Inmunosupresores

Germán Guzmán Caro

Hermes Pumarejo
María Camila Rosado
Paula Santamaría Mercado
Andrea Vélez Álvarez
Valentina Vives
Proceso de la respuesta
Inmunológica
Serie de estadíos:
1. Reconocimiento y presentación del antígeno

2. Adhesión de linfocitos y otras células

3. Respuesta inmune mediada por células

Proceso de la respuesta
Inmunológica
Serie de estadíos:
4. Crecimiento y diferenciación de los linfocitos T y B

5. Citotoxicidad mediada por células

6. Respuesta inmune mediada por anticuerpos

Proceso de la respuesta
Inmunológica
Serie de estadíos:
7. Fenómenos de alorreactividad y rechazo de tejidos trasplantados

8. Reacción de injerto contra huésped

Proceso de la respuesta
Inmunológica
Bases y Mecanismos de la
Inmunosupresión
Bases y Mecanismos de la
Inmunosupresión
1. Ambiente local favorable (daño tisular local)

2. Señal 1. Presentación de Ag al receptor del LT por la APC

Bases y Mecanismos de la
Inmunosupresión
Señal 1: Presentación del Ag al receptor del LT por la CPA
Bases y Mecanismos de la
Inmunosupresión
1. Ambiente local favorable (daño tisular local)

2. Señal 1. Presentación de Ag al receptor del LT por la APC

3. Señal 2. Coestimulación (CD 80-86 /CD 28, CD40/CD40L)

Bases y Mecanismos de la
Inmunosupresión
Señal 2: Coestimulación (CD 80-86 /CD 28,
CD40/CD40L)
Bases y Mecanismos de la
Inmunosupresión
1. Ambiente local favorable (daño tisular local)
2. Señal 1. Presentación de Ag al receptor del LT por la APC
3. Señal 2. Coestimulación (CD 80-86 /CD 28, CD40/CD40L)
4. Señal 3: Secreción de IL-2 y unión a R IL-2 (LT activados)
Bases y Mecanismos de la
Inmunosupresión
Señal 3: Secreción de IL-2 y unión a R IL-2 (LT
activados)
Bases y Mecanismos de la
Inmunosupresión
1. Ambiente local favorable (daño tisular local)
2. Señal 1. Presentación de Ag al receptor del LT por la APC
3. Señal 2. Coestimulación (CD 80-86 /CD 28, CD40/CD40L)
4. Señal 3: Secreción de IL-2 y unión a R IL-2 (LT activados)
5. Síntesis de novo de nucleótidos ( expansión clonal)
Bases y Mecanismos de la
Inmunosupresión
Síntesis de novo de nucleótidos ( expansión clonal)
Bases y Mecanismos de la
Inmunosupresión
1. Bloqueo de inmunofilinas
2. Bloqueo de promotores de las citoquinas
3. Interrupción de la señal de activación en la membrana
4. Inhibición de la acción de citoquinas y factores de crecimiento de células T y B
5. Inhibición de la diferenciación y proliferación de los linfocitos T y B por otros
mecanismos
Bases y Mecanismos de la
Inmunosupresión
Medicamentos que interfieren en la
acción antígeno-receptor
y
Medicamentos que interfieren en la
transmisión del estímulo al núcleo
 Muromonab CD3
➔ Destruye los linfocitos circulantes y los existentes en los órganos
linfoides.
➔ se utiliza para revertir los episodios de rechazo resistentes a los
glucocorticoides
➔ Uso terapéutico: 5 mg/día (en adultos)en 1 bolo I.V (<1 min)por
10-14 días
➔ toxicidad: síndrome liberador de citoquinas.
IMPORTANTE: terapéutica reemplazada por Alemtuzumab
 Basiliximab y Daclizumab
(Anti-CD25 quimérico)
➔ No afecta el número de linf.T circulante
➔ Eficacia preventiva del rechazo agudo a trasplante de
riñón
➔ Uso terapéutico: -Daclizumab son 5 dosis de 1
mg/kg I.V en 15 min en 50-100 ml de S.S
-Basiliximab es 1 inyección IV en bolus o una
perfusión IV durante 20-30 minutos.
➔ Toxicidad:anafilaxia,inf.oportunistas
 GLOBULINA ANTITIMOCITO
➔(ATG)
posee anticuerpos citotóxicos que se unen a
CD2,CD3,CD4,CD8,CD11a,CD18,CD25,CD44,CD45 y a
moléculas HLA clases I y II en la superficie de linf T humanos.
➔ antagonizan la función de los linfocitos
➔ Es tratamiento de trasplante renal con rechazo agudo.
➔ uso terapéutico: 1.5 mg/kg/día (en 4-6 h)por 7-14 días.

