquidos corporales por una clula o un grupo de clulas que ejercen un efecto fisiolgico sobre otras clulas del organismo. Son secretadas por glndulas endocrinas, dentro del denominado sistema endocrino. El sistema endocrino comprende el conjunto de rganos y tejidos del organismo que liberan hormonas al torrente sanguneo. Los rganos endocrinos tambin se denominan glndulas endocrinas; las glndulas exocrinas, por otra parte, liberan sus secreciones sobre la superficie interna o externa de los tejidos cutneos, la mucosa del estmago o el revestimiento de los conductos pancreticos. Las hormonas regulan el crecimiento, desarrollo y las funciones de muchos tejidos, y coordinan los procesos metablicos del organismo. Fundamentalmente, los tejidos que producen hormonas se pueden clasificar en tres grupos: 1) glndulas endocrinas, cuya funcin es la produccin exclusiva de hormonas, 2) glndulas endoexocrinas, que producen secreciones hormonales y no hormonales de forma conjunta, y 3) ciertos tejidos no glandulares, como el tejido nervioso del sistema nervioso autnomo, que produce sustancias funcionalmente semejantes a las hormonas. La principal glndula endocrina es la hipfisis, tambin conocida como glndula pituitaria, ubicada en la base del crneo, sobre la denominada silla turca del esfenoides. La hipfisis regula el funcionamiento de otras glndulas endocrinas como el tiroides, las glndulas suprarrenales, los ovarios, el pncreas, etc. Est formada por tres lbulos diferentes: 1) el anterior, 2) el intermedio, que en el ser humano slo existe durante un corto periodo de la vida, y 3) el posterior. Los lbulos anterior y posterior de la hipfisis segregan hormonas diferentes. El lbulo anterior de la hipfisis, habitualmente conocido como adenohipfisis, libera varias hormonas que estimulan la funcin de otras glndulas endocrinas, como por ejemplo, la hormona adrenocorticotrpica (ACTH), que estimula la corteza suprarrenal, la hormona estimulante de la glndula tiroides o tirotropina (TSH), que controla el tiroides, la hormona foliculoestimulante (FSH), que estimula los folculos ovricos, la hormona luteinizante (LH), que estimula las glndulas sexuales, y la prolactina (PRL) que, al igual que otras hormonas especiales, influye en la produccin de leche por las glndulas mamarias. La hipfisis anterior tambin es fuente de produccin de la hormona del crecimiento o somatotropina (GH o STH), que favorece el desarrollo de los tejidos del organismo, en particular la matriz sea y el msculo, e influye sobre el metabolismo de los hidratos de carbono. Finalmente, la adenohipfisis secreta la denominada hormona estimuladora de los melanocitos, que favorece la sntesis de melanina en las clulas pigmentadas o melanocitos. En la dcada de 1970, ciertos cientficos observaron que la hipfisis anterior tambin produca sustancias llamadas endorfinas, que son pptidos que actan sobre el sistema nervioso central y perifrico para reducir la sensibilidad al dolor. El hipotlamo, porcin del cerebro de donde deriva la hipfisis, secreta la denominada hormona antidiurtica o vasopresina (ADH), que circula y se almacena en el lbulo posterior de la hipfisis, tambin conocido como neurohipfisis. La vasopresina controla la cantidad de agua excretada por los riones e incrementa la presin sangunea. El lbulo posterior de la hipfisis tambin almacena una hormona fabricada por el hipotlamo llamada oxitocina, capaz de estimular las contracciones musculares, en especial las contracciones uterinas, y la excrecin de leche por las glndulas mamarias. La secrecin de algunas de las hormonas de la hipfisis anterior est sujeta a control hipotalmico. En este sentido, tenemos que: a) la secrecin de tirotropina est estimulada por el denominado factor liberador de tirotropina (TRH), b) la secrecin de las gonadotropinas, es decir, FSH y LH, est estimulada por el denominado factor liberador de las hormonas gonadotrficas (GnRH), c) la dopamina elaborada por el hipotlamo suele inhibir la liberacin de prolactina por la hipfisis anterior, y d) la liberacin de la hormona de crecimiento se estimula por accin del factor liberador de la hormona de crecimiento (GHRH), y se inhibe por la somatostatina (GHRIH), sintetizada tambin en el pncreas. El hipotlamo tambin es capaz de secretar la denominada hormona liberadora de corticotropina (CRH), capaz de estimular la produccin de adrenocorticotropina (ACTH) en las cpsulas suprarrenales. De forma general, la terapia hormonal se basa en administrar hormonas reguladoras en un determinado paciente con el fin de equilibrar las funciones anormales de su organismo. En este sentido, resulta muy interesante la administracin de hormonas sexuales a mujeres menopusicas, la administracin de insulina a pacientes diabticos e incluso la administracin de anticonceptivos orales como mtodo regulador de la fase menstrual y mtodo profilctico para evitar el embarazo.

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SNC

ESTIMULOS

HIPOTALAMO

HORMONAS LIBERADORAS

HIPOFISIS

HORMONAS TROFICAS

GLANDULAS (TEJIDOS DIFUSOS) Feed Back HORMONAS Feed Back ACCIONES BIOLGICAS

PRINCIPALES HORMONAS HIPOTALMICAS E HIPOFISARIAS Hipotlamo Hipfisis rgano diana

TRH GnRH TSH PRL FSH/LH Tiroides: estimula la secrecin de hormonas tiroideas. Estimula el desarrollo de la glndula mamaria y la produccin de leche. Ovario: estimula la ovulacin, favorece la produccin de estrgenos y progesterona. Testculo: estimula la espermatognesis, favorece la produccin de testosterona. Hgado: facilita la sntesis de ciertos marcadores de crecimiento anlogos a la insulina, como el factor IGF1. Metabolismo: hiperglucemia, liplisis, sntesis proteica. Favorece el crecimiento general. Cpsulas suprarrenales: estimula la produccin de glucocorticoides. Rin: favorece la reabsorcin de agua. tero: favorece la contraccin. Glndula mamaria: favorecen la eyeccin lctea.

GHRH

GH

CRH Somatostatina Dopamina

ACTH GH y otras PRL ADH Oxitocina

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Hormonas producidas por la hipfisis anterior. La hormona de crecimiento, GH, estimula el crecimiento lineal de los huesos y aumenta la masa muscular; esto es, tiene un efecto anablico general. Adems, a nivel metablico favorece la degradacin de las grasas como fuente de energa (liplisis), con lo que normaliza los niveles de lpidos en sangre. La administracin teraputica de GH suele ser habitual en pacientes que presentan trastornos en el crecimiento, normalmente incapaces de secretar la hormona por s mismos. En algunos casos, este tratamiento puede provocar una disfuncin de la glndula tiroides a largo plazo, implicando un aumento en produccin de hormonas tiroideas, a saber: triyodotiroxina (T3) y tirosina o tetrayodotiroxina (T4). De forma general, un aumento hormonal a nivel tiroideo puede provocar, entre otros muchos efectos adversos, hipertensin (sobre todo a nivel craneal), adelgazamiento, cansancio, insomnio, nerviosismo y taquicardia. La administracin de GH en pacientes con disfuncin renal, donde el aclaramiento del calcio aparece reducido, puede provocar hipercalcemia. Por otra parte, pacientes tratados con radioterapia pueden sufrir leucemia. A nivel local, en el punto de inyeccin, puede aparecer lipodistrofia (trastorno del metabolismo de las grasas que conduce a una distribucin corporal atpica de la misma) e irritacin cutnea. Debido a lo costoso del tratamiento, se debe plantear la necesidad real de aplicarlo, omitiendo personas que son simplemente de baja estatura. Una administracin a largo plazo, por otra parte, implica la produccin de anticuerpos por parte del organismo, con lo que se aumenta la resistencia global a la hormona. El factor liberador de la hormona de crecimiento, GHRH, resulta til cuando la liberacin de GH es deficiente. De forma general, los efectos adversos son frecuentes, aunque leves y transitorios. Los ms habituales son: rubor facial, constriccin torcica, jaqueca, nauseas, alteracin del gusto, taquicardia o bradicardia, e hipertensin o hipotensin. La administracin de GHRH, por otra parte, complica las alteraciones producidas a nivel tiroideo. A largo plazo, adems, implica la produccin de anticuerpos por parte del organismo. El factor de inhibicin de la produccin de la hormona de crecimiento o somatostatina, GHRIH, no suele utilizarse como tal, debido a que presenta un bajo periodo de semivida plasmtica. En este sentido, lo ms habitual es utilizar el octetrido, un anlogo de GHRIH, ms potente y selectivo sobre la inhibicin de GH, que presenta un periodo de semivida plasmtica superior. Resulta til en el tratamiento de tumores gastroenteropancreticos, varices esofgicas sangrantes y la oftalmopata de Graves-Basedow, que es una afectacin ocular que con frecuencia acompaa al hipertiroidismo en la enfermedad de Graves-Basedow. La enfermedad de Graves-Basedow es un trastorno funcional del tiroides, que consiste en un exceso de actividad del mismo (hipertiroidismo). El octetrido tambin se utiliza para contrarrestar la hiperglucemia en pacientes con malaria, e incluso para evitar la paricin de fstulas pancreticas despus de un proceso quirrgico. De forma general, tanto el octetrido como otros anlogos de GHRIH corrigen las hipersecreciones hormonales de GH. Los efectos adversos de estos frmacos son, en general, leves y transitorios. Los ms frecuentes son de tipo digestivo, como nauseas, prdida de apetito, dolor abdominal, gases o heces grasas, principalmente. Raramente pueden producir otros efectos secundarios como dolor, picor o inflamacin en la zona de inyeccin, o alteraciones del hgado, de la vescula biliar o del pncreas, provocando la aparicin de clculos biliares, pancreatitis e hipoinsulinismo. El factor liberador de las hormonas gonadotrficas, GnRH, estimula la produccin de las hormonas LH y FSH, por lo que induce o regula los procesos de ovulacin. Suele utilizarse en el tratamiento de la inflamacin del endometrio, los miomas uterinos, el cncer de prstata, el cncer de mama y el hirsutismo de origen ovrico. Administrado en mujeres, sus principales efectos adversos son fatiga, depresin, dolor de pecho, jaqueca y sangrado uterino. Adems, un uso continuado disminuye la produccin de estrgenos ovricos. En mujeres amenorricas puede producir una hiperestimulacin ovrica. Administrado en varones, puede provocar una ligera ginecomastia (crecimiento patolgico del vestigio mamario) y disminucin de la libido. Adems, tambin pueden aparecer diversos sntomas hipogonadales. Tanto en mujeres como en varones, la administracin de GnRH puede provocar osteoporosis, aumentando el riesgo de produccin de fracturas, sobre todo en mujeres. Hormonas producidas por la hipfisis posterior. La vasopresina provoca la contraccin de la musculatura lisa a nivel de las arteriolas, el intestino y el tero, hecho que se traduce en un aumento de la presin arterial y del peristaltismo intestinal. Favorece, asimismo, la reabsorcin del agua a nivel del tbulo renal. La desmopresina, nombre abreviado de la desaminoD-arginina vasopresina (DDAVP), es un anlogo sinttico de la vasopresina, desprovisto de efectos vasoactivos a dosis teraputicas. Suele utilizarse en la diabetes inspida, en la enuresis nocturna (miccin involuntaria durante la noche), en la hiponatremia y en el diagnstico de algunas infecciones urinarias. Sus efectos adversos son, en general, poco frecuentes. Puede producir calambres abdominales o de estmago, obstruccin nasal y enrojecimiento de la piel. Cuando se administran dosis elevadas puede producir nuseas, dolor de cabeza e incremento de la presin sangunea.

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La oxitocina acta estimulando el msculo liso del tero hacia el final del embarazo, durante el parto y despus del parto. De forma general, aumenta la amplitud y la frecuencia de las contracciones del tero. Tiene efectos dilatadores en los vasos sistmicos que pueden provocar taquicardias. Adems, estimula la excrecin de leche por las glndulas mamarias. Suele utilizarse en la induccin del parto, para provocar la estimulacin de las contracciones uterinas en el caso de que no se produzcan naturalmente. Los efectos adversos de la oxitocina son, en general, frecuentes y pueden ser importantes. Puede producir excesiva contraccin del tero o ruptura del tero. A elevadas dosis puede aparecer alteracin del ritmo cardiaco en la madre y disminucin del ritmo cardiaco en el feto. En algunos casos se han descrito casos de muerte del nio o de la madre. En raras ocasiones puede producir aumento de los niveles de bilirrubina en sangre, hipertensin, coloracin amarillenta en piel o mucosas, nuseas, vmitos y coma. El uso de oxitocina est contraindicado durante el primer o segundo trimestre del embarazo. Se recomienda extremar las precauciones cuando se use durante el parto. La oxitocina puede pasar a la leche materna, por lo que se recomienda retrasar el comienzo de la lactancia al menos un da despus de que se ha dejado de administrar la oxitocina. En mujeres multparas que han sufrido alguna cesrea o incisin a nivel uterino a lo largo de su vida tampoco es recomendable el uso de la oxitocina. Hormonas tiroideas y antitiroideas. La glndula tiroides es un rgano situado en la regin anterior del cuello que aparece formado por dos lbulos bilaterales, conectados en el centro por un istmo estrecho. Secreta las hormonas tirosina o tetrayodotiroxina (T4) y triyodotiroxina (T3), expuestas bajo el control de la hormona hipofisaria TSH. SNTOMAS ASOCIADOS A DESEQUILIBRIO EN LOS NIVELES DE HORMONAS TIROIDEAS HIPOTIROIDISMO HIPERTIROIDISMO
Metabolismo de lpidos Metabolismo de vitaminas Metabolismo de hidratos de carbono Aumento de los niveles de colesterol, fosfolpi- Disminucin de los niveles de colesterol, dos y triglicridos. fosfolpidos y triglicridos. Incremento de los niveles de cidos grasos. Aumento de las necesidades vitamnicas (carencia). Disminucin de la absorcin y secrecin de Aumento de la absorcin y secrecin de insuinsulina a nivel pancretico. lina a nivel pancretico. Disminucin de los requerimientos de insulina. Incremento de la glucognesis. Situacin de resistencia a la insulina. Aumento moderado. Disminucin moderada. Vasoconstriccin. Vasodilatacin. Disminucin del gasto cardiaco. Aumento del gasto cardiaco. Disminucin de sensibilidad a catecolaminas. Aumento de la frecuencia cardiaca. Taquicardia. Aumento de la presin sistlica. Derrame pericrdico. Disminucin de la presin diastlica. Aumento de resistencia vascular perifrica. Mantenimiento de la presin arterial media. Aumento de la presin sistlica. Aumento del volumen sanguneo. Aumento de la presin arterial media. Anemia. Ndulos pulmonares por infiltracin mixoide. Incremento de la intensidad y profundidad Voz grave. respiratoria. Disminucin de la motilidad (estreimiento). Aumento de la absorcin de alimentos. Aumento de las secreciones digestivas. Aumento de la motilidad (diarrea). Somnolencia profunda. Cansancio e insomnio. Prdida de memoria. Nerviosismo. Lentitud de pensamiento. Rapidez de ideas. Tendencias psiconeurticas. Retraso en la relajacin. Debilidad muscular. Temblor. Incremento de la secrecin hormonal. Aumento de las necesidades hormonales. Piel seca, fra y spera. Piel enrojecida, caliente y hmeda. Hiperqueratosis. Disminucin de las secreciones sudorparas y sebceas. Uas finas y quebradizas. Pelo escaso y quebradizo. Edema palpebral. Macroglosia. Prdida de la libido. Impotencia. Prdida de la libido. Oligomenorrea. Menorragia. Amenorrea. Polimenorrea.

Peso corporal Aparato cardiovascular

Aparato respiratorio Aparato digestivo SNC

Funcin muscular Glndulas endocrinas Piel, mucosas y faneras

Funcin sexual

Varn Mujer

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La administracin exgena de hormonas tiroideas resulta til para reparar fallos asociados a la glndula tiroides o bien para suprimir una accin endocrina anormal. El derivado tiroideo ms habitual es la levotiroxina, anlogo sinttico de la hormona T4 endgena. Los efectos adversos ms frecuentes son hipertensin, hipersensibilidad, fiebre, taquicardia, palpitaciones, arritmias y descompensacin cardiaca, insomnio, nerviosismo, temblores, jaqueca, sudoracin, adelgazamiento, sequedad de piel y diarrea. Raramente puede provocar erupciones cutneas, infarto de miocardio y angina de pecho grave. Los efectos adversos son ms frecuentes a elevadas dosis, normalmente por sobredosificacin en tratamientos prolongados. Los frmacos antitiroideos son compuestos que bloquean la produccin de hormonas tiroideas por la glndula tiroides. Los ms habituales son el metimazol y el propiltiouracilo, ampliamente utilizados en el tratamiento del hipertiroidismo. A elevadas dosis pueden producir hipotiroidismo, cuadro caracterizado por taquicardia, hipertensin, anemia, somnolencia profunda, prdida de memoria y aumento de peso. Tambin pueden provocar leucopenia, eritemas cutneos y fiebre. En nios pueden producir precocidad sexual. En el tratamiento del hipertiroidismo tambin es til el uso de frmacos -bloqueantes, como por ejemplo el propanolol, para combatir los efectos de las hormonas tiroideas. Sus principales efectos adversos son fatiga, mareos, dolor de cabeza, insomnio y depresin. Raramente puede producir alteraciones cardiovasculares, alucinaciones, nauseas, vmitos, confusin, visin borrosa e hipoglucemia. El yodo, el yoduro potsico y algunos anlogos de yodo radiactivo, como el istopo I131, se utilizan ampliamente en el tratamiento del hipertiroidismo y de los carcinomas diferenciados de la glndula tiroides. El yodo y sus anlogos administrados en dosis elevadas bloquean la liberacin de hormonas tiroideas. Hay ocasiones en que la administracin de yodo puede provocar bocio, enfermedad endmica que produce crecimiento patolgico de la glndula tiroides, aumentando la produccin de hormonas tiroideas (hipertiroidismo de rebote). Sin embargo, sus principales reacciones adversas son hipotiroidismo, nauseas, vmitos, inflamacin de las glndulas salivales y alteracin del gusto. Glucocorticoides y mineralcorticoides. Las glndulas suprarrenales, de forma triangular y ubicadas en la parte superior de los riones, son capaces de producir diversas hormonas, siendo las ms importantes los glucocorticoides, como la hidrocortisona o cortisol, la corticosterona y la cortisona, y los mineralcorticoides, como la aldosterona. La aldosterona regula la homeostasis del sodio y del potasio. Acta a nivel de los tbulos renales aumentando la reabsorcin del sodio. Al estimular la devolucin de este in, la aldosterona aumenta al mismo tiempo la retencin de cloruros, bicarbonato y agua. Simultneamente, la aldosterona estimula la eliminacin de potasio y de H+, previniendo la acidosis. Los glucocorticoides, por su parte, regulan el metabolismo y la resistencia al estrs. De forma general, los glucocorticoides aceleran la conversin de protenas a aminocidos, en particular de las clulas musculares; posteriormente, estos aminocidos son llevados al hgado donde se transforman en nuevas protenas. Si las reservas de grasa y glucgeno del organismo son bajas, el hgado es capaz de convertir estos aminocidos en glucosa, en un proceso conocido como gluconeognesis. Por lo tanto, una elevacin prolongada de los niveles de glucocorticoides tiende a producir una prdida de protenas tisulares e hiperglucemia. Por otra parte, los glucocorticoides movilizan los lpidos de las clulas adiposas y aceleran la degradacin de los triglicridos a glicerol y cidos grasos. Tambin facilitan la resistencia al estrs al poder ser utilizada la glucosa producida para producir ATP con el que hacer frente a la fatiga, fiebre, hemorragias, infecciones, traumas y cualquier otra condicin debilitante. Los glucocorticoides son necesarios para que las hormonas presoras, adrenalina y noradrenalina, puedan ejercer su efecto sobre el sistema vascular, aumentando la presin arterial. Este efecto puede ser beneficioso en algunas situaciones de estrs como las hemorragias, en las que contrarrestan la cada de la presin arterial debida a la prdida de sangre. Por ltimo, los glucocorticoides inhiben las secreciones de las clulas en respuesta a las inflamaciones. El aumento de las concentraciones de glucocorticoides disminuye el nmero de eosinfilos y de mastocitos, reduciendo las secreciones de histamina. Todo ello hace que se reduzcan las cantidades de anticuerpos producidos, teniendo efectos inmunosupresores. Sin embargo, tambin deprimen la regeneracin del tejido conectivo, retrasando la cicatrizacin de heridas. Los corticoides, de forma general, resultan tiles en el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal aguda o crnica. Los suplementos hormonales ms habituales son la desoxicorticosterona y la fludrocortisona. Dado que la desoxicorticosterona puede provocar dao cerebral grave, la fludrocortisona, derivado sinttico de accin mineralcorticoide, es mucho ms asequible. Los efectos adversos de la fludrocortisona son, en general, leves y poco frecuentes. Ocasionalmente puede producir retencin de sodio y agua, edema, aumento de peso, hipertensin, hipertrofia ventricular, vrtigo y cefalea. Los efectos adversos pueden darse con mayor frecuencia cuando se toman los corticoides a dosis altas o durante un periodo de tiempo prolongado. En cualquier caso, la sobredosificacin de corticoides suele tratarse interrumpiendo el tratamiento y administrando diurticos y suplementos de potasio.

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Hormonas sexuales. Los estrgenos son hormonas producidas en el ovario y en la placenta que estimulan la aparicin y mantenimiento de los caracteres sexuales femeninos. Los ovarios comienzan a producir menos estrgenos a partir de la menopausia y, en ocasiones, se administra este medicamento para tratar los sntomas asociados a sta. Tambin suelen utilizarse de forma exgena en el tratamiento de la amenorrea, en la terapia hormonal sustitutiva de estrgenos en caso de extirpacin de tero, en el tratamiento del cncer de prstata y en el tratamiento y prevencin de la osteoporosis. De forma general, tienen efectos cardioprotectores por aumentar los niveles de HDL-colesterol y disminuir el LDL-colesterol; tambin disminuye los niveles de fibringeno. Al ser administrados de forma continua pueden producir hiperplasia a nivel del endometrio en mujeres. Este hecho puede conducir a cncer de mama y cncer endometrial. Por regla general, los estrgenos suelen administrarse de forma conjunta con progestgenos, capaces de disminuir el riesgo de aparicin de cncer de endometrio, aunque pueden incrementar las posibilidades de aparicin de cncer de mama. Los tratamientos sustitutivos combinados de estrgenos pueden ser continuos, cuando la administracin de estrgenos y progestgenos se lleva a cabo a diario (por ejemplo, 1.5 mg estradiol + 1 mg medroxiprogesterona durante todos los das del mes), o bien pueden ser cclicos, cuando se ciernen al ciclo menstrual de la mujer (por ejemplo, 1 mg de estradiol durante los das 1 a 25 del cese de la menstruacin + 5-10 mg de medroxiprogesterona durante los das 13 a 25 del mismo ciclo). En funcin de la va de administracin utilizada, podemos distinguir: Estrgenos orales. Los ms habituales son el estradiol, el estriol, el clorotrianiseno, el etinilestradiol y la tibolona. Estrgenos transdrmicos (parches drmicos). El ms habitual es el estradiol. Estrgenos inyectables. Los ms habituales son el estradiol y el poliestradiol. Estrgenos intravaginales (comprimidos vaginales). Los ms habituales son el promestrieno y el estriol. Los efectos adversos de los estrgenos son, en general, leves y transitorios. En terapias sustitutivas, donde la administracin hormonal suele ser fisiolgica o aproximada, pueden producir nauseas, vmitos (suelen remitir tras 1-2 semanas de tratamiento) e hiperplasia endometrial. Los parches drmicos pueden producir picor o enrojecimiento de la piel en la zona de aplicacin, que normalmente desaparecen a los 3-4 das de cambiar el parche. Ocasionalmente pueden provocar dolor abdominal, dolor en el pecho, hipersensibilidad mamaria, prdida de apetito, retencin de lquidos, aumento de peso, mareos y dolor de cabeza. En caso de padecer miomas uterinos o endometriosis (inflamacin del endometrio) se suelen incrementar los riesgos de aparicin de cncer endometrial. La administracin de estrgenos est totalmente contraindicada en pacientes con cncer de mama o cncer endometrial. Por otra parte, en varones con cncer de prstata, dosis de estrgenos elevadas pueden producir nauseas, ginecomastia y sofoco. Administrados durante el embarazo, los estrgenos pueden ocasionar dao a nivel fetal. En nias pueden provocar cncer de vagina y erosiones del cuello uterino a largo plazo; en nios pueden provocar criptorquidia (testculo oculto, es decir, que no ha descendido desde la cavidad abdominal, donde se origin, a la bolsa escrotal) y aparicin de quistes en el epiddimo, tambin a largo plazo. El clomifeno es una hormona sexual femenina que produce estimulacin de los ovarios y un aumento de los estrgenos (hormonas sexuales femeninas que se sintetizan en los ovarios y son responsables del desarrollo sexual normal en las mujeres y de la regulacin del ciclo menstrual). Induce el proceso de ovulacin y se utiliza en los casos de infertilidad, tanto en hombres como en mujeres. Las reacciones adversas del clomifeno son ms frecuentes con dosis de 100 mg/da y en tratamientos prolongados. Las ms frecuentes son dilatacin de los ovarios, partos mltiples por hiperestimulacin ovrica, sofocos, visin borrosa, erupciones cutneas, prdida de cabello, cefalea, sangrado uterino, dolor abdominal, nuseas, vmitos, insomnio y depresin. Los antiestrgenos son compuestos que actan inhibiendo los efectos de los estrgenos. El ms habitual es el tamoxifeno, que se usa en el tratamiento del cncer de mama que responde a los estrgenos (tumor estrogenodependiente). Los estrgenos se unen a las clulas de ciertos tejidos, como la mama, e influyen en el crecimiento y la replicacin de las clulas. Como resultado, algunos cnceres de mama crecern ms rpido en presencia de estrgenos. El tamoxifeno se asocia a los lugares de unin de los estrgenos y evita as que stos se unan a las clulas e impide que realicen su accin. Aunque es un frmaco bien tolerado por el organismo, en algunas ocasiones puede producir reacciones adversas, aunque suelen ser escasas y moderadas. Las ms habituales son sofoco, hemorragia vaginal y picor vulvar. Tambin puede provocar trastornos en el endometrio. El tamoxifeno puede producir tambin molestias gastrointestinales (nauseas y vmitos), aumento de peso, retencin de lquido, aturdimiento, erupciones en la piel, confusin mental, prdida de pelo y aumento en la gravedad de algn tumor.

