Impacto de la Infección por

Clostridium difficile (ICD) en

población anciana y de riesgo
Miguel Salavert Lletí
Unidad de Enfermedades Infecciosas.
Hospital Univ. y Politécnico La Fe, Valencia.
 ICD:
Momentos de
Disbiosis
 Colitis
Bacteriemias / diarrea Enteritis
(PM)

IPTB:
ICD Heridas
Celulitis, Fascitis Clostridium quirúrgicas
difficile
Abscesos ocultos Infección
(abdominales) prótesis articulares
Empiemas Otros dispositivos
Fenómenos
autoinmunes Artritis
Reactivos Osteomielitis
(HLA-27 neg.)
La ICD es una grave Amenaza que plantea RETOS a los SNS:

RETO DIAGNÓSTICO Y DE DETECCIÓN MICROBIOLÓGICA

• En aumento, ¿es posible la infraestimación?; algoritmos de 2 -3 pasos; Ribotipos de Virulencia
(027)

RETO DE CONTROL DE LA INFECCIÓN y PREVENCIÓN

• Aplicación de medidas de control de la ICD es clave para minimizar la diseminación hospitalaria;
control de factores de riesgo; políticas de Abcos. (PROA)

RETO TERAPÉUTICO
• Opciones terapéuticas limitadas frente a las ICD, no siempre óptimas, tóxicas
• Riesgo de recurrencias, escenarios y tipos de pacientes complejos

RETO DE CONTROL DE LA DISEMINACIÓN (INSTITUCIONAL)

• Capacidad de extenderse de forma eficaz dentro y entre diferentes centros sanitarios y entre
distintas regiones geográficas
De cómo un ingreso por Neumonía puede complicarse en
un círculo vicioso de problemas sin final…
Ingreso: Varón de 73 años Neumonía por Streptococcus pneumoniae
con neumonía y derrame pleural Anciano (no vacunado) con IC y valvulopatía
Endocarditis con Fungemia por Insuficiencia respiratoria y sepsis:
C. albicans  CCV + AF Ceftriaxona+Azitromicina
Fluconazol + retirada de SV Oxígeno flujos medios
Candiduria por Candida (día 19º) Catéter venoso central (CVC)
Sonda vesical (SV)
Fidaxomicina + Ultra-Levura
Bacteriemia por S. pneumoniae
DIARREA con Colitis por Bacteriemia S. epidermidis-CVC (5º día)
C. difficile (14º día)
Ceftriaxona + Azitromicina +
Toracocentesis + Tubo Drenaje Pleural Vancomicina, y recambio CVC
Carbapenem + Vancomicina + Levofloxacino
ITU sonda vesical – Klebsiella pneumoniae
Derrame pleural  Empiema (11º día) BLEE en urinocultivo (8º día)
por neumococo (serotipo 3) Carbapenem + Vancomicina (cambio de SV)
C. difficile Infection: This Is Why It Is Important
 Primera PERLA:
Es posible que existan unos grupos de pacientes con mayor
riesgo de ICD… y de mayor impacto
 GAPs en Grupos de Pacientes con riesgo de ICD®
Paciente de 75 años, que además presenta Infecciones del Tracto Urinario
(ITU) de repetición por sondaje vesical permanente y…con clínica de ICD .
Quien dice ITU recurrente,… podría decir IPTBc recurrente, o neumonía (comunitaria,
cuidados sanitarios, aspirativa) recurrente, o sepsis biliar recurrente, etc. recurren-
te…

1. Comorbilidad (edad)

2. Relación con asistencia sanitaria

3. Procedimientos instrumentales (rotura barreras)

4. Riesgo de patógenos MDR

5. Factores miscelánea: IBP, inmunocompromiso, disfunción órganos (IR)

Classification of antibiotics based on the risk of developing CDAD
/ CDI or recurrence

Low risk Moderate risk High risk

Clindamycin
Aminoglycosides
Ampicillin Quinolones
Vancomycin
Amoxycillin Cephalosporins
Metronidazole
Macrolides Amoxycillin/clavulanate
Rifampicin
Tetracyclines Piperacillin/tazobactam
Antipseudomonal
Cotrimoxazole Carbapenems
penicillins
Aztreonam
Factors Associated With Community- Associated Clostridium difficile Infection

Guh AY et al. Open Forum Infectious Diseases 2017

Processes leading from asymptomatic C. difficile colonization to CDI.
Schäffler H and Breitrück A (2018). Front. Microbiol. 9:646.
GAPs en Grupos de Pacientes con riesgo de ICD®
En este tipo de pacientes, ¿supone la ICD un problema?,
¿Por qué?.
1. Potencial gravedad intrínseca del episodio

