DISQUINESIA

CILIAR
PRIMARIA
Alejandra Munevar Velandia
Neumología pediátrica
Universidad el Bosque
 Agenda

Introducción Epidemiología Genética Fisiopatología

Síntomas
Diagnóstico Manejo Referencias
clínicos
 Enfermedad genética rara  mutaciones genéticas que
resultan en defectos en los cilios móviles.

Caracteriza por una eliminación mucociliar alterada

Infecciones recurrentes y enfermedades progresivas de las

vías respiratorias superiores e inferiores. Introducción
Conduce a bronquiectasias en la mayoría de los pacientes

Enfermedad multiorgánica  manejo multidisciplinario

Goutaki M, Shoemark A. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. Clin Chest Med. 2022;43(1):127-140.
 1:10.000 – 20.000 RN vivos. (prev. 5% en niños con
enf. Respiratoria recurrente)

todos los grupos étnicos, sin predilección racial o sexual

Autosómica recesiva
Epidemiología
Poblaciones altamente consanguíneas  una
prevalencia mucho mayor.

Heterogeneidad genética   aproximadamente 50 genes

causantes 

Goutaki M, Shoemark A. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. Clin Chest Med. 2022;43(1):127-140.
 Estructura y función de los cilios

Los cilios y los flagelos son Chlamydomonas reinhardtii, un

estructuras conservadas organismo unicelular biflagelado, ha
evolutivamente desde algas sido un poderoso modelo para
unicelulares simples hasta humanos. estudiar los cilios móviles

Los cilios móviles son orgánulos que

cilios móviles y cilios inmóviles: se encuentran en la superficie
epitelial apical de las VAS y VAI

Horani A, Ferkol TW. Understanding Primary Ciliary Dyskinesia and Other Ciliopathies. J Pediatr. 2021;230:15-22.e1.
Horani A, Ferkol TW. Understanding Primary Ciliary Dyskinesia and Other Ciliopathies. J Pediatr. 2021;230:15-22.e1.
 Axonema, un andamio del
citoesqueleto que forma su
núcleo central  compuesto
por 9 dobletes de
microtúbulos que se extienden
a lo largo del cilio,
anclado a la célula por un
cuerpo basal, una estructura
proteica derivada del
centriolo.

Horani A, Ferkol TW. Understanding Primary Ciliary Dyskinesia and Other Ciliopathies. J Pediatr. 2021;230:15-22.e1.
 Estructura y función de los cilios
Células epiteliales VA  200
cilios móviles  Mov. Rítmico
8 y 14 hercios  moviendo
líquido, moco y atrapando
bacterias a lo largo de la
superficie epitelial. Tienen brazos de dineína
Los radios proteico conectan multiméricos que se extienden
el aparato central y los brazos desde el microtúbulo A de los
internos de dineína, enviando dobletes externos y se unen al
señales al complejo regulador microtúbulo B adyacente  
de dineína para regular la críticos para el movimiento a
actividad de la dineína. través de la actividad de la
trifosfatasa de adenosina.

El aparato central 
integridad estructural, Brazo externo de dineína 
transfiere la fuerza durante el fuerza que se traduce en un
batido de los cilios y alinea movimiento deslizante de 2
los cilios adyacentes  túbulos vecinos
motilidad ciliar en la misma
dirección

tienen un par microtubular

Brazos internos de dineína 
central  configuración "9+2"
controlan la actividad de varias
(micrografías electrónicas de
proteínas de dineína. 
transmisión)

Horani A, Ferkol TW. Understanding Primary Ciliary Dyskinesia and Other Ciliopathies. J Pediatr. 2021;230:15-22.e1.
Ferkol T, Leigh M, Primary Ciliary Dyskinesia, Kendig's Disorders of the Respiratory Tract in Children.
Ferkol T, Leigh M, Primary Ciliary Dyskinesia, Kendig's Disorders of the Respiratory Tract in Children.
Ferkol T, Leigh M, Primary Ciliary Dyskinesia, Kendig's Disorders of the Respiratory Tract in Children.
 Características clínicas
80 % de los bebés nacidos a término
con PCD presentan dificultad
tos “húmeda” o productiva a diario
respiratoria dentro de las 24 horas Atelectasias principalmente en el
durante todo el año que
temprano en la vida posteriores al nacimiento  lóbulo medio derecho morfológico
generalmente comienza antes de los
oxígeno suplementario o soporte de o la língula.
6 meses de edad
ventilación mecánica durante días o
incluso semanas.