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Los progestgenos son hormonas, o equivalentes hormonales, que provocan cambios en el endometrio, a fin de que este sea apto para la anidacin del cigoto y, en definitiva, para la gestacin. En funcin de la va de administracin, podemos distinguir: Progestgenos orales. Los ms habituales son la didrogesterona, el linestrol, la medrogestona, la medroxiprogesterona y la noretisterona. Progestgenos inyectables de depsito. Los ms habituales son la gestonorona, la hidroxiprogesterona y la medroxiprogesterona. Los progestgenos estn indicados en casos de aborto espontneo, en la terapia anticonceptiva, en el tratamiento de las hemorragias uterinas, en casos de dismenorrea (menstruacin dolorosa) y endometriosis, e incluso en la terapia del cncer de mama y del cncer endometrial. De forma general y como consecuencia de su actividad andrognica, los progestgenos pueden provocar hirsutismo y aumento de peso. Cuando se utilizan de forma continua para regular el ciclo menstrual pueden producir disminucin del flujo menstrual, retrasos menstruales, disminucin o supresin total de la libido, atrofia de la mucosa vaginal e incluso puede aumentar la posibilidad de aparicin de candidiasis vaginal. Por otra parte, administrados durante los tres primeros meses de embarazo pueden provocar retraso en el crecimiento del feto. Los andrgenos son hormonas sexuales esteroideas que estimulan el desarrollo de los caracteres sexuales masculinos. El andrgeno ms importante es la testosterona, producida en los testculos. De forma general, los andrgenos ejercen diversos efectos sobre el organismo, tanto sobre los rganos sexuales como sobre los no sexuales, presentando estas acciones dos perodos claramente diferenciados: 1) etapa prenatal, actuando en la diferenciacin sexual en el varn, y 2) etapa puberal, estimulando el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios masculinos. En los tejidos no sexuales que responden a estas hormonas, en especial los msculos y el hueso, los andrgenos son capaces de incrementar la retencin de nitrgeno, la masa magra corporal y el peso. En este sentido, los andrgenos presentan capacidad anabolizante. Los usos generalmente aceptados para los andrgenos incluyen procesos muy variados como hipogonadismo masculino, casos de pubertad retrasada, casos de micropene, anemia aplsica y estadios terminales del cncer de mama en mujeres. En cualquier caso, los andrgenos suelen clasificarse en dos categoras bien diferenciadas: Andrgenos con capacidad mayoritariamente andrognica. Los ms habituales son la testosterona, la mesterolona y la androsterolona. Suelen presentarse en forma inyectable. Andrgenos con capacidad mayoritariamente anabolizante. Los ms habituales son la metenolona, la nandrolona y el estanozolol. Aunque suelen presentarse en forma inyectable, el estanozol tambin puede ser administrado por va oral. Las reacciones adversas de estos medicamentos son ms frecuentes cuando se administran a elevadas dosis o durante periodos de tiempo prolongados. De forma general, pueden provocar pseudopubertad precoz en nios, caracterizada por un aumento precoz de los rganos genitales en el varn y por el crecimiento en estatura, en contraste con la presencia de testculos pequeos de tipo infantil. Los caracteres sexuales secundarios suelen estar presentes, sobre todo en lo referente al desarrollo del vello. En el hombre, adems, los andrgenos pueden producir agrandamiento de prstata, apnea del sueo y obstruccin uretral. Cuando se emplea en mujeres a dosis altas, los andrgenos pueden provocar masculinizacin con signos evidentes como hirsutismo (crecimiento de vello) y voz ronca que generalmente desaparecen cuando se suspende el tratamiento. Adems, pueden producirse otros efectos adversos como acn, agrandamiento del cltoris, alopecia y alteraciones menstruales. Algunas reacciones adversas comunes tanto en varones como en mujeres son: retencin de lquidos y edemas, nauseas, vmitos, excitacin, insomnio y depresin. Durante el embarazo, por otra parte, pueden provocar masculinizacin en el feto femenino. El consumo prolongado de altas dosis de andrgenos puede originar colestasis (obstruccin de la salida del flujo biliar), ictericia e incluso cncer heptico, aunque son ms infrecuentes. Los antiandrgenos son compuestos que pueden bloquear la accin de los andrgenos. Dos ejemplos son la flutamida y la ciproterona. De forma general, los antiandrgenos son capaces de reducir la espermatognesis y disminuir el tamao de los rganos dependientes de andrgenos, como la prstata y la vescula seminal. En el hombre, los antiandrgenos suelen ser tiles para disminuir los efectos de una produccin excesiva de testosterona, aunque su principal aplicacin aparece relacionada con el tratamiento del cncer de prstata no operable. En la mujer, por otra parte, pueden ser utilizados en el tratamiento del acn, adems de algunos trastornos provocados por un elevado nivel de andrgenos, como la aparicin excesiva de vello facial, la sobreproduccin grasa (sobretodo en la cara) o la cada del pelo. Sus principales efectos adversos son ginecomastia, sofoco, sedacin y cansancio, depresin, elevacin de la presin arterial, nauseas, vmitos, dolor de cabeza, prdida de apetito y disminucin de la libido y de la produccin de esperma en el hombre. Raramente pueden producir alopecia, erupciones en la piel, infertilidad masculina y diarrea. Durante el embarazo pueden provocar feminizacin en el feto masculino.

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Anticonceptivos orales combinados (pldoras anticonceptivas). Los anticonceptivos orales combinados (AOC) son pldoras ampliamente utilizadas para prevenir el embarazo que contienen una dosis determinada y conjunta de estrgenos y progestgenos. De forma general, se sabe que esta combinacin hormonal acta inhibiendo o disminuyendo la ovulacin, modificando el endometrio (hace improbable la implantacin) y espesando el moco cervical (dificulta la penetracin de los espermatozoides). Los AOC inhiben la secrecin de gonadotropinas (LH y FSH), hecho que afecta directamente a la ovulacin. Normalmente, son mtodos muy seguros, fcilmente reversibles y casi completamente eficaces si se usan sistemtica y correctamente. Los beneficios de su uso contrarrestan ampliamente los posibles riesgos en casi todas las mujeres. Sin embargo, el uso de AOC no es recomendable en aquellas mujeres que presentan un elevado riesgo cardiovascular (mujeres con obesidad, especialmente) o aquellas mujeres fumadoras mayores de 35 aos (ms de 20 cigarrillos diarios). Asimismo, ciertos problemas de salud pueden agravarse con el uso de las pldoras anticonceptivas. La forma ms comn de administracin de la pldora es en forma de combinados monofsicos, en los cuales las concentraciones hormonales son constantes a lo largo de los 21 das en que se toman los comprimidos activos. Los anticonceptivos orales combinados tambin existen en formas bifsicas y trifsicas, en las que el coeficiente entre estrgenos y progestgenos vara entre las pldoras activas (el doble durante el ciclo de las bifsicas y el triple durante el de las trifsicas). Esta variacin permite que el ciclo producido por la pldora se asemeje ms al ciclo hormonal natural, con la esperanza de que se reduzcan los efectos secundarios, a pesar de que las investigaciones actuales no han demostrado completamente que este hecho sea cierto. La mayora de las pldoras que se usan en los pases en desarrollo son monofsicas.

COMPOSICIN HORMONAL DE ANTICONCEPTIVOS FEMENINOS Estrgeno (g) Progestgeno (mg) Nombre comercial
Combinados monofsicos (administracin oral) Etinilestradiol (50) Levonorgestrel (0.25) Etinilestradiol (50) Linestrenol (2.5) Etinilestradiol (50) Norgestrel (0.5) Mestranol (75) Linestrenol (2.5) Etinilestradiol (30) Levonorgestrel (0.15) Etinilestradiol (30) Desogestrel (0.15) Etinilestradiol (30) Gestodeno (0.075) Combinados trifsicos (administracin oral) Etinilestradiol (30/40/30) Levonorgestrel (0.05/0.075/0.125) Etinilestradiol (30/40/30) Gestodeno (0.05/0.07/0.1) Combinado postcoital (administracin oral) Etinilestradiol (100) Norgestrel (1.0) Neogynona, Ovoplex Neo Lyndiol Eugynon Lyndiol 2.5 Microgynon, Ovoplex 30/150 Microdiol, Planum Gynovin, Minulet Trigynon, Triciclor Trigynovin, Try Minulet Eugynon (2 comprimidos)

CARACTERSTICAS DE LOS PRINCIPALES PROGESTGENOS

Transformacin endometrial Clormadinona Gestodeno Levonorgestrel Linestrenol Nomegestrol Noretisterona Norgestrel Progesterona Actividad estrognica Actividad antiestrognica Actividad andrognica Actividad antiandrognica Actividad glucocorticoidea actividad mineralcorticoide

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Puesto que las hormonas que contienen los AOC producen un estado parecido al embarazo, la pldora anticonceptiva tiene ciertos efectos secundarios que se asemejan a los relacionados con el embarazo. Durante los primeros ciclos de uso de la pldora la mujer puede sufrir nuseas y vmitos, pero esto se hace menos frecuente en los ciclos posteriores (tomar la pldora con alimentos puede reducir las nuseas). Las mujeres tambin pueden tener dolores de cabeza, menor libido y depresin o cambios del estado de nimo. Entre otros efectos secundarios figuran la sensibilidad excesiva de la mama, el acn y los mareos. Por otra parte, la pldora anticonceptiva regula el ciclo menstrual de la mujer, y reduce la cantidad de sangrado en un promedio aproximado del 60%, ya que se reduce el grosor del endometrio. Este efecto puede ser beneficioso para muchas mujeres. Por ejemplo, el uso de la pldora anticonceptiva puede eliminar el dolor que sufren algunas mujeres en la mitad del ciclo, y reduce los clicos menstruales. Puesto que el sangrado se reduce, la posibilidad de aparicin de anemia tambin suele reducirse. Es posible que algunas mujeres experimenten amenorrea, y otras sangrado intermenstrual. A nivel metablico, por otra parte, se incrementan los niveles de glucosa en sangre y aumenta la resistencia del organismo hacia la insulina. A nivel seo, la pldora anticonceptiva evita posibles prdidas de calcio, con lo que previene la aparicin de osteoporosis. Entre los riesgos de carcter mdico a largo plazo figura la relacin entre la pldora y los cnceres y las enfermedades cardiovasculares. En este sentido, la administracin de AOC puede provocar infarto de miocardio y trombosis coronaria o venosa en mujeres susceptibles.

TEMA 30. Reacciones adversas debidas a excipientes y d versas debidas a excipientes y TEMA 30. Reacciones adv otros producttos de uso sanitario. c otros productos de uso sanitario.
Los excipientes son aditivos que se utilizan para transformar una sustancia farmacolgicamente activa en una forma farmacutica, por lo tanto pueden influir en las propiedades qumicas y/o fsicas del principio activo. De forma general, los excipientes deben ser sustancias inertes y de bajo coste, deben estar aprobados por los organismos regulatorios de cada pas y, adems, deben estar comercialmente disponibles. Al igual que los principios activos utilizados en la industria farmacutica, los excipientes pueden provocar reacciones adversas sobre el organismo, normalmente en funcin de la dosis administrada y el tiempo de tratamiento. Los excipientes ms habituales presentes en productos farmacuticos son, fundamentalmente: Lactosa. La lactosa es el denominado azcar de la leche, no es demasiado dulce y est formado por glucosa y galactosa. No provoca reacciones adversas en el ser humano, a excepcin de aquellos pacientes que sufren el denominado sndrome de intolerancia a la lactosa debido a la ausencia o dficit de la enzima lactasa, capaz de metabolizar la lactosa en el organismo; en estos casos, la lactosa puede producir vmitos, diarrea, flatulencia y dolor abdominal. Sacarosa. La sacarosa es el denominado azcar de mesa, tiene un sabor muy dulce y est constituido por la unin de glucosa y de fructosa. No provoca reacciones adversas en el ser humano; en pacientes diabticos puede provocar graves cuadros de hiperglucemia. Tartracina. La tartracina es un colorante capaz de proporcionar una coloracin amarillenta sobre las formas farmacuticas. Puede producir reacciones adversas que cursan con reacciones de hipersensibilidad y, en los casos ms extremos, shock anafilctico, fundamentalmente entre aquellas personas alrgicas al AAS. El mecanismo de esta sensibilidad cruzada no es bien conocido, ya que no existe un parentesco qumico evidente entre ambas sustancias. Alcohol benclico. El alcohol benclico es un agente conservador ampliamente utilizado en preparados inyectables. Salvo estricto criterio mdico no debe usarse en recin nacidos, especialmente en prematuros; en estos casos, el alcohol benclico ha sido asociado con el denominado sndrome de Gasping, caracterizado por convulsiones, jadeos y fallo cardiovascular, pudiendo llegar a provocar la muerte del infante. Administrado por va intratecal (esto es, inyeccin directa a nivel del espacio subaracnoideo, que envuelve al encfalo y la mdula espinal), puede provocar reacciones de hipersensibilidad y neurotoxicidad en nios y en pacientes adultos. Etanol. El etanol es un alcohol que resulta til para solubilizar principios activos parcialmente solubles en agua; adems, es un estupendo conservante. Puede ser causa de riesgo en pacientes con enfermedad heptica, alcoholismo, epilepsia y en mujeres embarazadas, ancianos y nios. A dosis elevadas, el etanol es un importante depresor del SNC.

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Fenol. El fenol es un alcohol procedente del benceno que suele utilizarse como desinfectante, aunque tambin puede formar parte de diversas formas farmacuticas. Algunas veces produce un cuadro de excitacin transitoria debido a la afinidad que tiene por el torrente sanguneo y que cursa con depresin del SNC, colapso circulatorio y fallo respiratorio. Tiomersal. El tiomersal es un conservante ampliamente utilizado en colirios. En raras ocasiones, puede producir dao renal. Kathon (metilisotiazolinona). El kathon o metilisotiazolinona es un agente conservante ampliamente utilizado en productos con enjuague tales como champs y geles corporales activos contra bacterias, levaduras y mohos. Puede provocar reacciones de hipersensibilidad a nivel cutneo. Metabisulfito sdico. El metasulfito sdico es un agente antioxidante capaz de producir reacciones de hipersensibilidad en pacientes asmticos. Otros productos de uso sanitario muy habituales son, bsicamente: Cobre. El cobre es un metal muy utilizado en los dispositivos intrauterinos (DIUs), bsicamente, pequeos aparatos de plstico y metal, flexibles, que se colocan en el interior del tero y que resultan eficaces como mtodo anticonceptivo. La presencia de cobre en estos dispositivos puede aumentar la prdida normal de sangre menstrual en un 50%, lo cual puede ser significativo desde el punto de vista clnico para las mujeres que sufren de anemia. El cobre tambin puede producir inflamacin e irritacin a nivel vaginal. Ltex. El ltex es una goma capaz de aumentar la resistencia y flexibilidad de innumerables objetos de uso cotidiano, desde chupetes y tetinas de bibern, hasta guantes quirrgicos y preservativos. En algunas personas puede provocar reacciones de hipersensibilidad que cursan con urticaria, eccema e hinchazn de contacto; en ocasiones, tambin produce asma y shock anafilctico. Las reacciones alrgicas suelen aparecer cuando los productos hechos de ltex entran en contacto con la piel de la persona, membranas mucosas (como la boca, los genitales, la vejiga o el recto) o el torrente sanguneo (durante una operacin quirrgica).

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TEMA 31. IInteracciones medicamentosas. TEMA 31. nteracciones medicamentosas.

De forma general, las interacciones medicamentosas (IM) son fenmenos que aparecen cuando el efecto de un frmaco resulta modificado por la administracin previa, concomitante o posterior de otro agente farmacolgico, de algn componente alimentario, de alguna bebida o de algn contaminante ambiental. Las principales modificaciones que puede sufrir un frmaco al interaccionar con alguna sustancia determinada son, fundamentalmente: Disminucin o supresin del efecto farmacolgico. Potenciacin del efecto farmacolgico. Aparicin de toxicidad. Normalmente, la interaccin medicamentosa resulta de una asociacin de frmacos inadecuada en una prescripcin mdica, sobre todo cuando son diversos especialistas los que recetan varios medicamentos distintos; este es el caso de la polimedicina. Hay ocasiones, sin embargo, en que una persona por s misma se automedica y se administra varios frmacos de forma ms o menos conjunta; este es el caso de la polifarmacia o polimedicacin, frecuentemente asociada a personas ancianas. En cualquier caso, es probable que muchos efectos adversos producidos por una IM pasen desapercibidos o puedan ser malinterpretados como manifestaciones relacionadas con la patologa basal. El mecanismo de numerosas IM es conocido y, por tanto, el resultado de las mismas es previsible, sin embargo esto slo es posible hasta un cierto punto. El nmero de IM clnicamente relevantes es pequeo comparado con el nmero de IM posibles; por ello, los catlogos exhaustivos de IM no tienen demasiada utilidad clnica, siendo ms tiles desde este punto de vista las revisiones crticas y selectivas. Hay que tener en cuenta, adems, que cada paciente es capaz de reaccionar de forma distinta a una sustancia determinada introducida en su organismo (variabilidad de respuestas). Por otra parte, debe conocerse que los frmacos de estrecho margen teraputico, como la digoxina, la cimetidina, el litio o los anticoagulantes orales, suelen ser los ms susceptibles de sufrir interacciones con otras sustancias. Este hecho tambin resulta habitual en frmacos cuyas concentraciones de administracin aparecen muy ajustadas, como en el caso de los anticonceptivos orales. Por regla general, cuando se sospecha o se comprueba la aparicin de alguna IM no benigna para el paciente se estudia si la teraputica aplicada es necesaria. Si no es posible suprimir ningn medicamento se intentan controlar las reacciones adversas producidas mediante seguimiento y monitorizacin de los frmacos implicados. Otra solucin consiste en administrar un nuevo frmaco para variar los efectos de la IM producida o prevenir sus efectos, aunque tambin pueden aparecer nuevas interacciones no deseadas. El balance beneficio/riesgo de todo tratamiento farmacolgico debe ser conocido y evaluado cuidadosamente antes de que se adopte la decisin de prescribir un frmaco. As pues, aquellas personas que se encuentran involucrados de manera directa (mdico) e indirecta (farmacutico) en la prescripcin de un frmaco, son los socios naturales del paciente en cuanto a su terapia medicamentosa.

Porcentajes de reacciones adversas en los pacientes en funcin del nmero de frmacos administrados.
Nmero de frmacos administrados. 5 6-10 11-15 16-20 21 o ms Reacciones en los pacientes (%). 4.2 7.4 24.2 40 45

Las IM pueden aparecer tanto in vivo como in vitro. Sin lugar a duda, las IM ms importantes son aquellas que tienen lugar en el interior del organismo pero, sin embargo, hay ocasiones en que aparecen interacciones farmacuticas debidas a una incompatibilidad fisicoqumica relacionada con los diversos compuestos que componen un medicamento, entre ellos o con algn elemento de laboratorio (por ejemplo, interacciones entre un principio activo y algn excipiente, interacciones entre un frmaco y su sistema de envasado, etc.). Las interacciones in vitro invariablemente conducen a una reduccin de la biodisponibilidad (y por ende de la eficacia) durante la administracin de un frmaco determinado. Las interacciones in vivo, por otra parte, pueden aparecer como consecuencia de alguna modificacin farmacocintica o farmacodinmica en el medicamento. Las interacciones farmacocinticas comprenden aquellas modificaciones que afectan a los procesos de absorcin, distribucin (unin a protenas plasmticas y elementos formes de la sangre), metabolismo y excrecin de un determinado frmaco. Las interacciones farmacodinmicas, a su vez, comprenden aquellas modificaciones que afectan directamente al sitio efector del frmaco (receptores, canales inicos, canales transportadores, etc.), pudiendo producir fenmenos de sinergia (sumacin), antagonismo (disminucin o anulacin) o potenciacin de los efectos farmacolgicos.