2. Riesgo de complicaciones (perforación, megacolon, hd)

3. Pérdida de independencia y calidad de vida

4. Descompensación mayor de patologías previas

5. Cierre de la “ventana de oportunidad”

6. Riesgo de recurrencias

7. Costes sociosanitarios
 Impacto de la infección por C. difficile (ICD)

Aumento progresivo de la incidencia

CAUSAS
• Mayor conocimiento y
preocupación
• de población
susceptible (mayor edad,
inmunosupresión,..)
• Elevado consumo de
antibióticos: quinolonas,
cefalosporinas 3ª G
•Cepas C. difficile muy
virulentas (BI/NAP/027)
•  prevalencia de
portadores de C. difficile
asintomáticos
CONSECUENCIAS
1. Estancia hospitalaria larga
2. Mayores tasas de
reingresos
3. Costes elevados de
hospitalizaciones
C. difficile 4. Mayor mortalidad que en
pacientes sin ICD
Recurrencias en 20%
Mortalidad 10-15%

Zacharioudakis IM et al. Am J Gastroenterol 2015; 110:381-90

ICD: Dimensión e Impacto de un verdadero problema
“The Toxic Mix”
te m ici
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cias
 Segunda PERLA:
¿Qué dimensión, ejemplos e impacto puede tener
la ICD Recurrente?
 GAPs en Grupos de Pacientes con riesgo de ICD®

Aparte de lo mencionados en la población anciana con riesgo y fragilidad,

¿Existe falta de evidencia sobre el manejo de la ICD en otros grupos de pacientes?

1. Disfunción de otros órganos (no solo riñón) o en FMO

2. Críticos (y grandes quemados)
3. Neoplasias sólidas y hematológicas
4. TOS y TPH (EICH)
5. EII (Crohn y CU)
6. Pediatría
7. Embarazadas
8. Otras: Fibrosis quística, algunos VIH·Sida, lesionados medulares
 ICD:
Poblaciones con especial Riesgo de Recurrencia

Oncohematológicos
TPH

TOS
EII

VIH avanzado
Embarazo
Ancianos y población frágil

Tratados con metronidazol …..vancomicina

Nuevas poblaciones de Inmunodeprimidos con mayor riesgo de ICD o de enfermedad más
grave

Cáncer y Quimioterapia,
TPH:
4-25%
Trasplante de órgano sólido
(TOS):
3-16%
VIH+ y otros huéspedes ID:
< 10%
Posibilidad de Recurrencias en poblaciones de alto riesgo

Perfil de pacientes Tasa de Recurrencias Complicaciones graves

EII Alto (> 15%) SI, Alta probabilidad

Oncohematologicos-TPH Muy alto (> 20%) SI, Moderada probabilidad

TOS Moderada (10-20%) SI, Moderada probabilidad

Críticos Moderado (5-15%) SI, Alta probabilidad

VIH Moderado-Bajo (< 5%) Baja probabilidad

Embarazo Moderado-Bajo (< 5%) Baja probabilidad

 GAPs en Grupos de Pacientes con riesgo de ICD®
Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia
18 • Solicitudes: 2376 peticiones de
16
detección de toxina de Clostridium
difficile en heces (en 1708 pacientes )
14 • Estudio (+) en 158 casos (137
12 pacientes), 8% pacientes
10
• El 58,3% eran mujeres y la edad
media 56 años
8

6
Número de episodios Número de pacientes
4
1 119
2
2 15
0
er
o ro zo ril ay
o
ni
o lio to br
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e 3 3
En br
e ar Ab M Ju Ju gos ub m
Fe
M A em Oc
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m
pti Di
Se No

Total de casos
Recurrencias de ICD

Número de casos diagnosticados de ICD / mes

(año 2017)
 Tercera PERLA:
¿Nos aportan valor algunos nuevos estudios con
nuevos fármacos o nuevas estrategias?
 GAPs en Grupos de Pacientes con alto riesgo de ICD®

¿Qué evidencias científicas existen sobre este grupo de pacientes más frágiles y de riesgo y su
manejo con los fármacos disponibles?,
¿Existe un déficit de evidencia científica en este grupo de pacientes?.

