PASO DE LOS FRMACOS A TRAVS DE MEMBRANAS

Farmacodinamia: Estudia las acciones y los efectos de los frmacos.

Farmacocintica: Estudia los procesos y factores que determinan la cantidad de frmaco
presente en el sitio donde deben ejercer su efecto biolgico en cada momento, a partir de la
administracin del frmaco en el organismo. Estudia el movimiento del frmaco en el organismo
hasta producir su efecto.
El medicamento debe pasar al torrente sanguneo para acceder a los tejidos, rganos, aparatos
y sistemas donde se va a producir el efecto.
Es distinta la dosis, (cumplimiento teraputico: absorcin, distribucin y eliminacin), a los
niveles plasmticos (distribucin, paso de drogas por membranas, factores
fisiolgicos/patolgicos) y a los niveles tisulares (metabolitos, tolerancia, interacciones).
Accin farmacolgica: Es la suma de los efectos del frmaco en el cuerpo, es distinto a la
farmacodinamia (efecto molecular).
Presentacin farmacutica: Es la forma en la que se elabora el medicamento. Por ejemplo:
Acetaminofn, presentacin en tabletas de 500 mg.
Rango de seguridad: Es el rango entre concentracin plasmtica y la concentracin txica.
El objetivo del paso de las drogas a travs de las membranas es lograr la accin farmacolgica
administrando la cantidad de frmaco adecuado en la biofase.
Biofase: Medio en el cual un frmaco est en condiciones de interactuar con sus receptores
para ejercer su efecto biolgico sin que intervengan las barreras de difusin, sea ste
teraputico o txico. El frmaco se absorbe, se distribuye, se metaboliza y llega a la biofase.
Los frmacos pasan usualmente a travs de las clulas y no entre ellas, por consiguiente, la
barrera para que pueda desplazarse una molcula en el organismo es siempre la membrana
plasmtica.
Todos los procesos farmacocinticos de absorcin, distribucin y eliminacin requieren el paso
de las molculas del frmaco a travs de membranas biolgicas formadas por una doble capa
de lpidos en las que se intercalan protenas.
El mecanismo ms usual por el que los frmacos atraviesan la membrana celular es la
disolucin en su componente lipoideo, La estructura de la membrana se interrumpe, adems,
por la presencia de poros hidrfilos que permiten el paso o filtracin de sustancias polares
NOTA: Las sustancias polares son aquellas molculas que sin estar compuestas de iones,
presentan exceso de carga positiva en uno de los lados y de carga negativa en otro. Un ejemplo
de molcula polar es el agua.
Las molculas que por su lipofilia son capaces de disolverse en la membrana celular, y las que
por su tamao puede pasar por los poros, atraviesan la membrana por procesos pasivos.
Las molculas polares de tamao medio atraviesan la membrana celular gracias a la existencia
de protenas o sistemas transportadores, que fijan la molcula y la transfieren de un lado a otro.
Si el transporte se realiza a favor del gradiente electroqumico y no requiere energa, se habla

de difusin facilitada, pero cuando el paso se realiza contra gradiente, existe adems un
requerimiento energtico que convierte el proceso en un transporte activo.
Las molculas de gran tamao requieren que se pongan en marcha procesos de endocitosis y
exocitosis para atravesar las membranas.
Existen, por ltimo, otros procedimientos por los que algunas sustancias pueden atravesar las
membranas biolgicas: la utilizacin de ionforos y liposomas.
NOTA: La velocidad de difusin a travs de la bicapa lipdica depende del tamao de la
molcula, de su liposolubilidad y de su grado de ionizacin: las molculas pequeas y no
polares son las que difunden con mayor rapidez (por los poros), las molculas polares sin carga
elctrica difunden con rapidez si son pequeas y con lentitud si son grandes, las molculas
ionizadas, por pequeas que sean, no atraviesan la bicapa lipdica.
DIFUSION PASIVA
Es el mecanismo de transporte ms habitual, consiste en el transporte de una molcula a travs
de la bicapa lipdica a favor de un gradiente de concentracin sin la ayuda de ningn
transportador.
Este proceso est condicionado por la lipofilia de las sustancias, que puede expresarse por su
coeficiente de particin lpido/agua.
La velocidad de difusin, segn la ley de Fick, ser tanto mayor cuanto mayor sea el gradiente
de concentracin, menor sea el tamao de la molcula y mayor sea su liposolubilidad.
A su vez, la liposolubilidad depende del grado de ionizacin: la forma ionizada no difunde a
travs de la membrana, mientras que la forma no ionizada difundir hasta que se equilibre la
concentracin a ambos lados de ella.
Es importante tener en cuenta que la mayora de los frmacos son cidos o bases dbiles y
son, por lo tanto, electrolitos que en solucin acuosa se encuentran en dos formas: ionizada y
no ionizada.
La fraccin ionizada es hidrosoluble y muy poco difusible, mientras que la fraccin no ionizada
es, por el contrario, liposoluble, y es la nica que difunde bien a travs de la membrana celular.
Las molculas ionizadas pueden pasar por la membrana a travs de los poros si son del
tamao de los mismos.
El grado de ionizacin de una molcula depende de tres factores: su naturaleza cida o bsica,
su pKa, y el pH del medio.
pKa: Es el logaritmo negativo de la constante de ionizacin.
- Un cido con un pK bajo es un cido muy disociable, y por lo tanto, muy fuerte.
- Un cido con un pK alto es, por el contrario, un cido dbil que se ioniza con dificultad.
- Las bases con un pK alto son bases fuertes muy disociables.
- Las bases con un pK bajo son bases dbiles que se ionizan con dificultad.
Por lo tanto, con un mismo pH, se absorben y pasan mejor las membranas los cidos con un
pKa alto y las bases con pKa bajo, que son, respectivamente, cidos y bases dbiles.