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La absorcin de un frmaco, condicionante de todo el proceso farmacolgico, puede modificarse de diversos modos. Veamos algunos ejemplos: Existen frmacos que, como consecuencia de la aparicin de numerosas interacciones fisicoqumicas, pueden formar complejos metlicos o quelatos, incrementando o disminuyendo su capacidad de absorcin en el organismo. Este es el caso de las tetraciclinas, capaces de formar quelatos con cationes pesados, como el Ca2+ de los productos lcteos o los metales procedentes de agentes anticidos (Al3+, Mg2+, Ca2+, etc.), disminuyendo su propia capacidad de absorcin en el organismo. Algunos anticoagulantes, como el dicumarol, son capaces de incrementar su capacidad de absorcin al interaccionar con sales de magnesio procedentes de algunos anticidos. La ionizacin de algunos frmacos, como ciertas bases dbiles, es fundamental para poder ser absorbidos por el organismo. En este sentido, se sabe que las formas no ionizadas se absorben con mayor rapidez. Hay sustancias capaces de modificar el pH gstrico, como los anticidos, actuando directamente sobre la capacidad de ionizacin de algunos frmacos, como las fluorquinolonas antibacterianas, disminuyendo su capacidad de absorcin por parte del organismo. Las quinolonas son bases dbiles, por lo que suelen formar cationes a pH ligeramente bsico. Algunos compuestos pueden modificar la motilidad intestinal, afectando directamente a los procesos de absorcin de numerosos frmacos administrados por va oral. En este sentido, el alcohol, los antidepresivos tricclicos (ADT) y los agentes antihistamnicos suelen disminuir la motilidad intestinal, aumentando el tiempo de trnsito de aquellos frmacos presentes en el tracto digestivo, e incrementando consecuentemente su capacidad de absorcin y sus posibles efectos nocivos. La cisaprida y la metoclopramida ejercen un efecto contrario sobre la motilidad intestinal, haciendo que la accin farmacolgica de los frmacos presentes en el tracto digestivo sea prcticamente nula. Hay frmacos que requieren sistemas especficos de transporte activo para ser absorbidos en el organismo. Cuando estos sistemas se saturan la absorcin en el tubo digestivo queda muy limitada, e incluso en ocasiones no tiene lugar. Este hecho es habitual cuando se administran dos frmacos distintos que requieren un mismo sistema de transporte activo. Normalmente, entre ambos compuestos se establece un proceso de competencia que altera la absorcin de alguno de ellos. Algunos frmacos que comparten el mismo sistema de transporte a nivel intestinal son la amoxicilina, la levodopa y el propanolol. La gran mayora de antibiticos orales modifican la flora intestinal, afectando directamente a los procesos de absorcin de algunos frmacos. Por ejemplo, los anticoagulantes orales, al ser administrados de forma conjunta con antibiticos, pueden aumentar su capacidad de absorcin intestinal e incrementar su accin teraputica. Una vez absorbidos, los frmacos suelen distribuirse por el organismo, normalmente unidos a protenas plasmticas (albmina, glucoprotenas, lipoprotenas, globulinas, etc.); el resto circula por el plasma en su forma libre. Los efectos farmacolgicos de un determinado frmaco nicamente son producidos por las formas libres que alcanzan su diana o centro de accin. La unin a las protenas plasmticas puede modificar la distribucin del frmaco, disminuyendo su accin teraputica. Cuando la cantidad administrada del frmaco es elevada, los sitios de unin a protenas plasmticas pueden saturarse, favoreciendo el desplazamiento hacia formas libres en el organismo. Por otra parte, cuando se administran conjuntamente dos frmacos con capacidad de unirse a una misma protena plasmtica pueden establecerse procesos de competencia capaces de incrementar la presencia de formas libres de alguno de ellos o de ambos, aumentando consecuentemente la actividad farmacolgica y los posibles efectos adversos. Por ejemplo, algunos AINEs, como la fenilbutazona, se unen al 98% de las protenas plasmticas, de igual forma que la warfarina. Al competir por el mismo lugar de unin, los dos frmacos se encuentran en concentraciones ms elevadas. Hay ms accin antiinflamatoria y ms accin anticoagulante. Siempre que se aumenten las dosis se incrementa el riesgo de aparicin de reacciones txicas. Existen frmacos que, antes de ser eliminados por el organismo, deben ser biotransformados o metabolizados para producir formas hidrosolubles y fcilmente excretables por va urinaria. Las principales interacciones relacionadas con el metabolismo de frmacos aparecen como consecuencia de algn fenmeno de inhibicin o induccin de los sistemas enzimticos implicados, como el citocromo P450. En algunos casos, un frmaco acta como sustrato alternativo de un sistema enzimtico metablico e impide la unin de dicho sistema con otros frmacos; este hecho se conoce como inhibicin enzimtica competitiva. Hay ocasiones, sin embargo, en que un frmaco es capaz de formar complejos con alguna enzima metablica e impide la biotransformacin de otro frmaco; es el caso de la inhibicin enzimtica no competitiva. Por ltimo, existen frmacos que favorecen la accin de un sistema enzimtico sobre otro frmaco; este hecho se conoce como induccin enzimtica. Por ejemplo, la biodisponibilidad del ketoconazol disminuye por la administracin concomitante de inductores enzimticos como la rifampicina, la carbamazepina, la isoniazida y la fenitona. Algunas fluorquinolonas, como el ciprofloxacino, son inhibidores del metabolismo heptico de ciertos frmacos, incluidos los anticoagulantes orales. Esto puede dar como resultado un aumento y/o prolongacin de

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sus efectos, incluyendo reacciones adversas. La induccin enzimtica implica una metabolizacin ms rpida y una desaparicin prematura del frmaco en el organismo, y consecuentemente una disminucin del efecto farmacolgico. La inhibicin enzimtica, por el contrario, ofrece como resultado la reduccin del metabolismo en un determinado frmaco, incrementando su cantidad en el organismo y aumentando sus efectos adversos. El consumo de alcohol y tabaco, al igual que una mala dieta y el estrs, afectan directamente al metabolismo heptico, disminuyendo su actividad y fomentando la aparicin de efectos adversos.

Ejemplos de inhibicin de frmacos.

Frmaco. Benzodiazepinas Fenitona Fenobarbital Teofilina Warfarina Inhibidor. Cimetidina Cloranfenicol cido valprico Eritromicina Cimetidina

Ejemplos de induccin de frmacos.

Frmaco. Anticonceptivos orales Diazepam Digoxina Teofilina Warfarina Inductor. Fenobarbital Tabaco Rifampicina Carbamazepina Barbitricos

La forma de excrecin ms habitual de los frmacos es la va urinaria. En este sentido, la administracin de un frmaco puede afectar al porcentaje de excrecin renal de otros frmacos. La excrecin de un frmaco se puede modificar cambiando el pH del medio, favoreciendo de este modo la presencia o no de formas ionizadas, ms hidrosolubles (formacin de sales) y, por lo tanto, fcilmente eliminables. Por ejemplo, algunos compuestos como la vitamina C o cido ascrbico alteran la acidez de la orina, lo que, a su vez, disminuye la excrecin de otros frmacos, como el AAS. Un aumento de las concentraciones de un agente farmacolgico implica un incremento del efecto y de sus posibles reacciones adversas.

Frmacos que acidifican o alcalinizan la orina.

Acidificadores. Salicilatos cido ascrbico Arginina Cloruro de amonio Dimercaprol Alcalinizadores. Anticidos Bicarbonato sdico Carbonato clcico Diurticos mercuriales Glutamato sdico Tiazidas

Frmacos cuya excrecin renal depende del pH.

Aclaracin aumentada (orina cida) Anfetaminas Cloroquina Codena Imipramina Meperidina Morfina Nicotina Quinina Aclaracin disminuida (orina bsica) Aminocidos cido nalidxico cido saliclico Barbitricos Fenilbutazona Nitrofurantona Sulfonamidas

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Las interacciones farmacodinmicas aparecen cuando se modifica la relacin de un frmaco con su centro receptor o diana. En este sentido, cabe distinguir: Frmacos homorgicos. Son compuestos diferentes que desarrollan el mismo efecto farmacolgico. Frmacos heterorgicos. Son compuestos diferentes que desarrollan distintos efectos farmacolgicos. Frmacos homodinmicos. Son compuestos diferentes que tienen la capacidad de unirse y actuar sobre el mismo receptor o enzima (tienen afinidad por la misma diana). Frmacos heterodinmicos. Son compuestos diferentes que se unen a distintos centros de accin. La isoprenalina es un frmaco no selectivo capaz de unirse a los receptores -adrenrgicos, produciendo relajacin uterina. El AAS, por otra parte, inhibe la sntesis de prostaglandinas y relaja el tero. Son frmacos homorgicos y heterodinmicos. La adrenalina, capaz de actuar sobre receptores y -adrenrgicos, y la isoprenalina son, por otra parte, frmacos homodinmicos que pueden dar efectos homorgicos. Cuando dos frmacos distintos actan de forma conjunta la suma de los efectos parciales puede originar un incremento de los efectos globales; este proceso se conoce como sinergia o sumacin de efectos. Esto es habitual, por ejemplo, tras la administracin conjunta de IMAO y ciertos frmacos simpaticomimticos, como el carteolol. El antagonismo de efectos, por otra parte, aparece cuando dos frmacos administrados conjuntamente disminuyen los efectos observables globales. Normalmente, un frmaco disminuye la accin del otro. Este es el caso del salbutamol y los frmacos -bloqueantes; el salbutamol es un estimulante de los receptores -adrenrgicos y su efecto es antagonizado por los agentes -bloqueantes. Hay casos, sin embargo, en que aparece potenciacin de efectos, cuando el efecto observable es ms grande que la suma de los efectos parciales producido por la administracin conjunta de dos frmacos distintos. La administracin conjunta de antidepresivos tricclicos y noradrenalina provoca esta situacin. Frmacos susceptibles a las interacciones medicamentosas. Las interacciones medicamentosas pueden aparecer en la gran mayora de frmacos, aunque los ms habituales son, fundamentalmente: Anticonceptivos orales. Los anticonceptivos orales, constituidos mediante una mezcla de estrgenos y progestgenos hormonales, presentan una biodisponibilidad muy variable en funcin del paciente tratado. En este sentido pueden aparecer multitud de interacciones con otros medicamentos. Por ejemplo, la vitamina C puede disminuir el metabolismo de los anticonceptivos, generando un incremento de sus efectos farmacolgicos y su posible toxicidad. Algunos frmacos que favorecen el metabolismo de los anticonceptivos son, por ejemplo, los antibiticos de amplio espectro teraputico, como la rifampicina, y diversos antiepilpticos, como el fenobarbital, la fenitona y la carbamazepina. Por otra parte, los anticonceptivos orales pueden inhibir el metabolismo de diversos frmacos, como los antidepresivos tricclicos, algunos bloqueantes -adrenrgicos, el diazepam y la cafena, generando un posible aumento de la toxicidad de cada uno de ellos. El metabolismo de algunas benzodiazepinas, como el oxazepam y el lorazepam, puede ser incrementado por el uso de anticonceptivos orales. Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Los AINEs pueden desplazar a numerosos frmacos de su unin a protenas plasmticas, con lo que incrementan sus posibles efectos adversos. Por ejemplo, en el caso de los anticoagulantes pueden aparecer hemorragias no deseadas. Asimismo, el uso de antidiabticos orales puede provocar un incremento del efecto hipoglucemiante. Administrados conjuntamente con antihipertensivos, los AINEs pueden producir graves cuadros de hipertensin. Por otra parte, los AINEs administrados con corticoides pueden provocar lcera gastroduodenal y hemorragias intestinales. Para prevenir estos efectos se suele utilizar omeprazol como protector gstrico. Es importante destacar, adems, que la ingestin de alcohol durante un tratamiento con AINEs puede incrementar sus efectos nocivos y, en el caso del AAS, puede producir graves hemorragias por interaccin aditiva. Anticoagulantes orales. Los anticoagulantes orales son frmacos de estrecho margen teraputico. De forma general, pueden provocar hemorragias por desplazamiento de las protenas plasmticas, al ser administrados conjuntamente con clofibrato, por inhibicin enzimtica, al ser administrados con disulfiram, o por potenciacin del efecto farmacolgico, al ser administrado con AINEs. Administrados con rifampicina, los anticoagulantes orales incrementan el riesgo de aparicin de trombosis.

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Antiepilpticos. La mayora de frmacos antiepilpticos son capaces de modificar el metabolismo, por induccin o por inhibicin enzimtica, de numerosos frmacos. En general, reducen los niveles plasmticos de los anticonceptivos y de los anticoagulantes orales, de los corticoides y de las ciclosporinas (frmacos inmunosupresores, capaces de reducir la accin del sistema inmunitario). Al administrar de forma conjunta frmacos antiepilpticos con anticoagulantes orales debe evitarse la supresin del tratamiento antiepilptico por riesgo de aparicin de hemorragias. Administrados con alcohol y benzodiazepinas, los antiepilpticos incrementan el riesgo de depresin respiratoria. La carbamazepina, potente inductor enzimtico, es capaz de reducir los niveles plasmticos de diversos frmacos, como por ejemplo la teofilina. Adems, tambin es un importante inhibidor enzimtico capaz de aumentar los efectos txicos del omeprazol y algunos esteroides sintticos, como el danazol (frmaco antiestrognico y antigonadotrpico que se emplea en el tratamiento de la endometriosis y de algunos tipos de patologa mamaria benigna). El cido valprico es un medicamento de amplio espectro teraputico til en el tratamiento de varios tipos de epilepsia. Sin embargo, puede disminuir los niveles plasmticos de ciertos antiarrtmicos, como la mexiletina. El metabolismo del cido valprico, por otra parte, puede incrementarse por la administracin conjunta con algunas benzodiazepinas, como el diazepam. La fenitona disminuye de forma importante los niveles sricos de otros antiepilpticos, como el cido valprico, la carbamazepina y el fenobarbital. Tambin disminuye los efectos de los estrgenos por incremento de su metabolismo. Adems, administrada conjuntamente con frmacos anticidos, la fenitona disminuye sus efectos teraputicos por supresin de la absorcin a nivel intestinal. El fenobarbital es un potente inductor enzimtico, por lo que puede reducir los efectos de otros antiepilpticos, como la fenitona, el cido valprico y la carbamazepina. Algunos antiarrtmicos, como el verapamilo, pueden incrementar su metabolismo tras administracin conjunta con fenobarbital. Antidiabticos orales. Los salicilatos, el clofibrato, los IMAO, los antidepresivos tricclicos y algunos anticoagulantes dicumarnicos, como el dicumarol, pueden incrementar los efectos teraputicos de los antidiabticos orales, aumentado el riesgo de hipoglucemia. Este hecho tambin puede aparecer tras la ingestin de alcohol. Por otra parte, frmacos capaces de provocar hiperglucemia, como los corticoides y los diurticos, pueden disminuir los efectos teraputicos de los antidiabticos orales. Antihipertensivos. Los frmacos antihipertensivos pueden ver reducida su eficacia al ser administrados de forma conjunta con AINEs, por inhibicin de la sntesis de prostaglandinas, potentes vasodilatadores. Los antihipertensivos administrados con corticoides tambin pueden disminuir sus efectos teraputicos por retencin hidrosalina. Antiasmticos. Algunos antiasmticos, como la teofilina, son frmacos de estrecho margen teraputico. Al ser administrada de forma conjunta con carbamazepina, potente inductor enzimtico, la teofilina puede incrementar su metabolismo y, por lo tanto, puede no resultar efectiva en el tratamiento aplicado.

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TEMA 32. Efectos de llos ffrmacos sobre el sistema nervioso. TEMA 32. Efectos de os rmacos sobre el sistema nervioso.
Anatmicamente, el sistema nervioso puede dividirse en dos regiones distintas, a saber: sistema nervioso central (SNC) y sistema nervioso perifrico (SNP). La barrera hematoenceflica mantiene la homeostasis del sistema nervioso, dejando pasar fcilmente a las sustancias lipfilas hacia el interior; el resto de sustancias deben utilizar un transporte activo. Las neuronas, principales unidades funcionales del sistema nervioso, son estructuras muy sensibles y fcilmente excitables, por lo que tienden a perder la integridad de sus membranas ante numerosos agentes o efectos exgenos. Las neuronas son clulas muy especializadas, en las que cabe distinguir el cuerpo celular o pericarin, las dendritas (ramificaciones) y la cola celular o axn, que termina en el denominado pie o botn presinptico. El axn de una neurona est separado de la que le sigue por la denominada hendidura o espacio sinptico, que debe ser atravesado por unas sustancias conocidas como neurotransmisores, forma qumica de comunicar el impulso nervioso en un proceso conocido como sinapsis. En relacin al sistema nervioso pueden aparecer multitud de patologas, a saber: Neuropatas. Son trastornos que afectan al cuerpo celular o pericarin de una neurona. Por regla general, suelen ser lesiones irreversibles, puesto que en la mayora de los casos se afecta el ncleo neuronal (las neuronas son estructuras irregenerables). Pueden aparecer por un dficit de oxgeno a nivel neuronal (hipoxia neuronal), como consecuencia de algn agente txico o a partir de alguna alteracin de tipo nutricional. Axonopatas. Son trastornos que afectan al axn o cola de una neurona. El axn de una neurona aparece normalmente rodeado por una vaina de mielina, formada esencialmente por diversas capas lipoprotecas estrechamente superpuestas a sus membranas plasmticas. La cubierta de mielina tiene una composicin y unas interrupciones llamadas ndulos de Ranvier, las cuales indican los sitios donde se unen las porciones formadas por diferentes dendritas contiguas. La envoltura de mielina asla el axn entre los nodos y as hay una conduccin casi instantnea del potencial de accin de un nodo al inmediato. La degeneracin del axn neuronal puede afectar a la vaina de mielina. La mielina y los axones suelen regenerarse, siempre y cuando el cuerpo neuronal no se vea afectado. Pueden aparecer por algn tipo de compresin producida por tumores prximos, como consecuencia de algn agente txico o a partir de ciertas infecciones (por ejemplo, polineuritis infecciosa). Mielinopatas. Son trastornos que afectan a la vaina de mielina que rodea el axn de una neurona. Normalmente, impiden una correcta transmisin del impulso nervioso. A nivel del SNP, las mielinopatas suelen provocar polineuritis desmielinizantes; en el SNC puede producir encefalopatas. Pueden aparecer por infecciones virales, como consecuencia de algn agente txico o a partir de ciertos trastornos inmunitarios. Miopatas. Son trastornos que afectan a los msculos esquelticos por alteracin de los nervios inervadores. Pueden aparecer, entre multitud de causas que no vamos a comentar, como consecuencia de algn agente txico. Vasculopatas. Son trastornos que afectan a los vasos sanguneos por alteracin de los nervios inervadores. Pueden aparecer, entre multitud de causas que no vamos a comentar, como consecuencia de algn agente txico. Los principales grupos teraputicos que actan negativamente sobre el sistema nervioso son, bsicamente: Neurolpticos (agentes psicotropos con efecto antipsictico). Benzodiazepinas. Antidepresivos tricclicos y afines. IMAO. Antiepilpticos. Ocasionalmente, glucocorticoides y esteroides.

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Reacciones adversas sobre el SNC. A nivel del SNC pueden aparecer numerosas reacciones adversas, siendo las ms importantes: Encefalopatas. Las encefalopatas son alteraciones generales de la estructura o funcin del SNC. En la actualidad, se conocen numerosos agentes capaces de producir este tipo de reaccin adversa. Las sales de bismuto, utilizadas como protectores de la mucosa gastrointestinal, pueden dar lugar a efectos txicos sobre el SNC. En una primera fase, pueden producir astenia, prdida de memoria, cefalea y lentitud mental. Posteriormente, si no se suprime el tratamiento, puede aparecer dificultad en el habla, incoordinacin motora, espasmos musculares y diversas alteraciones seas y musculares. De forma general, el uso de bismuto como protector gstrico no suele ser aconsejable, en funcin de su relacin beneficio/riesgo. El AAS es un AINE capaz de puede producir el denominado sndrome de Reye en nios en la ltima fase de la lactancia o durante la primera infancia. Bsicamente, es un trastorno hepatocerebral agudo, con frecuencia mortal, que cursa con fiebre alta, vmitos, desorientacin, estupor y espasmos que pueden evolucionar al coma. Hay adems acidosis, hiperglucemia, hipernatremia, elevacin de las transaminasas con hepatomegalia y alteracin de la coagulacin. Las sales de oro, antirreumticos especficos, suelen producir graves lesiones nerviosas por acumulacin tisular sobre el 10% de los pacientes. Pueden originar neuropatas a nivel de los pares craneanos, destruyendo la morfologa del cuerpo neuronal. Algunas penicilinas pueden producir espasmos musculares y convulsiones, adems de somnolencia, estupor e incluso coma. Cefaleas. La cefalea o dolor de cabeza es una reaccin adversa muy comn que puede aparecer como consecuencia de ciertos tratamientos teraputicos. De forma general, los anticonceptivos orales, los frmacos vasodilatadores y, ocasionalmente, los analgsicos opiceos son los principales agentes productores de cefalea en el ser humano. Somnolencia y sedacin. Hoy en da se conocen numerosos frmacos capaces de provocar somnolencia (tendencia al sueo) y sedacin (induccin farmacolgica de un estado de disminucin de la consciencia sin que se produzca una prdida de la misma, pudindose despertar al paciente con una llamada o con un leve estmulo doloroso). Por ejemplo, las fenotiazinas, antipsicticos atpicos, pueden producir estos efectos por antagonismo hacia los receptores de la dopamina. Algunos agentes ansiolticos, como las benzodiazepinas, y otros frmacos neurolpticos tambin pueden provocar somnolencia y sedacin. Esto mismo ocurre con frmacos antihistamnicos de tipo H1 y H2, antitusgenos, algunos miorrelajantes de accin central, como el metocarbamol, algunos AINEs, como la fenilbutazona y la indometacina, y, ocasionalmente, antidepresivos tricclicos. Hay ocasiones en que la administracin de anestsicos locales tambin puede provocar somnolencia y sedacin, sobre todo cuando se produce una absorcin rpida en la zona de inyeccin. Reacciones extrapiramidales. Las reacciones extrapiramidales o trastornos motores ms comunes en el ser humano, como la distona de torsin medicamentosa (movimiento involuntario originado por contracciones y espasmos musculares anmalos) y el parkinsonismo medicamentoso (pesadez de brazos y piernas, dificultad para caminar, sacudidas de los msculos de la cabeza, la cara y el cuello, temblor fino de las manos y de los dedos), pueden ser producidas por frmacos neurolpticos. Algunos antihistamnicos, como la cinarizina y la flunarizina, tambin pueden provocar parkinsonismo; por su parte, las ortopramidas y los agentes antiparkinsonianos pueden producir distonas de torsin. Otros frmacos, como la levodopa, el oxazepam y algunos neurolpticos, son capaces de provocar acatisia (necesidad imperiosa y molesta de mover constantemente las extremidades superiores o inferiores). El denominado sndrome neurolptico maligno (SNM) es una entidad poco habitual y potencialmente letal que provoca hipertermia inducida por neurolpticos. Alteraciones psquicas. Muchos compuestos pueden provocar alteraciones psquicas, normalmente producidas como consecuencia de complejos cuadros de insomnio, agitacin y depresin. Estos trastornos pueden cursar con alucinaciones, psicopatas manaco-depresivas, cambios de humor, ansiedad, etc. Algunos frmacos capaces de alterar el comportamiento humano son, fundamentalmente: los antiparkinsonianos, las fenotiazinas, algunos antihistamnicos de tipo H2 (por ejemplo, el omeoprazol), las benzodiazepinas, los glucocorticoides, los anorexgenos, los cardiovasculares, algunos antibiticos (por ejemplo, la cicloserina) y la teofilina.

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Tolerancia y dependencia. Algunos frmacos, como las benzodiazepinas, los analgsicos opiceos y los anorexgenos, pueden provocar tolerancia (capacidad del sistema inmune para reconocer un determinado agente sin que se desencadene una respuesta inmunolgica) y dependencia (necesidad imperiosa de administracin de un determinada una sustancia, caracterizada por la compulsin a tomarla de manera continua o peridica para experimentar sus efectos psquicos y, algunas veces, para evitar el malestar producido por el estado de abstinencia) tras una administracin prolongada. Las benzodiazepinas pueden, adems, producir el denominado sndrome de abstinencia, reconocido como aquel conjunto de molestias, tanto fsicas y como psquicas, que aparecen en los sujetos habituados al consumo de una determinada droga, cuando se interrumpe su administracin o se influye en su accin, mediante la aplicacin de un antagonista especfico. Excitacin. En la actualidad se sabe que algunos frmacos, como la atropina a dosis elevadas y la escopolamina, son capaces de producir excitacin (estado de hiperactividad) en el organismo humano. Temblores. El temblor es un movimiento involuntario anormal, que se caracteriza por oscilaciones rtmicas, realizadas por una parte del cuerpo o por todo l, alrededor de su eje de equilibrio. Hoy en da se sabe que algunos frmacos antipsicticos, como las fenotiazinas, las ortopramidas, el haloperidol, adems de algunos miorrelajantes de accin central y los estimulantes -adrenrgicos, pueden provocar temblores estticos (temblor que aparece durante el reposo muscular y desaparece al iniciar un movimiento). Las anfetaminas, por otra parte, pueden provocar temblores posturales (temblor que parece durante la toma de una postura, actitud o la contraccin tnica y voluntaria de una extremidad). Las hidantonas y los barbitricos pueden producir temblor intencional (temblor que aparece durante la realizacin de movimientos voluntarios). Mareos y vrtigo. Algunos frmacos, como los antihistamnicos de tipo H2, las tiazidas, el alopurinol, la clonidina y el naproxeno, son capaces de provocar mareos (cuadro caracterizado por la aparicin de nuseas y vmitos, normalmente producidos por la aceleracin y desaceleracin lineal y angular de una manera repetida) y vrtigo (ilusin de movimiento, en general rotatorio del propio sujeto sobre s mismo o de objetos alrededor del sujeto). Sndrome serotonnico (SS). Los IMAO y algunos antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (antidepresivos ISRS) pueden originar el denominado sndrome serotonnico (SS), capaz de provocar graves trastornos neurolgicos como consecuencia de la acumulacin de serotonina a nivel cerebral. En los casos leves y moderados este trastorno cursa con temblores, confusin, incoordinacin motora, midriasis (dilatacin de la pupila), inquietud, agitacin, hiperreflexia, piel roja y diaforesis. En los casos ms graves puede aparecer delirio, rigidez muscular e incluso muerte. Reacciones adversas sobre el SNP. La principal reaccin nociva medicamentosa sobre el SNP es la neuropata perifrica, siendo algunos de sus agentes productores, fundamentalmente: la nitrofurantona, la isoniazida, la vincristina y la colchicina. La neuropata perifrica (neuritis perifrica) es una insuficiencia de los nervios que llevan la informacin hasta y desde el cerebro y la mdula espinal, lo cual produce sntomas caractersticos como dolor, prdida de la sensibilidad e incapacidad para controlar los msculos. Es un trastorno bastante comn y su incidencia vara de acuerdo con el tipo especfico de enfermedad. Algunos antibiticos aminoglucsidos pueden provocar un bloqueo neuromuscular que impide la transmisin del impulso nervioso a la musculatura involuntaria. El cloranfenicol, por otra parte, administrado por va tpica puede producir prdida de la audicin; administrado por va sistmica puede provocar neuropata perifrica y neuritis ptica. La vancomicina, en tratamientos prolongados, produce neurotoxicidad con lesin de los nervios acsticos, induciendo una prdida de audicin. Las polimixinas son antibiticos poco habituales capaces de provocar neurotoxicidad y parestesias a nivel de la boca y las extremidades, adems de vrtigo y mareos.

