SINDROME DE CUSHING

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL

Dra Maryuri Juárez Mayorga

Endocrinóloga Internista
Módulo de Endocrinología Residentes
EJE HIPOTALAMO HIPOFISIS
ADRENAL

Clinical testing of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical system in states of hypo- and hypercortisolism. Metabolism. 1975;24:777.)
Corteza Suprarrenal
 Efecto Biológico
Glucocorticoide y Manifestación en Hipercortisolismo
Metabolismo

Metabolismo Sistema Piel y tejido Sistema SNC

Metabolismo cardiovascular
intermediario calcio inmunológico conjuntivo Hipotálamo-
Hepático Huesos Hipófisis
Alteraciones
Musculo Atrofia del timo Actividad Aumento de psiquiátricas
Riñones
Tejido adiposo Disminuye la antiproliferativa gasto cardiaca Disminuye GnRH Páncreas
Tracto GI de fibroblastos Reactividad Proteínas
proliferación de Eucortisolismo Disminuye
linfocitos, y queratinocitos vascular secreción de GH
Aumento de mantiene el Inhibe la
Inh. 1 alfa monocitos, Atrofia dérmica aumentada a equilibrio
transportadoras
secreción de
actividad de hidroxilasa los
neutrófilos emocional CBG, SHBG, TBG insulina
enzimas, acidos vasocontrictore Disfunción
grasos, Inh. Absorción, Inhibe la Hematomas, s godadal
Aumento del
aminoácidos + resorción Fosfolipasa A estrías apetito Amenorrea Aumento de TT4 Hiperglicemia
para Aumenta la TFG Inh leucotrieno infertilidad
Gluconeogénesi Hipertensión Suprime el
Hipercalciuria Procesos sueño REM
s infecciosos
Hiperglicemia Depresión
Alt del sueño
Secreción de ACTH y Cortisol
80% unido a CBG
Síndrome de Cushing
 Definición Síndrome de Cushing

Trastorno clínico por exposición prolongada e inadecuada al exceso

de glucocorticoides de origen endógeno o exógeno

Causa más frecuente administración de glucocorticoides exógenos

 Insuficiencia suprarrenal
Resultados Uso de prednisolona
*Incidencia dosis diaria: 1.07 x c/5 mg/d
183 insuficiencia suprarrenal (0.25%) *Incidencia dosis acumulada equivalente 1000mg : 2.25
248 síndrome de Cushing por corticoide (0.35%) *Muerte: 1.26
Muertes total de usuarios 22,317 (31.6%)/Muerte de no
usuarios 7,544 (18%) Síndrome de Cushing
*Incidencia dosis diaria: 1.09 x c/5 mg/d
Aumento con dosis diarias y acumulativas mas altas *Incidencia dosis acumulada equivalente 1000mg : 2.31
*Muerte: 2.05
 Epidemiologia de síndrome de
Cushing
• Es de 3 a 8 veces más frecuente en mujeres.

• En mujeres es 4 a 5 veces más probable tumor de la glándula adrenal

• En hombres es más probabilidad síndrome de Cushing dependiente

de ACTH ectópico.

• Por tumor hipofisiario es mas frecuente entre los 25 y 50 años

• Por tumor suprarrenal 10-40 años carcinoma, 50 años adenoma.

Linnette MD. Epidemiology and clinicals manifestations of cuchings syndroms Uptodate february 2019
 Hipercortisolismo

Dependiente de Independiente de
ACTH ACTH

Tumor ectópico Trastorno a nivel

Tumor de hipófisis Tumor ectópico Glucocorticoide
Pulmón, timo, suprarrenal
70% productor de CRH exógeno
tiroides, pancreas. 20%

Adenoma
Hiperplasia carcinoma
suprarrenal
Manifestaciones clínicas

Manifestaciones subclínico hasta cuadros evidentes

Depende de la causa:

ACTH hiperpigmentación

Carcinoma adrenal: pérdida de peso

Duración e intensidad de exposición de los glucocorticoides.

Hipertensión severa e hipokalemia: mas frecuente ectópico

Resistencia a insulina
 Otros datos clínicos
• Miopatía proximal, pérdida de masa muscular.