En los medios cidos es menor la probabilidad de que los frmacos cidos se ionicen. En ellos,
los frmacos cidos se mantendrn en la forma no disociada liposoluble, y tendern a
desplazarse a otros medios que tengan un pH mayor.
Del mismo modo, una base estar menos ionizada en los medios bsicos con un pH alto, y
cuando se encuentre en ellos fcilmente atravesar membranas para pasar a otros medios
menos bsicos. Por consiguiente, las modificaciones del pH son las que controlan en ltimo
trmino el paso de los frmacos a travs de las membranas biolgicas.
Transporta mediante protenas de membrana. Transporte especializado.
Tiene las siguientes caractersticas:
-

La velocidad es, generalmente, ms rpida que la difusin pasiva.

Es especfico para un tipo de soluto.
Es saturable con una cintica tipo Michaelis-Menten.
Puede haber diferencias de paso en una y otra direccin de la membrana.
Puede ser inhibido competitivamente por otros sustratos y no competitivamente por
inhibidores.
Puede ser regulado por el estado de fosforilacin, induccin o represin de la protena
transportadora o su gen.
Depende de la capacidad de cada tejido de expresar la protena.

El transporte facilitado requiere que una protena transportadora de la membrana se fije a la

molcula en cuestin y modifique su conformacin, formando un complejo que puede atravesar la
membrana por ser ms liposoluble que el sustrato original.
La formacin y descomposicin del complejo portador-sustrato son usualmente catalizadas por
enzimas, por lo que el paso de la sustancia es sumamente rpido.
Este mecanismo permite que atraviesen las membranas las sustancias que tienen un tamao
demasiado grande para difundir por poros y que, debido a su polaridad, tampoco son capaces de
atravesarla.
1. Sin gasto de energa o DIFUSIN FACILITADA:
- Se realiza a favor de un gradiente de concentracin.
- Incluye la difusin facilitada y el transporte mediante un transportador sin gasto de
energa, que se diferencian en su especificidad.
- La difusin facilitada se realiza a travs de una protena que forma un canal de forma no
selectiva, ya que solo depende del dimetro del poro y del tamao de la molcula.
- El paso mediante un transportador se realiza mediante una protena que reconoce
determinadas molculas, por lo que es un paso ms selectivo que la difusin facilitada.
- OJO: SEGN VELAZQUEZ: Estos procesos no implican consumo de energa, pero son
especficos y saturables.
- Pueden producirse, adems, fenmenos de competicin, que se explican por la
presencia de molculas de otras sustancias que, al igual que el sustrato en cuestin,
pueden tambin combinarse con el portador y ocasionar una inhibicin del transporte del
sustrato.
2. Con gasto de energa o TRANSPORTE ACTIVO:
- De esta forma se transportan los frmacos contra un gradiente electroqumico.
- Requiere consumo de energa procedente del metabolismo celular, por lo que est
ntimamente acoplado a una fuente de energa, como la hidrlisis de ATP.