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TEMA 33. Efectos de llos ffrmacos sobre el aparato respiratorio. r atorio. TEMA 33. Efectos de os rmacos sobre el aparato respira
En la actualidad se conocen numerosos frmacos capaces de producir reacciones adversas sobre el aparato respiratorio, aunque los mecanismos por las cuales aparecen son prcticamente desconocidos. En la mayora de los casos, resulta difcil establecer si un trastorno a nivel respiratorio aparece por algn efecto adverso medicamentoso o bien como consecuencia de alguna patologa relacionada con la zona. Las reacciones adversas del sistema respiratorio pueden aparecer a distintos niveles, a saber: Sobre las arterias pulmonares puede aparecer tromboembolismo pulmonar (obstruccin parcial o completa del flujo arterial pulmonar, de la parte distal pulmonar, por un trombo originado, generalmente, en las extremidades inferiores) como consecuencia de la administracin de anticonceptivos orales o agentes citotxicos, hipertensin pulmonar (aumento mantenido de las cifras de la presin arterial por encima de sus valores normales a nivel pulmonar) por la ingesta de frmacos anorexgenos (medicamentos supresores del apetito, como por ejemplo las anfetaminas), y vasculitis pulmonar (inflamacin de los vasos sanguneos pulmonares) por tratamiento con sales de oro, fenitona, penicilinas o sulfamidas antibacterianas. Sobre los capilares pulmonares puede aparecer edema pulmonar por aumento de la permeabilidad alveolar, hecho que implica una disminucin del oxgeno a nivel sanguneo, como consecuencia de la administracin de ciertos frmacos hipnoanalgsicos, como la codena, la metadona o la naloxona. El edema pulmonar es un acmulo agudo o crnico de lquido extravascular en el intersticio pulmonar (edema intersticial) o en su espacio areo (edema intraalveolar), como consecuencia de cambios en la presin hidrosttica, en la presin osmtica o en la permeabilidad de los capilares pulmonares. Una de sus causas ms frecuentes es el aumento de la presin capilar pulmonar, secundaria a la insuficiencia cardiaca izquierda, de la que es una de sus principales caractersticas. Su sntoma ms importante es la disnea, aunque su forma de instauracin brusca (edema agudo de pulmn) cursa con una dramtica insuficiencia respiratoria aguda, que constituye una urgencia mdica. Tambin suele aparecer cianosis (coloracin azulada de la piel y las mucosas), obnubilacin (confusin), fiebre y, ocasionalmente, leucocitosis. Sobre las venas pulmonares pueden aparecer trastornos oclusivos por tratamiento prolongado con frmacos antineoplsicos. Sobre los bronquios y las vas areas bajas puede aparecer broncoconstriccin (reduccin del dimetro bronquial por constriccin de la musculatura lisa de su pared, ya sea por aumento del tono muscular pulmonar o bien por estimulacin del reflejo vagal). Algunos frmacos implicados con la aparicin de broncoconstriccin son las penicilinas y las cefalosporinas, algunos AINEs como el AAS, y los agentes estimuladores del reflejo de la broncoconstriccin, como la acetilcistena administrada a elevadas dosis. Los frmacos anticolinestersicos y los IECAs pueden producir tos seca acompaada de cuadros asmticos. Por otra parte, agentes colinrgicos como la pilocarpina, adrenrgicos como el salmeterol, y -bloqueantes como el timolol (frmaco antiglaucomatoso) tambin son capaces de provocar broncoconstriccin. Se ha visto que los pacientes asmticos, alrgicos o aquellos que presentan plipos nasales (proliferacin multifocal benigna de la mucosa nasal de naturaleza alrgica, inflamatoria, vasomotora o tumoral) suelen ser muy susceptibles a la aparicin de broncoconstriccin por administracin de AAS. Tras tratamiento prolongado con aerosoles de corticoides antiasmticos pueden aparecer sobreinfecciones por Candida albicans (hongo patgeno) a nivel de la faringe y la laringe. Por otra parte, algunos frmacos, como la atropina y los antidepresivos tricclicos, son capaces de modificar las caractersticas de los esputos (material expulsado mediante la tos, que procede de los pulmones y contiene moco, restos celulares o microorganismos y, en ocasiones, sangre o pus), produciendo dificultad en la expectoracin. La hemoptisis, trastorno caracterizado por la expulsin de sangre procedente del rbol respiratorio a travs de los esputos, suele ser un signo evidente de patologa respiratoria grave. En algunos casos, puede aparecer por la administracin de frmacos citotxicos y anticoagulantes orales. Sobre el parnquima pulmonar puede aparecer neumona (inflamacin aguda del parnquima pulmonar en la que los alveolos y bronquiolos se taponan por el acmulo de un exudado fibrinoso) como consecuencia de la administracin de ciertos frmacos capaces de modificar los reflejos larngeos o farngeos, como los opiceos y los anestsicos locales, infeccin pulmonar por grmenes oportunistas tras tratamiento con frmacos inmunosupresores (se disminuyen las defensas del organismo), como los corticoides, y fibrosis pulmonar (proliferacin del tejido conectivo fibroso de los pulmones con reemplazo de la musculatura lisa local) por la administracin de frmacos anticancerosos como la bleomicina (antibitico antineoplsico producido por el hongo Streptomyces verticillos), algunos antiarrtmicos como la amiodarona, y ciertos agentes -bloqueantes como el practolol.

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Sobre la pleura (membrana de dos hojas que envuelve los pulmones en el interior de la cavidad torcica) puede aparecer hemotrax (acumulacin de lquido y sangre en la cavidad pleural) por la administracin de anticoagulantes orales cuando existe conjuntamente fractura costillar. Algunos pacientes con metstasis pulmonares tratados con agentes quimioterpicos tambin pueden sufrir trastornos hemotorcicos relacionados con la pleura. Sobre los msculos respiratorios puede aparecer depresin respiratoria por administracin de levodopa, sedantes y anestsicos locales aplicados en casos de anestesia espinal, e hiperventilacin por sobredosificacin de salicilatos.

TEMA 34. Efectos de llos ffrmacos sobre el aparato cardiovascular. TEMA 34. Efectos de os rmacos sobre el aparato cardiovascular.
A nivel cardiovascular, las reacciones adversas debidas a medicamentos suelen ser muy predecibles, siendo las ms habituales las arritmias cardiacas y las alteraciones de la presin arterial. En la mayora de los casos, los efectos cardiotxicos en el organismo aparecen como consecuencia de la administracin de frmacos utilizados en el tratamiento de patologas cardacas, propiamente dichas; algunos frmacos no cardiovasculares, como los neurolpticos y los broncodilatadores, tambin pueden producir reacciones adversas sobre el sistema cardaco, aunque este hecho es mucho menos frecuente. Los principales frmacos capaces de provocar efectos adversos a nivel cardaco son, fundamentalmente: Hetersidos cardiotnicos. La digoxina y algunos derivados pueden provocar arritmias cardacas por aumento o disminucin de la excitabilidad cardiaca (bradicardia sinusal, bloqueo aurculo-ventricular, taquicardia ventricular o, incluso, fibrilacin ventricular). La intoxicacin con digitlicos, frecuente en ancianos que no cumplen correctamente el tratamiento, suele tratarse mediante administracin de carbono activo asociado a algn agente catrtico (purgante fuerte), como por ejemplo sulfato de sodio. Agonistas -adrenrgicos. La adrenalina, la noradrenalina y la isoprenalina, en algunos casos, pueden producir necrosis endocrdica por sobredosificacin. Antagonistas -adrenrgicos. El sotalol puede provocar insuficiencia cardiaca y bradicardia (disminucin de la frecuencia cardiaca por debajo de 60 latidos por minuto). El propanolol puede producir, adems, isquemia miocrdica (falta absoluta o dficit de perfusin hstica como consecuencia de una disminucin o ausencia del aporte de sangre oxigenada arterial). Antidepresivos tricclicos. La imipramina y la amitriptilina pueden producir arritmias cardacas. Neurolpticos, fenotiazinas y butirofenonas. De forma general, pueden producir taquiarritmias (incremento de la frecuencia cardiaca por encima de 100 latidos por minuto acompaado de un ritmo cardaco irregular). Agentes psicoactivos. Las anfetaminas y la cocana pueden producir crisis cardacas por sobredosificacin. Antraciclinas. Algunos antibiticos citostticos, como la daunorubicina, la epirubicina, la mitoxantrona y la amsacrina son potentes cardiotxicos capaces de producir arritmias y alteraciones cardacas por acumulacin de radicales libres a largo plazo. A nivel vascular, los efectos adversos ms habituales suelen ser alteraciones de la presin arterial, a saber: Hipertensin. Algunos frmacos, como los anticonceptivos orales, ciertos agentes simpaticomimticos como la adrenalina, la dopamina y la fenilefrina, ciertos agentes inmunosupresores como las ciclosporinas, adems de otros compuestos como la eritropoyetina y el ketoconazol son capaces de aumentar la presin arterial por encima de sus niveles normales. De igual forma, las hormonas esterodicas pueden producir hipertensin arterial por favorecer la retencin de sodio y agua en el organismo. En ciertas fases del tratamiento, la administracin de frmacos antihipertensivos puede inducir hipertensin de rebote. Hipotensin. Algunos frmacos, como los nitratos antianginosos y otros agentes vasodilatadores, adems de la vancomicina, los sedantes y los tranquilizantes inyectables, los antidepresivos y los antihipertensivos son capaces de disminuir la presin arterial por debajo de sus niveles normales.

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TEMA 35. Efectos de llos ffrmacos sobre el aparato digestivo. g estivo. TEMA 35. Efectos de os rmacos sobre el aparato dige
De forma general, la mayora de frmacos administrados por va oral son capaces de provocar reacciones adversas sobre el sistema digestivo, siendo las ms habituales: Nauseas y vmitos. El vmito, habitualmente conocido como emesis, es la expulsin del contenido gstrico a travs de la boca. Suele aparecer por estimulacin directa del centro nervioso emtico que se halla localizado en la formacin reticular del bulbo raqudeo, prxima al ncleo del tracto solitario y del ncleo del vago. Los estmulos que desencadenan el vmito son recogidos por el vago, hacen sinapsis en el ncleo del tracto solitario y de ah pasan al centro del vmito, donde se integra la respuesta vmica. En algunos casos, el vmito puede aparecer por irritacin de la mucosa gstrica o bien por algn tipo de alteracin a nivel vestibular. Las nauseas, por otra parte, suelen definirse como la sensacin de vmito provocada por un determinado estado fisiolgico o patolgico, o bien por contacto directo con algn tipo de agente externo. En ocasiones son consecuencia de algunas alteraciones psicolgicas, como los nervios o el estrs. Las nauseas y los vmitos son reacciones adversas muy comunes que aparecen tras la administracin de multitud de frmacos, como por ejemplo los agentes citotxicos, la teofilina y los digitlicos, los estrgenos, la tacrina, la levodopa, la bromocriptina y la apomorfina. Estos frmacos suelen actuar estimulando el centro nervioso del vmito. Algunos agentes, como los salicilatos, las tetraciclinas, el sulfato ferroso y el cloruro potsico pueden inducir el vmito por irritacin de la mucosa gstrica. Los aminoglucsidos, por otra parte, pueden producir toxicidad vestibular, provocando prdidas de equilibrio capaces de inducir la produccin de nauseas y vmitos. La aparicin de vmitos en determinados pacientes suele tratarse con domperidona. Diarrea. Se denomina diarrea a un aumento en la frecuencia de las deposiciones (ms de tres al da) acompaada de una disminucin de la consistencia de stas. Los laxantes, a elevadas dosis, pueden provocar fuertes diarreas por desequilibrio hdrico. Ciertos frmacos anticidos, como las sales de magnesio, pueden producir diarreas por alteracin de la absorcin gastrointestinal. Los corticoides suelen disminuir las defensas del organismo, por lo que su administracin puede inducir la aparicin de sobreinfecciones bacterianas gastrointestinales, capaces de provocar cuadros diarreicos. Estreimiento. El trmino estreimiento ms que una enfermedad en s hace referencia a la apreciacin de cada individuo sobre su hbito intestinal. Dado el amplio margen de hbitos intestinales normales, resulta muy difcil definir el estreimiento con exactitud. En la prctica se utiliza como criterio ms objetivo la frecuencia de la defecacin, considerndose estreido al individuo que realiza menos de tres deposiciones semanales. Sin embargo, este criterio no es suficiente por s mismo, ya que muchos pacientes con estreimiento refieren una frecuencia normal pero con otras molestias subjetivas, como un esfuerzo excesivo, heces muy duras o una sensacin de evacuacin incompleta. Los agentes opiceos, los anticolinrgicos y los antiparkinsonianos pueden generar estreimiento como consecuencia de un incremento en la absorcin de agua en el intestino. Otros frmacos, como las sales de hierro, el hidrxido de aluminio o el carbonato clcico pueden producir estreimiento de forma directa, trastorno conocido como constipacin intestinal. La constipacin intestinal es la dificultad evacuatoria caracterizada por el paso dificultoso y de escasa cantidad de heces duras, usualmente menos de tres deposiciones por semana, acompaado de movimientos intestinales secos. Alteraciones esofgicas. Algunos frmacos, como el propanolol, pueden provocar espasmos esofgicos por bloqueo de los receptores -adrenrgicos. La doxiciclina, por otra parte, es una tetraciclina antibacteriana capaz de irritar la mucosa esofgica tras una mala administracin (en estos casos, se suele recomendar ingerir el medicamento en posicin erguida, nunca acostado, para evitar una posible acumulacin en el esfago). La mayora de antibiticos de amplio espectro pueden inducir sobreinfecciones por Candida albicans en el esfago. Alteraciones intestinales. Las sales de oro y los frmacos laxantes pueden provocar un incremento de la motilidad intestinal, induciendo diarrea. Los antidepresivos tricclicos, los anticolinrgicos y los analgsicos opiceos suelen ejercer un efecto contrario, provocando fuertes cuadros de estreimiento. Por otra parte, ciertos preparados de hierro y potasio, productos de liberacin lenta, pueden producir lceras y perforaciones a nivel intestinal. Los AINEs, los anticonceptivos orales y la warfarina, adems de ulceraciones, pueden provocar hemorragias a nivel intestinal. Por otra parte, el omeprazol puede inducir infecciones bacterianas por incremento del pH intestinal (disminucin de la acidez intestinal).

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Alteraciones gstricas y duodenales. Los frmacos anticolinrgicos y los agentes opiceos, en algunos casos, pueden producir retraso en el vaciamiento gstrico. La domperidona y la cisaprida, adems de otros agentes procinticos, por el contrario, pueden incrementar la motilidad gastrointestinal, favoreciendo el vaciamiento gstrico. Los salicilatos, adems de otros AINEs, pueden provocar irritacin directa de la mucosa gstrica, induciendo la aparicin de lcera pptica. Tambin pueden inhibir la sntesis de prostaglandinas, como por ejemplo la PGE2, prostaglandina protectora de la mucosa gstrica. En la actualidad, se sabe que el AAS a dosis teraputicas es capaz de provocar pequeas ulceraciones y hemorragias sobre la mucosa gstrica, aunque generalmente son regenerables y no suelen conllevar trastornos ms graves. En la mayora de los casos, la aparicin de lcera pptica en determinados pacientes suele tratarse con omeprazol y misoprostol. Alteraciones clicas. Los AINEs, las penicilinas y la mayora de antibiticos de amplio espectro pueden producir colitis, estado patolgico que se caracteriza por un trastorno inflamatorio del colon. Los AINEs, adems, pueden provocar ulceraciones, hemorragias y perforacin a nivel clico. Aunque suelen ser poco frecuentes, otros efectos adversos sobre el aparato digestivo son, bsicamente: Proctitis. La proctitis es una condicin inflamatoria que involucra el ano y el recto. Puede ser provocada por la administracin de supositorios derivados del cornezuelo del centeno, indometacina o fenilbutazona. Pancreatitis. La pancreatitis es una inflamacin del pncreas, que puede ser aguda o crnica. El cuadro agudo cursa con dolor epigstrico, vmitos, contractura abdominal y aumento de las enzimas amilasa y lipasa pancretica. La afeccin crnica puede evolucionar hacia la fibrosis pancretica, dando lugar a una insuficiencia pancretica exocrina, y favorecer la aparicin de diabetes mellitus. La pancreatitis puede ser provocada por los anticonceptivos orales, algunos antisecretores, como la cimetidina, y ciertos AINEs, como el piroxicam. Peritonitis. La peritonitis es una inflamacin del peritoneo producida por bacterias o por sustancias irritantes, que se introducen en la cavidad abdominal por una herida penetrante o por la perforacin de un rgano del aparato digestivo o reproductor. Los signos y sntomas que se producen suelen ser distensin abdominal, rigidez y dolor, disminucin o ausencia de ruidos intestinales, nuseas, vmitos y taquicardia. En la actualidad, se reconocen ciertos casos de peritonitis inducida por la administracin de frmacos -bloqueantes.

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TEMA 37. Efectos de llos ffrmacos sobre el rin. TEMA 37. Efectos de os rmacos sobre el rin.
Fundamentalmente, se reconocen tres mecanismos a partir de los cuales puede aparecer nefrotoxicidad (toxicidad renal), a saber: Lesin por contacto (fenmenos de causticacin). Lesin por trastornos obstructivos (acumulacin de productos qumicos). Lesin por alteracin de los equilibrios enzimticos locales. La gran mayora de nefropatas txicas o enfermedades renales que aparecen por reaccin adversa medicamentosa suelen ser directas. En este sentido, numerosos frmacos, como las sulfamidas antibacterianas, los aminoglucsidos, la kanamicina y las tetraciclinas, son capaces de originar necrosis epitelial intensa a nivel renal. Por otra parte, las sales de oro y los oxalatos pueden acumularse en el rin, provocando nefrotoxicidad obstructiva. Sin embargo, otros compuestos, como el AAS y los antibiticos -lactmicos, son capaces de producir nefropatas txicas indirectas por reacciones de hipersensibilidad, aunque este hecho es relativamente poco frecuente. Las patologas renales directas son siempre dependientes de la dosis administrada y el tiempo de tratamiento; las patologas indirectas, adems de no ser predecibles, resultan independientes de la dosis y el tiempo de tratamiento. Las principales patologas renales asociadas a la administracin de frmacos son, bsicamente: Insuficiencia renal aguda. La insuficiencia renal aguda (fallo renal agudo) es un sndrome caracterizado por un rpido deterioro de la funcin renal en la que estn afectadas las tres funciones bsicas del rin: la excrecin de productos de desecho del metabolismo nitrogenado, la regulacin del volumen y composicin de los lquidos corporales y la sntesis de una gran variedad de compuestos esenciales como la eritropoyetina o la vitamina D. Hay una reduccin del filtrado glomerular de, por lo menos, el 50% y una elevacin en sangre de urea y creatinina srica. Se asocia a oliguria (volumen de orina inferior a 400 ml/24 horas), hipervolemia, hiperpotasemia y acidosis metablica. Las causas pueden ser de origen prerrenal o funcional (por ejemplo, hipovolemia severa, etc.), de origen renal (por ejemplo, necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda alrgica, etc.) o postrenal (por ejemplo, hipertrofia prosttica, etc.). El tratamiento requiere con frecuencia el uso de tcnicas de dilisis. Los AINEs, los IECAs y los frmacos diurticos son agentes capaces de producir insuficiencia renal aguda de origen prerrenal. La mayora de antibiticos y los AINEs, por otra parte, pueden provocar nefritis intersticial aguda alrgica (alteracin inflamatoria que afecta, sobre todo, al intersticio y a los tbulos renales), capaz de producir insuficiencia renal aguda de origen renal, que tambin puede aparecer como consecuencia de una necrosis tubular aguda originada por frmacos aminoglucsidos, anfoteracina B y compuestos de cisplatino. Las sulfamidas antibacterianas, el metotrexato, el aciclovir parenteral, los agentes citotxicos, la vitamina C administrada en dosis masivas, el ciprofloxacino y los enemas de fosfato (tcnicas radiogrficas basadas en la administracin de fosfatos por va rectal), son compuestos capaces, por otra parte, de provocar insuficiencia renal aguda de origen postrenal por obstruccin del sistema colector urinario (depsito de frmacos o metabolitos). Insuficiencia renal crnica. La insuficiencia renal crnica es una patologa caracterizada por una disminucin lentamente progresiva del filtrado glomerular que se mide por el aclaramiento de la creatinina endgena (valor normal de 100 ml/min), por reduccin del nmero de nefronas funcionantes. Este trastorno condiciona una prdida del control normal de la homeostasis, retencin de productos nitrogenados y trastornos metablicos caractersticos. Los sntomas aparecen con filtrados glomerulares inferiores a 25 ml/min y son anorexia, nuseas, vmitos, hipertensin arterial, cansancio, trastornos del sueo, palidez cutnea, anemia, etc. En los anlisis hay elevacin de la creatinina, la urea, el potasio, el fsforo, acidosis metablica, etc. Una de las principales causas de aparicin de insuficiencia renal crnica es la denominada nefropata analgsica, trastorno definido como el dao al rin causado por la sobreexposicin a ciertas mezclas de medicamentos, en especial a los frmacos analgsicos no prescritos. Usualmente es el resultado de la ingestin prolongada o crnica de analgsicos, en especial AINEs combinados, que incluyen el AAS y el ibuprofeno. Esto ocurre con frecuencia como resultado de la automedicacin, a menudo por algn tipo de dolor crnico. La nefropata por analgsicos aparece en ms o menos 4 de cada 100.000 personas, principalmente en las mujeres mayores de 30 aos. El dao ocurre en las estructuras internas del rin. Se presenta nefritis intersticial y necrosis papilar renal, que finalmente conlleva a una insuficiencia renal aguda o crnica. Los principales sntomas de la nefropata analgsica son, fundamentalmente, nauseas, vmitos, somnolencia, incapacidad en el control de la orina, piuria (presencia de glbulos de pus en la orina, procedentes de la transformacin de los leucocitos; se suele asociar a una infeccin urinaria), microhematuria (presencia microscpica de hemates en la orina), proteinuria, hipertensin y disminucin del aclaramiento de creatinina.