IMPORTANTE: incremento en el riesgo de infecciones y cáncer

 Inhibidores de calcineurina
➔ fármacos inmunosupresores más eficaces en
el uso común
-ciclosporina unión ciclofilina
-tacrolimus unión FKBP-12
➔ No calcineurina = no translocación factor
nuclear de linfocitos T activados (NFATc) al
núcleo.
 Inhibidores de calcineurina
TACROLIMUS
➔ indicado para la profilaxis del rechazo de
alotrasplantes de órganos
➔ uso terapéutico: administración oral en forma
de cápsulas (0.5, 1 y 5 mg) y en solución
inyectable (5 mg/ml).
➔ toxicidad:nefrotoxicidad, neurotoxicida,
síntomas GI, hipertensión, hiperpotasemia,
hiperglucemia y diabetes
 Inhibidores de calcineurina
CICLOSPORINA
➔ disminuye la expresión de muchas linfocinas así como
la expresión de proteínas antiapoptóticas.
➔ indicado para trasplante renal, hepático, cardiaco y de
otros órganos; artritis reumatoide y psoriasis
➔ uso terapéutico:cápsula de gelatina blanda con 25 y
100 mg -solución oral con 100 mg/ml.
➔ toxicidad: disfunción renal, hipertensión e
hipercolesterolemia
Ciclosporina
Corticoides
interfieren con la división celular
➔ Originalmente anti-leucémicos
➔ Inconveniente: inhibir a las células blanco
únicamente
➔ Utilizan el siguiente principio:

Nucleótidos → Síntesis de DNA y RNA

➔ No impiden la activación inicial, pero sí la

proliferación posterior
azatioprina (imurán)
➔ Primero que se utilizó para prevención y tratamiento del
rechazo. Riñón, corazón, hígado.
➔ Administración: oral (comprimidos 50mg) e intravenosa
(polvo para suspensión 50mg vial)
➔ Interacción: corticoides, warfarina, alopurinol,
mielosupresores
➔ Tóxico medular → leucopenias, anemia y trombocitopenia
y afecta enterocitos
➔ Efecto ahorrador de esteroides
mECANISMO ACCIÓN
AZATIOPRINa
➔ Profármaco que se metaboliza a 6-
mercaptopurina
➔ Origina 3 metabolitos ACTIVOS
que se incorporan al ADN
➔ Metabolización hepática
MICOFENOLATO DE
MOFETILO
➔ Profármaco que permite la
absorción del ácido
micofenólico
➔ Inhibidor selectivo de la inosina
monofosfato deshidrogenasa
(IMPDH)
➔ Isoforma específica del linfocito
administración, metabolismo y
complicaciones
➔ Vía oral. Variación comprimido gastroresistente
(int. delgado)
➔ 720mg- 2 veces al día
➔ Metabolizado por ciclo enterohepático. Eliminado
por vía renal
➔ Utilizado únicamente en trasplante renal.
➔ Asociado a riesgo de malformaciones congénitas y
abortos espontáneos.
sirolimús
➔ Inicialmente rapamicina
➔ Lactosa macrocíclica aislada del
Streptomyces hygroscopicus
➔ También utilizada para recubrir stents
coronarios
➔ Administración oral
➔ Efectos sinérgicos con la ciclosporina
➔ Excretada mayormente en heces
metotrexato
➔ Antagonista del ácido fólico
➔ Fármaco que inició la quimioterapia en oncología
➔ Presenta un metabolismo hepático y una excreción renal
➔ Administración: oral, iv, im, intratecal, sc
➔ Patologías autoinmunes
Mecanismo de acción
agentes alquilantes
➔ Se unen al DNA formando complejos
que no pueden replicarse.
➔ Altamente inespecíficos
➔ Ciclofosfamida con rara aplicación en
trasplantes y un poco más usada en
procesos autoinmunes como
granulomatosis de Wegener, amiloidosis
renal y varias glomerulonefritis
otros inmunosupresores selectivos
➔ Basan su mecanismo de acción alrededor del funcionanmiento y acoplamiento del
factor de necrosis tumoral alfa(TNFα).
➔ El bloqueo del TNFα ha resultado útil para aminorar las enfermedades inflamatorias.
➔ INFLIXIMAB y ETANERCEPT
factor de necrosis tumoral
➔ Se conocen dos receptores: TNFR1
(con dominio de muerte/p55/p60) y
TNFR2 (p75/p80)
➔ TACE (TNFα converting enzyme)
infliximab
NOMENCLATURA
ANTICUERPOS
etanercept
➔ Tiene el mismo mecanismo de acción que el Infliximab
pero NO es un anticuerpo monoclonal. Proteína de fusión.
➔ Versión recombinante del receptor p75 del TNF
RESULTADOS Y USOS
➔ En el caso del etanercept,
una inhibición más potente
y permanente.
➔ Bloqueo de TNF también
causa reducción de
marcadores inflamatorios
crónicos.
complicaciones postrasplante