• Trastornos neuropsiquiátricos:
Humor lábil , Depresión
Crisis de pánico , Ansiedad, paranoia leve
Alteración de la memoria a corto plazo y de las funciones intelectuales
insomnio.
• Cataratas subcapsulares posteriores, glaucoma
 Signos más especifico de síndrome

Debilidad muscular proximal (miopatía proximal)

Piel fina, equimosis (fragilidad capilar)

Estrías violáceas más de 1 cm

• Asociación a : Plétora facial, joroba, plenitud supraclaviular,

osteosporosis, hipertensión)
AACE CLINICAL CASE REPORTS Vol 5 No. 2 March/April 2019
 A quién iniciar el diagnóstico

Paciente con múltiples datos clínicos progresivos de síndrome de

Cushing

Hallazgos inusuales para edad Osteoporosis e hipertensión

Incidentalomas suprarrenales

Establishing the diagnosis of cushings syndrome. Uptodate, 2020

 Síndrome de
Cushing

Bajo índice Alto índice

de sospecha de sospecha

Una prueba
2 pruebas

Normal Anormal

No realizar Realizar otra

más pruebas prueba
 Pruebas para diagnóstico de Hipercortisolismo
Prueba Protocolo Mediciones Interpretación Sensibilidad Especificidad
PSD nocturna 1mg 1mg dexa VO a las 23 Cortisol plasmático 8 Normal menor de 1.8 98% 70-80%
horas am ug/dl
CLO 24 horas Recogida de orina 24 Cortisol, creatinina De 3-4 veces limite 95-100% 98%
horas normal 2 ocasiones
diferentes
(NL: menor 100 nmol/l
RIA, menor de 50 EM)
PSDDB 48 horas 0.5 mg dexa c/6 horas Cortisol, creatinina CLO mas de 36 ug/día 56-99% 74-100%
(Orina) x 2 días En rina de ultimas 24 indica Sd Cushing
Ultima dosis a las 6 am horas con dex
PSDDB 48 horas 0.5 mg dexa c/6 horas Cortisol plasmático 2 Normal menor de 1.8 Mas de 95% Mas de 95%
(Suero) x 2 días horas posterior a ug/dl
Ultima dosis a las 6 am ultima dosis de dex
Cortisol salival al final Muestra a las 23 horas Cortisol salival Menor de 1.4 ug/dl 92-100% 93-100%
de la tarde excluye el dx
Cortisol en plasma a Recomendación Cortisol plasmático a Cortisol mas de 1.8 83-96% 96-100%
medianoche canalización medianoche ug/dl dormido
permanente y Mas de 7.5 ug/dl
hospitalización despierto, indica sd
cushing
CRH/dex 0.5 mg VO de dexa a Cortisol plasmático 15 Cortisol mas de 1.4 100% 100%
medianoche mit posterior a CRH ug/dl indica sd cushing
CRH 1 mcg/kg IV 8 am
 Obesidad

Depresión mayor Diabetes mal controlada

Pseudocushing
Alcoholismo Estas condiciones aumentan las neuronas Embarazo, estrógenos
productoras de CRH con estimulo de
ACTH, hiperplasia adrenal y elevación
leve del cortisol

Ejercicio crónico intenso Anorexia nerviosa

ACTH Plasmática
Hipercortisolismo

ACTH más de 15 ACTH menor de 5

Indeterminado pg/ml
pg/ml
5-15 pg/ml Independiente de
Dependiente de
ACTH ACTH

Trastorno a nivel
Estimulo con CRH o Tumor de hipófisis suprarrenal 20%
Tumor ectópico
Desmopresina 70%

ACTH eleva más del TAC suprrrenales

ACTH menor de 10
50% del basal IRM suprarrenales
 Pruebas de localización Hipófisis o
Prueba Protocolo
PSDAD 2 días
ectópica
Mediciones Interpretación
2mg dexa VO cada 6
Sensibilidad Especificidad
En orina de ultimas 24 CLO supresión mas de 83% 100%
horas por 2 días horas con dex, CLO y 90% comparado con el
creatinina valor basal indica
enfermedad de cushing