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Nefritis intersticial crnica. La nefritis intersticial crnica (fibrosis intersticial crnica) es un trastorno del rin causado por la inflamacin de los tbulos y de los espacios intersticiales que aparecen entre los tbulos y los glomrulos renales. Se caracteriza por gran aumento del tejido fibroso intersticial, con abundantes fibras colgenas y escaso infiltrado celular linfoplasmocitario. Puede corresponder a la persistencia de una nefritis intersticial aguda o bien puede ser descubierta como una forma crnica sin causa aparente. Se ha visto que el uso prolongado de ciertos frmacos, como las ciclosporinas y el litio, puede provocar fibrosis intersticial crnica. Las ciclosporinas producen toxicidad directa a nivel del tbulo renal por vasoconstriccin de las arterias preglomerulares. La nefrotoxicidad asociada con una terapia a largo plazo con ciclosporinas se ha descrito como irreversible y potencialmente progresiva. El litio, por otra parte, acta disminuyendo el filtrado glomerular. Adems, inhibe la accin de la hormona antidiurtica. Al no poder actuar esta hormona se produce un mayor volumen de excrecin de orina de muy baja osmolaridad. Sndrome nefrtico y glomerulonefritis. El sndrome nefrtico es un trastorno caracterizado por la prdida urinaria masiva de protenas sricas normales, en cuanta superior a 3.5 g en 24 horas en adultos o 40 mg/hora/m2 en nios, asociado de forma secundaria a hipoalbuminemia, edemas, hipercolesterolemia, lipiduria, reduccin de la diuresis y sed. La clave fundamental radica en la alteracin de la barrera de filtracin glomerular (permeabilidad), que permite el paso intenso de protenas a la orina. Los principales sntomas son, fundamentalmente, edema (en las extremidades, especialmente en los pies y los tobillos), aumento de peso (no intencional; por retencin de lquido), inflamacin abdominal, prdida del apetito e hipertensin. El trmino glomerulonefritis significa etimolgicamente inflamacin del glomrulo. El glomrulo es la unidad anatmica renal donde radica la funcin de aclaramiento o filtracin de la sangre. La etiologa de las glomerulonefritis radica habitualmente en un comportamiento defectuoso del sistema inmune. Desde un punto de vista clnico, las glomerulonefritis cursan como sndrome nefrtico o nefrtico. Los AINEs, la ampicilina, la rifampicina, la hidantona, el captoprilo y el litio, pueden provocar alteraciones mnimas en el glomrulo. En algunos casos, el litio, adems de la herona, son capaces de producir glomeruloesclerosis, trmino usado para describir el tejido cicatrizado que aparece dentro del rin e interrumpe el proceso de filtracin glomerular. Las sales de oro parenterales, la penicilamina y, en algunos casos, el captoprilo, pueden provocar la denominada nefropata membranosa, trastorno inmunolgico del rin que produce una desorganizacin de la funcin renal debido a la inflamacin de los glomrulos y a cambios en la membrana basal glomerular. Vasculitis renal. La vasculitis renal es una condicin inflamatoria de los vasos sanguneos renales caracterizada por necrosis tisular, cicatrizacin y proliferacin que puede resultar en obstruccin del vaso. Fundamentalmente, suele cursar con edema, hipertensin y uremia. La uremia comprende todas aquellas manifestaciones sistmicas relacionadas con una disminucin del filtrado glomerular por debajo del 510% del valor normal. Los principales sntomas son: embotamiento, letargia, somnolencia, anorexia, nuseas y vmitos, gusto desagradable, prdida de peso, dolores seos y fracturas, prurito, calambre, desorientacin, etc. Se ha visto que ciertos frmacos, como las penicilinas, las sulfamidas antibacterianas, los anticonceptivos orales, las ciclosporinas y la mitomicina, pueden provocar vasculitis renal en determinados pacientes. Diabetes inspida. La diabetes inspida es un trastorno caracterizado por la aparicin pronunciada de sed y por la excrecin de grandes cantidades de orina diluida. Dicho de forma correcta, es una poliuria hipotnica con polidipsia secundaria, que persiste incluso tras la restriccin hdrica. Se presenta en el 20-70% de los pacientes tratados con litio. El litio, inhibidor de la hormona antidiurtica, se excreta en un 95% por el rin, segn los cambios en el volumen del filtrado glomerular y del balance de sodio. Este efecto normalmente es reversible despus de retirar el medicamento (efecto dependiente de la dosis), pero se han presentado algunos casos en los que la diabetes inspida progresa. Se piensa que el medicamento reduce irreversiblemente la funcin tubular en el 5-10% de los pacientes con terapia a largo plazo (ms de 2 aos).

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TEMA 36. Efectos de llos ffrmacos sobre el hgado. TEMA 36. Efectos de os rmacos sobre el hgado.
La inhalacin, la ingestin o la administracin de numerosos frmacos y productos qumicos pueden causar lesiones hepticas. Hoy en da, no son bien conocidos todos los mecanismos por los cuales los frmacos inducen dao heptico; adems, existen numerosos frmacos que pueden producir hepatotoxicidad y, por otra parte, un mismo frmaco puede actuar a travs de distintos mecanismos y producir diversas lesiones en diferentes pacientes. Las lesiones hepticas se clasifican en base al mecanismo de dao producido, que generalmente suele ser dividido en dos categoras diferentes, a saber: Hepatotoxicidad intrnseca o por dao directo. Hepatotoxicidad idiosincrsica. Los frmacos y productos qumicos que causan dao directo desencadenan reacciones reproducibles por experimentacin, previsibles y dependientes de la dosis. La gran mayora de las personas expuestas a toxicidad heptica directa sufren daos que se manifiestan en un corto periodo de latencia. Estas reacciones suelen producir necrosis heptica, esteatosis heptica (infiltracin grasa en los hepatocitos) y colestasis (obstruccin de la salida del flujo biliar por causas intrahepticas o extrahepticas). Algunos frmacos productores de hepatotoxicidad directa son el paracetamol y las tetraciclinas. Por su parte, los agentes hepatotxicos por idiosincrasia, poco frecuentes, causan un dao impredecible y difcilmente reproducible que afecta solo a una minora de las personas expuestas. Pueden ser o no dependientes de la dosis y, usualmente, requieren varias semanas de exposicin antes de que se manifiesten los sntomas clnicos. Esta clase de respuesta es una reaccin de hipersensibilidad inmunolgica que se acompaa normalmente de fiebre, linfoadenopata, artritis o artralgias (dolor articular acompaado o no de alteracin tisular), rash cutneo (trastorno caracterizado por la presencia de erupciones cutneas repartidas por toda la superficie corporal) y eosinoflia. De forma general, la definicin del trmino idiosincrsico hace referencia a la presencia de algn tipo de susceptibilidad gentica determinada a ciertas reacciones u otras causas desconocidas. Aunque todo el enfoque de las reacciones idiosincrsicas radica en la etiologa inmunolgica, deben ser considerados otros mecanismos como un anormal metabolismo de la droga, una presencia de metabolitos intermediarios anormales, una anormalidad en los receptores de funcin biolgica, etc. La clorpromazina es un frmaco capaz de producir hepatitis colesttica por mecanismos inmunolgicos.

Diferencias entre la hepatotoxicidad idiosincrsica inmunolgica y metablica.

Caractersticas. Frecuencia Edad Sexo Periodo de latencia Aparicin de fiebre, exantema, artralgia y linfadenopatas Aparicin de eosinoflia Curso tras la retirada del frmaco Respuesta a reexposicin Ejemplos Hipersensibilidad. < 1/10.000 expuestos Poco frecuente en nios Ms frecuente en mujeres 1-5 semanas Frecuente 20-70% de los casos Mejora rpida Rpida, tras 1-2 dosis Alopurinol, difenilhidantona Proceso metablico. Hasta 200/10.000 expuestos El riesgo de aparicin aumenta con la edad No existen diferencias entre sexos 1 semana - 10 meses Poco probable < 10% de los casos Mejora lenta con deterioro ocasional Demorada, tras varios das o semanas de tratamiento Diclofenaco, isoniazida

A nivel heptico pueden aparecer cuadros patolgicos muy variados que van desde alteraciones hepticas reversibles hasta necrosis heptica e insuficiencia heptica fulminante. Habitualmente, la lesin heptica no es detectada en el laboratorio hasta transcurridas unas 24-48 horas; antes puede provocar un cuadro inespecfico de nuseas, vmitos, diarreas y dolor abdominal. A partir de entonces aumentan rpidamente las cifras de transaminasas y, si la lesin heptica es severa, se altera tambin la bilirrubina plasmtica, el tiempo de protrombina, e incluso puede aparecer encefalopata heptica, hipoglucemia y acidosis metablica. En la mayora de las ocasiones, sin embargo, la toxicidad medicamentosa y por productos industriales es leve y slo cursa con aumento de la cifra de transaminasas, apenas sin otra clnica y acostumbra a ser reversible en cuanto el frmaco es suspendido. En cualquier caso, los patrones de lesin suelen ser similares para la mayora de frmacos hepatotxicos.

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Las expresiones clnicas ms comunes de la hepatotoxicidad medicamentosa son, fundamentalmente: Lesin hepatocelular aguda. La lesin hepatocelular aguda se define como aquel trastorno causado por una lesin o enfermedad de las clulas hepticas (hepatocitos), como consecuencia de un mal funcionamiento adquirido (hepatitis, cirrosis, etc.) o congnito (alteracin en el metabolismo de la bilirrubina), tambin como consecuencia de la ingestin de ciertos frmacos, como por ejemplo el paracetamol y la isoniazida. Esteatosis microvesicular. La esteatosis microvesicular es un trastorno caracterizado por la infiltracin grasa de los hepatocitos. Habitualmente se debe a un acmulo de triglicridos que se depositan formando pequeas vacuolas. Puede aparecer con anomalas en la funcin heptica que se manifiestan con un aumento de las enzimas intracelulares. Se presenta en numerosos casos de obesidad, diabetes mellitus y etilismo. La esteatosis microvesicular es propia del uso de tetraciclinas y cido valprico. Hepatitis colestsica. La hepatitis colestsica hace referencia a una inflamacin de los conductos biliares intrahepticos y las zonas adyacentes, causada por virus o grmenes de distinta naturaleza que llegan al hgado, o por toxinas. Suele cursar con ictericia obstructiva, fiebre, dolorimiento, prurito, orinas oscuras y, a veces, heces claras. La clorpromazina, adems de la asociacin entre amoxicilina y cido clavulnico, son medicamentos capaces de inducir hepatitis colesttica. A modo de prevencin de la hepatotoxicidad por medicamentos se recomienda: No readministrar frmacos de la misma familia que el agente sospechoso de hepatotoxicidad con el fin de evitar posibles reacciones cruzadas. Evitar la administracin conjunta de inductores o inhibidores del sistema citocromo P450. Monitorizar los niveles de transaminasas hepticas durante los 6 primeros meses de administracin de frmacos sospechosos, como por ejemplo, nuevos frmacos pertenecientes a una familia productora de reacciones hepatotxicas, frmacos con estructuras qumicas novedosas y desconocidas, o frmacos que presentan seales clnicas de potencial txico heptico (como por ejemplo, elevacin de transaminasas). Prestar una mayor atencin a los pacientes susceptibles, a saber: ancianos, alcohlicos, desnutridos, inmunodeficientes, etc.

TEMA 38. Efectos de llos ffrmacos sobre lla sangre y llos rganos TEMA 38. Efectos de os rmacos sobre a sangre y os rganos hematopoyticos. hematopoyticos.
De forma general, los efectos adversos medicamentosos a nivel de la sangre y los rganos hematopoyticos suelen ser predecibles y dependientes de la dosis. En algunos casos, sin embargo, aparecen reacciones impredecibles, de efectos inesperados y no dependientes de la dosis, normalmente de tipo inmunolgico o de tipo oxidativo. En cualquier caso, las alteraciones hematolgicas pueden originar un desarrollo anormal de algn tejido u rgano relacionado con el sistema hematopoytico (displasia hematolgica), un desarrollo incompleto o defectuoso (hipoplasia hematolgica) o una falta de desarrollo (aplasia hematolgica). Las principales patologas hematolgicas asociadas a la administracin de frmacos son, bsicamente: Anemia aplsica. La anemia aplsica es un trastorno caracterizado por una insuficiencia medular global que origina una produccin insuficiente de los elementos formes de la sangre, con la consiguiente aparicin de anemia, propiamente dicha (disminucin de la concentracin de hemoglobina por debajo de unos lmites que se consideran normales), leucocitopenia (disminucin del nmero total de leucocitos en sangre perifrica) y trombocitopenia (situacin hematolgica anormal en la que el nmero de plaquetas est disminuido). Este proceso se ha relacionado con numerosas causas: radiaciones ionizantes, frmacos, agentes qumicos txicos, infecciones vricas, trastornos inmunolgicos, etc., aunque existe tambin una forma idioptica o sin causa conocida. En la actualidad, se conocen numerosos agentes teraputicos capaces de provocar anemia aplsica, fundamentalmente: Frmacos antiinfecciosos como las sulfamidas, el cloranfenicol y el cotrimoxazol. Frmacos antiinflamatorios como la fenilbutazona, la oxifenbutazona, la indometacina, la penicilamina y las sales de oro. Frmacos antitiroideos como el carbimazol y el propiltiouracilo. Frmacos anticonvulsivantes como la fenitona. Frmacos antidepresivos como las fenotiazinas.

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Anemia hemoltica. La anemia hemoltica es un trastorno caracterizado por una destruccin de los eritrocitos originada por mecanismos muy diversos, normalmente inmunolgicos u oxidativos. Las penicilinas, las cefalosporinas, las tetraciclinas, la quinidina, la clorpromazina, la rifampicina y la metildopa (descongestionante antihipertensivo) pueden originar anemia hemoltica por mecanismos inmunolgicos. El cido nalidxico, la nitrofurantona, la primaquina y las sulfonamidas antibacterianas, por otra parte, pueden originar anemia hemoltica por mecanismos oxidativos. Otros frmacos, como el cisplatino y la penicilamina, tambin pueden originar estas anemias, aunque su mecanismo de accin resulta hoy en da desconocido. En cualquier caso, la hemlisis puede ser intravascular, cuando los hemates se lisan en la circulacin y su contenido se libera directamente al plasma, o extravascular, ms frecuente, cuando los hemates son lisados por los macrfagos del hgado o del bazo. La anemia depende de la intensidad de la hemlisis y de la capacidad compensadora de la mdula sea. Anemia megaloblstica. La anemia megaloblstica comprende un sndrome causado habitualmente por un dficit de cido flico o de vitamina B12, que se caracteriza por una morfologa atpica de las clulas hematopoyticas. El sndrome parece tener su origen en una disminucin de la sntesis de metionina por parte de las clulas de la mdula sea, lo que causa un trastorno en la sntesis de DNA en las clulas hematopoyticas y provoca una alteracin en el proceso de diferenciacin y maduracin celular, fundamentalmente de la serie eritroide. En este sentido, los glbulos rojos suelen aparecer como formas inmaduras, grandes y normalmente afuncionales. La neomicina y los antidiabticos orales pueden inducir un dficit de vitamina B12 y provocar anemia megaloblstica. Por otra parte, los anticonceptivos orales, los agentes anticonvulsivantes y el metotrexato pueden reducir los niveles de cido flico en el organismo, provocando de igual modo anemia megaloblstica. Anemia sideroblstica. La anemia sideroblstica es un sndrome que se caracteriza por la acumulacin de hierro intramitocondrial, que produce un aumento del hierro macrofgico (sobrecarga de hierro) y de los sideroblastos. Los sideroblastos son los progenitores de la serie roja que contienen partculas de hierro, en forma de grupos hemo, dispersas en su citoplasma en condiciones no patolgicas. La inadecuada utilizacin del hierro puede producir una anemia microctica (presencia de eritrocitos anormalmente pequeos) e hipocroma (disminucin de la concentracin de hemoglobina en los hemates). La anemia sideroblstica es una patologa severa que, cuando viene provocada por la administracin de ciertos frmacos, como las isoniazidas y el cloranfenicol, suele ser dependiente de la dosis y, por lo tanto, normalmente reversible tras la interrupcin del tratamiento causal. Metahemoglobinemia. La metahemoglobinemia es un trastorno caracterizado por una elevacin de los niveles de metahemoglobina o hemoglobina oxidada en los hemates (ms del 10% de la hemoglobina total). Si es muy intensa, puede producir la muerte del enfermo al quedar muy reducido el transporte de oxgeno a los tejidos (hipoxia tisular). Los casos ms leves suelen cursar con cuadros cianticos, caracterizados por la coloracin azulada de la piel y las mucosas. En condiciones fisiolgicas la presencia de metahemoglobina en sangre es muy escasa. Algunos frmacos capaces de provocar metahemoglobinemia son los nitritos, las sulfamidas antibacterianas, los analgsicos y algunos anestsicos locales como la xilocana. Neutropenia. La neutropenia es un trastorno caracterizado por la disminucin del nmero de neutrfilos en la sangre. Los neutrfilos son leucocitos polimorfonucleares que tienen un ncleo con varios lbulos, conectados por fibras de cromatina, y un citoplasma, que contiene grnulos citotxicos. Su principal funcin es la defensa del organismo contra las infecciones bacterianas. La neutropenia inducida por frmacos suele ser grave, aunque generalmente reversible por supresin del tratamiento. Los agentes citotxicos, los inmunosupresores y algunos antiinfecciosos como el cloranfenicol, el cotrimoxazol, la flucitosina, la vidarabina y la zidovudina, pueden daar directamente a las clulas progenitoras presentes en la mdula sea. Normalmente, estas reacciones resultan predecibles y dependen de la dosis de frmaco administrada. Por otra parte, las penicilinas, las cefalosporinas y las sulfamidas antibacterianas, pueden originar neutropenia por mecanismos inmunolgicos, normalmente impredecibles. Estos trastornos son independientes de la dosis administrada. Agranulocitosis. La agranulocitosis es una alteracin sangunea caracterizada por la disminucin de la cifra de granulocitos, generalmente inducida por frmacos, como por ejemplo, la procainamida, la rifampicina, el propiltiouracilo, la isoniazida y la fenitona, adems de la fenilbutazona, la clozapina, la clorpromazina y el ganciclovir. Suele ser de instauracin brusca, con fiebre alta, lceras necrticas en las mucosas de la regin orofarngea, as como en la regin anal y vaginal.

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Trombocitopenia. La trombocitopenia comprende una situacin hematolgica anormal en la que el nmero de plaquetas est disminuido, debido a la destruccin del tejido eritroctico en la mdula sea, por ciertas enfermedades neoplsicas o por la respuesta inmunolgica frente a un medicamento. La disminucin puede afectar a la produccin de plaquetas, a su vida media, o bien registrase un aumento del gasto de las mismas, asociado a esplenomegalia. La trombocitopenia es la causa ms frecuente de los trastornos hemorrgicos. De forma general, los frmacos citotxicos son inhibidores de la produccin de plaquetas por la mdula sea. Las sales de oro, la heparina, la metildopa, la quinidina, la rifampicina y las sulfamidas antibacterianas, por otra parte, son frmacos capaces de inducir trombocitopenia por incremento en la destruccin de plaquetas. Trastornos de la hemostasia. La hemostasia es un proceso fisiolgico encaminado a mantener la integridad del rbol vascular, evitando y cohibiendo las hemorragias. Fundamentalmente, es un mecanismo de defensa capaz de evitar, en la medida de lo posible, la prdida de sangre ante una lesin vascular. Los fenmenos hemostticos suelen comenzar con un proceso de vasoconstriccin localizado, acompaado de una adhesin y agregacin plaquetaria. Posteriormente, con el objetivo de taponar o cubrir la lesin vascular, siempre y cuando sea persistente, se construye una masa gelatinosa, dentro o fuera de los vasos sanguneos, constituida fundamentalmente por hemates, leucocitos y plaquetas inmersos en una malla de fibrina insoluble. Esta masa gelatinosa formada por componentes hematolgicos se conoce como cogulo sanguneo. Por ltimo, una vez paliada la lesin, el organismo debe destruir dicho cogulo para evitar posibles obstrucciones vasculares mediante un mecanismo conocido como fibrinlisis. De forma general, las alteraciones del sistema hemosttico suelen provocar cuadros hemorrgicos de variable gravedad. En numerosas ocasiones, la hemostasia puede verse alterada por la presencia de diversos frmacos capaces de alterar la funcionalidad de las plaquetas, como el AAS, la ticlopidina, la prostaciclina y el dipiridamol, o bien por compuestos inhibidores del proceso de la coagulacin, como es el caso de la heparina y los anticoagulantes orales, que interfieren en el metabolismo de la vitamina K. Los compuestos fibrinolticos, como la estreptoquinasa, la uroquinasa y la alteplasa, tambin pueden alterar los mecanismos de la hemostasia. Otros frmacos capaces de producir trastornos hemostticos son las penicilinas, las cefalosporinas y los anticonceptivos orales. Estos ltimos pueden originar tromboembolismos venosos o arteriales. Tumores hematolgicos. Algunos frmacos, como los agentes citotxicos, el cloranfenicol y la fenilbutazona, pueden provocar tumores hematolgicos secundarios como leucemias o sndromes mielodisplsicos. Las leucemias agrupan las proliferaciones malignas de clulas hematopoyticas, que se caracterizan por un reemplazo difuso del desarrollo de las clulas sanguneas normales. Las manifestaciones de la enfermedad aparecen progresivamente por la disminucin de las clulas sanguneas normales de las tres series e infiltracin de rganos por clulas atpicas, y consisten en anemia, ditesis hemorrgica debida sobre todo a la trombocitopenia e infecciones. Los sndromes mielodisplsicos, por otra parte, comprenden un conjunto de enfermedades benignas de naturaleza clonal, que se caracterizan por la presencia de anormalidades cualitativas y cuantitativas de las distintas lneas hematopoyticas en la sangre y mdula sea, como consecuencia de una alteracin de la capacidad de proliferacin y una diferenciacin de las clulas progenitoras hematopoyticas.