OMA y crónica recurrente. La

infección crónica de las vías
rinosinusitis persistente con pérdida auditiva conductiva es
respiratorias, inflamación, Poliposis nasal menos del 15 % de
secreción nasal acuosa que común y el 75% de los niños con
obstrucción progresiva de las vías pacientes
comienza en la primera infancia. PCD tienen algún grado de pérdida
respiratorias y bronquiectasias,
auditiva

anormalidades de lateralidad
izquierda-derecha, incluyendo
La infertilidad o subfertilidad
síndromes de situs inversus totalis y
masculina y femenina son otras
heterotaxy, asociados con
complicaciones no respiratorias
cardiopatía congénita, asplenia o
poliesplenia.
Mirra V, Werner C, Santamaria F. Primary Ciliary Dyskinesia: An Update on Clinical Aspects, Genetics, Diagnosis, and Future Treatment Strategies. Front Pediatr. 2017;5:135
Ferkol T, Leigh M, Primary Ciliary Dyskinesia, Kendig's Disorders of the Respiratory Tract in Children.
  PCD ha sido un desafío
 fenotipo clínico compatible con la enfermedad
 Hay 4 características clínicas que discriminan la PCD de otras
enfermedades respiratorias más comunes de la infancia
 dificultad respiratoria neonatal en bebés nacidos a término,
 defectos de lateralidad,
Diagnósticos  congestión nasal diaria no estacional
 tos húmeda diaria durante todo el año que comienza antes
de los 6 meses de edad. edad.

 Si 2 de estos hallazgos están presentes, la sensibilidad y

especificidad para PCD son 80% y 72%, respectivamente

Goutaki M, Shoemark A. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. Clin Chest Med. 2022;43(1):127-140.
Behan L, Dimitrov BD, Kuehni CE, et al. PICADAR: a diagnostic predictive tool for primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2016;47(4):1103-1112.
 La mayor sensibilidad y especificidad
combinadas (0,90 y 0,75,
respectivamente) se encontró en el
valor de corte de 5 puntos

El puntaje má ximo de PICADAR fue 14.

Esto correspondió a un 99,80% de
probabilidad de tener DCP

un puntaje ≥10 tuvo una probabilidad

de 92,6%

Behan L, Dimitrov BD, Kuehni CE, et al. PICADAR: a diagnostic predictive tool for primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2016;47(4):1103-1112.
  cuatro defectos ultraestructurales en PCD:
1. defectos del brazo externo de dineína
2. defectos internos y externos del brazo de dineína
3. desorganización microtubular con defectos del brazo interno
microscopía de dineína
electrónica de 4. radios proteicos y defectos del aparato central.
transmisión 
Alrededor del 30 % de los pacientes con DCP
confirmada genéticamente tienen una
ultraestructura normal o casi normal

Goutaki M, Shoemark A. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. Clin Chest Med. 2022;43(1):127-140.
  cornete inferior de la nariz mediante biopsia con cepillo o

microscopía cureta o del tracto respiratorio inferior durante la broncoscopia

 fija químicamente con glutaraldehído, se procesa y los cilios se
electrónica de analizan con un microscopio electrónico de transmisión
transmisión   El examen de la ultraestructura ciliar por microscopía
(TEM) electrónica sigue siendo una prueba diagnóstica definitiva para
PCD

Goutaki M, Shoemark A. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. Clin Chest Med. 2022;43(1):127-140.
  visualización directa del patrón de latido ciliar (CBP) y la
frecuencia (CBF) (10-20 Hz) , avance y recuperación.
 mejorar la precisión diagnóstica de HVMA, se debe repetir la
evaluación de CBF/CBP. después del cultivo de la interfase
videomicroscopía aire-líquido
de alta velocidad  Los videos se graban utilizando una cámara de video digital de
microscopía de alta velocidad conectada a un microscopio de contraste de fase
(HVMA)  invertido.
 menos de 11 latidos por segundo (<11 Hz) como valor de corte
no está lo suficientemente estandarizado para descartar o
admitir PCD

