Inmunidad a Bacterias

Generalidades
• La defensa contra microbios es mediada por los mecanismos
efectores de la inmunidad innata y adaptativa
• El sistema inmune tiene una respuesta especializada contra los
diferentes tipos de microbios
• La supervivencia y patogenicidad de los microbios en el
hospedero, depende de la capacidad del microbio para resistir y
evadir los mecanismos inmunes
• Muchos microbios establecen infecciones latentes o persistentes
en las que la respuesta inmune controla al microbio pero no lo
elimina
• En muchas infecciones el daño tisular y la enfermedad pueden ser
causados por la respuesta del hospedero
Bacterias Extracelulares
 Piel y Mucosas
• La piel y mucosas son los primeros sistemas de protección contra
los gérmenes.
• El daño producido por traumas, co-infecciones, medicamentos,
humo de cigarro, alergias, sequedad, cateterización, intubación
predispone al ingreso de gérmenes y la instalación de
infecciones.
• La piel tiene un pH de 5 a 6, ácidos grasos inhibidores de
crecimiento y antimicrobianos
• En las mucosas, la lisozima, el movimiento ciliar. La fosfolipasa A 2
de las lágrimas. El pH ácido del estómago, la flora intestinal, el
peristaltismo, etc. Forman parte del sistema de defensa
inespecífico-
 Inmunidad Innata
• Activación del complemento
– La activación del complemento se produce por la presencia de
antígenos bacterianos
• Péptidoglicanos (vía alterna)
• Lipopolisacáridos (vía alterna)
• Manosa (vía de las lectinas)
• Activación de los fagocitos e inflamación
– El reconocimiento se hace por medio de receptores , incluido para
complemento y anticuerpos
• Algunos promueven la fagocitosis (manosa, scavenger, TLRs)
• Otros promueven la fagocitosis y activan a los fagocitos (Fc y complemento)
– Las células activadas producen citoquinas para la respuesta
inflamatoria
 Inmunidad Adaptativa
• La inmunidad humoral es la protección principal
contra las bacterias extracelulares
– Bloquea la infección
– Elimina a los microbios
– Bloquea las toxinas
• Los antígenos proteicos de las bacterias activan a los
linfocitos TCD4+, que producen citoquinas para
inducir inflamación local, amplificar la actividad de
macrófagos y neutrófilos y la producción de
anticuerpos
Respuesta Adaptativa
Respuesta Adaptativa
 Péptidos antimicrobianos (AMPs)
• Son moléculas anfipáticas y catiónicas. Se clasifican en:
– Derivados mieloides
– Derivados no mieloides
• Defensinas
– Defensinas a y b, se encuentran en los gránulos de los PMNs
– Defensinas b, células epiteliales, mucosas, piel, otros órganos
• Catelecidinas
– El humano produce la catelecidina LL-37, que la sintetiza los PMNs y células
epiteliales
• Los AMPs ejercen su acción sobre la membrana interna bacteriana,
despolarizándola, de forma parecida a los antibióticos. Pueden neutralizar
endotoxinas, actuar como quimiocinas, e inducir su síntesis
 Infecciones y Bacterias
Bacteria
Estafilococo, bacterias gram negativas
aeróbicas
H. influenzae, neumococo
N. meningitidis, N. gonorrhoeae
Micobaterias, salmonella
Defecto
Piel y barreras mucosas, defectos de
fagocitos
Anticuerpos, barreras mucosas
Complemento, anticuerpos
Inmunidad mediada por células
 Respuesta Inmune y Daño
• El daño que puede ocasionar la respuesta inmune al
hospedero como consecuencia de la infección por bacterias es
el choque séptico
– Síndrome de coagulación intravascular diseminada
– Hipoglicemia
– Choque cardiovascular
• La fase inicial es causada por citoquinas (TNF, IL-1, IL-6, IFNg,
IL-12), como respuesta a la presencia de LPS y peptidoglicanos
• En algunos casos toxinas bacterianas (superantígenos) pueden
activar la respuesta de los linfocitos T al unirse a determinadas
familias de la región Vb del TCR
 Mecanismos de Evasión
Mecanismo Mecanismo bacteriano
inmune
Anticuerpos Alteración de la expresión de moléculas de superficie
Secreción de proteasas anti Ig
Fagocitosis Bloqueo de la unión de los receptores del fagocito a la cápsula
bacteriana
Ocultamiento transitorio en no-fagocitos
Introducción de proteínas bacterianas que bloquea la función
del fagocito