Los mecanismos efectores son responsables del rechazo inmunitario ,causando rechazo del
injerto; la clasificación histopatológica se divide en:

1 rechazo hiperagudo

2 rechazo agudo

3 rehazo crónico
rechazo hiperagudo
se caracteriza por una oclusión trombótica de los vasos del injerto que comienza a los
pocos minutos u horas de que se anastomosan los vasos sanguíneos del anfitrión a los del
injerto y está mediado por anticuerpos preexistentes en la circulación del anfitrión que se
unen a los antígenos endoteliales del donante
rechazo agudo
es un proceso de lesión del parénquima del injerto y de los vasos sanguíneos mediado por
los linfocitos t y de los anticuerpos alorreactivos

los patrones de de rechazo agudo se dividen en celular (mediado por los linfocitos t)y
humoral, mediado por anticuerpos, ambos suelen coexistir en el rechazo agudo al órgano.
mediado por linfocitos t
los principales mecanismos del rechazo celular agudo son la inflamación causada
producidas por los linfocitos t cooperadores y la muerte mediada por el CTL de las células
parenquimatosas del injerto y de las células endoteliales
rechazo agudo mediado por
anticuerpos
los aloanticuerpos producen un rechazo agudo al unirse a los aloantigenos, sobre todo a
moléculas de HLA situadas en las células endoteliales vasculares, lo que provoca una
lesión endotelial y una trombosis intravascular que da lugar a la destrucción del injerto.
rechazo crónico y vasculopatía del
injerto
una lesión dominante del rechazo crónico en los injertos vascularizados es la oclusión
arterial como resultado de la proliferación de las células musculares lisas de la íntima, y
los injertos fracasan finalmente , sobre todo, debido a la lesión isquémica resultante.
métodos para reducir la
inmunogenicidad de los aloinjertos
1 minimizar las diferencias aloantigénicas entre el donante y receptor

2 seleccionar los antígenos del grupo ABO del donante para que sean compatibles con los del receptor

3 en el trasplante renal, cuanto mayor sea el número de alelos del MHC que son iguales entre el donante y el
receptor mayor será la supervivencia del injerto

4 en los pacientes que necesitan aloinjertos se estudia la presencia de anticuerpos preformados contra moléculas del
MHC del donante u otros antígenos de la superficie celular.
inmunosupresión para evitar el
rechazo
se usan los inmunosupresores que matan los linfocitos t :

