HEMOSTASIA

Dr. Luis A. Mora B.

Cátedra de Bioquímica
UCIMED
 HEMOSTASIA

Definición:
Conjunto de mecanismos y
procesos que mantienen la fluidez de la
sangre y la integridad vascular.
 Algunas características de la hemostasia

Propiedades:
•Mecanismo de defensa
•Inactivo en condiciones normales
•Constituido por:
Proenzimas o zimógenos (proteasas)
Procofactores
Prot. reguladoras
Características de las enzimas de la hemostasia:
•Actúan en la sangre
•Requieren regulación y control precisos
•Formadas por dominios catalíticos del tipo:
COOH y NH2-terminales
EGF
Kringle
Ácido carboxiglutámico y fibronectina
 Algunas características de la hemostasia

Mecanismos:
•Contracción muscular
•Presión hística (tisular)
•Funciones celulares
•Funciones plasmáticas

Factores indirectos:
•Sistemas enzimáticos:
Complemento
Quinina-calicreína
Renina-angiotensina
•Factores reológicos
•Interacción intercelular
 Fases de la hemostasia


Fase vascular


Fase plaquetaria


Fase de los factores de la coagulación


Fase del sistema fibrinolítico
 Fase vascular
Aportes del endotelio al subendotelio:
Colágeno
Membrana basal
Microfibrillas
Mucopolisacáridos
Elastinas y fibronectinas
Aportes del endotelio a la sangre:
Prostaciclina
Factor tisular ( Factor III )
Factor von Willebrand ( FvW )
Antitrombina (AT)
Trombomodulina
Activador tisular del plasminógeno( tPA)
Óxido nítrico y endotelinas.
Fase vascular

Función del endotelio

 Integración de las fases de la hemostasia

FV y FVIII
INACTIVADOS
PC
núcleo

TROMBINA
Va
TROMBOMODULINA
PCa

VIIIa
PS
CÉLULA
SUPERFICIE
ENDOTELIAL PLAQUETARIA

INACTIVA AL
INHIBIDOR DEL
tPA
 Fase plaquetaria
Características de las plaquetas:
Unidad principal: Plaquetas o trombocitos
discos redondos u ovalados.
 2-4 micras de diámetro.
 normal en sangre périférica: 200-400.000 /ul.
 se producen en médula ósea ( megacariocitos ) por
estimulación de agentes humorales ( actividad de trombopoyetina):
IL-6, IL 3 y GM-CSF.
 fragmentación citoplasmática.
 vida media: 8-12 días.
Constituyentes de las plaquetas:
Actina, miosina y trombostenina
Calcio iónico
Sistemas enzimáticos ATP y ADP
prostaglandinas (tromboxano A )
2
 Fase plaquetaria
Ultraestructura plaquetaria
glucógeno glicocálix

Gránulos
densos: ADP,
Ca2+, serotonina

Membrana
plasmática
Gránulos  específicos,
factores de crecimiento,
fibronectina, factor V, Fosfolípidos
factor vW, fibrinógeno, plaquetarios
 tromboglobulina, Sistema
antagonistas de la abierto de
heparina (PF4), canales
trombospondina

Filamentos
submembranosos
(proteínas
mitocondria Sistema de túbulos densos contráctiles)
 Fase plaquetaria
Receptores glicoproteicos plaquetarios reaccionan con:
a) Agentes agregantes
b) Inhibidores
c) Factores de la coagulación.
Glicoproteína Ia : adhesión al colágeno.
Glicoproteína Ib : unión de plaquetas al FvW (Síndrome de
Bernard-Soulier)
Glicoproteínas IIb/IIIa: unión de plaquetas al FvW
(Trombastenia de Glanzman)
 Fase plaquetaria
Colágeno

GpIa

Plaqueta
Subendotelio
Plaqueta

Complejo GpIIb-IIIa

Plaqueta
Fibrinógeno
Endotelio

Plaqueta
GpIb Factor de von Willebrand
Colágeno
Vaso sanguíneo
Fase plaquetaria
Factor von Willebrand
 Fase plaquetaria