Complemento Impide la unión de C3b, por falta de proteínas adecuadas,

bloqueo estérico por proteínas de superficie, degradación de
C3b
Inactivación de varios pasos de la cascada
Captura de proteínas RCA del hospedero
Inducción de la producción de isotipos de Igs con poca actividad
de complemento
Resistencia a
PMNs
Bacterias Intracelulares
 Inmunidad Innata
• La inmunidad innata contra las bacterias
intracelulares está a cargo de los fagocitos y las
células Natural Killer
– Las bacterias intracelulares son resistentes a la
degradación dentro de los fagocitos
– Sin embargo sus productos son reconocidos por los
receptores de la respuesta innata para la producción
de IL-12 e IL-15, que activan a la NK
– La NK activada secreta IFNg, que a su vez activa a los
fagocitos
 Respuesta Adaptativa
• La respuesta de protección principal contra las
bacterias intracelulares está a cargo del LT
• Son dos mecanismos principales
– El TH1 recluta fagocitos para activarlos mediante la
interacción CD40-CD40L e IFNg
– Por activación de CD8+ para la generación de CTLs
• Los CD4+ se diferencian a TH1 por la influencia
de la IL-12 secretada por las CDs y los
macrófagos
Cooperación CD4+ – CD8+
 Repuesta Adaptativa
• La activación de los macrófagos que se produce
como respuesta a la presencia de microbios
intracelulares puede dañar tejido
– Reacción de hipersensibilidad retardada (HS IV)
• Si es persistente la reacción puede dar lugar a la
formación de granulomas (tuberculosis)
– Las diferencias individuales en los patrones de
respuesta de los linfocitos T determinan el progreso
de la infección y su curso clínico (Ej. Lepra)
LT y curso de la infección
LT y curso de la infección
 Mecanismos de Evasión
Mecanismo Bacterias
Inhibición de la formación del Mycobacterium tuberculosis
fagolisosoma Legionella pneumophila
Inactivación de los productos reactivos del Mycobacterium leprae (glicolípido
oxígeno fenólico)
Disrupción dela membrana del fagosoma Listeria monocytogenes (proteína
y escape al citoplasma hemolisina)
 Sepsis
• Los efectos lesivos de la respuesta inmune en la
infección por bacterias es la inflamación no controlada y
el choque séptico.
– El choque séptico se caracteriza por colapso circulatorio y CID
– Primera fase: citocinas del macrófago activado por la pared
bacteriana (LPS y peptidoglucanos)
– Principales: TNF, IL-6, IL-1
– Otras: IFNg e IL-12
• Las toxinas bacterianas (superantígenos) estimulan a los
linfocitos T al unirse al receptor en el dominio Vb
 Inmunosupresión Inducida por Sepsis
• La sepsis tiene dos momentos
– Una fase inicial hiperinflamatoria, caracterizada por fiebre e
hipermetabolismo. La respuesta inicial dominada por la
inmunidad innata provoca daño orgánico, y desplaza la
respuesta adaptativa.
– Una etapa de extensión, caracterizada por un estado de
inmunosupresión, que impide el control de la infección
primaria o de otro germen. La caracteriza la falta de
producción de citocinas pro y anti-inflamatorias, la expresión
de receptores inhibidores, la expansión de LTREG y Células
Supresoras Derivadas de la Médula Osea (MDSC), y la
desregulación de la expresión CD28 y HLA.
 Apoptosis
• La muerte celular provoca un marcado
descenso del número de células inmunes CD4
y CD8, Linfocitos B, Células Dendríticas
Foliculares y CDs Interdigitantes.
• La apoptosis ocurre en los órganos linfoides
(bazo, timo y ganglios linfáticos), y en el GALT,
lo que predispone a la aparición de
infecciones secundarias
 INMUNOTERAPIA
• IL 7 – recombinante
– Estimula la expresión de las moléculas Bcl-2 anti-
apoptósicas
– Induce la proliferación de los LT periférico (CD4 y
CD8)
– Incrementa la diversidad del TCR,
proporcionalmente a la reducción de LTREG
– Disminuye la expresión PD1 y eleva las de
moléculas de adhesión facilitando el tráfico de LT
 INMUNOTERAPIA
• Anti PDI y PDLI
– Mejora la sobrevivencia en los modelos animales
– Disminuye la mortalidad en la sepsis por hongos
– In vitro mejora la producción de IFNg
• Interferón gamma
– Revierte la disfunción de los monocitos
– Es efectivo en los pacientes con sepsis por hongos
en la Enfermedad Granulomatosa Crónica
Inmunidad a Parásitos
 Mecanismos Efectores
• Protozoarios
– Respuesta humoral, los mismos de las bacterias
extracelulares (neutralización, fagocitosis por
opsonización, activación de complemento, ADCC)
– Respuesta TH1, IFNg, hiperactivación de macrófagos. El
IFNg, es tóxico para varias formas de protozarios,
estimula la producción de IL-12 por CDs y macrófagos,
potenciando la producción de IFNg por NK y NKT,
induce la expresión de iNOS, favorece la producción de
enzimas en el fagosoma, favorece la expresión de Fas
mediando la apoptosis celular
 Mecanismos Efectores
• Protozoarios
– CTLs y LTgd , la actividad CTL perforina/granzima,
no es muy efectiva la defensa se media por
secreción de IFNg . Los LTgd pueden participar
reforzando la respuesta
 Mecanismos Efectores
• Helmintos
– La respuesta TH2 es fundamental en defensa contra
helmintos
– Mediadores: IgE, mastocitos y eosinófilos
– La IgE sensibiliza a los mastocitos permitiendo la activación
celular al reconocer al parásito e iniciando la respuesta
inflamatoria
– La unión de la IgE a la superficie del helminto permite la
acción de los eosinófilos
– Interleuquinas: IL-4, IL-5, IL-13 esta última suprime la
activación del macrófago y la producción de IFNg