1 inhibidores de la calcinuerina ciclosporina y FK506 , inhiben la transcripción de ciertos

genes en los linfocitos t, sobre los que codifican citocinas como la IL-2

2 el fármaco rapamicina( sirolimús) inhibe la proliferación del linfocito T mediada por el

factor de crecimiento

3 bloqueo de coestimuladores
 Criterios
para el uso
de
inmunosupr
esores
Criterios para el uso de
inmunosupresores
•Es importante repartir el conocimiento sobre el uso y manejo de todos los fármacos
inmunosupresores al personal que acompaña en la Practica Clínica
Fundamental comunicar al paciente:
•Importancia del Horario para tomar los fármacos
•La aparición de interacciones con otros medicamentos y alimentos
•Conocer los efectos secundarios de los diferentes farmacos
Protocolo clínico de
inmunosupresión
•Características de los receptores: edad, diabetes, retrasplantes, hiperinmunizados,
compatibilidad HLA, infecciones previas por virus hepatotropos y otros.
•Características de los donantes: vivo/cadáver, asistolia o edad avanzada.
•Evolución clínica inicial: NTA, rechazo agudo.
•Evolución a largo plazo.
•Costo del tratamiento.
Criterios de uso de
inmunosupresores
•Requiere conocimiento de las interacciones con otros fármacos
•Farmacinetica
•Farmacodinamia
•La eficacia y toxicidad no esta relacionada con la dosis; no se debe realizar su
prescripción solo en función del peso del paciente.
Criterios de uso de
inmunosupresores
•Se ha demostrado que la eficacia y toxicidad tienen mejor relación con :
•concentración del fármaco al final del Intervalo de Dosificación
•ABC Concentración-Tiempo

•La dosis de inmunosupresores debe individualizarse para mejorar eficacia y disminuir

Toxicidad
Criterios de uso de
inmunosupresores
•Se debe tener en cuenta;
•Administración
•Presentación
•Dilución
•Tiempo de Infusión
•Precauciones
•Reacciones Adversas
Ciclosporina
•Farmaco central en casi todo tipo de trasplantes
•Combinaciones con otros fármacos permite sumar efectos con menor dosis
•REGIMEN DE USO GENERAL
•Ciclosporina + Corticoide + Azatioprina
•Se toman variaciones en dosis y pautas
•Tracolimus + Corticoide + Micofelonato de Mofetilo *No existen criterios de cuando son
aceptables dichas sustituciones
Fallo terapéutico
•Los fármacos inmunosupresores se caracterizan por poseer un estrecho margen
terapéutico y una gran variabilidad intra e inter individual, lo cual incrementa las
posibilidades de falla terapéutica cuando se usa una dosis estándar para todos los
pacientes.
Terapia con anticuerpos
policlonales
1. Los anticuerpos monoclonales están dirigidos contra las cadenas α y β de los
receptores de los linfocitos T (JG5), en función del lugar donde centren su actuación
tenemos
2. los anticuerpos anti-CD3 como el OKT3 (JG1), que es de origen murino
3. los que actúan contra los receptores de la IL - 2 como el basiliximab (JG2,JG5), que
es de origen mixto, murino y humano
•Los anticuerpos policlonales actúan contra las células linfoides humanas (timocitos,
linfoblastos y células T periféricas) y se obtienen de fracciones purificadas de globulina γ ,
si el inmunógeno usado son linfoblastos obtenemos globulina antilinfocítica (ALG) y si
son timocitos será globulina antitimocítica (ATG) (JG5,JG1).

•Aunque el mecanismo de acción tiene matices según cada tipo de anticuerpos actúan
impidiendo la acción de los linfocitos, bien por bloqueo de sus receptores, bien por
destrucción directa de los mismos
producción de anticuerpos poli
•La producción de anticuerpos policlonales se lleva a
cabo a partir de una mezcla de linfocitos B con afinidad
por diferentes epítopos de un mismo antígeno. Y es
precisamente esta característica, la capacidad de
reconocer múltiples epítopos de un determinado
antígeno, la que supone una ventaja frente a los
anticuerpos monoclonales en algunos ensayos como es el
caso de la inmunoprecipitación.
clasificación de transplante de
organos
•No generan rechazo –Autogénico o autólogo a uno mismo (trasplantes de piel) –
Isogénico entre individuos genéticamente idénticos (gemelos)

•Genera rechazo y requiere inmunosupresión