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TEMA 39. Efectos de llos ffrmacos sobre el aparato llocomotor. TEMA 39. Efectos de os rmacos sobre el aparato ocomotor.
El aparato locomotor es el sistema del organismo encargado de llevar a cabo los procesos relacionados con el movimiento (locomocin). Est constituido por los huesos, los msculos y las articulaciones. De forma general, se conocen numerosos frmacos capaces de producir toxicidad sobre el aparato locomotor. Estos compuestos pueden provocar patologas musculares, seas, articulares, adems de trastornos relacionados con el tejido conjuntivo y el tejido fibroso. Patologas musculares. Los frmacos diurticos, los antagonistas del calcio y el salbutamol pueden provocar calambres musculares por desequilibrio electroltico. Los calambres son contracciones espasmdicas, involuntarias, dolorosas y transitorias que normalmente afectan a uno o varios msculos. Por otra parte, las estatinas y algunos derivados del cido fbrico (inhibidores competitivos de los precursores del colesterol), como el clofibrato, el benzofibrato y el gemfibrozilo, pueden originar miopatas dolorosas. Las miopatas comprenden todas las alteraciones o trastornos relacionados con los msculos esquelticos. Los glucocorticoides, la colchicina, la cloroquina y la hidroxicloroquina, por su parte, pueden provocar miopatas indoloras. Los frmacos hipolipemiantes y las asociaciones entre lovastatina y gemfibrozilo, ciclosporinas o antibiticos macrlidos pueden provocar una desintegracin de las fibras musculares, que se acompaa de una excesiva excrecin de mioglobina en la orina, proceso potencialmente mortal que globalmente se conoce como rabdomilisis. Los aminoglucsidos, los -bloqueantes, la polimixina B y la penicilamina, en algunas ocasiones, pueden provocar el denominado sndrome miastnico de Lambert-Eaton, caracterizado por una elevada debilidad muscular como consecuencia de la inhibicin de la transmisin neuromuscular. La zidovudina, la cimetidina y la penicilamina, por otra parte, pueden provocar reacciones autoinmunes a nivel muscular capaces de originar dermatomiositis, enfermedad compuesta por polimiositis (inflamacin del tejido muscular que cursa con fiebre e hinchazn localizada), lesiones cutneas, edema y fuertes dolores articulares. Otros frmacos, como la procainamida, la hidralazina, los agentes anticonvulsivantes y los compuestos antituberculosos, pueden producir el denominado lupus eritematoso, dermatosis que cursa con lesiones que recuerdan a la mordedura de lobo, de ah su nombre, y se caracteriza por la aparicin de placas enrojecidas y escamadas sobre la piel, acompaadas a nivel sistmico por fiebre y pleuresa (derrame pleural), adems de dolor muscular y articular. Es una enfermedad autoinmune del tejido conectivo caracterizada por la produccin anmala de anticuerpos frente a un amplio espectro de autoantgenos (antinucleares, antiDNA, antifactores de coagulacin, anticardiolipina, etc.). Puede afectar a la mayora de los rganos, siendo los ms vulnerables la membrana sinovial articular, la piel, el rin, los vasos sanguneos y el cora Patologas seas. zn. Los glucocorticoides y la heparina pueden provocar osteoporosis (atrofia sea mixta, muy frecuente, caracterizada por una reduccin de la masa o del volumen del tejido seo con relacin al volumen o masa del hueso anatmico) por alteracin de los procesos metablicos relacionados con el calcio, el fsforo y la vitamina D, o bien por efecto directo sobre los sistemas seos. Por otra parte, los frmacos anticonvulsivantes y antituberculosos pueden producir osteomalacia (ablandamiento de los huesos causado por una mineralizacin defectuosa, normalmente previa a los procesos de calcificacin). El valproato sdico, la fenitona y la isotretinona pueden provocar osteosclerosis (engrosamiento del hueso, aumento de su densidad, con posible disminucin del espacio medular y la consiguiente atrofia de la mdula sea) y calcificaciones ectpicas (acumulacin de calcio en diversos tejidos orgnicos, fundamentalmente, msculos, articulaciones, tendones y ligamentos). En algunas ocasiones, los corticoides administrados a elevadas dosis pueden provocar necrosis vascular a nivel de la cabeza femoral por falta de riego sanguneo, originando problemas de cojera. Patologas articulares. Las penicilinas, las quinolonas, las sulfamidas antibacterianas, la estreptomicina, el tiouracilo y el AAS pueden provocar artritis (inflamacin de las articulaciones) y artralgia (dolor articular acompaado o no de alteracin tisular). Los frmacos citotxicos y la nitroglicerina pueden favorecer la superproduccin de cido rico por parte del organismo, originando artritis gotosa. Los frmacos diurticos, por su parte, son capaces de disminuir la excrecin renal de cido rico, produciendo igualmente artritis gotosa. Los anticoagulantes orales, la estreptoquinasa, la heparina y la warfarina pueden provocar hemartrosis (derrame hemtico en el interior de una articulacin; las causas ms frecuentes son el traumatismo directo y la hemofilia). Los frmacos antiepilpticos pueden producir dolor articular sobre las manos y los hombros, en el denominado sndrome del hombro congelado (enfermedad de Sudeck o sndrome hombro-mano).

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Patologas del tejido conjuntivo. En algunos casos, la administracin de corticoides por va tpica puede provocar rotura de tendones por supresin de los mecanismos de reparacin de las fibras musculares. Este tipo de lesin resulta habitual en el tendn de Aquiles, formado por los dos gemelos y el soleo, situados por encima del taln, a nivel de la pantorrilla. Por otra parte, los corticoides y la insulina administrados por va parenteral pueden provocar atrofia (disminucin adquirida del tamao de un rgano o tejido) o hipertrofia (aumento del tamao de un rgano o tejido, secundario al aumento de tamao de sus clulas constituyentes) del tejido adiposo en la zona de inyeccin. Patologas del tejido fibroso. Los frmacos -bloqueantes, la bromocriptina y algunos antimigraosos, como la ergotamina y la dihidroergotamina, son capaces de producir fibrosis (aumento patolgico del tejido fibroso) en la zona plvica y lumbar. Aunque puede producirse por mltiples enfermedades, la mayora de las veces es la respuesta cicatricial normal a una lesin o a una herida quirrgica.

TEMA 40. Efectos de llos ffrmacos sobre el sistema endocrino. TEMA 40. Efectos de os rmacos sobre el sistema endocrino.
El sistema endocrino, constituido por multitud de glndulas de secrecin interna generadoras de sustancias hormonales, junto con el sistema nervioso, interviene en la coordinacin e integracin de las diversas funciones metablicas del organismo. De forma general, el sistema endocrino permite: Regular la velocidad de las reacciones bioqumicas del organismo. Regular el transporte de nutrientes a travs de las membranas corporales. Mantener los procesos homeostticos del organismo. Inducir el crecimiento general del organismo. Regular los procesos reproductivos. Secretar hormonas. En cualquier caso, la administracin de algunos frmacos puede alterar los procesos involucrados con el sistema endocrino. De forma mayoritaria, el 90% de las reacciones adversas generadas por medicamentos suelen afectar a las glndulas suprarrenales, a las glndulas tiroideas y a las glndulas sexuales. De forma menos habitual, otros rganos afectados son la hipfisis y el pncreas. En este sentido, tenemos que: Reacciones adversas medicamentosas sobre las glndulas suprarrenales. De forma general, la corteza suprarrenal es la zona ms susceptible del sistema endocrino a la accin nociva de los txicos en el organismo. En este sentido, la administracin de glucocorticoides y mineralcorticoides en terapias prolongadas inmunosupresoras y antiinflamatorias puede disminuir la capacidad defensiva del organismo frente a infecciones externas, adems de originar osteoporosis y diversas alteraciones metablicas, como el sndrome de Cushing. Reacciones adversas medicamentosas sobre el tiroides. Los frmacos anticoagulantes suelen disminuir de forma genrica la funcin tiroidea. Por otra parte, los salicilatos y la fenitona suelen disminuir las concentraciones de tiroxina, precursor bsico de las hormonas tiroideas. La amiodarona, sin embargo, suele favorecer el incremento de la hormona tetrayodotiroxina (T4), ya que inhibe su transformacin a triyodotiroxina (T3). Este hecho puede cursar en algunos pacientes con hipertiroidismo, aunque en raras ocasiones aparece un contradictorio hipotiroidismo de causas no definidas. La administracin de litio puede originar, en algunos casos, una estimulacin total o parcial de las glndulas tiroideas, originando cuadros de bocio. La somatotropina exgena (hormona de crecimiento), sin embargo, suele provocar hipotiroidismo. Reacciones adversas medicamentosas sobre las glndulas sexuales (gnadas). En la actualidad, se conocen numerosos frmacos capaces de provocar una prdida de la lbido e impotencia en el organismo humano, siendo los ms habituales los agentes diurticos tiazdicos, los antipsicticos y antidepresivos, los agentes -bloqueantes, los antihistamnicos H2, adems del litio y algunos descongestionantes como la clonidina y la metildopa. El litio y los antihistamnicos de tipo H2 pueden producir adems ginecomastia y galactorrea. Otros frmacos, como los agentes ansiolticos, ciertos antidepresivos tricclicos como la clomipramina, y algunos IMAO como la isocarboxacida y la tranilcipromina, son capaces de provocar dificultad en la eyaculacin y anorgasmia en el hombre. Por su parte, se sabe que algunos medicamentos, como la trazodona, pueden provocar cuadros de priapismo (ereccin persistente y dolorosa no relacionada con el deseo sexual, que no desaparece tras la eyaculacin). Por ltimo, algunos diurticos, como la espirolactona, pueden inhibir la produccin de hormonas esteroideas testiculares. Por otra parte, ciertos anticancerosos, como la aminoglutetimida, pueden inhibir la sntesis de los precursores estrognicos y la produccin de hormonas gonadales.

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Reacciones adversas medicamentosas sobre la hipfisis. Los frmacos antipsicticos son capaces de inducir la liberacin de prolactina por parte de la hipfisis anterior o adenohipfisis como consecuencia del bloqueo de los receptores dopaminrgicos D2, pudiendo provocar ginecomastia y galactorrea, tanto en pacientes masculinos como femeninos. En mujeres, adems, pueden producir amenorrea por inhibicin de las hormonas LH y FSH. Estos frmacos tambin suelen inhibir de la liberacin de ADH por parte de la hipfisis posterior o neurohipfisis, favoreciendo la retencin de agua en el organismo y provocando consecuentemente hiponatremia por hiposmolaridad del suero sanguneo. Por otra parte, los anticonceptivos orales y algunos IMAO, como la moclobemida, son capaces de provocar galactorrea por estimulacin de la liberacin de prolactina por parte de la hipfisis anterior. Reacciones adversas medicamentosas sobre el pncreas. La administracin de insulina y de frmacos antidiabticos orales puede originar cuadros de hipoglucemia por extensin de sus efectos, por ejemplo, cuando el paciente se somete a un fuerte ejercicio fsico. Por otra parte, muchos frmacos son capaces de provocar pancreatitis crnica, bsicamente, agentes diurticos, tetraciclinas y sulfonamidas antibacterianas, adems de algunos antiepilpticos, como el cido valprico, ciertos frmacos inmunosupresores, como la azatioprina, y algunas enzimas, como la L-asparginasa.

TEMA 41. Efectos de llos ffrmacos sobre lla piel. TEMA 41. Efectos de os rmacos sobre a piel.
Existen numerosos frmacos capaces de producir efectos nocivos sobre la piel, ampliamente notificados en los centros de farmacovigilancia. Las lesiones drmicas suelen ser leves y transitorias; adems, no suelen requerir la interrupcin drstica del tratamiento. En los casos ms graves, pueden derivar en cuadros de hipersensibilidad. De forma general, las lesiones cutneas ms habituales son, bsicamente: Ampollas o vesculas. Son lesiones dermatolgicas que consisten en una formacin sobreelevada que contiene lquido en su interior. En general, se puede hablar de vescula cuando la lesin presenta un dimetro menor a 5 cm. A tamaos mayores suelen reconocerse como ampollas. Habones o ronchas. Son lesiones dermatolgicas de consistencia elstica y de evolucin fugaz, generalmente pruriginosas, cuya curacin no suele dejar secuelas. Mculas. Son lesiones dermatolgicas planas que se caracterizan por un marcado cambio de coloracin; bsicamente, son pequeas zonas pigmentadas. Ppulas. Son lesiones dermatolgicas que consisten en una formacin sobreelevada circunscrita de consistencia compacta. Pstulas. Son lesiones dermatolgicas que se caracterizan por una elevacin circunscrita de la piel que suele presentar lquido purulento (pus) en su interior. Las reacciones adversas ms comunes de los frmacos sobre la piel son, fundamentalmente: Prurito. El prurito puede definirse como aquella sensacin de picor cutneo que provoca la necesidad de rascar. Este efecto puede aparecer por la administracin de cualquier tipo de frmaco. Suele ser habitual en las fases iniciales de una reaccin de hipersensibilidad y en la hepatotoxicidad. Eritema. El eritema puede definirse como un enrojecimiento inflamatorio de la piel. En la mayora de los casos, puede aparecer por la administracin de penicilinas antibacterianas. Algunos frmacos vasodilatadores tambin pueden originar este cuadro, a saber: antagonistas del Ca2+, ciclosporinas, cido nicotnico, calcitonina, nitrofurantona, tolbutamida, griseofulvina, metronidazol, e incluso la administracin conjunta de alcohol y clorpromacin. Urticaria. La urticaria hace referencia a una erupcin cutnea caracterizada por ppulas de lmites netos, elevadas y, casi siempre, acompaadas de eritema y prurito. Su origen se debe a una dilatacin capilar de la dermis (angioedema) por la accin de ciertos mediadores vasoactivos. Puede aparecer tras la administracin de penicilinas, salicilatos, AINEs, codena, imipramina y el toxoide tetnico. Algunas vacunas tambin pueden provocar urticaria.

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Erupciones vesculo-ampollosas. Las erupciones vesculo-ampollosas son formaciones sobreelevadas que contienen lquido en su interior. Pueden aparecer tras la administracin de AINEs, penicilinas y diurticos tiazdicos, capaces de originar cuadros muy diversos, como el denominado sndrome de Stevens-Johnson o la enfermedad de Lyell. El sndrome de Stevens-Johnson se caracteriza fundamentalmente por la aparicin de exantema (erupcin cutnea de color rojizo y de aspecto multiforme), y cursa con fiebre alta, eflorescencias vesiculares inicialmente de mucosas (estomatitis, conjuntivitis, vulvitis, uretritis, proctitis) y posteriormente de la piel (ectodermosis erosiva pluriorificial). Se atribuye a una alergia medicamentosa, infeccin por micoplasma, etc. La enfermedad de Lyell, por otra parte, es una dermatosis de etiologa txica, caracterizada por la aparicin de ampollas, despegamiento cutneo y necrosis epidrmica. Prpuras. Los prpuras comprenden un trastorno dermatolgico que se caracteriza por la presencia de hemorragias en los tejidos ms externos, especialmente bajo la piel o las membranas mucosas, y que produce equimosis o petequias (manchas diminutas de la piel, en forma de punto pequeo, de color rojo o violceo, que aparecen como consecuencia de unas mnimas hemorragias intradrmicas o submucosas). Pueden aparecer tras la administracin de alopurinol, clorotiazida, furosemida, sales de oro, nitrofurantona, estrgenos y sulfamidas antibacterianas. Vasculitis drmica. La vasculitis drmica es una inflamacin de los capilares y vasos sanguneos de la piel que suele manifestarse por la formacin de mculas rojizas e incluso ampollas hemorrgicas. Puede aparecer tras la administracin de sulfonamidas antibacterianas, tiazidas, hidantonas, indometazina y algunos medios de contraste yodados. Necrosis drmicas. La necrosis drmica es una expresin de tejido muerto a nivel de la piel que suele aparecer por multitud de causas, fundamentalmente: isquemia tisular, accin de sustancias qumicas, factores fsicos, accin inmunolgica, causas infecciosas, etc. Puede aparecer tras la administracin de algunos anticoagulantes, como la warfarina. Los agentes vasoconstrictores tpicos y los frmacos antineoplsicos tambin pueden originar necrosis drmica. Erupciones acneiformes (acn). El acn es una afeccin dermatolgica con clara influencia hormonal y patogenia multifactorial, que se caracteriza por una obstruccin de los canales pilosebceos seguida de un aumento de la secrecin de las glndulas sebceas y posterior colonizacin del ducto por Propionibacterium acne. En algunos casos puede tener origen txico. Algunos frmacos que inducen la produccin de acn son, bsicamente: hormonas esteroides, anticonceptivos hormonales, glucocorticoides, fenotiazinas, anticonvulsivantes, isoniazida, rifampicina, etionamida y litio. Hiperpigmentacin. La hiperpigmentacin puede definirse como una coloracin excesiva o anormal de la piel. En la mayora de los casos, puede aparecer por la administracin de frmacos activos sobre el SNC. Por ejemplo, la clorpromazina puede originar una cierta coloracin azulada a nivel de la piel. Por otra parte, las hidantonas y las hormonas pueden originar coloraciones marrones o pardas anormales, respectivamente. La vitamina A, administrada a dosis elevadas, tambin puede incrementar de forma genrica el color de la piel. Fotosensibilidad. La fotosensibilidad hace referencia a una elevada susceptibilidad hacia la luz, con propensin a padecer fotodermatitis. Algunos frmacos, como la amiodarona, las tetraciclinas, ciertos AINEs, las tiazidas y los retinoides, suelen ser agentes fototxicos. Por otra parte, las fenotiazidas, la quinina y la quinidina suelen ser frmacos fotoalrgicos. Alteraciones capilares. De forma general, la administracin de frmacos antineoplsicos suele cursar en la mayora de los casos con alopecia de carcter reversible. Por otra parte, los agentes andrognicos, los glucocorticoides, las ciclosporinas y la fenitona suelen originar cuadros de hirsutismo. Alteraciones ungueales. Algunos derivados del cido retinico pueden provocar una coloracin amarillenta a nivel de las uas. Por otra parte, los anticonceptivos orales y las quinolonas antibacterianas pueden originar rupturas espontneas de las uas tras exposicin a la luz solar. Los frmacos antineoplsicos pueden producir unas depresiones transversas ungueales, conocidas como lneas de Beau, que aparecen en distintas dermatosis y que acentan el crecimiento de las uas en un determinado momento. Por ltimo, algunos antipaldicos, como la cloroquina y la mepacrina, pueden oscurecer las uas.

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TEMA 42. Efectos de llos ffrmacos sobre llos rganos sensoriales. TEMA 42. Efectos de os rmacos sobre os rganos sensoriales.
Efectos nocivos sobre la visin. En la actualidad se conocen numerosos frmacos que pueden originar lesiones oculares, ya sean locales o sistmicas. Por ejemplo, ciertos colirios oftlmicos pueden provocar irritacin o inflamacin en el ojo; sin embargo, en ocasiones, pueden absorberse a travs de la red vascular y alcanzar la circulacin general, originando cuadros de toxicidad sistmica que normalmente cursan con fiebres y/o reacciones alrgicas. Otros frmacos no oculares, por el contrario, son capaces de originar trastornos sobre la visin de forma indirecta. Por ejemplo, la quinina, la cloroquina, la clorpromazina, la indometacina y la amiodarona son medicamentos capaces de originar depsitos a nivel de la cornea, cubierta transparente y extremadamente frgil anterior a la membrana esclertica (cubierta externa y consistente del globo ocular), originando cuadros de visin borrosa y disminuyendo la agudeza visual. El iris comprende la parte pigmentada anterior de la capa vascular del ojo (coroides); presenta en su centro un orificio, la pupila, capaz de cambiar de dimetro segn la intensidad de la luz. En su zona perifrica el iris se contina con el denominado cuerpo ciliar. Los frmacos estimulantes adrenrgicos y los antagonistas colinrgicos, como las fenotiazinas, los antihistamnicos o los antidepresivos tricclicos, son capaces de inducir la dilatacin del iris, aumentar la presin intraocular y, en los casos ms graves, producir glaucoma (atrofia progresiva del nervio ptico, que se manifiesta por defectos progresivos del campo visual). Los frmacos colinrgicos, como la adrenalina y la pilocarpina, ejercen consecuentemente el efecto contrario, pudiendo originar acomodacin de la vista por relajacin del msculo ciliar, fotofobia y visin borrosa. Los corticoides oftlmicos, por su parte, suelen incrementar la presin ocular y producir glaucoma y cataratas, en raras ocasiones. La retina, por otra parte, es la membrana nerviosa del ojo. Algunos frmacos, como la cloroquina, la quinina, el tamoxifeno, las fenotiazinas, los progestgenos y las cumarinas, son capaces de originar alteraciones nerviosas bilaterales irreversibles a nivel de la retina, pudiendo provocar hemorragias por alteracin de los mecanismos de la coagulacin. El cristalino comprende la lente biconvexa del ojo, transparente y envuelta por una cpsula que se fija a los msculos ciliares por la denominada znula ciliar o ligamento suspensorio de dicha lente. Los corticoides, las fenotiazinas y los antidepresivos suelen producir opacidad a nivel del cristalino. La clorpromazina y el metoxaleno, por su parte, pueden originar fototoxicidad y depsitos de color oscuro sobre el cristalino. Efectos nocivos sobre la audicin y el equilibrio. Los rganos de la audicin y el equilibrio comprenden el odo externo, el odo medio y el odo interno. Desde un punto de vista toxicolgico, las reacciones adversas ms habituales suelen aparecer a nivel del odo interno, zona propiamente sensorial del sistema auditivo. El odo interno se encuentra dentro del denominado hueso temporal. Dentro del odo interno se reconocen dos sistemas distintos, el laberinto posterior o aparato vestibular, encargado del equilibrio, y el sistema coclear, cuyo centro fundamental es el denominado rgano de Corti, encargado de la parte auditiva. De forma general, la toxicidad a nivel vestibular origina nauseas, mareos y malestar general; la toxicidad coclear, por su parte, suele producir prdidas auditivas. En algunos casos, las lesiones pueden ser mixtas. Estas lesiones suelen ser reversibles en la mayora de las ocasiones por supresin del tratamiento; la prdida auditiva, sin embargo, es un dao permanente. Algunos frmacos, como los antibiticos y los corticoides otolgicos, pueden originar lesiones auditivas tpicas, a nivel vestibular o a nivel coclear, segn el caso. Estos frmacos se reconocen como agentes ototxicos. Otros frmacos no locales, como los antibiticos aminoglucsidos, los AINEs, la cloroquina y la quinina, la bleomicina, el cisplatino y el carboplatino, el propanolol, la imipramina, el medroxiprogesterona, la bumetanida, el cido etacrnico, la furosemida y la piperatina, son capaces de originar ototoxicidad de origen sistmico, normalmente por degradacin lenta y persistente de las clulas ciliadas que constituyen el rgano de Corti. Algunos de estos frmacos, como los salicilatos, pueden originar vrtigo y mareos. Efectos nocivos sobre el gusto. De forma general, los antispticos bucales tpicos pueden originar sensacin de quemazn, irritacin de la mucosa bucal y alteraciones del gusto. Los IECAs, los frmacos anticolinrgicos, los antiemticos, los hipolipemiantes y las sulfonilureas tambin pueden producir alteracin del gusto. El metronidazol, por su parte, puede provocar sabor metlico. Efectos nocivos sobre el olfato. Los descongestionantes adrenrgicos tpicos pueden producir sequedad y picor a nivel de la mucosa nasal, adems de congestin de rebote y sensacin de quemazn. Otros frmacos, como la clorhexidina, el diltiazen, la estreptomicina, la nifepidina y la tirotricina, pueden inducir de forma sistmica cuadros de anosmia (prdida o disminucin del sentido del olfato) o disosmia (alteracin del olfato, con la consecuente aparicin de olores anormales).

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TEMA 43. Epidemiologa de llas iintoxicaciones agudas. i ologa de as ntoxicaciones agudas. TEMA 43. Epidemio Antdotos y antagonistas ttoxicolgicos. Antdotos y antagonistas oxicolgicos.
En la actualidad, existen alrededor de 100.000 compuestos capaces de producir toxicidad en el ser humano, entre los que se incluyen sustancias y reactivos qumicos de uso laboral, medicamentos, plaguicidas, cosmticos y productos de uso domstico (productos de limpieza: NH4OH, lejas, etc.). En la mayora de los casos, estas intoxicaciones suelen originar trastornos agudos de curso rpido y efectos severos. En otras ocasiones, mucho menos frecuentes, aparecen intoxicaciones crnicas de efectos normalmente leves y reversibles aunque ms prolongados en el tiempo. Los cuadros de intoxicacin aguda comprenden una de las principales causas de asistencia hospitalaria a nivel mundial. En cualquier caso, el efecto txico de una determinada sustancia es dependiente de la concentracin del producto en el organismo, bsicamente en el lugar donde residen los receptores de contacto o zona de accin, y de su tiempo de uso. Los agentes utilizados para el tratamiento de las intoxicaciones agudas se conocen como antdotos o antagonistas toxicolgicos. De forma general, las intoxicaciones crnicas no requieren tratamiento teraputico. En los aos 50, las intoxicaciones agudas eran frecuentes como consecuencia del contacto directo con productos de uso domstico, fundamentalmente agentes custicos y el monxido de carbono, CO, procedente del gas natural. En los aos 60 y 70, eran muy comunes las intoxicaciones agudas por etilismo (ingestin masiva de alcohol etlico) y por medicamentos depresores del SNC, normalmente barbitricos. Posteriormente, en la dcada de los 80 se extendi el abuso de la herona; adems, eran frecuentes las intoxicaciones por medicamentos tranquilizantes, como las benzodiazepinas. Hoy en da, se mantienen las proporciones de intoxicaciones agudas de urgencias por etilismo y las relacionadas con abuso de drogas de abuso aumentan. Sin embargo, las intoxicaciones medicamentosas suelen ser menos habituales, aunque destacan los cuadros patolgicos originados por sobredosis de antidepresivos tricclicos. Antdotos y antagonistas toxicolgicos. Los antdotos son sustancias que actan directamente sobre un determinado txico, sin alterar los receptores endgenos del organismo. Su mecanismo de accin se basa en tres premisas bsicas, a saber: Destruccin o transformacin qumica del txico en productos de toxicidad nula. Bloqueo del paso del txico a la sangre. Transformacin del txico en productos de menor toxicidad. Los antagonistas, por otra parte, son sustancias que actan de forma especfica o inespecfica sobre los receptores endgenos del organismo, inhibiendo de forma indirecta la accin de un determinado txico o agente agonista, en el caso que nos ocupa. Los antagonistas especficos ejercen su accin de forma prioritaria sobre el mismo receptor que el agonista, bloqueando de este modo su accin txica; los antagonistas inespecficos, por otra parte, actan sobre receptores distintos a los del agente txico produciendo una accin opuesta. En cualquier caso, su mecanismo de accin se basa en cuatro premisas bsicas, a saber: Incremento de la eliminacin del txico. Bloqueo o retraso en la formacin de metabolitos txicos por competencia metablica. Bloqueo por competencia con receptores especficos. Recuperacin o superacin del efecto funcional.