Dex nocturna 8mg Medir cortisol basal 8 Cortisol basal 8 am Cortisol am supresión 92% 100%
am. Cortisol 8 am posterior mas del 50%
23 horas dar 8 mg de a 8 mg de comparada con el basal
dexa VO dexametasona indica enfermedad de
Cortisol plasmático 8 Cushing
am del sig día

CRH Cateter IV permanente ACTH basal -1 y -5 Aumento de ACTH del 93% 100%
2 horas previo a CRH minutos CRH 35% en valor media de
1ug/kg IV en bolo ACTH +15 y + 30 mits posterior a CRH
post CRH comparado con la
media de valores
basales de -1 y -5 mit
previo CRH

MSPI Recogida simultanea Relacion basal: ACTH Normal menor de 1.8 97-100%% 100%
de ACTH periférica y petrosa/periférica mas ug/dl
SPI antes (basal) y de 2 ó
después de CRH 100 Relacion ACTH
ug/IV petrosa/periférica tras
poner CRH mas de 3
Indica enfermedad de
cushing
Manejo

• Se basa en el origen del hipercortisolismo

• Realizar el diagnóstico es preciso

Objetivo:

1. Revertir todas las manifestaciones clínicas de hipercortisolemia.

2. Reducir la secreción de cortisol a valores normales.

 Sd Cushing exógeno
La suspensión del corticoide

 Síndrome de abstinencia de corticoides: debilidad, letargia, dolor muscular, perdida de peso,

fiebre.

 Mantener la corticoterapia dosis fisiológica hasta la recuperación del eje.

 Reducción del corticoide gradual: 5 mg/1-4 semanas hasta dosis de remplazo de 5mg en am.

 Recuperación del eje 9 meses a 4 años.

 Valor de cortisol basal mas 14.5 µg/dl (400 nmol/L) indica recuperación del eje.

REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53, Nº 1, 2009, 9-18

Manejo

Resección Qx completa Curación

Adenoma hipofisario
transesfenoidal 80-90%

Adenoma suprarrenal
unilateral
Adrenalectomía
laparoscópica
Carcinoma adrenal

Tumor de difícil manejo

Adrenalectomía bilateral
Qx, Rxt

Resección incompleta
Metástasis, ectópico Manejo médico
oculto
Manejo médico
Inhibidores de producción de esteroides

1. Ketoconazol 200-1200 mg/dia 2 a 3 veces al dia (17, 20 liasa, 11 B

hidroxilasa, enzima que escinde la cadena lateral de colesterol)

2. Metirapona 250mg-1000 mg cada 6 horas oral, o 500-750 mg dia si va

combinado. (11 B hidroxilasa)

3. Mitotano 500 mg inicial hasta 2-3 gr dividido en 3 dosis 6-9 meses (11
B hidroxilasa, Scc)

4. Aminoglutetimida 250 mg via oral tres veces al dia.( Scc)

Pronóstico
• Sd de Cushing tiene un desenlace mortal cuando no se trata.

• Mortalidad alta 2-4 veces mas que la población general, tiene origen CV , infecciones
bacterianas o micóticas.

• Riesgo de eventos trombótico 10 veces más.

• Mejoría postratamiento ocurre gradual de 2-12 meses.

• Hipertensión, intolerancia a glucosa, osteosporosis, alt psiquiátrica mejorar sin resolver

por completo.

• Es probable la cura si hay hipocortisolismo los primeros días post Qx

Pronóstico
• Remisión valores de cortisol aleatorio menos de 2 ug/dl, con recurrencia de menor de 10% a
10 años.

• Remisión de 45-80% en px que reciben Rxt después e procedimiento Qx insatisfactorio.

• La mayoría de px padece insuficiencia suprarrenal meses años posterior a intervención y

requieren sustitución.

• Evaluar el eje HHS de 6 a 12 meses posterior para determinar tx sustitutivo a lo largo de la

vida.

• Panhipopituitarismo: evaluación toda la vida, ajuste de sustitución.

• Tumores ectópicos ACTH y carcinoma corticosuprarrenal tienen mal pronóstico.