Se caracteriza por selectividad, saturabilidad, inhibicin competitiva y movimiento contra

gradiente electroqumico que implica requerimiento de energa.
- Puede ser inhibida por:
o Mecanismos o sustancias que interfieran en la produccin de energa (cambios de
temperatura, atmsfera anaerobia o inhibidores metablicos como el cianuro).
o Sustancias que interfieran las protenas transportadoras.
o Carencia de sustancias necesarias para la sntesis o funcionamiento de las protenas
transportadoras.
o Con frecuencia, el transporte del frmaco se asocia a iones (H o Na), que pueden ser
transportados en la misma direccin (cotransporte) o en direccin contraria
(antitransporte).
o Este tipo de transporte activo de frmacos se observa en el tbulo proximal renal,
tubo digestivo, tracto biliar, el paso de LCR a la sangre y el paso de la sangre a la
saliva.
OTROS TIPOS DE TRANSPORTE
1. Filtracin:
- La filtracin a favor de hendiduras intercelulares se observa en la pared de algunos
capilares sanguneos, donde los frmacos pasan del intersticio a los capilares, de los
capilares al intersticio o de los capilares al tbulo proximal renal a travs de hendiduras
existentes entre las clulas
- OJO, SEGN VELAZQUEZ: La filtracin es el paso de molculas a travs de canales
localizados en la membrana celular.
- La velocidad de filtracin depende del tamao de las hendiduras y de las partculas (por
ello no pasan frmacos unido a protenas), del gradiente de concentracin y de las
presiones hidrosttica, en la parte arterial del capilar, y coloidosmtica, en su parte
venosa.
2. Endocitosis y exocitosis:
- Mecanismo de transporte utilizado por macromolculas para entrar a la clula o ser
eliminadas de ella, respectivamente
- Conlleva la rotura de la membrana celular.
- En la exocitosis las vesculas intracelulares se fusionan con la membrana, expulsando
su contenido al exterior.
- En la endocitosis se forma una invaginacin, pequea en la pinocitosis y grande en la
fagocitosis, que engloba las macromolculas del exterior de la membrana; estas
invaginaciones se rompen en el interior de la clula, formando vesculas que contienen
las macromolculas.
3. Ionforos:
- Son pequeas molculas hidrfobas que se disuelven en las bicapas lipdicas de las
membranas y aumentan su permeabilidad a iones especficos.
- Se distinguen dos tipos: los transportadores mviles de iones y los formadores de
canales.
4. Liposomas:
- Son vesculas sintticas formadas por una o ms bicapas concntricas de fosfolpidos,
que pueden albergar en su interior frmacos hidrosolubles o liposolubles,
macromolculas (enzimas, hormonas, antgenos, etc), que de esta forma consiguen
acceder a clulas con capacidad de atrapar estos liposomas.

Factores que determinan el paso de droga a los tejidos.

1. Caractersticas fisicoqumicas del frmaco: Las liposolubles, apolares, no ionizadas y
de pequeo tamao son las que logran pasar.
2. Unin a protenas plasmticas (upp): Solo ocurre en los frmacos que estn en
sangre y deben pasar a otros tejidos, unidos a protenas plasmticas aumentan de
tamao.
3. Flujo sanguneo: A mayor flujo sanguneo mayor velocidad de absorcin del frmaco.
4. Naturaleza y composicin de las membranas: Flexibilidad que permite el paso de
frmacos, si son ms delgadas el paso es ms rpido.
Los frmacos son bases o cidos dbiles. Solo los no ionizados atraviesan la membrana. La
absorcin del frmaco depende de la carga y del grado o fuerza del cido o de la base, es decir,
pka del frmaco o del pH del medio. La mayora de los frmacos son dbiles. Si el pka es igual
al pH, hay equilibrio, por lo tanto el 50% est ionizado y el otro 50% est no ionizado, es
decir, pasa la no ionizada. Si el pka est bajo es cido y si est alto es base.
ECUACIN DE HENDERSON-HASSELBACH
Para cidos:
pH= pka + log (Formas ionizadas)
(Formas no ionizadas)
Para bases:
PH= pka + log (Formas no ionizadas)
(Formas ionizadas)
Esta ecuacin nos muestra la va de administracin ms idnea para un medicamento.
Barrera Hematoenceflica.
Hay membranas que son barreras fisiolgicas a los frmacos, una de ellas es la barrera
hematoenceflica, pero hay situaciones en donde esto se pone en riesgo, por ejemplo, en el
edema cerebral, inflamacin, neoplasias a este nivel, meningitis.
Solo en las reas periventriculares puede acceder el frmaco, porque son lugares desprovistos
de barrera hematoenceflica. Estos son: el rea postrema, ubicada en el extremo caudal del
cuarto ventrculo; la neurohipfisis; la eminencia media del hipotlamo, situada por debajo del
tercer ventrculo; el rgano vasculoso de la lmina terminal, que se encuentra en la parte rostral
del tercer ventrculo y encima del quiasma ptico; y el rgano subfornical, ubicado en la parte
dorsal del tercer ventrculo entre las columnas del frnix.
NOTA: Bases fuertes: Hidrxido de sodio, hidrxido de litio, hidrxido de potasio, hidruro de
sodio, disopropilamida de litio, n-butil.litio.