Goutaki M, Shoemark A. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. Clin Chest Med. 2022;43(1):127-140.
Goutaki M, Shoemark A. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. Clin Chest Med. 2022;43(1):127-140.
  utiliza anticuerpos contra proteínas ciliares clave, que pueden
marcarse con fluorescencia y visualizarse mediante
microscopía
tinción  investigar la localización subcelular de las proteínas ciliares en
inmunofluorescente los epitelios respiratorios
de marcadores  Identifica de forma fiable todas las anomalías ultraestructurales
específicos que son detectables por TEM , además anomalías de los
componentes de los enlaces de nexina

Goutaki M, Shoemark A. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. Clin Chest Med. 2022;43(1):127-140.
 Tinció n de inmunofluorescencia de células epiteliales respiratorias humanas con anticuerpos específicos de DNAH5 (rojo) y
anticuerpos contra α-tubulina acetilada (verde). Los nú cleos se tiñ eron con Hoechst 33342 (azul). Las superposiciones y las
imá genes de campo claro se muestran a la derecha. Mientras que en las células epiteliales respiratorias humanas sanas (control;
panel superior), ambos anticuerpos se localizan a lo largo de toda la longitud de los axonemas ciliares, en un individuo con un
defecto en el brazo externo de dineína (paciente; panel inferior), el DNAH5 está ausente.

Goutaki M, Shoemark A. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. Clin Chest Med. 2022;43(1):127-140.
  Sus niveles son extremadamente bajos en PCD
 biosíntesis reducida de NO por los senos paranasales o un
posible consumo aumentado por aniones superóxido

 óxido nítrico  mayores de 6 años y de los adultos con sospecha de DCP

nasal.  sensible, rápida, no invasiva

 valor de corte de nNO inferior a 77 nl/min sugiere fuertemente
DCP, con una sensibilidad del 98 % y una especificidad del 99
%

Goutaki M, Shoemark A. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. Clin Chest Med. 2022;43(1):127-140.
  es posible identificar mutaciones bialélicas causantes de
enfermedades en ~70% de las personas afectadas

 secuenciación de próxima generación es un enfoque de

pruebas diagnóstico rentable y efectivo

genéticas
 secuenciación del exoma completo

 varios paneles de genes disponibles comercialmente

Goutaki M, Shoemark A. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. Clin Chest Med. 2022;43(1):127-140.
 los 4 más comunes ( DNAH5, DNAH11, CCDC39 y CCDC40 ) representan más
del 50% de los casos resueltos genéticamente en Europa y Norteamérica
Goutaki M, Shoemark A. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. Clin Chest Med. 2022;43(1):127-140.
Goutaki M, Shoemark A. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. Clin Chest Med. 2022;43(1):127-140.
Goutaki M, Shoemark A. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. Clin Chest Med. 2022;43(1):127-140.
Shapiro AJ, Davis SD, Polineni D, et al. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(12):e24-e39.
Shapiro AJ, Davis SD, Polineni D, et al. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(12):e24-e39.
 Hallazgos radiológicos
Los lóbulos superiores generalmente están intactos y el daño se encuentra
principalmente en los lóbulos inferior y medio, caracterizados por taponamiento de
moco , engrosamiento peribronquial y fenómeno de "árbol en brote".
Mirra V, Werner C, Santamaria F. Primary Ciliary Dyskinesia: An Update on Clinical Aspects, Genetics, Diagnosis, and Future Treatment Strategies. Front Pediatr. 2017;5:135
Axial CECT of the same patient shows basilar bronchiectasis (cyan curved arrow), bronchial wall thickening (cyan solid arrow), mucus plugs (cyan open arrow),
and mosaic attenuation/perfusion with areas of decreased lung attenuation (black solid arrow) and vascularity.
Coronal NECT of a 63-year-old man with primary ciliary dyskinesia and life-long recurrent pulmonary infections shows bilateral bronchiectasis (cyan curved arrow),
bronchial wall thickening (cyan solid arrow), mucus plugs, and mosaic attenuation.
PA chest radiograph of a 41-year-old man with Kartagener syndrome shows dextrocardia (white solid arrow), a right aortic arch (white curved arrow), and a left-
sided gastric bubble (black solid arrow). There are bilateral hyparterial bronchi consistent with heterotaxy. Note mild thoracic spine levoscoliosis.
  No hay tratamientos que hayan demostrado corregir o
restaurar la función de los cilios
 Extrapolado en gran medida de otras formas de
bronquiectasias, como la fibrosis quística. 
 técnicas de limpieza de las vías respiratorias y los antibióticos
sistémicos, guiados por cultivos de esputo
 Haemophilus influenzae, Streptococcus