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TEMA 44. Asistencia y ttratamiento en llas iintoxicaciones agudas. TEMA 44. Asistencia y ratamiento en as ntoxicaciones ag gudas.
De forma general, ante una posible intoxicacin aguda, el sanitario debe llevar a cabo una rpida valoracin clnica de las funciones vitales del paciente; adems, deben realizarse las correcciones pertinentes de las alteraciones cardiovasculares, respiratorias, neurolgicas y del equilibrio electroltico y metablico. De forma ms especfica, se requiere: 1) controlar los niveles de absorcin del txico, 2) neutralizar, bloquear o volver inocuo al agente txico a nivel farmacolgico, y 3) favorecer la eliminacin del txico mediante diuresis renal o depuracin extrarrenal. Para controlar los niveles de absorcin de un txico se suelen aplicar dos mtodos distintos, a saber: Empleo de agentes emticos. Los agentes emticos son inductores del vmito, siendo los ms habituales el jarabe de ipecacuana, administrado por va oral, y la apomorfina, administrado por va subcutnea. Son habituales en el tratamiento de las intoxicaciones de tipo gastrointestinal. De forma general, los emticos no deben administrarse nunca tras 8 horas del momento de la intoxicacin; adems, durante el tratamiento, el paciente debe permanecer completamente consciente. Los emticos, por otra parte, estn contraindicados en casos de causticacin y en intoxicaciones por frmacos activos del SNC, como los barbitricos y las benzodiazepinas. Tampoco son recomendables en mujeres embarazadas, en nios menores de 6 meses y en pacientes en estado comatoso.

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Los principales efectos adversos del jarabe de ipecacuana y la apomorfina son: mareo, letargia ocasional, diarrea y, en raras ocasiones, vmito incontrolable. En los casos ms graves pueden producir colapsos y trastornos cardacos. La apomorfina, adems, puede provocar depresin respiratoria y neurolgica, que suele tratarse mediante la administracin de naloxona, antagonista de los agentes opiceos. Lavado gstrico. El lavado gstrico es una tcnica de limpieza estomacal basada en la administracin de antdotos o antagonistas toxicolgicos, segn el caso, acompaados de agua o suero fisiolgico mediante la introduccin de una sonda nasogstrica, con el fin de extraer las posibles sustancias nocivas (medicamentos, txicos, venenos, etc.). Por ejemplo, en intoxicaciones agudas por cianuro se suele emplear tiosulfato sdico al 25%, en intoxicaciones por hierro se utiliza desferroxiamina, en intoxicaciones por cido oxlico resulta habitual el uso de gluconato clcico, en intoxicaciones por fsforo se emplea sulfato de cobre, y en intoxicaciones por yodo se utiliza almidn. El lavado gstrico es el mtodo de eleccin en pacientes inconscientes; sin embargo, est contraindicado cuando el paciente presenta cuadros emticos, convulsiones o lesiones gastroesofgicas. Debe llevarse a cabo durante las 4 horas despus de la intoxicacin. Para neutralizar, bloquear o volver inocuo al agente txico a nivel farmacolgico resulta til el uso de carbn activo, compuesto adsorbente capaz de captar las sustancias txicas del tracto gastrointestinal cuando es administrado por va oral. Este agente forma parte del denominado antdoto universal, compuesto por carbn activo, como ya queda dicho, xido de magnesio y cido tnico en una proporcin 2/1/1. El carbn activo resulta muy til en las intoxicaciones agudas por salicilatos, fenobarbital, paracetamol, antidepresivos tricclicos, digoxina, teofilina, difenilhidantona y piroxicam. Las intoxicaciones por paracetamol, en la mayora de los casos, sin embargo, suelen tratarse con N-acetilcistena, que proporciona grupos tiol (SH) capaces de regenerar el glutation metabolizado, principal protector endgeno heptico. Por otra parte, el carbn activo est contraindicado en las intoxicaciones por causticacin, corrosin, etanol, metanol, etilenglicol, derivados del petrleo, cianuro, hierro, litio, malatin y metotrexato. Ocasionalmente, la administracin de carbn activo puede originar cuadros de estreimiento. En pacientes peditricos, cuando el uso de carbn activo no resulta apropiado, el agente txico suele extraerse mediante la administracin rectal de lquidos o soluciones salinas con enema, con el fin de favorecer su salida del organismo. Este proceso no es muy habitual en el tratamiento de intoxicaciones agudas y, en ocasiones, puede originar irritacin a nivel anal. Para favorecer la eliminacin de los agentes txicos se suelen aplicar dos mtodos distintos, a saber: Diuresis renal. La diuresis renal es un mtodo forzado de eliminacin de sustancias del organismo inducida por agentes diurticos, que son sustancias farmacolgicamente inertes que se filtran en el glomrulo y no se reabsorben en el resto de la nefrona. Ejercen su principal efecto en el tbulo proximal, donde retienen agua debido a la presin osmtica ejercida. La consecuencia ms importante es el aumento de la excrecin de agua, con un incremento relativamente pequeo de la excrecin de sodio, hacho que favorece la salida de los txicos del organismo. Este mecanismo resulta eficaz para eliminar txicos de pequeo tamao (PM < 70 kDa), hidrosolubles y fcilmente ionizables, preferiblemente libres, es decir, no unidos a protenas plasmticas (< 50%). Este hecho aparece contraindicado en casos de insuficiencia renal y cardiaca, y en pacientes con edema pulmonar o hepatopatas definidas, ya sean agudas o crnicas. En la mayora de los casos, los agentes diurticos son sustancias cidas (cloruro de amonio, cloruro de arginina, cido ascrbico, etc.) o alcalinas (bicarbonato sdico, lactato de sodio, inhibidores de la enzima lactato deshidrogenasa, etc.) capaces de alterar el pH de la orina, favoreciendo la eliminacin de los txicos. Una acidificacin de la orina permite eliminar txicos de carcter alcalino, mientras que una alcalinizacin de la orina logra eliminar txicos cidos. En este sentido, existen tres variantes de los mecanismos diurticos, a saber: Diuresis neutra. Mecanismo diurtico que mantiene constantes las condiciones de pH a nivel de la orina. Favorece la eliminacin de litio, talio, paraquat y aminitas. Diuresis cida. Mecanismo diurtico que disminuye las condiciones de pH a nivel de la orina (acidificacin de la orina). Favorece la eliminacin de quinina, quinidina y anfetaminas; en este ltimo caso se debe vigilar la mioglobinuria (excrecin de mioglobina en la orina a causa de una mioglobinemia procedente de la destruccin de la musculatura estriada) para prevenir la insuficiencia renal. Diuresis bsica. Mecanismo diurtico que aumenta las condiciones de pH a nivel de la orina (alcalinizacin de la orina). Favorece la eliminacin de fenobarbital, barbital, salicilatos y metotrexato.

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Depuracin extrarrenal. La depuracin extrarrenal es un mtodo de purificacin de la sangre que favorece la eliminacin de sustancias txicas del organismo. Resulta aplicable en intoxicaciones agudas graves, fundamentalmente por teofilina y metanol. Asimismo, es ineficaz para txicos grandes como digoxina, paraquat o antidepresivos tricclicos. En la actualidad, se reconocen diversas tcnicas de depuracin extrarrenal, siendo las ms habituales: Hemodilisis. La hemodilisis es una tcnica de depuracin sangunea extracorprea que se utiliza en la insuficiencia renal aguda o crnica terminal y que suple las siguientes funciones: excrecin de solutos, eliminacin del lquido retenido y regulacin del equilibrio cido-base y electroltico. Este procedimiento no suple las funciones endocrinas ni metablicas del rin. Consiste en el contacto, a travs de una membrana semipermeable, instalada en el dializador o filtro de hemodilisis, de la sangre del paciente, con un lquido de dilisis (dializado) de caractersticas predeterminadas. La membrana permite que circulen a travs de ella el agua y los solutos de pequeo y mediano peso molecular, y no otros, como las protenas y las clulas sanguneas. Los mecanismos fsicos en que se basa esta tcnica son los de difusin o transporte por conduccin y la ultrafiltracin o transporte por conveccin. Resulta eficaz en la eliminacin de pequeos txicos (PM < 5 kDa), hidrosolubles y preferiblemente libres, es decir, no unidos a protenas plasmticas (< 50%). Est indicada en casos de intoxicacin por salicilatos, metanol, etanol, litio, talio, bromuro y etilenglicol en situaciones de insuficiencia renal. En algunos casos, puede conllevar la aparicin de hipotensin, hipotermia, hipocoagulabilidad e incluso riesgo de infecciones. Hemoperfusin. La hemoperfusin es una tcnica de fijacin de toxinas plasmticas sobre agentes adsorbentes, como el carbn activo, mediante circulacin extracorprea. Se utiliza, sobre todo, en intoxicaciones agudas por sustancias pequeas (PM = 500 Da), liposolubles y de elevada capacidad de unin a protenas (> 50%). En este sentido, est indicada en intoxicaciones por fenobarbital, barbital y otros barbitricos, adems de digitoxina, teofilina, L-tiroxina y amanitinas. En algunos casos, su aplicacin puede determinar la aparicin de hipotensin, hipotermia, hipocoagulabilidad, riesgo de infecciones, adems de plaquetopenia, hipocalcemia e hipoglucemia. Plasmafresis. La plasmafresis es una tcnica basada en la obtencin del plasma sanguneo a travs de separadores celulares, con la devolucin al paciente del resto de los componentes celulares de la sangre. Puede utilizarse como tcnica de obtencin de plasma de donante, con una extraccin de 600 ml, con fines transfusionales; o como plasmafresis teraputica, que supone la separacin y eliminacin del enfermo de un volumen igual o superior a su volumen plasmtico, con el fin de eliminar un constituyente plasmtico anormal o aportar un componente plasmtico normal, en el que el enfermo sea deficitario. Resulta til en la eliminacin de txicos de elevada unin a protenas plasmticas (> 50%). A nivel teraputico, dado que es un proceso muy complejo, nicamente se lleva a cabo en casos de intoxicacin por hormonas tiroideas, amanitinas y txicos metahemoglobinizantes, como los nitritos. En algunos casos, su aplicacin puede determinar la aparicin de sepsis, hipocalcemia, hipotermia, desequilibrios electrolticos y hepatitis. Exanguinotransfusin. La exanguinotransfusin es una tcnica que se realiza fundamentalmente en la enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN). Es muy poco habitual en el tratamiento de intoxicaciones agudas; en este sentido, slo se aplica en intoxicaciones por txicos que producen una metahemoglobinemia superior al 40%, como los nitritos, y en aquellos que provocan insuficiencia hepatocelular, como por ejemplo el fsforo blanco y las amanitinas. Supone la sustitucin de hasta el 90% de la propia sangre del paciente por la sangre de un donante. La sangre que se transfunde no debe tener ms de 48 horas de almacenamiento y debe transfundirse a travs de calentadores especiales, para evitar los graves riesgos que la sangre fra conlleva en el paciente.

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TEMA 45. IIntoxicaciones agudas por medicamentos. a TEMA 45. ntoxicaciones agudas por medicamentos.
En la actualidad, las intoxicaciones agudas por medicamentos aparecen originadas, en la mayora de los casos, por salicilatos, barbitricos, benzodiazepinas, antidepresivos y paracetamol. Estos frmacos son muy habituales en el mercado y, por lo tanto, su administracin debe ser controlada y moderada para evitar los posibles efectos negativos sobre el paciente que los adquiere. Intoxicaciones por salicilatos. Los salicilatos son sales del cido saliclico (cido hidroxibenzoico) que suelen emplearse a nivel teraputico como analgsicos, antipirticos y antiinflamatorios, siendo el frmaco ms representativo el cido acetilsaliclico (AAS). El AAS es un cido dbil (pKa = 3.5) que se absorbe con rapidez en el estmago, en su forma no disociada (forma molecular). En el intestino delgado la absorcin es ms lenta, aunque completa. La ingesta masiva de comprimidos puede inducir la formacin de conglomerados que frenen su absorcin. Tambin hay un retraso en la absorcin gstrica cuando se ingieren preparados comerciales de absorcin intestinal as como en presencia de bicarbonatos, ya que en ambos casos, la modificacin del pH y el consiguiente aumento de las formas disociadas, disminuyen su capacidad de absorcin. Otro factor de enlentecimiento de la absorcin es el efecto inhibitorio que tiene la aspirina sobre el vaciado gstrico. A dosis teraputicas, el pico plasmtico se alcanza a las 1-2 horas, pero en sobredosis no se logra hasta las 4-6 horas. El AAS se hidroliza rpidamente a cido saliclico y cido actico a travs de las enzimas esterasas hepticas, digestivas, plasmticas y eritrocitarias, fundamentalmente. A las dosis habituales, un alto porcentaje de aspirina circula unida a protenas plasmticas (80-90%), fundamentalmente albmina, disminuyendo hasta un 70% o menos cuando se alcanzan concentraciones txicas. Una pequea proporcin (2.5%) de cido saliclico no se metaboliza, excretndose inalterado por va renal. El resto se ve sometido a los fenmenos de conjugacin heptica. Estos mecanismos son saturables, por lo que a medida que aumenta la gravedad de la intoxicacin se incrementa tambin la proporcin de saliclico eliminado en su forma libre a travs de la orina. Todo ello influye en la semivida de eliminacin, que a dosis teraputicas es de 2-4 horas, mientras que en las intoxicaciones no tratadas puede alargarse a 18-36 horas. La excrecin, a nivel renal, se lleva a cabo por filtracin glomerular y posterior reabsorcin tubular, siendo altamente influenciable por cambios en el pH urinario. La intoxicacin aguda por AAS suele originar un cuadro conocido como salicilemia, aplicable genricamente al resto de los salicilatos, que cursa con nuseas y vmitos, sensacin de calor con rubefaccin (sensacin de quemazn), hipertermia, taquipnea e hiperventilacin, adems de alteraciones neurosensoriales como vrtigo y zumbido de odos. En los casos ms graves, pueden aparecer cuadros convulsivos e incluso coma. La hiperventilacin suele originar, a su vez, alcalosis respiratoria, fundamentalmente en intoxicaciones leves, que tiende a compensarse a travs de la excrecin renal de bicarbonatos, acompandose de prdidas de sodio, potasio y agua (deshidratacin). En el curso evolutivo aparece una acidosis metablica por acumulacin de cidos orgnicos y por los propios metabolitos del AAS. En pediatra es ms frecuente observar esta situacin inicialmente, sin la alcalosis respiratoria, ms propia de las intoxicaciones de los adultos. La aparicin de una acidosis mixta por el desarrollo de una acidosis metablica por depresin respiratoria es siempre un signo de gravedad. La intoxicacin aguda por salicilatos result especialmente frecuente en pediatra durante la dcada de los ochenta, pero la progresiva substitucin de la aspirina y los envasados de mayor seguridad resistentes a la manipulacin de los nios, han propiciado una menor disponibilidad y, por ello, una disminucin de la frecuencia de intoxicaciones agudas. La edad del paciente (mayor riesgo en nios y ancianos) y, obviamente, la dosis ingerida son los factores que ms influyen en el cuadro clnico. En la actualidad, no se conoce tratamiento para los casos de salicilismo. En ocasiones, con el fin de controlar la absorcin del salicilato, resulta til la administracin de frmacos emticos, como el jarabe de ipecacuana, aunque tambin puede llevarse a cabo un tratamiento con carbn activo y algn agente catrtico. A nivel de la excrecin renal, la diuresis alcalina forzada, a su vez, aumenta las condiciones de pH a nivel de la orina (alcalinizacin de la orina) por lo que favorece la eliminacin de los salicilatos. Las intoxicaciones ms graves requieren tratamiento de hemodilisis. Intoxicaciones por barbitricos. Los barbitricos son depresores del sistema nervioso central; sin embargo, existen distintas variedades que difieren de forma significativa en lo referente a sus efectos, vida media y toxicidad. En este sentido, los barbitricos de accin corta, como el secobarbital, el pentobarbital y el tiopental, presentan un tiempo de semivida plasmtica inferior a 3 horas. Los barbitricos de accin intermedia, como el aminobarbital, el butobarbital y el butalbital, por su parte, presentan tiempos de semivida de 3-6 horas, mientras que los de accin prolongada, como el fenobarbital y el barbital, presentan tiempos superiores a 6 horas. En cualquier caso, el barbitrico ms conocido en la actualidad es el fenobarbital, primer anticonvulsivo eficaz introducido en la medicina clnica.

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De forma general, los barbitricos se absorben a travs del tracto gastrointestinal por difusin pasiva no inica. A partir de los 30 minutos pueden detectarse niveles en sangre, aunque el pico mximo se alcanza a las 4 horas. La mayora son metabolizados en el hgado, induciendo al sistema microsomal P450 que afecta a su propio metabolismo y al de otros frmacos. Los barbitricos de accin corta, ms liposolubles, siguen un proceso de glucuronizacin antes de ser excretados por el rin; los de larga accin, ms hidrosolubles, son metalizados por el hgado en menor medida. El fenobarbital, con un pKa de 7.2, es fundamentalmente excretado por el rin, incrementndose su eliminacin con la alcalinizacin urinaria. La fijacin a protenas plasmticas es baja, siendo para los barbitricos de accin prolongada o intermedia del 5-20%, y para los de accin corta y ultracorta superior al 35%. Los sntomas ms habituales de la intoxicacin por barbitricos son, bsicamente: excitacin, irritabilidad, llanto incontrolado y aparicin de convulsiones. Una intoxicacin grave produce depresin nerviosa a nivel central y cardiorrespiratoria. La muerte del paciente, en numerosos casos, puede sobrevenir por parada respiratoria o cardiaca. En la actualidad, no se conocen antdotos ni antagonistas en el tratamiento de las intoxicaciones por barbitricos. En ocasiones, resulta til el lavado gstrico (siempre antes de transcurrir las 8 primeras horas de la intoxicacin) para evitar una mayor absorcin del frmaco. La diuresis alcalina forzada, por su parte, favorece la eliminacin a nivel renal de los barbitricos de accin prolongada. Cuando se alcanzan valores plasmticos potencialmente letales (> 60 mg/L de sangre) se requiere un tratamiento de depuracin extrarrenal, normalmente hemodilisis o hemoperfusin. Intoxicaciones por benzodiazepinas. Las benzodiazepinas (BDZ) son frmacos ansiolticos que suelen emplearse como tranquilizantes nerviosos. Pueden originar dependencia fsica y psicolgica, constituyendo la principal causa de suicidio de origen medicamentoso a nivel mundial. Estas intoxicaciones suelen agravarse con el consumo de alcohol o frmacos depresores del SNC, como por ejemplo el fenobarbital y la fenitona. Las BDZ ms habituales son el diazepam, el flunitrazepam, el clonazepam, el temazepam, el oxazepam, el lorazepam, el alprazolam, el triazolam y el clordiacepxido. Cuando se utilizan para tratar los trastornos de ansiedad o el insomnio, las BDZ se administran por va oral. La tasa de absorcin depende de varios factores, como por ejemplo la liposolubilidad del frmaco. En este sentido, el triazolam y el diazepam se absorben rpidamente en el intestino, mientras que el oxazepam, el lorazepam o el temazepam se absorben mas lentamente. Las BDZ tienen una elevada capacidad de unin a protenas plasmticas (70-99%). El metabolismo oxidativo microsomal, a nivel heptico, es el principal medio de depuracin o eliminacin de estos frmacos. Finalmente, los metabolitos generados son conjugados por glucorosiltransferasas que originan compuestos de alta hidrosolubilidad que son excretados directamente a travs de la orina. Los sntomas ms frecuentes de la intoxicacin aguda por BDZ son, bsicamente: somnolencia, incoordinacin motora, hipotensin, depresin cardiorrespiratoria y, en los casos ms graves, coma, adems de ciertas alteraciones visuales. Cuando se inicia el tratamiento antes de las 4 horas de la intoxicacin, se suele llevar a cabo un lavado gstrico acompaado de la administracin de agentes catrticos y carbn activo, con el fin de disminuir la capacidad de absorcin del txico. Por ser frmacos ionizables dbilmente bsicos, a nivel de la eliminacin, puede resultar til la diuresis cida forzada, aunque la aclaracin plasmtica conseguida no suele ser muy elevada. Si existe coma profundo con hipotensin, el paciente debe ser sometido a ventilacin asistida. El principal antdoto utilizado en las intoxicaciones leves es el flumazenilo, capaz de actuar como antagonista inespecfico de las BDZ. Intoxicaciones por antidepresivos. Los antidepresivos son frmacos muy comunes en el mercado que actan inhibiendo la recaptacin de ciertos neurotransmisores, o bien impidiendo su destruccin, implicados en los estados patolgicos depresivos. Los frmacos antidepresivos ms habituales suelen clasificarse en dos categoras distintas, a saber: Antidepresivos cclicos. a. Antidepresivos de primera generacin o antidepresivos tricclicos. Los ms habituales son la imipramina, la amitriptilina y la doxepina. b. Antidepresivos de segunda generacin o antidepresivos heterocclicos. Los ms habituales son la maprotilina, la mianserina y la viloxacina. c. Antidepresivos de tercera generacin o inhibidores de la recaptacin de serotonina. El ms habitual es la fluoxetina. Antidepresivos IMAO. a. IMAO no selectivos. Los ms habituales son la iproniazida, la isocarboxazida, la fenelzida, la pargilina y la tranilcipromida. b. IMAO selectivos. El ms habitual es la clorgilina.

