ElElciclo

ciclode
delos
losácidos
ácidos
tricarboxílicos,
tricarboxílicos,del
del
ácido
ácidocítrico
cítricooode
de
Krebs
Krebs
Hans
Hans Adolf
AdolfKrebs
Krebs(1900-1981)
(1900-1981)
ElElciclo
ciclode
delos
losATAT
cumple
cumpleuna unafunción
función Metabolismo de
Metabolismo de
cofactores, vitaminas y
carbohidratos complejos
central
centralen enelel
otros

metabolismo
metabolismo Metabolismo
de nucleótidos
Metabolismo de
lípidos complejos

Los
Loshidratos
hidratosdede Metabolismo
carbono,
carbono,lípidos
lípidosyy de
carbohidratos
algunos
algunosaminoácidos
aminoácidos Metabolismo de otros
son
sondegradados
degradadosaa aminoácidos
Metabolismo
AcCoA
AcCoA de lípidos

Metabolismo
AcCoA de
aminoácidos

Ciclo
de
Metabolismo Krebs
energético

2
Los
Loshidratos
hidratosde
decarbono,
carbono,lípidos
lípidosyy
algunos
algunosaminoácidos
aminoácidossonson
degradados
degradadosaaAcCoA
AcCoA
La
LaCoA
CoAesesun
unnucleótido
nucleótidoque
quepuede
puede
formar
formarenlaces
enlacesdedealta
altaenergía,
energía,
activando
activandoaaotras
otrasmoléculas
moléculas
mediante
mediantelalaformación
formacióndedeun
un
enlace
enlacetioéster
tioésterde
dealta
altaenergía.
energía.

Cisteamina Ác. pantoténico (vit. B5)

3´, 5´ADP
ElElCiclo
Ciclode
deKrebs
Krebstiene
tienecomo
comosustrato
alalAcCoA, y como productos,
sustrato
luego
Piruvato
AcCoA, y como productos, luego Piruvato
de
de88reacciones,
reacciones,CO
CO2,2,GTP
GTPyy
equivalentes
equivalentesde dereducción
reducción(NADH
(NADHyy
FADH
CO2
FADH2).).
2

2 e-

Acetil CoA
Acetil CoA

8 reacciones Ciclo de
Krebs
2 CO2
GTP

8 e-
6
 ElElcomplejo
complejode
delalapiruvato
piruvato
deshidrogenasa
deshidrogenasa

Piruvato + NAD+ + HSCoA  AcCoA + CO2 + NADH

7
Los
Loscomponentes
componentesdel
delcomplejo
complejo
de
delalapiruvato
piruvatodeshidrogenasa
deshidrogenasa
Enzima Abreviatura Número de Grupo Reacción
cadenas prostético catalizada
Componente E1 24 TPP Decarboxilación
piruvato DH oxidativa del Pir

Dihidrolipoil E2 24 Lipoamida Transferencia del

transacetilasa grupo acetilo al
CoA

Dihidrolipoil E3 12 FAD Regeneración de

deshidrogenasa la forma oxidada
de la lipoamida

Proteína de BP 14 Lipoamida -
union a E3

8
 E2
Lys

9
Reconstrucción
Reconstrucciónen
en3D
3Dde
dePDC
PDCbovina
bovina(A(AyyB)
B)yyrepresentación
representaciónesquemática
esquemáticade
delos
losdominios
dominios
estructurales de la subunidad E2 (C).
estructurales de la subunidad E2 (C).

10
Z. Hong Zhou et al. PNAS 2001;98:14802-14807

©2001 by National Academy of Sciences

Naturaleza
Naturalezasecuencial
secuencial Piruvato
del
delcomplejo
complejoPDH
PDH Lipoil-Lys
oxidada

Lipoil-Lys
oxidada Lipoil-Lys
reducida

AcCoA
La
Labioquímica
bioquímicadedelas
lasreacciones
reacciones
catalizadas
catalizadaspor
porlalaPDH
PDH

Piruvato + NAD+ + HSCoA  AcCoA + CO2 + NADH

decarboxilación oxidación Transferencia a

CoA
Piruvato AcetilCoA
Decarboxilación
Decarboxilaciónoxidativa
oxidativadel
delPiruvato.
Piruvato.
La
LaTPP
TPP(vit
(vitB1).
B1).
Decarboxilación
Decarboxilaciónoxidativa
oxidativadel
delPiruvato.
Piruvato.
Decarboxilación
Decarboxilaciónmediada
mediadapor
porlalaTPP.
TPP.