Caso clínico
• Mujer de 35 años, acude a emergencia refiriendo dolor muscular, insomnio, fatiga
dificultad para deambular, poliuria y hace algún tiempo observa moretones en la piel a
traumas mínimos y múltiples fracturas.

• TA 170/100 FC 92 Glucosa 240 mg/dl

• Obesidad troncular, cara de “luna llena”, estrías rojo-vinosas en abdomen, hirsutismo,

acné.

Cuál es la sospecha clínica? Síndrome de Cushing

 Confirmación de Hipercortisolismo
Paciente

• Presenta cortisoluria de 24 horas alta, en 2 ocasiones.

• El cortisol no suprime con 1 mg de DXM, ni con 0,5mg/6h durante 2

días.

La paciente tiene hipercortisolismo? Sí

Es dependiente o independiente de ACTH?
 Caso clínico

Se determina ACTH en la paciente encontrando que está alta.

ACTH alta más de 15 pg/dl: indica que es dependiente de ACTH

Buscar origen de elevación de ACTH: Hipófisis o ectópico

Caso clínico

• Se realiza prueba con dosis alta nocturna de dexametasona 8mg a las

23 horas

Resultado:
Cortisol plasmático con supresión del 90% en comparación con
cortisol plasmático basal.

Enfermedad de Cushing……………….IRM de hipófisis

Pasos a seguir en síndrome de Cushing

Sospecha clínica
• Preguntar al paciente uso de
de síndrome de
corticoides exógenos
Cushing

• Prueba confirmatoria de Hipercortisolismo

Determinar
• Cortisol libre en orina de 24 horas: 3 veces LNR (2v)
Tiene hipercortisolismo?
• Prueba de supresión nocturna 1 mg de dexametasona (mas de 1.8 mcg/dl)

• ACTH
Es dependiente o dependiente
• Menor de 5 pg/ml
de ACTH?
• Más de 15 pg/ml

• Prueba de localización
La ACTH proviene • PSDDA 8 mg nocturno
de hipófisis o • Suprime mas del 50% EC
ectópico? • Suprime menos del 50%
ectópico
 Recordar del síndrome de Cushing
1. No hay datos clínicos patognomónicos, manifestaciones múltiples.

2. Tener alta sospecha clínica

3. Se debe descartar siempre el uso de corticoides exógenos por cualquier vía.

4. Se deben realizar pruebas para confirmar hipercortisolismo y la ubicación de la lesión antes de enviar estudios

de imagen.

5. El manejo depende de la causa

6. Resección completa del tumor tiene tasas de curación altas

7. Vigilar el eje H-H-A los siguientes 2-12 meses por riesgo de insuficiencia adrenal (sustitución)

8. Manejar las complicaciones como HTA, diabetes, dislipidemias, osteoporosis, etc

9. El objetivo es revertir las manifestaciones clínicas, disminuir eventos cardiovasculares, mortalidad y mejorar la
Insuficiencia adrenal
Incapacidad de la corteza suprarrenal para producir
cantidades suficientes de glucocorticoides y/o
mineralocorticoide

Condición grave potencialmente mortal

Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline
J Clin Endocrinol Metab . 2016 Feb; 101 (2): 364–389
 Epidemiología
IAP es una enfermedad rara, más frecuente la IAS glucocorticoides

Prevalencia IAP 100-140 casos x millón/IAS 150-280 casos x millón

Incidencia 4/1,000,0000/año

Calidad de vida es inversamente proporcional a duración del diagnóstico

Crisis adrenal en pacientes con IA primaria 8.3/100/año vrs IA secundaria 3.6-

5.2/100/año

1/200 fallecer a causa de esa crisis.