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Los antidepresivos cclicos son inhibidores no selectivos de la recaptacin de monoaminas, incluyendo noradrenalina y serotonina. Tambin tienen un ligero efecto bloqueante -adrenrgico y anticolinrgico. En la actualidad se piensa que los trastornos afectivos relacionados con la depresin aparecen a nivel fisiopatolgico por una disminucin en la concentracin de serotonina y noradrenalina en el organismo. Por su parte, la enzima monoaminooxidasa (MAO) es capaz de destruir monoaminas por oxidacin, actuando de forma selectiva sobre la serotonina y la noradrenalina. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) pueden actuar de forma selectiva o de forma no selectiva sobre dicha enzima. Los IMAO no selectivos inhiben la enzima MAO de forma irreversible y no selectiva, actuando sobre distintas monoaminas no recaptadas tales como noradrenalina, dopamina o serotonina. Los IMAO selectivos, conocidos como IMAOA, actan de forma reversible y selectiva sobre monoaminas especficas. De forma genrica, los antidepresivos cclicos suelen administrarse por va oral, ya que su absorcin a nivel intestinal resulta inmediata. Estos frmacos, a su vez, tienen una elevada capacidad de unin a protenas plasmticas (90%). Dada su gran liposolubilidad atraviesan con facilidad la barrera hematoenceflica y placentaria y pasan a leche materna. Los antidepresivos cclicos son metabolizados casi por completo a nivel heptico; la excrecin renal de estos frmacos, los cuales son bases dbiles, es insignificante an cuando se acidifique la orina. Estos compuestos son desmetilados, originando metabolitos hidroxilados tienen de semejante toxicidad que sus compuestos de origen. Posteriormente, estos metabolitos activos sufren un proceso de desmetilacin o conjugacin transformndose en compuestos inactivos que son excretados por la orina. Una pequea cantidad tanto de compuestos originales como de metabolitos activos es excretada por va biliar. La intoxicacin por antidepresivos cclicos suele cursar con coma, hipotensin, convulsiones y arritmia cardiaca. En los casos ms graves, puede aparecer fallecimiento por cardiotoxicidad. Al asociarse con otros psicofrmacos o alcohol, puede inducirse una potente depresin respiratoria capaz de originar letargia, desorientacin, ataxia progresiva y coma. La accin anticolinrgica de los antidepresivos cclicos suele incrementar la capacidad de vaciado gstrico, adems de producir hipoperistaltismo intestinal y retencin urinaria. En la actualidad, no se conocen antdotos para el tratamiento de las intoxicaciones agudas por antidepresivos cclicos. En la mayora de los casos, se suele tratar al paciente con carbn activo y algn agente catrtico; asimismo, la actuacin a nivel de la eliminacin, en este caso, resulta ineficaz. Las convulsiones suelen tratarse con diazepam o clonazepam, la hipotensin con lactato sdico, la arritmia cardiaca con lidocana o fenitona, y los posibles sntomas anticolinrgicos con fisostigmina. Hoy en da, los antidepresivos cclicos constituyen, tras las benzodiazepinas, la segunda causa ms frecuente de intoxicacin medicamentosa en nuestro medio. Los IMAO suelen administrarse por va oral. Se absorben rpida y completamente en el intestino y se unen a protenas plasmticas en un 50%. Atraviesan con facilidad la barrera hematoenceflica y aparecen en leche materna. La metabolizacin suele ser heptica, eliminndose una pequea parte a travs de la orina. La intoxicacin aguda por IMAO se caracteriza mediante la aparicin de ansiedad, enrojecimiento facial, temblores, convulsiones, sudoracin excesiva, taquicardia o taquipnea, segn el caso, e hipertensin, posterior a un periodo asintomtico inicial de unas 2-6 horas. En ocasiones, tambin aparece cefalea, agitacin, somnolencia o vrtigo. A nivel renal y heptico no suelen aparecer efectos adversos. Esta intoxicacin requiere un periodo de observacin de 24 horas tras la sobredosis y realizar un electrocardiograma para evaluar la funcin cardiaca del paciente. A nivel de la absorcin, se suele administrar carbn activo o bien se procede al lavado gstrico. En la actualidad, no se conocen antdotos en el tratamiento de las intoxicaciones agudas por IMAO. Para aliviar las convulsiones se utiliza diazepam. Asimismo, la hipotensin suele tratarse mediante la administracin de lquidos expansores del plasma sanguneo, adems de norepinefrina o dopamina a pequeas dosis. La hipertermia se trata con paracetamol y, en los casos ms graves, mediante refrigeracin externa (bao de hielo). Intoxicaciones por paracetamol. El paracetamol es un frmaco analgsico y antipirtico ampliamente distribuido en el mercado farmacolgico. A dosis bajas, suele ser un medicamento muy bien tolerado por el organismo; sin embargo, a dosis superiores a 10-15 g/da puede producir una grave intoxicacin que suele conducir a fallo heptico. Esta intoxicacin se agrava cuando el paciente toma de forma conjunta fenobarbital o fenitona. De forma general, el paracetamol suele administrarse por va oral. Se absorbe rpidamente a nivel intestinal y se une en un 20-25 a protenas plasmticas. Se metaboliza primariamente por medio de las enzimas microsomales hepticas, originando metabolitos altamente reactivos que suelen conjugarse con molculas de glutation e incluso con protenas plasmticas. Sin embargo, una pequea porcin se no se oxida a nivel microsomal, sino que se conjuga con el cido glucurnico heptico para ser excretado directamente a travs de la orina. A dosis teraputicas, su vida media plasmtica es de aproximadamente 2 horas. La distribucin es uniforme en casi todos los lquidos corporales. La excrecin es fundamentalmente renal.

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La intoxicacin aguda por paracetamol produce un cuadro clnico dominado ante todo por el desarrollo de insuficiencia heptica por necrosis. Este cuadro puede ser dividido en cuatro etapas clnicas bien diferenciadas segn el intervalo de tiempo que transcurre desde el momento de ingestin: Estadio primario (periodo latente). Durante las primeras 24 horas, los enfermos suelen encontrarse completamente asintomticos, aunque tambin es habitual la aparicin de nuseas, vmitos y anorexia, acompaados de malestar general y diaforesis. Estadio secundario. Durante los 2-3 das siguientes, el intoxicado sufre nauseas y vmitos. A nivel bioqumico, aumentan las enzimas transaminasas; en los estudios de laboratorio, la bilirrubina y el tiempo de protrombina son normales o se encuentran ligeramente elevados. Las complicaciones se relacionan directamente con el grado de disfuncin heptica, pudiendo aparecer hipoglucemia, encefalopata heptica o alteraciones de la coagulacin. Tambin puede aparecer fallo renal, aunque suele ser posterior a la aparicin de la hepatopata. Estadio terciario. El estadio terciario es la fase de mayor lesin heptica. Comprende el tiempo transcurrido entre el tercer y cuarto da tras la ingesta. A nivel bioqumico, los marcadores de fallo heptico, como las transaminasas y la bilirrubina, aparecen muy elevados en plasma. En la mayora de los casos, los pacientes suelen recuperarse completamente. Hay ocasiones, sin embargo, en las que el cuadro txico puede ser potencialmente mortal. El fallecimiento ocurre entre los tres y siete das tras la intoxicacin, y se produce por alteraciones metablicas intratables, complicaciones secundarias como edema cerebral y arritmias, o hemorragia por coagulopata, a lo que se puede sumar fracaso renal agudo. Aunque el fallo renal sea severo, ste tambin es casi siempre reversible. Estadio cuaternario. Finalmente, durante los siguientes das, la toxicidad heptica remite; en caso contrario se producir un fallo heptico que puede conducir a la muerte del paciente. La recuperacin es a menudo completa en 5-6 das en pacientes poco afectados, pero si la toxicidad ha sido importante, la recuperacin se prolonga 2 semanas o ms. El tratamiento de las intoxicaciones agudas por paracetamol suele llevarse a cabo mediante la administracin de N-acetilcistena. Tambin se suele provocar el vmito con jarabe de ipecacuana. En algunos casos, se requiere un lavado gstrico y la administracin de carbn activo acompaado de algn agente catrtico.

TEMA 46. Drogodependencias. TEMA 46. Drogodependencias.

De forma oficial, el trmino droga se define como todo principio activo de origen natural, no manipulado a nivel de laboratorio, que es capaz de originar cambios biolgicos sobre el organismo que lo ingiere. Las sustancias psicotrpicas son, por su parte, compuestos de origen natural o sinttico que provocan alteraciones fsicas y psquicas que causan dependencia en el organismo y sndrome de abstinencia (deseo imperioso y patolgico de consumo de un determinado compuesto). En la actualidad, estos trminos suelen confundirse en el argot callejero. En el caso que nos ocupa, vamos a considerar ambos trminos como sinnimos (en realidad, no significan lo mismo). En este sentido, existen drogas legales, como el alcohol o el tabaco, y drogas ilegales, como la cocana o el cannabis. Segn la OMS, en relacin con su actividad sobre el SNC, se pueden distinguir diversos tipos de drogas, a saber: Drogas psicoestimulantes. Son sustancias productoras de euforia, bienestar y sensacin intensa de alegra. Suelen generar dependencia psquica, siendo los ejemplos ms habituales la cocana, el xtasis y las anfetaminas. Drogas psicodepresivas. Son sustancias sedantes, ansiolticas, analgsicas e hipnticas capaces de provocar dependencia tanto psquica, como es el caso del cannabis o marihuana, como fsica, siendo este el caso de los compuestos opioides. Drogas psicodislpticas. Son sustancias alucingenas capaces de alterar sensorialmente la realidad, como es el caso de los derivados del cido lisrgico (LSD) y la mescalina. De forma indistinta, pueden ser depresores o estimulantes del SNC. No son productores de dependencia fsica o psquica. Hoy en da, las drogas de abuso ms habituales son, fundamentalmente, la cocana, el xtasis, las anfetaminas, el cannabis, los alcaloides opiceos, el LSD y la mescalina, adems del etanol (alcohol etlico) y la nicotina (tabaco), que por ser compuestos legales no se van a considerar en este tema.

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Cocana. La cocana (clorhidrato de cocana o crack) es una sustancia psicoestimulante derivada de los alcaloides de la hoja de Erytroxilum coca, rbol comn en Per y ciertas zonas de Sudamrica. Suele administrarse esnifada en polvo mediante la aspiracin nasal (tiro nasal). El polvo de la cocana base es un compuesto blanco, cristalino y amargo. En ciertos casos, se inhalan los vapores del polvo de cocana quemada, adquiriendo unos efectos mucho ms rpidos y peligrosos. En el mercado, la pureza mxima de la cocana base no suele ser superior al 20-40%. Normalmente, la cocana suele adulterarse mediante la adicin de ciertos compuestos inactivos, como el talco, el manitol o la lactosa; en ocasiones se adicionan sustancias activas, como anfetaminas o anestsicos locales, originando unos complejos muy peligrosos y capaces de provocar graves intoxicaciones en el organismo. De forma general, la cocana es un potente inhibidor de los transportadores endgenos de la dopamina. El bloqueo agudo de este transportador hace que la dopamina se acumule en los espacios sinpticos, provocando sensacin de euforia y reduccin de la fatiga. En el plano psicolgico, la administracin de cocana puede provocar ataques de pnico, agitacin disfrica (mal humor o humor displacentero) y psicosis txica como manifestaciones de esquizofrenia paranoide, adems de dependencia psquica. En el plano orgnico, puede originar ciertas patologas respiratorias, como sinusitis e irritacin de la mucosa nasal, adems de cardiopatas isqumicas y hemorragias cerebrales. A su vez, la administracin de cocana supone un importante factor de riesgo en el infarto de miocardio por vasoconstriccin global perifrica. En ocasiones, puede aparecer tambin prdida del apetito, hipertermia, midriasis (dilatacin de la pupila) e incluso prdida del tabique nasal. Administrada por va intravenosa, hecho poco habitual, la cocana puede inducir la aparicin de trombosis, septicemias y abscesos de pus. En estos casos, tambin puede ser causa directa de aparicin de SIDA o hepatitis infecciosa (sobretodo por el intercambio de jeringuillas usadas). La cocana no produce dependencia fsica, por lo que tampoco suele aparecer un marcado sndrome de abstinencia; en numerosas ocasiones, se origina un fenmeno de rebote caracterizado por letargia, hipersomnia (somnolencia excesiva o crisis de sueo invencible durante el da), bulimia (apetito exagerado e insaciable) y profunda depresin psquica. La muerte por sobredosis sobreviene normalmente por convulsiones generalizadas, arritmias cardiacas o insuficiencia respiratoria. xtasis. El xtasis (metilenodioximetanfetamina o MDMA) es una sustancia psicoestimulante que se incluye en el grupo de las denominadas drogas de diseo, es decir, compuestos de origen industrial qumico farmacutico. Se comercializa en forma de pastillas o comprimidos, siendo muy habituales en discotecas y ciertos locales de fiesta nocturna. Tambin se encuentran dosis en polvo, tabletas y cpsulas. En la actualidad, muchas presentaciones son adulteradas. Como adulterantes se encuentran la parametoxianfetamina (MDA), que es causa de muerte en numerosos sujetos. El xtasis tambin es mezclado con cafena, ketamina, acetaminofn o mescalina. Existen ms de 90 presentaciones del xtasis que, al parecer, son usadas de acuerdo con el tipo de sensaciones buscadas. Algunas son: Sex, Motorola, Mitshubishi, McDonald, Adam, Ninja Star, msterdam, Afrodita, Panda, Ferrari, Fox, entre otras. El xtasis suele actuar estimulando la liberacin de catecolaminas endgenas, fundamentalmente serotonina, e inhibiendo su posterior recaptacin a nivel sinptico, ejerciendo una actividad estimulante sobre el SNC, particularmente a nivel de los sistemas que regulan ciertas variables vitales, como la temperatura, el hambre, el sueo, la sexualidad y la conducta agresiva. Como dato curioso, cabe mencionar que el uso inicial de esta droga, en el ao 1914, fue como frmaco supresor del apetito. En el plano psicolgico, la administracin de xtasis suele cursar con crisis de ansiedad, trastornos depresivos y ciertas alteraciones psicticas. Adems, suele provocar dependencia psquica. En el plano orgnico, suele aparecer aumento de la temperatura corporal (hipertermia maligna o golpe de calor, donde la temperatura corporal puede llegar a alcanzar los 42-43C) y deshidratacin, adems de insuficiencia renal y heptica, arritmia cardiaca y trastornos convulsivos. Tambin pueden producirse coagulopatas y, consecuentemente, hemorragias, trombosis o infartos cerebrales. En algunos casos, aparecen alteraciones de la percepcin visual, temporal y tctil, lo que se traduce, por ejemplo, en visin borrosa y cromatismo visual. Existen adems evidencias que demuestran un probable impacto negativo de la administracin de xtasis sobre la memoria. Actualmente est comprobada la neurotoxicidad del xtasis sobre animales. En el ser humano, ciertos hallazgos apuntan a su gran probabilidad de lesiones neuronales.

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Anfetaminas. Las anfetaminas (sulfato de anfetamina o speed) son sustancias psicoestimulantes capaces de provocar sensacin de alerta y confianza, adems de aumentar los niveles de energa y autoestima. Tambin hace desaparecer la sensacin de hambre y de sueo. Suelen ser derivados sintticos de la metilfeniletilamina. Al igual que el xtasis, se presenta en forma de pastillas o comprimidos. Tanto en el mercado legal como en el ilcito se expenden en soluciones inyectables incoloras o amarillentas, en forma de polvo blanco o en tabletas y cpsulas de 10-15 mg. Adquiridas en establecimientos farmacuticos, las anfetaminas se encuentran en estado puro. En el mercado negro, sin embargo, suelen estar adulteradas con efedrina, cafena o fenilpropanolamina, acompaadas de talco, etc. En 1936, las anfetaminas se ofrecan para mantener despiertos a pacientes tratados con sedantes. Ms adelante se recomendaron para el tratamiento del catarro, las congestiones nasales, el mareo y la depresin. En la actualidad se utiliza nicamente bajo control mdico para tratar los rarsimos casos de narcolepsia (ataques intermitentes de sueo profundo), depresin mental y obesidad patolgica. Las anfetaminas son, fundamentalmente, aminas simpaticomimticas que actan como agonistas directos sobre los receptores de adrenalina y noradrenalina, inhibiendo su recaptura y provocando un efecto prolongado de estimulacin en el SNC. Afecta el hipotlamo, lugar donde se localizan los centros reguladores del hambre y la saciedad, ocasionando falta de apetito, y se cree que interacta tambin con los transportadores responsables de la captacin de dopamina y serotonina. En el plano psicolgico, el consumo de anfetaminas puede producir cuadros psicticos similares a una esquizofrenia con delirios persecutorios y alucinaciones, adems de depresin reactiva y una intensa dependencia psquica. En el plano orgnico, puede provocar hipertensin, arritmia cardiaca y colapso respiratorio, adems de frecuentes trastornos digestivos. El sndrome de abstinencia generado por el consumo de anfetaminas se presenta como un cuadro muy grave de depresin, letargia y cansancio, lo que puede llevar a tomar grandes dosis de droga para mitigar dicho estado. Cannabis. El cannabis, habitualmente conocido como hachs, marihuana o macoa, es una sustancia psicodepresiva que procede de la hoja de Cannabis sativa y sus derivados. El efecto psicoactivo del cannabis se debe a un principio activo denominado -9-tetrahidrocannabinol (THC). A nivel teraputico, se sabe que los compuestos cannabinoides ejercen una accin beneficiosa en el tratamiento de los tumores cerebrales en animales de experimentacin. Su aplicacin teraputica en el ser humano est actualmente en entredicho. Como droga de abuso, la hoja de marihuana, desecada y triturada, suele administrarse fumada en pipa comn o en cigarrillo liado (porro, troncho o canuto), alcanzndose el efecto mximos las 2-3 horas de la inhalacin. Tambin pueden mezclarse con harinas para preparar pasteles, galletas, derivados lcteos, etc. Los efectos de la ingestin oral comienzan al cabo de unos 30 minutos. En la actualidad, se sabe que el organismo humano presenta receptores endgenos especficos del THC a nivel cerebral que intervienen en la coordinacin de los movimientos voluntarios, el equilibrio y el hipocampo (asiento de la memoria a corto plazo). Adems, la existencia de estos receptores en las regiones del sistema lmbico, relacionado con la conducta emocional y motivacional, puede ayudar a explicar tanto los efectos euforizantes como su capacidad para desencadenar reacciones de pnico y ansiedad, adems del llamado sndrome amotivacional, asociado al uso prolongado de la droga. De forma excepcional, el cannabis es capaz de agudizar la vista del consumidor. En el plano psicolgico, el consumo de cannabis afecta al aprendizaje, a la concentracin y a la memoria. Tambin puede provocar reacciones agudas de pnico y ansiedad, adems de favorecer el desencadenamiento de trastornos psiquitricos de tipo esquizofrnico y la aparicin del denominado sndrome amotivacional, caracterizado por inestabilidad emocional, despersonalizacin, falta de percepcin temporal e incoordinacin motora. A su vez, el cannabis es productor de una potente dependencia psquica, aunque no suele generar sndrome de abstinencia. Por su particular liposolubilidad, el THC tiende a concentrarse masivamente en los tejidos grasos del organismo. En este sentido, tras un consumo continuado, la presencia de cannabinoides es detectable en el plasma sanguneo hasta 30 das despus del ltimo consumo. En el plano orgnico, la marihuana suele generar tos crnica y bronquitis en consumidores habituales de dosis elevadas. A nivel cardiovascular, se han reconocido casos de empeoramiento de sntomas en personas que padecen hipertensin o insuficiencia cardiaca. Adems, el cannabis altera la produccin hormonal responsable del sistema reproductor y de la maduracin sexual. Finalmente, su uso crnico reduce la actividad del sistema inmunitario.

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Alcaloides opiceos. Los alcaloides opiceos son sustancias psicodepresivas derivadas del opio, sustancia resultante de la desecacin del jugo de las cabezas o cpsulas verdes de Papaver somniferum (amapola o adormidera), planta originaria de Asia Menor. Los alcaloides naturales derivados del opio ms conocidos son, fundamentalmente, la morfina, la codena, la tebana, la narcotina, la narcena y la papaverina. Los derivados semisintticos ms comunes son, a su vez, la herona y la metadona. Los alcaloides opiceos se utilizan generalmente como analgsicos, pero poseen muchos otros efectos farmacolgicos. Sin embargo, su uso est soberanamente limitado. Algunos compuestos, como la codena, son administrados legalmente como frmacos antitusgenos. Otros, como la herona, habitualmente conocida como caballo, son potencialmente ilegales por sus enormes efectos adversos y su elevada dependencia, tanto fsica como psquica. El consumo de los agentes opioides, fundamentalmente herona, suele llevarse a cabo por va intravenosa. Sin embargo, en la actualidad, debido a la propagacin del SIDA entre numerosos drogodependientes, se ha generalizado la va inhalatoria. De forma general, los compuestos opioides interactan con los denominados receptores opiceos del organismo, relacionados con la supresin del dolor. Bsicamente, los alcaloides opiceos son agonistas de los denominados analgsicos endgenos, habitualmente conocidos como encefalinas y endorfinas. El consumo de herona es productor de un elevado grado de tolerancia, por lo que existe peligro de sobredosis en consumidores crnicos. Su administracin intravenosa, adems del hecho de compartir los materiales inyectables usados, suele generar diversos problemas entre los heroinmanos, como por ejemplo, hepatitis, endocarditis, abscesos y ulceraciones drmicas, candidiasis, septicemias y sndromes relacionados con el VIH. De forma general, la intoxicacin por agentes opioides cursa con depresin respiratoria y nerviosa a nivel central, adems de miosis (disminucin del dimetro de la pupila). En el plano psicolgico, el consumo de herona, como droga opioide ms habitual, suele provocar alteraciones de la personalidad y problemas cognitivos relacionados con la memoria. Tambin son frecuentes las crisis de ansiedad y depresin mental. En el plano orgnico, la presin arterial y la temperatura corporal suelen decrecer progresivamente tras un consumo crnico de alcaloides opiceos. Tambin puede aparecer edema pulmonar y acidosis respiratoria. Los compuestos opiceos son productores de dependencia fsica y psquica, pudiendo generar un sndrome de abstinencia caracterizado por lacrimeo, sudoracin excesiva, rinorrea, insomnio, nauseas, vmitos, diarreas, fiebre y dolor muscular generalizado. Hoy en da, se conocen numerosos derivados opiceos no txicos que resultan muy tiles en el tratamiento de deshabituacin y desintoxicacin en heroinmanos. Por ejemplo, la metadona es un agonista puro de los receptores opiceos que no produce efectos adversos sobre el organismo, por lo que suele aplicarse en los tratamientos progresivos de deshabituacin. La buprenorfina es un agonista parcial que tambin resulta til en ciertos casos. Por otra parte, en las instalaciones hospitalarias se dispone de sustancias antagonistas, como la naloxona, capaces de bloquear los efectos de la herona y sus derivados en pocos minutos. LSD. El LSD es un derivado sinttico del cido lisrgico que posee elevados efectos psicodislpticos o alucingenos. Guarda una estrecha semejanza qumica con los neurotransmisores serotonina, norepinefrina y dopamina. El LSD fue descubierto en 1938, siendo una de las sustancias qumicas ms potentes capaces de alterar el estado de nimo. Se fabrica a partir del cido lisrgico, encontrado en un hongo conocido como Claviceps purpurea o cornezuelo del centeno. Esta sustancia suele comercializarse ilegalmente en forma de tabletas, cpsulas y, en ocasiones, en pequeos dosificadores lquidos. Es inodora, incolora y tiene un sabor ligeramente amargo. La administracin del LSD suele ser oral. Con frecuencia, la droga se agrega a papel secante y se divide en pequeos cuadrados decorados, habitualmente reconocidos como tripis. Normalmente, los tripis estn adulterados con anfetaminas. En la actualidad, se sabe que el LSD acta de forma selectiva como agonista directo de los receptores de serotonina. As, disminuye la actividad espontnea del SNC pero aumenta la actividad por estmulos perifricos, provocando alteraciones importantes en la esfera perceptual, principalmente a nivel visual y auditivo. Los efectos del LSD son impredecibles. Dependen de la cantidad ingerida y de la personalidad y estado de nimo del usuario. En el plano psicolgico, el consumo de LSD puede generar alucinaciones sensoriales, reacciones de pnico e intentos de suicidio, adems de tendencias psicopticas y reaparicin espontnea de experiencias alucingenas sin consumo de la droga (flash back). En el plano orgnico, puede aparecer midriasis (dilatacin de la pupila), hipertermia, hiperglucemia, taquicardia e hipertensin. El LSD no causa dependencia fsica o psquica, ni tampoco se conocen casos de sndromes de abstinencia.

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Mescalina. La mescalina es una sustancia psicodislptica obtenida de forma natural del cuerpo de un cactus mexicano conocido como Lophophora wiliamsii o peyote ("la planta que hace que los ojos se maravillen", segn la describe un autor francs annimo). El peyote es una planta rica en alcaloides, siendo los ms habituales la peyotina, la anhalina, la lofoforina y, sobretodo, la mescalina. En estado natural, los gajos del peyote se mastican solos o en compaa de algn lquido, preferentemente jugos ctricos, pues su sabor es relativamente amargo. Cuando el cacto se deshidrata retiene la mescalina indefinidamente, por lo que puede reducirse a polvo para prepararse en forma de infusin o aadirse a un jugo de fruta. La mescalina pura tambin puede administrarse por va intravenosa. En la actualidad, varias personas con conocimientos herbolarios suelen macerar el peyote en alcohol y utilizarlo como remedio contra el reumatismo. Asimismo, se ha demostrado que el extracto de peyote tiene actividad antibitica, justificando un uso teraputico como tratamiento de heridas y como analgsico. Sin embargo, el cultivo del peyote est prohibido en numerosos pases del mundo (solo puede encontrarse en estado natural). La mescalina guarda una estrecha semejanza qumica con la noradrenalina, y se piensa que acta fundamentalmente bloqueando los receptores adrenrgicos a nivel cerebral, ocasionando alteraciones en la conciencia y en la percepcin, principalmente a nivel visual. En el plano psicolgico, el consumo de mescalina puede generar paranoias depresivas y obsesivas, adems de alucinaciones visuales. En el plano orgnico, puede aparecer nauseas y vmitos, adems de taquicardia y taquipnea. La mescalina no causa dependencia fsica o psquica, ni tampoco se conocen casos de sndromes de abstinencia.

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