Piruvato Compuesto de adición

Formas resonantes de la TPP Hidroxietil TPP

14

14
Decarboxilación
Decarboxilaciónoxidativa
oxidativadel
delpiruvato.
piruvato. 15
Transferencia
Transferenciadedeequivalentes
equivalentesde
dereducción
reducción
aalalalipoamida
lipoamida

Hidroxietil TPP Lipoamida Carbanión de la TPP Acetil lipoamida

ElElgrupo
grupoacetilo
acetilose
setransfiere
transfierede
delalaacetil-
acetil-
lipoamida
lipoamidaaaCoA
CoApara
paraformar
formaracetil-CoA
acetil-CoA

HSCoA Acetil lipoamida AcCoA Dihidrolipoamida

16
Reoxidación
ReoxidacióndedelalaDHlipoamida
DHlipoamidaaalipoamida
lipoamidayy
transferencia
transferenciade
deelectrones
electronesdesde
desdeelelFAD
FADalal
NAD
NAD ,,un
++
unevento
eventopoco
pococomún.
común.

dihidrolipoamida lipoamida

17
Relación
Relaciónestructura-función
estructura-funciónen
enelelcomplejo
complejode
de
lalaPDH.
PDH.

18
Relación
Relaciónestructura-función
estructura-funciónen
enelelcomplejo
complejode
de
lalaPDH.
PDH.

Dominio de
Interacción
Con E3

Dominio transacetilasa
19
NAD+ NADH + H+ Piruvato CO2

AcCoA CoA

20
ElElciclo
ciclode
delos
losácidos
ácidostricarboxílicos.
tricarboxílicos.

Glucosa Ácidos
Grasos
Piruvato Cuerpos
cetónicos

Acetato AcetilCoA Aminoácidos

Oxalacetato

Citrato (6C)
Malato (4C)
Isocitrato (6C)
Fumarato (4C)

Succinato (4C)
a-cetoglutarato (5C)
Succinil
CoA
Reacciones
Reaccionesdel
delciclo
ciclode
delos
losácidos
ácidos
tricarboxílicos.
tricarboxílicos.
 Citrato
Citratosintasa.
sintasa.Generación
Generación
del
delprimer
primerácido
ácidotricarboxílico
tricarboxílico

Oxalacetato AcCoA CitrilCoA Citrato

Oxalacetato
Oxalacetato

Sitios de unión OAA 23

Aconitasa
Aconitasa

Citrato cis-aconitato Isocitrato

24
Isocitrato
Isocitrato
deshidrogenasa.
deshidrogenasa.

Isocitrato Oxalosuccinato a-cetoglutarato

25
a-cetoglutarato
a-cetoglutaratodeshidrogenasa
deshidrogenasa

a-cetoglutarato Succinil CoA

26,
Succinil
SuccinilCoA
CoAsintetasa
sintetasa

Succinil CoA Succinato

28
Succinil
SuccinilCoA
CoAsintetasa
sintetasa

His CoA

ADP

SU alfa

SU beta

29
Regeneración
Regeneración
del
deloxalacetato
oxalacetato

Succinato Fumarasa Malato DH

DH
Succinato Fumarato Oxalacetato

29
Ecuación
Ecuaciónbalanceada
balanceada

3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + AcCoA 

3 NADH + FADH2 + GTP + CoA + 2 CO2
Regulación
Regulacióndel
delciclo
ciclode
de
los
losácidos
ácidostricarboxílicos
tricarboxílicos
-Las tres enzimas que poseen un DG negativo,
citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y a-
cetoglutarato DH son regulatorias.

- El ciclo está regulado en gran parte por la

disponiblidad de ssutratos, inhibición por
productos y otros intermediarios del ciclo.

- ADP, ATP y Ca2+ son moduladores alostéricos

del CAT.