 Efecto Biológico
Glucocorticoide y Manifestación en Insuficiencia
Metabolismo

Metabolismo Metabolismo Sistema Piel y tejido Sistema

intermediario calcio inmunológico conjuntivo cardiovascular SNC
Hipotálamo- Electrolitos
Hepático Huesos Páncreas
Hipófisis
Musculo Riñones Atrofia del timo Actividad Aumento de Alteraciones
gasto cardiaca psiquiátricas Inhibe la secreción
Tejido adiposo Tracto GI Disminuye la antiproliferativa Disminuye GnRH de insulina
proliferación de de fibroblastos Reactividad Disminuye secreción
linfocitos, y queratinocitos vascular Eucortisolismo de GH
Aumento de Inh. 1 alfa Atrofia dérmica aumentada a
monocitos, mantiene el
actividad de hidroxilasa los
neutrófilos equilibrio
enzimas, acidos Inh. Absorción, vasocontrictore emocional
grasos, Inhibe la s
aminoácidos + resorción Fosfolipasa A
Hiperpigmentac Disminución de Disfunción godadal
para Inh leucotrieno ion por ACTH la resistencia Disminución del Amenorrea
Gluconeogénesi Disminuye la Acidosis hiperk Aumento de la
Linfocitosis, periférica apetito infertilidad sensibilidad a
s Receptores de Perdida del efecto
TFG eosinofilia melanocortina Depresión mineralocorticoide insulina
Hipotensión
Hipoglicemia Hipercalcemia Monocitosis 1 epidermicos postural Alt del sueño
anemia
Clasificación
Insuficiencia Insuficiencia
Adrenal
Adrenal

Primaria Central Aguda Crónica

Glándula Hipotálamo Manifestaciones

Crisis adrenal clínicas sin crisis
suprarrenal Hipófisis adrenal
 90%

Clin Med (Lond) . 2020 julio; 20 (4): 371–378. doi: 10.7861 / clinmed.2019-0324
 Hiperpigmentación

Ansiedad por la sal

Hiponatremia 80%

Fatiga
Hipotensión postural Hiperkalemia 50%

Pérdida de peso
Pérdida de vello axilar y Hipoglucemia (niños)
Depresión
púbico Hipercalcemia
Clínica: similar a IAP excepto hiperpigmentación y el trastorno electrolítico
IAS: color alabastro, aumento de ADH hiponatremia dilucional
 Hiponatremia
Síncope

Nausea Hipotensió
Vómitos n
Hiperkalemia

Crisis
Adrenal
Hipoglucemia
Alteración
Debilidad
de la
severa
conciencia

Dolor
abdominal Hipercalcemia
 Diagnóstico de Insuficiencia adrenal

• Prueba de tolerancia a la Insulina Gold estándar H-H-A

• Prueba estimulo ACTH 250 μg cuando la condición lo permita.

• Cortisol menor de 500 nmol/l o 18 μg / dL a los 30 o 60 mint sugiere IAP

• Si la previa no es factible, cortisol basal de am menor de 140 nmol/l o 5 μg / dL y

ACTH mas de 2 veces limite normal: sugiere IAP hasta confirmar.

• Medir aldosterona y renina para valorar déficit de mineralocorticoide

Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline
J Clin Endocrinol Metab . 2016 Feb; 101 (2): 364–389
M. Andrioli. Isolated corticotrophin deficiency. Pituitary (2006) 9:289–295 DOI 10.1007/s11102-006-0408-5
Pacientes en riesgo de insuficiencia
adrenal
• Pacientes que usan esteroides exógenos

• Uso de corticoide prednisolone 5 mg o equivalente durante 4 semanas o más en

cualquier vía de administración

• Uso de beclometasona inhalada más de 1000 mcg/día o fluticasona más de 500

mcg/día

• Uso de medicación antifímicos, antifúngicos, inhibidores de la proteasa,

anticonvulsivantes

• Pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos con resección completa hipófisis,

adrenalectomía.
 Pacientes en riesgo de crisis adrenal
Pacientes con diagnosticado establecido o sospechado IA primaria

Pacientes con diagnosticado establecido o sospechado de afectación

HH que requiere sustitución de corticoide permanente.

Pacientes con glucocorticoides exógenos en dosis equivalentes a

prednisolona 5 mg /día por más de 4 semanas (IA terciaria)

Pacientes que toman 40 mg/día de prednisolona equivalente más de

1 semana o ciclos repetidos de dosis cortas.
Simpson H, et al Guidance for the prevention and emergency management of adult patients
with adrenal insufficiencyClin Med (Lond) . 2020 julio; 20 (4): 371–378. doi:
10.7861 / clinmed.2019-0324
 Pacientes en riesgo de crisis
adrenal
Paciente que toman un curso de corticoides en el plazo de 1 año
después de suspenderlos después de uso largo tiempo.