Características del Factor von Willebrand

• Glicoproteína que forma complejo con Factor VIII
• Sintetizado en células endoteliales y megacariocitos
• PM 500 – 12.000 kDA
• Control genético en cromosoma 12
• Se une a receptores plaquetarios GPIb y GPIIb-IIIa
• Almacenamiento en : compartimento plaquetario ( gránulos
alfa) y vascular ( cuerpos de Weibel-Palade ).
 Fase plaquetaria

Fosfolípidos Plaqueta

Fosfolipasa

Tromboxano sintetasa
Ácido araquidónico Endoperóxidos Tromboxano A2
Ciclo-oxigenasa (PGG2 y PGH2)
(-) Aspirina (-) Sulfinpirazona ATP

Prostaciclina (+)
Célula endotelial
Prostaciclina sintetasa
AMPc (-)

Dipiramidazole (-)
AMP
Ca+2
Agregación
(+) Adenilato ciclasa
(-) Fosfodiesterasa
Fase de los factores de la coagulación
Cascada de la coagulación
 Fase plaquetaria

Etapas de la fase plaquetaria:

1) Adhesión

2) Agregación

3) Liberación

4) Retracción del coágulo

Fase plaquetaria
Fase de los factores

de la Coagulación
 Fase de los factores de la coagulación

Etapas del mecanismo:

• Formación de tromboplastina
• Formación de trombina
• Formación de fibrina
• Lisis del coágulo de fibrina
Fase de los factores de la coagulación
Cascada de la coagulación
Fase de los factores de la coagulación
Fase de los factores de la coagulación
Factor II Biosíntesis: Hígado, Vitamina K dependiente.
PM: 70,000 daltons.
Concentración Plasmática : 100 mg/L.
Protrombina Vida media In Vivo: 100 horas.
Patología: Hipoprotrombinemia, autosómica recesiva.
Ca++
Complejo
Fosfolípidos Protrombinasa
(Factor 3
Factor plaquetario)
Va Factor
Xa Fragmentos de
activación
Factor Proco
a gulan
II Activ te
ación
Factor IIa
(Trombina)

Factor Inhibición
IIa Anticoagulante

nti- ina
A b
hromII Anti- *
t I
thrombina Heparina
III
Heparina *o Cofactor II de
Heparina.
Factor V Biosíntesis: Hígado, megacariocitos.
PM: 330,000 daltons.
Concentración en Plasma: 5-12 mg/L.
Proacelerina, Vida media In Vivo : 25 horas.
Factor Lábil Patología: Parahemofilia, autosómica recesiva.

Factor
IIa

Proco
agula
Factor Activ
nte
V ación

Factor

Va

ión
Inhibic
e
Fragmentos t i coa gulant
An
Inactivos Complejo
Proteína
C Activada Proteína C
Ca++
Proteína
Fosfolípidos S
(Factor 3
plaquetario)
Factor VIII Biosíntesis: Hígado, endotelio; Factor VIII Related Antigen,
megacariocitos.
PM (FVIII + vWF): 1.2-2 million daltons
Factor Anti-hemofílico Concentración Plasmática: 7 mg/L (vWF)
Vida media In vivo: 10 horas (Factor VIII)
Patología: Factor VIII-Hemofiia A, recesiva ligada al X. Enfermedad de
von Willebrand, autosómica dominante.

Factor
IIa Factor
Xa
ó
Proco
agula
Factor Activ nte
ación
VIII

Factor
VIIIa

ión
Inhibic
t
Fragmentos n t ic oagulan
A
Inactivos Complejo
Proteína
C Proteína C
Activada
Proteína
Fosfolípidos S
(Factor 3
Ca++ plaquetario)
Fase de los factores de la coagulación
 Fase de los factores de la coagulación

Clases funcionales Factores

1- Zimógenos II, VII, IX, X XI, XII
2- Cofactores III, V, VIII, KAPM
3- Fibrinógeno I
4- Inhibidores AT III, Prot. C, Prot. S
5- Factores de contacto XI, XII, Kalicreína
Activación de los factores de contacto
In vivo In vitro
Colágeno vidrio
Piel celita
Estearato caolín
Ácido úrico BaCo3
asbesto
 Fase de los factores de la coagulación