1. EC con Vancomicina versus metronidazol

2. EC con Fidaxomicina versus vancomicina

3. EC Bezlotoxumab (Modify`s)

4. EC Fidaxomicina Extend

5. Estudios observacionales, subanálisis, farmacoeconómicos, etc.

6. Estudios de validación de “scores” predictivos de ICD(r)

16% 17%
Recurrencias: 16-17%

Añade “valor”al
tratamiento estándar,
pero no elimina (todo)
el riesgo de ICD-r

No es útil Actoxumab,
no añade eficacia
 Disclaimer: “La pauta del estudio EXTEND se encuentra fuera de
ficha técnica; la dosis recomendada de fidaxomicina es de 200 mg
(un comprimido), administrado dos veces al día (una vez cada 12
horas) durante 10 días”.
 6% 19%

70% 59%

66% 51%

80% 41%

Disclaimer: “La pauta del estudio EXTEND se encuentra fuera de ficha técnica; la dosis
recomendada de fidaxomicina es de 200 mg (un comprimido), administrado dos veces
al día (una vez cada 12 horas) durante 10 días”.
 Disclaimer: “La pauta del estudio EXTEND se encuentra fuera de
ficha técnica; la dosis recomendada de fidaxomicina es de 200 mg
(un comprimido), administrado dos veces al día (una vez cada 12
horas) durante 10 días”.

Distribution of shift in Shannon index of faecal microbiota α diversity from day

0 to day 55

Lancet Infect Dis 2018; 18: 296–307

Lancet Infect Dis 2018; 18: 296–307

Disclaimer: “La pauta del

estudio EXTEND se encuentra
fuera de ficha técnica; la dosis
recomendada de fidaxomicina
es de 200 mg (un comprimido),
administrado dos veces al día
(una vez cada 12 horas) durante
10 días”.
 Cuarta PERLA:
¿Es adecuado el tratamiento de la ICD tal como lo
regulan las Guías y Recomendaciones?
 GAPs en Grupos de Pacientes con riesgo de ICD®
Con lo que hay disponible actualmente,
¿Está resuelto el tratamiento y manejo de la ICD?,
¿Qué tratamiento le administraría a un paciente con
alto riesgo de Recurrencia?

1. Persistencia de Antibiótico para ITU  Riesgo de Recurrencia  Fidaxomicina

2. Si existiera más comorbilidad o inmunosupresión  Bezlotoxumab + 2º fármaco

3. Según algunas Guías  Vancomicina (10 días o pulsoterapia)

4. Según recientes estudios (factor edad)  posibilidad de Fidaxomicina Extendida

5. Si es primer o segundo episodio  por ahora No·TMF (¿pero inmunoterapia?)

 ICD: Timeline
“Milestones”

Vancomycin Metronidazole Tolevamer Fidaxomicin

Bacterial targets for
CDI therapeutics.

Peng et al. Emerging Microbes &

Infections (2018) 7:15
¿Qué dicen las guías?
¿Es adecuado el tratamiento actual de la ICD?

Fallo terapéutico (5-35%)

Toxicidad (40%)

Recurrencias (38%)

Porter et al. N Engl J Med 2010; 363:2477-81

High delayed mortality after Clostridium difficile infection in the era of new drugs

Ramos A et al.;
En prensa.

Survival according to number of point at score.

Age≥ 65 years, comorbidity (heart failure, diabetes, renal insufficiency, neoplasia, immunosuppression), fecal
Incontinence, one point each.
 ¿Cómo podriamos
tratar mejor la ICD?
 Quinta PERLA:
¿Cuáles son las estrategias actuales y de futuro para
tratar la ICD y prevenir sus Recurrencias?
Combi Antimicrobianos o Estrategias: ¿Porqué no?
Neumonía
bacteriana grave,
Endocarditis, Osteomielitis,
Meningitis

Brucelosis
Fiebre Q
E. Whipple
H. pylori

ICD
(Clostridium
difficile
IFI toxigénico)
(Cryptococcus,
Micobacteriosis VIH / VHC
Aspergillus,
(TBC y MNT)
etc.)

Plasmodium
Toxoplasma
RAZONES para TERAPIA de COMBINACIÓN
Eliminar las FORMAS VEGETATIVAS de Clostridium
difficile

Bloquear la producción y/o actividad de las TOXINAS

producidas por C. difficile

Evitar o reducir la ESPORULACION

Modificar lo mínimo posible o recuperar la MICROBIOTA

INTESTINAL

Evitar en lo posible las RECURRENCIAS

Disminuir riesgo de COMPLICACIONES y superar los

episodios con GRAVEDAD
Reflexionando y valorando Estrategias frente a la Recurrencia…

Antimicrobial D D D D D D D D D D D D D D D D D
D D
Drug D
D D D EXTENSOTERAPIA
Abco.