Omisión de esteroide en paciente con IA, sometido a estrés.

Omisión de esteroideo en paciente con dependencia a estos,

sometido a estrés.
 Terapia de reemplazo

Glucocorticoide Dosis Vía Régimen Alternativa Dosis Régimen

Hidrocortisona 15 a 25 Oral 2 o 3 dosis prednisolona 3-5 mg/día 1 o 2 dosis

mg/día

Acetato de cortisona 15 a 25 oral 2 o 3 dosis Prednisona 7- 5-7.5 mg día 1-2 dosis

mg/día 7.5 mg

Mineralocorticoide 50-100 mcg oral 1 dosis

fludrocortisona
Monitoreo del reemplazo
• Peso
• Presión arterial postural
• Niveles de energía
• Ansias de sal
• Datos de exceso de glucocorticoides

• Ajuste de dosis es en base a respuesta clínica, no hormonal.

 Prevención de crisis adrenal
• Uso de tarjeta de emergencia de esteroides

• Uso de brazaletes o collares “necesita esteroide”

• Regla de enfermedad 1: doblar la dosis en fiebre, enfermedades que requieran descanso, uso de

antibiótico, procedimientos menores con anestesia local.

• Regla de la enfermedad 2: necesita preparados inyectados IM o IV en enfermedad severa, trauma,

vomito persistente, preparación de colonoscopia o durante intervención quirúrgica.

• Explicar la causa de ajuste, dosis de estrés.

• Prestar atención especial: requerimiento de ajuste, discutir sg y sx de crisis adrenal, enseñar uso de

corticoide parenteral, acudir al hospital.

• Kit de emergencia de corticoide.

 Manejo de emergencia en crisis
adrenal
• Hidrocortisona 100 mg IV seguido de Infusión de 200 mg en
dextrosa 5% para 24 horas o *50 mg IV cada 6 horas

• Líquido IV solución salina 0.9% 500 ml IV en 15 minutos y luego

corregir según trastorno electrolítico.

• 3 a 4 litros de SSN 0-9% monitoreo de electrolitos y líquidos.

• El manejo no debe retrasarse en espera del diagnóstico de IA

 Dosis de prevención y manejo de crisis adrenal
• 122 Px sanos sin estrés

• 288 px sano expuestos a trauma mayor 83, sepsis 100, estrés de combate 105,
Resultados:
22 cx electiva con anestesia general
Cortisona mas baja en cirugía electiva y sepsis
• 10 px con IAP con esteroides por 6 meses mínimo: hidrocortisona 200 mg en
Cortisol libre mas elevado en sepsis
diferentes formas de admon: infusión continua, oral, IM, IV cada 6 horas (9am
La vía endovenosa continua es la más adecuada previo bolo de 50-100 mg IV, para mantener las concentraciones
de cortisol en el rango requerido para prevención y el tratamiento de la crisis suprarrenal durante un estrés
3pm 9pm 3am).
importante.

• Medición de cortisol y cortisona sérico total y libre sérico y urinario.

Prete, A., Taylor, A. (2020). Prevención de la crisis suprarrenal: respuestas del cortisol al estrés mayor en
• Modelo lineal: modo y dosis mas apropiados,
comparación expuesto
con la administración de dosis deahidrocortisona
estrés mayor.al estrés. The Journal
of Clinical endocrinology and metabolism , 105 (7), 2262 2274. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa133
 Recordar de Insuficiencia adrenal
1. Disminuye la calidad de vida del paciente.

2. Manifestaciones clínicas son inespecíficas con retraso del diagnóstico.

3. Puede ser mortal si no se maneja oportunamente.

4. No esperar diagnóstico confirmatorio para dar el manejo.

5. Monitorear la terapia de sustitución según los datos clínicos y electrolitos.

6. Identificar pacientes en riesgo de crisis adrenal.

7. Tener presente las reglas de la enfermedad.

8. En px con uso de corticoide hacer descenso gradual.

Gracias