Ubicación Factores
1- Suero y plasma VII, IX, X, XI, XII
2- Plasma (no en el suero) I, II, V, VIII

Factores Vitamina K dependientes

II, VII, IX, X, Prot. C, Prot. S

No se adsorben con BaSO4

I, V, VIII, XI, XII

Factores lábiles
V, VIII
Fase de los factores de la coagulación

Precursores de los factores

II, VII. IX, X, prot. C y prot. S
(PIVKA)
Ác. Glutámico (glu)
Vitamina K

Warfarina
inhibe
la reductasa

Epóxido de
Vitamina K

Formas completas de los

Fosfolípidos
factores II, VII. IX, X, prot. C
plaquetarios
y prot. S se une a

Ác. Glutámico gamma

carboxilado (gla)
 Fase de los factores de la coagulación

CH2 NH
CH
-
OOC CH Gla
CO
O- CO

Ca+2
NH
-
O
CO
OOC
-
CH Gla
CH2
CH CO

Parte externa de la
membrana plaquetaria
 Fase de los factores de la coagulación

Amplificación de la cascada enzimática:

Iniciación Amplificación
(ganancia por minuto)

E0 103

Z1 E1 106

Z2 E2 109

Precursores Productos
Ej. Fibrinógeno ej. fibrina
Fase de los factores de la coagulación
Cascada de la coagulación
Fase de los factores de la coagulación

Acción de la trombina sobre el fibrinógeno

Fase de los factores de la coagulación
Polimerización de los monómeros de fibrina
Fase de los factores de la coagulación
Polimerización de los monómeros de fibrina
Fase de los factores de la coagulación

Acción de las proteasas de serina

Fase de los factores de la coagulación
Cascada de la coagulación
 Cascada de la coagulación
(mecanismos de retroalimentación)
 Fase de los factores de la coagulación
Pruebas relacionadas
XII Vía intrínseca Vía extrínseca

XI Factor tisular
TTPa
+
IX
VII TP
Control de trata-
VIII miento con heparina

X Xa

Va V

II Trombina II Control de trata-

miento con cumarínicos
Fibrinógeno

Fibrina
XIII
Fibrina estabilizada
Muchas gracias
Fase fibrinolítica
 Fase fibrinolítica

Estructura del fibrinógeno

Fase fibrinolítica
Fase fibrinolítica
 Integración de las fases de la hemostasia

FV y FVIII
INACTIVADOS
PC
núcleo

TROMBINA
Va
TROMBOMODULINA
PCa

VIIIa
PS
CÉLULA
SUPERFICIE
ENDOTELIAL PLAQUETARIA

INACTIVA AL
INHIBIDOR DEL
tPA
Bernard GR et al, NEJM 2001; 344: 699-709
 Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación

Defectos vasculares:
Telangiectasia hemorrágica hereditaria (ovillos de capilares)

Síndrome de Ehlers-Danlos (alteración del colágeno)

Sangrado fácil

Púrpura senil

Púrpura asociada con infecciones

Síndrome de Henoch-Schönlein (reac. de hipersensibilidad)

Escorbuto

Púrpura esteroidal

Defectos plaquetarios:
Cuantitativos: Trombocitopenia (PTI)

Cualitativos: desorden en la función (EvW, Bernard-

Soulier, Glanzman)
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
 Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Hemofilia
Factor deficiente Nombre Herencia

VIII A Recesiva ligada al crom. X

IX B Recesiva ligada al crom. X

XI C Autosómica dominante

Hemofilia adquirida:
Anticuerpos anti Factor VIII
Terapia: crioprecipitados, concentrados de factores, DDAVP
 Transmisión de la hemofilia
Portadora Sana Sano Hemofílico

xx xy xx xy
25 % mujer sana 50 % mujer portadora
25 % mujer portadora 50 % hombre sano
25 % hombre sano
25 % hombre hemofílico

25 % mujer hemofílica
25 % mujer portadora
25 % hombre sano
xy xx 25 % hombre hemofílico
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Clínica de hemofilia
Problemas hemorrágicos