M M
M M M Inmunoterapia:
SMT M M M Bloqueo Toxinas

Restauroterapia
Microbiota: TMF
¿Cómo encontrar el punto de equilibrio en las decisiones
sobre tratamiento de la ICD?

Riesgo de recurrencias Costes fármacos

Gravedad episodios
Costes episodios
Complicaciones,
cirugías, secuelas, Costes de Estrategias
mortalidad Combinadas

¡¡¡ Herramientas Guías / Consensos

predictivas, scores !!!
¡¡¡ Estudios
AVAC / Qualys
farmacoeconómicos !!!
GEIH/GEIRAS-SEIMC
Cell 169 , April 20, 2017
 Sexta PERLA:
Mis Conclusiones y hacia donde podemos ir….
 GAPs en Grupos de Pacientes con riesgo de ICD®

Mujer de 50 años (MJRD / 6443954) con antecedentes:

• DM tipo 1 desde los 4 años. Insulinoterapia desde los 12 años. Bomba de insulina desde 1998.
- Retinopatía proliferativa tratada con láser y crioterapia.
- Polineuropatía sensitivo-motora distal sintomática.
• Insuficiencia renal crónica secundaria a nefropatía diabética, en programa de hemodiálisis desde
enero 2013
• Trasplante reno-pancreático el 13/2/14.
 Rechazo agudo en marzo de 2014 con recuperación posterior de la función renal.
 Pancreatitis del injerto con colecciones locales drenadas en 2014
• Osteomielitis calcáneo en 2015 (abcos.)
• Infecciones tracto urinario (ITU) de repetición (profilaxis secundaria y realizado estudio por parte de
Urología) (+ abcos.)
 GAPs en Grupos de Pacientes con riesgo de ICD®

Mujer de 50 años (MJRD / 6443954) con antecedentes:

• Tratamiento actual: Prednisona 5 mg/día, Micofenolato 500mg/12h, Tacrolimus 4,5 mg/día,
AAS 100 mg, acido risendrónico, simvastatina, arándanos en cápsulas

• Infección por C. difficile (ICD) en Noviembre 2016  tratamiento con Metronidazol oral
• ICD en Agosto 2017  tratamiento con Vancomicina oral
• Nuevo episodio ICD en Diciembre 2017  tratamiento con Fidaxomicina
• Nuevo episodio ICD Enero 2018 - TMF (no disponible) vs Fidaxomicina (extend) + Bezlotoxumab

¡¡ Desde la administración de bezlotoxumab ha recibido varios ciclos de ttos. antibióticos

(amoxicilina/clav. por problema dental , ciprofloxacino por ITU), con alteración del ritmo intestinal,
por lo que se ha realizado estudio de heces el 22/3/18 y 14/5/18, siempre con resultado de toxina
de C. difficile negativa !!.  Finalmente…. Recurrencia (leve) en final de octubre 2018
Ideas clave para el gerente…
….más allá de “los números”

1. DAÑO COLATERAL de los cuidados sanitarios (!)

2. Ocasiona reingresos y estancias prolongadas en AISLAMIENTO

3. Todos los tratamientos son prescritos con DIAGNÓSTICO DE CERTEZA

4. El coste global NO ES ELEVADO

5. La prescripción puede estar CONTROLADA (equipo PROA)

Take Home message
FÁRMACOS
• Eliminar las formas vegetativas de C. difficile
• Bloquear la producción y actividad de las
toxinas
• Evitar o reproducir la esporulación
• Conservar y proteger la microbiota normal
(favorecer su reconstitución)
Visión clásica
• Enfermedad, en general leve (diarrea…)
• Poca mortalidad directa
• Escasa alternativas (VANCO vs METRO)
• Pasividad en su manejo

Visión “moderna”
• Enfermedad relevante (infección)
• Importantes repercusiones sobre la salud
• Nuevos tratamientos caros: importancia
de la GESTIÓN
• Actitud más activa
Cortesía e idea Dr. Javier Cobo; HU RyC
 Enfermed
ad Grave
Mala
Episodios
respuesta
previos inicial

ANCIANOS
Continuar Cepas
Hipervirul
Abcos. entas

Comorbili
dad y Inmunode
otros presión
fármacos
 Agradecimientos: a la familia, a los amigos y compañeros,
a la Microbiología, a mis maestros y a los pacientes.

salavert_mig@gva.es