- Algunas enzimas del CAT se asocian en un

metabolón.
 Regulación del complejo de la PDH

Alta carga de energía Baja carga de energía

Piruvato Piruvato

CAT CAT
 Kinasa
PDH PDH
activa inactiva
Fosfatasa

Kinasa: activada por AcCoa/CoASH, ATP/ADP, NADH/NAD, inhibida x

insulina
Fosfatasa: activada por demanda de energía, señalizada por Ca++
Regulación de la
glucólisis

En animales
► ATP-PFK
►GK y HK
►Piruvato kinasa
Reacción Enzima DG°´ DG

1. Glc + ATP  Glc6P + ADP + H+ Hexoquinasa -4.0 -8.0

2. Glc6P  Fru6P Fosfoglucosa isomerasa +0.4 -0.6

3. Fru6-P+ATP Fru1,6-bisP+ADP+(H+) Fosfofructoquinasa -3.4 -5.3

4. Fru1,6-bisP  DHAP+Ga3P Aldolasa +5.7 -0.3

5. DHAP  Ga3P Triosafosfato isomerasa +1.8 +0.6

6. Ga3P+ Pi + NAD+  1,3-bisfosfoglicerato + NADH + Gliceraldehído3-P +1.5 +0.6

H+ deshidrogenasa
7. 1,3-bisfosfoglicerato + ADP  3-Fosfoglicerato+ATP Fosfoglicerato quinasa -4.5 +0.3

8. 3-Fosfoglicerato  2-Fosfoglicerato Fosfoglicerato mutasa +1.1 +0.2

9. 2-fosfoglicerato PEP +H2O Enolasa +0.4 -0.8

10. PEP + ADP + H+ Piruvato + ATP Piruvatoquinasa -7.5 -4.0

Conversión de Glc en Glc6P

Hexokinasa: retroinhibición por Glc6P

Glucokinasa: inhibida por Fru6P, activada por Fru1P

Conversión de Fru6P en F1,6bisP

Fosfofructokinasa (ATP):
• activada por Fru2,6bisP y AMP
• inhibida por ATP y citrato

Fosfofructokinasa (PPi):
• activada por Fru2,6bisP
• inhibida por Pi

Conversión de PEP en piruvato

Piruvato kinasa:
• activada por Fru1,6bisP
• inhibida por ATP, citrato, Ala, ác. grasos, AcCoA y por
fosforilación
Glucokinasa
Regulación de la GK durante la ingesta de sacarosa

Glucosa + ATP  Glc6P

GK

Fru6P
PR
Fru1,6P2

Fructosa + ATP  Fru1P  DHAP + Ga

Ga + ATP  Ga3P
Regulación de la GK: el modelo mnemónico de
Van Schaftingen

K´s
Ks

S P
E ES E´
Glucokinasa vs. Hexokinasa: regulación de la glicemia

Hexoquinasa
100

80 Glucoquinasa
V e lo c id a d r e la tiv a

v = 25 (50%)
60
Glicemia aumentada
por ingesta de H de C
40 v=75

Glicemia normal
20 v=50

0
0 5 10 15 20

[G lc ] (m M )
Transporte de Glc:
proteínas Glut
 Transporte de Glc:
proteínas Glut
Propiedades de los transportadores de glucosa

Transportador Distribución Propiedades

Alta capacidad, baja Km  (1-

GLUT 1 Mayoría de las células
2mM).
Hígado, cél. ß, Alta capacidad, baja
hipotálamo, memb. afinidad (Km 15-20mM)
GLUT 2
basolateral de parte del sensor de Glc
intestino delgado. en cél ß.
Neuronas, placenta, Baja Km (1mM), alta
GLUT 3
testículos. capacidad
Músculo esquelético y Activado por insulina.
GLUT 4 Km 5mM.
cardíaco
Superficie mucosa del
Transportador primario de
GLUT 5 intestino delgado,
fructosa
esperma.
 Transporte de Glc: movimiento de Glut 4

Transporte de Glucosa
Receptor Ins
Fusión Internalización

Fosfatidil inositol
3 kinasa
ATP
Regulación de la PFK

2 ADP  ATP + AMP

 Síntesis de Fru2,6bisP

kinasa fosfatasa
 Mecanismos de señalización
dependientes de proteína G
H o rm o n a

P r o te ín a G E n z im a
R e c e p to r
Más de 1000 receptores de
GDP
 

señales que interaccionan con

proteína G

P r o t e ín a G E n z im a
R e c e p to r G TP

 

P r o te ín a G E n z im a
R e c e p to r G TP

S P
 Respuestas mediadas por receptor de
glucagón en hígado

R R

C C
adenilato
ciclasa
ATP AMPc
AMPc AMPc

AMPc
R R AMPc
Teofilina Θ
Cafeína Θ
+

C C

ATP ADP
P
Regulación de la Piruvato Kinasa