Manejo pneumoniae , Staphylococcus
aeruginosa
aureus y Pseudomonas

 No se han establecido los beneficios de otras terapias, como los

antimicrobianos inhalados en meses alternos, la solución salina
hipertónica nebulizada o los mucolíticos.
 No se han establecido los beneficios de otras terapias, como los
antimicrobianos inhalados en meses alternos, la solución salina
hipertónica nebulizada o los mucolíticos.

Horani A, Ferkol TW. Understanding Primary Ciliary Dyskinesia and Other Ciliopathies. J Pediatr. 2021;230:15-22.e1.
Tasa significativamente menor de
exacerbaciones durante el períodos
de tratamiento individuales (razón
de tasas 0,45 [IC 95 % 0,26–0,78];
p=0,004).

La probabilidad de permanecer
libre de exacerbaciones
respiratorias fue del 57% (IC 95%
44-75) en el grupo de azitromicina
en comparación con el 30% (17-51)
en el grupo de placebo a los 180
días de seguimiento. 
 El primer ensayo clínico aleatorizado multicéntrico en
pacientes con PCD mostró que el uso profiláctico
de azitromicina dio como resultado una reducción de las
exacerbaciones.
 limpieza de las vías respiratorias, el control y la prevención de infecciones, y la eliminación de la exposición a los
desencadenantes inflamatorios, incluido el tabaquismo pasivo.

fisioterapia torácica manual, el drenaje postural, el drenaje autógeno, el ciclo respiratorio activo y el ejercicio

válvulas de presión espiratoria positiva (PEP) y boquillas o dispositivos oscilantes de la pared torácica

Realizar ejercicio antes de la limpieza de las vías respiratorias puede mejorar de forma más significativa la limpieza mucociliar
y es más eficaz como estímulo broncodilatador que los fármacos agonistas β 2

Hasta ahora, pocos estudios de PCD han mostrado beneficios clínicos significativos de un ensayo con DNasa inhalado

Neumologia, ORL , cadiología, oftalmología, gastroneterología, nefrología, genética, Especialistas salud reproductiva,
psicoterapia, estilos de vida saludables.

Horani A, Ferkol TW. Understanding Primary Ciliary Dyskinesia and Other Ciliopathies. J Pediatr. 2021;230:15-22.e1.
1. Horani A, Ferkol TW. Understanding Primary Ciliary Dyskinesia and Other
Ciliopathies. J Pediatr. 2021;230:15-22.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2020.11.040

2. Goutaki M, Shoemark A. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. Clin Chest

Med. 2022;43(1):127-140. doi:10.1016/j.ccm.2021.11.008

3. Ferkol T, Leigh M, Primary Ciliary Dyskinesia, Kendig's Disorders of the

Respiratory Tract in Children. 2019

4. Shapiro AJ, Davis SD, Polineni D, et al. Diagnosis of Primary Ciliary

Dyskinesia. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline.
Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(12):e24-e39. doi:10.1164/rccm.201805-

Referencias
0819ST

5. Behan L, Dimitrov BD, Kuehni CE, et al. PICADAR: a diagnostic predictive

tool for primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2016;47(4):1103-1112.
doi:10.1183/13993003.01551-2015

6. Mirra V, Werner C, Santamaria F. Primary Ciliary Dyskinesia: An Update on

Clinical Aspects, Genetics, Diagnosis, and Future Treatment Strategies. Front
Pediatr. 2017;5:135. Published 2017 Jun 9. doi:10.3389/fped.2017.00135

7. Kobbernagel HE, Buchvald FF, Haarman EG, et al. Efficacy and safety of
azithromycin maintenance therapy in primary ciliary dyskinesia (BESTCILIA):
a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial.
Lancet Respir Med. 2020;8(5):493-505. doi:10.1016/S2213-2600(20)30058-8