Por ligadura de cordón

Por traumas

Circuncisión

Tipos de hemofilia Hemorragias espontáneas

• Grave < 1% del factor Hemartrosis
Artropatías

Pocas hemorragias
• Moderada >1 – 5 % del factor Hemartrosis y artropatías
son poco frecuentes (raras)

• Leve >5 – 25 % del factor Traumáticas

 Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Desórdenes adquiridos de la coagulación
•Deficiencia de factores Vit. K dependientes

Enf. hemorrágica del recién nacido

Obstrucción biliar

Mala absorción de Vit. K

Tratamiento con antagonistas de Vit. K
•Enf. hepática

•Coagulación intravascular diseminada (CID)

•Inhibición de la coagulación

Específicos (Anticuerpos anti FVIII)

Inespecíficos (LES)
•Misceláneos (terapias, prod. de prot. M, sínd. transfusión masiva)
 Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Causas de Coagulación Intravascular Diseminada (CID)

Infecciones
Septicemia por Gram neg., y Meningococcus sp
Clostridium welchii, Malaria falciparum severa e inf. Viral.

Malignidad
Adenocarcinoma productor de mucina y LPA

Complicaciones obstétricas
Embolia del fluído amniótico, placenta previa, eclampsia

Reacciones de hipersensibilidad
Anafilaxis y transfusiones sanguíneas incompatibles

Daño tisular extenso
Por cirugía o trauma

Misceláneos
Fallo hepático, venenos de serpiente, quemaduras, hipotermia,
hipoxia, malformaciones vasculares
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
CID
 Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación

Trombo: masa sólida o tapón formado en la circulación a partir

de componentes sanguíneos.
Trombosis
-Significado clínico: izquemia o embolización.
-Arterial: reacción y acumulación plaquetaria por daño de
la pared vascular.
Ateroesclerosis de la pared arterial

Ruptura de placa

Activación plaquetaria

Flujo sanguíneo reducido

Pequeños émbolos de plaquetas y fibrina

Deposición plaquetaria y formación de trombos

Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación

-Venosa: generación de trombina en áreas

de flujo sanguíneo enlentecido y sangre
coagulada

Liberac. de factor tisular

Estasis

No daño pared vascular

Activación plaquetaria secundaria.
 Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación

Factores de riesgo en trombosis arterial (ateroesclerosis)

•Historia familiar positiva
•Sexo masculino
•Hiperlipidemia
•Hipertensión
•Diabetes mellitus
•Gota
•Policitemia
•Fumado
•Anormalidades del ECG
•Factor VII aumentado
•Fibrinógeno aumentado
 Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación

Factores de riesgo en trombosis venosa:

•Relacionados con anormalidades en la coagulación
Desórdenes hemostáticos hereditarios : (Requieren warfarina de por
vida)
Deficiencia de Antitrombina III
Deficiencia de Proteína C
Deficiencia de Proteína S
Fibrinógeno anormal
Plasminógeno anormal
Desórdenes hemostáticos heredados o adquiridos:
Niveles elevados de factor VII
Niveles elevados de fibrinógeno
Concentrados de factor IX
Anticoagulante lúpico
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Terapia con estrógenos
Embarazo y puerperio.
Cirugía ( abdominal y de cadera )
Trauma mayor
Malignidad
Infarto de miocardio
•Relacionados con estasis
Fallo cardíaco
Infarto
Inmovilidad prolongada
Obstrucción pélvica
Síndrome nefrótico
Deshidratación
Hiperviscosidad
Venas varicosas
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación

•Relacionados con factores desconocidos

Edad
Obesidad
Sepsis
HPN
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Terapia anticoagulante (heparina)
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Terapia anticoagulante (cumarínicos)

Precursores de los factores

II, VII. IX, X, prot. C y prot. S
(PIVKA)
Ác. Glutámico (glu)
Vitamina K

Warfarina
inhibe
la reductasa

Epóxido de
Vitamina K

Formas completas de los

Fosfolípidos
factores II, VII. IX, X, prot. C
plaquetarios
y prot. S se une a

Ác. Glutámico gamma

carboxilado (gla)
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación